TW201412767A - 用以製備肝素五醣體的方法及其中間產物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於合成肝素五醣體的方法及其中的中間產物。

Description

用以製備肝素五醣體的方法及其中間產物
本發明關於合成肝素五醣體的方法及其中的中間產物。
肝素五醣體(fondaparinux；又稱磺達肝癸鈉)(Arixtra®)是一種合成之具高度硫化酸的五醣體，其具有一衍生自肝素的最小抗凝血素結合位置的序列。肝素五醣體是第一個被認為是選擇性之Xa因子抑制劑的抗血栓劑(Cardiovasc.Drug Rev.2002,20(1)：37-52)。肝素五醣體的已知臨床上應用是作為抗凝血劑(Thromb.Res.2012,129(4)：407,Curr.Opin.Pulm.Med.2004,10(5)：338)。使用該藥劑作為預防及/或治療血栓性栓塞症之應用已多有報導(Walenga et al.,Expert Opin.Investig.Drugs 2002,11：397-407；Bauer,Best Practice & Research Clinical Hematology 2004,17(1)：89-104)。
現行用於合成肝素五醣體鈉鹽的方法有諸多缺點。第一，產率過低。Sinaÿ合成法僅能提供0.053%的產率(Carbohydrate Research,1984,132(2)：C5-C9.)。Van Boeckel及其同事研發的方法則具有差強人意的0.22%的產率。第二，1,2-順式構型之α-D-葡萄糖胺的糖苷鍵的立體選擇性形成仍具有不確定性。第三，已知的肝素五醣體合成法總共有超過50個合成步驟(請 參，美國專利第7,541,445號案)。第四，當使用葡萄糖醛酸及艾杜糖醛酸作為合成反應中的糖苷受質時，該醣化作用的產率過低且伴隨著β-脫去反應的副產物。
總結來說，領域中現行採用之合成肝素五醣體的方法具有諸多極限。因此，需要一種可以有效率的生產肝素五醣體、其相關化合物、及其中間產物的新合成法。
本發明關於一種合成肝素五醣體(fondaparinux)及合成肝素五醣體之中間產物的方法。本發明所教示的方法提供確實且可大規模生產之肝素五醣體的合成。本發明之發明人係採用了「位置選擇性之一鍋化保護反應(regioselective one-pot protection)」的策略，並引入互不干擾保護基(orthogonal protection groups)。本文中所教示的方法顯著地降低了合成成本且較習知方法的步驟來得少。舉例來說，在某些實施態樣中，於此所描述的方法在對於糖苷鍵形成進行高度立體選擇控制下，僅需要28個步驟即可合成肝素五醣體。
在一個面向中，本發明提供一具化學式(I)之化合物或其鹽： 其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2、及RN3係如本文中所描述者。在某些實施態樣中，一具化學式(I)之化合物有助於肝素五醣體的合 成。
在另一面向中，本發明提供一具化學式(II)之化合物或其鹽： 其中X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2、及RN3係如本文中所描述者。在某些實施態樣中，一具化學式(II)之化合物有助於肝素五醣體的合成。
在另一面向中，本發明提供一具化學式(III)之化合物或其鹽： 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY、及RN2係如本文中所描述者。在某些實施態樣中，一具化學式(III)之化合物有助於肝素五醣體的合成。
在另一面向中，本發明提供合成具化學式(III)之三醣或其鹽類的方法： 該方法包含：(a)於一活化劑存在下及適當條件下，使具化學式C及D的單醣反應，以形成一具化學式(IV)的雙醣：化學式C及D為： 化學式(IV)為： (b)於合適條件下使前述具化學式(IV)的雙醣進行去保護(deprotecting/deprotection)，以形成一具化學式(V)的化合物： (c)於合適條件下使前述具化學式(V)的化合物進行保護(protecting/protection)及去保護，以形成一具化學式(VI)的化合物： (d)在一活化劑存在下及適當條件下，使前述具化學式(VI)的化合物與一具化學式B的單醣反應，以形成一具化學式(VII)的三醣： 化學式(VII)為： (e)於適當條件下對該具化學式(VII)的三醣進行保護，以形成具化學式(III)之三醣；其中X3、X4、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、R15、R16、RY、及RN2係如本文中所描述者。
在另一面向中，本發明提供一種合成一具化學式(II)之四醣或其鹽類的方法： 該方法包含：(a)在一活化劑存在下及適當條件下使一具化學式(III)之三醣與一具化學式A的單醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：化學式(III)為： 化學式A為：
化學式(VIIIa)為： (b)於適當條件下使該具化學式(VIIIa)的化合物進行開環及保護(protecting/protection)，以形成一具化學式(VIII)的化合物： 其中R14為一保護基；及(c)於適當條件下，將該具化學式(VIII)的化合物的-OR14基團轉化成一離去基X2以形成一具化學式(II)的化合物；其中X2、X5、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2、及RN3係如本文中所描述者。
在某些實施態樣中，該具化學式(II)之四醣係在適當條件下進一步與一單醣E反應，以形成一具化學式(I)之五醣：
其中X1、R1、R2、及RN1係如本文中所描述者。
在另一面向中，本發明提供一種合成一具化學式(II)之四醣或其鹽類的方法： 該方法包含：(a)在一活化劑存在下及適當條件下，使一具化學式(VI)之雙醣與一具化學式(F)之雙醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：化學式(VI)為： 化學式(F)為： 化學式(VIIIa)： (b)於適當條件下使該具化學式(VIIIa)的化合物進行開環及保護，以形成一具化學式(VIII)的化合物： (c)於適當條件下，將該具化學式(VIII)的化合物的-OR14基團轉化成一離去基X2以形成一具化學式(II)的化合物；其中X2、X6、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2、及RN3係如本文中所描述者。
在另一面向中，本發明提供合成一具化學式(I)之五醣或其鹽類的方法：
該方法包含：在合適條件下，使一具化學式(II)之四醣與一單醣E反應，以形成一具化學式(I)之五醣：化學式(II)為： 單醣E為：
其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11、RY、RZ、RN1、RN2、及RN3係如本文中所描述者。
在另一面向中，本發明提供合成肝素五醣體或其鹽類的方法：
該方法包含：(a)於適當條件下使具化學式(I’)之五醣去保護，以形成具化學式(IX)之化合物：化學式(I’)為： 化學式(IX)為： (b)於適當條件下使具化學式(IX)之化合物進行氧化、去 保護、及酯化，以形成具化學式(X)之化合物： (c)於適當條件下使具化學式(X)之化合物磺化(sulfonating/sulfonation)，以形成具化學式(XI)之化合物： (d)於適當條件下使該具化學式(XI)之化合物轉化成一具化學式(XII)之化合物： (e)於適當條件下使該具化學式(XII)之化合物去保護，以形成一具化學式(XIII)之化合物： (f)於適當條件下使該具化學式(XIII)之化合物磺化，以形成肝素五醣體25，其中X1、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2、及RN3係如本文中所描述者。
定義
特定官能基及化學名詞的定義將更明確地記載於後續段落。為了用於描述本發明，該些化學元件係基於元素週期表、化學文摘服務(CAS version)、化學及物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics，第75版，封面內頁)加以定義，且特定官能基一般而言係已於本文中定義。此外，一般有機化學原理及特定官能基團及活性係記載於Organic Chemistry(Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999)、Smith及March March著作之Advanced Organic Chemistry(第5版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001)、Larock著作之Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers,Inc.,New York,1989)、Carruthers著作之Some Modern Methods of Organic Synthesis(第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987)；前揭所列著作之全文係併入於此做為參考文獻。
本發明所述化合物可能以特定幾何異構結構或立體異構結構存在。本發明認為所有該些化合物，包括順式及反式異構物、R-及S-對掌異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外旋混合物、及其他種混合物，皆屬於本發明的範圍。
具任何異構物比例之異構混合物皆可依本發明的精神來使用。舉例來說，當僅混合有兩種異構物時，具有50：50、60：40、70：30、80：20、90：10、95：5、96：4、97：3、98：2、99：1、或100：0之異構物比例的混合物皆適用於本發明。所屬領域具有通常知識者當可理解在含有更多種複雜異構物混合物中類似於前揭比例的比例。
例如，假設需要本發明之一個化合物的特定對掌異構物，其可藉由不對稱合成法來製備、或藉由與一光學輔助體來衍生製得(其中，產出之非對掌混合物被分離且該輔助體基團被切離以得到純的、欲得到的對掌異構物)。可行地，當一分子具有一鹼性官能基(如，胺)或一酸性官能基(如，羧)時，則使用一具合適之光學活性的酸或鹼來形成非對掌之鹽類，接著使形成之非對掌異構物經領域中習知的分段結晶法或層析法分解，然後回收純的對掌異構物。
當較佳地需要一異構物/對掌異構物時，在許多實施態樣中，其可以是以實質上沒有相對之對掌異構物的方式被提供，及也可以是以「光學上多數(optically enriched)」的方式被提供。文中所述「光學上多數(optically enriched)」係指該化合物係由其中一種對掌異構物佔絕大多數而組成。在某些實施態樣中，本發明之化合物係由較佳之對掌異構物佔至少90重量百分比而組成。在其他實施態樣中，該化合物係由較佳之對掌異構物佔至少95、98、或99重量百分比而組成。較佳之對掌異 構物可藉由任何領域中具有通常知識者習知的方法(包括對掌性高壓液態化學層析法(HPLC)及光學活性鹽的形成與結晶)自外旋混合物中分離而得，或是，藉由不對稱合成法來製備。舉例來說，請參酌，Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen,S.H.等人之Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel,E.L.著作之Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、Wilen,S.H著作之Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
當列出一數值範圍時，其係意欲涵蓋該範圍內的每一個數值及其中的較小範圍。舉例來說，一具有1至6個碳的烷基(或記載為C1-6烷基)係意欲涵蓋1個碳(C1烷基)、2個碳(C2烷基)、3個碳(C3烷基)、4個碳(C4烷基)、5個碳(C5烷基)、及6個碳(C6烷基)的狀況，以及1至6個碳的烷基(C1-6烷基)、1至5個碳的烷基(C1-5烷基)、1至4個碳的烷基(C1-4烷基)、1至3個碳的烷基(C1-3烷基)、1至2個碳的烷基(C1-2烷基)、2至6個碳的烷基(C2-6烷基)、2至5個碳的烷基(C2-5烷基)、2至4個碳的烷基(C2-4烷基)、2至3個碳的烷基(C2-3烷基)、3至6個碳的烷基(C3-6烷基)、3至5個碳的烷基(C3-5烷基)、3至4個碳的烷基(C3-4烷基)、4至6個碳的烷基(C4-6烷基)、4至5個碳的烷基(C4-5烷基)、5至6個碳的烷基(C5-6烷基)的狀況。
文中所述「脂肪族(aliphatic)」係指一非芳香族之具有1-50個碳原子的無環烴(acyclic hydrocarbon)的單自由基(即，C1-50脂肪族)，其可為飽和或不飽和、不具分支(直鏈)或分支、經取代或未經取代者。因此，文中所述「脂肪族(aliphatic)」涵蓋本文中所定義之「烷基」、「炔基」、及「烯基」基團。在某些實 施態樣中，脂肪族係指C2-C30之脂肪族基團。在某些實施態樣中，脂肪族係指C5-C25之脂肪族基團。在某些實施態樣中，脂肪族係指C1-C10之脂肪族基團。在某些實施態樣中，脂肪族係指C10-C20之脂肪族基團。在某些實施態樣中，脂肪族係指C11-C15之脂肪族基團。除非特別指明，否則每一個脂肪族的實例係獨立為未經取代(未經取代之脂肪族)、或經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多個如文中所述之取代基取代者(經取代之脂肪族)。脂肪族基團取代基包括，但不限於任何文中所述之單價或雙價取代基，而形成穩定的基團。
文中所述「烷基(alkyl)」係指其在領域中的習知含意且係指飽和脂肪族之基團，其包括直鏈基團、分支基團、環烷基團(脂環基團)、經烷基取代之環烷基團、及經環烷基取代之烷基團。在許多情況中，該烷基團可以是低碳數的烷基團，即具有1至10的碳原子的烷基團(例如、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)。在許多實施態樣中，一直鏈或分支烷基在其骨架上可具有30個或更少之碳原子，且在許多情況中，是具有20個或更少之碳原子。在許多實施態樣中，一直鏈或分支烷基在其骨架上可具有12個或更少(如，C1-C12之直鏈分子、C3-C12之分支分子)、6個或更少、或4個或更少之碳原子。同理，環烷基的環狀結構中可具有自3至10個碳原子，或是，在其環狀結構中具有5、6、或7個碳。烷基的例子包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丁基、己基、及環己基。
文中所述「伸烷基(alkylene)」係指一二價烷基。一伸烷基團為一聚甲烯團(polymethylene)，即，-(CH2)z-，其中z是一正整數，例如，自1至20、自1至10、自1至6、自1至4、自1至3、自1至2、或自2至3。一經取代之伸烷基鏈是指一聚 甲烯團，其中一或多個伸甲基團上的氫原子係被一取代基所取代。合適的取代基包括文中所述之該些適合於經取代之脂肪族基團者。
文中所述「烯基(alkenyl)」及「炔基(alkynyl)」係指其在領域中所習知的意涵，其係指不飽和脂肪族基團，其具有相似於前述烷基團的長度及可能之取代基，但分別是具有一個雙鍵或三鍵。
在某些實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-20個脂肪族碳原子。在某些其他的實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-10個脂肪族碳原子。在另一些實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-8個脂肪族碳原子。在又一些其他的實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-6個脂肪族碳原子。在另一些其他的實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-4個脂肪族碳原子。示例之脂肪族基團包括但不限於：例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯基、正丁基、二級丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、異戊基、第三戊基、正己基、第二己基、及其類似之基團，且前述基團可帶有一或多個取代基。烯基包括但不限於：例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2丁烯-1-基、及其相似物。代表性的炔基包括但不限於：乙炔基、2-丙炔基(propargyl)、1-丙炔基、及其相似物。
前面所描述的本發明化合物之脂肪族基團的取代基的一些例子包括但不限於：脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、 -CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rx；其中每一個Rx的出現係獨立包括但不限於：脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基、或烷基雜芳基；其中任一前述脂肪族、雜脂肪族、烷基芳基、或烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代者、分支或非分支者、環狀或非環狀者；且其中任一前述芳基或雜芳基取代基可為經取代或未經取代者。一般而言合適使用的取代基的其他例子係如後續段落所述之實施例中的特定態樣中所描述者。
文中所述「芳基(aryl)」係指其在領域中所習知的意涵，且係指經取代或未經取代之芳香碳環族基團(aromatic carbocyclic groups)，其具有單環(如，苯基)、多環(如，聯苯基)、或其中一個環為芳香族的多稠環(multiple fused ring)(如，1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基、或菲基)。換言之，至少一個環可具有一共軛π電子系統，而其他鄰接的環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、及/或雜環基。該芳基團可，如前所述，經取代或未經取代。取代基包括但不限於：任一個前面段落中所述的取代基(即，該些記載為脂肪族的取代基，或其他前述基團的取代基)，而形成一穩定的化合物。在許多情況中，一芳基團係為一穩定的不飽和之單環或多環基團，其較佳地具有3-14個碳原子，其中每一個碳原子可為經取代或未經取代者。「碳環芳香族基團(carbocyclic aryl groups)」係指一芳基團，其芳香環上的環原子為碳原子。碳環芳香族基團包括單環之碳環芳香族基團及多環或稠環化合物(例如，兩個或以上鄰接之環原子係被兩個鄰接的環所共有)，例如奈基。可理解的是，一芳基團可經由一烷基團來連接而成為一「烷基芳基」團。
文中所述「烷氧基(alkoxy)或烷基氧基(alkyloxy)、或硫烷 基(thioalkyl)」係指一如前所定義之烷基團，其係經由一氧原子或一硫原子連接至主要分子結構(parent molecular moiety)上。在某些實施態樣中，該烷基團含有1至20個脂肪族碳原子。在某些其他的實施態樣中，該烷基團含有1至10個脂肪族碳原子。在另一些實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-8個脂肪族碳原子。在又一些其他的實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-6個脂肪族碳原子。在另一些其他的實施態樣中，本發明中所用的烷基、烯基及炔基含有1-4個脂肪族碳原子。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、及正己氧基。硫烷基的例子包括但不限於：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、及其相似物。
文中所述「亞胺基(imidoyl)」係指一具有化學式：-C(=NR*)R*的基團；其中每一個R*的出現為經取代或未經取代之烷基、芳基、或雜芳基。
在許多實施態樣中，如前面段落中所定義的脂肪族(例如，烷基、烯基、炔基)、雜脂肪族(例如，雜烷基、雜烯基、雜炔基)、碳環基(carbocyclyl)、雜環基(heterocyclyl)、芳基、及雜芳基團可選擇性地經取代(例如，「經取代」或「未經取代」的脂肪族、「經取代」或「未經取代」的烷基、「經取代」或「未經取代」的烯基、「經取代」或「未經取代」的炔基、「經取代」或「未經取代」的雜脂肪族、「經取代」或「未經取代」的雜烷基、「經取代」或「未經取代」的雜烯基、「經取代」或「未經取代」的雜炔基、「經取代」或「未經取代」的碳環基、「經取代」或「未經取代」的雜環基、「經取代」或「未經取代」的芳基、「經取代」或「未經取代」的雜芳基)。一般而言，所述「經取代」表示一基團(例如一碳或氮原子等)上的至少一個 氫原子係經一可行之取代基替換，該可行之取代基係，例如，經其取代後得以形成一穩定之化合物的取代基；該穩定之化合物係，例如，一不會自動發生如原子重排(rearrangement)、環化作用(cyclization)、去除作用(elimination)、或其他反應之轉換反應者。除非特別指明，否則一「經取代」的基團在其一或多個合適進行取代的位置上具有一個取代基，且當超過一個該化學結構中合適進行取代的位置被取代時，該每一個位置上的該取代基係彼此相同或相異。
示例性之碳原子之單價取代基包括但不限於：鹵基/鹵素(即-F、-Br、-Cl、-I)、-NC、-CN、-NO2、-N3、-CO2H、-CHO、-SO2H、-SO3H、-S(=O)OH、醯基(例如-C(=O)RA、-CO2RA、-C(=O)-O-C(=O)RA、-C(=O)SRA、-C(=O)N(RB)2、-C(=O)NRBSO2RA、-C(=NRB)RA、-C(=NRB)ORA、-C(=NRB)N(RB)2、-C(=S)RA、-C(=S)N(RA)2、-C(=S)SRA)、胺基(例如-NH2、-N(ORB)RB、-N(RB)2、-NRBSO2RA、-NRBC(=O)RA、-NRBCO2RA、-NRBC(=O)N(RB)2、-NRBC(=NRB)N(RB)2)、硫基(例如-SH、-SRA、-SSRB)、氧基(例如-OH、-ORA、-ON(RB)2、-OSO2RA、-OS(=O)RA、-OC(=O)RA、-OCO2RA、-OC(=O)N(RB)2、-OC(=NRB)RA、-OC(=NRB)ORA、-OC(=NRB)N(RB)2)、磺醯基(sulfonyl)(例如-SO2RA、-SO2ORA、-SO2N(RB)2)、亞磺醯基(sulfinyl)(例如-S(=O)RA)、矽烷(例如-Si(RA)3)、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14員雜芳基，其中每一脂肪族、雜脂肪族、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立經0、1、2、3、4、或5個RD基團取代； 每一RA係獨立選自於由C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14員雜芳基所組成之群組，其中每一脂肪族、雜脂肪族、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立經0、1、2、3、4、或5個RD基團取代；每一RB係獨立選自於由氫、-OH、-ORA、-N(RC)2、-CN、-C(=O)RA、-C(=O)N(RC)2、-CO2RA、-SO2RA、-C(=NRC)ORA、-C(=NRC)N(RC)2、-SO2N(RC)2、-SO2RC、-SO2ORC、-SORA、-C(=S)N(RC)2、-C(=O)SRC、-C(=S)SRC、C1-10alkyl、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14員雜芳基所組成之群組，或兩個連接於一氮原子上的RB基團係共同形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每一脂肪族、雜脂肪族、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立經0、1、2、3、4、或5個RD基團取代；每一RC係獨立選自於由氫、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14員雜芳基所組成之群組，或兩個連接於一氮原子上的Rc基團係共同形成一3-14員雜環基或5-14員雜芳基環，其中每一脂肪族、雜脂肪族、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立經0、1、2、3、4、或5個RD基團取代；且每一RD係獨立為鹵素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷 基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-S(=O)C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳環基、C6-10芳基、3-10員雜環基、5-10員雜芳基；或兩個偕位(geminal)的RD取代基係結合形成=O、=S、或=NRB。
示例性之碳原子之雙價取代基包括但不限於：=O、=S、或=NRB，其中RB係如前述段落中所定義者。
氮原子可經取代者或未經取代而作為可鍵結位置(valency permits)，且其可包括一級、二級、三級、及四級氮原子。示例性之氮原子的取代基包括但不限於：=NRB、-CHO、-C(=O)RA、-CO2RA、-C(=O)SRA、-C(=O)N(RB)2、-C(=O)NRBSO2RA、-C(=NRB)RA、-C(=NRB)ORA、-C(=NRB)N(RB)2、-C(=S)RA、-C(=S)N(RA)2、-C(=S)SRA、-NH2、-N(ORB)RB、-N(RB)2、-NRBSO2RA、-NRBC(=O)RA、-NRBCO2RA、-NRBC(=O)N(RB)2、-NRBC(=NRB)N(RB)2、-OH、-ORA、-SO2RA、-SO2ORA、-SO2N(RB)2 、-S(=O)RA)、-Si(RA)3、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立經0、1、2、3、4、或5個RD基團取代。
在某些實施態樣中，如前所述之氮原子取代基也稱作「胺保護基」或「氮保護基」。胺保護基係如領域中所習知者且包括該些於Protecting Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999)中所詳細描述者，該書籍係全文併入於本說明書中做為參考文獻。
示例性之胺保護基包括但不限於胺甲酸甲酯、胺甲酸乙酯、9-芴基胺甲酸甲酯(9-fluorenylmethyl carbamate；Fmoc)、9-(2-磺酸)芴基胺甲酸甲酯(9-(2-sulfo)fluorenylmethyl carbamate)、9-(2,7-二溴)芴基胺甲酸甲酯(9-(2,7-dibromo)fluoroenylmethyl carbamate)、2,7-二-第三丁基-[9-(10,10-二側氧-10,10,10,10-四氫黃嘌呤酸基)]胺甲酸甲酯(2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)]methyl carbamate(DBD-Tmoc))、4-甲氧基胺甲酸苯甲醯甲酯(4-methoxyphenacyl carbamate(Phenoc))、2,2,2-三氯胺甲酸乙酯(Troc)、2-三甲基矽烷基胺甲酸乙酯(Teoc)、2-苯基胺甲酸乙酯(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基胺甲酸乙酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-鹵基胺甲酸乙酯、1,1-二甲基-2,2-二溴胺甲酸乙酯(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯胺甲酸乙酯(TCBOC))、1-甲基-1-(4-聯苯基)胺甲酸乙酯(Bpoc)、1-(3,5-二-第三丁基苯基)-1-甲基胺甲酸乙酯(t-Bumeoc)、2-(2’-及4’-吡啶基)胺甲酸乙酯(2-(2’-and 4’-pyridyl)ethyl carbamate(Pyoc))、2-(N,N-二環己基甲醯氨基) 胺甲酸乙酯(2-(N,N-dicyclohexylcarboxamido)ethyl carbamate,t-butyl carbamate(BOC))、1-胺甲酸金剛烷酯(1-adamantyl carbamate(Adoc))、胺甲酸乙烯酯(Voc)、胺甲酸丙烯酯(Alloc)、1-異丙基胺甲酸丙烯酯(Ipaoc)、胺甲酸桂醯酯(cinnamyl carbamate(Coc))、4-氮基桂醯基胺甲酸酯(4-nitrocinnamyl carbamate(Noc))、8-喹啉基胺甲酸酯(8-quinolyl carbamate)、N-氫氧基六氫哌啶基胺甲酸酯(N-hydroxypiperidinyl carbamate)、烷基二硫基胺甲酸酯(alkyldithio carbamate)、胺甲醯苄酯(Cbz)、p-甲氧基胺甲醯苄酯(Moz)、p-硝基胺甲醯苄酯、p-溴基胺甲醯苄酯、p-氯基胺甲醯苄酯、2,4-二氯基胺甲醯苄酯、4-甲基亞磺醯基胺甲醯苄酯(4-methylsulfinylbenzyl carbamate(Msz))、9-蒽基胺甲酸甲酯(9-anthrylmethyl carbamate)、二苯基胺甲酸甲酯、2-甲基硫基胺甲酸乙酯、2-甲基磺醯基胺甲酸乙酯(2-methylsulfonylethyl carbamate)、2-(p-甲苯磺醯基)胺甲酸乙酯(2-(p-toluene sulfonyl)ethyl carbamate)、[2-(1,3-二燒基)]胺甲酸甲酯([2-(1,3-dithianyl)]methyl carbamate(Dmoc))、4-甲基硫基苯基胺甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基硫基苯基胺甲酸酯(Bmpc)、2-磷鎓基胺甲酸乙酯(2-phosphonioethyl carbamate(Peoc))、2-三苯基磷鎓基異丙基胺甲酸酯(2-triphenylphosphonioisopropyl carbamate(Ppoc))、1,1-二甲基-2-氰基胺甲酸乙酯、m-氯-p-醯基氧基胺甲醯苄酯(m-chloro-p-acyloxybenzyl carbamate)、p-(二氫氧基氧硼基)胺甲醯苄酯(p-(dihydroxyboryl)benzyl carbamate)、5-苯並異噁唑基胺甲酸甲酯(5-benzisoxazolylmethyl carbamate)、2-(三氟甲基)-6-苯並吡喃酮基胺甲酸甲酯(2-(trifluoromethyl)-6-chromonylmethyl carbamate(Tcroc))、m-硝基苯基胺甲酸酯、3,5-二甲氧基胺甲醯苄酯、o-硝基胺甲醯苄酯、3,4-二甲氧基-6-硝基胺甲醯苄 酯、苯基(o-硝基苯基)胺甲酸甲酯(phenyl(o-nitrophenyl)methyl carbamate)、啡噻基-(10)-羰基衍生物(phenothiazinyl-(10)-carbonyl derivative)、N’-p-甲苯基磺醯基胺基羰基衍生物(N’-p-toluenesulfonylaminocarbonyl derivative)、N’-苯基胺基硫基羰基衍生物、t-胺甲酸戊酯(t-amyl carbamate)、S-硫代胺甲醯苄酯(S-benzyl thiocarbamate)、p-氰基胺甲醯苄酯、環丁基胺甲酸酯(cyclobutyl carbamate)、環己基胺甲酸酯(cyclohexyl carbamate)、環戊基胺甲酸酯(cyclopentyl carbamate)、環丙基胺甲酸甲酯(cyclopropylmethyl carbamate)、p-癸基氧基胺甲醯苄酯(p-decyloxybenzyl carbamate)、2,2-二甲氧基羰基乙烯基胺甲酸酯、o-(N,N-二甲基羧醯氨基)胺甲醯苄酯(o-(N,N-dimethylcarboxamido)benzyl carbamate)、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基羧醯氨基)胺甲酸丙酯(1,1-dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propyl carbamate)、1,1-二甲基丙炔基胺甲酸酯(1,1-dimethylpropynyl carbamate)、二(2-吡啶基)胺甲酸甲酯(di(2-pyridyl)methyl carbamate)、2-呋喃基胺甲酸甲酯(2-furanylmethyl carbamate)、2-碘基胺甲酸乙酯、丙烯酸胺甲酸酯(isoborynl carbamate)、胺甲酸異丁酯、異煙醯基胺甲酸酯(isonicotinyl carbamate)、p-(p’-甲氧基苯偶氮基)胺甲醯苄酯(p-(p’-methoxyphenylazo)benzyl carbamate)、1-甲基環丁基胺甲酸酯、1-甲基環己基胺甲酸酯、1-甲基-1-環丙基胺甲酸甲酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)胺甲酸乙酯、1-甲基-1-(p-苯偶氮基苯基)胺甲酸乙酯(1-methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethyl carbamate)、1-甲基-1-苯基胺甲酸乙酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)胺甲酸乙酯(1-methyl-1-(4-pyridyl)ethyl carbamate)、苯基胺甲酸酯、p-(苯偶氮基)胺甲醯苄酯(p-(phenylazo)benzyl carbamate)、2,4,6-三-t-丁基苯基胺甲酸酯、4-(三甲基銨)胺甲醯苄酯、2,4,6-三 甲基胺甲醯苄酯、甲醯胺(formamide)、乙醯胺(acetamide)、氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯乙醯胺、3-苯丙醯胺(3-phenylpropanamide)、吡啶醯胺(picolinamide)、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯基苯基丙胺醯基衍生物(N-benzoylphenylalanyl derivative)、苯甲醯胺(benzamide)、p-苯基苯甲醯胺、o-硝基苯基乙醯胺、o-硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺(acetoacetamide)、(N’-二硫苄基氧基羰基胺基)乙醯胺((N’-dithiobenzyloxycarbonylamino)acetamide)、3-(p-氫氧基苯基)丙醯胺、3-(o-硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(o-硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(o-苯偶氮基苯氧基)丙醯胺(2-methyl-2-(o-phenylazophenoxy)propanamide)、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、o-硝基桂皮醯胺(o-nitrocinnamide)、N-乙醯蛋氨酸衍生物(N-acetylmethionine derivative)、o-硝基苯甲醯胺、o-(苯甲醯基氧基甲基)苯甲醯胺(o-(benzoyloxymethyl)benzamide)、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮(4,5-diphenyl-3-oxazolin-2-one)、N-鄰苯二甲醯亞胺(N-phthalimide)、N-二硫雜琥珀醯亞胺(N-dithiasuccinimide(Dts))、N-2,3-二苯基順丁烯二亞醯胺(N-2,3-diphenylmaleimide)、N-2,5-二甲基吡咯(N-2,5-dimethylpyrrole)、N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基四氢吡咯加和物(N-1,1,4,4-tetramethyldisilylazacyclopentane adduct(STABASE))、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三六氫吡啶-2-酮(5-substituted 1,3-dimethyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-one)、5-取代1,3-二苄基-1,3,5-三六氫吡啶-2-酮(5-substituted 1,3-dibenzyl-1,3,5-triazacyclohexan-2-one)、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶酮(1-substituted 3,5-dinitro-4-pyridine)、N-甲基胺、N-丙烯胺、N-[2-(三甲基矽烷)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙基胺(N-3-acetoxypropylamine)、N-(1-異丙基-4-硝 基-2-側氧基-3-吡咯啉-3-基)胺(N-(1-isopropyl-4-nitro-2-oxo-3-pyroolin-3-yl)amine)、四級銨鹽、N-苯甲胺(N-benzylamine)、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺(N-di(4-methoxyphenyl)methylamine)、N-5-二苯並環庚基胺(N-5-dibenzosuberylamine)、N-三苯基甲基胺(N-triphenylmethylamine(Tr))、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(N-[(4-methoxyphenyl)diphenylmethyl]amine(MMTr))、N-9-苯基芴基胺(N-9-phenylfluorenylamine(PhF))、N-2,7-二氯-9-芴基甲烯胺(N-2,7-dichloro-9-fluorenylmethyleneamine)、N-二茂鐵甲基胺(N-ferrocenylmethylamino(Fcm))、N-2-氨甲基吡啶N’-氧化物(N-2-picolylamino N’-oxide)、N-1,1-二甲基硫基甲烯胺(N-1,1-dimethylthiomethyleneamine)、N-苯亞甲基胺(N-benzylideneamine)、N-p-甲氧基苯亞甲基胺(N-p-methoxybenzylideneamine)、N-二苯基甲烯胺(N-diphenylmethyleneamine)、N-[(2-吡啶基)均三甲基]甲烯胺(N-[(2-pyridyl)mesityl]methyleneamine)、N-(N’,N’-二甲基胺基甲烯基)胺(N-(N’,N’-dimethylaminomethylene)amine)、N,N’-亞異丙基二胺(N,N’-isopropylidenediamine)、N-p-硝基苯亞基胺(N-p-nitrobenzylideneamine)、N-亞柳基胺(N-salicylideneamine)、N-5-氯亞柳基胺(N-5-chlorosalicylideneamine)、N-(5-氯-2-氫氧基苯基)苯基甲烯胺(N-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)phenylmethyleneamine)、N-亞環己基胺(N-cyclohexylideneamine)、N-(5,5-二甲基-3-側氧基-1-環己烯基)胺(N-(5,5-dimethyl-3-oxo-1-cyclohexenyl)amine)、N-硼烷衍生物(N-borane derivative)、N-二苯基硼酸衍生物(N-diphenylborinic acid derivative)、N-[苯基(五羰基鉻-或鎢)羰基]胺(N-[phenyl(pentacarbonylchromium-or tungsten)carbonyl]amine)、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝基胺、N-亞硝胺(N-nitrosoamine)、胺N-氧化物(amine N-oxide)、二苯基磷酸胺(diphenylphosphinamide(Dpp))、二甲硫基磷酸胺(Mpt)、二苯硫基磷酸胺(Ppt)、二烷磷醯胺酯(dialkyl phosphoramidate)、二苄基磷醯胺酯(dibenzyl phosphoramidate)、二苯基磷醯胺酯(dibenzyl phosphoramidate)、苯亞磺醯胺(benzenesulfenamide)、o-硝基苯亞磺醯胺(o-nitrobenzenesulfenamide(Nps))、2,4-二硝基苯亞磺醯胺(2,4-dinitrobenzenesulfenamide)、五氯甲苯亞磺醯胺(pentachlorobenzenesulfenamide)、2-硝基-4-甲氧基苯亞磺醯胺(2-nitro-4-methoxybenzenesulfenamide)、三苯基甲基亞磺醯胺(triphenylmethylsulfenamide)、3-硝基吡啶亞磺醯胺(3-nitropyridinesulfenamide(Npys))、p-甲苯亞磺醯胺(p-toluenesulfonamide(Ts))、苯磺醯胺(benzenesulfonamide)、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(2,3,6,-trimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide(Mtr))、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(2,4,6-trimethoxybenzenesulfonamide(Mtb))、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(2,6-dimethyl-4-methoxybenzenesulfonamide(Pme))、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(2,3,5,6-tetramethyl-4-methoxybenzenesulfonamide(Mte))、4-甲氧基苯磺醯胺(4-methoxybenzenesulfonamide(Mbs))、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide(Mts))、2,6-甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(2,6-dimethoxy-4-methylbenzenesulfonamide(iMds))、2,2,5,7,8-五甲基唍-6-磺醯胺(2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonamide(Pmc))、甲烷磺醯胺(methanesulfonamide(Ms))、β-三甲基矽烷乙烷磺醯胺 (β-trimethylsilylethanesulfonamide(SES))、9-蒽磺醯胺(9-anthracenesulfonamide)、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(4-(4’,8’-dimethoxynaphthylmethyl)benzenesulfonamide(DNMBS))、苄基磺醯胺(benzylsulfonamide)、三氟甲基磺醯胺(trifluoromethylsulfonamide)、苯甲醯甲基磺醯胺(phenacylsulfonamide)。
示例性之氧取代基包括但不限於：-C(=O)RA、-CO2RA、-C(=O)-O-C(=O)RA、-C(=O)SRA、-C(=O)N(RB)2、-C(=O)NRBSO2RA、-C(=NRB)RA、-C(=NRB)ORA、-C(=NRB)N(RB)2、-C(=S)RA、-C(=S)N(RA)2、-C(=S)SRA、-SO2RA、-SO2ORA、-SO2N(RB)2、-S(=O)RA、-Si(RA)3、C1-10烷基、C1-10氟烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基、及5-14員雜芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、及雜芳基係獨立經0、1、2、3、4、或5個RD基團取代。
在某些實施態樣中，如前所述之氧原子取代基亦稱為「氫氧基保護基」或「氧保護基」。氫氧基保護基係領域中所習知者且包括該些於Protecting Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999)書籍中所詳細描述者，該書籍係以其全文併入於此作為參考文件。
示例性之氫氧基保護基包括但不限於：甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫基甲基(MTM)、t-丁基硫基甲基、(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(benzyloxymethyl (BOM))、p-甲氧基苯甲氧基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、鄰甲氧苯酚甲基(guaiacolmethyl(GUM))、t-丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙 氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl(THP))、3-溴四氫哌喃基(3-bromotetrahydropyranyl)、四氫硫哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)、1-甲氧基環己基(1-methoxycyclohexyl)、4-甲氧基四氫哌喃基(4-methoxytetrahydropyranyl(MTHP))、4-甲氧基四氫硫哌喃基(4-methoxytetrahydrothiopyranyl)、4-甲氧基四氫硫哌喃基S,S-二氧化物(4-甲氧基tetrahydrothiopyranyl S,S-dioxide)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(1-[(2-chloro-4-methyl)phenyl]-4-甲氧基piperidin-4-yl(CTMP))、1,4-二噁烷-2-基(1,4-dioxan-2-yl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫硫呋喃基(tetrahydrothiofuranyl)、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-亞甲基苯並呋喃-2-基(2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-7,8,8-trimethyl-4,7-methanobenzofuran-2-yl)、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基乙基、1-甲基-1-苄基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、t-丁基(第三丁基)、丙烯基、p-氯苯基、p-甲氧苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、p-甲氧苄基、3,4-二甲氧苄基、o-硝基苄基、p-硝基苄基、p-鹵基苄基、2,6-二氯苄基(2,6-dichlorobenzyl)、p-氰基苄基、p-苯基苄基、2-吡啶甲基(2-picolyl)、4-吡啶甲基(4-picolyl)、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物(3-methyl-2-picolyl N-oxido)、二苯基甲基(diphenylmethyl)、p,p’-二硝基二苯甲基(p,p’-dinitrobenzhydryl)、5-二苯並環庚基(5-dibenzosuberyl)、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、p-甲氧基苯基二苯基甲基、二(p-甲氧基苯基)苯基甲基、三(p-甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴 苯甲醯甲基氧基苯基)二苯基甲基(4-(4’-bromophenacyloxyphenyl)diphenylmethyl)、4,4’,4”-三(4,5-二氯酞醯亞胺基苯基)甲基(4,4’,4”-tris(4,5-dichlorophthalimidophenyl)methyl)、4,4’,4”-三(乙醯丙酸基氧基苯基)甲基(4,4’,4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4,4’,4”-三(苯甲醯基氧基苯基)甲基(4,4’,4”-tris(benzoyloxyphenyl)methyl)、3-(咪唑-1-基)雙(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基(3-(imidazol-1-yl)bis(4’,4”-dimethoxyphenyl)methyl)、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基(1,1-bis(4-methoxyphenyl)-1’-pyrenylmethyl)、9-蒽基、9-(9-苯基)氧雜蒽基(9-(9-phenyl)xanthenyl)、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基(9-(9-phenyl-10-oxo)anthryl)、1,3-苯並二硫戊環-2-基(1,3-benzodithiolan-2-yl)、苯並異噻唑基S,S-二氧化物(benzisothiazolyl S,S-dioxide)、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷(DEIPS)、二甲基第三己基矽烷基(dimethylthexylsilyl)、t-丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、t-丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苄基矽烷基、三-p-二甲苯基矽烷基(tri-p-xylylsilyl)、三苯基矽烷基(triphenylsilyl)、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、t-丁基甲氧基苯基矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯(benzoylformate)、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、p-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、乙醯丙酸酯(levulinate)、4,4-(乙烯基二硫)戊酸酯(乙醯丙酸基二硫縮酸)(4,4-(ethylenedithio)pentanoate(levulinoyldithioacetal))、新戊酸酯(pivaloate)、金剛酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯 (crotonate)、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、p-苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸二甲酯、9-芴基碳酸二甲酯(9-fluorenylmethyl carbonate(Fmoc))、碳酸二乙酯、2,2,2-三氯碳酸二乙酯(Troc)、2-(三甲基矽烷基)碳酸二乙酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)碳酸二乙酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)碳酸二乙酯(Peoc)、碳酸異丁酯、碳酸丙烯酯、烯丙基碳酸酯、p-硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、p-甲氧基苄基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、o-硝基苄基碳酸酯、p-硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯(4-ethoxy-1-napthyl carbonate)、甲基二硫碳酸酯(methyl dithiocarbonate)、2-碘苯甲酸甲酯(2-iodobenzoate)、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、o-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯(2-formylbenzenesulfonate)、2-(甲基硫基甲氧基)乙基、4-(甲基硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯(2-(methylthiomethoxymethyl)benzoate)、2,6-二硫基-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、二苯基乙酸酯(diphenylacetate)、異丁酸酯、單琥珀酸酯(monosuccinoate)、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、o-(甲氧基羰基)苯甲酸酯)、α-萘甲酸酯(α-naphthoate)、N,N,N’,N’-四甲基磷二醯胺(N,N,N’,N’-tetramethylphosphorodiamidate)、N-苯基胺甲酸酯)、二甲基硫膦基(dimethylphosphinothioyl)、2,4-二硝基苯磺酸酯(2,4-dinitrophenylsulfenate)、硫酸根、甲磺酸酯(methanesulfonate(mesylate))、苯磺酸酯(benzylsulfonate)、及甲苯磺酸酯(tosylate(Ts))。用以保護1,2-或1,3-二元醇，該保護基包括亞甲基縮醛(methylene acetal)、亞乙基縮醛(ethylidene acetal)、1-t-丁基亞乙基縮酮(1-t-butylethylidene ketal)、1-苯基亞乙基縮酮(1-phenylethylidene ketal)、(4-甲氧基苯基)亞乙 基縮醛((4-methoxyphenyl)ethylidene acetal)、2,2,2-三氯亞乙基縮醛(2,2,2-trichloroethylidene acetal)、丙酮化合物(acetonide)、亞環戊基縮酮(cyclopentylidene ketal)、亞環己基縮酮(cyclohexylidene ketal)、環己二烯縮酮(cycloheptylidene ketal)、苯亞甲基縮醛(benzylidene acetal)、p-甲氧基苯亞甲基縮醛(p-methoxybenzylidene acetal)、2,4-二甲氧基苯亞甲基縮酮(2,4-dimethoxybenzylidene ketal)、3,4-二甲氧基苯亞甲基縮醛(3,4-dimethoxybenzylidene acetal)、2-硝基苯亞甲基縮醛(2-nitrobenzylidene acetal)、甲氧基亞甲基縮醛(methoxymethylene acetal)、乙氧基亞甲基縮醛(ethoxymethylene acetal)、二甲氧基亞甲基原酸酯(dimethoxymethylene ortho ester)、1-甲氧基亞乙基原酸酯(1-methoxyethylidene ortho ester)、1-乙氧基次乙基原酸酯(1-ethoxyethylidine ortho ester)、1,2-二甲氧基亞乙基原酸酯(1,2-dimethoxyethylidene ortho ester)、α-甲氧基苯亞甲基原酸酯(α-methoxybenzylidene ortho ester)、1-(N,N-二甲基胺基)亞乙基衍生物(1-(N,N-dimethylamino)ethylidene derivative)、α-(N,N’-二甲基胺基)苯亞甲基衍生物(α-(N,N’-dimethylamino)benzylidene derivative)、2-環氧亞戊基原酸酯(2-oxacyclopentylidene ortho ester)、二-t-丁基亞矽基團(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞矽氧烷基)衍生物(1,3-(1,1,3,3-tetraisopropyldisiloxanylidene)derivative(TIPDS))、四-t-丁氧基二矽氧烷基-1,3-二基亞基衍生物(tetra-t-butoxydisiloxane-1,3-diylidene derivative(TBDS))、環碳酸酯、環硼酸酯、乙基環硼酸酯(ethyl boronate)、及苯基環硼酸酯(phenyl boronate)。
在某些實施態樣中，一本發明之化合物係以鹽類的形式提供。鹽類是領域中所習知者，舉例來說，Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述所謂醫藥可接受之鹽類，該文獻係併入於此做為參考文獻。本發明之化合物的鹽類包括該些衍生自合適之無機或有機酸及鹼者。這些例子包括與無機酸或有機酸反應形成、或經領域中其他已知方法(如，離子交換)所形成之具有胺基的鹽類，該無機酸例如，氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、及過氯酸，該有機酸例如，乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸。其他鹽類包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸酯(benzenesulfonate)、苯甲酸酯(benzoate)、重硫酸鹽(bisulfate)、硼酸酯、丁酸酯、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽(cyclopentanepropionate)、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate)、乙烷磺酸鹽(ethanesulfonate)、甲酸酯(formate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸酯(heptanoate)、己酸酯(hexanoate)、氯碘酸鹽(hydroiodide)、2-氫氧基-乙烷磺酸鹽(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸酯(lactobionate)、乳酸鹽(lactate)、月桂酸鹽(laurate)、月桂基硫酸鹽(lauryl sulfate)、蘋果酸鹽(malate)、馬來酸鹽(maleate)、甲磺酸酯(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、煙酸酯(nicotinate)、亞硝酸鹽(nitrate)、油酸酯(oleate)、草酸鹽(oxalate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、撲酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽(persulfate)、3-苯基丙酸酯(3-phenylpropionate)、磷酸鹽、苦味酸鹽、第三戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽(propionate)、硬酯酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽(thiocyanate)、p-甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、十一酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽 (valerate salts)、及其類似物。衍生自合適之鹼的鹽類包括鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類、銨鹽(ammonium)、及N+(C1-4烷基)4鹽類。代表性的鹼金屬鹽類及鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、及其類似物。其他鹽類包括，在合適情況下，銨鹽(ammonium)、第四銨鹽(quaternary ammonium)、及以相對離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸、硫酸、磷酸、硝酸、低碳酸烷基磺酸鹽、及芳基磺酸鹽所形成的胺陽離子(amine cations)。
文中所述「離去基(leaving group)」係指一原子或基團，其在一化學反應中得以被另一原子或基團取代。更明確地說，在許多實施態樣中，「離去基」係指在一親核取代反應中被取代的原子或基團。在許多實施態樣中，「離去基」係為任何原子或基團，其係強酸的共軛鹼。合適之離去基的例子包括但不限於：氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺醯基(tosyl)、三氟甲基磺酸鹽(triflate)、磺酸鹽(sulfonate)、甲磺酸鹽(mesylate)、二甲基磺酸鹽(dimethyl sulfonate)、氟基磺酸鹽(fluorosulfonate)、甲苯磺酸甲酯(methyl tosylate)、溴苯磺酸鹽(brosylate)、硝基苯磺酸鹽(nosylate)、或-S-甲苯基。關於離去基的非限制性特徵及例子可參酌，例如，Organic Chemistry,2d ed.,Francis Carey(1992),pages 328-331、Introduction to Organic Chemistry,2d ed.,Andrew John McMurry(2000),pages 398 and 408，前揭文獻皆併入於此做為參考文獻，以界定於本文中所述離去基的特徵及實例(...are incorporated herein by reference for the limited purpose of disclosing characteristics and examples of leaving groups)。
本文中所描述的化合物可以是各種形式，例如，但不限於：鹽類、溶劑化物、水合物、互變異構物、及光學異構物。
在某些實施態樣中，文中所描述的化合物可以存在於各種 互變異構形式。文中所述「互變異構物」包括二或多種可相互轉換的化合物，其係源自於至少一個氫原子的形式遷移(formal migration)及至少一個價數的變化(如，一單鍵轉換成一雙鍵、一三鍵轉換成一單鍵，反之亦然)。該互變異構物之間彼此的比例取決於許多因素，包括，溫度、溶劑、及pH值。互變異構作用(即，形成互變異構物對的反應)可經酸或鹼催化。示例之互變異構作用包括酮基-烯醇基互變異構作用(keto-to-enol)、醯胺基-亞醯胺基互變異構作用(amide-to-imide)、內醯胺-內醯亞胺互變異構作用(lactam-to-lactim)、烯胺-亞胺互變異構作用(enamine-to-imine)、及烯胺-(另一)烯胺互變異構作用。
在某些實施態樣中，文中所述化合物可存在各種光學異構物形式。文中所述「光學異構物」包括任一或所有的幾何異構物及立體異構物(例如，對掌異構物、非鏡像異構物等)。舉例來說，於本發明範疇中的「光學異構物」包括順式及反式光學異構物、E式及Z式光學異構物、R式及S式對掌異構物、非鏡像異構物、(D)式光學異構物、(L)式光學異構物、其外消旋混合物、及其他類混合物。舉例來說，一光學異構物/對掌異構物，在一些實施態樣中，可能是以實質上不存在對應之對掌異構物的方式被提供，且可能在文中被稱作「光學富集(optically enriched、Optically-enriched)」，其係指該化合物主要係以其中一種對掌異構物佔顯著多的比例而組成。在某些實施態樣中，本發明之化合物係以一所欲之對掌異構物佔至少90重量百分比而組成。在其他實施態樣中，該化合物係以一所欲之對掌異構物佔至少95重量百分比、98重量百分比、或99重量百分比而組成。所欲之對掌異構物可經由領域中通常知識者所習知的方法自外消旋混合物中分離取得，該些方法包括旋光性高壓液 態層析法(chiral high pressure liquid chromatography(HPLC))及旋光性鹽類的形成與結晶法、或經由不對稱合成來製備。請參酌，例如，Jacques等人之Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen,S.H.等人之Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel,E.L.之Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)、Wilen,S.H之Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
在進一步描述本發明之前，需理解本發明並非限制於描述於此的特定實施態樣，意即該些實施態樣是當然可以有所變化的。另也應理解，因為本發明的範疇將僅限定於後續請求項中，文中所用名詞僅是用於描述特定的實施態樣，而非意欲產生限定的效果。
除非文中內容明確有不同的指示，否則當一數值範圍被提供時，應當理解每一介於所述範圍上下限之間的數值，或介於該範圍中以其他方式陳述的數值之間的數值，或介於該範圍中的數值之間的數值，皆屬於本發明的範圍。除非在所指範圍內特定的排除任一極限值，這些更小範圍的上限值和下限值可以獨立地包含在所述的更小範圍內，且也是涵蓋於本發明內。當所指範圍包括該一個或兩個極限值時，不包含該兩個之一或該兩個極限值的範圍也應包括於本發明內。
除非定義為不同的含意，否則文中所用技術或科學名詞皆應採用發明所屬領域中具有通常知識者所習知的涵義。雖然相似或等效於文中所述者的方法或材料可用於實現或測試本發明，文中乃記載較佳之方法及材料。所有於後續段落中所提到的刊物皆併入於本文做為參考文獻。除非有不同的指明，否則文中所用技術係以領域中具有通常知識者所習知標準方法來 操作。
須留意的是，文中所述及後續請求項中所記載之單數形式的冠詞「一」、「及」、以及「該」應包括複數指涉物，除非文中明確地有其他指示。因此，舉例來說，所指「一生物標記子」包括一複數群體之該種生物標記子，且所指「該樣本」包括一個或多個樣本及領域中具有通常知識者所習知的等效物等。另須注意的是，請求項可以撰寫為排除任何可選擇性的元件。確切而言，這樣的陳述是為了做為使用諸如「僅僅」、「只有」及其相似詞彙於描述請求項的元件時，或使用「負面」限定時的前置基礎。此外，揭露內容中任何正向描述的元件提供了於請求項中以負面限定的方式排除該元件的基礎。
所有於本說明書中引用的刊物及專利係以每一該些刊物或專利特定及單獨地併入於此作為參考的方式併入於此作為參考文獻，及以該些被引用之刊物中所記載之相關聯的方法及/或材料的揭露及敘述內容併入於此作為參考的方式併入於此作為參考文獻。任何刊物的引用係基於其早於本案的申請日揭露內容，但不應被解釋為承認本發明無法早於該刊物而使用先前的發明。更進一步的，該刊物的出版時間可能與其實際上的發表時間相異，其可能需要個別認定。
本發明的其他目的、特徵、及優點將於後續詳細的描述中更加清楚的展現。然而，應該理解的是，該些詳細的描述及特定的實例，雖然提供了本發明較佳的實施態樣，但僅是示範性質，因基於該詳細的描述，對於所屬領域具有通常知識者而言，將可顯然理解符合本發明精神及範疇的各種變化與修飾。
第一圖為肝素五醣體(fondaparinux)(Arixtra®)的結構示意圖。
第二圖為合成具化學式A、C、及E之單醣的示意圖。
第三圖為合成具化學式B之單醣的示意圖。
第四圖為合成具化學式D之單醣的示意圖。
第五圖為合成雙醣受質14的示意圖。
第六圖為合成三醣受質16的示意圖。
第七圖為合成四醣供體18的示意圖。
第八圖為合成五醣之結構基團19的示意圖。
第九圖為自五醣之結構基團受質19合成肝素五醣體的示意圖。
第十圖係總結描繪示範性之單醣的合成。
第十一圖係總結描繪示範性之肝素五醣體的合成。
第十二圖為合成雙醣供體28的示意圖。
第十二圖為另一合成四醣供體18之方法的示意圖。
肝素五醣體(fondaparinux)係一種直鏈經八硫酸化的五醣，其具有五個O-磺酸化的基團及三個N-磺酸化的基團。此外，肝素五醣體尚含有六個未被磺酸化的氫氧基團。肝素五醣體具有三個葡萄糖胺衍生基團、一個葡萄糖醛酸、及一個L-艾杜糖醛酸。該五個醣類基團係經交替之α及β鍵結而與彼此連結(第一圖)。
如第一圖中所示，該形成肝素五醣體分子之構件的單醣單元係經標示以將位於左邊的葡萄糖胺基團標記為單糖A及下一個位於其右邊的糖胺酸單元標記為B及接續分別為單糖單元 C、D及E。
在某些實施態樣中，本發明關於一種肝素五醣體的新穎合成途徑。在肝素五醣體的合成中，文中所述之該化學式A、B、C、D、及E的單醣可藉由領域中習知的方法或本文中所敘述的方法來製得。在其他實施態樣中，本發明關於可用於合成肝素五醣體的中間產物。在許多實施態樣中，一於本文中描述的化合物也可用於作為抗血栓劑。在某些實施態樣中，本發明提供用於抑制Xa因子的化合物或含該化合物的組合物。
在許多實施態樣中，本發明提供一具化學式(I)之化合物或其鹽類： 其中，X1是-ORA或-SRA，其中RA為氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基；R2及R11係分別為經取代或未經取代之芳基烷基；RN1、RN2、及RN3係分別為-N3或-N(RW)2，其中，每一RW係獨立為氫或一胺保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R1、R5、及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基； R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，X1是-ORA或-SRA，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基。
在某些實施態樣中，X1係為α構型(alpha configuration)。在某些實施態樣中，X1係為β構型(beta configuration)。
在許多實施態樣中，X1為-ORA。在許多實施態樣中，X1為-OH。在許多實施態樣中，X1為-O(保護基)。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為未經取代之C1-10烷基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為經取代之C1-10烷基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為未經取代之芳基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為經取代之芳基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為未經取代之醯基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為經取代之醯基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為未經取代之亞胺基。在許多實施態樣中，X1為-ORA，其中RA為經取代之亞胺基。
在許多實施態樣中，X1為-SRA。在許多實施態樣中，X1為-SH。在許多實施態樣中，X1為-S(保護基)。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為未經取代之C1-10烷基。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為經取代之C1-10烷基。在某些 實施態樣中，X1為-SCH3。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為未經取代之芳基。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為經取代之芳基。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為未經取代之醯基。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為經取代之醯基。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為未經取代之亞胺基。在許多實施態樣中，X1為-SRA，其中RA為經取代之亞胺基。
在許多實施態樣中，X1為C1-10烷氧基。在許多實施態樣中，X1為C1-3烷氧基。在某些實施態樣中，X1為甲氧基。在某些實施態樣中，X1為α-甲氧基。
在許多實施態樣中，X1係選自於由α-硫代甲基(alpha-thiomethyl)、β-硫代甲基(beta-thiomethyl)、α-硫代甲苯酚基(alpha-thiocresyl)、β-硫代甲苯酚基(beta-thiocresyl)、α-第三丁基二苯基矽烷基氧基(alpha-t-butyldiphenylsilyloxy)、β-第三丁基二苯基矽烷基氧基(beta-t-butyldiphenylsilyloxy)、及α-甲氧基所組成的群組。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R1係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成的群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在許多實施態樣中，R1為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R1為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R1為苄基。在許多實施態樣中，R1為-Si(RB)3，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在某些實施態樣中，R1為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基(t-butyldimethylsilyl)、第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)、或三異丙基矽烷基。在某些實施態樣中，R1為第三丁基二苯基矽烷基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R2為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R2為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R2為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R2為未經取代之苄基。在許多實施態樣中，R2為經取代之苄基。在許多實施態樣中，R2為溴基苄基。在某些實施態樣中，R2為p-溴甲苯。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R3為-C(O)RD，其中RD為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在許多實施態樣中，RD為經取代或未經取代之烷基。在許多實施態樣中，RD為經取代或未經取代之芳基。在許多實施態樣中，RD為經取代之烷基。在許多實施態樣中，RD為未經取代之烷基。在許多實施態樣中，RD為經取代之芳基。在許多實施態樣中，RD為未經取代之芳基。在某些實施態樣中，R3為乙醯基。在某些實施態樣中，R3為氯基乙醯基。在某些實施態樣中，R3為苯甲醯基。在某些實施態樣中，R3為4-羰基戊醯基(levulinyl)。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R4為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R4為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R4為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R4為未經取代之苄基。在許多實施態樣中，R4為經取代之苄基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R5係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在許多實施態樣中，R5為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R5為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R5為苄基。在許多實施態樣中，R5為-Si(RB)3，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在某些實 施態樣中，R5為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、或三異丙基矽烷基。在某些實施態樣中，R5為第三丁基二苯基矽烷基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R6為-C(O)RD，其中RD為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基。在許多實施態樣中，RD為經取代或未經取代之烷基。在許多實施態樣中，RD為經取代或未經取代之芳基。在許多實施態樣中，RD為經取代之烷基。在許多實施態樣中，RD為未經取代之烷基。在許多實施態樣中，RD為經取代之芳基。在許多實施態樣中，RD為未經取代之芳基。在某些實施態樣中，R6為乙醯基。在某些實施態樣中，R6為氯基乙醯基。在某些實施態樣中，R6為苯甲醯基。在某些實施態樣中，R6為4-羰基戊醯基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組。在許多實施態樣中，R7為-Si(RB)3，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在許多實施態樣中，R7為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R7為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R7為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R7為苄基。在許多實施態樣中，R7為-Si(RB)3，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在某些實施態樣中，R7為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、或三異丙基矽烷基。在某些實施態樣中，R7 為第三丁基二苯基矽烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代或未經取代之烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為未經取代之烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代之烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為鹵基烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代或未經取代之芳基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代之芳基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為未經取代之芳基。在某些實施態樣中，R7為苯甲醯基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R7為-C(O)RC，其中RC為未經取代之芳基烷基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R8為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R8為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R8為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R8為未經取代之苄基。在許多實施態樣中，R8為經取代之苄基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R9係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在許多實施態樣中，R9為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R9為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R9為苄基。在許多實施態樣中，R9為-Si(RB)3，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基。在某些實施態樣中，R9為三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、或三異丙基矽烷基。在某些實施態樣中，R9為第三丁基二苯基矽烷基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R10為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R10為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R10為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R10為未經取代之苄基。在許多實施態樣中，R10為經取代之苄基。在許多實施態樣中，R10為未經取代之萘基甲基。在許多實施態樣中，R10為經取代之萘基甲基。在某些實施態樣中，R10為2-萘甲基(2-NAP)。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，R11為經取代或未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R11為經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R11為未經取代之芳基烷基。在許多實施態樣中，R11為未經取代之苄基。在許多實施態樣中，R11為經取代之苄基。在許多實施態樣中，R11為溴基苄基。在某些實施態樣中，R11為p-溴甲苯(PBB)。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，RY為氫或一氧保護基。在許多實施態樣中，RY為氫。在許多實施態樣中，RY為一氧保護基。在某些實施態樣中，RY為一醯基。在某些實施態樣中，RY為乙醯基。在某些實施態樣中，RY為氯基乙醯基。在某些實施態樣中，RY為甲氧基乙醯基。在某些實施態樣中，RY為三氯基乙醯基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，RZ為氫或一氧保護基。在許多實施態樣中，RZ為氫。在許多實施態樣中RZ為一氧保護基。在某些實施態樣中，RZ為一醯基。在某些實施態樣中，RZ為乙醯基。在某些實施態樣中，RZ為氯基乙醯基。在某些實施態樣中，RZ為甲氧基乙醯基。在某些實施態樣中，RZ三氯基乙醯基。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，RN1 為-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基。在某些實施態樣中，RN1為-N3。在某些實施態樣中，RN1為-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基。在某些實施態樣中，RN1為-NH2。在某些實施態樣中，RN1為-NHRW，其中RW為一氮保護基。在某些實施態樣中，RN1為-N(RW)2，其中每一RW為一氮保護基。在某些實施態樣中，RN1係選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2。在某些實施態樣中，RN1為-NH(Cbz)。在某些實施態樣中，RN1為-NH(Fmoc)。在某些實施態樣中，RN1為-NHC(O)CCl3。在某些實施態樣中，RN1為-NHC(O)CH3。在某些實施態樣中，RN1為-N(C(O)CH3)2。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，RN2係-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基。在某些實施態樣中，RN2為-N3。在某些實施態樣中，RN2為-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基。在某些實施態樣中，RN2為-NH2。在某些實施態樣中，RN2為-NHRW，其中RW為一氮保護基。在某些實施態樣中，RN2為-N(RW)2，其中每一RW為一氮保護基。在某些實施態樣中，RN2係選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成之群組。在某些實施態樣中，RN2為-NH(Cbz)。在某些實施態樣中，RN2為-NH(Fmoc)。在某些實施態樣中，RN2為-NHC(O)CCl3。在某些實施態樣中，RN2為-NHC(O)CH3。在某些實施態樣中，RN2為-N(C(O)CH3)2。
在許多實施態樣中，上述段落中所述的化學式中，RN3為-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基。在某些實施態樣中，RN3為-N3。在某些實施態樣中，RN3為-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基。在某些實 施態樣中，RN3為-NH2。在某些實施態樣中，RN3為-NHRW，其中RW為一氮保護基。在某些實施態樣中，RN3為-N(RW)2，其中每一RW為一氮保護基。在某些實施態樣中，RN3係選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成之群組。在某些實施態樣中，RN3為-NH(Cbz)。在某些實施態樣中，RN3為-NH(Fmoc)。在某些實施態樣中，RN3為-NHC(O)CCl3。在某些實施態樣中，RN3為-NHC(O)CH3。在某些實施態樣中，RN3為-N(C(O)CH3)2。
在許多實施態樣中，RN1、RN2、及RN3係相同的。在許多實施態樣中，RN1、RN2、及RN3係-N3。
在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係相同的。在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係分別為-Si(RB)3。在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基。
在許多實施態樣中，R2及R11係相同的。在許多實施態樣中，R2及R11係分別為經取代或未經取代之苯甲基。在許多實施態樣中，R2及R11為p-溴甲苯。
在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基；且R2及R11為p-溴甲苯。
在許多實施態樣中，R3及R6係相同的。在許多實施態樣中，R3及R6係4-羰基戊醯基。
在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基；且R3及R6係4-羰基戊醯基。
在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基；且R7為苯甲醯基。
在許多實施態樣中，RY及RZ係相同的。在許多實施態樣 中，RY及RZ係分別為一保護基。在許多實施態樣中，RY及RZ係分別為一醯基保護基。在許多實施態樣中，RY及RZ係乙醯基。
在許多實施態樣中，R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基；且RY及RZ係乙醯基。
在許多實施態樣中，提供一化學式(I-a)的化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、及RZ係如文中所描述者。
在許多實施態樣中，提供一化學式(I-b)的化合物： 其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2、及RN3係如文中所描述者。
在許多實施態樣中，提供一具有以下化學式的化合物： 或
在許多實施態樣中，本發明提供一具化學式(II)之化合物或其鹽類： 其中，X2係選自於由一離去基、-ORA、或-SRA所組成之群組，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基；R11為經取代或未經取代之芳基烷基；RN2及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立 為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R5及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基；或RZ及X2與其相連之原子共同形成一五員環；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2、及RN3係進一步描述於文中的實施態樣。
在許多實施態樣中，X2係選自於由一離去基、-ORA、或-SRA所組成之群組，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基。在許多實施態樣中，X2為-ORA或-SRA，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基。
在某些實施態樣中，X2係為α構型。在某些實施態樣中，X2係為β構型。在某些實施態樣中，X2為外消旋混合物(racemic)。
在許多實施態樣中，X2為-ORA。在許多實施態樣中，X2為-OH。在許多實施態樣中，X2為-O(保護基)。在許多實施態 樣中，X2為-ORA，其中RA為未經取代之C1-10烷基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為經取代之C1-10烷基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為未經取代之芳基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為經取代之芳基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為未經取代之醯基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為經取代之醯基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為未經取代之亞胺基。在許多實施態樣中，X2為-ORA，其中RA為經取代之亞胺基。
在許多實施態樣中，X2為-SRA。在許多實施態樣中，X2為-SH。在許多實施態樣中，X2為-S(保護基)。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為未經取代之C1-10烷基。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為未經取代之C1-10烷基。在某些實施態樣中，X2為-SCH3。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為未經取代之芳基。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為經取代之芳基。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為未經取代之醯基。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為經取代之醯基。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為未經取代之亞胺基。在許多實施態樣中，X2為-SRA，其中RA為經取代之亞胺基。
在許多實施態樣中，X2為C1-10烷氧基。在許多實施態樣中，X2為C1-3烷氧基。在某些實施態樣中，X2為甲氧基。在某些實施態樣中，X2為α-甲氧基。
在許多實施態樣中，X2係選自於由α-硫代甲基(alpha-thiomethyl)、β-硫代甲基(beta-thiomethyl)、α-硫代甲苯酚基(alpha-thiocresyl)、β-硫代甲苯酚基(beta-thiocresyl)、α-第三丁基二苯基矽烷基氧基(alpha-t-butyldiphenylsilyloxy)、β-第三丁基二苯基矽烷基氧基(beta-t-butyldiphenylsilyloxy)、及α- 甲氧基所組成之群組。
在許多實施態樣中，X2為一離去基。在許多實施態樣中，X2係選自於由鹵素、經取代或未經取代之硫烷基、經取代或未經取代之硫芳基、-OC(=N)CCl3、-OP(O)(ORF)2、及n-戊烯基(n-pentenyl)所組成之群組，其中RF為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之醯基。
在某些實施態樣中，X2為(簡稱為-S-甲苯 基)。在某些實施態樣中，X2為-OH。在某些實施態樣中，X2為-OAc。
在某些實施態樣中，提供一化學式(II-a)之化合物： 其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、及RZ係如文中所描述者。
在某些實施態樣中，提供一化學式(II-b)之化合物： 其中R3、R5、R6、R7、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2、及RN3係如文中所描述者。
在某些實施態樣中，提供一具以下化學式的化合物： 、或
在另一面向中，本發明提供一具化學式(III)之化合物或其鹽類： 其中，RN2係-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R5係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；RY為氫或一氧保護基；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；且R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基。
R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY、及RN2係進一步描述於文中的實施態樣中。
在某些實施態樣中，提供一具有以下化學式的化合物：
在另一面向中，本發明提供合成具化學式(III)之三醣或其鹽類的方法(方法A)： 該方法包含：(a)使具化學式C及D的單醣反應；
其中R12及R13係分別獨立為一氧保護基；及X3為一離去基；於一活化劑的存在下及於合適的條件下反應形成一具化學式(IV)的雙醣： (b)於合適條件下使前述具化學式(IV)的雙醣進行去保護以形成一具化學式(V)的化合物： (c)於合適條件下使前述具化學式(V)的化合物進行保護及去保護，以形成一具化學式(VI)的化合物： (d)於一活化劑的存在下及於合適條件下使前述具化學式(VI)的化合物與一具化學式B的單醣反應形成一具化學式(VII)的三醣：
其中，R15及R16係獨立為氫、烷基、或芳基，其中R15及R16中至少一個不是氫；且X4為一離去基；化學式(VII)為： (e)於適當條件下對該具化學式(VII)的三醣進行保護，以形成具化學式(III)之三醣；其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY、及RN2係如文中所描述者。
在某些實施態樣中，該具化學式(III)之化合物是化合物16：
在某些實施態樣中，該具化學式(IV)之化合物是化合物12：
在某些實施態樣中，該具化學式(V)之化合物是化合物13：
在某些實施態樣中，該具化學式(VI)之化合物是化合物14：
在某些實施態樣中，該具化學式(VII)之化合物是化合物15：
在某些實施態樣中，方法A的步驟(a)是在一親電子劑存在 下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(a)是在氮-碘代丁二醯亞胺(N-iodosuccinimide)存在下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(a)是在酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(a)是在一催化劑量之酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(a)是在三氟甲磺酸(triflic acid)存在下進行。
在許多實施態樣中，方法A的步驟(a)是在一極性溶劑存在下進行。在某些實施態樣中，該溶劑該溶劑是一極性非質子性溶劑。在某些實施態樣中，該溶劑是一鹵化溶劑。在某些實施態樣中，方法A的步驟(a)是在二氯甲烷存在下進行。
在許多實施態樣中，方法A的該去保護步驟(b)包含使具化學式(IV)之化合物與鹼反應。在某些實施態樣中，該鹼是一烷氧化物。在某些實施態樣中，該鹼是一甲烷氧化物(methoxide)。在某些實施態樣中，方法A的該去保護步驟(b)包含使具化學式(IV)之化合物與甲醇鈉在甲醇中反應。在某些實施態樣中，方法A中的RY是乙醯基。在某些實施態樣中，方法A中的R3是4-羰基戊醯基。
在某些實施態樣中，方法A的該步驟(c)包含使用乙醯丙酸來保護具化學式(V)之化合物。在某些實施態樣中，方法A的該步驟(c)包含使用EDC、DMAP、及乙醯丙酸來保護具化學式(V)之化合物。
在某些實施態樣中，方法A的是2-萘甲基。
在某些實施態樣中，方法A的該步驟(c)包含使用2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(DDQ)來使具化學式(V)之化合物去保護。
在某些實施態樣中，方法A的R4及R8是苄基。在某些實施態樣中，方法A的RN2是-N3。
在某些實施態樣中，方法A的步驟(d)是在一親電子劑存在 下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(d)是在氮-碘代丁二醯亞胺存在下進行。
在某些實施態樣中，方法A的步驟(d)是在酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(d)是在一催化劑量之酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法A的步驟(d)是在三氟甲磺酸存在下進行。
在許多實施態樣中，方法A的步驟(d)是在一極性溶劑存在下進行。在某些實施態樣中，該溶劑是一極性非質子性溶劑.在某些實施態樣中，該溶劑是一鹵化溶劑。在某些實施態樣中，方法A的步驟(d)是在二氯甲烷存在下進行。
在許多實施態樣中，方法A的步驟(e)的該保護基為一乙醯基。
在許多實施態樣中，本發明提供合成具化學式(II)之四醣或其鹽類的方法(方法B)：
該方法包含：(a)在活化劑存在下及合適條件下使具化學式(III)之三醣與具化學式A之單醣反應形成一具化學式(VIIIa)之化合物：
其中X5為一離去基； (b)於適當條件下使該具化學式(VIIIa)的化合物進行開環反應及保護，以形成一具化學式(VIII)的化合物： 其中R14為一保護基；及(c)於適當條件下，將該具化學式(VIII)的化合物的-OR14基團轉化成一離去基X2以形成一具化學式(II)的化合物；其中X2、X5、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、RY、RZ、RN2、及RN3係如文中所描述者。
在某些實施態樣中，該具化學式(II)之化合物是化合物18：
在某些實施態樣中，該具化學式(III)之化合物是化合物16：
在某些實施態樣中，該具化學式(VIII)之化合物是化合物17：
在某些實施態樣中，方法B中所用該具化學式(III)之化合物是以方法A製備。
在某些實施態樣中，方法B的步驟(a)是在一親電子劑存在下進行。在某些實施態樣中，方法B的步驟(a)是在氮-碘代丁二醯亞胺存在下進行。
在某些實施態樣中，方法B的步驟(a)是在酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法B的步驟(a)是在一催化劑量之酸存在 下進行。在某些實施態樣中，方法B的步驟(a)是在三氟甲磺酸存在下進行。
在許多實施態樣中，方法B的步驟(a)是在一極性溶劑存在下進行。在某些實施態樣中，該溶劑是一極性非質子性溶劑。在某些實施態樣中，該溶劑是一鹵化溶劑。在某些實施態樣中，方法B的步驟(a)是在二氯甲烷存在下進行。
在某些實施態樣中，方法B的該R14、RY、及RZ是乙醯基。在某些實施態樣中，方法B的步驟(b)是在乙酸酐存在下進行。在某些實施態樣中，使用一路易士酸來執行開環。在某些實施態樣中，該路易士酸是三甲矽基三氟甲磺酸酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate；TMSOTf)。
在許多實施態樣中，方法B的X2是-S-甲苯基。在某些實施態樣中，方法B的步驟(c)是在三甲基(4-甲基苯基硫基)矽烷(TMSSTol)存在下進行。
在某些實施態樣中，方法B的步驟(c)是在ZnI2存在下進行。
在某些實施態樣中，方法B進一步包含在合適條件下使該具化學式(II)的三醣與單醣E反應以形成如文中所述之具化學式(I)之五醣：
其中X1、R1、R2、及RN1係如文中所描述者。
在許多實施態樣中，本發明提供合成具化學式(II)之四醣或其鹽類的方法(方法C)：
該方法包含：(a)在一活化劑存在下及適當條件下使具化學式(VI)之雙醣與一具化學式(F)之雙醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：
其中X6為一離去基； (b)於適當條件下使該具化學式(VIIIa)的化合物進行開環 反應及保護，以形成一具化學式(VIII)的化合物： 其中R14為一氧保護基；及(c)於適當條件下，將該具化學式(VIII)的化合物的-OR14基團轉化成一離去基X2以形成一具化學式(II)的化合物；其中X2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN2、及RN3係如文中所述者。
在某些實施態樣中，該具化學式(II)之化合物是化合物18：
在某些實施態樣中，該具化學式(VI)之化合物是化合物14：
在某些實施態樣中，該具化學式(VIII)之化合物是化合物 17：
在某些實施態樣中，方法C的R14、RY、及RZ是乙醯基。
在某些實施態樣中，該具化學式F之化合物是化合物28：
在某些實施態樣中，本發明提供合成具化學式(VIIIa)之四醣或其鹽類的方法：
其中，R11為經取代或未經取代之芳基烷基；RN2及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基； R5及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY係獨立為氫或一氧保護基；或RZ及X2與其相連之原子共同形成一五員環；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；該方法包含：在一活化劑存在下及適當條件下使一具化學式(VI)之雙醣與一具化學式(F)之雙醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：
其中X6為一離去基。
在某些實施態樣中，該具化學式(VIIIa)的化合物是：
在某些實施態樣中，方法C的步驟(a)是在一親電子劑存在下進行。在某些實施態樣中，方法C的步驟(a)是在氮-碘代丁二醯亞胺存在下進行。在某些實施態樣中，方法C的步驟(a)是在酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法C的步驟(a)是在一催化劑量之酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法C的步驟(a)是在三氟甲磺酸存在下進行。
在許多實施態樣中，方法C的步驟(a)是在一極性溶劑存在下進行。在某些實施態樣中，該溶劑是一極性非質子性溶劑。在某些實施態樣中，該溶劑是一鹵化溶劑。在某些實施態樣中，方法C的步驟(a)是在二氯甲烷存在下進行。
在某些實施態樣中，方法C的R14、RY、及RZ是乙醯基。在某些實施態樣中，方法C的步驟(b)是在乙酸酐存在下進行。在某些實施態樣中，使用一路易士酸來執行開環。在某些實施態樣中，該路易士酸是三甲矽基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。
在許多實施態樣中，方法C的X2是-S-甲苯基。在某些實施態樣中，方法C的步驟(c)是在三甲基(4-甲基苯基硫基)矽烷(TMSSTol)存在下進行。在某些實施態樣中，方法C的步驟(c)是在ZnI2存在下進行。
在某些實施態樣中，方法C進一步包含在合適條件下使該具化學式(II)的三醣與單醣E反應，以形成如文中所述之具化學式(I)之五醣：
其中X1、R1、R2、及RN1係如文中所述者。
在許多實施態樣中，本發明提供合成一具化學式(I)之五醣或其鹽類的方法(方法D)：
該方法包含：在合適條件下使具化學式(II)之四醣與單醣E反應，以形成具化學式(I)之五醣：
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11、RY、RZ、RN1、RN2、及RN3係如文中所述者。
在許多實施態樣中，前述方法D進一步包含一去保護步驟。
在某些實施態樣中，方法D中該具化學式(II)之四醣與單醣E之間的反應是在一親電子劑存在下進行。在某些實施態樣中，該親電子劑是氮-碘代丁二醯亞胺。在某些實施態樣中，方法D中該具化學式(II)之四醣與單醣E之間的反應是在一酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法D中該具化學式(II)之四醣與單醣E之間的反應是在一催化劑量之酸存在下進行。在某些實施態樣中，方法D中該具化學式(II)之四醣與單醣E之間的反應是在三氟甲磺酸存在下進行。
在許多實施態樣中，方法D中該具化學式(II)之四醣與單醣E之間的反應是在一極性溶劑存在下進行。在某些實施態樣中，該溶劑是一極性非質子性溶劑。在某些實施態樣中，該溶劑是一鹵化溶劑。
在某些實施態樣中，該鹵化溶劑是二氯甲烷。
在另一面向中，本發明提供一種合成肝素五醣體或其鹽類的方法(方法E)：
該方法包含：(a)在合適條件下使一具化學式(I’)之五醣去保護，以形成一具化學式(IX)之化合物：
其中，X1是α-甲氧基；R2及R11係分別經取代或未經取代之芳基烷基；RN1、RN2、及RN3係分別為-N3或-N(RW)2，其中每一RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R1、R5、及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10是經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基；R7係選自魚油-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基； (b)於適當條件下使具化學式(IX)之化合物進行氧化、去保護、及酯化，以形成具化學式(X)之化合物： 其中R’為C1-6烷基或經取代或未經取代之苯甲基；(c)於適當條件下使具化學式(X)之化合物磺化(sulfonating)，以形成具化學式(XI)之化合物： (d)於適當條件下使該具化學式(XI)之化合物轉化成一具化學式(XII)之化合物： (e)於適當條件下使該具化學式(XII)之化合物去保護，以形成一具化學式(XIII)之化合物： (f)於適當條件下使該具化學式(XIII)之化合物磺化，以形成肝素五醣體25。
X1、R’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、RY、RZ、RN1、RN2、及RN3係進一步描述於文中的實施態樣中。
在某些實施態樣中，方法E中化學式(I’)的RN1、RN2、及RN3係獨立選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成之群組。
在某些實施態樣中，該具化學式(I’)之五醣是化合物19：
在某些實施態樣中，該具化學式(IX)之化合物是化合物20：
在某些實施態樣中，該具化學式(X)的化合物是化合物21：
在某些實施態樣中，該具化學式(XI)的化合物式化合物22：
在某些實施態樣中，該具化學式(XII)的化合物是化合物23：
在某些實施態樣中，該具化學式(I’)的化合物是以方法B、C、或D製得。
在許多實施態樣中，方法E的去保護步驟(a)包含使該具化學式(I’)的化合物與鹼反應。在某些實施態樣中，該鹼是一烷氧化物。在某些實施態樣中該鹼是一甲烷氧化物(methoxide)。在某些實施態樣中，方法E的去保護步驟(a)包含使該具化學式(I’)的化合物與Mg(OMe)2反應。在某些實施態樣中，方法E的RY是乙醯基。
在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的氧化反應包含使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的氧化反應包含使用雙乙醯氧基碘苯(bisacetoxyiodobenzene；BAIB)。在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的氧化反應包含使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物/雙乙醯氧基碘苯。
在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的酯化反應包含使用重氮甲烷(diazomethane)。在某些實施態樣中，法E中步驟(b)的酯化反應包含使用聯胺(hydrazine)。在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的酯化反應包含使用一醇類的交酯化反應(transesterification)。在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的酯化反應包含使用第三丁烯。在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的酯化反應包含使用一烷基鹵化物。在某些實施態樣中，方法E中步驟(b)的去保護步驟包含使用一氟化劑。在某些實施態 樣中，方法E中步驟(b)的去保護步驟包含使用HF/吡啶複合物。
在某些實施態樣中，方法E中步驟(c)的磺化反應包含使用SO3-吡啶複合物(SO3-pyridine complex)。在某些實施態樣中，方法E中步驟(c)的磺化反應包含使用SO3-三乙基胺複合物。在某些實施態樣中，方法E中步驟(f)的磺化反應包含使用SO3-吡啶複合物。在某些實施態樣中，方法E中的磺化步驟(e)包含使用SO3-三乙基胺複合物。在某些實施態樣中，方法E中的磺化步驟(c)包含於DMF中使用SO3-三乙基胺複合物。在某些實施態樣中，方法E中的磺化步驟(f)包含於氫氧化鈉水溶液中使用SO3-吡啶複合物。
在某些實施態樣中，方法E中步驟(d)包含使用一鹼。在某些實施態樣中，該鹼是氫氧化物。在某些實施態樣中，該鹼是氫氧化鈉。在某些實施態樣中，該鹼是氫氧化鋰。在某些實施態樣中，方法E中步驟(d)除了一鹼之外尚使用一過氧化物。在某些實施態樣中，該過氧化物是過氧化氫。
在某些實施態樣中，方法E中去保護步驟(e)包含使用PdOH/碳及氫氣。在某些實施態樣中，方法E中去保護步驟(e)是在一緩衝液存在下進行。在某些實施態樣中，該緩衝液是磷酸鹽緩衝液。
在某些實施態樣中，本發明提供一種合成肝素五醣體的方法，其包含方法A、B、D及E。在某些實施態樣中，本發明提供一種合成肝素五醣體的方法，其包含方法C、D及E。
實例
3,4,6-三-O-乙醯基-2-疊氮基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖基乙酸酯(2)
將三氟甲磺酸酐(trifluoromethanesulfonic anhydride；0.94mL,5.57mmol)於0℃下自一滴加管緩慢地滴入一與水(4.7mL)及二氯甲烷(7.6mL)混合的疊氮化鈉溶液(1.8g,27.8mmol)。於同溫度下攪拌兩個小時，待有機層被分層，然後藉由二氯甲烷將水層萃取出來。以飽和NaHCO3(aq)中和該混合有機層。產出的三氟甲磺酸疊氮化物(TfN3)不需經過純化而直接使用於後續反應。將碳酸鈉(0.59g,5.57mmol)加入一鹽酸鹽葡萄糖胺(1.0g,4.6mmol)的水溶液(10mL)直至其pH值達到約10-11。將該混合物浸入冰浴之後，依序將CuSO4˙5H2O(12.0mg,0.05mmol)及於二氯甲烷中的TfN3溶液加入。將MeOH(10mL)加入該混合物中直至勻相。然後，將冰浴移除，並使反應於室溫下持續攪拌2天。於此之後，加入醋酸酐(4.0mL)及DMAP(0.01g,0.09mmol)並攪拌一天。以矽藻土過濾該混合物，並在減壓下濃縮該濾液。以快速管柱層析法(flash column chromatography)(EtOAc/Hex=1/1)純化沉澱物並取得疊氮化合物2。
p-甲基苯基2-疊氮-2-去氧-1-硫基-D-吡喃葡萄糖(3)
使一化合物2(1.0g,2.68mmol)及含有p-甲硫酚的BF3/OEt2溶液在室溫下攪拌8小時，並於該反應中加入MeOH(5.0mL)後，使其進行迴流16個小時。加入Et3N以終止該反 應，並使其於降低壓力的過程中蒸發。然後以快速管柱層析法(MeOH/CH3Cl=1/9)純化沉澱物並取得化合物3，產率為78%。
p-甲基苯基2-疊氮-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-1-硫基-D-吡喃葡萄糖(4)
在室溫及氮氣環境下將TMSOTf(58.0μL,0.32mmol)加入一化合物3(1.0g,3.20mmol)及HMDS(1.14mL,5.12mmol)的CH2Cl2(10mL)懸浮液。於該溶液系統攪拌1個小時之後，將CH2Cl2(10mL)、4Å分子篩(1.0g)及2-NAPCHO(0.56g,3.36mmol)加入，並攪拌1個小時。接著使該混合物冷卻至0℃，並加入TMSOTf(0.12mL,0.64mmol)。在該溶液系統攪拌2個小時之後，加入BH3/THF(17.0mL,16.0mmol)及TMSOTf(0.3mL,1.6mmol)。使該反應於0℃下再攪拌8個小時之後，加入TBAF(3.2mL)。將著使該混合物於室溫下攪拌16個小時，並以矽藻土過濾。以NaHCO3(aq)及乙酸乙酯萃取。以無水MgSO4乾燥有機層，並使其於減壓下過濾濃縮。以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3)純化沉澱物並取得化合物4(1.27g,88%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.84-7.75(m,9H,Ar-H),7.48-7.45(m,5.6H,Ar-H),7.42(t,J=6.3Hz,3.5H,Ar-H),7.35(d,J=7.9Hz,3H,Ar-H),7.12(dd,4.6H,J=11.9,8.0Hz,Ar-H),5.43(d,J=5.5Hz,1.2H,H-1),4.95(d,J=11.5Hz,1.2H,CH2Ph),4.91(d,J=11.5Hz,1.2H,CH2Ph),4.89(d,J=8.5Hz,1H,CH2Ph),4.84(d,J=8.5Hz,1H,CH2Ph),4.38(d,J=9.7Hz,1H,H-1),4.25(d,J= 9.4Hz,1.2H,H-5),3.96(t,J=9.6Hz,1.2H,H-3),3.91(d,J=10.4Hz,1H,H-6a),3.83-3.80(m,2.4H,H-6ab),3.76-3.71(m,2.2H,H-2,H-6b),3.60(t,J=9.7Hz,1H,H-3),3.56(t,J=9.4Hz,1.2H,H-4),3.44(t,J=9.7Hz,1H,H-4),3.33-3.31(m,1H,H-5),3.21(t,J=9.7Hz,1H,H-2),2.93(brs,2H,OH),2.33(s,3H),2.31(s,3.6H)。
p-甲基苯基2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-1-硫基-D-吡喃葡萄糖(C)
於氮氣環境下使化合物4(5.0g,10.9mmol)、Et3N(4.6mL,21.8mmol)及DMAP(0.13g,1.1mmol)溶於CH2Cl2(50mL)中，並將該反應瓶浸入冰水浴中。將TBDPSCl(2.9mL,12.0mmol)加入該溶液中，移除該冰水浴，並持續攪拌該混合物1天。藉由添加MeOH來使該反應終止，並藉由降低壓力的過程使該溶劑蒸發。以乙酸乙酯及水萃取該反應。以MgSO4乾燥該混合有機層並於減壓下過濾濃縮。經快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/7)純化後取得化合物C(6.88g,90%)。
p-甲基苯基2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三丁基二苯基 矽烷基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-1-硫基-D-吡喃葡萄糖(A)
於0℃及氮氣環境下，在一化合物C(10.0g,14.5mmol)的THF溶液(100mL)中連續地添加對溴苄基溴(4.75g,15.23mmol)及NaH(0.56g,17.4mmol)。在室溫下攪拌8小時之後，以MeOH將該反應終止，並藉由降低壓力使該溶劑蒸發。使該混合物溶於EtOAc，並以水及鹽水依序清洗該溶液。以無水MgSO4乾燥該有機層，並使其於減壓下過濾濃縮。進一步以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/9)純化該混合物以獲得化合物A(11.8g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.94-7.89(m,5.5H,Ar-H),7.86-7.76(m,18.0H,Ar-H),7.69-7.65(m,3.6H,Ar-H),7.59-7.55(m,6.2H,Ar-H),7.54-7.44(m,19.3H,Ar-H),7.42-7.34(m,12.3H,Ar-H),7.31-7.26(m,4.8H,Ar-H),7.14-7.12(m,5.4H,Ar-H),5.68(d,J=5.3Hz,1.6H,αH-1),5.10(d,J=11.1Hz,1.7H,ArCH2),5.05-5.00(m,2.7H,ArCH2),4.98(s,1.0H,ArCH2),4.95(s,3.3H,ArCH2),4.89(s,2.0H,ArCH2),4.48(d,J=10.1Hz,1.0H,βH-1),4.43(d,J=9.4,1.5H,αH-5),4.18-4.14(m,2.7H,αH-6a,βH-6a),4.10-3.91(m,8.7H,αH-2,αH-6b,αH-3,αH-4,βH-2,βH-6b),3.65-3.60(m,1.4H,βH-3),3.50-3.45(m,2.1H,βH-4,βH-5),2.40(s,7.6H,CH3),1.22(s,9.9H,t-Bu),1.18(s,13.7H,t-Bu)。
甲基2-疊氮-3-O-苯甲醯基-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2- 去氧-α-D-吡喃葡萄糖(E)
在氮氣環境下，將一含有硫糖苷A(2.0g,2.33mmol)及MeOH(0.13mL,2.8mmol)的無水Et2O混合物(20mL)加入放置有乾淨且乾燥之3Å分子篩的反應瓶。使該混合物於室溫下攪拌1個小時且將該溶液冷卻至-60℃。將氮-碘代丁二醯亞胺(0.64g,2.8mmol)及三氟甲磺酸(0.1mL,1.17mmol)加入該反應瓶，並緩慢地加溫該混合物至-40℃。持續攪拌該所得之溶液3個小時，接著將DDQ(1.61g,11.65mmol)及CH3CN(20mL)加入反應中。將該混合物攪拌2天後，以矽藻土過濾整個混合物，並接著以CH2Cl2、10% Na2S2O3(aq)及鹽水(brine)萃取。以無水MgSO4使該有機層乾燥。於減壓下過濾濃縮以取得粗產物，並以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/8)純化該粗產物而取得化合物E(0.83g,57%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.70-7.65(m,6H,Ar-H),7.48-7.35(m,11H,Ar-H),7.27(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),4.82(d,J=11.4Hz,1H,ArCH2),4.79(d,J=11.4Hz,1H,ArCH2),4.72(d,J=3.2Hz,1H,H-1),3.86-3.85(m,2H,H-6a,H-6b),3.79(t,J=9.3Hz,1H,H-3),3.71(t,J=9.3Hz,1H,H-4),3.64-3.62(m,1H,H-5),3.34(s,3H,CH3),3.31(dd,J=9.3,3.2Hz,1H,H-2),2.62(s,1H,OH),1.05(s,9H,t-Bu)。
p-甲基苯基1-硫基-β-D-吡喃葡萄糖(6)
使一含有化合物5(1.0g,2.56mmol)及p-甲硫酚(0.41g,3.30mmol)的BF3/OEt2溶液於室溫下攪拌8個小時，於該反應中加入MeOH(5.0mL)，並使其迴流16個小時。添加Et3N以 終止該反應，並降低壓力使其蒸發。以快速管柱層析法(MeOH/CH3Cl=1/9)純化並以72%的產率取得化合物6。
p-甲基苯基2,3,4,6-三-O-甲基矽烷基-1-硫基-β-D-吡喃葡萄糖(6a)
於N2環境下使化合物6(29.0g,101mmol)溶於CH2Cl2(300mL)中，並將該反應瓶浸入冰浴，依序將Et3N(140mL,1.01mol)及TMSCl(64.7mL,506mmol)加入該溶液中，在使該混合物於室溫下攪拌16個小時。以水將該反應終止，並使用乙酸乙酯萃取出粗製的目標物質。以MgSO4乾燥該混合有機層，並使其於減壓下過濾濃縮而取得一粗產物，該粗產物接著經蒸氣擴散法再結晶以取得無色結晶之化合物6a(56.0g,97%)。
p-甲基苯基2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-4,6-O-苯亞甲基-1-硫基-β-D-吡喃葡萄糖(B)
於0℃的氮氣環境下將TMSOTf(47.0μL,0.26mmol)加入一含有化合物6a(1.0g,1.74mmol)、4Å分子篩(1g)、及苯甲醛(0.18mL,1.77mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)。於攪拌該溶液系統2個小時之後，加入三乙基矽烷(0.3mL,1.91mmol)、苯甲醛(0.18mL,1.77mmol)、及TMSOTf(30.0μL,0.17mmol)。 使該反應又經攪拌4個小時之後，於0℃下連續地添加苯甲酸酐(1.0mL,8.7mmol)及TMSOTf(0.12mL,0.7mmol)。使該混合物於室溫下攪拌16小時再以矽藻土過濾。以NaHCO3(aq)及乙酸乙酯萃取。以無水MgSO4乾燥該有機層，並使其於減壓下過濾濃縮。以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/8)純化該粗產物而獲得化合物B(0.62g,63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(dd,J=8.4,1.3Hz,2H,Bz-H),7.63(tt,J=7.4,1.3Hz,1H,Ar-H),7.53-7.47(m,4H,Ar-H),7.44-7.35(m,5H,Ar-H),7.16-7.06(m,7H,Ar-H),5.62(s,1H,PhCH),5.29(dd,J=10.0,8.6Hz,1H,H-2),4.83(d,J=12.0Hz,1H,CH2Ph),4.81(d,J=10.0Hz,1H,H-1),4.68(d,J=12.0Hz,1H,CH2Ph),4.44(dd,J=10.3,5.0Hz,1H,H-6a),3.90(dd,J=9.2,8.6Hz,1H,H-3),3.86(t,J=10.3Hz,1H,H-6b),3.82(t,J=9.2Hz,1H,H-4),3.57(ddd,J=10.3,9.2,5.0Hz,1H,H-5),2.34(s,3H,CH3)。
3-O-苄基1,2：5,6，-二-O-亞異丙基-α-D-葡萄呋喃糖(8)
在0℃的氮氣環境下於一含有化合物7(商業可取得之1,2：5,6，-二-O-亞異丙基-α-D-葡萄呋喃糖；50.0g,192mmol)的THF溶液(500mL)中連續地加入溴甲苯(39.4g,230mmol)及NaH(11.5g,288mmol)。於室溫下攪拌8個小時之後，以MeOH使反應終止，並藉由降低壓力使該溶劑蒸發。以EtOAc溶解該混合物，並依序以水及鹽水清洗該溶液。以無水MgSO4使該有機層乾燥，並於真空中過濾濃縮以獲得化合物8。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.36-7.25(m,5H,Ar-H),5.88(d,J=3.7Hz,1H,H-1),4.66,4.62(ABq,J=11.8Hz,2H,CH2Ph),4.57(d,1H,J=3.7Hz,H-2),4.35(m,1H,H-5),4.13(dd,J=7.8,3.0Hz,1H,H-4),4.10(dd,J=8.6,6.0Hz,1H,H-6a),4.01(d,J=3.0Hz,1H,H-3),3.99(dd,J=8.5,6.0Hz,1H,H-6b),1.48(s,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3),1.36(s,3H,CH3),1.29(s,3H,CH3)。
3-O-苄基1,2-O-亞異丙基-α-D-葡萄呋喃糖(9)
於室溫下攪拌一含有化合物8的64% AcOH溶液(250mL)16個小時，然後以飽和之NaHCO3(aq)終止反應。將該混合物溶解於EtOAc，並依序以水及鹽水清洗該溶液。以無水MgSO4乾燥該有機層，並使其於真空中過濾濃縮。以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/5)純化以取得化合物9。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.21(m,1H,Ar-H),5.87(d,J=3.8Hz,1H,H-1),4.64,4.56(ABq,J=11.7Hz,2H,CH2Ph),4.56(d,J=3.8Hz,1H,H-2),4.12-4.04(m,2H,H-3,H-4),4.02-3.94(m,1H,H-5),3.76(dd,1H,J=11.6,2.9Hz,H-6a),3.64(dd,1H,J=11.6,5.5Hz,H-6b),3.34(brs,2H,OH-5,OH-6),1.44(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3)。
6-O-苯甲醯基-3-O-苄基-5-O-甲磺醯基-1,2-O-亞異丙基-α-D-葡萄呋喃糖(10)
於N2環境下使化合物9溶解於CH2Cl2(500mL)中，將該反應瓶浸於冰浴中，並依序添加Et3N(90.0mL,644mmol)及苯甲醯基氯(14.2mL,122mmol)至該溶液中，再使該混合物於相同溫度下攪拌2個小時。接著加入氯甲烷(9.48mL,122mmol)，並移除冰浴。然後，使該混合物於室溫下攪拌16個小時。以水使該反應終止，接著以乙酸乙酯萃取出粗製的目標物質。依序以1N HCl(aq)、飽和NaHCO3(aq)、及鹽水清洗該混合之有機層。以MgSO4乾燥該有機相，並於減壓下過濾濃縮以取得一粗產物。接著經填充矽膠的快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3)純化以取得為白色固體之化合物10(70.9g，三步驟下純度為75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(dd,J=7.5,1.5Hz,2H,Bz-H),7.56(t,J=7.5Hz,1H,Bz-H),7.45-7.26(m,7H,Ar-H),5.91(d,J=3.4Hz,1H,H-1),5.40(ddd,J=8.0,6.2,2.0Hz,1H,H-5),4.91(dd,J=12.8,2.0Hz,1H,H-6a),4.70(d,J=11.0Hz,1H,CH2Ph),4.60(d,J=3.4Hz,1H,H-2),4.599(d,J=11.0Hz,1H,CH2Ph),4.49(dd,J=12.8,6.2Hz,1H,H-6b),4.46(dd,J=8.0,3.4Hz,1H,H-4),4.13(d,J=3.4Hz,1H,H-3),2.98(s,3H,CH3),1.49(s,3H,CH3),1.31(s,3H,CH3)。
3-O-苄基-1,6-去水-β-L-艾杜糖(11)
在0℃的氮氣環境下於一含有化合物10(1.2g,2.44mmol)的CH2Cl2及t-BuOH(2/1 ratio,18mL)混合溶液中添加第三丁醇鉀(0.60g,5.36mmol)。攪拌16小時之後，以0.6N H2SO4(aq)(ca.4.5mL)使該反應酸化，然後於該反應瓶上安裝一簡式蒸餾頭(distillation head)以使CH2Cl2及t-BuOH在減壓環境下蒸發。將0.6N H2SO4(aq)(5mL)及diglyme(10mL)添加至所產出的溶液中，並使該混合物維持於160℃攪拌16個小時。待冷卻至室溫之後，以3N NaOH(aq)(2mL)中和該反應，並於減壓下經旋轉蒸發器移除該溶劑。接著添加水(10mL)至該粗產物，並以EtOAc(3 x 10mL)萃取該混合物。以鹽水清洗該混合之有機層，並以MgSO4使其乾燥，再於減壓下使其過濾濃縮。以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/1)純化該沉澱物以取得一白色固體。該白色固體進一步經蒸氣擴散法再結晶以取得為無色晶體之化合物11(0.32g,52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.36-7.28(m,5H,Ar-H),5.27(d,J=1.8Hz,1H,H-1),4.93(d,J=11.7Hz,1H,CH2Ph),4.72(d,J=11.7Hz,1H,CH2Ph),4.41(t,J=4.9Hz,1H,H-5),4.01(d,J=7.8Hz,1H,H-6a),3.85(ddd,J=7.8,4.9,3.3Hz,1H,H-4),3.71(dd,J=7.8,4.9Hz,1H,H-6b),3.64(td,J=7.8,1.8Hz,1H,H-2),3.37(t,J=7.8Hz,1H,H-3),2.09(d,J=3.3Hz,1H,OH-4),1.89(d,J=7.8Hz,1H,OH-2)。
2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-1,6-無水-β-L-艾杜糖(D)
在0℃的氮氣環境下於一含有化合物11(3.0g,11.9mmol)的二氯甲烷溶液(35mL)中連續地添加吡啶(3.0mL,35.7mmol) 及苯甲醯氯(1.4mL,12.5mmol)。於攪拌4個小時之後，以MeOH終止該反應，並藉由減壓來使該溶劑蒸發。使該混合物溶解於EtOAc，並依據以2N HCl(aq)、飽和NaHCO3(aq)、水、及鹽水清洗該溶液。以無水MgSO4乾燥該有機層，並使其於減壓下過濾濃縮。藉由EA/Hex=1/4再結晶以取得為白色固體之4-醇化合物D(3.60g,85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(dd,J=7.6,1.3Hz,2H,Bz-H),7.59(tt,J=7.6,1.3Hz,1H,Bz-H),7.46(t,J=7.6Hz,2H,Bz-H),7.29-7.24(m,5H,Ar-H),5.53(d,J=1.6Hz,1H,H-1),5.07(dd,J=8.2,1.6Hz,1H,H-2),4.80(d,J=11.6Hz,1H,CH2Ph),4.65(d,J=11.6Hz,1H,CH2Ph),4.51(t,J=4.6Hz,1H,H-5),4.15(d,J=7.5Hz,1H,H-6a),4.00(ddd,J=8.2,4.6,3.0Hz,1H,H-4),3.87(t,J=8.2Hz,1H,H-3),3.76(dd,J=7.5,4.6Hz,1H,H-6b),2.22(d,J=3.0Hz,1H,OH-4)。
1,6-無水-4-O-(2-疊氮基-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷)-2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-L-艾杜糖(12)
於氮氣環境下將一含硫糖苷C(4.3g,6.23mmol)及醣受體D(3.33g,9.34mmol)的無水CH2Cl2(70mL)混合物加入裝有乾淨且乾燥之4Å分子篩。於室溫下攪拌該混合物1個小時後，將該溶液冷卻至-60℃。將氮-碘代丁二醯亞胺(1.74g,8.1mmol)及三氟甲磺酸(0.22mL,2.49mmol)加入該反應瓶中，並緩慢地將該混合物回溫至-40℃。持續攪拌該所得之溶液3個小時，然後加入Et3N以終止反應。將反應以矽藻土過濾，然後以 CH2Cl2、Na2S2O3(aq)及鹽水萃取。以無水MgSO4使該有機層乾燥。於減壓下過濾濃縮以取得粗產物，並接著以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/5)純化該粗產物以取得雙醣12(4.00g,70%)。
1,6-無水-4-O-(2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷)-3-O-苄基-β-L-艾杜糖(13)
於室溫及氮氣環境下將NaOMe(6.0mg,0.11mmol)加入含有化合物12的MeOH溶液(5mL)。攪拌3個小時後，添加DOWEX 50WX4-200樹脂使該反應中和。該混合物經過濾後，濾液於減壓下濃縮，並經快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/2)純化以取得雙醣13(0.08g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.82(dd,J=3.4,6.0Hz,1H,Ar-H),7.79-7.76(m,2H,Ar-H),7.70-7.67(m,5H,Ar-H),7.51-7.48(m,2H,Ar-H),7.44-7.40(m,4H,Ar-H),7.39-7.30(m,8H,Ar-H),5.27-5.24(m,2H,H-1,H-1’),4.94(d,J=11.2Hz,1H,CH2Ph),4.90(s,2H,CH2Ph),4.83(d,J=11.2Hz,1H,CH2Ph),4.51(t,J=4.6Hz,1H,H-5),4.11(dd,J=10.1,8.3Hz,1H,H-3’),3.98(d,J=7.7Hz,1H,H-6a),3.90-3.85(m,3H,H-6’a,H-6’b,H-4),3.65-3.56(m,5H,H-2,H-3,H-6b,H-4’,H-5’),3.24(dd,J=3.8,10.1Hz,1H,H-2’),1.09(s,9H,t-Bu)。
1,6-無水-4-O-(2-疊氮-6-O-第三-丁基二苯基矽烷基)-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷)-3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-β-L-艾杜糖(14)
將雙醣13(0.23g,0.28mmol)及EDC(0.27g,1.40mmol)與DMAP(4.0mg,0.03mmol)溶於CH2Cl2(4mL)，然後將該反應瓶冷卻至0℃。將LevOH(0.32g,2.8mmol)緩慢地加入該溶液中，並再攪拌該混合物16個小時。其後，加入水(0.2mL)並將DDQ(0.2g,0.84mmol)分為三等份以半小時的時間間隔加入。於攪拌4個小時之後，以飽和NaHCO3(aq)終止該反應，並接著以CH2Cl2進行萃取。以飽和NaHCO3(aq)、鹽水依序清洗該混合有機層，然後以無水MgSO4乾燥，再於減壓下過濾及濃縮。以填充矽膠之快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/2)純化取得4'-醇化合物14(0.17g,70%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.65-7.62(m,4H,Ar-H),7.42-7.23(m,11H,Ar-H),5.34-5.31(m,2H,H-1,H-3’),5.29(d,J=3.5Hz,1H,H-1’),4.81-4.78(m,2H,H-2,ArCH2),4.71(d,J=11.1Hz,1H,ArCH2),4.54(t,J=4.1Hz,1H,H-5),4.10(d,J=7.8Hz,1H,H-6a),3.94-3.89(m,3H,H-3,H-5’,H-6’a),3.82-3.80(m,1H,H-6’b),3.70-3.66(m,3H,H-4,H-4’,H-6b),3.27(s,1H,OH),3.22(dd,J=10.8,3.5Hz,1H,H-2’),2.95-2.89(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.72-2.61(m,3H),2.58-2.45(m,3H),2.17(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3),1.03(s,9H,t-Bu)。
O-[2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-1,6-無水-3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-β-L-艾杜糖(15)
於氮氣環境下將含有硫糖苷B(0.16g,0.28mmol)及醣受體14(0.19g,0.2lmmol)的無水CH2Cl2(3mL)混合物加入裝有乾淨且乾燥之3Å分子篩的反應瓶中。使該混合物於室溫下攪拌1個小時，然後將該溶液冷卻至-60℃。將氮-碘代丁二醯亞胺(0.23g,0.32mmol)及三氟甲磺酸(4.0μL,42.0μmol)加入該反應瓶，然後緩慢地將該混合物回溫至-40℃。持續攪拌該所得之溶液3個小時然後將其回溫至0℃。加入TFA(0.5mL)及水(0.1mL)後，再攪拌1個小時。加入飽和NaHCO3(aq)以終止該反應，然後以矽藻土過濾全部混合物，接著以CH2Cl2、Na2S2O3(aq)及鹽水萃取。以無水MgSO4使該有機層乾燥。於減壓下過濾濃縮以取得粗產物。該粗產物接著經快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3)純化以獲得三醣體15(0.15g,58%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.73-7.71(m,4H,Ar-H),7.64-7.62(m,2H,Ar-H),7.49-7.40(m,5H,Ar-H),7.36-7.25(m,6H,Ar-H),7.71-7.14(m,5H,Ar-H),5.32(t,J=10.0Hz,1H,H-3’),5.28-5.26(m,2H,H-1,H-1’),5.12(dd,J=9.2,8.5Hz,1H,H-2”),4.79-4.76(m,2H,H-1”,ArCH2),4.74(dd,J=8.1,1.5Hz,1H,H-2),4.70-4.63(m,3H,ArCH2),4.10-4.07(m,2H,H-5,H-4’),3.99-3.91(m,4H,H-4”, H-6”a,H-6”b,H-6a),3.86-3.78(m,3H,H-3,H-6’a,OH),3.63(d,J=11.3Hz,1H,H-6’b),3.51(m,2H,H-3”,OH),3.40-3.38(m,2H,H-4,H-6b),3.33-3.31(m,1H,H-5),3.26-3.24(m,1H,H-5’),3.23(dd,J=10.0,3.6Hz,1H,H-2’)2.93-2.87(m,1H),2.81-2.76(m,1H),2.71-2.63(m,2H),2.56-2.44(m,4H),2.22(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3),1.07(s,9H,t-Bu)。
O-[6-O-乙醯基-2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-1,6-無水-3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-β-L-艾杜糖)(16)
在0℃的氮氣環境下於一含有化合物15(0.2g,0.16mmol)的二氯甲烷溶液(4.0mL)中依序添加Et3N(0.3mL,2.08mmol)及Ac2O(30.0μL,0.32mmol)並將其回溫至室溫。於16個小時之後，添加MeOH並攪拌10分鐘以終止該反應，然後於低壓下使該溶劑蒸發。將EtOAc及水添加至該反應中，然後以EtOAc萃取出所欲之物質。經無水MgSO4乾燥後，於減壓下過濾濃縮。接著以填充矽膠的快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3)純化以取得所欲之產物16(0.17g,82%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.76-7.71(m,4H,Ar-H),7.63-7.62(m,2H,Ar-H),7.49-7.39(m,5H,Ar-H),7.35-7.24(m,9H,Ar-H),7.18-7.13(m,5H,Ar-H),5.33(t,J=10.1Hz,1H,H-3’),5.30(d,J=3.5Hz,1H,H-1’),5.27(m,1H,H-1),5.14(t,J=8.8Hz,1H,H-2”),4.81-4.54(m,7H,ArCH2,H-1”,H-2,H-6”a),4.23-4.21(m,1H,H-6”b), 4.10-4.07(m,2H,H-5,H-4’),3.95(d,J=7.9Hz,1H,H-6a),3.87(t,J=8.1Hz,1H,H-3),3.80-3.79(m,2H,H-4,H-6’a),3.64(d,J=11.6Hz,1H,H-6’b),3.60(t,J=9.3Hz,1H,H-4”),3.48-3.42(m,2H,H-3”,H-6b),3.35-3.34(m,1H,H-5”),3.28-3.26(m,1H,H-5’),3.20(dd,J=10.1,3.5Hz,1H,H-2’),3.01(brs,1H,OH),2.83-2.63(m,6H),2.56-2.44(m,2H),2.20(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3),2.12(s,3H,CH3),1.06(s,9H,t-Bu)。
O-[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三-丁基二苯基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[6-O-乙醯基-2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-6-O-乙醯基-3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-α,β-L-艾杜糖乙酸酯(17)
於氮氣環境下將一含有硫醣苷A(0.15g,0.17mmol)及醣受體16(0.11g,0.08mmol)的無水CH2Cl2(3mL)加入一裝有乾淨且乾燥之AW 300分子篩的反應瓶中。將該混合物於室溫下攪拌1個小時，接著將該溶液冷卻至-78℃。將氮-碘代丁二醯亞胺(47.0mg,0.2mmol)及三氟甲磺酸(1.5μL,17.0μmol)加入該反應瓶，然後緩慢地將該混合物加溫至-20℃。持續攪拌所得之溶液4個小時，然後加入乙酸酐(3mL)及三氟甲磺酸三甲基矽酯(8.0μL,42.5μmol)並再攪拌8個小時。加入Et3N以終止反應。接著使全部混合物經矽藻土過濾，再接著以CH2Cl2、Na2S2O3(aq)及鹽水萃取。以無水MgSO4使該有機層乾燥。於減 壓下過濾濃縮以取得粗產物，並接著以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/2)純化以取得四醣體17(0.12g,65%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.82-7.80(m,2.2H,Ar-H),7.76-7.75(m,8.3H,Ar-H),7.70-7.67(m,4.8H,Ar-H),7.65-7.60(m,15.6H,Ar-H),7.49-7.45(m,13.8H,Ar-H),7.41-7.13(m,71.5H,Ar-H),6.03(d,J=2.2Hz,1H),5.84(s,1H),5.56-5.54(m,1.9H),5.28-5.17(m,4.4H),5.03(s,1.3H),4.94-4.85(m,9.9H),4.81-4.68(m,10.6H),4.58-4.54(m,3.5H),4.30-4.28(m,2.6H),4.17-3.87(m,23.4H),3.80-3.67(m,10.6H),3.61-3.60(m,3.3H),3.52-3.46(m,4.4H),3.30-3.28(m,1.2H),3.23-3.22(m,2.9H),2.76-2.52(m,18.1H),2.17(s,3.9H),2.14(s,3.2H),2.10(s,6.2H),2.07(s,3.6H),2.00(s,3.7H),1.85(s,3.5H),1.75(s,10.2H),1.07(s,21.3H),1.02(s,19.3H)。
p-甲基苯基[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三-丁基二苯基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[6-O-乙醯基-2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-6-O-乙醯基-3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-α-艾杜糖(18)
將三甲基(p-甲苯基硫)矽烷(0.26g,0.81mmol)及ZnI2(92.0mg,0.48mmol)加入一含有化合物17(0.33g,0.16mmol)的無水 CH2Cl2溶液(6mL)。於室溫中攪拌1個小時之後，以CH2Cl2(15mL)稀釋該混合物。以飽和NaHCO3(aq)清洗該有機層，並以無水MgSO4乾燥，然後於真空中過濾濃縮。以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/5)純化後，取得產物18(0.29g,85%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.82-7.80(m,1H,Ar-H),7.76-7.74(m,4H,Ar-H),7.70-7.60(m,10H,Ar-H),7.51-7.45(m,5H,Ar-H),7.41-7.39(m,4H,Ar-H),7.38-7.30(m,10H,Ar-H),7.29-7.24(m,6H,Ar-H),7.23-7.17(m,6H,Ar-H),7.16-7.13(m,2H,Ar-H),7.05(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),5.56(d,J=3.8Hz,1H,H-1'''),5.52-5.16(m,3H,H-2”,H-3’,H-1),5.10(t,J=2.5Hz,1H,H-2),4.95-4.91(m,2H,ArCH2),4.86(d,J=11.1Hz,1H,ArCH2),4.82-4.80(m,3H,H-1’,ArCH2),4.76(d,J=10.0Hz,1H,ArCH2),4.72(d,J=8.1Hz,1H,H-1”),4.66-4.58(m,1H,H-5),4.56-4.53(m,2H,ArCH2),4.30-4.28(m,1H,H-6”a),4.16(dd,J=12.0,4.9Hz,1H,H-6”b),4.10-3.99(m,4H,H-4’,H-6a,H-6b,H-6’a),3.96-3.92(m,2H,H-4,H-3'''),3.90-3.86(m,2H,H-3,H-4”),3.79-3.72(m,4H,H-3”,H-6’b,H-6'''a,H-6'''b),3.62-3.60(m,1H,H-4'''),3.55(m,1H,H-5'''),3.52-3.49(m,1H,H-5’),3.47-3.44(m,1H,H-5”),3.33(dd,J=10.6,3.4Hz,1H,H-2’),3.24(dd,J=9.7,3.8Hz,1H,H-2'''),2.78-2.68(m,3H),2.63-2.58(m,2H),2.54-2.49(m,3H),2.29(s,3H,CH3),2.17(s,3H,CH3),2.10(s,3H,CH3),1.78(s,3H,CH3),1.76(s,3H,CH3),1.08(s,9H,t-Bu),1.03(s,9H,t-Bu)。
甲基[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三-丁基二苯基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[6-O-乙醯基-2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基)-2-去氧-3-O-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[6-O-乙醯基-3-O-苄基-2-O-羰基戊醯基-α-L-艾杜糖苷]-(1→4)-2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-α-D-吡喃葡萄糖(19)
於氮氣環境下將一含有四醣體18(0.16g,74.0μmol)及單醣體E(55.0mg,88.0μmol)的無水CH2Cl2(4mL)混合物加入一裝有乾淨且乾燥之AW 300分子篩的反應瓶。於室溫下攪拌該混合物1個小時，將該溶液冷卻至-20℃。將氮-碘代丁二醯亞胺(22.0mg,96.0μmol)及三氟甲磺酸(2.0μL,15.0μmol)加入該反應瓶，然後緩慢地將該混合物加溫至0℃。持續攪拌該所得之溶液4個小時，然後添加Et3N以終止該反應。以矽藻土過濾全部該混合物，然後以CH2Cl2清洗，並依序以10%Na2S2O3(aq)及鹽水清洗濾液。以無水MgSO4使該有機層乾燥。過濾及減壓濃縮後取得一粗產物，接著以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3)純化而取得一五醣體19(0.11g,61%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.82-7.77(m,3H,Ar-H),7.76-7.72(m,5H,Ar-H),7.68-7.64(m,7H,Ar-H),7.62-7.59(m,6H,Ar-H),7.50-7.46(m,6H,Ar-H),7.41-7.24(m,31H,Ar-H),7.23-7.17(m,7H,Ar-H),7.15-7.13(m,2H,Ar-H),7.06-7.05(m,2H,Ar-H),6.92-6.91(m,2H,Ar-H),5.55-5.54(m,1H),5.26(t,J=10.0Hz,1H),5.21(t,J=8.7Hz,1H),5.01(s,1H),4.95-4.90(m,3H),4.87-4.86(m,1H),4.84(s,1H),4.80-4.75(m,3H),4.68-4.63(m,3H),4.56(d,J=10.7Hz,1H),4.40(d,J=11.1Hz,1H),4.29(d,J=11.7Hz,1H), 4.17(dd,J=11.8,4.5Hz,1H),4.07(t,J=9.8Hz,1H),4.01-3.99(m,2H),3.97-3.81(m,9H),3.78-3.66(m,7H),3.61-3.56(m,2H),3.53-3.51(m,1H),3.49-3.45(m,2H),3.30-3.27(m,4H),3.24-3.21(m,1H),3.18-3.16(m,1H),2.76-2.70(m,1H),2.65-2.58(m,3H),2.55-2.52(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.10-2.09(m,6H),1.76(s,3H,CH3),1.57-1.55(m,4H),1.07(s,9H,t-Bu),1.02(s,9H,t-Bu),0.97(s,9H,t-Bu)。
甲基O-[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-6-O-第三-丁基二苯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三丁基二苯基矽烷基)-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-α-L-艾杜糖苷]-(1→4)-2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三丁基二苯基矽烷基-2-去氧-α-D-吡喃葡萄糖(20)
於室溫的氮氣環境下將Mg(OMe)2(1mL)加入一含有化合物19(0.13g,48.6μmol)的CH2Cl2溶液(2mL)。於攪拌16個小時之後，藉由添加醋酸來中和該反應。於減壓下濃縮該混合物以取得一粗產物，並接著以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3) 純化該粗產物以取得五醣體20(0.11g,88%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,2H,Ar-H),7.78-7.76(m,3H,Ar-H),7.74-7.72(m,3H,Ar-H),7.69-7.761(m,19H,Ar-H),7.57-7.55(m,1H,Ar-H),7.49-7.45(m,8H,Ar-H),7.42-7.16(m,59H,Ar-H),7.15-7.13(m,6H,Ar-H),7.02-6.98(m,3H,Ar-H),5.61(d,J=3.8Hz,1H),5.25(t,J=10.0Hz,1H),5.20(dd,J=9.3,8.3Hz,1H),5.05(d,J=2.7Hz,1H),5.02(d,J=3.7Hz,1H),4.91-4.75(m,11H),4.70-4.66(m,3H),4.64(d,J=11.1Hz,1H),4.59-4.57(m,3H),4.46(d,J=11.1Hz,1H),4.13-4.05(m,4H),4.00-3.86(m,14H),3.85-3.75(m,9H),3.72-3.65(m,4H),3.60-3.56(m,2H),3.55-3.54(m,1H),3.45(d,J=9.9Hz,1H),3.36-3.29(m,4H),3.25-3.21(m,3H),3.20-3.10(m,3H),2.78-2.66(m,3H),2.61-2.45(m,8H),2.30-2.25(m,1H),2.10(s,3H,CH3),2.07(s,3H,CH3),1.07(s,9H,t-Bu),1.03(s,9H,t-Bu),0.97(s,9H,t-Bu)。
甲基O-[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[甲基2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸酯]-(1→4)-O-[2-疊氮-2-去氧-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[甲基3-O-苄基-α-L-艾杜糖醛酸酯]-(1→4)-2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-2-去氧-α-D-吡喃葡萄糖(21)
於室溫下將BAIB(32.0mg,0.1mmol)加入含有化合物 20(50.0mg,19.0μmol)的混合溶劑(CH2Cl2/H2O=2/1,0.75mL)中。在五分鐘之後，將TEMPO(1.22mg,7.6μmol)加入該混合物中，並持續攪拌24小時。然後，添加10% Na2S2O3(aq)以終止該反應，並以CH2Cl2萃取出所欲之物質。接著，以鹽水清洗該混合有機層，再以無水MgSO4乾燥，然後於低壓下過濾濃縮。接著，於室溫下將水合聯胺(hydrazine monohydrate；於pyridine/AcOH=1.4/1中的1M溶液；0.2mL,0.06mmol)加入一含有該物的CH2Cl2溶液(1.0mL)。於攪拌2個小時之後，以丙酮使反應終止，然後於低壓下使該溶劑蒸發。然後，將一含有重氮甲烷的乙醚溶液(0.6mmol)加入含有該粗製醣醛酸之CH2Cl2溶液(1mL)，並於室溫下攪拌該反應混合物16個小時。爾後，以醋酸終止該反應，並於真空下濃縮該反應。將一70% HF-吡啶複合物(0.25mL)加入冰浴之該粗產物的吡啶溶液(1mL)中。使該混合物回溫至室溫並攪拌3天。於真空中濃縮該混合溶液，並以快速管柱層析法(MeOH/CH2Cl2=1/9)純化而取得去矽烷化合物21(28.0mg,82%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.91-7.90(m,2H,Ar-H),7.73-7.67(m,4H,Ar-H),7.58-7.56(m,1H,Ar-H),7.51-7.48(m,1H,Ar-H),7.40-7.34(m,5H,Ar-H),7.32-7.30(m,2H,Ar-H),7.28-7.19(m,12H,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.10-7.04(m,10H,Ar-H),6.92-6.89(m,2H),5.37(d,J=3.7Hz,1H),5.22(t,J=6.9Hz,1H),5.11(m,1H),4.81-4.66(m,10H),4.60-4.57(m,6H),4.46-4.39(m,4H),4.28(dd,J=9.0,8.4HZ,1H),4.15-4.13(m,2H),3.86(t,J=7.5Hz,1H),3.82-3.68(m,16H),3.66-3.61(m,5H),3.59-3.50(m,7H),3.42(s,2H),3.38-3.34(m,3H),3.31-3.25(m,8H),3.15-3.12,(m,1H),3.00(s,3H,CH3),2.33(brs,2H,OH),1.79-1.73(m,3H,OH)。
甲基O-[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-6-O-磺酸根基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[甲基2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸酯]-(1→4)-O-[2-疊氮-2-去氧-3,6-二-O-磺酸根基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[甲基3-O-苄基-2-O-磺酸根基-α-L-艾杜糖醛酸酯]-(1→4)-2-疊氮(22)
於60℃的氮氣環境下使五醣體21(40.0mg,23.0μmol)及三氧化硫-三乙基胺複合物(0.21g,1.15mmol)的DMF溶液(2mL)持續攪拌3天。然後，將該反應瓶冷卻至室溫，加入磷酸鹽緩衝溶液(pH=7,2.0mL)，並持續攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮後以管柱層析法(MeOH/CH2Cl2=1/7)純化，以取得O-磺酸化之化合物22(36.0mg,73%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=7.8Hz,2H,Bz-H),7.80-7.76(m,3H,Ar-H),7.73(s,1H,Ar-H),7.69-7.65(m,1H,Ar-H),7.57-7.54(m,2H,Ar-H),7.45-7.42(m,5H,Ar-H),7.36-7.27(m,8H,Ar-H),7.17(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),7.11-7.10(m,3H,Ar-H),7.05-7.04(m,2H,Ar-H),6.94(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),5.42-5.39(m,2H),5.33(s,1H),5.14(d,J=8.1Hz,1H),5.11(d,J=3.5Hz,1H),4.99(d,J=11.0Hz,1H),4.91-4.86(m,3H),4.82-4.77(m,4H),4.71(s,1H),4.62-4.52(m,4H),4.40-4.12(m,13H),3.91-3.79(m,7H),3.75-3.60(m,6H),3.48-3.34(m,7H),3.16(d,J=9.9Hz,1H),2.73(s,2H)。
甲基O-(2-去氧-2-磺胺-6-O-磺酸根基-α-D-吡喃葡萄糖苷)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-去氧-2-磺胺-3,6-di-O-磺酸根基-α-D-吡喃葡萄糖苷)-(1→4)-O-(2-O-磺酸根基-α-L-艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-去氧-2-磺胺-6-O-磺酸根基-α-D-吡喃葡萄糖苷鈉鹽(25)
於室溫下將1.0M的LiOH水溶液(1.2mL,1.2mmol)及37% H2O2(0.21mL,2.5mmol)加入一含有化合物22(10.0mg,4.5μmol)的THF(0.3mL)及MeOH(0.3mL)溶液中。使該混合物於37℃下持續攪拌5天後，以醋酸中和反應溶液。將該混合物於真空下濃縮，並以填充Sephadex LH-20及使用MeOH作為沖提液的管柱層析法純化再以MeOH作為流動相通過Bio-rad 50 X 8 Na+樹脂管柱以取得醣醛酸酯化合物23。使一含有該醣醛酸酯化合物的溶液及含有20%之碳基氫氧化鈀(Pd(OH)2 on carbon；100mg)的磷酸緩衝液(pH=7.0,2mL)接上氫氣球充氣裝置(hydrogen balloon)，接著使該混合物於室溫下攪拌2天。將該混合物以矽藻土過濾，並使該濾液於真空下濃縮。將該沉澱物溶解於水(1mL)中，並使其通過以水作為沖提液的Sephadex G-25管柱而純化。濃縮之後，使該化合物通過以水作為流動相的Bio-rad 50 X 8 Na+樹脂管柱以取得化合物24。將化合物24溶解於水(2mL)中，並藉由添加1.0N NaOH(aq)調整該溶液為pH=9.5。將三氧化硫-吡啶複合物(0.1g)分為四等份並以半小時的時間間隔於室溫下加入該混合物中，此外， 藉由1.0N NaOH(aq)來校正使pH值維持在9.5。於攪拌24個小時之後，於減壓中使該反應混合物濃縮，並以使用水作為沖提液的Sephadex G-25管柱層析法及Dowex 50WX8-Na+管柱來純化。該產物冷凍乾燥後取得目標分子25(4.5mg,60%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 5.64(d,J=3.7Hz,1H),5.55(d,J=3.4Hz,1H),5.19(d,J=4.0Hz,1H),5.04(d,J=3.5Hz,1H),4.76-4.74(m,1H),4.63(d,J=7.8Hz,1H),4.50-4.49(m,2H),4.43-4.35(m,7H),4.32-4.30(m,2H),4.28-4.26(m,2H),4.18-4.15(m,7H),4.00-3.96(m,4H),3.91-3.89(m,2H),3.86-3.82(m,2H),3.80-3.77(m,4H),3.68-3.57(m,5H),3.47-3.41(m,8H),3.30-3.25(m,3H)。
p-甲基苯基4-O-[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三-丁基-二苯基矽烷基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-2-O-苯甲醯基-3,6-二-O-苄基-1-硫基-β-D-吡喃葡萄糖
於氮氣環境下將一含有化合物27(2.2g,2.64mmol)及受體26(1.25g,2.2mmol)的無水CH2Cl2(60mL)混合物加入一含有乾淨且乾燥之4Å分子篩的反應瓶中。於室溫下攪拌該混合物1個小時之後，將該溶液冷卻至-40℃。然後，將AgOTf(2.8g,11.0mmol)加入該反應瓶中，並緩慢地將該混合物加溫至-20℃。使所得之溶液持續攪拌4個小時，然後添加Et3N以終止該反應。將該混合物以矽藻土過濾，然後再以CH2Cl2清洗，並依序以鹽水清洗該濾液。接著以無水MgSO4使該有機層乾燥再 於減壓下過濾濃縮以取得粗產物。該粗產物接著經快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/7)純化以取得雙醣28(2.01g,72%)。
O-[2-疊氮-3-O-(p-溴甲苯)-6-O-第三-丁基二苯基-2-去氧-4-O-(2-萘基甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[6-O-乙醯基-2-O-苯甲醯基-3-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-[2-疊氮-6-O-第三-丁基二苯基矽烷-2-去氧-3-O-4-羰基戊醯基-α-D-吡喃葡萄糖苷]-(1→4)-O-1,6-無水-3-O-苄基-2-O-4-羰基戊醯基-β-L-艾杜糖苷-4-O-(2-萘甲基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]-2-O-苯甲醯基-3,6-二-O-苄基-1-硫基-β-D-吡喃葡萄糖
於氮氣環境下將化合物28(80.0mg,0.06mmol)及受體14(44.0g,0.05mmol)的無水CH2Cl2(2mL)混合物加入一裝有乾淨及乾燥之AW 300分子篩的反應瓶。於室溫下攪拌該混合物1個小時，將該溶液冷卻至-40℃。然後將氮-碘代丁二醯亞胺(17.0mg,0.08mmol)及三氟甲磺酸(1.0μL,10.0μmol)加入該反應瓶，並緩慢地將該混合物加溫至-20℃。接著持續攪拌該所得之溶液4個小時之後，添加Et3N以終止該反應。將反應以矽藻土過濾，並接著以CH2Cl2清洗，再依序以10% Na2S2O3(aq)及鹽水清洗。以無水MgSO4使該有機層乾燥後，於減壓下過濾濃縮以取得粗產物，並接著以快速管柱層析法(EtOAc/Hex=1/3)純化該粗產物以取得該四醣體29(150mg,60%)。
其他實施態樣
本申請案提及許多已核准專利、已公開之專利申請案、期刊文獻、書籍、手冊、及其他出版品，這些公開資訊皆併入於此做為參考文獻。
前揭文字說明應足以使領域中具有通常知識者實現本發明。本發明不應限制於所提供之實例的範疇內，既然該些實例係用於作為本發明之一面向的單一示例，其他功能上相等的實施態樣自應也屬於本發明的範疇。
基於前揭敘述，除了呈現及描述於本文中的態樣，其他關於本發明的修飾對於所屬領域中具有通常知識者應為明顯，且皆應落入於後面章節之請求項的範圍中。本發明的每一實施態樣並不需要滿足所有本發明的優點及目的。

Claims (183)

  1. 一種具有化學式(I)的化合物或其鹽類，該化學式(I)為： 其中：X1是-ORA或-SRA，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基(imidoyl)；R2及R11係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；RN1、RN2、及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之芳基；R1、R5、及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成的群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係獨立為氫或一氧保護基；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成的群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基。
  2. 如請求項第1項所述之化合物，其中X1係為α構型(alpha configuration)。
  3. 如請求項第1項所述之化合物，其中X1係為β構型(beta configuration)。
  4. 如請求項第1至3項中任一項所述之化合物，其中X1為C1-10烷氧基。
  5. 如請求項第4項所述之化合物，其中X1為甲氧基。
  6. 如請求項第5項所述之化合物，其中X1為α-甲氧基。
  7. 如請求項第1至6項中任一項所述之化合物，其中RN1、RN2、及RN3係獨立選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成的群組。
  8. 如請求項第1至7項中任一項所述之化合物，其中RN1、RN2、及RN3係相同的。
  9. 如請求項第8項所述之化合物，其中RN1、RN2、及RN3係為-N3。
  10. 如請求項第1至9項中任一項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係分別為-Si(RB)3。
  11. 如請求項第1至10項中任一項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係相同的。
  12. 如請求項第10項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  13. 如請求項第1至12項中任一項所述之化合物，其中R2及R11係相同的。
  14. 如請求項第1至13項中任一項所述之化合物，其中R2及R11係分別經取代或未經取代之苯甲基。
  15. 如請求項第14項所述之化合物，其中R2及R11係p-溴甲苯(p-bromobenzyl)。
  16. 如請求項第1項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R2及R11係p-溴甲苯(p-bromobenzyl)。
  17. 如請求項第1至16項中任一項所述之化合物，其中R3及R6係相同的。
  18. 如請求項第1至17項中任一項所述之化合物，其中R3及R6係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  19. 如請求項第1項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R3及R6係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  20. 如請求項第1至19項中任一項所述之化合物，其中R7係-Si(RB)3。
  21. 如請求項第1項所述之化合物，其中R7係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  22. 如請求項第1至19項中任一項所述之化合物，其中R7係-C(O)RC。
  23. 如請求項第22項所述之化合物，其中RC為經取代或未經取代之烷基。
  24. 如請求項第22項所述之化合物，其中RC為經取代或未經取代之芳基。
  25. 如請求項第24項所述之化合物，其中R7係苯甲醯基(benzoyl)。
  26. 如請求項第1項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R7係苯甲醯基(benzoyl)。
  27. 如請求項第1至26項中任一項所述之化合物，其中RY及RZ係相同的。
  28. 如請求項第1至27項中任一項所述之化合物，其中RY及RZ係分別為氫。
  29. 如請求項第1至27項中任一項所述之化合物，其中RY及RZ係分別為一氧保護基。
  30. 如請求項第29項所述之化合物，其中RY及RZ係分別為醯基。
  31. 如請求項第30項所述之化合物，其中RY及RZ係乙醯基。
  32. 如請求項第1項所述之化合物，其中R1、R5、及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且RY及RZ係乙醯基。
  33. 如請求項第1項所述之化合物，其中X1係選自於由α-硫代甲基(alpha-thiomethyl)、β-硫代甲基(beta-thiomethyl)、α-硫代甲苯酚基(alpha-thiocresyl)、β-硫代甲苯酚基(beta-thiocresyl)、α-第三丁基二苯基矽烷基氧基(alpha-t-butyldiphenylsilyloxy)、β-第三丁基二苯基矽烷基氧基(beta-t-butyldiphenylsilyloxy)、及α-甲氧基所組成的群組。
  34. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物為化學式(I-a)：
  35. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物為化學式(I-b)：
  36. 如請求項第1項所述之化合物，其中該化合物為以下化學式： 或
  37. 一種具有化學式(II)的化合物或其鹽類，該化學式(II)為： 其中： X2係選自於由一離去基、-ORA、或-SRA所組成的群組，其中RA為氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基(imidoyl)；R11為經取代或未經取代之芳基烷基；RN2及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD出現係分別為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R5及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係獨立為氫或一氧保護基；或RZ及X2與其相連之原子共同形成-五員環；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成的群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基。
  38. 如請求項第37項所述之化合物，其中X2係選自於由鹵素、經取代或未經取代之硫烷基、經取代或未經取代之硫芳基、-OC(=N)CCl3、-OP(O)(ORF)2、及n-戊烯基(n-pentenyl)所組成的群組，其中RF為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之醯基。
  39. 如請求項第38項所述之化合物，其中X2係-S-甲苯基 (-S-tolyl)。
  40. 如請求項第37項所述之化合物，其中X2係-OH。
  41. 如請求項第37項所述之化合物，其中X2係-OAc。
  42. 如請求項第37至41項中任一項所述之化合物，其中RN2及RN3係分別選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成之群組。
  43. 如請求項第37至42項中任一項所述之化合物，其中RN2及RN3係相同的。
  44. 如請求項第37至43項中任一項所述之化合物，其中R5及R9係分別為-Si(RB)3.
  45. 如請求項第37至44項中任一項所述之化合物，其中R5及R9係相同的。
  46. 如請求項第45項所述之化合物，其中R5及R9係第三丁基二苯基矽基(t-butyldiphenylsilyl)。
  47. 如請求項第37至46項中任一項所述之化合物，其中R11為經取代或未經取代之苯甲基。
  48. 如請求項第47項所述之化合物，其中R11為p-溴甲苯(p-bromobenzyl)。
  49. 如請求項第37項所述之化合物，其中R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)，且R11為p-溴甲苯(p-bromobenzyl)。
  50. 如請求項第37至49項中任一項所述之化合物，其中R3及R6係相同的。
  51. 如請求項第37至50項中任一項所述之化合物，其中R3及R6 係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  52. 如請求項第37項所述之化合物，其中R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)，且R3及R6係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  53. 如請求項第37至52項中任一項所述之化合物，其中R7係-Si(RB)3。
  54. 如請求項第53項所述之化合物，其中R7係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  55. 如請求項第37至54項中任一項所述之化合物，其中R7係-C(O)RC。
  56. 如請求項第55項所述之化合物，其中RC為經取代或未經取代之烷基。
  57. 如請求項第55項所述之化合物，其中RC為經取代或未經取代之芳基。
  58. 如請求項第57項所述之化合物，其中R7係苯甲醯基(benzoyl)。
  59. 如請求項第37項所述之化合物，其中R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R7係苯甲醯基(benzoyl)。
  60. 如請求項第37至59項中任一項所述之化合物，其中RY及RZ係相同的。
  61. 如請求項第37至60項中任一項所述之化合物，其中RY及RZ係分別為氫。
  62. 如請求項第37至60項中任一項所述之化合物，其中RY及RZ係分別為一氧保護基。
  63. 如請求項第62項所述之化合物，其中RY及RZ係分別為乙醯基。
  64. 如請求項第37項所述之化合物，其中R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且RY及RZ係乙醯基。
  65. 如請求項第37項所述之化合物，其中該化合物為化學式(II-a)：
  66. 如請求項第37項所述之化合物，其中該化合物為化學式(II-b)：
  67. 如請求項第37項所述之化合物，其中該化合物為以下化學式： ．或
  68. 一種具有化學式(III)的化合物或其鹽類，該化學式(III)為： (III)其中：RN2係-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R5係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；RY為氫或一氧保護基；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基。
  69. 如請求項第68項所述之化合物，其中RN2係選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成之群組。
  70. 如請求項第68或69項所述之化合物，其中R5為一矽烷基保護基。
  71. 如請求項第70項所述之化合物，其中R5為第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  72. 如請求項第68至71項中任一項所述之化合物，其中R3及R6係相同的。
  73. 如請求項第68至72項中任一項所述之化合物，其中R3及R6 係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  74. 如請求項第68項所述之化合物，其中R5係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)，且R3及R6係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  75. 如請求項第68至74項中任一項所述之化合物，其中R7係-Si(RB)3。
  76. 如請求項第75項所述之化合物，其中R7係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  77. 如請求項第68至76項中任一項所述之化合物，其中R7係-C(O)RC。
  78. 如請求項第77項所述之化合物，其中RC為經取代或未經取代之烷基。
  79. 如請求項第77項所述之化合物，其中RC為經取代或未經取代之芳基。
  80. 如請求項第79項所述之化合物，其中R7係苯甲醯基(benzoyl)。
  81. 如請求項第68項所述之化合物，其中R5係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R7係苯甲醯基(benzoyl)。
  82. 如請求項第68至81項中任一項所述之化合物，其中RY為氫。
  83. 如請求項第68至81項中任一項所述之化合物，其中RY為一氧保護基。
  84. 如請求項第83項所述之化合物，其中RY為乙醯基。
  85. 如請求項第68項所述之化合物，其中R5係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且RY係乙醯基。
  86. 如請求項第68項所述之化合物，其中該化合物為以下化學式：
  87. 一種製備一具化學式(III)之三醣或其鹽的方法： 其中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、RY、及RN2係如請求項第68項中所定義；前述方法包含：(a)於一活化劑的存在下及於合適條件下，使具化學式C及D的單醣反應形成一具化學式(IV)的雙醣； 其中R12及R13係分別獨立為一氧保護基；及X3為一離去基；化學式(IV)為： (b)於合適條件下使前述具化學式(IV)的雙醣進行去保護(deprotecting)，以形成一具化學式(V)的化合物： (c)於合適條件下使前述具化學式(V)的化合物進行保護(protecting)及去保護(deprotecting)，以形成一具化學式(VI)的化合物： (d)於一活化劑的存在下及於合適條件下，使前述具化學式(VI)的化合物與一具化學式B的單醣反應形成一具化學式(VII)的三醣： 其中R15及R16係獨立為氫、烷基、或芳基，其中至少一個R15及R16不為氫；及X4為一離去基；化學式(VII)為： (e)於適當條件下對該具化學式(VII)的三醣進行保護，以形成具化學式(III)之三醣。
  88. 如請求項第87項所述之方法，其中該具化學式(III)的化合物是化合物16：
  89. 如請求項第87項所述之方法，其中該具化學式(IV)的化合物是化合物12：
  90. 如請求項第87項所述之方法，其中該具化學式(V)的化合物是化合物13：
  91. 如請求項第87項所述之方法，其中該具化學式(VI)的化合物是化合物14：
  92. 如請求項第87項所述之方法，其中該具化學式(VII)的化合物是化合物15：
  93. 如請求項第87項所述之方法，其中該步驟(b)中的去保護包含使該具化學式(IV)與一鹼反應。
  94. 如請求項第87項所述之方法，其中RY為乙醯基。
  95. 如請求項第87項所述之方法，其中R3為4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  96. 如請求項第95項所述之方法，其中該步驟(c)包含以EDC、DMAP、及乙醯丙酸(levulinic acid)對該具化學式(V)的化合物進行保護。
  97. 如請求項第87項所述之方法，其中R12為2-萘甲基(2-napththylmethyl)。
  98. 如請求項第97項所述之方法，其中該步驟(c)包含以2,3-二氯-5,6-二氰-1,4-苯醌(2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone；DDQ)對該具化學式(V)之化合物進行去保護。
  99. 如請求項第87項所述之方法，其中R4及R8為苯甲基。
  100. 如請求項第87項所述之方法，其中RN2為-N3。
  101. 一種製備一具化學式(II)之四醣或其鹽的方法： 其中：X2係選自於由一離去基、-ORA、或-SRA所組成之群組，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基(imidoyl)；R11為經取代或未經取代之芳基烷基；RN2及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之芳基；R5及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基；或RZ及X2與其相連之原子共同形成一五員環；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及 R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；該方法包含：(a)在一活化劑存在下及適當條件下，使一具化學式(III)的三醣與一具化學式A的單醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：化學式(III)為： 化學式A為： 其中，X5為一離去基； (b)於適當條件下使該具化學式(VIIIa)的化合物進行開環反應及保護，以形成一具化學式(VIII)的化合物： 其中，R14為一氧保護基；及(c)於適當條件下，將該具化學式(VIII)的化合物的-OR14基團轉化(converting)成一離去基X2以形成一具化學式(II)的化合物。
  102. 如請求項第101項所述之方法，其中該具化學式(II)的化合物為化合物18：
  103. 如請求項第101項所述之方法，其中該具化學式(III)的化合物為化合物16：
  104. 如請求項第101項所述之方法，其中該具化學式(III)的化合物係由如請求項第87項所述之方法製備。
  105. 如請求項第101項所述之方法，其中該具化學式(VIII)的化 合物為化合物17：
  106. 如請求項第101項所述之方法，其中R14、RY、及RZ為乙醯基。
  107. 如請求項第101至106項中任一項所述之方法，其進一步包含於合適條件下使該具化學式(II)的四醣與單醣E反應以生成具化學式(I)之五醣：單醣E為： 其中：X1是-ORA或-SRA，其中RA是氫、一氧或硫保護基、或一經取代或未經取代之基團，該基團係選自C1-10烷基、芳基、醯基、或亞胺基所組成之群組；R1係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基； R2為經取代或未經取代之芳基烷基；及RN1為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基。
  108. 一種製備一具化學式(II)之四醣或其鹽的方法： 其中：X2係選自於由一離去基、-ORA、或-SRA所組成之群組，其中RA是氫、一氧或硫保護基、經取代或未經取代之C1-10烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之醯基、或經取代或未經取代之亞胺基(imidoyl)；R11為經取代或未經取代之芳基烷基；RN2及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R5及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基；或 RZ及X2與其相連之原子共同形成一五員環；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；且R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；該方法包含：(a)在一活化劑存在下及適當條件下，使一具化學式(VI)的雙醣與一具化學式F的雙醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：化學式(VI)為： 化學式F為： 其中X6為一離去基；化學式(VIIIa)為： (b)於適當條件下使該具化學式(VIIIa)的化合物進行開環反應及保護，以形成一具化學式(VIII)的化合物： 其中R14為一氧保護基；及(c)於適當條件下，將該具化學式(VIII)的化合物的-OR14基團轉化成一離去基X2以形成一具化學式(II)的化合物。
  109. 如請求項第108項所述之方法，其中該具化學式(II)的化合物為化合物18：
  110. 如請求項第108項所述之方法，其中該具化學式(VI)的化合物為化合物14：
  111. 如請求項第108項所述之方法，其中該具化學式(VIII)的化合物為化合物17：
  112. 如請求項第108項所述之方法，其中R14、RY、及RZ為乙醯基。
  113. 如請求項第108至112項中任一項所述之方法，其中該具化學式F的化合物為化合物28：
  114. 如請求項第108至113項中任一項所述之方法，其進一步包含於合適條件下使該具化學式(II)的四醣與單醣E反應以生成具化學式(I)之五醣： 單醣E為： 其中：X1是-ORA或-SRA，其中RA是氫、一氧或硫保護基、或一經取代或未經取代之基團，該基團係選自C1-10烷基、芳基、醯基、或亞胺基；R1係選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R2為經取代或未經取代之芳基烷基；及RN1為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基。
  115. 一種製備一具化學式(VIIIa)之四醣或其鹽的方法： 其中：R11為經取代或未經取代之芳基烷基； RN2及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R5及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY係獨立為氫或一氧保護基；或RZ及X2與其相連之原子共同形成一五員環；R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；該方法包含：在一活化劑存在下及適當條件下，使一具化學式(VI)的雙醣與一具化學式F的雙醣反應，以形成一具化學式(VIIIa)的化合物：化學式(VI)為： 化學式F為： 其中X6為一離去基。
  116. 如請求項第115項所述之方法，其中該具化學式(VIIIa)之化合物為化合物29：
  117. 如請求項第115項所述之方法，其中該具化學式(VI)之化合物為化合物14：
  118. 如請求項第115至117項中任一項所述之方法，其中該具化學式F之化合物為化合物28：
  119. 一種製備一具化學式(I)之五醣或其鹽的方法： 其中：X1是-ORA或-SRA，其中RA是氫、一氧或硫保護基、或一經取代或未經取代之基團，該基團係選自C1-10烷基、芳基、醯基、或亞胺基；R2及R11係分別經取代或未經取代之芳基烷基；RN1、RN2、及RN3係獨立為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R1、R5、及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基； R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；該方法包含：於適當條件下使一具化學式(II)的四醣與一單醣E反應，以形成一具化學式(I)的五醣：化學式(II)為： 其中X2為一離去基；單醣E為：
  120. 如請求項第119項所述之方法，其中X1係為α構型(alpha configuration)。
  121. 如請求項第119項所述之方法，其中X1係為β構型(beta configuration)。
  122. 如請求項第119至121項中任一項所述之方法，其中X1係為C1-10烷氧基。
  123. 如請求項第122項所述之方法，其中X1係為甲氧基。
  124. 如請求項第123項所述之方法，其中X1係為α-甲氧基。
  125. 如請求項第119至121項中任一項所述之方法，其中X1係為-O(保護基)。
  126. 如請求項第125項所述之方法，其中該保護基為一矽烷基保護基。
  127. 如請求項第126項所述之方法，其中X1係為第三丁基二苯基矽烷基氧基(t-butyldiphenylsilyloxy)。
  128. 如請求項第119至127項中任一項所述之方法，其中RN1、RN2、及RN3係獨立選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2所組成之群組。
  129. 如請求項第119至128項中任一項所述之方法，其中RN1、RN2、及RN3係相同的。
  130. 如請求項第119至129項中任一項所述之方法，其中R1、R5、及R9係分別為一矽烷基保護基。
  131. 如請求項第119至130項中任一項所述之方法，其中R1、R5、及R9係相同的。
  132. 如請求項第131項所述之方法，其中R1、R5、及R9係第三 丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  133. 如請求項第119至132項中任一項所述之方法，其中R2及R11係相同的。
  134. 如請求項第119至133項中任一項所述之方法，其中R2及R11係分別為經取代或未經取代之苯甲基。
  135. 如請求項第134項所述之方法，其中R2及R11係為p-溴甲苯(p-bromobenzyl)。
  136. 如請求項第119項所述之方法，其中R1、R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R2及R11係為p-溴甲苯(p-bromobenzyl)。
  137. 如請求項第119至136項中任一項所述之方法，其中R3及R6係相同的。
  138. 如請求項第119至137項中任一項所述之方法，其中R3及R6係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  139. 如請求項第119項所述之方法，其中R1、R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R3及R6係4-羰基戊醯基(levulinyl)。
  140. 如請求項第119至139項中任一項所述之方法，其中R7為-Si(RB)3。
  141. 如請求項第140項所述之方法，其中R7為第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)。
  142. 如請求項第119至141項中任一項所述之方法，其中R7為-C(O)RC。
  143. 如請求項第142項所述之方法，其中RC為經取代或未經取代之烷基。
  144. 如請求項第142項所述之方法，其中RC為經取代或未經取代之芳基。
  145. 如請求項第144項所述之方法，其中R7為苯甲醯基(benzoyl)。
  146. 如請求項第119項所述之方法，其中R1、R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且R7為苯甲醯基(benzoyl)。
  147. 如請求項第119至146項中任一項所述之方法，其中RY及RZ係相同的。
  148. 如請求項第119至147項中任一項所述之方法，其中RY及RZ係分別為氫。
  149. 如請求項第119至148項中任一項所述之方法，其中RY及RZ係分別為一氧保護基。
  150. 如請求項第149項所述之方法，其中RY及RZ係乙醯基。
  151. 如請求項第119項所述之方法，其中R1、R5及R9係第三丁基二苯基矽烷基(t-butyldiphenylsilyl)；且RY及RZ係乙醯基。
  152. 如請求項第119項所述之方法，其中X1係選自於由α-硫代甲基(alpha-thiomethyl)、β-硫代甲基(beta-thiomethyl)、α-硫代甲苯酚基(alpha-thiocresyl)、β-硫代甲苯酚基(beta-thiocresyl)、α-第三丁基二苯基矽烷基氧基(alpha-t-butyldiphenylsilyloxy)、β-第三丁基二苯基矽烷基氧基(beta-t-butyldiphenylsilyloxy)、及α-甲氧基所組成的群組。
  153. 如請求項第119項所述之方法，其中該具化學式I之化合物係具化學式I-a：
  154. 如請求項第119項所述之方法，其中該具化學式I之化合物係具以下化學式： 或
  155. 如請求項第119項所述之方法，其中X2係選自於由鹵素、經取代或未經取代之硫烷基、經取代或未經取代之硫芳基、-OC(=N)CCl3、-OP(O)(ORF)2、及n-戊烯基(n-pentenyl)所組成之群組，其中RF為氫、經取代或未經取代之烷基、或經取代或未經取代之芳基。
  156. 如請求項第155項所述之方法，其中X2為-S-甲苯基(-S-tolyl)。
  157. 如請求項第119項所述之方法，其中X2為-OH。
  158. 如請求項第119項所述之方法，其中X2為-OAc。
  159. 如請求項第119項所述之方法，其中該具化學式II之化合物係具化學式(II-a)：
  160. 如請求項第119項所述之方法，其中該具化學式II之化合物係具以下化學式： 、或
  161. 如請求項第119至160項中任一項所述之方法，其進一步包含一去保護之步驟。
  162. 如請求項第119至161項中任一項所述之方法，其中該具化學式(II)之四醣及單醣E之間的反應係發生於一親電子劑的存在下。
  163. 如請求項第162項所述之方法，其中該親電子劑是氮-碘代丁二醯亞胺(N-iodosuccimide)。
  164. 如請求項第119至163項中任一項所述之方法，該具化學式(II)之四醣及單醣E之間的反應係發生於一酸的存在下。
  165. 如請求項第162項所述之方法，其中該酸是存在於一催化劑量。
  166. 如請求項第164或165項所述之方法，其中該酸是三氟甲磺酸(triflic acid)。
  167. 一種製備肝素五醣體(fondaparinux)25或其鹽類的方法： 該方法包含：(a)於合適條件下對一具化學式(I')之五醣進行去保護，以形成一具化學式(IX)之化合物：化學式(I')為： 其中：X1為α甲氧基；R2及R11係分別為經取代或未經取代之芳基烷基；RN1、RN2、及RN3係分別為-N3或-N(RW)2，其中每一個RW係獨立為氫或一氮保護基；R3及R6係獨立為-C(O)RD，其中每一個RD的出現係獨立為經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之芳基；R1、R5、及R9係獨立選自於由經取代或未經取代之芳基烷基及-Si(RB)3所組成之群組，其中每一個RB係獨立為烷基或芳基；R10為經取代或未經取代之芳基烷基；RY及RZ係分別為氫或一氧保護基； R7係選自於由-Si(RB)3、經取代或未經取代之芳基烷基、及-C(O)RC所組成之群組，其中RC為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之芳基烷基；及R4及R8係獨立為經取代或未經取代之芳基烷基；化學式(IX)為： (b)於適當條件下使具化學式(IX)之化合物進行氧化、去保護、及酯化，以形成具化學式(X)之化合物： 其中R’為C1-6烷基或經取代或未經取代之苯甲基；(c)於適當條件下使具化學式(X)之化合物磺化(sulfonating)，以形成具化學式(XI)之化合物： (d)於適當條件下使該具化學式(XI)之化合物轉化成一具化學式(XII)之化合物： (e)於適當條件下使該具化學式(XII)之化合物去保護，以形成一具化學式(XIII)之化合物： (f)於適當條件下使該具化學式(XIII)之化合物磺化，以形成肝素五醣體25。
  168. 如請求項第167項所述之方法，其中RN1、RN2、及RN3係獨立選自於由-N3、-NH(Cbz)、-NHC(O)CH3、及-N(C(O)CH3)2 所組成之群組。
  169. 如請求項第167項所述之方法，其中該具有化學式(I')之五醣是化合物19：
  170. 如請求項第167項所述之方法，其中該具有化學式(IX)之化合物是化合物20：
  171. 如請求項第167項所述之方法，其中該具有化學式(X)之化合物是化合物21：
  172. 如請求項第167項所述之方法，其中該具有化學式(XI)之化合物是化合物22：
  173. 如請求項第167項所述之方法，其中該具有化學式(XII)之化合物是化合物23：
  174. 如請求項第167項所述之方法，其中該具有化學式(I')之化合物是由如請求項第107、114、或119項中任一項所述之方法來製備。
  175. 如請求項第167至174中任一項所述之方法，其中該去保護之步驟(a)包含使用一鹼。
  176. 如請求項第167至175中任一項所述之方法，其中該氧化之步驟(b)包含使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl；TEMPO)/雙乙醯氧基碘苯(bisacetoxyiodobenzene；BAIB)。
  177. 如請求項第167至176中任一項所述之方法，其中該酯化之步驟(b)包含使用重氮甲烷(diazomethane)。
  178. 如請求項第167至177中任一項所述之方法，其中該磺化之步驟(c)及/或步驟(f)包含使用SO3-吡啶複合物(SO3-pyridine complex)。
  179. 如請求項第167至178中任一項所述之方法，其中該步驟(d)包含使用一鹼。
  180. 如請求項第167至179中任一項所述之方法，其中該去保護之步驟(e)包含使用PdOH/碳及氫氣。
  181. 一種方法，其包含一或多個如請求項第87至180項中所述之方法的步驟。
  182. 一種製備肝素五醣體25的方法，其包含如請求項第87、101、119、及167項所述之方法。
  183. 一種製備肝素五醣體25的方法，其包含如請求項第108、119及167項所述之方法。
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