TW201200498A - New azabicyclo [3.2.0]hept-3-yl compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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201200498 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基化合物，關於 其製備方法且關於包含其之醫藥組合物。 從藥理學觀點而言’本發明之該等化合物因其與活體内 中樞組胺能系統之相互作用，而特別具價值。 【先前技術】 歸因於出生時預期壽命延長之人口老化已導致年齡相關 性神經病變及尤其係阿茲海默氏症（Alzheimer，s disease)之 發病率大幅度增加。大腦老化及尤其係年齡相關性神經病 變之主要臨床表現為可能導致癡呆之記憶及認知功能缺 失。 神經藥理學研究已證實，在中樞神經系統中，組織胺經 由中樞組胺能系統於生理或生理病理情況中扮演神經傳遞 質或神經調節物質的角色（Pe丨1與Green，.心v. 1986, 9, 209-254; Schwartz等人，/?ev·， 1991’ 71，1-51)。因此，已證實組織胺會參與多種生理及 行為過程，諸如：體溫調節、神經-内分泌調節、痛覺、 晝夜節律、全身僵硬狀態、運動性、攻擊性、飲食行為、 學習及記憶、及突觸可塑性（Hass等人，丑以㈣ neurones : morphology and function, Boca Raton, FL: CRC Press， 1991 ’ 第 196 至 208 頁；Brown 等人，/V叹. Neurobiology, 2001， 63, 637-672 ； Smith 等人，

Neuroimmunomodulation 2007, 14 » 第 317至 325 頁)〇 152345.doc 201200498 於動物中進行之研究已顯示組織胺之内源性突觸外濃度 增加使其可促進警醒狀態、學習及記憶過程，且可調節食 物攝入（Brown等人，尸2000，63, 637-672 ; Passani 等人，，2000，.24 107- Π3)。結果，可增加更新或可使組織胺以中樞量釋放之化 合物之潛在治療指示為與大腦老化、急性及慢性神經退化 性疾病及精神分裂症相關之認知缺失之治療亦及情感障 礙、妥瑞氏症候群（Tourette's syndrome)(Gulhan Ercan-Sencicek等人，五叹/awi/Jowwa/ 山W«e，2010年 5 月20日，1901至1908頁）、精神分裂症、睡眠障礙、睡-醒 郎律奈亂及注意力不足過動綜合症之治療。此外，研究已 顯示將組織胺注入參與過飽調節之中樞下視丘核可使大鼠 之餵食逐漸減少。此外，組胺能傳遞之功能不足已於遺傳 性肥胖大鼠中得到證實（Machidori等人，hwwd， 1992, 590, 180至186頁）。因此，飲食行為紊亂及肥胖亦為 本發明化合物之潛在治療指示。 【發明内容】 本發明係關於新穎的氮雜雙環化合物，其與申請案 WO 2005/089747中提及之化合物的不同處在於存在3氮雜 雙環[3.2.0]庚烷環系統。 令人驚訝地，不同於申請案w〇 2〇〇5/〇89747之化合物的 。構可提供不但具有傑出促認知性質而且具有有效喚 醒、抗鎮定、抗催眠及抗焦慮性質之本發明化合物。 在神經學水平上，活性之該組合不但開闢與大腦老化、 152345.doc 201200498 神經退化性疾病或顱腦創傷相關之認知障礙之新穎治療的 路徑’而且開闢與諸如睡眠障礙、無精打釆及/或抑鬱狀 態之該等病症相關之精神行為病症之治療路徑。此外，本 發明之該等化合物之藥理學範疇亦使其可展望於精神領域 中用於（例如）妥瑞氏症候群、精神分裂症、情感障礙或睡 眠障礙之新顆治療。 更特定言之’本發明係關於下式⑴化合物、其對映異構 體及非對映異構體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成 鹽：

(I)， 其中： ♦ ALK表示伸烷基鏈 |[~R 或 ο rr O R' ♦ W表示基團 一一N_ R_ 其中R與R'彼此獨立地各自表示氫原子或視情況經選自 鹵素、羥基及烷氧基之一或多個基團取代之直鏈或分支 鏈（CVC6)烷基， 應瞭解： -術s#「伸烧基」指示含2至6個碳原子之直鏈或分支鏈二 價基， -術語「烷氧基」指示烷基-氧基，其中為直鏈或分支鏈 之該烷基鏈含有1至6個碳原子。 152345.doc ⑧ 201200498 醫樂可接受酸中，在不顯示任何限制下，可能提及鹽 酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮 酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來 酸、擰檬酸、抗壞血酸、草酸、甲續酸、樟腦酸等等。 醫藥可接受鹼中，在不顯示任何限制下，可能提及氫氧 化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等等。 較佳之式⑴化合物為該等其中之w基團係位於對位者。 ALK較佳表示含2至6個碳原子之直鏈二價基，諸如，例 如伸乙基、伸丙基或伸丁基，再更佳為伸丙基。 ~1ΓΓ 〇 R. 本發明之一特定實施例係關於其中之w表示基團—_ 之式（I)化合物。

IT 本發明之另一特定實施例係關於其中之界表示基團 之式（I)化合物。 有利地，R與R，彼此獨立地各自表示氫原子、曱基或乙 基’該等基團可視情況經甲氧基取代。 更特定言之，W表示基團、_c〇 N(CH3)2、 -CO-NH2 ' -CO-N(CH2CH3)2 > -NH-CO-CH3 ' -N(CH3)-CO-CH3 或-nh-co-ch2-och3。 内消旋構形之化合物為特別佳。 又更特定言之’本發明係關於以下的式（I)化合物、及其 與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽： -4-{3-[(1圪5幻-3-氮雜雙環[3.2.〇]庚-3-基]丙氧基}笨曱 酿胺， -氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基} 152345.doc 201200498 苯基）乙醢胺， -4-{3-[(li?，55>3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-#,#-二甲基苯曱醯胺， -#-(4-{3-[(1及,55>3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基} 苯基）-#-甲基乙醯胺。 該等與醫藥可接受酸之加成鹽中，較佳為更特定言之鹽 酸鹽、草酸鹽及擰檬酸鹽。 本發明亦關於一種製備式（I)化合物之方法，該方法之特 徵在於使用下式（II)化合物作為起始物質：

其中W係如式（I)所定義， 在鹼性介質中，使其中之ALK係如式（I)定義之下式（III)化 合物與該式（II)化合物縮合：

Br—ALK-Cl (III)， 獲得其中之W與ALK係如前文定義之下式（IV)化合物：

W

Ο—ALK-CI (IV), 使下式（V)化合物與其縮合：

NH (V) 152345.doc 201200498 得到如前文定義之下式（i)化合物：

其可根據習知分離技術純化，若需要，則可轉化成其與醫 藥可接受酸或鹼之加成鹽形式，且在合適之情況下，根據 習知分離技術分離成其之光學異構體。 式（II)、（III)及（V)之該等化合物可於市面獲得或可由習 此相關技術者利用文獻所述之習知化學反應獲得。 或者，其中之ALK基團係如前文定義之下式（VI)化合 物： 〇

可藉由偶合式NHRR’之胺而使用作為式（I/a)化合物（其中之 W表示-CONRR’基團之式（I)化合物之特例）之合成中間物， 其中R與R’係如式（I)之定義。 類似地，其中之ALK基團係如前文定義之下式（VII)化合 物：

N—ALK—0 0

CI (νπ), 可藉由偶合式NHRIT之胺而使用作為式（I/a)化合物（其中之 152345.doc -9- 201200498 W表示-CONRR’基團之式（I)化合物之特例）之合成中間物， 其中R與R’係如式（I)之定義。 此外，式（I/a)化合物（其中之W表示-CONRR’基團之式⑴ 化合物之特例）亦可藉由使用其中之ALK基團係如前文定 義且R"表示直鏈或分支鏈（C^-Cd烷基或苄基之下式（VIII) 化合物縮合其中之R與R'係如式（I)之定義之胺NHRR|而獲 得：

(VIII), 式（VIII)之該等化合物係經由前文顯示之對應之羧酸（VI) 或醯基氣（VII)製得。 最後，亦可藉由使下式（IX)化合物水解而獲得式（I/a)化 合物：

(IX)， 其中ALK基團係如前文定義。 式（I)化合物之藥理學研究已顯示其藉由促進記憶與學習 過程，亦及喚醒、抗鎮定、抗催眠及抗焦慮性質而具有促 認知性質。 在神經學層級上，根據本發明之化合物可用於治療與大 腦老化或神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症、帕金森氏 152345.doc -10· 201200498 症、皮克氏症（Pick's diseas)、路易體癡呆（Lewy b〇dy dementias)、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型失智症、血管 性失智、f 丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)及多發性 硬化症）相關之認知障礙，可用於新穎治療與顱腦創傷相 關之遇知障礙，然亦可用於治療與諸如睡眠障礙、無精打 采及焦慮-抑鬱狀態之該等病症相關之精神行為病症。與 阿茲海默氏症及帕金森氏症相關之睡眠障礙（諸如日間過 度嗜睡）尤其係為標的。此外，與帕金森氏症相關之運動 障礙亦可藉由本發明之化合物治療。 在精神病學層級上，該等化合物可用於治療情感障礙， 且更尤其用於治療焦慮抑鬱狀態、妥瑞氏症候群、精神分 裂症及與其相關之認知障礙、及疼痛，且亦用於治療睡眠 障礙、睡-醒節律紊亂及注意力不足過運綜合症（adhd)。 在睡眠障礙中’更特定言之可提及發作性睡眠症及睡眠呼 吸暫停。睡眠障礙諸如因阻塞性睡眠呼吸暫停综合症或因 注意力不足過動综合症產生之睡眠過度、亦及日間過度嗜 睡亦為標的。 本發明亦關於—種醫藥組合物，其包含式⑴化合物與-或多種醫藥可接受賦形劑之組合。 在根據本發明之醫藥組合物中，活性成份之重量比例 (活性成份重量/組合物總重量）為丨至5〇%。 在根據本發明之醫藥組合物中，更特定言之可提及適於 口服非經腸道投藥、經鼻投藥、經皮或由皮投藥、直腸 投藥、經舌投藥、經眼投藥或啤吸投藥之彼等，特定言之 152345.doc 201200498 為錠劑或糖衣錠、舌下錠劑、藥囊、包狀製劑、膠囊、 gl〇SSette、喉糖、检劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠、及可飲 用或可注射之安瓶劑。 有效劑量可根據患者的性別、年齡及體重，投藥途徑， 2療指示之性質’及任何相關之治療變化，且針對每天投 藥1至3次之治療而言，為0.05 mg至500 mg/24小時。 式（I)化合物與左旋多巴（L_d〇pa)之聯合，且又更特定言 之M3-[⑽，5外3_氮雜雙環[3 2〇]庚_3•基]丙氧基}苯甲酿 胺或其與醫藥可接受酸或驗之加成鹽與左旋多巴之聯合， 亦構成本發明之組成部分。此類型之聯合可用於治療帕金 森氏症之認知及運動障礙。 【實施方式】 ^下實例說明本發明然並不以任一方式限制本發明。該 等實例中所述化合物之結構係根據常用的分光光度技術 (紅外、NMR、質譜法等等）測定。 ，作為資訊’下文中之所有化合物皆具有内消旋型立體化 學。 實例！ ’合成途徑A : 4_{3_[(1Λ，叫3_氮雜雙卯2 〇】庚- 3-基】丙氧基}苯甲酿胺鹽酸鹽 步驟1 : 4-(3-氣丙氧基）苯甲醯胺 使存於10 m丨乙腈中由〇.004 m〇i 4·羥基笨甲醯胺、〇_ mo1 1-溴-3-氣丙烷及0.006 mol碳酸铯組成之混合物在回流 下加熱5小時。 步驟2 : 4-{3-[(1R，5S)_3_氮雜雙環[3 2 〇]庚i基]丙氧基} 152345.doc 12 ⑧ 201200498 苯甲醯胺 於環境溫度下’將0.004 m〇l (ir，5S)-3-氮雜雙環[3.2.0] 庚烧（其合成描述於出版刊物^ C/zew. 1967，10, 621- 623)、及0.002 mol碘化鈉添加至步驟i之反應混合物。然 後，繼續回流加熱16小時。濾除沉澱物且利用乙腈清洗。 將濾液濃縮至乾。使殘餘物溶解於二氣甲烷。先藉由氫氧 化納溶液然後藉由水萃取所得溶液，之後經硫酸鎂乾燥及 濃縮至乾。該殘餘物係藉由製備層析技術於Lichr〇prep RP-18相上進行純化。 質譜：[M+H] +理論m/z = 275.1760 ;試驗m/z = 275.n73 步驟3:4-{3-[(11(，58)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基} 苯曱醯胺鹽酸鹽 使於步驟2中獲得之產物溶於其中添加了2 mi 2 N HCi醚 溶液之10 ml乙醇中。將由此獲得之產物濾除’用乙醇清 洗及在真空中乾燥。 元素微量分析： %c %H %N %cr 計算值 61.83 7.46 9.01 11.41 實驗值 61.33 7.37 8.85 11.50 實例1’途徑B: 4-{3-[(1承5外3_氮雜雙環[32〇】庚 丙氧基}苯甲醢胺鹽酸鹽 -3-基]丙氧基} 步驟 1 : 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3 2 〇]庚 节腈 驟1及2之試驗程序 試驗程序係與實例1，合成途徑A之步 152345.doc •13· 201200498 相同，且在步驟1中，由4-羥基苄腈代替4_羥基苯甲醯胺。 步驟2 : 4-{3-[(lR，5S)-3-氪雜雙環[3·2 〇]庚_3_基]丙氧基》 苯甲醢胺鹽酸鹽 使於以上步驟中獲得之化合物（2.2 g)溶於9〇 ml乙醇中， 且於回流下在5 · 1 g KOH存在下加熱1 8小時。將混合物傾 注於90 ml水中’然後在真空中濃縮至一半體積。將所得 之固狀物濾除’用異丙醚清洗’然後乾燥。根據實例1， 合成途徑A之步驟3之程序製得鹽酸鹽。 元素微量分析： %C %H %N %cr 計算值 61、83 7.46 9.01 11.41 實驗值 61,69 7.39 8.77 11.47 實例1，途徑（：：4-{3-丨（11?，5*5)-3-氮雜雙環丨3.2.〇】庚-3-基] 丙氧基}苯甲醯胺鹽酸鹽 步驟1:4-{3-[(111，55)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基} 苯甲酸甲醋 試驗程序係與實例1 ’合成途徑A之步驟1及2之試驗程序 相同’且在步驟1中’由4-羥基苯甲酸甲酯代替4-羥基苯甲 醯胺。 步驟2 : 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3·2·0]庚-3-基]丙氧基} 笨曱酸 使3.5 g步驟1之化合物、12.7 ml 2 Ν氫氧化鈉溶液及8 ml甲醇之混合物在回流下加熱1小時。將丨2.7 ml 2 N HC1 添加至經於冰浴中冷卻之該反應混合物。沉澱物係利用水 152345.doc •14- 201200498 洗務且在真空令乾燥 元素微量分析： %c %H %N 計算值 69.79 7.69 5.09 實驗值 69.67 7.73 5.44 步驟3 : 4-{3-[(lR，5S)-3-氮雜雙環[3 2 〇]庚_3•基]丙氧基} 苯甲醯氣鹽酸鹽 使1，8 g步驟2所述產物與2〇 mi亞硫醯氣之混合物在回流 下加熱2小時。使反應混合物在真空中濃縮且與曱苯共蒸 發2次。使固體殘餘物於乙醚中均質化，過濾及在真空中 乾燥。 步驟4 : 4-{3-[(lR，5S)-L氮雜雙環[3 2 〇]庚·3基]丙氧基} 笨甲醯胺鹽酸鹽 於〇°C下，將4 ml 2 N氨甲醇逐滴添加至在二氣甲院中之 1 g步驟3所述產物之溶液。然後於環境溫度下使混合物攪 拌H、時，且M2 N氫氧化納溶液然後再用水洗κ吏有 機相經硫酸鎂乾燥繼而濃縮。使殘餘油溶於其中添加了 2 nU 2 N Η⑽溶液之10 ml乙醇中。將由此獲得之產物遽 除，利用乙醇清洗並在真空中乾燥。 元素微量分析： %C %Η%Ν%σ 計算值 61Μ 7.46 9.01 11.41 實驗值 61.57 7.40 8.71 11.53 實例2 兔雜雙環[η』]庚_3_基】丙氧基} 152345.doc 15 201200498 苯甲醯胺 試驗程序重複實例1，合成途徑A之步驟1及2 » 元素微量分析： %c %H %N 計算值 70.04 8.08 10.21 實驗值 69.24 7.58 9.76 實例3 : 4-{2-【（l/f，5S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]乙氧基} 苯甲醯胺 試驗程序係與實例1，合成途徑A之步驟1及2相同’且在 步驟1中，由1-溴-2·氣乙烷代替卜溴-3-氯丙烷。 元素微量分析： %C %H %N 計算值 69.21 7.74 10.76 實驗值 69.00 7.72 10.58 實例4 : 4-{4-[(1|?，5*5)-3-氮雜雙環[3.2.0】庚-3-基】丁氧基} 苯甲酿胺 試驗程序係與實例1，合成途徑A之步驟1及2相同’且在 步驟1中’由1-溴-4-氣丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。 元素微量分析： %c % Η %Ν 計算值 70.80 8,39 9.71 實驗值 69.18 8.28 9.37 實例S : 氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基1 丙氧 基}苯基）乙醯胺 152345.doc -16 · ⑤ 201200498 試驗程序係與實例1，合成途徑A之步驟丨及2相同，且在 V驟1中，由N-(4-羥基苯基）乙醢胺代替4_羥基苯甲醯胺。 元素微量分析： %c %H %N 計算值 70.80 8.39 9.71 實驗值 70.54 8.35 10,22 實例6 : 氮雜雙環【3.2.0】庚-3-基】乙氧 基}苯基）乙醯胺 試驗程序係與實例3相同，且由#-(4·羥基苯基）乙醯胺代 替4-羥基苯曱醯胺。 元素微量分析：

%C %H %N 計算值 7Q,〇4 8.08 10.21 實驗值 69.44 7.96 9.96 實例7 : ΛΓ-(4·{4·【(1/?，5·5)-3-氮雜雙環[3.2.0】庚-3-基]丁氧 基}苯基）己醯胺 試驗程序係與實例4相同，且由iV~(4-羥基苯基）乙醯胺代 替4-羥基笨曱醯胺。 元素微量分析： % C % Η % Ν 計算值 71.49 8.67 9.26 實驗值 71.02 8.58 8.93 實例8:4-{3-丨(1及，55>3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基】丙氧基}-iV，iV-二甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 152345.doc •17· 201200498 試驗程序係與實例1，合成途徑A之試驗程序相同，且在 步驟1中，由4-羥基二曱基苯甲醯胺代替4-羥基苯曱 酿胺。 元素微量分析： %C %H %N %Cl' 計算值 63、80 8.03 8.27 10.46 實驗值 63.29 7.95 8.19 10.50 實例9:4-{2-[(1/?，515)-3-氮雜雙環【3.2.0】庚-2-基]乙氧基}-iV，#-二甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例3相同，且由4-羥基-#，#-二曱基苯曱 醯胺代替4-羥基苯曱醯胺。將由此獲得之化合物根據實例 1 ’合成途徑A之步驟3之程序轉化成鹽。 元素微量分析： %C %H %N %Cl %σ tfSM 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91 實驗值 62.54 7.66 8.40 10.66 10.67 實例10 : 4-{4-[(11?，5*5)-3·氮雜雙環[3.2.0】庚-3-基】丁氧 基二甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例4相同，且由4-羥基二曱基笨甲 醢胺代替4-羥基苯曱醯胺。然後將2 ml 2 Ν鹽酸添加至由 此於10 ml乙醇中獲得之化合物。將所獲得之產物濾除， 利用乙醚清洗且在真空中乾燥。 152345.doc -18- 201200498 元素微量分析·· %C %H %N %Cr 計算值 64.67 8.28 7.94 10.05 實驗值 64.39 7.76 7.94 10.62 實例11 : 4-{3-[(1及，5力-3-氮雜雙環丨no】庚_3_基】丙氧 基}二己基苯曱酿胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例1 ’合成途徑A之試驗程序相同，且在 步驟1中，由4-羥基-7V，#-二乙基苯甲醯胺代替4-羥基苯甲 醯胺。 元素微量分析： %C % Η %Ν % Cl %cr 計算值 65.47 8.52 7.63 9.66 9.66 實驗值 64.66 8.25 7.59 10.56 10.13 實例 12 : 4-{2-[(lJ?，5S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基 I 乙氧 基}-#,斤-二乙基苯甲醢胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例3相同，且由4-羥基二乙基苯甲 醯胺代替4-羥基苯甲醯胺。將由此獲得之化合物根據實例 1，合成途徑A之步驟3之程序轉化成鹽。 元素微量分析： %C %H %N % a 計算值 64.67 8.28 7.94 10.05 64.57 7.91 8.03 9.65 實例13 : 4-{4-[(l/?，5*S)-3-氮雜雙環【3.2.0】庚-3-基]丁氧 基二乙基苯甲醢胺鹽酸鹽 152345.doc •19- 201200498 試驗程序係與實例4相同，且由4_羥基•二乙基苯甲 醯胺代替4-羥基苯甲醯胺。然後將2 ml 2 N鹽酸添加至由 此於10 m】乙醇中獲得之化合物。將所獲得之產物濾除， 利用乙喊清洗，然後在真空中乾燥。 元素微量分析： %C %H %N %Cr 計算值 66.21 8.73 7.35 9.31 實驗值 67.41 8.34 7·67 12.01 實例14 : 4-{3-【（1/?，55)-3-氮雜雙環【3.2.〇】庚_3_基】丙氧 基甲基苯甲醯胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例1 ’合成途徑Α之試驗程序相同，且在 步驟1中，由4-羥基-7V-曱基苯甲醯胺代替4·羥基苯曱醯 胺。 元素微量分析： %c %H %N %ci %cr 計算值 62.86 7.76 8·62 10.91 10.91 貫驗值 62.57 7‘68 8.61 1U0 10.99 實例IS : 4·{2·丨（l/?，5S)-3·氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基1乙氧 基卜甲基苯甲醢胺 試驗程序係與實例3相同，且由4-羥基-沁曱基苯曱醯胺 代替4-羥基苯曱醯胺。 152345.doc 201200498 元素徵量分析： %C %H %N 計算值 70.04 8.08 10.21 實驗值 69.66 7.98 10.21 實例 16 : 4-{4-[(1Λ，5·5)-3-氮雜雙環[3.2.0】庚 _3_ 基]丁氧 基}-#-甲基苯甲醯胺 試驗程序係與實例4相同’且由4-經基甲基苯甲醯胺 代替4-羥基苯甲醯胺。 元素微量分析： %C %H %N 計算值 71A9 8.67 9.26 實驗值 70.99 8.47 8.40 實例17:斤-(4-{3-[(1/?，55)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基】丙氧 基}苯基）-iV-甲基乙醢胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例1，合成途徑A之試驗程序相同，且在 步驟1中’由JV-(4-羥基笨基）_jv-曱基乙醯胺代替4-羥基苯 曱醯胺。 元素微量分析： %c %H %N %Cl %Cl_ 計算值 63.80 8.03 8.27 W.46 10.46 貫驗值 64.07 7.97 7.88 10.16 10.30 實例 18 : iV-(4-{2-[(li?，5S)-3-氮雜雙環[3.2.0】庚-2-基]乙氧 基·}苯基）-iV-甲基乙醯胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例3相同，且由#-(4-羥基苯基）-；V-甲基 152345.doc •21 - 201200498 乙醯胺代替4-羥基苯甲醯胺。將由此獲得之化合物根據實 例1，合成途徑A之步驟3之程序轉化成鹽。 元素微量分析： %C % Η %Ν % Cl %Cr 計算值 62.86 7.76 8.62 10.91 10.91 實驗值 62·14 7.86 8.06 11.32 10.73 實例19:#-(4-{4-【（1及，55>3-氮雜雙環[3.2.0】庚-3-基】丁氧 基}苯基）-甲基已醯胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例13相同，且由iV-(4-羥基苯基）-#-甲基 乙醯胺代替4-羥基-凡#-二乙基苯曱醯胺。 元素微量分析： %C % Η %Ν % Cl %cr 計算值 64.67 8.28 7.94 10.05 10.05 實驗值 64.25 7.79 7.89 1 0.47 1 0.14 實例20 : 7V-(4-{3-[(l/?，5A-3-氮雜雙環[3.2.〇】庚_3•基】丙氧 基}苯基）-2-甲氧基乙醯胺 試驗程序係與實例1，合成途徑A之步驟1及2相同，且在 步驟1中，由ΛΚ4-羥基苯基）-2-曱氧基乙醯胺代替4_羥基苯 甲醯胺。 元素微量分析： %C %H %N 計算值 67.90 8.23 8.80 實驗值 67.88 8.22 8.97 實例21 : ；V-(4-{2-丨（1455)-3-氮雜雙環[3·2〇1庚·3_基】己氧 152345.doc •22· ⑧ 201200498 基}苯基）-2 -甲氧基乙醯胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例3相同’且由N-(4-經基苯基）_2_甲氧 基乙醢胺代替4-羥基笨曱醯胺。然後將2 mi 2 酸添加 至由此於10 ml乙醇中獲得之化合物。將所獲得之產物滤 除，利用乙醚清洗，然後在真空中乾燥。 元素微量分析： %C %H %N % Cl %α 計算值 59.91 7.39 8.22 10.40 10.40 實驗值 59.76 7M 8.12 10.66 10.36 實例22 : 7ν-(4-{4-[(1Ι?，55>3-氮雜雙環【3.2.0]庚_3_基丨丁氧 基}苯基）-2-甲氧基乙醢胺鹽酸鹽 試驗程序係與實例13相同’且由#_(4-羥基苯基）_2·甲氧 基乙醯胺代替4-羥基-W-二乙基笨甲醯胺。 元素微量分析： %C % Η %Ν % Cl %cr 計寻值 61.86 7.92 7.59 9.61 9.61 實驗值 61.61 7.83 7.42 9.80 9.41 實例23 : 4-{3-[(l/?,5*S)-3-氮雜雙環[3.2.0】庚-3-基]丙氧基} 苯甲酿胺草酸鹽 试驗程序係重複實例1，合成途徑A之步驟1及2。然後， 將0.32 g草酸添加至〇_38 g由此於6 ml乙醇中獲得之化合 物。將所獲得之產物濾除，利用乙醚清洗，然後在真空中 乾燥。 元素微量分析·· 152345.doc •23· 201200498 %c % Η %Ν 計算值 59.33 6.64 7.69 實驗值 58.99 6.61 7.49 實例24: 4_{3-[(Μ，5幻-3-氮雜雙環[3.2.〇】庚_3基]丙氧基} 苯甲醯胺檸檬酸鹽 在1.2當量單水合檸檬酸存在下，使1當量之實例丨，合 成途經Α之步驟2之化合物溶於水中以得到標題產物。 元素微量分析： %C % Η %Ν 計算值 56.65 6.48 6.01 實驗值 56.49 6.60 5.99 藥理學研究 實例A : NMRI小鼠中大腦N1-甲基組織胺量 根據 Taylor 等人（Biochem. Pharm.，1992, 44，1261-1267) 之方法進行之此研究的目的係評價本發明化合物作為％型 中樞組織胺受體拮抗劑之活體外活性。該活性係藉由在經 口服途徑利用試驗化合物治療之後測定組織胺主要代謝物 之N -甲基組織胺的大腦量而顯示。大腦n1_曱基組織胺濃 度之增加顯示因該等％型中樞組織胺受體之阻斷導致之組 織胺轉化增加。 使NMRI小鼠（18至20 g)經口服途徑利用本發明之化合物 或利用其載劑（20 ml/kg)治療。在藥理治療後1小時，殺死 動物；切除大腦’冷凍於液態氮中，稱重，然後於4〇c下 在〇. 1 N HCl〇4中進行均質化。使經均質化之產物離心 I52345.doc -24· ⑧ 201200498 (15 000 g ’ 17分鐘’ 4〇c)。回收上清液並分成等份試樣。 將該等等份試樣冷凍於液態氮中，且在進行分析之前儲存 於-80°c下。 大腦N1-甲基組織胺量之測定係藉由毛細管電泳法進 行°組織N1-甲基組織胺量係以gg/g新鮮腦表示。經載劑治 療之動物（對照組）與經本發明之化合物治療之動物之間之 大腦N、甲基組織胺量之比較係藉由單因素方差分析若 需要，接著藉由互補分析（鄧恩氏試驗（Dunnett，s test))進 行。 結果顯示，在3 mg/kg PO之劑量下，本發明之化合物可 顯著地增加内源性大腦甲基組織胺濃度。因此，實例 1、5、8及17之化合物可使大腦N、甲基組織胺濃度增加 100%以上。 實例B:覺醒Wistar大鼠之腦電圖記錄 使電極長期植入於成年Wistar雄鼠中，位於額葉及頂葉 皮質之表皮中。在隔音室内，進行置於籠中之大鼠之皮質 腦電圖（EEG)記錄。在各次投藥時間間隔最短為3天之同曰 的10點，以任意經腹膜内途徑之方式投與該等化合物及载 劑，使彳于各大鼠可使用作為其自身之對照組。將在連續3〇 分鐘期間内’在慢波睡眠期間佔主導然在不眠及逆轉睡眠 (paradoxical Sleep)期間消失之慢δ活動（1至4 Hz)之絕對功 率平均。在30分鐘内，慢δ活動功率之高值及低值分別為 不眠及已眠之訊號。結果顯示，在大鼠中，本發明之化合 物可使皮質不眠增加（δ波減少）。 152345.doc -25- 201200498 藉由實例方式’以3 mg/kg ip之劑量投與之實例1化合物 導致在120分鐘内慢δ波之功率明顯減小’此乃皮質活動及 不眠之訊號。 實例C: Wistar大鼠中與巴比妥之相互作用 此試驗之目標係測定本發明化合物之抗鎮定、喚醒及/ 或抗催眠性質。將大鼠置於個別的籠中且給予注射巴比妥 (170 mg/kg IP)。然後在注射巴比妥後之4小時測定睡眠持 續時間，其係基於正位反射之損失而測定。本發明化合物 或其載劑係在投與巴比妥前3 〇分鐘經口服途徑投與。結果 s登實本發明之化合物具有有效之抗鎮定、抗催眠及/或喚 醒活性。 例如’於10 mg/kg PO之劑量下，實例1之化合物可使因 巴比妥導致睡眠之持續時間縮短_ 8 1 〇/〇。 實例D: Sprague-DawUy大鼠之物件目標識別 此Sprague-Dawley大鼠物件目標識別試驗（Behav Brain Res·，1988，31，47·59)係基於動物之自發探索性活動且具 有人類情景記憶之特徵《此記憶試驗對老化（Eur L Pharmac〇l.’ 1997, 32s，173_18〇)及膽鹼能性機能障礙 (Pharm. Biochem. Behav. 1996, 53(2)，277-283)敏感，且係 基於形狀極相似之2個物件目標（一者熟悉，另一者為新）之 探索差異。試驗之前，先使動物習慣環境（圍攔，無物件 目標）。在第一階段之過程中，將大鼠置於其中存在2個相 同物件目標之該圍欄中（3分鐘）。針對各物件目標測定探索 持續時間。在24小時後之第二階段之過程（3分鐘）中，由一 152345.doc •26- 201200498 新物件目標替換2個物件目標中之。針對各物件目標測 定探索持續時間。評價標準為第二階段過程中針對新物件 目標及針對熟悉物件目標之探索時間之間之差值(δ，以秒 表示）。使先前在各階段之前60分鐘經口服途徑由載劑= 療之對照組動物以相同方式探索該熟悉物件目標及該新物 件目標’其指示較早引人之物件目標已被忘記。經有助於 記憶認知之化合物處理之動物優先探索新物件目標，其指 示已記起較早引入之物件目標。 例如，經本發明實例！獲得之結果顯示於3 mg/kg ρ〇之 劑里下之差值（δ)為約8秒，其顯示本發明之化合物極大程 度地提高了記憶，即使係在低劑量下。 實例E : Wistar大鼠之社會識別 最初描述於 1982 年（J. Comp_ Physiol·，1982, 96, 1〇〇〇· 1006)之社會識別試驗隨後已由多位學者（psych〇pharmac〇i〇gy， 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268)提出用於研究新穎化合物之記憶認知效應。此試驗係 基於大鼠嗅覺記憶之自然表現及其自然忘記的趨勢，且可 藉由成年大鼠識別同種年幼動物進行記憶評價。將以任意 方式取得之幼鼠（21天）置於住有成年大鼠之籠中5分鐘。在 視訊裝置之辅助下，實驗者觀察該成年大鼠之社會識別行 為並測定其之總持續時間。然後將該幼鼠從成年大鼠籠中 移走，且在第二次引入之前置於其自身籠中。使該成年大 鼠經腹膜内途徑給予試驗化合物，且在2小時後，又被帶 入幼鼠存在（5分鐘）之情況。然後再次觀察社會識別行為並 152345.doc -27· 201200498 測量其之持續時間。評價標準為2次接觸之「識別」時間 之間之差值（Τ2-Τ1)(以秒表示）。 由實例1獲得之結果顯示，針對丨及3 mg/kg IP之劑量而 a之差值（T2-T1)分別為24秒及36秒，此點顯示本發明之 化合物極大地提高了記憶，即使係在低劑量下。 實例F : NMRI小鼠之懸尾試驗 小鼠懸尾試驗（P〇rs〇lt等人’ z⑶办”, 1987，288，11)可偵測化合物之精神藥理學性質。使 小鼠之尾巴在膠帶條之幫助下經鉤懸掛6分鐘：藉助運動 感測器自動測量不動時間。使該等動物在懸尾之前24小時 及30分鐘用本發明化合物或其載劑經腹膜内途徑處理。 結果顯示，在以1 〇 mg/kg ip之劑量投藥之情況下，實例 1使得不動時間增加119%。此結果顯示本發明之該等化合 物具有抗焦慮性質。 實例G:覺醒大鼠之大腦内紋狀體微量透析 覺醒大鼠之大腦内微量透析使其可評價化合物對神經傳 遞質（諸如多巴胺）釋放進入小型腦結構（特定言之紋狀體） 之細胞外間隙之影響。 此技術係以兩步驟實施：手術步驟（於經麻醉之動物上 進行套管導向器之立體定位植入）及於覺醒動物上進行之 微量透析步驟（收集腦胞外液樣本）。 使Wistar品系雄鼠（280至320 g)麻醉並置於立體定位儀 中。依據Paxinos與Watson (1996)著之圖冊，相對於固門， 依據以下立體定位座標值將套管導向器植入該等動物之紋 152345.doc -28 - ⑧ 201200498 狀體中：前後轴-1 mm ’偏側化+2.8 mm，深度-3 mm » 在手術後1週時，將微透析探針（CMA11，長4 mm

Phymep)嵌入該套管導向器中。將該等動物置於實驗籠中 並使探針入口連接至連續輸注人造腦脊髓液（流速i μΐ/min)之泵。在2小時之穩定期後，開始收集微透析液。 樣本係在基線條件下進行收集（4個樣本），然後在化合物之 腹膜内投藥之後進行收集（6個後處理樣本）。各微透析液中 多巴胺之細胞外量係採用結合電化學檢測之液相層析技術 進行評估。評估值係以相對基線值（參照值1〇〇%)之平均值 土 SEM表示0 結果顯示本發明之實⑴可在10 mg/kg ip之劑量下使内 源性大腦多巴胺濃度顯著增加+123%(相較於 實例醫藥組合物 楚值）。 製備则個各含1〇〇mg活性組分之鍵劑之 實例1之化合物..................... .100 g ...20 g ..20 g 150 g 900 g ..30 g 羥丙基纖維素.. .…’ 聚乙烯吡咯啶綱 小麥澱粉...... * * * · * 乳糖................. 硬脂酸鎂..... 152345.doc -29-

Claims (1)

1. 201200498 七、申請專利範圍： 1 · 一種下式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構體、亦 及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，

   其中： ALK表示伸烷基鏈， W 表示基團 一一tjj—u—R 或一r ， R' 〇 〇 r * 其中R與R·彼此獨立地各自表示氫原子或視情況經選 自鹵素、麵·基及烧氧基之一或多個基團取代之直鏈或 分支鏈烷基， 應瞭解： 術語「伸烷基」指示含2至6個碳原子之直鏈或分支鏈 二價基， 術語「统氧基」指示烧基-氧基，其中為直鍵或分支鏈 之該烷基鏈含有1至6個碳原子。 2.如請求項1之式（I)化合物’其中該W基團係位於對位。 3_如請求項1之式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，其中ALK表 示含2至4個碳原子之直鍵二價基。 4.如請求項1之式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，其中ALK表 示伸丙基。 152345.doc 201200498 5. 如請求項丨之式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，其中w表示 基團 ΤΓ。 ’ 6. 如請求項1之式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，其中w表示 基團 一n~R 。 ’、 7. 如請求項^之式⑴化合物、其對映異構體及非對映異構 體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，其中尺與^ 彼此獨立地各自表示氫原子、曱基或乙基，該等基團可 視情況經甲氧基取代。 8. 如請求項1之式（I)化合物、其對映異構體及非對映異構 體、亦及其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，其中…表示基團 -c〇-nh2、-CO-NH-CH3、-CO-N(CH3)2、-CO-N(CH2CH3)2、 -NH-CO-CH3、-n(ch3)-co-ch3 或-nh-co-ch2-och3。 9. 如請求項1之式（I)化合物、及其與醫藥可接受酸或鹼之 加成鹽，該化合物為下列： 4-{3-[(ii?，5S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯曱 醯胺， #-(4-{3-[(1/?，5·5)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}苯 基）乙酿胺， 4-{3-[( 氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}-#具 二甲基苯甲酿胺， #-(4-{3-[(1Λ，55)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基]丙氧基}笨 基）-#-曱基乙醯胺。 152345.doc ⑧ 201200498 10. 如請求項1之式（I)化合物，其為下列： ，济3-氮雜雙環[3.2.0]庚·3_基]丙氧幻苯甲 醯胺鹽酸鹽， 4-{3-_，5介3_氮雜雙環[3.2.〇]庚基]丙氧基}苯甲 醢胺草酸鹽， 4-{3-[⑽，切-3_氮雜雙環[3.2_〇]庚·3·基】丙氧幻苯甲 醯胺檸檬酸鹽。 11. 一種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其特徵在於 使用下式（II)化合物作為起始物質：

   其中W係如請求項1之定義， 在鹼性介質中，使其中之ALK係如式⑴定義之下式 (ΠΙ)化合物與該式（II)化合物縮合： Br——ALK-Cl (III)， 獲得其中W與ALK係如前述定義之下式（IV)化合物： w ;- \ y~°~ALK—Cl (IV)， 使下式（V)化合物與其縮合：

   152345.doc (V) 201200498 得到如前述定義之下式（i)化合物：

   其可根據習知分離技術純化，若需要，可將其轉化成 其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽，且若適宜，則根據習 知分離技術分離成其光學異構體。 12. —種下式（VI)化合物， 〇

   其中該ALK基團係如請求項1定義， 其係用作式（I/a)化合物（尤其是其中W表示基 團-CONRR’之如請求項1之式（I)化合物之例）之合成中間 物，應瞭解W、R及R’係如請求項1定義。 13. —種下式（VII)化合物，

   N—ALK—0 Ο

   CI (νπ)， 其中該ALK基團係如請求項1定義， 其係用作式（I/a)化合物（尤其是其中W表示基 團-CONRR'之如請求項1之式（I)化合物之例）之合成中間 物，應瞭解W、R及R'係如請求項1定義。 152345.doc ⑧ 201200498 14. 一種下式（VIII)化合物， Ο N—ALK— 其中該ALK基團係如請求jg ; a 八項1疋義且R”為直鍵或分支 鏈（C丨-C6)烷基或苄基， 且鍵飞刀支 其係用作式（I/a)化合物（尤龙β廿 具疋其中W夹示其 團-CONRR丨之如請求項1之式⑴ 土 私“ )化合物之例)之合成中間 15. —種下式（1乂)化合物 物，應瞭解W、R及R，係如請求項丨定義。 Ν—ALK—〇

   (Κ)， 其中該ALK基團係如請求項〗定義， 其係用作式（I/a)化合物（尤其是其 團-CONRR，之如請求項}之式 ' 不 、工（）化D物之例）之合成中間 物，應瞭解W、R及R，係如請求項丨定義。 16·=醫樂組合物’其包含—種如請求項…时任—項 合物、或其與醫藥可接受酸或鹼之加成鹽作為 A ’與—或多種醫藥可接受賦形劑組合。 ΐ7.^Ϊ項Μ之醫藥組合物，其係用於治療與大腦老化、 病1 i退化性疾病或與顱腦創傷相關之認知及精神行為 I52345.doc 201200498 18. 如請求項17之醫藥組合物，其係用於治療與阿茲海默氏 症（Alzheimer's disease)、帕金森氏症（parkinson，s disease)、 皮克氏症（Pick's disease)、路易體癡呆（Lewy body dementias)、額葉及皮質下癡呆、額顳葉型失智症、血 管丨生失智、亨丁頓氏舞蹈症（Huntington's disease)及多發 性硬化症相關之認知及精神行為病症。 、 19. 如請求項17之醫藥組合物，其係用於治療精神行為病 症’諸如睡眠障礙、無精打采及焦慮-抑鬱狀態。 20·如响求項19之醫藥組合物，其係用於治療與阿茲海默氏 症及與帕金森氏症相關之睡眠障礙。 21 ·如請求項16之醫藥組合物，其係用於治療與帕金森氏症 相關之運動障礙。 22·如凊求項1 6之醫藥組合物，其係用於治療情感障礙、焦 慮抑参狀態、安瑞氏症候群（T〇urette，s Syndr〇ine)、精神 分裂症及與其相關之認知障礙、及疼痛，且亦用於治療 睡眠障礙、睡-醒節律紊亂及注意力不足過動綜合症。 23. 如甲求項22之醫藥組合物，其係用於治療睡眠障礙，諸 如發作性睡眠症、因阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症或因注 思力不足過動综合症產生之睡眠過度、亦及日間過度嗜 睡。 24. —種如請求項}至1〇中任一項之式⑴化合物與左旋多巴 (L-dopa)之組合。 25. 如請求項24之組合，其係用於治療帕金森氏症 之認知及 運動障礙。 152345.doc 201200498 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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