TW201242600A - Treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia - Google Patents

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Merouane Bencherif
Geoffrey Charles Dunbar
David A Hosford
Gregory J Gatto
Terry Hauser
Kristen Jordan
Anthony Carl Segreti
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Description

201242600 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於（25,311)-；^_(2-((3-'>比啶基）甲基）-1-氮雜雙 環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之 鹽之方法及用途。 【先前技術】 化合物（2S，3R)-N-(2-((3- 0比啶基）甲.基）-1-氮雜雙環 [2·2·2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（包括合成方法）闡述於 美國專利第7,981，906號（申請公開案第US 2009/0048290 A1 號）中’且係美國專利第6,953,855號中所述種類之一部 分’該兩個專利皆係以引用方式全文併入本文中。該化合 物可稱作TC-5619。 精神分裂症係精神病之慢性、嚴重且失能之形式。除以 下症狀（例如妄想、幻覺、不能忽視熟悉的刺激（有時稱作 感覺門控）、解構語言、嚴重解構或僵直行為及長期喪失 情緒、感情、意志或驅力）外，精神分裂症之特點通常在 於s忍知功能（例如執行功能、注意力、警醒、記憶及推理） 缺損。該等認知缺損對精神分裂症患者不能正常發揮功能 起主要作用。據估計，高達75%之精神分裂症患者具有認 知缺損（基於以下得出：據2009年報導，世界七大主要醫 藥市場中，精神分裂症患病率為四百六十萬人（户…化价 Sase ’可經由Decision Resources公司獲得之流行病學資料 庫，2010年5月），且估計有75%之精神分裂症患者具有認 知功能障礙（0，Carroll，R.，Cognitive impairment in 161575.doc 201242600 schizophrenia. ζ·« 7Veaime«i，2000)) 〇 當前，在美國或歐洲，尚無經批准專門用於精神分裂症之 認知功能障礙之藥物。 如本文將更詳細地闡述，一種針對精神分裂症之認知功 能障礙之臨床效能之量度包括精神分裂症認知成套測試 (Schizophrenia Cognitive Test Battery)。參照以下文獻：Collie A ' Maruff P ' Snyder PJ. (2006) Does atypical antipsychotic medication improve executive function in schizophrenia? Int J Neuropsychopharmacol. 9，629-630 ;作者回函631-632 ; Falleti MG、Maruff P、Collie A、Darby DG. (2006). Practice effects associated with the repeated assessment of cognitive function using the CogState battery at 10-minute, one week and one month test-retest intervals. J Clin Exp Neuropsychol. 28，1095-1112 ; Snyder PJ ' Piskulic D ' Olver J ' Norman T ' Maruff P. (2006). Spatial working memory and problem solving in schizophrenia: The effect of symptom stabilization with atypical antipsychotic medication. Psychiatry Research. In press ; Snyder PJ、 O’Sullivan R、Jackson C、Olver J、Norman T、Piskulic D、 Collie A ' Maruff P. (2006). Stability of cognitive performance in chronic schizophrenia over brief and immediate re-test intervals: Implications for studies of treatment efficacy. Human Psychopharmacology. In press ;及（http://www.cogstate.com/go/ clinicaltrials/our-test-batteries/schizophrenia-battery ; CogState, New Haven, CT) o 161575.doc 201242600 精神分裂症可分為三個主要時期：前驅狀態、活躍期及 殘留症狀期。該等時期往往依序發生且在整個病程中循環 出現。 在岫驅狀態期間，尤其在年輕人中’多種非特異性症狀 通常在精神分裂症之典型症狀第一次初起前數週或數月中 出現。該等症狀包括： •一般性的興趣喪失； •逃避社會互動； •逃避工作或學習（例如自學校、學院或大學退學）； •易怒且過分敏感； •古怪信念（例如迷信）；及 •古怪行為（例如當眾自言自語）。 该等變化通常會使㈣失能且使家庭苦權。朋友或親戚 可能會將該個體描述為「不再是同一個人」。前驅期之長 度差異極λ，且在前驅期過程過長時，預後較不利。在症 狀逐漸發展時，人們可能開始對其平時的追求失去興趣且 開始避開朋友及家庭成員。其可能變得易於錯亂，無法集 中精力’且感覺無精打采且淡漠’大部分時間寧願獨處。 其亦可月b變得強烈熱衷於宗教或哲學。家庭及朋友可能會 為此行為而苦惱’相信其係懶情而非患病。㈣，該等症 狀達到高原期且不再進-步發展，但在大多數情形下，隨 後進入疾病活躍期。前驅期可持續數週或數月”盡管上述 症狀係精神分裂症前驅期之典型症狀，但其亦盆 他原因所致。 ' 八 161575.doc 201242600 在疾病活躍期期間’諸如妄想古怪行為及幻覺等精神 病症狀顯Μ見且經常伴隨諸如苦惱、焦慮、㈣及恐懼 等強烈情感。若不加治療，活躍期可自發消退或可無限持 續使用適田療（主要係藥劑），通常能控制活躍期。在 活躍期期間，大多數個體在其症狀第一次呈現或加劇時接 又/〇療在精神分裂症之活躍期期間，人們可經歷妄想、 幻覺、思考顯著扭曲以及行為及感情障礙。此時期最常在 前驅期後出現。有時，該等症狀可突然出現。 疾病活躍期後通常係殘留症狀期。殘留症狀期與前驅期 類似，但在殘留症狀期期間，情感遲鈍及角色功能缺損更 常見。儘管精神病症狀可能持續至殘留症狀期，但精神病 症狀不太可能伴隨在活躍期期間經歷之該強烈情感。人與 人之間殘留症狀期之嚴重性顯著不同。一些個體功能發揮 很正常，而其他個體可能缺損顯著較嚴重。在活躍期後， 人們可能無精打采，無法集中精力且離群。此時期之症狀 與針對前驅期概述之症狀類似。若在第一次發作之前無症 狀，則之後可能經歷極少症狀或無症狀。在一生中，精神 分裂症患者之疾病可能活躍一次或兩次，或多次發作。不 幸的是，在每一活躍期後，殘餘症狀可能增強，而正常發 揮功能之能力可能降低《因此，重要的是盡力藉由遵循指 定治療來避免復發。當前’在初起時難以預測個體將復原 之程度。
參照以下文獻· Marder專人 ’ Methodological Issues in Negative Symptom Trials, Schizophrenia Bulletin, 2011 ； A 161575.doc 201242600
Laughren及Levin，Food and Drug Administration Commentary of Methodological Issues in Negative Symptom Trials, Schizophrenia Bulletin, 2011。 最常見病症過程一般涉及多個疾病活躍期及發作之間之 缺損殘留症狀期。在病症之最初數年期間，殘餘缺損之程 度通常在發作之間增強’但在疾病後期期間可能變得較不 嚴重。 【發明内容】 在一態樣中，本發明係關於藉由向有需要之患者投與 (2S，3R)-N-(2-((3-吼啶基）甲基）-1_氮雜雙環[2 2 2]辛_3_基） 苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽來治療精神分裂 症之認知功能障礙。在一實施例中，本發明係關於藉由改 善執行功能來治療精神分裂症之認知功能障礙。在另一實 施例中，本發明係關於藉由改善記憶來治療精神分裂症之 認知功能障礙。在另一實施例中，本發明係關於藉由改善 注意力來治療精神分裂症之認知功能障礙。 在另-態樣中’本發明係關於藉由向有需要之患者投與 (2S，3R)-N-(2-((3-吼啶基）甲基）小敗雜雙環[2 2 2]辛|基 苯并吱味_2甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽來治療 土 症之負性症狀。 在另一態樣中，本發明係關於 症 >α燎殘留症狀期精神分裂 照方案部分來 本文中所用但未另外定義之各個術語可參 定義。 161575.doc 201242600 【實施方式】 (2S，3R)-N-(2-((3-。比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3- 基）苯并呋喃-2-曱醯胺或其醫藥上可接受之鹽、（2 S，3R>-N-(2-((3-n比啶基）曱基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（包括合成方法）闡述於美國專利第7,981，906號（先 前作為公開案第US 2009/0048290 A1號公開）中，且係美國 專利第6,953,855號中所述種類之一部分，該兩個專利皆係 以引用方式全文併入本文中。 (2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽係選擇性α7 NNR激動劑。（2S，3R)-N-(2-((3_吼啶基）曱基）-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽 在記憶之臨床前模型中具有效能且一般在健康志願者之i 期試驗中具有良好耐受，該等志願者在投與6.7 mg (2S，3R)-N-(2-((3-n比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基） 苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽時顯示注意力穩 健改善。參見 Hauser TA、Kucinski A、Jordan KG、Gatto GJ、 Lippiello PM 、 Bencherif M: (2S,3R)-N-(2-((3- pyridinyl)methyl)- l-azabicycloj^JJJoct-S-yObenzofuran- S-carboxamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof: An a7 NNR selective agonist that demonstrates efficacy in animal models of schizophrenia, Biochem. P/iarwaco/. 1009 ; 78: 803-812，其以引用方式併入本文 中0 161575.doc 201242600 已貫施2期臨床概念驗證試驗以評估（2S，3R)_n_(2_((3_4 啶基）曱基）-1_氮雜雙環[2.2 2]辛_3•基）苯并呋喃_2_曱醯胺 或其4藥上可接受之鹽作為增補治療以改善精神分裂症患 者之遢知。在該試驗中，（2S 3R) Ν (2 ((3·吡啶基）曱基> 1氮雜雙ί衣[2,2·2]辛-3-基）苯并呋喃_2_曱醢胺或其醫藥上 可接受之鹽滿足針對主要效能結果量度（即c〇gState精神分 裂症成套測試（CogState，New Haven，CT)之格羅頓迷宮學 I 任務（Groton Maze Learning Task，GMLT))之陽性結果的 方案準則’且具有良好耐受性。該試驗之研究編號係pR〇_ 05619-CRD-001 ’其併入下文中。 在主要客觀終點（GMLT)中，在許多次要臨床醫師及患 者評分終點（SANS、CGI_G1〇bal及SGI_c〇g)中’及在 CogState客觀認知終點中，有利於（2S3r)n(2·⑹吡啶 基）甲基）1氣雜雙環[2·2·2]辛-3-基）苯并呋喃_2_甲醯胺或 八醬藥上可接又之鹽之統計學顯著且定性相似之效應強調 (2S，3R)-N-(2-((3“比咬基）甲基）小氮雜雙環[2 2 2]辛_3基） 苯并吱喃·2·甲醯胺或其f藥上可接受之鹽在精神分裂症之 認知缺陷中之正性效能。 (2S，3R)-N-(2-((3-<^ 咬基）甲基•氮雜雙環[2 2 2]辛 基）苯并吱喃-2-甲酿胺或其醫藥上可接受之鹽在試驗中展 現有利的耐受性特徵，且在因不良事件而終止時， (2S，3R)-N-(2-((3_Dtb咬基）甲基）小氮雜雙環^ 2 辛小基） 苯并。夫喃·2_甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與安慰劑劑量組 之間無臨床顯著差異。最常見不良事件（在（2S，3R)-N-(2- 161575.doc 201242600 ((3比11定基）甲基）-1·氮雜雙環[2·2.2]辛-3-基）苯并呋味-2-曱 醯胺或其诀藥上可接受之鹽隊列中比在安慰劑隊列中更常 見）係噁心（〇〇/〇安慰劑對5% (2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛·3·基）苯并咳喃_2·甲醯胺或其醫藥上 可接受之鹽）’其嚴重性為輕度至中度且決不會導致患者 退出。在試驗中有兩個嚴重不良事件，一個在安慰劑劑量 組中且一個在（2S，3R)-N-(2-((3-吼啶基）甲基）_丨_氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃_2•甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽 劑量組中。適用研究人員認為該兩個事件皆與藥物無關。
(2S，3R)-N-(2-((3-〇比啶基）甲基）·ι_ 氮雜雙環[2 2 2]辛 _3_ 基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽針對負性症 狀及認知症狀之效能係值得注意的發現，此乃因非典型抗 精神病藥對精神分裂症之該等殘餘症狀之效應相對不足。 由於该4殘餘症狀係精神分裂症患者無法完全恢復其發病 前功能程度之主要原因，故針對該等症狀之新治療可滿足 尚未滿足的重要需求。此需求已由ΝΙΜΗ經由其MATRICS §十劃（MATRICS initiative)(Neuchterlein等人，2004 ; Gold 2004)、具有廣泛學術及法規支持之其他計劃（Biancharc|等 人，2010 ; Marder等人，2011)承認，且由FDA背書 (Laughren及Levin, 2011)° MATRICS計劃已強調靶向a7 NNR受體之小分子在治療 精神分裂症之認知功能障礙中之可能性。此可能性係由精 神分裂症之臨床前模型（其中α7 NNR激動劑（2S，3R)-N-(2-((3-»比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃_2-甲 161575.doc •10· 201242600 醯胺或其醫藥上可接受之鹽係有效的）及早期臨床研究（其 中多種其他a7 NNR激動劑針對精神分裂症之替代襟义 (Olincy等人，2006 ; EnVivo Pharmaceuticals，2009)及所量 測特徵（Freedman等人，2008)係有效的）支持。 I·化合物 本發明化合物係（28,311)-:^(2-((3^比啶基）甲基）-1-氮雜雙 [2.2.2]辛-3-基）苯并吱啥-2 -曱醯胺（下文中表示為化合物 A)或化合物A之醫藥上可接受之鹽形式。
化合物A (2S，3R)-N(2-((3-«比啶基）曱基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3- 基）苯并呋喃-2-曱醢胺（化合物A)係a7 NNR受體之高選擇 性全激動劑’其具有極低EC5G(對於活化）值且EC50與 IC5〇(對於殘留抑制）之間分離良好，從而在較寬治療有用 濃度範圍中提供功能激動作用。 II· (2S，3R)-N-(2-((3-吼啶基）甲基丨+氮雜雙環[2.2.2】辛· 3-基）苯并0夫唾-2 -甲醯胺之可放大合成 具體合成步驟對放大之順從性各不相同。人們發現反應 161575.doc 11 201242600 因多種原因而缺少放大之能力，該等原因包括安全性問 題、試劑費用、難以處理（work-up)或純化、反應能量學 (熱力學或動力學）及反應產率。 已使用本文所述（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基-1-氮雜雙 環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺之合成來產生公斤級 數量之材料，且已按照數公斤規模以高產率來實施組份反 應。 可放大合成利用可外消旋酮（2-((3-吡啶基）曱基）-1_氮雜 雙環[2.2.2]辛-3-酮）之動態拆分及經拆分酮之（R)_a•甲基节 胺亞胺衍生物之立體選擇性還原（還原性胺化）二者。本文 所報告之合成序列可容易地放大且無需層析純化。 III· (2S，3R)-N-(2-((3-«比啶基）甲基-1-氮雜雙環[222]辛_ 3-基）苯并呋喃-2-甲酿胺之鹽形式之製備 呈游離鹼形式之（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基_1_氮雜雙 環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃_2·甲醯胺係水溶性極其有限之 非晶形粉末。該游離鹼可與無機酸及有機酸二者反應以產 生某些酸加成鹽，該等酸加成鹽具有有利於製備醫藥組合
端視形成本文所述鹽之方式’該等鹽可具有封閉在鹽形 構。因此’該等鹽可以水合物 其中溶劑相對於（2S，3R)-N-(2- 成期間存在之溶劑之晶體結構 及其他溶劑合物形式存在，其 ((3-"比咬基）甲基-i-氮雜雙環[2 2 2]辛冬基）苯并咬喃冬甲 醯胺之化學計量可變。 161575.doc •12- 201242600 製備鹽形式之方法可變。（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基_ 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺鹽形式之製 備 般/歩及.⑴將游離驗或游離鍵溶液（即存於適宜溶劑 中之（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）曱基-1-氮雜雙環[2·2.2]辛-3- 基）本并°夫喃-2-曱酿胺）與純酸或存於適宜溶劑中之酸溶液 混合；（iia)若需要，冷卻所得鹽溶液以引起沈澱；或（Hb) 添加適宜反溶劑以引起沈澱；或（iic)蒸發第一溶劑且添加 新溶劑並重複步驟（iia)或步驟（iib);及（iii)過濾並收集所 得鹽。所用化學計量、溶劑混合、溶質濃度及溫度可變。 可用於製備鹽形式或使該鹽形式再結晶之代表性溶劑包括 (但不限於）乙醇、曱醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酿及乙 腈。 適宜醫藥上可接受之鹽之實例包括無機酸加成鹽，例如 氣化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽；有機酸加成 鹽’例如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳 酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來 酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽及抗壞血酸 鹽，及與胺基酸之鹽，例如天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽。在一 些情形下’該等鹽可係水合物或乙醇溶劑合物。代表性鹽 係如以下文獻中所述來提供：頒予DuU等人之美國專利第 5,597,919號、頒予DuU等人之第5 616 716號及頒予 Ruecroft等人之第5,663,356號，其中每一專利皆係以引用 方式併入。用於游離鹼（2S，3R)_N_(2_((3_吡啶基）曱基-丨_氮 雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-曱醯胺之鹽篩選揭示， 161575.doc 13· 201242600 儘管可形成多種醫藥上可接受之酸的鹽，但該等鹽中僅少 數具有商㈣造可接受之性質。因此，不存在預測由商業 可行挫-例不之特性的能力。提供結晶鹽(即顯示一定結 晶度之鹽）之酸端視製備該等鹽之方法包括鹽酸、硫酸、 填酸、對甲苯績酸、半乳糖二酸（黏酸）、D-杏仁酸、D_酒 石酸f 1¾酸R-及S-10-樟腦磺酸、馬來酸、酮戊二酸 及馬尿酸在該等鹽中，鹽酸、磷酸、馬來酸及對甲苯磺 酸鹽各自展現其他合意性質’包括高熔點、良好水溶性及 低吸濕性。 IV.醫藥組合物 本發明醫藥組合物包括本文所述鹽，該等鹽呈純淨狀態 或呈該等化合物與任一其他醫藥相容性產物組合之組合物 形式，該醫藥相容性產物可為惰性或具有生理活性。可使 用所得醫藥組合物在易患病況或病症之受試者中防止此一 病況或病症，及/或治療患有該病況或病症之受試者。本 文所述醫藥組合物包括本發明化合物及/或其醫藥上可接 受之鹽。 投與該等化合物之方式可變。組合物較佳經口投與（例 如，呈存於諸如水性或非水性液體等溶劑内之液體形式， 或存於固體載劑内）。用於經口投與之較佳組合物包括丸 劑、錠劑、膠囊、膠囊錠劑、糖漿及溶液，包括硬明膠膠 囊及緩釋膠囊。標準賦形劑包括黏合劑、填充劑、著色 劑、增溶劑及諸如此類β組合物可以單位劑型或以多單位 劑量或亞單位劑量來調配。較佳組合物呈液體或半固體形 161575.doc • 14· 201242600 式。可使用包括液體醫藥惰性載劑（例如水或其他醫藥相 容性液體或半固體）之組合物。該等液體及半固體之使用 為熟習此項技術者所熟知。 組合物亦可經由注射（即靜脈内、肌内、皮下、腹膜腔 内、動脈内、鞘内及腦室内）來投與。靜脈内投與係較佳 注射方法。適宜注射用載劑為熟習此項技術者所熟知且包 括5%右旋糖溶液、鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。藥物產物亦 可作為輸注劑或注射劑（例如，作為存於醫藥上可接受之 液體或液體混合物中之懸浮液或乳液）來投與。 調配物亦可使用其他方式（例如直腸投與）來投與。諸如 栓劑等可用於直腸投與之調配物為熟習此項技術者所熟 知。藥物產物亦可藉由以下方式來投與：吸入（例如，呈 氣溶膠形式，經鼻或使用頒予Br〇〇ks等人之美國專利第 4,922,901號中所述類型之遞送物件來投與，其揭示内容係 全文併入本文中）；局部方式（例如，呈洗劑形式）；經皮 (例如，使用經皮貼劑）或離子滲透方式；或舌下或經頰投 與。儘管可投與呈散裝活性化學品形式之化合物，但較: 呈遞呈醫藥組合物或調配物形式之藥物產物以供高效且有 效投與。 劑 熟習此項技術者可瞭解用於投與化合物之實例性方法。 該等調配物之可用性可取決於所用特以 且合物及接受治療 之特定受試者。該等調配物可含有液體載劑，該液體載劑 可係油性、m乳化或含有某些適合投與模式之容 161575.doc 201242600 組合物可以間歇方式或以漸增、連續、恆定或受控速率 投與溫血動物（例如，哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、 兔、犬、豬、牛或猴），但有利地投與人類。另外，投與 醫藥調配物之時刻及每天的次數可變。 適於投與本發明化合物之其他方法闡述於頒予8111丨讣等 人之美國專利第5,6〇4,231號中，其内容係以引用方式併入 本文中。 在本發明一實施例中且如熟習此項技術者可瞭解，本發 明化合物可與其他治療性化合物或替代性補充療法組合投 與。 美國精神醫學學會之Guide/ine For The TYeatmeM 〇/ 奶A心/nzop/^m.a表述：「在精神分裂症患者_， 抗精神病藥劑適用於幾乎所有急性精神病發作。」除抗精 神病藥劑外，一些患者亦使用抗抑鬱藥或情緒穩定劑來幫 助控制相關症狀。本發明之一態樣包括（2S 3R)_n_(2_((3_ «比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基）苯并呋喃_2_甲醯 胺或其醫藥上可接受之鹽與一或多種抗精神病藥劑、抗抑 鬱藥或情緒穩定劑之組合。 本發明之一態樣包括（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基）-卜 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃_2_甲醯胺或其醫藥上可 接受之鹽與以下中之一或多者之組合：使得安靜 (Stelazine)(二氟拉。秦（TrifiUOperazine))、氣娘嗟 〇頓 (FlupenthixolX福祿安、洛沙平（L〇xapine)(樂賜 平（Loxapac)、克赛平（L〇xitane))、羥哌氟丙嗪 161575.doc -16- 201242600 (Perphenazine)(依曲方（Etrafon)、奮乃靜（Trilafon))、氣丙 嗪（Chlorpromazine)(托拉酶（Thorazine))、好度（Haldol)( l 派醇（Haloperidol))、氟非拉嗪（Prolixin)(氟奮乃靜癸酸酯 (Fluphenazine Decanoate)、保利神（Modecate)、鹽酸氟奮 乃靜（Permitil))、用於精神分裂症之非典型藥劑（包括（但不 限於）：阿立略唑（Aripiprazole)(安立複（Abilify))、可致律 (Clozaril)(氣氮平（clozapine))、哲思（Geodon)(齊拉西酮 (ziprasidone))、理思必妥（Risperdal)(利培酮 (resperidone))、思樂康（Seroquel)(喹硫平（Quetiapine))或 金普薩（Zyprexa)(奥氮平（olanzapine)))或一或多種新藥劑 (包括（但不限於）D2/5-HT2拮抗劑（例如伊潘立酮 (iloperidone)、DU 127090或 0RG 5222)、D3拮抗劑（例如 DTA 201A)、神經激肽_3拮抗劑（例如奥沙奈坦（〇3_^叫) 或於驗α7受體之另一激動劑（例如MEM3454》。 儘管係重要要素，但藥劑並非用於精神分裂症患者之唯 一治療。許多患者及其家庭選擇結合其藥劑使用補充療法 (該等補充療法包括心理社會療法或認知療法、日間康復 計劃、同儕支持團體、營養補充等在某些嚴重情形 下，一些患者對電痙攣療法（已顯示其係安全且有效的）或 穿顱磁刺激(TMS)亦有反應。該等其他療法可幫助個體管 理抑鬱、社會互動、學業、工作及完整生活之各個方面。 在療法情形下…些研究已顯示，心理療法及藥劑可比 早獨之藥劑更有效⑶而研究注意到，單獨之心理 療法無法取代藥劑）。心理社會療法之三種主要類型係： 16I575.doc 201242600 行為療法（集中於當前行為）、認知療法（集中於思考及思考 模式）及人際關係療法（集中於當前關係卜對於精神分裂 症’已顯示認知·行為療法結合藥劑最有希望。本發明另 態樣包括⑽州-邮-⑹-吨咬基”幻小氮雜雙環 [2.2.2]辛_3-基）苯并„夫喊_2_曱酿胺或其醫藥上可接受之鹽 與一或多種補充療法之組合。 本發明化合物可單獨使用或與其他治療劑組合使用。此 -醫藥活性劑組合可一起或分開投與，且在分開投與時， 投與可同時或以任—次序依序進行。化合物或藥劑之量及 投與之相収時應經選擇以達成期望治療效應。組合投與 :係以以下形式同時投與：⑴包括多種化合物之單一醫 藥組合物’或(2)各自包括一種化合物之分開的醫藥組合 物。或者，可以依序方式分開投與該組合，其中首先投 與種冶療劑且之後投與另—治療劑，或反之亦然。該 依序投與可相隔較短時間或較長時間。本發明化合物可 用於治療多種病症及病況，且因此，本發明化合物可與 多種可用n療或預防彼等病，症或病;兄《其他適宜治療 劑組合使用。 化合物之適宜劑量係有效防止病症4症狀發生或有效治 療患者所患病症之-些症狀之量。如文中所述，「有效 「、 」/σ療量」或「有效劑量」意指足以引發期望藥理學 或治療效應，由此使得可有效防止或治療病症之量。 在治療諸如精神分裂症等CNS病症時，化合物之有效量 係足以穿越梵試者之血腦屏障，足以結合受試者腦中之相 161575.doc 201242600 關受體位點且足以調節相關nnr亞型之活性（例如，提供 神經傳遞物分泌，由此使得可有效防止或治療病症）之 量。防止病症之實例表現為延遲該病症症狀之初起《治療 病症之實例表現為減少與該病症相關之症狀或改進該病症 症狀之復發。較佳地，有效量足以獲得期望結果，但不足 以引起明顯副作用。 有效劑量可端視諸如以下等因素而變：患者之健康狀 況、病症症狀之嚴重性及投與醫藥組合物之方式。對於人 類患者’典型化合物之有效劑量一般需要以足以調節相關 NNR之活性之量來投與化合物’但該量應不足以誘導任何 顯著程度之對骨骼肌及神經節之效應。化合物之有效劑量 當然將隨患者不同而不同’但一般包括始於發生Cns效應 或其他期望治療效應之量且低於觀察到肌肉效應之量。 本文所述化合物在根據本文所述方法以有效量使用時， 可在一定程度上防止CNS病症或其他病症之進展，改進其 症狀或在一定程度上改進其復發。彼等化合物之有效量通 常低於引發任何明顯副作用（例如彼等與骨骼肌或神經節 相關之效應）所需之閾值濃度。該等化合物可在治療窗中 投與’其中治療某些CNS病症或其他病症且避免某些副作 用。理想地，本文所述化合物之有效劑量足以提供對病症 之期望效應’但不足（即無足夠高含量）以提供不期望副作 用。較佳地’該等化合物係以可有效治療CNS病症或其他 病症’但小於（通常小於1/5，且通常小於1 /1 〇)引發任何顯 著程度之明顯副作用所需之量之劑量。 161575.doc •19 201242600 最佳地’有效劑量係極低濃度’其中觀察到發生最大效 應，且發生最小副作用。通常，該等化合物之有效劑量一 般需要以小於5 mg/kg患者體重之量投與化合物。通常， 本發明化合物係以小於約1 mg/kg患者體重且通常小於約 1〇〇 Kg/kg患者體重、但經常介於約10 gg/kg患者體重至小 於100 pg/kg患者體重之間之量來投與β上述有效劑量通常 代表作為單一劑量投與之量或作為經24小時時間投與之一 或多個劑量之量。對於人類患者，典型化合物之有效劑量 一般需要以至少約1 rng/24 hr/患者、至少約10 mg/24 hr/患 者且至少約1〇〇 mg/24 hr/患者之量投與化合物。對於人類 患者’典型化合物之有效劑量需要投與一般不超過約5〇〇 mg/24 hr/患者、通常不超過約4〇〇 mg/24 hr/患者且經常不 超過約300 mg/24 hr/患者之化合物。另外，有利地以使得 化合物在患者血漿内之濃度通常不超過15〇 ng/mL、通常 不超過50 ng/rnL且經常不超過20 ng/mL之有效劑量來投與 組合物。在本發明之一實施例中，在24小時時間中，有效 劑量介於約1 mg與50 mg之間。 使用醫藥組合物之方法 本文所用「固有活性」或「效能」係指結合配偶體複合 物之生物有效性之某一量度。對於受體藥理學，應界定固 有活性或效能之背景將取決於結合配偶體（例如，受體/配 體）複合物之背景及與特定生物結果相關之活性之考慮因 素。舉例而言，在一些情況下，固有活性可端視所涉及特 定第二傳訊者系統而變。參見H〇yer，D及B〇ddeke，Η， 161575.doc ·20· 201242600 心 P/mrmac^· «SW. 14(7): 270-5 (1993)，其關於該教示 之内容係以引用方式併入本文中。 本文所用藉由本文所述化合物來介導釋放之神經傳遞物 包括（但不限於）乙醯膽鹼、多巴胺、正腎上腺素、血清素 及麩胺酸鹽’且本文所述化合物在α7亞型之CNS NNR處起 調節劑作用。 本文所用術語「防止」或「預防」包括以任何程度降低 疾病、病症或病況之進展，或延遲其初起。該術語包括提 供針對特定疾病、病症或病況之保護性效應以及改進該疾 病、病症或病況之復發。因此，在另一態樣中，本發明提 供治療患有NNR或nAChR介導病症或具有出現或經歷該病 症復發之風險之受試者的方法。本發明化合物及醫藥組合 物可用於在（例如）患有CNS功能障礙之受試者中達成有益 治療或預防效應。 如上所述’本發明之游離鹼及鹽化合物調節NNR亞 型（CNS之特性）’且可用於在患有或易患各種病況或病症 (包括CNS之彼等）之受試者中藉由調節a7 NNR來防止或治 療該等病況或病症。該等化合物能選擇性地結合a7 nnr 並表現菸鹼藥理學。舉例而言，本發明化合物在以有效量 投與有需要之患者時’以-定程度防止CNS病症之進展（即 提供保護性效應）’改進CNS病症之症狀，或改進⑽病症 之復發，或其組合。 本發明化合物可用於治療或防止彼等已提出或顯示其他 類型之终驗化合物可用作治療劑之類型之病況及病症。例 161575.doc •21· 201242600
如，參見上文所列示之參考文獻，以及wiUiams等人’ Drwg 户erspec. 7(4): 205 (1994) ; Arneric等人，CT/S
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Eisenbach, dwesi/jejz.o/ogy 91: 1455 (1999) ; Holladay 等 人，乂 Mei C/ze/w. 40(28): 4169-94 (1997) ; Bannon等人’ Science 279: 77 (1998) ； PCT WO 94/08992 ' PCT WO 96/31475 ' PCT WO 96/40682及頒予 Bencherif 等人之美國 專利第5,5 83，140號、頒予Dull等人之第5,597,919號、頒予
Smith等人之第5,604,231號及頒予Cosford等人之第 5,852,041號，其關於該治療性教示之揭示内容係以引用方 式併入本文中。 該等化合物及其醫藥組合物可用於治療或防治多種CNS 病症，包括年齡相關性或其他認知缺陷及功能障礙’及注 意力病症，及具體而言精神分裂症。 如文中所述，精神分裂症可分為三個主要時期·前驅狀 態、活躍期及殘留症狀期。該等時期往往依序發生且在整 個病程中循環出現。殘留症狀期與前驅期類似’但在殘留 症狀期期間，情感遲鈍及角色功能缺損更常見°儘管精神 病症狀可能持續至殘留症狀期，但精神病症狀不太可能伴 161575.doc -22- 201242600 隨在活躍期期間經歷之該強烈情感。人與人之間殘留症狀 期之嚴重性顯著不同。一些個體功能發揮很正常，而其他 個體可能缺損顯著較嚴重。在活躍期後，人們可能無精打 采無法集令精力且離群。此時期之症狀與針對前驅期概 述之症狀類似。若在第一次發作之前無症狀，則之後可能 左歷極少症狀或無症狀。在—生中，精神分裂症患者之疾 病可能活躍一次或兩次，或多次發作。不幸的是，在每一 /舌躍期後，殘餘症狀可能增強，而正常發揮功能之能力可 能降低。因&，重要的《盡域由遵循指$治療來避免復 發。當前，在初起時難以預測個體將復原之程度。最常見 病症過程一般涉及多個疾病活躍期及各次發作之間之缺損 殘留症狀期。在病症之最初數年期間，殘餘缺損之程度通 节在發作之間增強，但在疾病後期期間可能變得較不嚴 重0 參照以下文獻：Marder等人，Methodological Issues in Negative Symptom Trials，Schizophrenia Bulletin, 2011 ;以 及 Laughren 及 Levin，Food and Drug Administration
Commentary of Methodological Issues in Negative Symptom Trials，Schizophrenia Bulletin，2011，其關於該教示之内容 各自併入本文中。 上述病況及病症更詳細地論述於（例如）美國精神醫學學 會.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ’第四版，正文修訂，Washington，DC，美國精 神醫學學會，2000 ;其關於界定該等病況及病症之内容係 161575.doc •23- 201242600 以引用方式併入本文中。關於症狀及診斷特徵之更多細節 亦可參照該手冊。 較佳地，可治療或防止疾病、病症及病況而無明顯不良 剎作用，包括（例如）血壓及心率顯著提高、對胃腸道之顯 著負面效應及對骨路肌之顯著效應。 據k ’本發明化合物在以有效量使用時可調節NNr 之/舌性，而與作為人類神經節之特性之菸驗亞型無明顯相 互作用，此表現為缺少在腎上腺嗜鉻組織或骨骼肌中引發 菸鹼功能之能力，進一步表現為缺少在表現肌肉型菸鹼受 體之細胞製劑中引發菸鹼功能之能力。因此，據信該等化 合物能治療或防止疾病、病症及病況，而不會在神經節及 神經肌肉位點處引發顯著副作用相關活性。因此，據信投 與該等化合物可提供治療窗，其中提供某些疾病、病症及 病況之治療，且避免某些副作用。亦即，據信化合物之有 效劑量足以提供對疾病、病症或病況之期望效應，但據信 不足（即無足夠高含量）以提供不期望副作用。 因此，本發明提供本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽 的用途’其用於療法，例如上述療法。 V.合成實例 \ α /‘恐时兵視為Ρ1 本發明之範@。在該等實例巾，除非另外說明否則户 份數及百分比皆係以重量計。除非另外說明，否_ 液皆係水溶液。 -氣雜雙環丨2.2.21 實例 1 : (2S，3R)-N-(2-((3-nt 咬基）甲基） 161575.doc -24- 201242600 辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺（化合物A)及其對映異構體（2R， 3S)-N-(2-((3-吼啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2】辛-3-基）苯并 呋喃-2-甲醯胺之小規模合成 2- ((3-"比啶基）亞甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2】辛-3-酮 將氫氧化鉀（56 g，0.54莫耳）溶於甲醇（420 mL)中。添加 3- 奎寧環酮鹽酸鹽（3-Quinuclid’inone hydrochloride，75 g， 0.49莫耳）且將混合物在環境溫度下攪拌30 min。添加3-吡 啶曱醛（58 g, 0.54莫耳）且將混合物在環境溫度下攪拌16 反應混合物在此期間變黃，且固體在燒瓶壁上結塊。自壁 上刮下固體且結塊碎裂。在快速攪拌下添加水（390 mL)e 在固體溶解時，使混合物在4〇c下冷卻過夜。藉由過渡收 集晶體’用水洗滌，且風乾以獲得8〇 g黃色固體。藉由將 遽液濃縮至其先前體積之約10%及在4〇c下冷卻過夜來獲 得第二獲（8 g)。兩獲皆足夠純以進行進一步轉化（88 g， 8 2 %產率）。 2-((3-响啶基）曱基）_ι·氮雜雙環【2 2.2】辛·3·酮 使2-((3-吡啶基）亞甲基）_丨_氮雜雙環[2 2 2]辛_3酮（2〇 g， 93 mmol)懸浮於曱醇（2〇〇 mL)中且用46 mL 6 Μ鹽酸處 理。添加10%鈀碳（1.6 g)且將混合物在25 psi氫氣下振盪16 h。經由矽藻土過濾混合物，且藉由旋轉蒸發法移除濾液 中之溶劑。由此提供呈白色膠質形式之粗製2((3_吡啶基） 甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮鹽酸鹽（20 g)，隨後使用2 M 氫氧化鈉（50 mL)及氯仿（50 mL)處理並攪拌丨小時。分離氣 仿層且用2 Μ氫氛化納（約5 mL，足以使pH升高至】〇)及 161575.doc -25- 201242600 飽和氣化鈉水溶液（25 mL)處理水相。用氣仿（3xl〇 mL) 萃取此水性混合物，且乾燥（無水硫酸鎂）合併之氣仿萃 取物並藉由旋轉蒸發法濃縮。將殘餘物（1 8 g)溶於溫熱醚 (320 mL)中並冷卻至4°C。過濾出白色固體，用小份冷域 洗滌且風乾。將濾液濃縮至其先前體積之約1 〇%且在4。匚 下冷卻’從而產生第二份產物。獲得16 g (79%)合併產 率。 3-胺基-2-((3-咕啶基）甲基）-1-氮雜雙環【2.2.2]辛烷 在氮氣下向2-((3比咬基）甲基）-1-氮雜雙環[2 2.2]辛_3_ 酮（3·00 g，13.9 mmol)存於無水曱醇（2〇 mL)中之授拌溶液 中添加氣化鋅存於醚中之1 Μ溶液（2.78 mL，2.78 mmol)。 在環境溫度下授拌30 min後，用甲酸録固體（10.4 g，167 mmol)處理此混合物。在環境溫度下再撥拌1小時後，逐份 添加氛基棚氮化納固體（1.75 g，27.8 mmol) 〇然後將反鹿 物在環境溫度下撥掉過夜，且藉由添加水（約5 mL)來終止 反應。將中止反應後之反應物分溶在5 Μ氫氧化鈉（1〇 mL) 與氣仿（20 mL)之間。用氯仿（20 mL)萃取水性層，且乾燥 (硫酸納）合併之有機層’過爐、並濃縮。從而留下2.97 g黃 色膠質。GCMS分析顯示，產物係順式胺與反式胺之〖：9混 合物以及痕量之相應醇（佔總質量回收率之98%)。 (2R,3S)及（2S，3R)-3 -胺基-2-((3-®tb咬基）甲基）_ι_氮雜雙環 [2.2.2]辛烷 將二-對曱苯曱醯基-D-酒石酸（5.33 g，ΐ3·8 mm〇i)添加至 粗製3 -胺基-2-((3-°比咬基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烧 161575.doc -26- 201242600 (6.00 g，27.6 mmol之1:9順/反混合物）存於甲醇（2〇 mL)中 之經攪拌溶液中。在完全溶解後，藉由旋轉蒸發法將澄清 溶液濃縮為固體物質。將固體溶解於最小量之沸騰甲醇 (約5 mL)中。緩慢冷卻溶液，首先冷卻至環境溫度（丨h)， 然後在5°C下保持約4 h，且最後在_5它下過夜。藉由抽吸 過濾收集沈澱鹽且自5 mL曱醇中再結晶。風乾後留下丨4 g 白色固體，將其在氣仿（5 mL)與2 Μ氫氧化鈉（5 mL)之間 進行分溶。合併氣仿層與水性層之5 mL氯仿萃取物，乾燥 (無水硫酸鈉）且濃縮，獲得無色油（〇 434 g)。此游離鹼之 對映異構純度係藉由將一部分轉化為其N_(第三丁氧基羰 基）-L-脯胺醯胺，然後使用LCMS分析其非對映異構純度 (9 8%)來測定。
用2 Μ氫氧化鈉使來自初始結晶之母液呈鹼性（約pH 且用氯仿（10 mL)萃取兩次。乾燥（無水硫酸鈉）氣仿萃取物 且濃縮以獲得油。將此胺（3.00 g，138 _ 中且用二-對甲苯甲酿基七酒石酸（2.76g，= mmol)處理。使混合物升溫以幫助溶解，且隨後緩慢冷卻 至-5°C ’使其在此溫度下保持過夜。藉由抽吸過濾收集沈 殿物’自曱醇中再結晶並乾燥。從而留下i〇5 g白色固 體。將鹽轉化為游離驗(產率=0.364 g)，且使用脯胺酿胺 方法評價對映異構純度（97%)，如上文針對另—對映異構 體所述^ Ν-(2-((3· Μ基）甲基）小氮雜雙環[2 2 2】辛·3基）苯并咬 喃-2-甲酿胺之反式對映異構髏a 161575.doc •11 · 201242600 將氣填酸二苯酯（0.35 mL，0.46 g，1_7 mmol)逐滴添加至 笨并0夫喊-2 -甲酸（0.28 g，1 ·7 mmol)及三乙胺（0.24 mL，0.17 g，1.7 mmol)存於無水二氣甲烷（5 mL)中之溶液中。在環境 溫度下攪拌30 min後’添加（2S，3R)-3-胺基-2-((3-吡啶基） 甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷（0.337 g，1.55 mmol)(其源自 二-對甲苯甲醯基_D_酒石酸鹽）及三乙胺（〇 24 mL，〇 17 g， 1.7 mmol)存於無水二氣甲烷（5 mL)中之溶液。將反應混合 物在環境溫度下攪拌過夜，且隨後用1〇%氫氧化鈉（1 mL) 處理。为離一相混合物，且在Genevac離心蒸發器上濃縮 有機層。將殘餘物溶解於甲醇（6 mL)中且在C18矽膠管柱 上使用乙腈/水梯度（含有0.05%三氟乙酸）作為洗脫劑藉由 HPLC來純化。濃縮所選流份，在氣仿與飽和碳酸氫鈉水 溶液之間分溶所得殘餘物，且蒸發氣仿，從而獲得〇 31〇 g(42%產率）白色粉末（95%純，藉由GCMS測定）。士 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.51 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H)，7.58 (dt，1H)，7.49 (d，1H)，7.44 (s，1H)，7.40 (dd， 1H), 7.29 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.95 (t5 1H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.72 (m，3H), 1.52 (m，1H) » 隨後藉由對掌性層析分析確定此材料（反式對映異構體 A)與絕對構型為2S，3R(藉由χ_射線結晶學分析確立）之材料 相同。 Ν-(2-((3-«比啶基）甲基）小氮雜雙環[2·2 2]辛_3基）苯并咬 味-2-甲酿胺之反式對映異構體β 161575.doc •28· 201242600 將氯礎酸一苯酯（96 pL，124 mg，0·46 mmol)逐滴添加至 苯并呋喃-2-甲酸（75 mg，0.46 mmol)及三乙胺（64 pL，46 mg，0.46 mmol)存於無水二氯曱烷（1 mL)中之溶液中。在 環境溫度下攪拌45 min後，添加（2R，3S)_3_胺基吡咬 基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷（〇.1〇 g，0.46 mmol)(其源 自二-對曱苯曱醯基-L-酒石酸鹽）及三乙胺（64 μΣ，46 mg， 0.46 mmol)存於無水二氣甲烷（1 mL)中之溶液。將反應混 合物在環境溫度下攪拌過夜，且隨後用1〇%氫氧化鈉 mL)處理。分離二相混合物，且藉由旋轉蒸發來濃縮有機 層及水性層之氣仿萃取物（2 mL)。將殘餘物溶解於曱醇中 且在C18矽膠管柱上使用乙腈/水梯度（含有〇 〇5%三氟乙 酸）作為洗脫劑藉由HPLC來純化。濃縮所選流份，在氣仿 與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶所得殘餘物，且蒸發氣 仿’從而獲得82.5 mg(50%產率）白色粉末。NMR譜與針對 2S，3R異構體獲得者相同。由於此材料（反式對映異構體β) 之直接前體係2S，3R化合物（反式對映異構體A)之直接前體 之對映異構體，故推測反式對映異構體B之絕對構型係 2R，3S。 實例2 : (2S，3R)-N-(2-((3-哺啶基）甲基）氮雜雙環[2.221 辛-3-基）苯并呋喃-2-曱醯胺及（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲 基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-1-苯并咦喃-2_甲醯胺對甲 苯磺酸鹽之大規模合成 2-((3-吡啶基）亞甲基）-1-氮雜雙環[2.22]辛_3酮 在氮氣氛下將3-奎寧環酮鹽酸鹽（8.25 kg，51 〇 m〇1)及曱 161575.doc •29· 201242600 醇（49.5 L)添加至配備有機械攪拌器、溫度探針及冷凝器 之100 L玻璃反應燒瓶中。經由粉末漏斗經約3〇 min時間添 加氫氧化鉀（5.55 kg，99.0 mol)，從而使反應溫度自5(TC升 高至56°C。經約2 h時間將3-吡啶曱醛（4.80 kg, 44.9 mol)添 加至反應混合物中。將所得混合物在20eC ±5°C下攪拌最少 12 h’同時藉由薄層層析（TLC)來監測反應。在反應完成 後，經由燒結玻璃漏斗過濾反應混合物且用曱醇（74.2 L) 洗滌濾餅。濃縮濾液’將其轉移至反應燒瓶中，且添加水 (66.0 L)。將懸浮液授拌最少30 min ’過濾且用水（9〇.〇 L) 洗滌濾餅直至沖洗液之pH為7-9。將固體在真空及5〇。〇 ±5°C下乾燥最少12 h，從而獲得8.58 kg (89.3%) 2-((3-吡 啶基）亞甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮。 (28)-2-((3^比啶基）甲基）-1-氮雜雙環【2.2.2】辛-3-明二-對甲 苯甲醯基-D-酒石酸鹽 在惰性氣氛下將2-((3-"比啶基）亞甲基氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-酮（5.40 kg，25.2 mol)及甲醇（40 5 L)添加至配 備有機械擾拌器、溫度探針、低壓氣體調節器系統及壓力 計之72 L反應容器中。用氮填充頂部空間，且檀拌混合物 以獲得澄清黃色溶液^向燒瓶中添加1〇%鈀碳（濕度 50%)(270 g)。使用真空幫浦排空反應器中之氣氛，且用氫 替代頂部空間至10至20英吋水壓。將排空及用氫加壓再重 複2次’從而在第三次加壓後使反應器保持在2〇英忖水壓 之氫氣下。將反應混合物在2(TC 士下攪拌最少丨2 h，且 經由TLC監測反應。在反應完成後，在燒結玻璃漏斗上經 16l575.doc •30· 201242600 由Celite®545 (1.9 kg)床過濾懸浮液，且用甲醇（10 1 L)洗 務慮餅°濃縮濾餅以獲得半固體，將其在氮氣氛下轉移至 裝配有機械攪拌器、冷凝器及溫度探針之2〇〇 L反應燒瓶 中。將半固體溶解於乙醇（57.2 L)中，且添加二-势严表严 潑差-D-酒石酸（DTTA) (9.74 kg，25.2 mol)。將攪拌中之反 應混合物在回流下加熱最少1 h，且在使反應物冷卻至介 於15 C與30°C之間時另外保持最少12 h。使用桌上過濾器 過德懸浮液’且用乙醇（11.4 L)洗滌濾餅。在真空及環境 溫度下乾燥產物，從而獲得11.6 kg(76.2%產率，考慮純度 因素時為59.50/0)(2S)-2-((3-吡啶基）甲基）_1_氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-酮二-鈐f茗严趨差酒石酸鹽。 (2S，3R)-3-胺基-2-((3-吼啶基）甲基）·1_氮雜雙環[2.2.2]辛烷 二-對甲苯甲醢基酒石酸鹽 將水（46.25 L)及碳酸氫納（4.35 kg，51.8 mol)添加至200 L燒瓶中。在完全溶解後，添加二氯甲烷（69 4 L)。添加 (2S)-2-((3-吡啶基）甲基）小氮雜雙環[2 2 2]辛_3_酮二势尹 衷严潑名-D-酒石酸鹽（11.56 kg，19.19 mol)，且將反應混 合物授拌2 min至1〇 min。使各層分離最少2 min(在需要時 另外添加水（20 L)以分溶各層）。移除有機相且經無水硫酸 納乾燥。將二氣甲烷（34·7 L)添加至剩餘水相中，且將懸 浮液攪拌2 min至1〇 min。使各層分離2 min至1〇 min。同 樣’移除有機相且經無水硫酸鈉乾燥。再一次如上所述重 複用二氯曱烷（34.7 L)萃取水相》呈送每次萃取之樣品用 於對掌性HPLC分析。藉由過濾移除硫酸鈉，且濃縮濾液 161575,doc •31· 201242600 以獲付呈固體形式之（2S)-2-((3-°比唆基）甲基）_ι_氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-酮（4.0 kg)。 在氮氣氣下將（2S)-2-((3- °比。定基）甲基）_ι氮雜雙環 [2.2.2] 辛-3-酮（3.8 kg)轉移至裝配有機械攪拌器及溫度探 針之/Jf潔1 〇〇 L玻璃反應燒瓶中。添加無水四氫吱喃（7.24 L)及（+)-(R)-a-甲基苄胺（2.55 L，20.1 m〇i)。經1 h時間將異 丙醇鈦（IV)(6.47 L，21.8 mol)添加至經攪拌反應混合物 中。將反應物在氮氣氛下搜拌最少12 h。將乙醇（36.17 L) 添加至反應混合物中。使反應混合物冷卻至低於_ 5 〇c ,且 逐份添加硼氫化鈉（1.53 kg, 40.5 mol)，從而使反應溫度保 持低於15 C (此添加耗時數小時）。然後將反應混合物在 15C±l〇C下攪拌最少1 h。藉由HPLC監測反應，且在反 應完成（顯示為剩餘少於〇_5%之（2S)-2_((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-酮）後，添加2 Μ氫氧化鈉（15.99 L)且 將混合物授拌最少10 min。在桌上漏斗中經由CeHte®545 床過濾反應混合物。用乙醇（15.23 L)洗滌濾餅，且濃縮濾 液以獲得油。 在惰性氣氛下將濃縮物轉移至配備有機械攪拌器及溫度 探針之清潔1 00 L玻璃反應燒瓶中。添加水L)，且使混 合物冷卻至〇。〇±5。(：。將2 Μ鹽酸（24 L)添加至混合物中以 將混合物之PH調整至PH 1。然後將混合物攪拌最少10 min ’且緩慢添加2 ]^氫氧化鈉（24 L)以將混合物之pH調整 至pH 14。將混合物攪拌最少1〇 min，且用二氣曱烷 (3M5.23 L)萃取水相。經無水硫酸鈉（2 〇 kg)乾燥有機 161575.doc •32· 201242600 相，過濾且濃縮’以獲得（2S，3R)-N-((1R)-苯基乙基）_3_胺 基-2-((3-»比啶基）曱基））_1_氮雜雙環[2.2.2]辛烷（4.8〇1^， 84.7%產率）。 在惰性氣氛下將（2S，3R)-N-((1R)-苯基乙基）_3_胺基_2_ ((3-吼啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷轉移至配備有機 械攪拌器及溫度探針之22 L玻璃燒瓶中。添加水（4.8 L)， 且使攪拌中之混合物冷卻至5艽±5。(：。將濃鹽酸（2.97 L)緩 慢添加至反應燒瓶中，從而使混合物之溫度保持低於 25 C。在惰性氣乳下將所得溶液轉移至含有乙醇（1 $ l)且 配備有機械攪拌器、溫度探針及冷凝器之72 L反應燒瓶 中。向該燒瓶中添加10%鈀碳（濕度5〇〇/O)(31l.i g)及環己烯 (14.36 L)。將反應混合物在接近回流下加熱最少i 2 h，且 藉由TLC監測反應。在反應完成後，使反應混合物冷卻至 低於45°C ’且在燒結玻璃漏斗上將其經由Celite®545 (1 2 kg)床過滤。用乙醇（3 L)沖洗濾餅且濃縮濾液以獲得水 相。將水（500 mL)添加至濃縮濾液中，且用甲基第三丁基 醚（MTBE)(2><4.79 L)洗滌此合併之水性層。將2 M氫氧化 鈉（19.5 L)添加至水相中以將混合物之pH調整至pH 14。然 後將混合物攪拌最少10 min。用氣仿（4χ !丨96 L)萃取水 相，且經無水硫酸鈉（2.34 kg)乾燥合併之有機相。過濾且 濃縮濾液’從而獲得呈油形式之（2S，3r)_3_胺基_2_((3_吡 咬基）曱基）-1-氣雜雙環[2.2.2]辛院（3.49 1<^，>定量產率）。 在惰性氣氣下將（2S，3R)-3-胺基-2-((3-»比咬基）曱基）_ι_ 氮雜雙環[2.2.2]辛院轉移至配備有機械攪拌器、冷凝器及 161575.doc -33 - 201242600 溫度探針之清潔100 L反應燒瓶中。添加乙醇（38.4 1〇及二-對甲苯甲醢基-D-酒石酸（3.58 kg，9.27 mol)。將反應混合 物在溫和回流下加熱最少1 h。然後將反應混合物攪拌最 少12 h，同時使其冷卻至介於15°C與30°C之間。過濾所得 懸浮液，且用乙醇（5.76 L)洗滌濾餅。在惰性氣氛下將濾 餅轉移至配備有機械攪拌器'溫度探針及冷凝器之清潔 100 L玻璃反應燒瓶中。添加9:1乙醇/水溶液（30.7 L)，且 將所得漿液在溫和回流下加熱最少1 h。然後將反應混合 物攪拌最少12 h ’同時冷卻至介於15艽與3 (TC之間。過濾 混合物且用乙醇（5.76 L)洗條濾餅。收集產物且在真空及 50°C ±5°C下乾燥最少12h，從而獲得5_63 kg(58.1%產率）之 (2S，3R)-3-胺基-2-((3-°比啶基）甲基）-1_氮雜雙環[2.2.2]辛烷 二-鈐f茗f潑J-D-酒石酸鹽。 (28,31〇-1^-(2-((3-"比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基） 苯并呋喃-2-甲醯胺 在惰性氣氛下將（2S，3R)-3·胺基-2-((3-0比咬基）甲基）_ι_ 氮雜雙環[2.2.2]辛烷二-對尹苯尹鍍基_D_酒石酸鹽（364 kg，5.96 mol)及10%氣化鈉水溶液（14.4 L，46.4 mol)添加至 配備有機械攪拌器之72 L玻璃反應燒瓶中。將5 μ氫氧化 鈉（5 ·09 L)添加至授拌中之混合物中以將混合物之pH調整 至pH 14。然後將混合物攪拌最少10 min。用氣仿（4χ12 〇 萃取水溶液，且經無水硫酸鈉（1.72 kg)乾燥合併之有機 層。過濾合併之有機層，且濃縮濾液，從而獲得呈油形式 之（2S，3R)-3-胺基-2-((3-^比啶基）曱基）_1_氮雜雙環[2 2 2]辛 161575.doc -34- 201242600 烷（1·27 kg)。 在惰性氣氛下將（2S，3R)-3·胺基-2-((3-。比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷轉移至配備有機械攪拌器之5〇 l玻璃 反應燒瓶中。將二氯甲烷（16.5 L)、三乙胺（847 mL，6.08 mol)、苯并呋喃-2-曱酸（948 g，5.85 mol)及六氟碳酸0-(苯 并三唑小基）·Ν，Ν，Ν，1-四曱基脲鏽鹽（HBTU) (2.17 kg，5.85 mol)添加至反應混合物中。將混合物在環境溫度下攪拌最 少4 h，且藉由HPLC監測反應。在反應完成後，將10%碳 酸鉀水溶液（12.7 L，17.1 mol)添加至反應混合物中且將混 合物攪拌最少5 min。分離各層且用1〇%鹽水（12.7 L)洗滌 有機相。分離各層且使有機相冷卻至15°C ±10。(：。將3 Μ鹽 酸（8·0 L)緩慢添加至反應混合物中以將混合物之pH調整至 pH 1。然後將混合物攪拌最少5 min，且使各層分溶最少 5 min。使用桌上過濾器過滤固體。分離濾液之各層，且 將來自漏斗之水相及固體轉移至反應燒瓶中。將3 μ氫氧 化鈉（9.0 L)逐份緩慢添加至燒瓶中以將混合物之ρΗ調整至 pH 14。用二氣甲烷（2 X 16.5 L)萃取水相。經無水硫酸納 (1.71 kg)乾燥合併之有機相。過濾混合物且濃縮濾液，從 而獲得呈黃色固體形式之（28,311)-：^-(2-((3-吡咬基）甲基）_ 1-SL雜雙環[2.2.2]辛-3 -基）苯并咬味-2-甲醯胺（us kg 77.0%產率）。 對甲苯磺酸（2S，3R)-N-(2-((3- nfc啶基）甲基氣雜雙環 [2.2.2】辛-3-基]苯并呋喃_2-甲醯胺 將（28,311)->1-(2-((3-°比'1定基）曱基）-1-氮雜雙環[2.2 2]辛_ 161575.doc -35- 201242600 3-基）笨并0夫喃-2-曱酿胺（1.62 kg, 4.48 mol)及二氣曱院 (8.60 kg)添加至酸壇中。經由HPLC分析來測定溶液中材 料之重量/重量百分比。將溶液濃縮至油，添加丙酮（4 ， 且將混合物濃縮至油性固體。在旋轉蒸發器球管中將額外 丙酮（12 L)添加至該油性固體中，且在惰性氣氛下將所得 聚液轉移至具有機械搜拌器、冷凝器、溫度探針及冷凝器 之50 L玻璃反應燒瓶中。將反應混合物加熱至5〇〇c±5°c。 將水（80.7 g)添加至溶液中，且將其攪拌最少1〇 min。經約 15 min將對甲苯磺酸（853 g，4·44 mol)逐份添加至反應混合 物中。將反應混合物加熱至回流且在該溫度下保持最少3 〇 min以獲得溶液。經約2 h使反應物冷卻至4〇°C ±5 °C。經約 1.5 h添加乙酸異丙酯（14.1 L)。經最少1〇 h使反應混合物 緩慢冷卻至環境溫度。過濾混合物且用乙酸異丙酯（3,5 L) 洗滌濾餅。在真空及105°C±5t下將所分離產物乾燥2 h至 9 h，從而獲得2.19 kg(88.50/〇產率）之對甲苯磺酸（2S3R> N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并吱 喃-2-甲醯胺（mp 226-228。〇。NMR (500 MHz，D2〇) δ 8.29 (s, 1Η), 7.78 (m, 7=5.1, 1H), 7.63 (d5 J=1.9, 1H)} 7.54 (d, 7=7.8, 1H), 7.49 (d, /=8.1, 2H), 7.37 (m, 7=8.3, 1H), 7.33 (m，*7=8.3，6.9，1.0，1H), 7.18 (m，/=7.8, 6.9，1.0，ih)， 7.14 (d, 7=8.1, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (dd, 7=7.9, 5.1, 1H), 4.05 (m, 7=7.7, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m5 1H), 3.15 (dd, /=13.2, 4.7, 1H), 3.02 (dd, 7=13.2, 11.5, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 161575.doc • 36· 201242600 1.79 (m，1H)。13C NMR (126 MHz，D2〇) δ 157.2，154.1’ 150.1，148.2，146.4，145.2，138.0，137.0，130.9，128.2 (2)， 126.9，126.8，125.5 (2)，123.7，123.3，122.7，111.7，W0·7, 61.3, 50.2, 48.0, 40.9, 33.1， 26.9, 21.5, 20.8, 17.0 。 藉由用氫氧化鈉水溶液處理及用氣仿萃取來將此材料之 樣品轉化成化合物A游離鹼（用於鹽選擇研究）。完全蒸發 氯仿’留下灰白色粉末（mp 167-170。〇，其具有以下光譜 特性：正離子電喷灑MS [M+H] +離子m/z=362。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (dd, /=1.6, 4.7 Hz, 1H), 7.77 (d, 7=7.7
Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63 (dt, /=1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.52 (S, 1H), 7.46 (m, /=8.5, 7.5 Hz, 1H), 7.33 (m, /=7.7, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, 7=4.7, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (m, /=7.6 Hz, 1H), 3.11 (ms 1H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.62 (m, 1H)，1.56 (m, 1H), 1.26 (m，1H)。13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 158.1, 154.1, 150.1, 149.1, 146.8, 136.4, 135.4, 127.1，126.7, 123.6, 122.9, 122.6, 111.8, 109.3, 61.9, 53.4, 49.9, 40.3, 35.0, 28.1，26.1，19.6。 呈送化合物A之單鹽酸鹽（參見實例3)用於χ•射線結晶學 分析。所得晶體結構確立化合物A22S，3R絕對構型。 實例3 : (28,3Κ)·Ν-(2·((34咬基）甲基）小氣雜雙環[2.2 2】 辛-3-基）苯并呋喃_2_曱醯胺鹽酸鹽之合成 單鹽酸鹽：藉由將濃鹽酸（1.93mL，12Μ 23 2 _^ 161575.doc •37- 201242600 滴添加至8.5 mL冷凍THF中來製備鹽酸/THF溶液。使溶液 升溫至環境溫度。向圓底燒瓶中添加（2s，3R)_N_(2_((3_t 咬基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并吱喃_2_甲醢胺 (8.49 g，23.5 mmol)及丙酮（85 mL)。攪拌混合物且在45_ 50°C下加熱直至獲得完全溶解溶液。經$ min時間逐滴添 加如上製備之鹽酸/THF溶液，且在轉移中使用額外thf (1.5 mL)。在添加酸溶液期間，開始形成粒狀白色固體。 使混合物冷卻至環境溫度，並攪拌過夜（16 h) ^藉由抽吸 過濾收集固體，用丙酮（10 mL)洗滌濾餅，且將固體抽吸 風乾30 min。在真空烘箱中於乃它下將固體進一步乾燥2 h， 從而獲得8.79 g精細白色晶體（94%產率，mp 255 262t：)。 對掌性LC分析顯示純度為98 8% (27〇 nm)。ih_nmr (DMSO-d6)顯示無殘餘溶劑且確認單一化學計量。1h nmr (300 1\41^,〇]\48〇-(16)8 10.7(寬單峰’1只-四級敍），8.80(寬 單峰 ’ 1H-醢胺H)，8.54 (s，1H)，8.23 (d，1H)，7.78 (d，1H)， 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 6H), 2.00-2.10 (m’ 3H)，1.90 (m，1H)，17〇 (m, 1H)。對此鹽之x_ 射線結晶學分析確立立體化學排布及化學計量。 二鹽酸鹽：將氣化氫氣體緩慢鼓泡至（2S，3R)-N-(2-((3-。比咬基）曱基Μ-氮雜雙環[2 2 2]辛冬基）苯并咬喊_2•甲醯 胺（1.9 g，5.3 mm〇i)存於無水醚（25 mL)中之冰冷溶液中。 首先在氮流中且隨後用高真空（高真空管線中之氫氧化鈉 洗氣器)移除揮發性物質1殘餘物與少量無水醚(棄去)一 161575.doc -38- 201242600
起研磨若干次，且在高真空下乾燥剩餘固體。從而獲得 2.17 g(94%產率）灰白色粉末（mp 21〇_212〇c，吸濕性）。對 掌性LC分析顯示純度為93.7% (270 nm)。正離子電喷灑MS
[M+H] +離子 m/z=362。4 NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 9.15 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 7.97 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.32 (m, 1H)，3.40-3.85 (m, 6H)，1.95-2.40 (m，5H)。 VI·評價（2S，3R)-N-(2-((3-咐i啶基）甲基）_；1_氮雜雙環[2.2 2] 辛-3-基）苯并呋喃_2_甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽作為增 補治療在患有精神分裂症之認知功能障礙之門診患者中改 善認知之效能、安全性及耐受性的雙盲、安慰劑對照、多 中心、平行組研究 實施2期臨床概念驗證試驗來評估作為增補治療在精神 分裂症患者中改善認知之（2S，3R)_N_(2_((3_吼啶基）曱基 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-曱醢胺之醫藥上可 接受之鹽。在該試驗中，（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上 可接焚之鹽滿足針對主要效能結果量度（即c〇gState精神分 裂症成套測武(CogState，New Haven，CT ; http://www.cogstate.com/ go/clinicaltrials/our-test-batteries/schizophrenia-battery) 之格羅頓迷宮學習任務（gmlt))之陽性結果之方案準則， 且具有良好耐受性。 如上文提及之手冊中所提供’ €0§8以4係認知測試產品 及服務之提供者’其主要面向全球醫藥工業。精神分裂症 161575.doc -39- 201242600 認知成套測試覆蓋matrics計劃確定之所有領域；其需要 約3 5分鐘來執行；其對新穎化合物及經許可藥劑之效應靈 敏；其對藥劑在組中或在個別患者中之效應靈敏；且結果 量度與功能狀態有關。 來自CogState精神分裂症成套測試之三個量度對精神分 裂症中之認知功能變化具有靈敏性。圖1概述安慰劑對照 平行組研究之結果，該研究比較對於隨機之對抗精神病藥 劑穩定之慢性精神分裂症患者（n=3〇/組）中新穎…菸鹼激動 劑對單純反應時間（資訊處理）、國際購物清單（語文學習） 及格羅頓迷宮學習任務（問題解決）之效應。對於每一量度 發現大於0.4標準偏差單位之表現改良。 圖2圖解說明在三個不同地理區域，在接受抗精神病藥 劑之慢性精神分裂症患者中’來自CogState精神分裂症成 套測s式之主要結果量度對認知缺損之靈敏性。三個文化群 組在不同認知領域中之缺損之性質及量值一致。 由於FDA及NIH同意認知功能障礙/缺損係精神分裂症中 之重要健康問題，故FDA確認改善認知功能可被視為精神 分裂症研究之主要結果。根據此導則，MATRICS計劃 (FDA、NIH、學術研究者及工業之合作）推薦用於在此人 群中評價認知之成套測試。在MATRICS計劃之前，對在精 神分裂症之臨床試驗中評估認知功能之最適結果量度未達 成一致。MATRICS團體推薦之測試標準定義如下： •高測試-再測試可靠性 •充分覆蓋認知領域 161575.doc -40- 201242600 •可比較之替代性形式 •強内部一致性 •為一般人群所接受 •顯示对受性及可接受性 所有CogState任務在科學有效性、可靠性及一致性方面 皆滿足上述準則。該等任務在一起形成CogState精神分裂 症成套測試時亦覆蓋MATRICS計劃規定之認知領域》 該成套測試係快捷的。其在約35分鐘内覆蓋所有所需領 域-此在與患有精神分裂症之患者一起工作時係有益的。 使用者友好之成套測試容許非專家人員在標準電腦設備上 執行’此降低成本且提高效率。該等任務利用文化中性刺 激，此確保不管文化、種族及社會經濟狀態如何，皆可將 其整合至世界各地之臨床試驗中。成套測試具有高測試_ 再測試可靠性，此確保品質資料。 表1 -- CogState精神分裂症成套測試 領域 CogState 任務 任務說明 處理速度/單純 反應時間 檢測 任務前螢幕上的指令詢問：「撲克牌是否已翻 轉？」在螢幕中心呈現撲克牌。撲克牌將翻轉 而使其面朝上。在其翻轉後，受試者必須立即 按「是」鍵。該撲克牌將轉到牌堆背面’且受 試者必須在下一張撲克牌翻轉後立即按「是」 鍵等等。 注意力/警醒 識別 ^務前螢幕上的指令詢問：「撲克牌是否為I 色? j在螢幕中心呈現撲克牌。撲克牌將翻轉 ，使其面朝上。在其翻轉後，受試者必須立即 該撲「克牌是否為紅色。若其係紅色，受試 按是」，若其不係紅色，受試者應按 否」。 161575.doc 201242600 工作記憶 1階作業(〇ne-Back) 任務前螢幕上的指令詢問：「面朝上之撲克牌 是否與前一張完全匹配？」在螢幕中心面朝上 呈現撲克牌。在每張撲克牌呈現時，受試者必 須決定其是否與緊接的前一張相同。若該撲克 牌與在其之前剛呈現之撲克牌相同，則受試者 應按「是」’若不同則受試者應按「否 視覺學習 單張撲克牌學 習 任務前螢幕上的指令詢問：「在此任務中你之 前是否見過此撲克牌？」在螢幕t心呈現撲克 牌。在其呈現後，受試者必須立即決定在此任 務中之前是否已見過相同撲克牌。受試者必須 努力回憶所有先前已出現過之撲克牌，以決定 其之前是否已見過每一撲克牌。 語文學習 國際購物清單 由測試監督者告知嚎試者：「在此任務中，我 將為你閲讀一份購物清單。我想要你自此清單 上記住盡可能多的項目。你準備好開始了 嗎？」測試監督者在單詞出現在電腦螢幕上時 閱讀單詞清單。在測試監督者閱讀完所有單詞 後，要求受試者自此清單回憶盡可能多的項 目。 推理/問題解決 格羅頓迷宮 學習 在電腦觸控螢幕上向受試者展示10xl0方塊網 格。在該100個可能的位置之間隱藏著28步路 徑。在頂部左側藉由藍色方塊指明起點，且終 點位置係網格底部右側具有紅色圓圈之方塊。 指示受試者自起點位置移動一步，且隨後一次 一個方塊地繼續向終點(底都六側彳稃動。 社會認知 社會-情緒認知 任務前榮幕上的指令詢問，「選出奇怪的圖 片」。在此任務中，受試者將在螢幕上見到多 張圖片。該等圖片中之一張將以某種方式與其 他圖片不同。受試者必須決定哪一張圖片^ 同，隨後盡可能快地該圖片。 在美國之7個地點及印度之12個地點實施雙盲、安慰劑 對照之2期試驗。在該試驗中，使185名滿足精神分裂症之 DSM-IV準則、具有穩定精神病症狀且採用穩定劑量之經 批准非典型抗精神病藥劑（喹硫平，以思樂康⑧之名銷售； 或利培酮（risperidone)，以理思必妥⑧之名銷售）之患者隨 機化接受（2S，3R)-N-(2-((3-D比啶基）曱基）小氮雜雙環[2·2 2] 161575.doc • 42· 201242600 辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺之醫藥上可接受之鹽或安慰 劑，同時繼續用非典型抗精神病藥治療，持續丨2週。在隨 機化患者中，約69%係男性且約46%係菸草產品使用者。 接受（23,311)-1<[-(2-((3-0比咬基）曱基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并吱喃-2-甲醯胺之醫藥上可接受之鹽之患者在最 初四週接受1 mg每日劑量，在隨後四週接受5 mg每日劑量 且在最後四週接受25 mg每曰劑量❶主要效能結果量度係 GMLT，且試驗包括多種其他量表作為次要效能結果量 度。 GMLT係設計用於評價執行功能（組織認知過程之能力， 其包括以下能力：計劃、優先化、停止及開始活動，自一 種活動轉換到另一種活動，及監測自身行為）之電腦化測 試》人們認為缺損執行功能係精神分裂症之認知功能障礙 中之重要態樣。試驗方案（參見下文_方案部分）已定義，在 以統計方式進行調整以計及3次多重比較（在第4、8及12週 比較以評估3個劑量）後，對於（2S，3R)_N(2_((3_吡啶基）甲 基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛·3·基）苯并《夫喃·2·甲醯胺之醫藥 上可接受之鹽劑量組而言，與安慰劑劑量組相&，gmlt 之陽性結果為優秀（單側p值< 〇 1〇)。 在該試驗t，GMLT之結果滿足歡義之成功準則（經調 整?值補4)，且在該試驗之三個量測日期中之兩個日期 滿足該準則（在第4週，未調整p值=〇.〇18 ;且在第㈣，未 調整P值=0.〇41);且與非於草使用者相比有利於於草使用 者’且與印度研究地點之患者相比有利於美國研究地點之 161575.doc •43- 201242600 患者。據估計，約80%精神分裂症患者吸煙（〜抓及
Lessoc-Schlaggar, Neuropsychological Review, 17:259-273, 2007);在非菸草使用者中無活性。所報告每—p值皆係在 資料之對數變換（使資料分佈偏斜（並非常態分佈）之常用技 術）後獲得。 另外，在試驗中基於若干種次要結果量度觀察到有利效 月&仏號’ s亥等次要結果量度包括負性症狀之評價量表（對 精神分裂症之負性症狀之改善之研究者評價）、臨床整體 印象-整體改善（對整體反應之研究者評價）及受試者整體印 象-認知量表（對認知變化之患者自我評價）。臨床整體印 象-嚴重性未顯示藥物效應。此外，儘管試驗之某些次要 結果量度（包括CogState精神分裂症成套測試中之認知量 度）未顯示藥物效應，但若干個c〇gState客觀認知終點（包 括（但不限於）合成分數、檢測（心理動作速度）、識別（注 意力）、單張撲克牌學習（視覺學習）、1階作業（工作記憶） 及國際購物清單（語文學習））提供統計學顯著之改善結 果。 表2提供總人群（菸草使用者及非使用者）之主要、次要 及CogState分析之結果。 161575.doc •44· 201242600 表2.主要、次要及C〇SState*分析之結果，總人群（菸草使用 者及非使用者） 任務 第4週** 第8週** 第12週** GMLT對數 (10)變換 0.05 (0.02)； p=0.018 0.02 (0.02)； p=0.131 0.04 (0.02)； p=0.041 SANS 0.78(1.18)； p=0.255 1.71 (1.44)； p=0.118 3.70(1.68)； p=0.015 CGI-I 0.15 (0.09)； p=0.049 0.08 (0.12)； p=0.253 0.15(0.14)； p=0.150 SGI-Cog 0.05 (0.28)； p=0.428 0.01 (0.36)； p=0.491 0.66 (0.39)； p=0.046 CGI-S -0.02 (0.06); p=0.674 -0.01 (0.06)； p=0.544 0.01 (0.09)； p=0.450 CogState 合成分數 -0.066 (0.066)； p=0_838 -0.062 .068)； p=0.821 0.030 0.067)； p=0.326 CogState 檢測 0.007 (0.015)； p=0.693 0.006 (0.014) 1 p=0.650 0.002 (0.015) p=0.567 CogState 識別 -0.005(0.011)； p=0.311 -0.014 (0.012); P=0.111 -0.017(0.011)； P=0.063 CogState 單張撲克牌學習 -0.008 (0.019)； P=0.660 -0.024 (0.019)； P=0.899 -0.019(0.020)； P=0.841 CogState 1階作業 0,007 (0.014); p=0.691 0.005 (0.015)； p=0.647 0.024(0.014); P=0.042 CogState 社會-情緒認知 0.013 (0.020)； p=0.259 0.015(0.020)； p=0.217 -0.002 (0.020); p=0.546 * CogState合成分數列至社會-情緒認知任務列展示滿足資料完整性準則之 受試者之結果。 **每一格中之值係：[平均值(SEM);單尾p值] 表3提供菸草使用者中主要、次要&c〇gState分析之結果。 161575.doc -45- 201242600 表3.菸草使用者中主要、次要及CogState分析*之結果 第4週** 第8週** 第12週** GMLT對數 (10)變換 0.06 (.03)p=0.014 0.04 (0.03) ρ=0.086 0.07 (0.02) ρ=0.002 SANS 2.74(2.10)； ρ=0.098 4.00 (2.45)； ρ=0.054 4.86 (2.58)； ρ=0.033 CGI-I 0.25 (0.14)； ρ=0.047 0.24(0.16); ρ=0.075 0.18(0.20)； ρ=0.189 SGI-Cog -0.13(0.47); ρ=0.606 0.24 (0.49)； ρ=0.314 0.65 (0.52)； ρ=0.109 CGI-S 0.02 (0.09)； ρ=0_434 0.08 (0.10)； ρ=0.224 0.07(0.14); ρ=0.308 CogState 合成分數 0.007 0.099)； Ρ=0.471 -0.029 (0.101)； ρ=0.614 0.129 0.100)； ρ=0·098 CogState 檢測 -0.014(0.021)； Ρ=0.254 -0.000 (0.021)； Ρ=0.491 -0.013 0.021)； ρ=0·265 CogState 識別 -0.021 (0.016)； Ρ=0.097 -0.011 (0.017)； Ρ=0.261 -0.026(0.016)； ρ=0.057 CogState 單張撲克牌 學習 -0.008 (0.027)； Ρ=0.615 -0.021 ； 0.028)； ρ=0.778 0.012(0.028)； ρ=0.338 CogState 1階作業 0.005 (0.021)； Ρ=0.605 -0.009 (0.021)； ρ=0.329 -0.042 (0.020)； ρ=0.020 CogState 社會-情緒 認知 -0.010 (0.028)； ρ=0_632 -0.009 (0.029)； ρ=0.625 -0.019(0.027)； ρ=0.752 *所有CogState結果（除GMLT以外）皆係得自滿足資料完整性準則之受試 者。用於GMLT之方法不使用資料完整性準則。 **每一格中之值係：[平均值(SE);單尾p值] 在主要客觀終點（GMLT)中，在多個次要臨床醫師及患 者評分終點（SANS、CGI-Global及SGI-Cog)中，及在 CogState客觀認知終點中，有利於（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶 基）曱基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺之 醫藥上可接受之鹽之統計學顯著且定性相似之效應強調 (2S，3R)-N-(2-((3-n比啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基） 苯并呋喃-2-甲醢胺或其醫藥上可接受之鹽在精神分裂症之 161575.doc -46- 201242600 認知缺陷中之正性效能。 (2S，3R)-N-(2-((3-吼啶基）甲基）_；!_ 氮雜雙環[2 2 2]辛·3_ 基）苯并呋喃_2_甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽在試驗中展 現有利的耐受性特徵，且在因不良事件而終止時， (2S，3R)-N-(2-((3-吼咬基）甲基）]_氮雜雙環[2 2 2]辛·3·基） 苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽與安慰劑劑量組 之間無臨床顯著差異。最常見不良事件（在（2s，3R)_N_(2_ ((3-吼啶基）甲基）-1-氮雜雙環[2.2·2]辛_3_基）苯并呋喃_2_甲 醢胺之醫藥上可接受之鹽隊列中比在安慰劑隊列中更常 見）係噁心（〇%安慰劑對5% (2S，3R)_N_(2_((3·吡啶基）曱基）_ 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃_2_甲醯胺之醫藥上可 接受之鹽）’其嚴重性為輕度至中度且決不會導致患者退 出。在試驗t有兩個嚴重不良事件，一個在安慰劑劑量組 中且一個在（28,311)-：^-(2-((3-»比啶基）甲基）_1_氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基）苯并吱喃_2-曱醯胺之醫藥上可接受之鹽劑 量組中。適用研究人員認為該兩個事件皆與藥物無關。 (2S，3R)-N-(2-((3“比咬基）甲基）小氮雜雙環[2 2 2]辛_3_ 基）笨并0夫喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽針對負性症 狀及認知症狀之效能係值得注意的發現，此乃因非典型抗 精神病藥對精神分裂症之該等殘餘症狀之效應相對不足。
由於該等殘餘症狀係精神分裂症患者無法完全恢復其發病 前功能程度之主要原因，故針對該等症狀之新治療可滿足 尚未滿足的重要需求。此需求已由NIMH經由其MATRICS 计劃（Neuchterlem 等人，2004 ; Gold，2004)、具有廣泛學 I6I575.doc •47· 201242600 術及法規支持之其他計劃（Blanchard等人，2010 ; Marder 等人’ 2011)承認’且已由FDA背書（Laughren及Levin， 2011)。MATRICS計劃已強調靶向tx7 NNR受體之小分子在 治療精神分裂症之認知功能障礙中之潛能。精神分裂症之 臨床前模型（其中a7 NNR激動劑（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基） 甲基）-1·氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2_甲醯胺或其 醫藥上可接受之鹽有效）及早期臨床研究（其中多種其他… NNR激動劑針對精神分裂症之替代標記（〇Uncy等人， 2006 ; EnVivo Pharmaceuticals, 2009)及所量測特徵 (Freedman等人，2008)有效）支持該潛能。 (2S，3R)-N-(2-((3·。比啶基）曱基）-ΐ·氮雜雙環[2 2 2]辛 _3_ 基）苯并呋喃-2-曱醯胺或其醫藥上可接受之鹽主要在菸草 使用者中顯示效能。不受限於此，有至少3種假設可解釋 此觀察結果。首先，在吸煙之精神分裂症患者中，顯示編 碼(x7 NNR亞單位之mRNA與不吸煙之精神分裂症患者相比 上調250% ;且在吸煙者中存在更大量之功能性α7 ]^1^11受 體（Mexal等人，2010)。此發現可顯示，在此研究中，在 菸草使用者腦中存在更多（2S，3R)-N-(2-((3-««比啶基）甲基）_ 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上 可接受之鹽可作用之功能活性α7受體，從而產生更重大功 能性後果。其次，臨床前模型中已顯示，菸鹼可使血腦屏 障對小分子之滲透性更強（Hawkins等人，2004 ; Manda等 人，2010)。若於驗之此效應在人類中亦存在，則在此研 究中，在煙草使用者中，（25,3Κ)·Ν_(2·((3_0比啶基）甲基）_ 161575.doc -48· 201242600 1-氫雜雙環[2.2.2]辛_3·基）苯并μ _2_甲酿胺或其醫藥上 可接受之鹽可能存在更大腦濃度。若研究令所用劑量低於 «7 活化之Emax ’則在於草使用者中’（μ，叫ν_(2_ ((3-吼咬基）甲基广卜氮雜雙環[2 2 2]辛_3_基）苯并咬喃㈠ Sl胺或其醫藥上可接受之鹽之此假設性較大腦濃度可導致 更大量之受體活化。第三，在此研究中要求受試者在早晨 使用（2S，3R)-N-(2-((3-吼咬基）甲基）小氮雜雙環[2 2 2]辛_ 3-基）苯并呋喃_2_甲醯胺之醫藥上可接受之鹽，比第一次 吸入菸草早至少9〇分鐘（若為吸煙者卜因此，（2S，3r)_n_ (2-((3^比啶基）曱基）]•氮雜雙環[2 2 2]辛小基）笨并呋喊· 2-甲酿胺之醫藥上可接受之鹽可作用於因夜間剝奪於驗刺 激而敏化之《7 NNR。在此研究中，該等或其他因素中之 任者疋否係（2s，3R)-N-(2-((3-n比啶基）甲基）_卜氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基）笨并呋喃-2_甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽 在菸草使用者中效應更大之原因將需要進一步臨床前及臨 床研究。然而，若確認（2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基）甲基）_卜 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）苯并咬喃_2_甲醯胺或其醫藥上可 接受之鹽或其他a7 NNR激動劑主要在使用菸草之精神分 裂症患者中發揮作用，此將不妨礙該等化合物之研發，此 乃因大部分精神分裂症患者係吸煙者（Hughes等人， 1986 ’ Goff等人，1992 ; de Leon等人，1995 ; Diwan等 人’ 1998 ; 〇，Carroll，2000)。本發明之一態樣包括 (2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基）曱基）氮雜雙環[2 2 2]辛_3_基） 苯并呋喃-2-曱醯胺或其醫藥上可接受之鹽之組合。 161575.doc • 49- 201242600 草#用j % &時應考慮多個限制條件。首先，研究中於 之數量相對較小（募集人群之46%)，故需要在更 ，莖隹a 4複該發現。其:欠’此研究主要係在印度實施 (募集受試者之約-八夕_、 ， 、.，J 一刀之一）’且因此需要在其他區域之轉 變為其他文化及其他罌與音 具他邊子實踐方式之更大研究中重複該等 發現。 然而該等發現有利於支持諸如（2S，3R)-N-(2-((3-«比唆 基）甲基）1氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基）苯并吱喃_2_甲醯胺或 其醫藥上可接受之鹽等a7 _R激動劑治療殘留症狀期精 神分裂症之作用《對於精神分裂症患者而言，對於家庭及 幫助該等患者之照顧者而言，及對於社會及經濟（可受益 於該等患者返回更具生產性之生活）而言，對該等症狀之 可靠治療之效應可係巨大的。 效能結果 效能結果展示於表4至8中。 161575.doc 50- 201242600 (ISO)铆 # 妞智 ΜΦ6t竣：B14f5 絮-寸< 單側P值 0.6709 0.0180 0.1308 I 0.0405 1 5 s 5 1S§) ^ ψ m if ' ·,' S 〇 (0.02，〇〇) (-0.00,〇〇) λ f-H 0 ^ j, ^ 5 S % w ^ ^ 蜊喊w 3 睐你ί汔 S繁5 ^ d S ^ ° ό t- H -0.01 ±0.02 0.05 ± 0.02 0.02 ± 0.02 0.04 土 0.02 ft 尝1 I ^ 0.01 I 0.01 0.02 0.02 ! 0.02 0.02 0.02 丨 | 0.02 經調整 平均值 -0.02 -0.01 0.02 -0.03 -0.02 -0.05 -0.02 -0.06 所有患者 訪視 治療 安慰劑 TC-5619 安慰劑 TC-5619 安慰劑 TC-5619 安慰劑 TC-5619 第1週 第4週 第8週 1第12週 i 1 1 i (Ι·>α軍蛑)柳蹑爿琳犮^^鈸欢缽州*娲骤3353011)鎵^單£絮衾硪 161575.doc •51 · 201242600 迴d革眸 11緊鸩％06革-H蛑蜊贫^-WLm£ (6ss3H-i#®你WS 甽睐
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8!ldd!T 0寸·»-I 6ε.Ι 翌"6I9S1 ε3.9- i冢駿你 sod (8Γηις·Ι) 89Ί-Η0ζ/ε 161575.doc -52· 201242600 与翱顴搠IOu-蜣垅韶該-9< ,¢: (6I9suH-i# 喊休)as 甽睐蛛 _ 葩11粱鸩％06 . . 0$ ，卜纟、_-H邮甽贫^WLes.0^^ 奮 wf# 喊你硪6I9S-3H -dr^w墩 寸ε寸ro H9!) Z-Oo-Hcnod «nid 6ilr>Io LUl οοο.ε 6I9S01 9106 寸，ε | 619501 sro 寸9.ε I 蘅s 910 9ΪΌ ΖΓΓΟ οε.Γη 0.2533 •N 〇 0.08 ±0.12 0.17 0.17 3.18 1 ! 3.03 SSId (8 - eool_) 寸 Γο-Hsro 619501 藏域你 6I9S01 ¾駿你
Bfi浓 1?寸姊 tFoo浓 tFCNI 狹 161575.doc -53- 201242600 革 S ^ s 3κg ί〇 il 怎Η W £ ^r S ^ 勤6l· % 浼 «9 11.37 0.19 | 11.18 0.19 ! 0.19 ±0.20 (-0.07,〇〇) 0.1757 寸寸 CN <N Ο 〇 u〇 Ο v〇 v〇 Ο Ο τ-Η τ-Η 0.05 ±0.28 (-0.31,00) 0.4282 1 0.01 ±0.36 (-0.45, 〇〇) 0.4914 !—(^6^339 ^ (0.16,00) 9.80 0.28 9.79 0.29 ^ ί co m 〇 o v〇 〇\ OS 00 第1週 安慰劑 TC-5619 第4週 安慰劑 TC-5619 第8週 安慰劑 TC-5619 第12週 安慰劑 TC-5619 鷗(IS.=d)£ri:^^(vos.=d)l-nJl„w^D^^(^?F.lr®?^d^T«-^)<¥^®K-ffi&bou-IO(/5 •54 161575.doc 201242600 ?·!'¥ W 丨 IOu_8<
PLh 革 -f E ^ 〇 1^1 f 1 W 喊 _ If) tli + 雜 arttl | 2 ^ S S 1!蛛 〇 剩域 'Μ ^r -0.02 ± 0.03 (-0.07, 〇〇) 0.7588 V'..W+: ' , -0.02 ±0.06 (-0.!0,〇〇) 0.6737 -0.01 士 0.06 (-0.09，〇〇) 0.5440 第12週 安慰劑丨-0.29 0.07 TC-5619 ； -0.31 0.07 0.01 ±0.09 (-0.11 ,〇〇) 0.4495 i 第1週 安慰劑| -0.05 0.03 TC-5619 -0.03___________0.03 第4週 安慰劑| -0.09 0.05 ) TC-5619 ! -0.06 0.05 第8週 安慰劑1 -0.24 0.05 ； ! TC-5619 ! -0.23 0.05 ! 。焱驊(Ι(Ν0·=α)·^φ9玢 ^(tngo.=d)Μ,ΓΟΙ·®举鹄該。噠4(^??%^^-^^^,,l-rol)^¥^®K-®bbou-IOS 161575.doc -55- 201242600
(f^RGACEPT 計釗書文件控制編號：PRO-05619-CRD-001 版本：02 --〜^生效日期：2009年12月21日____—1 --編號：PRO-05619-CRD-001_______! 評價TC 5619作為増補治療在患有精神分裂症之認知功能障礙之門診患者中改善 認知之效能、安全性及耐受性的雙盲、安慰劑對照、多中心、平行組研究。 機密 •56-
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 作者： TARGACEPT簽名頁 簽名： 日期： 研究藥物動力學科學家
2\ bjC 4.( hie. JOdP 醫療主管/安全官 研究經理 曰期： 批准者： 簽名
Pec Λβο^ι 臨床手術主
Targacept 公司 機密 -57- 201242600 (^tRGACEPT PRO"05619'CRD·001 (°2)生效日期：2009年 12 月 21 日 TARGACEPT臨床研究計劃書 評價TC-5619作為增補治療在患有精神分裂症之認知功能障礙之門診患者中改善 認知之效能、安全性及耐受性的雙盲、安慰劑對照、多中心、平行組研究。 研究編號· PRO~05619-CRD-001 聯絡資訊
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試驗委託者： 試驗委託者聯絡人：
Targacept 醫療 聯絡人： 總試驗主持人 受託研究機構 此研究將根據計劃書且依照優良臨床試驗規範(GCP)及其他適用法規要求來實 施。
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰 計劃書變更 在編寫此版本（02)時對〇1版本進行如下更改： 章節： 聯絡資訊 原内容： 新内容：
TBD
更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 確定研究之總試驗主持人》 目錄，附錄清單 附錄13.簽名並注明曰期之試驗主持人協議 附錄13·於驗依賴性Fagerstrom測試......... 在計劃書中增加測試複本並插入附錄。 目錄，附錄清單 先前不存在文字。 附錄14.簽名並注明日期之試驗主持人協議............. 調整附錄編號用於插入终驗依賴性Fagerstjom測試。 臨床計劃書概要，研究標題 評價TC-5619作為增補治療在患有精神分裂症之認知功能障礙之門 診患者中改善認知之效能、安全性及耐受性之雙盲、隨機化、安慰 劑對照、多中心、固定劑量遞增研究。 PRO-05619-CRD-001 評價TC-5619作為增補治療在患有精神分裂症之認知功能障礙之門 診患者中改善認知之效能、安全性及耐受性的雙盲、安慰劑對照、 多中心、平行組研究。
PRO-05619-CRD-001 2期 更改原因： 修正研究標題。 章節： 臨床計劃書概要，試驗主持人 原内容： TBD 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因：
列示研究之總試驗主持人。 臨床計劃書概要，臨床實驗室 QECG(ECG) ; CogState(電腦化成套測試）；Clinigene(實驗室） QECG (ECG) ; CogState(電腦化成套測試）；ICON及Tandem(實驗 室） 正確列示研究所用實驗室。
Targacept 公司 機密 -59· 201242600 mRGA章節： 原内容： 新内容 因 ·· ··原：容容 改節内内 更章原新 更改原因 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容： 新内容： PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 臨床計刻書概要，納入準則 2.受控精神分裂症，在篩選前使用相同劑量之喹硫平(quetiapine)或 利培酮(risperidone )不短於2個月 2.受控精神分裂症’在篩選前至少2個月使用穩定劑量之喹硫平或 利培酮 確保更多受試者滿足或超過2個月之要求 臨床計劃書概要，納入準則 4.穩定期精神分裂症，在篩選前2個月沒有精神科住院的記錄 4.穩定期精神分裂症，在篩選前2個月沒有精神科住院的記錄(容許 社會照顧需求的住院） 在印度，若受試者已長距離旅行，則在門診訪視前一般社會照顧需 求的住院。容許該等住院，此乃因該等住院並非用於精神病管理。 臨床計對書概要，排除準則 2.患者具有自殺或對自身或其他人危險之危急風險 2.患者具有自殺或對自身或其他人危險之巨大風險 闡明排除準則 臨床計劃書概要，排除準則 10.不具有可檢測尿液可替寧(c〇tinine)含量之於草使用者；及具有 可檢測尿液可替寧含量之非菸草使用者 1〇·终草使用者不具有可檢測尿液可替寧含量；且非菸草使用者之 可檢測尿液可替寧含量大於50 ng/ml(尿液可替寧含量介於50 ng/ml 與500ng/ml之間者將排除）。 計及測試對二次暴露於菸鹼之高靈敏度 臨床計劃書概要，排除準則 13.心肌梗塞 13.心肌梗塞病史 闡明排除準則 臨床計刻書概要，排除準則 M.癲癇 M_癲癇病史 闡明排除準則 臨床計劃書概要，排除準則 先前不存在文字26.身體質量指數(BMI)<15且>31 增加排除準則 臨床計劃書概要，測試產品、劑量及投與模式、批號 TBD1 mg : B090229
Targacept 公司 機密 201242600 CtMgacept 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： PRO-05619-CRD-001 (02)生效日期：2009年 12月21 曰 5 mg ： B090245 25 mg ： B090253 安慰劑：B090222 闞明研究藥物之批號。 臨床計劃書概要，效能分析 主要終點將係CogState精神分裂症成套測試GML自基線至第4週、 第8週及第12週或EW之變化。此相對於基線之變化將使用共變數分 析(ANC0VA)技術(α為0_10(單尾))來分析，以檢查丁€_5619與安慰劑 治療隊列(全部隊列，終草使用者及非使用者組合)之間之差異。 ANC0VA模型將包括治療作為主要因子，且包括基線值、國家、 時間、菸草使用狀態及菸草使用狀態與治療之相互作用作為共變 數。當在統计分析計劃中描緣時，可使用其他共變數。由於主要結 果(GML)係在3個時機(第4週、第8週及第η週)評價，此可能導致拒 絕虛無假設，故將使用Hommel-Hochberg方法來控制多重比較。 主要終點將係CogState精神分裂症成套測試GML自基線至第4週、 第8週及第12週或EW之變化。此相對於基線之變化將使用共變數分 析(ANCOVA)技術(α為0.10(單尾))來分析，以檢查丁〇_5619與安慰劑 治療隊列（全部隊列，菸草使用者及非使用者組合)之間之差異。 ANCOVA模型將包括治療作為主要因子，且包括基線值、國家、 時間、菸草使用狀態及菸草使用狀態與治療之相互作用作為共變 數。當在統計分析計劃中描繪時，可使用其他共變數。由於主要結 果(GML)係在3個時機(第4週、第8週及第12週)評價，此可能導致拒 絕虛無假設，故將使用Hochberg方法來控制多重比較。 闡明所用方法將係Hochberg方法》 臨床計劃書概要，次要效能终點 合成CSTB分數；在第1週、第4週、第8週、第12週或EW以及第14 週(追蹤訪視）。 合成CSTB分數；在第1週、第4週、第8週、第12週或EW，與基線 相比。 * 詳細說明統計分析中所用量測。 臨床計劃書概要，次要效能终點 連續配對聯想學習(CPAL)任務；在第1週、第4週、第8週及第12週 或EW。 刪除 移除CPAL任務。 臨床計劃書概要，統計方法，次要終點 所檢査終點將包括以下數據自基線至第4、8及12週之變化：SGI-認 知總分；CSTB之CPAL項目分數；CSTB合成分數；SANS總分； CGI-S ;及CGI-I。 〜
Targacept 公司 機密 201242600OMGACEPT 新内容： 更改原因：章節： 原内容： PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年 12月 21 日 新内容： 因： 原..容 改節内 更章原 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 所檢查終點將包括以下數據自基線至第4、8及12週之變化：SGI-認 知總分；CSTB合成分數；SANS總分；CGI-S ;及CGI-Ι。 移除CPAL任務。 臨床計劃書概要，統計方法，探索性分析 將量測受試者亞組中之mRNA表現且將其與以下數據相對於基線之 變化相關聯：GML、CPAL、CSTB合成分數、SANS、P50、 P300、MMN、CGI-S、CGI-Ι及SGI-Cog分數。 將量測受試者亞組中之mRNA表現且將其與以下數據相對於基線之 變化相關聯：GML、CSTB合成分數、SANS、P50、P300、 MMN、CGI-S、CGI-Ι及SGI-Cog分數。 移除CPAL任務。 時間及事件排程表 2僅對於分別相對於篩選或第12週評價具有異常值之受試者，將收 集第1天及追蹤訪視時之實驗室樣品。 2僅對於分別相對於篩選或第12週評價具有異常值之受試者，將收 集第1天及追縱減時之實驗室樣品。在第丨天可較試者賴化之 前’試驗地點必須接收到篩選實驗室結果。 闡明必須在隨機化之前獲得篩選實驗室結果之副本。 時間及事件排程表 將在第1天、第4週、第8週及第12週於以下時間點在單一美國地 點自受試者亞組獲得用於藥物動力學評價之連續血樣：投、 藥後〇_5、1、2、3、4、6及8小時。 第4週、第8週及第12週於以下時間點，在所選美國 職PK樣品時包括其他地點 ’從而確保包括 時間及事件排程表 先前不存在文字 在雙盲治療射增加第2週、私週 使表格與第3.3謂巾之新研究料-致。故電謂絡仃 時間及事件排程表 先前不存在文字 時間及事件排程表 先前不存在注腳文字
Targacept 公司 201242600 (TMGACEPT 新内容： 更改原因： 章節·· 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節: 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 7篩選時之CogState成套測試將包括兩次評價，一次用於針對該成 套測試訓練受試者，且一次用於基線量測。 8基線處之P50、P300及MMN將包括兩次評價，一次用於使受試者 熟悉測試程序，且一次用於基線量測。 ' β 在篩選時’將完成CSSRS評價之基線版本。在所有後續訪視時， 將完成自上一次訪視後(Since Last Visit)之CSSRS評價版本。 使表格與第3.3.1節中之研究程序一致》 時間及事件排程表 尿液懷孕測試 對W0CBP之尿液懷孕測試 闡明應對誰實施懷孕測試。 時間及事件排程表 先前不存在文字 完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 闡明儘管路徑A及B及符號-數位紙筆測試係由CogState供應，但與 CogState成套測試分開。 缩寫清單 AN0VA 變異數分析 共變數分析 修正所用模型。 縮寫清單 CPAL :連續配對聯想學習測試 刪除 移除CPAL縮寫 縮寫清單 先前不存在文字 BMI:身體質量指數 增加BMI縮寫 1.5. 試驗的實施 將根據優良臨床試驗規範之ICH準則、根據赫爾辛基宣言 (Declaration of Helsinki)(1996版)及根據適用法規要求來實施此研 究。 將根據優良臨床試驗規範之ICH準則、根據赫爾辛基宣言(2008版) 及根據適用法規要求來實施此研究。 修正參考文獻曰期。 1.6. 研究人群 此研究將考慮納入年齡為18-55歲之門診受試者，其如使用迷你國 際神經精神科面談(MINI International Neuropsychiatric Interview， MINI)所評價，滿足根據DSM-IVTR準則之精神分裂症診斷》
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201242600 * c im(jACEPT PRO-05619-CRD-001 (〇2) 生效日期：2009年12月21曰 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容：
Targacept 公司 此研究將考慮納人年齡為丨請歲之n診受試者，其如㈣迷你國 際神經精神科面談(MINI)所評價，滿足根據DSM-IV TR準則之糖柚 分裂症診斷。 ^ 修正合格參與者之年齡範圍。 1·6.研究人群 患者將具有不超過最低程度之錐體外體徵(根據辛普森_安格斯量表 (Simpson-Angus Scale) ’ 分數<6)。 刪除 移除對辛普森··安格斯量表之參照，此乃因使用八丨^化來代替。 3-1.研究設計 在篩選時，若據記載在之前8週未住院，以及在之前至少8週穩定服 用啥硫平或利培酮’則受試者將被評價為穩定期精神分裂症。 在篩選時，若據記載在之前8週未住精神病醫院，以及在之前至少8 週穩定服用喹硫平或利培酮，則受試者將被評價為穩定期精神分裂 症。 闡明確定穩定期精神分裂症中之住院類型。 3·1.研究設計 將在此人群之受試者亞組中收集用於藥物動力學評估之血樣。將在 第1天(1 mg單一劑量）、第4週(1 mg/天，在穩態下）、第8週(5 mg/ 天，在穩態下)及第12週(25 mg/天，在穩態下）’在一個美國地點收 集連續樣品。將在第1天、第4週、第8週及第12週，在其他美國地 點收集稀疏樣品》 ' 將在此人群之受試者亞組中收集用於藥物動力學評估之血樣。將在 第1天(1 mg單一劑量）、第4週(1 mg/天，在穩態下）' 第8週(5 mg/ 天，在穩態下)及第12週(25 mg/天，在穩態下），在所選美國地點收 集連續樣品。將在第1天、第4週、第8週及第12週，在^他美國地 點收集稀疏樣品。 ' 、 容許靈活性以在收集連續PK樣品時包括其他地點，從而確保包括 足夠數量之受試者。 ” 3.1.1.2. 次要终點 與基線相比，在第1、4、8及12週或EW之連續配對聯想學習 (CPAL)« 刪除 移除CPAL任務 3.1.1.2. 次要终點 a-7mRNA表現隨以下而變： 機密 '~~---- 2〇l2%tRGACEPT K〇2)，-，：2〇〇9，12,2ΐ9 〇 GML、CPAL、CSTB合成分數、CGI-I、SGI-Cog、SANS及 P50/P300/MMN分數：與基線相比，在第4週、第8週及第12週或 EW之變化； - 新内容： 更改原因： 章節= 原内容： a-7mRNA表現隨以下而變： 〇 GML、CSTB 合成分數、CGI-I、SGI-Cog、SANS 及 P50/P300/MMN分數：與基線相比，在第4週、第8週及第12週成 EW之變化； 一 移除CPAL任務 3.3.研究程序’欲自每一受試者收集之血液之大致想積 欲自每一受試者收集之血液之大致體豬 樣品類型 每個樣品 之體積 每個受 試者之樣 品數量 血液總 體積a 安全性（包括筛選、雙盲 期及追蹤評價） -血液學 5 mL 4 20 mL -血清化學 10 mL 4 40 mL -HbAlC 10 mL 1 10 mL 藥物動力學樣品° 7 mL 32 224 mL 用於mRNA表現之血樣 5 mL 1 5 mL 總計 299 mL ，照樣品数量乘以每個樣品之血液量來㈢ 卜算。 最大樣品數量得自隨機化受試者亞組。 新内容： 更改原因：章節：
Targacept 公司 樣品類型 每個樣 品之體 積 每個受試 者之樣品 數量 血液總體 積8 安全性（包括篩選、雙盲期及 追蹤評價） -血液學 5 mL 4 20 mL -血清化學 10 mL 4 40 mL -HbAlC 10 mL 1 10 mL 藥物動力學樣^ 6 mL 32 192 mL 用於mRNA表現之血檨 5 mL 1 5 mL 總5十 按照樣品數量乘以卷伽槎〇 267 mL 最大樣品數量得自隨機化受試者亞组' 修正每個PK樣品之體積。 ·' 3.3.1,1.韩選(第週） 機密 -65-
201242600CIAKGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節·_ 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節: 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 8.針對CogState精神分裂症成套測試進行訓練並完成該成套測試 (若適合，在事先使用菸草後至少1匕）。 8#針對CogState精神分裂症成套測試進行訓練並完成該成套測試 (若適合，在事先使用菸草後至少9〇分鐘）。將完成兩次評價，一次 用於針對該成套測試訓練受試者，且一次用於基線量測。 獲得2個量測值，一個關於訓練，且一個關於實際基線評價；以及 闡明何時實施該成套測試與菸草使用之關係。 3.3.1.1. 篩選(第_4週） 先前不存在文字 19. 若在篩選測試中檢測到任何異常值，則將在隨機化(第丨天)之 前重複實施血液學、臨床化學、膽紅素、LFT或尿分析。 容許有時間在隨機化之前審査重複實驗室測試結果。 3.3-1.1.篩選(第-4週） 先前不存在文字 20. 元成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 在研究程序中包括新評價。 3.3.1.1·篩選(第-4週） 先前不存在文字 21. 將獲得血樣用於量測a7mRNA表現。 組合未參與0K子研究之受試者之抽血，同時使α 7 mRNA之取樣 具有一致性。 3.3.1.2·基線評價(第1天） 視需要將在篩選後約28天(其中時間窗為+3天)進行基線訪視，以在 門診環境中繼續評價精神分裂症症狀及喹硫平/利培酮劑量之穩定 性。 視需要將在篩選後至少28天(其中時間窗為+3天)進行基線訪視，以 在門診環境中繼續評價精神分裂症症狀及喹硫平/利培酮劑量之穩 定性。 確保篩選與第1天之間之時期不短於28天。 3.3.1.2. 基線評價（第1天） 11.完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少1小時）。 11. 完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少90分鐘）。 闡明何時實施該成套測試與菸草使用之關係。 3.3.1.2. 基線評價(第1天） 12. 在所選地點獲取P50、P300及MMN數據。 丁argacept 公司 機密 -66- 201242600 CtRrgacept 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 12.在所選地點獲取P50、P300及MMN數據。將完成兩次評價， 一次用於使受試者熟悉測試程序，且一次用於基線量測。” 獲得2個量測值，一個關於使受試者熟悉測試程序，且—個關於實 際基線評價。 ^ 3.3.1.2. 基線評價(第1天） 7.若在篩選測試中檢測到任何異常值，則將重複實施血液學、臨 床化學、膽紅素、LFT或尿分析。 7. 若在篩選測試中檢測到任何異常值，則將在隨機化(第丨天)評價 之前重複實施血液學、臨床化學、膽紅素、LFT或尿分析。 闡明必須在隨機化之前審查關於異常篩選實驗室結果之重複實驗 室測試。 3.3.1.2. 基線評價(第1天） 8. 將獲得血樣用於量測a 7 mRNA表現。 刪除 在基線評價（第1天)處刪除但增加至篩選(第_4週），以組合未參與 OK子研究之受試者之抽血，同時使α 7 mRNA之取樣具有一致 性。 3.3.1.2·基線評價(第1天） 先前不存在文字 22.完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 在研究程序中包括新評價。 3.3.1.3. 第 1週 6.將完成CSTB及SGI-Cog〇 6.完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少90分鐘)及SGI-Cog。 闡明何時實施該成套測試與菸草使用之關係。 3.3.1.3. 第 1週 先前不存在文字 15.在所選地點獲取P5〇、P3〇〇及MMN數據。 使文字與表格及事件排程表一致 3.3.1.3. 第 1週 先前不存在文字 16·完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 在研究程序中包括新評價。 新3.3.1.4.第2週(電話聯絡） 先前不存在文字
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 新内容： 1.藉由電話聯絡受試者’以要求受試者回復關於對研究藥物之耐 受性及關於自我投與研究藥物之順應性之問題。 更改原因： 評價研究研究訪視之間之藥物耐受性及順應性。 章節： 新3.3.1.5.第 4週(原 3.3.1.4.) 原内容： 10.完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少1小時)及SGI-Cog » 新内容： 10.完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少90分鐘)及SGI-Cog。 ' 更改原因： 闡明何時實施該成套測試與菸草使用之關係。 章節： 新3.3.1.5.第 4週(原 3.3.1.4.) 原内容： 17.將在第一次使用菸草之前至少9〇分鐘(在菸草使用者中)投與臨 床(in-clinic)劑量之研究藥物(5 mg研究藥物）。 新内容： 17.將在第一次使用於草之前至少9〇分鐘(在終草使用者中)投與臨 床劑量之研究藥物(1 mg研究藥物）。 更改原因： 修正在此次訪視時投與之研究藥物劑量。 章節： 新3.3.1.5·第 4週(原 3.3.1Λ) 原内容： 先前不存在文字 新内容•’ 21_完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 更改原因： 在研究程序中包括新評價。 章節： 新3.3.1.6.第6週(電話聯絡） 原内容： 先前不存在文字 新内容： 1.藉由電話聯絡受試者，以要求受試者回復關於對究藥 受性及關於自我投與研究藥物之順應性之問題。 樂物之耐 更改原因： 評價研究藥物耐受性及研究訪視之間之順應性。 章節： 新3·3·1.7.第 8週(原 3.3.1.5·) 原内容： k〇少純症絲職(若適合，在事級祕草後 新内容： k〇少料合，在事級祕草後 更改原因： 閱明何時實施該成套測試與菸草使用之關係。 章節： 新3·3_1·7·第 8週(原 3.3.1.5.) 原内容： ^劑將量 投與臨 新内容： 蝴在__)投與臨 更改原因： 修正在此次訪視時投與之研究藥物劑量。 章節： 新3.3.1.7.第8週(原3.3.1.5·) 原内容： 先前不存在文字 新内容： 21.完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 更改原因： 在研究程序中包括新評價。 201242600 (T^lRGACEPT PRO*05619'CRD_001(〇2)生效日期：2009年 12月21 日 章節： 原内容： 新内容： 3.3.1.8.第1〇週(電話聯絡） 先前不存在文字 1·藉由電話聯絡受試者，以要求受試者回復關於對研究藥物之耐受 性及關於自我投與研究藥物之順應性之問題。 更改原因： 章節： • 原内容： 評價研究藥物耐受性及研究訪視之間之順應性。 新3.3.1.9.第12週或提前退出訪視(原3.3.L6.) 11·完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少1小時)及SGI-Cog。 ' 新内容： 11.完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後 至少90分鐘)及SGI-Cog。 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 肩内容： 闡明何時實施該成套測試與菸草使用之關係。 新3.3.1.9.第12週或提前退出訪視(原3.3.1.6.) 先前不存在文字 22·完成路徑A及B及符號·數位紙筆測試。 在研究程序中包括新評價。 新3.3.1.10.追蹤訪視，第14週(原3.317.) 先前不存在文字 12.完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 在研究程序中包括新評價。 3·4·研究限制 1·右係终草使用者(50%受試者），則受試者在研究期間不應改變其 吸煙習慣。若係非於草使用者(5〇%受試者），則受試者在研究期間不 應開始吸煙。 新内容： 1.菸草使用者(50%受試者)在研究期間不應改變其菸草使用。非菸 草使用者(50%受試者)在研究期間不應開始使用菸草。 更改原因： 章節： 原内容： 闡明任何菸草產品之使用(吸煙、鼻煙等）皆在菸鹼使用之定義内。 3.4.研究限制 2.在整個研究期間，受試者可不使用除乙醯胺酚(acetamin〇phen)(不 超過1 gm/天)以外之任何新處方藥劑或非處方藥劑(包括維生素及草 藥辅助物）。 新内容： 2·在整個研究期間，受試者可不使用除乙醯胺酚(不超過15㈣天) f醫^監測者准許之其他短期使用藥劑(例如抗生素)以外之任何新 處方藥劑或非處方藥劑(包括維生素及草藥辅助物）。 更改原因： 使乙醯胺酚之量與附錄3—致且容許使用短期使用藥劑。 丁argacept 公司 機密 •69- 201242600
amGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 章節： 3.4.研究限制 原内容： 3·除非歸因於適當使用指定藥劑（例如睡眠用苯二氮平 (benzodiazepine))且在與醫療監測者討論後，否則具有陽性尿液藥物 篩選之受試者將中斷試驗。 新内容： 3·除非歸於適當使用指定藥劑(例如睡眠用苯二氮平)且在醫療監測 者討論及批准後，否則具有陽性尿液藥物篩選之受試者將中斷試 驗。 更改原因： 闡明亦必須獲得醫療監測者之批准。 章節： 3.4.研究限制 原内容. 5.若受試者在排程服藥之7天内新罹患發熱性疾病，則開始服用研 究藥物應延遲至體溫正常至少72小時。 新内容： 刪除 更改原因： 納入新罹患發熱性疾病之受試者的決定應由試驗主持人在考慮該疾 病之性質後自行處理(例如通常不會因短命URI而排除）。 章節： 3.4·研究限制(原8 *新7) 原内容： &願意在整個研究階段使用可接受之避孕方法(例如jud、殺精子 劑、口服避孕劑）。 新内容： 7.願意在整個研究階段及在研究完成後7天使用可接受之避孕方法 (例如IUD、殺精子劑、口服避孕劑）。 更改原因： 使文字與對男性參與者之限制一致且因移除第5項而重新編號。 章節： 3.7.3·劑量及劑量方案 原內容： 服用1 mg TC-5619之受試者將每天經口服用TC-5619之單一 1 mg勝 囊。服用5 mg TC-5619之受試者將每天經口服用5 mg TC-5619之單 一5 mg膠囊。服用25 mg TC-5619之受試者將每天經口服用25 mg TC-5619之單一膠囊。服用安慰劑之受試者將每天經口服用匹配安慰 劑之單一膠囊。若適合，應在蘇醒後盡可能快地，在早晨喹硫平或 利培酮劑量之前至少30分鐘，且在第一次使用菸草之前至少9〇分鐘 服用研究藥物》 新内容： TC-5619-238將以硬明膠膠·囊形式以1 mg、5 mg及25 mg(以游離驗 計)之強度來提供。受試者將服用1 mg TC-5619、5 mg TC-5619、25 mg TC-5619或匹配安慰劑——每天一次在蘇醒後盡可能快地，在第 一次使用终草之前至少90 min(终草使用者），且在啥硫平或利培酮之 第一劑量之前至少30 min(所有受試者)經口服用一粒膠囊。 更改原因： 與計劃書概要一致。 機密 丁argacept 公司 20124(mRGACEPT PR〇-〇5619-C^-〇〇1(〇2) θ ： 2009^12^21 θ 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因 3·7·4.藥物儲存 至坑(職。職受控峨侧)下儲 =藥物必須在受控室溫(15至3叱(娜。F))下储存於適#密封之設 賴物麟⑼度關。祕_顧之1^於正式 3.11·揭示隨機化編碼之程序 只，在對試驗產品之瞭麟於受試者之臨床管理或福㈣言 = 職峨舰者授權批 只，在對試難品之瞭解對於受試者之臨床管理或福 爾瓣細旨派“ 正確術語應係醫療監測者而非醫療主管 4.1. 納入準則 精神分裂症’在轉歧_關量之麵平储培綱不短 於』個月 精神分裂症’在騎前至少2刻使用穩㈣量之噎硫平或 確保更多受試者滿足或超過2個月之要求 4.1. 納入準則 4.穩定期精神分裂症’在薛選前2個月沒有精神科住院的記錄 4社，在騎前2·沒有精神科住院的記錄(容許 f印度，若受試者已長距離旅行，則在門診訪視前一般社 求的住院。容許該等住院，此乃因該等住院並非用於精神病管Ί 4·2·排除準則 2.患者具有自殺或對自身或其他人危險之危急風險 2.患者具有自殺或對自身或其他人危險之巨大風險 闡明排除準則 4.2·排除準則 10·=有可檢測尿液可替寧含量之料使用者；及具有可檢測尿 液可替寧含量之非終草使用者 10.菸草使用者不具有可檢測尿液可替寧含量；且非菸草使用者之 則尿液可替寧含量大於5Q ng/mL(尿液可替寧含量介於50 與500ng/ml之間者將排除）。 計及測試對二次暴露於菸鹼之高靈敏度
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201242600(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 4.2.排除準則 13. 心肌梗塞 13·心肌梗塞病史 闡明排除準則 4·2.排除準則 14. 癲癇 14·癲癇病史 闡明排除準則 4.2·排除準則 先前不存在文字 26.身體質量指數(ΒΜΙ)<15且>31 增加排除準則 5.1. 劑量及投與 TC-5619-238將始於1 mg之劑量；在第4週遞增至5 mg ;且在第4週遞 增至25 mg，或投與匹配安慰劑。 TC-5619‘238將始於1 mg之劑量；在第4週遞增至5 mg ;且在第8週遞 增至25 mg，或投與匹配安慰劑。 修正劑量遞增至25 mg之週數。 新5.3.3.禁止或受限制藥劑(原禁止藥劑） 先前不存在文字 使用受限之藥物：必須具有醫療監測者之書面事前批准。 另外闡明受限制藥劑之使用。 6.1. 樣品收集及處理 將在總研究人群之亞組中實施藥物動力學評估。在一個美國地點， 將在連續樣品藥物動力學評估中募集2〇名受試者(每個隊列丨〇名）。募 集用於藥物動力學評估之受試者亦將包括50%菸草使用者及5〇%非菸 草使用者。下文闡述研究人群中此亞組之血樣收集及藥物動力學評 價。 將在總研究人群之亞組中實施藥物動力學評估。在所選美國地點， 將在連續樣品藥物動力學評估中募集約二十(20)名受試者(每個隊列 10名）。募集用於藥物動力學評估之受試者亦將包括約5〇0/。菸草使用 者及50%非菸草使用者。下文闡述研究人群中此亞組之血樣收集及 藥物動力學評價》 容許靈活性以在收集連續PK樣品時包括其他地點，從而確 夠數量之受試者。 丁argacept 公司 機密 -72- PRO-05619-CRD-001 (〇2) 201242600
(TMGACEPT 生效曰期：2009年12月21曰 章節： 6.1.樣品收集及處理 原内容： 將在第1天(1 mg)及在第4週(1 mg，在穩態下）、第8週(5 mg，在穩態 下)及第12週(25 mg，在穩態下)訪視時於以下時間點收集連續血^ (每個7 mL):投藥前 '投藥後〇·5、卜2、3、4、6及8小時。 新内容： 將在第1天(1 mg)及在第4週(1 mg，在穩態下）、第8週(5 mg，在穩態 下)及第12週(25 mg，在穩態下)訪視時於以下時間點收集連續血樣 (每個6 mL):投藥前、投藥後0.5、1、2、3、4、6及8小時》 更改原因： 修正每個PK樣品之體積。 章節： 6.1.樣品收集及處理 原内容： 將在第1天(1 mg)及在第4週(1 mg，在穩態下）、第8週(5 mg，在穩態 下)及第12週(25 mg，在穩態下)訪視時於以下時間點收集稀疏血樣 (每個7 mL):投藥前、投藥後1及3小時。 新内容： 將在第1天(1 mg)及在第4週(1 mg，在穩態下）、第8週(5 mg，在穩態 下)及第12週(25 mg，在穩態下)訪視時於以-_r時間點收集稀疏血樣 (每個6 mL):投藥前、投藥後1及3小時》 更改原因： 修正每個PK樣品之體積。 章節： 7.l.l.CogState精神分裂症成套測試 原内容： 先前不存在文字 新内容： 路徑描繪測試係量測視覺注意力及任務轉換之兩部分神經心理學測 試。其在以下領域中評價認知：心理動作速度、視覺掃描及執行功 能(順序交替及靈活性/模組轉換）。要求受試者盡可能快地在部分A上 劃線連接數字相鄰之圓形，且在部分B上連接數字及字母相鄰之圓形 (在數字與字母之間交替，1-A-2-B等）。每一部分獲得兩個分數，即 總時間及錯誤數，且總時間分數係主要使用之量度。 數位符號取代測試評價心理動作歷程及注意力。其係非語言智力量 表中通常包括之編碼替代測試》在此測試中..要求受試者;幾何圖 形替代隨機呈現之數字。正確配對展示於含有數字1至9之檢索表 (key)中，每一數字與不同幾何符號配對。將檢索表置於受試者前 面，且受試者要在指定時間内在答案紙上之數字下填寫盡可能多的 符號。此測試之分數係在容許時間内寫出之正確符號數。 更改原因： 闡述紙筆測試、路徑A及B及符號-數位。 ’
Taigacept 公司 機密 -73- 章節: 原内容： 新内容= 因 .： ：因 因 ： 原：容 容原：容容 原：容 改節内 内改節内内 改節内 更章原 新更章原新 更章原 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 7.1.6· a7 mRNA表現 將使表現程度與主要效能終點(GML)及次要效能終點(CPAL、CSTB 合成分數；SANS、SGI-Cog、CGI-I、CGI-S)相關聯。 將使表現程度與主要效能終點(GML)及次要效能終點(CSTB合成分 數：SANS、SGI-Cog、CGI-I、CGI-S)相關聯。 自次要終點清單移除CPAL。 8.1. 安全性參數，身體檢查 在篩選訪視後實施之身體檢查可縮寫為檢查(精神病、神經病、心血 管及GI)，但每一檢查必須包括AIMS之使用》 刪除 修正在每一次訪視時實施之身邀檢查之類型。 8.1. 安全性參數，生命體徵 將在時間及事件排程表中所指示之時間評價血壓、脈搏及呼吸率。 將在時間及事件排程表中所指示之時間評價血壓、脈搏、呼吸率、 身高及體重。 列示所慮及之所有生命體徵量測。 &1.安全性參數，ECG 將以25 mm/秒之紙速記錄數位十二導程ECG，從而使得可手動量測 不同ECG間隔(RR、PR、QRS、QT)。將在每次訪視時(除非在第12 週檢測到異常’否則追蹤訪視除外)以一式三份記錄該等ECG。將在 休息至少5分鐘後記錄處於坐位之受試者之eCg，直至可獲得4個規 則性連續複合波。 將以25 mm/秒之紙速記錄數位十二導程ECG，從而使得可手動量測 不同ECG間隔(RR、PR、QRS、QT)。將在每次訪視時(除非在第12 週檢測到異常，否則追蹤訪視除外)以一式三份記錄該等ECG。將在 休息至少5分鐘後記錄仰臥半臥位受試者之ECG，直至可獲得4個規 則性連續複合波。 闡明ECG應以仰臥半臥位實施。 8.1.1. 血樣 將在篩選時(若指明，及基線）、第4週、第8週及第12週取用於灰液學 及生物化學之血樣。在篩選及第12週時，樣品應係空腹樣品，從而 使得除了其他血液學及生物化學實驗室外可獲得用於空腹脂質之樣 品。 將在篩選時(若指明，在篩選及基線時之另一時間）、第4週、第8週及 第12週取於血液料^物化學之血樣。在騎及帛12週時，或在 重複時，樣品將係空腹樣品，從而使得除了其他血液學及生物化 實驗室外可獲得用於空腹脂質之樣品》
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201242600(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容: 容許一次重複篩選實驗室測試’從而使得可在第丨天隨機化之前接收 到結果。 8.1.4. 懷孕 試驗主持人或其被指派者將收集關於在參與此研究時懷孕之每一女 性之懷孕資訊》 試驗主持人或其被指派者將使用Targacept重大事件/重要事件報告表 來收集關於在參與此研究時懷孕之每一女性之懷孕資訊。 闡明试驗主持人將如何收集懷孕資訊。 8.2.1.4·特別關注之不良事件 導致退出之LFT異常 導致退出之LFT異常(例如實驗室值係限值之3倍） 詳細說明試驗委託者關注之事件’此乃因即使該等事件既不嚴重、 重大’亦不導致退出’但該等事件與分子或與治療領域相關。 8·2，1.4.特別關注之不良事件 遲發性運動不能，即強直或運動遲緩 臨床顯著變化(若在篩選時存在)或出現遲發性運動不能 臨床顯著變化(若在篩選時存在)或出現強直或運動遲緩 詳細說明試驗委託者關注之事件，此乃因即使該等事件既不嚴重、 重大’亦不導致退出，但該等事件與分子或與治療領域相關。 8.2.1.4. 特別關注之不良事件 先前不存在文字。 劑量過度 自殺 在所收集特別關注之ΑΕ清單中增加劑量過度及自殺。 8.2.5.因果關係評價 然而，極其重要的是，試驗主持人在將SAE Med Watch表傳送至試 驗委託者或CRO之前始終對每一事件進行因果關係評價。試驗主持 人可根據追蹤資訊改變其對因果關係之意見，從而相應地變更eCRp 及 SAE MedWatch 表。 然而，極其重要的是，試驗主持人在將Targacept重大事件/重要事件 報告表傳送至試驗委託者或CR〇之前始終對每一事件進行因果關係 評價。試驗主持人可根據追蹤資訊改變其對因果關係之意見，從而 相應地變更eCRF及Targacept重大事件/重要事件報告表》
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201242600^imuACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21日 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 修正報告重大不良事件及特別關注之AE時所用之表格名稱。 8.2.8. SAE報告程序 SAE Med Watch表將始終盡可能完整地用事件之所有可獲得細節來完 成，由試驗主持人(或被指派者)簽名，且在指定時間範圍内發送至試 驗委託者或CRO。 Targacept重大事件/重要事件報告表將始終盡可能完整地用事件之所 有可獲得細節來完成，由試驗主持人(或被指派者)簽名，且在指定時 間範圍内發送至試驗委託者或CRO。 修正報告重大不良事件及特別關注之AE時所用之表格名稱。 8.2.8.表1.向試驗委託者或CR〇提交SAE報告之時間範圍 新内容：
Targacept 重大 事件/重要事件 報告表 經更新Targacept重大 事件/重要事件報告 表 更改原因： 修正報告重主之AE時“之^名^
-76 - 201242600CTMGACEPT 章節： 原内容： PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 新内容： 更改原因： 章節·· 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 8·2·8. SAE報告程序 傳真傳送MedWatch表係將此資訊傳送至負責SAE接收之專案聯絡 人之較佳方法。在極少情況中及在沒有傳真設備時，藉由電話通 知係可接受的，且藉由次日送達之郵件來寄送MedWatch表之複 本。經由電話之初始通知不能代替試驗主持人在24小時内完成 MedWatch表並簽字之需要。 傳真傳送Targacept重大事件/重要事件報告表係將此資訊傳送至負 責SAE接收之專案聯絡人之較佳方法。在極少情況中及在沒有傳 真設備時，藉由電話通知係可接受的，且藉由次日送達之郵件來 寄送Targacept重大事件/重要事件報告表之複本。經由電話之初始 通知無法代替試驗主持人在24小時内完成Targacept重大事件/重要 事件報告表並簽字之需要。 修正報告重大不良事件及特別關注之AE時所用之表格名稱。 8·2·8. SAE報告程序 試驗委託者將提供負責SAE接收之專案聯絡人、傳真號碼、電話 號碼及郵寄地址之清單。 試驗委託者將提供負貴SAE接收之專案聯絡人、電子郵件地址、 傳真號瑪、電話號瑪及郵寄地址之清單。 在聯絡人資訊中增加電子郵件地址。 8.2.8.2對特別關注之SAE及事件之管理 先前不存在文字 將在發生SAE或特別關注之事件後立即儘早獲得6 ml ρκ血毁樣 no 0 使SAE或ESI與研究藥物含量相關聯。 8·2.9.對劑量過度之管理 新内容： 在研究受試者服用劑量過度之研究藥劑之事件中，試驗主持人可 ^聯絡Tatgaeept醫紐齡他被祕料獲得钱者所服 用_之_碼(uientity)。騎_量過紐與之雜及受試者之 臨床過程之詳細說明將記錄在所提供的專用個案報告表上。 ^研究受試者則㈣過度之研究義之事件中，試驗主持 ，得，者所服用藥劑之識別碼，然而，若在f性解碼^未通 對針對劑量過度投與之治療及受 上說月將。&錄在所提供的了卿邮重大料/重要事件報告表 更改原因： 闡明針對繼過度之盲性解碼及提縣療之饼之過程。
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 章節： 8.2.9.對剤量過度之管理 原内容： •在住院時、在住院後1小時、在住院後4小時及隨後在最短24小 時内每8小時，且直至劑量過度之所有體徵及症狀皆已消退為 止，取10 ml血漿樣品用於TC-5619分析》若可能，應在發生任 何重要臨床事件(例如癲癇或低血壓危象)時獲得額外金漿樣 品β •在住院時進行之藥物篩選，以檢測在劑量過度期間服用之其他 藥物。 •詳細列示臨床體徵及症狀，例如發生抗副交感神經效應(例 如，尿滯留、腸塞絞痛等）、心律不整、癲癇、呼吸抑制及意 識障礙。 •頻繁地量測生命體徵(最初每小時，或按臨床指示更頻繁地量 測），包括仰臥血壓、站立血壓(若可能）、仰臥脈搏、體溫及呼 吸率。 •在住院時及之後每8小時之ECG，直至3個連續ECG正常或與已 獲得之研究前ECG相同為止。應特別注意pr、qrs及QTc間隔。 •持續監測心律及任何心律不整之代表性描圖，直至24小時觀察 不到心律異常為止(因此最短心臟監測時間應為24小時）。 •在住院時及在最短48小時内每天一次之血液學及血液化學測試 及尿分析。 新内容： *在得知劑量過度後片刻、1小時後、4小時後及隨後在最短24小 時内每8小時，且直至劑量過度之所有體徵及症狀皆已消退為 止，取6 ml血毁樣品用於TC-5619分析。若可能，應在發生任何重 要臨床事件(例如癲癇或低血壓危象)時獲得額外血漿樣品。 •在得知劑量過度後立即進行藥物篩選，以檢測在劑量過度期間 服用之其他藥物。 •詳細列示臨床體徵及症狀，例如發生抗副交感神經效應(例 如，尿滞留 '腸塞絞痛等）、心律不整、癲癇、呼吸抑制及意 識障礙。 •頻繁地量測生命體徵(最初每小時，或按臨床指示更頻繁地量 測）’包括仰臥血壓、站立血壓(若可能）、仰臥脈搏、體溫及呼 吸率。 •在得知劑量過度後片刻及之後每8小時量測ECG ,直至3個連續 ECG正常或與已獲得之研究前ECG相同為止。應特別注意pR、 QRS及QTc間隔。
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CtMGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇K〇2) 生效日期：：!009年12月21日 更改原因： 章節I 原内容： •持續監測心律及任何心律不整之代表性描圖，直至24 不到心律異㈣止(因此最短心、臟制時間應細何）。’、 闡明TC5619分析所需血聚量及評價之定時。 8·2·9·對劑量過度之管理 在住院時及在最短48小時内每天-次之血液學及血液化學測試及 尿分析^ 新内容： 立即及在最短48小時内每天-次進行血液學及血液化學測括 LFT)及尿分析。 更改原因： 闡明在劑量過度事件巾亦需要實施肝魏測試且應在得知劑量過 度後立即抽取樣品。 章節： 原内容： 新内容： 新8.2.10.對自殺企圓之管理 先前不存在文字。 所有自殺企圖必須以SAE/ESI形式報告，不論該企圖是否係認真 的》將在Targacept重大事件/重要事件報告表上報告關於自殺企圖 之情況(包括導致自殺企圖之及自殺企圖中所用方法)以及對針 對自殺企圖投與之治療及參與者之臨床過程之說明 對於明顯自殺企®，不論該企圖之方法是否制量過度，亦應進 行針對劑量過度概述之評估。 任何可能之自殺企圖皆會導致參與者立即退出研究。必須向參與 者提供對自殺企圖及/或相關AE/SAE之適當醫療及精神病學管 理。 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 為自殺企圖之管理提供額外指導。 新8.2.11.對肝功能測試提高之管理 先前不存在文字。 肝功能測試中任何超過參考範圍上限3倍之提高皆應在Targacept重 大事件/重要事件報告表中報告 包括對肝功能測試之提高之所有可能解釋之詳細歷史，其包括受 試者在過去30天中服用之所有合併用藥之清單。 •應重複包括LFT之血液化學測試以確認結果。 •應獲得61111血漿樣品用於丁(：-5619分析 •應每週實施重複LFT直至層級返回基線。 •應與醫療主管或醫療安全監測者討論對提高之LFT之管理。 Targacept 公司 機密 -79· 201242600
(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 更改原因： 為提高之肝功能測試之管理提供額外指導 章節： 新8.2.12·對延長之QTcFridericia之管理 原内容： 先前不存在文字。 新内容： QTc延長定義為在自動報告中QTcF2500msec ;或平均QTcF>450 msec(男性），QTcF > 480 msec(女性）；或在心臟病學家讀取之ECG 上增加> 60 msec。必須通知醫療監測者且必須完成Targacept重大 事件/重要事件報告表 •應聯絡參與者並要求其來到臨床地點進行重複ECG(—式三份） •應獲得61111血漿樣品用於丁(：-5619分析(未排程？〖樣品）。 •應根據受試者之臨床體徵及症狀之需要實施適當醫療管理。 •應自參與者獲得以下資訊並與知情者確認： -其有症狀嗎？ -參與者正在服用什麼藥劑(處方藥及OTC)? -參與者有心臟病史嗎？ -有心臟病家族史嗎？ 更改原因： 為延長QTcF之管理提供額外指導 章節： 8.3.不良事件之追縱 原内容： 在消退後，將立即更新適當eCRF條目及MedWatch表......將在最初 完成之MedWatch表上記錄新資訊或經更新資訊，且所有改變皆由 試驗主持人簽名並注明日期。 新内容： 在消退後，將立即更新適當eCRF條目及Targacept重大事件/重要事 件報告表......將在最初完成之Targacept重大事件/重要事件報告表 上記錄新資訊或經更新資訊，且所有改變皆由試驗主持人簽名並 注明日期。 更改原因： 修正報告重大不良事件及特別關注之AE時所用之表格名稱。 章節： 9.1.4.主要效能终點分析 原内容： 由於有三次劑量比較(第4週[1 mg];第8週[5 mg];及第12週[25 mg]) ’此可能導致拒絕虛無假設’故將使用Hommel-Hochberg方法 來控制多重比較。 新内容： 由於有三次劑量比較(第4週[1 mg];第8週[5 mg];及第12週[25 mg])，此可能導致拒絕虛無假設’故將使用Hochberg方法來控制 多重比較。 更改原因： 闡明所用方法將係Hochberg方法。 機密 • 80·
Targacept 公司 201242600 CWRGACEPT 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： ' 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：:2009年 12月 21 日 9.3. 顯著性水準 用於所有效能變量之顯著性水準將在單尾測試中定義為α為0.10。 對於主要效能終點’由於有三次劑量比較，此可能導致拒絕虛無 假設’故將使用Hormnel-Hochberg方法來控制多重比較。 用於所有效能變量之顯著性水準將在單尾測試中定義為α為0.10。 對於主要效能終點，由於有三次劑量比較，此可能導致拒絕虛無 假設，故將使用Hochberg方法來控制多重比较。 闡明所用方法將係Hochberg方法。 12.1.倫理原則 此研究將根據國際協調會議、優良臨床試驗規範及所有適用法規 要求(若適合，包括赫爾辛基宣言1997版)來實施。 此研究將根據國際協調會議、優良臨床試驗規範及所有適用法規 要求(若適合，包括赫爾辛基宣言2008版)來實施。 修正參考文獻日期。 12.3. 人趙試驗委員會(如对如如⑽丨Revjew Board) 此研究將完全依照21 CFR 56中之人體試驗委員會(IRB)法規及適用 當地法規指導、根據赫爾辛基宣言(1997)來實施。 此研究將完全依照21 CFR 56中之人體試驗委員會(IRB)法規及適用 當地法規指導、根據赫爾辛基宣言(2008)來實施。 修正參考文獻日期。 · 14.參考文獻 23. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. 1976年修 訂，編輯Guy W. 218。 24. Kay SR ' Fiszbein A ' Opler LA (1987). The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schiz Bull 13:261-276。 25. Perl 0、Strous RD、Dranikov A、Chen R及Fuchs S (2006). Low levels of alpha7-nicotinic acetylcholine receptor mRNA on peripheral blood lymphocytes in schizophrenia and its association with illness severity. Neuropsychobiol 53: 88-93。 26. Andreasen N (1981) The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). University of Iowa Press, Iowa City, Iowa。 22· ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology· 1976年修 訂，編輯Guy W. 218。 23. Kay SR ' Fiszbein A ' Opler LA (1987). The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia.
Schiz Bull 13:261-276。 24. Perl 0、Strous RD、Dranikov A、Chen R及Fuchs S (2006). Low levels of alpha7-nicotinic acetylcholine receptor mRNA on peripheral blood lymphocytes in schizophrenia and its association with illness severity. Neuropsychobiol 53: 88-93 ·
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21日 25. Andreasen N (1981) The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). University of Iowa Press, Iowa City, Iowa ° 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 新内容： 更改原因： 章節： 原内容： 修正參考文獻之編號，此乃因在01版中去除原始22號。 附錄1.藥物動力學樣品收集、處理及運送，材料及標記： 血液必須收集在含有K3EDTA之玻璃或塑膠血液收集管（例如， Vacutainer®)中。所得血漿樣品必須儲存在聚丙烯儲存管中。不應 使用具有分離膠之管。 血液必須收集在含有K2EDTA之玻璃或塑膠血液收集管(例如， Vacutainer®)中。所得血漿樣品必須儲存在聚丙烯儲存管中。不應 使用具有分離膠之管。 闡明所用收集管之類型。 附錄1.藥物動力學樣品收集、處理及運送 在每個時間點，將7 mL血液收集至含有K3EDTA之適當收集管(例 如，Vacutainer®)中》 在每個時間點，將6 mL血液收集至含有K2EDTA之適當收集管(例 如，Vacutainer®^ 中。 闡明收集管之類型並修正每個PK樣品之體積。 附錄2_ CogState精神分裂症成套測試(CSTB) b.連續配對聯想學習任務(CPAL)執行時間(在健康志願者中）：5分 鐘 通常量測之認知領域：視覺學習及記憶 任務說明： 階段1 任務前螢幕上之指令詢問：「該等圖片屬於哪個位置」 在此任務^，受試者必須學習並記憶隱藏在螢幕上不同位置下方 之，片。文試者必須敲擊中心位置上之目標來開始。隨著要學習 之每張圖片揭開’受試者必鱗擊每—位置並記憶_片位於何 處。 階段2 任務前螢幕上之指令詢問：「該等圖片屬於哪個位置」 現在螢幕中心將呈現相_片’且受試者必須_週圍先前出現 該圖片之位置》 201242600
mRGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21曰
新内容： 刪除 更改原因： 移除CPAL任務 章節： 附錄3.禁止或受限制之合併用藥 原内容： 二環類抗抑營藥(TCA)(例如，阿米替林(amitriptyline)、氣米帕明 (clomipramine)、伊米帕明(imipramine)、洛非帕明(lofepramine)、 馬普替林(maprotiline)、去曱替林(nortriptyline)、曲米帕明 (trimipramine；));容許之最大劑量係根據美囤標記文字之最低治療 劑量 新内容： 自「具有狭窄治療範圍且禁止使用之藥物」中之「自第1天及在研 究期間J章節刪除 更改原因： 由於在此附錄之兩個章節中列示三環類抗抑鬱藥，故在限制性更 強之章節「在第1天之前4週及在研究期間限制使用之藥物」中保 留該段文字。 章節： 附錄13. 原内容： 附錄13.簽名並注明日期之試驗主持人協議同意頁 新内容： 附錄13.终驗依賴性Fagerstrom測試 更改原因： 在計劃書中增加測試複本並插入附錄。 章節： 附錄14. 原内容： 先前不存在此附錄 新内容： 附錄14·簽名並注明日期之試驗主持人協議同意頁 更改原因： 調整附錄編號用於插入於驗依賴性Fagerstrom測試。
Targacept 公司 機密 -83- PRO-05619-CRD-001 (02) 201242600
C imoACEPT 生效日期：2009年12月21曰 臨床計劃書概要....................................................................................................88 縮寫清單.................................................................................................................95 1. 緒論................................................................................................................96 1.1. 研發產品說明......................................................................................96 1.2. 發現概要..............................................................................................96 1.2.1. 非臨床研究.................................................................................96 1.2.2. 臨床研究.....................................................................................98 1.2.3. 背景資訊.....................................................................................100 1.3. 潛在風險及益處...................................................................................100 1.4. 劑量選擇之理論基礎...........................................................................101 1.5. 試驗之實施...........................................................................................101 1.6. 研究人群...............................................................................................101 1.7. 研究之理論基礎...................................................................................101 2. 研究目的.........................................................................................................102 2.1. 主要目的...............................................................................................102 2.2. 次要目的...............................................................................................102 3. 研究設計概述..................................................................................................102 3.1. 研究設計...............................................................................................102 3.1.1. 研究終點.....................................................................................104 3.2. 研究設計之理論基礎..........................................................................105 3.3. 研究程序..............................................................................................105 3.3.1. 每次訪視時之程序.....................................................................106 3.4. 研究限制...............................................................................................112 3.5. 飲食.......................................................................................................113 3.6. 偏差之最小化.......................................................................................113 3.6.1. 隨機化..........................................................................................113 3.6.2. 盲化..............................................................................................113 3.7. 研究治療及臨床試驗供應...................................................................113 3.7.1. 研究藥物之物理說明..................................................................113 3.7.2. 藥物包裝及標記..........................................................................114 3.7.3. 劑量及劑量方案.......................：..................................................114 3.7.4. 藥物儲存......................................................................................114 3.7.5. 藥物分發......................................................................................114 3.8. 研究持續時間及追蹤...........................................................................115 3.9. 中斷準則...............................................................................................115 機密 -84-
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21日 3.10. 研究藥物課責..........................................................................................115 3.10.1. 庫存記錄.......................................................................................115 3.10.2. 未使用供應之處置.......................................................................116 3.11. 揭示隨機化編碼之程序..........................................................................116 3.12. 個案報告表之完成..................................................................................116 4. 研究人群.........................................................................................................116 4.1. 納入準則...............................................................................................116 4.2. 排除準則...............................................................................................117 4.3. 受試者之完成及退出...........................................................................118 4.3.1. 受試者之完成.................................................................................118 4.3.2. 患者退出(提前中斷研究)...............................................................118 4.3.3. 報告中斷.........................................................................................119 4.3.4. 患者之替換......................................................................................119 5. 對受試者之治療.............................................................................................119 5.1. 劑量及投與...........................................................................................119 5.2. 治療分配................................................................................................119 5.3. 合併療法................................................................................................119 5.3.1. 喹硫平或利培酮..............................................................................119 5.3.2·准許藥劑..........................................................................................120 5.3.3. 禁止藥劑...........................................................................................120 5.3.4. 非藥物療法......................................................................................120 5.4. 順應性....................................................................................................120 6. 藥物動力學評價..............................................................................................120 6.1. 樣品收集及處理....................................................................................120 6.2. 分析程序................................................................................................121 6.3. 藥物動力學參數....................................................................................121 7. 效能評價..........................................................................................................122 7.1. 效能量度................................................................................................122 7.1.1 .CogState精神分裂症成套測試.......................................................122 7.1.2. 受試者整體印象-認知量表.............................................................122 7.1.3. 臨床整體印象(CGI)......................................................................... 122 7.1.4. 精神分裂症之正性及負性症狀量表(PANSS)............................... 123 7.1.5. 負性症狀之評價量表(SANS)........................................................ 123 7.1_6.a7mRNA 表現.................................................................................123 7.2. 效能量度分析........................................................................................123 8. 安全性評價......................................................................................................124 8.1.安全性參數............................................................................................124 8.1.1.血樣................................................................................................124 機密 -85 -
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201242600(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 8.1.2. 尿分析..........................................................................................125 8.1.3. 不良事件......................................................................................125 8.1.4. 懷孕..............................................................................................125 8.1.5. 安全性參數分析..........................................................................125 8.2. 不良事件報告........................................................................................126 8.2.1. 定義..................................................................................................126 8·2·2_不良事件記錄..................................................................................127 8.2.3. 記錄為不良事件之實驗室異常......................................................127 8.2.4. 強度評價..........................................................................................127 8.2.5. 因果關係評價..................................................................................128 8.2.6. 不良事件記錄..................................................................................128 8.2.7. 引出不良事件報告..........................................................................129 8.2.8.SAE 報告程序..................................................................................129 8.2.9. 劑量過度之管理.............................................................................130 8.2.10. 向IRB報告安全性資訊................................................................131 8.2.11. 由於緊急事件或不良事件導致之計劃書偏差...........................131 8.3. 不良事件之追蹤...................................................................................132 9. 統計學.............................................................................................................133 9.1. 統計方法說明.......................................................................................133 9.1.1. 定量參數.........................................................................................133 9.1.2. 定性參數.........................................................................................133 9.1.3. 基線數據分析.................................................................................133 9.1.4. 主要效能終點分析.........................................................................133 9.2. 樣本大小...............................................................................................135 9.3. 顯著性水準...........................................................................................135 9.4. 計及遺漏、未使用及亂真數據之程序...............................................135 9.5. 對提前退出研究之患者之分析...........................................................135 9.6. 欲包括於分析中之患者之選擇...........................................................136 10. 直接檢視源數據/文件....................................................................................136 10.1. 監測.......................................................................................................136 10.2. 原始受試者記錄之審查.......................................................................137 11. 品質管製及品質保證.....................................................................................137 11.1. 管理機構批准.......................................................................................137 11.2. 計劃書修改...........................................................................................137 12. 倫理..................................................................................................................137 12.1. 倫理原則...............................................................................................137 12.2. 知情同意...............................................................................................138 12.3. 人體試驗委員會...................................................................................139 機密 •86-
Targacept 公司 201242600 (T^tRGACEPT PRO'05619'CRD-〇01(〇2) 生效日期：2009年 12月 21 日 12.4.試驗主持人報告要求..........................................................................139 13. 數據處理及記錄保存....................................................................................139 13.1. 文件之提交..........................................................................................139 13.2. 個案報告表及原始文件......................................................................14〇 13.3. 研究地點收尾......................................................................................140 13.4. 研究文件之保留..................................................................................141 • 13·5.向試驗主持人提供研究結果及資訊..................................................141 13.6.資訊揭露及發明..................................................................................14ι 13.6.1. 所有權........................................................................................141 13.6.2. 保密............................................................................................142 13.6.3. 公開............................................................................................142 13.6.4. 數據管理....................................................................................143 14. 參考文獻........................................................................................................144 15. W才錄................................................................................................................147 附錄清單 頁碼 附錄1. 藥物動力學樣品收集、處理及運送...............................................147 附錄2_ CogState精神分裂症成套測試(CSTB)............................................ 149 附錄3. 禁止或受限制之合併用藥...............................................................152 附錄4. 臨床實驗室測試...............................................................................154 附錄5 : 卡爾加襄精神分裂症抑營量表(Calgary Depression Scale for
Schizophrenia > CDSS)..................................................................... 155 附錄6: 受試者整體印象-認知量表..............................................................158 附錄7. 臨床整體印象量表...........................................................................159 附錄8 : 精神分裂症之正性及負性症狀量表(PANSS)................................. 161 附錄9 : 負性症狀之評價量表(SANS)........................................................... 162 附錄10. 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia Suicide Severity
Rating Scale，CSSRS)................................................................... 171 • 附錄11 : 迷你國際神經精神科面談(MINI)...................................................... 176 附錄12: 異常不隨意運動量表(AIMS)............................................................. 200 附錄13. 於驗依賴性Fagerstrom測試...............................................................203 附錄14. 簽名並注明日期之試驗主持人協議同意頁......................................204 機密 -87-
Targacept 公司 iTARGACEPT 生效日期：2009年12月21日 臨床計劃書概要 公司名稱： Targacept 成品名稱. TC-5619-238 活性物質名稱： TC-5619 增时 Ά %性 全 價能？ 評5t'§ 之办 題知0 標認P-究善5; 研改05 分 神 精 有 串3 療 治 補 劑 慰 安 ' 盲 雙 的 性 受 中〇 者ΡΛ 患»/5 診究 5研 找组-if 能、 功C 為t-認-多 之、 症照 試驗主挦人 1^·實驗室：QEqG(ECG) ; CogSta咕電腦化成; iC〇N^Tand^(f^i7 玄階段：18週，包括4週之篩選階段 目的 主要目的 次要目的 或利賴一起投與之TC-5619在患有CDS之門診患者中學= 賈研&受及 估TC·5619在此人群中之藥物動力 探索性目的·· 使α-7神經元菸鹼受體_R)之mRNA表現與研究藥物反應相關聯 價受試者亞組中P50、P300及失匹配負波(MMN)對研究藥物之反應 方法：此係雙盲、隨機化、安慰劑對照、固定劑量遞增之附加兩瓦。受試者數 超過2⑻名受試者，將其分為2個隊列，以確保至少12〇名^完成 40%之中途退出率。將使隨機化分層，從而使得每個隊列中一半 俜 (30/隊列），且-半將係非使用者(30/隊列）。 千又將係於旱使用者 研之數量基於以下樣本大小計算。此研究有能力顯示在TC-5619與安慰劑之間，每 二if子隊列i终草使用者或祕草使用者)自基線(第1天)至第四週投藥(使用TC-5619之3個 劑量(1 mg、上巧号25 中之每一者〕結束時在主要終點(格羅頓迷宮學習[Gr〇t〇n Maze Learning ’ GML] ’其係CogState精神分裂症成套測試中之項目）中之變化的統計學上顯著之 差f :每個子隊列用於GML所需之受試者數量係29名，以使用單側測試以80%檢定力及1〇% ，顯者性水準(p < 0.10)來檢測18.0個點之差異，假定標準偏差(SD)為322及常態分佈之誤 差。因此’全部隊列(於草使用者+非使用者)中所需之受試者數量係6〇名 研究設計：在4週之H伽織’以雙盲对敎舰麵平細練技試者隨機f 寻以下2個隊列中之一者中：安慰劑或丁(：_56丨9·238。受試者將經歷#週之固定劑量遞增： 經4週(第1天-第4週)每天經口投與1 mg起始劑量；然後經4週(第4週·第8週)每天經口投與 量，且最後經4週(第8週-第12週)每天經口投與25 mg劑量。所有劑量皆表示為游離 鹼當量。因此，雙盲治療階段將持續12週。在治療階段結束後，將有2週之追縱階段 研究人群亞組中實施藥物動力璺评仕。 將在 納入準則 如藉由迷你國際神經精神科面談(MINI)輔助，根據DSM-IVTR準則，精神分裂症之診斷 受控精神分裂症，在篩選前至少2個月使用穩定劑量之啥硫平或利培酮 18-60歲，男性或女性 穩定期精神分裂症’在篩選前2個月沒有精神科住院的記錄(容許社會照顧需求的住院） 2. 4.
Taigacept 公司 機密 88· 201242600(T/lRGACEPT PRO'05619*CRD'001^ 生效日期：2009年 12 月 21 日 公司名稱 Targacept 成品名稱 TC-5619-238 活性物質名稱 TC-5619 在篩選前1個月，穩定精神病症狀之病歷。 天之前4週’精神分裂症之穩定正性症狀，顯示為在篩選時及在笫1夭 士與妄想、幻覺、思考欠組織及不尋常思想相關之項目的分數</=4 卡，加襄精神分裂症抑鬱量表分數<6 一門診患者具有穩定住宅，且有知情者至少每週4次探視該受試者 能搜站在其切办-—--------
PANSS 能理解知情同意並簽名 排除準則： 含$選前1年之情感性精神分裂症或精神分裂症樣症之診斷 患者具有自殺或對自身或其他人危險之巨大風險 誌投藥之變化之影響認知之藥劑治療，如附錄3中所列示(例如⑽刺激劑） 在篩選前1個月内已改變其他合併用藥 在過去6個月内有酒精或非法藥物濫用史 在篩選前1個月内使用戒菸療法 10.1子使用者不具有可檢測尿液可替寧含量；且非菸草使用者 量大於5〇 ng/mL(尿液可替寧含量介於50 ng/m_〇 n咖巧液叮替寧δ 能按試驗主持人之意見遵從研究程序(包括CogState|套^f將排除） 的其他重大或不穩定神經、代謝、肝、腎、血液學 '肺、心血管、胃腸或泌尿 13. 心肌梗塞病史 14. 癲癎病史 H型糖尿病(DM);需要藥劑(容許飲食控制，HbAlc<7 3沁2S|D 16. 在篩選前2個月内接受電痙攣療法 ^ ^ M 17. 未控制之甲狀腺機能減退、維生素B12或葉酸缺乏 18. 當前TB或已知全身性感染(HBV、HCV、HIV) 2〇： 臨床上顯著之實驗室或卿異常，包括㈣〉 22. 不願或不能使用公認避孕方法之育齡女性及男性 23. 懷孕測試為陽性或哺乳期之女性 24. 在篩選前最後3個月中參與另一臨床試驗 25. 參與試驗地點工作人員對研究之計劃或實施 26·身體皙詈指數(BMI)<15且>31 9 11 12 提天硫 來每喹 度在 強且 之劑， 離!LS使囊S晴 (1-9:^粒 -561.Γ 25C oRffl 5.2T90服级mg少S。 g9之試务 m61草<又供 qc-5菸有 以Tc用 式8T使 』5mf耵及 批轉S少大 156在至、 式£80，前狀 模城TC地之形 2 與fj-'mg^'量之 955322 投 81 能劑同22240290 及23用可一相)909009BO 量9-服盡第全BOBOB 劑61將後之完：：g:劑 、:-5者醒酮以啤邶111慰 品TC試蘇培將1II5IT25安 產：受在利：： 试發。次或照號 g研供一平對批 :有提 (m觀 in外 司 公 ept ac 機密 •89- 201242600 (T^RGACEPT PRO'05619*CRD'001(02)生效日期：2009年 12 月 21 曰 公司名稱： Targacept 成品名稱： TC-5619-238 活性物質名稱 TC-5619 治療持續時間： 治療階段持續12週，篩選階段持續4週，且在治療結走後 合併用藥限制： 受試者必須在篩選及暮集前至少2個月服用穩定劑量之峻姑 效能终" 2— 效能终點 _主要效能終點係CogState精神分裂症成套測試(CSTB)中之項目：格籮銪揀空塋飢(}1\札），比 與安慰劑’在以下三個時機中之每一者與基線(第1天)相比：第4週、第8週及第12 週或提前退出〇EW)。若適合’在最後一次於草使用後至少9〇分鐘執杆。 •次要效能終點係(每一終點測試TC-5619與安慰劑，且與基蝮相士、： 。GML項目，幺第1週 ’ 〇合成CSTB分數；在第1週、第4週、第8週、第12週或EW，與基線相比》 〇 $巧者整體印象-認知(SGI·認知），患者及知情者版本；在第丨週、第4週、第8週及第0 度印象(CGI-S) ·在第1天、第1週、第4週第8週、第12週或EW及第 〇臨床整體印象整體改善(CGI-I);在第1週、第4週、第8週、第12週或EW以及第14 週。 ^評價量表(SANS)總分；在第1週、第4週、第8週及第12週或EW •其他(僅對於於草使用者）： 〇菸草使用：由患者在基線及第12週或EW時估計。 〇 Fagerstrom測試分數：在基線及第12週或EW時。 安全性终點： 檢査，在第4週、第1天、第1週、第4週 '第8週、第12週或EW及第14週。 •異常不隨意運動量表(AIMS),在余·4週、第1天、第1週、第4週、第8週及第12週或 EW。 加襄精神分裂症抑鬱量表(CDSS)總分，在第>4週、第1天、第4週、第8週及第12週或 EW 〇 AEjN賈，在第_4週、第1天、第1週、第4週、第8週、第12週或EW及第14週 評定量表(CSSRS)，在第4週、第1天、第1週、第4週、.第8 立ϋ位生命體徵’在第4週、第1天、第1週、第4週、第8週、第12週或EW及第14週； 換前及投藥後(在臨床劑量後1及3小時)之其他立位生命體徵，在第丨天、第4週、第8週 $第12週$^〜。在收集坐位生命體徵時，將在受試者坐至少5分鐘後記錄Bp及心率。在 集立位生命體徵時’將在站立至少2分鐘且不超過3分鐘時記錄bp及心率。 ’ $二5*三份實施之12導程數位ECG，在第4週、第1週、第4週、第8週、第12週或EW : 第若在第12週黎定出異常）；及投藥前及投藥後之額外ECG(在臨床投藥後1 hr及 3hr)’在第1天、第4週'第8週及第12週或EW。 a Ϊ床ΐ驗室測試(血液學、血槳生物化學、肝功能測試[LFT]、膽紅素及尿分析），在第_4 ϋϋ第4週、第8週、第12週或EW及第14週。在筛選時及第12週或EW時將增加 ^曰^(lipidpanel)測試，且在該等天數中實驗室測試將係空腹進行。 尿液藥物篩選，在篩選時，第1天、第4週、第8週及第12週或EW。 m用於絕經前女性之懷孕測試，在第_4週、第1天及第12週或EW。 PK终點： 或利培嗣/9-OH-利培酮之血聚含量在第1天、第4週、第8週及第12週之變化 第1天、第4週、第8週及第12週估計TC·56119之適當藥物動力學參數。 探紫性终點： jL7NNR基因在淋巴細胞中之爪^八表現及其與主要及次要效能終點之關撇。
Targacept 公司 機密 •90- 201242600 5司名稱: 丨成品名稱：~ Targacept ItC-5619-238 _ 組中之P5〇、P300及失匹配負波誘發電位；在第1^ 週或EW。 活性物質名稱 TC-5619 第4週、第8週及第12 統計方法Ί ' ~ - ―---- 子，統計考j ：將藉由呈現每一類別中受試者之數量及百分比來匯總類別變量。將藉由 i現^iiH、中值、標準誤差(SE)、標準偏差(SD)、最小值及最大值來匯總連續變 i二為可能的治療差異，將使用卡方測試(Chi_square test)來分析二元及次序性類= 更麵來分析所有連續量度。除非如下文所注明，所有用^ 刀析之統计學測試皆係使用單尾測試在p <〇1〇之顯著性水準下實施 、 效能分析 • 係C〇gState精神分裂症成套測試GML自基線至第4週、第8週及第12週或 mm使變數分析(anc〇va)技術(其中α為〇.10，單尾)來分析此相對^ 基線之變化，從而檢查TC-5619與安慰劑 Τ、 • ΐ'ΐϊί(全部隊列，於草使用者及非使用者組合)之間之差異。ANCOVA模型將包括
基線值、國家、時間、终草使用狀態及於草使用狀態與 二?ΐϋϊίϊχ用作5共變數。去在統計分析計劃中描繪時，可使用其他共變數。由 要：係tf 3個時機(第4週、胃8週及第12週)評償，此可能導致拒絕虛無 故if用i^ciberg方法來控制多重比較。為確保三個獨立測試之顯著性水i ί=’ 值ΐ,*10%顯著性水準，則將使用5%顯著性水準來評價第二p值T ’則i等使用3 33%顯著性水準來評價第三Ρ值。對於GML， 在3個時機中之任一者處拒絕虛無假設皆將促使試驗成功。 • 意及t計劃書(PP)人群’將使用主要效能終點來實施主要效能 if ； 用在受試者最後可獲得之治療中觀察值來估計後續遺漏數據：）万在即將使 .在全f隊列(菸草使用者及非使用者組合)中、僅在菸草使用者中及僅在非
ϊί量測TC·5619與安慰劑之間之差#。所檢査終點將包括以下數ί自 f 第抵之變化：SGI_認知總分；CSTB合成分數；从奶總分；CGlT 實施所有次要分析。眼群雜分析之結果包含試驗 ，將檢查其他效能分析(僅菸草使用者）： ，草使用，如患者在基線及第12週或EW時所估計； 1於驗依賴性(於驗依賴性之Fagerstrom測試），第12週或EW對基線； 對於其他效能結果，將使用敍述統計學(不使用正式測試）。 安全性分析 對於ITTy^群’將實顧·有安全性錢^不良事件將藉由彡制官分類及 3 :將治療緊急不良事件(TEAE)製表並匯總以顯示患 體徵及實驗室絲製表頭後使祕親計學來_。將不實施 將使用ANCOVA模型來分析AIMS分數、卡爾加裏精神分裂症抑鬱晉*娩八爲Γ<! 藥物動力學分析 將呈現針對啥..硫平j利培酮/9-OH-利培酮之個別只訕π气呀f 機密 •91 ·
Targacept 公司 201242600 (jhRGACEPT PR°'05619'CRD'001(02)生效日期：2009年 12月 21 日 公司名稱： Targacept 成品名稱： TC-5619-238 活性物質名稱： TC-5619 將使用敍述統計學列: 值呈現TC-5619之個；5ι 探索性分析：將量 节並匯總個別血·漿TC-5619濃度數據及估計之ρκ參數。將根據劑量 i值、平均值、中值及合成濃度-時間曲線之圓形表示。 則受試者亞組之mRNA表現且使其與GML、CSTB合成分數、 MMN、CGI-S、CGI-Ι及SGI-Cog分數相對於基線之變化相關聯。 LMMN且在TC-5619與安慰劑隊列之間比較》 SANS、P50、P300、 •將量測 Ρ50、Ρ300>ί 機密 -92-
Targacept 公司 201242600 ml(N^CNl^-600(N:sB^^((Ν0)Ι00-§υ-6Ι9>η0-ΟΉΡΗ ια,ΰδ 磨 <锶笨幸蜘^5£岔 追蹤 第7次 訪視 第14週 追蹤 X X X X X X X (Ν X 1Λ X 雙盲治療 第6次 訪視 第12週 X X X X X X X X X X Μ X X X X X X hI^ 第5次 訪視 第8週 X X X X X X X X X X X X X X TC 第6週 _1 第4次 訪視 第4週 X x X X X X X X X χ X X X X TC 第2週 第3次 訪視 第1週 X X X X X X X X X X X 第2次 訪視 第1天 基命· X X X X X X X X X X X X fS X X X X X X 篩選 第1次 訪視 第4週 篩選 X X! X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X f 幸 W d： 丨社會習慣 % % -s) ¥ > i Q PANSS SANS JtiL·. < CDSS m I 进 5 Ψ W. 濰 5E 1避孕勸告，WOCBP及男性 ς CO CO 〇 Μ 幸 lnjk Fr -αϋί Μ Μ 韜 AIMS PQ 与 •5) g 令 1 / ψί 4 s § 1 & {Μ Μ ψ, < ffi, υ < 4 展分析 蓉 m $? eu CQ U 〇 尿液可替寧、肌酸酐 η φΗ 濰 窠 - CU ECG** 161575.doc -93- 201242600 b I(Nnc:(NI^600(N:sB^-iH(CN0)I00-§u-6l9s0-aadKa.UJo<coQC:^p X X X X X X X X X X X X X X x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X °x X X X X! X X X X X 1 CogState成套測試 SGI-認知，受試者及知情者版本 CGI-I CG1-S P50 ' P300 ' MMN % Μ s 2 to a £ 緊 Μ 用於α-7 mRNA表現之血樣 涨 m m ±1 WBC 1 濂 犛 ipBr 谢· U έ 街 CQ ¥ < 。-4婆13:|泛88:^趣^棕^丨1-?噠^宪*酋^掠赞^杷茫^。4^璲^^崞^8赛83噠^銮<哲1?雄^6 "1·¥^^^κ^ι·τ<^^$ίΜ%’#.%^^^^κ^--<®«Η^^€^«)^ΗΙ^ΓδΌ0είΙ,05ΟΗ>^^^8 "1·¥1η^1εΎΪΜ<^^^^ιρ>^¥#^^^-+-Η^^^1*_Ν?ι^€^-5)^^ί_!κ#^31ί3%0υν^1^ι> -τ 糾ΙΓΐοΜΗυ;龠駟w^.^松莩炖。紱茛刼柴肩輕糾睞够^玫^电每-昧樂靶概領輕糾蛘銮蛱敖树齑駟^岔一^一觖^嬸硪^^ 。033珠毽岔^狗餐^喵柒*世鉍蜱嗦嘟4-033窗11城^埤5 。玫鹌岔，f'e^s^^fe 涨詔蛘-岔軺松恝fsl浓ΥΒίοο躲，轵寸妹，¥1躲蛘案033姝辑。ouHittol傘丨碱3 *耜墩令ri·长^^#:3%¾制婵实寸 。宙，κβι^濂恕，柘 蠊彰：蟑省褚#睐被錤戋画衅莩袜^*銶匪诠^^衾1^1躲^窗8摊，轵寸妹，^1姝^銮。岔七8^9 4,73,1,>00趣濰^,粽 。蜞垅 W 螽 vl^l^«f_f^既令？r：?i 齑$ί<few 。侧饀睐鹌tFU城喵卖侩。砸却^¥饀睐毽诠1^|蛘案。莨¥誣額令翎与爿^与刭省駟^£忍耜涨棼 ^柘涨^喵柒*1^1浓^南00械，轵寸姝，¥1妹^*女莨#她较逛。_韜<^硝与1?:昧鳃馁舟〇-'8^3缋2|^墩令£^欺^1'墩令3-$\叫爿 戈咩l-g球实侩-奪您W輕韜令颔与剖瞭鹌舉#婵。麵饀令却与刮睐铼兴舟9|^<1|«翁说靶墩令^4;甽剖％紱制蛘屯璁岔|^扳|^|#蛘#:
辟_ - · e<-5Jdia!BH 161575.doc •94- 201242600 (TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02)生效日期：2009年 12 月 21 日 縮寫清單 AE AIMS ANCOVA API BMI CDS CDSS CFR . CGI-I CGI-S CLP CMS CRA CRF CSSRS CSTB DBP DET ECG eCRF EPS FDA GCP GML HbAlC HBV HCV HIV HR ICH IDN IEC IRB ITT . LFT LOCF MINI 不良事件 異常不隨意運動量表 共變數分析 活性醫藥成份 身體質量指數 精神分裂症之認知功能障礙 卡爾加裏精神分裂症抑鬱量表 聯邦條例法典(Code of Federal Regulations‘> 臨床整體印象量表·整體改善 臨床整體印象量表-嚴重程度 臨床藥理學 中柩神經系統 臨床研究專員 個案報告表 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表 CogState精神分裂症成套測試 舒張血壓 檢測測試 心電圖 電子個案報告表 錐體外症狀 食品與藥物管理局 優良臨床試驗規範 格羅頓迷宮學習測試 血紅素A1C 肝炎B病毒 肝炎C病毒 人類免疫缺陷病毒 心率 國際協調會議 鑒定任務 機構倫理委員會 人體試驗委員會 意圖治療 肝功能測試 最後觀察值推估 迷仏國際神經精神病科庫存(Mini htemational Neuropsychiatric Inventory) MMN NNR NOAEL NTEAE P50 失匹配負波 神經元菸鹼受體 無可觀察到不良效應之劑量 無治療緊急不良事件 事件後50 msec之正波 Taigacept 公司 機密 (TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) P300 事件後300 msec之正波 PANSS 精神分裂症之正性及負性症狀 PD 藥力學 PK 藥物動力學 PP 依計劃書 SBP 收縮血壓 SAE 重大不良事件 SANS 負性症狀之評價量表 SD 標準偏差 SEM 平均值之標準誤差 SGI-Cog 受試者整體印象-認知量表 TB 結核病 TEAE 治療緊急不良事件 WOCBP 1.緒論 育齡女性 生效日期：2009年12月21日 1.1. 研發產品說明 TC-5619係靶向α7神經元菸鹼受體_幻之新化學實體^ TC_561M+a7菸鹼受體具 有高特異性，其對a7展現之選擇性係對α4β2受艘亞型之一千倍以上1。在非臨床研究 中，TC-5619對肌肉或神經節菸鹼受體亞型不產生可檢測效應，從而顯示其相對於 週圍神經系統(PNS)對中樞神經系統(CNS)之顯著選擇性2。在毒理學研究中，TC-5619在齧齒動物及狗中具有良好耐受性。在人類中，TC_5619在投與高達且包括6〇〇 mg之單一經口劑量（曱苯磺酸鹽；研究TC-5619_238_CLp_〇〇1)3及每天3〇〇 mg之多個 經口劑量（曱苯磺酸鹽；研究TC-5619-238-CLP-002)4時顯示極佳耐受性》在行為藥理 學研究中’TC-5619在海齒動物聪知模型中使用低至〇·3 mg/kg之劑量亦有效，從而 顯示其可能具有寬治療指數。在多漸增劑量研究(TC-5619-238-CLP-002)4中，在以1〇 mg(曱苯磺酸鹽)之劑量投與TC-5619後，受試者之注意力量測值(使用認知藥物研究 (CDR)成套測試)展現統計學上顯著之增加。因此，業内正在開發TC_5619以供作為 附屬療法與非典型抗精神病藥組合用於治療精神分裂症之認知功能障礙(CDS)。 更多詳細資訊參照TC-5619之試驗主持人手冊。 1.2. 發現概要 1.2.1.非臨床研究 非臨床研究提供數據來支持TC-5619至人類之安全投與。實施體外研究來表徵 TC-5619之藥理學、電生理學效應及遺傳毒性之可能性，同時實施體内研究來研究 TC-5619之安全性、藥物動力學/代謝及毒理學。已完成GLp安全性藥理學研究來評 估TC-5619對胃腸及呼吸功能之效應以及在大鼠中之運動效應。完成之其他GLp研究 機密 -96-
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰 包括：在大鼠及狗中之急性單一經口及靜脈内劑量；在大鼠及狗中之3〇天及90天重 複投藥研究；hERG(人類ether-a-go-go相關基因）通道抑制研究，其係狗中之遙測研 究；及體外/體内遺傳毒性研究》 受體篩選顯示，TC-5619對a7 NNR具有高選擇性，其對α7、類鴉片、鈉位點2及 5-羥色胺(5ΗΤ3)受體之抑制常數(Ki)分別為1 ηΜ、13 μΜ、13 μΜ及> 10 μΜ。TC-5619對Ml、Μ2(非選擇性中樞毒蕈鹼受體及非選擇性週圍舂蕈鹼受體)展現競爭性結 合選擇性。 在人類胚腎(ΗΕΚ293)細胞中’TC-5619對hERG通道抑制展現約50 μΜ之EC50。 在遙測化狗中’ TC-5619在10 mg/kg、25 mg/kg及100 mg/kg之劑量後對心血管功能不 造成顯著變化且對QT間隔無效應。在此章節中，所有劑量皆表示為游離鹼當量。 在GLP安全性藥理學研究中注意到，未觀察到效應之劑量(NOEL)為25 mg/kg(對 於胃腸系統)及l〇〇mg/kg(對於神經及呼吸系統）。 在大鼠中，遵循單一經口投與之急性無可觀察效應之劑量係1〇〇 mg/kg，而遵循 單一靜脈内投與之急性NOEL係15 mg/kg »在狗中，遵循單一經口投與之急性無可觀 察效應之劑量係20 mg/kg ’而遵循靜脈内投與之急性NOEL係2 mg/kg。 在用TC-5619以16.9 mg/kg/天、67.7 mg/kg/天及338.5 mg/kg/天經30天投藥之大鼠 中’ NOEL為67.7 mg/kg/天。在高劑量下，觀察到震顫、部分閉合眼瞼及弓背姿勢。 在用TC-5619以10 mg/kg/天、30 mg/kg/天或100/80 mg/kg/天經30天投藥之狗中，雄 性之NOEL係10 mg/kg/天且雌性略小於1〇 mg/kg/天。在中間及高劑量治療組中，狗 顯示震顫及部分閉合眼瞼。在低劑量組中之一只雌性狗中亦注意到該等效應。在1〇〇 mg/kg組中’狗在第一週投藥期間展現顯著降低之食物消耗及體重減輕，從而迫使曰 劑量自100 mg/kg降低至80 mg/kg。 在90天重複劑量毒性研究(具有28天之恢復階段)中，TC-5619-238在大鼠及狗中具 有良好对受性。在大鼠中’ NOEL係50 mg/kg/天。在150 mg/kg/天及350 mg/kg/天下 觀察到下垂、歪頭症、瞳孔散大及鴨步，以及在350 mg/kg/天下觀察到活動性降低。 在150 mg/kg/天及350 mg/kg/天下’紅血球之轉換率提高與脾重量及髓外造血相關 聯。在350 mg/kg/天下之腎重量增加與在150 mg/kg/天及350 mg/kg/天下之多部管變 性/再生及在350 mg/kg/天下之透明圓柱相關。亦見到血清鉀、鈣及磷以及尿液蛋白 質含量增加。在150 mg/kg/天及350 mg/kg/天下之肝重量增加與中心小葉肥大及血清 乳酸去氫酶、丙胺酸轉胺酶、鹼性鱗酸酶、膽固醇、甘油三酯及/或碟脂增加相關。 在350 mg/kg/天下見到膽管上皮肥大/空泡形成及曱狀腺中之濾泡細胞肥大。在肺 中’在350 mg/kg/天下發生肺泡組織球病且伴隨在150 mg/kg；天及350 mg/kg/天下之 單核球增加。除了膽管上皮肥大/空泡形成、腎小管變性/再生及尿液蛋白質以外，所 有發現皆係可逆的。在狗中，NOAEL係5 mg/kg/天。在所有劑量下皆觀察到瞳孔散 大。在30 mg/kg/天及60 mg/kg/天下觀察到流涎、震顫 '瞬膜脫垂、下垂、及嘔吐。 在5 mg/kg/天下，在一隻動物中觀察到震顫。在60 mg/kg/天下之最初兩週期間，觀
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UMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 察到食物消耗及體重降低。在60 mg/kg/天下記錄到降低之直接曈孔反射及同感性曈 孔反射及黏膜發紅。在60 mg/kg/天下’雄性中之肝重量略有增加，且其與極小肝細 胞肥大相關聯。除了黏膜發紅以外，所有發現皆係可逆的。 在生殖毒性研究中未觀察到顯著不良效應。在大鼠中之生育力或早期胚胎發育研 究中，親代NOAEL係150 mg/kg/天且生殖NOEL係350 mg/kg/天。在大鼠及兔中實施 胚胎-胎兒發育研究。在大鼠中，母體NOEL及胎兒發育NOAEL二者皆係50 mg/kg/ 天，且直至450 mg/kg/天未揭示致畸胎可能。在兔中，母體NOAEL係35 mg/kg/天， 胚胎及胎兒發育NOEL係70 mg/kg/天，且直至150 mg/kg/天未揭示致崎胎可能。 已完成三種GLP研究來評估TC-5619在以甲苯續酸鹽形式投與時之致突變可能： 安姆氏測試(Ames test)、體内小鼠紅血球微核分析及對中國倉鼠卵巢(CH0)細胞中之 染色體畸變之評估。安姆氏測試及體内小鼠紅血球微核分析之結果為陰性。在體外 CHO染色體畸變分析中’該化合物在500 pg/mL濃度下亦為陰性，但其在i〇〇〇pg/mL 及1500 pg/mL下為陽性且具有及不具有代謝活化。在體内週圍大鼠淋巴細胞測試中 實施之其他測試未顯示遺傳毒性之證據。每天向人類投與3〇〇 mg劑量之TC-5619應 在穩態下產生約1 pg/mL之平均最大濃度，從而為所提出研究中預計之最大暴露提供 至少500倍之安全限度。該等數據共同顯示，與TC-5619相關之遺傳毒性風險極低。 更多詳細資訊參照TC-5619之試驗主持人手冊。 1.2.2.臨床研究. 迄今為止，已在單一漸增劑量(SRD)研究(TC-5619-238-CLP-001)3及在多漸增 劑量(MRD)研究(TC-5619-238-CLP-002)4中將TC-5619投與正常受試者。該等研究 中所引用之所有劑量皆係以曱苯罐酸鹽形式來投與。該等劑量之游離鹼當量係所 引用鹽劑量之0.677倍。 1.2.2.1.SRD研究發現 在SRD研究中，以單一經口投與形式以以下劑量（甲苯磺酸鹽)向正常健康雄 性投與TC-5619(n=65名受試者）或安慰劑(11=18名受試者）：1〇 mg、2〇 mg、5〇 mg、100 mg、200 mg ' 300 mg ' 400 mg、600 mg及900 mg。 在所有劑量(高達且包括600 mg)下，TC-5619-238皆具有良好耐受性。在900 mg之單一劑量後，5名受試者中有3名展現以下中度至嚴重不良事件中之一或多 者：噁心、立位低血壓/心搏過速、嘔吐及/或頭痛。未報告重大不良事件。極少 生命體徵超出正常範圍，且所觀察到之異常係瞬時的且判斷為並非臨床上顯著。 在ECG參數(包括QTcB(Bazett修正)及QTcF(Frederica修正))中無臨床顯著變化。 EEG及Bond與Lader VAS效應二者指示TC_56i9在大多數探索性劑量中之腦可用 機密 -98 -
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201242600mRGACEPT PRO-05619-CRD-OO 1(02) 生效日期：2009年12月21日 性及一定鎮靜潛力，但該等效應僅偶爾具有統計學顯著性。在血液學、臨床化學 或尿分析參數中無臨床顯著變化。 TC-5619-238之CmaxAAUC在10 mg至900 mg之90倍劑量範圍中展現劑量相關 之線性增加。消除半衰期為約15-20hr。 基於此研究中之發現，最大耐受劑量(MTD)定義為介於600 mg與900 mg TC-5619-238之間之劑量。 1·2·2·2· MRD研究發現 將32名受試者分為4個8名患者(6名活性，2名安慰劑)之隊列，其經1〇天每天 一次接收研究藥物。以10 mg(曱苯續酸鹽)開始投藥，且依序進展至每天5〇 mg、 150 mg且最終300 mg(甲苯頌酸鹽)之劑量。在每一劑量下評價安全性、耐受性及 PK ’同時在兩個較低劑量(每天1〇 mg及5〇 mg)下完成認知評價(認知藥物研究成 套測試：CDR)。 TC-5619-238在所有投與劑量下皆展現極佳耐受性。主要由於單一漸增劑量 (SRD)研究中定義之暴露限值，在完成300 mg劑量後暫停投藥；投藥中高於每天 300 mg劑量之任何有意義之增加皆會產生接近或超過沿①研究中定義2MTD之 暴露。AE之性質一般係輕度的，且在任何特定器官系統中皆無罕見AE群集。所 觀察到之實驗室及心血管參數一般不顯著。5〇 mg隊列中之一名舉重運動員受試 者在基線時具有異常肌酸激酶值’其ALT及AST出現較小提高(<2xULN)。在舉重 後之至少7天中發生已知該三個參數(AST、ALT及CK)之提高5。在研究期間未注 意到CK或轉氨酶之其他顯著改變。在研究第1〇天，300 mg隊列中之一名受試者 在下壁及前側壁導程中出現瞬時T-波倒置。心臟病學家之追蹤指示最可能之原因 係自主神經張力變化，此可能與在即將記錄EKG之前突然醒來有關，且不具有臨 床顯著性。在研究期間未注意到EKG之其他顯著變化。 使用CDR電腦化成套測試對認知之評估揭示在第丨天及第1〇天，注意力（平均 最大安慰劑修正變化約-200 msec)及單純反應時間(平均最大安慰劑修正變化約_ 125 msec)之統計學上顯著之變化，且在1〇 „^劑量下對注意力連續性、工作記憶 品質、數位警醒速度及資訊處理速度具有相關有益趨勢。最劇烈變化發生在投藥 後約2至6小時，此對應於最接近估計cns Tmax。在50 mg劑量下觀察到一些趨 勢’但未達到與在lOmg劑量下注意到者相同之量值或一致性程度。 隨著劑量在10 mg至300 mg範圍内増加，暴露參數(Cmax及AUC)以近線性方 式提咼。Tmax(約2 hr)及半衰期(約24 hr)與劑量無關。在所有劑量中，約20%之
TargaaptS司 機密 -99· 201242600 (TMGACEPT PR〇-〇5619-CRD-〇01(°2)生效曰期：2009年 12月 21 日 TC-5619以未變化形式在尿液中排泄，即30%至50〇/<TC 5619似乎未與血毁蛋白 質結合。如對具有約24小時半衰期之化合物所預計，截至研究第1〇天，多次投藥 產生約1.8倍之累積。 基於此研究之發現，1'05619-238在每天投與30〇1]1§後具有良好耐受性。 1.2.3.背景資訊 精神分裂症影響世界上約1%之人群，且在約80%個案中，其係終生的失能性 疾病6。其係與稱作正性、負性及認知症狀之症狀相關之多維度疾病(muhi· dimensional disease)。CDS係精神分裂症之核心特徵7,8 ,且大多數患有精神分裂 症之個體展現sS知缺損。注意力病症、資訊處理緩慢、工作記憶病症、執行功能 困難及適應性策略缺少靈活性係認知缺損之症狀，其對精神分裂症患者之功能、 就業及社會地位具有破壞性影響。 先前典型精神抑制藥劑(例如，氟派醇、氟奮乃靜(fluphenazine))不改善認知9。 事實上，已顯示氟派醇可在精神分裂症患者中誘發認知缺損。 新穎非典型抗精神病藥(例如利培酮、氣氮平及奥氮平)似乎可使認知增益〗。 此改善可反映典型高效精神抑制藥之錐體外副作用之減少1011。或者，其可反映 新穎抗精神病藥之更有效之症狀減少，或經由較新藥劑對多種神經傳遞物、其受 體及基因表現之效應達成之直接認知增強。即使在較新抗精神病藥劑改善認知 時，其亦無法使其正規化。 目前，尚無已批准之CDS療法12 13。然而，在精神分裂症患者中’菸驗改善 多個認知領域，包括工作記憶及注意力。此外，基於自遣傳作圖至臨床試驗範圍 中之有力證據’ α7 NNR亞型已成為與CDS及精神分裂症之其他核心症狀有關之 主要治療把(見第1.7節）》 1.3.潛在風險及益處 已在單一漸增劑量研究(TC-5619-238-CLP-001 )3中將TC-5 619之曱苯績酸鹽(TC-5619-238)投與65名健康志願者，且在多漸增劑量研究(TC-5619-238-CLP-002)4中投 與28健康志願者。受試者在高達600 mg之該等研究申報告以下不良反應，且該等不 良反應之強度為輕度至中度：鼻漏、流行性感冒、異常紅療(非疼性）、感覺發熱、 迷走神經不適、眩暈、上腹部疼痛、立位低血壓、立位心搏過速、高血壓、腹痛、 升高之ALT/AST/CK、ECG變化、噁心、頭痛及鼻炎。在9〇〇 mg(高於單一漸增劑量 研究所定義之最大耐受劑量)之劑量下’報告立位不適、立位低血壓及蒼白之嚴重不 良事件。 機密 -100-
Targacept 公司 (TMGACEPT ριι〇·〇5619-™π〇2) 生效日期：2009年12月21日 潛在益處包括將自該研究獲得之醫療及科學領域之新資訊，該資訊係關於TC_ 5619對精神分裂症中之認知缺陷之效應。個別受試者可受益於研究藥物，但此時此 潛在益處之程度未知。 1.4. 劑量選擇之理論基礎 基於來自RD研究及來自MRD研究(TC-5619-238-CLP-002)4之結果，將投與1 mg、5 mg及25 mg(游離鹼當量)TC_5619甲苯磺酸鹽(TC_56】9_238)之經口劑量。此範 圍内及遠遠較高之劑量(在單一劑量後至6〇〇 mg甲笨磺酸鹽丨:4〇6 mg游離鹼當量]，及 在多個劑量後至300 mg甲笨項酸鹽/天[2〇3 mg游離鹼當量])具有良好耐受性。臨床前 安全性及效能數據支持對所選劑量之評估，且在MRD研究在1〇 mg(甲苯磺酸鹽，或 6.77 mg游離鹼當量)劑量下，在認知量度(CDR)中觀察到穩健改善。在此研究中所用 之最高劑量將係25 mg(游離驗)之日劑量，從而提供至少8倍之耐受性限度。 1.5. 試驗之實施 將根據優良臨床試驗規範之ICH準則、根據赫爾辛基宣言(2〇〇8版)且根據適用法 規要求來實施此研究。 1.6. 研究人群 此研究將考慮納入年齡為18-60歲之門診受試者，其根據dsM-IV TR準則，如使 用迷你國際神經精神科面談(MINI)所評價，符合精神分裂症之診斷。合格患者可具 有精神分裂症之以下亞型診斷中之任一者：混亂型(DSM_:rv編碼295 1〇)、妄想型 (DSM-IV編碼295.30)、殘餘型(DSMIV編碼295.60)或未分類型(DSM-IV編碼295.90)。 患者在精神分裂症之正性及負性症狀量表(PANSS)上關於妄想(ρι)、思考欠組織 (P2)、幻覺(P3)及不尋常思想(G9)項目將具有不超過「中度」之評定(£4)。患者將具 有最低程度之抑鬱症狀(卡爾加裏抑鬱量表<6)。患者在篩選前最短8週將僅服用單一 非典型抗精神病藥劑(喹硫平或利培酮)來控制精神病症狀，且在篩選前至少8週服用 穩定劑量(募集時之劑量的±25%)。將募集菸草使用者(50%受試者)及非使用者(5〇% 受試者)二者。將募集至少2〇〇名受試者，以確保至少12〇名受試者完成第12週(假定 40%之中途退出率）。 1.7. 研究之理論基礎 精神分裂症(正性、負性及認知症狀)14中涉及a7 NNR之理論基礎日益增強。α7 NNR位於海馬體、丘腦之外側及内側膝狀核及網狀核中。其調節神經傳遞物釋放(即 麩胺酸鹽、γ-胺基丁酸及多巴胺)且參與長效增益、感覺處理及神經保護,5。在動物 研究中，阻斷a7 NNR可誘發與精神分裂症中類似之門控缺陷，且(^選擇性化合物可 機密
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OMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效曰期：2009年12月21日 在若干精神病模型中改善感覺門控缺陷。近期發現顯示，感覺門控之氣氮平正規化 可藉由a7NNR來介導15»對精神分裂症患者腦組織之死後研究顯示，α7海馬趙NNR數 量顯著降低(約50%)。此觀察亦與以下一致：來自精神分裂症患者之週圍血淋巴細胞 上之a 7 mRNA表現與健康對照相比較低，且mRNA表現與疾病嚴重程度之間逆相關 25。位於染色體·15上之CHRNA7啟動子及人類α7受體基因中之功能多型性與感覺抑 制缺陷及家族性精神分裂症相關。在DBA/2小鼠中，已報導兩種α7配體可改善缺 陷：DMXB(或GTS-21)逆轉感覺門控缺陷，且AR-R17779恢復前脈衝抑制(ΡΡΙ)15 » 在認知之物體識別模型中，投與TC-5619(腹膜内投與0.3 mg/kg及1 mg/kg，且經 口投與0.3 mg/kg - 10 mg/kg)顯著促進大鼠之工作記憶丨6-丨9。在得到-轉移放射狀迷宮 (win-shift radial arm maze)任務中，TC-5619 (0.1 mg/kg - 1 mg/kg)顯著改善大鼠之表 現2<)。該等結果一般進一步支持TC-5619之認知增強性質》該等發現與α7 NNR逆轉 感覺門控缺陷及恢復ΡΡΙ15之能力一起明確支持TC-5619在CDS中之應用。 2. 研究目的 2.1·主要目的 研究之主要目的係使用CogState精神分裂症成套測試(CSTB)評價TC-5619作為喹 硫平或利培酮之增補治療在患有精神分裂症之認知功能障礙(CD S)之穩定門診患者 中改善認知之效能。 2.2.次要目的 次要目的包括. •使用負分之症狀評價(Symptom Assessment of Negative Scores，SANS)、受試 者整體印象-認知分數(SGI-Cog)、臨床整體改善印象(CGI-I)及臨床整體嚴重 程度印象(CGI-S)進一步評價TC-5619在此人群中之效能。 •評價TC-5619作為喹硫平或利培酮之增補治療在患有CDS之門診患者中之安全 性及耐受性。 •經由在研究之受試者亞組t連續及稀疏取樣評估TC-5619在此人群中之藥物 動力學。 •評價啥硫平及利培酮/9-OH-利培酮之血漿含量。 •評價a7 mRNA表現與效能量度之間之關聯。 •在受試者亞組中評價P50、P300及失匹配負波(MMN)之替代標記中之藥物反 應。 3. 研究設計概述 3.1.研究設計 此係在美國及其他國家之多個中心實施之多中心'雙盲、隨機化、安慰劑對照、
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mRGACEPT PRO-05619-CRD-OO1 (02) 生效日期：2009年12月21日 平行組、固定劑量遞增研究。研究中將募集不超過2〇〇名受試者(以媒保〗2〇名完 成）’其中贏之受試者草使用者且5〇%係非料使用者。由於尚無已批准之 CDS治療’安慰對照研究係適宜的。研究將分3個時期：筛選(第_4週至第认）；治 療(第1天-第12週）；及追縱(第12週-第14週）。 在筛選時，若據記載在之前8週未住輯絲院，以及在之前至少8週穩定服用啥 硫平或利_ ’則受試者將被評縣穩定嶋神分裂症。將根據以下轉來驗證其 他合格準則。 對於符合所有合格準狀受試者，將在基線⑻天彫沒天—:欠㈣投與TC_ 5619-238或安删。將每4週增加研究藥物，首先以i㈣天之起始劑量持續4週；然 後以5 mg/天之第二劑量持續4週；且最後以25 mg/天之劑量持續4週(見以下研究簡 圖）。所有劑量皆表示為游離鹼當量。 篩選 雙盲治療 25mg/«,, 退縱 5 mg/* 1邮/夭· J·-1-----1--- 基於以下’每一劑量持續4週(總計12週)應足以檢測對認知之正性效應：TC_5619 在齧齒動物中之促認知效應(proc〇gnitive effect);在患有年齡相關性記憶缺損之受試 者中投與α4β2 NNR激動劑(TC-1734) 8週後之促認知效應(研究TC-1734-112-CRD-004);及在MRD研究中向正常志願者投與TC_5619 1天及1〇天後之認知改善(TC_ 5619-23 8-CLP-002)。若受試者在基線與第12週之間因任一原因提前中斷研究，則試 驗主持人將假定該受試者已達到雙盲附加治療期之終點，盡一切努力按照計劃書實 施所有評估。該等評估應在中斷2週内盡可能快地實施。 將在此人群中之受試者亞組中收集用於藥物動力學評估之血樣。將在第丨天(1 mg 單一劑量）、第4週(1 mg/天’在穩態下）、第8週(5 mg/天，在穩態下)及第丨2週(25 mg/ 天，在穩態下）’在所選美國地點收集連續樣品。將在第丨天、第4週、第8週及第12 週’在其他美國地點收集稀疏樣品。 對於完成治療階段之受試者’將在第14週(最後一次試驗藥劑劑量後2週)進行追 縱訪視。在此追蹤時’將評估復發之任何體徵或症狀。在人類受試者 機密
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c imQACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 中之半衰期為約20小時，則在最後-次研究藥_量(第12週)後2週之追縱訪視係適 宜的。 3.1.1.研究终點 3.1.1.1·主要终點 主要終點係在全娜列(料使用者及非使时組合)中，在几·與安慰劑 之間比較CSTB中之以下項目：與基線相比，在第4週、第8週及第12週或提前退 出(EW)之格羅頓迷宮學習(GML)。 3.1.1.2·次要终點 除非另外指定，否則次要效能終點包括在全部隊列(菸草使用者及非菸草使用 者)中’以及單獨地在终草使用者及單獨地在非终草使用者中，在TC_56l9與安慰 劑之間比較以下項目： •在於草使用者中及在非使用者中，與基線相比，在第丨、4'8及丨2週或EW之 GML。 •與基線相比’在第1週、第4週、第8週及第12週或EW之CSTB合成分數。 •與基線相比，在第1週、第4週、第8週及第12週或EW之SGI-Cog分數(受試者 及知情者版本）》 •臨床整體嚴重程度印象(CGI-S);在第1週、第4週、第8週、第12週或EW以及 第14週。 •臨床整趙改善印象(CGI-I);在第1週、第4週、第8週、第12週或EW以及第14 週。 •負性症狀之評價量表(SANS)總分；在第1週、第4週、第8週及第12週或EW， 與基線相比。 安全性終點： •生命趙徵(包括體重）、ECG及常規臨床實驗室參數(生物化學、血液學及尿分 析)相對於基線之變化β將測定超出Targacept參考範圍之值的比例。 •空腹脂質相對於基線之變化。 •主動提供之非重大不良事件(AE)及重大不良事件(SAE)之頻率。 •身體檢查中之臨床顯著變化 •異常不隨意運動量表(AIMS)分數之變化。 •哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(CSSRS)分數之變化》 •卡爾加裏精神分裂症抑鬱量表(CDSS)之變化。 •陽性藥物篩選。 •懷孕測試為陽性。 PK終點：
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(TMCACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 •啥硫平或利培酮/9-OH-利培酮之血漿含量在第丨天、第4週、第8週及第12週之 變化。 •將在第1天、第4週、第8週及第12週估計tc-5619之適宜藥物動力學參數。 探索性終點： •與基線相比，菸鹼依賴性Fagerstrom測試分數在第12週之變化。 •與基線相比，菸草使用如受試者所判斷在第12週之變化。 •主要或次要終點隨利培酮與喹硫平治療而變化。 •在受試者亞組中，與基線相比’在第1週、第4週、第8週及第12週之P50、 P300及MMN。 • a-7 mRNA表現隨以下而變： 〇 GML ' CSTB合成分數、CGI-I、SGI-Cog、SANS及P50/P300/MMN分數： 與基線相比’在第4週、第8週及第12週或EW之變化； 〇在基線時之SANS、SGI-Cog及CGI-S分數。 3.2. 研究設計之理論基礎 使用隨機化平行組設計來評價劑量對效能之效應。平行組設計使得可清晰地確立 劑量效應’且設計之隨機化性質使得觀察者與受試者之偏差可降至最低。 基於對人類之臨床前外推且基於MRD研究(TC-5619·:23 8-CLP-002)中之CDR 發現，所選劑量(1 mg、5 mg及25 mg)反映圍繞預計有效劑量(3-1〇 mg)之適當 範圍。 50%之受試者將係菸草使用者且50%將係非菸草使用者，以評估tc-5619在兩種 人群中之效應。菸草(终鹼)可能會干擾a7NNR介導之效應。 選擇喹硫平及利培酮作為合併用抗精神病藥劑，以針對差異性結合至毒蕈鹼膽鹼 性受體之背景探索TC-5619之效應。 3.3. 研究程序 概要後之時間及事件排程表匯總效能、安全性、藥物動力學、藥力學及其他量測 之頻率及定時。 機密
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201242600 D (mRGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇k〇2) 生效日期：2009年12月21曰 樣品類型 _^自每一受試者收集之血液之大致體精 每個樣品 之體積 每個受試者 之樣品數量 ώ·液總 體積a 安全性(包括筛選、雙 盲期及追蹤評價） -血液學 -企清化學
5 mL
10 mL 4 4
20 mL
40 mL -HbAlC 10 mL 10 mL 藥物動力學樣品
π w休〇-α双篁來以母個樣品之血液量來計算 最大樣品數量得自隨機化受試者亞組。 在此研究中抽取之最大血量將不超過3〇〇 mL。出於安全性原因可採集重複或未 排程樣品》 — 3·3·1.每次訪視時之程序 在，署研九之知情同意之前，將藉由面談以確定合格性及進入研究之意願來對預期 二究候選者進行_選。在此面談後，若其表現符合研究允人準則則將在實施任 2選評價之前獲得⑽名之知制意。同意書已簽名且隨後未能符合所有納"排 =準則、撤回同意或未能在隨機化之前返回之任何受試者皆視為篩選失敗。試驗主 ^人將維持所有經篩選受試者之清單。對於篩選失敗，將在CRF中記錄包括姓名首 干母、性別、出生日期、篩選日期以及未能開始研究之原因及曰期之數據。 3.3.1.1·篩選(第-4週） —旦獲得知情同意： 1 ·將5己錄醫療、社會習慣及精神病史(包括如使用MINI評價對DSM-IV-TR準則 之評估）。精神病史包括關於以下之細節：先前精神分裂症疾病，當前疾病 及對先前治療之反應性，以及如由在之前至少2個月未住院所評價之穩定期 精神分裂症。 2·將驗證在之前至少2個月穩定服用喹硫平或利培酮。將評價使用唉硫平或利 培酮之順應性。將勸告受試者在研究期間每天同時根據處方服用其喹硫平 或利培酮。 3· 將記錄其他合併用藥。 4·元成PANSS ,與以下相關之項目的分數小於或等於4 :妄想、幻覺、思考欠 組織及不尋常思想。 ’ 〜 OU -106 -
Targacept 公司 201242600 只PR〇-〇5619-CRD-001(02)生效日期：2009年 12月 21 日 5. 將評價.终草使用；50%之受試者將係於草使用者，且5〇%將係非终草使用 者。 、； 6. 將獲得尿液可替寧及尿液肌酸酐含量。 7. 完成卡爾加裏精神分裂症抑鬱量表(CDSS)，且分數<6。 8. 在CogState精神分裂症成套測試中訓練且完成該成套測試(若適合，在事先 . 使用菸草後至少9〇分鐘）。將完成兩次評價，一次用於針對該成套測試訓練 受試者，且一次用於基線量測。 ’ . 9.評價 CGI-S。 10·完成SANS。 11. 完成 AIMS。 12. 將記錄不良事件；將完成哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(cssrs)。 13. 身體檢查。 14· 一式三份之12導程數位ECG。 15.將記錄處於坐位(5分鐘)及站立位(至少2分鐘且少於3分鐘)時之生命體徵(包 括收縮及舒張血壓(BP)及心率(HR))。將量測身高、體重及口腔溫度。 16·將抽取並處理用於安全性實驗室評估(由血液學、臨床化學、膽紅素、肝功 能測試(LFT)及血脂組組成)之空腹血樣且寄送以供分析。亦將使用該等血 樣獲得HbAlC含量。 17·將測試尿液以供藥物濫用篩選、尿分析及可替寧/肌酸酐。 18. 將對育齡女性(w〇CBP)實施尿液懷孕測試。將勸，w〇CBP及男性使用適 當避孕方法。 19. 若在篩選測試中檢測到任何異常值，則將在隨機化(第丨天)評價之前重複實 施血液學、臨床化學、膽紅素、LFT或尿分析。 20·完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試。 21.將獲得血樣用於量測a 7 mRNA表現。 3.3.1.2.基線評價(第仪） $需要將在篩選後至少28天(其中時間窗為+3天)進行基線訪視，以在門诊環境中 • 繼續评價精神分裂症症狀及啥硫平/利培酮劑量之穩定性。 L確認合格準則，包括使用PANSS(見第4.1節）。 2.完成SANS。 3·完成社會習慣問卷。 4·評價使用喹硫平或利培酮之順應性。 5. 實施身體檢查。 6. 將記錄生命體徵(包括立位BP&HR)。
Targacept 公司 機密 -107- 201242600 ρρηΛ 生效日期：2009年12月21日 (.TmGACEPT PRO'05619'CRD-〇〇1(〇2) 7_ t篩頓異倾，赌«實施錄學、臨床化學、膽 I 於尿分析藥物|$選、可替寧及赚酐4泰及懷孕測試。 1〇_ =成CogState精神分裂症成套測試(若適合在事先使用终草後至少如分 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 一次用於使受 在所選地Μ取P5G ' Ρ3·ΜΜΝ數據。將完成兩次評價， 試者熟悉測試程序，且一次用於基線量測。 評價CGI-S。 將記錄不轉件；妓齡倫比亞自賴錄度評定餘(css 將完成CDSS。 將記錄合併用藥。 將勸告W0CBP及男性使用適當避孕方法。 將執行於驗依賴性Fagerstrom測試。 將在第-錢贿草之前至知分鐘(若祕草使用者)投與臨細量之研究 藥物(1 mg研究藥物）。 將在受，者亞組中收集用於藥物動力學評估之連續/稀疏血樣。 將在投藥前實施-式三份12導程數位ECG記錄，且在投藥後約3匕(約Tnm) 再次實施。應在投藥後3小時實施ECG描圖及用於ρκ之抽血取樣，相隔不 超過30分鐘。 21.僅，滿足納入/排除準則中之所有基線評估時，才將分發用於隨後4週之研 究藥物。將額外提供1週之研究藥物供應以覆蓋第4週訪視之排程異常或丟 失藥劑。在第1週訪視以供順應性監測時，將研究藥物帶至門診。 22·完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試 3.3.1.3.第 1週 將盡力在所指示當天進行評價》准許+3天之範圍。 1-先前訪視之所有剩餘研究藥物皆將歸還以供順應性監測，且在完成訪視時 將該藥物再發配給受試者。 2· 完成社會習慣問卷。 3· 評價啥硫平或利培酮順應性。 4. 將實施AIMS。 5· 將記錄不良事件；將完成哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(CSSRS)。 6. 完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用於草後至少9〇分鐘) 及 SGI-Cog。 機密 •108-
Targacept 公司 201242600 (TARGACEPT PRO'05619'CRD'001^ 生效日期：2009年 12月21 曰 7. 將評價SANS。 8. 將完成CDSS。 9. 將記錄合併用藥。 10. 將實施身體檢查。 11. 將獲得生命體徵(包括立位BP)。 12. 將獲得一式三份12導程數位ECG。 13. 完成CGI·整體改善(CGI-Ι)及CGI-S。 . 14. 將勸告WOCBP及男性使用適當避孕方法。 15. 在所選地點獲取P50、P300及MMN數據。 16. 完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試 3·3.1·4·第2週(電話聯絡） 1. 藉由電話聯絡受試者，以要求受試者回復關於對研究藥物之耐受性及關於 自我投與研究藥物之順應性之問題。 3·3·1·5·第 4週 將盡力在所指示當天進行評價。准許+3天之範圍。 1. 先前訪視之所有剩餘研究藥物皆將歸還且不會再使用。 2. 完成SANS。 3. 完成社會習慣問卷。 4. 評價使用喹硫平或利培酮之順應性。 5. 實施身體檢查。 6. 7. 將記錄生命體徵(包括立位BP及HR)。 將實施血液學、臨床化學、膽紅素及LFT。 8. 將收集尿液以供藥物篩選及可替寧/肌酸酐量測。 9. 完成AIMS。 10. 完成CogState精神分裂症成套測試(若適合’在事先使用终草後至少9〇分鐘) 及SGI-Cog。 11. 在所選地點獲取P5〇、P300及MMN數據。 12. 將記錄不良事件；將完成哥儉比亞自殺嚴重程度評定量表(cssrs)。 • 13. 將完成CDSS。 14. 完成CGI-整體改善(CGI-Ι)及CGI-S » 15. 將記錄合併用藥。 16. 將勸告W0CBP及男性使用適當避孕方法。 17. 將在第一次使用菸草之前至少90分鐘(在菸草使用者_)投與臨床劑量之研究 藥物(1 mg研究藥物）。 18. 將在受試者亞組中收集用於藥物動力學評估之連續/稀疏血樣。 機密
Targacept 公司 201242600 (TARGACEPT PRO'05619'CRD'001(〇2)生效曰期：2009年 12月21 曰 19. 將在投藥前實施一式三份12導程數位ECG記錄，且在投藥後約3 hr(約Tmax) 再次實施。應在投藥後3小時實施ECG描圖及用於PK之抽血取樣，相隔不 超過30分鐘。 20. 將在訪視結束時分發用於4週之研究藥物。將額外提供丨週之研究藥物供應 以覆蓋下一次訪視之排程異常或丟失藥劑。所有剩餘研究藥物皆將在下一 次訪視時歸還門診。 21. 完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試 3.3.1.6.第6週(電話聯絡） 1. 藉由電話聯絡受試者，以要求受試者回復關於對研究藥物之耐受性及關於 自我投與研究藥物之順應性之問題。 3.3.1.7.第 8週 將盡力在所指示當天進行評價。准許+3天之範圍。 1. 先前訪視之所有剩餘研究藥物皆將歸還且不會再使用。 2. 完成SANS。 3. 完成社會習慣問卷》 4. 評價使用喹硫平或利培酮之順應性。 5. 實施身體檢查。 6. 將記錄生命體徵(包括立位BP及HR)。 7. 將實施血液學、臨床化學、膽紅素及LFT。 8. 將收集尿液以供藥物篩選、可替寧/肌酸酐量測。 9. 完成AIMS。 10. 完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後至少9〇分鐘） 及SGI-Cog 〇 11. 在所選地點獲取P50、P300及MMN數據。 12. 將記錄不良事件；將完成哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(CSSRS)。 13. 將完成CDSS。 14. 完成CGI-整體改善(CGI-Ι)及CGI-S。 15. 將記錄合併用藥。 16. 將勸告W0CBP及男性使用適當避孕方法。 17. 將在第一次使用菸草之前至少90分鐘(在菸草使用者中)投與臨床劑量之研究 藥物(5 mg研究藥物）》 18. 將在受試者亞組中收集用於藥物動力學評估之連續/稀疏血樣。 19. 將在投藥前實施一式三份12導程數位ECG記錄，且在投藥後約3 hr(約Tmax) 再次實施。應在投藥後3小時實施ECG描圖及用於PK之抽血取樣，相隔不
Targacept 公司 機密 •110- 201242600 (TARGACEPT PR〇-〇5619-crd-〇01(〇2)生效日期：2009年 12月 21 日 超過30分鐘。 20. 將在訪視結束時分發用於4週之研究藥物。將額外提供1週之研究藥物供應 以覆蓋下一次訪視之排程異常或丟失藥劑。所有剩餘研究藥物皆將在^一 次訪視時歸還門診。 21. 完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試 • s.3.1·8·第週(電話聯絡） 1·藉由電話聯絡受試者，以要求受試者回復關於對研究藥物之耐受性及關於 • 自我投與研究藥物之順應性之問題。 3.3.1.9.第12週或提前退出訪視 將盡力在所指示當天進行評價。准許+3天之範圍。 1· 先前訪視之所有剩餘研究藥物皆將歸還且不會再使用。 2.完成SANS。 1 完成社會習慣問卷》 4·評價使用喹硫平或利培酮之順應性。 5· 實施身體檢查。 6. 將記錄生命體徵(包括立位BP及HR ;及體重）。 7'將實施血液學、臨床化學、膽紅素、LFT、空腹脂質、HbAlC及尿分析。 8· 將實施尿液懷孕測試。 9_亦將收集尿液以供藥物篩選及可替寧/肌酸酐量測。 1〇·完成AIMS。 11. 完成CogState精神分裂症成套測試(若適合，在事先使用菸草後至少9〇分鐘) 及SGI-Cog。 12. 在所選地點獲取P50、P300及MMN數據》 13，將記錄不良事件；將完成哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(CSSRS)。 14·將完成CDSS。 15.完成CGI·整體改善(CGI-Ι)及CGI-S。 • 16·將執行於驗依賴性Fagerstrom測試。 17. 將記錄合併用藥。 18. 將勸告WOCBP及男性使用適當避孕方法。 19_將在第-次使用於草前至少90分鐘(在终草使用者中)投與最終臨床劑量之研 究藥物(25 mg研究藥物）。 20. 將在受試者亞組中收集用於藥物動力學評估之連續/稀疏血樣。 21. 將在投藥前實施一式三份12導程數位ECG記錄，且在投藥後約3 ^^約丁 ） 再次實施。應在投藥後3小時實施ECG描圖及用於PK之抽血取樣，(相隔 超過30分鐘。
Targacept 公司 機密 • 111 . 201242600 (f^RGACEPT PR〇'〇5619'CRD-〇01(〇2)生效日期：2009年 12 月 21 日 22.完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試 3.3.1.10.追蹤訪視，第14週 准許+3天之範圍。 I. 將獲得生命體徵(包括立位BP及HR);將量測體重。 2- 將實施身體檢査。 3. 將實施AIMS。 4. 完成CogState精神分裂症成套測試且評價cgm及CGI_S。 5. 將評價不良事件，且將完成CSSRS。 6. 將完成CDSS。 7. 將記錄合併用藥。 8， 將評價使用喹硫平或利培明之順應性。 9. 僅在第12週之值中檢測到異常時，才將實施實驗室評價(臨床化學、血液 學、LFT、膽紅素及尿分析）。 10. 僅在第12週檢測到異常時，才將記錄單一十二(12)導程數位ECG» II. 將勸告W0CBP及男性使用適當避孕方法。 12.完成路徑A及B及符號-數位紙筆測試 3·4·研究限制 驗 菸草使用者(50%受試者)在研究期間不應改變其菸草使用。非菸草使用者(5〇% 受試者)在研究期間不應開始使用菸草。在試驗期間開始使用菸草之非菸草使 用者將中斷試驗。在試驗期間變為非菸草使用者之菸草使用者亦將中斷試 2. 5. 6. 在整個研究期間，受試者可不使用除乙醯胺酚(不超過1.5 gm/天)或醫療監測者 准許之其他短期使用藥劑(例如抗生素)以外之任何新處方藥劑或非處方藥劑 (包括維生素及草藥輔助物）。使用新處方藥物或非處方藥物之受試者在咨 Targacept醫療監測者後可中斷試驗。 & ° 除非歸於適當使用指定藥劑(例如睡眠用苯二氮平)且在醫療監測者討論及批 後，否則具有陽性尿液藥物篩選之受試者將中斷試驗。 7 受試者應在研究期間每天同時根據處方服用其喹硫平或利培_藥劑。 將建議受試者在完成研究後至少2個月不捐血，或在完成研究後至少丨個 參與研發性藥物研究。 $ 將建議男性受試者自第一次投與藥物起直至完成研究後7天不捐精。推篇 男性受試者使用以下避孕方法中之一者直至研究完成後7天： a.禁欲； 機密 -112-
Targacept 公司 201242600 (TARGACEPT PRO'05619-CRD-°01(02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 b.經過輸精管切除術之男性使用保險套； C.未經輸精管切除術之男性受試者必須使用保險套，且指示其女性配偶應使 用另一避孕形式，例如〗UD、殺精子劑、口服避孕劑等。 7.育齡女性必須： a.具有陰性尿液懷孕測試 ' b.不哺乳 . c.願意在整個研究階段及在研究完成後7天使用可接受之避孕方法(例如 IUD、殺精子劑、口服避孕劑） 3.5. 飲食 對於飲食有2個限制： •無葡萄柚或葡萄柚汁； •自子夜起空腹，直至在第二天早晨、在篩選前一天晚上及在第12週訪視前 一天晚上在門診獲得空腹脂質含量。受試者將在此空腹階段飲用清潔液 體。 3.6. 偏差之最小化 3.6.1. 隨機化 將根據預定1¾機化排程表，基於分配至每一地點之4個盲化套組之區組將受試者 分配至研究治療。 3.6.2. 盲 ^匕 將使用TC-5619-238膠囊及呈泡|包裝形式之匹配安慰劑來盲化受試者及研究工 作人員。 於草使用者及非使用者將單獨隨機化，且相應地分發研究藥物。 • 戶斤有研究工作人員皆將在整個研究期間保持盲化。除非SAE之管理需要，否則若 無試驗委託者醫療監測者之准許，不能解碼盲性。 3.7·研究治療及臨床試驗供應 研究藥物將wf化套轉式運送至每—地點之购或其他有資格人貞，以在每次 研究訪視時分發給隨機化患者(見下文）。 3.7.1·研究藥物之物理說明 TC-5619-238(TC-5619曱苯績酸鹽）藥品將基於游離驗當量之以丨邮、5叫功 mg劑麵來提供。該藥品係以AP_形劑存於硬明膠膠囊(明膠及二氧化欽)
Targacept 公司 ~— _ 113- (WRGACEPT PRO_〇5619'CRD'〇〇1(〇2)生效日期：2009年 12 月 21 日 中之摻合物形式來供應。所用賦形劑係微晶纖維素、膠質二氧化矽、交聯&甲基 纖維素鈉及硬脂酸鎮。 安慰劑調配物係由存於硬明膠膠囊(明膠及二氧化鈦)中之微晶纖維素、交聯叛甲 基纖維素鈉、膠質二氧化矽及硬脂酸鎮組成。 受試者將服用其自帶的市售喹硫平或利培酮供應，且約定市場供應之啥硫平或利 培酮應滿足每一受試者之國家的法規要求。在此研究中將不使用其他研發產品。 3.7.2. 藥物包裝及標記 兩種研究藥物(TC-5619-238及安慰劑）皆包裝於泡罩包裝中且配置於適合每一隨 機化受試者之投藥方案之泡罩卡中。 研究供將維持在試驗地點受控條件下且由試驗地點之藥師或其他有資格人員進行 分發。將在第1天及在治療階段每一後續研究訪視時(第丨週、第4週及第8週)向每 一受试者提供專用於5玄受試者之隨機化之泡罩卡。每一套泡罩卡將含有足以持續 至下一次訪視之研究藥物，且含有額外1週之供應以覆蓋排程異常或丟失藥劑。 研究藥物標記將含有滿足適用法規要求之資訊。 3.7.3. 劑量及劑量方案 此研究中之所有劑量皆表示為游離驗當量。TC-5619將以硬明膠膠囊形式以1 mg、5 mg及25 mg之強度來提供。 TC-5619-238將以硬明膠膠囊形式以1 mg、5 mg及25 mg(以游離鹼計)之強度來提 供。受試者將服用1 mg TC-5619、5 mg TC-5619、25 mg TC-5619或匹配安慰 劑一每天一次在蘇醒後盡可能快地，在第一次使用菸草之前至少90 min(菸草 使用者），及在啥硫平或利培酮之第一劑量之前至少3〇 min(所有受試者)經口服用 一粒膠曩》 3.7.4. 藥物儲存 研究藥物必須儲存在受控室溫(15°C至30。〇，59°F-86°F)下於適當密封之設施内。 將在研究期間連續監測溫度且由適當研究中心工作人員存入β 研發產品必臟據本文崎程序觸雜触序手絲分發或投與。根據所有適 用法規要求，僅在研究中募集之受試者可接收研發產品。僅特許試驗地點工作人 員可供應或投與研發產品。 3.7.5. 藥物分發 將在每次訪視時分發足以覆蓋每次劑量遞増(在第】天後4週；在第4週後4週；及
Targacept 公司 Μ 201242600 (TMGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇K〇2) 生效日期：2009年12月21日 在第8週後4週)之藥劑。將向每一受試者提供足量泡罩卡供應，該等泡罩卡含有 確定劑量之TC-5619(1 mg、5 mg或25 mg)或安慰劑膠囊(外觀與TC-5619膠囊相 同）以及額外1週之供應’以防下一次研究訪視排程在指定時間線以外或研究藥物 丟失。泡罩卡將命名為：「A」用於1 mg研究藥物；「B」用於5 mg研究藥物；且 「C」用於25 mg研究藥物。 所投與劑量(每天經口投與丨mg、5 mg或25 mg)使受試者每天經口服用具有相應 . 強度之單一膠囊。 將標明研究識別符、受試者識別符、盲化劑量、開始及停止日期以及對受試者之 指令之標記貼在研究藥物容器上。 3.8. 研究持續時間及追蹤 受試者在4週之篩選階段後將在研究中持續長達12週之雙盲治療。受試者將在完成雙 盲治療期後2週接受單一追蹤訪視。 3.9. 中斷準則 試驗委託者保留在任何時間，在單一地點或在所有地點，出於包括(但不限於)安全 性或倫理問題或嚴重不順應性之原因，暫時中止或提前中斷此研究之權利。若試驗 委託者確定需要採取該行動，則彼時試驗委託者將與試驗主待人就此進行討論(包括 採取此行動之原因）。在可行時，試驗委託者將在實施該行動之前提早通知試驗主持 人即將進行之行動。 若研究因安全性原因而中止或終止，試驗委託者將迅速通告所有其他試驗主持人及/ 或研究實施機構，且亦將通告管理機構研究之中止或終止及該行動之原因。若適合 法規要求，則試驗主持人必須迅速通告IEC/IRB且提供中止或終止之原因。 • 若研究提前中斷，則所有研究數據皆必須歸還試驗委託者。另外，將根據用於研究 之適用試驗委託者程序對所有欲銷毀或歸還之未使用研發產品進行配置。 « 3.10. 研究藥物課責 試驗主持人負責研發產品課責、調解及記錄維持。 3.10.1.庫存記錄 根據所有適用法規要求’試驗主持人或指定試驗地點工作人員在整個研究過程期 間必須維持研發產品課責記錄。此人員將記載自試驗委託者接收之研發產品之量 及供應及/或投與受試者之量及由受試者歸還之量》 機密 -115-
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201242600(mRGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰 3.10.2.未使用供應之處置 將使用適當文件並根據ICH-GCP、當地要求及Targacept標準作業程序(SOP)來處 置未使用供應品。 3.11. 揭示隨機化編碼之程序 只有在對試驗產品之瞭解對於受試者之臨床管理或福祉而言係必不可少的時，試驗 主持人才能在Targacept醫療監測者或被指派者授權批准後將受試者之治療分配揭 盲。試驗主持人將在適當原始文件及電子個案報告表(eCRF)頁上記錄揭露該受試者 之盲化治療分配之日期及原因。 若向試驗委託者報告重大不良事件(SAE ;如第8.3.1.2節中所定義），則臨床開發部内 之適當工作人員可對該個別受試者之治療分配進行揭盲。若需要向一或多個管理機 構提交快速監督管理報告，則該報告將確定受試者之治療分配。根據相關法規、試 驗委託者SOP或二者，在適合時，可將監督管理報告之複本寄送至試驗主持人。 3.12. 個案報告表之完成 要求試驗主持人製備並維持充分且準確之個案史，其經設計以記錄對每一研究參 與者之所有觀察及其他研究相關數據。記錄在原始文件及eCRF上之關於此研究之所 有資訊必須與受試者之原始文件(即醫療記錄)一致。 在治療計劃書下生成之數據將收集在原始文件上且隨後輸入eCRF。試驗委託者將向 研究地點提供將概述CRF完成之研究手冊。試驗主持人負貴自所有原始文件轉錄之 數據之準確性。 所有eCRF條目皆應在自受試者之訪視時間起3個工作日内製得。完成之原始文件及 eCRF必須在受試者終止研究M天内就緒且可用於試驗委託者或其指定代表現場審 査。 用於確保數據準確、完整且可靠之步驟將始於試驗主持人及其研究協調者對計劃書 設計及程序之研究前審查’之後其將與其工作人員__起審査該等程序。 4.研究人群 4.1.納入準則 為參與研究，受试者必須符合所有以下準則： 1.如藉由迷你國際神經精神科面談(MINI)輔助，根據DSMIV TR準則精神分裂 201242600 (TJiRGACEPT PRO'05619*CRD-〇01(〇2)生效日期：2009年 12月21 日 症之診斷 2. 受控精神分裂症’在篩選前至少2個月使用相同劑量之喹硫平或利培_ 3· 18·60歲，男性或女性 4_穩定期精神分裂症，在筛選前2個月沒有精神科住院的記錄(容許社會照顧需求 的住院） ..... 5. 在篩選前1個月中，穩定精神病症狀之病歷。 . 6.在第1天之前4週，精神分裂症之穩定正性症狀，顯示為在篩選時及在第丨天， PANSS中與妄想、幻覺、思考欠組織及不尋常思想相關之項目的分數</=4 7. 卡爾加裏精神分裂症抑鬱量表分數 8. 門診患者具有穩定住宅，且有知情者至少每週4次探視該受試者 9. 能理解知情同意並簽名 4.2.排除準則 為參與研究，受試者不能符合以下準則中之任一者： 1.在篩選前1年之情感性精神分裂症或精神分裂症樣症之診斷 2·患者具有自殺或對自身或其他人危險之巨大風險 3. 在篩選2個月内服用除喹硫平或利培酮以外之抗精神病藥或該等藥物之投藥改變 4. 用情緒穩定劑、抗抑鬱藥或抗焦慮藥(准許之短效安眠藥)治療 5‘在1個月内使用除上述以外之影響認知之藥劑治療，如附錄3中所列示(例如CNs 刺激劑） 6. 使用其他禁止之合併用藥 7·在篩選前1個月内已改變其他合併用藥 8·在過去6個月内有酒精或非法藥物濫用史 • 9.在篩選前1個月内使用戒菸療法 10. 於草使用者不具有可檢測尿液可替寧含量；且非終草使用者之可檢測尿液可替 寧含量大於50 ng/mL(尿液可替寧含量介於5〇 ng/nj與5〇〇 ng/mi之間者將排除） 11. 不能按試驗主持人之意見遵從研究程序(包括cogStat€^套測試） 12. 重要的其他重大或不穩定神經、代謝、肝、腎、血液學、肺、心血管胃腸或 泌尿病史 13. 心肌梗塞病史 14. 癲癎病史
Targacept 公司 機密 •117· PRO-05619-CRD-001 (02) 201242600
(TARGACEPT 生效日期：2009年12月21日
15· 1型糖尿病(DM);需要藥劑(容許飲食控制，HbAlC<7.3)之2型DM 16. 在篩選前2個月内接受電痙攣療法 17. 未控制之甲狀腺機能減退、維生素B12或葉酸缺乏 18. 當前TB或已知全身性感染(HBV、HCV、HIV) 19. 在身體檢查中之可能在研究中造成安全性問題之臨床顯著發現 20. ALT或AST含量係實驗室參考範圍之上限之2.5倍 21·可能在研究中造成安全性問題之臨床上顯著之實驗室或ECG異常，包括qTcF > 450(男性)或 QTcF > 480 msec(女性） 22. 不願或不能使用公認避孕方法之育齡女性及男性 23. 懷孕測試為陽性或哺乳期之女性 24. 在篩選前最後3個月中參與另一臨床試驗25.參與試驗地點工作人員對研究之計 劃或實施 26.身體質量指數(BMI)<15且>31 4.3.受試者之完成及退出 4.3.1. 受試者之完成 右受試者在雙盲期結束時(第12週)已完成所有要求之評價，則將其視為已完成研 究。出於任一原因在完成雙盲治療期之前提前中斷研究治療之受試者將被視為未 完成研究且將如以下章節中所概述進行處理。 4.3.2. 患者退出(提前中斷研究） 必須努力確定受試者為何未能返回進行必需訪視或退出研究，且必須在eCRp* 記錄退出原因。受試者可出於以下原因中之任—者而退出研究或被研究開除： •受試者要求(出於任何原因） •按照試驗主持人之意見，繼續研究不符合受試者之最大利益。 •發生重大或意外不良事件，從而使得不適於繼續研究。 •缺乏效能(若此對受試者造成風險）。 將對該等受試者進行試驗主持人視為適宜之處理β 若^試者出於任-賴提前情參與研究，則試驗主持人必須假定該受試者已到 療期終點，按照計劃書盡力實施所有評估。該等評估將在中斷2週内盡可能 快地實施。同樣，試驗主持人將： •追縱所有進行巾之不良事件(若存在）；
-118- 201242600 (TARGACEPT PRO'05619'CRD-〇01(〇2) 生效曰期：2009年 12月21 曰 •收集所有未使用研究藥劑。 應記錄該等數據’此乃因其包含應在自研究釋放任一受試者之前實施之必要評 估0 為避免受試者在任一時間因AE(如第8.2.1.1節中所定義)或SAE(如第8.2.1.3節中所 定義)而提前中斷研究，必須遵循第8.2節中陳述之程序。 4.3.3·報告中斷 ‘ 必須在原始文件上及eCRF中記載中斷研究之原因。分配給已退出受試者之研究 藥物不能分配給另一受試者。 4.3.4.患者之替換 將不替換在隨機化後進入至研究之雙盲期中中途退出研究之受試者（「中途退出 者」）。 S.對受試者之治療 5.1.劑量及投與 TC-5619-238將以1 mg之劑量起始；在第4週遞增至5 mg ;且在第8週遞增至25 mg ’或投與匹配安慰劑。劑量表示為游離鹼當量。若受試者經歷對研究藥劑之 不耐受，則該受試者將退出研究。 所有劑量(TC-5619及安慰劑)皆將每天一次在早晨經口投與。 除了在第4週、第8週及第12週之門診訪視外，若適合，所有受試者皆將在蘇醒後 盡可能快地，且在喹硫平或利培酮之早晨劑量之前至少3〇分鐘，且在第一次使用 菸草之前至少90分鐘服用研究藥物。 在第4週、第8週及第12週之門診訪視當天，所有受試者在訪視期間皆將避免服用 研究藥物’直至指示服用為止。在該等訪視時，受試者仍將避免服用喹硫平或利 • 培酮直至服用研究藥物後至少30分鐘，且避免使用菸草(若適合)直至服用研究藥 物後至少90分鐘。 • 5.2.治療分配 將受試者募集至兩個隊列令之一者中，每個隊列最多1〇〇名受試者(以確保每個隊 列有60名受試者完成：50%於草使用者及5〇〇/0非於草使用者）。將向一個隊列投與 TC-5214 ’且將向另一隊列投與匹配安慰劑。 5.3.合併療法 5.3.1.喹硫平或利培明
Targacept 公司 ~~~ — 201242600 (T^RGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇k〇2)生效日期：膽年 12月 21 日 所有受試者皆以與在研究隨機化之前至少8週階段所投與相同之穩定劑量自我投 與啥硫平或利培酮。將使用市售嗤硫平及利培明；此合併用藥將藉由受試者之常 用處方方法來獲得，且研究將不供應。此市售啥硫平或利培酮必須符合每一受試 者之國家之法規要求。該等藥劑可在早晨或在晚上服用，但較佳在早晨服用。然 而，對於給定受試者，投藥時間在研究期間應不變。 若受試者在研究期間經歷對啥硫平或利培綱之不耐受或若嗜硫平或利培嗣之劑量 在研究期間因任一原因而改變，則該受試者將退出研究。 5·3·2·准許藥劑 所有在研究姻服用之合併㈣歸與適應症、·資訊及投與日期—起記錄在 原始文件上及eCRF中。 將准許使用短效安眠藥直至在實施神經心理學評價前2夜。 5.3.3. 禁止或受限制藥劑 若干種藥劑被禁止且匯總於附錄3中。 使用受限之藥物：必須具有醫療監測者之書面事前批准。 5.3.4. 非藥物治療 在受試者參與此試驗期間禁止心理治療(分析性、認知性或行為性），此乃因其可 能干擾效能評價。 5·4·順應性 僅將在治療階段祕指定日礙之至少·之受試者視為順應此計财之背景。 6.藥物動力學之評價 6丄樣品收集及處理 將在總研究人群之亞組中實施藥物動力學評估。在連續樣品藥物動力學評估中將 在所選美國地點募集約二+(20)名受試者(每個隊列中十名）。募集用於藥物動力學評 估之受試者祕包括觸％料使时及蕭·草㈣者。麟此亞組研究人群 之血樣收集及藥物動力學評價閣述於下文中。 將在第1天(1 mg)及在第4週(1 mg，在穩態下）、第8週(5 mg，在穩態下)及第12週(25 mg，在穩態下)訪視時於以下時間點收集連續血樣(每個6址）：投藥前、投藥後 〇·5、1、2'3、4、6及8小時。血樣收集之確切日期及時間必須記錄在原始文件及實 驗室需求表上。 在稀疏樣品藥物動力學評估中，將在所選美國地點募集另外二十名受試者(每個隊列
•120· 201242600 (T/lRGACEPT pro'056 1 9-crd-oo i (02)生效日期：2009年 12 月 21 日 十名）。登記用於藥物動力學評估之受試者亦將包括50%菸草使用者及50〇/〇非菸草使 用者。用於此亞組研究人群之血樣收集及藥物動力學評價闡述於下文中。 將在第1天(1 mg)及在第4週(1 mg，在穩態下）、第8週(5 mg，在穩態下)及第12週(25 mg，在穩態下)訪視時於以下時間點收集稀疏血樣(每個6 mL):投藥前、投藥後丨及3 小時。血樣收集之確切日期及時間必須記錄在原始文件及實驗室需求表上。 將分析所收集之所有血漿樣品中之TC-5619濃度。將僅分析投藥前樣品中之抗精神 病藥(喧硫平及利培酮及9·羥基代謝物(9-OH-利培酮))含量。 投與研究藥物(TC-5619-238或安慰劑)之日期及時間以及利培酮或喹硫平之先前劑量 之曰期及時間將記錄在原始文件上及eCRF中。 將根據試驗委託者指令製備血樣並在_2(Tc(或更低溫度)下儲存血漿直至研究結朿。 附錄1詳述關於收集、處理及運送血漿樣品之其他資訊。 6.2.分析程序 將在試驗委託者之監督下，在受託生物分析實驗室，使用經驗證之專用且靈敏的 LC-MS/MS方法來分析所有血漿樣品以測定Tc_56i9之濃度，且將分析所選血漿樣品 (僅投藥前)中之抗精神病藥含量。 若需要’可使用有資格之研究方法分析所選血紐品以記麵環代謝物之存在。另 外，可儲存血漿PK樣品以供之後分析代謝物譜。 6.3.藥物動力學參數 將在試驗委託者之監督下實施藥物動力學分析。欲使用用於TC 5619之非房室方法 估計之TC-5619之血漿藥物動力學參數包括：
Cmax 最大灰漿濃度
Tmax 達到最大血漿濃度之時間 AUCsh 自0時刻至投藥後8小時時刻之血漿濃度-時間曲線下面積 AUGatt 自0時刻至最後可定量濃度之時刻之血漿濃度-時間曲線下面積 ί，/2，λ 與半對數藥物濃度-時間曲線之末端斜率(λζ)相關之消除半衰期，按 照〇.693仏來計算 、 與曲線之末端部分相關之一階速率常數，根據藥物濃度-時間曲線之 末端對數-線性相之負斜率來確定 可視情況估計TC.5619之其鋪物動力學參數4稀疏取樣典範下㈣之藥物動力
Targacept 公司 機密 •121- 201242600 (f^RGACEPT PR〇*〇5619'CRD*001(〇2)生效日期：2009年 12 月 21 日 學數據將使用敍述統計學藉由劑量值及排程收集時間來匯總。可在隨後曰期對本研 究中收集之藥物動力學數據實施交又研究人群ρκ分析。彼等結果將呈現於單獨報告 中。 將使用敍述統計學來匯總抗精神病藥之投藥前含量。 7.效能評價 7.1. 效能量度 7.1.1. CogState精神分裂症成套測試 此電腦化神經心理學成套測試係由CogState開發21。其包括多個評價特定認知領 域之因子，包括動作速度'處理速度'工作記憶、執行功能及情節記憶。受試者 將在其篩選訪視期間針對工具進行訓練。 路徑描繪測試係量測視覺注意力及任務轉換之兩部分神經心理學測試。其在以下 領域中評價認知：心理動作速度、視覺掃描及執行功能(順序交替及靈活性/模組 轉換）。要求受試者盡可能快地在部分A上劃線連接數字相鄰之圓形，且在部分B 上連接數字及字母相鄰之圓形(在數字與字母之間交替，丨_八_2七等）。每一部分獲 得兩個分數，即總時間及錯誤數，且總時間分數係主要使用之量度。 數位符號取代測試評價心理動作歷程及注意力。其係非語言智力量表中通常包括 之編碼替代測試。在此測試中，要求受試者用幾何圖形替代隨機呈現之數字。正 確配對展示於含有數字1至9之檢索表中’每一數字與不同幾何符號配對。將檢索 表置於受試者前面，且受試者要在指定時間内在答案紙上之數字下填寫盡可能多 的符號。此測試之分數係在容許時間内寫出之正確符號數。 7.1.2. 受試者整趙印象(SGI)-認知(受試者及知情者版本） 此量表係以下3個子量表之總分：餘記憶之SGI ;鎌注意力之抑；及用於思 考速度之SGI。該等量表中之每-者係由7點李克特⑽如)量表組成，該量表上 指示知情者(對於知情者版本)或受試者(對於受試者版本)對自基線起在該項目上 之表現之印象。臨床整體印象(CGI) 7.1.3. 臨床整體印象(CGI)量表 CGI係由以下組成之3部分量表：⑴CGI-疾病嚴重程度[cgI-S]、(2) CGI·整體 改善[CGI-Ι]及CGI-效能(或治療)指數[CGI-Ε]。 在此研究中，僅使用CGI-S及CGI-Ι。 機密 -122-
Tai^acept 公司 201242600 (TARGACEPT PR〇·0561 9-crd-ooi(〇2) 生效曰期：2009年 12月21 曰 CGI-疾病嚴重程度(CGI_S)分數介於〇_7範圍内。CGI_S根據試驗主持人之總體臨 床經驗評價受試者之患病程度。可能之值代表：〇=未評價，1=正常，完全未患 病，2=瀕臨心智異常，3=稍為罹病，4=中等罹病，5=顯著罹病，6=嚴重罹病且 7=罹病最嚴重的受試者。 . CGI整體改善(CGI-Ι)分數介於0-7範圍内。CGI-Ι評價總體上受試者自進入研究以 來改善多少（當前狀態對基線狀態）。可能之值代表：0=未評價，1=非常明顯改 . 善’ 2=明顯改善，3=極些微改善，4=無變化，5=極些微惡化，6=明顯惡化，且 7=非常明顯惡化。 7.1.4. 精神分裂症之正性及負性症狀量表(pANSS) 此工具係30項評定量表’其評價來自正性及負性症候群以及基於一般精神病理學 之特定症狀’該等症候群及一般精神病理學包含精神分裂症之症狀譜24。PANSS 分數源自受試者之半結構型面談以及來自其他來源(照顧者、醫療記錄等)之輔助 資訊。在1-7之量表上評定每一項，且較高分數指示較極端症狀。在多個領域之 間劃分該等項目，該等領域包括正性症狀、負性症狀、抑替、複合指數及一般精 神病理學。 7.1.5. 負性症狀之評價量表(SANS) 該工具係25項量表，其經設計以評價諸如以下等領域中之負性症狀：情感遲鈍、 失語症、冷漠、失樂症及注意力缺陷26。SANS分數源自臨床面談、直接觀察及 其他資訊來源(例如來自醫療記錄、照顧者等）》在0-5量表上評定每一領域中之每 一項，且分數為0反映無任何缺陷，且分數為5反映嚴重缺陷。 7.1.6. a7 mRNA表現 將使用針對mRNA表現穩定化之血樣(PreAnalytics管)來量測週圍血淋巴細胞中之 a7 mRNA表現25。將使表現程度與主要(GML)及次要(CS;TB合成分數；SANS、 SGI-Cog、CGI-I、CGI-S)效能終點相關聯。 7.2.效能量度之分析 用於該等分析之基線將係在隨機化至雙盲治療計劃之前所計劃之最後一次觀察。在 每一量表中，將使用與基線相比之第4週、第8週及第12週分數來比較用活性藥物治 療之隊列之分數與安慰劑隊列之分數。將使用與基線相比之第1天、第1週或第12週 分數對TC-5619與安慰劑進行其他比較(細節見研究終點，第3.1.1節）》 機密 -123-
Targacept 公司 201242600 (T^tRGACEPT PRa〇56i9-CRD-ooi(〇2)生效日期：2009年 12月 21 日 8.安全性評價 8.1.安全性參數 •不良事件 f研究持績躺，將由受試者(或在適宜時，由照顧者、替代者或受試者之法 疋代表)來報口不良事件，該研究持續時間定義為自知情同意時刻起直至追縱 訪視結束(第14週)(見第8 2節，不良事件報告）。 •身想檢査 將在時間及事件触麵指示之時間實施讀檢査。在_時身體檢査應完 整’包括使用異常不隨意運動量表(AIMS)。AIMS係針對諸如遲發性運動不能 等不隨意運動之結構型檢查23。 •生命體徵 將在時間及事件排程表所指示之時間評價血麼、脈搏、呼吸率、身高及體重。 將在以坐位休息至少5分鐘後，及在站立至少2分鐘且不超過3分鐘後記錄血壓 及心率β
• ECG 將以25 mm/秒之紙速記錄數位十二導程ECG，從而使得可手動量測不同廳 間隔(RR、PR、QRS、QT)。將在每次訪視時(除非在第週檢測到異常，否則 追縱訪視除外)以-式二份記錄該等ECG。將在休息至少5分鐘後記錄仰队半臥 位又D式者之ECG ’直至可獲得4個規則性連續複合波。將記錄得自ECG記錄儀 之ECG間隔估計值，且中央ECG讀取器將驗證所有值及讀數。將自每一ecg描 圖計算QTcB及QTcF ;在獲得-式三份咖時，將計算平均QTc。 •臨床實驗室測試 將取用於血清化學及血液學之i樣及用於展分析之床液樣品以供評估實驗室安 全性參數。試驗主持人必須審査實驗室報告，記載此審査，並在eCRp之不良 事件部分中記錄在研究期間發生之任何臨床相關變化。將由中心實驗室實施測 試。測試之匯總包括於附錄2中。 8.1·1·血樣 將在筛選時(若指明，在筛選及基線時之另一時間）、第4週、第8週及第12週取用 於血液學及生物化學之血樣4筛選及第12週時，樣品將係空腹樣品，從而使得 除了其他血液學及生物化學實驗室外可獲得用於空腹脂質之樣品。若在第12週有 任何值係臨床異常的，舰在糾週追_視及域直至異t消退畔他血樣。 201242600 (TMGACEPT PR〇-〇5619-CRD-〇〇1(〇2)生效日期：2009年 12月 21 日 8.1.2. 尿分析 將在篩選及第12週實施尿分析。 8.1.3. 不良事件 =在筛選及在财後續純時記錄在非料鋼概絲提供她_之不良事 線^在每次喊時執行哥偷㈣自紐纽心仪量妳細）。自殺 管理,愧據必社即且視航由試觀點顺主持人或其财資格醫療人員 自篩選後 L，?=::==:=:: 資格醫療人員管理 8.1.4.懷孕 :究員或細旨派她謝寧轉重補重要事件報告表純賴於在參 ^此研究時鮮之每-女性之鮮資訊。試驗主持人或其被者將在得知受試 懷孕2週崎告試驗委託者。祕追賴受試者以確㈣孕之結果。關於母親 ，孩子之狀態的資訊將發送至試驗委託者。對孩子之追賴在分挽日期後持續！ 年。將報告懷孕之任何提前終止。 儘管未將鮮本身視為ΑΕ或SAE，但钟鮮㈣症__療朗選擇性终 止懷孕將記錄為AE或SAE(如第8.2節中所述)且將對其進行追縱(如第83節中所 始終將自然流產視為SAE且將報告，如第8·2節中所述。此外，將向試驗委託者 報。由於研究後鮮而發生錢驗主持人視為與研發產品合理糊之任何⑽。 儘管試驗主持人無祕絲研究參與者巾絲尋求此:纽，但其可触主純告 得知SAE » 8.1.5.安全性參數分析 將在安全性數騎上實絲全性讀。將根據評估_來實祕述統計學。 在化療結束時(或若受試者退出研究，則在終止時)之身體檢査：將列示自篩選 起臨床上顯著之變化；將計算頻率表。將匯總Α·結果。 生命體徵.血壓及心率量測及呼吸頻率：將基於實際值以及相對於基線值之 變化來計算敍述統計學。將魏如參考範圍之值且亦使用變遷表來展 示。將提供平均值與標準誤差之圖表。
-125- 201242600 (T^lRGACEPT PRO'05619'CRD-〇01(°2) 生效日期·· 2009年 12月 21 日 •趙溫··將基於實際體溫值來計算敍述統計學。 •實驗室參數：將基於實際值以及所有所有實驗室參數相對於篩選值之變化來 計算敍述統計學。將列示超出參考範圍之值，且亦使用變遷表來製錶。 •不良經歷：AE及SAE將藉由MedDRA來編碼且藉由劑量、器官種類及優先術 語來匯總(事件數量、具有或經歷至少一個事件之受試者之數量及％)。 •將對哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表分數及卡爾加襄精神分裂症抑鬱量表分 數製表且將顯示摘要統計學。 •將列示使用WHO藥典編碼之合併用藥。 • ECG ··將基於實際值以及相對於基線值之變化來計算基於心率、pQ間隔、 QRS持續時間、QT及QTc間隔(QTcB及QTcF)之敍述統計學《將計數超出參考 範圍之值。將提供平均值與標準誤差之圖表。 8.2.不良事件報告 試驗主持人負貴符合如此計劃書中所提供非重大AE4SAE之準則及定義之事件之檢 測及文件。在研究期間，如自知情同意時刻直至追縱訪視結束時(第M週)所定義， 試驗主持人或試驗地點工作人員將負責檢測及追蹤AE&SAE，如計劃書之此章節中 所詳述。 8.2.1.定義 8.2‘1丄不良事件 不良事件(AE)係投與醫藥產品且並不一定與此治療具有因果關係之受試者或 臨床研發受試者中之任何不利醫療事件。因此，不良事件可係任何不利且意 外之趙徵(包括異常實驗室發現）、症狀或與醫學(研發)產品之使用在時序上 相關之疾病(不論是否與醫學(研發)產品相關）。 8.2.1.2.意外不良藥物反應 意外不良雜反麟不良反應，其性f或嚴重程度與適用產品資訊(例如， 未批准研發產品之試驗主持人手冊或經批准產品之產品特性的包裝說明書, 概述)不一致。 8.2.1.3.重大不良事件 重大不良事件(SAE)係在任—觀下發生之滿足以下該料則中之任一者之
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mRGACEPT PRO-05619-CRD-001 (〇2) 生效日期：2009年12月21日 任何不猶療事件：導致死亡；威#生命：需要住院患者住院或延長住院； 導致水久性·著失能或域；或若該事件係先天異常或天生缺陷。 8.2.1.4.特別關注之不良事件 特別關注之AE係包括以下條目之任何AE : QTcF延長 ’導致退出之LFT異常(例如實驗室值係限值之3倍） 臨床上顯著之變化(若销料存在），或a現遲發性運動不能 臨床上顯著之變化(若在筛選時存在），或出現強直或運動遲緩 •劑量過度 自殺 8.2.2·不良事件報告 將鼓勵受試者絲報告基準健康自受試者進人研究起至職之任㈣彳卜研究工 作人員《在每切财當受試者錄研％巾心時她 及eCRF +記錄所有AE。 释雜又忏 .HAE將在其於臨床地點報告或確定後24小時内向試驗委託者及CR0報告特別關 8.2.3.作為不良事件之實驗室異常 ^由試驗主持人判斷為臨床上顯著之異常實驗室發現(例如，臨床化學、血液 、尿分析)或其他異常評價(例如，ECG、生賴徵等)符合AE(如第8 2 ! !節中 所定義)或SAE(如第8·2•丨_3節中所定義)之定義，則其將記錄為处或_。在研究 期間檢測職補選時存在且在研究開始_著雜之臨紅顯著之異常實驗室 發現或其他異常9平價將報告為AE*SAE。然而，與所研究疾病相關(除非由試驗 主持人判斷為較對受試者狀況之麵更嚴重），或在研始時存在或檢測到且 不惡化之臨床上縣之異常實驗室魏或其他異常評鑛不報告為AE或SAE。 試驗主持人將在歧異常實驗室舰或其他異常補是否在臨床上縣時練習其 醫療及科學判斷》 8.2.4.強度評價 試驗主持人將對研究綱報告之每—处及⑽進行強餅價。餅價將基於試 驗主持人之臨床騎。將eCRF巾靖之每及SAE之·分配至町類別中 之一者中： 機密 -127- 201242600 d^GiAC£/T PRa〇5619-CREM)01(02)生效日期：2009年 12 月 21 日 •減：受試者易於对受之事件，引起極小不適且不干優曰常活動。 •土直：令人不適至足以干擾正常日常活動之事件。 •皇盘：阻礙正常曰常活動之事件。 評價為重度之AE不應與SAE混淆。嚴重程度係用於評定事件強度之類別；且AE 及SAE二者皆可評價為重度。 8.2.5. 因果關係評價 試驗主持人有義務評價研發產品與每—必⑽之發生之間之隱^試驗主持人 將使用臨床判斷來確定該關係。將考慮並研究替代性原因，例如潛在疾病之自然 史、合併療法、其他風險因子及事件與研發產品之時序關係。試驗主持人亦將在 確定其評價時咨詢試驗主持人手冊及/或市售產品之產品資訊。 試驗主持人將基於以下定義確定研究治療與AE之關係： •不相關(AE更有可能由除研究治療以外之原因來解釋）。 •相關(研究治療與AE在時間上密切相關且八丑可藉由暴露於研究產品來解釋： 例如已知藥理學效應或基於再激發之復發）。 可能存在如下情境：已發生SAE且試驗主持人具有極少資訊來將其包括於對試驗 委託者或CRO之擁報告巾。然而，㈣4要的是，試驗主持人麵㈣咖讲重 大事件/重要事件報告表傳送至試驗委託者或CR0之前，始終對每一事件進行因 果關係評價。試驗主持人可根據追縱資訊改變其對因果關係之意見，從而減地 變更eCRF及Targac印t重大事件/重要事件報告表。因果關係評價係在確定管理報 告要求時使用之準則之一。 試驗主持人將提供因果關係評價。 由於其重要性，任何因果關係評價皆應亦記載於受試者之源醫療記錄中。 8.2.6. 不良事件記錄 在發生AE時，試驗主持人之貴任係審査所有與該事件相關之文件(例如，醫院病 程記錄、實驗室及診斷報告）。然後試驗主持人將在eCRF中記錄關於从之所有相 關資訊。試驗主持人將受試者之醫療記錄之影印件寄送至試驗委託者來代替完成 適當AEeCRF條目係不可接受的》 然而，可能存在如下情況：試驗委託者或CRO要求某些個案之醫療記錄之複本。 在此情況下，將在提交至試驗委託者之前在醫療記錄複本上盲化所有受試者識別 符。 &
Targacept 公司 •128- 201242600
(TmGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期；：2009年12月21日 試驗主持人將嘗試基於體徵、症狀及/或其他臨床資訊來確立對事件之診斷。在 該等情形下，將診斷記載為AE/SAE而非個別體徵/症狀。 8.2.7. 引出不良事件報告 在每次訪視時，受試者將藉助非誘導式問題被問&AE，該等問題例如「自上一 次訪視以來感覺如何？」或r藥劑如何？」以此方式，可檢測到藥劑之可能較輕 微但臨床上重要之副作用。一旦試驗主持人確定事件符合SAE之計劃書定義，將 如下表中所述向試驗委託者或CR〇迅速報告3^£。 8.2.8. SAE報告程序 一旦試驗主持人得知在研究受試者中已發生SAE，則其將在24小時内向試驗委託 者或CRO報告該資訊。將始終盡可能充分地用事件之所有可獲得細節來完成 Targacept重大事件/重要事件報告表，由試驗主持人(或被指派者)簽名，並在指定 時間範圍内發送至試驗委託者或CR〇e若試驗主持人不具有關於SAE之所有資 .訊，則其在通知試驗委託者或CR0該事件並完成表格之前不會等待接收其他資 訊。在接收到其他資訊時，將更新該表格。 _表1.向試驗委託者或CRO提交SAE報告之時間範圍 時間範圍 文件 時間範圍 文件 24 hr Targacept重大事件/ 重要事件報告表 24 hr 經更新Targacept重大事 件/重要事件報告表 傳真傳送Targacept重大事件/重要事件報告表係將此資訊傳送至負貴SAE接收之 專案聯絡人之較佳方法。在極少情形巾及在沒有傳真設辦，藉由電話通知係可 接受的，且藉由次日送達之郵件來寄送丁肛明從讲重大事件/重要事件報告表之複 本。經由電話之初始通知無法代替試驗主持人在24小時内$成丁零邮重大事件/重 要事件報告表並簽字之需要。 試驗委託者賴供貞責SAE接收之專㈣絡人、電子料地址、傳真號碼、電話 號碼及郵寄地址之清單。 8.2.8.1. SAE之管理報告要求 試驗委託者或CRO具有視航通知當地管理機構及其他管理機構二者關於臨 床研發中之產品之安全性·律責任。由試驗主持人將SAE迅速通知負責_
Targacept 公司 機密 •129- 201242600 (f^lRGACEPT PR〇'〇5619"CRD'001(〇2)生效日期：2009年 12月 21 日 接收之適當專案聯絡人係必要的，從而符合對其他受試者之安全性之法律義務 及倫理貴任。 8.2.8.2.對特別關注之SAE及事件之管理 將在發生SAE或特別關注之事件後立即儘早獲得6 ρκ血漿樣品。 8.2.9.對劑量過度之管理 在自殺企圖或姿態中服用之任何大於25 mg之單一劑量之Tc_5619或任何劑量之 TC-5619皆將視為劑量過度。在研究受試者服用劑量過度之研究藥劑之事件中， 試驗主持人可獲得受試者所服用藥劑之識別碼，然而，若在盲性解碼前未通知， 則必須在盲性解碼後24小時内通知Targacept醫療監測者或其他被指派者*對針對 劑量過度投與之治療及受試者之臨床過程之詳細說明將記錄在所提供的Targacept 重大事件/重要事件報告表上。 在受試者已服用劑量過度之TC-5619之事件中，在可能時，將作出以下決定以評 估TC-5619之安全性。 將記錄關於劑量過度之情況之詳細歷史(包括劑量過度之時間、所服用之藥物及 數量）。 •在得知劑量過度後片刻、1小時後、4小時後及隨後在最短24小時内每8小時， 且直至劑量過度之所有趙徵及症狀皆已消退為止，取6 血漿樣品用於TC_ 5619分析。若可能，應在發生任何重要臨床事件(例如癲癇或低血壓危象)時獲 得額外血漿樣品。 •在得知劑量過度後立即進行藥物篩選，以檢測在劑量過度期間服用之其他藥 物。 •詳細列示臨床體徵及症狀，例如發生抗副交感神經效應(例如，尿滯留、腸塞 絞痛等）、心律不整、癲癇、呼吸抑制及意識障礙。 •頻繁地量測生命體徵(最初每小時，或按臨床指示更頻繁地量測），包括仰臥血 壓、站立血壓(若可能）、仰臥脈搏、體溫及呼吸率。 •在得知劑量過度後片刻及之後每8小時量測ECG，直至3個連續ECG正常或與 已獲得之研究前ECG相同為止。應特別注意PR、QRS及QTc間隔。 •持續監測心律及任何心律不整之代表性描圖，直至24小時觀察不到心律異常 為止(因此最短心臟監測時間應為24小時）。
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mRGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 •立即及在最娜小時内每天—次進壯液學及血液化學測試(包括㈣及尿分 析。 s理劑量過度之醫師可安排使受試者認為係管理其安全性所必需之任何額外測 〇 8·2·10·對自殺企圖之管理 所有自殺企圖㈣以SAE形式報告，不論該企暇祕認真的。將在 Targacept重大事件/重要事件報告表上報告_自殺_之情況(包括導致自殺企 圖之原因及自殺企时所財法μχ及對針對自殺企隨與之治療及參與者之臨 床過程之說明 對於月顯自殺止圖’不賴企圖之方法是否係劑量過度亦應進行針對劑量過度 概述之評估》 任何可能之自殺企’會導致參與者立即退出啦L參與者提供對自殺企 圖及/或相關AE/SAE之適當醫療及精神病學管理。 8.2.11. 對肝功能測試提高之管理 肝功能測試巾任健齡考細上限3倍之㈣⑽sTafgaeeptiA事件/重要事 件報告表中報告 包括對肝魏職之提高之所有可能轉之詳細歷史，其包括受試者在過去3〇天 中服用之所有合併用藥之清單。 •應重複包括LFT之血液化學測試以確認結果。 •應獲得61111血漿樣品用於丁(：-5619分析 •應每週實施重複LFT直至層級返回基線。 •應與醫療監測者或醫學安全主管討論對提高之LFT之管理。 8.2.12. 對延長之QTcFridericia之管理 QTe延長定義為在自動報告中qtcf之500 msec ;或平均QTcF > 450 msec(男性）， QTcF > 480 msec(女性）；或在心臟病學家讀取之ECG上增加> 6〇 msec。必須通知 醫療監測者且必須完成Targacept重大事件/重要事件報告表 *應聯絡參與者並要求其來到臨床地點進行重複ECG(--式三份） •應獲得61111血漿樣品用於1'(：-5619分析(未排程?〖樣品）。 •應根據受試者之臨床體徵及症狀之需要實施適當醫療管理。 •應自參與者獲得以下資訊並與知情者確認：
Targacept 公司 機密 -131 - PRO-05619-CRD-001(02) 201242600
iTAKGACEPT 生效日期：2009年12月21曰 -其有症狀嗎？ 參與者正在服用什麼藥劑(處方藥及OTC)? -參與者有心臟病史嗎？ -有心臟病家族史嗎？ 8.2.13. 向IRB報告安全性資訊 試驗主持人或符合當地要求之負貴人將順從與向人體試驗委員會GRB)/機構倫 理委員會(IEC)報告SAE相關之適用當地法規要求。 若給定SAE可歸因於研發產品及意外二者，則該SAE可有資格用於安全性報 告。在此情形中，參與使用此藥物之研究之所有試驗主持人皆將收到安全性 報告之複本。 在一地點自Targacept收到初始或追蹤安全性報告或其他安全性資訊(例如，修 訂之臨床試驗主持人手冊/試驗主持人手冊)時，要求符合當地要求之負貴人迅 速通知其IRB。 8.2.14. 由於緊急事件或不良事件導致之計割書偏差 經歷需要立即醫療照顧之緊急事件或不良事件之任何受試者將在該地點及在 其他所指示臨床地點接收醫療工作人員之適當醫療管理。將盡可能快地向試 驗委託者之醫療監測者報告該等事件。若醫療管理導致違反研究計劃書，則 醫療監測者將負責在受試者能及時返回遵守研究計劃書時授權准許受試者繼 續試驗。若受試者不能及時返回研究計劃書，則受試者將中斷研究。 8.3·不良事件之追蹤 在初始AE/SAE報告後’要求域人主動魏每_钱者並向試驗委託者提 供關於受試者狀況之進一步資訊。 在先前訪視/聯絡時記載且指定為進行中之所有AEasa£皆將在後續訪視/聯絡中 加以審査。 將追蹤所有概SAE直至消退，直至病況穩定，直至以其他方式解釋該事件，或 直至受試者失去《。-旦魏’將更觸細職目及τ亭邮重大事和重 要事件報告表。試驗域人將確保追縱包括據指示可闡_或sa£之性質及/或 因果關係之任何輔祕研發。此可包括其他實驗謂試或研發、_病理學檢查 或咨詢其他健康照護專業人士。 試驗委託者可要求試驗主持人實施姐置進行輔雜量測及/或評仙盡可能全面
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效曰期：2009年12月21曰 地闡明AE或SAE之性質及/或因果關係。試驗主持人有義務幫助。若受試者在參 與研究期間或在經認可追蹤階段死亡，則將向試驗委託者提供任何死後發現(包括 組織病理學)之複本。 將在最初完成之Targacept重大事件/重要事件報告表上記錄新資訊或經更新資訊， 且所有改變皆由试驗主持人簽名並注明日期。此資訊亦將輸入ecRp*。 试驗主持人無義務在前研究參與者中主動尋求八£或8八£； «然而，若試驗主持人在 已自研究釋放受試者之後的任何時間得知任何SAE(包括死亡），且其認為該事件 與研發產品合理相關，則試驗主持人將迅速通知試驗委託者。 視為與參與研究(例如，程序、侵入性測試、現有療法之變化)相關之SA£即使係 在治療前階段或治療後階段發生，亦將迅速向試驗委託者報告。 9.統計學 9·1.統計方法說明 9.1.1.定量參數 將針對定量參數計算敍述統計學(平均值、中值、平均值之標準誤差、標準偏 差、最小值及最大值）。另外，為評估可能的治療“，將使用卡方測試來分 析二元及次序性類別量度；將使用ANCOVA模型來分析所有連續量度。除非 另外注明’否則用於效能分析之所有統計學測試皆係單側測試且將以ρ <〇1〇 顯著性水準實施。 9.1.2·定性參數 定性參數將輯_之鮮及百姐錄總，錢財方_來檢査治療與安 慰劑之間之差異。 9.1.3·基線數據分析 將使用敍述統計學列示並匯總篩選時之人口統計數據及受試者特性。 醫療史(按疾病類型分類)將按組別及受試者來製錶。 將列示與納入/排除準則之任何偏差。 9.1.4.主要效能终點分析 自基線至第4週、第8週及第12週，在全部隊列(终草使用者+非使用者)中在 CogState精神分裂症成套測試之GML項目中，主要終點將變化。此相對於基線 之變化將使用共變數分析(ANCQVA)技她為0.10，單側)來分析以在全部隊
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201242600 DD (TmGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇k〇2) 生效日期：2009年12月21日 列(每一治療組中約60名完成之受試者，菸草使用者及非菸草使用者全體；及 單獨的菸草使用者與單獨的非菸草使用者)中檢查Tc_5619與安慰劑治療組之間 之差異。ANCOVA模型將包括治療作為主要因子，且包括基線值、國家、時 間、终草使用及料使用與治療之相互侧作為共變數。可視情況使用其他共 變數，且該等共變數將闡述於統計分析計劃中。 由於有三次劑量比較(第4週[1 mg];第8週[5 mg];及第12週[25 mg])，此可能 導致拒絕虛無假設，故將使用Hochberg方法來控制多重比較。為確保兩個獨立 測試之顯著性水準為10%，若第一P值差於顯著性水準，則將使用5%顯著 性水準來評價第二P值。若第二p值差於5%顯著性水準，則將使用3 33%顯著 性水準來評價第三P值。 對於意圖治療(ITT)人群及依計劃書(pp)人群，將使用主要效能終點來實施主要 效能分析。為計及遺漏數據，將使用最後觀察值推估(L〇CF)方法，即，將使 用在受試者最後可獲得之治療中觀察值來估計後續遺漏數據點。 在全部隊列(菸草使用者及非菸草使用者)中，若在意圖治療(ITT)人群中，在3 次與安慰劑之劑量比較中之至少1次比較中，主要終點以p<〇1〇水準在統計學 上顯著，則主要效能終點將被視為陽性。 9·1·5藥物動力學分析 將列示利培酮/9-0Η-利培酮及喹硫平之投藥前血漿濃度，且將在表中呈現隨訪視/ 劑量值而變之敍述統計學。 對於TC-5619，將按照訪視/劑量值及终草使用情況列示血漿濃度可用之所有個 別受試者之血漿濃度數據。所有低於定量限值(LOq)之濃度或遺漏數據將如實 標記於濃度數據清單中。在摘要統計學中及視情況對於藥物動力學參數之計 算，低於LOQ之濃度將作為零來處理。自該分析中排除之所有受試者及樣品 將清晰地記載於研究報告_。 對於每一劑量值’將針對每一取樣時間之TC-5619血漿濃度及針對所有估計藥 物動力學參數計算敍述統計學（包括算術平均值 '標準偏差、變異係數、中 值、最小值及最大值）。 結果之圖形表示將視情況包括(但不限於)針對TC-5619之以下圖形： •每一個體之對數-線性及線性-線性血漿濃度·時間曲線 機密 -134·
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(TmGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 •每個隊列之平均值之對數_線性及線性-線性血漿濃度_時間曲線 •每個隊列之中值之對數-線性及線性-線性血漿濃度·時間曲線 •每個隊列之個別血漿濃度-時間曲線之對數·線性及線性_線性重疊圖 •每一隊列之每一分析物之個別及平均(±SD)主要PK參數之圖形比較 可在隨後日期對本研究中收集之藥物動力學數據實施跨研究人群pK分析。彼 等結果將呈現於單獨報告中。 9.2.樣本大小 將隨機化不超過200名受試者(50%菸草使用者及5〇%非终草使用者），將其分為2個隊 列，以確保至少120名受試者完成(每個隊列6〇名：3〇名菸草使用者及3〇名非菸草使 用者）；此假定40%之中途退出率。 此係基於以下樣本大小計算。此研究魏力⑽示在TC.5619.238與安制之間，每 刀層子隊列(於草使用者或非终草使用者）自治療開始時至第四週投藥(針對TC· 5619之3侧#(l mg、5 mg及25 mg)巾之每__者)結束時在主要終點(格純迷宮學習 [GML] ’其係CogState精神分裂症成套測試巾之項目）巾之變㈣統計學上顯著之差 異。每個+ 之受試者數㈣29名，以使料_試_%檢定力 及10%之顯著性水準(ρΟ.Η))來檢測18_點之差異假定標準偏差㈣為32 2及常 態分佈之誤差。因此，隊雌草使用者+祕草使用者）中所需之受試者數量_ 名》 9.3.顯著性水準 用於所有效⑧變量之顯著性水準將在單尾測試中定義為喊謂。對於主要效能終 L由於有三次比較，此可能導致拒絕絲假設，故肢卵祕吨方法來控 ^重啸。為確保兩個獨立測試之顯著性水準為祕，糾—值差於祕顯著性 盘，目,ιΙΓ使用5/°顯ΐ性水準來評價第：ρ值。同樣，若第：？值差於5%顯著性水 準，則將使用3.33%顯著性水準來評價第三ρ值❶ 9.4. 計及遺漏、未使用及亂真數據之程序 節將詳述於研究特定數據管 中。關於計及遺漏、未使用絲真數據之程序之細 9.5. 對提前退出研究之患者之分析 斤因隨機化受試者應在提前終止訪視中完成所有必需評價。將提供所有 麵粉性分析中。 機密 -135
Targacept 公 ^ ----- 201242600 ^TARGACEPT PRO_05619-CRD-〇01(°2)生效曰期：2009年 12月21 日 9.6.欲包括於分析中之患者之選擇 隨機化數據集將含有所有隨機化受試者。 安全性數據集將含有接收至少一次劑量之研究藥劑(藥物或安慰劑)且進行至少_次 基線後評價之所有隨機化受試者。 依計劃書數據集將僅包括完全依照計劃書之所有態樣(包括8〇%依照研究藥物投與)完 成研究之隨機化受試者。將基於依計劃書數據集來實施次要效能分析。 意圖治療(ITT)數據集將包括接收至少—次劑量之研究_且進行至少:欠投藥後效 能評價之所有隨機化受試者β對於彼等提前中途退出研究之受試者，將使用治療中 之最後值來進行所有後續(遺漏)訪視(即LOCF設算）。將基於ITT數據集來實施主要效 能分析。 主要效能分析將集中於全部隊列(菸草使用者及非菸草使用者）；且集中於菸草使用 者及非菸草使用者之2個單獨組。次要效能分析將包括單獨之非菸草使用者以及菸草 使用者及非菸草使用者二者。 、 10.直接檢視源數據/文件 10.1.監測 根據適用法規、ICH-GCP及試驗委託者程序，試驗委託者或CR0監測者將在受試者 募集之前聯絡試驗地點以與試驗地點工作人員一起審查計劃書及數據收集程序。另 外’檢測者將定期聯絡試驗地點，包括以適當頻率實施現場訪視。 在該等聯絡期間，監測者將： 1. 檢查研究進展。 2. 審查所收集之研究數據。 3. 實施原始文件驗證及eCRF數據輸入。 4. 識別出任何問題並記錄其解決方案。 將實施此以驗證： 1. 數據真實、準確且完整。 2. 受試者之安全及權利受到保護。 3. 研究係根據當前批准之計劃書(及任何變更）、ich-GCP及所有適用法規要求來 實施。 試驗主持人同意容許監測者直接檢視所有相關文件，且同意為監測者分配其時間及 其工作人員之時間以討論發現及任何相關問題》 在研究結束時’監測者亦將實施第13.3節中所述之所有活動。 機密 -136-
Targacept 公司 201242600 (TMGACEPT PRO'05619'CRD-〇01(°2)生效日期：2009年 12 月 21 日 10.2.原始受試者記錄之審査 在監測過程中將稽核或審查原始患者記錄(原始文件)以驗證原始文件之準確性及自 該等原始文件輸入eCRF中之數據之準確性。此稽核或審查將根據試驗委託者之標準 作業程序及監測計劃來實施。 11. 品質管製及品質保證 11.1. 管理機構批准 . 試驗委託者將在國家之一地點開始研究之前，根據該國家特有之所有適用法規要 求，自適當管理機構獲得實施研究之批准。 為確保依照ICH-GCP及所有適用法規要求，Targacept可實施品質保證稽核。管理機 構亦可對此研究實施管理查核。該等稽核/查核可在研究期間或在研究完成後之任何 時間進行。若進;ft稽核或查核’則試驗主持人及機構同意容許稽核員/查核員直接檢 視所有相關文件，且同意為稽核員/查核員分配其時間及其工作人員之時間以討論發 現及任何相關問題。 11·2·計劃書修改 在執行變更之前，所有計劃書變更必須由試驗主持人簽名並注明日期且由IRB批 准。總試驗主持人必須向IRB或適用當地管理機構提交所有計劃書修改。試驗委託 者或被指派者將向FDA及其他國家管理機構提交計劃書修改。 僅在緊急事件中’違反計劃書將以個案為基礎確定為可容許的。試驗主持人或其他 當班醫師必須盡可能快地聯絡醫療監測者(試驗委託者或CRO)以討論緊急情況。醫 療監測者將與試驗主持人同時決定患者是否應繼續參與研究。所有計劃書偏差及該 等偏差之原因必須在原始文件上及eCRF中注明，且視情況向[RB/IEC報告。 12. 倫理 12.1. 倫理原則 ， 此研究將根據國際協調會議、優良臨床試驗規範及所有適用法規要求(若適合，包括 赫爾辛基宣言2008版)來實施。 試驗主持人(若適合，或試驗委託者)負責確保適當IRB/IEC審查並批准此計劃書、試 驗地點之知情同意書及將向潛在受試者呈現之任何其他資訊(例如，支持或輔助知情 同意之廣告或資訊）。試驗主持人同意容許IRB/IEC直接檢視所有相關文件。irb/iec 必須根據所有適用法規要求來設立。試驗委託者或CR〇將向試驗主持人提供 IRB/IEC審查及批准研究所需之相關文件/數據。在可將研發產品及其他研究材料運 送至試驗地點之前，試驗委託者或CRO必須收到IRB/IEC批准、經批准知情同意書 機密 -137-
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UiPlK(jACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 及IRB/IEC已批准用於向潛在受試者呈現之任何其他資訊之複本。 若計劃書、知情同意書或IRB/IEC已批准用於向潛在受試者呈現之任何其他資訊在研 究期間變更，則試驗主持人負貴確保IRB/IEC審查並批准(若適合)該等變更文件。在 新受試者同意使用此版本之同意書參與研究之前，試驗主持人必須遵循關於使用變 更知情同意書之所有適用法規要求，包括獲得IRB/IEC對變更同意書之批准。必須將 變更知情同意書/其他資訊之IRB/IEC批准及經批准變更知情同意書/其他資訊之複本 迅速發送至試驗委託者。 12.2.知情同意 將在受試者可參與研究之前獲得知情同意。同意及獲得知情同意之過程將符合所有 適用法規要求。 此研究將完全依照21 CFR 50令之知情同意法規來實施。 同意書必須在向IRB/IEC提交之前由試驗委託者審查並批准。同意書必須在開始研究 之前由IRB/IEC批准。 同意書必須含有根據聯邦條例法典之第21篇對可能的優點、風險、替代性治療選擇 及治療在受傷情形下之可用性之全面解釋。該同意亦應指明，患者或(若適宜)法定 監護人藉由簽名准許試驗委託者及FDA之代表檢視相關醫療記錄。 試驗主持人負貴在實施計劃書所要求之任何試驗測試或評價之前，自潛在受試者獲 得書面同意。已簽名同意文件之複本將給予患者且原件與試驗地點之個案報告表複 本一起由試驗主持人保留。 除非試驗主持人已獲得受試者或受試者之法定代表之法律有效之知情同意，否則試 驗主持人不能讓人類作為受試者參與研究。試驗主持人僅在如下情況下可尋求此同 意‘向預期受試者或代表提供足夠機會來考慮是否參與，及使強迫或不適當影響之 可能性降至最低。給予受試者或代表之資訊必須使用受試者或代表可理解之語言。 知情同意(無論口頭的還是書面的)不能包括任何免責性語句，經由該語句會使受試 者或代表人放棄餘乎放棄受試者之倾法律洲，或會免除或辦免除試驗主持 人、機構、試驗委託者或其代理人之過失責任。 IRB批准之同意書應通告每_細受試者或每__預期受試者之法定代表人研究之目 的及性質、其可能的危害及益處以及受試者於任何時間退出研究而不會影響進一步 治療之權利。21 CRF 5〇.23列示在美國對知情同意之要求之絡免。 在開始此研究特有之任何筛選評價之前，每__受試者必須簽署知情同意^容許不 能書寫之受試者使用受試者拇指紋。⑽名同意書必須保留在受試者之域中且必 201242600 (T/^RGACEPT PRO'05619"CRD'001(°2) 生效日期：2009年 12月21 曰 須可用於由試驗委託者之代表來驗證。 12.3.人體試驗委員會 此研究將完全依照21 CFR 56中之人體試驗委員會(irb)法規及適用當地法規指導、 根據赫爾辛基宣言(2008)來實施。 除非此計劃書已經符合21 CFR 56之要求之IRB/IEC審查並批准，且保持開放以由該 IRB/IEC持續審查，否則將不開始此計劃書.1肪/1£(：應審查計劃書且有權力批准計 - 劃書、要求修改計劃書(以保證批准)或不批准計劃書dRB/IEC應書面通知試驗主持 人及機構其決定。IRB/IEC應要求作為知情同意之一部分給予患者之資訊符合21 CFR 50.25。IRB/IEC應以風險程度適宜但不少於每年一次之間隔對計劃書實施持續 審查。必須向試驗委託者提供所有給予試驗主持人之報告及試驗主持人與IRB/IEC之 間之通信之複本。此外，在試驗完成或提前終止時，試驗主持人應在9〇天内向 IRB/IEC進行最終報告。 計劃書中任何顯著影響患者安全、研發範圍或試驗之科學品質之變化必須在執行前 由試驗委託者及IRB/IEC批准。然而，若試驗委託者隨後將變更通知FDA或當地管理 機構且試驗主持人通告1RB/IEC，則意欲消除對受試者之明顯直接危害之任何計劃書 變化皆可立即執行。 試驗主持人有義務維持IRB/IEC通信文檔，且使此文檔可用於試驗委託者之代表審查 (作為試驗監測過程之一部分）。 Π.4·試驗主持人報告要求 如第8.2節中所示，試驗主持人(若適合，或試驗委託者或CR〇)負貴根據所有適用法 規向IRB/IEC報告SAE〇此外’可要求試驗主持人提供g於其地點之研究實施之定期 安全性更新及給予IRB/IEC之研究結束通知。該定期安全性更新及通知係試驗主持人 之責任而非試驗委託者之責任。 - 在研究實施發生任何變化(包括納入/排除準則許可之例外，研究工作人員、實驗室 或认施之變化)時’试驗主持人亦負貴通知则/脱，且負責在其地點之研究完成時 通知IRB/IEC。亦必須向試驗委託者提供試驗主持人對其IRB/IEC之最終報告。 13.數據處理及記錄保存 13.1.文件之提交 在研究開始前必須向試驗委託者提供之文件如下： •總試驗主持人簽名並注明日期之表FDA 1572及最新履歷書： •簽名並注明日期之試驗主持人同意；
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 • IRB/IEC已依照聯邦條例法典中所述要求，審查並批准計劃書之保證。所需文件 將由IRB/IEC之名稱及地址以及irb/iec成員之當前清單組成；在美國地點，可用 來自衛生與公眾服務部之保證號代替此清單； •給予試驗主持人之關於IRB/IEC批准計劃書及知情同意書之正式書面通知之複 本》書面通知要由主席或特許被指派者簽名且必須確定具體計劃書。倘若 IRB/IEC成員具有已知利益衝突’則應記錄該個體未參與表決之情況；試驗主持 人(或協同试驗主持人)可係IRB/IEC之成員，但不能對其參與之任何研究進行表 決； • IRB/IEC批准之知情同意書及欲在研究中使用之其他附屬材料(例如，廣告)之複 本’包括該等項目之IRB/IEC批准之書面文件。 除了研究之前所需之文件外，在研究過程中可能需要其他文件。 試驗主持人將迅速向IRB/IEC研究活動之所有變化及涉及風險之所有意外問題，且除 非有需要以消除對人類受試者之直接危害，否則不經IRB/IEC批准不能在研究中進行 任何變化。彼等僅涉及極小風險或先前批准之研究中之較小變化之變更僅需要向 IRB/IEC提交。重要變更需要全部IRB委員會之批准，且除了在緊急情境中，必須在 執行之前由試驗委託者向FDA提交。所有研究變更活動之文件皆應發送至試驗委託 者。試驗主持人亦必須至少每年一次向IRB/IEC報告研發進展。 持續IRB審査應由來自IRB/IEC之信函記載，且將該信函發送至試驗委託者.必須記 載試驗主持人在特定研究中心之研究完成、終止或_斷後3個月内給予IRB/IEC之通 知。 13·2·個案報告表及原始文件 經篩選但選擇不繼續研究或彼等被發現對於研究不合格之受試者將被視為「篩選失 敗」。失敗之原因將記錄在原始文件上及eCRF*。 臨床研究專員(CRA)將依照研究中心之原始文件驗證每一患者之eCRF文件。遺漏或 無法闡釋之數據之情況將報告試驗委託者以解決問題。原始文件及eCRF之複本(即 含有eCRF之pdf文檔之DVD-ROM)將置於試驗主持人之研究文檔中，且原始ecRF將 由試驗委託者保存。 eCRF將係試驗委託者之獨有財產》 13.3.研究地點收尾 在研究完成後，監測者將與試驗主持人或試驗地點工作人員一起視情況實施以下活
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(TmGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 動： 1. 將所有研究數據歸還試驗委託者。 2. 數據查詢之解析。 3. 對未使用研發產品之課責、調解及配置。 4. 審查試驗地點研究記錄之完整性。 5. 將治療編碼歸還試驗委託者。 6. 將PK樣品運送至中心實驗室。 7. 將所有研究專用設備歸還試驗委託者。 將根據試驗主持人與驗委託者之間確立之岐來給找驗主持人及/錢構財務性 報酬。 13.4. 研究文件之保留 在研究結束後’試驗主持人倾騎有試驗地點研究記縣持在安全可靠之地點。 必須維持記錄’以使得在需要時(例如，稽核或查㈣)可容易且及時地檢索且每 當可行時使得可結合對設施、支持系、統及讀人員之評機祕進行贿後續審 查。倘若當地法律/法規或機構政策准許，可以除了硬複本(例如，微縮膠片，掃描 型，電子難：0卜之格絲轉持職等靖巾之科或全部；_，在採取該行動 之前需要小心謹慎。試驗主持人必須確保所有複製品料讀且係原件之真實準確複 本且符合可存祕及齡鮮，若需要，包括重新產生硬複本。此外試驗主持人 必須確保該等複製品有可接$之備份且存在可接受之品質管製方絲製備該等複製 品。 試驗委託者將通告試齡持人㈣鱗記錄之時段⑽從所有_法規要求。如任 機構要求或魏法律或法規或馳钱者標準/料所紋最短㈣時間將符合 適用於該研統點之最嚴格標準；或者，㈣階段將預設為】5年。 試驗主持人必須通知試驗委託者難編排之任何變化，包括(但不限於)以下：樓案 位於場外設施中，在試驗主持人_試驗地料轉移記錄之所有權。 13.5. 向試驗主持人提供研究結果及資訊 =^研九報。①麟’試驗委託者將向試驗主持人提供研究之主要發現。另外， ^驗主持人提供研究治療分之㈣，峨得其可審查減來確 者之 研究結果。 13.6·資訊揭露及發明 13·6.1·所有權 機密
Targacept 公司 201242600 ⑽GAC£PT _5619-CRD -001(02) 生效日期：2009年12月21日 作為研究之部分的由試驗委託者提供之所有資訊及由試驗地點生成之所有數據 及資訊(除受試者之醫療記錄以外)係試驗委託者之獨有財產。 在研究過程中或作為研究結果，由試驗地點工作人員設想或簡化以實踐之任何發 明、技術或其他智慧或工業財產射之所有制、名稱及利益皆係試驗委託 者之獨有財產，且因此分配給試驗委託者。 若在試驗委託者與研究地點之間執行之實施研究之書面同意包括與此陳述不一致 之所有權條款’則應以該同意之所有權條款而非此陳述為准。 13.6.2. 保密 由試驗委託者提供之所有資訊及由試驗地點產生之所有數據及資訊(除了受試者 之醫療記錄外)將作為研究之一部分，由試驗主持人及其他試驗地點工作人員保 密。試驗主持人或其他試驗地點人員將不使用此資訊及數據進行除實施研究以外 之任何目的。該等限制不適用於：（1)並非因試驗主持人或試驗地點工作人員之 失誤而變為公開可得之資訊；（2)僅為了研究評估而需要以機密方式向則揭露 之資訊；（3)為了向研究受試者提供適當醫療照護而需要揭露之資訊；或(4)如下 文段落所述可公開之研究結果。若所執行實施研究之書面同意書包括與此陳述不 一致之保密條款’則應改以該同意之保密條款替代此陳述為準。 在同意量測a 7 mRNA表現之受試者中獲得血樣，且使用由已揭盲統計學家製備 之編碼匿名化，從而使得研究地點工作人員不能將匿名化編碼與受試者ID相關 聯。在研究期間之所有時間及在研究結束後，該等金樣應維持保密。只有 在法規或法律機構要求時，才准許揭露樣品識別身份。自量測mRNA表現獲得之 公開數據將不揭露受試者識別身份。 13.6.3. 公開 對於多中心研究而言，研究結果之第一次公開或揭露應係由試驗委tfc者協調之完 整、多中心聯合公開或揭露。因此，任何後續公開皆將參照原始公開。 在提交以供公開、呈現、用於指令性目的或以其他方式揭露試驗地點產生之研究 結果(統稱為Γ公開」）之前，試驗主持人應向試驗委託者提供打算公開之内容的 複本，並容許試驗委託者有一合理時期來審査打算公開之内容。打算公開之内容 不應包括除研究結果以外之試驗委託者機密資訊或關於任何受試者之個人數據 (例如姓名或姓名首字母）。 應試驗委託者之要求，提交或其他揭露打算公開之内容將延遲足夠長時間，以使
Targacept 公司 機密 •142- 201242600 D〇 (TARGACEPT pr〇-〇5619-crd-ooi(〇2)生效日期：2009年 12月 21 曰 得試驗委託者可尋求對打算公開之内容中揭露之任何發明技術诀鼓或其他智慧 或工業財產權的專利或類似保護。 13.6.4.數據管理 由試驗主持人或被指派者使用輸入eCRp中之原始文件來收集由試驗委託者界定 . 之受試者數據。分析及報告所需之受試者數據將輸入原始文件上且隨後輸入經驗 證eCRF系統中。將根據適用試驗委託者標準及數據清理程序來實施臨床數據管 . 理。在數據管理品質管製程序完成時，將鎖定數據庫。所有eCRF數據皆將由試 驗委託者保留。試驗主持人將在試驗地點保留所有原始文件及eCRF數據之精確 複本(即含有eCRP之pdf文檔之DVD-ROM)。 機密 •143·
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201242600 (TARGACEPT PRO-05619-CRD-OO1 (02) 生效日期：2009年 12月 21 日 14.參考文獻 1. Moore，L(2006a年5 月）Lack of inhibition of [3H]-(S)-Nicotine binding to the α4β2 nicotinic acetylcholine receptor by TC-05619. Targacept Internal Report ° 2. Moore, L(2006b 年 5 月）Lack of functional activation of peripheral nicotinic acetylcholine receptors by TC-05619. Targacept Internal Report 〇 3. Study TC-5619-238-CLP-001 (2009)· Complete Study Report. 4. Study TC-5619-238-CLP-002 (2009). Complete Study Report. 5. Pettersson J、Hindorf U、Persson P、Bengtsson T、Malmqvist U、Werkstrom V ' Ekelund M. (2008). Muscular exercise can cause highly pathological liver function tests in healthy men. Br. J Clin Pharmacol. 65:253-259 6. Bitter, I. (2006) Pharmacologic treatment of schizophrenia. Business Briefing: European Pharmacotherapy 2006 ; 1-2。 7. Guidelines from the FDA-NIMH-MATRICS Workshop on Clinical Trial Designs for Neurocognitive Drugs for Schizophrenia.可在以下網址獲得： http://www.matrics.ucla.edu/meetings/aDril-2004/FDA-NIMH-MATRICS-Clinical-Trial-Designs.html 〇 8. Treatment Units for Research on Neurocognition in Schizophrenia.可在以下網址獲 得：http://www.tums.ucla.edu/preclinical-TURNS-report-2006b.pdf。 9. Mishara AL ' Goldberg TE. (2004) A meta-analysis and critical review of the effects of conventional neuroleptic treatment on cognition in schizophrenia: opening a closed book. Biol Psychiatry 55:1013-22。 10. Carpenter WT ' Gold JM. (2002) Another view of therapy for cognition in schizophrenia. Biol Psychiatry 51:969-71 〇 11. Harvey PD ' Keefe RS. (2001) Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 158:176-84 〇 12. Bowie CR' Harvey PD. (2006) Treatment of cognitive deficits in schizophrenia. Curr Opin Invest Drugs 7:608-13。 13. Marder SR ' Fenton W, (2004) Measurement and treatmentresearch to improve cognition in schizophrenia: NIMH MATRICS initiative to support the development of agents for improving cognition in schizophrenia. Schizophr Res 72:5-9 ® 14. Bencherif M ' Schmitt JD. (2002) Targeting neuronal nicotinic receptors: a path to new therapies. Current Drug Targets - CNS Neurol Disorders 1: 349-357。 15. Hogg RC ' Raggenbass M ' Bertrand D. (2003) Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function. Rev Physiol Biochem Pharmacol 147: 1-46。 16. Jordan KG、Gatto GJ(2007a年8 月）Cognitive enhancing properties of TC-05619-43B in the object recognition task oral dosing in the rat. Targacept Internal Report ° 機密 • 144·
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201242600(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效曰期：2009年12月21曰 17. Jordan KG、Gatto GJ(2007年9 月 a) Cognitive enhancing properties of TC-05619-43A in the object recognition task. Targacept Internal Repoit ° 18. Jordan KG、Gatto GJ(2007 年 8 月 b) Effects of TC-05619-43C in preventing cognitive deficits induced by MK-801 in the object recognition task. Targacept Internal Report ° 19. Jordan KG、Gatto GJ(2007 年 9 月 b) Effects of TC-05619-238A in reversing cognitive deficits induced by in the object recognition task. Targacept Internal Report ° 20. Jordan KG(2007年9月）TC-5619: Effects of oral administration on acquisition of a win-shift task using the radial arm maze in rats, Targacept Internal Report 〇 21· CogState網頁存取，2009年4月 3 日：http://www.cogstate.com/go/clinicaltrials/our-test-batteries/schizophrenia-battery 22· ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology· 1976年修訂，編輯Guy W. 218。 23. Kay SR、Fiszbein A、Opler LA (1987). The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schiz Bull 13: 261-276 ° 24. Perl O、Strous RD、Dranikov A、Chen R及Fuchs S (2006)· Low levels of alpha7-nicotinic acetylcholine receptor mRNA on peripheral blood lymphocytes in schizophrenia and its association with illness severity. Neuropsychobiol 53: 88-93。 25. Andreasen N (1981) The Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). University of Iowa Press，Iowa City，Iowa e 機密 145-
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201242600(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期 :2009年12月21日 15.附錄
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Targacept 公司 機密 •146- 201242600 生效日期：2009年12月21曰 (TMGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇i(〇2) 附錄1.藥物動力學樣品收集、處理及運送 材料及標記： 血液必須收集在含有K2EDTA之玻璃或塑膠血液收集管(例如，Vacutaine剛中。所得 血漿樣品必須儲存在聚丙稀储存管中。不應使用具有分轉之管。 所有S及All S將用神標縣標記。若適合，預印資訊純括研究編號、受試者 識別編號(eCRF I.D·號）、治療或治療階段、如計劃書中所規定之排程取樣日期及時 間以及分析物名稱。若試驗委託者批准，則標記上可包括其他資訊且無偏差。 i漿藥物動力學樣品之製備： •在每個時間點，將6 mL血液收集至含有邮腸之適當收集管（例如， Vacutainer®)中。 •在實驗室需求表上記錄取樣之確切日期及時間。 •在處理前將管輕柔地倒轉8至10次以進行混合。 •除非供應商另外規定，否則於收集之】小時内在室溫下在臨床離心機中以 g將血樣離心10分鐘。 ’ u • 2潔可棄之乙稀吸4#(每錄品使⑴鑛吸量管)練所有經分離 血漿立即轉移至預先標記之儲存管中。 •:約3 ml血齡離心後)平均分至兩個儲存管中，每個管含有約15祉血毁。 •將血衆樣品以直立位储存於無霜涞冷康器(n〇n_fr〇st f⑽⑸㈣中(在約 更低溫度下），直至轉移至生物分析設施為止。 2 •血液收集與冷凍血漿之間之時間將不超過2小時。 藥物動力學樣品之運送： =與試驗委託者所蚊，所有藥物動力學樣品㈣以多次運送寄送至中心 次^中必須包括庫存清單。庫存清單必須㈣針對每—受試者抽取 樣，且注明任一遺漏試樣。 母式 試驗主持人必須遵循以下指令： 分析設施提供之指令來運送試樣，按受試者、按樣品收集日期及時間 •對於所有_運送’將使用世界速遞(編d c。 ·=;=::一— •將藉由傳真或電子郵件通知中心實驗室，樣品之運送 之前進行此通知。 將在運送日期
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21日 •在計劃之運送之前至少24小時通知中心實驗室及速遞。若適合，向速遞提供欲 使用之適當賬號。 •除非與試驗委託者達成同意，否則將僅在週一至週三(假期除外)經由隔夜送達 運送樣品。 •將每一受試者之冷凍樣品雙重包裝於可耐受乾冰條件之袋(例如低溫袋）中，並 標記eCRF I.D•號。將冷來樣品填塞於存在足量乾冰之適當容器中，以維持冷洗 狀態達至少3天。 •藉由用耐乾冰材料(例如，報紙)隔開樣品袋與乾冰以避免二者直接接觸。 •對於所有生物樣品’遵循國際航空運輸協會(IATA)之運送法規。順從運送生物 試樣(包括所有文書工作)之所有速遞法規。 •確保總包裝重量不超過27.2 kg(60磅）。用試驗委託者姓名及研究編號標記包 裝。 •在每一運送容器外側包括返回地址(其包括試驗主持人之姓名）。 •在研究文檔中保留所有指示實施運送之日期、時間及實施運送者之簽名之文 件。 一旦獲得運送日期及航空運單號，試驗地點將立即向中心實驗室打電話、發傳真或 電子郵件。電話、傳真或電子郵件必須詳細說明研究編號、藥物動力學樣品之數量 及運送收件時間。 關於處理藥物動力學試樣之問題應致函試驗委託者之聯絡人 。若試驗委託者批准， 替代性程序將不引起計劃書變更。 機密
Targacept 公司 201242600 (TMGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇〇H〇2) 生效日期：2009年12月21曰 附錄2. CogState精神分裂症成套測試 CogState精神分裂症成套測試(CSTB) 1. 一般說明. MATRICS 計劃 由於FDA及NIH同意認知功能障礙/缺損係精神分裂症中之重要健康問題故賺確 • 減4認知魏可被視騎神分雜研究之主要結果。娜此_，MATRICS計割 (FDA、NIH、學術研究者及工業之合作)推薦用於在精神分裂症患者中評價認知之成 . 套測試。 在MATRICS計劃之前，對在精神分裂症之臨床試驗中評估認知功能之最適結果量度 未達成一致。MATRICS團體推薦之測試準則定義如下： •高測試-再測試可靠性 •充分覆蓋認知領域 •可比較之替代性形式 •強内部一致性 •為一般人群所接受 •顯示耐受性及可接受性 MATRICS st ί1丨雜薦Μ試之認知領域以評健神分m者之認知魏。此展示 於下表中。
CogState精神分裂症成套測試 領域 處理速度 注意力/警醒 工作記憶 視覺學習 語文學習 推理/問題解決 杜會認知 MATRICS 測試 類別流暢度/符號編碼 連續表現任務 語文廣度/空間廣度 實物學習 單詞表學習 迷宮 情緒管理測試 等效CogState任務 檢測任務 鑒定任務 1階作業/倒數2項任務 單張撲克牌學習 國際購物清單任務 格羅頓迷宮學習任務 社會•情緒認知任務
CogState精神分裂症成套測試之開發考慮到所有MATRICS準則及推薦。已開發之所 有CogState任務皆符合上文所述關於科學有效性、可靠性及一致性之準則，且已選 擇一組靶向彼等由MATRICS計劃推薦之認知領域之任務。
CogState精神分裂症成套測試之益處 •該成套測試係快捷的。其在約35分鐘内覆蓋所有所需頜域，從而將對束者及測 試實施者之測試負荷降至最低。 " 機密
Targacept 公司 201242600 (TARGACEPT PR〇-〇5619-CRD -001(02) 生效曰期：2009年12月21曰 •使用者友好之成套測試容許非專家人員在標準電腦設備上執行，從而降低 且提高效率。 •該等任務利用文化中性刺激，此確保不管每一患者之文化、種族、教育或社會 經濟狀態如何’皆可將其整合至世界各地之臨床試驗中。 2.協同主要效能變量 a.格羅頓迷宮學習測試(GML) 執行時間(在健康志願者中）：5分鐘 通常量測之認知領域：執行功能/空間問題解決 任務說明： 在電腦觸控勞幕上向受試者展示1〇 x 10方塊網格。在該1〇〇個可能的位置之間隱藏著 28步路徑。在頂部左側藉由藍色方塊指明起點，且終點位置係網格底部右側具有紅 色圓圈之方塊。指示受試者自起點位置移動一步，且隨後一次一個方塊地繼續向終 點(底部右側)移動。 '、 受試者藉由用尖筆觸碰與其當前位置相鄰之方塊來移動。在每次移動後，電腦藉由 ，示綠色對號來指明此移動正確(即此係路徑中之下一步），或藉由顯示紅色又號來 指明不正確(即此並非路徑中之下一步，或受試者已違反規則，見下文）。若選擇不 正確(即顯示紅色又號）’則受試者必須觸碰上一次正確位置(即所顯示之上一個綠色 對號)且隨後選擇不同方塊以向终點前進。 在移動穿過隱藏迷宮時，要求受試者遵守兩個規則。第_，受試者不能以對角線移 動或接連兩次觸碰同一方塊。第二，受試者不能沿路徑向後移動(例如向後移動至顯 示綠色鉤號之位置，之前其已自該位置向前移動）。 若受試者選擇並非隱藏路徑之一部分之方塊，但該方塊之選擇符合規則，則此記錄 為不同類型之錯誤(例如未違反規則）。此可能係由於偶然(第一次穿過迷宮)或由於在 後續嘗試中記錯路徑。 受試者基於此試驗及錯誤回饋學習到穿過迷宮之28步路徑。一旦完成後，使其返回 起點位置並重複該任務，通常再進行4次，以努力記憶其剛剛完成之路徑。 此任務有20種良好匹配之替代性形式，且以偽隨機順序選擇該等形式以確保受試者 在整個研究中之任兩個不同測試期中皆不會完成同一隱藏路徑。 主要結果量度： 量測單位：钱嚷 分炎之說努及游摩..在單一階段之五次連續試驗中，嘗試學習同一隱藏路徑時所犯 錯誤總數。（較低分數=較佳表現） 機密
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(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 每麗:一：二:—二 l7._:二二ΖΣ. 一.Ζ '__、y__ ............ jJ®_!-.8_,...®_<*?*,f.*.?_,,f,J--： cnnlcaiTriata Κϋ·函园囫闼·囷囵 ;麵_囫蹬隧囵圈圈ϋ_ ：@^^Ι1ΜΜΕΙΕ1 .'國國Μ园豳國·迓丨 驟國謂豳謖關關题 固圈画題题因_题隨證 國_闥國豳_豳圏瞪國 围 ϋ®. _賴1頸隧豳懸 >»».，·.》«»» … —「 r"n ^aiaaiiM^saiaaftaaBggjBi^5^ 機密 -151 -
Targacept 公司 附錄3.禁止或受限制之合併用藥 影牢認知功能之藥劑： 美金剛(Memantine) 甲基芬尼特(Methylphenidate) 莫待芬寧(Modafmil) 利斯的明(Rivastigmine) 塔克寧(Tacrine) 安非他命(Amphetamine) 托莫西 ί丁 (Atomoxetine) 多奈派齊(Donepezil) 度洛西汀(Duloxetine) 加蘭他敏(Galantamine) 銀杏(Ginkgo biloba) 具有窄治療範圍且禁止使用之藥物： 在第1天之前10週内及在研究期間： 胺破明(Amiodarone) 自第1天起及在研究期間： 止痛劑[阿爾芬太尼(Alfentanil)、類鴉片、普帕西芬(propoxyphene)(所有調配 物）、曲馬朵(tramadol)] 胺基糖苷抗細菌劑；所有(准許眼用） 抗心律不整藥(例如雙異丙β比胺(disopyramide)、多菲利特(dofetilide)、氟卡尼 (flecainide)、伊布利特(ibutilide)、普魯卡因胺(procainamide)、普羅帕酮 (propafenone)、奎尼丁(quinidine)、妥卡尼(tocainide)、維拉帕米(verapamil)) 抗凝血藥[例如醋硝香豆素(acenocoumarol)、肝素（除了局部使用）、華法令 (warfarin)] 抗痙攣劑： 巴比妥鹽(Barbiturate)(例如，苯巴比妥(phenobarbital)) 曱醢胺衍生物(例如’卡巴馬平(carbamazepine)、奥卡西平(〇xCarbazepine)) 脂肪酸衍生物(例如丙戊酸(valproic acid)); 乙内醯腺衍生物(例如，苯妥英(phenytoin)) 抗抑繫藥；嗎氯貝胺(Moclobemide) 抗組胺藥：阿斯特米措爾(Astemizole)、特芬那定(terfenadine) 抗精神病藥；氣氮平 細胞生長抑制藥(例如，甲胺蝶吟(methotrexate)) 毛地黃糖苷(Digitalis glycoside):毛地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin) 免疫抑制劑（例如，環孢靈(cyclosporine)、西羅莫司（sirolimus)、他克莫司 (tacrolimus)) HIV蛋白酶抑制劑/抗逆轉錄病毒藥(例如，齊多夫定(zidovudine)) 在自第1天起10週内及在研究期間： 胺碘酮 低血糖劑(例如，格列苯腺(glibenclamide)、格列美腺(glimepiride)、格列。比0桊 (glipizide)、胰島素、美弗明(metf〇rmin)、甲苯磺丁腺(t〇ibutamide)) 偏頭痛藥(例如，二氫麥角胺(Dihydroergotamine)、麥角胺(erg〇tamine)) 機密 -152-
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(TMGACEPT 生效日期：2009年12月21日 其他：茶鹼(Theophylline) 情緒穩定劑：鋰 具有窄治療範圍且限制使用之藥物： 自第1天起及在研究期間： 乙醯胺紛，最大劑量0.5 gx 3/天 乙S&水楊酸，最大劑量：0.5 g X 3/天 排除使用該等藥物： 抗精神病藥(例如，氣普麻(chlorpromazine)、氣普嘆*頃(chlorprothixene)、氟派 噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜、氟派醇、左美丙嗪(levomepromazine)、美哌隆 (melperone)、氣吩嗓(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、普洛培拉辛 (prochlorperazine)、司提多爾(sertindole)、甲硫違嗓(thioridazine)、齊拉西酮 (ziprasidone)、珠氣°塞醇(zuclopenthixol)) 注意：用除喹硫平或利培酮以外之抗精神病藥劑治療之患者對於研究不合格 且不能募集或隨機化。若在隨機化後需要使用該等藥劑，則該患者必須退出 治療。 在第1天之前4週及在研究期間禁止使用之藥物： 戒终療法(例如，对煙盼(Bupropion)、伐儉克林(Varenicline)或任何劑型之终驗替 代療法） 在第1天之前4週及在研究期間限制使用之藥物： 抗副交感神經解痙藥：（例如，笑菪驗(hyoscyamine)) 泌尿解痙藥（例如，達非那新(Darifenacin)、奧昔布寧(oxybutynin)、索尼芬新 (solifenacin)、托特羅定(tolterodine)) 抗帕金森藥物(Anti-Parkinson drug)(例如苯紮托品(Benztropine)、必匹力當 (biperiden)、三己芬迪(trihexyphenidyl)) 抗組胺藥（例如阿利馬嗪(Alimemazine)、赛庚咬(cyproheptadine)、右氯笨那敏 (dexchlorpheniramine)、茶苯海明（dimenhydrinate)、苯海拉明 (diphenhydramine)、普魯米近(promethazine)) 三環類抗抑鬱藥(TCA)(例如阿米替林、氯米帕明、伊米帕明、洛非帕明、馬普替 林、去曱替林、曲米帕明） 抗哮喘藥(例如異丙托品(Ipratropium)、嘆托溴錄(tiotropium bromide)) 機密 •153-
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰
附錄4.臨床實驗室測試 血紅素AIC 臨床化學(鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、葡萄糖、肌酸酐、bun、膽紅素、肝功能測 試[LFT ; ALT、AST、鹼性磷酸酶、LDH]) 血液學(白血球計數、白血球分化、紅血球計數、紅血球MCV、紅血球MCHC、血球 比容、血紅素、血小板計數） 血脂組(總膽固醇、HDL、LDL、VLDL、甘油三酯、HDL/LDL比率） 尿分析(葡萄糖、蛋白質、膽紅素、血液、酮、pH、比重） 尿液懷孕測試 尿液藥物篩選 尿液可替寧含量 尿液肌酸酐 週圍血淋巴細胞上之a 7 mRNA表現
Targacept 公司 機密 •154- 2〇l2%tZcEPT -—〇K〇2) -a,：2〇〇9,12,21g 附錄s :卡爾加襄精神分裂症抑鬱量表 評價日期 h ,!»车刪 dd24小時.製 CDSS01 1·抑鬱 你將如何闞述你在過去兩週中之情緒？最近你保持相當振奮或你覺得非常抑替或 沒精打采嗎？在過去兩週中這種情況(用患者自己的話描述)每天出現多少次？^ 天如此嗎？ _ · 〇無 1輕度在詢問時表現有些悲傷或氣餒》 2中度在過去2週，明顯的抑鬱情緒持續長達一半的時間：每天出現。 3重度在超過一半的時間中每天持續顯著抑鬱的情緒，干擾正常活動及社 會功能。 CDSS02 2·絕望感 你如何看待自己的將來？你能看到任何將來嗎？-或者似乎 已經放棄或似乎仍有理由再試一試？ 疋全絕望？你 〇無 在過去2週中有時感到絕望但對將來仍存希望。 在過去2週中持續存在中度絕望感。在勸說下可認識到事情可能會 更好。 輕度 中度 重度持續且令人痛苦之絕望感 CDSS03 3·自我貶抑 與其他人相比你對自己的看法如何？你感覺優於其他人 同？你感到不如其他人或甚至感覺自己沒有價值嗎？ 〇無 1輕度有些自卑；但未達到感覺沒有價值的程度。 2中度受試者感到沒有價值，但時間少於50%。 3重度受試者在超過50%之時間中感到沒有價值。 他情況。 、不如其他人或大致相 可能在質疑時認識到其
Targacept 公司 機密 -155- CDSS04 4.罪惡感牵連觀念 你感到因某些事情而被責怪或甚至受到錯誤的譴貴嗎？ 為了什麼事情？（不包括正當的責怪或譴貴。排除罪惡妄想。） 〇無 1輕度 受試者在少於50%之時間中感到受貴備但未感到受譴責。 2中度持續感到受賁備及/或偶爾感到受譴責。 3重度 持續感到受譴貴。在質疑時認識到事情並非如此。 CDSS05 5·病理性罪惡感 你往往為過去所做的小事責備自己嗎？你認為值得如此重視它嗎？ 〇無 1輕度受試者有時為一些小的過失感到過分内疚，但時間少於 2中度受試者經常(超過50%之時間)為過去的行為感到内疚，且誇大其番 要性》 、 3重度儘管並非受試者的過錯，但其仍經常感到為過去發生的所有錯事而 受貴備。 CDSS06 6.晨間抑鬱 週巾當#覺得抑繫時，你注意到在—天巾之任一特定時間抑较情错較 〇 無 無抑鬱 1輕度存在抑鬱，但無畫夜差異。 2中度 主動提及上午抑臀較重。 3重度上午抑發顯著較重，且缺損功能在下午有所改善。 CDSS07 7·早醒 你在早晨比平時早醒嗎？此情況_週發生多少次？ 〇無 無早醒。 ‘ I輕度=(每週最多兩次)比平時睡醒時間或鬧鐘定時早醒】小時或Η、時 Μ上。 2中度每週最多5次)比平時睡醒時間或鬧鐘定時早時幻小時 JL 0 3重度每天比平時早醒1小時或1小時以上。
Taigacept 公司 機密 -156- 201242600 _
Gf7?/^Gy\GiEP7" PR〇_〇56 HC^®_〇〇 1(〇2)生效日期：2009年 12 月 21 日 CDSS08 8. 自殺 你感到生活已沒有價值嗎？你想過結束生命嗎？你想過可能採取什麼嗎？你 確實試過嗎？ 〇無 1輕度經常想到死了更好，或偶爾想到自殺。 中度蓄意考慮自殺計劃，但未做嘗試。2 • 3重度有明顯以死亡為目的之自殺企圖(即：手段無效而被意外發現）。 CDSS09 9. 觀察到抑鬱 基於面談者在整個面談期間之觀察。在面談中適時使用問題「你 可能會引出對此觀察有用之資訊。 ‘尺〜 受試者即使在面談中涉及中性情感討論之部分，亦會表現出悲傷及 哀痛。 梵試者在整個面談期間表現出悲傷及哀痛，不時伴隨憂鬱單調的語 音且流淚或幾乎流淚。 受=者涉及令人痛苦的話題就哽咽，頻繁地深深歎息並放聲大哭， 或若檢查者保持使主題繼續，則持續處於悲痛欲絕狀態。 〇無 1 輕度 2中度 3重度 總分
Targawpt 公司 評定者 機密 •157-
201242600mRQACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 錄6 :受試者整體印象-認知量表 SGI受試者整體改善：記憶 你的記憶與你參與專案之前的狀況相比有無變化? 分數 1·非常明顯改善 2. 明顯改善 3. 極些微改善 4. 無變化 5. 極些微惡化 6. 明顯惡化 7. 非常明顯惡化 SGI :受試者整體改善：注意力 你的注意力(集中注意力之能力)與你參與專案之前的狀況相比有無變化? 分數 "’ L非常明顯改善 2_明顯改善 3·極些微改善 4. 無變化 5. 極些微惡化 6·明顯惡化 7.非常明顯惡化 SGI :受試者整體改善：思考速度 你的思考速度與你參與專案之前的狀況相比有無變化? 分數 L非常明顯改善 2·明顯改善 3.極些微改善 4·無變化 5·極些微惡化 6. 明顯惡化 7·非常明顯惡化 機密 -158-
Targacept 公司 201242600 (T/^RGACEPT PRO'0561 9-crd-ooi(02) 生效日期：2009年12月21 曰 附錄7.臨床整體印象量表 ⑻臨床整體印象-整體改善(CGI-I) 1:非常明顯改善 2:明顯改善 3:極些微改善 4 :無變化 . 5:極些微惡化 6:明顯惡化 7:非常明顯惡化 體改善，其是找全細於糾治療峨。考錢吩進人研究之時間並進 □未評價 □非常明顯改善 □明顯改善 □極些微改善 □無變化 □極些微惡化 □明顯惡化 □非常明顯惡化
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201242600(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 (b)臨床整體印象-疾病嚴重程度(CGI-S) 受試者姓名 受試者編珑 首字母 訪視日期 Targacept 公司 L_L_L_L_I 丄1 1 l_l_J LUI 1 1 IU-.1-.U dd ⑽ M yyyy TC-xxxx-yyy-CRD-zzz 臨床整體印象-疾病嚴重程度 慮及你對此特定人群之總體臨床經驗，在此時患者之精神疾病有多重？ □未評價 □正常，完全未患病 □瀕臨心智異常 □稍為罹病 □ 中等罹病 □顯著罹病 □嚴重罹病 □罹病最嚴重的患者 1 :正常，完全未患病 2:瀕臨心智異常 3:稍為罹病 4:中等罹病 5:顯著罹病 6:嚴重罹病 7:罹病最嚴重的患者 機密 •160-
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21曰 附錄8 :精神分裂症之正性及負性症狀量表(PANSS) PANSS係由以下組成：面談者問卷，其含有與正性、負性及一般精神病理學症狀相 關之項目；及結構型臨床面談，其經設計以幫助自知情者聚集資訊。 該等材料有版權保護，且因此即使在臨床試驗期間准許使用PANSS，亦不可將其包 括於臨床試驗計劃書或其他文件中。 、 因此，PANSS將作為原始文件單獨分配。 機密 -161 ·
Tafgacept 公司 201242600 (T^iRGACEPT PR〇'〇5619"CRD"001(°2)生效日期：2009年12月 21 日 附錄9:負性症狀之評價量表(SANS) 情感冷淡或遲純 情感冷淡或遲純自身表現為情緒表達、反應性及感情之特徵性貧乏。情感冷淡可 藉由在常規面談期間觀察受試者之行為及反應性來評估。一些項目之評定可受藥物 影響’此;5时物henothiazine)之齡雜副侧可導致假面狀容貌及相關運動 減少。然而，其他情感態樣(例如反應性或適當性)將不受影響。 面部表情不變 受試者面部表現呆板、機械、僵 硬。在話語之情緒性内容變化時， 其表情不變，或變化少於正常預 期。由於吩噻嗪可部分模擬此效 應’故面談者應小心地注意受試者 是否正在用藥，但不應因此試圖 「修正」評定。 自發運動減少 受試者在整個面談中安靜地坐著且 顯示極少或無自發運動。其不改變 位置，移動腿，移動手等，或該蓉 活動少於正常預期。 导 完全未患病：受試者正常0 SS11 或表情豐富 可疑減少 1 輕度：受試者之表情偶爾2 與預期不完全一樣 中度：受試者之表情總體3 上呆滯，但並非無表情 顯著：受試者之面部神態4 單調「凝固」，但偶爾閃過 一絲情感變化 重度··在整個面談中，受5 試者之面部神態「呆板」 且變化極少(若有變化） 完全未患病：受試者移動〇 SS12 正常或活動過度 可疑減少 丨 輕度：自發運動有一定減2 少 中度：受試者在面談期間 3 移動三或四次 顯著：受試者在面談期間4 移動一或兩次 重度：受試者在整個面談5 中坐著不動
Targacept 公司 • 162- 201242600(TARGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇01(〇2) 生效日期：2009年12月21曰 意圖明確之手勢貧乏 受試者不使用其身體經由諸如以下等 方式來幫助表達其想法：手勢、在專 /主於某一主題時在其椅子上向前坐、 放鬆時向後靠等。此發生時可能伴隨 自發運動減少。 目光接觸較差 受試者避免注視其他人或使用其眼睛 來幫助表達。其即使在說話時亦似乎 凝視空處。 無情感反應 可藉由以通常會引起正常個體發笑之 方式微笑或開玩笑來測試是否在逗引 時不能微笑或發笑。檢查者亦可在自 己微笑時詢問，「你已忘記如何笑了 嗎？」 完全未患病：受試者正常或0SS13 過度使用意圖明確之手勢 可疑減少 1 輕度：意圖明確之手勢有些2 減少 中度：受試者至少三或四次3 使用身體幫助表達 顯著：受試者僅一或兩次使4 用身體幫助表達 重度：受試者從未使用身體5 幫助表達 完全未患病：目光接觸及表〇 SS14 達良好 可疑減少 1 輕度：目光接觸及眼神表達2 有些減少 中度：受試者之目光接觸比3 正常減少至少一半 顯著：受試者之巨:光接觸極4 少 重度：受試者幾乎不注視面5 談者 完全未患病 〇 S1S15 可疑減少 i 輕度：輕微但確實缺乏反應2 性 中度：受試者偶爾似乎錯過3 提不而未反應 顯著：受試者在大部分時間4 似乎錯過提示而未反應 重度：受試者即使在逗引時5 亦基本上不反應
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201242600mRGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 缺乏語調變化 受試者在說話時不能顯示正常的語調 強調模式。語聲品質單調，且不經由 改變音調或音量來強調重要詞語。受 試者亦不能隨著主題改變而改變音 量，從而使得其在討論私人話題時不 降低語音’或在其討論令人激動或使 用較大語聲較適宜之事情時亦不提高 語音。 情感冷淡之整體評定整體評定應集 中於情感冷淡或遲鈍之總體嚴重程 度。應特別強調諸如以下等核心特 徵：無反應、不適當及情緒強度。 不適當情感 情感表達不適當或不協調，而非簡單 地冷淡或遲鈍。此情感障礙之表現最 常呈以下形式：在談論重大悲傷的主 題時微笑或裝出愚蠢的面部表情(受試 者在談論令其不適或尷尬之嚴肅主題 時，偶爾會微笑或發笑。儘管其微笑 可能看起來不適當，但此係由於焦慮 所致且因此不應評定為不適當情感。） 不將情感冷淡或遲鈍評定為不適當。 完全未患病：語調變化正常〇 可疑減少 1 輕度·語調變化輕微減少 2 中度：面談者注意到若干次3 語詞變化變單調之情況 顯著：語調變化明顯減少 4 重度：受試者之語聲始終單 5 調 不冷淡：正常情感 〇 可疑情感冷淡 i 輕度情感冷淡 2 中度情感冷淡 3 顯著情感冷淡 4 嚴重情感冷淡 5 完全未患病：情感適當 〇 可疑 1 輕度：至少一次不適當微笑 2 或其他不適當情感 中度：受試者展現兩次至四 3 次不適當情感 顯著：受試者展現五次至十 4 次不適當情感 SS16 SS17
SS1B 重度：受試者之情感在大部5 分時間不適當
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201242600 (TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009 年 12 月 21 日 失語症(Alogia) 失語症係創造出來表示精神分裂症受試者經常發生之思維及認知貧乏之一般術語 (希臘文中a=無，沒有；l〇g〇s=思想，思維）。患有失語症之受試者之思維過程看起來 空洞、誇張或緩慢。由於無法直接觀察思維，故其係自受試者之言語來推斷。失語 症之兩個主要表現係言語不流利且空洞（言語貧乏)及言語流利但空洞（言語内容$ 乏）。反應等待時間之中斷及延長亦可反映失語症。 言語貧乏 自發言語數量有限，因而對問 題之回復往往較簡單、具體且 不詳盡。很少主動提供額外資 訊。回復可能極其簡短，且可 能完全不回答一些問題。在遇 到此S §#模式時，面談者可時 時感到自己要提示受試者以鼓 勵其詳盡回復。為引出此發 現，檢查者必須使受試者有足 夠時間來回答及詳述其回答。 無言語貧乏：適當數量之對問 題之實質性回復包括頻外資訊 可疑言語貧乏 輕度·即使回復適當，但此回 復偶爾不包括詳盡資訊 中度：一些回復不包括適當詳 盡之資訊，且一些回復極其簡 短或極簡單—（「是。」「不 是。」「有可能》」「我不知 道。J Γ上週。」） 顯著：回答之長度很少超過一 句話或幾個詞 0SS19 4
Targacept 公司 訧法^|乎不說話且偶 機密 -165- 201242600 (T^RGACEPT pro'05619-crd-ooi(〇2)生效日期：2009年 12 月 21 日 無内容貧乏 0 SS20 可疑 1 輕度：回復偶爾過於含糊而無 2 法理解或可顯著精簡。 言語内容貧乏 儘管回復足夠長而使言詳數# 足夠，但其傳達資訊極^ β ^ 言往往含糊，經常過於拙鱼二 過於具趙，重複且刻板 者可藉由觀察受試者已講述：_ 中度：在面談之至少四分之一 3 時間中，回復經常含糊或可顯 著精簡 顯著··受試者之言語至少一半 4 係含糊或無法理解之回復 重度：幾乎所有言語皆含糊、5 無法理解或可顯著精簡 段時間但仍未給出足以回答問題 之資訊來識別此發現》或|2 試者可提供足夠資訊，位需要許 多詞彙，而使得可用一句話或兩 句話來總結其冗長的回復。有 時，面談者可將其言語描述為 「空洞的哲學化。」 排除： 此發現不同於言語迂回，此乃 因言語迂回之受試者往往提供 大量細節。 實例：面談者：「你認為人們為 何相信上帝？」受試者：「好， 首先是因為他，呢，他是人們 個人的救主。他與我同行，又 與我共話。並且，呃，我的理 解是，嗯，許多人，他們並非 真地’呃，知道他們擁有自 身。因為，呃，他們不，他們 都只是不瞭解他們自身。他們 不知道他，呃，就像我一樣， 許多人不瞭解他與他們同行並 共話。」 無中斷 〇 SS21 可疑 丨 輕度：在45分鐘時間内注意到2 一次 中度：在45分鐘期間内發生兩3 次 顯者：在45分鐘期間發生三或 4 四次 — 重度：在45分鐘内發生超過四次 5 中斷 在思維或思考結束前，語流中 斷。在持續數秒至數分鐘之沉 默期後’個人表示其不能回憶 起說了什麼或要說什麼。僅在 個人自動闡述迷失其思維，或 在面談者詢問後個人表示該問 題即為暫停之原因時，才應判 斷為存在中斷1。 機密
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201242600(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 反應之等待時間延長 受試者回復問題所用時間長於 通常認為正常的時間。其可能 看上去「疏遠」，且有時檢查者 可能疑惑其是否聽到問題。提 示通常顯示受試者知道問題， 但難以系統地闡述其思維而作 出適當回復。 失語症之整體評定 由於失語症之核心特徵係言 語貧乏及言語内容貧乏，故整 體評定應對其特別強調。 完全未患病 0 SS22 可疑 1 輕度：偶爾在回復前短時間暫 2 停 中度：經常在回復前暫停數秒 3 顯著：經常在回復前暫停至少 4 十至十五秒 重度：幾乎在所有回復前皆長 5 時間暫停。 無失語症 0 SS23 可疑 i 輕度：輕度但確實思維貧乏 2 中芒：顯著證據證明思維貧乏 3 顯著：受試者似乎大部分時間 4 思維貧乏 重度：受試者幾乎全部時間皆 5 思維貧乏 無動機-冷漠 無動機本身表現為特徵性缺乏活力、驅力及興趣θ 即頭髮油 整飾及衛生 受試者對整飾及衛生顯示之關 注少於正常》衣著可能顯得不 整’過時或污穢。受試者可能 不常洗澡且不關心頭髮、指甲 或牙齒，從而導致諸如以下等 表現：頭髮油膩且蓬亂，手 髒’體臭或牙齒不乾淨及口 臭。總之，外表邋遢且、凌亂。 在極端情形下，受試者甚至可 能具有較差如廁習慣。 你多久洗一次澡或淋浴一次？ 你每天更換衣服嗎? 你多久洗一次衣ML? 無整飾及衛生較差之證據 可疑 輕度：_些輕微但確實之立 =表的跡象，即頭髮脱齋;或 中度：外表有些凌亂， 膩，衣著肮髒 生受試者極少嘗試維持整飾 重度：受試者之衣著、 境肮髒且發臭 身體及環 0SS24 1 2 3 4
Targacept 公司 機密 -167- PRO-05619-CRD-001(02) 201242600
iTARGACEPT 生效日期：2009年12月21日 不能堅持工作或學習 受試者難以找到或維持適合其年齡 及性別之就業(或學業）。若受試者 係學生，其不做作業且可能甚至不 去上課。成績往往可反映此情況》 若受試者係大學生，且已註冊多門 課程，但在學期結束前就不得不放 棄若干門或全部放棄。若受試者處 於工作年齡，則受試者可能發現由 於不能堅持完成任務及明顯不負贲 任而難以堅持工作。其可能不定期 上班，早退，以混亂的方式完成工 作。其可能僅閑坐在屋襄且不尋求 任何就業或僅以不經常且散亂的方 式尋求就業。若受試者係家庭主婦 或退休人員，則受試者可能不能完 成家務(例如購物或清潔），或以明 顯粗心且不認真之方式來完成。 你在(工作、學習)上遇到過問題嗎? 你曾經開始某一項目且恰好從未抽 時間去完成它嗎? ，非不能堅持工作或學習之證據 可疑 輕度.輕微的不能堅持之跡象，即遺 漏幾天之學習或工作K U " :受試者之工作或學習經常表現 試者始料能料工作或學 〇 SS25 1 2 4 5 身逋無力 受試者往往身體懶惰。其可能在椅 子上一次坐數小時且不開始任何自 發活動。若鼓勵莫參與某一活動， 其可能僅短時間參與且隨後離開或 使自己脫離並回去單獨坐著。其可 能花費大量時間進A—些相對不去 動腦且身體不活動之任務，例如看 電視或玩紙牌。其家人可能報告， 其大部分時Pb彳在家囊「除了閑坐， 無所事事」。不論在家襄或在住院 環境下，其可能大部分時間坐在其 屋内β 你#經在一天中之大部分時間都躺 (此情況曾4$續超過一天嗎?) 無身體無力之證據 可疑 輕度無力 t度：受試者躺在床上或坐著不動的 時間係正常行走時間之 之大部分時間 SS26 1 2 3 4 無動機-冷漠之整體評定 整趙評定應反映無動機症狀之總難 嚴重程度，且慮及受試者之年齡及 社會地位或出身之預期規範。在進 行整體評定時，若奋一或兩個突出 症狀尤其顯著，可給予其較強分 量。 不存在無動機 可疑 輕度但確實存在 中度無動機 顯著無動機 嚴重無動機 0 1 23 SS27 45
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-OO 1(02) 生效日期：2009年12月21日 失樂症-無社會性 此症候群涵蓋精神分裂症受試者在感受興趣或愉快中之困難。其自身可表現為喪 失對令人愉快之活動之興趣，在參與通常認為令人愉快之活動時不能感受愉快^^ 不參與各種社會關係。 — 休聞興趣及活動 受試者可具有極少或不具有興 趣、活動或嗜好。儘管此症狀開 始時可能較隱蔽或緩慢，但通常 相對於先前興趣及活動程度存在 一定明顯下降。相對較輕度喪失 興趣之受試者會進行一些被動或 無要求之活動，例如看電視，或 僅偶爾或不時地顯示興趣。喪失 興趣最重之受試者似乎已完全且 頑固地不能參與或享受活動。對 此領域之評定應慮及休閒興趣之 品質及數量二者》 你對經常進行的事情感興趣嗎? (這些事情仍像平時那樣有趣嗎?) 你看過電視或聽過無線電嗎? 性興趣及活動 如藉由對於受試者之年齡及婚姻 狀態而言之正常情況來判斷，受 試者可顯示性興趣及活動減少。 已婚個體可能表現對性不感興趣 或可能僅在配偶要求時才性交。 在極端情形下，受試者可能完全 不進行任何性事。單身受試者可 能會經歷長時間之無性階段且不 努力滿足此驅力》不論已婚或單 身’其可報告其在主觀上僅感到 極小性驅力，或甚至在其進行性 活動時’其在性交或在手淫活動 中幾乎沒有享受》 你曾注意到你的性驅力有任何變 化嗎? 並非不能享受休閒興趣或活動 0SS28 可疑 1 輕度：不能享受休間活動 2 中度：受試者經常不會因休閒3 活動而「振奮(up)」 顯著：受試者對休閒活動興趣4 極少且僅自休閒活動獲得些微 樂趣 重度：受試者對休閒活動無興5 趣且無法自休閒活動獲得樂趣 並非不能享受性活動 0SS29 性興趣及活動之可疑減少 1 性興趣及活動之輕度減少 2 中度：受試者偶爾注意到對性 3 活動之興趣及/或在性活動中之 享受減少 顯著：受試者對性活動之興趣 4 極小及/或自性活動獲得極少樂 趣 重度：受試者對性活動無興趣 5 及/或無法自性活動獲得樂趣
Targacept 公司 機密 201242600 GACEPT _5619·_01(02) 生效日期：2009年12月21曰 感受親密及親近之能力 受試者顯示不能形成適合於其年 齡、性別及家庭狀態之類型的親近 及親密關係。在較年輕個體之情形 下，應根據與異性及與父母及同胞 之關係來評定此領域。在已婚較年 長個體情形下，應評估與配偶及與 子女之關係，而較年長未婚個體應 根據與異性及與住在附近之任一家 庭成員之關係來判斷。受試者可能 對有聯繫之家庭成員顯示極少或無 情感感覺。或其可能已安排其生活 而使得其完全隔離任何親密關係， 單獨生活且不努力與家庭或異性成 員開始接觸。 你與你的(家人 '配偶)有過任钶問 題嗎? 對於你的（家人、父母、配偶等人> 的拜訪你感覺如何^ 與朋友及同齡人之關係 受試者亦可能在與其任一性別之朋 友及同齡人之關係中相對受限。其 可能朋友極少或無朋友，極少努;^ 或不努力發展此類關係，且選擇單 獨度過其全部或大部分時間。 你曾經與朋友一起度過很長時間 嗎? 你享受獨處的時間嗎，或你會願意 有更多朋友嗎? 並非不能感受親密及親近 0 SS30 可疑地不能 1 輕度但確實不能感受親密及親 2 近 中度：受試者似乎享受家庭或 3 重要其他人’但似乎不「期 .待」拜訪 顯著：受試者對家人或重要其 4 他人之拜訪表現平淡。僅些微 愉快 重度：受試者寧願不與家人或 5 重要其他人接觸或對其抱有敵 意 並非不能形成親近友谊 〇 SS31 可疑地不能形成友誼 1 輕度但確實不能形成友誼 2 中度：受試者能互動，但每個 3 月僅兩次至三次探望朋友/熟人 顯著：受試者難以形成及/或保 4 持友證。每個月僅一至兩次探 望朋友/熟人 重度：受試者沒有朋友且沒有 5 興趣發展任何社會聯繫 對失樂症-無社會性之整體評定 整體評定應反映失樂症-無社會性 症候群之總體嚴重程度，且慮及適 合於受試者之年齡、性別及家庭狀 態之規範》 無失樂症-無社會性之證據 〇 SS32 失樂症無社會性之可疑證據 1 失樂症·無社會性之輕度但確 2 實證據 失樂症·無社會性之中度證據 3 失樂症-無社會性之顯著證據 4 失樂症-無社會性之嚴重證據 5
Targacept 公司 機密 •170- 201242600 (T/?RGAC£FT PRO-O5619-CRD_001(02) 生效日期：2009年12 月21 日 附錄ίο.哥檢比亞自殺嚴重程度評定量表 A.哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表：基線訪視
哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表，基線 CSSRSB 自殺意念 詢問問題i及2。若兩個問題皆為陰性，則前進至「自殺行 為」部分。若對問題2之答案為「是」，則詢問問題3、4及5。 若對問題1及/或2之答案為「是」，則完成以下「意念強度|部 分。 終生： 最想自殺 之時間 1·希望死亡 受試者背書關於希望死亡或不再活著的想法，或希望沉睡並 不再醒來之想法。你曾希望過死亡或希望過可以沉睡並不再 醒來嗎？ 若是，則闡述：CSI1DESC 是否 □1 Do CSIDEATI 2_非具體主動自殺想法 二般，要結束自己生命/自殺之非具體想法(例如「我想過殺死 自己」）不具有對自殺方式/相關方法、意圖或計劃之思考。你 有過任何殺死自己的實際想法嗎？ 若是，則闡述：CSI2DESC 是否 □ 1 □〇 CSIDEAT2 ^具有任何方法(並非計劃)但不具有行動意圖之主動-自焱意 受試者背書自殺想法且在評價期間想過至少一種方法。此 製訂之具有時間、地點或方法細節之具體計劃(例如想 ，·自殺方法但未想過具體計劃）。包括說以下話語之個艘：「“ 想過服用過度劑量但從未製訂何時何地如何實際去 計劃……並且我決不會去完成它」。 ” 你曾想過你可能如何去自殺嗎？ 若是’則闡述：CSI3DESC__ 4» 右一·金 奋窗 /a 艾目士曰 rain»」丨、.、-. — 是否 □ 1 □〇 CSIDEAT3 ^ ' 73 心丨丁切芯回1 一+*呀共體紂剔之主動自殺音今 有自殺之主動自殺想法且受試者報告具有—定關於等相 你曾有過該等想法且具有-定關於該& #是，則闡述：CSI4DESC__ ------ 是否 □ 1 □〇 CSIDEAT4 完全或部分製訂之詳細計劃，且受試者具 製訂或已製訂出如何自殺之細節了嗎？你想要實施此 多是，則闡述:CSI5DESC ------ 是否 □1 □〇 CSIDEAT5
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(TmGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效曰期：2009年12月21日 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表，基線*續 eSSRSB 意念強度 應根據意念之最嚴重類型（即上文之l-s，其中1最不嚴重且s是巖番、央 評定以下特徵。mi其最想自殺之時間。 里且更)采 最Μ重意念：CSMSI 類型編號a-3>意念之說靖 最嚴重 頻申 ' 1 ----------- 你的該等想法出現過多少次? (1)少於每週一次(2)每週一次(3)每週2-5次(4)每天一次或幾乎每天 一次 (5)每天多次 CSMSIKRQ #續時間^ -你何時有該等想法，其持續多久ί (1) 短暫-數秒或數分鐘 ⑷4·8小時/一天大部分時間 (2) 少於1小時/有時 （5)超過8小時/持久或持错 (3) 1-4小時/很多時間 CSMSIDUR 可控性 ---------- 若你想，你能停止思考自殺或想要死亡嘱? (1) 能容易地控制想法 （4)可控制想法彳β报雑 (2) 可控制想法但稍難 （5)不能控制想法 (3) 可控制想法但有一定難度 （〇)不企圖控制想法 CSMSICTL 挽留 有什麼寧情-任何人或任何事(例如家庭、宗教 '死睹之夜痛、_ 祖止你想要壯或實施自殺想法嘱? 丁双騎之疼痛) 以試1殺 ⑷挽留很可能無法阻止你 S 止你a ⑸挽留確實無法阻止你 (3)不確疋挽留能阻止你 不適用；只想死 CSMSIDTR 意念的原因 Κ-巧夷的注意i反應或報復其他人爾或兩箱原因都有? CSMSIREA sii為含w主要是為了终止或結束痛苦(你無 =^意、反應或報復其 法帶著這種痛苦或感受繼續生活） (5) 是為了終止或結束痛苦(你無法 ί| 帶者這《Κ感受繼績生活” 人。 (3)為了引起其他人注意、 反應或報復其他人，且 5樣是為了終止/結束痛 苦。
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(TmGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21日 哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表，基線，續 白殺行為 ~ —-- .(勾選所有適用項，只要該等適用項係分離事件，必須詢問所有類形） 終生 實際余圈 一--- 专過γ能自傷之行動，其中作為行動之结果至少一些行為希望死亡•行為祜邱 念·：!圖並非必須為100%。若有任何與該行動相關之死亡意圓/期望，則^皮;文J㈢gj j。妨-定遗絲娜事成鮮，僅有可能造成傷害或損害•若個自^ 機，但搶損壞而和域傷害，則峨視作企圖。 鎌在口中時扣下扳 推斷意圖：即使個體否認死亡意圖/希望，亦可在臨床上自行為或情況作出抡呢。一 惹曾生明顯不係意外之高致命|±行動，則除了自殺不會推斷出其他意囷(例如丨而^ 樓若某人否認細死亡•但其認為細可能 你曾做事來損-自己螺 你曾做過任何可能使你死亡的危險事情嗓? 做了什麼? 你曾來作為結東你的生命的方式 在你 時，你想死亡喝(即使只有一均? 在你時，你試著結束你的生命嗎？ 或者你認為你可能死於嗎？ 或者你做這件事僅是為了其他原因/沒有任何自殺意闽 (例如释放壓力、讓感覺更好、獲得同情或使其他事情發_ (無自殺意圓之自傷行為） 若是，則闡述： CSACTDES 受試者有過非自殺式自傷行為嗎？ 是否 □ 1 Do CSACTATT 企圖總數 CSACTN CSNSSI 是否 1 ~Ιι 1 ~~In 中斷企圖 — ------ 在個體中斷(由於外部情況)開始可能自傷之行動(差羊户幹，用游#發至纪應全湖睹。 益已爲1 ill子始:Γ個止，且從窗臺拉下Ti申:個 某件事綠束生树，某人或某秦在你實雜物事之爾制止嗎7 CSINTDES 是否 □ 1 □0 CSDSTATT 中斷總數 CSINTN 放棄之企囷: -- 在^趙開始逐步實施自殺企圖時’在其實際進行任何自毁行為之前其自己停止了。實例類似 於中斷企圖，但雜齡自己停止的。而非蝴人阻止。θ❿娜 ί，在做某事來試著結束生命時，你自己在實際做任何事之前停止的情況嗎 方疋，則閣达： CSABTDES 是否 □1 □〇 CSABTATT 放棄總數 CSABTN 平備行動或行為： _ — -~~一 - - 為即將實施的自殺企圊所作的行動或準備。此可包括除言語表現或想法以外之任何事，例如 組合特定方法{例如購買藥丸，買搶)或為自殺作準備(例如贈送東西带 你步称來女施自殺企圖或準備自栽^例如收集藥九、得到'^支、贈送贵重物品或寫 自殺遺睿)瑪? 若是，則闡述： CSPRPDES 是否 口 1 □0 CSPREP ή殺行為· 在評價階段存在自殺行為嗎? CSSU1CID 是否 □1 □0 機密 -173-
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(TARGACEPT 生效日期：2009年12月21曰
哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表，基線，續 CSSRSB 僅對實際企圖之回答 最新企圖 最致命企圖 最初/第一企圖 CSMRADAT CSMLADAT CSFADAT 曰期 曰期 曰期 實際致死性/醫療損傷 〇·無身體損傷或極輕微身體損傷(例如 表面擦傷）。 1. 輕微身體損傷(例如昏睡性言語；一 級燒傷；輕度流血；扭傷）》 2. 中度身體損傷；需要醫療照顧(例如 有意識但欲睡，略有反應性；二級 燒傷；主要血管流血）。 3. 中度嚴重身體損傷；住院且可能需 輸入代碼 輸入代碼 輸入代碼 CSMRAAL CSMLAAL csSaal 要重點看護(例如昏迷但反射完整； 身體少於20%三級燒傷；大量失血 但可恢復；重大骨折）。 4.嚴重身體損傷；住院且需要重點看 護(例如昏迷且無反射；身趙超過 20%三級燒傷；大量失血且生命體 徵不穩定；重要區域之重大損傷）。 死亡 潛在ϋ性：僅在實際致死性=〇時回奪- 在無醫療損傷時，實際企圖之可能致 死性(儘管以下實例未造成實際醫療損 傷’但其可能造成極重大致死性：將 搶放入口中並扣動扳機但搶未擊發， 故無醫療損傷；在列車接近時躺在車 軌上’但在被礙過之前被人拉走）。 〇=行為不可能造成傷害 CSMR^ —輸入代碼 CSMLAPL CSIFAPL 1=行為可能造成傷害但不可能導致死 亡 2=儘管可獲得醫療照護，但行為可能 死亡 ----1 -------- ----—.
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201242600(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21曰 Β·哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表-最後一次訪視後 此量表與用於基線訪視之量表幾乎相同，且此處不再復述。
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201242600 (TmGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 附錄11 :迷你國際神經精神科面談
M.I.N.L
迷你國際神經精神科面談 英文版5.0.0 DSM-IV 美國：D· Sheehan、J· Janavs、R、Baker、K. Hamett-Sheehan、E. Knapp、M. Sheehan
University of South Florida-Tampa 法國：Y. Lecrubier、E. Weiller、T. Hergueta、P. Amorim、L. I. Bonora、 J. P. Lepine HSpital de la Salpitriere-Paris
◎版權所有 1992、1994、1998、2000、200卜 2002、2003 Sheehan DV& Lecrubier Y 保留所有權利。未經Sheehan博士或Lecrubier博士書面准許，此文件中之任一部分皆 以任一形式或藉由任—方式(電子或機械，包括影印)或藉由任一資訊儲存或檢 ^、統來複製或傳送。在非營利或公有環境(包括大學、非營利性醫院及政府機構) 用工作之研究者及臨床醫師可製備]^1凡1工具之複本以供其自己之臨床及研究應
Targacept 公司 機密 -176- 生效日㈣州卿 附錄11·迷你國際神經精神科面談，續 惠者姓名： 患者編號： 生日 .· 開始面談之睥蘭： 面談者姓名： 結束面談之時簡： 面談日期： 總時間： 題組 時間範面 符合準則 DSM-IV ICD-10 A 嚴重抑鬱發作 目前(2週） □ 295.20-2% 2(;單一 F32.X 復發 □ 296.30496.36 復發 F33.X 具有憂鬱症特徵之MDE 目前(2週） □ 296..20-296.26 單一 F32.X (選擇性） 296.30-296.36 復發 F33.X B 輕鬱症 a前(過去2年） □ 300.4 F34.1 C 自殺傾向 目前(過去1個月） 口風險：□低口中 □高 D 躁狂發作 目前 □ 296.00-296.06 F30.X-F31.9 輕躁狂發作 過去 □ 296.80-296.89 F31.8- 目前 D F31.9/F34.0 過去 E 恐慌症 目敢触1個月） □ 300.01/300.21 F40.01-F41.0 终生 □ F 市集畏懼症 目前 □ 300.22 F40.00 G 社交懼怕症(杜交焦慮症） 瞒触 1個月） □ 300.23 F40.1 Η 強迫症 i刺過個月） □ 300.3 F42.8 I 創傷後壓力病症(選擇性） a规触1個月） □ 309.81 F43.1 J 酒精依賴 過去12個月 □ 303.9 305.00 F10.2x 酒精濫用 過去12個月 □ F10.1 K 物質依賴(非酒精） 過去12個月 □ 304.00-.90/305.20-.90 F11.I-FI9.1 物質濫用（非酒精） 過去12個月 □ 304.00-.90/305.20-.90 FU.1-F19.1 L 精神病 終生 □ 295.10-295.90/：：97.1/ F20.XX-F29 目前 □ 297.3/293.81/293.82/ 293.89/298.8/298.9 具有精神病特徵之情感性 病症 目前 □ 296.24 F32.3/F33.3 Μ 神經性厭食症 目撕触刺） □ 307.1 F50.0 N 神經性暴食症 S 辄月） □ 307.51 F50.2 神經性厭食症，暴食/清 除類型 目前 □ 307.1 F50.0 0 廣泛性焦慮症 月） Q 300.02 F41.1 P 反社會人格違常 (選擇性） 终生 □ 301.7 F60.2 機密 • 177-
Targacept 公司 201242600 (T/IRGACEPT PRO'05619-CRD-〇〇i(02)生效日期：2009年 12月21 日 附錄11.逑你國際神經精神科面談，績 一般說明 ·?構型面談2。該等研究之結果言^ =¾ 内執打。其可由臨床醫師在短暫訓練期後使用。非專業面談者需要更廣j訓g。 童） 面談： 談ΐί?可能地簡短，通告患者將實施結構化比通常更強之臨床面談，且使 -般格用式關.於學1題之極精確問題，僅需回答「是」或「否」。 丄·分為由字母標識之題組，每一題組對應一個診斷類別。 •ί貝除了精神病題組以外)開始時，在灰色框中呈現對應於病症之主要 慣例：·在每一題組結束時，診斷框准許臨床醫師指示是否符合诊斷準則。 g«。普通字體》書寫之句子應準確讀出，此乃因其係寫給患者以標準化診斷準則之評 字體》書寫之句子不應對患者讀出。其係用於面談者之說明以幫助診斷算法 研究之時間範圍。面談者應視需要經常讀出該等句子。 僅在所指不時間範圍期間出現之症狀才應在對反應評分時慮及。 之準則中之一者不滿足。在此情形下，面談者應轉 至題組的末尾，在所有診斷框中圈出《否》且移至下一題組。 個項目由斜線(/)分離時，面談者應僅讀出彼等已知患者存在之症狀(例如，問題 你鄉中之片語係症狀之臨床實例。可對患者讀出該等片語以闡明問題。 評定說明： Ξ5二Ϊ定ΐί每一問題右側藉由圈出「是1或「否1來進行。在反 評疋ί之臨床判斷。評定者在需要時應掏問實例以確保準祐編碼。 應鼓勵患者詢問以明瞭任何並非完全清楚之問題。 師應確保患者慮及問題之每一維度(例如，時間範圍、頻率、嚴重程度及/或另 避擇）** 中二5器ί原因或因使用酒精或藥物較佳計及之症狀不應編瑪為正性。 _M-I.N.L. Plus具有研究玆笤論點之問題。__ _ 對於任一問題、建議、對訓練期之需要Μ於M.I.N.L.更新之資訊，請聯絡:
David V Sheeban, M.D., M.B.A. University of South Florida Institute for Research in Psychiatry 3515 East Fletcher Avenue Tampa, FL USA 33513-4788 電話：+1 813 974 4344 ; 傳真：+1813 974 4575 電子郵件地址：dsheehan@hsc.usf edu
Yves Lecrubier, MD. / Thierry Hergueta，M· S· INSERM U302 Hopital de la Salpetriere 47, boulevard de THopital F. 75651 FAKIS, FRANCE 電話：+33 (0) 1421616 S9 ; 傳真：+33 (0) 145 85 28 00 查子郵件地址：hergueta@extjussieu.fr 機密
Targacept 公司 2()124#^聊跡刪侧寧）恤期：_聊日 附錄11.MINI國際神經精神科面談，續 A.嚴重抑膂發作 卜意指：轉至診斷框，在所有診斷框中圈出「否」，且移至下一題組) A1你在過去兩週中曾幾乎每天在一天中之大部分時間持續抑鬱或心否是 低落嗎？ A2在過去兩週中，你曾對大多數事情不感興趣或曾不能 去通常 是 能享受的事情嗎？ A1或A2編碼為「是」嗎？ A3在過去兩週巾’在域纟丨㈣或沒有興趣時:~' a你的食欲幾乎每天降低或增加嗎？你的體重在並非故意努力的情況下 降低或增加嗎(即對於160丨b./7〇 kg個體，在〗個月中，體重改變土5〇/〇 或±8 lb 或±3.5 kg)? 若符合任一條，則編碼為r是」。 b，幾乎每晚都有睡眠障礙嗎(難以入睡，午夜蘇醒，蘇醒過早或睡眠過 多)？ c你幾乎每天講話或移動比平時慢嗎，或煩躁、不安定或難以靜坐嗎？ d你幾乎每天感到疲勞或沒有活力嗎？ e你幾乎每天感到沒有價值或内疚嗎？ f你幾乎每天難以集中精力或做決定嗎？ g你反覆考慮自殘，想自殺或希望你死亡嗎？ 有5個或更多個答案(A1-A3)編碼為「是」嗎？ 否是 否是* 否是* 否是 否是* 否是 否是 否是否是 否 是· 嚴重抑鬱發 作，目前 ，·患者目前患有嚴重抑鬱發作，則繼續至A4，否則移至題组B : A 1你ΐ生期間’你有另外兩週或更長時間感到抑營或對大部分事 情不感興趣，且具有大部分剛剛談論之問題嗎？ b 發作之間曾有過至少2個月之間隔未出現任何抑•及 否是 否 是 嚴重抑鬱發 作，復發 「右B患者目前患有嚴重抑鬱發作，則在第5頁之相應問題上編碼 疋」
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(TmGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 具有憂鬱症特徵之嚴重抑鬱發作(選擇性) (»意指：轉至診斷框，圈出「否」，並移至下一題組） 若對於目前嚴重抑鬱發作而言’將患者編碼為陽性(A3=：是），則探索以下問題： A5 a在目前抑鬱發作之最嚴重階段期間，你幾乎完全喪失了享受幾 否是 乎所有事情之能力嗎？ b在目前抑鬱發作之最嚴重階段期間，你喪失了對先前令你愉快否是 或令你振奮之事情作出反應之能力嗎？若否：在發生好事時， 即使是暫時的，此事無法令你感到好些嗎？ * A5a或A5b編碼為「是」嗎?_ 否是 A6在過去兩週時間中，在你感到抑繁且沒有興趣時： a你感到抑鬱的方式與當你親近的人死亡時你所經歷的那種感否是 受不同嗎？ b你幾乎每天總是在早晨感到不快嗎？ 否是 c你幾乎每天比平時蘇醒時間早至少2小時蘇醒且難以再入睡 嗎7 否是 d A3c編碼為「是」嗎(精神性運動遲緩或激動)？ 否是 e對於厭食症或體重減輕，A3a編碼為「是」嗎？ 否是 f你感到過度内疚或内疚與實際情# 不相稱嗎？ 否是 否 是 具有憂膂症特徵 之嚴重抑鬱發 作，目前 有3個或更多個A6答案編碼為「是」嗎?
Targacept 公司 201242600 (TMGACEPT pr〇-〇5619-crd-〇01(°2)生效日期：2009年 12月 21 日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 B.輕鬱症 卜意指：轉至診斷框，圈出「否」，且移至下一題組) 若患者之症狀目前符合嚴重抑鬱發作之準則，則不探索此題組 B1在過去兩年中，你大部分時間感到悲傷、低落或抑鬱 B2此階段因你感覺良好而中斷過兩個月或更久嗎? B3在此感覺抑誉之階段中，在大部分時間内: B4 a你的食欲有顯著變化嗎？ b你有睡眠障礙或睡眠過度嗎？ c你感到疲勞或沒有活力嗎？ d你失去自信了嗎？ e你難以集中精力或做決定嗎？ f你感到絕望嗎？ 有2個或更多個B3答案編碼為「是」嗎? 否 否 否 否 否 否 抑替症狀令你非常痛苦或在工作中、在社會上或在另一重要 方面損害你發揮作用之能力嗎？ B4編瑪為「是」嗎？ 否
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201242600(TARGACEPT PRO-05619-CRD-OO1 (02) 生效日期：2009年 12月 21 日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 C.自殺傾向 在過去1個月中，你 C1 認為你死了更好或希望你死亡嗎？ 否 是 1 C2 想傷害自己嗎？ 否 是 2 C3 想過自殺嗎？ 否 是 6 C4 有自殺計劃嗎？ 否 是 10 C5 試圖自殺嗎？ 在你終生中： 否 是 10 C6 你實施過自殺企圖嗎？ 否 是 4 上述問題有至少1個編碼為「是」嗎？ 若是，則增加答案(C1-C6)中勾選‘是'的總點數 並如下所述詳細說明自殺風險之程度： 否 是 自殺風 險，目前 ODD 低中高 分分分 -5-910 16>-
Targacept 公司 機密 -182- 20124^&(：βΤ PRa〇5619-c删01(02)生效日期：2009年12月21 日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 D.(輕)躁狂發作 卜意指：轉至診斷框，在所有診斷框中圈出「否」，且移至下一題組) "Si a你曾有過-段時間感到，振奮•或•興奮•或充滿活力或目空一切-7^^· 你陷入困境或使其他人認為你不同尋常嗎？（不考慮你沉醉於藥物 或酒精之時間》) 若患者對•振奮•或•興奮，的意思感到迷惑或不清楚，則進行如下閣 明：'振奮'或興奮•意指：情緒高昂；活力提高；所需睡眠減少；思 維敏捷；想法很多；生產力、動機、創造性或衝動行為增多二 若是： b你目前感到•振奮’或*興奮•或充滿活力嗎？ D2a你曾連績數天易怒，而使你與其他人發生爭論或言語或胲翘爭 鬥，或對家庭以外的人喊叫嗎？你或其他人曾注意到，即使在你 感到正當的情境下，你亦比其他人更易怒或反應過度嗎？ 若是： b你目前感到持續易怒嗎？ Dla或D2a編碼為「是」嗎？ 否 否 否 否 否 是 是 是 是是 D3 若Dlb或D2b=是：僅探索目前發作，否則 若Dlb及D2b=否：探索過去症狀最明顯之發作 在你感到興奮、充滿活力或易怒之時間中，你： a你感覺能做到其他人做不到的事情，或者你是特別重要的人嗎？ 否 b所需睡眠減少了嗎(例如，在僅睡幾小時後即感到精力充沛否 c講話過多且無休止，或講話過快而使人們難以理解嗎？ 否 d出現思維奔驰嗎？ 否 e變得易於分心，從而使得任何小干擾都會使你分心嗎？ 否 f變得如此活躍或身體不安定導致其他人擔心你嗎？ 否 g非常想進行令人愉快之活動而使你忽略了風險或後果(例如，消費 否 狂 '魯莽駕驶或性生活不檢)嗎？ * 有3個或更多個D3答案編碼為「是」嗎(或若Dla為否(在評定過去 否 發作時>或若Dlb為否(在評定目前發作時），則4個或更多個)？ 機密 •183- 是是是是是是是是
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201242600amGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰 附錄11·迷你國際神經精神科面談，續 D4該等症狀持續至少一週且在家褢、在工作中或在學校引 起顯著問題嗎，或你因該等問題而住院嗎？ D4編瑪為「否」嗎？ 詳細說明該發作係目前或過去。 否是 4. 4 所探索發作為：〇 〇 輕躁狂躁狂 發作發作
£)4编瑪為「是」嗎？ 詳細說明該發作係目前或過去。
Targacept 公司 機密 否 是 躁狂發作 前 .過去
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CIMGACEPT 生效日期：2009年12月21日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 E.恐慌症 (·意指：在E5、E6及E7中圈出「否j且跳至pi)
El a當你突然感到焦慮、害怕、不適或不安時，即使在大多數人 感覺之情境中’你曾不止一次地發作(spell或attack)嗎？ b發作在10分鐘内達到最高點嗎？ E2在過去任一時間，該等發作(spei丨或attack)有任一次係以意外方n 現或以不可預測或無來由之方式發生嗎？ Κ E3你曾有過一次此類發作，之後丨個月或更長時間始终害怕 作，或擔心發作之後果嗎？ 赞 E4在你記得的最嚴重發作期間： a你有過心臟漏跳、心加速或心臟劇烈跳動嗎？ • 是 否 冷 是 否 ♦ 否 是 否 是 b你有過出汗或手濕冷嗎? c你發抖或顫抖了嗎？ d你呼吸急促或呼吸困難嗎？ e你有氣哽感或哽咽嗎？ f你有過胸痛、壓迫或不適嗎? g你有過噁心、胃部不適或暴瀉嗎？ h你感到頭暈'站不穩、頭昏眼花或昏厥嗎？ ί你感到周圍的事物奇怪、不真實、脫離或陌生嗎 想外部或與身體之一部分或全部脫離嗎？ j你害怕你失去控制或發瘋嗎？ k你害怕你會死嗎？ 1你的身體各部分刺痛或麻木嗎? m你出現熱潮紅或發冷嗎？ E5兩個E3及4個或更多個E4答案編碼為「是嗎？若E5A 跳至E7。 句 E6若E5=否’有任一E4答案編碼為「是」嗎？則跳至打。 E7在過去1個月中，你反 怕再次發作嗎？ 覆出現該等發作(2次或更多次)JL之後始終害 ，或你感到在身 「是j，則 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 否 是 恐'Ik症 終生 否 是 有限症狀發作 終生 否 是 恐慌症 目前
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mRGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月21日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 F.市集畏懼症 F1在你可能發生剛剛談論之恐慌發作或恐慌樣症狀之地點或情 否是 境下，或在可能無法獲得幫助或可能難以逃離之地點或情境 下(例如在人群中，站成一排(排隊），你單獨離家或單獨在家 時，或在過橋時’在公共汽車、列車或汽車中旅行時），你感 到焦慮或不安嗎？ F2 若F1 =否’則在F2中圈出「否」。 你如此害怕該等情境，以至於你逃避該等情境， 情境’或需要同伴來面對該等情境嗎？ F2(目前市集畏懼症)編碼為「否」 且 E7(目前恐慌症)編碼為「是」呜？ 或挨過該等 否是 市集畏懼症 目前 $具有市集畏 懼症之恐慌症 目前 否 是 具有市集畏懼 症之恐慌症 ―目立 F2(目前市集畏懼症)蝙碼為「β
且 疋J E7(目前恐慌症)編碼為「是」嗎? F2(目前市集畏懼症)蝙碼為Γβ 且 否a 是 市集畏懼 E5(終生恐慌症)編碼為「 ° J · ^ ,目前 無Μ慌症史 201242600
(TMGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效曰期：2009年12月21日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 G社交懼怕症(社交焦慮症} (·意指··轉至診斷框，圈出「否」且移至下一題組） G1 否是 H1細卜你害怕或主視，成為ϋ 嗎？此包括諸如以下等事情：公開講 二其他人一起進食，在有人注視時書寫，或處 G2此恐懼過度或不合理嗎？ ⑺H此害触讀境以轉料避該景過該等情 G4此恐懼使你中斷正常工作或社會功能或使你非常痛苦嗎？ 否是 否是 社交懼怕症 (社交焦慮症) 目前
Targacept 公司 機密 • 187- 生效日期：2009年12月21日 20124iWRCACEPT pro*0561^rd-〇〇k〇2) 附錄11.迷你國際神經精神科面談，績 H.強迫症 -望「否」上方之*意指」_轉至診斷框，圈出「否，反搞$下一顳組) 否是 轉至H4 H1在過去1個月中，你曾因再次出現之不期望的、令人不快 的不適當的、干擾性的或令人痛苦的想法、衝動或影 像而苦惱嗎？（例如，你是肮髒的、被污染的或帶有病菌 的想法，或害怕污染其他人，或害怕傷害別人(即使你不 想）’或害怕你會因某一衝動而行動，或害怕或迷信你要 對事情變壞負貴’或具有性愛想法'影像或衝動^強迫 觀念，或儲藏、收集或宗教性強迫觀念。） (不包括對真實生活問題的單純的過度擔憂。不包括與進 食障礙、性偏離、病態睹博或酒精或藥物濫用直接相關 之強迫觀念，此乃因患者可自該活動獲得樂趣且可能僅 由於其負面結果而想抵抗該活動。） H2即使在你努力忽略或擺脫時，亦始終會想起該等強迫觀 否县 念嗎？ 疋 導轉至H4 H3你認為該等強迫觀念是由於你自身的思想所產生且其並 非係外界強加的"馬? ' H4在過去1個月中，你反覆做某件事情而不:抵抗嗎，比如 過度洗務或清潔，反覆計數或檢査事物，或重複、收 jess-, 集、安排事物，或其他速信習慣？ H5 ---
H3或H4編碼為「是」嗎？ 你承認該等強迫性想法或該等強迫行為過度或不合理嗎？ H6該等強迫性想法及/或強迫行為顯著干擾你的日常工作、 職業功能、曰常社會活動或聯繫嗎，或其一天佔用超過 1小時嗎？
-188· 201242600 (T/lRGACEPT PRO'05619'CRD'001(02)生效日期：2009年 12 月 21 日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 I.創傷後壓力病症(選擇性） (·意指：轉至診斷框，圈出「否」，且移至下一題紐） 11 你曾經歷或見證或不得不處理極端創傷事件(包括對你或其他人 - 之實際或受威脅之死亡或重大傷害)嗎？ 創傷事件之實例包括重大事故、性或身體侵害、恐怖襲擊、被扣 為人質、綁架、火災、發現屍體、與你親近的人突然死亡、戰爭 或自然災害。 否是 12 你的反應帶有強烈恐懼、無助或厭惡嗎？ • 否是 13 在過去1個月期間’你曾以令人痛苦之方式(例如做夢、強烈回 憶、突然重現或身體反應)再次經歷該事件嗎？ 否是 14 在過去1個月中： 否是 a你曾逃避思考或談論該事件嗎？ 否是 b你曾逃避能使你想起該事件之活動、地點或人嗎？ 否是 c你難以回憶起所發生的某一重要部分嗎？ 否是 d你變得對嗜好或社會活動不太感興趣了嗎？ 否是 e你感到脫離或疏遠其他人嗎？ 否是 f你注意到你的感覺變麻木嗎？ 否是 g你感到你的生命將縮短或你將比其他人死得快嗎？ 否是 有3個或更多個14答案編碼為「是」嗎？ • 否是 15 在過去1個月中： 否是 a你有睡眠困難嗎？ 否是 b你特別易怒或你爆發過怒火嗎？ 否是 C你難以集中注意力嗎？ 否是 d你緊張或始終在警惕嗎？ 否是 e你容易受驚嗎？ 否是 有2個或更多個15答案編碼為「是」嗎？ ·> 否是 16 在過去1個月期間，該等問題顯著干擾你的工作或社會活動或使 否 是 你非常痛苦嗎？ 創傷後壓， 力病疰 目前
Targaeept 公司 201242600 ^ (WRGACEPT PR〇'〇5619'CRD-〇01(〇2)生效曰期：2009年 12 月 21 日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 J.酒精濫用及依賴 (♦意指.轉至診斷框，在兩個診斷框中圈出「否」且移至下一題組) η在過去12個月中，你曾在3個或更多^^在3小時時間内飲用3 次或更多次酒精飲料嗎？ J2在過去12個月中： ' - a你需要飲用更多酒以獲得與你第一次開始飲酒時相同之效果 嗎？ b在你停止飲酒時，你的手顫抖嗎，你出汗或感到激動嗎？你 飲酒以逃避該等症狀或逃避宿醉(例如「顫抖」、出汗或激動） 嗎？ 若符合任一條，則編碼為「是」。 c在你飲酒期間，你在結束時所飲用之量多於開始時計劃之量 嗎？ d你曾努力減少或停止飲酒但失敗了嗎？ e在你飲酒的日子襄，你將大量時間花在獲取酒精、飲酒 酒精之作用恢復嗎？ F，由於飲酒而花較少時間來工作、享受嗜好或與其他人相處 嗎？ g即使你知道飲酒會使你的健康或精神出現問題亦繼續飲 嗎？ 有3個或更多個J2答案編碼為「是」嗎？ *若是，則跳過J3問題，在濫用框中圈出N/A且移至下一病 症。依賴優先於濫用 J3 在過去12個月中： a當$在學校、在工作中或在家襄有其他貴任時，你曾喝醉、 興奮(high)或宿醉過不止一次嗎？此引起任 何問題嗎？ (僅在此引起問題時編碼為「是」。） b你在任何身體有風險之情境(例如駕車、騎摩托車、使用 械、划船等)中喝醉過不止一次嗎？ c，曾因飲酒而不止一次造成法律問題(例如拘留或妨害治安) 嗎？ d =使飲酒引起與家人或其他人之間之問題，你亦繼續飲酒嗎？ 有1個或更多個J3答案編码為「是」嗎？ 導 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是
否是 否是 否是 否是 兔酒篇1螽用尺 目前
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(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年 12月 21 日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 K非酒精精神作用物質濫用 (·*意指：轉至診斷框’在所有診斷框中圈出「否」> 且移至下一題組） 現在我將向你展示/賴魏雜絲品清單〇 K1 a在過去12個月中，你曾不止一次服用該等藥物中之任一種以獲得興奮、》 感覺更好或改變情緒嗎？ 否是 圈出所服用之每種藥物： 興奮劑：安非他命、「史畢(speed)」、結晶甲安(crystal meth〉、「快樂水(rush)」、德太德林 (Dexedrine)、利他能(Ritalin)、減肥藥。 古柯鹼(Cocaine):直接鼻吸、靜脈注射、游離鹼、快克(crack)、「快速球(speedban)j。 麻醉藥：海洛因(heroin)、嗎啡(morphine)、二氫嗎啡酮(Dilaudid)、鴉片（opium)、德美羅 (Demerol)、美沙硼(methadone)、可待因(codeine)、羥考酮(Percodan)、達爾豐(Darvon)、 奥施康定(OxyContin)。 迷幻藥：LSD(「酸」）、仙人球毒驗(mescaline)、柏約他(peyote)、PCP(「天使塵(Angel Dust)」、「和平丸(peace pill)」）、素傘蕈驗(psilocybin) ' STP、「香菇」、搖頭丸(ecstasy)、 MDA 或 MDMA。 吸入劑：「強力膠(glue)」、氣乙烧、氧化亞氛（「笑氣(laughing gas)」）、石肖酸異戊酯或硝 酸丁酯（「波普爾(popper)」）。 大麻(Marijuana):印度大麻(hashish，「哈希(hash)」）、THC、「鍋(pot)」、「草(grass)」、 「雜草(weed) _j、「大麻香煙(reefer)」。 鎮靜劑：安眠酮(quaalude)、西可巴比妥(Secona卜「紅色(red)j )、二氮平(Valium)、克沙 拿(Xanax)、利眠寧(Librium)、脂臘烷(Ativan)、當眠多(Dalmane)、酣樂欣(Halcion)、巴 比妥鹽、眠爾通(Miltown)β 其他：類固醇、非處方安眠藥或減肥藥、ghb。任何其他藥物？ 詳細說明使用最多之藥物：___ _ , 勾選一個框 僅使用過一種藥物/藥物種類 α
僅研究使用最多之藥物種類》 D 單獨檢査所用每個藥物種類(視需要影印K2及K3) □ b若存在同時或依序多物質使用，詳細說明將在以下面談中探索那一種藥物/藥 物種類：_ 、 K2慮及在過去12個月中你對(所選擇藥物/藥物種類之名稱)之使用： 是是 是是是 否否 否否否 a你發現你需要使用更多(所選擇藥物/藥物種類之名稱)來獲得與你第一次開 始服用時相同之效果嗎？ b在你減少或停止使用(所選擇藥物/藥物種類之名稱)時，你出現戒斷症狀(疼 痛、顫抖、發燒、虛弱、腹瀉、噁心、出汗、心劇烈跳動、睡眠困難& 感到激動、焦慮、易怒或抑鬱）了嗎？你使用任何藥物來使自己不得病(戒斷 症狀)或使你感覺好些嗎？ 若符合任一條，則編碼為「是」。 c你經常發現在你使用(所選擇藥物/藥物種類之名稱)時，你在結東時服用之量 多於你認為你會服用之量嗎？ d你曾努力減少或停止服用(所選擇藥物/藥物種類之名稱)但失敗了嗎？ e在你使用(所選擇藥物/藥物種類之名稱)的日子裏，你將大量時間(>2小時)花 在獲得、使用藥物或自藥物恢復或思考藥物上嗎？ 機密 -191 ·
Taigacept 公司 PRO-05619-CRD-001 (02) 201242600
iTARGACEPT 生效日期：2009年12月21日 附錄11·迷你國際神經精神科面談，績 f你因使用藥物而花較少時間來工作'享受嗜好或與家人或朋 否是 友相處嗎？ g即使(所選擇藥物/藥物種類之名稱)使你的健康或精神出現問 否是 題，你亦繼續使用該藥物嗎？ 有3個或更多個K2答案編碼為「是」嗎？ 詳細說明藥物：___
慮及在過去12個月中你對(所選擇藥物種類之名稱)之使用： K3 a當你在學校、在工作中或在家裏有其他責任時，你曾不止 一次因(所選擇藥物/藥物種類之名稱)而沉醉、興奮或宿醉 過嗎？此引起任何問題嗎？ (僅在此引起問題時編碼為「是」。） b你在任何身體有風險之情境(例如，駕車、騎摩托車、使用 否是 機械、划船等）中因(所選擇藥物/藥物種類之名稱)而興奮或 喝醉過不止一次嗎？ c你曾因使用藥物而不止一次造成法律問題(例如拘留或妨害 治安)嗎？ d即使(所選擇藥物/藥物種類之名稱)引起與家人或其他人之 間之問題，你亦繼續使用該藥物嗎？ 有1個或更多個K3答案編碼為「是」嗎？ 詳細說明藥物：__ 否是 否是 否是
Targacept 公司 機密 -192- 201242600
(TARGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年 12 月 21 日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 L.精神病 詢問答案為陽性之每一問題之實例。僅在該等實例明確顯示思想或知覺歪曲或其在 文化上不適當時才編碼為「是」。在編碼前，研究妄想是否可定性為「怪異」《 若明顯不像真實，荒谬，無法理解，且不能自普通生活經歷獲得，則妄想「怪異。 ，有語音評論個體之思想或行為，或有兩個或更多個語+彼此交談，則幻覺被^為 現在我將向你詢問關於一些人之不尋常經歷。 怪 LI a你曾相信有人正在監視你，或某人正策劃反對你，或想要傷害你嗎？ } 注意：詢問實例以排除真實跟縱。 疋 否是是 •ns 否是是 b若是：你目前相信該等事情嗎？ 否是是 否是是 否是是 否是是 否是是 否是是 L2 a你曾相信某人正在閱讀你的思維或可聽到你的思想，或你能真 閱讀某人之思維或聽到他人正在想什麼嗎？ b若是：你目前相信該等事情嗎？ L3 a 人或_外之某種力量將並非你自身之躲放入你的思 〒土，或使你以不同尋常之方式行動嗎？你曾感到你被佔據 §«床醫師：詢問實例且不計入任何並非精神病性之事情。 b若是：你目前相信該等事情嗎？ L4 a你曾相信有人經由電視、無線電或報紙向你 非親自認識的人對你特別感興趣嗎？ 疋或仏並 b若是：你目前相信該等事情嗎？ L5 a你的親戚或朋友曾認為你的任何信念奇怪 面談$ :詢問實例。僅在該等實例係問題1^至1^未探· 時才編碼為「是」，例如，身體或宗教妄 ’大^顯气； 妄想 '罪惡妄想、毀滅妄想或貧困妄想等，W大妄想、忌妒 b若是：其目前認為你的信念奇怪嗎？ L6 a你曾聽到其他人無法聽到的事情(例如誶立 否是是 僅在患者對以下問題回答「是」時，幻否是是 =談礙論你的思想或行為或你聽到兩個或匕 b若是：你在過去1個月中聽到過該等事情 〃 · 否是是
Targacept 公司 機密 -193- 生效日期：2009年12月21日 201242600 PRO-05619-CRD-001 (02)
uakoaCEPT 附錄11. MINI國際神經精神科面談，續 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否 是 精神病 目前 否 是 精神病 終生 L7 a你曾在清醒時出現幻視或你曾看到其他人無法看到的事物 嗎？ 臨床醫師：檢査以瞭解該等事物是否在文化上不適當。 b若是：你在過去1個月中看到過該等事物嗎？ 臨床醫師之判斷 L8 b患者目前展現無條理、解構語言或顯著聯想鬆弛嗎？ L9 b患者目前展現解構或僵直行為嗎？ L10 b精神分裂症之負性症狀(例如顯著情感冷淡、言語貧乏 (失語症)或不能開始或堅持目標導向性活動(無動機))在 面談期間顯著嗎？ L11有1個或更多個《b»問題編碼為「是的，怪異」嗎？ 或 有2個或更多個《 b »問題編碼為「是」（而非「是的，怪 異」）嗎？ L12有1個或更多個《a»問題編碼為「是」（怪異)嗎？ 或 有2個或更多個《 a>>問題編碼為「是」（而非「是」（怪異)) 嗎？檢査該兩種症狀係在同一時間階段期間發生。或[11編 碼為「是j嗎？ L13 a有1個或更多個來自Lib至L7b之《 b »問題編碼為「是」 且： 嚴重抑鬱發作(目前） ♦ 或 否是 否 是 具有精神病特徵 之情感k病^ 目前 躁狂發作（目前或過去)編碼為「是」嗎？ b你先前告诉我你有段時間感到(抑鬱/興奮/持續易怒） 你剛剛闡述之信念及經歷(在Lib至L7b編碼為「是」之症狀） 僅限於你感到抑鬱/興奮/易怒之時間嗎？
Targacept 公司 機密 2〇124=(?紐T 刪5619 侧 _2) 生效日期：2009年12月21日 附錄11. MINI國際神經精神科面談，績 M.神經性厭食症 (·*意指：轉至診斷框，圈出「否」，且移至下一題組） □§§： 否’是 否是 否是 否是 否是 否是 否 是 神食症 目前
Ml a你有多高？ b.你在過去3個月中之最低體重是多少？ c患者之體重低於與其身高對應之閾值嗎？（見下表）
否是 在過去3個月中： M2儘管具有此低體重，你努力不增加體重嗎？ M3即使你體重過輕’亦害怕增加體重或變胖嗎？ M4 a你認為你自己肥胖或身體某一部分過胖嗎？ b你的體重或身材顯著影響你對自己的感受嗎？ c你認為你目前之低體重正常或過度嗎？ M5有1個或更多個來自M4之項目編碼為「是」嗎？ M6僅對於女性：在過去3個月期間，在預期發生月經時皆未發 生月經(你未懷孕時)嗎？ 對於女性：M5及M6編碼為「是」嗎？ 對於男性：M5編碼為「是」嗎？ 難($ f 身高;不穿衣體重） cn 另性身S/ff 出 ιλ 160 m 41 42 43 44 5U0 no lia 165 16% 170 173 VfS m 45 46 47 49 M 51 物yt F* ϊ» IS ία ii# ^ ^ ίίο ϊ» h 47 - « ίο63 ir if ir ]? 1? ,? if 1? ir J? J!> 限低 =dsm-iv所要求’上述體重閾值係對於患者之身高及性跳 1 圍5^3來計算。此表反映比大都會人壽雜體4表中之正常分佈範圍之下
Targacept 公司 機密 •195- 201242600
mRGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 N.神經性暴食症 (**意指：轉至診斷框，在所有診斷框中圈出「否」，且移至下一題組) N1 在過去3個月中，你曾暴食或多次在2小時時間内吃極大量食 ♦ 物嗎？ 否 是 N2 在過去3個月中，你多達一週兩次暴食嗎？ 否 • 是 N3 在該等暴食期間，你感到進食失去控制了嗎？ ♦ N4 你做過任何事來補償或防止因該等暴食所致之體重增加嗎， 否 是 例如唯吐、空腹、鍛煉或服用輕瀉劑、灌腸劑、利尿藥(流 體藥丸)或其他藥劑？ 否 是 N5 你的體重或身材顯著影響你對自己的感受嗎？ # 否 是 N6 患者之症狀符合神經性厭食症之準則嗎？ 蠢請是 N7 該等暴食僅發生在你低於（_lb/kg)B#嗔？ 否 是 面談者·在上述括號中書寫神經性厭食症題組之身高/體重 表中針對此患者之身高之體重閾值。 N8 N5編碼為「是」且奶編碼為「否」或跳過嗎? N7編碼為「是」嗎？
Tai^gacept 公司 機密 否 是 神經性暴食症 目前 否 是 神經性厭食症 暴食/清除類型 目前 201242600
OMGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效曰期：2009年12月21日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 〇.廣泛性焦慮症 意指：轉至診斷框，圈出「否」，且移至下一題細) 01 a在過去6個月中，你過度擔心若干事情或對其焦慮嗎？ · b在大部分天數中都存在該等擔心嗎？ 患者之焦慮僅限於此時間點之前之任一病症或可藉由該病 更好地解釋嗎？ ~ ^ 02你發現難以控制擔心或該等擔心使你不能集中於正在做^的審 情嗎？ _ 03對於以下症狀，若該等症狀受限於在此時間點之前探索之任 一病症之特徵，則編碼為「否」。 在過去6個月中，當你焦慮時，你大部分時間： a感到不安定、激動或不安嗎？ b感到緊張嗎？ c感到疲勞、虛弱或易於精疲力竭嗎？ d難以集中或發現失神嗎？ e感到易怒嗎？ f有睡眠困難(難以入睡、午夜蘇醒、蘇醒過早或睡眠過多)嗎？ 有3個或更多個〇3答案編碼為「是」嗎？ 否是 否是 ♦ 否是 峰 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否 是 廣泛性焦慮症 目前
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201242600{WRGACEPT PRO-05619-CRD-001 (02) 生效日期：2009年12月21曰 附錄11·迷你國際神經精神科面談，績 P.反社會人格違常(選擇性） (- 意指：轉至診斷框且圈出「否」。） P1在你15歲以前，你： 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 a反覆逃學或離家出走過夜嗎？ b反覆撒謊、欺騙、「哄騙」其他人或偷竊嗎？ c開始打架或霸浚、威脅或恐嚇其他人嗎？ d故意破壞或開始放火嗎？ e故意傷害動物或人嗎？ f強迫某人與你性交嗎？ 有2個或更多個Pi答案編碼為「是」嗎？ 若以下行為僅係出於政治或宗教動機，則其不編碼為「是」。 P2自從你15歲起，你曾： a反覆地出現其他人會認為不負責任之行為嗎，例如不為你應付款之東否是 西付款，故意變得衝動或故意不工作來養活自己？ b做非法的事情嗎，即使你沒有被捕(例如，破壞財產、入店行竊、偷否是 竊、販毒或犯重罪)？ c反覆參與肢體爭鬥（包括與你的配偶或孩子肢體爭鬥)嗎？ 否是 d經常撒謊或「哄騙」其他人以獲得金錢或樂趣，或僅因有趣而撒謊嗎？否是 e使其他人暴露於危險中而漠不關心嗎？ 否是 f在傷害、虐待、撒謊或偷竊其他人後，或在損壞財產後不感到内疚嗎？否是 否 是 反社會人格違常 終生 有3個或更多個P2問題編碼為「是」 嗎？ 面談到此結束
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201242600iTARGACEPT PRO-05619-CRD-001(02) 生效日期：2009年12月 21 日 附錄11.迷你國際神經精神科面談，續 參考文獻 Sheehan DV ' Lecrubier Y ' Hamett-Sheehan K ' Janavs J ' Weiller E ' Bonara U ' Keskiner A ' Schinka J ' Knapp E ' Sheehan MF ' Dunbar GC. Rdiabi%andWidtyoftteMD^InteniationalNcurop^d^atrictoter^ew(M也.I.):AccordingtotheSGI>RHuropeanPsychiatiy 1997 ; 12:232-241 · Lecrubier V ' Sheehan D' ^^feOIeΓ E' Amorim P' Bonraa I' Sheehan K ' Janavs J ' Dunbar G Tlie MINI International Neuropsychiatric Interview ^IKl)AShortIDiagn〇sdcStiucturedIntenw^Rdiabi%and^klityAcoordingtottieCIDI.EuiQpeanl?sychiatiy 1997 ； 12 ： 224-231 · Sheehan DV、Leaubier Y、Hamett-Sheehan 1C、Amorim P、Janavs J、Vfefller E、Hoguela T Baker R、Dunbar G : The Mini [ntemational Neuropsychiatric Intaview (MI.N.L): The Development and Nidation of a Sbuctured Diagnostic Rsychialric Interview. J. Qin Psychiatiy, 1998 ； S9(i9fj 20)22-33 · Amorim P ^ Lecnibier Y ' \^Ukr E ' Hogueta T ' Sheehan D ： OSM-HI-R Psychotic Disorderi： pnxxdural validity of (he Mini Intonational NeuiopsychiatricInterview^lLN.L).Con〇Gnianoeandcausesfi3rdisoordancewith1heCnXEuropeanPsychiaQy 1998 ; 1326~34 · 譯參 南非語 阿拉伯語 巴西β萄牙語 保洲亞語 漢語 克羅埃西亞語 丹麥语 荷翮箱/ 法期德斯语 英語 愛沙尼亞焐 法爾西語/波斯語 芬蘭锊 法語 德語 希«§ 古吉拉特语 希伯來语 北印度語 匈牙利語 冰島语 意大^語 日语 朝鮮语 亞语 立陶宛語 挪威語 波蘭語 葡萄牙 旁遮普語 羅馬尼亞語 俄语 塞爾維亞語 茨瓦納語. 斯洛认亞语 西班牙語 土耳其语 烏爾都語
MlKL444Jt早林 P.Amorim LG^Hranov P.Bedt EGriez， K. Shroas ' T Ovabeek' K. Demyltenaerc M.IN.L 4.e/5.0,M.iNl Plus4.6«.0 A1V1LNJ. 9^5.0： W.Maartens O. Osman · E Al-Radi H Banojee ' A. Bane^e P. Amorim L CaiTOlI、YJ. Lee、Chen、GC Chen、C-Y Uu、CMC Wi' H-S.7ang' K-D. Juang' Yan^ingZheng. Inpreparaticn P.Zviosky P.Bech'TSdiflbe LN^nVIiet · H. Leroy'R van Megen D、Sheehan、J. Janavs E Knapp Sheehan ^ R. Baker' K. Hamett-Sheehan, D. Sheehan > MSheehan R. Baker ^J. Janavs ^ K. Hamed-Sheehan» M Heikkinen ' M LijestrOm' O.Tuominen Y Lecrubier、£ Waller、LBonora、P· Amorim、JP· Lepine Lv. Denfier' MAckenhei)' R Dielz-Bauer S.Beratis J. Zohar' Y Sasson L Bitter、J· Balazs L Bonora Lecmbier' L Conti · PDonda _ M Picdnclli E Wyler M Tansella«G Cassano J.ShKk'AAluoja'EKhU 1C Khoodiabi、人 Zomorodi M. Heilddneii' M fijcstiOm ' O. Tuominen YLscrubier' E V^iler' P.Amorim ' T.Heigueta G Stotz' R. Didz-Bauer' MAckenheil T.Cadigas' S.Beratis M Patel、B. Paid R. Baida'L Levinson 'A.Aviv C. Mittal、1C Batra、S. Gambhir L Bitter 'J. Balazs J.GSdktsson • Y LConti ΆRossi 'P.Donda T. Otsubo ^ R \^tanEd)e ' H. Miyaoka ' 1C Kamijima J.ShinodaJClanaka' Y Okajima v E)isorder Association of Korea V. Janavs ' J. Janavs ' LNagcbads
In preparation. Anxiety I V、Janavs、.Uanavs GPedersen RMasiak、 P.Amorim 1S. Blomho£f EJasiak LTimoujcvic MKocmur LFenando J. Bobe&Oarda ^ J. Gilbot-Rahola' Y Lecrubier Μ>^ιαη、S. Anders ch、M Humble T.Omek ^ A. Keskiner' LWiq) ABacevioius KA Leiknes * U. Malt * & Malt' S. Leganger MMasiak'RJasiak P. Amonm ' T. Gutores A.Gahunia 'S.Gambhir ODrig^ A Bys&it^' E Sdivra' LTimodjcvic K. Kcdogctswi; MKocmur U Fenando' L Franco-AlfonSQ' M Soto' J. BobcsOarcia、 0‘ Soto、U Franco、G Hdnze C.Allgulander' M^em ' A Brimse ' TOmck、Λ Keskiner ATaj' S.GaniUiir * M.By5tritd^ • M Humble， 部分由於SmhhKJine BeechamA歐洲娄員會之授權而使得可對此工具進fiHSL研究•感謝Pauline P〇was#士關於神經性嚴食症及暴食症題组之建 锒。
Targacept 公司 機密 •199· 201242600 附錄12 :異常不隨意運動量表(AIMS) 檢査程序 在完成檢查程序之前或之後，不引人沒意地觀察休息中之患者(例如，在候診室 中）。 此檢查中所用椅子應堅硬、牢固且無扶手。 且若有，將其拿出。 。詢問牙齒或假牙*現在*是否令 詢問患者口中是否有任何事物(例如口香糖或糖果）， 詢問患者牙齒之*目前*狀況。詢問其是否佩戴假牙 患者苦惱。 詢^患^是否注意到其口腔、面部、手或腳有任何運 動’並指雜等運㈣前*在多大程度上令患者苦惱奸者·該荨運 令患椅子上，手放在膝上，腿稍稍分開，且^ 位時查看整個身體之運動。） 取上放十（在患者呈此體 讓患者坐下且手無支樓地懸放--若為男性，懸放在腿之間，若為务杜曰從工 則懸放在膝蓋上方，察手及其他身體區域）右為女性且穿者裙子’ 讓患者張開嘴。（觀察靜止於口腔内之舌頭。）此步驟進行兩次。 讓患者伸出舌頭。（觀察舌頭運動之異常。）此步驟進行兩次。 讓患者用每根手指盡可能快地輕拍其拇指1〇至15秒，首先 察面部及腿部運動》) 无用右手，然後用左手。（觀 屈伸患者之左臂及右臂，每次屈伸一隻手臂。 讓患者站立。（觀察患者之外形>再次觀察所有身體區域，包括臀部。 讓患者向前伸出兩隻手臂，手掌向下，察軀幹、腿及D腔。）° 讓患者走幾步’轉身’並走回椅子。（觀察手及步態。）此步驟進行兩·、
•200 201242600 評分程序 完成檢查程序後進行評定。 對於運動評定(下文前三個類別），評定所觀察到之最高嚴重程度。0=無，1=極小(可 係極端正常），2=輕度，3二中度，4=重度。根攄原始AIMS說明，若僅在活動時看到 運動則減去1點，但並非所有試驗主持人皆遵循該慣例。 面部及口腔運動 1. 面部表情肌， 〇 1 例如，前額、眉毛、眼眶區域、面頰之 2 運動。包括皺眉、眨眼、面部上半部 3 作怪相。 4 2. 嘴唇及口周區域， 〇 例如，郝嘴唇、喊嘴、哑嘴。 1 2 3 4 3. 頜， 0 例如，咬、咬緊、σ且嚼、張嘴、側向運 1 動。 2 3 4 4. 舌， 〇 僅評定在口腔内外之運動之增加，不評定 1 不能持續運動。 2 3 4 機密 -201 -
Targacept 公司 201242600 肢體運動 5.上肢(手臂、腕部、手、手指）。 0 包括舞蹈病運動(快速，無客觀目的，無規律，自發)或手 1 足徐動症樣運動(緩慢，無規律，複雜，蜿蜒）。不包括震 2 顫(重複，有規律，節律性運動）。 3 4 6.下肢(腿，膝，踝、腳趾）， 0 例如，側向膝部運動、頓il、腳跟落步(heel dropping)、 1 腳部蠕動、足内翻及外翻。 2 3 4 躺幹運動 7.頸部、肩部、臀部，例如，搖擺、扭曲、蠕動、骨盆 旋轉。包括膈肌運動。 整體判斷 基於上述項目之最高單項分數。 9.由於異常運動所致之失能。 10.患者對異常運動之覺察。 常 到 正 察 ，小度度度覺 無極輕中重未 牙科狀態 11.牙齒及/或假牙之目前問題。 覺察到，無痛苦 覺察到，輕度痛苦 覺察到，嚴重痛苦 否 是 12.患者通常佩戴假牙嗎? 否 0
Targacept 公司 機密 -202- 201242600 附錄13.菸鹼依賴性FAGERSTROM測試 菸鹼依賴性FAGERSTROM測試(僅用於吸煙者） 點量表 0點 1點 2點 3點 ▼ ▼ ▼ ▼ 1.你在蘇醒後多久吸第一支煙？ □0 在60 □ 1 31-60 □ 2 6-30 □3 在5 分鐘後 分鐘 分鐘 分鐘内 2.你發現在禁止吸煙之地點(例如教堂中， □〇否 □1是 圖書館中，電影院裏等)難以忍住不吸煙 嗎？ 3.哪一支煙你最捨不得放棄？ □0所有 □1早晨第一 其他 支煙 4.你每天吸多少煙？ □0 10支或 □ 1 11-20 □ 2 21-30 □3 31支或 更少 更多 5.你在蘇醒後第一個小時期間比一天申之□0否 □1是 其他時間吸煙更頻繁嗎？ 6.若你因病而在一天中之大部分時間臥□0否 □ 1是 床， 你吸煙嗎？
版權所有©1991，K.O. FAGERSTROM 評定者之姓名首字母： 機密 -203-
Targacept 公司 201242600 附錄14.簽名並注明日期之試驗主持人協議同意頁
試驗主持人姓名： 試驗主持人簽名 日期 僅在試驗主持人並非有執照醫師時，才需要以下共同簽名。 醫師姓名：_ 醫師簽名 曰期
Targacept 公司 機密 201242600 所觀察到之具體藥理學反應可根據且端視所選特定活性 化合物或是否存在醫藥載劑以及所用調配物類型及投與方 式而變’且結果中之該等預期變化或差異涵蓋於本發明之 實踐中。 儘管本文詳細闡釋並闡述本發明之具體實施例，但本發 明並不限於此。以上詳細說明係作為本發明之實例來提 供’且不應理解為構成對本發明之任何限制。彼等熟習此 項技術者可瞭解各種修改，且不背離本發明精神之所有修 改均意欲包括於隨附申請專利範圍之範疇内。 【圖式簡單說明】 圖1係概述來自安慰劑對照之平行組研究之統計學顯著 結果之圖形描述，該研究比較對於隨機之對抗精神病藥劑 穩定之慢性精神分^症患者（n=3G/組）中新顆α7終驗激動劑 對單純反應時間（資訊處理）、國際購物清單（語文學習）及 格羅頓迷宮學習任務（問題解決）之效應。對於每一量度發 現大於0.4標準偏差單位之表現改善。 圖2圖解說明在三個列地理區域，在接受抗精神病藥 劑之慢性精神分裂症患者中，纟自c〇gState精神分裂症成 套測试（CogState schizophrenia battery)之主要結果量度對 認知缺損之靈敏性。三個文化群組在不同認知領域中之缺 損之性質及量值一致。 、 161575.doc -205-

Claims (1)

  1. 201242600 七、申請專利範圍： 1. 種（2S，3R)-N-(2_((3·吡啶基）曱基）心·氮雜雙環[2 2 2] -基）笨并呋喃_2_曱醯胺或其醫藥上可接受之睡 ^ ^ 於製備治療精神分裂症之認知功能障礙之醫 • 藥。 2. 如請求 + • j 之用途，其中該治療提供執行功能之改善。 3·如1求項1之用途，其中該治療提供記憶之改善。 4·如叫求項1之用途，其中該治療提供注意力之改善。 5·種〖合物（2s，3R)-N-(2-((3-°比咬基）甲基）-1·氮雜雙環 2·2·2]辛I基）苯并呋°南冬甲醯胺或其醫藥上可接受之 鹽’其用於治療精神分裂症之認知功能障礙。 二求項5之化合物’其中該治療提供執行功能之改善。 7·如:求項5之化合物，其中該治療提供記憶之改善。 8·如μ求項5之化合物’其中該治療提供注意力之改善。 9.種（2S，3R)_N-(2-((3•"比。定基）甲基）]•氮雜雙環[2 2 2] 辛·3-基）苯并咳_·2_甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用 途其用於製備治療精神分裂症之負性症狀之醫藥。 ，1〇.種化合物（2S，3R)-N-(2-((3-Dtt咬基）甲基）小氮雜雙環 [2_2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲醯胺或其冑藥上可接受之 • 鹽’其用於治療精神分裂症之負性症狀。 U. 一種（2S，+叫Ν·(2·((3·°比咬基）甲基）·1·氮雜雙環[2.2.2] )笨并夫喃2-曱醯胺或其醫藥上可接受之鹽之用 途’其用於製備治療殘留症狀期精神分裂症之醫藥。 12.種化合物比咬基）甲基）小說雜雙環 16I575.doc 201242600 睡]辛3基）苯并呋喃-2-甲醯胺或其醫藥上可接受之 、用於療殘留症狀期精神分裂症。 種邊藥組合物，其用於治療精神分裂症之認知功能障 礙精神分裂症之負性症狀或殘留症狀期精神分裂症中 之或多者，其包含（2S，3R)-N-(2-((3-«比啶基）曱基氮 雜又％ [2.2.2]辛-3-基）苯并呋喃_2_曱醯胺或其醫藥上可 接又之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。 14. 如凊求項13之醫藥組合物，其中該組合物進一步包含一 或多種抗精神病藥劑、抗抑鬱藥或情緒穩定劑。 15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該一或多種抗精神病藥 劑係以丁一或多者：使得安靜（Stelazine)(三氟拉嗪 (Trifluoperazine))、氣哌噻噸（Flupenthix〇i)(福祿安 (Fluanxol))、洛沙平（L〇xapine)(樂賜平（L〇xapac)、克赛 平（Loxitane))、經 n底敗丙嗪（perphenazine)(依曲方 (Etrafon)、奮乃靜（Triiafon))、氣丙嗪 (Chlorpromazine)(托拉酶（Thorazine))、好度（Haldol)(乳 派醇（Haloperidol))、氟非拉嗪（pr〇lixin)(氟奮乃靜癸酸 S旨（Fluphenazine Decanoate)、保利神（Modecate)、鹽酸 It奮乃靜（Permitil))、阿立略唾（Aripiprazole)(安立複 (Abilify))、可致律（Clozaril)(氣氮平（clozapine))、哲思 (Geodon)(齊拉西 _ (ziprasidone))、理思必妥 (Risperdal)(利培嗣（resperidone))、思樂康（Seroquel)(°t· 硫平（Quetiapine))、金普薩（Zyprexa)(奥氮平 (olanzapine))或於驗α7受體之激動劑。 161575.doc
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