TW201408684A - 1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶之製造中間物,及使用該中間物之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明課題係提供用以製造1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶之有用的製造中間物,及使用該中間物之製造方法。做為解決本課題之手段係提供以式(1)所表示之化合物(1)或其鹽,□(式中,Bn表示苯甲基)。
Description
本發明係有關於用以製造對於白血病細胞L1210有增殖抑制作用之1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶之有用的製造中間物,及使用該中間物之製造方法。
下述式(4)
所表(1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶)(以下,記為化合物(4)),於非專利文獻1報告著其對於白血病細胞L1210有增殖抑制作用,係對於白血病等有用之抗腫瘤劑。
目前,做為含有化合物(4)之4’-硫代-2’-去氧尿苷之一般的合成法,已知有專利文獻1記載之方法,以及,非專利文獻2及3記載之方法。非專利文獻2及3揭示,對於如非專利文獻4之方法獲得之中間化合物(X)(苯甲基-3,5-二-O-苯甲基-2-去氧-1,4-二硫代-α,β-D-紅-五呋喃糖苷),於非質子性溶劑中、路易士酸存在下使矽烷化核酸鹼基作用、進行糖化,純化具有目標立體結構(β物)之化合物後,更進一步將獲得之化合物之苯甲基行脫保護,該苯甲基係3’、5’位羥基之保護基,而獲得目標物之方法。
然而,使用此等手法時,於反應系統中,相較於具有目標立體結構之β物,具有相反立體結構之α物其生成為大幅優先進行。因此需要從物性非常近似之α物(副產物)和β物(目標物)之混合物中,利用管柱色層分析法嚴密的僅單離純化目標之立體結構。因此,習知方法,並不適合做為β物之工業合成法。
在這種情況下,米勒(Miller)等人之團隊發現了經由硫代乙二醇之方法優先合成目標物之β物之手法(非專利文獻5)。
然而,於非專利文獻5,關於化合物(1)~(4)無具體揭示。又,在包含化合物(4)之β物之4’-硫代-2’-去氧尿苷
之製造上,適宜利用如非專利文獻5記載之方法並且以高產率、高純度取得目標化合物之條件係未知,也無最佳化之報告。
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO91/04033號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Hui, Y. et al. Nucleosides & Nucleotides.,
12(2), 139-147 (1993)
[非專利文獻2]Rahim, S. G. et al. J. Med. Chem., 39,
789-795 (1996)
[非專利文獻3]Otter, G. P. et al. J. Chem. Soc., Perkin
Trans. 2, 2343-2349 (1998)
[非專利文獻4]Walker, R. T. et al. Carbo. Res. 216,
237-248 (1992)
[非專利文獻5]Miller, J. A. et al. Tetrahedron Letters., 41,
3265-3268 (2000)
[非專利文獻6]Lee, E. et al. J. Am. Chem. Soc. 117,
8017-8018 (1995)
本發明之目的係提供用以簡便的以高產率、高純度取得對於白血病細胞L1210有增殖抑制作用之1-[2’-去氧
-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(4))之有用的製造中間體,及適用於工業上使用該中間物之製造方法。
本案發明者為解決上述課題精心探討,結果發現,下述表示之新型嘧啶核苷或其鹽係用以製造1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(4))有用之中間物,更進一步發現使用該嘧啶核甘或其鹽之工業性製造上可適用之製造方法,遂完成本發明。
本發明係關於用以製造化合物(4)之有用的製造中間物,及使用該中間物之製造方法。
第1項,一種式(1)所表示之化合物(1)或其鹽。
(式中,Bn表示苯甲基。)
第2項,一種非鏡像異構物混合物,係由式(1)所表示之化合物(1)或其鹽,及式(2)所表示之化合物(2)或其鹽所構成。
[化4]
(式中,Bn表示苯甲基。)
(式中,Bn同上述。)
第3項,一種式(3)所表示之化合物(3)之製造方法,包含:
(式中,Bn表示苯甲基)使式(1)所表之化合物(1)或其鹽,[化7]
與還原試劑反應之步驟。
第4項,一種式(3)所表示之化合物(3)之製造方法,包含:
(式中,Bn表示苯甲基)使式(1)所表示之化合物(1)或其鹽、及式(2)所表示之化合物(2)或其鹽所構成之非鏡像異構物混合物,
(式中,Bn表示苯甲基)
與還原試劑反應之步驟。
第5項,如第3或4項之化合物(3)之製造方法,其中還原試劑係氫化三丁錫。
第6項,如第5項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,化合物(1)或其鹽、或者由化合物(1)或其鹽及化合物(2)或其鹽所構成之非鏡像異構物混合物,與氫化三丁錫之比例係1:1~1:10。
第7項,如第5項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,化合物(1)或其鹽、或者由化合物(1)或其鹽及化合物(2)或其鹽所構成之非鏡像異構物混合物,與氫化三丁錫之比例係1:1.2。
第8項,如第3至7項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於自由基起始劑存在下進行。
第9項,如第8項之化合物(3)之製造方法,其中自由基起始劑係三乙硼。
第10項,如第9項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,氫化三丁錫與三乙硼之比係10:1~2:1。
第11項,如第9項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,氫化三丁錫與三乙硼之比係6:1。
第12項,如第3至11項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於含有苯甲醚及二甲苯之溶劑中進行。
第13項,如第12項之化合物(3)之製造方法,其以體積比計,苯甲醚與二甲苯之比例係1:1。
第14項,如第12或13項之化合物(3)之製造方法,其中二甲苯係間二甲苯。
第15項,如第3至14項中任一項之化合物(3)之製造方法,其係於還原反應後,進一步包含於反應液添加不良溶劑之步驟。
第16項,如第15項之化合物(3)之製造方法,其中不良溶劑係庚烷。
第17項,如第16項之化合物(3)之製造方法,其中苯甲醚及二甲苯之合計體積,與庚烷體積之比例係1:0.60~1:1.25。
第18項,如第3至17項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於-40℃至0℃間進行。
第19項,如第3至17項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於-16℃至0℃間進行。
第20項,一種式(4)所表示之化合物(4)之製造方法,包含:[化11]
藉由如第3至19項中任一項之製造方法來製造式(3)所表示之化合物(3)之步驟,及
使化合物(3)之苯甲基脫保護之步驟。
本發明化合物之嘧啶核苷或其鹽,係可單離純化,做為對於白血病細胞L1210有增殖抑制作用之1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(4))之製造中間體極為有用。
又,依本發明之製造方法,可簡便的以高產率、高純度製造於製造化合物(4)有用之1-[3’,5’-O-二苯甲基-2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(3))。如此適宜工業上製造之化合物(3)之製造方法,從前係未知。
以下,詳細說明關於本發明。
[1]化合物及非鏡像異構物混合物
關於本發明之化合物(1)或其鹽,可依據如非專利文獻5(第3266頁,Scheme 1,步驟(i)及(ii))記載之方法合成。
化合物(1)或其鹽,以上述依據如非專利文獻5之記載方法合成時,係以與其非鏡像異構物之化合物(2)或其鹽的非鏡像異構物混合物來獲得。即,關於本發明之非鏡像異構物混合物係由化合物(1)或其鹽以及化合物(2)或其鹽構成之混合物。
以下之反應方程式p(Reaction Scheme p)顯示為了獲得關於本發明之化合物(1)或其鹽,以及,關於本發明之非鏡像異構物混合物之反應式。
關於本發明之化合物(1)或其鹽,即便是在其與
化合物(2)或其鹽之非鏡像異構物混合物的狀態下、或是從該非鏡像異構物混合物單離純化出化合物(1)或其鹽之狀態下,皆可利用於下一步驟。又,關於本發明之化合物(1)或其鹽,以及,關於本發明之非鏡像異構物混合物,係包含以水合物代表之溶劑合物、非晶型(amorphous)或多晶型。
此外,從非鏡像異構物混合物單離純化化合物(1),例如可利用管柱色層分析法、分段結晶等手段來進行。做為用於管柱色層分析法之載體,可舉,矽膠、化學鍵型矽膠(ODS等)、氧化鋁、活性碳等。
做為化合物(1)及化合物(2)之鹽,若不影響後述製造方法之反應之鹽則無特別限定,例如可提供鈉鹽、鈣鹽。
關於本發明之化合物(1)或其鹽,以及,關於本發明之非鏡像異構物混合物係,可做為有用之製造中間體,藉由後述之製造方法用於製造1-[3’,5’-O-二苯甲基-2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(3))及1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(4))。
[2]製造方法
關於本發明之1-[3’,5’-O-二苯甲基-2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(3))之製造方法,係有關以下反應方程式1(Reaction Scheme 1))所示從化合物(1)生成化合物(3)之製造方法。
[化14]
關於本發明製造方法之一種態樣中,該化合物(1)或其鹽,可使用單離純化之化合物(1)或其鹽。又,於其他態樣中也可使用例如依據上述非專利文獻5之方法獲得之化合物(1)或其鹽以及化合物(2)或其鹽構成之非鏡像異構物混合物。下述反應方程式1’(Reaction Scheme 1’))顯示使用非鏡像異構物混合物時之反應方程式。
化合物(3)係可藉由還原除去化合物(1)或其鹽之2’位碘獲得。做為還原除去碘之方法,可舉使還原試劑對化合物(1)反應之方法。
做為用於本反應之還原試劑,若能還原除去碘則無特別限定,可舉鋰、鈉、鎂、鋅等金屬試劑,硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、三甲基矽烷、三乙基矽烷等之氫化三烷基矽烷、參三甲基矽矽烷、氫化三丁錫等。以高產率獲得化合物(3)之觀點看來,還原試劑以氫化三丁錫為佳。
還原試劑之使用比例,若能從化合物(1)還原除去碘則無特別限定,不過相對於化合物(1)或其鹽1莫耳,或者是相對於化合物(1)或其鹽及化合物(2)或其鹽構成之非鏡像異構物混合物1莫耳,可使用上述還原試劑約1~20莫耳。使用氫化三丁錫做為還原試劑時,化合物(1)或其鹽或者化合物(1)或其鹽及化合物(2)或其鹽構成之非鏡像異構物混合物,與氫化三丁錫之比例以莫耳比計宜為1:1~1:10,特別以莫耳比計1:1.2為佳。
使用三甲基矽烷、三乙基矽烷等氫化三烷基矽烷、參三甲基矽矽烷、氫化三丁錫等做為還原試劑時,在還原反應起始上可使用自由基起始劑。此時,還原反應係於自由基起始劑存在下進行。
做為自由基起始劑,若能引發從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,例如可使用2,2'-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)、2,2'-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(V-65)、2,2'-偶雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二氯酸鹽(VA-044)、2,2'-偶氮雙(2-甲脒基丙烷)二氯酸鹽(V-50)、2,2'-偶氮雙[N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙醯胺](VA-057)、2,2'-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-
二甲基戊腈)(V-70,V-70L)、2,2'-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷](VA-061)、2,2'-偶氮雙異丁酸二甲酯(V-601)等偶氮化合物、三乙硼等。以高產率獲得化合物(3)之觀點看來,還原試劑以三乙硼為佳。
自由基起始劑之使用比例,若能引發從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,例如還原試劑和自由基起始劑之比,以莫耳比計可使用10:1~2:1。
還原試劑和自由基起始劑之組合,只要能引發進行從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,但宜為氫化三丁錫和三乙硼。此時,氫化三丁錫和三乙硼之使用比例,若能引發進行從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,適宜之氫化三丁錫和三乙硼之比,以莫耳比計係10:1~2:1,特別以6:1為佳。
做為反應溶劑,若能引發進行從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,可單獨或混合使用甲苯、二甲苯、異丙苯、氯苯、苯甲醚等。做為二甲苯,可使用,鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、混合二甲苯(鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯及乙苯之混合物,或者鄰二甲苯、間二甲苯及對二甲苯之混合物)。做為本發明中之反應溶劑,宜為二甲苯、苯甲醚。混合使用二甲苯和苯甲醚時,二甲苯和苯甲醚之比例只要是能引發進行從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,適宜之體積比係1:1。該二甲苯以間二甲苯為佳。
反應溫度,若能進行從化合物(1)還原除去碘之
反應則無特別限定,通常為-78~100℃,宜為-40~0℃,特別以-16~0℃為佳。
反應時間,若能進行從化合物(1)還原除去碘之反應則無特別限定,通常為0.1~100小時,宜為1小時~5小時。
於還原反應中,使用化合物(1)或其鹽以及化合物(2)或其鹽構成之非鏡像異構物混合物時,藉由還原反應獲得之反應混合物,含有β物之化合物(3)及α物之下述化合物(5)。化合物(3)可藉由從含有化合物(3)及化合物(5)之反應混合物中選擇性的取得化合物(3)而獲得。做為選擇性的取得化合物(3)之方法,宜為混合獲得之反應混合物及不良溶劑並過濾析出物之方法。
做為不良溶劑,若可選擇性的取得化合物(3)則無特別限定,可舉庚烷、己烷、戊烷、二異丙醚、環己烷等,宜為庚烷。
做為不良溶劑之使用比例,若可選擇性的取得化合物(3)則無特別限定,反應溶劑和不良溶劑之體積比宜為1:0.5~1:1.5。
反應溶劑和不良溶劑之組合,只要是可選擇性
的取得化合物(3)則無特別限定,做為適宜之反應溶劑係二甲苯和苯甲醚,做為不良溶劑係庚烷。此時,二甲苯及苯甲醚和庚烷之使用比例,若可選擇性的取得化合物(3)則無特別限定,二甲苯及苯甲醚之合計體積和庚烷之體積比宜為1:0.60~1:1.25。
從化合物(3)至1-[2’-去氧-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(4)),可藉由將保護化合物(3)之3’位及5’位羥基之苯甲基脫保護而獲得。本步驟可使用該業者通常使用之方法,例如可進行依據如非專利文獻3計載之方法。做為用於脫保護之試劑,若可將保護化合物(3)之3’位及5’位羥基之苯甲基脫保護則無特別限定,例如可用三氯化硼、四氯化鈦、三溴化硼等之路易士酸。用以從化合物(3)獲得化合物(4)之反應流程q(Reaction Scheme q)顯示於下。
以下,舉實施例及參考例更詳細說明本發明,但本發明並不限定於此等。此外,1H-NMR光譜係,以TMS(四甲基矽烷)做為內部標準測定,以δ值(ppm)表示化
學位移。化學位移係於括號內表示吸收圖譜、偶合常數(J值)、質子數。
又,關於吸收圖譜,使用下述記號。s=單峰(singlet)、d=雙重峰(doublet)、t=三重峰(triplet)、q=四重峰(quartet)、dd=雙雙重峰(double doublet)、m=多重峰(multiplet)、br=寬峰(broad)、brs=寬單重峰(broad singlet)。
使用從非專利文獻4之方法獲得之化合物(X)(苯甲基-3,5-二-O-苯甲基-2-去氧-1,4-二硫代-α,β-D-紅-五呋喃糖苷),除使用5-氟尿嘧啶(5-氟嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮;5-FU)做為鹼基以外,依據如非專利文獻5(第3266頁、Scheme 1、步驟(i)及(ii))之方法,獲得化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(13.9g、75%)。
化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71-8.62(3H,m),8.12(2H,d,J=6.4Hz),7.70(1H,d,J=6.0Hz),7.41-7.25(30H,m),6.32(2H,dd,J=7.2 & 1.2Hz),6.26(1H,dd,J=6.8 & 1.2Hz),4.72-4.52(13H,m),4.35-4.28(2H,m),3.86-3.60(12H,m);ESI-MS m/z 567
(M-H)-。化合物(2)和化合物(1)之比例係以1H-NMR之波峰比計為1:2.0。
1-[3’,5’-O-二苯甲基-2’-去氧-2’-α-碘-4’-硫代-1’-β-D-核呋喃糖基]-5-氟尿嘧啶(化合物(1))
將依上述獲得之混合物200mg以矽膠管柱色層分析法純化,僅收集純化後之分液,藉由濃縮乾燥獲得化合物(1)之純化物(12mg)。
化合物(1):1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(1H,brs),8.12(1H,d,J=6.4Hz),7.41-7.26(10H,m),6.32(1H,dd,J=7.2 & 1.2Hz),4.63-4.54(5H,m),3.74-3.68(3H,m),3.63-3.60(1H,m);ESI-MS m/z 567(M-H)-。
由實施例1獲得之化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(3.27g)以苯甲醚(13.0mL)溶解,於添加間二甲苯(13.0mL)後將系統中氮氣取代,冷卻至-16℃。添加氫化三丁錫(2.00g、1.2eq)、三乙硼/正己烷溶液(1.0M、1.2mL、0.2eq),進行系統中之空氣取代。攪拌2小時後添加庚烷(16.0mL),再於0℃進行攪拌2小時。藉由過濾系統中之結晶物、使之乾燥,獲得化合物(3)(1.21g,48%)。依1H-NMR,化合物(5)係檢測界限以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39(brs),
8.27(1H,d,J=6.4Hz),7.39-7.26(10H,m),6.41(1H,m),4.58-4.52(4H,m),4.22(1H,m),3.79-3.60(3H,m),2.51-2.48(1H,m),2.21-2.13(1H,m),;ESI-MS m/z 441(M-H)-。
由實施例1獲得之化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(500mg)以苯甲醚(2.5mL)溶解,於添加間二甲苯(2.5mL)後將系統中氮氣取代,冷卻至-40℃。添加氫化三丁錫(308mg、1.2eq)、三乙硼/正己烷溶液(1.0M、0.18mL、0.2eq),進行系統中之空氣取代。攪拌2小時後添加種晶(2mg),升溫至0℃,攪拌20分鐘。更進一步添加庚烷(5mL),再於0℃下進行攪拌1小時。藉由過濾系統中之結晶物、使之乾燥,獲得化合物(3)(190mg,49%)。依1H-NMR,化合物(5)係檢測界限以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(brs),8.26(1H,d,J=6.4Hz),7.40-7.25(10H,m),6.41(1H,m),4.60-4.48(4H,m),4.20(1H,m),3.81-3.58(3H,m),2.53-2.48(1H,m),2.24-2.13(1H,m),;ESI-MS m/z 441(M-H)-。
由實施例1獲得之化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(500mg)以苯甲醚(2.5mL)溶解,於添加間二甲苯(2.5mL)後將系統中氮氣取代,冷卻至0℃。添加氫化三丁錫(308mg、1.2eq)、三乙硼/正己烷溶液(1.0M、0.18mL、0.2eq),進行系統中之空氣取代。攪拌2小時後添加庚烷(5mL),再於0℃進行攪拌1小時。藉由過濾系統中之結晶物、使之乾燥,獲得化合物(3)(144mg,37%)。依1H-NMR,化合物(5)係檢測界限以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(brs),8.27(1H,d,J=6.2Hz),7.37-7.24(10H,m),6.39(1H,m),4.61-4.50(4H,m),4.21(1H,m),3.78-3.60(3H,m),2.50-2.46(1H,m),2.20-2.13(1H,m),;ESI-MS m/z 441(M-H)-。
由實施例1獲得之化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(500mg)以苯甲醚(2.0mL)溶解,於添加間二甲苯(2.0mL)後將系統中氮氣取代,冷卻至0℃。添加氫化三丁錫(308mg、1.2eq)、三乙硼/正己烷溶液(1.0M、0.18mL、0.2eq),進行系統中之空氣取代。攪拌2小時後添加庚烷(5mL),再於0℃進行攪拌1小時。藉由過濾系統中之結晶物、使之乾燥,獲得化合物(3)(170mg,44%)。依1H-NMR,化合物(5)係檢測界限以下。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(brs),8.25(1H,d,J=6.4Hz),7.42-7.25(10H,m),6.39(1H,m),4.56-4.50(4H,m),4.20(1H,m),3.83-3.60(3H,m),2.50-2.48(1H,m),2.20-2.11(1H,m),;ESI-MS m/z 441(M-H)-。
由實施例1獲得之化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(90mg)以甲苯(1.0mL)溶解,添加氫化三丁錫(230mg)、V-70L(14.6mg),於室溫下攪拌1小時。反應結束後濃縮溶液並餾除溶劑,獲得化合物(3)(12%:由UPLC分析之面積百分率所推定)。然而,做為自由基起始劑與使用三乙硼時相比,化合物(3)之產量較低。
此外,「面積百分率」係意味,藉由UPLC分析獲得之圖譜中,以百分比表示目標化合物之波峰面積值。
遵從非專利文獻6之手法,由實施例1獲得之化合物(1)及化合物(2)之非鏡像異構物混合物(150mg)以間二甲苯(0.8mL)、苯甲醚(0.8mL)溶解,添加參(三甲基矽基)矽烷(78mg)、三乙硼/正己烷溶液(1.0M、0.1mL),於-20℃下攪拌1小時。反應結束後濃縮溶液並餾除溶劑,獲得化合物
(3)(9%:由UPLC分析之面積百分率所推定)。然而,與使用氫化三丁錫做為還原試劑時相比,化合物(3)之產量較低。
依據非專利文獻3之方法,藉由將化合物(3)(130mg)以甲苯(1.3mL)及二氯甲烷(1.3mL)溶解,添加四氯化鈦/甲苯溶液(1.0M,0.88mL,3.0eq)使之反應,獲得化合物(4)(50mg,65%)。於測定其物性值時,因與非專利文獻(3)一致,可確認化合物(4)之製造。
Claims (20)
- 一種式(1)所表示之化合物(1)或其鹽:
- 一種非鏡像異構物混合物,係由式(1)所表示之化合物(1)或其鹽、及式(2)所表示之化合物(2)或其鹽所構成:
- 一種式(3)所表示之化合物(3)之製造方法,包含:
- 一種式(3)所表示之化合物(3)之製造方法,包含:
- 如申請專利範圍第3或4項之化合物(3)之製造方法,其中還原試劑係氫化三丁錫。
- 如申請專利範圍第5項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,化合物(1)或其鹽、或者由化合物(1)或其鹽及化合物(2)或其鹽所構成之非鏡像異構物混合物,與氫化三丁錫之比例係1:1~1:10。
- 如申請專利範圍第5項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,化合物(1)或其鹽、或者由化合物(1)或其鹽及 化合物(2)或其鹽所構成之非鏡像異構物混合物,與氫化三丁錫之比例係1:1.2。
- 如申請專利範圍第3至7項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於自由基起始劑存在下進行。
- 如申請專利範圍第8項之化合物(3)之製造方法,其中自由基起始劑係三乙硼。
- 如申請專利範圍第9項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,氫化三丁錫與三乙硼之比係10:1~2:1。
- 如申請專利範圍第9項之化合物(3)之製造方法,其以莫耳比計,氫化三丁錫與三乙硼之比係6:1。
- 如申請專利範圍第3至11項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於含有苯甲醚及二甲苯之溶劑中進行。
- 如申請專利範圍第12項之化合物(3)之製造方法,其以體積比計,苯甲醚與二甲苯之比例係1:1。
- 如申請專利範圍第12或13項之化合物(3)之製造方法,其中二甲苯係間二甲苯。
- 如申請專利範圍第3至14項中任一項之化合物(3)之製造方法,其係於還原反應後,進一步包含於反應液添加不良溶劑之步驟。
- 如申請專利範圍第15項之化合物(3)之製造方法,其中不良溶劑係庚烷。
- 如申請專利範圍第16項之化合物(3)之製造方法,其中苯甲醚及二甲苯之合計體積、與庚烷體積之比例係1: 0.60~1:1.25。
- 如申請專利範圍第3至17項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於-40℃至0℃間進行。
- 如申請專利範圍第3至17項中任一項之化合物(3)之製造方法,其中還原反應係於-16℃至0℃間進行。
- 一種式(4)所表示之化合物(4)之製造方法,包含:
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