TW201347793A - 具有腸溶膜衣之硬膠囊 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，其係利用封口結構與特定組成之腸溶膜衣包覆硬膠囊，使此具有腸溶膜衣之硬膠囊於胃及小腸具有完整外型，但於大腸中可崩解並定點釋放出硬膠囊殼內之活性碳，藉此選擇性吸附小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚、馬尿酸等。此外，所得具有腸溶膜衣之硬膠囊可作為預防或治療腎臟疾病或肝臟疾病之醫藥組成物。

Description

具有腸溶膜衣之硬膠囊

本發明是有關於一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，且特別是有關於一種在大腸定點釋放的具有腸溶膜衣之硬膠囊。

腎功能下降時會在體內累積的物質有數十種，可概分為以下三類：(1)水溶性小分子非親蛋白質的化合物(small,water-soluble non-protein-bound compounds)，即分子量小於300道爾頓(dalton)之化合物，如尿素、Creatinine等。(2)中分子化合物(middle molecules)，即分子量介於300至12000道爾頓之化合物，如胜肽類(peptides)及β 2微小球蛋白。(3)小分子親蛋白質化合物(small,protein-bound compounds)，即分子量小於300道爾頓(dalton)之化合物，如對甲酚(p-cresol)、硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)、馬尿酸(hippuric acid)等。其中，體內累積的小分子親蛋白質化合物如不移除，有危害健康之虞。

以硫酸吲哚酚為例，在血液循環中有90%的硫酸吲哚酚會與蛋白質結合，使得血液中硫酸吲哚酚的濃度增加，導致腎功能下降。其次，硫酸吲哚酚會造成內皮細胞異常，增加罹患心血管疾病的風險。再者，硫酸吲哚酚也會增加腎性骨病變的罹患率。然而，小分子親蛋白質化合物不易由血液透析移除，其移除率僅為35%。大體上，一般健康成人血清中硫酸吲哚酚之含量為約0.6 mg/L，但尿毒症病患血清中硫酸吲哚酚之含量則高達53 mg/L。

其次，以對甲酚為例，雖然10%游離型對甲酚可由血液透析移除，然而在血液循環中有90%的對甲酚會與蛋白質結合，造成上皮細胞功能異常、白血球功能異常、增加肝臟毒性，引起發炎反應等。

蛋白質食物經過腸胃道分解後，在大腸由細菌進一步分解產生吲哚(indole)與對甲酚，並由大腸進行吸收進入血液循環，其中吲哚再由肝臟轉變為硫酸吲哚酚。若能減少大腸吸收此類小分子親蛋白質化合物或其前驅物，必能降低相對應疾病的發生。

有鑑於此，亟需提供一種口服又能於大腸中定點釋放活性碳的劑型，減少大腸對吲哚(indole)與對甲酚吸收，以降低並延緩體內小分子親蛋白質化合物之累積造成的疾病。

因此，本發明之一態樣是在提供一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，其係利用封口結構與特定組成之腸溶膜衣包覆硬膠囊，使此具有腸溶膜衣之硬膠囊不溶於pH 1.0至pH 6.8之水性環境中(例如胃及小腸)但溶於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)。

本發明之另一態樣是在提供一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中膠囊帽與膠囊體係互相套合而形成封閉空間，以容置複數個活性碳。當具有腸溶膜衣之硬膠囊溶於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)時，從而釋放出活性碳以吸附300Da或小於300Da之一小分子親蛋白質化合物。

本發明之又一態樣是在提供一種用於預防或治療腎臟疾病之醫藥組成物，其特徵在於含有上述活性碳之具有腸溶膜衣之硬膠囊。

本發明之再一態樣是在提供一種用於預防或治療肝臟疾病之醫藥組成物，其特徵在於含有上述活性碳之具有腸溶膜衣之硬膠囊。

根據本發明之上述態樣，提出一種具有腸溶膜衣之硬膠囊。在一實施例中，此具有腸溶膜衣之硬膠囊可包含硬膠囊殼、直接貼合於硬膠囊殼外的封口結構以及直接貼合於硬膠囊殼與封口結構外之腸溶膜衣。在此實施例中，上述之硬膠囊殼係由膠囊帽與膠囊體所組成，且膠囊帽之外緣開口與膠囊體之鄰接區域定義為接合區域。上述具有腸溶膜衣之硬膠囊為不溶於pH 1.0至pH 6.8之水性環境，但溶於pH 7.2之水性環境。

依據本發明一實施例，上述硬膠囊殼之材料可包括但不限於明膠、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素或上述之任意組合。

依據本發明一實施例，上述封口結構係直接貼合於硬膠囊殼外之接合區域，且其材料可包括但不限於聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone；PVP)、明膠、羥丙基甲基纖維素、植物性物質等。

依據本發明一實施例，上述之腸溶膜衣可包括但不限於聚合物、塑化劑以及抗結塊劑。其中，上述之聚合物可包括但不限於甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、乙酸苯二甲酸纖維素、蟲膠 或上述之任意組合。上述之塑化劑可包括但不限於有機酯類、多醇類或上述之任意組合。上述之抗結塊劑可包括但不限於滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)或上述之任意組合。

依據本發明一實施例，基於上述之腸溶膜衣為100重量百分比，聚合物可為40重量百分比至80重量百分比，塑化劑可為10重量百分比至40重量百分比，抗結塊劑可為1.0重量百分比至25重量百分比，界面活性劑可為0重量百分比至1.0重量百分比，且鹼劑可為0重量百分比至25重量百分比。

依據本發明一實施例，上述之腸溶膜衣更包括添加劑，其中添加劑可包括但不限於天然食用色素、人工食用色素或上述之任意組合。

依據本發明一實施例，上述之腸溶膜衣更包括界面活性劑，且此界面活性劑為聚三梨醇脂(polysorbate)60或聚三梨醇脂80。在一例示中，基於上述之腸溶膜衣為100重量百分比，界面活性劑可為0重量百分比至1.0重量百分比。

依據本發明一實施例，上述之腸溶膜衣更包括鹼劑，且此鹼劑為氨。在一例示中，基於上述之腸溶膜衣為100重量百分比，鹼劑可為0重量百分比至25重量百分比。

根據本發明之另一態樣，提出一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，其特徵在於此具有腸溶膜衣之硬膠囊為上述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中膠囊帽與膠囊體係互相套合而形成封閉空間，以容置複數個活性碳。

依據本發明一實施例，上述具有腸溶膜衣之硬膠囊於pH 1.0至pH 6.8之一水性環境具有一完整外型，且於pH 7.2之一水性環境中係釋放出上述活性碳，藉此吸附300Da或小於300Da之小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚(p-cresol)、馬尿酸、上述之鹽類或上述之任意組合。

根據本發明之另一態樣，提出一種用於預防或治療腎臟疾病之醫藥組成物，其特徵在於含有上述活性碳之具有腸溶膜衣之硬膠囊。

根據本發明之又一態樣，提出一種用於預防或治療肝臟疾病之醫藥組成物，其特徵在於含有上述活性碳之具有腸溶膜衣之硬膠囊。

應用本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其係利用特定組成之腸溶膜衣與封口結構包覆硬膠囊，使具有腸溶膜衣之硬膠囊不溶於pH 1.0至pH 6.8之水性環境中(例如胃及小腸)具有完整外型，但可溶於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)而崩解並定點釋放出硬膠囊殼內之活性碳，從而吸附300Da或小於300Da之小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚、馬尿酸、上述之鹽類或上述之任意組合，可大幅延後腎病變相關患者之腎功能惡化的時間，有助於傷口癒合，降低對甲酚對肝細胞的毒害，減少肝細胞對鋁離子的吸收，進而減少鋁離子對肝臟的傷害。

承前所述，本發明提供一種具有腸溶膜衣之硬膠囊， 其係利用特定組成之腸溶膜衣與封口結構包覆硬膠囊，使具有腸溶膜衣之硬膠囊於胃及小腸中仍具有完整外型，但於大腸可崩解並定點釋放出硬膠囊殼內之活性碳。藉由口服途徑投予含有上述活性碳的具有腸溶膜衣之硬膠囊，可選擇性吸附並降低硫酸吲哚酚及對甲酚的血中濃度，不但可以減少腎臟的傷害，也可以減少鋁離子對肝臟的傷害。

具有腸溶膜衣之硬膠囊

請參閱第1圖，其係繪示根據本發明一實施例之具有腸溶膜衣之硬膠囊的結構示意圖。在第1圖中，具有腸溶膜衣之硬膠囊100大體上可包含硬膠囊殼101、直接貼合於硬膠囊殼101外之接合區域107的封口結構119以及直接貼合於硬膠囊殼101與封口結構119外之腸溶膜衣105。

硬膠囊

本發明此處所述之「硬膠囊」係指口服劑型的醫藥膠囊，其內含活性物質。在一實施例中，上述之硬膠囊殼101可由膠囊帽101a與膠囊體101b所組成，膠囊帽101a與膠囊體101b係互相套合以形成封閉空間104，且膠囊帽101a之外緣開口111與膠囊體101b之鄰接區域定義為接合區域107，如第1圖之所示。

一般而言，上述之硬膠囊殼101之材料可包括但不限於明膠、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素或上述之任意組合。惟在此說明的是，本發明所屬技術領域中具有通常知識者應可理解，前述硬膠囊殼101之材料僅為例示說明，並非 侷限於上述所舉，故前述硬膠囊殼101亦可包括由其他習知任何材料所製得。

封口結構

本發明之特徵之一就是利用封口結構強化具有腸溶膜衣之硬膠囊，以確保具有腸溶膜衣之硬膠囊得以在大腸中溶離，而不會提前在胃及小腸溶離。請再參閱第1圖。在一實施例中，前述之封口結構119係直接貼合於硬膠囊殼101外之接合區域107，其中封口結構119之材料可包括但不限於聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone；PVP)、明膠、植物性物質等，而植物性物質可例如為纖維素或其衍生物，其具體例如：羥甲基甲基纖維素(hydroxymethyl methylcellulose；HMMC)、羥乙基甲基纖維素(hydroxyethyl methylcellulose；HEMC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose；HPMC)、羥丁基甲基纖維素(hydroxybutyl methylcellulose；HBMC)、羥甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose；HEC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)或上述之任意組合等。在其他例子中，上述之植物性物質可例如為羥丙基甲基纖維素。惟需說明的是，前述植物性物質僅為例示說明，並非侷限於上述所舉，故前述封口結構亦可包括由其他適用於製造膠囊之材料所製得。

腸溶膜衣

上述之硬膠囊殼在未經腸溶膜衣包覆之前，極易溶於 胃及小腸(即pH 1.0至pH 6.8之水性環境)中，因此本發明之另一特徵則是利用特定組成之腸溶膜衣與封口結構包覆硬膠囊，使此具有腸溶膜衣之硬膠囊不溶於pH 1.0至pH 6.8之水性環境中(例如胃及小腸)而具有完整外型，但溶於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)而崩解並定點釋放出硬膠囊殼內之內含物。

本發明前述所稱之「腸溶膜衣」係指貼合於硬膠囊殼與封口結構外之特定組成物所形成之薄層，使具有腸溶膜衣之硬膠囊經口服後，於pH 1.0至pH 6.8之水性環境中(例如胃及小腸)不會溶解，但於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)可溶解膜衣層。

在一實施例中，前述腸溶膜衣組成物可包含但不限於聚合物、塑化劑、抗結塊劑、界面活性劑以及鹼劑。其中，上述之聚合物的具體例可包括但不限於蟲膠(Shellac)、甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、乙酸苯二甲酸纖維素或上述之任意組合。

在一例示中，上述之甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物的游離羧基與酯基之莫耳比可為1：1[商品名可例如為優卓吉特(EUDRAGIT)L100，Röhm GmbH & Co.KG,Darmstadt,Germany]或1：2[商品名可例如為優卓吉特S100，Röhm GmbH & Co.KG,Darmstadt,Germany]。

在另一例示中，上述之蟲膠可包括但不限於未經處理之樹脂狀物質、經除蠟之粗膠、經除蠟後脫色之蟲膠、商品化之蟲膠、或上述之任意組合。一般而言，同翅目膠蚧科之膠蟲(Laccifero Lacca Kerr.)吸食植物汁液後，於體外分 泌出樹脂狀物質包覆在樹枝或蟲體上，並形成棒狀物。將上述棒狀之樹脂狀物質壓碎，除去所含的蟲體、樹枝等固體雜質，經除蠟處理、或除蠟後脫色(即洗去水溶性色素)後，形成粗膠。然後，粗膠再經初步純化或進一步純化，以形成片狀蟲膠。至於商品化之蟲膠應為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，此處不另一一列舉。

上述之塑化劑可包括但不限於高分子聚合物、有機酯類、多醇類或上述之任意組合，其具體例如：羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(ethyl cellulose；EC)、甘油(glycerin)、聚乙烯必喀烷酮(PVP-K30)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、三乙基檸檬酸鹽(triethyl citrate；TEC)或丙二醇(propylene glycol；PG)。上述之抗結塊劑的具體例可例如為滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate；GMS)或上述之任意組合。

基於上述之腸溶膜衣組成物為100重量百分比，聚合物可為40重量百分比至80重量百分比，塑化劑可為10重量百分比至40重量百分比，抗結塊劑可為1.0重量百分比至25重量百分比。

在另一實施例中，前述腸溶膜衣組成物更可選擇性包括添加劑，例如色素。在一實施例中，前述之色素可包括但不限於衛生署核可之天然食用色素、人工食用色素或上述之任意組合。由於前述之色素為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，此處不另贅述。

基於上述之腸溶膜衣組成物為100重量百分比，添加劑可為0.2重量百分比至2.0重量百分比。

在其他實施例中，前述腸溶膜衣組成物更可選擇性包括界面活性劑及/或鹼劑。上述之界面活性劑的具體例可例如為聚三梨醇脂(polysorbate)60[商品名可例如為吐恩(Tween)60]或聚三梨醇脂80(商品名可例如為吐恩80)。上述之鹼劑的具體例可例如為氨。

基於上述之腸溶膜衣組成物為100重量百分比，界面活性劑可為0重量百分比至1.0重量百分比，鹼劑可為0重量百分比至25重量百分比。

活性碳

在一實施例中，前述之硬膠囊的封閉空間可容置活性物質，例如複數個活性碳。本發明此處所述之「活性碳」的外型不拘，可例如類球體外型且具有不規則狀表面，尤以未經任何包覆層包覆者為佳。當前述具有腸溶膜衣之硬膠囊於大腸(即pH 7.2之水性環境)中溶解後，可定點釋放出上述之活性碳。

在一實施例中，本發明使用的活性碳具有不規則狀表面、未經任何包覆層包覆且排除進行任何前處理，因此可有效吸附小分子親蛋白質化合物(small,protein-bound compounds)，即300Da或小於300Da之小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚(p-cresol)、馬尿酸(hippuric acid)、上述之鹽類或上述之任意組合。

另外，在其他實施例中，前述之硬膠囊的封閉空間亦可容置其他活性物質，例如酵素、益生菌或其他物質等，以利於在大腸中進行定點釋放，此為本發明所屬技術領域 中具有通常知識者所熟知，故不另贅述。

在此說明的是，一般活性碳吸附不具選擇性，容易造成生物體營養素不均衡，而造成對生物體的危害。由於本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊兼具封口結構與腸溶膜衣，因此可有效保護硬膠囊在胃及小腸中不被溶離，但可於大腸中溶離崩解。一旦具有腸溶膜衣之硬膠囊於大腸中崩解後，可定點釋放出硬膠囊殼所包覆之活性物質，例如活性碳即可吸附上述小分子親蛋白質化合物。其次，本發明所屬技術領域中具有通常知識者咸知，上述之硬膠囊、封口結構以及腸溶膜衣可於大腸內有效分解成生物性小分子，並可排出體外，故具有腸溶膜衣之硬膠囊的溶離產物不會引起副作用。

具有腸溶膜衣之硬膠囊的製造方法

本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊的製造方法可利用習知方式進行。首先，將上述之腸溶膜衣組成物均勻溶解於溶劑中，例如20℃至40℃之純水或95%乙醇溶液，以形成腸溶膜衣溶液，其中上述腸溶膜衣溶液包括15重量百分比至28重量百分比的腸溶膜衣組成物。

本發明中所使用的水並無特別限制，其具體例如：蒸餾水、純水(經離子交換樹脂等進行脫鹽處理而得之水)、超純水(除無機離子外，不含有機物、生菌、微粒子及溶解氣體)及近年來被提出之各種機能水等。基於金屬離子對腸溶膜衣具有不良影響，本發明中所使用的水較佳為純水或超純水，更佳為超純水。其中，上述超純水可藉由將自來 水通過活性碳、離子交換處理、蒸餾處理後，必要時以紫外光照射殺菌，或者通過過濾器而得。根據25℃之電阻值來區分，電阻值在1MΩ．cm以上即可稱為純水，電阻值在10MΩ．cm以上即可稱為超純水。

接著，利用習知封口設備，將細帶狀的封口結構直接貼合於硬膠囊外且與膠囊帽與膠囊體之接合區域重疊。

然後，以腸溶膜衣溶液均勻噴灑於硬膠囊表面並烘乾，或將硬膠囊浸泡於腸溶膜衣溶液中並快速取出烘乾。由於上述噴灑或浸泡方式誠屬本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，此處不再贅述。

由於本發明之腸溶膜衣之硬膠囊，其係利用封口結構強化膠囊帽與膠囊體之接合區域後，再利用特定組成之腸溶膜衣包覆硬膠囊，使此具有腸溶膜衣之硬膠囊於pH 1.0至pH 6.8之水性環境中(例如胃及小腸)具有完整外型，且於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)可崩解並定點釋放出硬膠囊殼內之活性碳，藉此吸附300Da或小於300Da之小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚(p-cresol)、馬尿酸(hippuric acid)、上述之鹽類或上述之任意組合。所得具有腸溶膜衣之硬膠囊可作為預防或治療腎臟疾病或肝臟疾病之醫藥組成物。

以下利用實施例以說明本發明之應用，然其並非用以限定本發明，本發明技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾。

製備具有腸溶膜衣之硬膠囊

以下係根據第1表製備實施例1至15之具有腸溶膜衣之硬膠囊。

實施例1

首先，根據第1表所示，取50.0mg之EUDRAGIT S100(Röhm GmbH & Co.KG,Darmstadt,Germany)、17.5 mg之三乙基檸檬酸鹽、17.5 mg之丙二醇、2.5 mg之單硬脂酸甘油酯、1.0 mg之吐恩(Tween)80，混合均勻並溶解於純水中，以形成腸溶膜衣溶液。接著，利用習知封口方法，將羥丙基甲基纖維素製成之細帶直接貼合於硬膠囊殼外且與膠囊帽與膠囊體之接合區域重疊。

然後，將填滿活性碳(具有類球體外型以及不規則狀表面)之明膠硬膠囊浸泡於腸溶膜衣溶液中並快速取出烘乾，或以腸溶膜衣溶液均勻噴灑於硬膠囊表面並烘乾，以形成具有腸溶膜衣之硬膠囊。

所得的腸溶膜衣之硬膠囊根據後述各評估方法進行檢測，其結果如第1表所述。

實施例2至8

同實施例1之腸溶膜衣之硬膠囊的製作方法，不同處在於實施例2至8係改變腸溶膜衣組成物中原料的種類及使用量，其配方以及檢測結果如第1表所示，此處不另贅述。

實施例9至15

同實施例1之腸溶膜衣之硬膠囊的製作方法，不同處在於實施例9至15係改變腸溶膜衣組成物中原料的種類、使用量以及溶解的溶劑，其配方以及檢測結果如第1表所示，此處不另贅述。

評估方法 1.溶離試驗：

首先，模擬腸胃道的環境，將實施例1至實施例15的腸溶膜衣之硬膠囊，先加入900mL pH 1.2之緩衝溶液中以模擬胃內的環境，利用100rpm之轉速於37.5℃下持續攪拌120分鐘，其中緩衝溶液分別由氯化鉀、氯化鈉、磷酸氫二鉀以及氫氧化鈉或上述之任意組合配製而成。惟補充說明的是，上述緩衝溶液實為本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知，只要配製好之緩衝溶液的pH值與滲透壓係模擬腸胃道環境即可，故此處不另贅述。

接著，調整緩衝溶液之pH值至pH 6.8以模擬小腸內的環境，並持續攪拌60分鐘。之後，再調整緩衝溶液之pH值至pH 7.2以模擬大腸內環境，並持續攪拌至膠囊破損，並觀察活性碳開始釋出的時間點，其結果如第1表以及第2A圖至第2D圖之所示。

請參閱第2A圖至第2D圖，其係顯示根據本發明實施例6之具有腸溶膜衣之硬膠囊於不同pH環境中進行溶離試驗之結果，其中第2A圖為於pH 1.2攪拌2小時之溶離試驗的結果。第2B圖為於pH 1.2攪拌2小時後，更換為pH 6.8攪拌1小時之溶離試驗的結果。第2C圖為於pH 1.2攪拌2小時、更換為pH 6.8攪拌1小時後，再於pH 7.2攪拌20分鐘之溶離試驗的結果。第2D圖為於pH 1.2攪拌2小時、於pH 6.8攪拌1小時後再於pH 7.2攪拌1小時之溶離試驗的結果。

由第1表以及第2A圖至第2D圖之結果可知，實施例1至 實施例15之腸溶膜衣於pH 1.2以及pH 6.8之緩衝溶液中仍具有完整外型，然而於pH 7.2之緩衝溶液中歷經10分鐘以上開始定點釋放出硬膠囊殼內活性碳。以實施例6為例，其於pH 7.2之緩衝溶液中歷經10分鐘左右開始定點釋放出硬膠囊殼內活性碳(第2C圖)，而歷經1小時左右完全釋放出活性碳(第2D圖)。

2.吲哚吸附試驗

首先，製備200mL之吲哚溶液(100μg/mL)。接著，於每個錐形瓶中不加(空白對照組)或加入1顆實施例6具有腸溶膜衣之硬膠囊(實驗組)或市售硬膠囊產品(例如大腸控釋微粒膠囊；對照實驗組)，放入振盪器並以120rpm之轉速於37℃下，持續震盪4小時。反應完成後，利用0.45μm PTFE過濾膜過濾，然後利用紫外光/可見光光譜儀(UV/VIS Spectrophotometer；UV-1700，島津製作所株式會社(SHIMADZU Co.)，日本)在250nm波長下檢測每瓶溶液之吸光值。

請參閱第3圖，其係顯示根據本發明實施例6之腸溶膜衣之硬膠囊進行吲哚吸附試驗之結果，其中第3圖之縱軸代表吸光值，而橫軸則代表各樣本，分別為空白試驗組(未添加實施例6之具有腸溶膜衣之硬膠囊)，實驗組(添加實施例6之具有腸溶膜衣之硬膠囊)以及對照實驗組(添加市售硬膠囊產品)。

由第3圖之結果可以得知，相較於空白試驗組與對照實驗組，實施例6的具有腸溶膜衣之硬膠囊可有效吸附吲哚，確實達到本發明之目的。

3.對甲酚吸附能力

首先，製備200mL之對甲酚溶液(濃度200μg/mL)。接著，於每個錐形瓶中不加(空白對照組)或加入1顆具有腸溶膜衣之硬膠囊(實驗組)或市售硬膠囊產品(例如大腸控釋微粒膠囊；對照實驗組)，放入振盪器，於37℃下，以120rpm之轉速，持續震盪4小時。反應完成後，利用0.45μm PTFE過濾膜過濾，然後利用上述之紫外光/可見光光譜儀，在270nm波長下檢測每瓶溶液之吸光值。

請參閱第4圖，其係顯示根據本發明實施例6之腸溶膜衣之硬膠囊進行對甲酚吸附試驗之結果，其中第4圖之縱軸代表吸光值，而橫軸則代表各樣本，分別為空白試驗組(未添加實施例6之具有腸溶膜衣之硬膠囊)，實驗組(添加實施例6之具有腸溶膜衣之硬膠囊)以及對照實驗組(添加市售硬膠囊產品)。

由第4圖之結果可以得知，相較於空白試驗組與對照實驗組，實施例6的腸溶膜衣之硬膠囊可有效吸附對甲酚，確實達到本發明之目的。

綜言之，上述結果佐證本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊確實可有效吸附300Da或小於300Da之小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、對甲酚(p-cresol)等。因此，所得含有活性碳的具有腸溶膜衣之硬膠囊可作為預防或治療腎臟疾病或肝臟疾病之醫藥組成物。惟在此需補充的是，本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊僅為例示說明，在其他實施例中亦可使用其他原料、其他塗佈方式或包覆其他活性物質 等。舉例而言，本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者應可輕易理解，除了活性碳之外，本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊亦可包覆其他活性物質，以利於在大腸中進行定點釋放。此為本發明所屬技術領域中任何具有通常知識者所熟知，不另贅述。

由上述本發明實施方式可知，應用本發明之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其優點在於利用封口結構與特定組成之腸溶膜衣包覆硬膠囊，使此具有腸溶膜衣之硬膠囊不溶於pH 1.0至pH 6.8之水性環境中(例如胃及小腸)而具有完整外型，但可溶於pH 7.2之水性環境中(例如大腸)而崩解並定點釋放出硬膠囊殼內之活性碳，藉此吸附300Da或小於300Da之小分子親蛋白質化合物，例如吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚、馬尿酸、上述之鹽類或上述之任意組合。所得含有活性碳的具有腸溶膜衣之硬膠囊可作為預防或治療腎臟疾病或肝臟疾病之醫藥組成物。

雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

100‧‧‧具有腸溶膜衣之硬膠囊

101‧‧‧硬膠囊殼

101a‧‧‧膠囊帽

101b‧‧‧膠囊體

103‧‧‧活性碳

104‧‧‧封閉空間

105‧‧‧腸溶膜衣

107‧‧‧接合區域

111‧‧‧外緣開口

119‧‧‧封口結構

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：第1圖係繪示根據本發明一實施例之具有腸溶膜衣之 硬膠囊的結構示意圖。

第2A圖至第2D圖係顯示根據本發明實施例1之具有腸溶膜衣之硬膠囊於不同pH環境中進行溶離試驗之結果。

第3圖係顯示根據本發明實施例1之腸溶膜衣之硬膠囊進行吲哚吸附試驗之結果。

第4圖係顯示根據本發明實施例1之腸溶膜衣之硬膠囊進行對甲酚吸附試驗之結果。

100‧‧‧具有腸溶膜衣之硬膠囊

101‧‧‧硬膠囊殼

101a‧‧‧膠囊帽

101b‧‧‧膠囊體

103‧‧‧活性碳

104‧‧‧封閉空間

105‧‧‧腸溶膜衣

107‧‧‧接合區域

111‧‧‧外緣開口

119‧‧‧封口結構

Claims (19)

1. 一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，包含：一硬膠囊殼，其中該硬膠囊殼係由一膠囊帽與一膠囊體所組成，且沿著該膠囊帽之一外緣開口與該膠囊體之一鄰接區域定義為一接合區域；一封口結構，該封口結構係直接貼合於該硬膠囊殼外之該接合區域；以及一腸溶膜衣直接貼合於該硬膠囊殼與該封口結構；其中該具有腸溶膜衣之硬膠囊係不溶於pH 1.0至pH 6.8之一水性環境，但溶於pH 7.2之一水性環境。
2. 如請求項1所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該硬膠囊殼之一材料係選自於由明膠、玉米澱粉、羥丙基甲基纖維素以及上述之任意組合所組成之一族群。
3. 如請求項1所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該封口結構之一材料係選自於由聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone；PVP)、明膠、植物性物質以及上述之任意組合所組成之一族群。
4. 如請求項3所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該植物性物質為纖維素或其衍生物。
5. 如請求項4所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該 植物性物質係選自於由羥甲基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素以及上述之任意組合所組成之一族群。
6. 如請求項4所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該植物性物質為羥丙基甲基纖維素。
7. 如請求項1所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該腸溶膜衣包含：一聚合物，其中該聚合物為由甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯所構成之共聚物或蟲膠；一塑化劑，其中該塑化劑係選自於由有機酯類、多醇類以及上述之任意組合所組成之一族群；以及一抗結塊劑，其中該抗結塊劑係選自於由滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯以及上述之任意組合所組成之一族群。
8. 如請求項7所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中基於該腸溶膜衣為100重量百分比，該聚合物為40重量百分比至80重量百分比，該塑化劑為10重量百分比至40重量百分比，且該抗結塊劑為1.0重量百分比至25重量百分比。
9. 如請求項7所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該腸溶膜衣更包括一添加劑。
10. 如請求項9所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該添加劑包括一天然食用色素、一人工食用色素或上述之任意組合。
11. 如請求項7所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該腸溶膜衣更包括一界面活性劑，且該界面活性劑為聚三梨醇脂(polysorbate)60或聚三梨醇脂80。
12. 如請求項11所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中基於該腸溶膜衣為100重量百分比，該界面活性劑為0重量百分比至1.0重量百分比。
13. 如請求項7所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該腸溶膜衣更包括一鹼劑，且該鹼劑為氨。
14. 如請求項13所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中基於該腸溶膜衣為100重量百分比，該鹼劑為0重量百分比至25重量百分比。
15. 一種具有腸溶膜衣之硬膠囊，其特徵在於該具有腸溶膜衣之硬膠囊為如請求項1至請求項14任一項所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該膠囊帽與該膠囊體係互相套合而形成一封閉空間，以容置複數個活性碳。
16. 如請求項15所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該具有腸溶膜衣之硬膠囊係於pH 1.0至pH 6.8之一水性環境具有一完整外型，但於pH 7.2之一水性環境中係釋放出該些活性碳，從而吸附300Da或小於300Da之一小分子親蛋白質化合物。
17. 如請求項16所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊，其中該小分子親蛋白質化合物係選自於由吲哚、硫酸吲哚酚、對甲酚(p-cresol)、馬尿酸(hippuric acid)、上述之鹽類以及上述之任意組合所組成之一族群。
18. 一種用於預防或治療腎臟疾病之醫藥組成物，其特徵在於含有請求項15至請求項17任一項所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊。
19. 一種用於預防或治療肝臟疾病之醫藥組成物，其特徵在於含有請求項15至請求項17任一項所述之具有腸溶膜衣之硬膠囊。