TW201231054A - Vitamin-receptor binding drug delivery compounds and conjugates and preparation processes - Google Patents

Vitamin-receptor binding drug delivery compounds and conjugates and preparation processes Download PDF

Info

Publication number
TW201231054A
TW201231054A TW101108172A TW101108172A TW201231054A TW 201231054 A TW201231054 A TW 201231054A TW 101108172 A TW101108172 A TW 101108172A TW 101108172 A TW101108172 A TW 101108172A TW 201231054 A TW201231054 A TW 201231054A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
linkage
drug
releasable
drug delivery
Prior art date
Application number
TW101108172A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI405573B (zh
Inventor
Apparao Satyam
Iontcho Radoslavov Vlahov
Stephen J Howard
Christopher Paul Leamon
Hari Krishna Santhapuram
Matthew A Parker
Joseph Anand Reddy
Original Assignee
Endocyte Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endocyte Inc filed Critical Endocyte Inc
Publication of TW201231054A publication Critical patent/TW201231054A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI405573B publication Critical patent/TWI405573B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'

Description

201231054 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種用於針盤、 、 +目冷示輸送藥物之組合物與方 法。更特定言之，本發明係有關用於治療由病原性細胞族 群所引起病症之維生素受體結合性藥物料餘物，及 其使用之方法與醫藥組合物。 相關申請案之交叉文獻 本申請案係依據35 U.S.C 1 1 . 119(e)，主張優先於美國專利 申請案Νο·60/442,845，標顳盔"祕土 * 知靖為維生素-受體結合性藥物輸 送共軛物"2003年1月27 0由咬 上 月以曰申睛、美國專利申請案 Ν〇·6〇/492，119’標題為"維生素_受體結合性藥物輸送共輛 物"’2003年M1日與美國專利申請案Ν〇6〇/5ΐ6ΐ88，桿 題為"維生素，受體結合性藥物輪送餘物"，簡 日之權益。其揭示内容已以引用之方式完全併入本文十。 【先前技術】 哺乳動物免疫系統提供一種辨識及消除腫瘤細胞、其他 性細胞與人侵之外來病原菌之方法。耗免疫系統通 韦k供強力之防禦陣線，但許多例子中之癌症細胞、其他 病原性細胞或感染劑會迴避宿主之免疫反應，並增殖或持 續與宿主病原菌共存。已發展出化療劑與放射療法來消 除，例如：複製之新生贅瘤◦然而，目前許多化療劑與放 射療法具有副作用，因為其不僅破壞病原性細胞，而且亦 影響正常之宿主細胞，如：造血系統之細胞。此等抗癌藥 物之副作用突顯目前需要發展選擇性針對病原性細胞族群 162479.doc 201231054 且降低宿主毒性之新療法。 研究者已發展-種藉由針對此等細胞目標之細胞毒性化 合物摧毁病原性細胞。許多此等方法利用與抗體共軛之毒 素，該抗體則與病原性細胞獨特表現或過度表現之抗原結 合，以儘量減少輸送毒素至正常細胞中。採帛此方法已發 展出某些免疫毒素，其中之抗體組成份係針對病原性細胞 上專一性抗原，該抗體則與毒素聯結如：蓖麻子毒蛋白、 假單胞菌外毒素、白喉毒素與腫瘤壞死因子。此等免疫毒 素之目標為帶有可被抗體辨識之專—性抗原之病原性細胞 如：腫瘤細胞（Olsnes，S·，Immunol. Today, 1〇, ρρ· 291_295, 1989; Melby, E.L., Cancer Res., 53(8), pp. 1755-1760, 1993;
Better，M.D” PCT 公告案案號 w〇 91/07418，1991年 5 月 3〇 日公告）。 另種針對估主中目標病原性細胞族群如：癌細胞或外 來病原菌之方法為加強宿主對抗病原性細胞之免疫反應， 以避免彳又與亦獨立具有宿主毒性之化合物之必要。一種已 k出之免疫療法為結合抗體（例如：經基因改造之多聚體 抗體）與腫瘤細胞表面上展現抗體恆定區之表面，藉以經 由夕種免疫-系統所媒介之過程誘發殺死腫瘤細胞（De vita， V.T., Biologic Therapy of Cancer, 2d ed. Philadelphia,
Lippincott，1995; Soulillou，J.P·，美國專利案 5672,486)。 然而，此等方法因很難界定腫瘤專一性抗原而複雜化。 【發明内容】 為了針對病原性細胞發展有效之專一性療法及儘可能降 162479.doc 201231054 低對正常細胞之毒性，已發展出-種維生素受體結合性藥 物輸送共軛物。本發明可應用於引起宿主動物多種病變之 病原性細胞族群。可使用本發明之藥物輸送共扼物治療病 原性細胞，包括腫瘤細胞、感染劑如：細菌與病毒、感染 細菌或病毒之細胞，與任何其他獨特表現、優先表現或過 u㈣&素受m與維生素類似物或衍生物結合之受 體之病原性細胞。 項具體實施例巾，提供_種維生素受體結合性藥物輸 送=物。該藥物輸送w物包含維生素受體結合性部 份基團、雙價聯結基㈣物。本文所採用”V”指維生素受 體=性部份基團，且包括維生素與維生素受體結合性類 ==其衍生物，且術語”維生素或類似物或其衍生物••指 换用二生素又體之維生素與類似物與其衍生物。本文所 採用D"指藥物且包括其 似物或衍生物係與共價鍵結雜僧T生物。維生：或其類 類似物或衍生物亦共價鍵^聯結基（L)，該樂物或其 基⑹可包含多重聯結Γ::Γ基(L)。該雙價聯結 A 例如：雙價聯結基（L)可包含一 自下狀成分：間隔聯結基（丨s)、可釋放之聯 ^基㈨與雜原子聯結基（IH)與其組合，其可依任何順序植 成0 、 本具體實施例說明之藥 物輪送共軛物包括： 162479.doc 201231054
V-(lr)c-D
V-(ls)-D V-(ls)a-(lr)c-D V-(lr)c-(U)a-D V—(lH)b~(lr)c_D V—(lr)c—(Wb—〇
V—(lH)d~〇r)c—〇H)e—D
V-(ls)a-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-(U)a-D
V—(l^d-iWa-ilOc-Kl^e-D V—(lH)<T-(lr)c-(ls)a-<lH)e—〇 V—(lH)d~(U)a—〇H)b—Gr)c-<lH)e—D V—(lH)d-(lr)c-(lH)b-(U)a-(lH)e-D
V—(ls)a-(lr)c—(Wb—D V—[(Is)»-(Wbld-(lr)e~(1η)«—〇 其中a、b、c、d與e分別獨立為0、1、2、3、或4， (ls)、（1H)與（lr)如本文中定義，V為維生素或其類似物或衍 生物，D為藥物或其類似物或衍生物，且其中雙價L包含 一個或多個（ls)、（1H)與（lr)，其可依任何順序組成，及其 組合。咸.了解，上述雙價聯結基L實例係供說明用，並未 加以限制，該雙價聯結基包含（1H)、（ls)與（lr)之多種組 合0 咸了解，各間隔基、雜原子與可釋放之聯結基為雙價。 亦咸了解，各多種間隔基、雜原子與可釋放之聯結基之 間，及多種間隔基、雜原子與可釋放之聯結基與如本文中 定義之D與/或V之間之聯結性可能發生在多種間隔基、雜 162479.doc 201231054 原子與可釋放 雜、·，。基之任何原子上，不一定在該任一間 障基、雜原子或可 目挪— 飞了釋放之聯結基之任何顯著末端。例如： 具體貫施例中今明夕_ γ況明之雙價聯結基為：
C〇2H 'C〇2H 、co2h
X 為雙價聯結基L為侧ls)5_(lr格D，其中（ΐΗ) (CH H S 5 為 Ala G1U_LyS_ASP_ASP，與（lr_lH)2 分別為 _ 基之2中2間::，2)2办叫。- ’⑸ 另一項具體實施例中，提供—種維生 =…—綱包含維生素受體二:： 伤基團、等僧舱t #
又仏聯，纟。基（L)與藥物，該雙價聯結基（L)包含一 原子聯結基(1h)。維生素受體結合性部份基團 ^ 個雜原子聯結基（10{1共價鍵結雙價聯結基 結H物係利用第二個雜原子聯結基〇H)e共價鍵結雙價聯 土 豸雙價聯結基（L)亦包含—個或多個間隔聯社A 利用苗基，其中間隔聯結基與可釋放之聯結基可 :個雜原子聯結基⑽互相共價聯結。本具體實施 例說明之樂物輸送餘物如下：
V ^H^'(1s)a-(lH)b-(lr)c-(lH)e-D 其中a、b、c、d與e分別獨立為〇、i、2、3或4⑴广 162479.doc 201231054 (Μ與（ir)、及如本文中定義，且其中雙價聯結基[包 含如所出示之（is)、（ιΗ)與（ir)。 另一項具體實施例中提供一種維生素受體結合性藥物輸 送共輛物。該藥物輸送共扼物包含維生素受體結合性部份 基團、雙價聯結基（L)與藥物，該雙價聯結基（卩包含雜原 子聯結基（1H) 〇維生素受體結合性部份基團為維生素或其 類似物或衍生物，該藥物包括其類似物或衍生物。維生素 或其類似物或衍生物係共價鍵結雙價聯結基（L)，且該藥 物：其類似物或衍生物係共價鍵結雙價聯結基(L)。雙價 聯結基（L)亦包括間隔聯結基與可釋放之聯結基，該間隔 7結基與可釋放之聯結基可制雜原子縣基互相共價鍵 結。本具體實施例說明之藥物輸送共軛物如下：、
V_(l s)a-(lH)b-(lr)c-D = 分別獨立為Oq'2'3或4，（1s) (1h)與 所)、及MD如本文中定義，且其中雙價聯結基[包 所出示之（M、（1H)與（lr)。 另一項具體實施例中，提供一 體結合性藥物幹逆…，： 之維生素受 ㈣輸送共輕物。本具體實施例中，L係由 聯結基似、⑸匈H)b與其組合，依任 =其中⑹為可釋放之聯結基，〇期隔聨結基;構) 為雜原子聯結基，a、b與_獨立為。、卜2、3土叫
Μ生素或其類似物或衍 V :物…解，— 聯結基具有，上間隔聯結基、可釋放之聯 162479.doc 201231054 子聯基。其包括例如：包括二個或多個可 ω之雙價聯結基n此等可釋放 放之聯結基 括之雙價:士 A tb 聯、*口基之組態包 括之雙仏聯結基中之可釋放之聯結基係 4 且其中可雜Μ > ，丨U 子目/、價聯結 ， 、了釋放之聯結基_用—個或多 /或間隔聯結基分隔。 ”原子聯結基與 另-項具體實施例中，說明一種通式V、 體結合性藥物輸送共輛物，其中 ’、又 合，依佐柄，丨IS广掀 匕3 (Is)a與（lH)b與其組 了頃序構成之二價聯結基，其 D如本文中金#丄 丹T(1丄與（心九及乂與 藥物可為半抗眉…… Υ樂物輪送共軛物中之 等等。原如（但不限於）：勞光素、二石肖基苯基， 二項㈣實施例中，說明-種通式vu之維生素受 與其组合，佑、輛物’其中L為包含（1丄、灿與灿 、、 任何順序構成之二價聯結基，其中（I )虫 化物… 其中至少一個⑹不為二硫 冑’本具體實施財之雙價聯結基具有一個以 ^(lr)亦即其^大於1 ’且除了另-個或其他可釋放 之聯結基外，内可^ 尚了此包括一個可釋放之二硫化物聯結基。 一 S月之多種維生素受體結合性藥物輸送共軛物之 〇 &铋聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基與 氧釋之聯、基共同形成3-硫代琥珀醯亞胺小基烷氧甲基 _ 、甲基可視需要經燒基或經取代之芳基取代。 方面，雙價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基 與可釋放之聯IX Γ1 、，，》基共同形成3-硫代琥珀醯亞胺小基烷基羰 162479.doc 201231054 基其中幾基與藥物或其類似物或衍生物形成酿基。丫听。 另-方面，雙價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基 與可釋放之聯結基共同形成ϋ氧環婦氧基。 另一方面’雙價聯結基包含間隔聯結基、雜原子聯結基 與可釋放之聯結基共同形成伸院基胺錢基（：缓基伸芳 基）羧酸酯。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯社 基與可釋放之聯結基共同形成二硫代㈣基料，其中酿 肼與藥物或其類似物或衍生物形成腙。 另一方面，雙價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基 與可釋放之聯結基共同形成3_硫代琥㈣亞胺小基虎基幾 基醯肼，其中醯胼與藥物或其類似物或衍生物形成腙。 另一方面，雙價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結 基、雜原子聯結基、間隔聯結基與可釋放之聯結基共同形 成3-硫代院基績醯基烷基（二取代之矽烧基）氧，其中二取 代之矽烷基經烷基或可視需要經取代之芳基取代。 另一方面，雙價聯結基包含多個間隔聯結基，其係選自 天然胺基酸與其立體異構物組成之群中。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 基與可釋放之聯結基共同形成3-二硫代烷基氧羰基，其中 幾基與藥物或其類似物或衍生物共同形成碳酸酯。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 基與可釋放之聯結基共同形成3·二硫代芳基烷基氧羰基， 其中羰基與藥物或其類似物或衍生物共同形成碳酸酯，且 162479.doc -11· 201231054 芳基可視需要經取代。 另-方面，雙價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結 基、可釋放之聯結基、間隔聯結基與可釋放之聯結基共同 形成3-硫代號賴亞胺·Ι·基统基氧烧基氧残基，其中亞 烷基與藥物或其類似物或衍生物共同形成腙，各烷基分別 獨立選出’且氧烧基氧可視需要經燒基或可視需要經取代 之芳基取代》 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之縣基、間隔聯結 基與可釋放之聯絲共_成3_二韻&聽#基醢肼。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 基與可釋放之聯結基共同形成3_二硫代烧基胺基，其中胺 基與藥物或其類似物或衍生物共同形成聯乙烯醯胺。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 基與可釋放之聯結基共同形成3_二硫代烷基胺基，其中胺 基與藥物或其類似物或衍生物共同形成聯乙烯醢胺，且烷 基為乙基。 另一方面’雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 基與可釋放之聯結基共同形成3 -二硫代烷基胺基羰基，其 中幾基與藥物或其類似物或衍生物共同形成胺曱酸酯。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 基與可釋放之聯結基共同形成3_二硫代烷基胺基羰基，其 中幾基與藥物或其類似物或衍生物共同形成胺曱酸酯，且 统基為乙基。 另一方面，雙價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結 162479.doc -12- 201231054 基與可釋放之聯結基共 其中羰基與藥物或其類 胺甲醯基吖呒。 同形成3-二硫代芳基烷基氧羰基， 、物或付生物共同形成胺甲酸酯或 本發明-方面，可釋放之聯結基、間隔基與雜原子聯結 基之排列方式可使雙價聯結基中鍵結裂解後釋出之官能基 在化學上協助其他鍵結分解或㈣，亦稱為錯式 (a—0協助裂解或分解。此等雙價聯結基或其-部 份之具體實施例包括如下式化合物·· 人 其中X為雜原子，如：氮、氧或硫，η為選自〇、1、2與3 之整數’ R為氫或取代基，包括可誘導性安^正電價或於 芳基環中共振而安定之取代基n氧基，等等，且符 號（”代表其他間隔基、雜原子或可釋放之聯結基形成雙價 聯、’’σ基之附接點，或指藥物或其類似物或衍生物、或維生 素或其類似物或衍生物之附接點。咸了解，芳基環、苯曱 基碳、烷酸或亞曱基橋連上可能出現其他取代基，包括 (但不限於）：羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、齒素，等 等。協助裂解之機轉包括涉及笨曱基鑕中間物、脫氩苯中 間物、内酯環化反應、氧鑌中間物、β_消去反應，等等。 亦咸了解，除了繼可釋放之聯結基裂解後形成片段，可釋 放之聯結基之初期裂解亦可因錨式協助之機轉而促進。 162479.doc •13- 201231054 另-項具體實施财，提供—種維生素受體結合性 輸送共軛物中間物。該中間物包含維生素受體結合 基團、雙價聯結基（具有第一個末端與第二個末端）與偶合 基。維生素受體結合性部份基團為維生素或其類似物或衍 生物’偶合基為親核物、親電子物或其前體。維生素受體· 結合性部份基團係共價附接雙價聯結基之第—個末端 合則共價附接雙價聯結基之第二個末端’該雙價聯結其包 含-個或多個間隔聯結基、可釋放之聯結基與雜原子= 基與其組合，其可依任何順序組成。 ° 另-項具體實施例中’說明一種維生素受體結合性藥物 輸送共軛物中間物該中間物包含雙價聯結基（具有第— 個末端與第二個末端）、藥物或其類似物或衍生⑯、與偶 合基。該雙價聯結基包含一個或多個本文所說明之選自下 列之成份：間隔聯結基、可釋放之聯結基與雜原子聯結 基。偶合基為共價附接雙價聯結基之第一個末端，藥二 其類似物或衍生物則共價附接雙價聯結基之第二個末端。 此外，偶合基為可與維生素受體結合性部#基團形成一共 價鍵之親核物、親電子物或其前體，其中維生素受體結合 性部伤基團為維生素或其類似物或衍生物。 本文所說明之維生素受體結合性藥物輸送共軛物中間物 之另一項具體實施例中，偶合基為米契爾（Michae丨）受體， 雙價聯結基包括可釋放之聯結基，其如式_c(〇)nhn=、_ NHC(0)NHN=或_CH2C(〇)NHN=。本文所說明之維生素受 體結合性藥物輸送共軛物中間物之另一項具體實施例中， 162479.doc • 14- 201231054 偶合基與雙價聯結基共同形成如下式化合物：
或其受保護之衍生物，其中D為藥物或其類似物或衍生 物，其可如本文所說明形成腙；&n為如：丨、2、3或4之整 數。本文所說明維生素受體結合性藥物輸送共輕物中間物 之另-項具體實施例中，維生素或其類似物或衍生物包括 烷硫醇親核物。 項具體實施财，本文所說明之維生素受體結合性 藥物輸送共輛物中間物中，偶合基為雜原子，> :氮、氧 或硫，雙價聯結基包括—個或多個雜原子聯結基與一 多個間隔聯結基，其使維生辛 類㈣或其衍生物共價聯 二 ’本文所說明之維生素受體結合性藥 物輸送共軛物中間物包括如下式化合物： 、 ho2c
VHS一Ih XH 或其受保護之衍生物’其中χ為氧、氮 卜2或3之整數，且其中v、wlH如本文中定義m為如： 另方面’本文所說明之維生素受體結合 軛物中間物包括如下式化合物： 樂物輪送去 162479.doc •15· 201231054
HOnC
V-IS—NH XH y 或其受保護之衍生物，其尹X為氫或硫 文中定義。 、”與“如本 藥物輸送共 另一方面’本文所說明之維生素受體結合性 辆物中間物包括如下式化合物：
/=N
H02C VHS—NH S-S' y
或其受保護之衍生物，苴中γ A 氫或取代基，例如：拉 電子取代基，包括（但不限於）石肖 基、_生物，等等，其中丄2 之^文所㈣之維生素受體結合性藥物輸送餘物中間物 雜僧項具體實施例_，偶合基為米契爾（Michae!)受體’ 基包括—個或多個雜原子聯結基與一個或多個間 其。士 素次其類似物或衍生物共價聯接偶合 本文所說明之維生含Α + 物夕£ 素又體結合性樂物輸送共軛物中間 物之另一項具體實施 如下式化合物： 中偶5基與雙價聯結基共同形成
或其受保護之衍生物， 其中X為氧、氣或硫，m與η分別 162479.doc 16- 201231054 獨立為選自如·1、2或3之整數，日 其中V、ls與lH如本文 中定義。另一方面，本文所說明 乃之維生素受體結合性藥物 輸送共軛物中間物中，藥物吱装來 _&其類似物或衍生物包括烷硫 醇親核物。 本文所說明之維生素受體妹入地 通、、° σ性樂物輸送共軛物中間物 之另一項具體實施例中，中間物句 τ间物包括如下式化合物： 或 ho2c \Z-{AA)rMiS^
或其受保護之射物，其中v為維生素或其類似物或衍 生物’ AA為胺基酸’例如：選自天然胺基酸或其立體異 構物’ X為氮、氧或硫’ Y為氫或取代基，例如：拉電子 取代基，包括（但不限於）硝基、氰基、南素、料酿基、 羧酸衍生物，等等，11與„1分別獨立選自如：i、2或3之整 數，且P為如：1、2、3、4或5之整數。AA亦可為任何其 他胺基酸，如：如下通式之任何胺基酸： -N(R)-(CR，R")q-C(〇)- 其中R為氫、烷基、醯基或合適之氮保護基，R，與R"為氫 或取代基，其每次出現時均各自獨立選出，q為如：i、 2、3、4或5之整數。例如：Ri與/或尺"分別相應於（但不限 於）氫或出現在天然胺基酸上之側鍵，如：甲基、笨甲 基、羥曱基、硫代甲基、羧基甲基、胍基丙基，等等，與 其衍生物與受保護之衍生物。上述化學式包括所有立體異 構性之變化。例如：胺基酸可選自：天冬醯胺、天冬胺 162479.doc •17- 201231054 酸、半耽胺酸、麵胺酸、離胺酸、麩醯胺、精胺酸、絲胺 酸、烏胺酸、蘇胺酸，等等。本文所說明之維生素受體結 合性藥物輸送共軛物中間物之另一項具體實施例中，藥物 或其類似物或衍生物包括烷硫醇親核物。 另一項具體實施例中，說明一種製備如下式化合物或其 受保護之衍生物之方法：
yNH 〇 n=(D) 其中L為聯結基，包括（lr)c、（1丄與（111)15及其組合；且d 為可形成腙之藥物或其類似物或衍生物，其中（丨I、（丨丄 與（lH)b ’及V均如本文中定義，該製法包括下列步驟： (a)由如下式化合物： v , ,NH2 0 ； 或其受保護之衍生物，與如下式化合物：
或其受保護之衍生物反應，形成硫代琥珀醯亞胺衍生 物；及 (b)與硫代琥珀醯亞胺衍生物形成藥物或其類似物或衍 162479.doc •18· 201231054 生物之腙衍生物。 另一項具體實施例中’說明一種製備如下式化合物气方 法：
其中L為聯結基，包括（lr)c、（ls)a與（iH)b及其組合；足ο 為可形成腙之藥物或其類似物或衍生物，其中（lr)e、 、i S ) 與（!H)b ’及V均如本文中定義’該製法包括下列步驟： 由如下式化合物： v , Γ2 0 ； 或其受保護之衍生物’與如下式化合物：
NH N=(D) 或其受保護之衍生物反應。 另一項具體實施例中， # ^ 月一種邊藥組合物。該醫 合物包含根據本發明之筚物 菌樂％ 之載劑。 之㈣輸料轭物與其㈣上可接受 另一項具體實施例中， 之宿主動物體内消除 3有病原性細胞族群 病原性細胞族群之方法，其中該病原 I62479.doc 201231054 具有可供維生素或其類似物或衍生物結 t位置，且其中該結合位㈣由該病原性細胞獨特表 現、過度表現或優先表現。該方法包 與-種根據本發明藥物輸送共輛物或其醫藥^^宿主投 【實施方式】 、Ό观 =係有關一種維生素受體結合性藥物輪送共輛物， f生素受體結合性部份基團、雙價 樂物，其中維生素受體結合性部份基圏與藥雜 價聯結基⑹，可視需要制㈣切結基鍵結1雙^ 聯結基（L)包含-個或多個間隔聯結基、雜原子聯結 亦即可裂解）之聯結基，與其組合，其可依任何順 術語”可釋放之聯結基，，在本文中指該聯結基包括至少_ 個可於生理條件下分解之鍵結（例如：對阳不安定、 不安定、對氧化反應不安定或對料不安定之鍵結） 了解’此等可造成鍵結分解之生理條件包括發生在例如： 生理性pH之標準化學水解反應，或因分卫成細胞器如： pH值低於細胞質pH之内囊胞所造成之分解。 咸了解’可裂解之鍵結可聯結可釋放之聯結基中兩個相 鄰原子與/或聯結其他如本文中說明之聯結基或V與，或〇， 其可聯結在可釋放之聯結基之任一末端或兩端可裂解 之鍵結聯結可釋放之聯結基中兩個相鄰原子時，則繼鍵結 分解之後，該可釋放之聯結基即分解成兩個或多個片段。 或者’右5亥可裂解之鍵結位在可釋放之聯結基與另—個部 162479.doc -20- 201231054 份基團如：雜原子聯結基、間隔聯結基、另-個可釋放之 聯結基、藥物或其類似物或 生物、或維生素或其類似物 物之間時’制該鍵結分解之後，該可釋放之聯社 基即與其他部份基團分離。 ' :裂解之鍵結之不安定性可藉由例如：可裂解之鍵 =附近之取代變化來調整，如：包括與炉 =相鄰之.分支，提高具有可水解之"鍵結二： 碎上取代基之疏水性，由絲基㈣化 解之縮酮或縮醛之一部份，等等。 取j水 明’維生素受體結合性藥物輸送共輕物可用於 =::出：病原性細胞族群特徵之疾病，其令病原性細 ==具有可供維生素、或其類似物或衍生物結合 表現戈優亥結合位置係由病原性細胞獨特表現、過度 生該病原性細胞之選擇性消除作用係受維 素受二：二=共生素部份基團與維生 病原性細胞獨特表現、過度表現或優先表現之表 過度表現結合作用所媒介。病原性細胞獨特表現、 性㈣上52狀^上之u料^現在非病原 =胞上或出現在非病原性細胞上之濃度較低之受體，以 供選擇性之消除病原性細胞。 在表面上之維生素受體如：高親和性葉酸鹽 :體會過度表現在癌細胞上。印巢、乳腺、結腸、肺、
Lr龍事=之上皮癌已有報告指出可表現高量之葉酸 -體$實上，所有人類卵巢腫瘤中，已知有9〇%以上 162479.doc -21· 201231054 表現大量之此受體。田+ ^ 因此’本發明樂物輸送共扼物可用於 β療多種腫瘤細胞’及其他種病原性細胞，如：優先表現 維生素受體之感染劑’因此，其表面上具有可結合維生素 或維生素類似物或衍生物之位置。 除了本文說明之維生素外，咸了解本文亦說明及包括 其他可能與本文說明之藥物及聯結基偶合，形成可協助藥 物輸送至所需目標之配位體_聯結基-藥物共軛物之配位 體。除了本文說明之維生素與其類似物及衍生物外，此等 其他配位體可用於形成可結合目標細胞之藥物輸送共軛 物通*細胞表面受體之任何配位體均有利於用為可製 成聯結基·藥物共絲之針對目標之配位體^本文涵括之 其他配位體實例包括自集合庫中篩選出之肽配位體、腫瘤 細胞專一性肽、腫瘤細胞專一性適體、腫瘤細胞專一性碳 水化合物、腫瘤細胞專一性單株或多株抗體、抗體之Fab 或scFv(亦即單鏈可變區）片段如，例如：針對EphA2之抗 體之Fab片段，或其他專一性表現或獨特出現在轉移之癌 細胞上之蛋白質、衍生自組合集合庫中之小型有機分子、 生長因子如：EGF、FGF、胰島素與似胰島素生長因子、 與同質性多肽、生長激素釋放抑制素與其類似物、轉鐵蛋 白、脂蛋白複合物、膽酸鹽、選擇素（selectin)、類固醇激 素、含Arg-Gly-Asp之肽、類視黃素、多種半乳糖凝集素 (Galectins)、卜類鴉片受體配位體、縮膽囊肽a受體配位 體、專一性針對管收縮素AT14AT2受體之配位體、過氧 化物酶體增殖劑活化之受體人配位體、内醯胺抗生素 如.青黴素、小型有機分子包括：抗細菌劑藥物，與其他 可專一性結合優先表現在腫瘤細胞表面上或感染性有機體 I62479.doc -22· 201231054 上之受體之分子，及其他依據受體或其他細胞表面蛋白質 之結晶結構設計用於結合該特定受體之藥物，腫瘤抗原或 其他優先表現在腫瘤細胞表面上之配位體，或此等分子之 任何片段。可用為配位體-免疫原共軛物之結合位置之腫 瘤專一性抗原包括屬於Ephrin蛋白質家族中成員之細胞外 • 抗原決定基，如：EphA2。EpliA2之表現受限於正常細胞 中細胞-細胞之接合，但EphA2則分佈於轉移之腫瘤細胞中 整個細胞表面。因此，轉移細胞上之EphA2可結合例如： 與免疫原共軛之抗體共辆物之Fab片段，而該蛋白質則不 會與與正常細胞上Fab片段結合，以致產生專一性針對轉 移之癌細胞之配位體-免疫原共輛物。 本發明尚包括以配位體-聯結基-藥物共軛物之組合於儘 可能針對可消除之病原性細胞目標上之用途。 藥物輸送共輊物實例如下：
V-L-D
V-(lr)c-D
V-(ls)a-D
V-(ls)a-<lr)c—D V-(lr)c-(ls)a-D V-(lH)b-(lr)c-D
V—(lr)c-(lH)b—D
V—(1h)<1—(lr)c—(lH)e—D V—(ls)a~(UOb-〇r)c_D
V—(lr)c~(UOb-〇s)a_D
V-(lH)(r-(ls)a-(lr)c-(lH)e-D V—(1h)<1~Or)。-〇s)a~〇H)e_D
V—〇H)d~(ls)a—(lH)b~Gr)c—〇H)e—D V—(lH)<f-(li)c—(Wb—(ls)a—〇H)e—〇 V—(ls)a—(lr)c—(lH)b—〇 V—[(ls)e—(lH)b]d-Gr)c—(lH)e—〇 162479.doc -23- 201231054 其中a、b、C、分別獨立為0、1、2、3、或4，（ls) 為間隔聯結基、（1H)為雜原子聯結基與（υ為可釋放之聯結 基，V為維生素或其類似物或衍生物，D為藥物或其類似 物或衍生物，且其中雙價括一個或多個（ls)、 (Μ ’其可依任何順序組成，咸了解，上述雙價聯結基乙實 ‘ 例係供說明用，並未加以限制，該雙價聯結基包含（1h)、 (h)與（lr)之多種組合。 藥物輸送共軛物V-L-D之一項具體實施例中，v為維生 素葉酸；L不為伸乙二胺，如下式：
藥物輸送共軛物V-L-D之另一項具體實施例中，v為維 生素葉酸，D為藥物絲裂黴素C ; L不為L-Cys-(S-硫代乙 基），如下式：
L 不為 L-Asp-L-Arg-L-Asp-L-Cys-(S-硫代乙基），如下 式： 162479.doc -24- 201231054
---->;
L 不為 L_Arg心CyS-(S_硫代乙基）-L-Ala-L_Gly_0H 下式： 及 如
根據本發明亦包括荦物於 樂物輸送共軏物，其中維生素或其類 似物或衍生物附接可釋放 之聯結基，其係利用間隔聯結基 附接藥物。此外，藥物與堆 千柳興、准生素或其類似物或衍生物兩者 均可分別附接可釋放之聯姓其甘士 π做 聊、，，°基，其中可釋放之聯結基係利 用間隔聯結基互相附接。雜原子聯結基可位於兩個聯基之 間或任何聯結基與維生素或其類似物或衍生物之間，或 任何聯結基與藥物或其類似物或衍生物之間。所有其他可 能排列及組合亦包括在内。 本發明-項具體實施例中，提供—種維生素受體結合性 樂物輸送共祕1藥物輸送共輛物係 性部份基團、雙價聯结基盥越札4 α ^ 。基（L)與藥物組成。該維生素受體 162479.doc -25· 201231054 :吉合性部份基團為可結合維生受體之維生素或其類似物或 何生物’該藥物包括具有藥物活性之其類似物或衍生物。 維生素或其類似物或衍生物係共價附接雙價聯結基⑹， 該藥物或其類似物或衍生物亦共價附接雙價聯結基⑻。 該雙價聯結基（L)包含—個或多個間隔聯結基、可釋放之 聯結基與雜原子聯結基’與其組合，其可依任何順序組 成°例如：雜原子聯結基可為氮，可釋放之聯結基與雜原 子聯結基可共同形成二價基團，包括伸院基^小基、伸 烧基幾基心小基、縣院基^小基、伸烧基次硫醯 基°丫咬-1-基、次硫酿基烧基^小基、伽基烧基η 1-基或伸院基續醯基，其中各可釋放之聯結基可 視需要』如下述義之取代基乂取代。或者，雜原子聯結 基可為氮、氧、硫與如式_(nhr1nhr2) 、_s〇 、_(s〇2)_ 與-N(R3)。·，其中Rl、r^r3分別獨立選自：i、烧基、 芳基、芳基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、雜 芳基、經取代之雜芳基與烷氧烷基。另一項具體實施例 中雜原子聯結基可為氧，間隔聯結基可為1_伸烧基玻珀 醯亞胺-3-基，其可視需要經如下述定義之取代基^取 代，可釋放之聯結基可為亞甲基、丨·烷氧伸烷基、丨_烷氧 伸環烷基、1 -烷氧伸烷基羰基、丨_烷氧伸環烷基羰基，其 中各可釋放之聯結基可視需要經如下述定義之取代基X2取 代，且其中間隔聯結基與可釋放之聯結基分別鍵結雜原子 聯結基’形成琥珀醯亞胺小基烷基縮醛或縮酮。 間隔聯結基可為羰基、硫逐羰基、伸烷基、伸環烷基、 162479.doc -26 - 201231054 伸烷基環烷基、伸烷基羰基、伸環烷基羰基、羰基烷基羰 基、1-伸烷基琥珀醯亞胺-3-基、1-(羰基烷基）琥珀醯亞胺_ 3 -基、伸烧基次硫醢基、續S&基烧基、伸烧基次硫醯基烧 基、伸烷基磺醯基烷基、羰基四氫-2H-吡喃基、羰基四氫 呋喃基、1·(羰基四氫-2H-吡喃基）琥珀醯亞胺-3-基與1-(羰 基四氫呋喃基）琥珀醯亞胺-3·基，其中各間隔聯結基可視 需要經如下述定義取代基X1取代。本具體實施例中，雜原 子聯結基可為氮，間隔聯結基可為伸烷基羰基、伸環烷基 羰基、羰基烷基羰基、1-(羰基烷基）琥珀醯亞胺-3-基，其 中各間隔聯結基可視需要經如下述定義取代基X1取代，間 隔聯結基係與氮鍵結’形成酿胺。或者，雜原子聯結基可 為硫，間隔聯結基可為伸烷基與伸環烷基，其中各間隔聯 結基可視需要經羧基取代’間隔聯結基則與硫鍵結形成硫 醇。另一項具體實施例中’雜原子聯結基可為硫，間隔聯 結基可為Μ申烷基琥珀醯亞胺-3-基與1-(羰基烷基）琥珀醯 亞胺-3-基，且間隔聯結基與硫鍵結形成號站酿亞胺_3_基 硫醇。 上述具體實施例之替代項中’雜原子聯結基可為氮，可 釋放之聯結基與雜原子聯結基可共同形成二價基團，包括 伸炫基°丫 5•元-1-基、叛基烧基。丫 元-1-基、次硫酿基烧基0丫 **元-1-基或磺醯基烷基吖'^元小基’其中各可釋放之聯結基可 視需要經如下述定義之取代基X2取代。此具體實施例之替 代項中，間隔聯結基可為叛基、硫逐幾基、伸烧基幾基、 伸環烧基羰基、羰基烷基羰基、1_(羰基烷基）琥珀醯亞胺_ 162479.doc 27· 201231054 3-基’其中各間隔聯結基可視需要經如下述定義之取代基 X1取代，且其中間隔聯結基係鍵結可釋放之聯結基，形成 〇丫0元酿胺。 取代基X1可為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、經基 烧基、胺基、胺基烧基、炫基胺基烧基、二烧基胺基烧 基、函素、函烷基、氫硫基烧基、烷硫基烷基、芳基、經 取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經 取代之雜芳基、羧基、羧基烧基、烧基羧酸酯、烧基烧酸 酯、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、醯基胺基與 R7-醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨立選自：胺基酸、 胺基酸衍生物與肽’其中R6與R7分別獨立選自：胺基酸、 胺基酸衍生物與肽。此具體實施例中，雜原子聯結基可為 氮’取代基X1與雜原子聯結基可與其所鍵結之間隔聯結基 共同形成雜環。 可釋放之聯結基可為亞甲基、1·烧氧伸烧基、1_烧氧伸 環烷基、1-烷氧伸烷基羰基、1-烷氧伸環烷基羰基、羰基 芳基羰基、羰基（羧基芳基）羰基、羰基（雙羧基芳基）羰 基、函代伸烷基羰基、伸烷基（二烷基矽烷基）、伸烷基（烷 基芳基矽烷基）、伸烷基（二芳基矽烷基）、（二烷基矽烷基） 芳基、（烷基芳基矽烷基）芳基、（二芳基矽烷基）芳基、氧 羰基氧、氧羰基氧烷基、磺醢基氧、氧磺醯基烷基、亞胺 基亞烧基、幾基亞烧基亞胺基、亞胺基環亞烧基、幾基環 亞烷基亞胺基、伸烷硫基、伸烷基芳硫基與羰基烷硫基， 其中各可釋放之聯結基基可視需要經如下述定義之取代基 162479.doc -28 - 201231054 x2取代。 上述具體實施例中，雜原子聯結基可為氧，可釋放之聯 結基可為亞甲基、1-烷氧伸烷基、丨_烷氧伸環烷基、^烷 氧伸烷基羰基與1-烷氧伸環烷基羰基，其中各可釋放之聯 結基可視需要經如下述定義之取代基X2取代，可釋放之聯 結基與氧鍵結，形成縮醛或縮酮。或者，雜原子聯結基可 為氧，可釋放之聯結基可為亞甲基，其中亞甲基經可視需 要經取代之芳基取代，可釋放之聯結基與氧鍵結，形成縮 醛或縮酮。此外，雜原子聯結基可為氧，可釋放之聯結基 可為磺醯基烷基，且可釋放之聯結基與氧鍵結形成烷基磺 酸醋。 上述可釋放之聯結基具體實施例之另一項具體實施例 中，雜原子聯結基可為氮，可釋放之聯結基可為亞胺基亞 烷基、羰基亞烷基亞胺基、亞胺基環亞烷基、與羰基環亞 烷基亞胺基，其中各可釋放之聯結基可視需要經如下述定 義之取代基X2取代，且可釋放之聯結基與氮鍵結形成腙。 另一項具體實施例中，該腙可經羧酸衍生物、原甲酸酯衍 生物或胺甲醯基讨生物醯化’形成多種醯基腙可釋放之聯 結基。 或者’雜原子聯結基可為氧，可釋放之聯結基可為神燒 基（二烧基矽烧基）、伸烧基（院基芳基;ε夕院基）、伸烧基（二 芳基矽烷基）、（二烷基矽烷基）芳基、（烷基芳基矽烷基）芳 基、與（一方基石夕烧基）方基’其中各可釋放之聯結基可視 需要經如下述定義之取代基X2取代’可釋放之聯結基與氧 162479.doc •29- 201231054 鍵結形成矽烷醇。 上述可釋放之聯結基具體實施例中，藥物可包括氮原 子’雜原子聯結基可為氮，可釋放之聯結基可為羰基芳基 幾基、幾基（緩基芳基）羰基、羰基（雙羧基芳基）羰基，且 可釋放之聯結基可與雜原子氮鍵結，形成醯胺，亦與藥物 之氮為鍵結形成醯胺。 上述可釋放之聯結基具體實施例中，藥物可包括氧原 子’雜原子聯結基可為氮，可釋放之聯結基可為羰基芳基 幾基、幾基（羧基芳基）羰基、羰基（雙羧基芳基）羰基，且 可釋放之聯結基可與雜原子聯結基氮鍵結形成醯胺，亦與 藥物之氧鍵結形成酯。 取代基X2可為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基 统基、胺基、胺基烧基、烧基胺基烧基、二烧基胺基烧 基、齒素、鹵烷基、氫硫基烷基、烷硫基烷基、芳基、經 取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經 取代之雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸 酯、胍基烷基、R4-羰基、R5·羰基烷基、R6·醯基胺基與 R7-酿基胺基烷基’其中“與尺5分別獨立選自：胺基酸、 胺基酸衍生物與肽，其中“與尺7分別獨立選自：胺基酸、 胺基酸衍生物與肽。此具體實施例中，雜原子聯結基可為 氮’取代基X2與雜原子聯結基可與其所鍵結之可釋放之聯 結基共同形成雜環。 雜環可為°比各咬、六氫n比咬、号唑咬 '異崎唾咬、p塞唾 啶、異P塞唑啶、吡咯啶酮、六氫吡啶酮、噚唑啶酮、異吟 162479.doc -30- 201231054 坐，酮〃塞°坐咬酮、異P塞β坐咬酮與號珀醯亞胺。 藥物可為絲裂黴素、絲裂黴素衍生物或絲裂黴素類似 物’且本具體實施例中，可釋放之聯結基可為幾基烧硫 . 基羰基四氫_2Η·吡喃基、羰基四氫呋喃基、i _(羰基四 Α·2Η_°比嚼基）號㈣亞胺-3-基與1-(縣四氫咬痛基）破拍 醯2亞胺-3·基，其t各可釋放之聯結基可視需要經取代基 X取代，其中絲裂黴素之吖呒鍵結可釋放之聯結基，形成 醢基吖呒。 忒藥物可包括氮原子’可釋放之聯結基可為鹵代伸烷基 羰基，其可視需要經取代基X2取代，可釋放之聯結基與藥 物之氮鍵結，形成醯胺。 藥物可包括氧原子，可釋放之聯結基可為鹵代伸烷基羰 基，其可視需要經取代基X2取代，且可釋放之聯結基與藥 物之氧鍵結，形成酯。 該藥物可包括雙鍵鍵結之氮原子，此具體實施例中，可 釋放之聯結基可為伸烷基羰基胺基與1-(伸烷基羰基胺基） 琥珀醯亞胺-3-基，且可釋放之聯結基可與藥物之氮鍵結， 形成腙。 該藥物可包括硫原子’本具體實施例中，可釋放之聯結 基可為伸烧硫基與羰基烷硫基，且可釋放之聯結基可與藥 物之硫鍵結，形成二硫化物。 該維生素可為包括氮之葉酸鹽’此具體實施例中，間隔 聯結基可為伸烷基羰基、伸環烷基羰基、羰基烷基羰基、 1-伸烷基琥珀醯亞胺-3-基、羰基烷基）琥珀醯亞胺_3_ 162479.doc 201231054 基，其中各間隔聯結基可視需要經取代基χι取代且間隔聯 結基係與葉酸鹽之氮鍵結，形成亞胺或烷基醯胺。本具體 實施例中，取代基X1可為烷基、羥基烷基、胺基、胺基烷 基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、氫硫基烷基、烷硫 基烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基 烷基、羧基、羧基烷基 '胍基烷基、R4_羰基、R5_羰基烷 基、R6-醯基胺基與R7-醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨 立選自.胺基酸、胺基酸衍生物與肽，其中R6與R7分別獨 立選自：胺基酸、胺基酸衍生物與肽。 術語"烷基"用於本文中指單價之線性碳原子鏈，其可視 需要分支，如：甲基、乙基、丙基、3_曱基戊基，等等。 術語"環烷基"用於本文中指單價之碳原子鏈，其中一部 份形成環’如：環丙基、環己基、3-乙基環戊基，等等。 術語”伸烷基"用於本文中指雙價線性碳原子，其可視需 要为支，如.亞曱基、伸乙基、伸丙基、3·曱基伸戊基， 等等。 術語"伸環烧基"用於本文中指雙價碳原子鏈，其中一部 份形成環，如：環丙_1，1-二基、環丙_12_二基、環己14_ 二基、3-乙基環戊-1，2-二基、1_亞甲基環己_4_基，等等。 術語"雜環"用於本文中指單價碳與雜原子之鏈’其中雜 原子選自.氮、氧與硫，其中一部份（包括至少一個雜原 子）形成環，如：吖呒、吡咯啶、喝·唑啶、3 _曱氧吡咯啶、 3-甲基六氩咐^井，等等。 術語"烧氧基"用於本文中指如本文中定義之炫基與末端 162479.doc •32- 201231054 氧、且。如.甲氧基、乙氧基、丙氧基、3-甲基戊氧基， 等等。 術語"齒"或"齒素”指氟、氯、溴與碘。 術°。芳基用於本文中指芳香系之碳原子單環或多環， 如：笨基、萘基，等等。 術語"雜芳基"用於本文中指芳香系之碳原子與至少一個 選自.氮、氧與硫中雜原子之單環或多環，如：吡啶基、 ’咬基、吲哚基、苯並哼唑基，等等。 術語"經取代之芳基，，或"經取代之雜芳基"用於本文中指 方基或雜芳基經一個或多個選自下列之取代基取代，如： 鹵素羥基、胺基、烧基或二烧基胺基、烧氧基、烧基續 醯基、氰基、；&肖基，等等。 術語”亞胺基亞烷基”用於本文中指含如本文中定義伸烷 基與氮原子之二價基團，其中伸烷基末端碳與氮原子雙鍵 結，如：如式-(CH)=N-、-(CH2)2(CH)=N-、-CH2C(Me)=N-，等等。 術語"胺基酸"用於本文中一般指胺基烷基羧酸酯，其中 烷基可視需要經烷基、羥基烷基、氫硫基烷基、胺基烷 基、羧基烧基，等等取代’包括相應於天然胺基酸之基 團，如：絲胺酸、半胱胺酸、曱硫胺酸、天冬胺酸、麩胺 酸，等等。 術語"芳基烷基”指如本文中定義之芳基經如本文中定義 伸院基取代，如：苯曱基、苯乙基、α_曱基苯曱基，等 等0 162479.doc 33· 201231054 咸了解’上述術語可組合形成化學上相關基團，如：" 烷氧烷基"指甲基氧甲基、乙基氧乙基，等等，且"鹵代烷 氧烧基"指三氟甲基氧乙基、1，2_二氟-2-氯乙小基氧丙基， 等等。 術語••胺基酸衍生物"用於本文中一般指胺基烷基羧酸 醋’其中胺基或羧酸酯基團分別可視需要經烷基、羧基烷 基、烷基胺基，等等取代，或可視需要受保護；其間穿插 之二價统基片段可視需要經烷基、羥基烷基、氫硫基院 基、胺基烷基、羧基烷基，等等取代，包括相應於天然胺 基酸中側鏈之基團，如：出現在絲胺酸、半胱胺酸、甲硫 胺酸、天冬胺酸、麩胺酸，等等上之側鏈。 術語"肽"用於本文中一般指一系列胺基酸與胺基酸類似 物及衍生物利用醯胺鍵結互相共價聯結。 可釋放之聯結基包括至少一個可於生理條件下分解之鍵 結（例如：對pH-不安定、對酸不安定、對氧化反應不安定 或對酵素不安定之鍵結）^該可裂解之鍵結或多個鍵結可 出現在可裂解之聯結基之内部與/或可裂解之聯結基之兩 個末端。4 了解，可裂解之鍵結之不安定性可藉由例如： 在雙價聯結基L中包含可協助或促進此等鍵結分解之官能 基或片段來調整，亦稱為錫式協助法。此外，& 了解，可 在雙價聯結紅中包含其他可在可釋放之聯結基之鍵结分 解之後協助或促進維生素受體結合性藥物共概物分解成 ¥又之S能基或片段。 可釋放之聯結基之鍵結分解機轉實例包括氧鑕協助之裂 I62479.doc •34- 201231054 解，如下：
其：z為維生素或其類似物或衍生物或藥物或其類似 ^或何生物’或分別為維生素或藥物部份基團與雙價聯結 土之其他邛伤之組合’>··包括—個或多個間隔聯結基、 雜原子聯結基與/或其他可釋放之聯結基之藥物或維生素 部份基團。本具體實施财’胺甲酸醋經酸催化之消去反 應可造成co2釋出，含氮部份基團附接在2上，及形成苯 甲基陽離子’其可被水或任何其他路易士驗捕捉。 另-種裂解可釋放之聯結基所聯結或包含在内之鍵社之 機轉’形成雙價聯結紅之―部份之實例包括下列卜消去 法與聯乙烯β-消去法機轉： 162479.doc
其中X為親核物、GSH、穀胱甘肽或生物性還原劑，等 等’且Z或Z’為維生素或其類似物《衍生物、或藥物或其 類似物或衍生物、或與雙價聯結基之其他部份聯結之維生 •35- 201231054 素或藥物部份基團。咸了解，鍵結裂解反應亦可利用酸催 化消去胺f酸㈣份基團來進行，其可依上述實例，藉由 β-m化物之芳基所提供之安定化作用產生錫式協助 效應。此具體實施例之彼等變化中，可釋放之聯結基為胺 甲酸酯部份基團。 另一種機轉實例涉及可釋放之聯結基、間隔基與雜原子 聯、基之排歹】方式，以使雙價聯結基中鍵結裂解後釋出之 官能基在化學上協助其他鍵結分解或裂解，亦稱為錯式 (anChimeric)協助裂解或分解。此等雙價聯結基或其一部 伤之具體貫施例包括如下式化合物··
X
Z· z. 其中X為雜原子，如：氮、氧或硫，n為選自〇、i、2與3 之整數，R為氫或取代基，包括可誘導性安定正電價或於 芳基環中共振而安定之取代基，如：烧氧基，等等，z戋 Z’為維生素或其類似物或衍生物、或藥物或其類似物或衍 生物、或與雙價聯結基之其他部份聯結之維生素或藥物部 份基團。咸了解，可出現在芳基環、I甲基碳、胺甲酸酯 氮、烷酸或亞曱基橋連上之其他取代基包括（但不限於）： 羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、齒素，等等。協助裂解作 用可包括涉及苯曱基鑕中間物、脫氫笨中間物、内醋環化 反應、氧鐵中間物、β-消去反應’等等。亦咸了解，除了 繼可釋放之聯結基裂解形成片段後，可釋放之聯結基之初 162479.doc -36· 201231054 期裂解可因錨式協助之機轉而順利進行。 本具體實施例中，可環化之羥基烷酸藉由例如：氧鏘離 子促進亞甲基橋連基裂解’且在可釋放之聯結基鍵結裂解 後’促進鍵結訪或隨後形成片段。❹，由酸催化之氧 鑌離子協助裂解亞曱基橋連基可啟動此例舉之雙價聯結基 或其片段之一連串形成片段之反應。或者，酸催化水解胺 甲酸酯之反應可促進可環化之羥基烷酸之卜消去反應，並 藉由例如：氧鏘離子促進裂解亞曱基橋連基。咸了解，在 代謝、生理或本文所述之細胞條件下分解或裂解鍵結之其 他化學機轉可啟動此等一連串形成片段之反應。 本文說明之藥物輸送共軛物可依相關技藝已知之合成方 式製備。該合成法則依所選用之雜原子聯結基及間隔聯結 基與可釋放之聯結基上之官能基來決定。一般而言，相關 之鍵結形成反應說明於Richard C. Larock，"高級有機轉形 法’ B月色基製法指南（Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group preparations)" VCH Publishers, Inc. New York (1989)與 Theodora E. Greene & Peter G.M. Wuts，”有機合成法之保護基 (Protective Groups ion Organic Synthesis)"第 2 版，John Wiley & Sons，Inc. New York (1991)，其揭示内容已以引 用之方式完全併入本文中。 一般醯胺與酯形成法 例如：當雜原子聯結基為氮原子，間隔聯結基或可釋放 之聯結基之末端官能基為羰基時，所需之醯胺基可由相應 162479.doc -37- 201231054 之羧酸或衍生物（其中L為適當選擇之脫離基如：_素、三 氟甲磺酸根、五氟苯氧基、三甲基矽烷氧基、琥珀醯亞 胺-N-氧，等等）與胺進行偶合反應或醯化反應製得，如： 反應圖1所示。 反應圖1
偶合劑包括 DCC、EDC、RRDQ、CGI、HBTU、 TBTU、HOBT/DCC、HOBT/EDC、BOP-C1、PyBOP、 PyBroP，等等。或者，母酸可轉化成活化之羰基衍生物 如：醢基氣、N-羥基琥珀醢亞胺基酯、五氟苯基酯，等 等。該醯胺形成反應亦可在鹼之存在下進行，如：三乙 胺、二異丙基乙胺、Ν,Ν-二曱基-4-胺基吡啶，等等。適 合形成本文所說明醯胺之溶劑包括CH2C12、CHC13、 THF、DMF、DMSO、乙腈、EtOAc，等等。例如：醯胺 可於約-15°C至約80°C，或約〇°C至約45°C之溫度範圍内製 備。醯胺可由例如：含氮0丫 11元環、碳水化合物、與α-鹵 化羧酸製得。適用於形成醯胺之羧酸衍生物包括如下式化 合物：
162479.doc -38- 201231054 等等，其中η為如：1、2、3或4之整數。 同樣地，當雜原子聯結基為氧原子，間隔聯結基或可釋 放之聯結基之末端官能基為羰基時，所需之酯基可由相應 之羧酸或衍生物與醇進行偶合反應製得。 偶合劑包括DCC、EDC、CDI、BOP、PyBOP、氯曱酸 異丙烯酯、EEDQ、DEAD、 PPh3，等等。溶劑包括 CH2C12、CHC13、THF、DMF、DMSO、乙腈、EtOAc，等 等。鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺與N，N-二曱基-4-胺基 吡啶。或者，母酸可轉化成活化之羰基衍生物如：醯基 氣、N-羥基琥珀醢亞胺基酯、五氟苯基酯，等等。 一般縮酮與縮醛形成法 此外，當雜原子聯結基為氧原子，間隔聯結基或可釋放 之聯結基之官能基為1-烷氧烷基時，所需之縮醛或縮酮基 可由相應之醇與烯醇醚進行縮酮與縮醛形成反應製得， 如：反應圖2所示。 反應圖2
R1==H或烷基 R2=烷基 溶劑包括 CH2C12、CHC13、THF、乙醚、DMF、 DMSO、乙腈、EtOAc，等等。此等縮醛與縮酮之形成法 可使用酸觸媒進行。當雜原子聯結基包含兩個氧原子，可 釋放之聯結基為亞曱基（其可視需要經本文說明之X2基團 162479.doc •39- 201231054 取代）時，所需之對稱縮醛或縮酮基團形成法可例如.由 相應之醇與與醛或酮進行縮醛與縮酮形成反應，如反應圖 3所示： 反應圖3
--OH
HO···
或者，當亞甲基為經可視需要經取代之芳基取代時所 需之縮醛或縮酮可逐步製成，其中L為適當選出之脫離基 如：函素、三氟乙醯氧基、三氟甲磺酸根，等等，如反應 圖4所示。反應圖4說明之製法為習知製法，通常依據r r
Schrmdt et al·’ Chem. Rev” 20〇〇, 1〇〇, 4423_42說明之製程 進行，其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。 反應圖4
…OH
Arv / Λ Ό^、Η HO--. -、χ·- 所得之芳基烧基驗經氧化劑處理如：DDQ，等等，產生 之中間物氧鏘離子隨後經另一 植％處理，形成縮醛或縮 酮。 一般琥珀醯亞胺形成法 :’當雜原子聯結基為例如··氮、氧或硫原子，間隔 聯結基或可釋放之聯結基上 g月<=«基為琥珀醯亞胺衍生物 162479.doc 201231054 時’所得碳-雜原子鍵結可經由相應胺、醇或硫醇與馬來 酿亞胺衍生物（其令X為雜原子聯結基）進行米契爾加成反 應（Michael addition)製得，如：反應圖5所示。 反應圖5
x = 0, NR.S 進行米契爾加成反應之溶劑包括THF、EtC)Ae、 CH2C12、DMF、DMSO、H20，等等。此等米契爾加合物 之形成法可添加等莫耳量之驗如：三乙胺、亨尼氏驗 (Htinig’s base)進行加成反應產生，或調整水溶液至pH 6 〇_ 7.4而形成。咸了解，當雜原子聯結基為氧或氮原子時， 可調整反應條件，以促進米契爾加成反應，如，例如：採 用較高反應溫度、添加觸媒、使用較高極性溶劑，如： DMF、DMSO，等等，及使用矽烷化試劑活化馬來醯亞 胺。 一般矽烷氧基形成法 此外，當雜原子聯結基為氧原子，間隔聯結基或可釋放 之聯結基上之官能基為矽烷基衍生物時，所需之矽烷基氧 可由相應矽烷基衍生物與醇（其中L為適當選出之脫離基 如.齒素、二氟乙醯氧基、三氟甲磺酸根，等等）反應製 得，如反應圖6所示。 反應圖6
•--OH 一Si-·. ''〇A' 162479.doc 201231054 石夕烧基何生物包括適當官能化之石找基衍生物如：乙稀 基亞硫緩基烧基二芳基、或芳基、或烧基芳基㈣基氣。 乙烯基亞硫m基烧基亦可改移氣乙基亞额基院基前體 替代彳~質子If性且無水之溶劑與任何含氮驗均可用為 反應介質。此轉形反應可使用之溫度範圍可在_78它至 80°C之間變化。 一般腙形成法 此外，當雜原子聯結基為氮原子，間隔聯結基或可釋放 之聯結基上之官能基為亞胺基衍生物時，所需之腙基團可 由相應之醛或酮與胼或醯基肼衍生物反應製得，分別如反 應圖7，（1)與（2)反應式所示。 反應圖7
,N-NH2 /
0)
(2) 可使用之溶劑包括THF、EtOAc、CH2C12、CHC1 、 ecu、DMF、DMS〇、Me〇H’等等。此轉形反應使用之 溫度範圍可在〇t至8(TC之間變化。任何酸性觸媒如：礦 物酸、H3CCOOH、F3CCOOH、pTsOH.H2〇、對曱苯磺酸 吡啶鑌鹽，等等均可使用。反應式（2)中之醯基腙製法可先 由耕經合適羧酸或衍生物醯化製備’其一般依上述反應圖 162479.doc -42- 201231054 1所示進行，隨後由醯基醯肼與相應醛或酮反應，形成醯 基知。或者，腙官能基可先由胼與相應醛或酮反應製成。 所仔之腙可隨後經合適羧酸或衍生物醯化，如上述反應圖 1所示。 一般一硫化物形成法 此外，當雜原子聯結基為硫原子，可釋放之聯結基上之 吕旎基為伸烷硫基衍生物時，所需之二硫化物基團可由相 應之烷基或芳基磺醯基硫代烷基衍生物，或由相應之雜芳 基二硫代烷基衍生物如：吡啶_2_基二硫代烷基衍生物，等 等，與伸烧硫醇衍生物反應製成，如反應圖8所示。
可使用之溶劑包括THF、EtOAc、CH2C12、CHC13、 CC “、DMF、DMSO，等等。此轉形反應使用之溫度範圍 可在0 C至80°C之間變化《所需之烷基或芳基磺醯硫代烷 基衍生物可使用相關技藝已知之方式製備，亦可依據
Ranasinghe與 Fuchs, Synth. Commun. 18(3)，227-32 (1988) 之方法進行’其揭示内容已以引用之方式完全併入本文 中。其他製備不對稱二烧基二硫化物之方法係以不對稱之 雜芳基-烷基二硫化物如：2-硫代吡啶基、3-硝基·2-硫代 °比啶基’及類似二硫化物，與烷基硫醇之轉硫醇化反應為 162479.doc -43· 201231054 主，其說明於WO 88/01622、歐洲專利申請案 1^〇_0116208八1與美國專利案]^〇.4,691,024，其揭示内容已 以引用之方式完全併入本文中。 一般碳酸酯形成法 此外’當雜原子聯結基為氧原子，間隔聯結基或可釋放 之聯結基上之官能基為烷氧羰基衍生物時，所需之碳酸根 可由相應之經羥基取代之化合物與活化之烷氧基羰基衍生 物（其中L為合適之脫離基）反應製成，如反應圖9所示。 反應圖9
可使用之溶劑包括THF、EtOAc、CH2C12、CHC13、 CC14、DMF、DMSO ’等等。此轉形反應使用之溫度範圍 可在〇°C至80°C之間變化。可使用任何鹼性觸媒如：無機 驗、胺鹼、與聚合物鍵結之鹼，等等來促進反應。 一般縮胺基脲形成法 此外’當雜原子聯結基為氮原子，且間隔聯結基或可釋 放之聯結基上之官能基為亞胺基衍生物，其他間隔聯結基 或其他可釋放之聯結基上之官能基為烷基胺基或芳基胺基 幾基衍生物時，所需之縮胺基脲基團可由相應之醛或酮， 與胺基脉衍生物製成，如反應圖1〇所示。 反應圖10 162479.doc -44- 201231054
可使用之溶劑包括THF、EtOAc、CH2C12、CHC13、 CC14、DMF、DMSO、MeOH ’等等。此轉形反應使用之 溫度範圍可在至8(TC之間變化。任何酸性觸媒如：礦 物酸、H3CCO〇H、F3CCOOH、P-TS0H.H20、對甲苯續酸 吡啶鑌鹽，等等均可使用。此外，縮胺基脲製法可先由肼 與相應醛或酮反應，形成腙官能基》所得之腙隨後經異氰 西文西曰或胺甲酿基衍生物如：胺曱酿基齒化物酿化，形成縮 胺基脲。或者，相應之胺基脲可由肼與異氰酸酯或胺曱醯 基衍生物如：胺曱醯基鹵化物反應，形成胺基脲。隨後， 胺基脲可與由相應之醛或酮反應，形成縮胺基脲。 一般磺酸酯形成法 此外’當雜原子聯結基為氧原子，且間隔聯結基或可釋 放之聯結基上之官能基為磺醯基衍生物時，所需之確酸根 可由相應之經羥基取代之化合物與活化之磺醯基衍生物 (其中L為合適之脫離基如：鹵素，等等）反應製成，如反 應圖11所示。 反應圖11
可使用之溶劑為THF、EtOAc、CH2C12、CHC1 162479.doc -45- 201231054 CC14，等等。此轉形反應使用之溫度範圍可在〇°C至80°c 之間變化。可使用任何鹼性觸媒如：無機鹼、胺鹼、與聚 合物鍵結之鹼，等等來促進反應。 一般葉酸鹽-肽形成法 含葉酸鹽之肽基片段 Pte-Glu-(AA)n-NH(CHR2)C02H(3) 製法為依標準方法進行聚合物承載之序列製法製成，如： 於酸敏感性Fmoc-AA-Wang樹脂（1)上進行Fmoc法’如反應 圖12所示。 反應圖12
(a) 20% 六氫 °比咬 /DMF; (b) Fmoc-AA-OH, PyBop, DIPEA, DMF; (c)Fmoc-Glu(0-t-Bu)-OH, PyBop, DIPEA, DMF; (d) l.N10(TFA)-Pte-OH; PyBop, DIPEA, DMSO; (e) TFAA, (CH2SH)2,i-Pr3SiH; (f) NH4〇H, pH 10.3 ° 本文說明之製法實例中，R^gFmoc，R2為所需之適當保 護胺基酸側鏈，DIPEA為二異丙基乙胺》可採用標準偶合 製程如：PyBOP與本文說明或相關技藝已知之其他方式， 其中說明以偶合劑作為活化試劑，以確保有效之偶合反 應。Fmoc保護基可在各偶合反應步驟之後，依標準條件脫 除’如：以六氫吡啶、四丁基銨化氟（TBAF)，等等處理。 162479.doc •46· 201231054 使用適當受保護之胺基酸構成單位如：Fmoc-Glu-OtBu、 N1()-TFA-Pte-OH，等等，其說明於反應圖12，於步驟（b) 中，以Fmoc-AA-OH代表。因此，AA指任何胺基酸起始 物’其係經適當保護。咸了解，術語胺基酸用於本文中指 任何同時具有胺與羧酸官能基且以一個或多個碳分隔之試 劑，其包括天然α與β胺基酸，及胺基酸衍生物與此等胺基 酸之類似物。特定言之’具有受保護之側鏈之胺基酸如： 受保遵之絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、天冬胺酸鹽，等等 亦可用於本文說明之葉酸-肽合成法，此外，γ、δ或更長 之同系胺基酸亦可用為本文說明之葉酸_肽合成法之起始 物。此外，具有同系側鏈或交替分支結構之胺基酸類似 物，如：正白胺酸、異纈胺酸、β_曱基蘇胺酸、ρ_甲基半 胱胺酸、β，β-二甲基半胱胺酸，等等亦可用為本文說明之 葉酸鹽-肽合成法之起始物。 涉及Fmoc-AA-OH之偶合製程（步驟（a) & (b))係進行”η” 次，以製成固體所承載之肽2，其中η為整數，可等於〇至 約100。繼最後一次偶合步驟之後，排除剩餘2Fm〇c基團 (步驟（a))，肽隨後偶合至麩胺酸鹽衍生物上（步驟，脫 除保護基，及偶合至TFA-保護之蝶酸（步驟（d))上。然後， 以二氟乙酸、乙烷二硫醇與三異丙基矽烷處理聚合物擔 體，裂解肽（步驟（e))«此等反應條件可同時脫除已形成適 當保護之胺基酸侧鏈中一部份之卜Bu、t_Boc，與Trt保護 基。TFA保護基經鹼處理後脫除（步驟⑺），產生含葉酸鹽 之肽基片段3。 162479.doc •47· 201231054 間隔基與可釋放之聯結基與雜原子聯結基可依多種方式 組口。例如.聯結基可利用雜原子聯結基如：伸院基_胺 基·伸烧基m基、伸烧基·硫代幾基院基號㈣亞胺 基，等等互相聯結，如下式，其中整數X與y為卜2、3、4 或5 : * H2CxnV°*
本文說月之聯結基之另一種實例包括可釋放之聯結基， 其可在本文所說明涉及β ·消去法之化學機轉之條件下裂 解。其一方面，此等可釋放之聯結基包括ρ硫代基、卜羥 基與β_胺基取代之羧酸與其衍生物，如：酯、醯胺、碳酸 酯、胺甲酸酿與脲類。另一方面，此等可釋放之聯結基包 括2-與4-硫代芳基酯、胺曱酸酯與碳酸酯。 此外，維生素或藥物與雜原子聯結基之附接可透過為藥 物或維生素上已轉化成雜原子聯結基之反應性官能基進 行，如：轉化阿克拉黴素（aclamycin)酮形成由相應之腙， 轉化葉酸形成相應醯胺，等等，如下式： 162479.doc -48· 201231054
雙、聯結基（L)包+ 3選自下列之一個或多個成分：間隔 聯結基、可釋放之 之聯、，»基、雜原子聯結基與其組合，其可 依任何順序組成。 、 ^"括例如：表1與2所示之間隔聯結 土、可釋放之聯結基與雜原子聯結基與其組合。此等聯結 2 ^表並未凡成’僅供說明用’不應視為本發明之限制 ，圍。上述結構式中及表_中所出現之星號代表其他間 5 土可釋放之聯結基或雜原子聯結基之附接點，或維生 素受體結合性藥物輸送共扼物之藥物或維生素成分之附接 點。咸了解’雙價聯結基匕包含一個或多個間隔聯結基、 y釋放之聯結基與雜原子聯結基，包括表…所示者，此 等間隔聯結基、可釋放之聯結基與雜原子聯結基可依任何 順序組成，形成雙價聯結基L。 表1.可使用之聯結基，及某些間隔基與雜原子聯結義 之組合 土 162479.doc 49- 201231054 h〇2C 〇 co2h H2N 丫 NH HN. V 0 co2h *Os、n， ho2c co2h b^〇R R=H、坑基、班基 .SH ..Ύ H02C、N^Y〇 H02C」|^NH Ύ 、烷基、酿基 0 .An^^c〇2H 、s* 0 /NH2 Ύ co2h co2h V N * ho2c、?^Y*0 ho2c」「NH V* HOzC^N^Y»0 H(^广 1 H 1 N·. co2h Λ* •O^0R R=H、烷基、醯基' y<〇 〇r *N R=li、烷基、tt基 #n\jAn^^n^co2h 、s* 50- 162479.doc 201231054 Η02<{ 〇 山* co2h co2h Η〇2〇 Ϋ* ho2c、 R=H、烷基、醯基 C〇2H η2ν ^νη ΗΝ Η2Ν 丫 ΝΗ ΗΝ. 0 co2h 0 ^νη2 Ύ* νη2 *Ν 11* 0 co2h Λ SH Υ* ,SH 珍· R=H、烧基、斑基 co2h *s^° /* Ν-Ηη η » 0-3 0 η a 0-3 o n » 1-3 *Ntp:· o η» 1-3 表2.可使用之聯結基，及某些可釋放之聯結基與雜原 子聯結基之組合
•51 · 162479.doc 201231054
Of V. •如 ’ Η τ .· 又 Ν * * Η Η ( Ύ: >> * ί 0 *s〜An. •SJ* *sA^〇Y 0 *s 一丫* ·1ΥΝ. γ Τ γ ι 0 * λ"- co2h 々、s. co2h • n\s、s 〜0· 本發明藥物輸送共軛物亦可由中間物製成。一項具體實 施例中，可製成如下式化合物： V-L-Z1 其中Z1為適用於促進藥物或其類似物或衍生物附接之親 電子物、親核物或其前體。 方面’ Z1可為透過藥物或其類似物或衍生物上親核物 殘基如：雜原子’例如：氮，而與藥物附接之脫離基。 面 z可為可置換藥物或其類似物或衍生物 (如n了生物，例如：酿基氣）上脫離基之親核物， 如：雜原子，例如：氮。 _ ’ z可為前體’如：可經由還原反應形成親核 氣之硝基’或可經連續水解及氯化反應形成親電子醯基 162479.doc -52- 201231054 虱之知。咸了解，z〗 χ τ5 B 』為雜原子聯結基。 另一項具體實施例中，― 物製成： 樂物輸送共軛物可由如下式中間 z2-l-d 其中Z2為適用於促進 雪j & Aa t 素或其類似物或衍生物附接之親 電子物、親核物或其前體。 一方面，Z2可读、ή认 ^ Λ 。、’生素或其類似物或衍生物上親核物 殘基如：雜原子，例 你视 氮’而與維生素附接之脫離基。 另一方面，Ζ2可炎—Γ W7 , 马可置換維生素或其類似物或衍生物 (如.羧酸衍生物 . 如.醯基氣）上脫離基之親核物， 如：雜原子，例如：氮。 物 另 方面，Ζ2可主-ii. gM, ^ 馮别體，如：可經由還原反應形成親核 之確基，或可經連續水解及氯化反應形成親電子酿基 氯之酯。咸了解，Z2可為雜原子聯結基。 另-項具體實施例中，雙價聯結基⑹可另外合成，然 後依連續步驟附接在維生素與藥物上，如：製備如= 間物： 飞中 z!-l-z2 其中Z與ζ2分別獨立選出，且如上述定義。 本發明藥物輸送共軛物可用於人類臨床醫學與獸醫學用 途，因此，含有病原性細胞族群且接受維生素受體結合性 藥物輸送共軛物治療之宿主動物可為人類，若用於獸醫學 用途時，該動物可為實驗室、農業用、畜養或野生之2 物。可應用本發明之宿主動物包括（但不限於）：人頬、實 162479.doc -53- 201231054 驗室動物如：囉齒類 地 v如.小白鼠、大老鼠、倉鼠，箅 專）、兔子、狼子、里^ …、獲獲、家畜動物如：狗、 子、農業用動物如n ”鬼 牛、馬、豬、綿羊、山羊與監禁之 野生動物如：熊、鉍沾 „ & 1心、獅子、老虎、豹、象、斑馬、長 頸鹿、大猩猩、海豚與鯨魚。 本發明可用於引起此等 寻宿主動物多種病變之病原性細胞 族群。根據本發明，"病原性細胞"指癌細胞、感染劑如： 、田菌與病母、感染細菌或病毒之細胞、可引起病症之活化 巨巫、田胞’與任何獨特表現、優先表現或過度表現可結合 維生素之類似物或衍生物之維生素受體(群)之其他種類病 原ί生細胞。病原性細胞亦可包括任何會引起可經本發明維 生素受體結合性藥物輸送共辆物治療，以減輕病症之細 胞。例如：該病原+生細胞可為在某些情況下會致病，但在 其他It況下部無致病性之宿主細胞，> :造成移植物對抗 宿主之疾病之免疫系統細胞。 因此’病原性細胞族群可為造成腫瘤之癌細胞族群，包 括良性腫瘤與惡性腫瘤，或可為不形成腫瘤之癌細胞。癌 細胞族群可能自發性發生或因宿主動物之胚細胞中突變或 體細胞突變之過程而發生，或可因化學、病毒、或輻射線 誘發。本發明可用於治療此等癌症如：癌瘤、肉瘤、淋巴 瘤、霍金氏症（Hodgekin’s disease)、黑色素瘤、間皮瘤、 柏其特氏（Burkitt’s)淋巴瘤、鼻咽癌瘤、白血病、與骨髓 瘤。癌細胞族群包括（但不限於）：口腔、甲狀腺、内分 泌、皮膚、胃、食道、咽、胰臟、結腸、膽囊、骨、卵 162479.doc -54· 201231054 巢、子宮頸、子宮、乳房、睪丸、攝護腺、直腸、腎臟、 肝、與肺之癌症。 病原性細胞族群為癌細胞族群之具體實施例中共軛物 投藥法之效應係測定腫瘤質量減少或消除或抑制腫瘤細胞 增殖之醫療反應決定。若處理腫瘤時，該消除作用可消除 原發性腫瘤之細胞或消除已轉移之細胞或自原發性腫瘤解 離之過程中之細胞。在採用任何醫療法去除腫瘤（包括手 術去除腫瘤、放射療法、化療法或生物性療法）之後，使 用維生素受體結合性藥物輸送共軛物防止腫瘤復發之預防 性處理法亦包括在本發明範圍内。預防性處理法可先以藥 物輸送共軛物處理，如：依每天多重劑量之療程處理，與 /或可在初步處理後，間隔數天或數月再進行處理或一系 列處理。因此，根據本發明消除任何病原性細胞族群之處 理法包括減少病原性細胞數量、抑制病原性細胞族群、防 止病原性細胞復發之預防性處理法、或減輕疾病症狀之病 原性細胞處理法。 若要消除癌細胞時，本發明方法可併用手術去除腫瘤、 放射療法、化療法、或生物性療法如：其他免疫療法，包 括（但不限於）：單株抗體療法、以免疫調節劑治療、植入 免疫效應物細胞、以造血性生長因子治療、細胞素與疫苗 接種。 本發明亦可用於會引起多種感染性疾病之病原性細胞族 群。例如：可應用本發明之病原性細胞族群為細菌、真菌 (包括酵母菌）、病毒、感染病毒之細胞、黴漿菌、與寄生 162479.doc -55- 201231054 蟲。可使用本發明藥物輸送共軛物處理之感染性有機體為 相關技藝已知會引起動物生病之感染性有機體，包括如： 格蘭陽性或格蘭陰性之球菌或桿菌之細菌。例如：變形桿 菌屬（Proteus species)、克氏桿菌屬（Klebsiella species)、 普羅威登氏菌屬（Providencia species)、耶爾森氏菌屬 (Yersinia species)、歐文氏菌屬（Erwinia species)、腸桿菌 屬（Enterobacter species)、沙門氏菌屬（Salmonella species)、沙雷氏菌屬（Serratia species)、氣桿菌屬 (Aerobacter species)、埃希桿菌屬（Escherichia species)、 假單胞菌屬（Pseudomonas species)、志贺桿菌屬（Shigella species)、弧菌屬（Vibrio species)、氣單胞菌屬（Aeromonas species)、彎曲桿菌屬（Campylobacter species)、鏈球菌屬 (Streptococcus species)、葡萄球菌屬（Staphylococcus species)、乳桿菌屬（Lactobacillus species)、微球菌屬 (Micrococcus species)、莫拉菌屬（Moraxella species)、桿 菌屬（Bacillus species)、梭菌屬（Clostridium species)、棒 狀桿菌屬（Corynebacterium species)、埃伯特桿菌屬 (Eberthella species)、微球菌屬（Micrococcus species)、分 枝桿菌屬（Mycobacterium species)、奈塞氏菌屬（Neisseria species)、嗜血桿菌屬（Haemophilus species)、類桿菌屬 (Bacteroides species)、李斯特菌屬（Listeria species)、丹毒 球菌屬（Erysipelothrix species)、不動桿菌屬（Acinetobacter species)、布魯桿菌屬（Brucella species)、巴斯德菌屬 (Pasteurella species)、弧菌屬（Vibrio species)、黃桿菌屬 162479.doc -56- 201231054 (Flavobacterium species)、梭形桿菌屬（Fusobacterium species)、鏈桿菌屬（Streptobacillus species)、肉芽腫勒桿 菌屬（Calymmatobacterium species)、退伍軍人菌屬 (Legionella species)、密螺旋體（Treponema species)、疏螺 旋體（Borrelia species)、鉤端螺旋體（Leptospira species)、 放線函屬（Actinomyces species)、諾卡爾菌屬（Nocardia species)、立克次菌屬（Rickettsia species)與任何會引起宿 主可經本發明藥物輸送共辆物治療之疾病之其他細菌。 特別值得注意者為對抗生素有抗性之細菌，如：對抗生 素有抗性之鏈球菌屬與葡萄球菌屬，或對抗生素有感受 性’但經抗生素治療時造成感染症復發，因此最後發展成 有抗性之有機體之細菌。對抗生素有感受性，但經抗生素 治療時造成感染症復發，因此最後發展成有抗性之有機體 之細菌可在沒有抗生素下接受本發明藥物輸送共軛物或併 用低於一般投與患者之正常劑量下之抗生素治療，以避免 發展出此等對抗生素有抗性之細菌。 病甘如.DNA與RNA病毒，亦可根據本發明治療。此 等病毒包括（但不限於）：DNA病毒如：乳頭狀瘤病毒、細 小去氧核糖核酸病毒、腺病毒、疱疹病毒與牛痘病毒，及 RNA病毒如.沙粒病毒、冠狀病毒、鼻病毒、呼吸合胞體 病母、流感病毒、微小核糖核酸病毒、副黏病毒、呼腸孤 病毒、反轉錄病毒、慢病毒與桿狀病毒。 本發明亦可用於任何真菌，包括酵母菌、黴漿菌屬、寄 生蟲或其他會引起動物疾病之感染性機體。可使用本發明 162479.doc -57· 201231054 方法與組合物治療之真菌實例包括呈黴菌或類似酵母菌型 式生長之真菌，包括例如：致病之真菌如：癬菌病、組織 胞漿菌病、芽生菌病、曲黴菌病、隱球菌病、孢子絲菌 病、球孢子菌病、類球胞子菌病、毛黴菌病、著色芽生菌 病、皮真菌病、原壁菌病、鐮胞黴病、糠疹病、足真菌 病、類球胞子菌病、暗色絲胞黴病、偽黴樣真菌病、孢子 絲菌病、毛孢子菌病、肺孢子蟲感染與念珠菌病。 本發明亦可用於治療寄生蟲感染包括（但不限於）：因絛 蟲引起之感染如：T絛蟲屬（Taenia)、膜殼絛蟲屬 (Hymenolepsis)、裂頭絛蟲屬（Diphyllobothrium)與棘球螯 蟲屬（Echinococcus species)，因吸蟲引起之感染如：姜片 蟲屬（Fasciolopsis)、異形吸蟲屬（Heterophyes)、后殖吸蟲 屬（Metagonimus)、支睪吸蟲屬（cionorchis)、片吸蟲屬 (Fasciola) '並殖吸蟲屬（parag0nimus)與體裂吸蟲屬 (Schitosoma species)，蛔蟲如：蟯蟲屬（Enterobius)、鞭蟲 屬（Trichuris)、蛔蟲屬（Ascaris)、鉤蟲屬（Ancylostoma)、 板口線蟲屬（Necator)、類圓線蟲屬（Strongyloides)、毛線 蟲屬（Trichinella)、吳策線蟲屬（Wuchereria)、布魯絲蟲屬 (Brugia)、羅阿蟲屬（Loa)、盤尾絲蟲屬（Onchocerca)與龍 線蟲屬（Dracunculus species)，阿米巴蟲如：奈格里原蟲 (Naegleria)與棘阿米巴蟲屬（Acanthamoeba)，與原蟲如： 遽原蟲屬（Plasmodium)、錐蟲屬（Trypanosoma)、利什曼原 蟲屬（Leishmania)、弓漿蟲屬（Toxoplasma)、内阿米巴蟲屬 (Entamoeba)、賈第蟲屬（Giardia)、等孢子球蟲屬 •58· 162479.doc 201231054 (Isospora)、隱孢子球蟲屬（Crypt〇sp〇ridium)與腸寄生蟲屬 (Enterocytozoon) 〇 可使用本發明藥物輸送共軛物之病原性細胞亦可為含有 内因性病原菌之細胞如：感染病毒、黴漿菌、寄生蟲或細 菌之細胞，其中此等細胞優先表現維生素受體。 -項具體實施例中，維生素受體結合性藥物輸送共輛物 可由維生素部份基目肖專一性結合維生素且優先表現在 病原性細胞上之維生素受體、輸送子或其他表面蛋白質結 合而内化進人目標之病原性細胞。此#内化作用可利㈣ 如：受體所媒介之㈣作用造成。若藥物輸送絲物含有 可釋放之聯結基時’維生素部份基團與藥物可於細胞内解 離’使藥物可作用在其細胞内目標。 另-項具體實施例中，藥物輸送共輛物之維生素部份基 團可結合病原性細胞，使藥物緊密結合在病原性細胞之： 面。該藥物再經由可釋放之聯結基裂解而釋出。例如：若 可釋放之聯結基為二硫化物基團時，該藥物可㈣蛋白質 二硫化物異構化酶釋出。該藥物再被維生素受體結合性藥 :輸送共輛物所結合之病原性細胞吸收，或該藥物可被另 :=近之病原性細胞吸收。或者，藥物可經細胞内部 之蛋白質二硫化物異構化酶之作用而釋出，其中可釋放之 聯結基為二硫化物基團。藥物亦可經由水解機轉釋出， 如.上述某些β·消去機轉所述之酸催化水解作用 產生氧鑕離子或㈣鏘離子之料協助裂解法釋出。所選 用之可釋放之聯結基或聯結基群將主導該共輕物釋出藥物 162479.doc -59· 201231054 之機轉。咸了解，此等選擇法可依使用共輛物之條件預先 界定。 另：項具體實施例中’當聯結基不包含可釋放之聯結基 時’藥+物輸送隸物之維生素部份基團可結合病原性細 胞，使藥物置於病原性細胞之表面，使該病原性細胞成為 其他可結合藥物之分子進行攻擊之目#。或者，本具體實 施例中’藥物輸送共|ra物可於結合時内化進人目標細胞 中’維生素部份基團與藥物則仍留在細胞内與藥物結合， 不需與維生素部份基團解離即可保有其效力。 另一項具體實施例中或與上述具體實施例之組合令，維 生素受體結合性藥物輸送共輛物可透過不依賴細胞維生素 又體之機轉產生作用。例如：藥物輸送共輛物可結合灰清 中可/合性維生素受體或血清蛋白質如：白蛋白’造成共軛 物之循環時間比未共輛物藥物更延長，且共概物對病原性 細胞族群之活性比未共軛藥物更提高。 本發明另一項具體實施例中，提供如通式V-L-D之維 生素受體結合性藥物輸送共軛物。L選自（1丄與（11〇1)與其 組〇 ’其中（ls)a、（111)11與¥如本文中定義，D為藥物如：免 疫原。免疫原為半抗原（hapten)，例如：螢光素、二硝基 苯基，等等。本具體實施例中，維生素受體結合性藥物輸 送八扼物、’、。合病原性細胞表面，並在細胞上"標記"免疫 原，藉以針對有標記之病原性細胞族群啟動免疫反應❶以 被動免疫法投與宿主之抗體或因先天或後天免疫力而已存 在於宿主系統中之抗體會與免疫原結合，啟動内因性免疫 162479.doc 201231054 反應。抗體結合與細胞結合之維生素-免疫原共軛物之結 果造成補體所媒介之細胞毒性、依賴抗體之細胞所媒介之 細胞毒性、抗體調理作用與吞噬作用、抗體誘發之受體群 集訊號細胞死亡或靜止，或由抗體與結合細胞之配位體_ 免疫原共軛物結合所刺激之任何其他體液或細胞免疫反 應。若免疫原不需事先進行抗體調理作用即可被免疫細胞 直接辨識時，即可直接殺死病原性細胞。此具體實施例更 洋細說明於美國專利申請案序號09/822,379，其揭示内容 已以引用之方式完全併入本文中。咸了解具體實施例之 某些變化中’藥物為免疫原’雙價聯結基亦可包括如上述 之可釋放之聯結基如：通式V_L_D之維生素受體結合性藥 物輸送共輛物’其中L選自：（1丄、（lH)b、（认與其組合， 其中（is)為間隔聯結基，（1h)為雜原子聯結基⑼為可釋 放之聯結基，V為維生素或其類似物或衍生物，a、b與c為 整數。 ^說月之維生素受體結合性藥物輸送共軛物包含維生 素受體結合性部份基團、雙價聯結基(l)、藥物及可視需 要使雜原子聯結基聯結維生素㈣結合性部份錢，及使 藥物聯結雙價聯& A ^ „ 某。^ 聯基（L)。雙價聯結基（L)可包含間隔聯結 ϋ釋放（亦即可裂解）之聯結基與雜原子聯結基或其組 合0 S之、隹生素文體結合性藥物輸送共軛物可由多種 物^素或㈣·結合性維生素類似物/衍生物、聯結基與藥 /成本發明藥物輸送共輕物基於病原性細胞上優先表 162479.doc -61· 201231054 現該維生素之受體而可與人 宿主動& φ ^ 、、生素、，，° «，因此可選擇性針對 ;原性細胞族群。維生素部份基團實例包括： 肉鹼、肌醇、硫辛酴、 酸、葉酸、核二胺:抗壞血"驗酸、泛 性维生音“ 物素、維生素Bl2及脂溶 物與…、娜。此等維生素與其受體-結合性類似 、何所構成之針對目標實體可利用雙價聯結基⑻ :樂物偶合’形成本文說明之維生素受體結合性藥物輸送 物。因此，術語·'維生素”包括維生素類似物與/或衍生 物（例如：蝶酸（其係葉酸鹽之衍生物）、生物素類似物如： 物胞素生物素亞石風、氧生物素與其他生物素受體-結 口&化口物，等等）。應咸了解，依據本發明，維生素類 似物或衍生物可指含有雜原子之維生素，維生素類似物或 何生物透過該雜原子共價鍵結雙價聯結基⑻。 維生素部份基團實例包括葉酸、生物素、核黃素、硫胺 f、維生素b12及此等維生素分子之受體結合性類似物與 何生物’與其他相關之維生素受體結合性分子、维生素類 似物與/或衍生物之具體實施例包括葉酸鹽之類似物與衍 生物如.亞葉酸、蝶基聚麵胺酸，與葉酸鹽受體-結合 !·蝶定如’四氫蝶啶、二氫葉酸鹽、四氫葉酸鹽、與其去 氮雜與二去氮雜類似物。術語"去氮雜"與"二去氮雜,，係相 關技藝已知’該類似物具有碳原子替代天然葉酸或其類似 物或衍生物結構m二個氮料。例如：去氮雜類似 物包括葉酸鹽之!-去氮雜、3_去氮雜、5_去氮雜、8_去氮 雜與10-去氮雜類似物。二去氮雜類似物包括例如：葉酸 162479.doc -62- 201231054 鹽之1,5-二去氮雜、5，1〇_二去氮雜、8，1〇_二去氮雜與5,8_ 一去氮雜類似物。其他適用於形成本發明配位體之複合物 之葉酸鹽為葉酸鹽受體-結合性類似物胺基蝶呤、胺甲蝶 吟（methotrexate)、N10-甲基葉酸鹽、2_去胺基-羥基葉酸 鹽、去氮雜類似物如：1_去氮雜曱基蝶呤或3_去氮雜曱基 蝶呤，及3’，5’-二氯-4-胺基-4-去氧_n1q-曱基蝶醯麩胺酸（二 氣胺甲蝶呤）。上述葉酸類似物與/或衍生物習稱為"葉酸鹽 ’其反映其有能力結合葉酸鹽-受體，且此等配位體當與 外因性分子共軛時，可有效加強穿透膜輸送，如：本文所 說明經由葉酸鹽所媒介之内噬作用。其他可結合葉酸鹽受 體以啟動受體所媒介内噬作用來輸送複合物之合適配位體 包括針對葉酸鹽受體之抗遺傳性抗體，根據本發明，採用 與針對葉酸鹽受體之抗遺傳性抗體複合之外因性分子來啟 動複合物穿透膜輸送。 維生素類似物與/或衍生物具體實施例亦包括生物素之 類似物與衍生物如：生物胞素、生物素亞砜、氧生物素與 其生物素受體·結合性化合物，等等。咸了解，本文所說 明其他維生素之類似物與衍生物亦涵括在本文中。一項具 體實施例t，可㈣本文所說明藥物輸送絲物中之維生 素包括彼等可與活化之巨嗤細胞上專—性表現之維生素受 體結合者，如：可與本文說明之葉酸鹽或其類似物或衍生 物結合之葉酸鹽受體。 維生素之結合位置可包括可專一性結合病原性細胞族群 所獨特表現、過度表現或優絲現之受體或其他蛋白質之 162479.doc •63· 201231054 胞之或其衍生物或類似物之受體。病原性細 獨特表現、過度表現或優先表現且出現在表面上 之蛋白質典型地為一種不出银非 不出現非病原性細胞中或在其中出 見濃度較低之受體，因此提供一種選擇性消除病原性細胞 之方法 '維生素受體結合性藥物輸送共輕物可呈高親和力 與癌細胞或其他種病原性細胞上之受體結合。該高親和力 結合性可為該維生素部份基團时者或該結合親和性可藉 由使用經化學修飾之維生素(亦即類似物或衍生加 強。 一該藥物可為任何可調節或修飾細胞功能之分子，包括醫 藥活性化合物。合適分子包括（但不限於）:肽、寡肽、反轉 化寡肽、蛋白質、蛋白質類似物（其中至少一個非肽鏈結 置換一個肽鏈結）、脫輔基蛋白質、醣蛋白、酵素、輔 酶、酵素抑制劑、胺基酸與其衍生物、受體與其他膜蛋白 質；抗原與其抗體；半抗原與其抗體；激素、脂質、磷 月曰、微脂粒；毒素；抗生素；止痛劑；支氣管鬆弛劑； 阻斷劑，抗細菌劑；抗高血壓劑；心血管劑，包括抗心律 不整劑、強心糖苷、抗心絞痛劑與血管疏張劑；中樞神經 系統劑包括刺激劑、親精神藥劑、抗躁狂劑與抑鬱劑；抗 病毒劑’抗組織胺；癌症藥物包括化療劑；鎮定劑；抗抑 營劑；Η-2擷抗劑；抗抽搐劑；抗噁心劑；前列腺素與前 列腺素類似物；肌肉鬆弛劑；消炎劑；刺激劑；減充血 劑·’止吐劑；利尿劑；抗痙攣劑；抗氣喘劑；抗巴金森氏 劑；祛痰劑；止咳劑；黏液溶解劑；及礦物質與營養素添 162479.doc -64- 201231054 加物。 此外’該藥物可為相關技藝已知之任何細胞毒性、加強 腫瘤通透、抑制腫瘤細胞增殖、促進細胞凋亡、降低目 標細胞中抗細胞洞亡活性之藥物，用於治療由感染劑所引 起之疾病’針對病原性細胞加強内因性免疫反應，或適用 於治療任-種病原性細胞所引起之疾病。㈣於根據本發 明之藥物包括腎上腺皮激素與皮質類固醇、烷化劑、抗雄 素抗雌激素、雄激素、阿克拉黴素（aClamyCin)與阿克 拉黴素衍生物、雌激素、抗代謝劑如：阿拉伯糖胞苷、嘌 呤類似物、嘧啶類似物與胺甲蝶呤、白消 卡舶（carboplatin)、苯丁酸氮芥、順鉑（cisplaUn)與其他鉑 化合物、他莫昔芬（tam〇xiphen)、紫杉酚、帕理他索 (PaClitaXel) '帕理他索衍生物、TaXotere®、環磷醯胺、道 諾黴素（daunomycin)、根毒素（rhiz〇xin)、仞毒素植物 鹼、潑尼松（prednisone)、羥基脲、丹普赛（tenip〇side)、 絲裂徵素、迪特莫耐得（discoderm〇lides)、微小管抑制 劑、抑普龍（epothilones)、小管溶解素（tubulysin)、環丙基. 苯並[e]吲哚酮、閉聯（see〇)_環丙基苯並㈤吲哚酮、〇_Ac_ 閉聯·環丙基苯並[eH卜朵_、博萊黴素⑼⑶寧⑷與任何 其他抗生素、氮芥、硝基脲、長春新鹼、長春花鹼與其類 似物與其衍生物如：去乙醯基長春花鹼單醯胼、秋水仙 素、秋水仙素衍生物、別秋水仙素、硫代秋水仙素、三苯 曱基半胱胺酸、Halicondrin B、度拉抑制素（d〇lastatins) 如：度拉抑制素10、鵝膏素如：α_鵝膏素、喜樹鹼、抑特 162479.doc -65- 201231054 康（irinotecan)與其他喜樹鹼衍生物，格達那黴素 (geldanamycin)與格達那黴素衍生物、雌氮芥、諾達唑 (nocodazole)、MAP4、克黴（c〇icemid)、發炎與促炎劑、 肽與肽擬似物、訊號轉導抑制劑，與相關技藝已知之任何 其他藥物或毒素。根據本發明可使用之其他藥物包括青黴 素、頭孢素、萬古黴素、紅黴素、克林黴素、利福平 (rifampin)、氣黴素、胺基糖苷、抗生素、健大黴素、兩 性黴素B、無環鳥苷、三氟利啶（trifluridine)、更昔洛弗 (gancicl〇vir)、齊多夫定（zid〇vudine)、金剛烷胺 (amantadine)、利巴菲林（ribavirin)與相關技藝已知之任何 其他抗微生物化合物。 -項具體實施财，根據本發明使狀藥物於血清中名 持穩定達至少4小時。另一項具體實施例中，藥物之ic^ 毫微莫耳範圍内，另-項具體實施例中，藥物為水可遂 性。若藥物為水不可溶時’雙價聯結基α)可經過衍化， 以加強水溶性。術語"藥物，，亦指上述任何㈣類似物或衍 生物，包括（但不限於）··度拉抑制素（d〇iastatins)如·度 拉抑制素1〇、鵝膏素如：α•鵝膏素、喜樹鹼、抑特康 他喜舰與料康之衍生物。咸了解，根 ’樂物類似物或衍生物指該藥物中含有一雜原 基⑻樂_似物或何生物藉由該雜原子共價鍵結雙價聯結 本發明之維生素受體 素受體結合性部份基團 、’°合性樂物輸送共軺物可包含維生 雙價聯結基（L)、藥物及可視需 162479.doc -66- 201231054 要使雜原子聯結基聯結維生素受體結合性部份基團，及使 根據本發明中，維 有一雜原子，維生 I鍵結雙價聯結基 藥物聯結雙價聯結基（L)。應咸了解，根 生素類似物或衍生物可指該維生素中含有 素類似物或衍生物藉由該雜原子共價聋 (L)。因此，維生素可利用一雜原子聯結基共價鍵結雙價 聯、”σ基（L) ’或維生素類似物或衍生物（亦即含一雜原子）可 直接鍵結雙價聯結基（L)e同樣地，藥物類似物或衍生物 為根據本發明藥物，且藥物類似物或^生物可指藥物中含 有雜原，藥物類似物或衍生物藉由該雜原子共價鍵結 雙價聯結基（L)。因此’藥物可藉由雜原子聯結基共價鍵 結雙價聯結基(L) ’或藥物類似物或衍生物(亦即含一雜原 子）可直接鍵結雙價聯結基（L)。雙價聯結基可包含間隔 聯結基、可釋放（亦即可裂解）之聯結基與_雜原子聯結 基’以聯結含有間隔聯結基與可釋放之聯結基二者之共輕 物中之這兩種聯結基。 ^ 因=，根據本發明雙價聯結基（L)可包含一種聯結維生 素與藥物之方法:利用雜原子聯結基(亦即間隔臂或 橋連分子）聯結或直接共價鍵結雙價聯結基與維生素或 藥物類似物或衍生物^兩種聯結方法均不應阻止維生素 或維生素受體結合性衍生物或類似物與細胞膜上維生素受 體之結合，以供操作本發明。 '
.(L)與藥物或其類似物或衍 包括任何穿插雜原子聯結基 162479.doc •67· 201231054 之方法均可用於根據本發明。此外’相關技藝已知在形成 雙價聯結基（L)之間隔聯絲、可釋放之縣基及雜原子 聯結基之間形成共輛物之方法均可使p該共輛物可由任 何此等分子直接共軛形成，例如：㈣氫鍵、離子鍵或共 價鍵。共價鍵結可發生在例如：在酸、醛、羥基、胺基、 氫硫基或㈣胺基之㈣成酿胺、@旨、二硫化物或亞胺基 鍵結時。 門隔基與/或可釋放之聯結基（亦即可裂解之聯結基）可為 任何生物可相容之聯結基。可裂解之聯結基可為例如：出 現細胞中或細胞上，可在還原或氧化條件下裂解之聯结 基、PH-敏感性聯結基，其可能為對酸不安定或對驗不安 定之聯結基、或可經生化或代謝過程裂解之聯結基，如： 對酵素不安定之聯結基。典型地，間隔基與/或可釋放之 聯結基包含約個碳原子，更典型為約2至約2〇個碳 原子。典型地使用較低分子量之聯結基（亦即分子量約3〇 至約·卜此等聯結基之前體典型地係選用具有親核性或 親電子性之官能基或兩者’可視需要呈具有容易裂解之保 護基之受保護之型式，以利於其用於合成中間物。 本發明亦有關醫藥組合物，其中維生素受體結合性藥物 輸送共輛物之含量當投與-個或多個劑量時，可有效消除 宿主動物體内之病原性細胞族群。該藥物輸送共輕物最好
非經腸式投與宿主動物’例如：經皮内、皮下、肌内、腹 膜内、靜脈内或鞘内。或去 M 學上適用之方法投與宿=物樂1__可經其他醫 動物’如：經口，且任何有效劑 162479.doc • 68， 201231054 量與合適之醫療劑型（包括緩釋劑型）均可使用。 非經腸式難實例包㈣性勢於等祕生理食鹽水、 5%葡萄糖或其他習知之醫藥上可接受之液態載劑如：液 態醇、甘醇、與醯胺中之水溶液。根據本發明非經腸式劑 型可呈包含藥物輸送共㈣劑量之可再組成之冷象乾燥 型。本具體實施例之-方面，相關技藝已知之許多種緩釋 性劑型中之任-種均可用於投藥’例如：m明於美國專利 案 Nos. 4,713,249 ; 5,266,333 ;與 5,417,982 中之生物可降 解之碳水化合物母質，其揭示内容已以引用之方式完全併 入本文中，或者可使用慢速幫浦（例如：滲透幫浦）。 上述詳細說明之方法可併用或輔助使用至少另一種含有 醫療因子之其他組合物，以加強藥物輸送共軛物所媒介之 消除病原性細胞族群，可投與一種以上其他醫療因子。該 醫療因子可選自：可刺激内因性免疫反應之化合物、化療 劑或另一種可補充所投與藥物輸送共輛物效力之醫療因 子。進行本發明方法時’除了上述共耗物外，尚可對宿主 才又與可刺激内因性免疫反應（例如：細胞素）之化合物或組 合物’包括（但不限於）：細胞素或免疫細胞生長因子， 如：間白素1-18、幹細胞因子、鹼性FGF、EGF、G-CSF、 GM-CSF > FLK-2m^n. ' HILDA > ΜΙΡ-1α > TGF-α ^ TGF-β、M-CSF、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、可溶性 CD23、LIF與 其組合。 可使用此等因子之醫療有效性組合。一項具體實施例 中’藥物輸送共軛物所併用之IL-2之醫療有效量範圍為例 162479.doc •69- 201231054 如.每日多劑量療程中之O.i Mlu/m2/劑/天至約^ MK/劑/天，及IFN_a之醫療有效量範圍為例如：每曰 多劑量療程中之(M 天至約75 Miu/m2/劑/天， 以消除、減少或中和含有病原性細胞之宿主動物體内之病 原性細胞（MUJ=百萬國際單位；m2=人體平均體表面積約 略值)。另-項具體實施例中，素與干擾素使用上述 醫療有效量之IL-12WFN_a。另一項具體實施例中，間白 素與干擾素使用上述醫療有效量之。另—項 具體實施例中，依上述醫療有效量組合使用IL_2、贿-a 或IFN-γ及GM-CSF。本發明亦涵括細胞素之任何其他有效 組s，包括其他間白素與干擾素與菌落刺激因子之組合。 其本身對細胞具有毒性或可加強腫瘤通透性之化療劑亦 適用於本發明方法中，與藥物輸送共扼物組合使用。此等 化療劑包括包括腎上腺皮激素與皮質類固醇、烷化劑、抗 雄激素抗雌激素、雄激素、阿克拉黴素（aclamycin)與阿 克拉黴素衍生物、雌激素、抗代謝劑如：阿拉伯糖胞普、 嘌呤類似物、嘧啶類似物與胺甲蝶呤、白消胺 (busulfan)、卡鉑（carb〇platin)、苯丁 酸氮芥、順鉑 (cisplatin)與其他鉑化合物、他莫昔芬（tamoxiphen)、紫杉 酴、帕理他索（帕理他索）、帕理他索衍生物、Taxotere®、 環磷醯胺、道諾黴素（daunomycin)、根毒素（rhizoxin)、T2 毒素、植物驗、潑尼松（prednisone)、羥基膽、丹普赛 (teniposide)、絲裂徽素、迪特莫对得（discodermolides)、 微小管抑制劑、抑普龍（epothilones)、小管溶解素 162479.doc -70- 201231054 (tubulysin)、環丙基苯並[e]吲哚酮、閉聯環丙基苯並⑷ 吲哚酮、〇-Ac•閉聯-環丙基苯並[e]吲哚酮、博萊黴素 (bleomycin)與任何其他抗生素、氮芥、硝基脲、長春新 驗、長春花驗與其類似物與衍生物如··去乙醯基長春花驗 單醯肼、秋水仙素、秋水仙素衍生物、別秋水仙素、硫代 秋水仙素、二本甲基半胱胺酸、Halicondrin B、度拉抑制 素（dolastatins)如：度拉抑制素1〇、鵝膏素如：&鵝膏 素、喜樹鹼、抑特康（irin〇tecan)與其他喜樹鹼衍生物，格 達那黴素（geldanamycin)與格達那黴素衍生物、雌氮芥、 諾達唑（n〇C〇daz〇le)、MAP4、克黴（c〇icemid)、發炎與促 炎劑、肽與肽擬似物、訊號轉導抑制劑，與相關技藝已知 之任何其他藥物或毒素。根據本發明可使用之其他：物包 括青黴素、頭抱素、萬古黴素、紅黴素、克林黴素、利福 平（rifampin)、氣黴素、胺基糖苦、抗生素、健大徵素、 兩性黴素B、無環鳥苦 '三氟利咬（湖Μ—)、更昔洛弗 (gancidovir)、齊多夫定（zid〇vudine)、金剛烧胺 (amantadine)、利巴菲林⑽_η)、美登素（卿咖㈣ 與其類似物與衍生物、真塔本（gemchabine)與相關技藝已 知之任何其他抗微生物化合物。 醫療因子可在投與維生素受體結合性藥物輸送共輕物之 前或同時投與宿主動物’且醫療因子可作為含有藥物輸送 共軛物之相同組合物中之一部份或作為不同於藥物輸送並 輛物之組合物中之另一部份。任何此等含有醫療有效量： 醫療因子之醫療組合物均可用於本發明。 162479.doc 201231054 此外，可使用一種以上之藥物輸送共輛物。例如：宿主 動物可使用包含不同維生素，但相同藥物之共軛物（例 如：葉酸鹽-絲裂黴素共軛物與維生素Bis_絲裂黴素共軛 物），依共同投藥法治療。其他具體實施例t，宿主動物 可使用含有相同維生素聯結不同藥物，或不同維生素聯結 不同藥物之共軛物治療。例如：宿主動物可使用葉酸鹽_ 絲裂黴素與葉酸鹽·順鉑共軛物治療’或使用葉酸鹽-絲裂 黴素共軛物與維生素Bu_順鉑共軛物。此外，包含多種維 生素與種藥物作為相同藥物輸送共軛物之一部份之使用相 同或不同維生素’及相同或不同藥物之藥物輸送共軛物均 可使用》 藥物輸送共軛物之每日單位劑量顯然可依宿主條件，所 治療之病症、共軛物之分子量、投藥途徑、與組織分佈情 形、及同時使用其他醫療治療法之可能性如：放射療法而 定。投與患者之有效量依體表面積、患者體重與患者身體 狀態評估決定。有效劑量範圍可在例如：約i毫微克/公斤 至約！毫克/公斤、約m克/公斤至約5崎克/公斤及約㈣ 克/公斤至約100微克/公斤。 投與藥物輸送共輕物之任何有效療程均可使用。例如 藥物輸送共㈣可投與單1量，或可分割，依每天投^ 多次劑量之療程投藥。此外，可採用交錯式之療程，： 如：可每週投藥1至3天替代每天投藥，且為了界定本, 明’這種間歇式或交錯式每日療程等同每日治療法且⑹ 本發明範_。本發日P項具體實施例中，宿主係接受； 162479.doc •72· 201231054 重注射藥物輸送共軛物，以消除病原性細胞族群一項具 體實施例中’該宿主係接受多重注射（最好約2至約5〇幻藥 ^輪送❹物，例如：間隔12_72小時或間隔48_72小 時。並可在初期（多次）注射後，間隔數天或數月後再對患 者注射藥物輸送共㈣，此等額外之注射可防止病原性細 胞所引起之反應復發。 一項具體實施例中，可用於本發明藥物輸送共㈣中之 維生素或其類似物或衍生物包括彼等可與專一性表現在活 化之巨堡細胞上之受體結合者…可與葉酸或其類似物 或街生物結合之葉酸鹽受體。例如：葉酸鹽-聯結共軛物 可用於殺死或壓抑會導致宿主生病之活化之巨噬細胞活 性。此等針對巨噬細胞之共軛物投與罹患活化之巨噬細胞 所媒介之疾病時，可使共軛藥物集中並結合活化之巨噬細 胞族群，以殺死活化之巨仙胞或壓抑巨唾細胞功能。消 除、減少活化之巨仙胞族群或去除其活性使所治療之疾 病停止或降低活化之巨噬細胞所媒介之致病特性。已知由 活化之巨噬細胞所媒介之疾病包括類風濕關節炎、潰瘍性 結腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、乾癬、骨髓炎、多發 性硬化、動脈粥樣硬化、肺纖維變性、結節病、全身性硬 化、器官移植排斥（GVHD)與慢性發炎，藥物輸送共軛物 之投藥法典型地持續至症狀減輕或消除為止。 用於殺死活化之巨噬細胞或壓抑活化之巨噬細胞功能之 藥物輸送共軛物可與醫藥上可接受之載劑組合，依非經腸 式投與罹換該等疾病之動物或患者，例如：經皮内、皮 162479.doc -73- 201231054 '肌内、腹膜内或靜脈内。或者，藥物輸送共扼物可經 其他醫學上適用之方法投與動物或患者，其有效劑量可呈 標準或長效性劑型投藥。該醫療法可單獨使用或與已知用 於治療活化之巨噬細胞所媒介疾病之其他醫療法組合使 用0 下列藥物輸送共軛物係說明本文所說明本發明範圍内之 藥物輸送共輕物。此等藥物輸送共輛物除了相關技藝已知 之方式外，尚可依據本發明採用本文說明之方法製備。
OAC
XHCH^n^\X3A
162479.doc ·74· 201231054
Η2ΧίΧ«
此外，下列藥物輸送共軛 @ β k 物亦說明本文所說明本發明範 圍内之樂物輸送共軛物。所出 λ.. ^ J出不之合成法係說明彼等可用 於製備本文所說明藥物輸送共軛物之方法。
在含二乙醯氧燈心草酚（Scirpen〇l)(DAS)之乙腈溶液中添 加1.0 eg. 1，2,4,5-苯四羧二酸酐後，添加1 eg.亨尼氏驗。 反應混合物於氬氣與室溫下授拌1 5小時。若仍留下—此 162479.doc -75- 201231054 未反應之DAS時，則再加〇·2 eg.二酸酐，續授拌丨小時。 添加含1.2 eg·蝶醯基醯肼（依據j. Am· Chem. Soc.，1997 119，10004之方法製備，其揭示内容已以引用之方式完全 併入本文中）之無水DMS0溶液後添加1.〇 eg.亨尼氏驗。反 應混合物攪拌1小時，於乙醚中沉澱。所得沉澱再經製備 性HPLC純化。
依實例10a之一般說明。由Boc-醢肼與破珀酸野反應， 所得產物與5”-胺基-雙-叫丨哚基-閉聯-CBI，於作為縮合劑 之EDC之存在下反應。脫除Boc，與游離之乙酿丙酸末端 形成醯基腙，活化NHS-酯後，得到肽片段pte_Y_Glu_Asp. Arg- Asp-Dap-OH之反應夥伴。此肽片段係採用承載在聚 合物上進行之連續製法，使用Fmoc-法，以Fm〇c_
Dap(Boc)-Wang樹脂為起始物製備，其一般說明於反應圖 12 〇 Η^Ν
s〇Me
ΝΗ 由Fmoc-醯肼與3-(2-吡啶二硫代）丙酸反應，產生Fm〇c· 醯肼基-[3-(2-。比咬基二硫代）丙酸酯]。與絲裂黴素c衍生物 162479.doc •76· 201231054 (絲裂黴素C，NJC^hSH)反應，產生含二硫化物之絲裂 黴素c衍生物。採用標準方法脫除Fm〇c，與乙醯丙酸形成 醯基腙，活化NHS-酯後，得到肽片段Pte_Y_Glu_Dap 〇H之 反應夥伴’其製法一般說明於反應圖丨2。 下文說明之具體實施例僅供說明用，不應構成限制範 圍。例如.本文所出示之各化合物中，用於形成聯結基之 胺基酸之立體化學可視需要選自天然L組態或非天然D組 態。各實例係經所出示之NMR、MS與/或UV光譜、與/或 HPLC鑑定其特性；其適當性選擇出示特性之訊號。 實例1
〇 COOH
依 P_ Fuchs 等人說明於 j. Am. Chem. Soc.，1997，119, 10004之方法製備二伸乙基三胺葉酸丫_醯胺（DEtA_葉酸 鹽）’其揭示内容已以引用之方式完全併入本文中。此化 合物（100毫克）溶於2毫升〇.1 n HC1中。攪拌添加所得溶液 至含K2PtCU(158毫克）之1毫升〇」n HC1溶液中。添加3毫 升DMS0，續授拌3天’溶液過渡，滤液於乙腈中沉澱，產 生 170毫克黃色粉末；MS (MALDI) 1249.92，1286.27; NMR (D20) δ 1.05 (t，1H)，2.3 (t，2H), 3.1 (t，2H)，4.45 (m， 1H)，6.65 (d，2H)，7.5 (d，2H)，8.65 (s，1H)。 162479.doc -77· 201231054 實例2 〇 C〇2H η Ο
丫W Η νηΥ^νΊν Ο 依反應圖12說明之一般方法，採用承載在聚合物上之連 續製法，使用Fmoc法製備Ν10-三氟乙醯基保護之含葉酸 鹽-肽基片段]^10-丁？八-?16-〇111-〇111-1^-〇11。其係於對酸敏 感之Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂上合成。使用PyB〇p作為活 化試劑’以確保低當量數之胺基酸可有效偶合。每一個偶 合步驟後’於標準條件下（20%六氫η比咬之DMF溶液）脫除
Fmoc保護基。使用 Fmoc-Glu-OtBu 與 N10-TFA-Pte-OH 作為 受保護之胺基酸構成單位。最後一個組合步驟後，以三說 乙酸、乙二硫醇與三異丙基矽烷處理聚合物擔體，裂解 肽。此反應亦同時脫除t-Bu與t-Boc保護基。肽粗產物經製 備性 HPLC純化’產生N1G-TFA-Pte-YGlu-YGlu-Lys-OH 之 TFA鹽。取含81毫克（0.1毫莫耳）肽之2毫升DMSO溶液經15 微升（0.11毫莫耳）Ε4Ν與35毫克（0.1毫莫耳）絲裂黴素a處 理。絲裂黴素A之製法可由絲裂黴素c依據M. Matsui，Y. Yamada, K. Uzu, 與 T. Hirata說明於 J. Antibiot. 21，189-198 (1968)及 D. Vias， D. Benigni，R. Partyka與 T. Doyle說明於 J. 〇rg. Chem. 51， 4307-4309 (1986)之方法製成，其揭示内容已以引用之方 式完全併入本文中。於室溫下攪拌反應混合物48小時，冷 162479.doc •78- 201231054 柬乾燥排除溶劑。除非另有制，㈣所有溶劑之蒸發法 均在減壓下進行。最後，於氫氧錢水溶液（ΡΗ=1〇·〇)中 脫除一氟乙醯基保護基，產物於乙腈中沉澱，產生丨们毫 克共軛物之黃色固體；1H NMR (D2〇) δ 2 45 (q，2H)，2 % (m，2H)，3.35 (dd，1H)，3.5 (d，1H)，6.5 (d，2H)，7.55 (d 2H)，8.55 (s，1H)。 ’ 實例3
T-2毒素之中間物馬來醯亞胺基對-曱氧亞苯曱基縮醛係 由自商品取得之冰(2_羥基乙基）馬來醯亞胺為起始物合 成。其羥基與對甲氧苯甲基氣（1 2 eg )，於氧化亞銀⑴(2 eg.)作為溫和鹼之存在下，於二氣甲烷中反應。粗產物經 矽石管柱純化。所得對曱氧苯甲基醚經1.5 eg. 2,3-二氯· 5,6-二氰基-苯醌（DDQ)，於含〇H之T 2毒素（1 eg )之存在 下氧化處理，經由女疋化之對甲氧基石炭稀鑽（carbenium)中 間物產生所需對曱氧基亞苯甲基縮醛。 其他反應夥伴Pte-y-Glu-Arg-Asp-Cys-OH係依承載在聚 合物上之連續製法，使用Fmoc法製備。其係於對酸敏感之 H-CyS(4-甲氧三苯曱基）·2_氯三苯甲基_樹脂上合成。使用 PyBop作為活化試劑，以確保低當量數之胺基酸可有效偶 & 。使用 Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-〇H、 162479.doc -79- 201231054
Fmoc- Ν'ΤΡΑ·Ρα_〇Ι^φ為受保護之胺基酸構 成單位。每一個偶合步驟後，於標準條件下（2 〇%六氫吼啶 之DMF溶液）脫除Fmoc保護基。最後一個組合步驟後以 二氟乙酸、乙二硫醇與三異丙基矽烷處理聚合物擔體，裂 解肽。此反應亦同時脫除1_^11與^]5〇(：保護基。肽粗產物經 製備性HPLC純化，產生N丨。_TFA_pte_Y_Glu_Arg_Asp Cys_ OH。於氫氧化銨水溶液（pH=1〇 〇)中脫除三氟乙醢基保護. 基。 最後’所需之鍵結對曱氧基亞苯甲基縮醛之葉酸鹽-藥 物共辄物之製法為於氬氣下混合含肽之經緩衝之水溶液 (pH=7.0)與等莫耳濃度之τ_2毒素之含馬來醯亞胺基之縮醛 之乙猜/合液。於室溫下攪拌1小時後，最終之共軛物經製 備性HPLC純化’收集之溶離份冷凍乾燥後，產生黃色粉 末，MS (m+H) 1541.3 ; 4 NMR (DMSO-d6) δ 0.1(s，1Η), 0.55 (d, 2H), 0.9 (dd, 3H), 1.65 (s, 1H), 2.0 (d, 1H), 3.75 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.65 (d，2H)，8.65 (s, 1H)。 實例4a
162479.doc 201231054
實例4a、4b與4c化合物係依一般說明於實例3之方法製 備，但其中醯基吖玩改由絲裂黴素A與適當之商品N·(烷酸） 馬來醢亞胺進行醯化反應製得（參見反應圖丨）。 實例5
由反式-4_胺基環己醇鹽酸鹽與等莫耳量Fm〇c_OSu，於 作為鹼之2.2 eg· NaHC〇3，及作為溶劑之乙腈/水（1/1)之存 在下反應，產生N-Fmoc_保護之胺基醇，其採用史溫條件 (Swern's conditionsKSynthesis，1981，165)氧化成相應之N_
Fmoc-保護之胺基酮。與4當量原甲酸曱酯及觸媒量三氟乙 酸進行縮酮化反應’產生N-Fmoc-保護之胺基縮酮，全收 量。此縮酮經等莫耳量三曱基矽烷基三氟甲磺酸鹽與 162479.doc •81- 201231054 2,4,6 一第一 丁基吡啶處理，產生4_Fm〇c_胺基環己烯醇 醚之產物。下一個步驟中，藥物：τ·2毒素經過量4倍之烯 醇醚，於分子篩（3埃）與觸媒量三氟乙酸之存在下處理。所 得不對稱之混合縮酮經矽石純化。以含與樹脂鍵結之六氫 吡啶之DMF溶液處理，脫除1?111〇(；保護基。所釋出之胺基 與1.1 eg.馬來醯亞胺基乙酸_NHS•酯，於K1 eg.亨尼氏鹼 之存在下反應。取T-2毒素之含馬來醯亞胺基之縮酮經矽 石純化。 含葉酸鹽之肽片段：Pte_y_Glu_P_Dap_Asp Cys 〇H係依 反應圖12之一般說明，以承載在聚合物上之連續製法，使 用Fln〇c法製備。其係於對酸敏感且含有Fm〇c-L_Cys(Trt)_ OH之Wang樹脂上合成。使用PyB〇p作為活化試劑，以確 保低當量數之胺基酸可有效偶合。每一個偶合步驟後，於 標準條件下（20%六氫吡啶之DMF溶液）脫除Fmoc保護基。 使用 Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Boc-Dap(Fmoc)-OH、Fmoc_
Glu-OtBu與N1G-TFA-Pte-〇H作為受保護之胺基酸構成單 位。最後一個組合步驟後’以三氟ι乙酸、乙二硫醇與三異 丙基石夕烧處理聚合物擔體’裂解肤。此反應亦同時脫除 Bu、t-Boc與三苯曱基保護基。最後於氫氧化銨水溶液中 脫除三氟乙醯基部份基團’產生所需之含硫醇肽。肽粗產 物經製備性HPLC純化。 最後’所需之鏈結縮酮之葉酸鹽-藥物共軛物之製法為 於乱氣下混合含肤之經緩衝之水溶液（pH=7 ·0)與等莫耳濃 度之T-2毒素之含馬來醯亞胺基之縮酮之乙腈溶液。於室 162479.doc -82 * 201231054 溫下攪拌1小時後，最終之共軛物經製備性HPLC純化，收 集之溶離份冷凍乾燥後，產生黃色粉末；ES (m-H)· 1474.5,（m+H)+ 1476_2,（m+Na)+ 1498.3。 實例6
依據 P. Fuchs 等人（J. Am. Chem. Soc.，1997，119， 10004 ；參見例如：本文說明之化合物52之合成法）說明之 方法，合成乙二胺葉酸γ-醯胺（EDA-葉酸鹽），其揭示内容 已以引用之方式完全併入本文中。取EDA-葉酸鹽（600毫克） 懸浮於5毫升無水DMS0中。於60°C下攪拌4小時後，所得 溶液冷卻至20°C，添加4 eg· 1，2,4,5-苯四羧二酸酐（BTCA 酸酐）。5分鐘後，反應混合物倒至攪拌均勻之無水乙腈 中。離心單離所得沉澱，產生657毫克BTCA(—元酸酐）-EDA-葉酸鹽。 在授拌均勻之含道諾黴素（daunomycin)之無水DMS0溶 液中添加BTCA(—元酸酐）-EDA-葉酸鹽固體（1.5 eg.)。再 攪拌14小時後，仍有50%道諾黴素未反應（HPLC)，添加1.5 eg. BTCA(—元酸酐）-EDA-葉酸鹽。再攪拌4小時後，所有 162479.doc -83- 201231054 道諾黴素均消耗。在肌〇圖形中出現兩個滯留時間極相 近之波峰’代表最終餘物有兩種位置異構物。於乙猜中 沉殿後單離出粗產物，再經逆向HPLC純化。產物之結構 符合ES MS (m-H)· 1227.1。 實例7
於氬氣與(TC下，在攪拌均勻之含25〇毫克（〇25毫莫耳） 帕理他索130微升（〇 73毫莫耳）亨尼氏鹼之4 毫升無水二氯甲烷溶液中慢慢添加85微升（〇 8毫莫耳）
Alloc-Cl。續攪拌12小時，產物採用標準萃取技術單離。 此白色粉末2’-all〇c-帕理他索，未再純化即用於下一個步 驟。
此步驟中，取1〇8毫克（0.117毫莫耳）2，_all〇c_帕理他索 /谷於1 .〇毫升無水乙腈中，於氬氣下搜拌添加毫克（m7 毫升）1，2,4,5-苯四羧二酸酐（BTCA酸酐）與21微升（〇 12〇毫 莫耳）亨尼氏鹼至此溶液中。續攪拌2 5小時。在另一個反 應燒瓶中，取52毫克EDA-葉酸鹽於60°C下攪拌，直到所 有物質均溶解為止（約60分鐘）。冷卻至室溫後，添加前述 反應混合物至溶液中，續攪拌2小時。滴加反應混合物至 均勻攪拌之含乙腈/乙醚（20:80)混合物中。經離心分離黃 色/冗殿’再經製備性HPLC純化。產物之結構符合id與2D 162479.doc • 84- 201231054 (COSY) W-NMR光言普；ES MS (m+H)+ 1555.5。 實例8
(2-吡啶基二硫代）丙酸酯](81>1)1>_腙）與幾粒吡啶鑌對曱苯 嶒酸鹽之混合物於氬氣下攪拌溶解於無水曱醇中。於室溫 下攪拌反應混合物8小時。蒸發溶劑至乾。殘質經使用 1.5%二乙胺之氣仿/甲醇（9〇:1〇)溶液預處理之矽石管柱純 化。所得阿克拉黴素醯基腙溶於最少量乙腈中。於氬氣 下，在所得溶液中慢慢添加等莫耳量Pte-y-Glu-Cys-OH(溶 於水中’調整至PH=6.8)。pte_Y_Glu_Cys 〇H之製法類似實 例2說明之製法’其一般說明於反應圖^ 2中。該二硫化物 交換反應進行1〇分鐘。慢慢添加反應混合物至過量乙腈 中，離心單離所得沉澱。取沉澱再懸浮於乙腈中一次，攪 拌15刀鐘後’離心分離。於高度真空下乾燥一夜後，得到 充刀純度之最終共輛物（HPLc) ; ES MS (m+H)+ 1474.1。 實例9
162479.doc •85. 201231054 取含1.0 eg阿克拉黴辛 傲京興1.2 eg. β·馬來醯亞胺基丙酸_ TFA於氬氣下攪拌 畔％…、水f酵中。於室溫下攪拌反應 '°物"時。蒸發溶劑至乾。殘質通過使用1.5。/。三乙胺 之氣仿/甲醇（9〇:1〇)溶液預處理之短妙石管柱。在另一個 燒瓶中，於氬氣下使肽片段Pte个⑴叶仙…郁溶於 水中同時調至pH 6.8〇Pte个Glu-Y-Glu-Cys-〇H之製法類 似實例2說明之製法，其一般說明於反應圖中。在所得 黃色溶液中慢慢添加溶於最少量甲醇中之阿克拉黴素之含 馬來酿亞胺基-腙。反應混合物於氬氣下攪拌1小時。排除 甲醇，殘質經HPLC之製備性管柱純化後，冷康乾燥；Es MS (m+H)+ 1722.3。 實例9b
162479.doc -86- 201231054 實例9c
實例9b與9c化合物之製法係由阿黴素（d〇x〇rubicin)(i4-羥基道諾黴素）衍生物，依據實例9a —般說明之製法製 備。 實例10a HN^NHi
強效性細胞毒性藥物雙-吲哚基-閉聯_l，2,9,9a-四氫環丙 [c]苯並[e]吲哚-4-酮（雙-吲哚基-閉聯-CBI)之5"-(N-Boc)胺 基類似物係依據D. Boger等人說明於J. Org. Chem_，1992, 57，2873中之方法，但稍作修改後製成，其揭示内容已以 引用之方式完全併入本文中。 肽片段 Pte-Y-Glu-Asp-Arg-Asp-Cys-OH係依一般說明於 反應圖12之方法，以承載在聚合物上之連續製法，使用 162479.doc -87· 201231054
Fmoc法，於對酸敏感之H-Cys(4-曱氧三苯甲基）-2-氣三苯 曱基-樹脂上合成。使用PyBop作為活化試劑，以確保低當 量數之胺基酸可有效偶合。使用Fmoc-Asp(OtBu)-OH、 Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu)與 N^TFA-Pte-OH作 為受保護之胺基酸構成單位。每一個偶合步驟後，於標準 條件下（20%六氫吡啶之DMF溶液）脫除Fmoc保護基。最後 一個組合步驟後，以三氟乙酸、乙二硫醇與三異丙基矽烷 處理聚合物擔體，裂解肽。此反應亦同時脫除t-Bu與t-Boc 保護基。肽粗產物經製備性HPLC純化，產生1^1()-丁？八-?16-γ-Glu-Asp-Arg-Asp-Cys-OH。於氫氧化銨水溶液（pH=l 0.0) 中脫除三氟乙醯基保護基。
Lev-Val-OH係採用標準合成法合成，包括由纈胺酸甲酯 鹽酸鹽與乙醯丙酸，於EDC與亨尼氏鹼之存在下縮合後， 使用氫氧化裡與水水解甲醋。 複合物共扼物之最後組合法始自5”-(N-Boc)胺基-雙-吲 哚基-閉聯-CBI脫除N-Boc基，所釋出之胺基與Lev-Val-OH 之羧基官能基，於EDC之存在下偶合。由乙醯丙酸部份基 團之酮官能基與1.2 eg. β-馬來醯亞胺基丙酸-TFA於四氫呋 喃中反應，形成腙。經層析純化後（矽石，THF/己烷 = 1/1)，取上述反應產物溶於DMSO中。於氬氣下，在此溶 液中添加0.9 eg Pte-y-Glu-Asp-Arg-Asp-Cys-OH，攪拌反 應混合物18小時。冷凍乾燥排除溶劑，殘質經HPLC純 化。 實例10b 162479.doc 88- 201231054
實例10c與10c化合物係依實例i〇a一般說明之方法’由 5”-(N-Boc)胺基-雙丨哚基-閉聯_CBI之衍生物製備。 實例11
^ 切τ灸羥基與亞硫醯 氯中之氯交換。此產物經過氧化氫， _ 風於乙酸與乙酸酐之存 在下氧化（J. Am. Chem. Soc.，1950，72 so “ ,^ A 59，其揭示内容已 以引用之方式完全併入本文中），產 ^ L ^ t 度生烯丙基β-氯乙基 爾。此產物與氣二f基矽烷，於觸 那戛”氣鉑酸氫鹽（IV) I62479.doc -89- 201231054 及加溫下反應’蒸餾後，產生3-(β·氣乙基磺醯基）丙基二 甲基矽烷基氣。此氯矽烷使用1 eg.吡啶作為鹼，使高細胞 毒性之化合物根毒素（rhizoxin)之經基梦烧化。此分子中之 β-氣乙基颯部份基團經過量三乙胺處理，使氣化氫順利進 行β-消去反應’產生各乙烯基砜。 其他反應夥伴：肤片段Pte-y-Glu-Arg-Asp-Cys-OH係依 實例2與反應圖12 —般說明之方法，以承載在聚合物上之 連續製法，使用Fmoc法製備。 複合之共軛物之最終組合法係由肽片段之硫醇基與附接 在根毒素上之矽聯結基之乙烯基颯部份基團進行来契爾 (Michael)加成反應而達成。此轉形法之反應介質為5〇:5〇 乙腈/水（ρΗ=7·2)。於室溫下攪拌24小時後，於製備性管柱 上進行HPLC後，單離出最終共軛物；ES MS (m+H)+ 1631.6; 1629.6。 實例12
根毒素與矽鏈結之共軛物係採用實例11說明之製法製 備，但其中改用自商品取得之氣甲基苯基矽烷替代氣二曱 基矽烷。 實例13 含半胱胺酸二硫化物鍵結之化合物之一般製法 162479.doc -90· 201231054 取硫代續酸酯4(1當量）（依Ranasinghe與Fuchs, Synth. Commun. 18(3)，227-32 (1988)之方法製備，其揭示内容已 以引用之方式完全併入本文中）與藥物、藥物類似物或藥 物衍生物5(1當量）反應，製備藥物硫代磺酸酯6之甲醇溶 液，依反應圖13所示。R為烧基或芳基，l為合適之脫離 基，如：鹵素、五氟苯基’等等’ η為1至4之整數，乂為_ Ο-、-ΝΗ-、_C(())0-或-C(0)NH-。以 TLC觀察各起始物之 消失情形’即可追蹤轉化程度（矽膠；CHCl3/MeOH=9/l)。 反應圖13
Ο 〇 4a
y'人 4c 含葉酸鹽-肽基片段Pte-Glu-(AA)n-Cys-OH(9)之製法係 依反應圖14所示，以承載在聚合物上之連續製法，使用 Fmoc法，於對酸敏感之Fmoc-Cys(Trt)-Wang樹脂⑺上製 備。R丨為Fmoc，R2為三苯甲基，DIPEA為二異丙基乙胺。 使用PyBop作為活化試劑，以確保有效偶合。每一個偶合 步驟後，於標準條件下脫除Fmoc保護基。依反應圖丨4之說 明’使用適當保遵之胺基酸構成單位如：Fmoc-Glu- 162479.doc -91· 201231054
OtBu、N10-TFA-Pte-OH，等等，且在步驟（b)中以 Fmoc-AA-OH代表。因此，AA指經適當保護之任何胺基酸起始 物》該涉及Fmoc-AA-OH之偶舍順序（步驟與係進行 "η"次，以製成固體承載之肽8，其中11為整數，可能等於0 至約100»最後一個偶合步驟後，脫除殘餘之Fmoc基團， 該肽接著與麩胺酸鹽衍生物偶舍（步驟（C))，脫除保護基， 與TFA保護之蝶酸偶合（步驟（d))。然後以二氟乙酸、乙二 硫醇與三異丙基矽烷處理聚合物擔體，裂解肽（步驟（e))e 此等反應條件亦同時脫除t-BU、14〇(：與Trt保護基。使用 驗處理後，脫除TFA保護基（#"驟⑴），產生含葉酸鹽之含
Cys-肽基片段9。 反應圖14
a,c,a.d Ο
(a) 20% 六氫吡啶 /DMF;(b) Fmoc-AA-OH, PyBop, DIPEA, DMF; (c) Fmoc-Glu(0-t-Bu)-OH, PyBop, DIPEA, DMF; (d) l.N10-(TFA)-Pte-OH; PyBop, DIPEA, DMSO; (e) TFAA, (CH2SH)2, i-Pr3SiH; (f) NH4OH，pH 10.3。 藥物共輛物之製法係由葉酸鹽衍生物9(0.9-0.95當量）與 162479.doc -92- 201231054 藥物硫代磺酸酯6於去離子水（0·04 Μ，使用0·1 N NaHC03 調至pH 7)中，於氬氣下反應約30分鐘，形成二硫化物鍵 結。真空蒸發曱醇時，共軛物可經製備性HPLC純化（Prep
Novapak HR C18 19x300 mM管柱；移動相（A)-1.0 mM磷酸 鹽緩衝液’ pH=6 ;有機相（B)-乙腈；梯度條件為30分鐘 内’自99。/〇 A與1% B至50% A與50% B，流速=15毫升/分 鐘）。 實例14a s io^ η nh2h » ^ iH NMR (DMSO_d6) δ 4.7 (d，1H)，4.95 (t，ih)，6·7 (d 4H)，6.9 (t，lH)，7.95 (d，2H)，8，1 (d，2H)，8_2 (m，1H), 8 - (s, IH), 8.4 (s;, IH), 8.7 (s, IH), 10.2 (Sj 1H)? n g ^ 2H)。 實例14b
ES MS (m-H)· 1436.4, (m+H)+ 1438.3 〇 實例14c
*H NMR (DMS0-d6/D20) δ 1.0 (s, IH), (s, IH), 1.6 (s 162479.doc -93· 201231054 1H), 1.8 (s, 1H), 2.1 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.65 (dd, 2H), 3.7 (d, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.55 (q, 2H), 4.6 (d, 2H), 4.95 (d, 1H), 5.9 (t, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.95 (d，2H)，8.6 (s，1H)，8.95 (d，1H)。 實例14d
!H NMR (DMSO-d6/D2〇) δ 10.85 (d, 2H), 1.05 (d, 2H), 1.2 (d, 2H), 1.7 (d, 2H), 3.95 (d5 1H), 4.05 (dd, 1H), 5.4 (dd, 1H), 5.7 (dd, 1H), 6.65 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.95 (s, 1H)，8.65 (s, 1H)。 實例14e
ES MS (m+H)+ 1487.23; *H NMR (DMS0-d6/D20) δ 0.9 (t，2H)，1.3 (t，2H)，2.15 (t，2H)，3.2 (dd，1H)，4.0 (t，1H)， 4.15 (q, 1H), 5.3 (s, 2H), 5.5 (s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.0 (s, 1H)，7.4 (m, 2H)，7.55 (d，2H)，8.0 (d，2H)，8.6 (s，lH)。 162479.doc •94- 201231054 實例14a、14b、14c、14d與14e係依下列一般製法製 備。在含-OH基之相應藥物之攪拌均勻溶液（1當量含於無 水CH/l2或無水THF)中，於氬氣下添加6_(三氟曱基）苯並 二唑基2-(2’-吡啶基二硫代乙基碳酸酯（13當量）與n,n_二 甲基胺基吡啶（1·5當量）。反應混合物攪拌3小時，經矽石 層析法單離吡啶基二硫基衍化之藥物（各實例>65%卜取相 應之肽基片段（0.5當量）（依反應圖12所示之一般製法製備） 溶於DMSO中，在所得透明黃色溶液中添加吡啶基二硫基 衍化之藥物。30分鐘後’反應即完成，共輛物經hpLC純 化。實例14e中，先取肽基片段Pte_Glu_Asp_Arg_AspAsp_ Cys-OH溶於水中’使用〇.1N HC1調整溶液pH至2.5，使肽 基片段沉殿。離心收集肽基片段，乾燥，溶於DMS〇中， 供進一步與吡啶基二硫基衍化之藥物反應。 實例15
SN 38(10-經基-7-乙基喜樹驗）之中間物4_(2_叱咬基二硫 基）苯曱基碳酸酯係依P. Senter等人說明於j. 〇rg. Chem. 1990，55，2875之方法製備’其揭示内容已以引用之方式完 全併入本文中。取肤基片段Pte_Glu-Asp-Arg-Asp-Cys-OH 溶於DMSO中，在所得透明黃色溶液中添加吡啶基_二硫基 162479.doc •95- 201231054 衍化之藥物。30分鐘後’反應完成’共轆物經HPLC純 化；ES MS (m+H)+ 1425.38; 4 NMR (DMS0-d6/D20) δ 0.9 (t), 1.15(t), 3.9 (t), 4.0 (t), 4.25 (t), 5.1 (m), 5.2 (s), 5.4 (s), 6.55 (d)，7.25 (d), 7.35 (d)，7.5 (d)，7.9 (d)，8.55 (s)。 實例16a
實例16a與16b化合物係依反應圖12—般說明之製法，由 肽基片段Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-Asp_Cys-OH製備。此肽基 片段與閉聯-CBI-雙-吲哚之馬來醯亞胺基衍生物進行米契 爾加成反應’產生實例16a葉酸鹽共軛物。該肽基片段亦 與硫代磺酸酯或吡啶基二硫基-活化之長春花鹼反應，形 成實例16b。閉聯-CBI-雙-吲哚之馬來醢亞胺基衍生物、與 硫代績酸醋及。比啶基二硫基活化之長春花鹼中間物係採用 本文說明於其他實例中之方法製備。 實例17a 162479.doc •96· 201231054
HaN^NH
HN 取去乙醯基長春花鹼單醯肼（丨當量）（參見Barnett等人之】
Med.Chem.，1978, 21，88,其揭示内容已以引用之方式完全 併入本文中）經含1當量三氟乙酸之新鮮蒸餾之THF處理。 攪拌10分鐘後，溶液經丨.05當量N_(4_乙醯基笨基）馬來醯 亞胺處理。於45分鐘内完全形成醢基腙，蒸發溶劑。取肽 基片段 Pte-Glu-Asp-Arg-Asp-As_p-Cys-OH(0.85 當量）（依反 應圖12一般說明之方法製備）溶於水中，使用0.1 N HC1調 至pH 2.5，使肽沉澱。離心收集肽基片段，乾燥，溶於 DMSOt。在所得透明黃色溶液中添加亨尼氏驗⑴當量） 與醯基m ϋ加合物。H、時後，最終共扼物經册^純 化0 實例17b
實例17c
162479.doc -97- 201231054 實例17b與17c係依實例17a說明之製法，由相應之肽基 片段與CBI之單醯肼衍生物製備。 實例18-41化合物係依實例13 —般說明之方法製備。實 例18-41採用電喷灑質譜（ES MS)與其他光譜技術（包括1D 與2D NMR)與UV鑑別其特性。 實例18
0 C02H η ο 〇γ^Νν^°°2Η H o co2h h
V 實例19
UV (nm) 233 (max), 255,280; *H NMR (D20, NaOD, CD3CN) δ U5 (d, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.6 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.9 (s, 1H), 5.3 (s, 1H), 6.5 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d,2H), 8.4 (s, 1H). 實例20
ES MS (m-H)' 935.6, (m+H)+ 937.4, (m+Na)+ 959.5.
162479.doc -98- 201231054 *H NMR (D20, NaOD, CD3CN) 5 0.1 (s, 1H), 1.1 (s, 3H), 1.2 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.3 (dd, 2H), 3.8 (d, 1H), 4.3 (q, 2H), 4.9 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.4 (q", 1H), 5.55 (d, 1H), 5.65 (d, 1H), 6.1 (t, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.9 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 8,.15 (d, 2H), 8.7 (s, 1H).
實例22 NH 人γΝγ^、Ν H
0 實例23
ES MS (m-H)' 1136.5. 實例24
ES MS (m-H)' 1136.3, (m+H)+ 1138.0. 實例25
ES MS (m+H)+ 1382.3, (m+Na)+ 1405.4. 實例26 162479.doc -99- 201231054
ES MS (m-H)· 1379.2, (m+H)+ 1381.2. 實例27 Η2ΐ气 COOH ti 〇<s^nh2 h 〇 ;r
ES MS (mH)" 949.2; !HNMR (D20) δ 1.55 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.75 (dd, 2H), 2.95 (dd, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.3 (dd, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.85 (q, 2H), 6.5 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 8.5 (s, 1H). 實例28
O iNAVN^'N 人 N*V H
HN
H2N *H NMR (DlylSO-i/6) 5 1.5 (s), 2.25 (t), 2.75 (m), 3.9 (q), 4.6 (d), 4.85 (t), 6.6 (d), 7.6 (d)，7.9 (d)，8.15 ⑷，8.25 (t)，8.65 (s), 8.7 (m), 9.3 (xn), 10.2 (t). 實例29 162479.doc •100- 201231054
j hn^nh2 ES MS (m-H)' 1413.5, (m+H)+ 1415.3. o
實例30 hnavnv^n HznW*1 H
ES MS (m+H)+ 1530.2; NMR (DMSO-^2〇) δ 1.2 (s, 1H), 2.9 (t, 1H), 3.65 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.35 (t, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (s, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.25 (s, lH),8.7(s, 1H). 實例31
^NMR (DMSO-c/6) δ 1.75 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 2.1 (t, 2H), 4.3 (t, 1H), 4.6 (d, 1H), 4.9 (t, 1H), 6.6 (ds 2H), 8.15 (s, 2H), 8.6 (s, 1H).
實例32 H2NvNH
實例33 162479.doc -101 - 201231054 Ο 'ΗΝΑγΝγ^Ν η2νλνΛν^ η 、ΝΗ ΗΝ 人 ΝΗ2 Ο
OAc ES MS (m-H)* 1491.1, (m+H)+ 1493.1; *H NMR (DMSO-t/^O) 5 4.15 (q, 1H)., 4.6 (d, 1H), 4.9 (t, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.9 (d, 1H)S 7.95 (d, 2H), 8.15 (d,2H), 8.6 (s, 1H). 實例34 H2N 丫 NH hL· nh2 OAc *H NMR (DMSO-i?6/D2〇) 6 2.1 (t, 2H), 2.75 (q, 2H), 4.3 (t, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.9 (t, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.2 (t, 2H), 8.6 (s, 1H).實例35
o ΗΝΑΥΝγ^Ν H2N 人N 人 H
l〇2C HO；
，2〇Ί h o fcT 、NH J HN 八 NH2
實例36
S02? H0^S ^ Η 〇 rCT 〇 irVkNA^%-N\,NYAN\N'^C02H HN^Tf^N^ H 〇H 〇 :、H 〇 V; N^N^NJ H ^NH
ES MS (m+H)+ 1680.4; 'H NMR (DMSO-af^O) δ 0.3 (s, 3H), 0.35 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 2.15 (t, 2H), 4.15 (t, 1H), 4.85 )t, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.55 (t, 4H), 7.9 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H). 實例37 162479.doc -102· 201231054
p-N^C02H H02C lU NMR (DMS0-^)20) δ 1.1 (s, 3H), 1.8 (s, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.8 (t, 1H), 6.6 (d, 2H), 7.8 (d31H), 8.1 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H). 162479.doc 實例38
實例39
實例40
實例41
-103- 201231054
實例42 接受EC 112處理之小白鼠腫瘤生長之抑制作用 以帶有皮下Ml09腫瘤之Balb/c小白鼠評估其經靜脈内 (i.v.)投與實例9b化合物（EC111)與9c化合物（EC112)時之抗 腫瘤活性’其中藥物為柔紅黴素（daun〇rubicin)。於右腋窩 之皮下組織植入1X 1 〇6個Ml09細胞腫瘤後4天，每週2次為 小白鼠（5隻/組）i.v.注射2-10微莫耳/公斤實例9b或實例9c化 合物或未共軛物之柔紅黴素或PBs，共4週》每間隔3天或4 天’採用量徑器測量各處理組之腫瘤生長。採用公式 V=axb2/2計算腫瘤體積，其中”a"為腫瘤長度，”b”為寬 度，以毫米表示。亦間隔3天或4天，測量動物體重。 如圖1與2所示，以實例9c處理時，可有效延缓μι〇9腫 瘤生長’沒有顯著毒性（以動物體重為基準）。未共軛物之 阿黴素（doxorubicin)亦出現抗腫瘤反應，但在體重上亦出 現毒性。 實例43 接受E C10 5處理之小白鼠腫瘤生長之抑制作用 依實例42之方法，但改用實例1〇a之化合物（EC1〇5)，其 中該藥物為雙-吲哚基·閉聯·CBI。實例1〇a化合物之注射劑 量為0.3微莫耳/公斤，此外亦測試兩種皮下腫瘤模式，包 括M109模式（葉酸鹽受體_陽性）與4T1模式（葉酸鹽受體-陰 162479.doc •104· 201231054 it)有些動物同時接受注射過量67倍之游離葉酸鹽（20微 莫耳/公斤，FA)與共輕物（亦即實例1 〇a化合物）^ 使用實例10a化合物時，出現顯著抗腫瘤反應，在動物 體重上沒有出現顯著毒性（參見圖3與4)。實例1〇a化合物之 抗腫瘤反應會被過量之游離葉酸鹽封阻，證明該反應之專 一性（參見圖3)。如圖5所示，4T1模式（葉酸鹽受體_陰性） 中沒有出現抗腫瘤活性，再次證明該反應之專一性。 實例44 接受EC 145處理之小白鼠腫瘤生長之抑制作用 以帶有皮下M109腫瘤之Balb/c小白鼠評估其經靜脈内 (i.v.)投與實例16b化合物（EC145)時之抗腫瘤活性，其中藥 物為去乙醯基長春花鹼單醯肼。於右腋窩之皮下組織植入 1X 106個Ml09細胞腫瘤後約11天（tQ時之平均腫瘤體積=6〇 mm3)，每週2次（BIW)為小白鼠（5隻/組）i.v·注射15〇〇毫微莫 耳/公斤EC145或相等劑量體積之PBS(對照組），共3週。每 間隔2天或3天’採用量徑器測量各處理組之腫瘤生長。採 用公式V=axb2/2計算腫瘤體積，其中”a"為腫瘤長度，"b" 為寬度，以毫米表示。 如圖6所示，以EC145處理時’相對於使用生理食鹽水 處理之動物中Ml 09之腫瘤生長’可有效延緩Ml 09腫瘤生 長 實例45 接受EC140處理之小白鼠腫瘤生長之抑制作用 以帶有皮下M109腫瘤之Balb/c小白鼠評估其經靜脈内 162479.doc -105- 201231054 (ι.ν_)投與實例17a化合物（EC 140)時之抗腫瘤活性，其中藥 物為去乙醯基長春花驗單醯胼。於右腋窩之皮下組織植入 lxlO6個M109細胞腫瘤後約丨丨天⑴時之平均腫瘤體積 mm3)，每週3次（TIW)為小白鼠（5隻/組）i.v.注射丨500毫微莫 耳/公斤EC140或相等劑量體積之PBS(對照組），共3週。每 間隔2天或3天’採用量徑器測量各處理組之腫瘤生長。採 用公式V=axb2/2計算腫瘤體積，其中"a"為腫瘤長度，％，, 為宽度’以毫米表示。 如圖7所示，以EC140處理時，相對於使用生理食鹽水 處理之動物中M109之腫瘤生長，可有效延緩M1〇9腫瘤生 長 實例46 接受EC136處理之小白鼠腫瘤生長之抑制作用 以帶有皮下L1210A腫瘤之DBA小白鼠評估其經靜脈内 (i.v.)投與實例10b化合物（EC136)時之抗腫瘤活性，其中藥 物為CBI。於右腋窩之皮下組織植入〇 25>< 1〇5個L1210A細 胞腫瘤後約5天（t〇時之平均腫瘤體積約5〇 mm3，5隻小白鼠 /組），每週3次（TlW)i.v.注射400毫微莫耳/公斤EC136或僅 相等劑量體積之PBS(對照組），共3週。每間隔2天或3天， 採用量徑器測量各處理組之腫瘤生長。採用公式v=axb2/2 計算腫瘤體積’其中"a”為腫瘤長度，，，b"為寬度，以毫米 表示。 如圖8所示，以EC136處理時，相對於使用生理食鹽水 處理之動物中L1210A之腫瘤生長’可有效延緩l121〇a腫 162479.doc -106- 201231054 瘤生長。 實例47 多種不同葉酸鹽-藥物共軛物對細胞DNA合成作用之抑 制性 採用可預估藥物抑制葉酸鹽受體-陽性KB細胞生長之能 力之活體外細胞毒性分析法分析實例17b、i〇b、i6a、 l〇c、17a、16b、14e與 15化合物（分別為 EC135、EC136、 EC137、EC138、EC140、EC145、EC158與 EC159)。此等 化合物係由葉酸鹽聯結各化療性藥物所組成，其係依本文 說明之製法製備。取KB細胞曝露在37。(：下，指定濃度之 葉酸鹽-藥物共軛物中長達7小時（參見圖9-16之X轴），其中 含或不含過量至少1 〇〇倍之葉酸。隨即以新綷培養基潤洗 細胞一次，於下，與新鮮培養基培養72小時。採用 3H-胸苷吸收分析法分析細胞活力。 如圖9-16所示’可隨劑量變化測得細胞毒性，且大多數 情況下，ICm值（使新合成之DNA中3H-胸苷吸收量降低 5〇°/。時所需之藥物共輛物濃度）在毫微莫耳濃度之低範圍 内。此外’此等共軛物之細胞毒性亦在過量游離葉酸之存 在下降低’表示所觀察到之細胞死亡係經由與葉酸鹽受體 之結合作用所媒介。 採用EC158與包括IGROV(已知之細胞株）、A549-純系_ 4(經人類葉酸鹽受體cdNA轉感染之A549細胞）、新細胞 株-01(於活體内葉酸鹽受體表現中選拔之細胞株_01突變細 胞）、M109、4T1純系-2(經鼠類葉酸鹽受體cDNA轉感染之 162479.doc -107· 201231054 4Τ1細胞）與HeLa細胞之細胞株進行此種分析法，亦得到類 似結果。 【圖式簡單說明】 圖1出示EC112(實例9c)對M109腫瘤生長之抑制作用。 圖2出示EC112(實例9c)對動物體重之影響。 圖3出示EC105(實例10a)對M109腫瘤生長之抑制作用。 圖4出示EC105(實例10a)對動物體重之影響。 圖5出示 EC105(實例10a)對4T1腫瘤生長沒有抑制作 用。 圖6出示EC145(實例16b)對Μ109腫瘤生長之抑制作用。 圖7出示EC140(實例17a)對Ml 09腫瘤生長之抑制作用》 圖8出示EC136(實例10b)對L1210腫瘤生長之抑制作用。 圖 9-16 出示 EC135、EC136、EC137、EC13 8、EC140、 EC145、EC158 與 EC159(分別為實例 17b、10b、16a、 10c、17a、16b、14e與15)對細胞DNA合成之抑制作用。 162479.doc 108-

Claims (1)

  1. 201231054 七、申請專利範圍： 1.種維生素受體結合性藥物輸送共扼物，其包含： (a) 維生素梵體結合性部份基團； (b) 雙價聯結基；與 (c) 藥物或其類似物或衍生物； 其中維生素受體結合性部份基團係共價聯結至雙價聯 結基； 该藥物或其類似物或衍生物係共價聯結雙價聯結基丨 以及 該雙價聯結基包含一個或多個選自下列各物組成之群 中之成分：間隔聯結基、可釋放之聯結基、與雜原子聯 結基，與其組合； 其限制條件為雙價聯結基包括至少一個不為二硫化 物之可釋放之·聯結基，且該維生素受龍合性藥物輸送 共軛物不為下式化合物，
    或其醫藥上可接受之鹽’其中D為生物鹼（a alkaloid)或其類似物或衍生物。 vinca 2.根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中維生 素受體結合性部份基團係選自下列各物組成之群中：維 生素、及維生素受體結合性類似物與其衍生物。 3·根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中雜原 162479.doc 201231054 子聯結基為氮、氧或硫原子，或選自如下式基團：_ NHR NHR2-、_s〇-、_s(0)2、與-NR3〇-，其中 R1、R2與 R为別獨立選自下列各物組成之群中：氫烷基、芳 基、芳基烷基、經取代之芳基、經取代之芳基烷基、雜 芳基、經取代之雜芳基與烷氧烷基。 4.根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中間隔 聯結基係選自下列各物組成之群中：幾基、硫逐幾基、 伸烷基、伸環烷基、伸烷基環烷基、伸烷基羰基、伸環 烷基羰基、羰基烷基羰基、伸烷基琥珀醯亞胺_3_基、 1-(羰基烷基）琥珀醯亞胺_3_基、伸烷基次硫醯基、磺醯 基烷基、伸烷基次硫醯基烷基、伸烷基磺醯基烷基、羰 基四氫-2H-吡喃基、羰基四氫呋喃基、卜（羰基四氫_2H_ «比喊基）琥拍醯亞胺-3-基與1-(羰基四氫呋喃基）琥珀醯亞 胺-3-基’其中各該間隔聯結基可視需要經一個或多個取 代基X1取代； 其中各取代基X1分別獨立選自下列各物組成之群中： 烧基、烧氧基、烧氧基烧基、羥基、經基烧基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、函素 '齒 代烧基、氮硫基烧基、烧硫基烧基、芳基、經取代之芳 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、羧基、羧基烷基、烧基羧酸酯、烧基院酸g旨、 胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-醯基胺基、與r7_ 醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 之群中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中R6與R7分 162479.doc -2 - 201231054 別獨立選自下列各物組成之群巾：胺基酸、胺基酸衍生 物、與肽。 5. 根據中凊專利範圍第4項之藥物輸送共輛物，其中雜原 子聯、基為氮，其中取代基χι與雜原子聯結基與其所鍵 結之間隔聯結基共同形成雜環。 6. 根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中該可 釋放之聯結基係選自下列各物組成之群中：亞甲基、卜 烷氧伸烷基、1-烷氧伸環烷基、丨_烷氧伸烷基羰基、^ 烷氧伸環烷基羰基、羰基芳基羰基、羰基（羧基芳基）羰 基、羰基（雙羧基芳基）羰基、函代伸烷基羰基、伸烷基 (二烷基矽烷基）、伸烷基（烷基芳基矽烷基）、伸烷基（二 芳基碎烧基），.（二烷基矽烷基）芳基、（烷基芳基矽烷基） 芳基、（二芳基矽烷基）芳基、氧羰基氧、氧羰基氧烷 基、磺醯基烷基、亞胺基亞烷基、羰基亞烷基亞胺基、 亞胺基環亞烷基、羰基環亞烷基亞胺基、伸烷基磺醯 基、伸烷硫基、伸烷基芳硫基與羰基烷硫基，其中各該 可釋放之聯結基可視需要經一個或多個取代基X2取代； 其中各取代基X2分別獨立選自下列各物組成之群中： 燒基、烧氧基、院氧基烧基、經基、經基烧基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、鹵素、鹵 代烷基、氫硫基烷基、烷硫基烷基、芳基、經取代之芳 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、 胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-醯基胺基、與R7- 162479.doc 201231054 立選自下列各物組成 與肽，其中R6與R7分 胺基酸、胺基酸衍生 醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨 之群中：胺基酸'胺基酸衍生物、 別獨立選自下列各物組成之群中： 物、與肽。 7·根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共輛物，其中雜原 子聯結基隸，其巾取代基X2與雜原子聯結基與其所鍵 結之可釋放之聯結基共同形成雜環。 8.根據申請專利範圍第5項之藥物輸送共軛物，其中該雜 環係選自下列各物組成之群t :料咬、六氫吼咬^ 唑啶、異呤唑啶”塞唑啶、異嘍唑啶、吡咯啶酮、六氫 吡啶酮、哼唑啶酮、異，号唑啶酮，塞唑啶酮、異噻唑啶 酮與琥珀醯亞胺。 根據申請專利範圍第7項之藥物輸送共軛物，其中該雜 9. 環係選自下列各物組成之群中：吡咯啶、六氫吡啶、咩 唑啶、異呤唑啶、嘧唑啶、異噻唑啶、吡咯啶酮、六氫 吡啶酮、哼唑啶酮、異噚唑啶酮、嘧唑啶_、異噻唑啶 酮與琥珀醯亞胺》 1 〇·根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為氮，其中可釋放之聯結基與雜原子聯結基 共同形成二價基團，包括伸烷基吖基伸烷基羰基 吖元-1 -基、羰基烷基吖呒_ i _基、伸烷基次硫醯基吖吮_ 1-基、次硫醯基烷基吖呒小基、磺醯基烷基吖呒小基、 或伸烷基磺醯基吖0元_1_基，其中各該可釋放之聯結基可 視需要經一個或多個取代基X2取代； 162479.doc -4- 201231054 其中各取代基x分別獨立選自下列各物組成之群中： 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、函素、齒 代烷基、氫硫基烷基、烷硫基烷基、芳基、經取代之芳 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、 胍基烧基、R4.·幾基、R5-幾基烧基、尺6_醯基胺基、與 醯基胺基烷基’其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 之群中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中R6與R7分 別獨立選自下列各物組成之群中：胺基酸、胺基酸衍生 物、與肽。 11. 根據申请專利範圍第10項之藥物輸送共輛物，其中雜原 子聯結基為氮，且可釋放之聯結基與雜原子聯結基共同 形成二價基團，包括伸烷基吖呒小基、羰基烷基吖 基、次硫醯基烷基吖呒-1_基、或磺醯基烷基吖呒小基。 12. 根據申請專利範圍第11項之藥物輸送共軛物，其中間隔 聯結基係選自下列各物組成之群中：羰基、硫逐羰基、 伸烷基羰基、伸環烷基羰基、羰基烷基羰基與丨_(羰基烷 基）琥珀醯亞胺-3·基，其中各該間隔聯結基可視需要經 一個或多個取代基X1取代； 其中各取代基X1分別獨立選自下列各物組成之群中： 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、齒素、鹵 代烷基、氫硫基烷基、烷硫基烷基、芳基、經取代之芳 162479.doc 201231054 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、叛基、缓基烧基、院基缓酸醋、炫基院酸醋、 胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6_醯基胺基、與r7_ 醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 之群中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中R6與R7分 別獨立選自下列各物組成之群中··胺基酸、胺基酸衍生 物、與肽； 且其中間隔聯結基鍵結可釋放之聯結基，形成吖呒醯 胺。 13.根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中藥物 為絲裂黴素、絲裂黴素衍生物或絲裂黴素類似物.，且可 釋放之聯結基係選自下列各物組成之群中.：.幾基烧硫 基、羰基四氫-2H-吡喃基、羰基四氫呋喃基、羰基四 氫·2Η-吡喃基）琥珀醯亞胺_3_基與丨·（羰基四氫呋喃基）琥 珀醯亞胺-3-基，其中各該可釋放之聯結基可視需要經一 個或多個取代基X2取代； 其中各取代基X2分別獨立選自下列各物組成之群中： 院基、烧氧基、烧氧基烧基、經基、經基烧基.、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、齒素、齒 代院基、氮硫基烧基、烧硫基院基、芳基、經取代之芳 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜方基、幾基、竣基烧基、烧基叛酸醋、烧基烧酸醋、 胍基烷基、R4·羰基、R5-羰基烷基、r6_醯基胺基、與R' 醯基胺基烧基’其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 162479.doc 201231054 之群中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中 別獨立選自下列各物組成 刀 物、與肽； 群中.絲酸、胺基酸衍生 且其中絲裂黴素之m结可釋放之聯結基，形成酿 基吖呒。 之藥物輸送共輛物，其中藥物 ，其中該可釋放之聯結基係選 伸烷基羰基胺基與丨_(伸烷基羰 ’其中該可釋放之聯結基鍵結 14_根據申請專利範圍第1項 包括以雙鍵鍵結之氮原子 自下列各物組成之群中： 基胺基）琥珀醯亞胺-3-基 藥物之氮，形成腙。 15·根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物包括硫原子’可釋放之聯結基係選自下列各物組成之 群中：伸烷硫基與羰基烷硫基，且其中可釋放之聯結基 鍵結藥物之硫，形成二硫化物。 16.根據申請專利範圍第4項之藥物輸送共軛物，其中該維 生素為包括氮之葉酸鹽，間隔聯結基係選自下列各物組 成之群中：伸烷基羰基、伸環烷基羰基、羰基烷基羰 基、與1-(羰基烷基）琥珀醯亞胺_3-基，其中間隔聯結基 鍵結葉酸鹽之氮’形成亞胺或烷基醯胺。 17·根據申請專利範圍第16項之藥物輸送共輛物，其中各取 代基X1分別獨立選自下列各物組成之群中··烷基、羥基 炫基、胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷 基、氫硫基烷基、烷硫基烷基、芳基、經取代之芳基、 芳基烷基、經取代之芳基烷基、羧基、羧基烷基、胍基 162479.doc 201231054 烷基、幾基、R5·幾基烷基、！^醯基胺基、與醯基 胺基烷基，其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成之群 中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中R6與R7分別獨 立選自下列各物組成之群中I胺基酸、胺基酸衍生物、 與肽。 18·根據申請專利範圍第4項之藥物輸送共軛物，其中雜原 子聯結基為氮，間隔聯結基係選自下列各物組成之群 中：伸烷基羰基、伸環烷基羰基、羰基烷基羰基與丨（羰 基烷基）琥珀醯亞胺-3-基，其中各該間隔聯結基可視需 要一個或多個取代基Χι取代，且間隔聯結基與氮鍵結， 形成酿胺。 19. 根據申請專利範圍第4項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為硫，間隔聯結基係選自下列各物組成之群 中.伸烷基與伸環烷基，其中各該間隔聯結基可視需要 經羧基取代，且間隔聯結基與硫鍵結，形成硫醇。 20. 根據申請專利範圍第4項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為硫，間隔聯結基係選自下列各物組成之群 中：丨-伸烷基琥珀醯亞胺_3_基與丨_(羰基烷基）琥珀醯亞 胺-3-基，且間隔聯結基與硫鍵結，形成琥珀醯亞胺-夂 基硫醇。 21. 根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為氧，可釋放之聯結基係選自下列各物組成 之群中：亞甲基、1-烷氧伸烷基、丨_烷氧伸環烷基、^ 烷氧伸烷基羰基與1-烷氧伸環烷基羰基，其中各該可釋 162479.doc 201231054 放之聯結基可視需要經一個或多個取代基χ2取代，且可 釋放之聯結基與氧鍵結，形成縮醛或縮酮。 22·根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為氧，可釋放之聯結基為亞甲基，其中該亞 甲基係經可視需要經取代之芳基取代，且可釋放之聯結 基與氧鍵結，形成縮醛或縮酮。 23. 根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物包括氮原子，雜原子聯結基為氮，且可释放之聯結基 係選自下列各物組成之群中：羰基芳基羰基、羰基（羧基 芳基）羰基、羰基（雙羧基芳基）羰基，可釋放之聯結基鍵 結雜原子聯結基之氮，形成醯胺，且亦鍵結藥物之氮， 形成醯胺。 24. 根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共軛物，其令該藥 物包括氧原子，雜原子聯結基為氮，且可釋放之聯結基 係選自下列各物組成之群中：羰基芳基羰基、羰基（羧基 芳基）羰基、羰基（雙羧基芳基）羰基，且可釋放之聯結基 鍵結雜原子聯結基之氮’形成醯胺，且亦鍵結藥物之 氧，形成酯。 25. 根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為氮’可釋放之聯結基係選自下列各物組成 之群中：亞胺基亞烷基、羰基亞烷基亞胺基、亞胺基環 亞烧基與|^基5衣亞烧基亞胺基，其中各該可釋放之聯会士 基可視需要經一個或多個取代基X2取代，且可釋放之聯 結基與氮鍵結，形成腙。 162479.doc 201231054 26. 27. 28. 根據申請專利範圍第6項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為氧，可釋放之聯結基係選自下列各物組成 之群中：伸烷基（二烷基矽烷基）、伸烷基（烷基芳基矽烷 基）、伸烷基（二芳基矽烷基）、（二烷基矽烷基）芳基、（烷 基芳基矽烷基）芳基與（二芳基矽烷基）芳基，其中各該可 釋放之聯結基可視需要經一個或多個取代基X2取代，且 可釋放之聯結基與氧鍵結，形成碎烧醇。 根據申請專利範圍第i項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物包括氮原子，可釋放之聯結基為函代伸烷基羰基，可 視需要經一個或多個取代基X2取代； 其中各取代基X2分別獨立選自下列各物組成之群中： 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、_素、鹵 代烷基、氫硫基烷基、统硫基烷基、芳基、經取代之芳 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、 胍基烷基、R4-幾基、r5_幾基烷基、r6_醯基胺基、與r7_ 醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 之群中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中尺6與R7分 別獨立選自下列各物組成之群中：胺基酸、胺基酸衍生 物、與肽； 且可釋放之聯結基鍵結藥物之氮，形成醯胺。 根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共輛物，其中該藥 物包括氧原子，可釋放之聯結基為伸烷基氧羰基或鹵代 162479.doc -10· 201231054 伸烷基羰基，可視需要經一個或多個取代基χ2取代； 其中各取代基X2分別獨立選自下列各物組成之群中： 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、函素、鹵 代烷基、氫硫基院基、烷硫基烷基、芳基、經取代之芳 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、 胍基烷基、R1-羰基、R5-羰基烷基、r6_醯基胺基、與r7_ 醯基胺基烷基，其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 之群中：胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中尺6與R7分 別獨立選自下列各物組成之群中：胺基酸、胺基酸衍生 物、與肽； 且可釋放之聯結基鍵結藥物之氧，形成碳酸酯或酯。 29_根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中該雜 原子聯結基為氧，間隔聯結基為伸烧基琥珀醯亞胺_ 基，可視需要經一個或多個取代基χΐ取代，且可釋放之 聯結基係選自下列各物組成之群中：亞甲基、丨_烧氧伸 烷基、1-烷氧伸環烷基、1-烷氧伸烷基羰基、丨_烷氧伸 環烷基羰基，其中各該可釋放之聯結基可視需要經一個 或多個取代基X2取代； 其中各取代基X2分別獨立選自下列各物組成之群中： 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、胺基、 胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、函素、鹵 代烷基、氫硫基烷基、烷硫基烷基、芳基、經取代之芳 162479.doc • 11 - 201231054 基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、雜芳基、經取代之 雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯、烷基烷酸酯、 胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、；^6_醯基胺基、與r7_ 醯基胺基烷基’其中R4與R5分別獨立選自下列各物組成 之群中·胺基酸、胺基酸衍生物、與肽，其中R6與R7分 別獨立選自下列各物組成之群中：胺基酸、胺基酸衍生 物、與肽； 且其中間隔聯結基與可釋放之聯結基分別鍵結雜原子 聯結基’形成琥珀醯亞胺小基烷基縮醛或縮酮。 30. 31. 32. 33. 根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中該雙 價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基、與可釋放之 聯結基共同形成3-硫代琥珀醯亞胺小基烷基氧甲基氧， 其中曱基可視需要經烧基或經取代之芳基取代。 根據申請專利範圍第i項之藥物輸送共軛物，其中該雙 價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基、與可釋放之 聯結基共同形成3-硫代琥珀醯亞胺_丨_基烷基羰基，其中 羰基與藥物或其類似物或衍生物形成醯基吖呒。 根據申請專利範圍第i項之藥物輸送共軛物，其中該雙 價聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基、與可釋放之 聯結基共同形成1 -烷氧伸環烷基氧。 根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中該雙 價聯結基包含間隔聯結基、雜原子聯結基、與可釋放: 聯結基共同形成伸烷基胺基羰基（二羧基伸芳基）羧酸 酯。 162479.doc •12· 201231054 34. 35. 36. 37. 38. 39. 根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共輛物，其中該雙 價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結基、與可釋放 之聯結基共同形成二硫代烧基絲醯肼，其中醯肼與藥 物或其類似物或衍生物形成腙。 ^據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中該雙 ^聯、、’。基包3雜原子聯結基、間隔聯結基、與可釋放之 聯結基共同形成3·錢琥㈣亞胺]隸錢基醯胼， 其中醯肼與藥物或其類似物或衍生物形成踪。 根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共輛物，其中該雙 價聯結基包含雜居；g ^ '、聯、，，=基、間隔聯結基、雜原子聯結 基、間隔聯結基、與可釋放之聯結基共同形成3·硫代烧 基嶒醯基烷基(二取代之矽烷基)氧，其中該二取代之矽 院基係經烧基或可視需要經取代之芳基取代。 根據申請專利範圍第i項之藥物輸送共輛物，其中該雙 價聯、。基包3夕個選自由：天然胺基酸與其立體異構物 組成之群中之間隔聯結基。 根據申請專利II m笛! τΕ # 摩圍第1項之樂物輸送共軛物，其中該雙 價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結基、與可釋放 之U共同形成3_二硫代院基氧幾基，其中幾基與藥 物或其類似物或衍生物形成碳酸醋。 祀據申1專利1&圍第1項之藥物輸送共輛物，其中該雙 仏聯、’σ基包'5可釋放之聯結基、間隔聯結基、與可釋放 之聯結基共同形虑3 _ _ t成3-一硫代芳基烷基氧羰基，其中羰基 ”藥物或其_似物或衍生物形成碳酸自旨，且該芳基可視 162479.doc •13· 201231054 需要經取代。 40.根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中該雙 仏聯結基包含雜原子聯結基、間隔聯結基、可釋放之聯 結基、間隔聯結基、與可釋放之聯結基共同形成3_硫代 破拍醯亞胺小基烧基氧院基氧亞院基，纟中該亞燒基與 藥物或其類似物或衍生物形成腙，各該烷基分別獨立選 出且氧烧基氧可視需要經烧基或可視需要經取代之芳基 取代。 其中該雙 與可釋放 其中該雙 與可釋放 41.根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物 價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結基 之聯、、、。基八同形成3 _二硫代烷基氧羰基醯肼< 42·根據申請專利範圍第i項之藥物輸送共概物 價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯絲..... 之聯、，。基八同形成3_二硫代燒基胺基，其中胺基與藥物 或其類似物或衍生物形成聯乙烯醯胺。 43. 根據申請專利範圍第42項之藥物輸送共輥物，其中該烧 基為乙基。 44. =據申請專利範圍第i項之藥物輸送共輛物，其中該雙 貝聯、》基^3可釋放之聯結基、間隔聯結基、與可釋放 之，、.-口基共同形成3_二硫代院基胺基幾基，其中該幾基 與樂物或其類似物或衍生物形成胺甲酸酯。 45. 根據”專利範圍第44項之藥物輸送共㈣，其中該烧 基為乙基。 46·根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共輛物，其中該雙 162479.doc 201231054 價聯結基包含可釋放之聯結基、間隔聯結基、與可釋放 之聯結基共同形成3_二硫代芳基烷基氧羰基，其中該羰 基與藥物或其類似物或衍生物形成胺曱酸酯或胺甲醯基 吖玩。 47 一種維生素受體結合性藥物輸送共軛物，其包含： (a)維生素受體結合性部份基團，其係選自下列各物組 成之群中：維生素與維生素受體結合性類似物與其 衍生物； ⑻雙價聯結基’纟包含3個雜原子聯結基、—間隔基與 至少一個不為二硫化物之可釋放之聯結基；以及 (c)藥物； 其中該維生素受體結合性部份基團利用第一個雜原子 聯結基共價聯結雙價聯結基； 6亥樂物利用第二個雜原子聯結基共價聯結雙價聯结 基；以及 ° 之聯結基利用第三個雜原子聯 素受體結合性藥物輪送共軛物 S亥間隔聯結基與可釋放 結基互相共價聯結； 但其限制條件為該維生 不為下式化合物，
    或其醫藥上可接受之鹽 其中D為生物鹼或其類似物 162479.doc 201231054 或衍生物。 種維生素受體結合性藥物輸送共扼物，其包含： 生物； 素又體結合性部份基團，係選自下列各物組成 :群中.維生素與維生素受體結合性類似物與其衍 (b) =:聯結基’其包含一雜原子聯結基、一間隔聯結 土、1夕個不為二硫化物之可釋放之聯結基；與 (c) l藥物；或其類似物或其衍生物， 與 價聯結 /、 維生素义體結合性部份基團共價聯結雙 及 该藥物或其類似物或衍生物共價聯結雙價聯結基；以 該間隔聯結基與可釋放之聯結基利用雜原子聯结基互 相共價聯結； Α 仁其限制條件為該維生素受體結合性藥物輸送共軛物 不為下式化合物， Η2Ν_ΝΗ 丫 類似物 或其醫藥上可接受之鹽，其中D為生物驗或盆 或衍生物。 49. -種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至仏項 中任一項之藥物輸送共軛物與其醫藥上可接受之載劑、 162479.doc -16 - 201231054 稀釋劑或賦形劑。 5〇· -種根據申請專利範圍第u48項中任—項之藥物輸送 共辆物於製造藥物之料’該藥物係用來消除含有病原 性細胞族群之宿主動物體内病原性細胞族群，其中該病 原性細胞族群中之成員具有可供維生素或其類㈣或:衍 生物、。σ之位置，且其中該結合位置係由該病原性細胞 獨特表現、過度表現、或優先表現。 51· -種維生素受體結合性藥物輸送共輕物，其包含： (a) 維生素受體結合性部份基團； (b) 雙價聯結基，其i右 ^ ^ 再具有第一個末端與第二個末端，·以 及 (c)偶合基； 結合性料基團騎生f或其類似 其中該維生素受體 物或衍生物； 前體； 附接雙價聯結 聯結基之第二 其中該偶合基為親核物、親電子物或其 其中該維生素受體結合性部份基團共價 基之第-個末端，且偶合基共價附接雙價 共r雙價聯結基包 群中之成八· „ 選自下列各物組成a 群中之成刀·間隔聯結基、 聯結基丨 枰孜之聯結基、與雜原3 限制條件為雙價聯結基包括 MM ^ m z, y 幻不為一硫a 物之可釋放之聯結基或其前體 52. -種維生素受體結 注樂物輸送共軛物，其如下式： 162479.doc -17- 201231054 V-L-D 其中L係選自下列各物組成之群中：（lr)C、（1丄與（lH)b 與其組合；其中⑹為可釋放之聯結[為間隔聯結 基且（1h)為雜原子聯結基； V為維生素受體結合性部份基團，D為藥物或其類似物 或衍生物；且 其中a與b分別獨立為〇、！、2、3或4;及〇獨立為卜 2、3 或 4 ; 但其限制條件為L包括至少一個不為二硫化物之⑴）， 且該維i素受體結合性藥物輸$共輕物不$下式化入 物， 〇
    或其醫藥上可接受之鹽 或衍生物。 其中D為生物鹼或其類似物 53. 種維生素受體結合性藥物輸送共軛物中間物其包 含： ⑷雙價聯結基，其具有第—個末端與第二個末端； (b) 藥物或其類似物或衍生物；與 (c) 偶合基； 其中該雙價聯結基包含-個或多個選自下列各物組成 之群中之成分：間隔聯結基、可釋放之聯結基、與雜原 162479.doc 201231054 子聯結基； 該偶合基共價附接雙價聯結基之第一個末端，且藥物 共價附接雙價聯結基之第二個末端；且 該偶合基為可與維生素受體結合性部份基團形成共價 鍵結之親核物、親電子物或其前體， 其中該維生素受體結合性部份基團騎生素或其類似 物或衍生物； 但其限制條件為雙價聯結基包括至少一個不為二硫化 物之可釋放之聯結基或其前體。 54. 根據申請專利範圍第53項之中間物，其中該偶合基為米 契爾受體；該雙價聯結基包括可釋放之聯結基，其化學 式係選自下列各物組成之群中：_c(〇)nhn=、_ NHC(0)NHN=與·〇Η2(：(0)ΝΗΝ=。 55. 根據申請專利範圍第53項之中間物，其中該偶合基與雙 價聯結基共同形成如下式化合物：
    其中D為藥物或其類似物或衍生物，η係、選自下列各物 組成之群中之整數：1、2、3與4。 56.根據申請專利範圍第55項之中間物，其中該維生素或其 類似物或衍生物包括烷基硫醇親核物。 A 一種製備根據f請㈣範圍第丨項之藥物輸送共輛物之 方法，其中該雙價聯結基包含如下式之二價化合物， 162479.doc 201231054
    該方法包含以下步驟： (a)使如下式之化合物 nh2 ο 與如下式之化合物反應
    :及 (b)形成藥物或其類似物或衍生物之腙衍生物， 其中’ V為維生素或其類似物或衍生物；L係選自間隔 聯結基、可釋放之聯結基、雜原子聯結基及彼等之組合 所、-a成之群組，（lH)為雜原子聯結基丨且D為藥物或其類 似物或衍生物。 埋取備根據申請專 叫氺上喟之 方法，其中該雙價聯結基包含如下式 爪W铡疋开挪奶 之一價化合物，
    162479.doc -20 201231054 下式之化合物 該方法包含使如 NHa V、L/('Y^ 與如下式化合物反應之步驟
    NH N=(D) 其中，V為維生素或其類似物或衍生物；L係選自間隔 聯、基"5]·釋放之聯結基、雜原子聯結基及彼等之組合 所組成之群組’（1h)為雜原子聯結基；且D為藥物或其類 似物或衍生物。 59. 根據申請專利範圍第58項之方法，《中該藥物或其類似 物或衍生物係選自下列各物所組成之群組：道諾黴素酮 (daunomycinone)、柔紅黴素（daun〇rubicin)、阿克拉黴素 (aclamycin)、紫杉醇、色黴素（chromomyCin)與奥里酸 (aurilic acid) ° 60. 根據申請專利範圍第58項之方法，其中該藥物係選自下 列各物所組成之群組：抑普龍（epothilones)，小管溶解 素（tubulysins)，生物驗（vinca alkaloids)，雙丨 β朵基-閉 聯-CBI ’及其類似物或衍生物。 61. 根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物係選自下列各物所組成之群組：道謹黴素酮 (daunomycinone)、柔紅黴素（daunorubicin)、阿克拉黴素 162479.doc -21 - 201231054 (aclamycin)、紫杉醇、抑普龍（ep0thil〇nes)，小管溶解素 (tubulysins)，生物驗（vinca alkaloids)，雙-峭哚基-閉聯 _ CBI，及其類似物或衍生物。 62. 根據申請專利範圍第！項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物是生物鹼或其類似物或衍生物。 63. 根據申請專利範圍第丨項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物是去乙醯基長春花鹼單醯肼或其類似物或衍生物。 64. —種維生素受體結合性藥物輸送共軛物，其包含： 〇)維生素受體結合性部份基團； (b)雙價聯結基；與 (<0藥物或其類似物或衍生物； 其中維生素受體結合性部份基團係共價聯結至雙價聯 結基； 共價聯結至雙價聯結 該藥物或其類似物或衍生物係 基；以及 該雙價聯結基包含一 中之成分：間隔聯結基 基’及其組合； 個或多個選自下列各物組成之群 、可釋放之聯結基與雜原子聯結 一個不為二硫化 但其限制條件為雙價聯結基包括至少 物之可釋放之聯結基； 其限制條件為該藥物輪送 成之群組者： 共拖物非為選自由 以下所組 162479.doc -22· 201231054
    其限制條件為該維生素受體 τ又瓶，.、0 口 I·生樂物輸送共軛物不 為下式化合物， 65. 66.
    或其醫藥上可接受之鹽，其中D為生物鹼或其 或衍生物。 類似 物 根據申請專利範圍第1至12、14至48及52項中任—項之 藥物輸送共軛物’其中該藥物或其類似物或衍生物係選 自由以下所組成之群組：長春花鹼（vinblastine) '長春新 鹼（vincristine)、抑普龍（ep〇thil〇nes)，及小管溶解素 (tubulysins)及其類似物與其衍生物；且該維生素受體钟 合性部份基團係葉酸鹽或其類似物或其衍生物。 根據申請專利範圍第1項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物非為絲裂徽素。 ' 162479.doc •23- 201231054 ，其包含： -種維生素受體結合性藥物輸送共輕物 (a)維生素受體結合性部份基團； (b)雙價聯結基；與 0)藥物； 其中維生素受體結合性部份基團係共價聯結至雙價聯
    " 外耳mepothilones)及小管溶解素 (tUbulysins)及其類似物與其衍生物所組成之群組； 但其限制條件為該維生素受體結合性藥物輸送共輛物 不為下式化合物，
    或其醫藥上可接受之鹽’其中D為生物鹼或其類似物 或衍生物。 68. 根據申請專利範圍第67項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物係選自由長春花鹼（Vinblastine)、長春新鹼（vincristine) 與其類似物與其衍生物所組成之群組。 69. 根據申請專利範圍第67項之藥物輸送共軛物，其中該藥 物係抑普龍（epothilones)、抑普龍（epothilones)類似物或 抑普龍（epothilones)衍生物。 70. 根據申請專利範圍第67項之藥物輸送共輒物，其中該藥 162479.doc • 24- 201231054 物係小管溶解素（tubulysins)、小管溶解素（tubuiy類 似物或小管溶解素（tubulysins)衍生物。 71. 72. 73. 74. 75. 76. 根據申請專職圍第67謂項巾任―項之藥物輸送共輕 物，其中該維生素受體結合性部份基團係葉酸鹽。 根據申請專·圍第67至7G項巾任—項之藥物輸送共概 物’其中至少.-個可釋放之聯結基係二硫化物。 根據申請專㈣圍第67至Μ項巾任—項之藥物輸送共扼 物，其中該雙價聯結基包含-ssch2ch2oc(o)nhnh。 根據申請專利範圍第67至70項中任一項之藥物輸送共扼 物，其中至少一個可釋放之聯結基包含肽。 根據申請專利範圍第74項之藥物輸送共軛物，其中該肽 包括一或多種選自由天冬胺酸及精胺酸所組成之群組之 胺基酸。 根據申請專利範圍第50項之用途，其中該病原性細胞族 群係癌症。 162479.doc -25-
TW101108172A 2003-01-27 2004-01-27 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物中間物及製備方法 TWI405573B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44284503P 2003-01-27 2003-01-27
US49211903P 2003-08-01 2003-08-01
US51618803P 2003-10-31 2003-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201231054A true TW201231054A (en) 2012-08-01
TWI405573B TWI405573B (zh) 2013-08-21

Family

ID=32854293

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093101735A TWI367096B (en) 2003-01-27 2004-01-27 Vitamin-receptor binding drug delivery conjugates and pharmaceutical compositions
TW101108172A TWI405573B (zh) 2003-01-27 2004-01-27 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物中間物及製備方法
TW102113366A TWI492750B (zh) 2003-01-27 2004-01-27 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物、醫藥組合物、用途及製備方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW093101735A TWI367096B (en) 2003-01-27 2004-01-27 Vitamin-receptor binding drug delivery conjugates and pharmaceutical compositions

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102113366A TWI492750B (zh) 2003-01-27 2004-01-27 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物、醫藥組合物、用途及製備方法

Country Status (14)

Country Link
US (6) US7601332B2 (zh)
EP (4) EP1592457B1 (zh)
JP (4) JP5576007B2 (zh)
AR (1) AR042942A1 (zh)
AU (1) AU2004210136C1 (zh)
CA (1) CA2512867C (zh)
CY (1) CY1113258T1 (zh)
DK (1) DK1592457T3 (zh)
ES (1) ES2395082T3 (zh)
IL (2) IL169469A (zh)
NZ (1) NZ541846A (zh)
PT (1) PT1592457E (zh)
TW (3) TWI367096B (zh)
WO (1) WO2004069159A2 (zh)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0109704A (pt) 2000-03-31 2003-04-29 Purdue Research Foundation Método de tratamento usando conjugados de imunógeno ligando
EP1389209B1 (en) * 2001-04-24 2009-04-08 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
JP4868698B2 (ja) * 2001-05-02 2012-02-01 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション マクロファージが仲介する疾患の治療および診断
EP1434603B1 (en) * 2001-09-28 2009-12-16 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
US8043603B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US8043602B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
ES2500922T3 (es) * 2002-05-06 2014-10-01 Endocyte, Inc. Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato
KR20040106547A (ko) * 2002-05-15 2004-12-17 엔도사이트, 인코포레이티드 비타민-마이토마이신 공액체
KR101476067B1 (ko) 2002-09-06 2014-12-23 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
NZ541846A (en) * 2003-01-27 2008-12-24 Endocyte Inc Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
CA2527196C (en) * 2003-05-30 2012-10-16 Purdue Research Foundation Diagnostic method for atherosclerosis
FR2865736B1 (fr) * 2004-02-02 2006-07-14 Synt Em Inhibiteurs de l'angiogenese, compositions les contenant et leur utilisation pour le traitement des maladies liees a une deregulation de l'angiogenese
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
AU2005281359A1 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Apparao Satyam Prodrugs and codrugs containing novel bio-cleavable disulfide linkers
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
HUE048419T2 (hu) * 2004-12-22 2020-08-28 Nitto Denko Corp Gyógyszerhordozó és kit gyógyszerhordozó kit fibrózis gátlására
JP2009221164A (ja) 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
WO2006071754A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
CN101175757B (zh) * 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
RU2007139912A (ru) 2005-03-30 2009-05-10 Пердью Рисерч Фаундейшн (Us) Способ прогнозирования течения рака на основе количественного анализа клеточного рецептора витамина фолата
WO2007006041A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Purdue Research Foundation Imaging and therapeutic method using monocytes
EP2382995A3 (en) 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
BRPI0615354A2 (pt) * 2005-08-19 2011-05-17 Endocyte Inc conjugado de liberação de fármaco de ligação de receptor, composição farmacêutica que o compreende, bem como seu uso
EP1940473A2 (en) 2005-09-23 2008-07-09 Purdue Research Foundation Multiphoton in vivo flow cytometry method and device
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
RU2489423C2 (ru) * 2006-02-02 2013-08-10 Синтарга Б.В. Водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
US8168164B2 (en) * 2006-02-03 2012-05-01 Purdue Research Foundation Targeted conjugates and radiation
US8653238B2 (en) * 2006-02-27 2014-02-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for transport of molecules with enhanced release properties across biological barriers
WO2007139815A2 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Purdue Research Foundation Imaging and therapeutic method using progenitor cells
PE20080102A1 (es) * 2006-05-25 2008-02-11 Bristol Myers Squibb Co Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
AR061181A1 (es) * 2006-05-25 2008-08-13 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de aziridinil-epotilona
WO2008057437A2 (en) 2006-11-03 2008-05-15 Purdue Research Foundation Ex vivo flow cytometry method and device
TWI412367B (zh) * 2006-12-28 2013-10-21 Medarex Llc 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物
JP2010516625A (ja) * 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
CA2677792C (en) * 2007-02-07 2015-04-14 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
TW200900059A (en) * 2007-02-21 2009-01-01 Medarex Inc Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof
NZ599239A (en) * 2007-03-14 2013-10-25 Endocyte Inc Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
JP5693950B2 (ja) 2007-04-11 2015-04-01 メルク エ カンパニー １８ｆ標識葉酸
WO2008147941A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Processes for making epothilone compounds and analogs
EP2164525A2 (en) 2007-05-25 2010-03-24 Purdue Research Foundation Method of imaging localized infections
WO2009002993A1 (en) 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
US9901567B2 (en) 2007-08-01 2018-02-27 Syntarga B.V. Substituted CC-1065 analogs and their conjugates
EP3388086B1 (en) 2007-08-17 2020-10-07 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
US9187521B2 (en) * 2007-10-25 2015-11-17 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
WO2009158633A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Curators Of The University Of Missouri On Behalf Of The University Of Missouri-Kansas City Drug conjugates
CN102215844A (zh) 2008-09-17 2011-10-12 恩多塞特公司 抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物
MX2011004625A (es) 2008-11-03 2011-07-20 Syntarga Bv Analogos cc-1065 novedosos y sus conjugados.
US20120128587A1 (en) * 2009-07-31 2012-05-24 Endocyte, Inc. Folate-targeted diagnostics and treatment
CA2772400A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-17 Synaptic Research, Llc A novel protein delivery system to generate induced pluripotent stem (ips) cells or tissue-specific cells
EP2476414B1 (en) * 2009-09-07 2015-03-04 NIPRO Patch Co., Ltd. Transdermally absorbable preparation
WO2011069116A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Endocyte, Inc. Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
WO2011130716A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Access Pharmaceuticals, Inc. A nanostructures containing vitamin b12 for facilitated delivery of drugs across biological barriers
PL2560645T3 (pl) 2010-04-21 2017-01-31 Syntarga B.V. Koniugaty analogów CC-1065 i łączników dwufunkcyjnych
JP5950428B2 (ja) 2010-08-05 2016-07-13 日東電工株式会社 線維化組織から正常組織を再生するための組成物
EP2600866A4 (en) 2010-08-06 2013-12-11 Endocyte Inc PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TUBULYSINES
CA2817219A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer
WO2012090104A1 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
KR20140026396A (ko) 2011-03-08 2014-03-05 어섹스 팔마큐티칼스 인코포레이티드 생물학적 막을 가로질러 활성물질의 전달을 위한 표적화된 나노담체 시스템
US20140030321A1 (en) * 2011-04-12 2014-01-30 Endocyte, Inc. Solid pharmaceutical composition
US10080805B2 (en) 2012-02-24 2018-09-25 Purdue Research Foundation Cholecystokinin B receptor targeting for imaging and therapy
WO2013130776A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Purdue Research Foundation Folate receptor alpha binding ligands
US20140080175A1 (en) 2012-03-29 2014-03-20 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
US9816066B2 (en) 2012-04-24 2017-11-14 The Regents Of The University Of California Method for delivery of small molecules and proteins across the cell wall of algae using molecular transporters
MX349035B (es) 2012-05-17 2017-07-07 Extend Biosciences Inc Portadores para el suministro mejorado de farmaco.
EP2708243A1 (en) 2012-09-17 2014-03-19 OntoChem GmbH Receptor ligand linked cytotoxic molecules
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
IN2015DN04147A (zh) 2012-10-16 2015-10-16 Endocyte Inc
WO2014078484A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells
JP6340162B2 (ja) 2012-12-20 2018-06-06 日東電工株式会社 アポトーシス誘導剤
US20140249315A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysins
JP2016514157A (ja) * 2013-03-14 2016-05-19 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド リガンド−治療薬コンジュゲートおよびケイ素ベースのリンカー
MY194484A (en) 2013-10-18 2022-11-30 Deutsches Krebsforsch Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Their use as Imaging Agents and Pharmaceutical Agents for the Treatment of Prostate Cancer
EP3777898A3 (en) * 2013-11-14 2021-04-21 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
EP3071971B1 (en) 2013-11-19 2019-04-24 Purdue Research Foundation Patient selection method for inflammation
US20170168074A1 (en) 2013-11-25 2017-06-15 Ontochem Gmbh Method for diagnosing G-protein coupled receptor-related diseases
MX368234B (es) 2014-01-10 2019-09-25 Synthon Biopharmaceuticals Bv Conjugados de anticuerpo-fármaco (adcs) que contienen duocarmicina para usarse en el tratamiento de cáncer endometrial.
SG10201911860VA (en) 2014-01-10 2020-02-27 Synthon Biopharmaceuticals Bv Duocarmycin adcs showing improved in vivo antitumor activity
MY177390A (en) 2014-01-10 2020-09-14 Byondis Bv Method for purifying cys-linked antibody-drug conjugates
WO2015135659A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Ontochem Gmbh Receptor ligand linked cytotoxic molecules
EP3127915B1 (en) 2014-04-02 2020-08-26 Nitto Denko Corporation Rbp-derived targeting molecule and utilization thereof
CN106133024B (zh) 2014-04-07 2019-07-05 日东电工株式会社 用于疏水性药物递送的新颖的基于聚合物的助水溶物
WO2015183988A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Stealth Peptides International, Inc. Therapeutic compositions including therapeutic small molecules and uses thereof
JP6298716B2 (ja) 2014-05-30 2018-03-20 日立建機株式会社 作業機械
US9789197B2 (en) 2014-10-22 2017-10-17 Extend Biosciences, Inc. RNAi vitamin D conjugates
US9585934B2 (en) 2014-10-22 2017-03-07 Extend Biosciences, Inc. Therapeutic vitamin D conjugates
WO2016065052A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Extend Biosciences, Inc. Insulin vitamin d conjugates
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
EP3268046A4 (en) 2015-03-13 2018-11-21 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases
US10406238B2 (en) 2015-05-11 2019-09-10 Purdue Research Foundation Ligand ionophore conjugates
US10420850B2 (en) 2015-08-14 2019-09-24 Endocyte, Inc. Method of imaging with a chelating agent
US10548881B2 (en) 2016-02-23 2020-02-04 Tarveda Therapeutics, Inc. HSP90 targeted conjugates and particles and formulations thereof
CA3017254C (en) 2016-03-16 2023-08-22 ChromaDex Inc. B-vitamin and amino acid conjugates of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, derivatives thereof, and methods of preparation thereof
EP3600430A4 (en) * 2016-03-29 2020-12-30 Endocyte, Inc. FOLATE CONJUGATE FOR USE IN TARGETING TUMOR-ASSOCIATED MACROPHAGES
WO2017214491A1 (en) * 2016-06-09 2017-12-14 Blinkbio, Inc. Silanol based therapeutic payloads
CA3034895A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Exciva Ug (Haftungsbeschrankt) Compositions and methods thereof
NZ753674A (en) 2016-11-11 2024-01-26 Chromadex Inc Efficient and scalable syntheses of nicotinoyl ribosides and reduced nicotinoyl ribosides, modified derivatives thereof, phosphorylated analogs thereof, adenylyl dinucleotide conjugates thereof, and novel crystalline forms thereof
US11633421B2 (en) 2016-11-29 2023-04-25 University Of Iowa Research Foundation Use of NAD precursors for improving maternal health and/or offspring health
US11071747B2 (en) 2016-11-29 2021-07-27 University Of Iowa Research Foundation Use of NAD precursors for breast enhancement
US11229657B2 (en) 2017-04-21 2022-01-25 Lunella Biotech, Inc. Targeting hypoxic cancer stem cells (CSCs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy
CA3060510A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Lunella Biotech, Inc. Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs)
BR112019024264A2 (pt) 2017-05-19 2020-06-02 Lunella Biotech, Inc. Antimitoscinas: inibidores direcionados da biogênese mitoconcrial para erradicação de células-tronco de câncer
CR20200033A (es) 2017-06-26 2020-03-05 Lunella Biotech Inc Mitocetoscinas: agentes terapéuticos basados en mitocondrias que fijan como objetivo el metabolismo de cetonas en células cancerosas
WO2019084323A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. CHEMICAL RELEASE SYSTEM DELIVERED BY ENRICHMENT
AU2021370647A1 (en) 2020-10-27 2023-06-08 Elucida Oncology, Inc. Folate receptor targeted nanoparticle drug conjugates and uses thereof
WO2022241279A2 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Purdue Research Foundation Folate receptor-targeted conjugates with brush border membrane enzyme-cleavable linkers and methods of use in imaging and treating cancer

Family Cites Families (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515483A (en) 1946-08-10 1950-07-18 Merck & Co Inc Diacylated pteroic acid and process for preparing same
US2816110A (en) * 1956-11-23 1957-12-10 Merck & Co Inc Methods for the production of substituted pteridines
US3392173A (en) 1964-03-09 1968-07-09 Lilly Co Eli Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation
US3387001A (en) 1964-10-19 1968-06-04 Lilly Co Eli Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine
US4203898A (en) 1977-08-29 1980-05-20 Eli Lilly And Company Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids
US4166810A (en) 1978-04-20 1979-09-04 Eli Lilly And Company Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide
US4337339A (en) 1979-04-30 1982-06-29 Baker Instruments Corp. Process for preparation of folic acid derivatives
US4639456A (en) 1980-06-10 1987-01-27 Omnichem S.A. Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives
US4316885A (en) 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US5140104A (en) * 1982-03-09 1992-08-18 Cytogen Corporation Amine derivatives of folic acid analogs
US4687808A (en) * 1982-08-12 1987-08-18 Biospecific Technologies, Inc. Activation of biocompatible polymers with biologicals whose binding complements are pathological effectors
EP0116208B1 (en) 1982-12-07 1988-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Mitomycin analogues
EP0124502B1 (fr) 1983-04-29 1991-06-12 OMNICHEM Société anonyme Nouveaux conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques contenant ces conjugués
US4866180A (en) 1984-02-24 1989-09-12 Bristol-Myers Company Amino disulfide thiol exchange products
JPS60255789A (ja) 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤
US5266333A (en) 1985-03-06 1993-11-30 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone
US4650803A (en) 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
ZA873600B (en) 1986-05-27 1988-12-28 Lilly Co Eli Immunoglobulin conjugates
US4801688A (en) 1986-05-27 1989-01-31 Eli Lilly And Company Hydrazone immunoglobulin conjugates
US5103018A (en) 1986-08-26 1992-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Mitomycin derivatives
US5120307A (en) * 1988-06-21 1992-06-09 Alcon Laboratories, Inc. Method for injecting viscous fluid into the eye to life retinal membrane
US5006652A (en) 1988-08-08 1991-04-09 Eli Lilly And Company Intermediates for antibody-vinca drug conjugates
US5094849A (en) 1988-08-08 1992-03-10 Eli Lilly And Company Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers
US5688488A (en) 1989-04-03 1997-11-18 Purdue Research Foundation Composition and method for tumor imaging
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5641487A (en) * 1989-06-12 1997-06-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Contraceptive vaccine based on alloimmunization with zona pellucida polypeptides
CA2044590A1 (en) 1989-11-13 1991-05-14 Marc D. Better Chimeric mouse-human a10 antibody with specificity to a human tumor cell antigen
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
US5998603A (en) * 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
CA2090105A1 (en) 1990-08-29 1992-03-01 Jean-Paul Soulillou Protein polyligands joined to a stable protein core
US5221670A (en) 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5378696A (en) 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5233036A (en) 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5194447A (en) 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5138051A (en) 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5169851A (en) 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US6335434B1 (en) * 1998-06-16 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc., Nucleosidic and non-nucleosidic folate conjugates
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5159079A (en) * 1991-12-20 1992-10-27 Eli Lilly And Company 2-piperidones as intermediates for 5-deaza-10-oxo- and 5-deaza-10-thio-5,6,7,8-tetrahydrofolic acids
US6004555A (en) 1992-03-05 1999-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the specific coagulation of vasculature
US5302584A (en) 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
DE69435044T2 (de) 1993-04-23 2008-09-18 Wyeth Rapamycin - Konjugate und Antikörper
US5391730A (en) 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5385910A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5385908A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385909A (en) 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5389639A (en) 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
IL112873A (en) 1994-03-08 2005-03-20 Wyeth Corp Rapamycin-fkbp12 binding proteins, their isolation and their use
US6171859B1 (en) 1994-03-30 2001-01-09 Mitokor Method of targeting conjugate molecules to mitochondria
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5574018A (en) * 1994-07-29 1996-11-12 Amgen Inc. Conjugates of vitamin B12 and proteins
US5491231A (en) 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5547668A (en) 1995-05-05 1996-08-20 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Conjugates of folate anti-effector cell antibodies
US6207157B1 (en) 1996-04-23 2001-03-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for nontypeable Haemophilus influenzae
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
WO1997041898A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-13 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer
DE19621133A1 (de) 1996-05-24 1997-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Bestimmungsverfahren mit oligomerisierten Rezeptoren
CA2265476A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6056973A (en) * 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
US6071532A (en) 1996-10-15 2000-06-06 Emory University Synthesis of glycophospholipid and peptide-phospholipid conjugates and uses thereof
US6177404B1 (en) 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU1095799A (en) 1997-10-17 1999-05-10 Philip L. Fuchs Folic acid derivatives
GB9723669D0 (en) 1997-11-07 1998-01-07 Univ Aberdeen Skin penetration enhancing components
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
CA2330611A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
CA2353593A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Hadasit Medical Research Services & Development Ltd. Method of administering a compound to multi-drug resistant cells
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
MXPA01010750A (es) 1999-04-23 2003-08-20 Alza Corp Conjugado que tiene un enlace dividible para utilizarse en un liposoma.
AUPQ014799A0 (en) * 1999-05-04 1999-05-27 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers
AUPQ071299A0 (en) * 1999-06-02 1999-06-24 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Vitamin directed dual targeting therapy
US6593292B1 (en) * 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
KR20020059618A (ko) * 1999-10-15 2002-07-13 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 이미지화제 및 항종양제로서 유용한 코발라민 콘쥬게이트
US7067111B1 (en) * 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
BR0109704A (pt) * 2000-03-31 2003-04-29 Purdue Research Foundation Método de tratamento usando conjugados de imunógeno ligando
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
ATE278421T1 (de) 2000-08-11 2004-10-15 Wyeth Corp Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms
EP1319008B1 (en) 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Water soluble rapamycin esters
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
AU2002241524A1 (en) 2000-11-28 2002-06-11 Wyeth Expression analysis of FKBP nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
CA2442066C (en) 2001-04-02 2005-11-01 Wyeth Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP1389209B1 (en) 2001-04-24 2009-04-08 Purdue Research Foundation Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof
JP4868698B2 (ja) * 2001-05-02 2012-02-01 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション マクロファージが仲介する疾患の治療および診断
US7109165B2 (en) 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
JP2004532888A (ja) 2001-06-01 2004-10-28 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン誘導体
US20040018203A1 (en) 2001-06-08 2004-01-29 Ira Pastan Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
CA2455308A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin 29-enols
CA2455311A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin dialdehydes
EP1434603B1 (en) 2001-09-28 2009-12-16 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
GR1004163B (el) 2001-11-01 2003-02-21 Πολυκυκλικα παραγωγα τροποποιησης των οπτικων ιδιοτητων και των ιδιοτητων αντοχης στο πλασμα των πολυμερων λιθογραφιας
US8043602B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US7000695B2 (en) 2002-05-02 2006-02-21 Halliburton Energy Services, Inc. Expanding wellbore junction
ES2500922T3 (es) * 2002-05-06 2014-10-01 Endocyte, Inc. Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato
US6596757B1 (en) * 2002-05-14 2003-07-22 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use
KR20040106547A (ko) * 2002-05-15 2004-12-17 엔도사이트, 인코포레이티드 비타민-마이토마이신 공액체
US7816377B2 (en) 2002-07-09 2010-10-19 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Tubulysin analogues
EP1575518A4 (en) 2002-10-10 2007-08-22 Wyeth Corp COMPOSITIONS, ORGANISMS AND METHODS WITH A NEW HUMAN KINASE
BR0316476A (pt) 2002-11-21 2005-10-11 Wyeth Corp Composição e processo para tratar nefrite do lúpus
DE10254439A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel
NZ541846A (en) * 2003-01-27 2008-12-24 Endocyte Inc Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
AR042938A1 (es) 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
EP1620544B1 (en) 2003-04-17 2018-09-19 Alnylam Pharmaceuticals Inc. MODIFIED iRNA AGENTS
WO2004101803A2 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Wyeth Holdings Corporation Process for producing anticancer agent ll-d45042
JP2007522091A (ja) 2003-07-16 2007-08-09 ワイス Ｃｃｉ−７７９アイソマーｃ
JP4227649B2 (ja) 2003-08-07 2009-02-18 ワイス Ｃｃｉ−７７９の位置選択的合成
JP5149620B2 (ja) 2004-07-23 2013-02-20 エンドサイト，インコーポレイテッド ２価リンカーおよびその結合体
WO2006020768A2 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified oligonucleotides
CN101175757B (zh) 2005-03-16 2012-11-14 恩多塞特公司 蝶酸及其缀合物的合成和纯化
RU2007139912A (ru) 2005-03-30 2009-05-10 Пердью Рисерч Фаундейшн (Us) Способ прогнозирования течения рака на основе количественного анализа клеточного рецептора витамина фолата
WO2007006041A2 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Purdue Research Foundation Imaging and therapeutic method using monocytes
EP2382995A3 (en) 2005-08-19 2013-09-25 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of Vinca alkaloids, analogs and derivatives
BRPI0615354A2 (pt) 2005-08-19 2011-05-17 Endocyte Inc conjugado de liberação de fármaco de ligação de receptor, composição farmacêutica que o compreende, bem como seu uso
PE20080102A1 (es) 2006-05-25 2008-02-11 Bristol Myers Squibb Co Conjugados de analogos de aziridinil-epotilona y composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
TW200841476A (en) 2007-02-16 2008-10-16 Mears Technologies Inc Multiple-wavelength opto-electronic device including a superlattice and associated methods
NZ599239A (en) 2007-03-14 2013-10-25 Endocyte Inc Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
WO2009002993A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
US9877965B2 (en) * 2007-06-25 2018-01-30 Endocyte, Inc. Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation
CN102215844A (zh) * 2008-09-17 2011-10-12 恩多塞特公司 抗叶酸剂的叶酸受体结合轭合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI405573B (zh) 2013-08-21
US20140058063A1 (en) 2014-02-27
CA2512867A1 (en) 2004-08-19
EP1592457A4 (en) 2010-09-08
US20190216934A9 (en) 2019-07-18
PT1592457E (pt) 2012-11-02
AU2004210136C1 (en) 2010-10-07
AU2004210136B8 (en) 2010-06-10
AU2004210136A1 (en) 2004-08-19
WO2004069159A3 (en) 2005-06-16
DK1592457T3 (da) 2012-10-22
JP2011256184A (ja) 2011-12-22
CA2512867C (en) 2014-08-26
TW200500069A (en) 2005-01-01
US7601332B2 (en) 2009-10-13
US8105568B2 (en) 2012-01-31
JP5576007B2 (ja) 2014-08-20
NZ541846A (en) 2008-12-24
US20050002942A1 (en) 2005-01-06
EP2517730A3 (en) 2013-01-02
TW201332552A (zh) 2013-08-16
US20100004276A1 (en) 2010-01-07
EP2517730A2 (en) 2012-10-31
TWI367096B (en) 2012-07-01
CY1113258T1 (el) 2016-04-13
EP2517729A3 (en) 2013-01-02
WO2004069159A2 (en) 2004-08-19
EP2517729A2 (en) 2012-10-31
TWI492750B (zh) 2015-07-21
AR042942A1 (es) 2005-07-06
JP5721580B2 (ja) 2015-05-20
JP4815009B2 (ja) 2011-11-16
ES2395082T3 (es) 2013-02-08
JP2006518712A (ja) 2006-08-17
IL238935A0 (en) 2015-07-30
US20160220694A1 (en) 2016-08-04
IL169469A0 (en) 2009-02-11
US20190105399A1 (en) 2019-04-11
EP1592457A2 (en) 2005-11-09
US20120065149A1 (en) 2012-03-15
IL169469A (en) 2015-06-30
JP2015078215A (ja) 2015-04-23
EP2529758A2 (en) 2012-12-05
EP1592457B1 (en) 2012-07-25
JP2011102304A (ja) 2011-05-26
AU2004210136B2 (en) 2010-05-27
EP2529758A3 (en) 2013-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201231054A (en) Vitamin-receptor binding drug delivery compounds and conjugates and preparation processes
KR101364912B1 (ko) 복수-약제 리간드 공액체
JP5690589B2 (ja) 親水性スペーサーリンカーを含有する結合体
JP2009504783A (ja) ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体
JP7257951B2 (ja) 改善された生理化学的特性を有する自己安定性リンカーを用いる薬物コンジュゲート
CN100381177C (zh) 维生素受体结合递药缀合物
CN101287500A (zh) 多药物配体缀合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees