TW201139388A - Preparation of gadobutrol using a ceramic membrane - Google Patents

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    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Description

201139388 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備N-(l-羥甲基_2,3_二羥丙基）_ 1，4,7-二羧曱基-i，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓錯合物（「釓 布特醇（gadobutrol)」）之方法及陶瓷膜模組之用途。 【先前技術】 MRT造影劑此布特醇（Gadovist(g)丨〇)係含釓mR造影劑領 域中的最新發明乏一（EP 0448191 B1，CA專利第1341176 號）。其可用於要求高造影劑濃度之檢查中，例如用於中 風診斷及檢查（例如）腫瘤中之企管。豸造影作用係基於亂 布特醇（由釓（III)及大環配位體二羥基_羥甲基丙基四氮雜 環十二烷三乙酸（布特醇）組成之非離子性錯合物）且尤其在 臨床推薦劑量下產生較短之鬆_弛時間。 '〇2〇~^ /—\ 厂叫-Gd3+
N OH -〇2c^ v_/ V-/ (+r) H0 H0釓布特醇 金屬錯合物，特定而言「釓布特醇」（DE 4〇〇91l9及w〇 98/56775 A1)係經由多種途徑形成。相較於原來之方法已 有所進步；，然&，仍然存在對更有利於環境保護且更成本 有效之合成選擇的需求，尤其對於工業規模合成而言。特 定而言，存在對促成設備之最佳利用及由此允許高度成本 有效之連續生產的高產品生產量之高度需求。 WO 98/56775 Α1揭示-種方法；然而，該方法具有以下 151820.doc 201139388 缺點：形成帶入該最終產物釓布特醇中之新雜質，即其等 無法移除。就合成之管控方面而言，這是有問題的，因為 不可能獲得符合規格之物質。
【發明内容】 本發明之一目的係提供一種允許以不需單離中間物之高 產量及極佳純度（符合規格）製備釓布特醇之方法。 已發現，令人驚訝地，使用自該文獻（DE 19724186_7)已 知之式1鋰錯合物作為起始物質，利用陶瓷膜透析進行最 151820.doc -4- 201139388 終純化，可以不需中間物中間單離之高產量製備符合規格 之釓布特醇，因此該方法顯著優於包括中間產物單離及純 化之方法。本發明方法優於其中布特醇配位體經單離成鋰 錯合物之先前技術之該等方法（Inorg. Chem. 1997，36， 6086-6093 ; DE 19724186.7 ; EP 1343770 Bl)，因為藉由 使用陶瓷膜，可移除所有鹽及低分子量雜質及隨後自醇類 (例如乙醇）直接結晶。
釓布特醇 因為釓布特醇係電中性物質，所以可藉由測量電導率來 估算透析效率《為此目的，根據經驗，使用該產品之2% 濃度水溶液之電導率作為參考標準。若該電導率<1〇〇 μδ，則一般可結束該透析過程。在隨後之結晶中移除任何 存在的微量殘餘物。使用市t之測量儀器測定該電導率 (在試驗工廠及製造中使用防爆儀器。在某些情況下，將 電極固定安裝於攪拌器或透析模組上）。 依此方式使用之陶竞膜（或具有相應截斷尺寸之薄膜）係 已知且可容易購得（具有多種截斷尺寸
Chemie Ingenieur 第572至582頁；供應 Heinrich-Hertz-Str. 2-
Technik - CIT，第 77卷，第 5 期， 商：例如TAMI Deutschland GmbH， 151820.doc 201139388 4 ’ 07629 Hermsdorf ’ Germany)。關於超濾及薄膜之資訊 可見於 Bungay Ρ.Μ.等人，「Synthetic Membranes」， Science Engineering Application，D. Reidel , C181， 1986 ;及 US 5,447,635 中。 此方法之優點係高產量、無中間物之中間單離及純化、 使用弱鹼，例如氫氧化鋰及N-曱基咪唑，其等與鹽酸或氣 溴酸形成之鹽對鋼鐵之腐蝕性比（例如）早期方法中使用之 氣化鈉小得多。原理上，可回收該等鋰鹽或該N甲基咪唑 及隨後在製造週期中循環使用。與先前技術方法相比，廢 料餘量甚至更加有利，因為所有操作係在一「鍋」中完 成，且因此可省略母液處理、過濾裝置之淨化等。藉由在 釓錯合之前精確測定配位體含量，可避免含釓廢水，因為 可計量釓含量以使得所有金屬均經布特醇配位體錯合。本 方法所有需要是攪拌器、陶瓷膜透析台及過濾裝置。就中 間清洗而言，僅使用水，不需要乾燥該單元且可直接處理 該混合批料。因為可晝夜不停地使用並聯安裝之陶瓷膜模 組係，且在已結束過濾後，迅速填充新的粗製溶液因 此此確保儀器之最佳利用且允許連續運作。使用本發明 itti 盖音 * jL11 、1 、 ’已可增加產量並由此再次顯著降低釓布特 醇之產品價格。 ’ 本發明實質上係關於-種製備Ν-(1·羥甲基-2,3-二羥丙 基）丨’4’7-二緩甲基mi〇-四氮雜環十二烷之釓錯合物 (「釓布特醇 w #」）之方法’其中在極性溶劑中使Ν·(6-羥基· 2 j 2 — _一_ 甲 1 q •，·二氧雜環庚烷_5_基）-14,7,10-四氮雜環十 151820.doc 201139388 一烷/氣化鋰或/溴化鋰錯合物與鹵乙酸及氫氧化鋰或N-甲 基咪°坐反應，隨後使該混合物酸化，測定該布特醇配位體 之含量並添加化學計量之釓鹽，攪拌該混合物並藉由另外 添加氫氧化鋰或N-曱基咪唑，將pH調節至4至8，隨後在超 據單元中通過截斷值為M= 100至400之陶瓷膜透析該混合 物，以純水沖洗該薄膜並在已達到某電導率之後藉由透析 濃縮該透析液並再結晶。 明確而言，本發明亦係關於一種方法，其中在扣至丨^^ 之溫度及pH 9至13下’於水、一級或二級醇、二曱基甲 醯胺、DMA、二甲氧基乙烷、二乙二醇二曱醚或該等溶劑 之混合物中（較佳在水中），使N-(6-羥基-2,2-二甲基-1,3-二 氧雜環庚院-5-基）-1，4,7，10-四氮雜環十二炫/氣化經或/溴 化經錯合物與氯-或溴乙酸及氫氧化鋰或Ν·甲基咪唑反應 0.5至24小時’隨後使用鹽酸或氫溴酸將ρΗ調節至1至 4.5 ’在20至l〇〇°C下攪拌該混合物〇.5至24 h，隨後測定該 布特醇配位體之含量並添加化學計量之氧化釓、碳酸釓或 氣化亂，並隨後在50至lOOt下攪拌該混合物1至12 h，在 已結束該錯合反應之後，藉由添加氫氧化鋰或>^_曱基咪 。坐’將pH調節至4至8，並隨後在超濾單元中經由截斷值為 M=150至250之陶瓷膜透析該混合物，以純水沖洗該薄膜 並在已達到某電導率（就2%濃度溶液而言，較佳係<1〇〇 μ$)之後藉由透析濃縮該透析液，自醇中再結晶並隨後乾 燥。
特定而言，本發明亦係關於一種方法，其中在40至150°C 151820.doc 201139388 (較佳40至90。〇之溫度及pH 8至14(較佳PH 9至13)下，於 X 甲醇、乙醇或異丙醇、一甲基甲酿胺、DMA、二甲氧 基乙烷、二乙二醇二甲醚或該等溶劑之混合物（較佳為水） t ’使N-(6-羥基_2,2_二甲基-u-二氧雜環庚烷_5_基）_ 1，4,7，10-四氮雜環十二烷/氣化鋰或/溴化鋰錯合物與氣·或 溴乙酸及LiOH或N-f基咪唑（較佳係氫氧化鋰）反應〇5至 24小時，較佳1至6小時，隨後使用鹽酸或氫溴酸將調節 至1至4.5，較佳2.0至4.0，在20至1〇〇。〇，較佳3〇至7〇。(：下 攪拌該混合物0.5至24 h，較佳0.5至5 h，隨後測定該布特 醇配位體之含量並添加化學計量之釓鹽（例如氧化釓、碳 酸釓或氣化釓，但較佳為氧化釓）並隨後在5〇至1〇〇£>c，較 佳70至l〇〇c下授拌該混合物1至12 h，較佳1至5 h，在該 錯合反應結束之後，藉由添加氫氧化鋰或N_甲基咪唑，將 pH調節至4至8，較佳6至7.5，並隨後在超濾單元中經由截 斷值為M=100至400，較佳截斷值為]^=15〇至25〇之陶瓷膜 透析該混合物，以純水沖洗該薄膜並在已達到某電導率 (就2%濃度溶液而言，較佳係<1〇〇 μ8)之後藉由透析濃縮 該透析液，及最後自乙醇中再結晶，共沸移除大部份水， 產物在沸點處沉澱，將該混合物冷卻至〇至2(rc並過濾該 產物’以冷乙醇沖洗並隨後乾燥。 亦可能採用以下變化之方法： 使作為起始物質之N-(6-羥基-2,2-二曱基-1，3-二氧雜環 庚烷-5-基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷/1^(：1或/1^汨1_錯合物 (DE 19724186.7)與氣·或溴乙酸反應，其中以氫氧化鋰或 151820.doc 201139388 N-甲基咪唑作為鹼清除劑，在同一鍋中，隨後藉由鹽酸或 氫 >臭酸酸化該反應混合物並由亂與該產物進行錯合。在已 結束該錯合反應之後，藉由添加氫氧化鋰或…曱基咪唑調 節pH至中性並在陶瓷膜（截斷值為m=2〇〇)上透析該溶液。 在此步驟中，移除所有低分子量成份。重複添加乾淨水， 並繼續該透析直至達到<100 48(就2%濃度溶液而言）之電 導率。隨後濃縮該混合物並最終自乙醇中結晶。在該方法 中，未使用離子交換劑且避免單離出呈游離形式或Li錯合 物形式（如EP 1343770 B1中所述）之布特醇配位體之中間 物。 本發明之新穎方法如下： 藉由在40至150°C ’較佳40至90。(：之溫度及PH 8至14， 較佳pH 9至13下，在極性溶劑（例如水、一級或二級醇（如 甲醇、乙醇或異丙醇）、DMF、DMA、二曱氧基乙烧、二 乙二醇二甲醚或該等溶劑之混合物，較佳為水）中，使Να-羥基-2,2·二曱基-1，3-二氧雜 環庚烷_5基）•四氮 雜環十二烷/LiCl或/LiBr錯合物（DE 19724186 7)與氣或 溴乙酸（較佳氣乙酸）及LiOH或N·甲基咪唑（較佳以〇11)反 應，0.5至24小時，較佳1至6小時，製備釓布特醇。隨後 使用鹽酸或HBr將pH調節至PH 1至4.5，較佳2·〇至4〇，在 20至l〇(rC，較佳30至”它下攪拌該混合物〇 5至24匕，較 佳〇·5至5 h，之後測定該布特醇配位體之含量並隨後添加 化學計算量之釓鹽(例如氧化釓、碳酸釓、氯化釓，但較 佳為氧化釓）’並隨後在50至i〇(rC，較佳川至丨⑽艺下攪 151820.doc 201139388 拌該混合物1至12 h ’較佳1至5 h。在結束該錯合反應之 後’藉由添加LiOH(呈固體形式或作為水溶液）或]^_甲基咪 唾，將pH調節至4至8，較佳6至7·5。隨後在超濾單元中藉 由截斷值為Μ=100至400，但較佳截斷值為]^=150至25〇之 陶竞膜透析該混合物’並以純水沖洗。一旦達到某電導率 (就2¾濃度溶液而言’較佳 <丨〇〇 ，藉由透析法及最後 自乙醇中再結晶濃縮該透析液，最後，共沸移除大部份 水，該產物在沸點處沉澱〃將該混合物冷卻至^至“乞並 過濾該產物’藉由少量冷乙醇（較佳0至20〇c )沖洗並隨後乾 燥。以此方法獲得之產物之特徵為高品質及高純度且符合 本說明書之要求。 【實施方式】 藉由以下實例闡述本發明： 實例1 將46.66 kg(493.83 mol)氣乙酸溶於5〇 kg水中，並將該 混合物冷卻至5°C。將20.73 kg(494.1 m〇l)氫氧化鋰單水合 物添加至該溶液中。隨後將以此方法製備之溶液添加至由 溶於 50 kg水中之 50.0 kg(139.34 m〇l)N-(6-羥基-2,2-二甲 基-1，3-二氧雜環庚烷-5-基）-1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷之鋰 錯合物（DE 19724186.7)組成之溶液中。 將該混合物升溫至約65。(：之内部溫度，並在此溫度下以 2 h時間添加總量為18.0 kg(429.1 mol)之氫氧化鐘單水合 物（分約5至6批）。隨後在65。(：下再攪拌該混合物丨使用 濃鹽酸將pH調節至1 ’並在65C下攪拌該混合物3〇分鐘。 151820.doc 201139388 將s亥混合物冷卻至20 C ’利用氫氧化链單水合物將pH調節 至3.5並隨後藉由HPLC(藉由與外標準物比較）測定該布特 醇配位體（=N-(1-羥甲基-2,3·二羥丙基）_i，4,7-三羧曱基_ 1，4,7，10-四氮雜環十二烷）之含量。測得含量為94·7%(已轉 換）。隨後添加23.92 kg(65.97 mol)氧化乱，並在90°C下搜 拌該混合物1 h。在已結束該錯合反應之後（該最初懸浮液 已轉變成清澈溶液）’藉由添加氫氧化鋰單水化物將該pH 調節至7.0。進行透析時，使冷卻至2〇。〇之該溶液通過陶 瓷膜（截斷值M=200)並藉由添加乾淨水透析，直至達到 <100 pS(就2%濃度溶液而言；進行測量時，移除樣品並藉 由水大致稀釋）之電導率。隨後將該混合物濃縮至總體積 為約130升。將1350升乙醇添加至該熱（約80〇c)溶液中，並 在迴流下彿騰該化合物5小時。將該混合物冷卻至1 〇 t並 過濾該沉澱結晶懸浮液’並藉由1 〇〇升乙醇沖洗兩次。 將仍經乙醇濕潤之過濾器上之濾餅溶於75升水中，且通 過濾管過濾該溶液。隨後添加750升乙醇，並在回流下加 熱該混合物5 h。將該混合物冷卻至1 〇 並過遽該沉澱結 晶懸浮液，藉由75升乙醇沖洗兩次並在60°c及減壓下乾 燥。 產量：74.99 kg = 124.01 mol，此基於所使用之义（6_經 基-2,2-二甲基_1，3-二氧雜環庚烧-5-基）-1，4,7，1〇-四氮雜環 十二烧/LiCl ’相當於理論值的89.0%(針對水與殘留溶劑含 量校正）無色結晶粉末。 水含量（Karl-Fischer法）：4.01〇/〇 151820.doc 201139388 乾燥損失：1.19% 元素分析（針對水含量校正）：
HPLC(l〇〇%方法）：> 99% 實例2 將46.66 kg(493.83 mol)氣乙酸溶於5〇 kg水中，並將該
氧雜環庚烷-5- 羥基·22_二甲基-13_二 5-基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之鋰錯合物 混合物冷卻至5。(：。將40.57 kg(494.1 至該溶液中。隨後將以此方沐制m ^ (DE 19724186.7)組成之溶液中。 將該混合物升溫至約65。(：之内部溫度’並在此溫度下以 2 h之時間添加總量為35 23 kg(429」m〇1)2N曱基咪唑（分 約5至6批）。隨後在65°C下再攪拌該混合物i h。使用濃鹽 酸將pH調節至1，並在65°C下攪拌該混合物3〇分鐘。將該 混合物冷卻至20°C，利用N-曱基咪唑將pH調節至35並隨 後藉由HPLC(藉由與外標準物比較）測定該布特醇配位體 N-(l-羥甲基-2,3-二羥丙基）羧曱基_1471〇四氮 雜環十二烷）之含量。測得含量為94.6%(已轉換）。隨後添 加23.89 kg(65.91 mol)氧化釓，並在9(TC下攪拌該混合物丄 h。在已結束該錯合反應之後（最初懸浮液已轉變成澄清溶 液）’藉由N-曱基咪唑將pH調節至7.0。就透析而言，使冷 151820.doc -12- 201139388 卻至20 C之溶液通過陶瓷膜（截斷值M=2〇〇)並藉由添加乾 淨水透析直至達到< 1 〇〇 pS(就2%濃度溶液而言；就測量 而言，移出樣品並稀釋）之電導率。隨後將該混合物濃縮 至總體積為約130升。將1350升乙醇添加至該熱（約8〇。〔〕）溶 液中’並在迴流下使該混合物沸騰5小時。將該混合物冷 部至10 C並過濾該沉澱結晶懸浮液並藉由ι〇〇升乙醇沖洗 兩次。 將仍經乙醇濕潤之過濾器上之濾餅溶於75升水中，且通 過濾管過濾該溶液。隨後添加75〇升乙醇，並在回流下加 熱該混合物5 h。將該混合物冷卻至1〇°c並過濾該沉澱結 晶懸浮液，藉由75升乙醇沖洗兩次並在60及減壓下乾 燥。 產量.74.32 kg = 122.89 mol，此基於所使用之ν·(6-羥 基-2,2-二甲基_1>3_二氧雜環庚烷_5•基）•四氮雜環 十二烷/LiCl ’相當於理論值的88 2%(針對水與殘餘溶劑含 量校正）無色結晶粉末。 水含量（Karl-Fischer法）：4.06% 乾燥損失：1.13〇/〇 元素分析（針對水含量校正）： 元素 — C Η Ν 0 Gd 計算值 35.75 5.17 9.26 23.81 26 on 實測值 ^3181 5.22 9.20 23.70 AoV-»» v\/ 25.90 HPLC(100%方法）：> 99% 151820.doc •13·

Claims (1)

  1. 201139388 七、申請專利範圍： 1. 一種製備N-(l-羥曱基_2,3_二羥丙基）_Μ，7_三羧曱基· 1，4,7,10-四氮雜環十二烷之釓錯合物「釓布特醇 (gadobutrol)」之方法，其中在極性溶劑中，使N-^-羥 基-2,2-二甲基-u-二氧雜環庚烷巧_基）_Μ，7，ι〇_四氮雜 環十二烷/氣化鋰或/溴化鋰錯合物與_乙酸及氫氧化鋰 或N-甲基咪唑反應，隨後酸化該混合物，測定該布特醇 配位體之含量並添加化學計量之釓鹽，攪拌該混合物並 藉由另外添加氫氧化鋰或N-曱基咪唑，將pH調節至4至 8’隨後在超濾，單元中通過截斷值為m=i 〇〇至4 〇〇之陶兗 膜透析該混合物，以純水沖洗該薄膜並在已達到某電導 率之後藉由透析濃縮該透析液並再結晶。 2. 如請求項1之方法，其中在4〇至15〇。(：之溫度及口]^9至13 下，於水、一級或二級醇、二甲基甲醯胺、DMA、二曱 氧基乙烷、二乙二醇二曱醚或該等溶劑之混合物中（較佳 在水中），使Ν-(6·經基_2,2_二甲基+3·二氧雜環庚烷_5· 基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷/氣化鋰或/溴化鋰錯合物與 氯-或溴乙酸及氫氧化鋰或Ν_曱基咪唑反應〇·5至24小 時’隨後使用鹽酸或氫溴酸將ρΗ調節至1至45，在2〇至 1〇〇 C下攪拌該混合物0.5至24 h，隨後測定該布特醇配 位體之含量並添加化學計量之氧化釓、碳酸釓或氣化 釓’並隨後在50至l〇(TC下攪拌該混合h，在已 結束該錯合反應之後，藉由添加氫氧化鋰或N_甲基咪 唑，將pH調節至4至8並隨後在超濾單元中藉由截斷值為 151820.doc 201139388 M=150至250之陶瓷膜透析該混合物，以純水沖洗該薄膜 並在已達到某電導率（就2%濃度溶液而言，較佳<1〇〇 MS)之後藉由透析法濃縮該透析液，自醇中再結晶並隨 後乾燥。 3.如請求項1之方法，其中在40至150°C，較佳4〇至90°c之 溫度及pH 8至14，較佳pH 9至13下，於水、曱醇、乙醇 或異丙醇、二曱基甲醯胺、DMA、二甲氧基乙院、二乙 二醇二甲醚或該等溶劑之混合物（較佳為水）中使N_(6_ 羥基-2,2-二曱基_1，3_二氧雜環庚烷·5·基） 雜環十二烷/氣化鋰或/溴化鋰錯合物與氣-或溴乙酸及 LiOH或Ν-甲基咪唑（較佳氫氧化鋰）反應〇5至24小時較 佳1至6小時，隨後以鹽酸或氫溴酸將pH調節至丨至4 5， 較佳2.0至4.0 ’在20至100。(：，較佳30至70。(：下授摔該混 合物0.5至24 h ’較佳0.5至5 h，隨後測定該布特醇配位 體之含量並添加化學計量之釓鹽（例如氧化釓、碳酸亂、 氣化亂’但較佳為氧化釓）並隨後在5〇至l〇(rc，較佳7〇 至100。(：下攪拌該混合物1至12 h，較佳1至5 h，在已結 束該錯合反應之後，藉由添加氫氧化鋰或沁曱基咪唑， 將pH調節至4至8 ’較佳6至7.5並隨後在超濾單元中藉由 截斷值為M=100至400 ’較佳截斷值為M=15〇至25〇之陶 瓷膜透析該混合物，以純水沖洗該薄膜並在已達到某電 導率（較佳<100 pS，就2%濃度溶液而言）之後，藉由透 析法濃縮該透析液及最後自乙醇中再結晶，共沸移除大 部份水，該產物在沸點處沉澱，將該混合物冷卻至〇至 151820.doc 201139388 2〇°c並過遽該產物，益 座物藉由冷乙醇沖洗並隨後乾燥。 4. 一種陶瓷膜模组夕田 、、-之用途’其可用於如請求項1至3之任一 項之方法中。 5.如請求項4之用途 6·如請求項4之用逯 裝之陶瓷膜模組。 其中使用並聯安裝之陶瓷膜模組。 其中連續實施該方法並使用並聯安 151820.doc 201139388 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： -o2c—、y \ Gd3+
    〇H HO HO 151820.doc
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