TW201206928A - Quinolizidine and indolizidine derivatives - Google Patents

Description

201206928 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於通式Ι-A或I-B之化合物，

其中 X 為一鍵或-ch2-基團； R1、R2及R3彼此獨立地為氫、低碳烷氧基、經鹵素取代 之低碳烷基或S-低碳烷基； 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相 應對映異構體及/或光學異構體。 此外’本發明係關於含有式〖-A及之化合物之醫藥組 合物及其在治療神經病症及神經精神病症中之用途。 【先前技術】 意外發現通式Ι-A及I-B之化合物為甘胺酸轉運體i(GiyT_ 1)之良好抑制劑且其對甘胺酸轉運體2(GlyT-2)抑制劑具有 良好選擇性。 精神分裂症為一種進行性及破壞性神經疾病，其特徵在 於諸如妄想、幻覺、思維障礙及精神病之間歇性陽性症狀 及諸如情感障礙（flattened affect)、注意力缺損及社交退縮 之持續性陰性症狀，及認知障礙（Lewis DA及Lieberman 154820.doc 201206928 JA，2000，28··325-33) » 數十年來，研究集中於 「多巴胺激導性機能亢進」假設，其引起涉及阻斷多巴胺 激導性系統之治療性介入（Vandenberg RJ及Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets^ 2001, 5(4): 507-518 ； Nakazato A 及 Okuyama S 等人，2000，五λ:/?. 772er. Paiewb, 10(1): 75-98)。此藥理學方法未充分解決陰性及認知症狀，該等 症狀為功能結果之最佳預測因素（81^1>111&1\，_5^.乂 •PsycAiairy，1999，174(增刊 28): 44-51)。 1960年代中期提出一種精神分裂症補充模型，該模型係 基於由如非競爭性NMDA受體拮抗劑苯環利定 (phencyclidine，PCP)及相關藥劑（氯胺酮（ketamine))之化 合物阻斷麩胺酸系統所引起的幻覺作用。有趣的是，在健 康志願者中，PCP誘導之幻覺作用合併有陽性及陰性症狀 以及認知功能障礙，因此與患者之精神分裂症極其類似 (Javitt DC等人，1999,价〇/. Pwc/nwry，45: 668-679及本文 中之參考文獻）。此外，NMDAR1次單位表現量下降之轉 殖基因小鼠呈現與藥理學誘發之精神分裂症模型中所觀測 到之類似行為異常，此點支持以降低之NMD A受體活性導 致類精神分裂症行為之模型（Mohn AR等人，1999, CW/，98·· 427-236)。 麩胺酸神經傳遞（尤其NMDA受體活性）在突觸可塑性、 學習及記憶中起關鍵作用，諸如NMDA受體似乎充當閘控 突觸可塑性及記憶形成之界限的分級開關（Hebb DO，1949, 77ze 〇/ Wiley, NY ; Bliss TV 及 154820.doc 201206928

Collingridge GL，1993，iVaiwre，361: 31-39)。過度表現 NMDA NR2B次单位之轉殖基因小鼠呈現增強之突觸可塑 性及優良的學習及記憶能力（Tang JP等人，1999, 401- 63-69) 〇 因此’若麵胺酸缺陷涉及精神分裂症之病理生理學中， 則可預期增強麵胺酸傳遞，尤其經由NMDA受體之活化作 用’可產生抗精神病及增強認知之效應。 已知胺基酸甘胺酸在CNS中具有至少兩個重要功能。其 充當抑制性胺基酸，與番木斃驗敏感性甘胺酸受體結合 於’且其亦影響激發活性，與麩胺酸一起作為N_甲基-D_ 天冬胺酸（NMDA)受體功能之基本共激動劑。當麩胺酸以 依賴活性之方式自突觸末端釋放時，甘胺酸顯然以較恆定 之含量存在，且似乎調節/控制受體對麩胺酸之反應。 控制神經傳遞質之突觸濃度之最有效方式之一為影響其 在突觸處之再吸收。神經傳遞質轉運體可藉由自細胞外間 隙移除神經傳遞質來控制其細胞外壽命，且藉此調節突觸 傳遞之量值（Gainetdinov RR 等人，2002，Trends in Pharm. Sci.，23(8): 367-373)。 甘胺酸轉運體形成神經傳遞質轉運體之鈉及氣化物家族 之一部分，在終止後突觸甘胺酸激導性作用及藉由將甘胺 酸再吸收至前突觸神經末端及周圍精細神經膠質突起中維 持低濃度之細胞外甘胺酸方面具有重要作用。 已自哺乳動物之腦選殖出兩種不同的甘胺酸轉運體基因 (GlyT-Ι及GlyT-2)，其產生兩種具有約50%胺基酸序列同 154820.doc 201206928 源性之轉運體。GlyT-l藉由選擇性剪接及選擇性使用啟動 子而呈現四種之同功異型物（1 a、lb、lc及Id)。該等同功 異型物中僅兩者已發現於齧齒動物之腦中（GlyT_la及GlyT_ lb) ° GlyT-2亦呈現某種程度之異質性。已於齧齒動物之 腦中鑑別兩種GlyT-2同功異型物（2a及2b)。已知GlyT-l位 於CNS及外周組織中，而GlyT-2對CNS具有特異性。GlyT-1主要分佈於神經膠質，且不僅出現於對應於番木鼈鹼敏 感性甘胺酸受體之區域中，且亦出現於該等區域之外，因 此推斷此處已涉及NMDA受體功能之調節（Lopez-Corcuera B 等人，2001，ΜοΛ Mew.价 〇/.，18: 13-20)。因此，一種增 強NMDA受體活性之策略為藉由抑制⑴八」轉運體來提高 突觸NMDA受體之局部微環境中的甘胺酸濃度（Bergere〇n R. #A，1998,/Voc.J/Va".dcfl£/.1Sc/.L^4，95:15730-15734，Chen L等人，2003，*/· 89 (2): 691· 703)。 甘胺酸轉運體抑制劑適用於治療神經病症及神經精神病 症。所涉及之大多數疾病病況為精神病、精神分裂症 (Armer RE及Miller DJ，2001，五;φ· 77^.户他仙，u (4): 563-572)、精神病性情緒障礙（諸如重度抑鬱症）、與 精神病症有關之情緒障礙（諸如與躁鬱症有關之急性躁狂 或抑鬱症）及與精神分裂症有關之情緒障礙（Pral〇ng ET等 人，2002，Pro发.A^wroho/·，67: 173-202)、自閉症障礙 (Carlsson ML，1998，/. TVewra/ 7>α似m. 105: 525-535)、認 知病症（諸如癡呆，包括年齡相關性癡呆及阿茲海默型老 154820.doc 201206928 年癡呆症（senile dementia of the Alzheimer type))、哺乳動 物（包括人類）之記憶障礙、注意力不足病症及疼痛（Armer RE及 Miller DJ，2001,五印.11 (4): 563-572) 〇 因此’經由GlyT-1抑制作用增加NMDA受體之活化，可 產生冶療精神病、精神分裂症、癡呆及其他認知過程受損 疾病（諸如注意力不足病症或阿茲海默症（Alzheimer,s disease))之藥劑。 【發明内容】 本發明之目標為式Ι·Α及i_b之化合物本身，式j_A及Ι β 之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造 供經由Glyt-1抑制作用治療與NMDA受體之活化有關之疾 病的藥劑，及其製造方法，基於本發明化合物之藥劑及其 製備方法，以及式PA及I-B之化合物在控制或預防疾病（諸 如精神病、δ己憶及學習功能障礙、精神分裂症、癡呆及其 他認知過程受損疾病，諸如注意力不足病症或阿茲海默 症）中之用途。 本發明之另一目標為治療或預防精神病、疼痛、記憶及 學習功能障礙、注意力不足、精神分裂症、癡呆病症或阿 茲海默症之方法，該方法包含投與有需要之哺乳動物有效 量之式Ι-A或Ι-Β之化合物。 使用本發明化合物之較佳適應症為精神分裂症、認知障 礙及阿茲海默症。 此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映 154820.doc 201206928 異構體及/或光學異構體。 如本文中所用，術語「低碳烷基」表示含有1至7個碳原 子之飽和直鏈或分支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基 團。較佳烷基為具有1-4個碳原子之基團。 如本文中所用，術語「低碳烷氧基」表示與〇原子連接 之如上文所定義之低碳烧基。 術語「鹵素」表示氣、蛾、氟及溴。 術語「經鹵素取代之低碳烷基」表示至少一個氫原子由 鹵素原子置換之如上文所定義之低碳烧基，例如以下基 團：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、ch2ch2f、 CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2C1、CH2CF2CF3、 CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、ch(ch3)cf3 或 CH(CH2F)CH2F。較佳「經鹵素取代之低碳烷基」為CF3。 術語「醫藥學上可接受之酸加成鹽」涵蓋與無機酸及有 機酸（諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、反 丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲烷績 酸、對甲苯磺酸及其類似酸）形成之鹽。 本發明之一實施例為式Ι-A化合物，其中X為CH2，例如 2-甲氧基-6-甲基硫基-N-((lS，R;9aR,S)-l-苯基-八氫-啥 嗪-1-基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺。 本發明之另一實施例為式I-A化合物’其中X為一鍵，例 如 2-甲氧基-6-曱基硫基-N-((8S，R;8aR，S)-8-苯基-八氫-吲 154820.doc •9· 201206928 哚嗪-8-基）-4-三氟甲基-苯曱醯胺。 本發明之一實施例為式I-B化合物，其中X*cH2，例如 2-曱氧基-6-曱基硫基-N-(3-苯基-八氫-啥嗓_3_基_ 氟曱基-苯曱醯胺。 本發明之一實施例為式I-B化合物，其中X為一鍵，例如 2-甲氧基-6-曱基硫基-N-(6-苯基-八氫_ 〇引n朵嗪_6_義）* 三氟曱基-苯甲醯胺（非對映異構體1)，或 2-甲氧基-6-曱基硫基-N-(6-苯基-八氫-吲哚嗪_6_基）4 三氟曱基-苯甲醯胺（非對映異構體2)。 【實施方式】 本發明之式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由此 項技術中已知的方法’例如藉由以下描述之方法製備，該 方法包含 a)使下式之化合物

與下式之化合物

在鹼（例如N-乙基二異丙基胺）存在下反應 產生下式之化合物 154820.doc •10- 201206928

I-A 其中取代基如上文所定義。 該方法包含 a)使下式之化合物 本發明之式I-B化合物及其醫藥學上可接受之鹽可藉由 此項技術中已知的方法，例如藉由以下描述之方法製; 與下式之化合物

〇 R1 CI

IV 在鹼（例如N-乙基二異丙基胺）存在下反應， 產生下式之化合物

I-B 其中取代基如上文所定義。 可根據方法變體a)及以下流程i製備χ為·叫 A化合物。起始物質為市售的或可根據已知方：製備^式1， 154820.doc 201206928 流程1

可藉由使式ΠΙ之胺基_啥°坐α定（&111丨110_911丨11&;2〇1丨<^116)衍生 物與式IV之酸氣化物在鹼（例如Ν-乙基二異丙基胺）存在下 反應來製備X為-CH2-基團之通式Ι-A化合物。式III之胺基-喹唑啶衍生物可藉由使喹啶酚VI與乙腈在酸（例如硫酸）存 在下反應產生乙醢胺衍生物VII，接著使乙醯胺衍生物VII 在酸（例如HC1)存在下轉化為ΙΠ來製備。 可根據方法變體b)及以下流程2製備X為一鍵之式j_A化 合物。起始物質為市售的或可根據已知方法製備。 154820.doc

S •12- 201206928 流程2

可藉由使式ΠΙ之胺基-吲啶衍生物與式ιν之酸氣化物在 鹼（例如Ν-乙基二異丙基胺）存在下反應來製備X為一鍵之 通式Ι-A化合物。式III之胺基-吲啶衍生物可藉由使1Η-吡 咯啉VIII與硝基-苯甲基衍生物IX反應產生相應曼尼希加合 物（Mannich adduct)，用丙烯醯氯原位捕捉該加合物得到 X，使X在鹼（諸如阿爾伯特試劑A21(Amberlyst A21))存在 下經歷分子内邁克爾反應產生吲啶酮XI來製備。XI可在金 屬催化劑（諸如阮尼鎖（Raney-Nickel))存在下之氫化作用後 還原為胺基-吲啶酮衍生物ΧΠ。XII與還原劑（諸如氫化鋰 鋁）反應產生式ΙΠ之胺基-吲啶衍生物。 可根據方法變體c)及以下流程3製備X為_CH2-基團或一 鍵之式Ϊ-Β化合物。起始物質為市售的或可根據已知方法 製備。 154820.doc -13· 201206928 流程3

可藉由使式V之胺基-叫丨咬（Χ=鍵）或喹咬（X==_CH2_)衍生 物與式IV之酸氯化物在鹼（例如N-乙基二異丙基胺）存在下 反應來製備X為一鍵或-CHr基團之通式1_3化合物。V可藉 由使boc保護之溴衍生物ΧΙΠ與硝基_苯曱基衍生物ιχ在驗 (例如丁基鋰）存在下反應產生加合物χΙν，接著在酸（諸如 HC1)存在下移除Boc保護基’與甲路進行分子内曼尼奇反 應且最終在金屬催化劑（諸如阮尼鎳）存在下氫化确基來製 備。 可使用對掌性HPLC分離對掌性化合物I之外消旋混合 物。 驗性式I化合物之酸加成鹽可藉由用至少1化學計量當量 之合適鹼（諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸針、碳酸氫 鈉、II及其類似物）處理而轉化為相應游離驗。 實驗部分： 缩寫 HATU 六氟磷酸鄰-(7-氮雜苯并三唑-1_基）_1，1，3,3_四 154820.doc -14· 201206928 曱錁 DMF 二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞硬 THF 四氫11 夫喃 TMEDA 四甲基乙二胺 製備争間物 實例A.1 製備（1R,S;9S，R)-1-苯基-八氫-啥嘻基胺

a)步驟1 :

N-((1R，S;9S，R)-1-苯基-八氫·喹嗪_1_基）_乙醯胺 在〇°C下經15分鐘向710 mg(3.069 苯基-八氫_喹 嗪-1-醇（CAS : 22525-61-7)於5.3 ml乙腈中之懸浮液中逐滴 添加1.8 ml硫酸（98%)。接著在室溫下攪拌無色溶液48小 時。溶液傾至冰上。混合物用5 N NaOH鹼化且用二氣甲 烧萃取3次。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾且在真空 中濃縮°殘餘物經二氧化矽急驟管柱層析（用由正庚烧及 乙酸乙酯形成之梯度（0至100%)溶離）純化，得到625 mg(74.8%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 273.4 (M+H+)。 b)步爾2 : (1R，S;9S，R)-1-苯基-八氫-喹嗪-1-基胺 154820.doc -15- 201206928

在 105°C 油浴中加熱270 mg(0.991 mmol)N-((lR，S;9S，R)-1-笨基-八氫-喹嗪-1-基）_乙醯胺於5.0 ml 5N HC1中之溶液6 天。溶液在冰浴中冷卻且用5 N NaOH溶液鹼化。水層用 二氯甲烷萃取6次。合併之萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮。殘餘物經二氧化矽急驟管柱層析（用由乙 酸乙酯及曱醇形成之梯度（〇至50%)溶離）純化，得到90 mg (40%)呈黃色固體狀之標題化合物。MS(m/e): 2314 (M+H+)。 實例A.2 製備（8R，S;8aS，R)-8-苯基-八氮-»§丨嗓嗓-8-基胺

a)步驟1 : (8R，S;8aS，R)-8-硝基-8-苯基-六氫-哨哚嗪-5-網

向室溫下的280 mg(2_042 mmol)硝基甲基-苯於3 ml二》惡 烧中之溶液中添加141 mg(2_042 mmol)3,4-二氫-2H-吡π各 (CAS : 638-31-3)於0.5 ml二噁烷中之溶液。混合物在室溫 下授拌10分鐘，接著在60°C下搜拌2.5小時，接著冷卻至5-10C且逐滴添加198.2 ul(2.45 mmol)丙烯醯氯。接著混合 -16- 154820.doc

S 201206928 物ia至至溫且授拌1小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉及 乙酸乙酯淬滅。水相用乙酸乙酯萃取2次。合併之有機層 用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到 511 mg淺黃色油。粗化合物經二氧化矽急驟管柱層析（自 正庚烷及乙酸乙酯（〇至40%)溶離）純化，得到332 mg油， 使其溶解於3 ml二噁烷中且添加816 mg阿爾伯特試劑A-21。反應混合物加熱至7〇t：隔夜，冷卻至室溫，過遽阿爾 伯特試劑且用乙酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液。粗化合 物經一氧化石夕急驟管柱層析（自正庚烧及乙酸乙g旨（〇至 100%)溶離）純化，得到329 mg(產率62%)呈無色油狀之標 題化合物。（M+H+: 261.1)

b)步驟2: (8R，S;8aS,R)-8-胺基-8-苯基_六氫哚嗓_5_明 向 60 mg(〇.231 mm〇l)(8R，S;8aS，R)-8-硝基-8-苯基-六氫_ 吲哚嗪-5-酮於1 ml THF中之溶液中添加1〇〇 ui阮尼鎳（55〇/〇 於水中）。混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌9〇小時。用 氬氣沖洗裝置。過濾（在氬氣下）催化劑，用THF洗滌且在 真空中濃縮濾液得到38 mg(產率72%)呈無色油狀之標題化 合物。（M+H+: 231.3)。

c)步驟3 : (8R，S;8aS，R)-8-苯基-八氫_吲哚嗪_8基胺 154820.doc •17· 201206928 在至溫下向 14 mg(0.33 mmol)LiAlH4 於 0.4 ml THF中之 楽·料中逐滴添加 38 mg(0.165 mmol)(8R，S;8aS，R)-8-胺基·8_ 本基-六氫-吲哚嗓-5-酮於〇·4 ml THF中之溶液。混合物在 至溫下搜拌15分鐘且接著回流3 0分鐘，在冰浴中冷卻且相 繼用15 ul水、15 ul 5 N NaOH及45 ul水小心淬滅。添加乙 酸乙醋。過濾混合物且在真空中濃縮濾液得到3〇 mg(產率 84%)呈無色油狀之標題化合物。（μ+Η+: 217.4)。 實例A.3

製備6-苯基-八氫-吲哚嗪-6-基胺 a)步驟1 ·· 2-(3-硝基-3-苯基-丙基比略咬_ι_甲酸第三丁酯

向-78C 的 200 mg(1.460 mmol)2-(2-演-乙基）-ϋ 比 0各咬_ι_ 曱酸第二丁 S曰（CAS. 958026-65-8)於4.3 ml四氮0夫喃（經分 子篩篩分）及851.0 ul HMPA中之溶液中逐滴添加1.92 ml(3.064 mmol)正丁基鋰（ι·6 Μ於己烷中）。在_78。(：下45分 鐘後’逐滴添加406.2 mg(1.460 mmol)jG肖基甲基-苯於〇.6 ml四氫呋喃（經分子篩篩分）中之溶液。在_78。〇下1小時 後，緩慢（在5小時期間）溫熱反應混合物至^接著再冷 卻混合物至-78°C且在此溫度下相繼用0.4 ml乙酸及8 ml飽 和氯化敍泮滅。使混合物回復室溫，水相用乙酸乙酯萃取 154820.doc

S 201206928 2次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且 在真空中濃縮。粗黃色油（993 mg)經二氧化矽急驟管柱層 析（自正庚烷及乙酸乙酯（〇至丨5%)溶離）純化，得到242 mg(產率49.6°/。）呈無色油狀之標題化合物。Ms(m/e): 335.2 (M+H+)。 b)步驟2 : 2-(3-硝基_3_苯基-丙基）_吡咯啶

向230 mg(0.688 mm〇l)2-(3-硝基_3_苯基-丙基）_吡咯啶_ 1 -甲酸第三丁酿於3.5 ml曱醇中之溶液中添加副ul(〇 3 44 mmol)4 M HC1之二噁烷溶液。在室溫下攪拌混合物17小 。殘餘物溶解於水中。混合物用飽 用二氣甲烷萃取6次。合併之萃取 時。在真空中移除溶劑 和碳酸氫鈉溶液鹼化且 物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮得到％(產率 认6%)呈白色固體狀之標題化合物。Ms(m/e): 235j (M+H+)。 <0步驟3 : 6-破基-6-苯基-八氫嗓嗔 0 、、

.NO, 向95 mg(〇.405 mm〇1)2_(3-石肖基苯基-丙基）、哈咬於 惡燒中之懸浮液中添加32.5u1(〇 446 _〇i)甲酸 在室溫分鐘得到溶液，且 接者在65 C油浴中加熱4小時。 154820.doc -19· 201206928 混δ物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。添加硫酸鈉。過 濾混合物且在真空中濃縮濾液"殘餘物（993 mg)經二氧化 矽急驟管柱層析（自正庚烷及乙酸乙酯（〇至丨〇%)溶離）純 化’付到66 mg(產率661%)呈無色油狀之標題化合物。 MS(m/e): 247.3 (M+H+) 〇 d)步驟4 : 0 6_苯基·•八氫-吲哚嗪-6-基胺

NH2 向62 mg(0.252 mm〇l)6-硝基-6-苯基-八氫吲哚嗪於2.0 ml THF中之溶液中添加150 ul阮尼鎳（50%於水中）。在氫 氣氛圍下擾拌混合物2小時。用氬氣沖洗裝置。過濾催化 劑’用THF洗條且在真空中濃縮濾液得到57 mg(產率 1〇〇%)呈無色油狀之標題化合物。MS(m/e): 217.4 (M+H+)。 實例A.4 製備3-苯基-八氫-喹嗪-3-基胺 0

使用2-(2-溴-乙基）_n辰咬小曱酸第三丁酯（cAS : 210564- 52-6)作為起始物質，根據與關於實例A3之製備所描述相 同之反應順序製備標題化合物（無色油，MS(m/e): 231.4 (M+H+))。 實例B.1 製備2-甲氧基_6_甲基硫基_4_三氟甲基_苯甲醯氣 154820.doc 201206928

在80°C油浴中加熱51 mg(0.191 mmol)2-曱氧基-6-曱基硫 基-4-三氟甲基-苯甲酸（CAS 1208984-79-5)及 140 ul(l.91 mmol)亞硫醯氯於甲苯（0.5 ml)中之混合物4小時。在真空 中移除溶劑，得到標題化合物。 有效實例之描述： 實例1 2-甲氧基-6-甲基硫基-N-((lS，R;9aR，S)-l-苯基-八氫喹嗪- 1-基）-4-三氟曱基-苯甲醯胺

在室溫下向33 11^(0.143 111111〇1)(111，8;98，11)-1-苯基-八氫-啥。秦-1-基胺（實例A1)及74 ul(0.429 mmol)N-乙基二異丙基 胺於一乱甲炫>(0.33 ml)中之溶液中逐滴添加53 mg(0.186 mmol)2-曱氧基-6-曱基硫基-4-三氟曱基-苯曱醯氯（實例B1) 於二氯甲烷（0.3 ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔 伐·。溶液用2 Μ碳酸氫納溶液洗務1次。水層用二氯曱烧萃 取1次。合併之有機層經硫酸納乾燥，過遽且在真空中濃 縮。殘餘物經二氧化石夕急驟管柱層析（自正庚院及乙酸乙 酯（0至50%)溶離）純化，得到44 mg(產率64.2%)呈淺黃色油 狀之標題化合物。MS(m/e): 479.1 (M+H+)。 154820.doc -21- 201206928 實例2 2-甲氧基_6_甲基硫基-N-((8S，R;8aR，S)-8-苯基-八氫-吲哚 嗪-8-基）-4-三氟甲基-苯甲酿胺

使用（8R，S;8aS，R)-8-笨基-八氫-吲哚嗪-8-基胺（實例A.2) 作為起始物質，根據關於實例1描述之程序製備標題化合 物（無色膠狀物，MS(m/e): 465.2 (M+H+))。 實例3 2 -曱氧基-6-甲基琉基- N- (6 -苯基-八氮弓丨味嗓-6-基）-4·'三 氟甲基-苯甲醯胺（非對映異構體1)

2_曱氧基-6-甲基琉基-Ν-(6-苯基-八氫-吲哚嗪-6-基）-4-三 氟甲基-苯甲醯胺（非對映異構體2)

在室溫下向55 mg(0.254 mmol)6-苯基八氫-吲哚嗪-6-基 胺（實例A.3)及130 ul(0.762 mmol)N-乙基二異丙基胺於二 氣甲燒（0.9 ml)中之溶液中逐滴添加63 mg(0.22 mmol)2-甲 154820.doc μ • 22 - s 201206928 氧基-6-甲基硫基-4-三氟f基-苯甲醯氯（實例B1)於二氯甲 烷（0.6 ml) t之溶液。在室溫下攪拌混合物丨小時β溶液用 2 Μ碳酸鈉溶液洗滌1次。水層用二氯甲烷萃取丨次。合併 之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物經 一氧化矽急驟管柱層析（自正庚烷及乙酸乙酯（〇至5〇%)溶 離）純化，得到26 mg(產率22。/。）呈淺黃色膠狀物之實例3(2_ 曱氧基-6-曱基硫基-N-(6-苯基-八氫-吲哚嗪_6_基）_4_三氟 甲基-苯f醯胺，非對映異構體丨，首輪化合物），Ms (m/e): 465.2 (M+H+)及49 mg(產率41.5%)呈白色固體狀之 貫例4(2-曱氧基-6-甲基硫基-N_(6_苯基_八氫-吲哚嗪_6_ 基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺，非對映異構體2，第二輪化合 物），MS(m/e): 465.2 (M+H+)。 實例5 2-甲氧基甲基硫基-N-(3-苯基-八氫啥嗓_3基）4三氟 甲基-苯甲酿胺

使用3-苯基-八氫-喧嗪·3_基胺（實例A.4)作為起始物質， 根據關於實例1描ϋ之程序製備標題化合物（白色泡沐狀 物，MS(m/e): 479.1 (Μ+Η+))。 式ΙΑ及Ι-Β之化合物及其醫藥皋 衆予上可用之加成鹽具有有 價值的藥理學性質。特定言之，ρ路馆士 & <已發現本發明化合物為甘 胺酸轉運體I(GlyT-l)之良好抑制劑。 I54820.doc -23. 201206928 根據下文中提供之測試來研究該等化合物。 溶液及物質 DMEM完全培養基：營養混合物F-12(Gibco Life-technologies)、 5%胎 牛血清（FBS)(Gibco life technologies)、 1〇/〇 青黴素（Penicillin)/鏈黴素（Streptomycin)(Gibco life technologies)、0·6 mg/ml潮黴素（Hygromycin)(Gibco life technologies)、1 mM麵醯胺酸（Gibco life technologies) 吸收緩衝液(UB) : 150 mM NaCl ; 10 mM Hepes-Tris ’ pH 7_4 ; 1 mM CaCl2 ; 2.5 mM KC1 ; 2.5 mM MgS04 ; 10 mM (+)D-葡萄糖。 經mGlyTlb cDNA穩定轉染之Flp-inTM-CHO細胞（Invitrogen ’ 目錄號R758-07)。 甘胺酸吸收抑制檢測法（mGlyT-lb) 第1天，將含經mGlyT-lb cDNA轉染之哺乳動物細胞 (Flp-inTM-CHO)之完全F-12培養基（無潮黴素）以40,000個細 胞/孔之密度塗於96孔培養板中。第2天，吸出培養基且細 胞用吸收緩衝液（UB)洗滌2次。接著將細胞在22°C下⑴在 無潛在競爭物下，（ii)與10 mM非放射性甘胺酸一起，（iii) 與指定濃度之潛在抑制劑一起培育20分鐘。使用一系列潛 在抑制劑濃度來產生數據，用於計算達到50%效應時之抑 制劑濃度（例如IC5Q，抑制50°/。甘胺酸吸收時之競爭物濃 度）。接著立即添加含有60 nM(ll-16 Ci/mmol)[3H]-甘胺酸 及25 μΜ非放射性甘胺酸之溶液。在輕微振盪下培育該等 板且藉由吸出混合物且用冰冷UB洗滌（3次）來停止反應。

154820.doc • 24· S 201206928 細胞用閃爍液體溶解，振盪3小時且使用閃爍計數器+ * 細胞中之放射活性。 ° 實例I-5中描述之化合物之1C：5。資料<〇」μΜβ 一及I Β之化合物之ICso資料提供於表1中。 表1 實例 IC5〇 資料(μΜ) 1 0.080 2 0.025 3 0.017 4 〇.〇 η 5 ------— 0.028 — 式Ι-A及I-B之化合物及式I化合物之醫藥學上ϋ农f 、于工°』接受之瞄 可用作藥劑’例如呈醫藥製劑形式。該等醫藥製劑可經： 投與，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠二 軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。_而，机# :直腸(例如以栓劑形式)、非經腸(例如以注射溶液形：) 式以及…之化合物可經醫藥學上之惰性、無機 載劑處理以便製備醫藥製劑。舉例而言，可將乳糖、、機 澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其 王米 六風及其類似物用作鍊 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之該等載劑。用、 軟明膠膠囊之合適載劑為例如植物油、 於 %、/3曰妨、半固髂 及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之 定，在軟卿膠囊之情況下通常無需載劑1於製備 及糖漿之合適載劑為例如水、多元醇、甘油、植物油及： 154820.doc -25- 201206928 類似物。用於栓劑之合適載劑為例如天然油或硬化油、 蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及其類似物。 此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透麼之 鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學 上有價值之物質。 含有式Ι-A及I-B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治 療干上之惰性載劑之藥劑亦為本發明之"票，其製備方法 同樣為本發明之目標，該方法包含使一或多種式“及ib 之化合物及/或醫藥學上可接受之酸加成鹽及必要時一或 夕種其他治療學上有價值之物質與一或多種治療學上之惰 性載劑一起形成蓋倫投藥形式。 根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統病症之病 症例如治療或預防精神分裂症、認知障礙及阿茲海默 症0 劑量可在廣泛限度内變化且當然必須在各特定情況下視 :別需求進行調整。在經口投與之情況下，用於成人之劑 量可自每天約0.01 mg至約1000 mg通式Ia&IB之化合物 或相應量之其醫藥學上可接受之鹽變化。每曰劑量可以單 人、藥或以分次給藥形式投與且此外，當發現指明需超過 上限時亦可超過上限。 154820.doc

S -26- 201206928 錠劑調配物（濕式造粒） 項目 成份 毫克/疑劑 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式Ι-A或I-B之化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 167 831 製造程序 1 · 將項目1、2、3及4混合且以純水造粒。 2. 在50°C下乾燥該等顆粒。 3. 使該等顆粒傳遞通過合適研磨設備。 4. 添加項目5且混合3分鐘；在合適壓機上壓縮。 膠囊調配物 項目 成份 毫克/膠囊 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. 式Ι-A或I-B之化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 --- 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 製造程序 1. 將項目1、2及3在合適混合器中混合30分鐘。 2. 添加項目4及5且混合3分鐘。 3. 裝填至合適膠囊中。 154820.doc -27-

Claims (1)

1. 201206928 七、申請專利範圍： 1. 一種通式Ι-A或I-B之化合物，

   其中 x 為一鍵或-CH2-基團； R1、R2及R3彼此獨立地為氫、低碳烷氧基、經函素取代 之低碳院基或S -低碳院基； 或其醫藥學上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相 應對映異構體及/或光學異構體。 2·如請求項！之式化合物，其中X為ch2。 3·如請求項2之式Ι-A化合物，其中該化合物為2_曱氧基·6_ 曱基硫基-义(（18，11;9&尺，3)-1-苯基-八氫-啥嗪_1_基）_4_三 氟甲基-苯曱醯胺。 4. 如請求項1之式化合物，其中X為一鍵。 5. 如請求項4之式Ι-A化合物’其中該化合物為2-甲氧基-6-曱基硫基-N-((8S，R;8aR，S)-8-苯基-八氫-吲哚嗪·8·基）_4_ 三氟甲基-苯曱醯胺。 6·如請求項1之式化合物，其中X為CH2。 7. 如請求項6之式i_b化合物，其中該化合物為2-曱氧基-6- 曱基硫基-N-(3-苯基-八氫-喹嗪-3-基）-4-三氟甲基-苯甲 醯胺。 8. 如請求項1之式i_b化合物，其中X為一鍵。 154820.doc 201206928 9.如請求項8之式kb化合物，其中該等化合物為2甲氧基_ 6-曱基硫基-N-(6-苯基-八氫弓丨哚嗪基）_4_三氣甲基苯 曱醯胺（非對映異構體1)或2-甲氧基甲基硫基"_(6•苯 基-八氫-吲哚嗓-6-基）-4-三氟甲基-苯甲醯胺（非對映異構 體2) 〇 10. —種製備如請求項1之式I_ A或I-B之化合物及其醫藥學上 可接受之鹽之方法，該方法包含 a)使下式之化合物

   與下式之化合物

   在諸如N-乙基二異丙基胺之鹼存在下反應， 產生下式之化合物

   I-A 其中該等取代基如請求項1中所定義，或 b)使下式之化合物 154820.doc S 201206928

   與下式之化合物

   在諸如N-乙基二異丙基胺之鹼存在下反應， 產生下式之化合物

   其中該等取代基如請求項1中所定義。 11. 12. 13. 14. 15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其係根據如請求項⑺ 之方法製造。 如請求項1至9中任一項之式I-A或I-B之化合物，其係用 作治療學上之活性物質。 如請求項1至9中任一項之式I-A或〗_B之化合物，其係用 於治療或預防精神病、疼痛、記憶及學習功能障礙、注 思力不足、精神分裂症、癡呆病症或阿茲海默症 (Alzheimer's disease)。 種醫藥組合物，其包含如請求項丨至9中任一項之化合 物及治療學上之惰性載劑。 一種如請求項1至9中任一項之化合物之用途，其係用於 154820.doc 201206928 製備供治療或預防精神病、疼痛、記憶及學習功能障 礙、注意力不足、精神分裂症、癡呆病症或阿茲海默症 之藥劑。 154820.doc S 201206928 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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