TW201311295A - 對皮脂腺之類視色素化合物之目標遞送 - Google Patents

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Abstract

本文揭示包含粒子之局部皮膚用組合物，其中該等粒子包含：a)生物可降解性聚合物，及b)選自由以下組成之群的類視色素：□及□，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該等粒子之平均直徑在0.1 μm與10 μm之間，且其中各變數如本說明書中所定義。該等組合物適用於治療與過度皮脂產生有關之病狀。

Description

對皮脂腺之類視色素化合物之目標遞送 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2011年6月3日申請之美國臨時申請案第61/493,341號的權益，該臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。
人類皮膚係由以下三個主要層組成：角質層、表皮及真皮。外層為角質層。其主要功能在於充當外部環境之障壁。脂質被分泌至角質層表面，在此處其降低角質層之透水性。皮脂通常佔此等脂質之95%。Abramovits等人，Dermatologic Clinics,18：4(2000)。除了維持表皮透過性障壁之外，皮脂輸送抗氧化劑至皮膚表面且防止微生物定殖(microbial colonization)。
皮脂係於皮脂腺中產生。此等腺體存在於身體大部分表面上。此等腺體之最高濃度存在於頭皮、前額及面部。儘管皮脂起著重要的生理學作用，但是許多個體經歷過度的皮脂產生，尤其在面部區域。皮脂排泄率增加被稱為皮脂溢出(seborrhoea)。
脂溢性皮炎亦與皮脂溢出有關。該病狀之特徵在於出現發紅、脫落、油性皮膚區域，最通常出現在頭皮、鼻唇溝(nasolabial fold)、耳部、眉部及胸部上。在臨床文獻中，脂溢性皮炎亦可稱為「脂溢性銀屑病 (sebopsoriasis)」、「脂溢性濕疹(seborrhoeic eczema)」、「頭皮屑(dandruff)」及「頭皮糠疹(pityriasis capitis)」。在脂溢性皮炎中，酵母菌感染為致病因素。酵母菌在皮脂上茁壯成長且在皮膚上留下高濃度之不飽和脂肪酸，從而刺激皮膚。
尋常痤瘡與臨床上之皮脂溢出相關且在皮脂排泄率與尋常痤瘡嚴重度之間存在直接關係。儘管在青春期期間(尤其在男孩中，由於雄激素刺激之故)皮脂產生增加，但是僅僅皮脂增加不會引起痤瘡。細菌，最重要的是痤瘡丙酸桿菌(P.acne)，以皮脂為食且結果，細菌在有痤瘡之人中所存在之數目增多。大部分與痤瘡有關之發炎係因由細菌產生之酶的作用而引起。
尋常痤瘡之特徵在於皮膚區域具有皮脂溢出(鱗片狀紅皮膚)、粉刺(黑頭粉刺及白頭粉刺)、丘疹(papule/pinhead)、膿皰(丘疹)、結節(大丘疹)，且在更嚴重之情形下有疤痕。其主要影響具有密集皮脂腺(sebaceous follicle)數目之皮膚，諸如面部、上胸部及背部。
存在有四個關鍵的痤瘡發病因素：
‧囊性角化過度(Follicular hyperkeratinization)
‧痤瘡丙酸桿菌
‧發炎
‧過度皮脂產生(皮脂溢出)
痤瘡治療選項仍然為一個極其供不應求之市場，其僅 僅略微有效。僅一種能減少皮脂產生之產品口服Accutane®(異維甲酸(isotretinoin))高度有效，但以有關包括致畸性之重大副作用的黑框警告(black box warning)為代價，該等副作用要求廣泛的患者監視。Accutane®僅適用於嚴重且不能用其他療法治療之痤瘡。因此，在此項技術中需要其他能夠減少皮脂產生及治療與此有關之病狀的藥劑。
局部療法常常優於口服療法，因為前者可降低不利之全身效應的風險。對於痤瘡，最常見的局部藥物可被分成以下類別：
‧類視色素(亦即他紮羅汀(tazarotene)、維甲酸(tretinoin)、阿達帕林(adapalene))
‧抗生素(亦即，克林達黴素(clindamycin))
‧過氧化苯甲醯(BPO)
‧其他者(亦即，胺苯碸(dapsone)、壬二酸)
儘管可利用許多局部療法，但其均未能解決所有四個因素的問題且最多專攻於此等因素中之幾個因素。目前，市場上之局部療法均不能解決過度皮脂產生之問題。皮脂係由皮脂腺產生，後者為毛囊附屬物，因此更有效的療法靶向皮脂腺為有意義的。因為痤瘡丙酸桿菌之存活依賴於皮脂，因此亦認為減少皮脂可間接地減少痤瘡丙酸桿菌。
局部類視色素主要藉由校正漏斗狀角化過度及減少發炎來起作用，因此治療輕度至中度痤瘡仍以局部類視色 素為主。當前的局部類視色素調配物不會抑制皮脂產生且其使用常常受限於局部耐受性(亦即皮膚刺激)。
他紮羅汀為RAR(視黃酸受體)β/γ選擇性RA(視黃酸)，其經批准用於局部治療痤瘡及牛皮癬。當前的他紮羅汀局部調配物(乳膏、凝膠)不會抑制皮脂產生，大概係因為此等調配物不能實現使藥物高選擇性地暴露於皮脂腺。因此，需要一種新穎途徑來靶向傳遞他紮羅汀至皮脂腺。本發明係有關包含囊封類視色素化合物(諸如他紮羅汀)之皮膚用局部組合物。
R.Toll等人，J Invest Dermatol 123：168-176,2004係關於微球體在終端毛囊之腺囊靶向中的穿透型態。
Christian Wischke等人，International Journal of Pharmaceutics 364(2008)298-327係關於囊封疏水性藥物於PLA/PLGA微粒中之原理。
Annika Vogt等人，J Investig Dermatol Symp Proc 10：252-255,2005係關於囊性靶向--一種有望用於選擇性皮膚病療法之手段。
Alain Rolland等人，Pharmaceutical Research，第10卷，第12期，1993係關於使用聚合微球體位點特定性傳遞藥物至毛囊皮脂腺結構。
Gisele A.Castro等人，International Journal of Pharmaceutics 381(2009)77-83係關於形成離子配對作為另一選擇來改良囊封及穩定性，且係關於減少裝載於固體脂質奈米粒子中之視黃酸的皮膚刺激。
本發明者發現，某些類視色素化合物當如本文所述般加以調配時，能穿透毛囊達至皮脂腺深度，從而允許該等類視色素化合物直接作用於該腺體。因此，在一個實施例中，調配物允許類視色素化合物對該腺體發揮較強且較有選擇性之作用，此可實現抑制皮脂產生，從而減少整體疾病症狀。此等調配物亦可同時減小藥物相關性皮膚副作用(諸如刺激)及與全身藥物暴露有關之風險。在另一實施例中，調配物可實現化合物之緩慢釋放，此使目標組織暴露於更為恆定之量的藥物，可減少為治療病狀所需之藥物總量，且亦可改良功效及耐受性。
根據此等實施例，本文揭示一種包含粒子之皮膚用局部組合物，其中該等粒子包含：a)生物可降解性聚合物，及b)下式化合物： 其中：X為S、O或-N(R1)-，其中R1為氫或低碳烷基；R為氫或低碳烷基；A為吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基或吡 嗪基；n為0至2；B係選自由以下組成之群：H、-COOH或該-COOH基團之醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺、-CH2OH或該-CH2OH基團之醚或酯衍生物、-CHO或該-CHO基團之縮醛衍生物、及-COR2或該-COR2基團之縮酮衍生物，其中R2為-(CH2)mCH3，其中m為0至4；且其中該等粒子之平均直徑在約0.1 μm與約10 μm之間。
在另一實施例中，本發明提供一種包含粒子之皮膚用局部組合物，其中該等粒子包含：a)生物可降解性聚合物，及b)下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為S、O、NR'，其中R'為H或具有1至6個碳之烷基，或X為[C(R1)2]n，其中R1獨立地為H或具有1至6個碳之烷基，且n為介於0與2之間且包括0及2的整數，且R2為氫、具有1至6個碳之低碳烷基、F、Cl、Br、I、CF3、經氟取代之具有1至6個碳之烷基、OH、SH、具有 1至6個碳之烷氧基、或具有1至6個碳之烷基硫基，且R3為氫、具有1至6個碳之低碳烷基或F，且m為值為0至3之整數，且p為值為0至3之整數，且Z為-C≡C-、-N=N-、-N=CR1-、-CR1=N、-(CR1=CR1)n'-(其中n'為值為0至5之整數)、-CO-NR1-、-CS-NR1-、-NR1-CO、-NR1-CS、-COO-、-OCO-、-CSO-、-OCS-，Y為苯基或萘基，或選自由以下組成之群的雜芳基：吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及吡唑基，該苯基及雜芳基視情況經一或兩個R2基團取代，或當Z為-(CR1=CR1)n'-且n'為3、4或5時，則Y表示介於該(CR2=CR2)n'基團與B之間的直接價鍵；A為(CH2)q(其中q為0至5)、具有3至6個碳之低碳分支鏈烷基、具有3至6個碳之環烷基、具有2至6個碳及1或2個雙鍵之烯基、具有2至6個碳及1或2個參鍵之炔基；B為氫、COOH或其醫藥學上可接受之鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低碳烷基甲矽烷基，其中R7為含有1至5個碳之烷基、環烷基或烯基，R8為具有1至10個碳之烷基或三甲基甲矽烷基烷基(其中該烷基具有1至10個碳)或具有5至10個碳之環 烷基，或R8為苯基或低碳烷基苯基，R9及R10獨立地為氫、具有1至10個碳之烷基、或具有5至10個碳之環烷基、或苯基或低碳烷基苯基，R11為低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12為低碳烷基，且R13為具有2至5個碳之二價烷基，且R14為(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中該雜芳基具有1至3個選自由O、S及N組成之群的雜原子，r為值為0至5之整數，且R15獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、具有1至10個碳之烷基、經氟取代之具有1至10個碳之烷基、具有1至10個碳及1至3個雙鍵之烯基、具有1至10個碳及1至3個參鍵之炔基、或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基(其中該等烷基獨立地具有1至6個碳)；且其中該等粒子之平均直徑在約0.1 μm與約10 μm之間。
本發明亦提供一種治療與過度皮脂產生有關之病狀的方法，其包含向需要治療之患者皮膚局部施用上述局部皮膚用組合物中之任一者。
本發明組合物包含平均直徑介於約0.1 μm與約10 μm之間的粒子，且其中該等粒子包含a)生物可降解性聚合物及b)如下文所定義之類視色素化合物。
本發明之類視色素化合物
在一個實施例中，本發明組合物包含具有下式(式I)之化合物： 其中X為S、O或NR=，其中R=為氫或低碳烷基；R為氫或低碳烷基；A為吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為0至2；B係選自由以下組成之群：H、-COOH或該-COOH基團之醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺、-CH2OH或該-CH2OH基團之醚或酯衍生物、-CHO或該-CHO基團之縮醛衍生物、及-COR2或該-COR2基團之縮酮衍生物，其中R2為-(CH2)mCH3，其中m為0至4。
合成式I化合物之方法描述於美國專利第5,089,509號及美國專利申請公開案第2011/0076318號中，該兩文獻之內容以引用方式併入本文中。
在一個實施例中，式I化合物包括如下特徵之化合物，其中乙炔基及B基團分別連接至吡啶環相應之2位及5位(煙酸命名中之6位及3位相當於吡啶命名中之2/5名 稱)或噻吩基相應之5位及2位；n為0；且B為-COOH、鹼金屬鹽或有機胺鹽、或低碳烷基酯、或-CH2OH及其低碳烷基酯及醚、或-CHO及其縮醛衍生物。
在另一實施例中，式I化合物包括以下者：6-(2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基)-煙酸乙酯；6-(2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基)煙酸；6-(2-(4,4-二甲基烷-6-基)乙炔基)煙酸；6-(2-(4,4-二甲基烷-6-基)乙炔基)煙酸乙酯；6-(2-(4,4,7-三甲基硫代烷-6-基)乙炔基)-煙酸乙酯；6-(2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)乙炔基)煙酸乙酯；5-(2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基)-噻吩-2-甲酸乙酯；6-(2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基)-3-吡啶甲醇；及2-(2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基)-5-吡啶甲醛。
在一個實施例中，本發明組合物包含他紮羅汀、他紮羅汀酸(tazarotenic acid)或其混合物。他紮羅汀，即一種式I化合物，具有以下結構：
其化學名稱為6-[2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基]煙酸乙酯。他紮羅汀酸，即另一種式I化合物，具有以下結構：
其化學名稱為6-(2-(4,4-二甲基硫代烷-6-基)乙炔基)煙酸。他紮羅汀與他紮羅汀酸均可根據美國專利第5,089,509號中所述之方法合成。
在另一實施例中，式I化合物包括以下者：
此等化合物亦可根據美國專利第5,089,509號中所述之方法合成。
在另一實施例中，本發明組合物包含具有下式(式II)之化合物： 其中X為S、O、NR'，其中R'為H或具有1至6個碳之烷基，或X為[C(R1)2]n，其中R1獨立地為H或具有1至6個碳之烷基，且n為介於0與2之間且包括0及2的整數，且 R2為氫、具有1至6個碳之低碳烷基、F、Cl、Br、I、CF3、經氟取代之具有1至6個碳之烷基、OH、SH、具有1至6個碳之烷氧基、或具有1至6個碳之烷基硫基，且R3為氫、具有1至6個碳之低碳烷基或F，且m為值為0至3之整數，且p為值為0至3之整數，且Z為-C≡C-、-N=N-、-N=CR1-、-CR1=N、-(CR1=CR1)n'-(其中n'為值為0至5之整數)、-CO-NR1-、-CS-NR1-、-NR1-CO、-NR1-CS、-COO-、-OCO-、-CSO-、-OCS-，Y為苯基或萘基，或選自由以下組成之群的雜芳基：吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及吡唑基，該苯基及雜芳基視情況經一或兩個R2基團取代，或當Z為-(CR1=CR1)n'-且n'為3、4或5時，則Y表示介於該(CR2=CR2)n'基團與B之間的直接價鍵；A為(CH2)q(其中q為0至5)、具有3至6個碳之低碳分支鏈烷基、具有3至6個碳之環烷基、具有2至6個碳及1或2個雙鍵之烯基、具有2至6個碳及1或2個參鍵之炔基；B為氫、COOH或其醫藥學上可接受之鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低碳烷基甲矽烷基，其中R7為含有1至5個碳之烷基、環烷基或烯 基，R8為具有1至10個碳之烷基或三甲基甲矽烷基烷基(其中該烷基具有1至10個碳)或具有5至10個碳之環烷基，或R8為苯基或低碳烷基苯基，R9及R10獨立地為氫、具有1至10個碳之烷基、或具有5至10個碳之環烷基、或苯基或低碳烷基苯基，R11為低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12為低碳烷基，且R13為具有2至5個碳之二價烷基，且R14為(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中該雜芳基具有1至3個選自由O、S及N組成之群的雜原子，r為值為0至5之整數，且R15獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、具有1至10個碳之烷基、經氟取代之具有1至10個碳之烷基、具有1至10個碳及1至3個雙鍵之烯基、具有1至10個碳及1至3個參鍵之炔基、或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基(其中該等烷基獨立地具有1至6個碳)。
合成式II化合物之方法描述於美國專利第5,776,699號(其內容以引用方式併入本文中)及美國專利申請公開案第2011/0076318號中。
如貫穿本申請案所使用之術語「烷基」係指任何及所有被稱為正烷基、支鏈烷基及環烷基之基團。術語「烯基」係指具有一或多個不飽和位點之正烯基、支鏈烯基及環烯基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之正炔基及支鏈炔基。
「低碳烷基」意謂以上對烷基所定義之寬泛定義在正低碳烷基之情況下具有1至6個碳，且對於低碳分支鏈及環烷基基團在適當時具有3至6個碳。「低碳烯基」類似地被定義為對於正低碳烯基具有2至6個碳，且對於分支鏈及環低碳烯基基團具有3至6個碳。「低碳炔基」亦類似地被定義為對於正低碳炔基具有2至6個碳，且對於分支鏈低碳炔基具有4至6個碳。
術語「酯」係指任何屬有機化學中傳統上有關該術語所使用之定義範疇內的化合物。其包括有機及無機酯。當(式I之)B為-COOH時，該術語涵蓋由用醇或硫醇，較佳為用具有1至6個碳之脂族醇處理該官能基所獲得的產物。當酯係源自B為-CH2OH之化合物時，該術語涵蓋源自能夠形成酯之有機酸(包括基於磷及基於硫之酸)的化合物；或式-CH2OCORH11之化合物，其中R11為任何經取代或未經取代之脂族、芳族、雜芳族或脂族芳基，較佳在脂族部分中具有1至6個碳。
除非在本申請案中另有說明，否則酯係源自具有10個或少於10個碳原子之飽和脂族醇或酸或者具有5至10個碳原子之環狀或飽和脂族環狀醇。實例包括源自低碳烷基酸及醇之脂族酯、及苯基或低碳烷基苯基酯。
術語「醯胺」具有有機化學中傳統上給予該術語之含義。在此情形下，其包括未經取代之醯胺及所有脂族及芳族經單取代及二取代之醯胺。實例包括源自具有10個或少於10個碳原子之飽和脂族基或具有5至10個碳原 子之環狀或飽和脂族環狀基團的經單取代及二取代之醯胺。在一個實施例中，醯胺係源自經取代及未經取代之低碳烷基胺。在另一實施例中，醯胺為源自經取代及未經取代之苯基或低碳烷基苯基胺的經單取代及二取代之醯胺。亦可使用未經取代之醯胺。
「縮醛」及「縮酮」包括式-CK之基團，其中K為(-OR)2。此處，R為低碳烷基。此外，K可為-OR7O-，其中R7為具有2至5個碳原子之直鏈或分支鏈低碳烷基。
本發明化合物可以其醫藥學上可接受之鹽形式來使用。系統之化合物的醫藥學上可接受之酸加成鹽為由能形成含有醫藥學上可接受之陰離子的無毒加成鹽之酸形成的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗糖鹽及對甲苯磺酸鹽。
可製備本發明中具有能夠形成鹽之官能基(例如酸官能基)之任何化合物的醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽為保留母體化合物之活性且不會對其所投與之個體及在投與其之情形下賦予任何有害或不利作用的任何鹽。
醫藥學上可接受之鹽可源自有機或無機鹼。鹽可為單價離子或多價離子型。無機離子鈉、鉀、鈣及鎂尤受關注。有機鹽可用胺製得，尤其為銨鹽，諸如單、二及三烷基胺或乙醇胺。鹽亦可用咖啡因、緩血酸胺及類似分 子來形成。當存在具有足夠鹼性以便能形成酸加成鹽之氮時，該等鹽可用任何無機或有機酸或烷化劑(諸如甲基碘)來形成。較佳鹽為用無機酸(諸如鹽酸、硫酸或磷酸)形成之鹽。亦可使用許多簡單有機酸中之任一者，諸如一元酸、二元酸或三元酸。
一些本發明化合物可具有反式及順式(E及Z)異構物。另外，本發明化合物可含有一或多個對掌性中心且因此可以對映異構物及非對映異構物形式存在。本發明之範疇意欲涵蓋所有該等異構物本身以及順式及反式異構物之混合物，亦涵蓋非對映異構物之混合物及對映異構物(光學異構物)之外消旋混合物。在本申請案中，當未特定提及某一化合物(或某一不對稱碳)之構型(順式、反式或R或S)時，則意指此等異構物之混合物或該等異構物中之任一者。
生物可降解性粒子
本發明者已發現可使用生物可降解性聚合物粒子來將本發明之類視色素傳遞至皮膚，其中該等粒子之平均直徑不小於約0.1 μm且不大於約10 μm。
在一個實施例中，該等粒子形似球體。本發明者將此等粒子稱為「微球體(microsphere)」，即使其平均直徑可能在奈米範圍內(亦即約100 nm至約999 nm)亦然。本發明之微球體的最大平均直徑為約10 μm。
如此處所用之術語「約」當關於某一值使用時，意謂該值可能不會相差超過5%。因此，「約10 μm」包括在 9.5 μm至10.5 μm範圍內之所有值。
在一個實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約10 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約9 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約8 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約7 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約6 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約5 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約4 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約3 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約2 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約1 μm。
在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑小於約1 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.9 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.8 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.7 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.6 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.5 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.4 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.3 μm。在另一實施例中，本發明之微球體的最大平均直徑為約0.2 μm。在另一實施例中，本發明之 微球體的最大平均直徑為約0.1 μm。
在一個實施例中，該等粒子形似圓柱桿。本發明者將此等粒子稱為「微圓柱體(microcylinder)」，即使其平均直徑可能在奈米範圍內(亦即約100 nm至約999 nm)亦然。本發明之微圓柱體具有最大平均直徑及最大平均長度以至於任何一個如此之尺寸不會大於約10 μm。在其他實施例中，本發明之粒子具有不同幾何形狀，諸如纖維或圓盤；任何幾何形狀屬本發明之範疇內，只要粒子之任何單一尺寸的平均值超過約10 μm皆可。
在一個實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約10 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約9 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約8 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約7 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約6 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約5 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約4 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約3 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約2 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約1 μm。
在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑小於約1 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.9 μm。在另一實施例中，本發明之微 圓柱體的最大平均直徑為約0.8 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.7 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.6 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.5 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.4 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.3 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.2 μm。在另一實施例中，本發明之微圓柱體的最大平均直徑為約0.1 μm。
在一個實施例中，微圓柱體之最大平均長度為約10 μm、約9 μm、約8 μm、約7 μm、約6 μm、約5 μm、約4 μm、約3 μm、約2 μm、約1 μm、約0.9 μm、約0.8 μm、約0.7 μm、約0.6 μm、約0.5 μm、約0.4 μm、約0.3 μm或約0.2 μm。
粒子之大小及幾何形狀亦可用於控制釋放速率、治療週期及藥物濃度。較大粒子將成比例地傳遞較大之劑量，但視表面質量比而定，可能具有較慢釋放速率。
本發明之類視色素可呈微粒或粉末形式。在一個實施例中，類視色素本身由具有上述尺寸之粒子組成。
在另一實施例中，類視色素與生物可降解性聚合物組合。在一個實施例中，以組合物重量計，類視色素佔約10%至約90%。在另一實施例中，以組合物重量計，類視色素佔約20%至約80%。在另一實施例中，以組合物重 量計，類視色素佔約30%至約70%。在另一實施例中，以組合物重量計，類視色素佔約40%至約60%。在一個實施例中，類視色素佔組合物之約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。
適用於本發明組合物之聚合材料包括彼等與皮膚生物相容以至於不會引起實質性刺激或其他副作用的材料。在一個實施例中，此等材料至少部分可生物降解。在另一實施例中，此等材料完全可生物降解。
適用聚合材料之實例包括(但不限於)源自及/或包括有機酯及有機醚之材料，其當降解時產生生理學上可接受之降解產物，包括單體。此外，亦可單獨使用或與其他單體組合使用源自及/或包括酸酐、醯胺、原酸酯及其類似者之聚合材料。聚合材料可為加成或縮合聚合物，有利地為縮合聚合物。聚合材料可為交聯或非交聯者，例如僅僅輕度交聯，諸如少於約5%、或少於約1%之聚合材料交聯。在大多數情況下，除了碳及氫以外，聚合物將包括氧及氮中之至少一者，有利地為氧。氧可呈以下形式：氧基，例如羥基或醚；羰基，例如非側氧基羰基(non-oxo-carbonyl)，諸如羧酸酯；及其類似者。氮可呈醯胺、氰基及胺基形式。於Heller,CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，第1卷，CRC Press,Boca Raton,FL 1987，第39-90頁(Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery)(其內容以引用方式併入本文中且描述了有關受控藥物傳遞之囊封)中所闡述之聚合物可用於本發明組合物中。
另外關注羥基脂族羧酸聚合物(均聚物或共聚物)及多醣、脂質奈米粒子及中孔二氧化矽奈米粒子。相關聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸之聚合物、聚己內酯及其組合。一般而言，藉由採用L-乳酸酯或D-乳酸酯，獲得緩慢侵蝕之聚合物或聚合材料，但對於乳酸酯外消旋體則會實質上加快侵蝕。
適用多醣有(但不限於)海藻酸鈣及官能化纖維素，尤其為特徵在於能溶於水且分子量例如為約5 kD至500 kD之羧甲基纖維素酯。
其他相關聚合物包括(但不限於)聚酯、聚醚及其組合，其具生物相容性且具生物可降解性及/或生物可侵蝕性。
適用於本發明之聚合物或聚合材料的一些較佳特徵可包括生物適應性(biocompatibility)、與治療性化合物之相容性、可容易地使用聚合物來製備本發明組合物、生理環境中之半衰期為至少約6小時(較佳超過約1天)、不會顯著增加玻璃質之黏性、及水不溶性。
為形成粒子而包括之生物可降解性聚合材料合乎需要的是易受酶促或水解不穩定性影響。水溶性聚合物可發生交聯而具有水解性或生物可降解性不穩定交聯點以提供適用的水不溶性聚合物。穩定性程度可廣泛變化，此視單體之選擇、採用均聚物抑或採用共聚物、採用聚合 物之混合物及聚合物是否包括末端酸基而定。
為了控制聚合物之生物降解作用且因此控制系統之長期釋放型態，同樣重要的是系統中所用之聚合組合物的相對平均分子量。可於系統中包括不同分子量之相同或不同聚合組合物以調節釋放型態。在某些系統中，聚合物之相對平均分子量的範圍將為約9至約64 kD、約10至約54 kD、或約12至約45 kD。
在一些組合物中，使用乙醇酸與乳酸之共聚物(聚(乳酸-共聚-乙醇酸))，其中生物降解速率受控於乙醇酸與乳酸之比率。降解最快之共聚物具有大致等量之乙醇酸與乳酸。均聚物或單體之量不相同的共聚物對降解的抵抗力較高。乙醇酸與乳酸之比率亦將影響藥物傳遞系統之脆性，其中可撓性較大之系統因幾何形狀較大而為合乎需要的。在聚乳酸-聚乙醇酸(PLGA)共聚物中聚乳酸之比例可為0至100%；在其他實施例中，聚乳酸之比例可為約10%至約90%、約20%至約80%、約30%至約70%、或約40%至約60%。在一個實施例中，聚乳酸之比例可為組合物之約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。
本發明組合物之生物可降解性聚合物可包含兩種或兩種以上生物可降解性聚合物之混合物。舉例而言，組合物可包含第一生物可降解性聚合物與不同的第二生物可降解性聚合物之混合物。生物可降解性聚合物中之一或 多者可具有末端酸基。
藥物自可侵蝕性聚合物釋放為數種機制或機制之組合的結果。此等機制中之一些包括自系統表面解吸附、溶解、經由水合聚合物之多孔通道擴散及侵蝕。侵蝕可為整體或表面侵蝕或兩者之組合。
本發明組合物之一個實例包含他紮羅汀、他紮羅汀酸或其組合以及包含(丙交酯-共聚-乙交酯)或聚(D,L-丙交酯-共聚-乙交酯)之生物可降解性聚合物基質。以系統重量計，組合物系統具有之類視色素化合物的量可為約40%至約70%。
類視色素自組合物釋放可包括最初突然釋放，緊接著為類視色素釋放量逐漸增加；或該釋放可包括最初延遲之類視色素釋放，緊接著釋放增加。當生物可降解性聚合物實質上完全地被降解時，類視色素之釋放百分比為約100%。
使類視色素自粒子釋放之速率相對恆定可為合乎需要的。然而，可視粒子之調配物而定增減釋放速率。另外，類視色素之釋放型態可包括一或多個線性部分及/或一或多個非線性部分。在一個實施例中，一旦系統開始降解或被侵蝕，釋放速率即大於零。
本發明粒子可為整體的，亦即活性劑均勻地分佈於整個聚合物中；或經囊封，其中活性劑儲層經聚合物囊封。由於製造容易，所以整體系統通常優於囊封形式。然而，由經囊封之儲層型植入物所賦予的較大控制可在有些情 形下有益，其中治療性藥物含量屬狹窄範圍內。另外，治療性化合物(包括類視色素化合物)可以非均質模式分佈於聚合物中。舉例而言，粒子所包括之一部分可具有較大濃度之類視色素化合物，而植入物之另一部分則不然。
因此，可製備中心可由一種材料構成且表面可具有一或多個由相同或不同材料構成之層且該等層可已交聯或具有不同分子量、不同密度或孔隙率、或其類似特徵的粒子。舉例而言，在快速釋放初始推注劑量(initial bolus)之藥物合乎需要時，中心可為經聚乳酸鹽-聚乙醇酸鹽共聚物塗佈之聚乳酸鹽，以便提高初始降解速率。或者，中心可為經聚乳酸鹽塗佈之聚乙烯醇，以便在聚乳酸鹽外部降解時中心將會溶解。
類視色素化合物、聚合物及任何其他調節劑之比例可憑經驗藉由以不同比例調配數種藥物傳遞系統來確定。經USP核准之溶解或釋放試驗方法可用於量測釋放速率(USP 23；NF 18(1995)第1790至1798頁)。舉例而言，使用無限沈将法(infinite sink method)，將已稱重之植入物樣品添加至已量測體積之含有0.9% NaCl之水溶液中，其中該溶液體積將使得藥物濃度在釋放後低於飽和值之5%。將混合物維持在37℃，且緩慢攪拌以維持植入物呈懸浮狀態。溶解藥物隨時間變化之外觀可藉由此項技術中已知之各種方法來追蹤，該等方法諸如有分光光度法、HPLC、質譜術等，直至吸光度變得恒定恆定或直至釋放 超過90%之藥物為止。
除類視色素化合物及聚合物之外，本文所揭示之粒子可包括有效量之緩衝劑、防腐劑及其類似者。適合之水溶性緩衝劑包括(但不限於)鹼金屬及鹼土金屬碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、丁二酸鹽及其類似者，諸如磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉及其類似者。此等助劑之存在量適宜足以維持系統之pH值在約2至約9之間且更佳在約4至約8之間。因而，以藥物傳遞系統總重量計，緩衝劑可多達約5%。適合之水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞(phenylmercuric acetate)、硼酸苯汞(phenylmercuric borate)、硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)、對羥基苯甲酸酯、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇、苯基乙醇及其類似者及其混合物。此等助劑之存在量以重量計可為約0.001%至約5%；在另一實施例中，其存在量以重量計可為約0.01%至約2%。
另外，粒子可包括提高溶解度之化合物，其以有效量提供以便相較於實質上相同但無該提高溶解度之化合物的系統而言提高類視色素化合物之溶解度。舉例而言，植入物可包括β-環糊精，其可有效提高類視色素化合物之溶解度。β-環糊精可以粒子之約0.5%(w/w)至約25%(w/w)的量提供。在其他實施例中，β-環糊精以粒子之約5%(w/w)至約15%(w/w)的量提供。
另外，可在粒子中包括釋放調節劑，諸如美國專利第5,869,079號中所述者，該文獻之內容以引用方式併入本文中。釋放調節劑之用量將視所要釋放型態、調節劑活性及類視色素在無調節劑存在下之釋放型態而定。亦可在植入物中包括諸如氯化鈉及氯化鉀之電解質。當緩衝劑或增強劑具親水性時，其亦可充當釋放加速劑。親水性添加劑起經由較快溶解藥物粒子周圍之材料而增加釋放速率的作用，此增加藥物暴露之表面積，從而增加藥物生物侵蝕速率。類似地，疏水性緩衝劑或增強劑溶解較為緩慢，減緩藥物粒子之暴露，從而減慢藥物生物侵蝕速率。
可採用各種技術來製造本文所述之粒子。在一個實施例中，使用溶劑蒸發法來製造粒子。此種方法可包括對各種組合物化合物進行液體過篩、冷凍乾燥及滅菌處理之步驟。在一個實施例中，將類視色素化合物及聚合物與二氯甲烷組合以形成第一組合物，且將水與聚乙烯醇組合而形成第二組合物。使第一及第二組合物組合而形成乳液。沖洗及/或離心該乳液，且乾燥所得產物。在另一實施例中，該乳液經受蒸發處理以自該乳液移除二氯甲烷。舉例而言，該乳液可被蒸發約2天或2天以上。在此實施例中，相較於包含過篩呈乾燥相之含有類視色素之微粒的方法而言，該方法包含過篩呈液相之含有類視色素之微球體。此方法亦可包含冷凍乾燥經過篩之微粒的步驟及封裝經冷凍乾燥之微粒的步驟。
在另一實施例中，一種製造含有類視色素之微球體的方法包含一個或多個以下步驟。在某些實施例中，該方法包含以下步驟中之每一者。使諸如PLGA之聚合材料溶解於諸如二氯甲烷之溶劑中。PLGA之溶解可伴隨攪拌混合物而發生直至PLGA完全地溶解。將預定量之類視色素化合物(諸如他紮羅汀)添加至已溶解之PLGA組合物中。關於此方法，所得組合物可視為第一組合物。第二不同的組合物係藉由組合熱水(例如溫度為約80℃之水)與聚乙烯醇(PVA)來製得。該PVA與該熱水可藉由以可有效維持PVA呈懸浮狀態而實質上無氣泡形成之速率攪拌水來組合。接著可使第二組合物冷卻至所要溫度，諸如室溫。
可藉由組合前段中所述之第一組合物與第二組合物來製得乳液。舉例而言，可有力地攪拌第二組合物(亦即PVA溶液)，同時避免氣泡形成。在攪拌第二組合物時，添加第一組合物以形成乳液。當混合物乳化時，可增加攪拌速度以保持乳液之表面移動。在此等步驟期間應使泡沫或氣泡形成減至最少。在此方法中，攪拌該乳液至少兩天(例如，約48小時或48小時以上)。當攪拌該乳液約24小時時，該乳液開始液化。為了減少起泡之可能性，當該乳液液化時可降低攪拌速度。在約48小時後，二氯甲烷實質上或完全地被蒸發。該方法可包括測定經蒸發之材料中二氯甲烷之量的步驟。
在蒸發二氯甲烷之後，沖洗及過篩含有微粒之組合物。例如，將含有微粒之組合物與液體組合且離心。去除上 清液且可藉由音波處理或其他適合方法使集結粒(pellet)再懸浮以再進行離心步驟。在離心微球體懸浮液之後，可添加水來沖洗微球體，且可藉由真空抽取來去除所得上清液。在較佳方法中，需要至少三次以水沖洗之步驟。接著經由複數個過濾器過篩經沖洗之集結粒。例如，可使集結粒分別通過孔徑為約125 μm及約45 μm之兩個疊置過濾器。可用水沖洗過濾器且可在過濾器底部回收溶液。
所回收之溶液接著可與額外量之水組合，且利用離心機加以沖洗兩次或兩次以上。經沖洗之集結粒接著可置於過濾器底部且用過濾器覆蓋以減少微球體材料在冷凍乾燥過程期間之損失。接著冷凍該材料。例如，將該材料冷凍於50℃下且冷凍乾燥至少12小時。在冷凍乾燥後，微球體可儲存於封裝中，及/或可用滅菌裝置(諸如γ幅射源)加以滅菌。
製造含有類視色素之粒子的方法之其他實例描述於美國專利申請公開案第2011/0076318號中。製造生物可降解性聚合物粒子之其他實例可見於美國專利申請公開案第2005/0003007號及第2008/0182909號中，該兩文獻之內容以引用方式併入本文中。
與過度皮脂產生有關之病狀
在一個實施例中，本發明之組合物可用於治療與過度皮脂產生有關之病狀。此等病狀包括例如尋常痤瘡、脂溢性皮炎、毛髮角化病。
在另一實施例中，本發明組合物可用於治療彼等將會受益於抑制皮脂腺功能之病狀。此等病狀包括例如皮脂腺囊腫、皮脂腺增生、皮脂腺腺瘤及皮脂腺癌。
實例
用以下實例進一步說明本發明。
他紮羅汀微球體
本發明者製備一種包含PLGA微球體之組合物，該等微球體之平均直徑為約4.2 μm且含有0.03%他紮羅汀。
動物及處理程序
本發明者使用重約110至120 g之雄性倉鼠。該等動物在研究之前至少7天到達且單獨圈養。按重量隨機選擇動物。本發明者剃去右側肋之毛髮以露出肋部器官，盡可能多地移除毛髮，且用經70%乙醇浸透之棉拭將動物擦拭乾淨。
本發明者用吸移管施加0.03%他紮羅汀+4.2 μm微球體且小心地將其塗抹在肋部器官上。每當在施加藥物之前，本發明者用經70%乙醇浸透之棉拭將肋部器官區域擦乾淨。本發明者以此方式處理動物，每週5天，持續26天。若肋部器官上之毛髮又長出來，則本發明者將其剃去。
組織處理與分析
本發明者用CO2殺死動物且接著剃毛，弄乾淨且切下肋部器官。使該器官附著於一紙卡上，置於一厚盒中，用一塊海綿覆蓋，且密閉。將該盒風乾數分鐘，然後置 於10%福爾馬林(formalin)(緩衝)中以便固定。
本發明者在該器官之中間切開以製取15至20 μm之切片，將該等切片置於玻璃載片上，且接著用蘇木精及曙紅染色。本發明者用NanoZoomer®掃描該等載片以獲得清晰圖片，且用該NanoZoomer®附帶之軟體量測皮脂腺區域。
本發明者使用成對t-檢驗來比較經處理之側與未經處理之對照側，且使用單因子ANOVA分析來比較經藥物處理之組與經媒劑處理之組。
實驗結果顯示於第1圖及第2圖中。
每個參考文獻以全文引用之方式併入本文中以便達成所有目的。
儘管已就各種特定及較佳實施例而言描述了本發明，但熟習此項技藝之人士應瞭解，可在不偏離本發明之精神的情況下作出各種修改、替代、省略及變更。因此，本發明之範疇意欲僅受限於以下申請專利範圍之範疇，包括其等效形式。
第1圖顯示平均直徑為約4.2 μm之他紮羅汀微球體在倉鼠肋部器官模型中減小皮脂腺大小的能力。在處理組中有6只動物。用含有0.03%他紮羅汀之他紮羅汀微球體處理右側肋部器官。未處理之左側用作對照。每週處理動物5天持續26天。經蘇木精(hematoxylin)及曙紅 (eosin)染色之切片顯示在對照側之肋部器官中有大量皮脂腺，而在經他紮羅汀微球體處理之肋部器官中皮脂腺則有明顯減少。箭頭指出處理側已萎縮之皮脂腺。
第2圖顯示數個研究之綜合結果，其展示平均直徑為約4.2 μm之微球體在倉鼠肋部器官模型中以劑量依賴性方式抑制皮脂腺。他紮羅汀劑量在底部以ng示出。各點之皮脂腺的量以佔對照側之百分比表示。作為一實例，60%對照側意謂40%抑制。0.1 wt%(10 μl或10,000 ng)Tazorac®(他紮羅汀)凝膠之臨床強度不會顯著地減小皮脂線大小。對於他紮羅汀微球體觀測到雙相劑量曲線。顯著性程度：* p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001。
第3圖顯示豬耳朵皮膚上毛囊中之螢光他紮羅汀微球體的偵測結果。箭頭指出在大於500 μm之深度下偵測到的信號。皮膚表面用黃線示出。強信號集中於100至200 μm之深度處。皮脂腺(未在此毛囊中發現)正常地在400 至500 μm處。用在PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)中含有0.1%他紮羅汀之他紮羅汀微球體藉由用玻璃棒擦拭2 min來處理新鮮豬耳朵。藉由低溫切割來獲得經處理區域之垂直切片(100 nm厚)且在顯微鏡下於340 nm紫外線激發下對其進行檢測。

Claims (23)

  1. 一種包含粒子之皮膚用局部組合物，其中該等粒子包含：a)生物可降解性聚合物，及b)下式化合物： 其中：X為S、O或-N(R1)-，其中R1為氫或低碳烷基；R為氫或低碳烷基；A為吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為0至2；B係選自由以下組成之群：H、-COOH或該-COOH基團之醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺、-CH2OH或該-CH2OH基團之醚或酯衍生物、-CHO或該-CHO基團之縮醛衍生物、及-COR2或該-COR2基團之縮酮衍生物，其中R2為-(CH2)mCH3，且其中m為0至4；且其中該等粒子之平均直徑在約0.1 μm與約10 μm之間。
  2. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該等粒子之平均直徑不大於約5 μm。
  3. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該等粒子之平均直徑不大於約4 μm。
  4. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該等粒子之平均直徑不大於約1 μm。
  5. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物可降解性聚合物係選自由以下組成之群：聚羥基脂族羧酸、聚酯、多醣及其組合。
  6. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該生物可降解性聚合物為聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)。
  7. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該等粒子為球體。
  8. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該等粒子為圓柱體。
  9. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物為他紮羅汀(tazarotene)。
  10. 如申請專利範圍第1項之組合物，其中該化合物為他紮羅汀酸(tazarotenic acid)或其醫藥學上可接受之鹽、酯或醯胺。
  11. 一種如申請專利範圍第1項之組合物之用途，其係用以製備用於治療與過度皮脂產生有關之病狀的藥物，其中該藥物係局部於施用於需要該治療之患者的皮膚。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該病狀係選自由以下組成之群：尋常痤瘡、脂溢性皮炎及毛髮角化病。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該組合物提供 該化合物之長期釋放。
  14. 一種包含粒子之皮膚用局部組合物，其中該等粒子包含：a)生物可降解性聚合物，及b)下式化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為S、O、NR'，其中R'為H或具有1至6個碳之烷基，或X為[C(R1)2]n，其中R1獨立地為H或具有1至6個碳之烷基，且n為介於0與2之間且包括0及2的整數，且R2為氫、具有1至6個碳之低碳烷基、F、Cl、Br、I、CF3、經氟取代之具有1至6個碳之烷基、OH、SH、具有1至6個碳之烷氧基、或具有1至6個碳之烷基硫基，且R3為氫、具有1至6個碳之低碳烷基或F，且m為值為0至3之整數，且p為值為0至3之整數，且Z為-C≡C-、-N=N-、-N=CR1-、-CR1=N、-(CR1=CR1)n'-(其中n'為值為0至5之整數)、-CO-NR1-、-CS-NR1-、-NR1-CO、-NR1-CS、-COO-、-OCO-、-CSO-、-OCS-， Y為苯基或萘基，或選自由以下組成之群的雜芳基：吡啶基、噻吩基、呋喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基及吡唑基，該苯基及雜芳基視情況經一或兩個R2基團取代，或當Z為-(CR1=CR1)n'-且n'為3、4或5時，則Y表示介於該(CR2=CR2)n'基團與B之間的直接價鍵；A為(CH2)q(其中q為0至5)、具有3至6個碳之低碳分支鏈烷基、具有3至6個碳之環烷基、具有2至6個碳及1或2個雙鍵之烯基、具有2至6個碳及1或2個參鍵之炔基；B為氫、COOH或其醫藥學上可接受之鹽、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低碳烷基甲矽烷基，其中R7為含有1至5個碳之烷基、環烷基或烯基，R8為具有1至10個碳之烷基或三甲基甲矽烷基烷基(其中該烷基具有1至10個碳)或具有5至10個碳之環烷基，或R8為苯基或低碳烷基苯基，R9及R10獨立地為氫、具有1至10個碳之烷基、或具有5至10個碳之環烷基、或苯基或低碳烷基苯基，R11為低碳烷基、苯基或低碳烷基苯基，R12為低碳烷基，且R13為具有2至5個碳之二價烷基，且R14為(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-雜芳基，其中該雜芳基具有1至3個選自由O、S及N組成之群的雜原子，r為值為0至5之整數，且 R15獨立地為H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、具有1至10個碳之烷基、經氟取代之具有1至10個碳之烷基、具有1至10個碳及1至3個雙鍵之烯基、具有1至10個碳及1至3個參鍵之炔基、或三烷基甲矽烷基或三烷基甲矽烷氧基(其中該等烷基獨立地具有1至6個碳)；且其中該等粒子之平均直徑在0.1 μm與10 μm之間。
  15. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該等粒子之平均直徑不大於約10 μm。
  16. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該等粒子之平均直徑不大於約5 μm。
  17. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該等粒子之平均直徑不大於約1 μm。
  18. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該生物可降解性聚合物為PLGA。
  19. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該等粒子為球體。
  20. 如申請專利範圍第14項之組合物，其中該等粒子為圓柱體。
  21. 一種如申請專利範圍第14項之組合物之用途，其係用以製備用於治療與過度皮脂產生有關之病狀的藥物，其中該藥物係局部施用於需要該治療之患者的皮膚。
  22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該病狀係選自由以下組成之群：尋常痤瘡、脂溢性皮炎及毛髮角化病。
  23. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該組合物提供該化合物之長期釋放。
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