KR20140041669A - 레티노이드 화합물의 피지샘으로의 표적화된 전달 - Google Patents

레티노이드 화합물의 피지샘으로의 표적화된 전달 Download PDF

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KR20140041669A
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존 이. 도넬로
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Abstract

입자를 포함하는 국소 피부 조성물이 본 명세서에 개시되되,
입자는
a) 생분해성 중합체, 및
b) 화학식 I 및 II로 이루어진 군으로부터 선택된 레티노이드 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 입자는 0.1㎛ 내지 10㎛의 평균 직경을 가지고, 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 조성물은 과량의 피지 생성과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

레티노이드 화합물의 피지샘으로의 표적화된 전달{TARGETED DELIVERY OF RETINOID COMPOUNDS TO THE SEBACEOUS GLANDS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2011년 6월 3일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/493,341호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 전문이 참조로서 포함되어 있다.
인간 피부는 3가지의 주요 층: 각질층, 표피 및 진피로 구성된다. 외부층은 각질층이다. 그것의 주요 기능은 외부 환경에 대한 장벽으로서 역할을 하는 것이다. 지질이 각질층의 표면에 분비되면, 그것은 각질층의 투과성을 감소시킨다. 피지는 전형적으로 이들 지질의 95%를 구성한다. 문헌[Abramovits et al ., Dermatologic Clinics , 18:4 (2000)]. 표피 투과성 장벽을 유지하는 것에 추가로, 피지는 피부의 표면에 항산화제를 수송하고, 미생물 군집에 대해 보호한다.
피자는 피지샘에서 생성된다. 이 샘은 대부분의 신체의 표면에 걸쳐 존재한다. 이들 샘의 가장 높은 농도는 두피, 이마 및 얼굴에서 생긴다. 피지가 하는 중요한 생리적 역할에도 불구하고, 다수의 개인은 특히 얼굴 영역에서 과량의 피지 생성을 경험한다. 증가된 속도의 피지 배출을 지루(seborrhoea)로 칭한다.
지루성 피부염은 또한 지루증과 관련된다. 해당 질환은 외모의 홍조, 박리, 피부의, 가장 흔하게는 두피, 팔자주름, 귀, 눈썹, 및 가슴의 지성 영역을 특징으로 한다. 임상적 문헌에서, 지루성 피부염은 또한 "지루 피부염," "지루성 습진", "비듬" 및 "두부 비강진"으로서 지칭될 수 있다. 효모 감염은 지루성 피부염의 발생원인이다. 효모는 피지 상에서 잘 자라며, 피부 상에 고농도의 불포화 지방산을 남기며, 이에 의해 그것을 자극한다.
여드름은 임상적 지루증과 관련되며, 피지 배출 속도와 여드름의 중증도 사이에는 직접적 상관관계가 있다. 피지 생성이 청소년기(특히, 안드로겐 자극 때문에 소년기에) 동안 증가되기는 하지만, 증가된 피지는 단독으로 여드름을 야기하지 않는다. 박테리아, 가장 중요하게는 프로피오니박테리움 아크네스(P. acnes)가 피지 상에 공급되고, 그 결과 여드름이 있는 사람에게서 증가된 수로 존재한다. 여드름과 관련된 대부분의 염증은 박테리아에 의해 생성되는 효소의 작용으로부터 일어난다. 여드름은 지루증(비늘로 뒤덮인 붉은 피부), 코메돈(comedone)(블랙헤드 및 화이트헤드), 구진(핀헤드), 농포(뾰루지), 혹(거대 구진), 및 더 중증의 경우 흉터를 지니는 피부 영역을 특징으로 한다. 이는 피지 모낭, 예컨대 얼굴, 상부 가슴 및 등의 가장 밀집한 집단을 지니는 피부에 주로 영향을 미친다.
여드름의 4가지 중요한 발병 요인이 있다:
Figure pct00001
털집 과다각질화
Figure pct00002
프로피오니박테리움 아크네스(P. acnes)
Figure pct00003
염증
Figure pct00004
과량의 피지 생성(지루증)
여드름은 여전히 단지 효과가 미미한 치료적 선택사항을 지니는 서비스가 매우 불충분한 시장이다. 피지 생성을 감소시키는 단지 하나의 제품, 경구용 어큐테인(Accutane)(등록상표)(아이소트레티노인)은 고도로 효과적이었지만, 광범위한 환자 모니터링이 필요한 최기성(teratogenicity)을 포함하는 중요한 부작용에 대한 돌출주의문(black box warning)이 있다. 어큐테인(Accutane)(등록상표)은 중증이며 다른 치료로는 다루기 힘든 여드름만을 위한 것으로 표시된다. 따라서 그것과 관련된 질환에서 피지 생성을 감소시킬 수 있고, 질환을 치료할 수 있는 추가적인 작용제에 대한 당업계의 필요가 있다.
국소 치료는 유해한 전신 효과에 대한 위험을 감소시키기 때문에 경구 치료제 이상으로 바람직하다. 여드름에 대한 가장 통상적인 국소 약물은 다음의 범주로 나눌 수 있다:
Figure pct00005
레티노이드(즉, 타자로텐(tazarotene), 트레티노인, 아다팔렌)
Figure pct00006
항생제(즉, 클린다마이신)
Figure pct00007
벤조일 퍼옥사이드(Benzoyl peroxide: BPO)
Figure pct00008
기타(즉, 답손, 아젤라인산)
다수의 국소 치료제가 이용가능하지만, 그것들 중 어떤 것도 4가지 요인을 모두 처리하지 못하며, 대부분은 이들 인자 중 소수에 특수화되어 있다. 현재, 시장의 국소 치료제는 과량의 피지 생성을 처리하지 못한다. 피지는 모낭의 부속물인 피지샘에 의해 생성되며, 따라서 더 효과적인 치료를 위해 피지샘을 표적화하는 것이 이해된다. 프로피오니박테리움 아크네스는 생존을 피지에 의존하기 때문에, 피지의 감소는 또한 프로피오니박테리움 아크네스를 간접적으로 감소시키는 것으로 생각된다.
국소 레티노이드는 주로 누수 다각질화를 정상화시키고, 염증을 감소시키는 것에 의해 작용하며, 따라서 국소 레티노이드는 경증 내지 중등증 여드름의 치료를 위한 중심으로 남아있다. 현재 국소 레티노이드 제형은 피지 생성을 저해하지 않으며, 그것의 사용은 국소 내약성(즉, 피부 자극)에 의해 종종 제한된다.
타자로텐은 여드름 및 건선의 국소 치료를 위해 승인된 RAR(레티노산 수용체: retinoic acid receptor) β/γ-선택적 RA(레티노산)이다. 타자로텐(크림, 겔)의 기존의 국소 제형은 피지 생성을 저해하지 않는데, 추정하건대 이들 제형이 피지샘에 대한 높은 선택적 약물 노출을 가능하게 하지 않기 때문이다. 따라서, 피지샘에 타자로텐의 표적화된 전달을 제공하는 신규한 접근에 대한 필요가 있다. 본 발명은 캡슐화된 레티노이드 화합물(예컨대, 타자로텐)을 포함하는 피부 국소 조성물에 관한 것이다.
문헌[R. Toll et al., J Invest Dermatol 123:168 - 176, 2004]은 경모 모공의 모낭 표적에서 마이크로스피어의 침투 프로파일을 언급한다.
문헌[Christian Wischke et al., International Journal of Pharmaceutics 364 (2008) 298-327]은 PLA/PLGA 마이크로입자에서 소수성 약물을 캡슐화하는 원칙을 언급한다.
문헌[Annika Vogt et al., J Investig Dermatol Symp Proc 10:252-255, 2005]은 선택적 피부병 치료에서 모낭 표적의-유망한 도구를 언급한다.
문헌[Alain Rolland et al., Pharmaceutical Research, Vol 10, No. 12, 1993]은 중합체 마이크로스피어를 사용하는 모발피지샘 구조에 부위-특이적 약물 전달을 언급한다.
문헌[Gisele A. Castro et al., International Journal of Pharmaceutics 381 (2009) 77-83]은 캡슐화 및 안정성을 개선시키고, 고체 지질 나노입자에 부하된 레티노산의 피부 자극을 감소시키기 위한 대안으로서 이온 쌍의 형성을 언급한다.
본 발명자들은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제형화될 때 특정 레티노이드 화합물이 피지샘의 깊이로 모공을 침투하고, 이에 의해 레티노이드 화합물이 샘에 직접 작용하게 한다는 것을 발견하였다. 따라서, 일 실시형태에서, 제형은 레티노이드 화합물이 샘 상에서 더 강하게 그리고 더 선택적인 효과를 발휘하도록 하는데, 이는 피지 생성을 저해할 수 있고, 이에 의해 전반적인 질병 증상을 감소시킨다. 이들 제형은 또한 약물 관련 피부 부작용(예컨대 자극) 및 전신 약물 노출과 관련된 위험을 동시에 감소시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 제형은 질환을 치료하는데 필요한 전체 약물을 감소시키는 더 일정한 수준의 약물에 표적 조직을 노출시키는 약물의 서방출을 가능하게 하는데, 이는 효능 및 내약성을 개선시킬 수 있다.
이들 실시형태에 따라, 본 명세서에 입자를 포함하는 피부 국소 조성물이 개시되되, 입자는
a) 생분해성 중합체, 및
b) 하기 화학식의 화합물을 포함하며,
입자는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 평균 직경을 가진다:
상기 식에서,
X는 S, O 또는 -N(R1)-이되, R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이며;
A는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
n은 0 내지 2이며;
B는 H, -COOH 또는 상기 -COOH기의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 아마이드, -CH2OH 또는 상기 -CH2OH기의 에터 또는 에스터 유도체, -CHO 또는 상기 -CHO기의 아세탈 유도체, 및 -COR2 또는 상기 -COR2기의 케탈 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 -(CH2)mCH3이고, m은 0 내지 4이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 입자를 포함하는 피부 국소 조성물을 제공하되, 입자는
a) 생분해성 중합체, 및
b) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되,
입자는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 평균 직경을 가진다:
Figure pct00010
상기 식에서,
X는 S, O, NR'이되, R'는 H 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이거나, 또는
X는 [C(R1)2]n이되, R1은 독립적으로 H 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이며, n은 0과 2를 포함하는 0 내지 2의 정수이고;
R2는 수소, 1 내지 6개 탄소의 저급 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 1 내지 6개 탄소의 플루오로 치환된 알킬, OH, SH, 1 내지 6개 탄소의 알콕시, 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬티오이며;
R3은 수소, 1 내지 6개 탄소의 저급 알킬 또는 F이고;
m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이며;
p는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
Z는 -C≡C-, -N=N-, -N=CR1-, -CR1=N, -(CR1=CR1)n'-이며, n'은 0 내지 5의 값을 갖는 정수, -CO-NR1-, -CS-NR1-, -NR1-CO, -NR1-CS, -COO-, -OCO-; -CSO-; -OCS-이고;
Y는 페닐 또는 나프틸기, 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며, 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R2기로 선택적으로 치환되거나, 또는 Z가 -(CR1=CR1)n'-이고 n'이 3, 4 또는 5이면, Y는 상기 (CR2=CR2)n'기와 B 사이의 직접적 원자가 결합을 나타내며;
A는 (CH2)q(q는 0 내지 5임), 3 내지 6개의 탄소를 갖는 저급 분지쇄 알킬, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 사이클로알킬, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알케닐 및 1 또는 2개의 이중결합, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알키닐 및 1 또는 2개의 삼중결합이고;
B는 수소, COOH 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O 또는 트라이-저급 알킬실릴이되, R7은 1 내지 5개의 탄소를 함유하는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐기이고, R8은 1 내지 10개의 탄소의 알킬기 또는 트라이메틸실릴알킬이며, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소, 또는 5 내지 10개 탄소의 사이클로알킬기를 가지거나, 또는 R8은 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소의 알킬기, 또는 5 내지 10개 탄소의 사이클로알킬기, 또는 페닐 또는 저급 알킬페닐이며, R11은 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R12는 저급 알킬이며, R13은 2 내지 5개 탄소의 2가 알킬 라디칼이고,
R14는 (R15)r-페닐, (R15)r-나프틸 또는 (R15)r-헤테로아릴이되, 헤테로아릴기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, r은 0 내지 5의 값을 갖는 정수이며,
R15는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 플루오로 치환된 알킬기, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알케닐기 및 1 내지 3개의 이중 결합, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알키닐기 및 1 내지 3개의 삼중 결합, 또는 트라이알킬실릴 또는 트라이알킬실릴옥시기이되, 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 가진다.
본 발명은 또한 앞서 언급한 국소 피부 조성물 중 어떤 것을 치료가 필요한 환자의 피부에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법을 제공한다.
도 1은 햄스터 옆구리 기관 모델에서 피지샘 크기를 감소시키기 위해 약 4.2㎛의 평균 직경을 갖는 타자로텐 마이크로스피어의 능력을 도시한 도면. 6마리 동물이 이 처리군에 있었다. 우측 옆구리 기관을 0.03% 타자로텐을 함유하는 타자로텐 마이크로스피어로 처리한다. 미처리 좌측을 대조군으로서 사용한다. 동물을 26일 동안 5일/주로 처리하였다. 헤마토자일린 및 에오신으로 염색한 슬라이스는 대조군측으로부터 옆구리 기관에서 풍부한 피지샘을 나타내며, 타자로텐 마이크로스피어로 처리한 옆구리 기관에서 훨씬 감소된 피지샘을 나타낸다. 화살표는 처리측에서 위축된 피지샘을 표시한다.
도 2는 약 4.2㎛의 평균 직경을 갖는 마이크로스피어가 용량 의존적 방식으로 햄스터 옆구리 기관 모델에서 피지샘을 억제한다는 것을 입증하는 몇몇 연구로부터 조합된 결과를 도시하는 도면. 타자로텐의 용량은 하부에서 ng으로 표시된다. 각 지점에서 피지샘의 수준은 대조군 측의 백분율로 표현한다. 예로서, 60% 대조군 측은 40% 저해를 의미한다. 0.1중량%(10㎕ 또는 10,000ng) 타조락(Tazorac(등록상표))(타자로텐) 겔의 임상적 강도는 피지샘 크기를 유의하게 감소시키지 않았다. 타자로텐 마이크로스피어에 의한 이상 용량 곡선이 관찰된다. 유의 수준: * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001.
도 3 은 돼지 귀 피부 상의 모공에서 형광 타자로텐 마이크로스피어의 검출을 도시한 도면. 화살표는 500㎛ 초과의 깊이에서 검출된 신호를 나타낸다. 피부 표면은 노란색 선으로 표시되어 있다. 강한 신호는 100 내지 200㎛의 깊이에 집중되어 있다. 피지샘(이 모닝에서는 발견되지 않음)은 보통 400 내지 500㎛이다. 신선한 돼지 귀를 PBS(인산염 완충 식염수) 중에서 2분 동안 유리 막대로 버블링함으로써 0.1% 타자로텐을 함유하는 타자로텐 마이크로스피어로 처리하였다. 처리한 영역의 수직 슬라이스(100㎚ 두께)를 냉동절단법(cryosectioning)에 의해 얻었고, 그것들을 340㎚ UV 여기로 현미경 하에 시험하였다.
본 발명의 조성물은 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 평균 직경을 갖는 입자를 포함하되, 입자는 a) 생분해성 중합체, 및 b) 이하에 정의되는 바와 같은 레티노이드 화합물을 포함한다.
본 발명의 레티노이드 화합물
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하기 화합물을 하기 화학식(화학식 I)을 갖는 화합물을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00011
상기 식에서,
X는 S, O 또는 NR=이되, R=은 수소 또는 저급 알킬이며;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
A는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이며;
n은 0 내지 2이고;
B는 H, -COOH 또는 상기 -COOH기의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 아마이드, -CH2OH 또는 상기 -CH2OH기의 에터 또는 에스터 유도체, -CHO 또는 상기 -CHO기의 아세탈 유도체, 및 -COR2 또는 상기 -COR2기의 케탈 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 -(CH2)mCH3이며, m은 0 내지 4이다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 방법은 미국특허 제5,089,509호 및 미국특허 출원 공개 제2011/0076318호에 기재되며, 이들 둘 다의 전문은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
일 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 에티닐기 및 B기가 피리딘 고리의 2 및 5 위치에 각각(니코틴산 명명법에서 6 및 3 위치는 피리딘 명명법에서 2/5 지정과 동일) 또는 티오펜기 각각의 5 및 2 위치에 각각 부착되며; n은 0이고; B는 -COOH, 알칼리 금속염 또는 유기 아민염 또는 저급 알킬 에스터, 또는 -CH2OH 및 이의 저급 알킬 에스터 및 에터, 또는 -CHO 및 이의 아세탈 유도체인 화합물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함한다:
에틸 6-(2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)에티닐)-니코티네이트;
6-(2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산;
6-(2-(4,4-다이메틸크로만-6-일)에티닐)니코틴산;
에틸 6-(2-(4,4-다이메틸크로만-6-일)에티닐) 니코티네이트;
에틸 6-(2-(4,4,7-트라이메틸티오크로만-6-일)에티닐)-니코티네이트;
에틸 6-(2-(4,4-다이메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일)에티닐)니코티네이트;
에틸 5-(2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)에티닐)-티오펜-2-카복실레이트;
6-(2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)에티닐)-3-피리딜메탄올; 및
2-(2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)에티닐)-5-피리딘카복살데하이드.
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 타자로텐, 타자로텐산, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 타자로텐, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00012
이것의 화학명은 에틸 6-[2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일) 에티닐] 니코티네이트이다. 화학식 I의 다른 화합물인 타자로텐산은 다음의 구조를 가진다:
Figure pct00013
이것의 화학명은 6-(2-(4,4-다이메틸티오크로만-6-일)에티닐)니코틴산이다. 타자로텐과 타자로텐산은 둘 다 미국특허 제5,089,509호에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00014
Figure pct00015
.
이들 화합물은 또한 미국특허 제5,089,509호에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하기 화학식(화학식 II)을 갖는 화합물을 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00016
상기 식에서, X는 S, O, NR'이되, R'은 H 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이거나, 또는
X는 [C(R1)2]n이되, R1은 독립적으로 H 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이고, n은 0과 2를 포함하는 0 내지 2의 정수이며;
R2은 수소, 1 내지 6개 탄소의 저급 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 1 내지 6개 탄소의 플루오로 치환된 알킬, OH, SH, 1 내지 6개 탄소의 알콕시, 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬티오이고;
R3은 수소, 1 내지 6개 탄소의 저급 알킬 또는 F이며;
m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
p는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이며;
Z는 -C≡C-, -N=N-, -N=CR1-, -CR1=N, -(CR1=CR1)n'-이되, n'은 0 내지 5의 값을 갖는 정수, -CO-NR1-, -CS-NR1-, -NR1-CO, -NR1-CS, -COO-, -OCO-; -CSO-; -OCS-이고;
Y는 페닐 또는 나프틸기, 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R2기로 선택적으로 치환되거나, 또는 Z가 -(CR1=CR1)n'-이고 n'이 3, 4 또는 5이면, Y는 상기 (CR2=CR2)n'기와 B 사이의 직접적 원자가 결합을 나타내며;
A는 (CH2)q(q는 0 내지 5임), 3 내지 6개의 탄소를 갖는 저급 분지쇄 알킬, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 사이클로알킬, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알케닐 및 1 또는 2개의 이중결합, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알키닐 및 1 또는 2개의 삼중결합이고;
B는 수소, COOH 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O 또는 트라이-저급 알킬실릴이되, R7은 1 내지 5개의 탄소를 함유하는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐기이고, R8은 1 내지 10개의 탄소의 알킬기 또는 트라이메틸실릴알킬이며, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소, 또는 5 내지 10개 탄소의 사이클로알킬기를 가지거나, 또는 R8은 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소의 알킬기, 또는 5 내지 10개 탄소의 사이클로알킬기, 또는 페닐 또는 저급 알킬페닐이며, R11은 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R12는 저급 알킬이며, R13은 2 내지 5개 탄소의 2가 알킬 라디칼이고,
R14는 (R15)r-페닐, (R15)r-나프틸 또는 (R15)r-헤테로아릴이며, 헤테로아릴기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지되, r은 0 내지 5의 값을 갖는 정수이며,
R15는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 플루오로 치환된 알킬기, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알케닐기 및 1 내지 3개의 이중 결합, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알키닐기 및 1 내지 3개의 삼중 결합, 또는 트라이알킬실릴 또는 트라이알킬실릴옥시기이되, 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 가진다.
화학식 II의 화합물의 합성 방법이 미국특허 제5,776,699호 및 미국특허 출원 공개 제2011/0076318호에 기재되며, 이것의 전문은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 출원을 통해 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 보통의 알킬, 분지쇄 알킬 및 사이클로알킬로서 알려진 임의의 및 모든 기를 지칭한다. 용어 "알케닐"은 보통의 알케닐, 분지쇄 알케닐 및 하나 이상의 불포화 부위를 갖는 사이클로알케닐기를 지칭한다. 유사하게, 용어 "알키닐"은 보통의 알키닐, 및 하나 이상의 삼중결합을 갖는 분지쇄 알키닐기를 지칭한다.
"저급 알킬"은 보통의 저급 알킬의 경우에 1 내지 6개의 탄소, 적용가능하다면 저급 분지쇄 및 사이클로알킬기에 대해 3 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기의 상기 정의된 넓은 정의를 의미한다. "저급 알케닐"은 유사하게 보통의 저급 알케닐기에 대해 2 내지 6개의 탄소, 및 분지쇄 및 사이클로 저급 알케닐기에 대해 3 내지 6개의 탄소를 갖는 것으로 정의된다. "저급 알키닐"은 또한 유사하게 보통 저급 알키닐기에 대해 2 내지 6개의 탄소 및 분지쇄 저급 알키닐기에 대해 4 내지 6개의 탄소를 갖는 것으로 정의된다.
용어 "에스터"는 유기 화학에 고전적으로 사용되는 해당 용어의 정의 내에 속하는 임의의 화합물을 지칭한다. 이는 유기 및 무기 에스터를 포함한다. (화학식 I의) B가 -COOH인 경우, 이 용어는 알코올 또는 티올을 지니는, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소를 갖는 지방족 알코올을 지니는 이 작용기의 처리로부터 유도된 생성물을 포함한다. B가 -CH2OH인 화합물로부터 에스터가 유도된 경우, 이 용어는 인계 및 황계 산을 포함하는 에스터를 형성할 수 있는 유기산으로부터 유래된 화합물 또는 화학식 -CH2OCORH11의 화합물을 포함하며, 여기서 R11은 바람직하게는 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소를 지니는 임의의 치환되거나 또는 미치환된 지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 지방족 방향족 기이다.
본 명세서에서 달리 언급되지 않는다면, 에스터는 10개 이하의 탄소 원자의 포화된 지방족 알코올 또는 산 또는 5 내지 10개의 탄소 원자의 사이클릭 또는 포화된 지방족 사이클릭 알코올 및 산으로부터 유도된다. 예는 저급 알킬 산 및 알코올 및 페닐 또는 저급 알킬 페닐 에스터로부터 유도된 지방족 에스터를 포함한다.
용어 "아마이드"는 유기 화학에서 고전적으로 해당 용어에 따른 의미를 가진다. 이 예에서, 이는 미치환 아마이드 및 모든 지방족 및 방향족 모노- 및 다이- 치환된 아마이드를 포함한다. 예는 10개 이하의 탄소 원자의 포화된 지방족 라디칼 또는 5 내지 10개의 탄소 원자의 고리 또는 포화된 지방족 사이클릭 라디칼로부터 유도된 모노- 및 다이-치환된 아마이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 아마이드는 치환 및 미치환 저급 알킬 아민으로부터 유도된다. 다른 실시형태에서, 아마이드는 치환 및 미치환 페닐 또는 저급 알킬페닐 아민으로부터 유도된 모노- 및 다이치환된 아마이드이다. 또한 미치환 아마이드를 사용할 수 있다.
"아세탈" 및 "케탈"은 제형화-CK의 라디칼을 포함하며, K는 (-OR)2이다. 여기서, R은 저급 알킬이다. 또한, K는 -OR7O-일 수 있으며, R7은 2 내지 5개의 탄소 원자의 저급 알킬, 직쇄 또는 분지쇄이다.
본 발명의 화합물은 이것의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 사용될 수 있다. 해당 시스템의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 부가염을 형성하는 산, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세트산염, 말레인산염, 푸마르산염, 옥살산염, 락트산염, 타르타르산염, 시트르산염, 글루콘산염, 당산염 및 p-톨루엔 설폰산염으로부터 형성된 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염은 산을 형성할 수 있는 작용기, 예를 들어 산 작용기를 갖는 본 발명의 임의의 화합물을 위해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 모(parent) 화합물의 활성을 보유하는 임의의 염이며, 그것이 투여되는 내용에서, 그것이 투여되는 피험체에 대해 임의의 해로운 또는 뜻밖의 효과를 부여하지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염은 유기 또는 무기 염기로부터 유도될 수 있다. 염은 1가 또는 다가 이온일 수 있다. 무기 이온, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘에 특정 관심이 있다. 유기염은 아민, 특히 암모늄 염, 예컨대 모노-, 다이- 및 트라이알킬아민 또는 에탄올 아민으로 만들어질 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자로 형성될 수 있다. 산 부가 염을 형성할 수 있는 충분하게 염기성인 질소가 있는 경우, 이것은 임의의 무기 또는 유기산 또는 알킬화제, 예컨대 요오드화메틸에 의해 형성될 수 있다. 바람직한 염은 무기산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산에 의해 형성된다. 임의의 다수의 단순한 유기산, 예컨대 모노-, 다이- 또는 트라이-산이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 트랜스 및 시스(E 및 Z) 이성질체를 가질 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 거울상체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범주는 특히 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 및 마찬가지로 거울상체의 라세미 혼합물(광학 이성질체)을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명에서, 화합물의(또는 비대칭 탄소의) 입체배치(시스, 트랜스 또는 R 또는 S)로 구성되는 구체적 언급이 없을 때, 이러한 이성질체의 혼합물 또는 이성질체 중 하나가 의도된다.
생분해성 입자
본 발명자들은 생분해성 중합체의 입자를 사용하여 피부에 본 발명의 레티노이드를 전달 수 있다는 것을 발견하였으며, 해당 입자는 약 0.1㎛ 이상 및 10㎛ 이하의 평균 직경을 가진다.
일 실시형태에서, 입자는 구 유사 형태이다. 본 발명자는 이러한 입자가 나노미터 범위(즉, 약 100㎚ 내지 약 999㎚)의 평균 직경을 가질 수 있지만, 이러한 입자를 "마이크로스피어"로서 지칭한다. 본 발명의 마이크로스피어는 약 10㎛의 최대 평균 직경을 가진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 값과 함께 사용될 때, 값이 5% 초과만큼 상이하지 않을 수 있음을 의미한다. 따라서, "약 10㎛"는 모두 9.5㎛ 내지 10.5㎛의 범위 내에서 모든 값을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 10㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 9㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 8㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 7㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 6㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 5㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 4㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 3㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 2㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 1㎛의 최대 평균 직경을 가진다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 1㎛ 미만의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.9㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.8㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.7㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.6㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.5㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.4㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.3㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.2㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로스피어는 약 0.1㎛의 최대 평균 직경을 가진다.
일 실시형태에서, 입자는 원주형 막대와 유사한 형태이다. 본 발명자들은, 이러한 입자가 나노범위(즉, 약 100㎚ 내지 약 999㎚)의 평균 직경을 가질 수 있지만, 이러한 입자를 "마이크로원주형"으로서 지칭한다. 본 발명의 마이크로원주형은 이러한 치수가 약 10㎛를 초과하지 않도록 최대 평균 직경 및 최대 평균 길이를 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 입자는 상이한 기하학, 예컨대 섬유 또는 원형 원판을 가지며; 임의의 기하학은 입자의 임의의 단일 치수의 평균이 약 10㎛를 초과하지 않는 한 본 발명의 범주 내에 속한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 10㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 9㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 8㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 7㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 6㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 5㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 4㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 3㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 2㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 1㎛의 최대 평균 직경을 가진다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 1㎛ 미만의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.9㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.8㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.7㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.6㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.5㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.4㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.3㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.2㎛의 최대 평균 직경을 가진다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 마이크로원주형은 약 0.1㎛의 최대 평균 직경을 가진다.
일 실시형태에서, 마이크로원주형은 약 10㎛, 약 9㎛, 약 8㎛, 약 7㎛, 약 6㎛, 약 5㎛, 약 4㎛, 약 3㎛, 약 2㎛, 약 1㎛, 약 0.9㎛, 약 0.8㎛, 약 0.7㎛, 약 0.6㎛, 약 0.5㎛, 약 0.4㎛, 약 0.3㎛ 또는 약 0.2㎛의 최대 평균 직경을 가진다.
입자의 크기 및 기하학은 또한 방출 속도, 처리 기간 및 약물 농도를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 더 큰 입자는 비율적으로 더 큰 용량을 전달할 것이지만, 표면 대 질량 비에 따라서 더 느린 방출 속도를 가질 수 있다.
본 발명의 레티노이드는 미립자 또는 분말 형태일 수 있다. 일 실시형태에서, 레티노이드 그 자체는 상기 기재한 치수를 갖는 입자로 이루어진다.
다른 실시형태에서, 레티노이드는 생분해성 중합체와 조합된다. 일 실시형태에서, 레티노이드는 조성물의 약 10중량% 내지 약 90중량%이다. 다른 실시형태에서, 레티노이드는 조성물의 약 20중량% 내지 약 80중량% 이다. 다른 실시형태에서, 레티노이드는 조성물의 약 30중량% 내지 약 70중량% 이다. 다른 실시형태에서, 다른 실시형태에서, 레티노이드는 조성물의 약 40중량% 내지 약 60중량% 이다. 일 실시형태에서, 레티노이드는 조성물의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%를 포함한다.
본 발명의 조성물에서 사용을 위한 적합한 중합체 물질은 실질적인 자극 또는 다른 부작용을 야기하지 않도록 피부와 생체양립가능한 해당 물질을 포함한다. 일 실시형태에서, 이러한 물질은 적어도 부분적으로 생분해성이다. 다른 실시형태에서, 이러한 물질은 완전히 생분해성이다.
유용한 중합체 물질의 예는, 분해될 때 단량체를 포함하는 생리적으로 허용가능한 분해 생성물을 포함하는 유기 에스터 및 유기 에터로부터 유도되고/되거나 이들를 포함하는 이러한 물질을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한, 무수물, 아마이드, 오쏘 에스터 등으로부터 유도되고/되거나 이들을 포함하는 중합체 물질은 단독으로 또는 다른 단량체와 조합되어 용도를 발견할 수 있다. 중합체 물질은 첨가 또는 축합 중합체, 유리하게는 축합 중합체일 수 있다. 중합체 물질은 가교 또는 비가교일 수 있고, 예를 들어 많아야 약간 가교되며, 예컨대 중합체 물질의 약 5% 미만 또는 약 1% 미만이 가교된다. 대개, 탄소 및 수소 이외에, 중합체는 산소 및 질소, 유리하게는 산소 중 적어도 하나를 포함할 것이다. 산소는 옥시, 예를 들어 하이드록시 또는 에터, 카보닐, 예를 들어 비-옥소-카보닐, 예컨대 카복실산 에스터 등으로서 존재할 수 있다. 질소는 아마이드, 사이아노 및 아미노로서 존재할 수 있다. 중합체는 문헌[Heller, CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, FL 1987, pp 39-90 (Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery)]에 제시되며, 이것의 내용은 본 명세서에 참조로서 포함되고, 제어된 약물 전달을 위한 캡슐화를 기재하며, 본 조성물에서 용도를 발견할 수 있다.
하이드록시지방족 카복실산, 동종중합체 또는 공중합체 중 하나, 및 다당류, 지질 나노입자, 및 메조포러스(mesoporous) 실리카 나노입자의 중합체에 추가적인 관심이 있다. 관심의 폴리에스터는 D-락트산, L-락트산, 라세미 락트산, 글라이콜산, 폴리카프롤락톤 및 이들의 조합물의 중합체를 포함한다. 일반적으로, L-락트산염 또는 D-락트산염을 사용함으로써, 중합체 또는 중합체 물질의 느린 침식이 달성된 반면, 락트산염 라세미 화합물에 의해 실질적으로 향상된다.
유용한 다당류는 알긴산칼슘 및 기능화된 셀룰로스, 특히 예를 들어 수불용성이며, 약 5kD 내지 500kD의 분자량을 특징으로 하는 카복시메틸셀룰로스 에스터이지만, 이들로 제한되지 않는다.
관심의 다른 중합체는 생체양립가능하고, 생분해성 및/또는 생체침식성일 수 있는 폴리에스터, 폴리에터 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용을 위한 중합체 또는 중합체 물질의 일부 바람직한 특징은 셍체 적합성, 치료적 화합물과의 양립가능성, 본 발명의 화합물의 제조에서 중합체 사용의 용이성, 적어도 약 6 시간, 바람직하게는 약 1일 초과의 생리적 환경의 반감기, 유리질의 점성도를 유의하게 증가시키지 않음 및 수불용성을 포함할 수 있다.
입자를 형성하기 위해 포함된 생분해성 중합체 물질은 바람직하게는 효소적 또는 가수분해적 불안정성의 여지가 있다. 수용성 중합체는 가수분해성 또는 생분해성의 불안정한 가교에 의해 가교되어 유용한 수불용성 중합체를 제공할 수 있다. 안정성의 정도는 단량체의 선택, 동종중합체 또는 공중합체가 사용되는지 여부, 중합체의 혼합물의 사용 및 중합체가 말단 산기를 포함하는지 여부에 따라서 크게 다를 수 있다.
중합체의 생분해의 제어에 동일하게 중요하며 그에 따라서 시스템의 연장된 방출 프로파일은 시스템에 사용된 중합체 조성물의 상대적 평균 분자량이다. 동일 또는 상이한 중합체의 상이한 분자량은 방출 프로파일을 조절하기 위해 시스템에 포함될 수 있다. 특정 시스템에서, 중합체의 상대적 평균 분자량은 약 9 내지 약 64kD, 약 10 내지 약 54kD, 또는 약 12 내지 약 45kD의 범위일 것이다.
일부 조성물에서, 생분해 속도가 글라이콜산 대 락트산의 비에 의해 제어되는 경우, 글라이콜산 및 락트산(폴리(락틱-코-글라이콜산))의 공중합체가 사용된다. 가장 빠르게 분해된 공중합체는 대략 동일한 양의 글라이콜산 및 락트산을 가진다. 동일한 것 이외의 비를 갖는 동종중합체 또는 공중합체는 분해에 대해 더 저항성이다. 글라이콜산 대 락트산의 비는 또한, 더 유연한 시스템이 더 큰 기하학에 대해 바람직한 약물 전달 시스템의 취성(brittleness)에 영향을 미칠 것이다. 폴리락트산 폴리글라이콜산(polylactic acid polyglycolic acid: PLGA) 공중합체 중에서 폴리락트산의 비는 0 내지 100%일 수 있고; 다른 실시형태에서, 폴리락트산의 비는 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%,또는 약 40% 내지 약 60%일 수 있다. 일 실시형태에서, 폴리락트산의 비는 조성물의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%일 수 있다.
본 발명의 조성물의 생분해성 중합체는 2 이상의 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 제1 생분해성 중합체와 상이한 제2 생분해성 중합체의 혼합물을 포함할 수 있다. 생분해성 중합체 중 하나 이상은 말단 산 기를 가질 수 있다.
침식가능한 중합체로부터 약물의 방출은 몇몇 메커니즘 또는 메커니즘의 조합의 결과이다. 이들 메커니즘 중 일부는 시스템 표면으로부터 탈착, 해리, 수화된 중합체 및 침식의 다공성 채널을 통해 확산을 포함한다. 침식은 벌크 또는 표면 또는 둘 다의 조합일 수 있다.
본 발명의 조성물의 일 예는 타자로텐, 타자로텐산 또는 (락타이드-코-글라이콜라이드) 또는 폴리(D,L-락타이드-코-글라이콜라이드)를 포함하는 생분해성 중합체 매트릭스와 이들의 조합물을 포함한다. 조성물 시스템은 시스템의 약 40중량% 내지 약 70중량%의 레티노이드 화합물의 양을 가질 수 있다.
조성물로부터 레티노이드의 방출은 방출의 초기 버스트(burst) 다음에 방출된 레티노이드의 양의 점진적 증가를 포함할 수 있거나 또는 방출은 레티노이드 방출의 초기 지연 다음에 방출의 증가를 포함할 수 있다. 생분해성 중합체가 실질적으로 완전히 분해될 때, 방출된 레티노이드의 백분율은 약 100%이다.
입자로부터 레티노이드의 상대적으로 일정한 방출 속도를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 방출 속도는 입자의 제형에 따라서 증가 또는 감소되도록 변할 수 있다. 추가로, 레티노이드의 방출 프로파일은 하나 이상의 선형 부분 및/또는 하나 이상의 비선형 부분을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 일단 시스템이 분해되거나 또는 침식되기 시작하면, 방출 속도는 0 초과로 된다.
본 발명의 입자는 모놀리식일 수 있으며, 즉 중합체를 통해 균일하게 분포된 활성제 또는 활성제들을 가지거나 또는 활성제의 저장소가 중합체에 의해 캡슐화되는 경우, 캡슐화될 수 있다. 제조의 용이함 때문에, 모놀리식 시스템은 보통 캡슐화된 형태 이상으로 바람직하게 된다. 그러나, 캡슐화된, 저장소-유형 이식물에 의해 얻어지는 더 큰 제어는 약물의 치료적 수준이 좁은 창의 범위에 들어가는 일부 환경에서 이점을 가질 수 있다. 추가로, 레티노이드 화합물을 포함하는 치료적 화합물은 중합체에서 비균질 패턴으로 분포될 수 있다. 예를 들어, 입자는 이식물의 제2 부분에 대해 레티노이드 화합물의 농도를 초과하는 부분을 포함할 수 있다.
따라서, 중심이 하나의 물질을 가질 수 있는 경우 입자가 제조될 수 있고, 층이 가교될 수 있는 경우 표면은 동일 또는 상이한 불질의 또는 상이한 분자량의, 상이한 밀도 또는 다공성 등의 하나 이상의 층을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물의 초기 볼루스를 빠르게 방출시키는 것이 바람직한 경우, 초기 분해 속도를 향상시키기 위해서 중심은 폴리락트산염-폴리글라이콜레이트 공중합체로 코팅된 폴리락트산염일 수 있다. 대안적으로, 중심은 폴리락트산염으로 코팅된 폴리비닐 알코올일 수 있고, 따라서 폴리락트산염 외부의 분해시, 중심은 용해된다.
레티노이드 화합물, 중합체 및 임의의 다른 변형제의 비는 상이한 비율로 몇몇 약물 전달 시스템을 제형화함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 용해 또는 방출 시험을 위한 USP 승인 방법은 방출 속도를 측정하기 위해 사용될 수 있다(USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). 예를 들어, 무한한 침몰 방법을 사용하여, 용액 부피가 방출 후 약물 농도가 5% 미만의 포화도가 될 경우, 이식물의 칭량된 샘플이 수중에서 0.9% NaCl을 함유하는 용액의 측정된 부피에 첨가된다. 혼합물은 37℃에서 유지되며, 현탁액 중에서 이식물을 유지하기 위해 서서히 교반된다. 흡광도가 일정해지거나 또는 90% 초과의 약물이 방출될 때까지, 시간의 함수로서 용해된 약물의 모습은 당업계에 공지된 다양한 방법, 예컨대 분광광도계, HPLC, 질량 분광학 등에 따를 수 있다.
레티노이드 화합물 및 중합체에 추가적으로, 본 명세서에 개시된 입자는 유효량의 완충제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 적합한 수용성 완충제는 알칼리 및 알칼리토 탄산염, 인산염, 중탄산염, 시트르산염, 붕산염, 아세트산염, 숙신산염 등, 예컨대 인산나트륨, 시스트산나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이들 작용제는 유리하게는 약 2 내지 약 9 및 더 바람직하게는 약 4 내지 약 8의 시스템의 pH를 유지하기에 충분한 양으로 존재한다. 이와 같이, 완충제는 전체 약물 전달 시스템의 약 5중량% 만큼 많을 수 있다. 적합한 수용성 보존제는 중아황산나트륨, 중황산나트륨, 티오황산나트륨, 아스콜베이트, 염화벤즈알코늄, 클로로뷰탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은, 붕산페닐수은, 질산페닐수은, 파라벤, 메틸파라벤, 폴리비닐알코올, 벤질 알코올, 페닐에탄올 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이들 작용제는 약 0.001중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있으며; 다른 실시형태에서, 그것들은 약 0.01중량% 내지 약 2중량%의 양으로 존재할 수 있다.
추가로, 입자는 용해도 향상 화합물 없이 실질적으로 동일한 시스템에 대해 레티노이드 화합물의 용해도를 향상시키는 유효량으로 제공된 용해도 향상 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이식물은 레티노이드 화합물의 용해도를 향상시키는데 유효한 β-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. β-사이클로덱스트린은 입자의 약 0.5%(w/w) 내지 약 25%(w/w)의 양으로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, β-사이클로덱스트린은 입자의 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 양으로 제공된다.
추가적으로, 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된 미국특허 제5,869,079호에 기재된 것과 같은 방출 조절제는 입자에 포함될 수 있다. 사용된 방출 조절제의 양은 원하는 방출 프로파일, 조절제의 활성 및 조절제가 없을 때 레티노이드의 방출에 의존할 것이다. 염화나트륨 및 염화칼륨과 같은 전해질은 또한 이식물에 포함될 수 있다. 완충제 또는 향상제가 친수성인 경우, 이는 또한 방출 가속화제로서 작용할 수 있다. 친수성 첨가제는 약물 입자 주위 물질의 더 빠른 용해를 통해 방출 속도를 증가시키도록 작용하는데, 이는 노출된 약물의 표면적을 증가시키고, 이에 의해 약물 생체침식 속도를 증가시킨다. 유사하게, 소수성 완충제 또는 향상제는 더 천천히 용해되며, 약물 입자의 노출을 늦춤으로써 약물 생체침식 속도를 늦춘다.
본 명세서에 기재된 입자를 생성하기 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 입자는 용매 증발 과정을 사용하여 생성된다. 이러한 과정은 액체 체거름 단계, 냉동 건조 단계 및 다양한 조성물 화합물의 멸균 단계를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 레티노이드 화합물 및 중합체는 염화메틸렌과 합쳐져서 제1 조성물을 형성하고, 물과 폴리비닐알코올은 합쳐져서 제2 조성물을 형성한다. 제1 조성물과 제2 조성물은 합쳐져서 에멀전을 형성한다. 에멀전은 세정되고/되거나 원심분리되며, 얻어진 생성물은 건조된다. 추가 실시형태에서, 에멀전은 증발 과정을 거쳐서 에멀전으로부터 염화메틸렌을 제거한다. 예를 들어, 에멀전은 약 2일 이상 동안 증발될 수 있다. 일 실시형태에서, 해당 방법은 건조상에서 레티노이드-함유 마이크로입자를 체거름하는 단계를 포함하는 방법과 비교하여, 액체상에서 레티노이드-함유 마이크로스피어를 체거름하는 단계를 포함한다. 이 방법은 또한 체거름된 마이크로입자를 냉동건조시키는 단계 및 냉동건조된 마이크로입자를 포장하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 레티노이드-함유 마이크로스피어의 생성방법은 다음의 단계 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 해당 방법은 다음의 단계의 각각을 포함한다. 중합체 물질, 예컨대 PLGA는 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 용해된다. PLGA의 용해는 PLGA가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반과 함께 일어날 수 있다. 사전결정된 양의 레티노이드 화합물, 예컨대 타자로텐이 용해된 PLGA 조성물에 첨가된다. 얻어진 조성물은 본 방법을 참조로 하여 제1 조성물이 되는 것으로 이해될 수 있다. 제2의 상이한 조성물은 가열된 물, 예를 들어 약 80℃의 온도를 갖는 물을 폴리비닐알코올(PVA)과 합함으로써 생성된다. PVA는 실질적인 거품 형성 없이 현탁액 중에서 PVA를 유지하는데 효과적인 속도로 물을 교반시킴으로써 가열된 물과 합쳐질 수 있다. 그 다음에 제2 조성물은 실온과 같은 원하는 온도로 냉각될 수 있다.
에멀전은 앞의 단락에서 설명한 제1 조성물과 제2 조성물을 합함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 제2 조성물(즉, PVA 용액)은 격렬하게 교반될 수 있는 한편, 거품 형성을 회피할 수 있다. 제2 조성물의 교반 동안, 제1 조성물이 첨가되어 에멀전을 형성한다. 혼합물 에멀전화제로서, 교반 속도는 에멀전 이동의 표면을 유지하도록 증가될 수 있다. 거품 또는 버블 형성이 이들 단계 동안 최소화된다. 이 방법에서, 에멀전은 적어도 2일 동안(예를 들어 약 48시간 이상 동안) 교반된다. 에멀전은 약 24시간 동안 교반되기 때문에, 에멀전은 액화되기 시작한다. 거품발생 가능성을 감소시키기 위해, 교반 속도는 에멀전이 액화됨에 따라 감소될 수 있다. 약 48시간 후, 염화메틸렌은 실질적으로 또는 완전하게 증발된다. 해당 방법은 증발된 물질 중에서 염화메틸렌의 양을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
염화메틸렌의 증발 후, 마이크로입자-함유 조성물은 세정되고, 체거름된다. 예를 들어, 마이크로입자-함유 조성물은 액체와 합쳐지며, 원심분리된다. 상청액은 제거되고, 펠렛은 초음파처리 또는 추가적인 원심분리 단계를 위한 다른 적합한 방법에 의해 재현탁될 수 있다. 마이크로스피어 현탁액이 원심분리된 후, 물이 첨가되어 마이크로스피어를 세정할 수 있고, 얻어진 상청액은 진공 추출에 의해 제거될 수 있다. 바람직한 방법에서, 적어도 3회의 물 세정 단계가 바람직하다. 그 다음에 세정된 펠렛을 다수의 필터를 통해 체거름 한다. 예를 들어, 펠렛을 각각 약 125㎛ 및 약 45㎛의 기공 크기를 갖는 2개의 포개놓은 필터에 통과시킬 수 있다. 필터를 물로 세정할 수 있고, 용액을 필터 바닥에서 회수할 수 있다.
그 다음에 회수된 용액은 추가적인 양의 물과 합쳐질 수 있고, 원심분리기를 사용하여 2회 이상 세정할 수 있다. 그 다음에 세정한 펠렛을 필터 바닥에 둘 수 있고, 필터로 덮어서 동결건조 과정 동안 마이크로스피어 물질의 손실을 감소시킬 수 있다. 그 다음에 물질을 냉동시킨다. 예를 들어, 물질을 50℃에서 냉동시키고 적어도 12시간 동안 냉동건조시킨다. 냉동건조 후, 마이크로스피어를 포장에 저장시킬 수 있고/있거나 감마 방사선과 같은 멸균 장치에 의해 멸균시킬 수 있다.
레티노이드-함유 입자를 생성하기 위한 방법의 추가적인 예는 미국특허출원 공개 제2011/0076318호에 기재되어 있다. 생분해성 중합체의 입자를 생성하는 추가적인 예는 미국특허 출원 공개 제2005/0003007호 및 제2008/0182909호에서 찾을 수 있으며, 이들 둘 다의 전문은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
과량의 피지 생성과 관련된 질환
일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 과량의 피지생성과 관련된 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환은, 예를 들어 여드름, 지루성 피부염, 모공각화증을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 피지샘의 기능을 억제하는 것이 유리한 해당 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 질환은, 예를 들어 피지낭종, 피지샘증식증, 피지샘종 및 피지샘 암종을 포함한다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 의해 추가로 설명된다.
타자로텐 마이크로스피어
본 발명자들은 약 4.2㎛의 평균 직경을 가지며, 0.03% 타자로텐을 함유하는 PLGA 마이크로스피어를 포함하는 조성물을 제조하였다.
동물 및 처리 과정
본 발명자들은 약 110 내지 120g의 무게가 나가는 수컷 햄스터를 사용하였다. 동물은 연구의 적어도 7일 전에 도착하였고, 단독 수용하였다. 동물을 체중에 따라 무작위화한다. 본 발명자들은 옆구리 기관을 노출시키기 위해 우측 옆구리의 털을 깎고, 가능한 많은 털을 제거하며, 70% 에탄올로 적신 면봉으로 동물을 깨끗하게 닦았다.
본 발명자들은 피펫으로 0.03% 타자로텐 4.2㎛ 마이크로스피어를 적용하였고, 그것을 옆구리 기관에 걸쳐 조심스럽게 펼쳤다. 약물의 적용 전 각 시점에, 본 발명자들은 70% 에탄올로 적신 면봉으로 옆구리 기관을 깨끗하게 닦았다. 본 발명자들은 26일 동안 5일/주에 이 방법으로 동물을 처리하였다. 옆구리 기관 상에서 털이 다시 자라나면, 본 발명자들은 그것을 깎았다.
조직 처리 및 분석
본 발명자들은 CO2로 동물을 희생시킨 다음, 털을 깎고, 세정하였으며, 옆구리 기관을 절개하였다. 본 발명자들은 기관을 종이 카드에 부착하였고, 두꺼운 카세트에 더하였으며, 스폰지 조각으로 덮었고, 그것을 밀봉하였다. 본 발명자들은 고정을 위해 10% 포르말린(완충됨)에 넣기 전 몇 분 동안 카세트를 공기건조시켰다.
본 발명자들은 15 내지 20㎛ 슬라이스를 만들기 위해 기관의 중간을 절단하였고, 유리 슬라이드 상에 슬라이스를 둔 다음, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 본 발명자들은 나노주머(NanoZoomer)(등록상표)로 슬라이드를 스캔하여 선명한 사진을 얻었고, 나노주머(NanoZoomer)(등록상표)를 수반하는 소프트웨어로 피지샘 영역을 측정하였다.
본 발명자들은 쌍별 t-검정을 사용하여 처리 측면과 미처리 대조군 측면을 비교하였고, 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 약물 처리군과 비히클 처리군을 비교하였다.
실험 결과를 도 1 및 2에 나타낸다.
각각 및 모든 참고문헌은 그것의 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명은 다양한 구체적이고, 바람직한 실시형태에 대해 기재되었지만, 당업자라면 다양한 변형, 치환, 생략 및 변화가 본 발명의 정신으로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서 본 발명의 범주는 동등물을 포함하는 다음의 특허청구범위의 범주에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 입자를 포함하는 피부 국소 조성물로서, 상기 입자는
    a) 생분해성 중합체, 및
    b) 하기 화학식의 화합물을 포함하고,
    상기 입자는 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛의 평균 직경을 갖는 것인 피부 국소 조성물:
    Figure pct00017

    상기 식에서,
    X는 S, O 또는 -N(R1)-이되, R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이며;
    A는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이고;
    n은 0 내지 2이며;
    B는 H, -COOH 또는 상기 -COOH기의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 아마이드, -CH2OH 또는 상기 -CH2OH기의 에터 또는 에스터 유도체, -CHO 또는 상기 -CHO기의 아세탈 유도체, 및 -COR2 또는 상기 -COR2기의 케탈 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되되, R2는 -(CH2)mCH3이며, m은 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 입자는 약 5㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것인 피부 국소 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 입자는 약 4㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것인 피부 국소 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 입자는 약 1㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것인 피부 국소 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 폴리 하이드록시지방족 카복실산, 폴리에스터, 다당류 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 피부 국소 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 폴리(락틱-코-글라이콜산)(poly(lactic-co-glycolic acid): PLGA)인 것인 피부 국소 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 입자는 구체인 것인 피부 국소 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 입자는 원통형인 것인 피부 국소 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 타자로텐(tazarotene)인 것인 피부 국소 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 타자로텐산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스터 또는 아마이드인 것인 피부 국소 조성물.
  11. 과량의 피지 생성과 관련된 병태의 치료방법으로서, 상기 방법은 제1항의 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 것인, 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 질환은 여드름, 지루성 피부염 및 모공각화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물의 연장된 방출을 제공하는 것인, 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법.
  14. 입자를 포함하는 피부 국소 조성물로서, 상기 입자는
    a) 생분해성 중합체, 및
    b) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되,
    상기 입자는 0.1㎛ 내지 10㎛의 평균 직경을 갖는 피부 국소 조성물:
    Figure pct00018

    상기 식에서,
    X는 S, O, NR'이되, R'는 H 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이거나, 또는
    X는 [C(R1)2]n이되, R1은 독립적으로 H 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬이며, n은 0과 2를 포함하는 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 수소, 1 내지 6개 탄소의 저급 알킬, F, Cl, Br, I, CF3, 1 내지 6개 탄소의 플루오로 치환된 알킬, OH, SH, 1 내지 6개 탄소의 알콕시, 또는 1 내지 6개 탄소의 알킬티오이며;
    R3은 수소, 1 내지 6개 탄소의 저급 알킬 또는 F이고;
    m은 0 내지 3의 값을 갖는 정수이며;
    p는 0 내지 3의 값을 갖는 정수이고;
    Z는 -C≡C-, -N=N-, -N=CR1-, -CR1=N, -(CR1=CR1)n'-이며, n'은 0 내지 5의 값을 갖는 정수, -CO-NR1-, -CS-NR1-, -NR1-CO, -NR1-CS, -COO-, -OCO-; -CSO-; -OCS-이고;
    Y는 페닐 또는 나프틸기, 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 R2기로 선택적으로 치환되거나, 또는 Z가 -(CR1=CR1)n'-이고 n'이 3, 4 또는 5이면, Y는 상기 (CR2=CR2)n'기와 B 사이의 직접적 원자가 결합을 나타내며;
    A는 (CH2)q(q는 0 내지 5임), 3 내지 6개의 탄소를 갖는 저급 분지쇄 알킬, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 사이클로알킬, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알케닐 및 1 또는 2개의 이중결합, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 알키닐 및 1 또는 2개의 삼중결합이고;
    B는 수소, COOH 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O 또는 트라이-저급 알킬실릴이되, R7은 1 내지 5개의 탄소를 함유하는 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐기이고, R8은 1 내지 10개의 탄소의 알킬기 또는 트라이메틸실릴알킬이며, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소, 또는 5 내지 10개 탄소의 사이클로알킬기를 가지거나, 또는 R8은 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 1 내지 10개의 탄소의 알킬기, 또는 5 내지 10개 탄소의 사이클로알킬기, 또는 페닐 또는 저급 알킬페닐이며, R11은 저급 알킬, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고, R12는 저급 알킬이며, R13은 2 내지 5개 탄소의 2가 알킬 라디칼이고,
    R14는 (R15)r-페닐, (R15)r-나프틸 또는 (R15)r-헤테로아릴이되, 헤테로아릴기는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지고, r은 0 내지 5의 값을 갖는 정수이며,
    R15는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, NO2, N(R8)2, N(R8)COR8, NR8CON(R8)2, OH, OCOR8, OR8, CN, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬기, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 플루오로 치환된 알킬기, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알케닐기 및 1 내지 3개의 이중 결합, 1 내지 10개의 탄소를 갖는 알키닐기 및 1 내지 3개의 삼중 결합, 또는 트라이알킬실릴 또는 트라이알킬실릴옥시기이되, 알킬기는 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 가진다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 입자는 약 10㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 입자는 약 5㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 입자는 약 1㎛ 이하의 평균 직경을 갖는 것인 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 생분해성 중합체는 PLGA인 것인 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 입자는 구체인 것인 조성물.
  20. 제14항에 있어서, 상기 입자는 원통형인 것인 조성물.
  21. 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법으로서, 상기 방법은 제14항의 조성물을 이러한 치료가 필요한 환자의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 질환은 여드름, 지루성 피부염 및 모공각화증으로부터 선택된 것인, 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법.
  23. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 상기 화합물의 연장된 방출을 제공하는 것인, 과량의 피지 생성과 관련된 질환의 치료방법.
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