TW201141850A - Method for producing pyrimidinyl pyrazole compound - Google Patents
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201141850 六、發明說明: 本專利申請案係以2010年1月18日所申請之日本發明 專利申睛案第2010-7981號主張優先權,並在此併入其内容。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種0密咬基比唾(pyrimidinylpyraz〇le) 化合物之製造方法,尤其是關於在無溶劑下或在水性溶劑 中以1個步驟即可製造嘧啶基吡唑化合物之方法。 【先前技術】 從以往至今,已知含有嘧啶基吡唑骨架之化合物具有 各種生理學方面的作用。例如以往已有具有鉀通道 (P〇tassium channel)調節作用(參考專利文獻1};對稻熱 病、稻胡麻葉枯病、胡瓜白粉病等之防治活性(參考專利文 獻2至4);鎮痛作用(參考專利文獻5)等之嚷咬基〇比唾化 合物之各種報告。此外,近年又有具有優良之抑制黑色素 生成作用而有用於作為美白劑之嘧啶基吡唑化合物之報土 (參考專利文獻6)。 在射基t坐骨架之形成方面,已知有種種方法。例 如專利文獻6中揭示,使肼基♦定化合物與卜二酉同化合 物進行環化反應而生成嘧啶基吡唑化合物之方法。 然而,該方法中’為得到目的之•基心化合物 必須加入之肼基务定化合物並無在市面上販售,即 市面販售’其價格亦極高,因此並不具有良好之經濟性。 此外’其中所須之肼基响咬化合物在合成時需要!至 步驟,且其反應溶劑亦非使用有機溶劑不可。 322606 4 201141850 另一方面’在非專利文獻1中,揭示在乙醇中使/3-甲氧基乙烯基三氟甲基酮化合物與碳酸氫胺胍進行反應而 形成鳴贫基°比唾琳(PyrimidinylpyraZ〇Hne)骨架,其次再 於二氯曱院中進行脫水反應而使其轉換成嘧啶基〇比唑骨架 之方法。 然而’在該方法中反應溶劑係使用有機溶劑,且反應 係由2個步驟所構成,而為了合成原料召—曱氧基乙烯基 二氟甲基酮化合物則需要另外之步驟。 在非專利文獻2中,揭示在乙醇中將吼唑環直接取代 導入至喷咬化合物所含之脫離基而製成嘧啶基吡唑化合物 之方法。 但在該方法中,雖然是由2種原料經1個步驟製成响 咬基°比唾化合物’但有其中之反應溶劑係使用有機溶劑, 並且其中之原料極為高價,在進行合成時需要另外之步驟 等問題。 因此’目前極期待在環境適宜性及經濟性之觀點上,可 以儘量少量之原料.步驟數,亦無須使用環境負荷大之有 機溶劑’而可製造嘧啶基吡唑化合物之方法。 [先前技術文獻] 專利文獻 專利文獻1 W02006/100212號公報 專利文獻2日本特開昭54-117029號公報 專利文獻3日本特開昭54-147921號公報 專利文獻4曰本特開昭62-404號公報 322606 201141850 專利文獻5日本特公昭42-19593號公報 專利文獻6 W02009/099192號公報 非專利文獻 非專利文獻 1 Synthesis, 2001,(10),1505-1508. 非專利文獻 2 Bollettino Chimico Farmaceutico, 1998, 137, 4, 110-114. 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 本發明鑑於前述先前技術,目的在提供一種具有良好的 環境適宜性及經濟性之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 [解決課題之手段] 本發明人等經精心檢討之結果’發現藉由使胺胍 (aminoguanidine)或其鹽與沒―二酮化合物反應,而以單 -步驟獲得做基吼錢合物,域反應係在無溶劑存在 下、或在水等水性溶劑中良好地進行,因此完成本發明。 亦即,本發明之製造方法係其特徵為使下述式⑵所 示之胺胍或其鹽、與下述式(3)所示之〆二嗣化合物反 應,而製造下述式⑴射之対基心化合物之方法。
322606 6 201141850 [R、R3各自獨立地表示碳原子數1至4之烷基;R2表示氫 原子或碳原子數1至4之烷基。] 此外’本發明亦提供在前述方法中,其特徵為反應是 在無溶劑存在下進行之喊η定基η比σ坐化合物之製造方法。 此外,本發明又提供在前述方法中,其特徵為反應是 在水性溶劑中進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 此外,本發明亦提供在前述方法中,其特徵為反應是 在水中進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 此外,本發明又提供在前述之任一方法中,其特徵為 使用相對於胺胍化合物為2倍莫耳當量以上之点―二酮化 合物之嘴咬基吼唾化合物之製造方法。 此外,本發明又提供在前述之任一方法中,其特徵為 反應是在鹼存在下進行之嘧啶基吡唑化合物之製造方法: 此外’本發明又提供在前述方法中,其特徵為驗是由 鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物或碳酸鹽、或醋酸鹽中所選 出者之嘧啶基吡唑化合物之製造方法。 (發明之效果) 、依據本發明之方法’由於可由商業上較易取得之較低 分子之原料以1個步驟即製成嘧啶基吡唑化合物,且可在 無溶劑存在下、或在水性溶劑中進行反應,因此對環境之 負荷少且經濟性亦佳。 【實施方式】 本發明之製造方法中,可如下述反應式,藉由胺胍⑵ 或其鹽、與卜二_化合物⑶之反應,在無溶劑存在下或 322606 7 201141850 在’合劑中’ “1個步驟製成嘧啶基吡唑化合物⑴〇
上述反應式中,R1及R3各自獨立地表示碳原子數1至 4之烧基,以R1與R3為相同者更佳。 R2表示氫原子或碳原子數1至4之烷基。 本發明中,碳原子數1至4之烷基可為直鏈狀、支鏈 狀、或環狀者。例如可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、環 丁基等。 嘧啶基吡唑化合物之一例,可列舉如R1、R3各為碳原 子數1至4之直鏈狀或支鏈狀之烷基的化合物。 此外,嘧啶基吡唑化合物之一例,可列舉如R1、^之 至少一方為甲基之化合物。 此外,嘧啶基吡唑化合物之一例,可列舉如R2為氮、 甲基、或乙基之化合物。 胺胍(2)只要無特別問題,即亦可使用胺胍之鹽。該 鹽可列舉如鹽酸、碳酸、碳酸氫、氫溴酸、硫酸、碟酸等 無機酸之鹽;醋酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、順丁稀 一酸、反丁稀二酸、破拍酸、酒石酸、甲燒續酸等有機酸 8 322606 201141850 if 1其中之鹽酸鹽及碳酸氫鹽等已有市售商品,因此可 谷易取得。此外’胺胍或其鹽亦可依週知之方法合成。 3嗣化“勿⑶中’^^係依其目的之喷咬基心坐 化合物決定。例如可列舉如乙醯丙酮(㈣細t⑽ 己一酮、3-甲基一2’4-戊二酮、2_甲基_3,5_己二酮、2,4_庚 二酮、3, 5-庚二酮、3·^ 奚 9 1 乙基-2, 4-戊二酮、2-曱基—3, 5_庚二 酉同3, 5辛一酮、2, 2-二甲基一3, 5_己二酮、3一乙醯基一4一甲 基-2-戊酮、3-乙醯基i己酮、2士辛二綱、6_甲基_2 4一 庚二_广乙醯基-5_甲基—2_己酮、3_正丁基一 2,4一戊二綱、 2’ 4壬一酮、2-甲基-3, 5—辛二酮、2, 2_二甲基_3, 5_庚二酮、 2_甲基—一4’6一辛二酮、3, 5'壬二酮、3-第三丁基-2, 4-戊二酮、 4, 6壬一酮、2, 6-二甲基一3, 5_庚二嗣、卜環丙基〈3一丁二 酮、1-環丙基戊燒-u—二酮、卜環丙基—4,4一二甲基戊烧一 -1’3-二_、卜環丁基_13_丁二酮等,但並不限定於此等。 /5-二酮化合物可依週知之方法合成,亦可使用市售商品。 乂目對於胺胍或其鹽,π靴合物⑶係使用2倍莫 耳當量以上。雖無㈣之上限’惟在製造成本之觀點上, 以未達5倍莫耳當量較佳n靴合物過少時,其反應 會不完全。 '、^ 本反應可在溶劑存在下或在不存在下進行。反應容 劑.,可例舉如甲苯、二甲苯、苯、己炫、環已系溶 劑’ f醇、乙醇、異丙醇等醇系溶劑;四氫咦喊;二甲基 甲醯胺;二甲基亞石風;水;及此等之混合溶劑等;只要對 反應無不良之影響,即無特別之限定。惟使用溶劑時,在 322606 9 201141850 環境適宜性之觀點上’以使用對壞 劑等水性溶劑較佳,特別以水更佳。何小之水或醇系溶 望為=存性一期 反應。—方法,可充 =:::r… 至^應可在q至靴之範園下進行,以在室溫 可本反應亦可在-下進行, 本反應亦可依其需要而在驗存在下進行。驗亦可以i ^上組合使用。反射所使用之驗,可例舉如氫氧化納' 至氧化钾、氫氧化鋰等驗金屬氫氧化物;氫氧化鋇、氮氧 化弼、氫氧化料驗土金屬氫氧化物;甲醇納、乙醇鈉、 第丁醇卸專金屬烧氧化合物;氫氧化四丁録、氫氧化苄 基二曱基曱基銨等氫氧化四烷基銨;碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等金屬碳酸鹽;氫化鈉、氫化 鉀、氫化鈣等金屬氫化物;醋酸鈉、醋酸鉀等金屬醋酸鹽·, 其他之金屬有機酸鹽;鈉、鉀、鐘等驗金屬;三乙基乙胺、 一乙胺、I 8*~二氮雜二環[5.4. 0]十一碳烯、1,5-二氮雜二 環[4. 3. 〇]壬烯等胺類等;及此等化合物之混合物。其中以 驗金屬及驗土金屬之氫氧化物、碳酸鹽、醋酸鹽較佳,特 別是醋酸鈉更佳。 使用驗時,鹼之量可為例如相對於胺胍或其鹽為0至 5倍莫耳當量,以0.2倍莫耳當量以上更佳,0.5至2倍莫 耳當量又更佳,0.8至1.2倍莫耳當量又再更佳。此外, 10 322606 201141850 不使用鹼時亦可進行反應,但該情形時有需要高反應溫度 之情況。 (實施例) 以下列舉代表例說明本發明。又,本發明並不限定於 此,可使用適當之原料製造所期望之嘧啶基吡唑化合物(1)。 實施例1 在胺胍鹽酸鹽(東京化成公司製造,純度98%以上) (1. 11 g,1 Ommo 1)中加入乙酿丙酮(東京化成公司製造,純 度99%以上)(2. 00g,20mmol)及2N氫氧化納水溶液(5ml), 於80°C下攪拌5小時。於該反應液中加入IN氫氧化鈉水 溶液以調整其為pH13左右,再以乙酸乙酯萃取。將其經脫 水硫酸鈉乾燥後,再經減壓乾燥,即製成2-(3, 5-二曱基 吡唑)-4, 6-二曱基嘧啶(1. 16g,58%)。 2-(3,5-二曱基吡唑)-4,6-二曱基嘧啶(化合物Ι-a):
^-NMR (DMSO-de) 5 : 2. 19(3H, s), 2.45(6H, s), 2. 53(3H, s), 6. 09(1H, s), 7. 17(1H, s). 13C-NMR (DMS0-de)(5 : 13.20, 14.09, 23.26, 108.96, 117.14, 141.44, 148.84, 156.36, 168.03. 實施例2 11 322606 201141850 在碳酸氫胺胍(東京化成公司製造,純度99%以上) (1. 36g ’ lOmmol)中加入乙醯丙酮(2. 〇〇g,20mmol)及水 (5ml),於80°C下攪拌5小時。於該反應液十加入IN氫氧 化鈉水溶液以調整其為pH9左右,再以乙酸乙酯萃取。將 其經脫水硫酸鈉乾燥後,再經減壓乾燥,即製成2-(3, 5-二甲基吡唑)-4, 6-二曱基嘧啶(1. I4g ’ 56°/〇)。 實施例3 在胺脈鹽酸鹽(5. 53g,50mmol)中加入乙醯丙酮(11. Og, llOmmol),於無溶劑存在下、i2〇°C下攪拌10小時。於該 反應液中加入10%氫氧化鈉水溶液以調整其為pHl〇左右, 再於〇°C下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以水洗淨, 再經減堡乾燥’即製成2-(3, 5-二甲基°比η坐)-4,6-二曱基 嘧啶(5. 00g,50%)。 實施例4 在胺脈鹽酸鹽(5. 53g,50mmol)中加入乙醯丙酮(11. 〇g, llOmmol)及水(20ml)以及氫氧化鈉(2. 〇〇g,5〇mm〇i),於 80°C下攪# 5小時。於該反應液中加入水(1()1111)及1N氫氧 化鈉水溶液(1ml),於〇r下攪拌丨小時。濾取其中析出之 結晶並以水洗淨,再經減壓乾燥,即製成2_(3 5_二曱基 吡唑)-4, 6-二曱基嘧啶(4. 41g , 44%)。 實施例5 在碳酸氫舰(6.8〇g,5G_)中力认水⑽⑷及乙
醯丙酮⑴.〇g’ I1〇mmol) ’於rn:下攪拌5小時。於該反 應液中加入水⑽υ及1N氫氧化納水溶液㈤),於(TC 322606 12 201141850 下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以水洗淨,再經減 壓乾燥,即製成2-(3, 5-二曱基吡唑)-4, 6-二甲基嘧啶 (4. 58g,45%)。 實施例6 在碳酸氫胺胍(13. 96g,0. 103mol)中加入水(20ml)及 乙醯丙酮(22. 59g,0. 226mol),於80°C下攪拌9小時。於 該反應液中加入水(60ml),於室溫下攪拌1小時。濾取其 中析出之結晶並以水洗淨後,再經減壓乾燥,即製成 2-(3,5-二曱基吡唑)-4,6-二曱基嘧啶(11.69g,56%)。 實施例7 在胺胍鹽酸鹽(11.47g,0. 104mol)中加入水(20ml)及 氫氧化鈉(4. 15g,0. 104mol)以及乙醯丙酮(22.91g, 0. 229mol),於80°C下攪拌9小時。於該反應液中加入水 (60ml),於室溫下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以 水洗淨後,再經減壓乾燥,即製成2-(3, 5-二曱基吡唑)-4, 6-二甲基嘧啶(10. 68g,51%)。 實施例8 在胺胍鹽酸鹽(1.76g,15. 9mmol)中加入水(5ml)及氫 氧化納(636mg,15. 9mmol)以及3-乙基-2, 4-戊二酮(東京 化成公司製造,純度90. 0%以上)(4. 50g,35. Ommol),於 80°C下攪拌8小時。於該反應液中加入水(30ml),於0°C 下攪拌1小時。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後,再經 減壓乾燥,即製成5-乙基-2-(4-乙基-3, 5-二甲基吡唑-1 基)-4, 6-二曱基嘧啶(1. 35g,33%)。 13 322606 201141850 5-乙基-2-(4-乙基-3, 5-二甲基°比唑-1基)-4, 6-二甲基嘧 咬(化合物Ι-b):
Ή-NMR (DMSO-de) (5 : 1.05(3H, t, J=7. 7 Hz), 1. 12(3H, t, J=7.7 Hz), 2. 18(3H, s), 2.38(2H, q, J=7.7 Hz), 2.45(3H, s), 2.49C6H, s), 2.66(2H, q, J=7.7 Hz). 13C-NMR (DMSO-de) 5 :11.50, 11.82, 12.42, 14.68, 15.80, 20.22, 21.12, 120.54, 129.32, 136.64, 147.53, 154.01, 165.39. 實施例9 在胺胍鹽酸鹽(1. 59g,14. 4mmol)中加入水(5ml)及氫 氧化鈉(576111叾,14.4111111〇1)以及6-曱基-2,4-戊二酮(東京 化成公司製造,純度97. 0%以上)(4. 50g,31. 6mmol),於 8〇°C下攪拌8小時。於該反應液中加入水(30ml),以乙酸 乙酯(10ml)萃取。該萃取液再經飽和食鹽水洗淨,並經脫 水硫酸鈉乾燥後,進行濃縮。將所得之殘渣(3. 83g)通過石夕 膠管柱層析儀(矽膠80g,氣仿至氯仿:甲醇= i〇〇 : 1),即 製成4-異丁基-2-(3-異丁基-5-曱基吡唑-1-基)_6一甲基 喷咬(181mg,4«及4-異丁基-2-(5-異丁基-3-甲基吡唾 -1-基)-6-曱基嘧啶(2. 05g,50%)。 4-異丁基-2-(3-異丁基-5-甲基°比°坐-1-基)-6-曱基喷咬 (化合物1-Ci): 322606 14 201141850
•H-NMR (DMSO-de) 5 : 0.93(6H, d, J=6. 8 Hz), 0. 93(6H, d, J=6.8Hz), 1. 88-1. 98(1H, m), 2. 12-2. 22(1H, m), 2.45(2H, d, J=6.8 Hz), 2.49(3H, s), 2.56(3H, s), 2.60(2H, d, J=6.8 Hz), 6. 12(1H, s), 7. 16(1H, s). 13C-NMR (DMSO-de) (5 : 14.19, 21.98, 22.21, 23.34, 27.48, 27.89, 36.85, 45.66, 108.41, 117.27, 141.20, 152.54, 156.53, 168.26, 170.49. 4-異丁基-2-(5-異丁基-3-曱基吡唑-1-基)-6-甲基嘧啶 (化合物1-C2):
^-NMR (DMSO-de) (5 : 0. 86(6H, d, J=6. 8 Hz), 0. 93(6H, d, J=6. 8 Hz), 1. 83(1H, septet, J=6.8Hz), 2. 14(1H, septet, J=6. 8 Hz), 2. 22(3H, s), 2.49(3H, s), 2. 60(2H, d, J=6.8Hz), 2.90C2H, d, J=6.8Hz), 6. 10(1H, s), 7. 17(1H, s). 13C-NMR (DMS0-de)(5 : 13.19, 21.89, 21.99, 23.31, 27.44, 27.65, 35.83, 45.68, 108.90, 117.42, 144.76, 15 322606 201141850 148.64,156.55,168.28,170.57. 實施例10 在胺胍鹽酸鹽(5. 52g,50mmol)中加入水(20ml)及乙 醯丙酮(llg,llOmmol)以及醋酸納(4. 10g,50mmol),於 80°C下攪拌7小時。於該反應液中加入水(20ml),於室溫 下攪拌一夜。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後,再經減 壓乾燥,即製成2-(3, 5-二甲基吡唑)-4, 6-二曱基嘧啶 (8. 90g,88%)。 實施例11 在胺胍鹽酸鹽(5. 52g,50mmol)中加入水(20ml)及乙 酿丙酮(llg,llOmmol)以及碳酸氫納(4. 20g,50mmol) ’於 80°C下攪拌7小時。於該反應液中加入水(20ml),於室溫 下攪拌一夜。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後,再經減 壓乾燥,即製成2-(3, 5-二曱基吼唑)-4, 6_二曱基嘧啶 (6. 07g,60°/〇。 實施例12 在胺胍鹽酸鹽(5. 52g,50mmol)中加入水(20ml)及乙 醯丙酮(llg,llOmmol)以及碳酸納(6. 91g,50mmol),於 80°C下攪拌7小時。於該反應液中加入水(20ml),於室溫 下攪拌一夜。濾取其中析出之結晶並以水洗淨後,再經減 壓乾燥,即製成2-(3, 5-二甲基吡唑)-4, 6-二甲基嘧啶 (5. 26g,52%)。 【圖式簡單說明】無 【主要元件符號說明】無 16 322606
Claims (1)
- 201141850 七、申請專利範圍: • 1. 一種如下述式(1)所示之嘧咬基°比吐化合物之製造方 法,其特徵係使下述式(2)所示之胺胍或其鹽、與下述 式(3)所示之二酮化合物進行反應:[R1、R3各自獨立地表示碳原子數1至4之统基;r2表 示氫原子或碳原子數1至4之烧基]。3. 如申請專利範圍第1項所述之嘧啶基吡唑化合物之製 4. 5. 造方法,其中,反應係在無溶劑存在下進行者。 如申請專利範圍第1項所述之嘧啶基吡唑化合物之製 造方法,其中,反應係在水性溶劑中進行者。 ^申請專利_第3項所述之射基対化合物之製 ie方法,其中,反應係在水中進行者。 6.申》月專利範圍第1至第4項中任一項所述之口密口定基〇 2合物之製造方法’其中,使用相對於胺胍為 2倍; 虽量以上之万-二酮化合物。 範圍第1至第5項中任-項所述之_ 如申二專二製造方法,其怜反應係在鹼存在下進行者 明專利_第6項所述之射基対化合物之製 322606 1 201141850 造方法,其中,驗為由驗金屬或驗土金屬之氫氧化物或 碳酸鹽、或醋酸鹽中所選出者。 2 322606 201141850 四、指定代表圖··本案無圖式 ' (一)本案指定代表圖為:第()圖。 (二)本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:或 (1) 3 322606
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