TW201136927A - Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof - Google Patents

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Dharma Rao Polisetti
Jareer Nabeel Kassis
Matthew J Kostura
Mustafa Guzel
Otis Clinton Attucks
Robert Carl Andrews
Samuel Victory
Suparna Gupta
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Description

201136927 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供可適用於控制發炎反應之經取代稠合咪唑衍 生物。此外’本發明提供用於控制哺乳動物個體中之血紅 素加氧酶（heme-oxygenase)之活性或量、或活性與量兩者 的化合物、醫藥組合物及其使用方法。 本申請案主張2010年2月18曰申請之美國臨時專利申請 φ 案第61/305,724號之優先權，該申請案之内容就如同其完 全闡述於本文中一般以全文引用之方式併入本文中。 【先前技術】 已證明各種慢性疾病之發作或進展中涉及歸因於由反應 性氧物質（ROS)引起之氧化應激的細胞損傷，該等疾病為 例如心血管疾病’包括動脈硬化（arteri〇scler〇sis)及高血 壓’糖尿病及糖尿病相關併發症，諸如腎絲球腎病變 (glomerular nephropathy);腦神經退化性疾病，諸如阿茲 # 海默氏病（Alzheimer’s disease)、帕金森氏病（Parkins〇n,s disease)、ALS(肌萎縮性側索硬化（amyotr〇phic iatefal sclerosis))及多發性硬化症（muhiple scler〇sis);哮喘；慢 性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease);皮 膚病；眼病；及癌症。增強免遭氧化應激損害之能力可適 用於預防此等疾病、延遲其進展、或延遲其發作中之一或 多者。另外，由於與此組不同疾病相關之病源學不同，因 而減輕氧化應激之一般性策略將有益。 細胞之基本生物化學產生R〇S，包括超氧陰離子、經基 154031.doc 201136927 陰離子、氧化氮、過氧亞硝酸根（per〇xynitrite)及過氧化 氫。所有此等產物均滿足關鍵細胞信號傳導需要，但若過 度產生或不受p艮制’則亦具有不利影響。許多疾病病狀誘 導ROS之穩定含量，其與在多種組織内可見之慢性病理生 理變化之形成相關。此等併發症本身可為疾病罹病率及死 亡率之主要驅動。 在正常生理條件下，R0S之產生係由一組明確確定且保 寸之細胞路徑加以平衡，該等細胞路徑對歸因於R〇s之損 傷起反應、加以限制及進行修復。稱為π期系統之此組適 應性基因編碼直接降解R0S(例如超氧化歧化酶（super〇xide dismutase)及過氧化氫酶（catalase))以及增加細胞之内源性 抗氧化劑刀子（包括麩胱甘肽（glutathi〇ne)及膽紅素 (bilirubin))之含量的酶。已知π期酶之實例包括麩胱甘肽 S_轉移酶（GST)、NAD(P)H:醌氧化還原酶i(nq〇i)、麩胺 酿基-半胱胺醯基連接酶（GCL)、血紅素加氧酶1 (HMOX1) 及硫氧還蛋白還原轉l(thi〇redoxin reductase 1 ， TXNRD1)。稱為抗氧化劑反應性元件（ARE)之共有序列存 在於此等II期酶之各基因的啟動子中，且其表現係由轉錄 因子Nrf2(NF-E2相關因子2)誘導。 在II期酶系統中，已發現HMOX1為關鍵組分。HMOX1 之作用在於將血紅素代謝成膽紅素、一氧化碳及游離鐵， 此為分解代謝血紅素之兩步過程之第一步。第一及限速反 應為利用HMOX1自血紅素產生膽綠素（biliverdin)及一氧化 碳。第二步為利用膽綠素還原酶自膽綠素產生膽紅素。已 154031.doc λ 201136927 證明膽紅素與一氧化碳兩者均可清除11(：^且具有強力抗氧 化劑及消炎活性。已證明誘導ΗΜΟχι產生之藥劑在糖尿 病、心血管疾病、高血壓及肺功能之模型中具有有益活 性。 HMOX1見於人類之肝、腎、脾及皮膚中且亦已定位於 特定細胞類型’尤其纖維母細胞及巨噬細胞。HMOX1以 至少三種同功異型物存在，一種為組成性HMOX1且另外 兩種為誘導性HMOX1。血紅素、重金屬離子（例如錫、 金、鉑及汞）、過渡金屬離子（例如鐵、鈷、鉻及鎳）、及親 電子劑（例如天然產物，諸如蘿蔔硫素（sulf〇raphane)及薑 黃素（curcumin))皆可誘導HMOX1產生。HMOX1及其他π 期基因之誘導係受對重金屬、血紅素及親電子劑起反應之 許多轉錄因子控制。轉錄因子Nrf2、Bachl及Maf在此過程 中尤其重要。此外，存在在調控Π期基因誘導方面重要的 辅因子及調控分子。其包括Keap 1 (—種靶向Nrf2以達成泛 素化之接附分子）及用於在親電子劑存在下增大Nrf2活化 之兩種粒線體蛋白質DJ-1及共濟蛋白（frataxin，FXN)。 HMOX1亦作為對刺激（諸如熱衝擊、氧化應激及諸如介白 素-1 (IL -1)、腫瘤壞死因子及il-6之細胞激素）之全身性應 激反應之一部分加以誘導。應激反應被視為有益，因為其 使得易損細胞酶免遭失活。 【發明内容】 本發明提供如本文所述之式（I)之經取代稠合_唾衍生 物： 154031.doc X! 201136927 R4 / R3 a，、 X2 χ3\ V_L/丫ή X4 (i) 或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本發明提供可 降低氧化應激及/或發炎之醫藥組合物。在另一態樣中， 本發明提供用於製備式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽 的方法。在另一態樣中，本發明提供包含式（I)化合物或其 醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在另一態樣中，本發 明提供治療方法，其包含：向個體投與式（I)化合物或其醫 藥學上可接受之鹽。 式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用作誘導 HMOX1產生及/或增加HMOX1之活性的藥劑，且因此可適 用於治療至少部分與氧化應激相關之各種慢性疾病，包括 (但不限於）：心血管疾病，包括動脈硬化及高血壓；糖尿 病及糖尿病相關併發症，諸如腎絲球腎病變；腦神經退化 性疾病，諸如阿兹海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性 側索硬化）及多發性硬化症；哮喘；慢性阻塞性肺病；皮 膚病；目艮病，包括黃斑變性（macular degeneration)、白内 障（cataracts)、光視網膜病（light retinopathy)及早產兒視網 膜病（retinopathy of prematurity);及癌症。 【實施方式】 以下定義意欲闡明所定義之術語。若本文中使用之特定 154031.doc 201136927 術語未明確定義，則該術語不應視為不確定。相反，此等 未定義術語應根據一般熟習本發明有關之技術領域之人士 所知之其平常及一般含義加以解釋。 如本文所用’術語「烧基」係指具有1至丨〇個碳原子之 直鏈或分支鏈飽和烴’如本文進一步所述，其可視情況以 所允許之多個取代度經取代》如本文所用之「烷基」之實 例包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁 基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、正戊基、新 戊基、正己基及2-乙基己基。 烷基中之碳原子數由片語「Cx_y烷基」表示，該r Cx y 烧基」係指含有X至y(包括X及y)個碳原子之如本文定義的 烷基。因此，C!.6烷基表示具有丨至6個碳原子之烷基鏈且 例如包括（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁 基、正丁基、.第二丁基、第三丁基、異戊基、正戊基新 戊基及正己基。 如本文所用，術語「伸烧基」係指具有丨至丨〇個碳原子 之直鏈或分支鍵一價飽和fe基’如本文進一步所述，其可 視情況以所允許之多個取代度經取代。如本文所用之「伸 烧基」之實例包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸正丙 基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、二甲基亞甲基、伸正 丁基、1-甲基-伸正丙基及2-甲基-伸正丙基。 伸烷基中之碳原子數由片語「Cxy伸烷基」表示，該 「CX_y伸烷基」係指含有\至7(包括x&y)個碳原子之如本 文疋義的伸炫基。類似術語學將亦適用於其他術語及範 154031.doc 201136927 圍。因此，Cw伸烷基表示具有1至4個碳原子之伸烷基 鏈，且例如包括（但不限於）亞甲基、伸乙基、伸正丙基、 1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、二甲基亞甲基、伸正丁 基、1-甲基-伸正丙基及2-甲基-伸正丙基。 如本文所用，術語「環烷基」係指飽和3至1 0員環烴 環’如本文進一步所述，其可視情況以所允許之多個取代 度經取代》此等「環烷基」為單環、雙環或三環。如本文 所用之「環烷基」之實例包括（但不限於）環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、降福基（n〇rb〇rnyl)及金剛 烧基（adamantyl)。 環烷基中之碳原子數將由片語「Cxy環烷基」表示，該 「Cx.y環烷基」係指含有乂至7(包括x&y)個碳原子之如本 文疋義的％烧基。類似術語學將亦適用於其他術語及範 圍》因此，〇3-10環烷基表示如上所述之具有3至1〇個碳之 環烷基’且例如包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、降福基及金剛烷基。 如本文所用，術語「雜環」或「雜環基」係指含有一或 多個雜原子之視情況經取代之單環或多環飽和環系統。如 本文進一步所述，此等「雜 +、「&„ "」或雜J衣基」可視情況以 =許之多個取代度經取代。如本文所用之術語「雜環」 :之=基」：包括含有-或多個芳族環之環系統。雜原 包：氮:氧或硫原子，包·氧化物、硫氧化物 p :化雜通常’環為3至12員。此等環可視情況與 一或夕個另-雜環切本文所用之「雜 154031.doc 201136927 環」基之實例包括（但不限於）四氯咬畴、四氨^ mm m各咬、嗎 ’- 及四氫噻吩，JL中遠技了政丄士 , 風硫娘喃 “#生在該等環上之任何點處… 連接在化學上可行即可。因此，舉例而言 / 指嗎啉-2-基、嗎啉_3_基及嗎啉基。 」係
、如本文所用’當「雜環”戈「雜環基」敍述為可能之取 代基時，「雜環」&「雜環基」可經由碳原子或任何雜原 子（在彼點處之連接在化學上可行之程度上）進行連接:舉 例而言，「雜環基」將包括吡咯啶_丨_基、吡咯啶美及 料咬_3_基。當「雜環」或「雜環基」在環中含二氮 原子時，經由該氮原子之連接可或者藉由伴隨環名稱使用 「-ιηο」字尾加以指示。舉例而言，N_吡洛唆基 (pyrrolidino)係指吡咯啶_ι_基。 如本文所用’術語「_素」係指氟、氣、溴或峨。 如本文所用，術語「側氧基（0X0)」係指>C：=〇取代基。 當側氧基取代基出現在另一飽和基團上時，諸如對於經側 氧基取代之環烷基（例如3-側氧基-環丁基），經取代基團仍 然意欲為飽和基團。 如本文所用，術語「ii烧基」係指如本文定義之貌基經 至少1個鹵素取代。如本文所用之分支鏈或直鏈「齒燒 基」之實例包括（但不限於）獨立地經一或多個！i素，例如 氟基、氯基、溴基及蛾基取代之曱基、‘乙基、丙基、異丙 基、正丁基及第三丁基。術語「齒烷基」應解釋為包括諸 如-CF3、-CH2-CF3及-CF2C1 之基團。 154031.doc 201136927 如本文所用，術語「芳基」係指6至10員環狀芳族烴， 如本文進一步所述，其可視情況以所允許之多個取代度經 取代如本文所用之「芳基」之實例包括（但不限於）苯基 及萘基。如本文所用，術語「芳基」亦包括苯基或萘基視
It况與1至3個非芳族飽和或不飽和碳環稠合而成的環系 統。舉例而言，「芳基」將包括可能與芳族或非芳族環連 接之環系統，諸如茚。 、如本文所用，術語「雜芳基」係指5至14員視情況經取 代之單環或多環系統，其含有至少i個芳族環且亦含有一 或多個雜原子。如本文進一步所述，此等「雜芳基」可視 T況以所允許之多個取代度經取代。在含有至少i個芳族 環及至少1個非芳族環之多環「雜芳基」+，芳族環無需 3有雜原子。因此’舉例而言’如本文所用之「雜芳基」 將包括吲哚啉基。另外，連接點可在環系統内之任何環 上，而不考慮含有連接點之環是否為芳族或含有雜原子。 因此，舉例而言，如本 「 ^ 1扣 < 雜方基」將包括吲哚 :小基、十朵…及，朵琳_5•基。雜原子之實例包括 硫原子，當可行時包跡氧化物、硫氧化物及硫 一氧化物°如木「 斤用之雜芳基」之實例包括（但不限 於）°夫喃基、售吩其、
。比咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、異噁唑基、異噻。坐Α I 基、料基、料基、;唾基、㈣ —、 Α 5 0木基、異吲哚基、苯并[bj售哈 基、苯并咪唑基、笨并噻唑其 ^ 接可出現在該等環之任㈣:、Μ基及啡嗪基，其中連 何點處，只要連接在化學上可行即 154031.doc 201136927 可。因此，舉例而言，「嗟唾基」係指嘆唾-2-基"塞。坐_4· 基及噻唑-5-基。 如本文所用，當「雜芳基钻 ^ 」敛述為可能之取代基時， 雜芳基」可經由碳原子或任何鞛 7雜原子（在彼點處之連接 在化學上可行之程度上）進行連接。 如本文所用，術語「伸雜環基」係指視情況經取代之二 價雜環基（如上所定義）。連接點可在同-環原子或不同環
原子上’只要連接在化學上可行即可 ^ 仃I1 了。兩個連接點可各獨 立地在碳原子或雜原子上0要 文逆接在化學上可行即可 及
其中星 實例包括（但不限於）一、 號指示連接點。 如本文所用，術語「伸雜芳基」係指視情況經取代之二 價雜芳基（如上所定義）。連接點可在同—環原子或不同環 原子上，只要連接在化學上可行即可。兩個連接點可各獨 立地在碳原子或雜原子上，只要連接在化學上可行即可。
其中 實例包括（但不限於） XT、 星號指示連接點 熟習此項技術者所知之其 係指-〇H;「甲氧基」係 胺基」係指-NH2 ;「甲胺 係指-S02- ;「羰基」係 等。另外，當某-名稱敍 各種其他化學術語或縮寫具有 標準含義。舉例而言：「經基」 才曰-och3 ;「氰基」係指_CN ;「 基」係指_NHCH3 ;「磺醯基」 才曰-C(〇)- ;「叛基」係指， 154031 .doc 201136927 述多個部分時，例如「甲基胺基羰基_甲基」，較早敍述之 部分距離連接點遠於任何隨後敍述之部分。因此，諸如 「甲基胺基羰基f基」之術語係指_CH2_C(0)_NH CH厂 如本文所用，術語「經取代」係指以指定之一或多個取 代基取代指定部分之一或多個氫，除非另有陳述，否則允 許多個取代度，其限制條件為取代產生穩定或在化學上可 行之化合物《穩定化合物或在化學上可行之化合物為當在 約-80 C至約+40 C之溫度下’在不存在水分或其他化學反 應性條件之情況下保持至少丨週時，化學結構不實質改變 的化合物，或維持完整性足夠長久以適用於向患者治療性 或預防性投與的化合物。如本文所用，片語「經一或多 個…取代」或「經取代一或多次」係指等於丨至基於可用 鍵結位點之數目可能存在之最大數目之取代基的許多取代 基，其限制條件為滿足以上穩定性及化學可行性之條件。 如本文所用，所表示之各種官能基應理解為在具有連字 符或破折號（-)或星號（*)之官能基處具有連接點。換言 之，在-CH2CH2CH3之情況下，應瞭解連接點為在最左側 之CH2基團。若某一基團在無星號或破折號之情況下敍 述，則連接點由所敍述基團之平常及一般含義所指示。 當任何變數在任一組分（例如Rd)或多個組分中出現i次 以上時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現 時之定義。 如本文所用，多原子二價物質應自左至右讀取。舉例而 言’若本說明書或申請專利範圍敍述a_d_e&d定義 154031.doc -12· 201136927 為-〇C(〇)，則D經置換之所得基團為：a-0C(0)_e而非A_ c(〇)〇-E。 如本文所用，術語「視情況」意謂隨後所述之事件可能 發生或可能不發生。 如本文所用，「投與」忍谓引入，諸如向個體弓丨入化合 物或組合物❶該術語不限於任何特定傳遞模式，且可包括 例如靜脈内傳遞、經皮傳遞、經口傳遞、經鼻傳遞及經直 • 腸傳遞。此外，視傳遞模式而定，投與可由不同個體，包 括例如健康照護專業人員（例如醫師、護士等）、藥師或個 體（亦即自投與）進行。 如本文所用，視疾病或病狀及其特徵性症狀之性質而 定，「治療」可指以下一或多者：延遲疾病或病狀之進 展、控制疾病或病狀、延遲疾病或病狀之發作、改善疾病 或病狀所特有之一或多種症狀、或延遲疾病或病狀或其特 徵性症狀之復發》 • 如本文所用，「個體」係指任何哺乳動物，諸如（但不限 於）人類。在一實施例中，個體為人類。在另一實施例 中，個體為展現疾病或病狀所特有之一或多種症狀之人 類。術語「個體」不要求該個體具有關於任何醫院、診所 或研究機構之任何特定狀態（例如作為接納之患者 '研究 參與者或其類似者）。 如本文所用，術語「化合物」包括游離酸、游離鹼及其 任何^因此，諸如「實施⑴之化合物」或「技術方案、i 化〇物」之片语係指分別由實施例1或技術方案1涵蓋之 154031.doc 201136927 任何游離酸、游離鹼及其任何鹽。 如本文所用，術語「醫藥組合物」用於表示可例如經 口、局部、非經腸、藉^人讀、絲直腸以含有習知 無毒載劑、稀釋劑、佐劑、媒劑及其類似物之單位劑量調 配物向哺乳動物宿主投與的組合物。術語「非經腸」包括 皮下注射。 如本文所用’「經取代稠合咪唑衍生物」係指由下述式 ⑴涵蓋之化合物。 本發明之態樣包括經取代稠合咪唑衍生物、包含經取代 稠合咪唑衍生物之醫藥組合物、製備經取代稠合咪唑衍生 物之方法、製備包含經取代稠合咪唑衍生物之醫藥組合物 之方法、及其使用方法。 在第一態樣中’本發明提供誘導HMOX1產生且因此可 適用於治療至少部分與氧化應激相關之各種疾病的經取代 稠合咪唑衍生物。 在第—實施例（亦即實施例丨）中，本發明提供一種式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
(R2)v (I) 其中： X1 X· 及X4之一為 //
:一 L_G 且X1 ' X2、X3及X4之其餘 154031.doc 201136927 成員獨立地為1^或/11
G為乳、-Ci_8貌基、-C3-I0環烧基、-Ci-6伸烧基- C3-I0環燒 基、雜環基、-Cw伸烷基-C3_1()雜環基、苯基、雜芳 基、或NRh Rk，其中該等烷基、伸烷基、環烷基、雜環 基、苯基及雜芳基視情況經獨立地選自Re之取代基取代 一或多次；或 G為-CH2Y3、-CH2CH2Y3、-CH2CH2CH2Y3、 -CH(CH3)CH2Y3、-CH2CH(Y3)CH3、-CH(Y3)CH3、 -CH2C(Y3)(CH3)2、_c(y3)(ch3)2、或 Χ ，其中 Y3為環 丙基、-CF3、-〇CF3、-OCH3、-〇CH2CH3、-F、-α、-OH、 -o(ch2)2-oh、-o(ch2)2-f、-SCH3、-S(0)2-CH3、-SCH2CH3、 -s(o)2ch2ch3、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、四 氫哌喃-4-基、四氫呋喃_2-基、嗎啉_2_基、嗎啉_4_基、 哌啶-1-基、4-羥基-哌啶_1·基、3_羥基-哌啶_丨基、 -nh-c(o)-ch3、-nh-c(0)-ch2ch3、四氫呋鳴 _2_基曱 氧基、或-C(〇)-Y4，其中 Y4為·〇Η、_〇CH3、_〇CH2CH3、 -OC(CH3)3、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、 -N(CH2CH3)2、嗎琳·4_基、4_曱基·娘嘻小基…比咯咬_ 1-基、或派°秦-1-基； L 為-CH2-C⑼N(R6)…C⑼n(r6)_、_c(q)_q_、观、c⑼ 、視情況經獨立地選自RX之取代基取代—或多次之伸雜 芳基、或視情況經獨立地選自取代基取代一或多次 之伸雜環基；或基團-L-G為-氰基； R為氫、Ra、苯基、或雜苦其，使 其中該等笨基及雜芳基視 情況經獨立地選自R X之取代基取代一或多次； 154031.doc -15· 201136927 R2 為 Rb ; R3為氫、-C!.6烷基、或-Ci-6伸烷基-C3-10環烷基，其中該 等烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自Rz之取代 基取代一或多次； R4為-C!·6烷基或-C!.6伸烷基_c3_1G環烷基，其中該等烷 基、伸烧基及環院基視情況經獨立地選自Ry之取代基取 代一或多次； R為氫、-Ci·6烧基、-Ο! —伸烧基- C3_10環烧基’其中該等 烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自Rx之取代基 取代一或多次； a) -鹵素， b) _C 1.6烧基’ c) -C3-1G環烧基， d) -雜環基， e) -氰基， f) -CF3， g) -〇CF3， h) -0-Rd， i) -S(0)w-Rd， j) -S(0)20-Rd， k) -NRdRe， l) -C(0)-Rd， m) -C(0)-0-Rd . 154031.doc • 16 - 201136927 n) -OC(0)-Rd， ο) -C(0)NRdRe， ρ) -C(O)-雜環基， q) -NRd C(0)Re， r) -0C(0)NRd Re， s) -NRd C(0)ORd，或 t) -NRd C(0)NRd Re， 其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自Ry 之取代基取代一或多次；
Rb為 a) -鹵素， b) -Ci.6烧基’ C) -C3-IG環烧基* d) -雜環基， e) -苯基， f) -雜芳基， g) -氰基， h) -CF3， i) -OCF3， j) -0_Rf， k) -S(0)w-Rf， l) -S(0)20-Rf， m) -NRfRg， n) -C(0)-Rf， 154031.doc •17· 201136927 0) -C(0)-0-Rf， ρ) -OC(0)-Rf， q) -C(0)NRfRg， r) -C(O)-雜環基， s) -NRf C(0)Rg， t) -OC(0)NRfRg， u) -NRf C(0)0Rf，或 v) -NRfC(0)NRfRg， 其中該等烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情況 經獨立地選自Rz之取代基取代一或多次；
Rc為 a) -鹵素， b) -C1 _6烧基， C) -C3-H)環烧基’ d) -雜環基， e) _氮基’ f) -CF3， g) -OCF3， h) -0-Rh > i) -S(0)w-Rh， j) -S(0)20-Rh， k) -NRhRk， 1) -C(0)-Rh， m) -C(0)-0-Rh， 154031.doc -18· 201136927 n) -0C(0)-Rh， 〇) -C(0)NRhRk， Ρ) -C(O)-雜環基， q) -NRh C(0)Rk， 0 -0C(0)NRh Rk， s) -NRh C(0)ORk， t) -NRh C(0)NRh Rk， u) -NRh S(0)wRk， v) -苯基， w) -雜芳基，或 x) -CHCu 伸烷基）-〇_((：“ 伸烷基）_N(Rh)c(〇)_〇Rk， 其中該等伸烷基、烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳 基視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多次； R & Re獨立地為氫、Cw烷基、或環烷基，其中該等 烧基及環烷基視情況經獨立地選自Ry之取代基取代一或 多次；或，若Rd及Re均與同一氮原子連接，則連同彼氮 原子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：Ν· 氮雜環丁烧基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唾咬 基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N-噻唑啶基、N_異嗟 °坐啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎淋基、硫代（队嗎 琳基）及N-氮雜環庚院基，其中各環視情況經獨立地選 自Ry之取代基取代一或多次；
Rf&Rg獨立地為氫、Cu烷基、C3-ig環烷基、苯基、或雜 芳基’其中該等烷基、環烷基、笨基及雜芳基視情丨兄經 154031.doc -19- 201136927 獨立地選自Rz之取 弋基取代或多次；或，若 與同一 U子連接，料㈣氮 ^ 及^ ^ 原子—起可視情況形成 選自由以下組成之群之雜環：N I成 ^ u χτ 乳雜環丁烷基、Ν-吡咯 咬基m絲、㈣㈣基 各 ^ ^ M XT ^ iN ‘《唑啶基、N-異噁 2基WN-異…基—基、N-娘 秦基、N_料基、硫代（N_㈣基）及\•氮雜環庚烧基， :中各環視情況經獨立地選自RZ之取代基取代一或多 次； R及R獨立地為氮、Cl 6烧基、C3」。環院基、雜環基、苯 基、或雜芳基，纟中該等烧基、環统基、雜環基、苯基 及雜芳基視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多 -人，或，若Rh&Rk均與同一氮原子連接，則連同彼氮原 子一起可視情況形成選自由以下組成之群之雜環：义氮 雜環丁院基、Ν-βϋ洛咬基、Ν-β比唾咬基、Ν-π米唾β定基、 Ν-π惡〇坐咬基、Ν-異》惡唾咬基、Ν-嗟嗤。定基、Ν-異《•塞《>坐咬 基、Ν-ο底咬基、Ν-旅唤基、Ν-嗎琳基、硫代（Ν_嗎淋基） 及Ν-氮雜環庚炫基，其中各環視情況經獨立地選自Rx《 取代基取代一或多次； R% a) -鹵素， b) -NH2， c) -氰基， d) -羧基， e) -羥基， 154031.doc •20- 201136927 f) -硫醇， g) -cf3， h) -OCF3， i) -C(0)-NH2 » j) -s(o)2-nh2， k) 側氧基， l) -Cw烷基’視情況經獨立地選自由以下組成之群之 取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-0-CK6烷基、_ΝίΪ2、 -NH-C1-6 烧基及·Ν(〇ι_6 烧基）2， m) -雜環基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取 代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-Ck烷基、_NH2、 -NH-Cu烷基及-Νβυ烷基）2， n) -C3.ίο環烧基’視情況經獨立地選自由以下組成之群 之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、貌基、 -NH2、-NH-C卜6烷基及-N(Cb6烷基）2， 〇) - Ο - C1 ·6烧基’視情況經獨立地選自由以下組成之群 之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-0-CU6烷基、 -NH2、-NH-Cu烷基及-Νβκ烷基）2， p) -〇-C3-iG環院基’視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-o-c丨_6燒 基、-NH2、-NH-C 丨·6 烷基及烷基）2， q) -NH-Cu烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、·0·(：丨·6燒 基、-NH2、-NH-Cu 烷基及-NCCw 烷基）2， 154031.doc -21 - 201136927 r) -N(Ci·6烧基）2，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、·〇Η、-O-c丨_6院 基、-NH2、-NH-Cu 烷基及烷基）2， s) -(3(0)-(^-6烧基，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-Cu燒 基、-NH2、-NH-Ck烷基及-N(C丨·6烷基）2， t) -C(0)-0-Ci·6院基，視情況經獨立地選自由以下組成 之群之取代基取代一或多次：鹵素、_0H、 1-6 烷基、-NH2、-NH-Cu烷基及烷基）2， u) -S-C〗·6烧基’視情況經獨立地選自由以下組成之群 之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-C, Ια. 基、-NH2、-NH-Ck 烷基及-Νβυ 烷基）2， ν) -S(0)2_Ci.6烧基，視情況經獨立地選自由以下纟且成 之群气取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、 ^1-6 烷基、-NH2、-NH-C丨.6烷基及-N(Ci_6烷基）2， w) -C^CO-NH-C〗.6烷基，視情況經獨立地選自由以下誕 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、·〇Η、 烷基、-NH2、-NH-CN6烷基及-N(C丨·6烷基）2， X) 烷基）2，視情況經獨立地選自由以下組 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、-〇< 烷基 ' -NH2、-NH-Cu 烷基及-N(Ci_6 烷基）2， y) ^(Oh-NH-C!-6烷基’視情況經獨立地選自由以下組 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-〇< 烷基、-NH2、-NH-Ck 烷基及-N(Ci.6 烷基）2， 154031.doc 22· 201136927 冗）-8(〇)2_>1(0：1.6院基）2，視情況經獨立地選自由以 « 虎义 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇h、 烧基、-NH2、-NH-Cu烷基及-叫(：丨_6烷基）2， aa) -NH-CCC^-C,·6烷基’視情況經獨立地選自由以下組 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇h、 1'6 院基、-NH2、-ΝΗ-C!.6烷基及-^[(Cb6烷基L，或 bb) -NH-S(〇)2_Ci_6烧基，視情況經獨立地選自由以下組 籲 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、 1 ·6 燒基、-ΝΗζ、-NH-Ck烷基及-Νβκ烷基）2，·
Rx為 a) -Ry b) ·苯基’視情況經獨立地選自由以下組成之群之取代 基取代一或多次：函素、-OH、-O-Cw烷基、-NH2、 -NH-Ci-6 烷基及-N(Ci_6 烷基）2， c) -雜芳基，視情況經獨立地選自由以下組成之群之取 代基取代一或多次：齒素、-OH、-O-Ck烷基、-NH2、 -NH-Cu烷基及-i^Cw烷基）2， d) -〇-苯基， e) -0-雜芳基， f) -C(0)-苯基， g) -C(0)-雜芳基， h) -C(0)-0-苯基，或 i) -C(0)-0·雜芳基； R/為 154031.doc •23- 201136927 a) -Ry b) -苯基， c) -雜芳基； d) -〇-苯基， e) -O-雜芳基， f) -C(O)-苯基， g) -C(O)-雜芳基， h) -C(0)-0-苯基，或 i) -C(0)-0-雜芳基； v為0至4之整數，且 w為〇至2之整數。 實施例2 :根據實施例1之化合物，其中： G為氫、-Cw烷基、-C3_1G環烷基、-Cl-6伸烷基_C3iQ環烷 基、雜環基、苯基、雜芳基、或NRh Rk，其中該等烧 基、伸烧基、環院基、雜環基、苯基及雜芳基視情況經 獨立地選自Rc之取代基取代一或多次；或〇為_CH2Y3、 -CH2CH2Y3、-ch2ch2ch2y3、-CH(CH3)CH2Y3、 •CH2CH(Y3)CH3、-CH(Y3)CH3、-CH2C(Y3)(CH3)2、 -C(Y3)(CH3)2、或，其中 y3 為-環丙基、-CF3、 -0CF3、-0CH3、-0CH2CH3、-F、-C1、-0H、-0(CH2)2-OH、-0(CH2)2-F、-SCH3 ' -S(〇)2-CH3、-sch2ch3、 -S(0)2CH2CH3、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、四 氫派°南-4-基、四氫吱喃-2-基、嗎淋-2-基、嗎琳-4-基、 哌啶·1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、 •24· I54031.doc 201136927 -NH-C(0)-CH3、-NH-C(0)-CH2CH3、四氫呋喃-2-基-甲 氧基、或-C(0)-Y4，其中Y4為-OH、-〇CH3、·Οί：Η2(：Η3、 -OC(CH3)3 ' -NH2 ' -NH-CH3 ' -NH-CH2CH3 ' -N(CH3)2 ' -Ν((ΙΉ2(^ϋ3)2、嗎淋-4-基、4-曱基_〇瓜〇秦-1-基、0比0各〇定_ 1 -基、或*»底嗪-1 -基；
Rc為 a) -鹵素， b) -Cm烷基， C) -C3-IQ環院基， d) -雜環基， e) -氮基， f) -CF3， g) -OCF3 > h) -0-Rh， i) -S(0)w-Rh， j) -S(0)20-Rh， k) -NRhRk， l) -C(0)-Rh， m) -C(0)-0-Rh， n) -0C(0)-Rh， o) -C(0)NRh Rk , p) -C(O)-雜環基， q) -NRh C(0)Rk， r) -0C(0)NRh Rk， 154031.doc •25· 201136927 s) -NRh C(0)0Rk， t) -NRh c(0)NRh Rk， u) _苯基， v) ·雜芳基，或 W) 伸烷基）_〇_(Ci 4伸烷基）_N(Rh)c(〇)_〇Rk，
其中該等伸院基、燒基、環縣、雜環基、苯基及雜芳 基視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多次； Rh:Rk獨立地為氫、Cl.6烷基、^。環烷基、苯基、或雜 芳基’其中該等烷基、環烷基、苯基及雜芳基視情況經 獨立地選自R之取代基取代一或多次；或若Rh及y均 與同一氮原子連接’則連同彼氮原子-起可視情況形成 選自由以下組成之群之雜環：N_氮雜環丁燒基、N_㈣ 啶基、N-吡唑啶基、N•咪唑啶基、N_噁唑啶基、N_異噁 唑咬基、N-嘆唾。定基、N_異售唾^定基、心底唆基、 秦基、N_嗎啉基、硫代（N-嗎啉基）及N-氮雜環庚烷基，
其中各環視情況經獨立地選自RX之取代基取代―或多 次；且 R/為 a) -鹵素， b) -NH2， c) -氰基， d) -羧基， e) -C〗·6烷基，視情況經鹵素取代一或多次， 0 -雜環基’視情況經齒素取代一或多次， 154031.doc •26· 201136927 g) -c3-丨〇環烷基’視情況經鹵素取代一或多一入 h) -O-Cu烷基，視情況經鹵素取代一或多次’ i) -O-C3.10環烷基，視情況經鹵素取代一或多一入 j) -羥基， k) -硫醇’ l) -CF3， m) -OCF3， φ n) -CCCO-Cu烷基，視情況經鹵素取代一或多次’ 〇) -CCCO-O-Cu烷基，視情況經鹵素取代一或多次 p) -S-Cw炫基，視情況經鹵素取代一或多次，或 q) -8(0)2-(^-6烧基，視情況經鹵素取代一或多次。 實施例3 :根據實施例2之化合物，其中： R3為氫。 實施例4 :根據實施例2之化合物，其中： R3為曱基。 φ 實施例5 :根據實施例2之化合物，其中： R3為乙基。 實施例6 :根據實施例2之化合物，其中： R3為異丙基。 實施例根據實施例2至6中任一者之化合物，其中： X3 為//。《且义]:及 X、>-R1。 實施例I根據實施例2至6中任一者之化合物，其中： 7 yC—L—G V βΐ x3為〆/ ，且χΐ及Χ4為/-，且Χ、Ν。 I54031.doc -27- 201136927 實施例V根據實施例2至6者之化合物，其中 X3為〆L G，且又丨及X^々C-R1
且X4為N 實施例!、〇:根據實施例2至6中任—者之化合物 7 .C-L-G \ X為// ，且χ2及V，且XI為N。 實施例Υ :根據實施例2至6中任—者之化合物 其中 X2為
C-L-G 其中 且X丨、X3及X4為/~R1。 實施例C據實施例2至'中任一者之化合物 X2為严'且χ3為n。 實施例1\3 :根據實施例2至6中任—者之化合物 乂2為 / L G，且 X1 及 χ3Α /-R1 . 久八马/ ，且X4為N。 實施例I/:根據實施例2至6中任—者之化合物 ， .C-L-G V 〇1 Ύ} % " ，且 X3及 X4a/ , 久八馮"，且X1為N。 實施例I/ :根據實施例2至6中任—者之化合物 X2為/ L G ’且χΐ、X3及乂4之兩者為n。 實施例16 :根據實施例2至6中任—者之化合物 , 〉C-L-G , X為// ，且X、χ2及X4之兩者為1^。 實施例1 7 :根據實施例2至6中任一者之化合物 C—L—G X、// ，且 X1、X3 及 χ、Νβ 實施例18 :根據實施例2至6中任一者之化合物，其中： * .C—L—G . . X、// ，且 X1、X2及 X4 為 Ν。 實施例19 :根據實施例2至18中任一者之化合物，其_ v為0至2之整數。 其中 其中 其中 其中 其中 其中 154031.doc •28· 201136927 實施例20 :根據實施例2至18中任一者之化合物其 v為0或1。 〃中： 實施例21 :根據實施例2至18中任一者之化合物其 V為1。 、中： 實施例22 :根據實施例2至18中任一者之化合物其 v為1，且R2在苯并噻唑環之5_位或6_位處連接。 貫細例2 3 .根據實施例2至18中任一者之化合物，其中 v為1 ’且R2在苯并n塞唾環之6_位處連接。 實施例24 :根據實施例2至18中任一者之化合物，其中. v為2，且一個R2在苯并σ坐環之6_位處連接。 實施例25 :根據實施例2至18中任一者之化合物，其中： ν為2，且R2在苯并售。坐環之5_位及6_位處連接。 實施例26 :根據實施例2至25中任一者之化合物，其中： R 為-鹵素、-Cw 烷基、_Cf3、_〇Cf3、_〇_Rf、或 -S(0)w-R，其中該烧基視情況經獨立地選自rz之取代基取 代一或多次。 實施例2 7 :根據實施例2至2 5中任一者之化合物，其中： R2為-鹵素、-甲基、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-〇-雜芳基、 或-S(0)2-CH3。 實施例2 8 :根據實施例2至2 5中任一者之化合物，其中： R2係選自-C卜-F、-CF3及-〇CF3。 實施例29 :根據實施例2至25中任一者之化合物，其中： R2為-0CF3。 實施例30 :根據實施例2至25中任一者之化合物，其中： I54031.doc •29· 201136927 R2為-CF3。 實施例3 1 :根據實施例2至25中任一者之化合物，其中： R2 為-F。 實施例32 :根據實施例2至25中任一者之化合物，其中： R2為-C卜 實施例33 :根據實施例2至32中任一者之化合物，其中： R4為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二 丁基、-異 丁基、-第三丁基、-(CHJwOCHs、-(CH2)丨.2-F、 -(CH2),.2-C1 ' -(CH2),.2-OCF3 ' -(CH2),.2-NH2 ' -(CH2)i.2-CN > -(CH2)1.2-〇H ' -(CH2)i-2-CF3 ' -(CH2)i.2-C02H ' -(CH2)i.2-SH ' -(CH2),.2-SCH3 ' -(CH2),.2-S(0)2CH3 ' -(^2)^2-00¾¾ ' -(CH2),.2-SCH2CH3 ' -(CH2),.2-S(0)2CH2CH3 ' -(CHz)!^-NH-CH3、或。 實施例34 :根據實施例2至33中任一者之化合物，其中： R4為-曱基、-乙基、-異丙基、-異丁基、-CH2CH2- 〇ch3、-ch2ch2-f、或-ch2ch2-nh2。 實施例35 :根據實施例2至34中任一者之化合物，其中： R為-甲基、-乙基、-異丙基、或-異丁基。 實施例36 :根據實施例2至35中任一者之化合物，其中： R4為·曱基。 實施例37 :根據實施例2至35中任一者之化合物，其中： R為-乙基。 實施例38 :根據實施例2至33中任一者之化合物，其中： R4 為-(ch2)2-och3、-(ch2)2-f、-(ch2)2-ci、-(ch2)2- 154031.doc •30- 201136927 〇CF3、-(CH2)2-NH2、-(CH2)2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-cf3、-(ch2)2-co2h、-(CH2)2-SH、_(ch2)2-sch3、或-(ch2)2-s(o)2ch3 〇 實施例39 :根據實施例2至38中任一者之化合物，其中： R係獨立地選自氫、-〇CH3、-F、-Cl、-NH2、-氰基、 -OH、-CF3、-OCF3、-SH、-S-Cw烷基、-SCOh-Cw烷 基、-C02H、-NH-Ci.6 烷基、_N(Ci 6 烷基）2 及 • 基。 實施例40 :根據實施例2至38中任一者之化合物，其中： R1 係獨立地選自-〇CH3、-F、-CF3、-OCF3、-N(CH3)2、 -n(ch2ch3)2及-n(ch3)(ch2ch3)。 貫施例41 :根據實施例2至3 8中任一者之化合物，其中： R1係獨立地選自氫、_〇CH3及-F。 實施例42 :根據實施例2至38中任一者之化合物，其中： R1為氫。 鲁 實施例43 :根據實施例2至41中任一者之化合物，其中： 至多1個R1取代基不為氫。 實施例44 :根據實施例2至43中任一者之化合物，其中： G為氫、-Cw烧基、_<：3_1()環烷基、烷基·C3 8環烷 基、雜環基、或NRh Rk，其中該等烷基、伸烷基、環 烧基及雜環基視情況經獨立地選自R«=之取代基取代一 或多次；或 G 為-CH2Y3、-CH2CH2Y3、-CH2CH2CH2Y3、 -CH(CH3)CH2Y3、-CH2CH(Y3)CH3、-CH(Y3)CH3、 -CH2C(Y3)(CH3)2、-C(Y3)(CH3)2、或 Z ，其中 Y3 154031.doc •31 - 201136927 為-環丙基、-CF3、-OCF3、-OCH3、_OCH2CH3、 -F、-cn、-OH、-o(ch2)2-oh、-o(ch2)2-f、-SCH3、 -s(o)2-ch3、-SCH2CH3、-S(0)2CH2CH3、-NH-CH3、 -NH-CH2CH3、-N(CH3)2、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃-2 -基、嗎琳-2-基、嗎嚇>-4-基、娘咬-1-基、4 -經基-派 啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、-NH-C(0)-CH3、-NH-C(0)-CH2CH3、四氩呋喃-2-基-甲氧基、或-C(0)-Y4， 其中 Y4 為-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、 -NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 嗎琳-4 -基、4-甲基-娘嘻-1-基、n比洛咬-1-基、或派 嘻-1 -基， L為-CH2-C(0)N(R6)---C(0)N(R6)---C(0)-0-、-S02-、-C(O)-、 或視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多次之伸雜 環基；或基團-L-G為-氰基； R1為氫或Ra ; a) -鹵素， b) -C 1-6 烧基， c) -C3.1。環烧基* d) -雜環基， e) -氰基， f) -CF3， g) -OCF3， h) -0-Rh > 154031.doc -32- 201136927 i) -S(0)w-Rh . j) -S(0)2〇-Rh， k) -NRhRk， l) -C(0)-Rh， m) -C(0)-〇-Rh ’ n) -0C(0)_Rh， 〇) -C(0)NRhRk，
P) -C(O)-雜環基， q) -NRh C(0)Rk， r) -0C(0)NRh Rk， s) -NRh C(0)0Rk， t) -NRh C(0)NRh Rk，或 u) -OJCm 伸烷基伸烷基）_N(Rh)c(〇)_〇Rk， 其中該等㈣基、烧基、钱基及雜環基視情況經獨立 地選自Rx之取代基取代一或多次；
^ 1 - 〇 /VU R11及…獨 % •丨0艰現丞，其中該奪 院基及環烧基視情況經獨立地選自RX之取代基取代一、 多次；或，若Rh及Rk均與同—氣 氮原子連接，則連同彼萄 原子一起可視情況形成選自由
s由以下組成之群之雜環：N 氮雜環丁烧基、N-β比略咬其、χτ 足基Ν-吡唑啶基、Ν-咪唑鳴 基、Ν_噁唑啶基、Ν_異噁唑 基 Ν•噻唑啶基、Ν-異》塞 唑啶基、Ν-哌啶基、Ν_哌嗥其 秦基、Ν•嗎啉基、 啉基）及Ν-氮雜環庚烷基，其 代…馬 丹〒各丨衣視情況經獨立地選 自Rx之取代基取代一或多次；且 & 154031.doc •33- 201136927
Rx 為 Ry。 實施例45 :根據實施例2至44中任一者之化合物，其中： -L-G不為-氣基。 實施例46 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： -L-G為-C(0)NRh Rk。 實施例47 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： L為-C(0)N(R6)-或-C(0)-0-。 實施例48 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： L為-C(0)N(R6)-。 實施例49 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： L不為-CH2-C(0)N(R6)-。 實施例50 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： L為-C(0)-0-。 實施例5 1 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： L為-C(O)- » 實施例52 :根據實施例2至45中任一者之化合物，其中： L為-S(0)2_ 〇 實施例53 :根據實施例2至43中任一者之化合物，其中： L為伸雜芳基，視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一 或多次。 實施例54 :根據實施例2至53中任一者之化合物，其中： R為氣。 實施例55 :根據實施例2至53中任一者之化合物，其中： R6為氫或-甲基》 154031.doc -34· 201136927 實施例56 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為氮、-Cl·8炫基、Τη。環烷基、或_Ci_6伸烷基_Cw環 烧基’其中該等烷基、環烷基及伸烷基視情況經獨立地 選自Rx之取代基取代一或多次。 實施例57 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-H、-曱基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-異丁基、
-CH2Y、-CH2CH2Y3 ' -CH2CH2CH2Y3、-CH(CH3)CH2Y3、 -CH2CH(Y3)CH3、·ί：Η(Υ3)(：Η3、-CH2C(Y3)(CH3)2、或 -C(Y3)(CH3)2，其中 γ3 為-環丙基、-CF3、-OCF3、-OCH3、 -OCH2CH3、_F、_〇H、_0(CH2)2-0H、_0(CH2)2-F、 -SCH3、-S(0)2-CH3、-SCH2CH3、-S(0)2CH2CH3、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、-NH-C(0)-CH3、-NH-C(0)-CH2CH3、或 c(0)-Y4，其中 Y4 為 _〇H、-0CH3、 -OCH2CH3、-〇C(CH3)3、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、或-N(CH2CH3)2 » 實施例58 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-曱基、-乙基、正丙基、-異丙基、或-異丁基，其 中各者視情況經獨立地選自以下之取代基取代一或多 次· -CF3、-OCF3、-〇CH3、-OCH2CH3、-F、-OH、 -0(CH2)2-0H、-0(CH2)2-F、-SCH3、-SCH2CH3、-NH-CH3、-NH-CH2CH3及-N(CH3)2。 實施例59 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為Η。 實施例60 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： 154031.doc -35· 201136927 G為Cw烷基，視情況經鹵素取代一或多次。 實施例61 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為C3_10環烷基，視情況經鹵素取代一或多次。 實施例62 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為雜環基，視情況經鹵素取代一或多次。 實施例63 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-Cw伸烷基-C3.10環烷基，視情況經鹵素取代一或多 次。 實施例64 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G 為 NRh Rk 〇 實施例65 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-CH2-Re。 實施例66 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-CH2CH2-Rc。 實施例67 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-CH2CH2CH2-Rc。 實施例68 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-CH(CH3)CH2Rc。 實施例69 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-CH2CH(Rc)CH3。 實施例70 :根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-CH(Rc)CH3。 實施例71 :根據實施例2至5 5中任一者之化合物，其中： G為-CH2C(Re)(CH3)2。 154031.doc • 36 - 201136927 實施例72:根據實施例2至55中任一者之化合物，其中： G為-C(Rc)(CH3)2。 貫施例73 :根據實施例2至5 5中任一者之化合物，其中： G為咪唑-2-基、噻唑·2_基、噁唑_2_基、吡唑_丨_基、呋 喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯_丨_基、三唑基_3_ 基、5-甲基-1H-1，2,4-三唑基-3-基、-(CHdn(咪唑-2· 基）、-(CHzh.H。塞《坐 _2_基）、_(CH2)i 3 (噪。坐 _2 基）、 籲 -(CHA.Ht坐-^)、_(CH2)i 3十夫喃 _2 基）、_(CH2)i 广 (售吩 _2_ 基）、-(CH2)〗.3_( η比咯小基）、_(CH2)i 3_(1H_ 1，2,4-三嗤基-3-基）、或_((：112)1 3 (5 曱基 _m_12 4 三唑 基-3-基）。 實施例74 :根據實施例2至73中任—者之化合物，其中： 該化合物係呈其游離（非鹽化）形式。 實施例75 :根據實施例2至73中任—者之化合物，其中： 該化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。 # 實施例76 :根據實施例1至75中任—者之化合物，其中： 存在於該化合物中之任何「雜環基」係選自由以下組成 之群.氮雜環丁-1_基、氮雜環丁 _2_基、氮雜環丁 _3_ 基、吡咯啶-1-基、吡咯啶_2_基、吡咯啶_3•基、四氫呋 喃-2-基、四氫呋喃_3_基、四氫噻吩_2_基、四氫噻吩_3_ 基、吡唑啶·1-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基、咪唑啶-1-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶基、噁唑啶_2_基、噁唑 啶-3-基、噁唑啶_4_基、噁唑啶基、異噁唑啶_2_基、 異噁唑啶-3-基、異噁唑啶_4_基、異噁唑啶_5_基、噻唑 154031.doc 37- 201136927 啶-2-基、噻唑啶_3-基、噻唑啶_4_基、噻唑啶_5_基、異 噻唑啶-2-基、異噻唑啶_3_基、異噻唑啶_4_基、異噻唑 啶-5-基、1,3-二氧戊環_2_基、丨，3-二氧戊環_4_基、丨，％ 氧硫雜環戊烷基、1，3-氧硫雜環戊烷-4-基、 1，3 -氧硫 雜環戊烧」_基、m雜環戊炫_3_基、以-二硫雜環 戊烷-4-基、1,3-二硫雜環戊烷_2_基、丨，3_二硫雜環戊烷_ 4基1基、旅咬々基、派咬小基、娘咬_4_基、 四氫哌喃-2-基、四氫哌喃冬基、四氫哌喃_4•基、噻烷_ 2基塞烧3基、噻烧基、派嗓_1_基、哌嗓_2-基、 嗎琳_2-基、嗎琳_3-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-2-基、硫 代馬啉3 |硫代嗎啉_4基、a二噁烷_2_基、I，％二 嗔院-2-基、仏二料+基、13二減_5•基、μ-二 噻烷-2-基、丨，3、二噻烷·2·基、丨，3•二噻烷一基、丨，3二 嗟燒5基1，2-_嗟貌_3_基、•二嘆烧_4_基、氛雜環 :烷1基氮雜環庚烷·2_基、氮雜環庚烷_3_基及氮雜 %庚烷4 |，其中此等指定環之各者可視情況經獨立 地選自以下之取代基取代一或多次：齒素、傭2、氰 基、叛基、cN4院基、C3i。環炫基、經基、硫醇、 2、-沉卜、_〇.Cd 基、·NH.C^mc,道 基）2、-S-Ci.4烧基、Γ 批甘 lu)2-ci·4烷基、_c(o)-Cb4烷基、 -C⑼0-Cl.4院基、部)NH2、{⑼NHc 基及 -C⑼N(Cl•成基）2，且其中任何料指定環中之任何氮 原子當在化學上可行時可視情況經氧化，且其中任何此 等指定環中之任何硫原子t在化學上可行時可視情況經 154031.doc -38- 201136927 氧化一次或兩次。 實施例77 :根據實施例1至76中任一者之化合物，其中： 存在於該化合物中之任何「雜芳基」係選自由以下組成 之群：1Η-°比洛-1-基、1H-。比η各_2_基、1H-。比洛-3-基、 呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩_2-基、嗔吩-3-基、1Η-咪 0坐_1_基、1Η-ρ东嗤-2-基、1Η-咪。坐-4-基、1H-味。坐-5-基、1Η-吡唑-1-基、1Η-"比。坐-3-基、lH-n比唑-4-基、1Η-0比。坐_5·基、°惡°坐-2-基、°惡°坐-4-基、》惡峻-5-基、嗔唾-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噁唑_3·基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1H-1，2,3-三唑-1-基、1H-1，2,3-三唑-4-基、1H-1，2,3-三唑-5-基、1H-1，2,4-三唑-1-基、1H-1，2,4-三唑-3-基、1H-1，2,4-三峻-5-基、吱咭-3-基、。比咬-2-基、°比咬-3-基、吡啶-4-基、噠嗪·3-基、噠嗪-4-基、嘧啶-2-基、 嘧啶-4-基、嘧啶_5·基、吡嗪-2-基、1，3,5-三嗪-2-基、 1Η-吲哚-1-基、iH-吲哚-2-基、1Η-吲哚-3-基、2Η-異吲 哚-1-基、2Η-異吲哚_2_基、喹啉-2·基、喹啉-3-基、喹 琳-4-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、笨 并噁唑-2-基、苯并噻唑_2_基、1Η-苯并咪唑-1-基、 本并w米唾-2-基、苯并吱喃_2 -基、苯并11 夫喃-3 -基、苯并 噻吩-2-基及苯并噻吩_3_基，其中此等指定環之各者可 視情況經獨立地選自以下之取代基取代一或多次：_ 素、-ΝΗ:、氰基、叛基、Cl-4炫基、C3-10環院基、經 基、硫醇、-CF3、-OCF3、-0-C1·4 烧基、-NH-CK4 燒 154031.doc •39- 201136927 基、-NKw 烷基）2、-S-Cw 烷基、-S(〇)2-cN4 烷基、 -(:(0)-(^.4烧基、-C(0)0-Ci.4院基、-C(0)NH2、-C(0)NH-CN4烷基、烷基）2及苯基。 實施例78 :根據實施例1至77中任一考之化合物，其中： 存在於該化合物中之任何「伸雜芳基」係選自由以下組 成之群：1H-吡咯-2,5-二基、呋喃-2,5-二基、噻吩-2,5-二基、1H-咪唑-2,4-二基、1H-咪唑-2,5-二基、噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基、噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基、 1H-1，2,4-三唑-3,5-二基及2H-異吲哚-1，3-二基，其中此 等指定環之各者可視情況經獨立地選自以下之取代基取 代一或多次：_素、-NH2、氰基、羧基、-Cw烷基、 •C3_1G環烷基、羥基、硫醇、-CF3、-OCF3、-O-Cm 烷 基、-NH-C^ 烷基、-NiCw 烷基）2、-S-Cm 烷基、 4(0)2-(^.4烷基、烷基、-(:(0)0-(^-4烷基、 -C(0)NH2、-C^CONH-Cw烷基、-CHCONCCu烷基）2及苯 基。 實施例79 :根據實施例1之化合物。 實施例80 :根據實施例79之化合物，其中： R3為氫。 實施例81 :根據實施例79之化合物，其中： R3為曱基。 實施例82:根據實施例79之化合物，其中： R3為乙基。 實施例83 :根據實施例79之化合物，其中： 154031.doc -40- 201136927 R3為異丙基。 實施例84 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中： , .C-L-G V-pi X3 為// 且 X1、X2及 X4為 / 。
實施例85 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中： , .C—L-G X為/ ，且X1及X4為e ，且X2為Ν。 實施例86 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中： 3、)C-L-G 、C-R1
x為// ’且X1及X2為// ，且X4為N。 貫施例^7 .根據實施例7 9至8 3中任一者之化合物，其中： 又3為# ，且X2及X4為R，且X1為Ν。 實施例8 8 ·根據實施例7 9至8 3中任一者之化合物，其中： 〇 -L一 G Di X、// 且 X1、X3 及 X4 為//C_R。 實施例89 :稂據實施例79至83中任一者之化合物，其中： \ \ ’、 X2 為 //C L G，且 X1 及 X4 為 //C-R1，且 χ3 為 N。 實施例90 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中： X2 為 ’ L G，且 X1 及 X3 為//C_R1，且 χ、Ν r2“’C L G，且 X3及 X4為严，且 χ、Ν 貫施例^1 :根據實絶例7 9至8 3中任一者之化合物，其中： X2為 其中：
貫施例92 :根據實施例79至83中任一者之化合物 2 C—L_G X為〆/ ，且X〗、X3及X4之兩者為N。 實施例<3 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中： X3為/ L_G，且X1、Χ2及χ4之兩者為N。 實施例94 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中： 154031.doc • 41· 201136927
2 C 一L 一 G X為# ，且X1、X3及X4為N。 貫施例95 :根據實施例79至83中任一者之化合物，其中：
3 .C—L—G X為# ，且X1、X2及X4為N。 實施例96 :根據實施例79至95中任一者之化合物，其中： v為0、1或2。 實施例97 :根據實施例79至95中任一者之化合物，其中： ^為1或2 β 實施例98 :根據實施例79至95中任一者之化合物，其中： ν為1。 實施例99 :根據實施例79至95中任一者之化合物，其中： ν為1，且R2在苯并嗟。坐環之5_位或6_位處連接。 實施例100 :根據實施例79至95中任一者之化合物，其 中： ν為1，且R2在苯并售β坐環之6·位處連接。 貫施例101 ·根據實施例7 9至9 5中任一者之化合物，其 中： ν為2，且一個R2在苯并噻唑環之6_位處連接。 實施例102 .根據實施例79至95中任一者之化合物，其 中： ν為2 ’且R2在苯并噻唑環之5-位及6-位處連接。 實施例103 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R 為-_ 素、-Ci-6烧基、-CF3、-OCF3、-〇-Rf、或-S(〇)w- 154031.doc -42- 201136927
Rf ’其中該烷基視情況經獨立地選自尺2之取代基取代一 或多次。 實施例104 :根據實施例79至1〇2中任一者之化合物其 中： ' R2為-鹵素、-甲基、乙基、異丙基、_〇CH3、_〇CH2CH3、 -OCH(CH3)2、-CF3、-〇CF3、-SCF3、-s(o)2-ch3、-〇-苯 基、-0-(2-°比咬基）、-〇-(3-n比咬基）、或_〇_(4_0比咬基）。 鲁 實施例10 5 :根據實施例7 9至1 〇 2中任一者之化合物，其 中： R2為-鹵素、-甲基、乙基、異丙基、-OCH3、·0(：Η2(：Η3、 -OCH(CH3)2、-CF〕' -OCF3、-SCF3、-S(0)2-CH3、或-〇_ (3-®比咬基）。 實施例106 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2 為-CM、-F、-CF3、或-ocf3。 φ 實施例107 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為-OCF3。 實施例108 :根據實施例79至102中任一者之化合物’其 中： R2為-CF3。 實施例109 :根據實施例79至102中任一者之化合物’其 中： R2 為-F。 154031.doc • 43- 201136927 實施例110 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2 為-C1。 實施例111 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為-S02CH3。 實施例11 2 :根據·實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為曱基、乙基、或異丙基。 實施例113 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為曱基。 實施例114 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為-OCH2CH3 » 實施例115 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為-0-苯基。 實施例116 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為-0-(2-°比咬基）、-0-(3-°比咬基）、或- 0- (4-°比σ定基）。 實施例117 :根據實施例79至102中任一者之化合物，其 中： R2為-0-(3-°比咬基）。 I54031.doc -44- 201136927 實施例118 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二 丁基、-異丁基、-第三丁基、-(CH^rOCHs、-(CH2)丨.2-F、 -(CH2)i-2-C1 ' -(CH2)i-2-〇CF3 ' -(CH2)i.2-NH2 > -(CH2)1.2-CN ' -(€Η2)!.2-ΟΗ ' -(CH2),.2-CF3 ' -(CH2)1.2-C02H ' -(CH2)i-2-SH ' -(CH2)i-2-SCH3 ' -(CH2),.2-S(0)2CH3 ' -(0^)^2-00¾^ ' -(CH2)i.2-SCH2CH3 ' -(CH2)i.2-S(0)2CH2CH3 ' -(CH2)i-2-NH-CH3、或。 實施例119 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基、-CH2CH2-0CH3 ' -CH2CH2-F ' -CH2CH2-NH2 ' 或-ch2ch2-nh- ch3 » 實施例120 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-甲基、-乙基、-異丙基、或-異丁基。 實施例121 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為曱基。 實施例122 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-乙基。 實施例123 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 154031.doc -45· 201136927 中： R為-異丙基β 實施例124 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-異丁基。 實施例125 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-CH2CH2-OCH3。 實施例126 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-CH2CH2-F。 實施例127 :根據實施例79至11 7中任一者之化合物，其 中： R 為-CH2CH2-NH2 〇 實施例128 :根據實施例79至117中任一者之化合物，其 中： R4為-CH2CH2-NH-CH3。 實施例129 :根據實施例79至128中任一者之化合物，其 中： R1獨立地為氫、-〇CH3、-F、-a、-NH2、-氰基、-OH、 -CF3、-OCF3、-SH、-S-Cw烷基、-SCOh-Cw烷基、 -C02H、-NH-Cu 烷基、-ΝΚυ 烷基）2、或-NH-C丨.6 烷 基。 實施例130 :根據實施例79至128中任一者之化合物，其 154031.doc •46· 201136927 中： R* 獨立地為-OCH3、-F、-CF3、-OCF]、-N(CH3)2、 -N(CH2CH3)2、或-N(CH3)(CH2CH3)。 實施例13 1 :根據實施例79至128中任一者之化合物，其 中： R1獨立地為氬、-0CH3、或-F。 實施例132 :根據實施例79至128中任一者之化合物，其 中： R1為氫。 實施例133 :根據實施例79至128中任一者之化合物’其 中： R1 為-F。 實施例134 :根據實施例79至128中任一者之化合物’其 中： R1 為-0CH3。 實施例135 :根據實施例79至128中任一者之化合物’其 中： R1 為-N(CH2CH3)2。 實施例136 :根據實施例79至13 5中任一者之化合物’其 中： 至多1個R1取代基不為氫。 實施例13 7 :根據實施例79至13 6中任一者之化合物，其 中： G為氫、-Ci-8炫•基、·〇3·10環院基、-Ci-6伸烧基- C3-10環 154031.doc •47· 201136927 烷基、雜環基、-CN6伸烷基-C3.1()雜環基、或NRh Rk，其中該等烷基、伸烷基、環烷基及雜環基視情況 經獨立地選自Re之取代基取代一或多次；或G為 -CH2Y3 ' -CH2CH2Y3 ' -CH2CH2CH2Y3 ' -CH(CH3)CH2Y3 ' -CH2CH(Y3)CH3、-CH(Y3)CH3、-CH2C(Y3)(CH3)2、 -C(Y3)(CH3)2、或△，其中 Y3 為環丙基、-CF3、 -OCF3、-0CH3、-OCH2CH3、-F、-Cl、-OH、 -0(CH2)2-0H、-0(CH2)2-F、-SCH3、-s(o)2-ch3、 -SCH2CH3 、-S(0)2CH2CH3 、-NH-CH3 、-NH- CH2CH3、-N(CH3)2、四氮略喃-4-基、四氮0夫°南-2-基、嗎嚇·_2-基、嗎琳-4-基、娘定-1-基、4 -經基-〇底 啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、-NH-C(0)-CH3、-ΝΗ-C(0)-CH2CH3、四氫呋喃-2-基-甲氧基、或-C(0)-Y4， 其中 Y4 為-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、 -NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、 嗎琳-4 -基、4-甲基-旅嘻-1-基、0比洛咬-1-基、或派 唤-1 -基； L 為-CH2-C(0)N(R6)-、-C(0)N(R6)-、-C(0)-0-、-S02-、-C(O)-、或視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或 多次之伸雜環基；或基團-L-G為-氰基； R1為氫或Ra ; a) -鹵素， b) -C 1.6烧基’ 154031.doc -48- 201136927 c) -C3-1G環院基， d) -雜環基， e) -氰基， f) -CF3， g) -〇CF3， h) -0-Rh， i) -S(0)w-Rh . j) -S(0)2O.Rh， k) -NRhRk， l) -C(0)-Rh , m) -C(0)-〇-Rh , n) -OC(0)-Rh， 〇) -C(0)NRh Rk， p) -C(O)-雜環基， q) -NRh C(0)Rk， r) -0C(0)NRh Rk， s) -NRhC(0)0Rk， t) -NRhC(0)NRh Rk， u) -NRhS(0)wRk，或 v) -CKCu 伸烷基）-0-((^.4 伸烷基）-N(Rh)C(0)-ORk ’ 其中該等伸烷基、烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立 地選自Rx之取代基取代一或多次；
Rh及R獨立地為氮、Ci·6烧基、Cs-1〇環烧基、或雜環 基，其中該等燒基、環烧基及雜環基視情況經獨立地 •49- 154031.doc 201136927 選自Rx之取代基取代一或多次；或，若…及以均與同 -氮原子連接，則連同彼氮原子-起可視情況形成選 自以下之雜環：N-氮雜環丁烷基、吡咯啶基、义吡 嗤啶基、N-味吐咬基、N_噁唑啶基、κ異嗔唑啶基、 N-噻吐咬基、N-異噻唑啶基、N-哌啶基、N_娘唤基、 N-嗎淋基、硫代（N-嗎淋基）及N-氮雜環庚烧基，其中 各環視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多次； 且
Rx 為 Ry » 實施例U7 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： -L-G不為·氰基。 實施例138 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L為-C(0)N(R6)- 〇 實施例139 :根據實施例138之化合物，其中： R6為氫。 實施例140 :根據實施例138之化合物，其中： R6為曱基。 實施例141 :根據實施例140之化合物，其中： G為-N(CH3)2。 實施例142 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： -L-G為-C(0)NRh Rk。 154031.doc . • 50· 201136927 實施例143 :根據實施例142之化合物，其中： NRh以為N-吼洛咬基、N-0底。定基、N-派嗪基、4-甲基-(N-哌嗪基）、或N-嗎啉基’其中上述各者視情況經 -(CHJwOH取代一次。 實施例144 :根據實施例143之化合物，其中： NRh 1^為1^-吡咯啶基、4-(2-羥乙基）·(Ν-哌嗪基）、或4-(3-羥丙基）-(Ν-哌啶基）。 實施例145 :根據實施例142之化合物，其中： NRh Κ^Ν[((：Η2)2-ΟΗ]2。 實施例146 :根據實施例79至13 7中任一者之化合物，其 中： L不為-CH2-C(0)N(R6)-。 實施例147 :根據實施例79至146中任一者之化合物，其 中： L不為伸雜環基。 實施例148 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L為-S(0)2-。 實施例149 :根據實施例148之化合物，其中： G為曱基或-CF3。 實施例150 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L為伸雜芳基，視情況經獨立地選自rx之取代基取代一 或多次。 154031.doc -51 - 201136927 實施例15 1 :根據實施例1 50之化合物，其中： -L-G為咪唑-2-基、1，2,4-三唑-3-基、或5-甲基-1，2,4-三 β坐-3 -基。 實施例152 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L為 _C(0)-0- » 實施例1 53 :根據實施例1 52之化合物，其中： G為氫、或-C!.8烷基，其中該烷基視情況經獨立地選自 Re之取代基取代一或多次。 實施例154 :根據實施例153之化合物，其中： G為甲基或乙基。 實施例155 :根據實施例153之化合物，其中： G為氣。 實施例156 :根據實施例79至139中任一者之化合物，其 中： G為-Ci.8烧基、-C3-IQ環烧基、-〇1.6伸烧基_(^3-10環坑 基、雜環基、或-CN6伸烷基-C3-1Q雜環基，其中該等烷 基、伸烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自以之 取代基取代一或多次。 實施例157 :根據實施例156之化合物，其中： G為-C〗_8烷基，視情況經獨立地選自Re之取代基取代一 或多次。 實施例158 :根據實施例157之化合物，其中： G為甲基、乙基、異丙·基、正丙基、正丁基、第二丁 154031.doc •52· 201136927 基、或異丁基。 實施例1 59 :根據實施例1 57之化合物，其中： G為曱基、乙基、或正丙基。 實施例160 :根據實施例157之化合物，其中： G為2-氟乙基、2,2-二氟乙基、或2,2,2·三氟乙基。 實施例161 :根據實施例157之化合物，其中： G為2 -氮基乙基。 實施例1 62 :根據實施例χ57之化合物，其中： G為經取代一次之-Cw烷基。 實施例163 :根據實施例162之化合物，其中： G為-CH2-C(〇).〇_Rh。 實施例164 :根據實施例163之化合物，其中：
Rh為氫或甲基》 實施例165 :根據實施例162之化合物，其中： G為-CH2CH2-C(〇)_〇_Rh。 實施例166 :根據實施例165之化合物，其中：
Rh為氫或甲基。 實施例167 :根據實施例162之化合物，其中： G為-C(CH3)2-C(〇)_〇_Rh。 實施例168 ·根據實施例167之化合物，其中：
Rh為氫或甲基。 κ施例169 .根據實施例162之化合物，其中： G為-CH(CH3)_C(〇) 〇 Rh。 實施例170 :根據實施例169之化合物，其中： 154031.doc -53- 201136927
Rh為氫或曱基。 實施例171 :根據實施例157之化合物’其中： G為經-C(0)NRhRk取代一次之-Ci-8烷基。 實施例172 :根據實施例171之化合物’其中： G為 CH2-C(0)-NRh Rk。 實施例173 :根據實施例172之化合物，其中： NRh #為曱胺基、二曱胺基、或二乙胺基》 實施例174 :根據實施例172之化合物，其中： NRh Rk為硫代（N-嗎啉基）或1，1-二側氧基硫代（N-嗎啉 基）。 實施例I75 :根據實施例172之化合物，其中： NRh R、N-嗎琳基、N-°比洛咬基、Ν-β辰咬基、N-旅嗓 基、或4-曱基（Ν-η底唤基）。 實施例176 :根據實施例172之化合物，其中： NR R為Ν-。比洛D定基、3-經基-(Ν-11比略咬基）、3-甲氧基 (Ν-吡咯啶基）、3-胺基-(Ν-吡咯啶基）、3-(甲胺基）_(1^_吡 咯啶基）、3-(二曱胺基）_(Ν_吡咯啶基）、2_(羥曱基）·(ν· 吡咯啶基）、2'(二甲胺基羰基）-(Ν-吡咯啶基）或3,4_二羥 基-(Ν-°比嘻咬基）。 實施例177 :根據實施例172之化合物，其中： NR R為Ν-呢嗓基、心甲基（Ν_^嗪基續醯基卜 (N-哌嗪基）、或4_(二f胺基磺醯基）_(N_哌嗪基）。 實施例178:根據實施例172之化合物’其中： NRh Rk為N-哌咬基 、3-羥基（N-哌啶基）、4·羥基（N_哌啶 154031.doc -54- 201136927 基）、2-(羥甲基）-(N-哌啶基）、3-(羥甲基）-(N-哌啶基）、 4-(羥甲基）-(N-哌啶基）、3-甲氧基-(N-哌啶基）、4-(曱氧 基曱基MN-哌啶基）、4-(氟曱基）-(N-哌啶基）、4-(三氟 曱基）-(N-哌啶基）、4-氰基-(N-哌啶基）、4-胺甲醯基-(N-哌啶基）、4-(甲胺基）·(Ν-哌啶基）、4-(二甲胺基）-(N-哌 啶基）、4-(曱胺基甲基）_(N_哌啶基）、或4_(二甲胺基曱 基）-(Ν-π底咬基）。 實施例179 :根據實施例172之化合物，其中： NRh 0為NHRk ’其中以為2-羥丙基、2-(曱磺醯基）-乙 基、四氫呋喃_3_基、四氫哌喃_4·基、1 -曱基哌啶-4-基、哌啶-3-基、或1_甲基哌啶_3_基。 實施例180:根據實施例172之化合物，其中： NRh Rk為N(CH3)Rk，其中妒為2-羥乙基、四氫哌喃_4_ 基、吡咯啶-3-基、1_甲基吡咯啶_3·基、或哌嗪_3_基。 實施例18 1 :根據實施例172之化合物，其中： NRh Κ^Ν((：Η2(：Η2〇Η)2。 實施例182 :根據實施例171之化合物，其中： G為-(CH2)2-3-C(0)-N(CH3；)2。 實施例183 :根據實施例1 7丨之化合物，其中： G為-(CH2)3-C(0)-(4-甲基（N-娘嗓基））。 實施例184 :根據實施例171之化合物，其中： G為 _CH(CH3)-C(〇)-NRh Rk ’ 其中NRh Rk為甲胺基、二 曱胺基、4-甲基（N-哌嗪基）、或N-嗎啉基。 實施例185 :根據實施例171之化合物，其中： 154031.doc -55· 201136927 G為-C(CH3)2-C(0)-N(CH3)2。 實施例186 :根據實施例157之化合物，其中： G 為-ch-[c(o)-n(ch3)2]-[ch2oh]、-ch-[c(o)-n(ch3)2]-[(ch2)4-nh2]、或-ch-[c(o)-n(ch3)2]-[(ch2)4-n(ch3)2]。 實施例1 87 :根據實施例157之化合物，其中： G為經-0-Rh取代一次之-Ci.8烧基。 實施例188 :根據實施例187之化合物，其中： G為-(CH2)2_〇_Rh 〇 實施例1 89 :根據實施例188之化合物，其中： R為氮、甲基、或乙基。 實施例190 :根據實施例i 88之化合物，其中：
Rh為三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、或2,2-二氟乙 基。 實施例191 :根據實施例丨88之化合物，其中：
Rh為四氫呋喃-2-基曱基。 實施例192 :根據實施例ι88之化合物，其中：
Rh為2-羥乙基。 實施例1 93 :根據實施例188之化合物，其中：
Rh為3-羥丙基。 實施例194 :根據實施例188之化合物，其中：
Rh為2-甲氧基乙基。 實施例195 :根據實施例188之化合物，其中：
Rh為2-(2-羥基乙氧基）_乙基。 實施例196:根據實施例188之化合物，其中： 154031.doc • 56· 201136927
Rh為2-羥丙基或ι_羥基丙_2_基。 實施例197 :根據實施例188之化合物，其中：
Rh為2-氰基乙基、2_(甲基羰胺基乙基、或2_(甲磺醯胺 基）_乙基。 實施例198 :根據實施例188之化合物，其中：
Rh為2-胺乙基、2-(曱胺基）-乙基、或2-(二甲胺基）-乙 基。 實施例199 :根據實施例188之化合物，其中：
Rh為胺曱醯基曱基》 實施例200:根據實施例187之化合物，其中： G為 _(CH2)3_〇-Rh 〇 實施例2〇 1 :根據實施例200之化合物，其中： R為鼠、甲基、或乙基。 實施例202 :根據實施例200之化合物，其中：
Rh為2-羥乙基》 實施例203 :根據實施例1 87之化合物，其中： G 為-(CH2)4-OH、-(CH2)5-OH 、-CH2C(CH3)2-OH、 -CH2C(CH3)2-OCH3、-CH2C(CH3)2-CH2-OH、-CH(CH3)-ch2-och3、-(ch2)3c(ch3)2-ch2-oh、-(ch2)2ch(ch3)-ch2-oh、或-(ch2)2ch(ch3)-oh。 實施例204:根據實施例187之化合物，其中： G為-CH2CH(CH3)-0-Rh。 實施例205 :根據實施例204之化合物，其中：
Rh為氫、甲基、或乙基。 154031.doc -57- 201136927 實施例206 :根據實施例1 57之化合物，其中： G為-CH2-CH(OH)-CH2-OH。 實施例207 :根據實施例157之化合物，其中： G為經-NRhRk取代一次之-Cw烷基。 實施例208 :根據實施例207之化合物，其中： G為-(CH2)2-NRhRk。 實施例209 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk為胺基、甲胺基、或二甲胺基。 實施例2 1 0 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk為甲基羰胺基。 實施例211 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk為（二曱胺基）甲基羰胺基、羥曱基羰胺基、或1-羥乙基羰胺基。 實施例212 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk為曱磺醯胺基。 實施例213 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk為N-哌啶基、4-羥基（N-哌啶基）、或3-羥基（N-哌 °定基）。 實施例214 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk為N-哌啶基、4,4-二氟（N-哌啶基）、或3,3-二氟（N-0底α定基）。 實施例215 :根據實施例208之化合物，其中： NRhRk& 2-側氧基-(Ν-吼咯啶基）、2-側氧基-(Ν-咪唑啶 基）、或3-側氧基-(N-哌嗪基）。 154031.doc -58 - 201136927 實施例216:根據實施例208之化合物，其中： NRhR為N_〇底嘻基、4-曱基（N-派嗓基）、N-嗎淋基、或 1，1_一側氧基-硫代（N-嗎淋基）。 實施例217 :根據實施例207之化合物，其中： G為-(CH2)3-NRhRk。 實施例218:根據實施例217之化合物，其中： NRhRk為胺基、二甲胺基、或二乙胺基。
實施例219 :根據實施例217之化合物，其中： NRhRk為N-哌啶基、4-甲基（N-哌嗪基）、或N-嗎啉基。 實施例220 :根據實施例2〇7之化合物，其中： G為-(CH2)4-NRhRk。 貫施例221 ·根據實施例22〇之化合物，其中： NRhRk為胺基、二甲胺基、或二乙胺基。 實施例222 :根據實施例1 56之化合物，其中： G為-Cw伸烷基_雜環基，其中該等伸烷基及雜環基視情 況經獨立地選自Rc之取代基取代一或多次。 實施例223 :根據實施例222之化合物，其中： G為-CH2·雜環基，其中該雜環基視情況經選㈣之取代 基取代一次。 實施例224 :根據實施例223之化合物，其中： 該雜環基為四氫哌喃_4_基、四氫呋喃_2•基、Μ-二噁 烷·2-基、嗎啉_2_基、四氫哌喃基、哌啶_4_基、丨-^· 輕乙基）-旅咬-4-基、ι_(二曱胺基甲基幾基）略咬·心基、 哌嗪-2-基、或1-甲基-哌嗪-2-基。 154031.doc •59· 201136927 實施例225 :根據實施例156之化合物，其中： G為C 3 _ 1 〇環烧基，視情況經獨立地選自之取代基取代 一或多次。 實施例226 :根據實施例225之化合物，其中： G為4 -經基-環己基、4 -緩基-環己基、或4·(二曱胺基幾 基）-環己基。 實施例227:根據實施例225之化合物，其中： G為1-羧基-環丙基、1-(乙氧基羰基環丙基、或ι_(二曱 胺基-羰基）-環丙基。 實施例228 :根據實施例15 6之化合物，其中： G*CN6伸烷基環烷基，其中該等伸烷基及環烷基 視情況經獨立地選自rc之取代基取代一或多次。 實施例229 :根據實施例228之化合物，其中： G為-CH2-(4-羥基-環己基）。 實施例230 :根據實施例228之化合物，其中： G為-(CH2)2_(4-經基-環己基）。 貫施例231 :根據實施例228之化合物，其中： G為-CH2-[4-(羥甲基）·環己基]。 實施例232 :根據實施例156之化合物，其中： G為雜環基’視情況經獨立地選自Re之取代基取代一或 多次。 實施例233 :根據實施例232之化合物，其中： 〇為哌啶-4·基、1-甲基-哌啶-4-基、1-羧基-哌啶-4•基、 1-(曱磺醯基）-哌啶_4_基、丨_(2_羥乙基）_哌啶_4_基、卜 154031.doc 201136927 (二曱基-胺基羰基）哌啶-4-基、或1-(二曱胺基曱基羰 基）-哌啶-4-基。 實施例234 :根據實施例232之化合物，其中： G為哌啶_3-基或1-(二曱胺基曱基羰基）-哌啶-3-基。 實施例235 :根據實施例232之化合物，其中： G為1，1_二側氧基·四氫噻吩·3_基。 實施例23 6 .根據實施例232之化合物，其中： 0為°比略咬基、1-甲基-吡咯啶-3-基、1-(2-羥乙基）-吡 洛咬-3-基、1_(2_羥丙基）吡咯啶_3基、ι_(2·羥基_2_甲 基丙基）-吡咯啶-3-基、1_(1_羥乙基羰基）-吡咯啶-3-基、 1-(2-叛基乙基）-吡咯啶_3基、或1_(2_甲磺醯胺基-乙 基）-吡咯啶-3-基。 貫施例237 .根據實施例1 57之化合物，其中： G為經-S-Rh取代—次之_Ci8烷基。 實施例238 .根據實施例237之化合物，其中： G為-(CH2)2-S-Rh。 實施例239 .根據實施例238之化合物，其中：
Rh為曱基或乙基。 實施例240 .根據實施例238之化合物，其中：
Rh為2-羥乙基。 實施例241 .根據實施例237之化合物，其中： G為-(CH2)3-S-Rh。 實施例242 .根據實施例241之化合物，其中：
Rh為甲基。 154031.doc 201136927 實施例243 :根據實施例157之化合物，其中： G為經-S02-Rh取代一次之-Cu烷基。 實施例244 :根據實施例243之化合物，其中： G 為-(CH2)2_S〇2_Rh 〇 實施例245 :根據實施例244之化合物，其中：
Rh為甲基或乙基。 實施例246 :根據實施例244之化合物，其中：
Rh為2-羥乙基。 實施例247:根據實施例243之化合物，其中： G為-(CH2)3_S〇2_Rh 〇 實施例248 :根據實施例247之化合物，其中：
Rh為甲基。 實施例249:根據實施例156之化合物，其中： G 為-CH(CH3)-NRhRk，其中 NRhR^ N·吡咯啶基、N-哌 咬基、4-甲基-(N-旅嗪基）、N-嗎基、或二甲胺基。 實施例250 :根據實施例156之化合物，其中： G為1-(2-經丙基）-«>比洛咬-3-基或1-(1-經乙基艘基）_。比0各 。定-3 -基。 實施例25 1 :根據實施例156之化合物，其中： ，為1-(二甲胺基甲基羰基）-哌啶-4-基。 實施例252 :根據實施例156之化合物，其中： G為-(CH2)3.5-〇H。 實施例253 :根據實施例156之化合物，其中： G為4-羥基-環己基甲基。 15403I.doc •62· 201136927 實施例254 :根據實施例156之化合物，其中： g為-(ch2)2-nhc(o)-ch2-n(ch3)2。 實施例255 :根據實施例156之化合物，其中： G為4-經基-環己基曱基。 實施例256 :根據實施例156之化合物，其中： G 為-CH2-C(〇)_NRhRk，其 *NRhRk 為 ％ 羥基 _(n_d比咯啶 基）或3-(一曱基-胺基）_(N_n比洛咬基）。 實施例257 :根據實施例156之化合物，其中： G為-CH2-C(〇)-NRhRk，其中 NRhR*^N-嗎啉基。 實施例258:根據實施例156之化合物，其中： G 為-CH2_C(〇)-NRhRk，其中 NRhRk 為 4-羥基-(N-哌啶 基）、4-曱氧基_(N_哌啶基）、4_(羥曱基）(N_哌啶基）、3_ 經基_(N_派啶基）、3-甲氧基-(N-哌啶基）、3-(羥甲基）· (N-哌啶基）、或4,4-二氟（N-哌啶基）。 實施例259 :根據實施例156之化合物，其中： G為-CH2-C(0)-NRhRk，其中 NRhRk為二甲胺基。 實施例260 :根據實施例156之化合物，其中： G為-(CH2)2-〇-(CH2)2-〇H。 實施例261 :根據實施例！ 56之化合物，其中： G為-(CH2)2-〇-(CH2)2-〇CH3。 實施例262 :根據實施例i 56之化合物，其中： G為-CH2-CH(CH3)-〇H 0 實施例263 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： 154031.doc •63· 201136927 L為C(0)NH ’且G為經雜芳基取代一次之cN8烧基，其 中該雜芳基視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多 次。 實施例264:根據實施例263之化合物，其中： G為-CH2_(2-呋喃基）、-CH2-(2-售吩基）、-CH2-(2-e惡》坐 基）、或-CH2-(2-d塞唾基）。 實施例265 :根據實施例263之化合物，其中： G 為-(CH2)2-3-(l-°比 11各基）、-(CH2)2-3-(l-°比 °坐基）、或_ (CH2)2-3_(l-_°坐基）。 實施例266 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L為C(0)NH ’且G為經苯基取代一次之Cw烷基，其中 該苯基視情況經獨立地選自Rx之取代基取代一或多次。 實施例267 :根據實施例266之化合物，其中： G為-(-CHOu-O-羥基苯基）或-(-CH2)丨_2-(4-甲氧基-3-羥 基苯基）。 實施例268 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L為 C(0)NH，且 G為-CH2-C(0)NH-CH2-(4-羥基苯基）。 實施例269 :根據實施例79至136中任一者之化合物，其 中： L 為 C(0)NH ’ 且 G 為-CH2-C(〇H4-(嘧啶-2-基氧基）·(Ν- 旅咬基）]。 實施例270 :根據實施例1至269中任一者之化合物，其中 154031.doc -64- 201136927 該化合物係呈游離酸或游離鹼形式》 實施例271 :根據實施例1至269中任一者之化合物，其中 該化合物係呈醫藥學上可接受之鹽形式。 實例中之途徑說明合成式（I)化合物或其醫藥學上可接典 之鹽之方法。熟習此項技術者將瞭解本發明化合物可藉由 修改本文所述之方法及/或其改適形式，利用除本文特定 描述之方法以外的方法，例如利用此項技術中已知之方法 0 加以製備。 具有適用生物活性之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽之實例列於實例章節及表i中。使用下述生物檢測法確 定式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽增ΜΗΜ〇χι之含 量或活性之能力。在以下展示之化學結構中，有時使用標 準化學縮寫。包括Me=曱基’ Et=乙基，〇Me=甲氧基， 〇Et=乙氧基，及其類似縮寫。應注意在一些情況下，1稱 可能敍述化合物之鹽化形式。在此等情況下，製備化合物 _ 《鹽化形式’即使相應結構可能未顯示存在相對離子。對 於以鹽酸鹽形式製備之化合物，無名稱或結構意欲敍述相 對離子之間的任何特定化學計量關係。 表1 編號 Γ^5 --〜-~ 名鳐 " 1 0 --- Η » 々冊 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸曱基醯胺 154031.doc -65- 201136927 編號 結構 名稱 2 Η ! 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸曱酯 3 0 %-ΟΗ >0^：\λΡ Η 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪°坐-5-曱酸 4 0 - s〇Et Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙 基)-酿胺 5 Ο Η ι 1-甲基-2-(6-二氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸環丙基曱基-醯 胺 6 F^S^xX0 ^ F s 、Ν’、Ν Η 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸乙基醯胺 7 Η 1 [1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 味°坐-5-基]比洛咬-1·基-甲 酮 8 _ \~W V F F δΛ«Λΐ 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑·2·基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5·曱酸(2-甲氧基-乙 基胺 9 0 Η I 1-曱基-2-(6-三氟J甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)·1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2-氟-乙基)-醢 胺 154031.doc -66- 201136927 編號 結構 名稱 10 _ s〇h Η I 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙基)- 醯胺 11 0 H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(3-吡唑-1 -基-丙 基)-醯胺 12 0 H 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸丙基醢胺 13 \~W Η I 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(3-羥基-丙基)-醯胺 14 0 H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(3-乙氧基-丙 基)-醯胺 15 0 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪吐-5-曱酸嗎琳-4-基醢胺 16 H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙 基)-醯胺 17 0 乂·〇Χ X^O F F SA«A? 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪0坐-5-曱酸(四氫-〇底喃-4-基 甲基)-醯胺 154031.doc 67- 201136927 編號 結構 名稱 18 Η 1 1-甲基-2-(6-三氣甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪0坐-5-甲酸(四氫-呋喃-2-基 甲基)-醯胺 19 0 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(3-曱氧基-丙 基)_酿胺 20 0 \~Ηη H l 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻"坐-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-曱氧基-1-甲 基-乙基)-醯胺 21 0 F F 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 味σ坐-5-甲酸(2-經基-丙基)- 醯胺 22 0 H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-曱氧基-2-曱 基-丙基)-醯胺 23 F F— F Η I 1-甲基-2-(6-三氣甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 '•圭-5-曱酸_曱酯 24 F F— F 0 H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 °坐-5-曱酸 25 F F— F 0 y~w H 1 1-甲基-2-(6-三氧甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(2-曱氧基-乙基)-醯胺 154031.doc -68 · 201136927 編號 結構 名稱 26 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸乙基醯胺 27 0 Η \ 1-曱基-2-(6-三氟曱基-笨并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 唑-5-曱酸(2-羥基-乙基)-醯 胺 28 Η I 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)·1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸曱酯 29 0 Cl 兔！ Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-笨并咪唑-5-甲酸 30 0 S〇H H \ 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-羥基-乙基)-醯胺 31 0 - 3-n s A 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-曱氧基-乙基)-醯胺 32 0 Η I 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸乙基醢胺 33 H \ 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基 胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸曱酯 154031.doc -69- 201136927 編號 結構 名稱 34 Η 1 2-(5,6-二氣-苯并噻唑-2-基 胺基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-曱酸 35 Η 1 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基 胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 36 F \ Η F~^Nip s-H 1 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基 胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-羥基-乙基)-醯胺 37 F V H Η l 2-(5,6-二氣-苯并"塞。圭-2-基 胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱氧基-乙基)-醯胺 38 Ο Η 3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-苯并 咪唑-5-甲酸甲基醯胺 39 0 Η 1 6-氟-1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺 40 0 Η 1 6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧 基-苯并嗟吐-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸曱酯 41 0 ΟΗ Η丨 6-氟-1-甲基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 154031.doc -70- 201136927
編號 結構 名稱 42 0 Η I 6-氟-1-曱基-2-(6-三氟甲氧 基-苯并噻唑-2_基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸乙基醯胺 43 so 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑_2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-嗎啉-4-基-乙 基)-醯胺 44 0 Η aU ^ F h S Άν’ F H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-三氟甲氧基-乙基)-醯胺 45 o H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)_1H-苯并 咪唑-5-曱酸(2-羥基-2-曱基-丙基)-醯胺 46 _ V-k F F S人^ 、 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧 基)_乙基]•酿胺 47 0 H 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(2-氟-乙氧 基)-乙基]-酿胺 48 0 Η I 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸（吱喃-2-基甲 基;)-醯胺 49 Η I 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸([1，4]二噁烷-2-基曱基)-醯胺 154031.doc -71- 201136927 編號 結構 名稱 50 F 卜 S 、N’、N Η 1 1-甲基-2-(6-三敗甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙 基)-醯胺 51 Η 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸((R)-2-羥基-丙 基)-醯胺 52 V-r F H N\ 〇H 卜曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(反-4-羥基-環己 基)-醯胺 53 0 1- 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(四氫-〇夫喃- 2- 基曱氧基)-乙基]-醯胺 54 0 H I 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-丙 基)-醯胺 55 F S 、N’、N λ~0 HI ’ & 2-({[1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲 基)-嗎啉-4-曱酸第三丁酯 56 F H ^ 1 xHCl 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸（嗎啉-2-基曱 基)-醯胺鹽酸鹽 57 0 f/f-Qx XU'^ F r S 、n’、N ' H 1 6-敗-l-曱基-2-(6-三敗曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺 154031.doc -72· 201136927
編號 結構 名稱 58 〇 F S 、Ν’、Ν Η 1 6-氟-1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸二曱基胺 甲醯基甲基-醯胺 59 0 6-氟-1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺 60 Η ι 6-氟-1-曱基-2-(6-三氣甲氧 基-苯并圭-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸(2-羥基-丙 基)-醯胺 61 >〇r%Ni^N Η 1 6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟 曱氧基-苯并嗟α坐-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸甲 酯 62 0 J^~〇H Η 1 6-曱氧基-1-曱基-2·(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸 63 0 Η 1 6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟 曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸二 甲基胺甲醯基-曱基-醯胺 64 F r S 、N’、N H 1 6-曱氧基小曱基-2-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸乙 基醯胺 65 0 >°F"%Ni^°N H 1 6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟 曱氧基-笨并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸(2-乙氧基-乙基)-酿胺 154031.doc -73- 201136927 編號 結構 名稱 66 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎琳-4-基-乙基)·酿胺 67 V-N Η I 6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺 68 0 H 1 6-甲氧基-1-曱基-2-(6-三氟 甲氧基-苯并嗟°坐-2_基胺 基)-1Η-苯并咪唑·5-甲酸(2· 羥基-丙基)-醯胺 69 H 1 6-二乙胺基-1 -曱基-2-(6-二 氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸曱 酯 70 0 >°rRxNii>c Η I 6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-二 氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 71 Η I 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-曱酸乙酯 72 〇 ^~~〇H H 1 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]°比啶-6-甲酸 73 V-M ^^ιχΏ s〇- H 1 3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]°比啶-6-曱酸(2-甲 氧基-乙基)-酿胺 154031.doc -74- 201136927 編號 結構 名稱 74 Η 1 3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5七]«比啶-6-曱酸二曱基 胺曱醯基甲基-醯胺 75 0 Η 1 3-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(2-乙 氧基-乙基)-醯胺 76 0 >C%Ni：C^ Η 1 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-曱酸乙基醯 胺 77 Yw F S 、N’、n \ \ H 1 3-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5七]〇比啶-6-曱酉交(2-嗎 琳-4-基-乙基)-酿胺 78 德!A Η 1 3-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-曱酸(2-羥 基-丙基)_酿胺 79 >c% H 1 {[1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1//-苯 并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸 甲酯 80 H 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸二曱基胺曱醯 基曱基-醯胺 81 F/^\X0 'H〇 H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸((S)-l-乙基胺甲 醯基-乙基)-醯胺 154031.doc -75- 201136927 編號 結構 名稱 82 0 Η 1 1-曱基-2-(6-二氣曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(2-二曱胺基-乙 基)-酿胺 83 H 1 {[1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1从苯 并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸 84 H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪 唑-5-曱酸曱基醯胺 85 0 F+^lNi^N H 1 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪 °圭-5-甲酸(2-乙氧基·乙基)· 醯胺 86 0 / Η 1 2-(5,6-二氟·苯并噻唑-2-基 胺基)-1-曱基-1//-苯并咪唑-5-曱酸甲基醯胺 87 F 〇%~H f^kiP N H 1 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基 胺基)-卜曱基-1//-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺 88 Vn7 cl^iNip H H 1 2-(6-氣-苯并。塞°坐-2-基胺 基)-1-曱基-1//-苯并咪唑-5-甲酸曱基醯胺 89 0 兔 Η I 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1//-苯并咪唑-5-曱酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺 154031.doc -76- 201136927
編號 結構 名稱 90 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(1-甲烷磺醯基· 哌啶-4-基 > 醯胺 91 Η [ / ' {[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-li/-笨 并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸 第三丁酯 92 0 η f F s Λ v/ o/ 4-{[1-甲基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并嗟。坐-2-基胺基)-1//-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌 啶-1-甲酸第三丁酯 93 0 H F F K ' xHCl 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-笨并 咪唑-5-甲酸略咬-4-基醯胺 鹽酸鹽 94 0 Η I 3-{[1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1//-笨并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌 啶-1-甲酸第三丁酯 95 0 H \ M 1 xHCl 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸派咬-3-基醯胺 鹽酸鹽 96 0 H 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基苯并 咪唑-5-曱酸（噻唑-2-基曱 基)-醯胺 97 - Vn F F S 〇、 3-{[1-曱基-2-(6-三氟甲氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1//- 笨并哺13坐-5-幾基]-胺基}-丙 酸曱酯 154031.doc -77- 201136927 編號 結構 名稱 98 _ V-K \0H F F S Λ 〇 3-{[2-(6-三氟甲氧基-苯并噻 ti坐-2-基胺基)-1-甲基-1//-苯 并咪唑_5_羰基]-胺基}-丙酸 99 F N 、N’、N H 1 1-甲基-2-(5-三ft曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1/ί-苯并 咪唑-5-曱酸甲酯 100 V-R 味S^x 、人 F S 、N’、N 、 H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-乙醯胺基-乙 基)-醯胺 101 _ V-k ^ F 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-曱基硫基-乙 基)-醯胺 102 0 \λ Η l 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-甲烷磺醢基-乙基)-醯胺 103 - F F s入N 入N 0=={ I H 1 0-4— (2-{[1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙 基)-胺基曱酸第三丁酯 104 \λ F H H\ 1 xHCl 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1好-苯并 咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)- 醯胺鹽酸鹽 105 Vr f%S^xa0 V F S 、N’、N Η I 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(2-曱胺基-乙 基)-酿胺 154031.doc •78- 201136927 編號 結構 名稱 106 Η 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-li/-苯并 咪唑-5-曱酸三曱基醯肼 107 0 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(2-乙基硫基-乙 基)-醯胺 108 0 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基苯并 咪唑-5-曱酸(3-曱基硫基·丙 基)-醯胺 109 0 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-乙烷磺醯基· 乙基)-醯胺 110 0 F>c%Ni^V Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-17/-苯并 咪唑-5-甲酸(3-曱烷磺醯基-丙基)-醯胺 111 Ν Ν Ν Η \ 2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1 曱基-1·//-苯并口米0坐-5-曱酸曱酯 112 Η 1 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1//-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 113 4兔〆 Η \ 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2·基胺基)-1-曱基-1//·苯并 咪唑-5-甲酸曱酯 154031.doc -79- 201136927 編號 結構 名稱 114 Η 1 1- 曱基-2-(6-曱基-苯并噻唑- 2- 基胺基)-l//-苯并咪唑-5-曱酸甲酯 115 丄 Χ^Η F Ν 、Ν’、Ν Η 1 1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸曱基醢胺 116 f^^Xa0 s- F Ν 、ν 、Ν Η 1 1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-曱氧基-乙 基)-醯胺 117 \~〇η f~Q：xx0 Ν Ν Ν Η 1 2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1//-苯并咪唑-5-曱酸 118 0 %-ΟΗ Η 1 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-Ι/f-苯并咪唑-5-曱酸 119 Η 1 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-曱基-1//-苯并 咪唑-5-甲酸 120 0 Η I 1- 甲基-2-(6-曱基-苯并噻唑- 2- 基胺基)-1//-苯并咪唑-5-曱酸 121 ^<1ΐχ0 t)f° F r S 、Ν’、Ν 0 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(1,1-二側氧基-四氮-1λ6·嗟吩-3-基)-酿胺 154031.doc -80 - 201136927
編號 結構 名稱 122 H N八N八N H 1 2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-li/-笨并咪唑-5-甲酸曱基醢胺 123 〇 N N N Η I 2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1 -曱基-1开-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱氧基-乙基)-醢胺 124 Η I 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1//-苯并咪唑-5-曱酸甲基醯胺 125 F<tlHjrp V H 1 2-(6-氟-笨并噻唑-2·基胺 基)-1-甲基-1//-苯并咮唑-5-曱酸(2-曱氧基-乙基)-醯胺 126 H l 2-(6·曱烧續酿基-苯并°塞°坐-2-基胺基)-1-曱基苯并 咪唑-5-曱酸甲基醯胺 127 0 。辦叉、 H 1 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(2-甲氧基-乙 基)-醯胺 128 Η 1 2_(6-曱基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-l/ί-苯并咪唑-5-曱酸曱基醯胺 129 0 V-r ^lNiP V H 1 2-(6-曱基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1//-苯并咪唑-5-曱酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺 154031.doc • 81 · 201136927 編號 結構 名稱 130 S 人 hn 丫 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-曱基-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-曱基硫基-乙 基)-醯胺 131 0 。+、 Η 1 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基)-1-甲基-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-曱磺醯基-乙 基酿胺 132 F S 、N’、N H 1 1-甲基-2-(6-二敦甲基硫基_ 苯并噻唑-2-基胺基)-1杯笨 并咪唑-5-曱酸曱酯 133 H 1 2-(6-氣-苯并°塞β坐-2-基胺 基)-1-曱基-1好-苯并咪唑-5-曱酸二曱基胺曱醯基甲基· 醯胺 134 4^N H 1 1-曱基-2-(6-三氟> 甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪 唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基 甲基-醯胺 135 _ \~W F F S Ύ 〇 \ 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-17/-苯并 咪唑-5-曱酸(2-二曱基胺甲 酿基-乙基)-醯胺 136 0 3-{[1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪唑-5-羰基]-胺基丙 酸第三丁酯 137 Vr O >C%NiP。 H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌 11 秦-1-基)-2-側氧基-乙基]-S& 胺 154031.doc -82 - 201136927 編號 結構 名稱 138 〇 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2- 側氧基-乙基)_酿胺 139 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸曱基胺曱醯基 曱基-醯胺 140 l~pcx 、 F r S 、Ν’、Ν Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸二乙基胺曱醯 基曱基-醯胺 141 Vr 0 >°F"%Nip Η Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2_基胺基)-1//-苯并 0米0坐-5-甲酸(2-側氧基-2-0比 洛咬-1-基-乙基)-S莲胺 142 } ο Η \ 4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧 基-笨并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙 醯基)-哌嗪-1 -曱酸第三丁酯 143 yy( xQH F S 、N’、N H 1 (S)-2-{[l-曱基-2-(6-三氟曱 氧基-苯并嚷β坐-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺 基}-丙酸甲酯 144 yH/ f<S^x xQ F S 、n’、n H \ 1-{[1-甲基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1开-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-環 丙烷曱酸乙酯 154031.doc -83 - 201136927 編號 結構 名稱 145 Η 1 2-曱基-2-{[l-曱基-2-(6-二氣 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1 //-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯 146 〇 y^〇H Η 1 (S)-2-{[l-曱基-2-(6-三氟甲 氧基-苯并。塞》坐-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺 基}-丙酸 147 vKH Η 1 1-{[1-曱基-2-(6-三氟甲氧 基·苯并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜環 丙烷曱酸 148 0/=v />?V〇H Η 1 2-曱基-2-{[l-曱基-2-(6-三氟 曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1//-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸 149 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟> 曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸((S)-l-二曱基胺 甲醯基-乙基)-醯胺 150 0 F S 、Ν’、Ν Η 1 1-甲基-2-(6-三氟^甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(1-二曱基胺曱 醯基-環丙基)-醯胺 151 F r s 、N’、N H 1 1-曱基-2-(6-三氣曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲酸(1-二曱基胺甲 醢基-1-曱基-乙基)-醯胺 154031.doc 84- 201136927
編號 結構 名稱 152 Vk Ο Η ' XHC1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-曱酸(2-側氧基-2-哌 嗪-1-基-乙基)-醯胺鹽酸鹽 153 0 V 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸曱酯 154 0 V 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基>1H-苯并 °米。坐-5-曱酸 155 V-N 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸曱基醢胺 156 0 V 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基>1H-苯并 咪唑-5-甲酸乙基醯胺 157 >°^vP N V 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-乙氧基-乙 基)-醯胺 158 o 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-曱酸甲酯 154031.doc ·85· 201136927 編號 結構 名稱 159 0 y~〇H h入 1-異丙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-曱酸 160 _ γΆνΡ \ H人 1-異丙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸曱基醯胺 161 0 H入 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-曱酸乙基醯胺 162 H V 1-異丁基-2-(6-三IL曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-曱酸曱酯 163 0 H V 1-異丁基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪嗤-5-甲酸 164 叉 x^H F r S 、n’、N H V 1-異丁基-2-(6-三氟曱氧基_ 苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸甲基醯胺 165 H V 1-異丁基-2-(6-三敗曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 154031.doc -86- 201136927 編號 結構 名稱 166 〇 H L。、 1 -(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 167 0 H s 1-(2-曱氧基-乙基)-2-(6-二象^ 甲氧基·苯并噻唑-2_基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸甲 基酿胺 168 0 H s 1-(2-曱氧基-乙基)-2-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱氧基-乙基)-醯胺 169 0 H匕。\ 1 -(2-曱氧基-乙基)-2-(6-三氣 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺 170 0 H 1 -(2-敗-乙基)-2-(6-三氟甲氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺 171 0 H k 1-(2-敦-乙基)-2-(6-三氟甲氧 基-笨并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)-醯胺 172 0 H ^ 1-(2-敦-乙基)-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺 154031.doc -87- 201136927 編號 結構 名稱 173 0 H lNH2 1-(2-胺基-乙基)-2-(6-三氟甲 氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1H-苯并咪唑-5-曱酸曱基醯 胺鹽酸鹽 174 0 / C,-^X S^N^N H ; 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1 -乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸曱基醯胺 175 vr c,^：iNxP H ; 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 176 H ^ 2-(6-氣-苯并嗜。坐-2-基胺 基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5· 甲酸(2-歡-乙基)-醯胺 177 〇Λ_ H c,^Qi· r0~^°- S入N人 H ； 2-(6-氣-苯并°塞。坐-2-基胺 基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-甲氧基·乙基)-醯胺 178 °λ_η K〇~ S入N入N H; 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-甲氧基-2-曱基-丙 基)-醯胺 179 ci~〇XX0 H ; 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)-醯胺 154031.doc • 88 - 201136927
編號 結構 名稱 180 Η ; 1-乙基-2-(6-三說曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸曱基醯胺 181 s Η ^ 1-乙基-2-(6-三氟j甲基-苯并 噻唑-2-基胺基>1H-苯并咪 唑-5-曱酸乙基醯胺 182 Η mx xtf s^n^n Η ; 1-乙基-2-(6-三氟甲基·苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(2-甲氧基-乙基)- 醯胺 183 Vk S入Ν八Ν Η ^ 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(2-乙氧基-乙基)- 醯胺 184 〇Λ Η s-^n^n Η ; 1-乙基-2-(6-三敦甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(2-甲氧基-2-曱基-丙基> 醯胺 185 °>\ Η )^χ χ^" S^N^N Η ; 1-乙基-2-(6-三氣曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(2-曱基硫基-乙 基)-醯胺 186 飛 F S 、Ν’、Ν Η ^ 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸二甲基胺曱醯 基曱基-醢胺 154031.doc -89- 201136927 編號 結構 名稱 187 S入N入N H ； 1-乙基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸二曱基胺甲醯基 甲基-醯胺 188 F Γ 〇 N N H L。、 1-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟 曱氧基-苯并。塞β坐-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸二 曱基胺甲醯基曱基-醢胺 189 H L〇、H 1 -(2-曱氧基-乙基)-2-(6-二說 曱氧基-苯并°塞β坐-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-派唤-1-基)-2-側氧 基-乙基]-酿胺 190 、 N\ 1-乙基-2-(6-三氣曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌 °秦_1_基)-2-側氧基-乙基]-酿 胺 191 °>\ H vi H ; 1-乙基-2·[6·(0比咬-3-基氧 基)_苯并嗟σ坐-2-基胺基]-1Η-苯并咪唑-5-曱酸(2-曱氧 基-乙基)-醯胺 192 0 V-R SQ OH 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-羥基-哌 咬-1-基)·乙基]-酿胺 193 0 Vi] ^%/P sp HO 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(3-羥基·哌 咬-1-基)-乙基]-酿胺 194 H 1-曱基-2-(6-三It曱氧基-苯 并噻。坐-2-基胺基)-1//-苯并 咪唑-5-甲腈 154031.doc •90- 201136927 編號 結構 名稱 195 Η \ 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1从苯并 咪唑-6-曱腈 196 Η I [5-(1//-咪唑-2-基)-1-曱基-1//-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟 曱氧基-苯并噻唑-2-基)-胺 197 y^N H [1-甲基-6-(l/f-l，2,4-三唑-3-基)-1//-苯并咪唑-2-基]-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺 198 nHh y^N >°^；xr H [1-曱基-6-(5-甲基-li/-l，2,4-三唑-3-基)-l//-苯并咪唑-2-基]-(5-三氟甲氧基-苯并噻 唑-2-基)-胺 199 H ^ (1-乙基-5-二說甲烧續酿基· 1//-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基)-胺 200 xP 人'尸 1-[1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1//-苯 并咪唑-5-基]-乙酮 201 〇、's( H \ (5-甲烷磺醯基-1-曱基-lii-苯并咪唑-2-基)-(6-三氟甲氧 基-苯并隹嗤-〗-基)·胺 202 H 1 2-[1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯 并味°坐-6·基]-乙酿胺 154031.doc •91- 201136927 編號 結構 名稱 203 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)-醯胺 204 ^ OH Η 1 2-(6-氯-苯并噻唑_2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸((S)-2-羥基-丙基)-醯胺 205 Η 1 1-曱基-2-(6-三敗曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸((R)-2-羥基-丙基)- 醯胺 206 Η 1 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸((S)-2-羥基-丙基)- 醯胺 207 Η 1 2-(6-氣-笨并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-曱氧基-2-甲基-丙 基)-醯胺 208 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(2-曱氧基-2-甲基-丙基)-醯胺 209 α^\ΐΡ^ Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-氟-乙基)-醯胺 210 Η 1 1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(2-氟-乙基)-醯胺 154031.doc -92- 201136927 編號 結構 名稱 211 "=N Η ι 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸氰基曱基-醯胺 212 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 °米α坐-5-甲酸(2-氮基-乙基)· 醯胺 213 Η 1 2-(6-氣-笨并°塞嗤-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-氰基-乙基)-醯胺 214 Vk Cl 兔 0、 Η ! 2-(6-氣-苯并0S °坐-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3·羥基-丙基)-醯胺 215 Vk Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-羥基-丁基)-醯胺 216 \_Η '〉 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(3-羥基-丁基)-醯 胺 217 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2·基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(3-羥基-2,2-二 曱基-丙基)-醯胺 218 cl~^lNlp Η 1 2-(6-氣-苯并售°坐-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5· 曱酸(3-羥基-2,2-二曱基-丙 基)-醯胺 219 Vk 叉 Χ0、 F h OH Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(4-羥基-丁基)- 醯胺 154031.doc -93- 201136927 編號 結構 名稱 220 Nh Η I 2-(6-氣-1H-苯并咪唑-2-基 胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺 221 H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(4-羥基-丁基)-醯 胺 222 y~w Η I 6-氟-1-曱基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸(4-羥基-丁 基)-醯胺 223 1-甲基-2-(6-三氟j甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸((R)-4-羥基-3-曱基-丁基)-醯胺 224 | OH 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-4-羥基-3-甲基-丁 基)-醢胺 225 c^K^h H | OH 2-(6-氣-苯并嗟。坐-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（反-4-羥基-環己基)- 醯胺 226 _ y~w f F sV^ 、 1-曱基-2-(6-三氣曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(5-羥基-戊基)-醯胺 227 - Vn S人 Λ '〇H 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(5-羥基-戊基)-醯胺 228 SVN '〇H 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(5-羥基-戊基)-醯胺
154031.doc ·94· 201136927
編號 結構 名稱 229 >°ΛνΡΝνΛΛ:0Η Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸(5-羥基-4,4-二 甲基-戊基)-醯胺 230 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸4-羥基-笨曱基 醯胺 231 V Η ^ 〇Η Η 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸3-羥基-4-甲氧 基-苯甲基醯胺 232 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(反-4-羥基-環己 基甲基)-醢胺 233 α~^ζΧΛ^~ ^^""〇Η Η ϊ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（反-4-羥基-環己基曱 基)_酿胺 234 ρ^λνι^^°'''，0Η Η 1 1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(反-4-羥基-環己基 甲基)-醯胺 235 — }~ηη a<^ljT0 \ S人 V-OH Η 1 2-(6-氯-苯并°塞。坐-2-基胺 基)-1-曱基-1H·苯并咪唑-5· 甲酸[2·(2-經基-乙氧基)·乙 基]-酿胺 236 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧 基)-乙基]•酿胺 237 Η 1 6-氟-1-甲基-2-(6-三氟曱氧 基-苯并噻唑-2_基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺 238 F S ν Ν ^—〇Η Η 1 3-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5七]。比啶-6-曱酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺 154031.doc -95- 201136927 編號 結構 名稱 239 V0H H s HN^ 1-(2-曱胺基-乙基)-2-(6-二氣 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-經基-乙氧基)-乙基]-酿胺 鹽酸鹽 240 c,-〇X xQ s 入 N人 l〇H H s HN\ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-曱胺基-乙基)-1 H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽 241 _ \~W υ7〇ΧΧ0 〆 F S^n^N ^ΟΗ s 1-(2·曱氧基-乙基)-2·(6-三氟 曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-經基-乙氧基)-乙基]-酿胺 242 f^°fOx s〇-{ s «Λ 、 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-((R)-2-羥基-1-甲基-乙氧基)-乙基]-酿胺 243 - V-N S人Λ 'H 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-((R)-2-羥基-1-曱基-乙氧基)-乙基]-醯胺 244 ^°-〇X χ〇~\ F F δΑΛ >0H 1-甲基-2-(6-三說曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2·(2·羥基-丙氧 基)_乙基]胺 245 F F sAKAi V 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2·(2-羥基-2-甲 基-丙氧基)-乙基]-8&胺 246 H 1 飞H 1-曱基-2-(6-三氟^甲氧基·苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2·(3-羥基-丙氧 基)-乙基]-酿胺 247 V__H H l V 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 °米σ坐-5-甲酸[2-(3-說-丙氧 基)_乙基]•酿胺 154031.doc ·96· 201136927 編號 結構 名稱 248 〇 H 1 OH 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-丙氧基)-乙 基]-酿胺 249 \__H s il N\ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-氟-丙氧基)-乙基]- 醯胺 250 H 1 飞H 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[3-(2-羥基-乙氧 基)-丙基]-醯胺 251 0 OH 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-羥基-苯 基乙基]-酿胺 252 >ΛιΝιΡ V〇H H f \==J 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(3-羥基-苯 基)-乙基]_酿胺 253 OH 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5·曱酸[2-(4-羥基-環己 基)·乙基]_酿胺 254 H l 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(反-4-羥曱基-環 己基曱基)-醯胺 255 C1^X xQ v0H 2-(6-氣-苯并1^唾-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(反-4-羥甲基-環己基曱 基)-醯胺 256 \__H H 1 S OH 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]•乙基}- 醯胺 154031.doc -97- 201136927 編號 結構 名稱 257 Η 1 1-甲基-2-(6-三氣1曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[2-(2-氣-乙氧基)-乙基]-醯胺 258 >°^Vr s〇> 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻吐-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2,2-二氟-乙 氧基)-乙基]-酿胺 259 V-R c,^：Vr s〇> 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2,2-二氟·乙氧基)-乙基]-醯胺 260 H l \ 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-曱氧基-乙 氧基)-乙基]-酿胺 261 H 1 \ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-醯胺 262 fK^xni：^ H 1 \ 1-甲基-2·(6-三氟甲基·苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η·苯并咪 唑-5-曱酸[2-(2-曱氧基-乙氧 基)-乙基]-酿胺 263 H \ \^/ 1- 曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(四氫-略喃- 2- 基)-乙基]-酿胺 264 Vh H 1 1〇’ 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基·苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪0坐-5-甲酸[2-(四氫-。底喃-4-基)-乙基]-醯胺 265 H 1 飞 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(2-氰基-乙氧 基)-乙基酿胺
154031.doc 98- 201136927
編號 結構 名稱 266 H 1 飞 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-氰基-乙氧基)-乙 基]-酿胺 267 _ V" f F 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-胺甲醯基曱 氧基-乙基)-酿胺 268 VNHj Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(2-胺基-乙氧 基)-乙基]-醯胺 269 \_H c，^x X^~ S〇A s入[j入、~NH Η I 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙 基]-醯胺 270 Cl \__H S 入 H 入 Inh2 2-(4-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基)-乙 基]-酿胺 271 V_H H 1 \ 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-曱胺基-乙 氧基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽 272 VK H 1 \ 2-(6-氣-苯并噻唑-2·基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-曱胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺鹽酸鹽 273 >°^Vr 〇Λ-< 1-曱基-2·(6-三敗曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸[2-(2-二曱胺基-乙氧基)-乙基]•酿胺 274 ci^Vr s〇A-< 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)·1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-二曱胺基-乙氧 基)-乙基]•酿胺 154031.doc -99- 201136927 編號 結構 名稱 275 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻吐-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-乙醯胺基-乙氧基)-乙基]-醯胺 276 Η I Ν °τ 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-曱烷磺醯 基胺基-乙氧基)-乙基]-酿胺 277 C,^：vp -η Η 1 2-(6-氣-苯并°塞。坐-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-乙烷磺醯基-乙基)-醯胺 278 义 0 ^-〇Η Η 1 2-(6-氣-苯并0^ 11 坐-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙烷磺醯 基)-乙基]-醯胺 279 a<ki/P VF 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-氣-乙胺基)-乙基]· 醯胺鹽酸鹽 280 c Η 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸((S)-2,3-二羥基-丙基)-醯胺 281 德 Η 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸((R)-2,3-二羥 基-丙基)-酿胺 282 Η ' (0Η 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸((1R，2S，3R，4R)-2,3-二羥基-4-羥甲基-環戊 基)-醯胺 283 >°Λν^^0Η ΗΟ’ 1-曱基-2·(6-三氟*甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸((2S，3R，4R，5S， 6R)-2,4,5-二經基-6-經曱基-四氮-σ底畴-3-基)-酿胺 154031.doc -100- 201136927 編號 結構 名稱 284 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻》坐-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸雙-(2-羥基-乙 基)-酿胺 285 」厂。\\ F 3 κ Ν\ 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)·1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)- 醯胺 286 OH 〇r^ Η \ 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(2-羥基-乙氧 基)-乙基]-酿胺 287 」「QtW Η \ 2-(6-氣-苯并嘆。坐-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-羥基-丁基)-醯胺 288 OH 〇r^ Η \ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-羥基-乙氧基)-乙 基]-酿胺 289 Η 1 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸吡咯啶-3-基醯 胺鹽酸鹽 290 ci^iniP bH Η 1 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(R)-吡咯啶-3-基醯胺鹽 酸鹽 291 α^ι ΐ'Ρ'Οπ s八Ν八Ν Η I 2_(6_氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(S)-吡咯啶-3-基醯胺鹽 酸鹽 292 c"〇x S^N 八 N H I 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(R)-l-(2-羥基-乙基)·》比 咯啶-3-基]-醯胺 154031.doc -101 - 201136927 編號 結構 名稱 293 c'<llxpb^0H s fl 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(S)-l-(2-羥基-乙基)-»比 洛咬-3-基]-酿胺 294 >°^Vr ^0H 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[l-((R)-2-羥基-丙基)-吡咯啶-3-基]-醯胺 295 H ( 0 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(R)-l-((S)-2-羥基-丙醯 基)-°比洛咬-3-基]-酿胺 296 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-l-((R)-2-羥基-丙 基)-°比°各咬-3-基]-酿胺 297 b^〇H Η 1 1-曱基-2-(6-三默曱基·苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[(R)-l-((R)-2-羥 基-丙基)·α比洛咬·3-基]•酿胺 298 f/^xNlP^N^ Η | 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[1-(2-羥基-2-曱 基-丙基比略咬-3-基]-酿胺 299 cl^Vr ^0H 3-(3-{[2-(6-氣-苯并噻吐-2-基胺基)-1-甲基-1H-苯并咪 。坐-5-幾_基]-胺基}-°比略咬-1-基)-丙酸 300 H 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[1-(2-曱烷磺醯基胺基-乙基)-°比。各咬·3-基]-酿胺 301 \_H ci^xNipb H s 、 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-曱氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基· 乙基)-°底咬**4·基]-酿胺 302 c,^v^^NH H 1 2-(6-氣-苯并1^嗤-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(哌啶-4-基甲基)-醯胺 鹽酸鹽 154031.doc -102- 201136927
編號 結構 名稱 303 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基曱基]-醯胺 304 嘴叉Τ'-Η S 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸[1-(2-羥基-乙基)-派唆-4-基曱基]-酿胺 305 Η 1 [4-(2-經基-乙基)-α底。秦-1 _ 基]-[1-甲基-2-(6-三氟曱氧 基-笨并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-曱酮 306 Η 1 [2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1 -甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-[4-(2-經基-乙基)-派°秦· 1·基]_甲酮 307 Η 1 [4-(3-經基-丙基 基]-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧 基-苯并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪唑-5-基]-曱酮 308 c,^V^bxf 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(R)-l-(2-二曱胺基-乙 醯基)-吡咯啶-3-基]-醯胺 309 Η 1 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(R)-哌啶-3-基醯胺鹽 酸鹽 310 ν« °~^：\λΡ 〇η Η 1 2-(6-氣-笨并嗟嗤-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(S)-哌啶-3-基醯胺鹽 酸鹽 311 \~w 0<^\χΡ 6χ< Η 1 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(R)-l-(2-二曱胺基-乙 酿基)-B底咬-3-基]•酿胺 312 V-K α^ΛΝ^ Η 1 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(S)-l-(2-二曱胺基-乙 醯基)-哌啶-3-基]-醯胺 154031.doc -103· 201136927 編號 結構 名稱 313 ci^X xQO s人Λ h /Ν〜 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[1-(2-二曱胺基-乙醯 基)-娘咬-4-基]-酿胺 314 S Ν Ν Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)小曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[1-(2-二甲胺基-乙醯 基)-娘咬-4·基曱基]-酿胺 315 5 Η S 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-曱氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[1-(2-二甲 胺基-乙酿基)-派咬-4-基甲 基]-醯胺 316 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-l-曱基-吡咯啶-3-基)-醯胺 317 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸((S)-l-曱基-吡咯啶-3-基)-醯胺 318 α^:κ^~ ^~Ρ Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(1-曱基-哌啶-2-基甲 基)-醯胺 319 ci-%/^pb 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（1-曱基-哌啶-4-基)- 醯胺 320 a<^ixph> μ )< 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-醯胺 321 ο Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸嗎啉-4-基醯胺 154031.doc •104- 201136927
編號 結構 名稱 322 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-甲烷磺醯基 胺基-乙基)-醯胺 323 >°^xNiP VN( H 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基)-乙基]-醯胺 324 H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺 基)-乙基]-醯胺 325 V_H H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙醢 胺基)-乙基]-酿胺 326 y~w H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-((S)-2-羥基-丙醯基胺基)-乙基]-醯胺 327 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(2-咪唑-1-基-乙 基)-醯胺 328 y~w >°^vr s〇N 1-甲基-2·(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2-吡唑-1-基-乙 基)-醯胺 329 V-R >°F-%Nip V H \ 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 °米0坐-5-曱酸[2-(2-側氧基比 °各咬-1-基)-乙基]-酿胺 330 y~n ^ijp it； 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基·笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(2-側氧基-咪 嗤咬-1-基)-乙基]-酿胺 154031.doc -105- 201136927 編號 結構 名稱 331 C，^V^V〇 1 、 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-側氧基-略σ秦-1-基)-乙基]-醯胺 332 V Η 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸[2-(3-側氧 基-派σ秦-1-基)·乙基]-S&胺 333 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙 基)-醯胺 334 c,^V^s〇 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)- 醯胺 335 c,^Vr SQ 2-(6-氣-苯并嗟峻-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-醯胺 336 c,^V^sc>； 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3,3-二說-0底咬-1-基)-乙基]-酿胺 337 V-ij >°^vr so 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-曱基-哌 口秦-1-基)，乙基]_3&胺 338 Vn cl^Vr so 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-醯胺 339 Vh c,^Vr so 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-派°秦-1-基-乙基)-酿 胺鹽酸鹽 154031.doc -106- 201136927 編號 結構 名稱 340 ci^Vr N"o 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-嗎啉-4-基·乙基)-醯 胺 341 F^：V^s〇 1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 唑-5-曱酸(2-嗎啉-4-基-乙 基)-醯胺 342 \ Η q 0 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(1,1-二側氧 基-硫代嗎琳-4-基)-乙基]- 醯胺 343 - )-·« \H2 s Λ 2-(6-氯-苯并0^。坐-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-胺基-乙基)-醯胺鹽 酸鹽 344 y~w H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(3-胺基-丙基)- 醯胺鹽酸鹽 345 H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-胺基-丙基)-醯胺鹽 酸鹽 346 - F>C〇XX0、 F F S Λ ' 1-曱基-2-(6-三氣甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(4-胺基-丁基)- 醯胺鹽酸鹽 347 _ \~w c'^XX0 ^ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(4-胺基-丁基)-醯胺鹽 酸鹽 348 >°F"%Nip N H 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(3-二甲胺基-丙 基醯胺 349 \_H c,_%NiP N H 1 2-(6-氣-苯并'^。坐-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(3-二曱胺基-丙基)-醯胺 154031.doc -107· 201136927 編號 結構 名稱 350 F Vh H | 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(3-二甲胺基-丙 基)-醯胺 351 H | 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸(3-二乙胺基-丙 基)-醯胺 352 c"%Nip H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（3-二乙胺基-丙基）- 醯胺 353 叫叉 H | 1-甲基-2-(6-三氟甲基-笨并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(3-二乙胺基-丙 基)-醯胺 354 \~W H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-°比咯啶-1-基-丙基)-醯胺 355 \~W H 1 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并°塞β坐-2-基胺基)-1H-苯并 咪唑-5-曱酸[3-(4·甲基-哌 〇秦-1-基)-丙基]-酿胺 356 Η I 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-丙基]-醯胺 357 sXA ^ 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸[3-(4-曱基-哌嗪小 基)-丙基]-醯胺 358 y~w H 1 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(3-嗎啉-4-基-丙 基)-醯胺 359 α~%Λ0、C。 H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-醯胺 154031.doc -108 - 201136927 編號 結構 名稱 360 h i 〈 Λ 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸(4-二乙胺基-丁 基)-醯胺 361 \ Η l 6-二乙胺基-1-曱基-2-(6-三 氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基)-1Η-苯并咪唑-5-曱酸二 曱基胺曱醯基甲基-醢胺 362 0 H 1 6-二乙胺基-1 -甲基-2·(6·二 氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺 基)·1Η-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎琳-4·基-乙基)-酿胺 363 H \ 1- 曱基-2-(6-曱基-苯并噻唑- 2- 基胺基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸二曱基胺甲醯基曱基-醯胺 364 Η I 2-(6-乙氧基-苯并噻唑-2-基 胺基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸二曱基胺曱醯基曱 基-醢胺 365 H 1 2-(6-異丙基-苯并噻唑-2-基 胺基)-卜曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲 基-醯胺 366 。'兔 H s 〇\ 2-(6-氣-苯并0^唾-2-基胺 基)-1-(2-曱氧基-乙基)-1Η-笨并咪唑-5-曱酸二曱基胺 曱醯基曱基-醯胺 367 H s HN\ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-甲胺基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸二曱基胺 甲醯基甲基_醯胺鹽酸鹽 154031.doc •109- 201136927 編號 結構 名稱 368 (H- f F s Λ 〇H 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基·笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸((S)-l-二甲基胺 曱醯基-2-羥基-乙基)-醯胺 369 h2u 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 °圭-5-曱酸((S)-5-胺基-1-二 曱基胺曱醯基-戊基)-醯胺鹽 酸鹽 370 \ 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸((S)-5-二曱胺基-1-二曱基胺甲醯基-戊基)-醯 胺 371 \~w H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-二曱基胺曱醯基-乙 基)-醯胺 372 f^xniP >< Η I 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(2-二甲基胺曱醯 基-乙基)-酿胺 373 Vo H 1 2-(6-氣-苯并1^唾-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基)-醯胺 374 F^%NiP~ ">〇 H 1 1-曱基-2-(6-三氣i甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(3-嗎啉-4-基-3-側 氧基-丙基)-醯胺 375 1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-3-側氧基-丙基]-酿胺 376 H 1 / 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(3-二曱基胺曱醯基-丙 基)-醯胺 154031.doc -110- 201136927 編號 結構 名稱 377 V-s H 1 ο 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5· 曱酸[4-(4-曱基-哌嗪-1-基)-4-側氧基·丁基]-酿胺 378 Vh c,^：inaP b « Ϊ >-0H 0 4- {[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基 胺基)-1-曱基-1H-苯并咪唑- 5- 羰基]-胺基}-反-環己烷 曱酸 379 a<^\iph H 1 /λ’ 2-(6-氣-笨并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-反-二曱基胺曱醯基-環己基)-醯胺 380 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-曱酸曱基胺曱醢基曱基-醯胺 381 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸曱基胺曱醯基曱 基-醯胺 382 cl^V^\〇H 2-(6-氣-笨并噻唑-2-基胺 基)-卜曱基-1H-笨并咪唑-5-甲酸[((R)-2-羥基-丙基胺曱 醯基)-甲基]-醯胺 383 cl^V^^L〇 H 1 \ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-卜曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(2-曱烷磺醯基-乙基胺 甲醯基)-曱基]-醯胺 384 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(四氩-呋喃-3-基胺曱 醢基)-甲基]-醯胺 385 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(四氫-0底喃-4-基胺曱 醯基)-甲基]-醯胺 386 。免 Η 1 2-(6-氯-苯并°塞β坐-2-基胺 基)-1-曱基-1Η-笨并咪唑-5-甲酸[(1-甲基-哌啶-4-基胺甲 醯基)-甲基]-醯胺 154031.doc -Ill - 201136927
編號 結構 名稱 387 Η 1 2-(6-氣-苯并嗟fl坐-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-哌啶-3-基胺甲醯 基曱基)-醢胺鹽酸鹽 388 Η 1 2-(6-氣-苯并嗟。坐-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[((R)-l-曱基-哌啶-3-基 胺甲醯基)-曱基]-醯胺 389 Η ' Q ΟΗ 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[(4-羥基-苯曱基 胺甲醯基)-甲基]-醯胺 390 F F 、 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸{[(2-羥基-乙 基)-甲基-胺曱醯基]-曱基}- 醯胺 391 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑·5-曱酸{[(2-羥基-乙基)-曱基-胺曱醢基]-曱基}-醯胺 392 HO’ 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸{[雙-(2-羥基-乙 基)-胺甲酿基]-曱基卜酿胺 393 C，~% ^ h 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸{[甲基-(四氫-哌喃-4-基)-胺曱醢基]-曱基}-醯胺 394 R 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[(甲基-吡咯啶-3-基-胺 曱醯基)-曱基]-醯胺鹽酸鹽 395 H 1 2- (6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸{[曱基-(1-曱基比洛咬- 3- 基)-胺曱醯基]-曱基}-醯胺 154031.doc -112- 201136927
編號 結構 名稱 396 Η 1 2-(6-氣-苯并°塞α坐-2-基胺 基)-1-甲基-1 Η-笨并咪唑-5-甲酸[(甲基-哌啶-3-基-胺曱 醯基)-甲基]-醯胺鹽酸鹽 397 cl^V^"o 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基)-酿胺 398 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(3-羥基-吡咯 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 399 Η \ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3·羥基-吡咯啶-1-基)·2-側氧基·乙基]-酿胺 400 α^ΐΝ^Ν"〇 Η 1 ^"ΌΗ 2-(6-氯-苯并11 塞。坐_2•基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-經基-σ比洛咬_ 1-基)·2-側氧基-乙基]-酿胺 401 α^ν^\Η 2_(6·氣-苯并售嗤-2-基胺 基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-曱酸[2-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿胺 402 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 唑-5-曱酸[2-((R)-3-羥基-。比 洛咬-1-基)-2-側氧基-乙基]_ 醯胺 403 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 唑-5-曱酸[2-((S)-3-羥基-吡 洛咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 404 Η ^'ΌΗ 〇\ 2-(6-氣-笨并。塞。圭-2-基胺 基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-曱酸[2-((R)-3-經基-洛咬-1 -基)-2-側氧 基-乙基]-醯胺 154031.doc -113- 201136927 編號 結構 名稱 405 H 2-(6-氣-苯并嗟吐-2-基胺 基)-1-(2-曱氧基-乙基)-lH· 苯并咪唑-5-曱酸[2-((S)·3-經基-α比洛咬-1-基)-2-側氧 基-乙基]-酿胺 406 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-((S)-2-羥曱 基-σ比洛咬-1-基)-2-側氧基· 乙基l·醯胺 407 Η \ Υ^'ΟΗ ΗΟ 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-((3S，4S)-3,4-二經基-°比略咬-1-基)-2-側氧 基-乙基]-醯胺 408 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-曱氧基-吡咯 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]· 醯胺 409 2-(6-氣-苯并11 塞β坐-2-基胺 基)-1-曱基-1Η-苯并咪唑-5-曱酸[2-((S)-3-曱氧基。比咯 咬-1 -基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 410 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并咪 唑-5-曱酸[2-((S)-3-曱氧基-σ比洛°定· 1 -基)-2-側氧基-乙 基]•醯胺 411 。兔 Η 1 ^^ΝΗ2 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-胺基比哈咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿胺 鹽酸鹽 412 Η 1 ^^ΝΗ2 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-胺基-σ比洛咬-1 -基)-2-側氧基-乙 基]-醯胺鹽酸鹽 154031.doc -114- 201136927
編號 結構 名稱 413 Η ' 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-((R)-3-甲胺 基比®各咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺鹽酸鹽 414 Η ' 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲胺 基比p各咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺鹽酸鹽 415 1 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸[2-((R)-3-二曱 胺基·°比洛咬-1-基)·2-側氧 基-乙基]_酿胺 416 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-二曱 胺基-σ比洛咬-1·基)-2-側氧 基-乙基]-酿胺 417 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡 °各咬-1-基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 418 Η ' 2-(6-氣-苯并。塞°坐-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-((S)-3-二甲胺基-吡 洛咬-1-基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 419 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-((S)-2-二曱基胺甲醢 基-σ比嘻咬-1·基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 420 >°^V^Hv〇 3-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-3H-咪唑 并[4,5-b]吡啶-6-曱酸(2-嗎 琳-4·基-2 -側氧基-乙基)- 醯胺 421 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-醯胺 154031.doc -115- 201136927 編號 結構 名稱 422 〇 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸(2-嗎啉-4-基-2-側 氧基-乙基)-酿胺 423 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸(2-側氧基-2-硫代嗎啉-4-基-乙基)·酿胺 424 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(1，1_二側氧基-硫代 嗎琳-4-基)-2-側氧基·乙基]- 醯胺 425 2-(6-氣·苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(2_側氧基-2-略°秦-1-基-乙基)_醯胺鹽酸鹽 426 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 427 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 428 0\ 2-(6-氣-苯并嚷坐-2-基胺 基)-1-(2-甲氧基-乙基)-lH-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-曱基-0底嘻_1_基)_2-側氣基-乙基]-醯胺 429 °1' 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 430 °Τ\ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-二曱基胺磺醯基-略°秦-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 154031.doc •116· 201136927
編號 結構 名稱 431 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-笨并 咪唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌 咬-1-基)·2-側氧基-乙基]· 醯胺 432 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[2-((R)-3-羥基-哌 °定-1-基)-2·側氧基-乙基]· 醯胺 433 0 s H N\ V_/'0H 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-((S)-3-經基-派咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿胺 434 S人K 乂广 θ〇Η 1-甲基-2-(6-三氟甲基-笨并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[2-((S)-3-羥基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]_ 醯胺 435 OH 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-羥基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]_ 醯胺 436 α^〇ηχ^~ ^ Q OH 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯#咪唑-5-甲酸[2-(4-經基-11 底咬-1-基)_ 2·側氧基-乙基]•酿胺 437 OH 1-甲基·2-(6-三氣甲基·苯并 噻唑-2-基胺基)·1Η-苯并咪 °坐-5-甲酸[2·(4-經基-旅咬-1-基)-2-側氧基-乙基]•酿胺 438 嘴V：^、Q OH 〇、 2-(6-氣-笨并噻唑-2·基胺 基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥基-°辰咬~1·基)-2-側氧基·乙基]_ 醯胺 439 >°^Vr "^0H 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-p-羥曱基-哌 咬_1-基)·2-側氧基-乙基]-醯胺 154031.doc •117· 201136927 編號 結構 名稱 440 1 OH 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(3-羥曱基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 441 OH 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(4-羥曱基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 442 l〇H 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-羥曱基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 443 、、'OH 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-(2-曱氧基-乙基)-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-羥甲 基-略咬-1-基)-2-側氧基-乙 基]-醯胺 444 ΑνΛ)·' 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)-3-甲氧基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿胺 445 叫νΛ>' 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-((S)-3-曱氧基-派咬基)-2·側氧基-乙基]· 醯胺 446 s h N\ v_y""°\ 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-((R)-3-甲氧基-α底咬-1-基)_2_側氧基-乙基]- 醯胺 447 °\ 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-甲氧基曱 基-σ底咬-1-基)-2-側氧基-乙 基]-酿胺 154031.doc 118- 201136927
編號 結構 名稱 448 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-氟曱基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 449 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-側氧基-2-(4-二說曱基-。辰咬-1-基)-乙基]- 醯胺 450 SN 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-氰基-哌 咬-1 -基)-2-側氧基-乙基]- 醯胺 451 ^~~nh2 0 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-胺甲醯基-派咬-I-基)-2-側氧基-乙基]· 醯胺 452 Η、^ 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基·苯 并噻唑-2-基胺基)·1Η-苯并 咪唑-5-甲酸{2-側氧基-2-[4-(♦咬_2·基氧基)-°底咬-1-基]-乙基}-醯胺 453 >°^V^N"q 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸[2-(4-曱胺基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿 胺鹽酸鹽 454 B- 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸 [2-(4-曱胺基-α底咬-1-基)-2· 側氧基-乙基]-醯胺鹽酸鹽 455 /N- 1-曱基-2-(6-三說曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-二曱胺基-略咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 154031.doc • 119· 201136927 編號 結構 名稱 456 s人Κ 乂广 p /N 一 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-二曱胺基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿胺 457 \ 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-曱胺基甲基-哌啶-I-基)-2·側氧基-乙基]-酿胺 鹽酸鹽 458 1-甲基-2-(6-三氟1曱氧基-苯 并噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸[2-(4-二甲胺基 曱基-派咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 459 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(4-二曱胺基曱基-哌 咬-1·基)-2-側氧基·乙基]-酿 胺 460 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸[2-(3-曱胺基甲基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿胺 鹽酸鹽 461 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[2-(3-二甲胺基曱基-哌 咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-酿 胺 462 H 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸((S)-l-二曱基胺曱醯 基-乙基)·酿胺 463 巧叉 Η 1 1-曱基-2-(6-三氣甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸((S)-l-二甲基胺甲 醯基-乙基)_醯胺 154031.doc -120- 201136927 編號 結構 名稱 464 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-笨并咪唑-5-曱酸[(S)-l-甲基-2-(4-曱基-娘嘻-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 465 2-(6·氣-苯并嗟σ坐-2-基胺 基)-1-曱基-1Η-苯并咪唑·5-甲酸((S)小甲基·2·嗎啉-4-基-2_側氧基-乙基)-酿胺 466 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸((S)-l-甲基-2-嗎 淋-4-基-2-側氧基-乙基)- 醯胺 467 Η 1 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸((R)-l-二甲基胺甲醯 基-乙基)-醯胺 468 Η 1 1-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5·甲酸((R)-l-二曱基胺曱 酿基-乙基)-酿胺 469 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺 基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[(R)-l-甲基-2-(4-曱基-。底°秦-1-基)-2-側氧基-乙基]-醯胺 470 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[(R)-l-曱基-2-(4-甲基-π底嘻-1-基)-2·側氧基-乙基]-醢胺 471 2-(6·氣-苯并嗟°坐-2-基胺 基)-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-曱酸((R)小曱基-2·嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-3¾胺 472 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并 噻唑-2-基胺基)-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸((R)-l-曱基-2-嗎 嚇·_4-基-2-側氧基-乙基)- 醯胺 增加HMOX1之含量或活性之化合物潛在適用於治療可 154031.doc • 121 · 201136927 至少部分與氧化應激相關之疾病或病狀，諸如（但不限於） 心血管疾病，包括動脈硬化及高血壓；糖尿病及糖尿病相 關併發症’諸如腎絲球腎病變；腦神經退化性疾病，諸如 阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化）及 多發性硬化症；哮喘；慢性阻塞性肺病；皮膚病；眼病， 包括黃斑變性、白内障、光視網膜病及早產兒視網膜病； 及癌症。 因此，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可適用於治 療此專疾病中之一或多者。 在一實施例中，本發明提供一種包含式⑴化合物或其醫 藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。在另一實施例中，本發 明提供一種包含實施例1至271(以上敍述）中任一者之化合 物（或鹽）的醫藥組合物。在另一實施例中，醫藥組合物包 含實施例1至271中任一者之化合物（或鹽）及醫藥學上可接 受之載劑、賦形劑、稀釋劑或其混合物。 在一實施例中，含有式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽之醫藥組合物可呈適於經口使用之形式，例如呈鍵劑、 糖衣键、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆 粒劑 '乳液、碩膜賫达赴赚杳、土她胳.
腐劑組成之群之試劑以提供醫藥學上精緻且可口的製劑 錠劑可含有活性成分與適於製造錠劑之無毒醫藥 學上可接 劑，諸如 受之賦形劑混合。 。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑 154031 .doc 201136927 碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解 劑，例如玉米救粉或海藻酸（alginic acid);黏合劑，例如 澱粉、明膠或阿拉伯膠（acacia);及潤滑劑，例如硬脂酸 鎮、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣’或其可藉由已知 技術包覆包衣以延遲胃腸道中之崩解及吸收且藉此歷經較 長時期提供持續作用。舉例而言，可採用時延物質，諸如 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利 • 第4,356，108號、第4，166,452號及第4,265,874號中所述之 技術包覆包衣以形成用於控制釋放之滲透性治療錠劑。 在另一實施例中，供經口使用之調配物亦可呈硬明膠膠 囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑（例如碳酸辦、 鱗酸鈣或高嶺土）混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性 成分與水或油介質（例如花生油、液體石蠟或撖欖油）混 合0 在另一實施例中，組合物可包含水性懸浮液。水性懸浮 籲 液可含有活性化合物與適於製造水性懸浮液之賦形劑混 合。此等賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、 黃蓍膠（gum tragacanth)及阿拉伯膠（gum acacia);分散劑 或濕潤劑可為天然存在之磷脂（諸如卵磷脂（lecithin)),或 環氧烷與脂肪酸的縮合產物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯），或 環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物（例如十七伸乙基-氧基 十八醇），或裱氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的 縮合產物（例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯），或環氧乙烷 154031.doc •123· 201136927 與竹生自知肪酸及己醣醇If (hexitol anhydride)之偏醋的縮 合產物（例如聚氧乙稀脫水山梨糖醇單油酸酯）。水性懸浮 液亦可含有一或多種著色劑、一或多種調味劑、及一或多 種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。 此外’油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油（例 如花生油、撖欖油、芝麻油或椰子油）中或礦物油（諸如液 體石蠟）中加以調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂 蝶、硬石躐或十六醇。可添加甜味劑（諸如上述甜味劑）及 調味劑以提供可口之口服製劑。此等組合物可藉由添加抗 氧化劑（諸如抗壞血酸）來防腐。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散性散劑及顆 粒劑提供活性化合物與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多 種防腐劑混合。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上已提 及之彼等試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、 調味劑及著色劑。 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植 物油（例如橄欖油或花生油）或礦物油（例如液體石蝶）或其 屍&物》適合乳化劑可為天然存在之膠質，例如阿拉伯膠 或只蓍膠，天然存在之罐脂，例如大豆、卵破脂；及酯或 衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯，例如脫水山梨糖醇單油 酸酯；及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯 脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。 在另一實施例中，本發明醫藥組合物可包含糖漿或酏 劑糖漿及酏劑可與甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖 154031.doc -124- 201136927
醇或薦糖-起。此等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑 及調味劑及著色劑。醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油 性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知方法使用上述適合分 散劑或濕義及懸浮劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為 於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液 或懸浮液，例如呈於i,3·丁三醇中之溶液形式。尤其可採 用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液（Ring's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油宜用 作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用使用合成單酸甘 油酯或二酸甘油酯之任何溫和不揮發性油。另外，諸如油 酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。 ' 本發明醫藥組合物亦可呈栓劑形式以達成經直腸投與本 發明化合物。此等組合物可藉由混合藥物與適合非刺激性 賦形劑來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下 為液體，且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此等物質包 括例如可可脂（cocoa butter)及聚乙二醇。 在一實施例中，對於局部使用’可採用含有本發明化合 物之乳膏、軟膏、膠狀物（jellies)、懸浮溶液等。出於此 應用之目的，局部用藥應包括漱口劑及漱口水（gargles)。 在一貫施例中，式（I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦 可呈脂質體傳遞系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒 及多層微脂粒之形式投與。脂質體可由多種磷脂，諸如膽 固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。 驗性或酸性基團存在於結構中之式⑴化合物的醫藥學上 154031.doc •125· 201136927 可接受之鹽亦包括在本發明範疇内。術語「醫藥學上可接 受之鹽」係指合乎生物學上或其他方面需要且通常藉由使 游離鹼與適合有機或無機酸反應或藉由使酸與適合有機或 無機鹼反應製備之本發明化合物的鹽。代表性鹽包括以下 鹽：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫 鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟 腦續酸鹽（Camsylate)、碳酸鹽、氣化物、棒酸鹽 (Clavulanate)、擦檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、 乙二磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、 葡庚糖酸鹽（Gluceptate)、葡糖酸鹽、麵胺酸鹽、乙内醯胺 苯胂酸鹽（Glycollylarsanilate)、己基間苯二紛鹽 (Hexylresorcinate)、海卓胺（Hydrabamine)、氣漠酸鹽、鹽 酸鹽、經基萘曱酸鹽（Hydroxynaphthoate)、磁化物、經乙 續酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽（Laurate)、蘋果酸 鹽、順丁稀二酸鹽、杏仁酸鹽（Mandelate)、甲續S曼鹽、曱 基溴化物、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、順丁烯二酸一鉀 鹽、黏液酸鹽（Mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-曱基葡糖 胺、草酸鹽、雙經萘酸鹽（Pamoate/Embonate)、棕摘酸鹽 (Palmitate)、泛酸鹽（Pantothenate)、填酸鹽/二碳酸鹽、聚 半乳糖醒酸鹽（Polygalacturonate)、卸、水楊酸鹽、納、硬 脂酸鹽、次乙酸鹽（Subacetate)、丁二酸鹽、單寧酸鹽 (Tannate)、酒石酸鹽（Tartrate)、8-氯茶驗鹽（Teoclate)、曱 苯磺酸鹽、三乙基碘（Triethiodide)、三曱銨及戊酸鹽。當 存在酸性取代基，諸如-COOH時，可形成銨、嗎啉鏽、 154031.doc -126- 201136927 鈉、鉀、鋇、鈣鹽及其類似物以用作劑型。當存在鹼性基 團，諸如胺基或鹼性雜芳基（諸如吡啶基）時，可形成酸 鹽’諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸 鹽、三氯乙酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙酮 酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、反丁 烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、曱烷磺酸 鹽、乙烷磺酸鹽、苦味酸鹽（picrate)及其類似物，且包括 •與敍述於 StePhen M. Berge 等人，J· Pharm· Sci.，第 66卷 (1)，第1-19頁（1977)中之醫藥學上可接受之鹽相關的之鹽類。 因此，在另一實施例中，本發明提供一種包含式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之 載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組合物。在另一實施例中， 本發明提供一種包含實施例丨至271中任一者之化合物（或 鹽）及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑 的醫藥組合物。 春在另一實施例中，本發明提供一種供醫學中使用之式⑴ 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發 明提供一種供醫學中使用之實施例丨至271中任一者的化合 物（或鹽）。 本發明另外提供式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與 一或多種醫學有效活性化合物組合使用以達成同時、隨後 或依序投藥。本發明亦提供實施例1至271中任一者之化合 物（或鹽）與一或多種醫學有效活性化合物組合使用以達成 同時、隨後或依序投藥。此等醫學有效活性成分之實例包 154031.doc -127- 201136927 括（但不限於）Nrf2活化劑、抗氧化劑、去毒劑及消炎劑。 在一實施例中，本發明提供一種包含實施例1至271中任一 者之化合物（或鹽）及至少一種選自Nrf2活化劑、抗氧化 劑、去毒劑及消炎劑之其他醫學有效活性成分的醫藥組合 物。在另一實施例中，本發明提供實施例丨至271中任一者 之化合物（或鹽）與至少一種選自Nrf2活化劑、抗氧化劑、 去毒劑及消炎劑之其他醫學有效活性成分組合使用以達成 同時、隨後或依序投藥》
Nrf2活化劑之實例包括蘿蔔硫素（suiforaphane)、勒樘驗 (avicins)、15dPGJ2、黃腐盼（xanth〇humol)、薑黃素 (curcumin)、鼠尾草醇（carnosol)、花薑酮（zerumbone)、異 硫氰酸自旨、α-類脂酸、奥替普拉（〇itipraz)(4_甲基_5_[2_〇比 嗪基]-1，2-二噻吩-3-硫酮））'1，2-二噻吩_3-硫酮及2,3-丁 基· 4 -經基大Θ香謎。 抗氧化劑之實例包括維生素C、維生素E、類胡蘿蔔素 (carotenoids)、類視黃素（retin〇ids)、多盼、類黃酮 (flavonoids)、木齡素（lignan)、硒、丁基化羥基大茴香 醚、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙醯半胱胺酸、普羅布可 (probucol)及 tempo 〇 去毒劑之貫例包括二曱基己醯（dimethy caprol)、麵胱甘 肽、乙醯半胱胺酸、甲硫胺酸、碳酸氫鈉、去鐵胺甲磺酸 鹽、乙一胺四乙酸二鈉妈（calcium disodium edetate)、曲 恩汀鹽酸鹽（trientine hydrochloride)、青黴胺 (penicillamine)及醫藥木炭。 154031.doc -128- 201136927
消炎劑包括類固醇消炎劑及非類固醇消炎劑。類固醇消 炎劑之實例包括乙酸皮質酮、氫皮質酮、乙酸帕拉米松 (paramethasone acetate)、潑尼松龍（prednis〇l〇ne)、潑尼松 龍（prednisolone)、甲基潑尼松（methylprednine)、地塞米松 (dexamethasone)、曲安西龍（triamcinolone)及倍他米松 (betamethasone)。非類固醇消炎劑之實例包括水楊酸非類 固醇消炎劑，諸如阿司匹靈（aspirin)、二氟苯水楊酸 (difiunisal)、阿司匹靈+抗壞血酸、及二|呂酸阿司匹靈； 芳基酸非類固醇消炎劑，諸如雙氣芬酸鈉（diclofenac sodium)、舒林酸（sulindac)、芬布芬（feilbufen)、吲哚美辛 (indomethacin)、法呢基吲哚美辛（indomethacin farnesyl)、 阿西美辛（acemetacin)、順丁烯二酸丙麩美辛 (proglumetacin maleate)、胺芬酸鈉（anfenac s〇dium)、萘 丁美酮（nabmeton)、莫苯唑酸（m〇fez〇iac)及依託多格 (etodorag)；滅酸（fenamic acid)非類固醇消炎劑，諸如曱 芬那酸（mefenamic acid)、氟芬那酸鋁（fiufenamic acid aluminum)、托芬那酸（tolfenamic acid)及夫洛非寧 (floctafenine);丙酸非類固醇消炎劑，諸如布洛芬 (ibuprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、酮洛芬 (ketoprofen)、萘普生（naproxen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、非諸洛芬弼（fenoprofen calcium)、塞洛芬 (thiaprofen)、°惡丙唤（oxaprozin)、環氧洛芬納（loxoprofen sodium)、 阿明洛芬（alminoprofen)及紮托洛芬 (zaltoprofen);昔康（oxicam)非類固醇消炎劑，諸如°比羅昔 154031.doc •129- 201136927 康（piroxicam)、安β比昔康（ampjr〇xicam)、替諾昔康 (tenoxicam)、氣諾昔康（lornoxicam)及美洛昔康 (meloxicam)，及驗性非類固醇消炎劑，諸如售拉米特鹽酸 鹽（tiaramide hydrochloride)、依匹。坐（epirizole)及依莫法宗 (emorfazone) 〇 使用方法 式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或包含式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物可用於治療個體 中可藉由活化轉錄因子Nrf2、藉由增加HMOX1之活性及/ 或量、或藉由降低ROS之量而治療的疾病或病狀。治療可 為全身性或靶向性的，例如靶向人體中之單核細胞及巨噬 細胞中可見的誘導性血紅素加氧酶。 個體中可藉由活化轉錄因子Nrf2、藉由增加HMOXi之 活性及/或量、或藉由降低R0S之量而治療之疾病或病狀的 貫例包括腦神經退化性疾病、眼病、皮膚病、哮喘、癌 症、動脈硬化及其相關疾病或病狀.腦神經退化性疾病之 貫例包括阿兹海默氏病、帕金森氏病及肌萎縮性侧索硬 化。另外’眼病之實例包括年齡相關之黃斑變性、白内 障、光視網膜病及早產兒視網膜病。慢性發炎疾病之特定 實例包括血管炎（vasculitis)、肺支氣管炎、類風濕性關節 炎、月關卽炎、肝炎、姨臟炎（pancreatitis)、皮炎、食道 炎（esophagitis)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病（Cr〇hn，s disease)及結膜炎。可治療之病狀之其他實例包括栓塞及 腎病。因此’本發明提供一種治療方法，其包含向個體投 154031.doc -130- 201136927 與式（i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以便治療一種以上 所列疾病或病狀。 在一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人 類投與實施例1至271中任一者之化合物（或鹽）。在另一實 施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向人類投與至 少〇.1毫克之實施例1至271中任一者的化合物（或鹽）。 在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向 • 人類投與實施例1至271中任一者之化合物（或鹽）以便治療 慢性發炎。在另一實施例中，本發明提供一種治療方法， 其包含向人類投與實施例丨至271中任一者的化合物（或鹽） 以便治療選自以下之疾病或病狀：類風濕性關節炎、慢性 發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱 炎（tendonitis)及腦中之慢性發炎。 在另一實施例中’本發明提供一種供醫學中使用之實施 例1至271中任一者的化合物（或鹽）。在另一實施例中，本 鲁 發明提供一種用於治療慢性發炎之實施例1至271中任一者 的化合物（或鹽）。在另一實施例中，本發明提供一種用於 預防慢性發炎之實施例i至27丨中任一者的化合物（或鹽）。 在另一實施例中，本發明提供一種用於治療選自以下之疾 病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物（或鹽）：類風 濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣 管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在另一實施例 中’本發明提供一種用於預防選自以下之疾病或病狀之實 施例1至271中任一者的化合物（或鹽）：類風濕性關節炎、 154031.doc -131 - 201136927 慢性發炎性腸病、多發性硬化症、哮喘、氣管發炎疾病、 肌腱炎及腦中之慢性發炎》 在另一實施例中，本發明提供實施例1至27 1中任一者之 化合物（或鹽）用於製備用於治療慢性發炎之藥劑的用途。 在另一實施例中’本發明提供實施例1至271中任一者之化 合物（或鹽）用於製備用於預防慢性發炎之藥劑的用途。在 另一實施例中’本發明提供實施例丨至27 1中任一者之化合 物（或鹽）用於製備用於治療選自以下之疾病或病狀之藥劑 的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化 症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在 另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合 物（或鹽）用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑 的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化 症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在 另一實施例中，本發明提供實施例！至271中任一者之化合 物（或鹽）用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑 的用途.類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化 症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。在 另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之化合 物（或鹽）用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之藥劑 的用途：類風濕性關節炎、慢性發炎性腸病、多發性硬化 症、哮喘、氣管發炎疾病、肌腱炎及腦中之慢性發炎。 在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向 人類投與實施例1至271中任一者之化合物（或鹽）以便增加 154031.doc -132- 201136927 個體中HMOX1的活性或量。在另一實施例中，本發明提 供實施例1至271中任一者之化合物（或鹽）用於製備用於增 加人類中HMOX1之活性或量之藥劑的用途。 在另一實施例中，本發明提供一種治療方法，其包含向 人類投與實施例1至271中任一者之化合物（或鹽），以便治 療選自以下之疾病或病狀：心血管疾病，包括動脈硬化、 周邊血管疾病、栓塞、缺血·再灌注事件、充血性心臟衰 竭、原發性及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸 如急性腎小管壞死（acute tubular necrosis);絲球體腎炎 (glomerulonephritis)，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲 球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺（arterial fistulas)之維持；肺病’包括支氣管炎、支氣管擴張症 (bronchiecstasis)、慢性阻塞性肺病、肺水腫（pulm〇nary edema)、哮喘、肺氣腫（emphySema)、類肉瘤病 (sarcoidosis);肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病，諸 如膽汁淤滞（cholestasis)、B型及C型肝炎感染、肝硬化 (cirrhosis);自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關 卽炎、僵直性椎關節強硬（ankylosing spondylosis)、全身 性紅斑狼瘡（systemic lupus erthyamatosus)、硬皮病 (scleroderma)及牛皮癬（pSOriasis);腦神經退化性疾病，包 括阿兹海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬化） 及夕發性硬化症’皮膚病’眼病’包括黃斑變性、白内 障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病； 及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力及降 154031.doc -133- 201136927 低缺血性損傷。 在另一貫施例中’本發明提供一種用於治療選自以下之 疾病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物（或鹽）：心 血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血_ 再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性 高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死；絲球體腎 炎’包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透 析之支援性照護，包括動脈瘺之維持；肺病，包括支氣管 炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、肺水腫、哮喘、肺 氣腫、類肉瘤病；肝病’包括導致瘢痕及纖維化之肝病， 諸如膽汁淤滞、B型及C型肝炎感染、肝硬化；自體免疫 疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強 硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮癬；腦神經退化性疾 病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、A；LS(肌萎縮性側索 硬化）及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、 白内障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜 病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力 及降低缺血性損傷。 在另一實施例中，本發明提供一種用於預防選自以下之 疾病或病狀之實施例1至271中任一者的化合物（或鹽）：心 血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾病、栓塞、缺血_ 再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性及繼發性肺動脈性 高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小管壞死；絲球體腎 炎，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲球腎病變及對於透 154031.doc •134· 201136927 析之支援性照護’包括動脈瘺之維持；肺病，包括支氣管 炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、肺水腫、哮喘、肺 氣Μ、類肉瘤病；肝病，包括導致瘢痕及纖維化之肝病， 諸如膽汁淤滯、Β型及C型肝炎感染、肝硬化；自體免疫 疾病及其併發症，包括類風濕性關節炎、僵直性椎關節強 硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮癬；腦神經退化性疾 病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索 • 硬化）及多發性硬化症；皮膚病；眼病，包括黃斑變性、 白内障、光視網膜病及糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜 病；及癌症；對於移植之支援性照護，包括移植物生存力 及降低缺jk性損傷。 在另一貫施例中’本發明提供實施例1至2 71中任一者之 化合物（或鹽）用於製備用於治療選自以下之疾病或病狀之 藥劑的用途：心血管疾病，包括動脈硬化、周邊血管疾 病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性 ♦ &繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小 官壞死；絲球體腎炎，包括糖尿病相關併發症，包括腎絲 球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘤之維持； 肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、 肺水腫、哮喘、肺氣腫、類肉瘤病；肝病，包括導致瘋痕 及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滯、B型及c型肝炎感染、 肝硬化，自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節 X、僵直性椎關節強硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮 癖；腦神經退化性疾病’包括阿兹海默氏病、帕金森氏 154031.doc •135· 201136927 病、ALS(肌萎縮性側索硬化）及多發性硬化症；皮膚病； 眼病，包括黃斑變性、白内障、光視網膜病及糖尿病性視 網膜病、早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照 護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。 在另一實施例中，本發明提供實施例1至271中任一者之 化合物（或鹽）用於製備用於預防選自以下之疾病或病狀之 藥劑的用途：心血管疾病’包括動脈硬化、周邊血管疾 病、栓塞、缺血-再灌注事件、充血性心臟衰竭、原發性 及繼發性肺動脈性高血壓及高血壓；腎病，諸如急性腎小 管壞死；絲球體腎炎’包括糖尿病相關併發症，包括腎絲 球腎病變及對於透析之支援性照護，包括動脈瘺之維持； 肺病，包括支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺病、 肺水腫、哮喘、肺氣腫、類肉瘤病；肝病，包括導致瘢痕 及纖維化之肝病，諸如膽汁淤滞、B型及C型肝炎感染、 肝硬化；自體免疫疾病及其併發症，包括類風濕性關節 炎、僵直性椎關節強硬、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及牛皮 癣；腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏病、帕金森氏 病、ALS(肌萎縮性側索硬化）及多發性硬化症；皮膚病； 眼病，包括黃斑變性、白内障、光視網膜病及糖尿病性視 網膜病早產兒視網膜病；及癌症；對於移植之支援性照 護，包括移植物生存力及降低缺血性損傷。 在上述方法或用途之各者中，實施例1至27〗中任一者之 化合物（或鹽）均可作為如上所述之醫藥學調配物之一部分 向個體投與》 154031.doc •136- 201136927 實例 以下描述在製備本發明化合物之方法中使用之一般程 序。 一般實驗章節 LC-MS資料係於並聯MUXtm系統上使用梯度溶離獲得， 該系統操作四個Waters® 1525二元HPLC泵，配備有Mux-UV 2488多通道UV-Vis偵測器（在215及254 nM下記錄）及 Leap Technologies HTS PAL 自動取樣器，使用86卩3乂0?-C18，4.6x50 mm ; 5微米粒度管柱。一般而言，3分鐘梯度 係自25%8(97.5%乙腈，2.5%水，0.05%丁？八）及75%八 (97·5%水，2.5%乙腈，0.05% TFA)至100% B進行操作。該 系統與使用電喷霧電離之Waters Micromass ZQ質譜儀建立 界面連接。採用MassLynx軟體。除非另有說明，否則所有 MS資料皆在正模式（positive mode)中獲得。對於M+離 子，報導之m/z資料通常在約±1内為精確的。 在Varian® Mercury 400 MHz光諸儀上獲得1H NMR資料 且化學位移係使用殘餘溶劑質子信號（例如CDC13中之殘餘 CHC13)或TMS信號作為内部參考進行定位❶在一些實驗中 使用微波加熱程序且在此等情況下使用Discover®微波合 成系統（CEM，Matthews，NC，USA)，包括在高溫下使用加 壓玻璃反應容器。 除非另外描述，否則所有試劑及溶劑（包括無水溶劑）皆 可購得且按原樣使用。格林納試劑及有機鋰試劑之任何溶 液皆可購得且按原樣及在其標籤上所列之濃度下使用。在 154031.doc •137· 201136927 大多數情況下使用磁力攪拌器及磁力攪拌子攪拌反應物。 使用空氣敏感性試劑之所有反應皆在惰性氣體下操作。對 於不使用微波產生裝置加熱之反應，實驗章節中報導之反 應溫度係指置放在反應容器周圍之油浴或冷卻浴之溫度。 對於使用微波產生裝置進行之反應，溫度係指由微波裝置 報導之溫度。 縮寫 以下為本說明書中使用之一些常見縮寫之定義。本說明 書亦可採用含義為相關技術中熟知的其他縮寫。
AcOH=乙酸 DCM=二氣曱烷 DIEA=二異丙基乙胺 DMAP=N，N·-二甲胺基吡啶 DME=1，2-二甲氧基乙烷 DMF=N，N·-二曱基曱醯胺 DMSO=二曱亞颯 DPPA=二苯基磷醯基疊氮化物 EDC=1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺
EtOAc=乙酸乙酉旨
EtOH=乙醇 4 NMR=質子NMR分析 HBTU=六氟填酸2-(1Η-苯并三。坐-1-基）-1，1，3,3-四甲錄 HC1 =鹽酸 LC/MS =液相層析-質譜分析 154031.doc •138· 201136927
MeOH=甲醇 〇Ac=乙酸鹽 THF=四氫呋喃 thioCDI=l，i，-硫羰基二咪唑 TLC=薄層層析 rt或RT=室溫 h=小時 φ min=分鐘 M=莫耳濃度 N=當量濃度 μΕ=μ1=微升 mL=ml=毫升 gg=微克 mg=毫克 g=公克 # 一般程序A:鄰硝基鹵芳烴或對硝基彘芳烴之原位取代 {Ipso substitution) 將向硝基齒芳烴之dmf溶液中添加胺或烷醇鈉且應在室 溫下攪拌反應混合物16小時。其將傾至水中並用乙酸乙醋 萃取。合併之有機萃取物將用水洗滌’用鹽水洗滌，經硫 酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮以產生產物，其將不經進 一步純化且將直接在下一步驟中使用。 一般程序B :硝基還原成胺 將添加10% Pd/C至石肖基化合物於甲醇中之溶液中。所得 154031.doc •139· 201136927 混合物將在室溫下在A氛圍下攪拌16小時.内含物將接著 經矽藻土或矽膠墊過濾且固體將用數份甲醇洗滌。濾液及 洗滌液將經合併且蒸發以產生相應胺，其將不經進一步純 化且直接在下一步驟中使用。 一般程序C:形成胺基苯并噻唑 將向苯胺於乙酸中之懸浮液中添加異硫氰酸鉀且使反應 混合物在室溫下攪拌10分鐘。將接著歷經2〇分鐘添加溴之 溶液（1.5 mL於乙酸（20 mL)中）。將在室溫下攪拌反應混合 物24小時，接著傾至冰冷水上，用28%氫氧化銨水溶液使 其呈驗性且將過濾所得沈澱物，用水洗滌，且在減壓下乾 燥以產生所要經取代胺基苯并噻唑。產物將不經進一步純 化而在下一步驟中使用β 一般程序D:硫脲形成及其轉化成胺基苯并咪唑 將添加ι，ι’-硫羰基咪唑至胺於DMF(1〇 mL)中之溶液中 且將在90-10(TC下攪拌反應混合物（1_24小時）。將在室溫 下向此反應混合物中添加EDC且在60。(：下攪拌5分鐘。將 在室溫下向此反應混合物中添加經取代苯二胺且將在9〇它 下攪拌16小時。將接著冷卻反應混合物至室溫，傾至冰冷 水中且將藉由過濾收集固體。由此獲得之粗產物將藉由用 DCM-甲醇（9:1)濕磨加以純化。 一般程序E:水解苯甲酸醋 將添加LiOH於水中之溶液至酯於1: j THF/Me〇H中之溶 液中且將在60t下攪拌所得混合物16小時。在完成反應之 後，混合物將在真空下濃縮。所得懸浮液之pH值將藉由逐 154031.doc •140- 201136927 滴添加6 N HC1調整至ρΙί值約為3且將藉由過渡收集沈殿 物，用水洗滌且在真空下乾燥。所要羧酸將不經純化而使 用。 一般程序F·使用HBTU作為偶合試劑形成醯胺 將向羧酸於無水DMF(5-10 mL)中之溶液中依次添加 DIEA、HBTU且在室溫下攪拌反應混合物3〇分鐘。將接著 添加胺，且將在室溫下攪拌反應物16小時。内含物將用冰 ® 水稀釋且產物將沈殺。在過濾之後，純產物將以隨後用水 及DCM/曱醇洗滌或經由使用己烷/乙酸乙酯（自8〇:2〇至 60:40)作為溶離劑系統之矽膠層析進行分離。 一般程序G:烷基腈還原 氫化鋰鋁將懸浮於無水乙醚（5〇 mL)中且在氮氣氛圍下 冷卻至0°C。將逐滴添加含腈之無水乙醚〇2 5 mL)，且反 應混合物將在室溫下攪拌隔夜。在冷卻及劇烈攪拌下，將 添加水（3 mL)、氫氧化鈉（2〇%，3 mL)及水（10 mL)。將傾 • 析乙醚溶液且殘餘物將用乙醚（2x12.5 mL)洗滌。乙醚部分 將經合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。 一般程序H:醇之氟化 將向冷卻至0°c之酵之DCM懸浮液中逐滴添加三氟化雙 (2 -甲氧基乙基）胺基硫。將使反應物返回至室溫且授摔6小 時。其將接著冷卻至0°C，且將逐滴添加水（3 mL)。水相 將用DCM(2x3 mL)萃取。合併之有機物將經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮。 一般程序I :咪唑形成 154031.doc • 141 - 201136927 步驟1 :將使芳基腈（在一般程序D之後獲得之產物）溶解 於無水乙醇（25 mL)中且將在-l〇eC下在30分鐘内向此溶液 中小心插入氣化氫氣體導管。反應混合物將密封且在室溫 下攪拌16小時以產生乙基醯亞胺芳酯。此粗產物將接著不 經進一步純化而在下一步驟中使用。 步驟2:將向乙基醯亞胺芳酯於EtOH(10 mL)中之溶液中 添加胺基乙醛縮二乙醇及AcOH。此混合物將接著加熱至 60 C且擾拌2小時。將接著冷卻反應混合物且在真空下濃 縮。此粗物質將再次溶解於EtOH(10 ml)中且添加鹽酸（〇2 mL ’ 6 N於水中）至混合物中並在85°C下回流16小時。在完 成反應之後，混合物將接著在真空下濃縮且用三乙胺鹼化 且用使用DCM:MeOH(95:5至80:20)之矽膠層析純化以產生 所要咪唑。（53-76%產率）。 一般程序J :三唑形成 方法A:將向苯甲醢胺於甲苯（1〇 mL)中之溶液中添加 从二甲基曱醯胺縮二乙醇且加熱至1 l〇°C並回流3小時。 將接著冷卻反應混合物且在真空下濃縮。此殘餘物將接著 溶解於AcOH(2 mL)中且添加肼（於THF中之1.0 Μ溶液）， 且溶液將加熱至1〇〇。(：並在此溫度下攪拌4小時。在完成反 應之後’混合物將經濃縮且傾至冷飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL)中並用乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。合併之有機萃取物將 用水（25 mL)及鹽水（25 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空 下濃縮。此殘餘物將接著用使用DCM:乙酸乙酯（70:30至 5〇:50)作為溶離劑系統之矽膠層析純化以產生所要三唾 154031.doc •142- 201136927 (58-66%產率）。 方法B :將向乙基醯亞胺芳酯於Et〇H(1() mL)中之溶液 中添加甲醯肼或乙醯肼。反應混合物將接著回流4小時。 混合物將在真空下濃縮且用使用DCM:乙酸乙酯（70:30至 4〇··60)之矽膠層析純化以產生所要三唑（47 61 %產率）。 一般程序Κ:甲酯形成 將向使用冰浴冷卻至〇°C之苯甲酸的甲醇溶液中逐滴添 加亞硫酿氯。反應混合物將接著在5〇〇c下加熱5小時。將 蒸發溶劑，且將添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液。各 相將經分離，且水相將用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機 物將經硫酸納乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑以產生純甲 醋。 一般程序L:移除第三丁氧基羰基（t_B〇e)以產生芳基胺 將在室溫下添加芳基胺基-第三丁酯於DCM( 10 mL)中之 溶液至鹽酸（3當量，及於二噁烷中之4·〇 n溶液）中且攪拌3 小時。在完成反應之後，混合物將在真空下濃縮且殘餘物 將用乙謎（10 ml)洗滌以移除不合需要之有機雜質，且接著 用DCM:己烷（2:8)濕磨以產生呈鹽酸鹽形式的所要胺（77_ 8 5 %產率）。 一般程序M:自烷基硫化物形成烷基碾 將在-10°C下添加烧基硫化物於DCM中之溶液至過氧乙 酸（2當量，於乙酸中之32 wt%溶液）中。接著反應混合物 將在室溫下授拌2-6小時。在完成反應之後，混合物將傾 至飽和碳酸氫鈉溶液（25 mL)中且用DCM(25 mL)萃取，經 154031.doc 143- 201136927 硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物將接著用dcm:己烷 (2:8)濕磨以產生所要砜。必要時，殘餘物將用使用dcm: 乙酸乙醋（80:20至60:40)作為溶離劑系統之矽膠層析純化 以提供所要硬（88-96%產率）。 一般程序N:使用DPPA作為偶合試劑形成醯胺
將向羧酸於無水DMF中之溶液中依次添mDIEA
、DPPA 且將在至’孤下擾拌反應混合物3 〇分鐘。將接著添加胺，且 將在室溫下撥拌反應物2小時。内含物將用冰水稀釋且產 物將沈澱。在過濾之後’純產物將以隨後用水及腦/甲 醇洗務或經由使用己烧/乙酸乙酯作為溶離劑之石夕膠層析 進行分離。 一般程序O : Fmoc脫除保護基 將在室溫下向胺之胺基甲酸第基甲醋之DMF溶液中添加 20%(WV)哌啶。反應混合物將接著攪拌2小時。將添加反 應混合物至乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中。各相將經 分離’且水相將用乙酸乙醋萃取兩次。合併之有機物將經 硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使 用DCM:甲醇作為溶離劑之急驟層析純化。 一般程序P :還原性胺化 將在室溫下向胺之DCM溶液中添加路及三乙酿氧基侧氮 化鈉。反應混合物將接著攪拌2_8小時。反應物將添加至 DCM及飽和碳酸氫鈉水溶液中。各相將經分離，且水相將 用DCM萃取兩次。合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過 濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用DCM:甲醇作為溶 154031.doc 201136927 離劑之急驟層析純化。 一般程序Q :磺醯胺形成 將在〇°C下向胺之DCM溶液中添加三乙胺，隨後逐滴添 加磺醯氣。反應混合物將接著在0°C下攪拌20分鐘且接著 在室溫下攪拌30分鐘。反應物將添加至DCM及飽和碳酸氫 鈉水溶液中。各相將經分離，且水相將用DCM萃取兩次。 合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且 φ 粗化合物將藉由使用DCM:曱醇作為溶離劑之急驟層析純 化。 一般程序R:醯胺形成 將在0°C下向胺之DCM溶液中添加三乙胺，隨後逐滴添 加醯氯。反應混合物將接著在0°C下攪拌20分鐘且接著在 室溫下攪拌30分鐘。反應物將添加至DCM及飽和碳酸氫鈉 水溶液中。各相將經分離，且水相將用DCM萃取兩次。合 併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過濾。將蒸發溶劑且粗 # 化合物將藉由使用DCM:曱醇作為溶離劑之急驟層析純 化。 一般程序S :醇/胺之烷基化 將在室溫下向醇/胺之二噁烷或DMF溶液中依次添加二 苯甲基-(2-氯-乙基）-胺、50%(w/w)KOH水溶液或DIEA及催 化量之溴化四丁銨。反應混合物將在55°C下攪拌8小時。 反應物將添加至飽和氣化鈉溶液中且用乙酸乙酯萃取。各 相將經分離，且合併之有機物將經硫酸鈉乾燥且接著過 濾。將蒸發溶劑且粗化合物將藉由使用己烷：乙酸乙酯作 154031.doc -145- 201136927 為溶離劑之急驟層析純化。 一般程序τ:胺脫除苯曱基 將在室溫下向二苯曱基胺之甲醇溶液中添加2〇重量〇/〇之 Pd-C。反應混合物將在室溫下在60 !>31下經受氫氣氛圍 小時。 反應混 合物將 經矽藻 土過濾 且用曱 醇洗滌 。將蒸 發濾液以分離純化合物。 一般程序U:烷基_化物轉化成疊氮化物 將向烷基溴化物於無水DMF中之溶液中添加疊氮化鈉， 且反應混合物將在室溫下檀拌16小時。在完成反應之後， 内含物將用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾 燥，過濾且在真空中濃縮。 一般程序V:醇轉化成甲苯磺酸酯 將向醇於吼啶中之溶液中添加DMAP，且反應混合物將 冷卻至0C。將添加對曱苯續酿氯，且將在〇它下繼續撥拌 反應混合物3小時。在完成反應之後，内含物將用乙酸乙 酯稀釋且依次用1 N HC1、飽和破酸氫鈉水溶液及水洗 務。其將接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。 一般程序W:甲苯磺酸酯與醇之反應 向醇及甲苯磺酸酯於甲苯中之溶液中添加5〇0/〇 Na〇H水 溶液及硫酸氫四丁銨。反應混合物將在8(rc下攪拌3小 時’接著在50°C下攪拌16小時。在完成反應之後，將添加 氣化錄水溶液，且反應混合物將另外用乙酸乙酯稀釋。各 相將經分離’且水相將用乙酸乙酯萃取。合併之有機相將 經無水硫酸納乾燥，過滤且在真空中濃縮。 154031.doc •146· 201136927 一般程序χ:用醇打開環氧化物 將向醇及環氧化物於無水DMF中之溶液中添加氫氧化 鉀，且反應混合物將在室溫下攪拌16小時，接著在6〇°c 丁 再攪拌24小時。在完成反應之後，内含物將在真空中濃 縮。純產物將經由矽膠層析分離。 實例1 : 1·甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并雀嗤-2-基胺基）-ΐιι·苯并味 唑-5-甲酸甲基醯胺 4-甲胺基-3-硝基-苯曱酸（825 mg)係根據一般程序A自4_ 氟-3-硝基-苯曱酸（1.0 g)及含曱胺（2 Μ於THF中，8.1 mL) 之THF為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步 驟中使用。 N-曱基-4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺（375 mg)之合成係根 據一般程序F自4•曱胺基-3-硝基-苯甲酸（500 mg)、 HBTU(1.45 g)、DIEA(0.89 mL)及曱胺（2 Μ於 THF 中，8.1 mL)為起始物製備。使用利用己烷/乙酸乙酯作為溶離劑之 碎膠層析進行純化。 3-胺基-N-甲基-4-曱胺基-苯曱醯胺（460 mg)係根據一般 程序B自N-甲基-4-曱胺基-3-硝基-苯曱醯胺（53 5 mg)及 Pd/C(l〇重量％，54 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步 純化而在下一步驟中使用。 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 唾-5-曱酸甲基醯胺（74 mg)係根據一般程序D自3-胺基_N-甲基-4-曱胺基-苯甲醯胺（460 mg)、2-胺基-6-(三氟曱氧基） 154031.doc 147· 201136927 苯并噻唑（499 mg)、1，1，-硫羰基-二咪唑（454 mg)及 EDC(611 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 423.0。4 NMR (DMSO-d6s 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)，3.68 (bs，3H)，2.81 (d, 3H)。 實例2 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5·甲酸甲酯 4-甲胺基-3-硝基-苯曱酸甲酯（822 mg)係根據一般程序A 自4-氣-3_硝基苯甲酸曱酯（1.0 g)及曱胺（2 Μ於THF中， 6.95 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化 而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯（677 mg)係根據一般程序b 自4·甲胺基-3-硝基-苯甲酸曱酯（822 mg)及Pd/C(10重量 %，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 一步驟中使用。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸曱酯（1.47 g)係根據一般程序d自3-胺基-4·曱胺 基-笨曱酸甲酯（1.5 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基）笨并噻唑 (1.62 g)、ι，ι'·硫羰基-二咪唑（148 g)及 EDC(1.99 g)為起始 物製備。LC/MS: m/z 423·8。咕 NMR (DMSO-d6，4〇〇 ΜΗζ)： δ 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.78-7.63 (m’ 1H)，7.51 (d，1H)，7.35 (d，2H)，3.86 (s，3H)，3·63 (bs 3H) 〇 ’ 154031.doc 148· 201136927 實例3 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·笨并噻唑_2·基胺基）-1 Η-苯并咪 唑_5_甲酸 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ΐΗ-苯并咪 唑-5-曱酸（185 mg)係根據一般程序卜曱基_2_(6_三氟甲 氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·ιη-苯并咪唑-5-曱酸曱酯（200 mg)及氫氧化鋰（80 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 409.9。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s，1H)，7_95 (s，1Η)，7.86 (d，1Η)，7.78-7.61 (m, 2Η)，7.51 (d, 1Η)，7.37 (d，1H)，3.67 (s，3H)，未觀測到_c〇〇H質子信號。 實例4 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-笨并噻唑_2·基胺基）_1H_苯并咪 吐-5-甲酸（2-乙氧基- 2·*基）-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（27 mg)係根據一般程序N 自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H•苯并咪 唑-5-甲酸（9〇 mg)、2-乙氧基乙胺（2〇 mg)、DPPA(61 mg)及 DIEA(28 mg)為起始物製備。LC/ms: m/z 481.0。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz)·· δ 12.37 (bs，1H)，8.47 (s，1H)，8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H)，7.35 (s，1H)，3.62 (bs，3H)，3.54-3.37 (m，6H)，1.11 (t， 3H)。 實例5 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H-苯并咪 154031.doc -149· 201136927 唑-5-甲酸環丙基甲基-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2·基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸環丙基曱基-醯胺（24 mg)係根據一般程序N自1 -甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（90 mg)、環丙烷-甲胺（16 mg)、DPPA(48 μ!〇 及 DIEA(39 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 462.9。A NMR (DMSO-d6j 400 MHz): δ 12.16 (bs, 1H)} 8.30 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.40 (bs, 3H), 2.94 (t, 2H), 0.89-0.78 (m, 1H)，0.21 (d，2H)，0.02 (d, 2H)。 實例6 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸乙基醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸乙基醯胺（17 mg)係根據一般程序N自1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 (100 mg)、乙胺（2 Μ 於 THF 中，123 pL)、DPPA(53 μΙ〇 及 DIEA(43 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: 436.9 m/z (M+l)+。 *H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.62 (bs，3H), 3.30-3.23 (m, 2H)，1.13 (t，3H),未觀測到_ NH質子信號。 實例7 : [1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 154031.doc •150· 201136927 唑-5-基】-吡咯啶-1-基-甲酮 [1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唾-5-基]-°比》各咬-1-基-甲胴（34 mg)係根據一般程序N自 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 0坐-5-曱酸（100 mg)、0比洛0定（17 mg)、DPPA(53 μ!〇 及 DIEA(43 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 462.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.28 (bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.33 (m, 4H), 1.95-1.74 (m, 4H)。 實例8 : 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并_ 咪唑-5-甲酸（2-甲氧基·乙基）-醯胺（22 mg)係根據一般程序 N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸（100 mg)、2-甲氧基-乙胺（18 mg)、DPPA(53 μί)及 DIEA(43 μΙ〇 為起始物製備。LC/MS: m/z 466.9。4 NMR (DMSO-d6s 400 MHz): δ 12.36 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.27 (s，3H)。 實例9 : 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并嘍唑-2-基胺基）-1Η·苯并咪 唑-5-甲酸（2-氟-乙基）·醯胺 154031.doc -151 - 201136927 1·甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-氟-乙基）-醯胺（31 mg)係根據一般程序N自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（100 mg)、2-氟乙胺鹽酸鹽（24 mg)、DPPA(53 μΙ〇 及 DIEA(43 μ!〇 為起始物製備。LC/MS: m/z 454.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H)。 實例10 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醢胺
1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-羥基-乙基）-醯胺（27 mg)係根據一般程序Ν自 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（1〇〇 mg)、乙醇胺（15 mg)、DPPA(53 pL)及 DIEA(43 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 452.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.72 (S} 1H), 3.64 (s, 3H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H),未 觀測到-NH質子信號。 實例11 : 1·甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并味 唾-5-甲酸（3-吼攻-1-基-丙基）-酿胺 154031 .doc •152- 201136927 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（3-吡唑-1-基-丙基）-醯胺（99 mg)係根據一般程序 F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸（100 mg)、3-(1Η-吡唑-卜基）丙_1-胺二鹽酸鹽 (50 mg)、HBTU(lll mg)及 DIEA(64 pL)為起始物製備。 LC/MS: m/z 517.0。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 12.36 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.63 φ (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.62 (bs, 3H), 3.26 (q, 2H), 2.09-1.97 (m, 2H)。 實例12 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸丙基醢胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 。坐-5-曱酸丙基醯胺（86 mg)係根據一般程序F自1-曱基-2· # (6·三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5-曱酸 (100 mg)、丙胺（16 mg)、HBTU(111 mg)及DIEA(64 μΐ^)為 起始物製備。LC/MS: m/z 450.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.22 (q, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。 實例13 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-笨并咪 154031.doc .153- 201136927 唑-5-甲酸（3-羥基-丙基）-醯胺 1_曱基- 2-(6-三IL甲氧基-苯并0塞0坐-2-基胺基）-1Η-苯并11米 唑-5_甲酸（3-羥基-丙基）·醯胺（98 mg)係根據一般程序F自1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（1〇〇 mg)、3-胺基-1-丙醇（20 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。丨H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.63 (bs, 3H), 3.48 (q, 2H), 3.38-3.30 (m，2H), 1.76-1.64 (m，2H)。 實例14 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（3-乙氧基-丙基）-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（3-乙氧基-丙基）-醯胺（97 mg)係根據一般程序F 自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（100 mg)、3-乙氧基·丙胺（28 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μί)為起始物製備。LC/MS: m/z 494.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs，1H)，8.41 (s，1H), 8.06 (s，1H)，7.89 (s，1H)，7.78-7.64 (m，2H)，7.46 (d，1H)， 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.45-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m，2H)，1.83-1.70 (m，2H)，1.10 (t，3H)。 實例15 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并味 154031.doc •154· 201136927 唑-5-甲酸嗎啉-4-基醢胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 °坐-5-曱酸嗎琳-4·基醢胺（100 mg)係根據一般程序F自1-甲 基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并咪唑-5-甲酸（100 mg)、4-胺基嗎啉（28 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μ!〇為起始物製備。LC/MS: m/z 493.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d，1H)，3.78-3.56 (m，7H)，2.93-2.84 (m，4H)。 實例16 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2,2,2-三氟-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 。坐_5·曱酸（2,2,2-三敗-乙基）-醯胺（102 mg)係根據一般程序 F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸（1〇〇 mg)、2,2,2-三氟乙胺（27 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μΙ〇 為起始物製備。LC/MS: m/z 490.9 » NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (s5 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (d，1H)，7.34 (d，1H)，4.18-4.01 (m，2H)，3.62 (bs，3H)。 實例17 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 嗤-5-甲後（四氫-旅喝-4-基曱基）-醯胺 S甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 154031.doc -155- 201136927 。坐-5-曱酸（四氫-°底喃-4-基甲基）-醯胺（91 mg)係根據一般程 序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基）_ih-苯 并咪唑-5-甲酸（100 mg)、4-胺基-曱基四氫哌喃鹽酸鹽（41 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μΙ〇 為起始物製備。 LC/MS: m/z 507.0 〇 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H)，7.48 (d，1H)，7.35 (d，1H)，3.86 (d，2H)，3.63 (bs，3H)， 3.28 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.91-1.62 (m, 1H), 3.28 (d, 2H), _ 1.30-1.14 (m，2H),未觀測到-NH質子信號。 實例18 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 吐-5-甲酸（四氮-咬鳴-2-基甲基）-酿胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 。坐-5-甲酸（四氫夫喃-2-基曱基）-醯胺（73 mg)係根據一般程 序F自1-曱基-2-(6-三氟甲氧基·苯并-噻唑_2_基胺基H_苯 并咪唑-5-曱酸（100 mg)、四氫糠胺（27 mg)、HBTU(111 φ mg)及 DIEA(64 μ!〇為起始物製備。lc/MS: m/z 492.9。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs，1Η)，8.47 (s，1Η)， 8.07 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.77 (d，1H)，7.72 (d，1H)，7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.78 (q, 1H), 3.74-3.57 (m, 5H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.00-1.73 (m, 3H), 1.68-1.53 (m，1H)。 實例19 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）·1Η_苯并咪 154031.doc •156· 201136927 唑-5-甲酸（3-甲氧基-丙基）-醯胺 1-甲基- 2-(6-三氟甲氧基-苯并<•塞σ坐_2_基胺基）-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸（3-甲氧基-丙基）-醯胺（91 mg)係根據一般程序F 自1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（1〇〇 mg)、3-曱氧基-丙胺（24 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μΙ〇 為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9 » 巾 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)，1.82-1.71 (m，2H)。 實例20 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嘍唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2·甲氧基-1-甲基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-甲氧基-1-曱基-乙基）-醯胺（86 mg)係根據一般 程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并σ米嗤-5-甲酸（100 mg)、1-曱氧基-2-丙胺（24 mg)、 HBTU(111 mg)及DIEA(64 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.39 (bs，1H)， 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d，1H)，7.46 (d，1H)，7.34 (d，1H)，4.30-4.15 (m，1H)，3.62 (bs, 3H), 3.42 (dd, 1H), 3.29 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.14 (d，3H)。 實例21 : 154031.doc -157· 201136927 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-羥基-丙基）-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2·羥基·丙基）-醯胺（67 mg)係根據一般程序F自1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（100 mg)、1-胺基-2-丙醇（20 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 >L)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.9。咕 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H)S 7.92 (s, 1H), 7.86-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.29-3.17 (m, 2H)，1_09 (d，3H)。 實例22 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η·苯并咪 唑-5-甲酸（2-甲氧基-2-甲基-丙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-曱氧基-2-曱基-丙基）-醯胺（68 mg)係根據一般 程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基胺基）-ih-苯并咪唑-5·曱酸（100 mg)、2-甲氧基-2-甲基-丙胺（58 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μι)為起始物製備。 LC/MS: m/z 494.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1Η), 8.17 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.36 (d，2H)，3.18 (s，3H)，1.14 (d，6H)。 實例23 : 154031.doc -158- 201136927 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）_1H_苯并味唾· 5-甲酸甲酯 1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑_2-基胺基）_1H-苯并味 唑-5-曱酸曱酯（765 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-曱胺 基-苯甲酸甲酯（991 mg)、2-胺基-6-(三氟甲基）苯并嘆。坐 (1.0 g)、1，1’-硫羰基二咪唑（1.09 g)及 EDC(1.32 g)為起始 物製備。LC/MS: m/z 407.9。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs5 3H)。 實例24 : 1-甲基-2·(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑_ 5-甲酸 1-甲基- 2-(6 -三氟1曱基-苯并°塞嗤-2 -基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（434 mg)係根據一般程序E自1-甲基-2-(6-三氟甲 基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸曱酯（765 mg) 及氫氧化链（316 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 393.9。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.77 (bs, 1H), 12.49 (bs, 1H), 8.34-8.14 (m, 2H), 7.93-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (d，1H)，3.64 (bs，3H)。 實例25 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑_ 5-甲酸（2-曱氧基·乙基）-酿胺 卜甲基-2-(6-三氟曱基苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 154031.doc -159- 201136927 唑-5-曱酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（78 mg)係根據一般程序F 自1-甲基-2-(6-三氟甲基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（100 mg)、2-甲氧基-乙胺（21 mg)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 450.9。4 NMR (DMSO-de, 400 MHz): δ 12.45 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d，1H)，3·66 (bs，3H)，3.51-3.39 (m，4H)，3.27 (s, 3H)。 實例26: ^ 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2·基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5·曱酸乙基醯胺（77 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5-甲酸 (100 mg)、乙胺（2 Μ於 THF 中，254 μΙ〇、HBTU(116 mg)及 DIEA(67 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 421.0。咕 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 · (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H)，3.66 (bs，3H), 3.30 (q，2H)，1.13 (t，3H)。 實例27 : 1·甲基-2·(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（2-羥基·乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-羥基·乙基）-醯胺（91 mg)係根據一般程序F自1-曱基-2_(6-三氟甲基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪唑-5- 154031.doc -160- 201136927 曱酸（100 mg)、乙醇胺（17 mg)、HBTU(116 mg)及DIEA(67 μΙ〇為起始物製備。LC/MS:m/z 436.9。1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.46 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.72 (t, 1H)，3.65 (bs，3H)，3.52 (q, 2H), 3.34 (q, 2H)。 實例28 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 φ 甲醋 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸曱酯（842 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-曱胺基-笨曱 酸曱酯（650 mg)、2-胺基-6-氣-苯并°塞。坐（556 mg)、1，1，-硫 羰基二咪唑（715 mg)及EDC(865 mg)為起始物製備。 LC/MS: m/z 373.7。NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 12.39 (bs，1Η)，8.19 (s，1Η)，7.92 (s，1Η)，7.84 (s，1Η)，7.64 (s， 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62 (bs, • 3H)。 實例29 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（250 mg)係根據一般程序E自2-(6-氣-笨并噻唑-2-基胺 基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸甲酯（842 mg)及氫氧化鋰 (379 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 359.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.65 (s, 3H), 154031.doc .161 - 201136927 未觀測到-COOH及-NH質子信號。 實例30 : 2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (2-羥基·•乙基）·醯胺 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（2-羥基-乙基）-醯胺（9 mg)係根據一般程序F自2-(6-氣-苯 并°塞°坐-2-基胺基）-1-曱基·1 H-苯并米〇坐_5-曱酸（90 mg)、乙 醇胺（17 mg)、HBTU(114 mg)及 DIEA(66 μΙ〇 為起始物製 鲁 備。LC/MS: m/z 402.9。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.35 (bs, 1Η), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 4.72 (t，1H)，3.63 (bs，3H)，3.52 (q，2H)，3.34 (q，2H)。 實例31 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (2-甲氧基-乙基）-醯胺 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）· 1-甲基-1H-笨并咪唑-5-甲 · 酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（51 mg)係根據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并-咪唑-5-甲酸（90 mg)、2-曱氧基乙胺（21 mg)、HBTU(114 mg)及 DIEA(66 KL)為起始物製備。LC/MS:m/z416.8。1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.36 (bs，1H)，8·46 (s，1H)，8.06 (s，1H)， 7.91 (s，1H)，7.75 (s，1H), 7.64 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7.38 (dd，1H)，3.62 (bs，3H)，3.50-3.39 (m，4H)，3.27 (s，3H)。 實例32 : 154031.doc • 162· 201136927 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并味唑_5_甲酸 乙基醯胺 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基·1Η-苯并咪峻_5·甲 酸乙基醯胺係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并。塞唾_2_基胺 基）-1-甲基-1H-苯并11米坐-5-甲酸（90 mg)、乙胺（2 Μ於THF 中，251 μ!〇、ΗΒΤυ(114 mg)及 DIEA(66 pL)為起始物製 備。LC/MS: m/z 386.9。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 3.64 (bs，3H)，3.30 (q，2H)，1.13 (t，3H)。 實例33 : 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基_ih-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 2-(5,6-二氟-苯并°塞哇-2 -基胺基）-1-甲基-1H-笨并11米嗤-5-甲酸甲酯（579 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基· 苯曱酸曱酯（650 mg)、2-胺基-5,6-二氟苯并噻唑（560 mg)、1，1'-硫羰基二咪唑（715 mg)及EDC(865 mg)為起始物 製備。LC/MS: m/z 375.8。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.51 (bs，1H)，8.25 (s，1H)，8·19 (s，1H)，7.85 (s，1H)， 7.68 (d，1H)，7.52 (d，1H)，3.86 (s，3H)，3.67 (bs，3H)。 實例34 : 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-iH-苯并咪唑-5-甲酸 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1·甲基-1H-苯并咪唑- 154031.doc •163· 201136927 5-甲酸（265 mg)係根據一般程序E自2-(5,6-二氟-苯并嘆《坐-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯（579 mg)及氩 氧化鋰（260 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 361.9。4 NMR (DMSO-d6j 400 MHz): δ 12.75 (bs, 1H), 12.35 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d，1H)，3.62 (bs，3H)。 實例35 : 2-(5,6-二氟-苯并噻唑_2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酿胺 2-(5,6-二氟-苯并噻唑_2_基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺（55 mg)係根據一般程序F自2-(5,6-二氟-苯 并噻唑-2-基胺基）_ι_甲基_1H-苯并咪唑-5-曱酸（90 mg)、乙 胺（2 Μ於 THF 中，250 μ!〇、HBTU(114 mg)及 DIEA(65 μί) 為起始物製備。LC/MS: m/z 388.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.62 (s, 3H)，3.30 (q，2H)，1·13 (t，3H)。 實例36 : 2_(5,6_二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2-經基-乙基）_酿胺 2_(5,6_二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2-羥基-乙基醯胺（7i mg)係根據一般程序F自2-(5,6-二氟-笨并噻唑_2_基胺基）“_曱基_1H•苯并咪唑_5-甲 酸（90 mg)、乙醇胺（17 mg)、HBTU(114 mg)及DIEA(65 154031.doc -164· 201136927 μΙ〇 為起始物製備。1^/1\^:111/2 404.8。4\]\^(〇1^〇- d6，400 MHz): δ 12.34 (bs, 1Η)，8.38 (s，1Η)，8.05 (s，1Η)， 7.95 (t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.72 (t，1H)，3.62 (bs，3H)，3.52 (q，2H)，3.34 (q，2H)。 實例37 : 2- (5,6-二氟-笨并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_ 甲酸（2-甲氧基-乙基）·醢胺
2- (5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑· 5·甲酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺（60 mg)係根據一般程序f自2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑_5_曱 酸（90 mg)、2-曱氧基乙胺（21 mg)、HBTU(114 mg)及 DIEA(65 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 41 8.9。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.34 (bs, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.77 (d 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H)，3.61 (bs，3H)，3.50-3.39 (m，4H)，3.27 (s，3H)。 實例38 : 3- 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2·基胺基）_3Η·苯并味 唑-5-曱酸甲基醯胺 3- 甲胺基-4-硝基-苯曱酸（ι·ι g)係根據一般程序a自3_氣_ 4- 硝基-苯曱酸（1.0 g)及含甲胺（2 μ於THF中，8·1 mL)之 THF為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟 中使用。 N-曱基-3-曱胺基-4-硝基-苯曱醯胺（4〇7 mg)係根據一般 程序N自3 -曱胺基·4·硝基-苯曱酸（5〇〇 mg)、dppa(550 154031.doc -165- 201136927 μ!〇、DIEA(445 μί)及甲胺（2 Μ 於 THF 中，2.55 mL)為起始 物製備。 4-胺基-N-甲基-3-甲胺基-苯甲醯胺（298 mg，86%)係根 據一般程序B自N-甲基-3-甲胺基-4-硝基-苯曱醯胺（407 mg)及卩〇!/(：(10重量％，40 mg)為起始物製備。粗產物直接 在下一步驟中使用。 3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-苯并咪 唑-5-甲酸曱基醯胺（11 mg)係根據一般程序D自4-胺基-N-甲基-3-曱胺基苯曱醯胺（298 mg)、2-胺基-6_(三氟曱氧基） 苯并噻唑（303 mg)、1，1·-硫羰基-二咪唑（329 mg)及 EDC(398 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 422.9。4 NMR (DMSO-d6j 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.73 (d，1H)，3.63 (bs, 3H)，3.46 (s，3H)。 實例39 : 6-氟-1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 2-氟-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸（750 mg)係根據一般程序A 自2,4-二氟-5-硝基-苯甲酸（1.0 g)及含甲胺（2 Μ於THF中， 2.46mL)之THF為起始物製備。 2·氟-N-(2-曱氧基-乙基）-4-曱胺基-5-硝基-苯甲醯胺係根 據一般程序F自2·•氟-4-甲胺基-5-硝基-苯曱酸（75 mg)、 HBTU(159 mg)、DIEA(92 μι)及 2-甲氧基乙胺（26 mg)為起 始物製備。粗產物不經進一步純化直接在下一步驟中使 154031.doc -166- 201136927 用0 5- 胺基-2-氟-N-(2-曱氧基-乙基）-4-曱胺基-苯曱醯胺（72 mg)係根據一般程序B自2-氟_N_(2_曱氧基-乙基）-4-甲胺基-5-硝基-苯曱醯胺及Pd/c(1〇重量。/。，mg)為起始物製 備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 6- 氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-本并0米。坐-5 -甲酸（2-曱氧基·乙基）-醢胺（41 mg)係根據一般 # 程序D自5-胺基-2-氟-N-(2-曱氧基-乙基）-4-甲胺基-苯甲醯 胺（72 mg)、2-胺基-6-(三氟曱氧基）-苯并噻唑（59 mg)、 Μ’-硫羰基二咪唑（64 mg)及EDC(77 mg)為起始物製備。 LC/MS: m/z 484.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 12.35 (bs，1Η)，8.16 (s，1Η)，7.91 (d，1Η)，7.88 (s，1Η)，7.73 (d， !«), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.51-3.40 (m，4H)，3.30 (s，3H)。 實例40 : ® 6_氣甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-S-甲酸甲酯
2,4·二氟-5-硝基-苯曱酸甲酯（440 mg)係根據一般程序K 自2,4-二氟-5-硝基-笨曱酸（5〇〇 mg)及亞硫醯氣（233 μ!〇為 起始物製備。 2-氧-4-甲胺基_5·硝基-苯曱酸（375 mg)係根據一般程序A 自2,4·二氟-5-硝基-苯曱酸曱酯（440 mg)及甲胺（2 Μ於THF 中’ l〇l mL)為起始物在DMF中製備。 5-胺基-2-氟-4-曱胺基·苯甲酸曱酯（115 mg)係根據一般 154031.doc -167- 201136927 程序B自2-亂-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲g旨（150 mg)及 Pd/C(10重量％，15 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步 純化而在下一步驟中使用。 6-氟-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸甲酯（140 mg)係根據一般程序D自5-胺基-2-氟-4-甲胺基-苯曱酸甲酯（11 5 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧 基）苯并噻唑（115 mg)、l，r-硫羰基二咪唑（126 mg)及 EDC(153 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 441.8。 實例41 : 6-氟-1-甲基-2-(6·三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸 6·氟-1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（121 mg)係根據一般程序E自6-氟-l-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 甲酯（140 mg)及氫氧化鋰（53 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 427.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 8.01 (d，1H)， 7.95 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.65 (s，3H),未觀測到-COOH及-NH質子信號。 實例42 : 6-氟-1-甲基- 2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟嗤-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 6-氟-1-甲基-2-(6·三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-β米"坐-5-曱酸乙基酿胺（65 mg)係根據一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 154031.doc -168 * 201136927 咪唑-5_ 甲酸（100 mg)、乙胺（2 Μ於 THF 中，235 μι)、 HBTU(107 mg)及 DIEA(62 μί)為起始物製備。LC/MS: m/z 454.8。 4 NMR (DMSO-d6，400 MHz)· δ 12.34 (bs，1H) 8.17 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.61 (bs, 3H), 3.33-3.21 (m, 2H), 1.14 (t, 3H) 〇 實例43 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并味 唑-5-甲酸（2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-嗎啉-4-基·乙基）-醯胺（92 mg)係根據一般程序 F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并 咪唑-5-甲酸（100 mg)、4-(2-胺基-乙基）嗎啉（36 gL)、 HBTU(112 mg)及 DIEA(65 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 521.9。 4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs，1H)， 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.85-3.48 (m, 7H), 2.89 (s，2H)，2.73 (s，2H)，2.51-2.48 (m, 4H)。 實例44 : 1-甲基-2-(6•三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-三氟甲氧基-乙基）-醢胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-三氟曱氧基-乙基）-醯胺（87 mg)係根據一般程 序F自1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨并噻唑-2-基胺基）·1Η-笨 154031.doc • 169- 201136927 并咪唑-5-甲酸（100 mg)、2-(三氟甲氧基）乙胺鹽酸鹽（45 mg)、HBTU(112 mg)及 DIEA(65 gL)為起始物製備。 LC/MS: m/z 520.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1Η), 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H)，7.74 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7.36 (d，1H)，4.23 (t，2H)， 3.81-3.55 (m，5H)。 實例45 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-苯并咪 唑-5-甲酸（2-羥基-2-甲基-丙基）-醯胺 1 -胺基-2-曱基-丙-2-醇（244 mg)係根據一般程序G自丙_ 氰醇（3.34 g)及氫化鋰鋁（3.13 g)為起始物製備。 1-甲基- 2-(6-三氟甲氧基-苯并售β坐-2-基胺基）-1H-苯并味 β坐-5-曱酸（2-經基-2-甲基-丙基）-酿胺（97 mg)係根據一般程 序F自1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯 并p米°坐-5-曱酸（100 mg)、1-胺基-2·甲基-丙-2 -醇（24 mg)、 HBTU(112 mg)及DIEA(65 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 480.9。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.39 (bs，1H)， 8.18 (t，1H)，8.10 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)} 4.60 (s, 1H), 3.64 (s, 3H)，3.29 (d，2H)，1.14 (s，6H)。 實例46 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_1H-苯并咪 唑-5-曱酸[2-(2-羥基-乙氧基）-乙基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2·基胺基）_1H-苯并咪 154031.doc -170- 201136927 唑-5·甲酸[2-(2-羥基-乙氧基）-乙基]-醯胺（220 mg)係根據 一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸（250 mg)、2-(2-胺基乙氧基）乙醇（71 mg)、HBTU(279 mg)及 DIEA(160 μΙ〇 為起始物製備。 LC/MS: m/z 496.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1Η), 8.47 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.61 (t, 1H), 3.64 (s，3H)，3.57 (t，2H)，3.51 (t，2H)，3.49-3.41 (m，4H)。 實例47 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η·苯并咪 唑-5-曱睃[2-(2-氟-乙氧基）-乙基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-氟-乙氧基乙基]-醯胺（53 mg)係根據一般 程序Η自1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2·(2-羥基·乙氧基）-乙基]-醯胺（50 mg)及 三氟化雙（2_曱氧基乙基）胺基硫（47 μ!〇為起始物製備。 LC/MS: m/z 498.9。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 12.39 (bs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.62 (m，2H)，7.49 (d，1H)，7.36 (d，1H)，4.63-4.46 (m，1H)， 3.80-3.69 (m，2H)，3.68-3.52 (m，6H), 3.46 (q，2H)。 實例48 ·· 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基苯并咪 唑-5-甲酸（呋喃-2_基甲基）_醯胺 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-lH-苯并咪 154031.doc -171 - 201136927 唑-5-甲酸（呋喃-2-基曱基）-醯胺（108 mg)係根據一般程序F 自1-曱基- 2- (6-三氟曱氧基-苯并°塞〇坐-2-基胺基）-1Η-苯并0米 唑-5-甲酸（100 mg)、糠胺（26 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μ!〇為起始物製備。LC/MS: m/z 489_0。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (s5 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (ds 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.48 (d，2H)，3.62 (s，3H)。 實例49 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（【M]二噁烷-2-基甲基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（[1，4]二噁烷-2-基甲基）-醯胺（88 mg)係根據一般 程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-ΐΗ· 苯并咪唑-5-曱酸（1〇〇 mg)、c-[l，4]二噁院-2-基-曱胺（32 mg)、HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μ!〇 為起始物製備。 LC/MS: m/z 508.8。咕 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs，1Η)，8.52 (s，1Η)，8·09 (s，1Η)，7.93 (s，1Η)，7.87-7.61 (m，2H)，7.49 (d，1H)，7.37 (d，1H)，3.85-3.21 (m，12H)。 實例50 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 嗓-5-甲酸（(S)-2-經基-丙基）-酿胺 1-甲基- 2-(6-三敗曱氧基-苯并°塞°坐-2-基胺基）-1Η-笨并π米 唾-5-甲酸（(S)-2-經基-丙基）-醯胺（70 mg)係根據一般程序f 154031.doc •172· 201136927 自1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基-胺基）-1Η-笨并 咪唑-5-曱酸（100 mg)、（S)-(+)-l-胺基-2-丙醇（20 mg)、 HBTU(111 mg)及 DIEA(64 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.39 (s，1H)， 8.36 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.87-3.78 (m，1H)，3·64 (bs，3H)，3.27-3.20 (m，2H)，1.09 (d，3H)。 實例51 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氣基-苯并嗟吐-2 -基胺基）-1Η-苯并味 唑-5-甲睃（(R)-2-羥基-丙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2·基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（(R)-2-羥基-丙基）-醯胺（78 mg)係根據一般程序F 自1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基-胺基）-lH-笨并 咪 °坐-5-曱酸（100 mg)、（R)-(-)-l-胺基-2-丙醇（20 mg)、 HBTU(111 mg)及 DIEA(64 gL)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.39 (s，1H)， 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.65 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d5 1H), 4.77 (d, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.64 (bs，3H)，3.26-3.19 (m，2H)，1.09 (d，3H)。 實例52 : 1-甲基-2-(6-二氟甲氧基-苯并嘆嗤_2-基胺基）_1珏-苯并味 唑-5_甲酸（反-4-羥基-環己基）_醯胺 1-曱基-2-(6-二氟曱氧基-苯并β塞唾_2_基胺基苯并咪 唑-5-甲酸（反-4-羥基-環己基醯胺（42 mg)係根據一般程序 154031.doc •173- 201136927 F自1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 味°坐-5-曱酸（75 mg)、反-4-胺基-環己醇（23 mg)、 HBTU(84 mg)及 DIEA(48 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 506.8。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.40 (s，1H)， 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.64 (bs, 3H), 3.46-3.35 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.39 (q，2H)，1.26 (q，2H)。 實例53 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸(四氫-呋喃-2-基甲氧基）-乙基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基•苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[2-(四氫-呋喃-2-基曱氧基）-乙基]-醯胺（21 mg)係 根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（75 mg)、2-(四氫-呋喃-2-基曱 氧基）-乙胺（29 mg)、HBTU(84 mg)及 DIEA(48 μΙ〇 為起始 物製備。LC/MS: m/z 536.8。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.98-3.90 (m，1H)，3.79-3.68 (m，2H)，3.64 (bs，3H)，3.61-3.52 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 5H), 1.94-1.68 (m, 2H), 1.60-1.47 (m，1H) 〇 實例54 : 1-甲基-2-(6-三氣甲氧基-苯并咳嗤-2-基胺基）-1Η-苯并味 154031.doc • 174· 201136927 唑-5-甲酸（2-乙氧基-丙基）-酿胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-苯并咪 唑-5 -甲酸（2-乙氧基_丙基）_醯胺（3 1 mg)係根據一般程序F 自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并咪 唑-5-甲酸（75 mg)、2-乙氧基-丙胺（21 mg)、HBTU(84 mg) 及 DIEA(48 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 494.7。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.79-3.43 (m, 5H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.29-3.18 (m，1H)，1.14-1.08 (m，6H)。 實例55 : 2- ({【l-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基）_嗎啉-4-甲酸第三丁酯 2_({[1_甲基- 2- (6-三氟甲氧基-苯并°塞。坐-2-基胺基）-1Η_ 苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜曱基）_嗎啉-4-曱酸第三丁酯（76 mg)係根據一般程序ρ自1-曱基-2-(6-三氟-甲氧基-苯并噻 唾-2-基胺基）_1Η·苯并咪唑_5_甲酸（75 mg)、2-胺基曱基-嗎 啉-4-甲酸第三丁酯（44 mg)、hbTU(84 mg)及 DIEA(48 μ!〇 為起始物製備。LC/MS·· m/z 607.9。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (s，1H)，8.59 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.92 (s, 1H), 7.85-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.95- 3- 78 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.44-3·35 (m，4H)，1.22 (s，9H)。 實例56 : 154031.doc • 175- 201136927 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（嗎啉-2-基甲基）-醯胺鹽酸鹽 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（嗎啉-2-基甲基）-醯胺二鹽酸鹽（57 mg)係根據一 般程序L自2-({[1-曱基-2-(6-三氟-曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-甲基）-嗎啉-4-甲酸第三丁 酯（63 mg)及HC1(4 Μ於二噁烷中，260 μ!〇為起始物製備。 LC/MS: m/z 507.7。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 9.37 · (bs, 2Η)，8.68 (t，1Η)，8.11 (s，1Η)，7.95 (s，1Η), 7.80 (d， 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.52-3.31 (m, 2H), 3.28 (d, 1H)，3.18 (d，1H)，3.06-2.90 (m，1H)，2.80 (q，1H)。 實例57 : 6-氟-1-甲基-2-(6-三氣甲氧基-苯并嘆峻-2-基胺基）-1 H-苯 并咪唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺 6 -氟-1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟》坐-2-基胺基）-1Η- _ 苯并-咪唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（52 mg)係根據一般 程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（75 mg)、2-乙氧基乙胺（17 mg)、 HBTU(80 mg)及 DIEA(46 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 498.7。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.35 (bs，1H)， 8.14 (d，1H)，7.92 (s，1H)，7.89 (d，1H)，7.73 (d，1H)，7.50 (d，1H)，7.37 (s，1H)，3.60 (bs，3H)，3.56-3.41 (m，6H)，1.14 (t，3H)。 154031.doc -176· 201136927 實例58 : 6-敦-1-甲基-2-(6-三氣甲氧基-苯并嗟咕-2-基胺基）-1Η -苯 并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醢基甲基-醢胺 6 -氟-1-曱基-2-(6-二氟甲氧基-苯并n塞β坐-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸二曱基胺甲醯基甲基-醯胺（32 mg)係根據 一般程序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（75 mg)、甘胺酸二曱基醯胺乙 酸鹽（32 mg)、HBTU(80 mg)及 DIEA(46 μΙ〇為起始物製 備。LC/MS: m/z 511.7。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1Η), 8.19-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.18 (d, 2H), 3.61 (bs, 3H), 3_01 (s, 3H), 2.89 (s，3H)。 實例59 : 6 -說-1-甲基-2-(6-二襄甲氧基-苯并嘆嗤-2-基胺基）-1Η -苯 并咪唑-5-甲酸（2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺 6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-笨并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺（21 mg)係根據一 般程序F自6-氟-1-曱基-2-(6-三氟·甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-笨并咪唑-5-甲酸（75 mg)、4-(2-胺乙基）嗎啉（25 mg)、HBTU(80 mg)及 DIEA(46 μί)為起始物製備。LC/MS: m/z 539.7。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs， 1Η)，9.54 (s，1Η)，8·41 (s，1Η)，7.95 (s，1Η)，7.74 (s，1Η)， 7.56 (s，1H)，7.36 (d，1H)，4.01 (d，2H)，3.80-3.51 (m，7H)， 3.25-3.09 (m，2H)，2.53-2.49 (m，4H)。 154031.doc -177· 201136927 實例60 : 6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸（2-羥基·丙基）-醯胺 6-氟-1-甲基-2-(6•三氟曱氧基-苯并β塞唾_2_基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（2-羥基-丙基）-醯胺（52 mg)係根據一般程 序F自6-氣-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并》塞〇坐_2_基胺基）-1H-苯并0米唾-5-曱酸（75 mg)、1-胺基_2·丙醇（15 mg)、 HBTU(80 mg)及 DIEA(46 μι)為起始物製備。LC/MS: m/z 484.7。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.93 (bs，1H)， 12.35 (bs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.61 (bs，3H)，3.29-3.17 (m，2H)，1.10 (d，3H)。 實例61 : 6-甲氧基-1-甲基_2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟唑_2_基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 2-甲氧基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸曱酯（12〇 mg)係根據 一般程序A自2-氟-4-甲胺基-5-墙基-苯甲酸曱酯（2〇〇 mg)及 甲醇鈉（190 mg)為起始物在DMF中製備。 5-胺基-2-甲氧基-4-甲胺基-苯曱酸甲酯（95 mg)係根據一 般程序B自2-甲氧基-4-曱胺基-5-石肖基-苯甲酸甲g旨（12〇 mg) 及Pd/C(10重量％，12 mg)為起始物製備，粗產物不經進一 步純化而在下一步驟中使用。 6 -曱氧基-1-甲基- 2- (6-三氟甲氧基-苯并嗟唾_2_基胺美）_ 1H-苯并咪唑_5_曱酸甲酯（80 mg)係根據一般程序〇自5_胺 154031.doc -178· 201136927 基-2-甲氧基-4-甲胺基-苯曱酸甲酯（95 mg)、2·胺基-6-(三 氟曱氧基）苯并噻唑（82 mg)、1，1’-硫羰基二咪唑（90 mg)及 EDC(108 mg)為起始物製備。LC/MS·· m/z 453.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.24, (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.90 (s, 3H)，3·80 (s，3H)，3.64 (s，3H) 〇 實例62 : 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸（60 mg)係根據一般程序E自6-甲氧基-1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸曱酯（80 mg)及氫氧化鋰（30 mg)為起始物製備。 LC/MS: m/z 439.8。 實例63 : 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5·甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸二甲基胺曱醯基曱基-醯胺（37 mg)係 根據一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并 噻唑-2-基胺基）_1仏苯并咪唑_5_曱酸（60 mg)、甘胺酸二曱 基醯胺乙酸鹽（25 mg)、HBTU(63 mg)及DIEA(36 μί)為起 始物製備。LC/MS: m/z 523.7。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.29 (bs, 1H), 8.84 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 154031.doc •179- 201136927 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.04 (s，3H)，3.65 (s，3H)，3.00 (s，3H)，2.91 (s，3H)。 實例64 : 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺（37 mg)係根據一般程序F自 6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并-噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸（75 mg)、乙胺（2 Μ於THF中，171 μΙ〇、HBTU(78 mg)及 DIEA(45 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 466.7。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.25 (s，1Η)， 8.22 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.39-3.30 (m, 2H), 1.14 (t，3H)。 實例65 : 6-甲氧基_1-甲基-2-(6_三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（72 mg)係根據 一般程序F自6-曱氧基-1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_ 2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（75 mg)、2-乙氧基乙胺（17 mg)、HBTU(78 mg)及 DIEA(45 μΙ〇 為起始物製備。LC/MS: m/z 510.7。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.27 (s，1Η)， 8.34 (t，1Η)，8.16 (s，1Η)，7.90 (s，1Η)，7.71 (d，1Η)，7.35 154031.doc 180· 201136927 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.56-3.43 (m，6H)，1.16 (t，3H)。 實例66 : 6-甲氧基-1·甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑_5_甲酸（2-嗎啉-4-基-乙基）_醯胺 甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑_5·甲酸（2_嗎啉_4-基-乙基）-醯胺（69 mg)係根 據一般程序F自6-甲氧基-1-曱基-2-(6-三氟-曱氧基-苯并噻 唑-2-基胺基）_1H-苯并咪唑-5-甲酸（75 mg)、4-(2-胺乙基） 嗎啉（25 mg)、HBTU(78 mg)及 DIEA(45 pL)為起始物製 備。LC/MS: m/z 551·7。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.27 (bs, 1Η), 8.50 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76-3.55 (m，7H)，3.38-3.27 (m, 4H), 2.52-2.49 (m，4H)。 實例67 : 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2_甲氧基-乙基）_醯胺 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）· 1H-苯并咪唑-5-曱酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺（55 mg)係根據 一般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟-曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（75 mg)、2-甲氧基-乙胺（14 mg)、HBTU(78 mg)及DIEA(45 μ!〇為起始物製備。LC/MS: m/z 496.7。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.26 (s，1Η)， 8.32 (s, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.34 154031.doc -181- 201136927 (S, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.51-3.47 (m，4H), 3.31 (s，3H)。 實例68 : 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并嘆啥-2-基胺基）-1H-苯并味唾·5_甲酸（2-經基·丙基）-酿胺 6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并-咪唑_5_曱酸（2_羥基-丙基）·醯胺（56 mg)係根據一 般程序F自6-甲氧基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（75 mg)、1-胺基-2-丙醇（14 mg)、HBTU(78 mg)及 DIEA(45 μΙ〇 為起始物製備。LC/MS: m/z 496.6 ° *H NMR (DMSO-d6j 400 MHz): δ 12.27 (s, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H)，1.10 (d，3H)。 實例69 : 6-二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2-基胺基）· 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 2-二乙胺基-4-甲胺基-5-硝基-苯曱酸甲酯（ι·2 g)係根據 一般程序A自2-氟-4-曱胺基-5-硝基-苯曱酸曱酯（1.〇 g)及二 乙胺（683 gL)為起始物在DMF中製備。 5-胺基-2-二乙胺基-4-甲胺基-苯曱酸甲酯（ι·〇15 g)係根 據一般程序B自2-二乙胺基-4-甲胺基-5-硝基-苯甲酸甲能 (1_2 g)及Pd/C(10重量％，120 mg)為起始物製備。粗產物 154031.doc -182· 201136927 不經進一步純化而在下一步驟中使用。 6-二乙胺基-1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-笨并噻唑_2_基胺 基HH-苯并咪唑-5-甲酸曱酯（1.26 g)係根據一般程序〇自 5- 胺基-2-二乙胺基-4-曱胺基-笨甲酸甲酯（1〇15 mg)、2_胺 基-6-(二氟曱氧基）苯并嗟嗤（656 mg)、1，1，_硫魏基二咪唾 (714 mg)及 EDC(865 mg)為起始物製備。lc/MS: m/z 494.9。’H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.21 (bs，1H)， 7.90 (s, 1H), 7.80-7.56 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.81 (s，3H)，3.62 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 4H)，0.96 (t, 6H)。 實例70 : 6- 二乙胺基-1-甲基-2-(6-三氣甲氧基-苯并嗟嗤_2-基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-甲酸 6 -二乙胺基-1-曱基-2-(6 -三；氟甲氧基-苯并嗟坐_2_基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（175 mg)係根據一般程序Ε自6-二 乙胺基-1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-苯并咪。坐-5-甲酸甲酯（300 mg)及氫氧化链（102 mg)為起始 物製備。LC/MS: m/z 480.9。】H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.45 (bs, 1Η), 8.25 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.62 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.41- 3.25 (m, 4H)，0.94 (t, 6H),未觀測到-COOH質子信號。 實例71 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·3Η_咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸乙酯 6-曱胺基-5-硝基-菸鹼酸乙酯（911 mg)係根據一般程序a 154031.doc •183· 201136927 自6-氣-5-硝基·菸鹼酸乙酯（1.0 g)及甲胺（2 Μ於THF中， 3.25 mL)為起始物在DMF中製備。 5-胺基-6-甲胺基-菸鹼酸乙酯（723 mg)係根據一般程序B 自6-甲胺基-5-硝基-菸鹼酸乙酯（911 mg)及Pd/C( 10重量 %，90 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 一步驟中使用。 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5_b]0比。定-6_曱酸乙酯（56〇 mg)係根據一般程序D自5-胺 鲁 基-6-甲胺基-菸鹼酸乙酯（723 mg)、2-胺基-6-(三氟曱氧基） 苯并噻唑（735 mg)、1，1·-硫羰基二咪唑（802 mg)及EDC(969 mg)為起始物製備。LC/MS:m/z 437.8。lHNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37(d, 1H), 4.33 (q, 2H), 3.65 (s，3H), 1.36 (t，3H)。 實例72 : 3-曱基-2-(6-三襄甲氧基-苯并嘆嗤-2 -基胺基）-3 H-味咕并 _ 【4,5-b】吡啶-6-甲酸 3 -甲基- 2-(6-三氟甲氧基-苯并嘴"坐-2-基胺基）-3H-咪°坐并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸（58 mg，62%)係根據一般程序Ε自3-曱 基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并[4,5-b] °比咬-6-曱酸乙醋（100 mg)及氫氧化链（38 mg)為起始物製 備。LC/MS: m/z 409.7。NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ 13.00 (s，1Η)，8.16 (s，1Η)，7.95 (d，1Η)，7.86 (dd，1Η)， 7.65 (d，1H)，7·52 (d，1H)，7.37 (d，1H)，3.68 (s，3H)。 154031.doc •184- 201136927 實例73 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶甲酸（2-甲氧基-乙基醢胺 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶_6_甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（38 mg)係根據一 般程序F自3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并[4,5-b] »比啶-6-曱酸（58 mg)、2-甲氧基乙胺（12 mg)、HBTU(65 mg)及 DIEA(37 μί)為起始物製備。LC/MS: m/z 466.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49 (t，1Η)， 8.09 (s，1Η)，7.94 (s，1Η)，7.78 (d，1Η)，7·64 (d，1Η)，7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.29 (s，3H)。 實例74 : 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸二曱基胺甲醯基甲基-醯胺 3-曱基-2·(6·三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸二曱基胺曱醯基曱基-醯胺（25 mg)係根 據一般程序F自3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸（48 mg)、甘胺酸二甲基 醯胺乙酸鹽（21 mg)、HBTU(53 mg)及DIEA(31 μΙ〇為起始 物製備。LC/MS: m/z 493.8。'H NMR (DMSO-d6，400 MHz)： δ 8.46 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (S} 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (bs，3H)，3.03 (s，3H)，2·87 (s，3H)。 154031.doc -185· 201136927 實例75 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醢胺 3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-曱酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（52 mg)係根據一 般程序F自3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2·基胺基）-3H-咪唑并[4,5-b]〇比啶-6-甲酸（75 mg)、2-乙氧基乙胺（18 mg)、HBTU(83 mg)及 DIEA(48 μ!〇為起始物製備。LC/MS: m/z 480.7。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.41 (bs， 1Η)，8.47 (t，1Η)，8·09 (s，1Η)，7.93 (s，1Η)，7.76 (d，1Η)， 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.56-3.39 (m, 6H), 1.13 (t，3H)。 實例76 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 【4,5-b]吡啶-6-甲酸乙基醯胺 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸乙基醯胺（58 mg)係根據一般程序F自3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸（75 mg)、2-乙胺（2 Μ於 THF 中，183 μΙ〇、HBTU(83 mg)及DIEA(48 μΐ^)為起始物製備。LC/MS: m/z 436.6。*H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.39 (bs， 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.23 (m, 2H), 1.15 (t，3H) 〇 154031.doc -186 - 201136927 實例77 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_3H_咪唑并 [4,5-b】吡啶-6-甲酸（2-嗎淋-4-基-乙基）_酼胺 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑_2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶_6_甲酸（2·嗎啉-4-基-乙基）-醯胺（28 mg)係根據 一般程序F自3-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并-噻唑-2-基胺 基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-曱酸（75 mg)、4-(2-胺乙基）嗎 鲁 琳（26 mg)、HBTU(83 mg)及 DIEA(48 μ!〇為起始物製備。 LC/MS: m/z 466.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.39 (bs, 1Η), 8.48 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.81-7.66 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.83-3.23 (m, 11H)，2.51-2.48 (m，4H)。 實例78 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 【4,5-b]吡啶-6-甲酸（2-羥基-丙基）-醯胺 φ 3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-咪唑并 [4,5-b]吡啶-6-甲酸（2-羥基-丙基）-醯胺（56 mg)係根據一般 程序F自3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-口米0坐并[4,5-b]»比咬-6-甲酸（75 mg)、1-胺基-2-丙醇（15 mg)、HBTU(83 mg)及 DIEA(48 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 466.7。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8·36 (s，1Η)， 8.10 (s, 1Η), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.89-3.77 (m, 1H), 3.64 (s，3H)，3.27-3.16 (m，2H)，1.10 (d，3H) » 154031.doc .187- 201136927 實例79 : {【1-甲基-2-(6·三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η·苯并咪 唑-5-羰基】-胺基乙酸甲酯 {[1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-羰基]-胺基卜乙酸曱酯（36 mg)係根據一般程序F使 用卜甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 °坐-5 -甲酸（41 mg)、甘胺酸甲@旨（27 mg)、HBTU(3 8 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 481。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.03 (d, 2H), 3.65 (s_，3H),及 3.62 (s, 3H) » 實例80 : 1-甲基-2-(6-三氧甲氧基-苯并嗟嗅-2 -基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-酿胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺（41 mg)係根據一般程 序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（41 mg)、2-胺基-N，N-二曱基-乙醯胺 (0.33 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 494 〇 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.42 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 4.11 (d5 2H), 3.63 (s，3H)，及 3.00 (d，6H)。 實例81 : 154031.doc • 188· 201136927 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸（(S)-l·乙基胺甲醯基-乙基）-醮胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-笨并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（（S)-l-乙基胺曱醯基-乙基）-醯胺（37 mg)係根據 一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-笨并咪唑-5-曱酸（41 mg)、（S)-2-胺基-N-乙基-丙醯 胺（0.37 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 508。’H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.38 (d，1H)， 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.86 (br, 1H), 7.73 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.46 (p, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.12-3.09 (m，2H), 1.34(d，3H),及 1.04(t，3H)，未觀測到 NH 質子信 號。 實例82 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2 甲胺基-乙基釀胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑基胺基）-1H-苯并咪 唑-5-甲酸（2-二甲胺基-乙基）-醯胺（42 mg)係根據一般程序 F使用1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻°坐_2-基胺基）-1Η·苯 并0米 °坐-5 -甲酸（41 mg)、Ν，Ν-二甲基-乙二胺（0.29 ml)、 HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 480。 NMR (DMSO-d6, MHz): δ 8.16 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.41 (t, 1H)，2.17 (s, 6H)。 154031.doc -189· 201136927 實例83 : {【1-甲基-2-(6·三氟甲氧基-苯并嘆嗅-2-基胺基）-1Η-苯并啼 唑-5-羰基】-胺基}-乙酸 {[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-羰基]-胺基卜乙酸（211 mg)係根據一般程序E自 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-笨并咪唑_ 5-羰基]-胺基}-乙酸曱酯（240 mg)及LiOH(1.0 ml，於水中 之2·0Ν溶液）為起始物製備。LC/MS: m/z 467。 實例84 : 1·甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑_ 5-甲酸甲基醢胺 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸甲基醯胺（29 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（39 mg)、甲胺（0.2 m卜於 THF 中之 2.0 Μ溶液）、HBTU(3 8 mg) 及 DIEA(0.2 ml)製備。LCMS : m/z 407 ;及丨H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.52 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H)，3.57(s，3H),及 2.87(d，3H)。 實例85 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基·苯并噻唑·2-基胺基）-iH-苯并咪唑_ 5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺
1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）_醯胺（36 mg)係根據一般程序F 154031.doc -190· 201136927
使用卜曱基-2-(6-三氟曱基-苯并。塞也-2-基胺基）· 111-苯并-°米。坐-5-甲酸（39 mg)、2-乙氧基-乙胺（0.1 ml)、HBTU(3 8 mg)及 DIEA(〇.l ml)製備。LCMS : m/z 465 ;及丨H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (d, 1H)，7.66 (d，1H), 7.44 (br，2H)，7.36 (d，lH)，7.30 (dd，1H)， 3.61 (s，3H)，3.46 (q，2H)，3.41 (t，2H)，2.82 (m 2H)，及 1.07 (t，3H)。 實例86 : 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸曱基醯胺（26 mg)係根據一般程序F使用2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（36 mg)、 甲胺（0.2 ml，THF 中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LCMS : m/z 375 ; &1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.60 (d，1H)，7.49 (m，2H)，7.29 (d，1H)，3.62 (s，3H)，及 2·80 (d，3H)。 實例87 : 2-(5,6-二氟-苯并嘍唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1·甲基-1H-苯并咪唑_ 5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-酿胺（31 mg)係根據一般程序F使用 2-(5,6-二氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-曱 154031.doc -191 - 201136927 酸（36 mg)、2-乙氧基乙胺（0.1 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LCMS : m/z 433 ; &1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.46 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (t，2H), 2.88 (m，4H)，及 1.09 (t，3H)。 實例88 : 2-(6-氮-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 甲基醯胺 1-甲基-2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲 酸甲基醯胺（30 mg)係根據一般程序F使用1-甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪唑-5-甲酸（36 mg)、曱胺 (0.2 ml，於 THF 中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LCMS : m/z 373 ; &1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.63 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.71 (t，1H) 7.52 (d，1H)，7.22 (m 2H)，5.24 (m，1H)，3.65 (s，3H)，及 2.81 (d，3H) » 實例89 : 2-(6-氣-苯并噻唑_2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (2·乙氧基-乙基）_醯胺 1 -甲基-2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱 酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（33 mg)係根據一般程序F使用1-甲 基-2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（36 11^)、2-乙氧基-乙胺（〇.11111)、1^1'1；(38 11^)及01£八(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 431 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 154031.doc •192· 201136927 MHz): δ 8.26 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.56 (br, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 3_46 (q，2H)，3.38 (m 2H)，3.24 (t, 2H),及 1.08 (t，3H)。 實例90 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η_苯并咪 唑-5-甲酸（1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基）-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（1-曱烷磺醯基-哌啶-4-基）-醯胺（42 mg)係根據一 般程序F使用1_曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-曱酸（41 mg)、1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基胺 (60 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 570 = !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.82(111，2^1),1.83(111，2印，及1.62(111，211)，未觀測到2個-NH質子信號。 實例91 : {[1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5·羰基】-胺基卜乙酸第三丁酯 {[1-曱基- 2-(6-三默曱氧基-苯并<»塞〇坐-2-基胺基）-1Η-笨并 咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸第三丁酯（41 mg)係根據一般程序 F使用1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-曱酸（41 mg)、甘胺酸-第三丁酯（44 mg)、 HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 523。 154031.doc -193- 201136927 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (t, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H)，7.31 (d，1H)，3.90 (d, 2H), 3.65 (s，3H)，及 1.42 (s， 9H)。 實例92 : 4-{[l-甲基-2·(6-三氟甲氧基-苯并嘍吐基胺基>_1Η·苯并 咪唑-5-羰基】-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酿 4-{[1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并嗟°坐-2·基胺基笨 并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（46 mg)係根 據一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（41 mg)、4-胺基-哌啶-1_甲酸第 三丁酯（67 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。 LC/MS: m/z 592。'H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.97 (br, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 (m，2H)，1.81 (m，2H)，1.42 (s，9H)，及 1.41 (m，2H)， 未觀測到2個-NH質子信號》 實例93 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）1H苯并咪 唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽睃盥 1-甲基-2-(6-二氟曱氧基笨并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5·甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽（15爪幻係根據一般程序l 使用4_{[1-甲基_2♦三氣甲氧基_苯并。塞。坐乂基胺基）_ih_ 苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜哌啶_丨_甲酸第三丁酯（3〇 及 154031.doc -194. 201136927 鹽酸（0.1 ml，於二噁烷中之4·0 N溶液）製備e lC/MS: m/z 492 o NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 9.2l (br，1H)，9.00 (br，1H)，8.42 (m，1H)，8.06 (s，1H)，7.90 (s，ih)，7.72 (br， 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 2.92 (q，4H)，及 1.79 (m，2H)。 實例94 : 3-{【1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑·2-基胺基）-iH-苯并 咪唑-5-羰基】-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯 3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟唾-2-基胺基）-1Η-笨 并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（44 mg)係根 據一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2-基 胺基）-1Η-苯并咪唾-5 -曱酸（41 mg)、3-胺基·派咬-1-甲酸第 三丁酯（67 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。 LC/MS: m/z 592。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8·22 (m，1H)，8.06 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.73 (br，1H)，7.53 (br， 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (m，2H)，2.80 (m，2H)，1.81 (m，1H)，及 1.39 (s，9H)及 1.03 (d，4H)。 實例95 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）·1Η_苯并咪 唑-5-甲酸哌啶-3-基酿胺鹽酸蜜 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唾-5-甲酸哌啶-3·基醯胺鹽酸鹽（13 mg)係根據一般程序L 使用3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_1Η· 154031.doc -195- 201136927 苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（30 mg)及 鹽酸（0.1 nU’於二噁烷中之4.0 N溶液）製備。LC/MS: m/z 492。 實例96 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（噻唑-2-基甲基）-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（噻唑-2-基甲基）-醯胺（44 mg)係根據一般程序F 使用卜甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸（41 mg)、2-胺基曱基·噻唑（38 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 506。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.36 (br, 1H)，8.13 (s，1H)，7.93 (s， 1H), 7.82 (br, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (d，1H)，4.77 (d，2H)，及 3.67 (s，3H)。 實例97 : 3-{[l-甲基-2·(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-羰基卜胺基}丙酸甲酯 3-{[1·甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸曱酯（33 mg)係根據一般程序F 使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并-咪唑-5-甲酸（41 mg)、3-胺基-丙酸甲酯（35 mg)、 HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 495。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53 (t, 1H), 8.12 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.38 154031.doc -196- 201136927 (d，1H)，3.65 (s，3H)，3.62 (s，3H)，3.04 (m，2H)，及 2.62 (t， 2H)。 實例98 : 3-{[2-(6-二氟甲氧基-苯并噻唑2·基胺基）4甲基_1H苯并 咪唑-5_羰基】-胺基}-丙酸 3- {[2-(6-二氟曱氧基-苯并噻唑_2·基胺基曱基_1H-苯 并咪唑-5-羰基]-胺基丙酸（2〇〇 mg)係根據一般程序E自3_ ® {[2·(6_二氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_ι·甲基-1H-苯并_ 咪唑-5-羰基]-胺基卜丙酸曱酯（24? mg)及u〇H(1 〇爪丨，於 水中之2·0 N溶液）為起始物製備。lc/MS: m/z 481。丨Η NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.51 (t, 1Η), 8.10 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.46 (d，1H), 7.34 (d，1H)，3.63 (s，3H)，3.46 (m，2H)，及 2.58 (t, 2H)，未觀測到-COOH質子信號。 實例99 : ® 1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-ih-苯并味 唑-5-甲酸甲酯 4- 甲胺基-3-確基-苯甲酸甲醋（822 mg)係根據一般程序a 自4-氣-3-硝基苯曱酸甲酯（1.0 g)及甲胺（2 Μ於THF中， 6·95 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化 而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-曱胺基-苯甲酸甲酯（677 mg)係根據一般程序b 自4-甲胺基-3-硝基-苯曱酸甲酯（822 mg)及Pd/C(10重量 %，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 154031.doc • 197· 201136927 一步驟中使用。 Ϊ -曱基-2-(5-三氟甲氧基-苯并嗟<»坐-2-基胺基）-ih-苯并咪 "坐-5-甲酸甲酯（1.35 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-曱胺 基-苯曱酸曱酯（0.9 g)、2-胺基-5-(三氟甲氧基）苯并噻唑 g)、ι，ι·_ 硫羰基二咪唑（1.07 g)及 edc(1.15 g)為起始 物製備。LC/MS: m/z 424 » NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (Sj 1H)} 7.92 (s, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H)，7.50 (d，1H)，7.36 (d，2H)，3.66 (s，3H)，及 3.58 (s， 3H)。 實例100 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1 η-苯并喃 唑-5-甲酸（2-乙醯胺基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 0坐-5-甲酸（2-乙醯胺基-乙基）-酿胺（44 mg)係根據一般程序 F使用1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ih-苯 并咪唑-5-甲酸（41 mg)、N-(2-胺基-乙基）-乙醯胺（34 mg)、 HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 494。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (br, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (d, 1H)，3.62 (s，3H)，3.22 (t，4H),及 1.81 (s，3H)，未觀測 到-NH質子信號。 實例101 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）·1Η-苯并味 峻-5-甲酸（2 -甲基硫基·乙基）-酿胺 154031.doc •198· 201136927 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5·甲酸（2-曱基硫基-乙基）-醯胺（82 mg)係根據一般程序 F使用卜曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸（82 mg)、2-甲硫基-乙胺（30 mg)、HBTU(76 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 483。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.48(9,211)，2.68〇,211)，及2.12(3,311)，未觀測到以11質 子信號。 實例102 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸（2-甲烷磺醯基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-曱磺醯基-乙基）-醯胺（3 7 mg)係根據一般程序 Μ使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基HH-苯 并咪唑-5-曱酸（2-甲基硫基-乙基）-醯胺（48 mg)及過氧乙酸 (0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液）製備。LC/MS: m/z 515 « ln NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 及 3.06 (s, 3H)。 實例103 : (2-{[l-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5·羰基卜胺基}-乙基）-胺基甲酸第三丁酯 154031.doc • 199- 201136927 (2-{[l-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2·基胺基）_1Η· 苯并咪唑-5-羰基]•胺基}-乙基）-胺基曱酸第三丁酯（92 mg) 係根據一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_ 2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（82 mg)、（2-胺基-乙基）-胺 基曱酸第三丁酯（64 mg)、HBTU(76 mg)及 DIEA(0.2 ml)製 備。LC/MS: m/z 552。4 NMR (DMSO，d6，400 MHz): δ 8.40 (br，1H)，8.06 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.73 (m，2H)，7.46 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (s, 3H)，3.14-3.09 (q，2H)，及 1.36 (s，9H)，未觀測到-NH 質子 信號。 實例104 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-胺基-乙基）-醢胺鹽酸鹽 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-胺基-乙基）-醯胺鹽酸鹽（27 mg)係根據一般程 序L使用（2-{[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基）-胺基曱酸第三丁酯 (55 mg)及鹽酸（0.1 ml，於二噁烷中之4.0 N溶液）製備。 LC/MS: m/z 452。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 8.63 (br, 1H), 8.42 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 及3.08 (m，2H)，未觀測到2個-NH質子信號。 實例105 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟咬-2-基胺基）-1Η-苯并咪 154031.doc •200· 201136927 唑-5-甲酸（2-甲胺基-乙基）_醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-曱胺基-乙基）_醯胺（28 mg)係根據一般程序F 使用1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 味"坐-5-甲酸（41 mg)、N-甲基-乙二胺（25 mg)HBTU(38 mg) 及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS:m/z 466 β1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (br, 1H), 8.20 (br5 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (d，1H)，3.59 (s，3H)，3.44 (m, 2H), 2.98 (m, 2H)，及 2.70 (d，3H)。 實例106 ·· 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑_5_甲酸三甲基醯肼 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸三曱基醯肼（33 mg)係根據一般程序F使用1-甲 基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1.Η-苯并咪唑-5-甲酸（41 mg)、Ν，Ν，Ν·-三甲肼二鹽酸鹽（49 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 466。 實例107: 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-乙基硫基-乙基）_醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-笨并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-乙基硫基·乙基）_醯胺（72 mg)係根據一般程序 F使用1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-笨 154031.doc •20卜 201136927 并·味唑-5-甲酸（82 mg)、2_乙硫基-乙胺（34 mg)、 HBTU(76 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 497。 實例108 : 1-甲基-2-(6-二氟甲氧基-苯并噻唑_2基胺基）_1H苯并咪 峻-5-甲酸（3-甲基疏基-丙基）_酿胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-曱酸（3-甲基硫基-丙基）_醯胺（69 mg)係根據一般程序 F使用1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-笨并噻唑_2_基胺基^^仏苯 并咪唑-5-曱酸（82 mg)、3-曱硫基-丙胺（38 mg)、HBTU(76 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LC/MS: m/z 497。 實例109 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-乙烷磺醯基-乙基）-醢胺 1-甲基-2·(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-乙基磺醯基-乙基）-醯胺（36 mg)係根據一般程 序Μ使用1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5-甲酸（2-乙基硫基-乙基）-醯胺（50 mg)及過氧乙 酸（0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液）製備。LC/MS: m/z 529。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br, 1H)，8·09 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.16 (q，2H)，及 1.24 (t，3H)。 實例110 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 154031.doc •202- 201136927 嗤-5-甲酸（3-甲烧續酿基-丙基）酿胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 。坐-5-甲酸（3-曱烷磺醯基-丙基）_醯胺（3 7 mg)係根據一般程 序Μ使用1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_ 苯并咪唑-5-甲酸（3-甲基硫基-丙基）_醯胺（48 mg)及過氧乙 酸（0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液）製備。LC/MS: m/z 529。NMR (DMSO-d6, 400 MHz)·· δ 12.40 (br，1H)，8.56 # !Η), 8.10 (d, 1Η), 7.91 (s, 1H)S 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.99 (t，2H)，及 1.31 (t，2H)。 實例111 : 2-(5-氟-苯并噻唑_2_基胺基）]_甲基_1H苯并咪唑_5甲酸 甲酯 4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯（822 mg)係根據一般程序a 使用4-氣-3-硝基苯曱酸甲酯（1〇 g)及甲胺（2 μ於thf中， ♦ 6.95 mL，13·9)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步 純化而在下—步驟中使用。
3胺基甲胺基-苯甲酸曱酯（677 mg)係根據一般程序B 4甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯（822 mg)及Pd/C(10重量％) 起。物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使 用。 甲基-2-(5-氟·笨并噻唑基胺基）_ih_苯并咪唑·5·甲 夂甲酗（1.16 g)係根據一般程序d自3_胺基_4_曱胺基-笨曱 酸甲酉t 〇·9 g)、2-胺基-5-氟-苯并嗟〇坐（0.84 g)、1，1’-硫魏
154〇31.dQC 201136927 基二味唾（1·〇7 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備e lC/MS: m/z 358 ο 實例112: 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基·ιη-苯并咪唑_5_甲酸 甲酯 4-甲胺基-3-硝基-苯曱酸曱酯（822 mg)係根據一般程 序A使用4-氣-3-石肖基苯甲酸曱酷（ι·〇 g)及甲胺（2 μ於THF 中，6.95 mL)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純 化而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲醋（677 mg)係根據一般程序b 自4-曱胺基-3-硝基·苯曱酸甲酯（822 mg)及Pd/C(10重量 °/〇 ’ 82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 一步驟中使用。 1-曱基-2-(6-氟-苯并嗟°坐-2 -基胺基）_1H-苯并咪。坐-5 -甲 酸曱酯（1.26 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-曱胺基-苯曱 酸甲酯（0·9 g)、2-胺基-6-氟-苯并-噻唑（0.84 g)、1，1，-硫幾 基二咪唑（1·07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。LC/MS: m/z 3 58。 實例113 : 2-(6-甲烷磺酿基·苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H_苯并味 唑-5-甲酸甲酯 4-甲胺基-3-硝基-苯曱酸曱酯（822 mg)係根據一般程 序A使用4-氣-3-硝基苯曱酸曱酯（1.0 g)及甲胺（2 Μ於THF 中’ 6.95 mL)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純 154031.doc -204· 201136927 化而在下一步驟中使用。 3- 胺基-4-甲胺基-苯曱酸甲酯（677 mg)係根據一般程序 B自4-甲胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯（822 mg)及Pd/C(10重量 °/〇 ’ 82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 一步驟中使用。 2- (6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪 唑_5·曱酸曱酯（1.64 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-曱胺 基-苯曱酸甲酯（0.9 g)、2-胺基-6-曱烷磺醯基-笨并噻唑 (1.14 g)、1，Γ-硫羰基二咪唑（1.07 g)及 EDC(1.15 g)為起始 物製備。LC/MS: m/z 418。 實例114 : 1-甲基-2-(6-曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲 酸甲酯 4- 甲胺基-3-s肖基-苯甲酸甲醋（822 mg)係根據一般程 序A使用4-氣-3-硝基苯甲酸甲酯（1.〇 g)及甲胺（2 μ於THF 中，ό·95 mL)在DMF(5 mL)中製備。粗產物不經進一步純 化而在下一步驟中使用。 3- 胺基_4_甲胺基-苯曱酸曱酯（677 mg)係根據一般程序b 自4-曱胺基_3_硝基-苯曱酸曱酯（822 mg)及Pd/C(10重量 %，82 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 一步驟中使用。 1-曱基-2-(6-甲基-苯并噻唑·2_基胺基）_1H-苯并咪唑_5_ 甲酸甲酯（1.47 g)係根據一般程序〇自3_胺基_4_甲胺基_笨 甲酸甲酯（0.9 g)、2-胺基-6-甲基-苯并噻唑（0.82 g)、1，1，_ 154031.doc •205· 201136927 硫羰基二咪唾（1.07 g)及EDC(1.15 g)為起始物製備。 LC/MS: m/z 354。 實例115 : 1-甲基-2-(5-三氟甲氧基苯并噻唑-2-基胺基）_ih-苯并味 唑-5-甲酸甲基醯胺 1-甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸甲基醯胺（27 mg)係根據一般程序f使用1-甲基·2-(5-二氟甲氧基-苯并嗔β坐·2_基胺基）·ΐΗ -苯并-»>米唾-5-曱酸 (41 mg)、曱胺（0.2 ml ’ 於 THF 中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 423。 實例116 : 1- 甲基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-S-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 1- 曱基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（35 mg)係根據一般程序F 使用1-曱基-2-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并-咪唑-5-曱酸（41 mg)、2-曱氧基-乙胺（0.1 ml)、 HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 467 〇 實例117 : 2- (5-氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 2- (5-氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（1.53 g)係根據一般程序E自2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺 基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸甲酯（1.78 g)及LiOH(10.0 ml ’於水中之2.0 N溶液）為起始物製備。LC/MS: m/z I54031.doc •206· 201136927 344。 實例118 : 2_(6_氟-苯并嗟唑-2-基胺基μι曱基_1H-苯并咪唑·5甲酸 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基）_、_曱基“^^苯并咪唑_5_甲 酸（1.49 g)係根據一般程序E自2-(6-氟-苯并噻唑_2_基胺 基）甲基_1H-苯并咪唑-5-曱酸甲酯（1.78 6)及1^〇珥1〇 〇 ml，於水中之2·〇 N溶液）為起始物製備。lc/MS: m/z 344 ° 實例119 : 2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑_2_基胺基）_^甲基_1H_苯并咪 唑-5-甲酸 2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑·2_基胺基曱基-1H_苯并咪
LC/MS: m/z 404 ° 實例120 :
唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唾_5 LiOH(10.0 ml ’ 於水中之 2.0 n LC/MS: m/z 340。 -5-甲酸曱酯（1.76 g)及 N溶液）為起始物製備。 I54031.doc -207· 201136927 實例121 : 1- 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（ΐ，ι·二側氧基-四氫-1 λ 6-噻吩-3-基）-醯胺 1- 甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（1,1-二側氧基-四氫-1λ6-噻吩-3-基）-醯胺（39 mg) 係根據一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑- 2- 基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（41 mg)、1,1-二側氧基·四 氫-1λ6-噻吩-3-基胺（30 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml) 製備》LCMS : m/z 527 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (br, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.43 (t，2H)，及 2.25 (m，1H)。 實例122 : 2-(5-氟-苯并噻唑_2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 甲基醯胺 2- (5-氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1Η-笨并咪唑-5-曱 酸甲基醯胺（24 mg)係根據一般程序F使用2_(5·•氟-苯并噻 唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（34 mg)、曱胺 (0.2 ml，於 THF 中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 357。 實例123 : 2-(5-氟·苯并噻唑_2_基胺基）-1甲基_1H-苯并咪唑甲酸 (2-甲氧基-乙基）·酿胺 154031.doc -208· 201136927 2-(5_氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1·甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（32 mg)係根據一般程序F使用2-(5-氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（34 mg)、2-曱氧基-乙胺（0.1 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 401 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.46 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.65 (s, 3H)，3.51-3.42 (m, 2H)，.3.36 (d，2H),及 2.73 (s，3H) » 實例124 : 2-(6-氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 甲基酿胺 2-(6-氟-笨并噻唑_2_基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸曱基醯胺（26 mg)係根據一般程序F使用2-(6-氟-苯并噻 唑-2-基胺基）-1_曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（34 mg)、曱胺 (0.2 ml ’ 於 Thf 中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 357。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.31 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.50- 7.42 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.12 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 及 2.78 (d，3H)。 實例125: 2-(6•氟-苯并噻唑-2-基胺基）_1•甲基-1H-苯并咪唑_5-甲酸 (2-甲氧基•乙基）·醯胺 2-(6-氟-笨并噻唑_2_基胺基）·i•甲基H_苯并咪唑_5_甲 酸（2-甲氧基_乙基）_醯胺（29 mg)係根據一般程序F使用2·(6_ 154031.doc -209- 201136927 氟-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（34 1^)、2-甲氧基-乙胺（〇.11111)、只87'1；(38 11^)及〇1丑八（0.1 ml)製備。LCMS : m/z 401 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.44 (m，1H)，8.06 (br，1H)，7.76-7.70 (m，2H)， 7.66 (br, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (m，4H)，及3.26(s，3H)，未觀測到-NH質子信號。 實例126 : 2-(6·甲烷磺醯基-苯并噻唑_2·基胺基）_ι_甲基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸甲基醯胺 2-(6-曱烷磺醯基·苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸曱基醯胺（34 mg)係根據一般程序F使用2-(6-曱烷 績醯基-苯并°塞。坐-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并》米。坐-5-曱酸 (40 mg)、曱胺（0_2 ml，於 THF中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 417 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 8.04 (br, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.18 (t, 1H)，3·63 (s, 3H), 3H), 3.27 (s，3H),及 2.87 (s，3H)。 實例127 : 2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-苯并味 唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-曱酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（33 mg)係根據一般程序ρ 使用2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）_1_甲基-丨义笨 并-咪唑-5-甲酸mg)、2-甲氧基-乙胺（〇.1 ^1)、 154031.doc -210· 201136927 HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 461 ;及 NMR (DMSO-d6, 400 MHz)： § 8.36 (t, 1H), 8.14 (br, 1H)，7.94 (d’ 2H)，7.66 (d，1H)，7.59 (d，1H), 7.44 (d，1H)， 7.25 (d，1H)，3.61 (s，3H)，3.45 (m，4H)，3.27 (s，3H)，及 2.87 (s，3H)。 實例128 : 2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-i_甲基_1H-苯并咪唑-5-甲 酸甲基醢胺 2-(6-曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-i_甲基-m-苯并咪唑-5-曱酸甲基醯胺（26 mg)係根據一般程序f使用2-(6-曱基-苯 并嘆。坐-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并β米η坐_5_甲酸（34 mg)、曱 胺（0.2 ml，於 THF 中之 2.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS : m/z 353。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (m, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (d, 3H)，及 2.35 (s，3H)。 實例129 : 2-(6-甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 2-(6_曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺（29 mg)係根據一般程序f使用2-(6-甲基-苯并嗟0圭-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并味唾_5_甲酸 (34 mg)、2-甲氧基-乙胺（〇.1 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LCMS ·· m/z 397。 154031.doc -211 - 201136927 實例130 : 2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸（2-甲基硫基-乙基）-醯胺 2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1•甲基-1H-笨并咪 唑-5-曱酸（2-曱基硫基-乙基）-醯胺（41 mg)係根據一般程序 F使用2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯 并咪唑-5-曱酸（80 mg)、2-甲硫基-乙胺（〇·2 ml)、HBTU(76 mg)及 DIEA(0.2 ml)製備。LCMS : m/z 477。 實例131 : 2-(6-甲烷磺醯基-苯并噻唑_2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸（2-甲磺醯基-乙基）-醯胺 2-(6-曱烷磺醯基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-曱酸（2·甲磺醯基-乙基）-醯胺（36 mg)係根據一般程序 Μ使用2-(6-曱烷磺醯基·苯并噻唑-2-基胺基）-卜甲基-1H-苯 并咪唑-5-曱酸（2-曱基硫基-乙基）-醯胺（48 mg)及過氧乙酸 (0.1 ml，於乙酸中之32 wt%溶液）製備。LC/MS: m/z 509。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (m，2H)，8.35 (s 1H)，8.08 (br，1H)，7.93 (s，1H)，7.84 (m，2H)，7.76 (br， 1H), 3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 及 2.87 (d，3H)。 實例132: 1-甲基-2-(6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-甲醭甲酯
4-曱胺基-3-硝基-苯曱酸曱酯（822 mg)係根據一般程序A 154031.doc -212· 201136927 自4·氯-3-硝基苯甲酸曱酯（1.0 g)及甲胺（2.0 Μ於THF中， 6·95 mL)為起始物在Dmf(5 mL)中製備。粗產物不經進一 步純化而在下一步驟中使用。
3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯（677 mg)係根據一般程序B 自4-曱胺基石肖基-苯曱酸甲酯（822呵)及Pd/C(l(^量％) 為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使 用。 1- 甲基_2-(6-三氟曱基硫基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并-咪唾-5-曱酸甲酯（1.43 g)係根據一般程序D自3-胺基-4-甲胺基-苯甲酸甲酯（0.9 g)、6-三氟甲基硫基-苯并噻唑-2-基胺（1.25 g)、1，1，·硫羰基二咪唑（1.07 g)及EDC(1.15 g)為 起始物製備。LC/MS: m/z 440。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (s, 2H), 7.89 (br, 1H), 7.76 (br, 1H), 7.69 (d, 2H)，7.54 (d, 1H)，3.88 (s, 3H)，及 3.68 (s，3H)。 實例133 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 二甲基胺甲醢基甲基-醯胺 2- (6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺（33 mg)係根據一般程序F使用 2-(6 -亂-苯并嗟β坐-2 -基胺基）-1-曱基-1H-笨并u米唾_5_甲酸 (36 mg)、2-胺基-N，N-二甲基-乙醯胺乙酸鹽（48 mg)、 HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 444。咕 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.70 (br, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.66 (br, 1H), 154031.doc •213- 201136927 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.12 (d, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.03 (s，3H)，及 2.87 (s，3H)。 實例134 : 1-甲基_2-(6-三氟甲基-苯并隹咕-2-基胺基）·1Η苯并咪唾_ 5-曱酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺 1-甲基-2-(6-二氟甲基-苯并°塞°坐-2 -基胺基）·ιη_苯并嗦 唑-5-曱酸二甲基胺曱醯基曱基-醯胺（38 mg)係根據一般程 序F使用1-甲基-2-(6-二氟曱基-苯并嘆。坐_2_基胺基）_ι H-苯 并咪唑-5-甲酸（39 mg)、2-胺基-N，N-二甲基_乙醯胺乙酸鹽 (48 mg)、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 478。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12·49 (br 1H) 8 46 (t，1H)，8_25 (s，1H)，8.14 (s，1H)，7.82 (m，2H)，7.68 (m’ 1H)，7.53 (d，1H)，4.13 (d，2H)，3.66 (s，3H)，3.04 (s，3H)， 及 2.87 (s，3H)。 實例135 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嘍唑-2-基胺基）_ι η-苯并味 唑-5-甲酸（2-二甲基胺甲醯基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-二曱基胺曱醯基-乙基）-醯胺（38 mg)係根據一 般程序F使用3-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸（48 mg)、二甲胺（0.3 ml，於 THF 中之 1.0 Μ溶液）、HBTU(3 8 mg)及 DIEA(0.1 ml) 製備。LC/MS: m/z 508 » NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.41 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.46 154031.doc •214· 201136927 (m，1Η)，7·35 (d，1H)，7.34 (m，1H)，3.66 (s，3H)，3.51-3.46 (q, 2H)，2.98 (s，3H)，2.84 (s，3H)，及 2.62 (t，2H)。 實例136 : 3-{[l-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并 咪唑-5-羰基]-胺基卜丙酸第三丁酯 3-{[卜甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨 并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸第三丁酯（38 mg)係根據一般程 序F使用1-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η·苯 并咪唑-5-曱酸（39 mg)、β_丙胺酸第三丁酯（42 mg)、 HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 537。 實例137 : 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-2-侧氧基-已基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1 -基）-2-側氧基-乙基]•醯胺（41 mg)係根據一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻 唑-2-基胺基）-iH-苯并咪唑-5-甲酸（41 mg)、2-胺基-1-(4-曱基-哌嗪-1-基）-乙酮（0.30 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 549。>h NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.48 (t，1H)，8.10 (s，ih)，7.96 (s，1H)，7.91 (d， 1H)，7.78 (d，1H)，7.64 (br，1H)，7.48 (d，1H)，7.36 (d，1H)， 4.14 (d，2H)，3.67 (s，3H)，3.61 (m，2H)，3.48 (m，4H)，2.89 (s，3H)，及 2.32 (m，2H)。 實例138 : 154031.doc •215- 201136927 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻°坐-2-基胺基）-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸（2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基）-醯胺（39 mg)係根 據一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（41 mg)、2-胺基-1-嗎啉-4-基· 乙酮（0.28 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。 LC/MS: m/z 536。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (t， 1H)，8.10 (s，1H)，7.92 (m，1H)，7.79 (br，1H)，7.74 (br， 1H), 7.50 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (m，2H)，3.58 (t，2H), 3.52 (t，2H)，及 3.48 (t，2H)。 實例139 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并喃 唑-5-甲酸甲基胺甲醯基甲基-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并味 唾_5_甲酸曱基胺甲醯基甲基_醯胺（47 mg)係根據一般程序 F使用{[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_ 苯并咪唑-5-羰基]-胺基}_乙酸（47 mg)、甲胺（0.2 ml，於 THF 中之 1.0 Μ 溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備， 其中對一般程序F所作較小修改為最後在〇。〇下在攪拌下， 〇正八緩慢添加至反應混合物中。1^/1^:〇1/2 480。 實例140 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸二乙基胺甲醯基甲基-醯胺 154031.doc •216- 201136927 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唾-5-甲酸二乙基胺曱醢基曱基-酿胺（48 mg)係根據一般程 序F使用{[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑·2_基胺基）_ 1Η-苯并味。坐_5_幾基]-胺基}-乙酸（47 mg)、二乙胺（0.2 ml)、HBTU(3 8 mg)及DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序 F所作較小修改為最後在0°C下在攪拌下，DIEA緩慢添加 至反應混合物中》LC/MS: m/z 522。4 NMR (DMSO-d6, # 400 MHz): δ 8.45 (t, 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.78 (br, 1H), 7.66 (br, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.13 (d, 2H)，3.66 (s，3H), 3.38-3.28 (m, 4H)，及 1.05 (t, 6H)。 實例141 : 1- 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 啥-5-甲酸（2-側氧基_2_吼略咬_1_基_乙基）_酿胺 甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-ih-苯并咪 唑-5-甲酸（2_侧氧基_2_吡咯啶-1-基-乙基）_醯胺（46 mg)係 • 根據—般程序F使用（Π-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_ 2- 基胺基）_ih-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜乙酸（47 mg)、吡咯 咬（0.14 ml)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備，其中對 一般程序F所作較小修改為最後在〇艺下在攪拌下，diea 緩陵添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 520。4 NMR (DMS〇-d6, 400 MHz): δ 8.32 (t, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (m, 2H)» 7.52 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.34 (m 2H), L91 (P，2H),及 1.79 (p，2H)。 154031.doc -217- 201136927 實例142 : 4-(2-{[l-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2·基胺基-苯 并咪唑-5-羰基]•胺基卜乙醯基）·哌嗪4•甲酸第三丁酯 4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并1>塞。坐_2_基胺基）-111-苯并咪唾-5-羰基]•胺基}_乙醯基）_哌嗪甲酸第三丁酯（58 mg)係根據一般程序f使用{[1-曱基_2-(6-三氟甲氧基-苯并 噻唑-2-基胺基）_iH-苯并咪唑-5-羰基]•胺基卜乙酸（47 mg)、《底嗓-1·甲酸第三丁酯（34 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備，其中對一般程序F所作較小修改為最後 在0°C下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。 LC/MS: m/z 635。 實例143 : (S)-2-{[l-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嘆吐_2_基胺基）-lH-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜丙酸甲酯 (S)-2_{[1-甲基·2_(6-三氟甲氧基-笨并嘆。坐-2-基胺基）_ 1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯（39 mg)係根據一般 程序F使用1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并咪唑-5-甲酸（41 mg)、L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（42 mg)、 HBTU(38 mg)及DIEA(0_1 ml)製備。LC/MS: m/z 495。 實例144 : 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-苯并 咪唑-5-羰基】-胺基}-環丙烷甲酸乙酯 曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨 并咪唑-5-羰基]-胺基}-環丙烷甲酸乙酯（45 mg)係根據一般 154031 .doc •218· 201136927 程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唾-2-基胺基）-1Η-苯并咪嗤-5-甲酸（41 mg)、1 -胺基-環丙燒曱酸乙酯鹽酸鹽 (50 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 52卜 實例145 : 2-甲基-2-{[l-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-羰基】-胺基}-丙酸甲酯 2-曱基-2-{[l-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸曱酯（43 mg)係根據 一般程序F使用1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪β坐-5-甲酸（41 mg)、2 -胺基-2-曱基-丙酸甲醋鹽 酸鹽（46 mg)、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備。LC/MS: m/z 509。 實例146 : (S)-2-{[i·甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟咕_2·基胺基）_iH-苯并咪唑_5-羰基]-胺基}-丙酸 (S)-2-{[l -甲基-之-^-三氟曱氧基-苯并嗟唾-之-基胺基）· 1H-苯并米坐-5-叛基]-胺基}•丙酸（83 mg)係根據一般程序 E自（S)-2-{[l -甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟0坐_2_基胺基）· 1H-笨并咪。坐-5-幾基]-胺基}_丙酸甲酿（99 mg)及Li〇H(0.5 ml ’於水中之2·0 N溶液）為起始物製備。lc/ms: m/z 481 ° 實例147 : 甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑基胺基）_1H-苯并 154031.doc -219- 201136927 咪唑-5-羰基]-胺基卜環丙烷甲酸 甲基-2-(6-三氟甲氧基_苯并噻唑_2_基胺基）_111_苯 并咪唑-5-羰基]-胺基卜環丙烷甲酸（91 mg)係根據一般程序 E自1-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_ 苯并哺唾-5-羰基]-胺基卜環丙烷甲酸乙酯（1〇4 mg)及
LiOH(0.5 m卜於水中之2.0 N溶液）為起始物製備。LC/MS: m/z 493。 實例148 : 2-甲基-2-{【l-甲基_2·(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基卜胺基卜丙酸 2-甲基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑_5_羰基]•胺基卜丙酸（88 mg)係根據一般 程序E自2-甲基甲基_2·(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑_5_羰基]_胺基}_丙酸甲酯（102 mg)及 LiOH(0.5 ml，於水中之2.〇 n溶液）為起始物製備。LC/MS: m/z 495。 實例149 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑基胺基）_1H-苯并咪 吐-5-甲酸（(S)-l·二甲基胺甲醯基-乙基）_醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H-苯并咪 唾-5-甲酸（（S)-l·二甲基胺甲醯基-乙基）_醯胺（46 mg)係根 據一般程序F使用（S)-2_U1•甲基·2_(6_三氟甲氧基-苯并噻 »坐-2-基胺基）_ιη-苯并咪唑_5_羰基]_胺基卜丙酸（48 mg)、 二甲胺（0.3 m卜於THF中之1.0 Μ溶液）、HBTU(38 mg)及 I54031.doc •220· 201136927 DIEA(0.1 ml)製備，立 φ . ^ _ 其中對一奴程序F所作較小修改為最後 在o°c下在搜拌下，DIEA墙 U1BA緩慢添加至反應混合物中。 LC/MS: m/z 508。4 j 付 MMR (DMSO_d6，400 MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.66 (m, 1H)，7.45 (br，1H)，7_3〇 (m，1H), 7.22 (d, 1H)，4.93 (p，1H), 3.62 (s，3H)，2.87 (d，6H)，及 1.31 (d，3H)。 實例150: 1-甲基-2-(6-二氟甲氧基_苯并噻唑_2_基胺基苯并咪 峻-5·甲酸（1-二甲基胺甲酿基·環丙基）_酿胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）1H苯并咪 唑_5_甲酸二曱基胺曱醯基-環丙基）-醯胺（48 mg)係根據 一般程序17使用曱基-2_(6-三氟曱氧基-苯并嗟唾-2-基 胺基）Η本并咪°坐-5-艘基]-胺基}-環丙烧甲酸（49 mg)、 一甲胺（0.3 ml，於 tHf 中之 1〇 μ溶液）、HBTU(38 mg)及 DIEA(0.1 ml)製備’其中對一般程序f所作較小修改為最後 在〇°C下在攪拌下，DIEA緩慢添加至反應混合物中。 LC/MS: m/z 520 [M+2] 〇 ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.92 (s，1H)，8.06 (s，1H), 7.91 (m，1H), 7.72 (d, 1H)，7.60 (br，1H)，7.46 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.24 (m，1H)，3.66 (s， 3H)，2.87 (d，6H)，1.26 (t，2H)，及 1.01 (t，2H)。 實例151 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 峻_5-甲酸（I二甲基胺甲醢基-1-曱基-乙基）-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2_基胺基）-iH-苯并咪 154031 .doc •221 201136927 唑-5-甲酸（1-二甲基胺甲醯基_丨_甲基·乙基）_醯胺（47 mg)係 根據一般程序F使用2-曱基_2·{[1_甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯 并-嗔》坐-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5·羰基]-胺基卜丙酸（49 mg)、二甲胺（0.3 ml ’ 於 THF 中之 1.0 Μ溶液）、HBTU(38 mg)及DIEA(0.1 ml)製備’其中對一般程序f所作較小修改 為最後在0°C下在攪拌下，diea緩慢添加至反應混合物 中》LC/MS: m/z 522。NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ): δ 8.54 (s, 1Η), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (br, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.87 (d, 6H),及1.49(s，6H)，未觀測到-NH質子信號。 實例152 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基>-1Η-苯并咪 峻-5-甲酸（2·側氧基_2_哌嗪基-乙基）-醯胺鹽睃里 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 «坐-5-曱酸（2-側氧基·2_哌嗪·ι_基-乙基）-醯胺二鹽酸鹽（42 mg)係根據一般程序l使用4-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基_ 苯并噻唾-2-基胺基）_1Η·苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基）_ 0底嗪-1-曱酸第三丁酯（63 mg)及鹽酸（0.25 ml，於二噁烷中 之 4.0 N溶液）製備。lc/MS: m/z 535。'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.55 (br, 1H), 9.48 (br, 1H), 8.64 (t, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (Sj 1H), 7.84 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.21 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.71 (s, 3H)，3.16 (m, 2H)，及 3.07 (m，2H)。 實例153 : 154031.doc -222- 201136927 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸甲酯 4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯（4.0 g)係根據一般程序a自 含4-氯-3-頌基苯甲酸曱酯（5.0 g)之乙胺（2.〇 μ於THF中， 50 mL)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步 驟中使用。 3-胺基-4-乙胺基-苯甲酸甲醋（3.2 g)係根據一般程序b自 φ 4-乙胺基_3_硝基-苯曱酸甲酯（4.0 g)及Pd/C(20重量〇/〇， 800.0 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(l:l，30.0 mL)中製 備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）·1Η_苯并咪 唑-5-甲酸甲酯（3.70 g)係根據一般程序〇自3-胺基·4_乙胺 基-苯甲酸曱酯（3 ·0 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基）苯并噻唑 (4.4 g)、1，1’-硫羰基二咪唑（3_5 g)及EDC(36 g)為起始物
製備。LCMS : m/z 438 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 鲁 δ 8.25及 8.05 (0.59及 0.53，1H，m)，7_93 (2H，m)，7.75 (1H m), 7.59 (1H, m), 7.38-7.37 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, m) 3.88 (3H, s)，1.35 -1.3 1 (3H，t)，未觀測到 _nh質子信號。 實例154 : 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）·1Η笨并咪 唑-5-甲酸 ,1_乙基-2_(6_三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η_苯并咪 唑-5-曱酸（2.1 g)係根據一般程序£自卜乙基_2_(6_三氟甲氧 基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η·苯并咪唑甲酸甲酯（3,5 g)及 154031.doc •223 - 201136927 氫氧化鈉（2.0 N溶液，8.0 mL)為起始物製備。LCMS : m/z 424 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.17 (1H，m)， 7.96 (1Η, m), 7.75 (1H, m), 7.88-7.85 (1H, m), 7.65-7.63 (1H，m)，7.59-7.57 (1H，m)，7.40-7.37 (1H，m)，4.26-4.25 (2H，q)，1.35-1.32 (3H，t)，未觀測到-COOH質子信號。 實例155 : 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-苯并咪 唑-5-甲酸甲基醯胺 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2·基胺基）-iH-苯并味 唑-5-曱酸甲基醯胺（50.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基_2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 (100.0 mg)、曱胺（於 THF 中之 2.0 Μ 溶液，1 mL)、 DPPA(82.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1_0 mL)中 製備。LCMS : m/z 437 ;及1H NMR (CD3OD，400 MHz): δ 7.93 (1H, d), 7.73-7.70 (2H, m), 7.64-7.63 (1H, d), 7.40-7.38 (1H, m), 7.25-7.22 (1H, m), 4.25-4.23 (2H, q), 2.95 (3H, s)，1.41-1.38 (3H, t),未觀測到 2 個-NH 質子信號。 實例156 : 1- 乙基-2·(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸乙基醯胺 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并· 咪唑-5-曱酸乙基醯胺（53.0 mg)係根據一般程序F自1-甲基_ 2- (6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5-甲 酸（100.0 mg)、乙胺（於THF中之2.0 Μ溶液’ 1 mL)、 154031.doc -224- 201136927 DPPA(85.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中 製備。LCMS : m/z 451 ;及1H NMR (CD3OD，400 MHz): δ 7.95 (1H, d), 7.75-7.73 (2H, m), 7.65-7.64 (1H, d), 7.42-7.40 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.27-4.25 (2H, q), 3.47-3.42 (2H, q)，1.42-1.39 (3H，t)，l.27-1.24 (3H，t)，未觀測到 2個-NH質子信號。 實例157 : 1-乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑_5_曱酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1沁苯并· 咪唑-5-曱酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（60.0 mg)係根據一般程 序F自1-乙基-2-(6-三IL曱氧基-苯并嚷β坐-2-基胺基）-1 H-苯 并咪唑-5-甲酸（100.0 mg)、2-乙氧基-乙胺（30.0 mg)、 DPPA(85.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中 製備。LCMS : m/z 495 ;及1H NMR (CD3OD，400 MHz): δ 7.96 (1H, d), 7.77-7.75 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.43-7.41 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 4.27-4.26 (2H, q), 3.66-3.64 (2H, m), 3.59-3.55 (4H, m), 1.43-1.39 (3H, t),1.23-1.20 (3H，t)，未觀測到2個-NH質子信號。 實例158 : 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η苯并 咪唑-5-甲酸甲酯 心異丙胺基-3-硝基-苯曱酸曱酯（900.0 mg)係根據一般程 序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯（1.0 g)及異丙胺（32 5.0 mg)為 15403l.doc •225- 201136927 起始物在DMF( 10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而 在下一步驟中使用。 3-胺基-4-異丙胺基-苯曱酸甲酯（700.0 mg)係根據一般程 序B自4-異丙胺基-3-硝基-苯曱酸甲酯（900.0 mg)及Pd/C(20 重量 ％，180.0 mg)為起始物在 MeOH:EtOAc(l:l，10.0 中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 1-異丙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并嗟》坐-2-基胺基）_iH-苯并 咪唑-5-甲酸甲酯（580.0 mg)係根據一般程序D自3_胺基-4-異丙胺基-苯甲酸曱酯（700.0 mg)、2-胺基-6-(三氟曱氧基） 苯并噻唑（930.0 mg)、1，Γ-硫羰基二咪唑（700.0 mg)及 EDC(770.0 mg)為起始物在 DMF(8.0 mL)中製備。LCMS : m/z 452;&1HNMR(DMSO-d6，400 MHz):5 8.27&8.05 (0.6&0.47，lH，m)，7.93(lH，m),7.84(lH，m)，7.73(2H， m), 7.37 (1H, m), 5.15 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.58-1.57 (6H，d),未觀測到-NH質子信號。 實例159 : 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟唑·2·基胺基）·ιη-苯并 咪唑-5·甲酸 1-異丙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸（500.0 mg)係根據一般程序Ε自1-異丙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪唑-5-曱酸曱酯 (5 80.0 mg)及氫氧化鋰（2.0 Ν溶液，3.0 mL)、MeOH(2.0 mL)及 THF(2.0 mL)為起始物製備。LCMS : m/z 438 ;及1Η NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.17 (1H, m), 7.96 (1H, m), 154031.doc -226- 201136927 7-84-7.82 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.64-7.61 (iH, m) 7.40-7.37 (1H, m), 5.16-5.13 (1H, m), 1.59-1.58 (6H, d), 未觀測到-NH質子及-COOH信號。 ’ 實例160 : 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）-1H_苯并 咪唑-5-甲酸甲基醯胺 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η_笨并 咪唑-5-甲酸甲基醯胺（44.〇 mg)係根據一般程序？自丨_異丙 基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ih-苯并-味唾·5_ 曱酸（100.0 mg)、甲胺（於THF中之2.0 Μ溶液，〇.5 mL)、 HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 中製備。LCMS : m/z 451 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.40 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.75-7.68 (2H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 5.17-5.12 (1H, m), 2.82-2.80 (3H，s), 1.5 8-1.57 (6H, d),未觀測到 2個-NH 質子信 號。 實例161 : 1-異丙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_1H-苯并 咪唑-5-甲酸乙基醯胺 1-異丙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-苯并 咪唑-5-曱酸乙基醯胺（50.0 mg)係根據一般程序F自1-異丙 基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2_基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5· 甲酸（100.0 mg)、乙胺（於THF中之2.0 Μ溶液，0.5 mL)、 HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 154031.doc -227- 201136927 中製備。LCMS : m/z 465 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz)： δ 8.43 (1H, m), 8.11 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.71-7·67 (2H, m), 7.36-7.35 (1H, m)5 5.15-5.12 (1H, m), 3.32 d m)，1.58-1.57 (6H，d)，1.16-1.13 (3H, t),未觀測到 2 個-NH質子信號。 實例162 : I異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1Η_苯并 咪唑-5-甲酸甲酯 4-異丁基胺基-3-硝基-苯甲酸曱酯（950.0 mg)係根據一般 程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯〇 〇 g)及異丁胺（402.0 mg) 為起始物在DMF(l〇.〇 mL)中製備。粗產物不經進一步純化 而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-異丁基胺基-苯甲酸甲酯（790.0 mg)係根據一般 程序B自4-異丁基胺基_3-硝基-苯甲酸曱酯（950.0 mg)及 Pd/C(2〇4|%’ 190.0 mg)為起始物在 MeOH:EtOAc(l:l， 1〇·〇 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中 使用。 1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑·2-基胺基）_ih-苯并 咪唑-5-曱酸甲酯（660.0 mg)係根據一般程序d自3-胺基-4-異丁基胺基-苯甲酸甲酯（790.0 g)、2-胺基-6·(三氟甲氧基） 苯并噻唑（930.0 mg)、1，1，-硫羰基二咪唑（7〇〇〇 mg)及 EDC(770.0 mg)為起始物在 DMF(8.0 mL)中製備。LCMS : m/z 466 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 8.25及 8.05 (0.6及 0.46, 1Η，m)，7·98-7·88 (2Η，m)，7.75-7.73 (1Η，m), 154031.doc -228- 201136927 7.60-7.58 (1H，m)，7.38-7.37 (1H，m)，4.00-3.98 (2H，m)， 3.88 (3H，s)，2.29-2.28 (1H，m)，0.92-0.86 (6H，m)，未觀測 到-NH質子信號。 實例163 : 1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-i η-苯并 咪唑-5-甲酸 1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并》塞唾_2_基胺基）-ΐΗ-笨并 咪唑-5-甲酸（570.0 mg)係根據一般程序ε自1-異丁基-2-(6- 二氟甲氧基-苯并°塞"坐-2-基胺基）-lH-苯并味β坐_5_曱酸甲画旨 (660.0 mg)及氫氧化鋰（2.0 Ν 溶液，3.0 mL)、MeOH(l.〇 mL)及 THF(3.0 mL)為起始物製備。LCMS : m/z 452 ;及1η NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.16 (1Η，m)，7.97-7.94 (1Η m), 7.85-7.82 (1H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 4.03-4.01 (2H, d), 2.29-2.24 (1H, m), 0.93-0.91 (6H, d), 未觀測到2個-NH質子信號。 實例164 : 1-異丁基-2-(6·三氟甲氧基-苯并嘆嗤_2_基胺基）-lH-苯并 咪唑-5-甲酸甲基醯胺 1-異丁基- 2-(6-三氟曱氡基-苯并坐_2_基胺基）-iH-苯并 咪唑-5-甲酸甲基醯胺（40.0 mg)係根據一般程序f自1-異丁 基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并-咪唑_5-甲酸（100.0 mg)、甲胺（於THF中之2.0 Μ溶液，0.5 mL)、 HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 中製備。LCMS : m/z 465 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 154031.doc -229· 201136927 MHz): δ 8.40 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.35 (1H, m), 4.00-3.99 (2H, m), 2.81-2.80 (3H，d)，1.23 (1H，m)，0.95-0.92 (6H，m)，未觀測 到2個-NH質子信號。 實例165 : 1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基•苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5·甲酸乙基醯胺 1-異丁基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并 咪唑-5-曱酸乙基醯胺（47·0 mg)係根據一般程序F自1-異丁 基-2-(6·三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5-曱酸（100.0 mg)、乙胺（於THF中之2.0 Μ溶液，0.5 mL)、 HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 中製備。LCMS : m/z 479及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.43 (1H, m), 8.09 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.04-4.00 (2H, m), 3.32 (2H, m), 2.28 (1H, m), 1.16-1.13 (3H, t), 0.95-0.91 (6H, m), 未觀測到2個-NH質子信號。 實例166 : 1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三象甲氧基-苯并嘆嗅_2·基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-甲酸 4-(2-甲氧基-乙胺基）-3-硝基-苯曱酸曱酯（960.0 mg)係根 據一般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸曱酯（1.0 g)&2_曱氧基_ 乙胺（413.0 mg)為起始物在DMF(10.0 mL)中製備。粗產物 不經進一步純化而在下一步驟中使用。 154031.doc •230- 201136927 3-胺基-4-(2-曱氧基·乙胺基）·笨曱酸曱酯（800.〇 mg)係根 據一般程序B自4-(2-曱氧基-乙胺基）_3-硝基-苯甲酸甲酯 (960.0 mg)及 Pd/C(20 重量 ％，190.0 mg)為起始物在 MeOH:EtOAc(l:l，1〇.〇 mL)中製備。粗產物不經進一步純 化而在下一步驟中使用。 1-(2-曱氧基·乙基）-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2_基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸甲酯（829.0 mg)係根據一般程序D 自3-胺基-4-(2-曱氧基-乙胺基）-苯甲酸曱酯（800.0 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基）苯并噻唑（930.0 mg)、1，Γ-硫羰基二 咪唑（700.0 mg)及 EDC(770.0 mg)為起始物在 DMF(8.0 mL) 中製備。 1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（723.0 mg)係根據一般程序E自1-(2-甲氧基·乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸曱酯（829.0 mg)及氫氧化鈉（2.0 N溶 液，3.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及 THF(3.0 mL)為起始物製 備。LCMS : m/z 454 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.14 (1H, s), 7.95 (1H, m), 7.84-7.82 (1H, m), 7.63 (1H, br. m), 7.51 (1H, m), 7.55-7.52 (1H, m), 7.39-7.36 (1H, m), 4.39-4.36 (2H，t)，3.74-3.71 (2H，t)，3.24 (3H，s)，未觀測 到-COOH質子信號。 實例167 : 1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑_5_甲酸甲基醯胺 154031.doc -231 · 201136927 1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪峻-5-甲酸甲基醯胺（46.〇 mg)係根據一般程 序F自1-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并-噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（100.0 mg)、甲胺（於THF中之 2.0 Μ溶液，0.5 mL)、HBTU(130.0 mg)及DIEA(0.1 mL)為 起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 467 ;及1Η NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.39 (1H, br. s), 8.07 (1H, br. s) , 7.92 (1H, br. s), 7.74-7.72 (1H, br. m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.35 (4H, br. s), 3.73-3.72 (2H, br. t) , 3.24 (3H，s)，2.82-2.80 (3H，d)。 實例168 : 1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 1-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）·醯胺（42.0 mg)係 根據一般程序F自1-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并 嗟0坐-2-基胺基）-1Η-苯并咪η坐-5-甲酸（100.0 mg)、2-甲氧 基-乙胺（26.0 mg)、HBTU(130_0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起 始物在DMF(1.0 mL)中製備。[CMS : m/z 511 ;及〗H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (1H, br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.93 (1H, br. s), 7.74-7.72 (1H, br. m), 7.51 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 4.35 (2H, br. s), 3.73-3.72 (2H, br. t), 3.53-
3.43 (4H，m), 3.29 (3H，s)，3 24 (3H, s)，未觀測到 2個-NH 質子信號β 154031.doc •232· 201136927 實例169 : 1-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基醯胺 1-(2-甲氧基·乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（49.0 mg)係 根據一般程序F自1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并 噻唑-2-基胺基）·1Η·苯并咪唑_5 -曱酸（100.0 mg)、2-乙氧 基-乙胺（30.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起 始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 525 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1Η，br. s)，8.06 (1Η，br. s)， 7.91 (1H, br. s), 7.71 (1H, br. m), 7.49-7.47 (1H, m), 7.35-7.34 (1H, m), 4.34 (2H, br. s), 3.72-3.69 (2H, br. t), 3.52-3·40 (6H，m), 3.22 (3H，s), 1.13-1.09 (3H, t)，未觀測到 2 個-NH質子信號》 實例170 : 1-(2-氟·乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸甲基醯胺 4-(2 -敗-乙胺基）-3-硝基-苯甲酸甲g旨（854.0 mg)係根據一 般程序A自4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯（1.0 g)、DIEA(2.0 mL) 及2-氟-乙胺（335.0 mg)為起始物在DMF(10.0 mL)中製備。 粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-(2-氟-乙胺基）_苯甲酸曱酯（657.0 mg)係根據一 般程序B自4-(2-氟-乙胺基）-3-硝基-苯甲酸曱酯（854.0 mg) 及 Pd/C(20 重量 ％，170.0 mg)為起始物在 MeOH:EtOAc 154031.doc -233- 201136927 (1:1，10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一 步驟中使用。 1-(2-氟-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并〇塞β坐_2-基胺基）_ih- 苯并咪唑-5-甲酸甲酯（550_0 mg)係根據一般程序D自3-胺 基-4-(2-氟-乙胺基）-苯曱酸曱酯（657.0 mg)、2-胺基-6-(三 氟曱氧基）苯并噻唑（819.0 mg)、1，1，-硫羰基二咪唑（623.0 mg)及EDC(670.0 mg)為起始物在DMF(6.0 mL)中製備。 卜(2-氟-乙基）-2-(6-三氟曱氧基-苯并η塞唾-2-基胺基）_ih-苯并咪°坐-5-曱酸（475 _0 mg)係根據一般程序E自1-(2-氟-乙 基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟β坐-2-基胺基）-1Η-苯并咪。圭_5_ 曱酸曱酯（550.0 mg)及氫氧化鈉（2.0 N溶液，3.0 mL)、 MeOH(1.0 mL)及THF(3.0 mL)為起始物製備。LCMS : m/z 441 (M+2)+及】H NMR (CD3OD，400 MHz): δ 8·16 (1H，m)， 8.06-8.03 (1Η, m), 7.96 (1H, m), 7.86-7.84 (1H, m), 7.57. 7.52 (1H, m), 7.44-7.37 (2H, m), 4.89-4.75 (2H, m), 4.59. 4.51 (2H，m)(未觀測到-COOH質子信號）。 1-(2-氟-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟^-2-基胺基）_iH -苯 并咪唑-5-甲酸甲基醯胺（39.0 mg)係根據一般程序F自1_(2_ 氟-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟。坐-2-基胺基）-1 H-苯并咪 唑-5-曱酸（100.0 mg)、甲胺（於THF中之2.0 Μ溶液，〇5 mL) ' HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 455 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.35-8.34 (1H，m)，8.13-8.08 (1H， m)，8.02-8.01 (1H，m)，7.90-7.80 (1H，m)，7.74-7.68 (1H， 154031.doc -234* 201136927
m), 7.51-7.36 (2H，m)，4.87-4.83 (1H，m)，4.51-4.45 (1H m)，3.30 (3H, s)，2.80-2.79 (2H，d)，未觀測到-Njj質子作 號。 實例171 : 1-(2-敗-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟嗅-2-基胺基）_1珏_苯 并咪唑-5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 1-(2-敗-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并嘆〇坐-2-基胺基）_ih_ 苯并咪唑-5-曱酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺（49.0 mg)係根據一 般程序F自1-(2-就-乙基）-2-(6-三I甲氧基-苯并。塞。坐_2_基 胺基）-1Η-苯并味吐-5-曱酸（100.0 mg)、2-曱氧基-乙胺 (26.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 499。 實例172 : 1-(2-氟-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺 .【兴2·氟-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并-咪唑-5-曱酸（2-乙氧基-乙基）·醯胺（50.0 mg)係根據一 般程序F自1-(2-氟·乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑_5-曱酸（1〇〇 〇 mg)、2-乙氧基-乙胺 (31.0 mg)、HBTU(130.0 mg)及 DIEA(0.1 mL)為起始物在 DMF(l.〇 mL)中製備。[CMS : m/z 513。 實例173 : 1-(2-胺基-乙基）_2_(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）_1H_ 苯并咪唑-5-甲酸甲基醯胺鹽酸鹽 154031.doc •235 - 201136927 4-(2-第三丁氧基羰胺基-乙胺基）_3_硝基-苯曱酸甲酯 (650.0 mg)係根據一般程序A自4_氣_3_硝基苯甲酸甲酯 (542.0 mg)及（2-胺基-乙基）·胺基甲酸第三丁酯（5〇〇〇 mg) 為起始物在DMF(3.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化 而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-(2-第三丁氧基羰胺基_乙胺基）_苯甲酸曱酯 (525_0 mg)係根據一般程序3自4_(2·第三丁氧基羰胺基-乙 胺基）-3-硝基-苯甲酸甲酯（650.0 mg)及Pd/C(20重量〇/〇， 130.0 mg)為起始物在 MeOH:EtOAc(l:l，6.0 mL)中製備。 粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 1-(2 -第二丁氧基幾胺基-乙基）_2_(6_三敗曱氧基-苯并π塞 唾-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸曱酯（374.0 mg)係根據 一般程序D自3-胺基-4-(2-第三丁氧基羰胺基-乙胺基）_苯甲 酸甲酯（525.0 mg)、2-胺基-6-(三氟曱氧基）·苯并噻唑 (585.0 mg)、1，Γ-硫羰基二咪唑（445.0 mg)及 EDC(480.0 mg)為起始物在DMF(2.0 mL)中製備。 1-(2-第三丁氧基羰胺基-乙基）-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻 唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（327.0 mg)係根據一般 程序E自1-(2-第三丁氧基羰胺基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪唑-5-甲酸曱酯（374.0 mg)及 氫氧化鈉（2.0 N 溶液，1.〇 mL)、MeOH(0.5 mL)及 THF(2.0 mL)為起始物製備。 {2-[5-曱基胺甲醯基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-苯并咪唑-1-基]-乙基卜胺基甲酸第三丁酯（39.0 mg)係 154031.doc •236- 201136927 根據一般程序F自1-(2-第三丁氧基羰胺基·乙基）-2-(6-三氟 甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并咪唑-5-甲酸（75.0 mg)、曱胺（於 THF 中之 2.0 Μ溶液，0.5 mL)、HBTU(80.0 mg)及DIEA(0.05 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。 1-(2-胺基-乙基）-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并-咪唑_5_甲酸曱基醯胺鹽酸鹽〇6.〇 mg)係使用4.0 M HC1-二噁烷：DCM(2:1，1_〇 mL)加以製備。LCMS : m/z 452 ;及1H NMR (CD3〇D，400 MHz): δ 8.35-8.34 (1H，m), 8.06-8.05 (1Η, m), 7.89-7.62 (5H, m), 7.42-7.37 (2H, m), 4.63-4.60 (2H, m), 3.50 (1H, m), 2.98-2.96 (3H, d), 2.89-2.85 (2H, m)。 實例174 : 2-(6-氣-苯并嗟咕_2-基胺基）_i_乙基_1H_苯并味唾_5•甲酸 甲基醢胺 4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸f酯（8.3 g)係根據一般程序a自 4-氣-3-硝基苯甲酸曱酯（10.0 g)、diea(1.6 mL)及乙胺鹽 酸鹽（4.5 g)為起始物在DMF(50.0 mL)中製備。粗產物不經 進一步純化而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-乙胺基-苯曱酸甲酯（6.4 g)係根據一般程序8自 4-乙胺基-3-硝基-苯曱酸甲酯（8.3 g)及Pd/c(20重量％，17〇 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(l:l，50.0 mL)中製備。粗產 物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H_苯并咪唑_5_曱 酸甲酯（926.0 mg)係根據一般程序0自3_胺基·4_乙胺基_苯 154031.doc •237- 201136927 甲酸甲酯（1.06 g)、2-胺基-6-氣-苯并噻唑（1.0 g)、ι，ι·_硫 幾基—咪唾（979.0 mg)及EDC(1.05 g)為起始物在DMF(5.〇 mL) t製備。 2·(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（803.0 mg)係根據一般程序e自2-(6-氣-苯并噻唑-2·基胺 基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸曱酯（926.0 mg)及氫氧化 納（2.〇 N 溶液，2.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及 THF (2.0 mL)為 起始物製備β 2-(6-氣-苯并噻唑_2-基胺基）-1-乙基-1Η-苯并味唑·5-甲 酸甲基醯胺（77.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氣·苯并噻 唾-2·基胺基）4-乙基-1H_苯并咪唑_5·曱酸（15〇〇 mg)、曱 胺（於 THF 中之 2.0 Μ 溶液，1.0 mL)、HBTU(190 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 387 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.40 (1H，br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.95 (1H, m), 7.73 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 4.21 (1H, bs. s), 2.82-2.80 (3H, d), 1·34-1·30 (3H, t)，未觀測到2個-NH質子信號。 實例175 : 2_(6_氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑_5·甲酸 乙基醢胺 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基_ιΗ·苯并味唑_5_甲 酸乙基醯胺（70.0 mg)係根據一般程序ρ自2_(6_氣_苯并噻 唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（150.0 mg)、乙 胺（於 THF 中之 2·0 Μ溶液，1.〇 mL)、HBTU(190.0 mg)及 154031.doc •238· 201136927 DIE A( 0.2 m L )為起始物在 DMF (1 · 0 mL )中製備。l cM S : m/z 401 ;及丨H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H，m), 8.08 (1H, m), 7.95-7.92 (1H, m)5 7.75-7.64 (2H, m), 7.53-7.51 (1H, m), 7.41-7.38 (1H, m), 4.21-4.19 (2H, m), 3.32- 3·28 (2H，m)，1.34-1.32 (3H，t)，1.17-1.13 (3H，t)，未觀測 到-NH質子信號。 實例176 : • 2-(6-氣·苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并味唑_5_甲酸 (2-氟-乙基）-酿胺 2-(6 -氯-苯并喧β坐-2 -基胺基）-1-乙基-1H-笨并咪唾_5 -曱 酸（2-氟·乙基）-醯胺（75.0 mg)係根據一般程序ρ自2_(6_氣_ 苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（150.0 mg)、2-敗-乙胺（38.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 419+。 實例177 : ® 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并味唑_5·甲酸 (2-甲氧基-乙基）-醯胺 2-(6-氯·苯并噻唑-2-基胺基）-1_乙基-1Η-苯并咪唑_5_曱 酸（2-甲氧基-乙基）_醯胺（68.0 mg)係根據一般程序ρ自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（150.0 mg)、2-曱氧基·乙胺（45.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 431 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8·46 (1H，br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.76-7.65 (2H, m), 154031.doc -239- 201136927 7.51 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 4.22 (2H, br. s), 3.50-3.43 (4H，m)，3.29 (3H，s), 1.33-1.30 (3H，t)，未觀測到-NH 質子 信號。 實例178 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (2-甲氧基-2-甲基-丙基）-醯胺 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（2-甲氧基-2-曱基-丙基）-醯胺（73.0 mg)係根據一般程序F 自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并-咪唑-5-曱 酸（150.0 mg)、2-曱氧基-2-甲基-丙胺（61.0 mg)、 HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 中製備。LCMS : m/z 459 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.18-8.16 (1H, m), 8.08 (1H, m), 7.92-7.91 (1H, m), 7.79-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (1H, m), 7.54-7.52 (1H,
m), 7.40-7.37 (1H, m), 4.21-4.20 (2H, m), 3.37-3.35 (2HS d)，3.18 (3H，s)，1.34-1.30 (3H，t)，1.14 (6H，s)，未觀測到 -NH質子信號。 實例179 : 2-(6-氣-苯并噻唑_2-基胺基）-1-乙基-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 (2-乙氧基-乙基）-醯胺 2-(6·氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸（2-乙氧基-乙基）-酿胺（79.0 mg)係根據一般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-乙基-1H·苯并咪唑-5-甲酸（150.0 mg)、2-乙氧基-乙胺（53.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 154031.doc -240· 201136927 DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製備。LcMs : m/z 445 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.47 (1H，br. s), 8.08 (1H, br. s), 7.92 (1H, br. s), 7.76-7.63 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.53-3.41 (6H，m)，1.34-1.30 (3H，t)，1.14-1.11 (3H，t),未觀測到 _NH 質子信號。 實例180 : 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并嗟吐-2-基胺基）-l Η-苯并味峻_ 5_甲酸甲基醯胺 4-乙胺基-3-硝基-苯曱酸甲酯（8.3 g)係根據一般程序a自 4-氣-3-硝基苯曱酸曱酯（1〇.〇 g)、DIEA(1.6 mL)及乙胺鹽 酸鹽（4.5 g)為起始物在DMF(50.0 mL)中製備。粗產物不經 進一步純化而在下一步驟中使用。 3-胺基-4-乙胺基-苯曱酸甲酯（6.4 g)係根據一般程序b自 4-乙胺基-3-硝基-苯甲酸甲酯（8.3 g)及Pd/C(20重量％，170 mg)為起始物在MeOH:EtOAc(l:l，50.0 mL)中製備。粗產 物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸曱酯（840.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-乙 胺基-苯曱酸甲酯（970.0 mg)、6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基 胺（1.0 g)、1，Γ-硫羰基二咪唑（890.0 mg)及 EDC(970.0 mg) 為起始物在DMF(5.0 mL)中製備。 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（770.0 mg)係根據一般程序E自1-乙基-2-(6-三氟 154031.doc •241 - 201136927 曱基-苯并噻唑-2·基胺基）·1Η-苯并咪唑-5-曱酸甲酯（840.0 mg)及氫氧化鈉（2.0 Ν溶液，2.0 mL)、MeOH(1.0 mL)及 THF (2.0 mL)為起始物製備。 1·乙基- 2- (6 -三敗曱基-苯并嗟°坐-2 -基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸甲基醯胺（75.0 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 (150.0 mg)、甲胺（於 THF 中之 2.0 Μ溶液，1.0 mL)、 HBTU(200.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 中製備。LCMS : m/z 421。 實例181 : 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸乙基醯胺 1-乙基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并咪 唑-5-甲酸乙基醯胺（70.0 mg)係根據一般程序F自1·乙基-ία-三氟曱 基-苯 并噻唑 -2-基胺基 ）-1Η-苯 并咪唑 ·5- 甲酸 (150.0 mg)、乙胺（於 THF 中之 2.0 Μ溶液，1.〇 mL)、 HBTU(200.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(l.〇 mL) 製備。LCMS : m/z 435 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45-8.39 (1H, m), 8.29-8.25 (1H, m), 8.12-8.08 (1H, m), 7.82-7.67 (3H, m), 7.57-7.50 (1H, m), 4.26-4.22 (2H, m), 3.31-3.29 (2H, m), 1.35-1.32 (3H，t)，1.17-1.13 (3H，t)，未 觀測到-NH質子信號。 實例182 : 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η·苯并味峻_ 154031.doc -242· 201136927 5-甲酸（2-甲氧基-乙基）-醯胺 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 唑-5-甲酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺（64.0 mg)係根據一般程序F 自1-乙基- 2- (6 -三氟^甲基-苯并嗟哇^-2 -基胺基）-1Η-笨并0米 唑-5-甲酸（150.0 mg)、2·甲氧基-乙胺（38.0 mg)、HBTU (200.0 mg)及DIEA(0.2 mL)為起始物在DMF(1.0 mL)中製 備。LCMS : m/z 465 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.50 (1H, m), 8.25 (1H, br. s), 8.12 (1H, br., s), 7.82-7.78 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 4.24 (2H, m)，3.51-3.43 (4H，m), 3.29 (3H，s), 1.35-1.31 (3H，t)，未 觀測到-NH質子信號。 實例183 : 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑_ 5-甲酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺 1-乙基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（2-乙氧基-乙基）-醯胺（66.0 mg)係根據一般程序ρ 自1-乙基-2-(6-三氟甲基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η·苯并咪 唑-5-甲酸（150.0 mg)、2-乙氧基-乙胺（45.0 mg)、 HBTU(200.0 mg)及 〇ΙΕΑ(0·2 mL)為起始物在 DMF(l.〇 mL) 中製備。LCMS : m/z 479。 實例184 : 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑_2_基胺基）-lH-苯并咪嗤_ 5-甲酸（2-甲氧基-2-甲基-丙基）-酿胺 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并味 154031.doc •243- 201136927 唑-5-甲酸（2_甲氧基_2_甲基-丙基）-醯胺（78.0 mg)係根據一 般程序F自1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪唾-5 -甲酸（150.0 mg)、2-曱氧基-2-甲基-丙胺（5〇〇 mg)、HBTU(200.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在
DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 493 ;及1H NMR (DMS〇-d6, 400 MHz): δ 8.25 (1H, br. s), 8.20-8.17 (1H, m), 8-H (1H, br., s), 7.81 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.57 (1H, m), 4·25 (2H, m), 3.37-3.35 (2H, d), 3.32 (2H, s)5 3.18 (3H, s), [35-1.32 (3H，t)，1.14 (6H. s)。 實例185 : 1-乙基_2_(6-三氟甲基-苯并嗟吐-2-基胺基）-1Η-苯并味咬_ 5-甲酸（2-甲基硫基-乙基）-醢胺 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并啼 唾-5-甲酸（2_甲基硫基-乙基醯胺（67.0 mg)係根據一般程 序F自1·乙基-2-(6-三氣曱基-苯并嗟嗅-2-基胺基）·1Η-苯并 咪唑-5-曱酸（150.0 mg)、2-曱基硫基-乙胺（45.0 mg)、 HBTU(200.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL) 中製備。LCMS : m/z 481 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz)： δ 8.59 (1H, br. s), 8.26 (1H, br. s), 8.11 (1H, br., s), 7-76-7.68 (2H, m), 7.56 (1H, m), 4.25 (2H, bs. s), 3.51-3.46 (2H, q)5 3.32 (2H, s), 2.70-2.66 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.35-132(311,0° 實例186 : L乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-lH-苯并咪 154031.doc •244· 201136927 唾-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基·醯胺
1-乙基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-lH-苯并咪 唾-5-甲酸二甲基胺曱醯基甲基-醯胺（45.〇 mg)係根據一般 程序F自1·乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嗟β坐_2_基胺基）_ih_ 笨并咪唑-5-曱酸（100.0 mg)、2-胺基·Ν，Ν-二甲基-乙醯胺 (25.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(l.〇 mL)中製備》LCMS : m/z 508 ;及1H NMR (DMS〇-d6, 400 MHz): δ 8.19 (1H, br. s), 7.88 (1H, br. s), 7·68 (1H, br., s), 7.55 (1H, br., s), 7.34-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, m), 4.19-4.16 (2H, m), 4.12-4.10 (2H, d), 3.03 (3H, s), 2·88 (3H，s)，1.31-1.27 (3H，t)，未觀測到-NH質子信號。 實例187 : 1-乙基-2-(6-三氟甲基-苯并嘍唑-2-基胺基）-iH-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-醯胺
1-乙基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唾-5-曱酸二甲基胺曱醯基甲基-醯胺（40.0 mg)係根據一般 程序F自1-乙基-2-(6-三敦甲基-苯并D塞唾-2-基胺基）-iH -苯 并咪唑-5-甲酸（100.0 mg)、2_胺基-N，N-二曱基-乙醯胺 (25.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 492 ;及1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (1H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.51-7.49 (1H, m), 7.37-7.28 (2H, m), 7.19-7.18 (1H, m)5 4.18-4.15 (2H, m), 4.11-4.09 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.87 (3H，s)，1.29-1.23 (3H，t)，未觀測到-NH質子信號。 154031.doc _245· 201136927 實例188 : 1- (2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲酿基甲基-醯胺 1-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑·2_基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸二曱基胺曱醯基曱基-醯胺（35.0 mg)係根據一般程序F自1-(2-曱氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧 基-苯并°塞D坐-2-基胺基）·1Η-苯并°米°坐-5 -曱酸（1 〇〇.〇 mg)、 2- 胺基-Ν,Ν-二甲基-乙醯胺（25.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 537.6 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8·59 (1H， m)，7.90 (1Η，br. s)，7.72 (1Η，br·，s)，7.56-7.54 (1Η，m)， 7.38-7.31 (2H, m), 7.18 (1H, m), 4.30-4.27 (2H, t), 4.11-4.10 (2H, d), 3.70-3.67 (2H, t), 3.25 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.87(3H，s)，未觀測到-NH質子信號。 實例189 : 1-(2-甲氧基-乙基）-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑·2_基胺基）_ 1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4-甲基-哌嗪-1-基）_2_側氧基-乙 基]-酿胺 1-(2-甲氧基-乙基）-2_(6_三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-(4·曱基-0底嗪-1-基）-2-側氧基-乙基]-酿胺（45.0 mg)係根據一般程序F自1-(2_甲氧基-乙 基）2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑·2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（100.0 mg)、2-胺基- 曱基-哌嗪-1-基）_乙酮（4〇.〇 mg) > HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 154031.doc •246- 201136927
DMF(l.〇 mL)中製備。LCMS : m/z 593 ;及1η NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49-8.46 (1H, m), 8.09 (1H, br. s), 7.95-7.93 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.53-7.50 (1H, m), 7.37- 7.34 (1H, m), 4.37-4.36 (2H, m), 4.16-4.14 (2H, d), 3.74- 3.71 (2H, t), 3.48-3.46 (4H, m), 3.24 (3H, s), 2.36-2.28 (4H，m)，2·20 (3H，s)，未觀測到_NH質子信號。 實例190 : 1- 乙基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-ih-苯并咪 唑-S-甲酸[2-(4-曱基-哌嗪·ΐ-基）_2_側氧基·乙基卜醯胺 1-乙基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）_ιη-苯并咪 唑_5_曱酸[2-(4·甲基-哌嗪·ι·基）_2_侧氧基-乙基醯胺（5〇 〇 mg)係根據一般程序F自1-乙基-2-(6-三氟曱氧基苯并-噻唑_ 2- 基胺基）-1Η-苯并味唾-5-甲酸（100.0 mg)、2-胺基-1-(4-甲基-0辰°秦-1-基）乙酮（40.0 mg)、HBTU(190.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 563 ;及1H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.51-8.48 (1H, m), 8.12 (1H, br. s), 7.93 (1H, br., s), 7.74-7.71 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.37 (1H, m), 4.26 (2H, bs. s), 4.16-4.15 (2H, m), 3.51-3.50 (4H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 2.24 (3H, s)，1.35-1.31 (3H，t)，未觀測到-NH質子信號。 實例191 : 1-乙基-2-[6-(吼啶-3·基氧基）-苯并噻唑-2-基胺基]-1Η-苯并 咪唑-5_甲酸（2-甲氧基基）-醯胺 6-(吼啶-3-基氧基）-苯并噻唑-2-基胺（2.1 g)係使用4-(。比 154031.doc -247· 201136927 啶-3-基氧基）-苯基胺（2,0§)及1^奶（3.3居)在乙酸（45.〇1111) 中加以製備。在室溫下攪拌反應物20分鐘。緩慢添加含溴 (0.3 mL)之3.0 ml乙酸且在室溫下攪拌反應物8_1〇小時。反 應混合物用水（100.0 ml)稀釋，且過濾沈澱物並乾燥，沈 澱物用飽和碳酸氫納溶液洗蘇且粗產物不經進一步純化而 在下一步驟中使用。 1-乙基-2-[6-(°比咬-3-基氧基）-苯并嗟吐_2_基胺基]-1H-苯 并咪唑-5-甲酸甲酯（155.0 mg)係根據一般程序D自3-胺基-4-乙胺基-苯曱酸甲酯（160.0 mg)、6-("比啶-3-基氧基）-苯并 噻唑-2-基胺（200.0 mg)、1，1'-硫羰基二咪唑（200 0 mg)及 EDC(200.0 mg)為起始物在DMF(2.0mL)中製備。 1-乙基-2-[6-(°比啶-3-基氧基）-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯 并咪唑-5-曱酸（133.0 mg)係根據一般程序E自1乙基-2-[6-(°比°定-3 -基氧基）-本并n塞β坐-2 -基胺基]-1 Η-苯并β米β坐·5_甲酸 甲酯（155.0 mg)及氫氧化鈉（2.0 Ν溶液，1.0 mL)、 MeOH(0.5 mL)及 THF(1.0 mL)為起始物製備。 1-乙基-2-[6十比啶·3-基氧基）-苯并噻唑-2-基胺基]-1H-苯 并咪唑-5·甲酸（2-曱氧基-乙基醯胺（61.0 mg)係根據一般 程序F自1-乙基-2-[6-(»比啶-3-基氧基）-苯并噻唑_2_基胺基]-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（133.0 mg)、2-甲氧基-乙胺（38.0 mg)、HBTU(20〇.〇 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起始物在 DMF(1.0 mL)中製備。LCMS:m/z 490。】HNMR(DMSO- d6, 400 MHz): δ 8.44 (1H, m), 8.38-8.32 (2H, m), 8.07 (1H, m), 7.76-7.68 (2H, m), 7.51-7.45 (1H, m), 7.40-7.39 (2H, 154031.doc •248· 201136927 m), 7.12-7.10 (1H, m), 4.20-4.17 (2H, m), 3.48-3.42 (3H, m)，3.26 (3H, s), 1.48-1.46 (1H, m)，1.32-1.28 (3H，t)，未 觀測到2個-NH質子信號。 實例192 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸【2-(4-羥基-哌啶_ι_基乙基]•醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(4-羥基-哌啶-1·基）_乙基]-醯胺（50.0 mg)係根 據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（100.0 mg)、1-(2-胺基-乙基）-哌 啶-4-醇（72.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起 始物在 DMF(l.〇 mL)中製備。LCMS : m/z 421。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.00 (1H, m), 7.80-7.77 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.75-3.72 (2H, t), 3.69 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.07-2.02 (2H, m), 1.83-1.78 (2H, m), 1.32-1.29 (2H，m)，0.90-0.87 (2H, m)，未觀測到 2個-NH及-OH 質子 信號。 實例193 : 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基）·乙基]-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并°塞°坐基胺基）-1H_苯并味 唾-5-曱酸[2-(3-經基-β底咬-1·基）_乙基]-醢胺（3 8.〇 mg)係根 據一般程序F自卜曱基-2-(6-三氟曱氧基·苯并-。塞°坐-2-基胺 154031.doc •249- 201136927 基）_1H-苯并咪唑-5-曱酸（100.0 mg)、1-(2-胺基-乙基）-哌 啶-3-醇（72.0 mg)、HBTU(200.0 mg)及 DIEA(0.2 mL)為起 始物在DMF(1.0 mL)中製備。LCMS : m/z 536。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (1H, m), 7.72-7.65 (2H, m), 7.61 (1H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.21 (1H, m), 3.78- 3.74 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.60-3.56 (2H, t), 2.99-2.96 (1H, m), 2.81-2.78 (1H, m), 2.72-2.69 (2H, t), 2.30-2.22 (2H, m), 1.92-1.83 (2H, m), 1.63-1.58 (1H, m), 1.37-1.34 (lH，m)，未觀測到2個-NH及-OH質子信號。 實例194 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2·基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲腈 4-甲胺基-3-硝基_苯甲腈（ι·69 mg)係根據一般程序A自曱 基4-氟-3-硝基苯曱腈（1.66 g)及甲胺（2 Μ於THF中，1〇.〇 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化而在 下一步驟中使用。 3-胺基-4-曱胺基-苯甲腈（123 mg)係根據一般程序B自4_ 曱胺基-3-硝基-苯曱腈（1.33 g)及pd/c(1〇重量0/〇, 133 mg) 為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使 用。 1-甲基-2-(6-二氟甲氧基-苯并噻唑_2基胺基）_1H苯并咪 唑-5-甲腈（2.12 g)係根據一般程序〇自3胺基_4甲胺基苯 曱腈（1.1 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基）·苯并噻唑q 75 g)、 1，1’_硫羰基二咪唑（1·78 g)&EDC(1.9 g)為起始物製備。 154031.doc -250· 201136927 LC/MS: m/z 391。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.97 (s， 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (br, 1H), 7.39 (d，1H)，及 3.72 (s，3H)。 實例195 1-甲基-2-(6-三氟甲氡基_苯并噻唑_2_基胺基）_1H•苯并咪 唑-6-甲腈 3- 甲胺基-4-硝基-苯曱腈（158 mg)係根據一般程序A自曱 基3-氟-4-硝基苯甲腈（1·66 g)及曱胺（2 MsTHF中，1〇 〇 mL)為起始物在DMF中製備。粗產物不經進一步純化而在 下一步驟中使用。 4- 胺基-3-甲胺基-苯甲腈（1 17 mg)係根據一般程序3自弘 甲胺基-4-硝基-苯甲腈（1·33 g)&pd/c(1〇重量％，133 為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中使 用。 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基_苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-6-曱腈（2.27 g)係根據一般程序〇自4_胺基_3_甲胺基-苯 甲腈（1.1 g)、2-胺基-6·(三氟甲氧基）_苯并噻唑（1 75 、 U，-硫羰基二咪唑（1·78 g)&EDC(19 g)為起始物製備。 LC/MS: m/z 391 〇 實例196 : 味峻-2-基）小甲基_1H•苯㈣嗤_2基】（6三氣甲氧 基-苯并嘆吐-2-基）·胺 1-甲基-2_(6-二氟甲氧基_苯并噻唑_2_基胺基）_ih_苯并咪 嗤-5-甲腈（2.27 g)係根據一般程序〇自4_胺基_3_甲胺基-苯 154031 .doc •251· 201136927 甲腈（1.1 g)、2-胺基-6-(三氟甲氧基）苯并噻唑（175 g)、 1，Γ-硫羰基二咪唑（1_78 g)及EDC(1.9 g)為起始物製備。此 產物在用於下一步驟中之前用DCM-甲醇（9:1)濕磨。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-笨并噻唑_2_基胺基）·1Η_苯并咪 。坐-5 -甲醯亞胺酸乙酯（630 mg)係根據一般程序I之步驟1自 1-曱基-2-(6-三氟-曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5·曱腈（778 mg)及胺基乙醛縮二乙醇（〇 53 ml)及 AcOH(0.6 ml)加以製備。粗產物不經進一步純化而在下一 步驟中使用。 [5-(1Η-咪0圭-2-基）-1-曱基-1H-苯并咪。坐_2_基]-(6-三氟曱 氧基-苯并噻唑-2-基）·胺（3 16 mg)係根據一般程序I之步驟2 自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ih-苯并咪 唑-5-甲醯亞胺酸乙酯（435 mg)、AcOH(0.5 ml)及稀鹽酸 (5.0 m卜於水中之1.0 N溶液）為起始物製備。LC/MS: m/z 432 ° 實例197 : [1-甲基-6-(111_1，2,4-三唑-3-基）-111-苯并咪唑-2-基]-(6-三 氟甲氧基-苯并噻唑-2-基）_胺 [1-甲基-6-(1^1-1，2,4-三。坐-3-基）_111-苯并〇米°坐-2-基]-(6-三氟曱氧基-苯并°塞°坐-2-基）-胺（1〇6 mg)係根據一般程序J 之方法B使用1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并-咪唑-5-曱醯亞胺酸乙酯（218 mg)及甲醯肼（18 mg)製備。LC/MS: m/z 433。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 9.06 (br, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, 154031.doc -252- 201136927 2H)，7·46 (d，1H)，4.48 (br，1H)，及 3·63 (s，3H)，未觀測 到-NH質子信號。. 實例198 : 【1-甲基-6-(5-甲基-1H-1，2,4 -二峻-3 -基）-1Η -苯并味峻_2_ 基】-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑-2·基）_胺 [1_甲基-6-(5-甲基-1H-1，2,4-三唑-3-基）-1Η-苯并咪唑_2_ 基]-(5-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基）-胺（112 mg)係根據一般 程序J之方法B使用1-曱基_2_(6·三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱醯亞胺酸乙酯（218 mg)及乙醯肼 (18 mg)製備。LC/MS: m/z 447。NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 9.86 (br, 1Η), 9.65 (s, 2H), 9.05 (br, 1H), 8.92 (m, 1H)，7.99 (d，1H)，7.88 (s, 2H), 3.42 (s，3H),及 1.81 (s， 3H)。 實例199 : (1-乙基-5-三II甲烷磺醢基-1H-苯并咪唑-2-基）-(6-三氟甲 氧基•苯并噻唑-2-基）-胺 (1-乙基-5-三氟甲烷磺酿基-1H-苯并咪唑-2-基）-(6-三敦 曱氧基-苯并噻唑-2-基）·胺（399 mg)係根據一般程序D使用 N1-乙基-4-三氟甲烷續醯基-苯·ι，2_二胺（187 mg)、6-三氟_ 甲氧基-2-胺基-苯并噻唑（234 mg)、U —硫羰基·二咪唾 (213 mg)及 EDC(287 mg)製備。LC/MS: m/z 512。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.12 (br，1H)，7.98 (s，1H)，7.88 (m，1H)，7.85 (s，1H)，7.46 (br，1H)，7.40 (d，2H)，4.12 (q， 2H)，及 1.34 (t，3H)。 154031.doc •253 - 201136927 實例200 : 1-[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_1H-苯并 咪唑-5-基]-乙明 1-(4-甲胺基-3-硝基-苯基）-乙酮（153 mg)係根據一般程序 A自曱基1-(4 -氣-3-硝基-苯基）-乙酮（183 mg)及曱胺（2 Μ於 THF中，1.0 ml)為起始物在DMF(5 mL)中製備。粗產物不 經進一步純化而在下一步驟中使用。 1 -(3-胺基-4-甲胺基-苯基）-乙酮（66 mg)係根據一般程序 B自1-(4 -曱胺基-3-硝基-苯基）-乙酮（97 mg)及Pd/C(10重量 %，10 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下 一步驟中使用。 1-[1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-笨 并咪唑-5-基]-乙酮（69 mg)係根據一般程序D自1-(3-胺基-4-甲胺基-苯基）-乙酮（41 mg)、2-胺基-6-(三氟甲氧基）-苯并 嗟唾（59 mg)、1,1·-硫羰基二咪唑（44 mg)及 EDC(48 mg)為 起始物製備。LC/MS: m/z 408。 實例201 : (5-甲烷磺醢基-1-甲基_ih-苯并咪唑_2_基）-(6-三氟甲氧基_ 苯并噻唑-2-基）-胺 (4-甲烷磺醯基-2-硝基-苯基）_曱基_胺（182 mg)係根據一 般程序A自1-氟-4·甲烷磺醯基_2_硝基-苯（219 mg)及甲胺（2 Μ於THF中’ 1.0 ml)為起始物在DMF(5 mL)中製備。粗產 物不經進一步純化而在下一步驟中使用。 4-甲烷磺醯基-N1-甲基苯义孓二胺（76 mg)係根據一般 154031.doc •254· 201136927 程序B自（4-曱烷磺醯基-2·•硝基-苯基）-甲基-胺（U 5 mg)及 Pd/C( 10重量％，1〇 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步 純化而在下一步驟中使用。 (5-曱烷磺醯基-1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-(6-三氟甲氧 基-苯并噻唑-2-基）-胺（72 mg)係根據一般程序D自4-甲烷項 醯基-N1-甲基-苯-l，2-二胺（50 mg)、2-胺基-6-(三氟曱氧 基）苯并嗟唾（59 mg)、1，1·-硫幾基-二咪唑（44 mg)及 EDC(48 mg)為起始物製備。LC/MS: m/z 444。 實例202 : 2-[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_1H_苯并 咪唑-6-基]-乙醯胺 2-(3-甲胺基-4-硝基-苯基）-乙醯胺（727.0 mg)係根據一般 程序A以含2-(3 -氯-4-确基-苯基）-乙醯胺（1.0 g)之甲胺（2.0 Μ於THF中，20 mL)為起始物製備。粗產物不經進一步純 化而在下一步驟中使用。 2-(4-胺基-3-曱胺基-苯基）-乙醯胺（554 mg)係根據一般程 序B以2-(3-甲胺基-4-硝基-苯基）-乙酿胺（727.0 mg)及 卩(1/(：(20重量％，140.0 mg)為起始物在 MeOH:EtOAc(l:l， 10.0 mL)中製備。粗產物不經進一步純化而在下一步驟中 使用。 2-[3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-苯 并咪唑-5-基]-乙醯胺（240 mg)係根據一般程序D以2-(4-胺 基-3-曱胺基-苯基）-乙醯胺（554 mg)、2-胺基-6·(三氟曱氧 基）-笨并噻唑（600.0 mg)、1,1·-硫羰基二咪唑（600.0 mg)及 154031.doc 255 - 201136927 EDC(600.0 mg)為起始物在 dmf(6 〇 ml)中製備。LCMS : m/z 423。 實例203及204 ’如表1中所示，係藉由類似於下文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 203 : 415.8。實例 204 : 415.8。 實例205 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基_苯并噻唑_2_基胺基）·1Η•苯并咪唑-5-甲酸（(R)-2-經基-丙基）_醢胺 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑·2_基胺基）_1H•苯并咪 峻-5-甲酸（(R)-2·羥基-丙基）_醯胺（3〇 mg)係根據一般程序F 自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑_2·基胺基）_1H•苯并咪 峻-5-甲酸（70 mg)、（R)·卜胺基-丙 _2_ 醇（70 mg)、 HBTU(200 mg)及 DIEA(100 μΙ〇為起始物在 DMF(1 mL)中製 備。LC/MS: m/z 449.7。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.44-8.41 (t，1H)，8.29 (s，1H)，8.12 (s，1H)，7.83-7.80 (d， 1H), 7.71 (s, 2H), 7.54-7.52 (d, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.70 (s，3H)，3.25-3.22 (m, 2H), 1.10-1.08 (d，3H)，未觀測 到-NH及OH質子信號。 實例206至213，如表l中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 206 : 449·7。實例 207 : 443.8。實例 208 : 477.7。實例 209 : 403.7。實例 210 : 437.7。實例 211 : 446.4。實例 212 : 460.0。實例 213 : 412.0。 實例214 : 154031.doc •256. 201136927 2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）_ι甲基_1H_笨并咪唑·s甲酸 (3-羥基-丙基）-醮胺 2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）_1_曱基_1H-苯并咪唑_5_甲 酸（3-羥基-丙基）·醯胺（丨36 mg)係根據一般程序f自2-(6-氣-苯并售唾-2-基胺基甲基_1H_苯并咪唑_5_甲酸（179 mg)、3-胺基-丙-1-醇（40 mg)、HBTU(209 mg)及 DIEA(200 μΙ〇為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 415.5。 實例215至219 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 215 : 429.9。實例 216 : 465.7。實例 217 : 495.0。實例 218 : 444.9。實例 219 : 479.6。 實例220 : 2-(6-氣-1H-苯并咪唑_2_基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 睃（4-羥基-丁基）_醢胺 2-(6-氣·苯并噻唑_2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（4-羥基-丁基）_醯胺（37 mg)係根據一般程序ρ自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_1_甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（70 mg)、 4-胺基-丁-1-醇（2〇 mg)、HBTU(80 mg)及 DIEA(70 pL)為起 始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 429.6。 實例221 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例205 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為463.8。 實例222: 6-氟-1-甲基_2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-甲酸（4-羥基-丁基）-醢胺 154031.doc •257- 201136927 6-氟-1-甲基_2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（4-羥基-丁基）-醯胺（44 mg)係藉由一般程 序F自6-氟-1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑_5·曱酸（5〇 mg)、4-胺基-1-丁醇（12 mg)、 HBTU(53 mg)及 DIEA(31 pL)為起始物製備。LC/MS: m/z 497.1 〇 丨H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.34 (bs，1H)， 8.19 (s，1H)，7.94 (s，lH)，7.89-7.59 (m，2H)，7.58-7.40 (m， 1H)，7.36 (d，1H)，4.44 (s，1H)，3.62 (s，3H)，3.49-3.39 (m， 2H)，3.32-3.20 (m，2H)，1.67-1.36 (m，4H)。 實例223 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2·基胺基）_1H_苯并咪 嗅-5-甲酸（(R)_4_羥基_3_甲基_ 丁基）_醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2·基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-曱酸（(r)_4-羥基-3-甲基-丁基）·醯胺（45 mg)係根據一 般程序F自1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ 1H-苯并咪唑_5_曱酸（8〇 mg)、（R)_4胺基_2甲基丁」·醇 (25 mg)、HBTU(80 mg)&DIEA(7〇 叫）為起始物在⑴^^ mL)中製備。LC/MS: m/z 493.6。 係藉由類似於上文關於實 5此等實例之觀測m/z值如 :455.8。 實例224及225 ’如表1中所示， 例205描述之程序的程序製備 下。實例224 : 443.9。實例225 實例226 : 1-甲基-2_(6·三氟甲氧基.苯并咳唾_2基胺基）ih苯并咪 唑-5-甲酸（5-羥基-戊基）_醢胺 154031.doc •258· 201136927 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-:5-甲酸（5-羥基-戊基）_醯胺（59 mg)係根據一般程序卜 曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪唑_ 5-甲酸（75 mg)、5-胺基-1·戊醇（21 mg)、HBTU(84 mg)及 DIEA(48 μΙ〇為起始物製備。lc/MS m/z 495.0。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 12.38 (bs，1H)，8.53-8.33 (m，lH)， 8.09 (s,lH), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), _ 7.36 (d, 1H), 4.38 (s,lH), 3.64 (s,3H), 3.41 (q, 2H), 3.27 (q，2H)，1.63-1.41 (m, 4H)，1.41-1.28 (m, 2H)。 實例227至231，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 227 : 443.8。實例 228 : 477.9。實例 229 : 523.1。實例 230 : 513.5。實例 231 : 543.6。 實例232 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 # 唑_5·甲酸（反羥基-環己基甲基）-醢胺 反-4-胺基甲基-環己醇鹽酸鹽（342 mg)係根據一般程序l 使用反-N-Boc-4-胺基甲基-環己醇（5〇〇 mg)及氯化氫（5.45 mL ’於1，4-二噁烷中之4·〇 Μ溶液）製備。 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑_2·基胺基）_1Η•苯并咪 °坐-5-曱酸（反-4-經基-環己基曱基）_醯胺（6〇 mg)係根據一般 程序F自1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并π塞。坐_2_基胺基）_ih_ 苯并咪唑-5-曱酸（75 mg) '反-4-胺基曱基-環己醇鹽酸鹽 (34 mg)、HBTU(84 mg)及 DIEA(48 pL)為起始物製備。 154031.doc •259- 201136927 LC/MS: m/z 521.0。】H NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 12.40 (bs，1H)，8.47-8.35 (m，1H)，8.08 (s，1H)，7.92 (s，1H)， 7.80-7.65 (m，2H)，7.49 (d，1H)，7.36 (d，1H)，4.49 (s，1H)， 3.63 (s, 3H), 3.11 (t, 2H), 1.92-1.68 (m, 3H), 1.66-1.18 (m, 4H)，1.17-0.88 (m，3H)。 實例233及234 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例232描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 233 : 469.9。實例 234 : 503.8。 實例235 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 【2-(2-羥基-乙氧基）·乙基】-醯胺 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸[2-(2-經基-乙氧基）_乙基]-醢胺（72 mg)係根據一般程序F 自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸（92 mg) ' 2-(2-胺基乙氧基）-乙醇（30 mg)、HBTU(116 mg)及 DIEA(67 eL)為起始物製備。LC/MS: m/z 446.8。 NMR (DMSO-d6j 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.58 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.51 (t, 2H)，3.49-3.41 (m，4H)。 實例236 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑· 5-甲酸[2-(2-羥基-乙氧基）-乙基]-醯胺 卜曱基-2-(6-三氟曱基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并味 154031.doc -260- 201136927 唑-5-甲酸[2-(2-羥基·乙氧基）-乙基]-醯胺（87 mg)係根據一 般程序F自1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（100 mg)、2-(2-胺基乙氧基）·乙醇（30 mg)、HBTU(116 mg)及 DIEA(67 μΙ〇 為起始物製備。 LC/MS: m/z 480.8 〇 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.48 (bs, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (t，2H)，3.52 (t，2H)，3.49-3.41 (m，4H),未觀測到-OH 質子信號。 實例237及238，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 237 : 514.7。實例 238 : 496.7。 實例239，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例240 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為53 8.8。 實例240 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1(2-甲胺基-乙基）-1Η-苯并咪 唑-5·甲酸[2-(2-羥基-乙氧基）_乙基】_醯胺鹽酸鹽 (2-{2-(6-氣-苯并噻唑·2·基胺基）_5_[2-(2-羥基-乙氧基）-乙基胺甲醯基]-苯并咪唑_丨_基卜乙基）_曱基_胺基甲酸第三 丁酯（73 mg)係根據一般程序ρ自i-[2_(第三丁氧基羰基-甲 基-胺基）-乙基]-2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）_〖H_苯并咪唑_ 5-甲酸（145 mg)、2-(2-胺基-乙氧基）_乙醇（35 mg)、 HBTU(125 mg)及 DlEA(l〇〇 pL)為起始物在 DMF(1 mL)中製 備。 154031.doc •261 - 201136927 2-(6-氣·苯并。塞唾_2_基胺基）小A甲胺基乙基）ih苯并 米坐5甲酸[2 (2-羥基·乙氧基)_乙基]-醯胺二鹽酸鹽⑽ mg)係根據一般程序L自（2_{2_(6_氯-苯并噻唑_2基胺基）_5_ [2-(2-經基·乙氧基乙基胺甲酿基]_苯并咪n坐小基}乙基 曱基-胺基甲酸第三丁酯（73 mg)為起始物在含4 MHCl之二 噁烷（1 mL)中製備。LC/MS: m/z楊5。 實例241至243，如表！中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 241 : 539.4。實例 242 : 510.0。實例 243 : 459.9 〇 實例244，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例245 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5丨〇 7。 實例245 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2基胺基）1H苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-羥基_2-甲基-丙氧基）_乙基】·酿胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-羥基_2_甲基-丙氧基）·乙基]-醯胺（5 mg)係 根據一般程序X自1-曱基-2·(6-三氟甲氧基-苯并噻唑·2-基 胺基）-1Η-苯并咪唑·5_甲酸（2_羥基-乙基）醯胺（1〇〇 mg)、 1，2-環氧基-2-甲基-丙烷（19 mg)及KOH(19 mg)為起始物在 DMF中製備。lc/ms: m/z 524.7 〇 實例246 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸[2-(3-羥基-丙氧基乙基卜醯胺 154031.doc 201136927 曱苯-4-磺酸3-苯曱氧基_丙酯（14 4幻係根據一般程序v 自3-苯曱氧基-1-丙醇（8.4 g)、對甲苯磺醯氯（12.52 g)及 DMAP(84 mg)為起始物製備。 二苯曱基-[2-(3-笨甲氧基·丙氧基）_乙基胺（86〇 mg)係 根據一般程序W自甲苯磺酸3-苯曱氧基-丙酯（1.33 g)、 N，N-二苯曱基_2_胺基乙醇（1〇 g)、5〇0/〇氫氧化鈉水溶液 (1.66 g於1.66 mL水中）及硫酸氫四丁銨（141 mg)為起始物 製備。 3-(2-胺基乙氧基）_丙_卜酵（229 mg)係根據一般程序B自 二苯甲基-[2-(3-苯曱氧基·丙氧基）·乙基]•胺（860 mg)及 Pd/C(86mg)為起始物製備。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 。坐曱酸[2·(3-羥基-丙氧基）-乙基]-醯胺（85 mg)係根據一 般程序F自1•曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑·5_曱酸（82 mg)、3_(2_胺基-乙氧基卜丙-^醇 (48 mg)、HBTU(91 mg)及 DIEA(52 μί)為起始物製備。 LC/MS: m/z 5 10.0。 實例247，如表i申所示，係藉由類似於下文關於實例249 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5 13.1。 實例248 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例246 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為459.9 » 實例249 : 2_(6-氣-笨并噻唑_2_基胺基甲基_1H-苯并咪唑_5_甲酸 [2-(3-氟-丙氧基）_乙基卜醯胺 154031.doc • 263- 201136927 二苯曱基-[2-(3-氟-丙氧基）-乙基]_胺（770 mg)係根據一 般程序S自二苯曱基-(2-氣-乙基）-胺（1 g)、3-氟-丙-1-醇 (295 mg)、50%(w/w)KOH 溶液（4.25 mL)及溴化四丁銨（13〇 mg)為起始物在二噁烷（4.25 mL)中製備。 2-(3- It -丙氧基）·乙胺（94 mg)係根據一般程序T自二笨曱 基-[2-(3-氣-丙氧基）_乙基]-胺（450 mg)及Pd-C(90 mg)為起 始物在曱醇（1.5 mL)中製備。 2-(6-氣·苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-笨并咪唑_5_曱 酸[2-(3-氟-丙氧基）-乙基]-酿胺（12 mg)係根據一般程序ρ自 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (55 11^)、2-(3-氟-丙氧基）-乙胺（5〇11^)、1«1'1；(6〇11^)及 DIEA(50 μΙ〇為起始物在DMF(800 μ!〇中製備。LC/MS: m/z 463.0 〇 實例250 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）_1H•苯并咪 嗤-5-甲酸[3-(2-羥基-乙氧基）_丙基卜醯胺 甲笨-4-續酸2-笨曱氧基-乙酯（11.3 g)係根據一般程序v 自2-苯甲氧基乙醇（9.57 g)、對甲苯磺醯氣（16 73 “及 DMAP(96 mg)為起始物製備。 二苯甲基-[3-(2-苯甲氧基-乙氧基）_丙基]•胺（378叫)係 根據一般程序W自甲苯-4-磺酸2-苯甲氧基·乙酯（1 〇 g)、3_ 二苯甲基胺基•丙-1-醇（1.08 g)、5〇%氫氧化納水溶液〇 3 g 於1.3mL水中）及硫酸氫四丁銨（111 mg)為起始物製備。 2-(3-胺基-丙氧基）_乙醇（49 mg)係根據一般程序b自二苯 154031.doc -264· 201136927 曱基-[3-(2-苯曱氧基-乙氧基）-丙基]-胺（378 mg)及Pd/C(38 mg)為起始物製備。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2-基胺基）-1Η-苯并咪 °坐-5-曱酸[3-(2-經基-乙氧基）-丙基]-酿胺（41111呂）係根據一 般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并>7塞。坐基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（82 mg)、2-(3-胺基-丙氧基）-乙醇（49 mg)、HBTU(91 mg)及 DIEA(52 μΙ〇為起始物製備。LC/MS: m/z 509.8。 實例251至256 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 251 : 528.9。實例 252 : 529.0。實例 253 : 535.0。實例 254 : 535.1。實例 255 : 485.0。實例 256 : 539.5。 實例257 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例47描 述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為481.8。 實例258及259，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例249描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 258 : 516.8。實例 259 : 465.8。 實例260 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 嗤-5-曱後[2-(2-甲氧基_乙氧基乙基]_醯胺 1_疊氮基·2_(2-甲氧基-乙氧基）-乙烷（607 mg)係根據一般 程序U| 1_演甲氧基-乙氧基）-乙烷（1.0 g)及疊氮化鈉 (1.07 g)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一 154031.doc •265 - 201136927 步驟中使用。 2-(2-曱氧基-乙氧基）-乙胺（425 mg)係根據一般程序B自 1-疊氮基-2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙烷（607 mg)及10% Pd/C (60 mg)為起始物製備。粗產物不經進一步純化而在下一 步驟中使用。 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪 °坐-5-甲酸[2-(2-曱氧基-乙氧基）_乙基]-酿胺（44 mg)係根據 一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-笨并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸（75 mg)、2-(2-曱氧基-乙氧基）-乙胺 (24 mg)、HBTU(84 mg)及 DIEA(48 μί)為起始物製備。 LC/MS: m/z 511.0 〇 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.40 (bs, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59-3.53 (m，4H)，3.49-3.41 (m，4H)，3.25 (s，3H)。 實例261及262 ’如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例260描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 261 : 461 .〇。實例 262 : 493.7。 實例263及264 ’如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 263: 520.8。實例 264: 520.8 » 實例265 = 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2-基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸【2-(2-氰基-乙氧基乙基]•醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基_苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 154031.doc •266· 201136927 °坐-5-甲酸[2-(2 -氰基-乙氧基）-乙基]•酿胺（54 mg)係根據一 般程序F自1-曱基-2·(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ 1Η-苯并咪唑-5-甲酸（82 mg)、3-(2-胺基-乙氧基）-丙腈鹽酸 鹽（60 mg)、HBTU(91 mg)及 DIEA(52 μΙ〇為起始物製備。 LC/MS: m/z 506.0 〇 實例266 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲基-1H·苯并咪唑_5-甲酸 [2-(2-氰基-乙氧基）·己基卜醯胺 [2-(2 -氛基-乙氧基）-乙基]-胺基曱酸第三丁醋（430 mg)係 自含（2-經基-乙基）-胺基曱酸第三丁 g旨（320 mg)之丙烯腈 (I.5 mL)為起始物製備。反應物加熱至50°C，持續1小時。 添加反應物至乙酸乙酯（20 mL)及水（20 mL)中。分離各 相’且水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機物經硫酸鈉 乾燥且接著過濾。蒸發溶劑且粗化合物藉由使用己烷：乙 酸乙S旨梯度之急驟層析純化。 3-(2-胺基-乙氧基）-丙腈鹽酸鹽（300 mg)係根據一般程序 L自[2-(2-氰基·乙氧基）·乙基]-胺基甲酸第三丁酯（43〇 mg) 為起始物在含2 M HC1之乙醚（2 mL)中製備。 2-(6 -氣-本并°塞〇坐_2_基胺基）-1-甲基-1H_苯并η米β坐_5_曱 酸[2-(2-氰基-乙氧基）-乙基]-醯胺（60 mg)係根據一般程序f 自2-(6-氯-苯并》塞吐_2_基胺基）-1-曱基-1H-苯并β米β坐-5-甲 酸（70 mg)、3-(2 -胺基-乙氧基）-丙猜鹽酸鹽（1〇〇 mg)、 HBTU(85 mg)及 DIEA(100 μ!〇 為起始物在 DMF(1 mL)中製 備0 LC/MS: m/z 456.0 〇 154031.doc -267- 201136927 實例267 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 咕-5-甲酸（2-胺甲醢基甲氧基-乙基）_醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-ih-苯并咪 唑-5-甲酸（2-胺曱醯基甲氧基-乙基厂醯胺（20 mg)係在固相 上自[2-(9H-薙-9-基甲氧基羰胺基）_乙氧基]-乙酸（204 mg)、HBTU(230 mg)、DIEA(100 gL)及 Rink 醯胺樹脂（320 mg)為起始物在DMF(20 mL)中製備。在室溫下攪拌反應物 1小時且接著用DMF洗務（洗條3次，每次20 mL)。接著在 室溫下與20%(v/v)哌啶一起在DMF(10 mL)中攪拌反應物1 小時。反應物用DMF洗滌（洗滌3次，每次20 mL)。在下一 步驟中’在室溫下與1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（244 mg)、HBTU(230 mg)及 DIEA(100 pL)—起在DMF(10 mL)中攪拌反應物2小時且用 DMF洗滌（洗滌3次，每次20 mL)。在最後一步中，與 TFA(10 mL) —起攪拌反應物30分鐘且接著過濾。蒸發濾液 且粗化合物藉由使用DCM:含10%甲醇之DCM之梯度的急 驟層析純化。LC/MS: m/z 508.6。 實例268 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸【2-(2-胺基-乙氧基）-乙基】-醯胺 [2-(2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）_ 1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙氧基）-乙基]_胺基甲酸9H_ 第-9-基甲酯（1〇6 mg)係根據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟 154031.doc • 268 - 201136927 曱氧基-苯并噻唑-2_基胺基）_1H-苯并咪唑·5-曱酸（8〇 mg)、[2-(2-胺基-乙氧基）_乙基]_胺基甲酸9Η_^ _9_基曱酯 (80 mg)、HBTU(95 mg)及 DIEA(70 μ!〇 為起始物在 DMF(1 mL)中製備。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基_苯并噻唑-2-基胺基）_1H_苯并咪 。坐-5-甲酸[2-(2-胺基-乙氧基）·乙基]-醯胺（70 mg)係根據一 般程序〇自[2-(2-{[1_曱基_2_(6_三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基 胺基）-1Η-苯并咪唑_5_羰基胺基卜乙氧基乙基]_胺基甲 酸9H-苐-9-基甲酯（106 mg)、20%(v/v)哌啶為起始物在 DMF(1.5 mL)中製備。LC/MS: m/z 494.5。 實例269及270，如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例268描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 269 : 444.7。實例 270 : 445.7。 實例271 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嘆唑·2-基胺基）-lH-苯并咪 嗤-5-甲酸[2-(2-曱胺基-乙氧基）_乙基】-醯胺鹽酸鹽 [2-(2-二苯曱基胺基-乙氧基）_乙基]_甲基-胺基甲酸第三 丁酯（200 mg)係根據一般程序S自二苯曱基-(2·氯·乙基）-胺 (400 mg)、（2-羥基-乙基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（525 1^)、50°/。（\¥~)1<：011溶液（1.8〇11^)及溴化四丁銨（57.7 1^) 為起始物在二噁烷（1.8 mL)中製備。 [2-(2-胺基-乙氧基）-乙基]-曱基-胺基曱酸第三丁酯（1〇〇 mg)係根據一般程序T自[2-(2-二苯曱基胺基-乙氧基）·乙 基]-曱基-胺基甲酸第三丁醋（200 mg)及Pd-C (40 mg)為起始 154031.doc •269· 201136927 物在甲醇（1.5 mL)中製備。 曱基-[2-(2-{[1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}_乙氧基）_乙基]-胺基甲酸 第三丁酯（69 mg)係根據一般程序f自1-曱基-2-(6-三氟甲氧 基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（82 mg)、[2-(2-胺基-乙氧基）-乙基]-曱基_胺基曱酸第三丁酯（87 mg)、 HBTU(91 mg)及DIEA(52 μ!〇為起始物製備。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 嗤-5_曱酸[2-(2-甲胺基-乙氧基）_乙基]_醯胺二鹽酸鹽（53 mg)係根據一般程序L使用曱基-[2-(2-{[1-甲基-2-(6·三氟曱 氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙 氧基）-乙基]-胺基曱酸第三丁酯（60 mg)及氣化氫（250 pL， 於1,4-二噁烷中之4.0 Μ溶液）製備。LC/MS: m/z 509.0。 實例272，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例271 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為458.9。 實例273 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2-基胺基）-lH-苯并咪 峻-5-甲酸【2-(2-二甲胺基-乙氧基）_乙基]-醯胺 [2-(2-二苯甲基胺基·乙氧基）_乙基]_二曱基-胺係根據一 般程序S自二苯甲基-(2-氯-乙基）-胺（640 mg)、2-二曱胺基-乙醇（325 11^)、5 0%(评/你）1<：011溶液（3 1111〇及溴化四丁銨（95 mg)為起始物在二噁烷（3 mL)中製備。 [2-(2-胺基-乙氧基）-乙基]•二甲基·胺（1〇〇 mg)係根據一 般程序T自[2-(2-二苯甲基胺基-乙氧基）-乙基]-二曱基-胺 154031.doc •270· 201136927 (430 mg)及Pd_c(86 mg)為起始物在曱醇（1 mL)$製備。 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑_2_基胺基）-lH-苯并咪 唾-5-甲酸[2_(2_二甲胺基-乙氧基）_乙基]_醯胺（25 mg)係根 據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）—1Η·苯并咪唑-5-曱酸（93 mg)、[2-(2-胺基-乙氧基）-乙 基]_二曱基-胺（60 mg)、HBTU(103 mg)及 DIEA(59 μΙ〇為起 始物製備。LC/MS: m/z 523.0。 實例274，如表丄中所示，係藉由類似於上文關於實例273 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為473.0。 實例275 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并嘍唑_2-基胺基）-1Η-苯并咪 唾-S-甲酸[2-(2-乙醯胺基-乙氧基）·乙基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 «坐-5-曱酸[2-(2-乙醯胺基-乙氧基）-乙基]-醯胺（25 mg)係根 據一般程序R自1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑·5·甲酸[2-(2-胺基-乙氧基）-乙基]-醢胺（5〇 mg)、乙醯氯（1-2滴）及三乙胺（30 μΙ〇為起始物在DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 536.5。 實例276 : 1-甲基-2·(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-S·甲酸[2-(2-甲烷磺醢基胺基-乙氧基）-乙基】-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-曱烷磺醯基胺基·乙氧基）-乙基]-醯胺（22 mg)係根據一般程序Q自1·曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻 154031.doc • 271 · 201136927 唑-2-基胺基）_ih-苯并咪唑_5_曱酸[2_(2_胺基-乙氧基分乙 基]-醯胺（50 mg)、曱烷磺醯氣（1_2滴）及三乙胺（3〇 為起 始物在 DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 572.4。 實例277 ’如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例278 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為477.7。 實例278 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_ι_甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 [2-(2-經基-乙烧項醯基）·乙基卜酿胺 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸[2-(2-羥基-乙基硫基）_乙基]-醯胺（70 mg)係根據一般程 序F自2-(6·氣-苯并噻唑-2-基胺基）·1·甲基-1H·苯并咪唑-5-曱酸（70 mg)、2-(2-胺基-乙基硫基）-乙醇（50 mg)、 HBTU(150 mg)及 DIEA(100 μΙ〇為起始物在DMF(1 mL)中製 備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸[2-(2-羥基-乙烷磺醯基）-乙基]-醯胺（40 mg)係根據一般 程序Μ自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-羥基-乙基硫基）-乙基]-醯胺（60 mg)及32 wt%過氧乙酸溶液（100 μ!〇為起始物在DCM(1 mL)中製 備。LC/MS: m/z 493.8。 實例279 : 2-(6_氣·苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸 [2-(2-氟-乙胺基）-乙基]-醢胺鹽酸鹽 N，N-二苯曱基_N，-(2-氟-乙基）-乙烷-1，2-二胺（160 mg)係 154031.doc • 272- 201136927 根據一般程序S自二苯甲基-(2-氯-乙基）_胺（520 mg)、2_氟_ 乙胺鹽酸鹽（250 mg)、DIEA(900 μΙ)及溴化四丁銨（60 mg) 為起始物在DMF(2 mL)中製備。 (2-二苯甲基胺基-乙基）-(2-氟-乙基）_胺基曱酸第三丁酯 (216 mg)係自N，N-二苯曱基-N，-(2-氟-乙基）-乙烷-l，2-二胺 (160 mg)、Boc20(146 mg)及三乙胺（170 μι)為起始物在 DCM(1 mL)中製備。在室溫下攪拌反應物1小時。添加反 應物至DCM及飽和碳酸复納溶液中。分離各相，且合併之 有機物經硫酸鈉乾燥且接著過濾。蒸發濾液且化合物不經 進一步純化加以分離。 (2-胺基-乙基）-(2-氟·乙基）-胺基曱酸第三丁酯（95 mg)係 根據一般知·序T自（2-·一本甲基胺基-乙基）-(2 -氣-乙基）-胺基 曱酸第三丁酯（216 mg)及Pd-C(40 mg)為起始物在甲醇（1 mL)中製備。 (2·{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_ι_甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基）-(2-氟-乙基）_胺基甲酸第三丁酯（70 mg)係根據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑·2-基胺基）-1-曱 基-1H-苯并咪。坐-5-曱酸（70 mg)、（2·胺基-乙基）_(2_氟-乙 基）-胺基甲酸第三丁酯（90 mg)、HBTU(100 mg)及 DIEA(70 μΙ〇為起始物在DMF(1.5mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_^曱基_1H-苯并咪唑-5-甲 酸[2-(2-氟-乙胺基）-乙基]-醯胺二鹽酸鹽（65 mg)係根據一 般程序L自（2-{[2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）_1_曱基_11^-苯 并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙基）-(2·氟-乙基）·胺基甲酸第三丁 154031.doc •273- 201136927 酯（70 mg)為起始物在含4 M HC12二噁烷（1 mL)中製備。 LC/MS: m/z 446.6。 實例280至284，如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 280 : 482.9 » 實例 281 : 481.5。實例 282 : 539.0。實例 283 : 570.8。實例 284 : 496.9。 實例285，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例286 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為479 6。 實例286 : 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑_2_基胺基）3H苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2·羥基-乙氧基）_乙基卜醯胺 3- 甲胺基-4-硝基-苯甲酸乙酯（2.8 g)係根據一般程序八自 3-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯（3 g)及含2 Μ甲胺之THF(15 mL) 為起始物在DMF( 1 5 mL)中製備。 4- 胺基-3-曱胺基-苯甲酸乙酯（2.1 g)係根據一般程序b自 3 -曱胺基-4-硝基-苯曱酸乙酯（2.8 g)及Pd-C(560 mg)為起始 物在甲醇（25 mL)中製備。 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-苯并咪 唑-5-甲酸乙酯（2.8 g)係根據一般程序D自6-三氟甲氧基-苯 并噻唑-2-基胺（2.9 g)、4-胺基-3·甲胺基-苯曱酸乙酯（2.1 g)、thioCDI (2.2 g)及 EDC(2.4 g)為起始物在 DMF(30 mL) 中製備。 3-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-苯并咪 唑-5-甲酸（2.5 g)係根據一般程序E自3-甲基-2-(6-三氟甲氧 154031.doc • 274- 201136927 基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-苯并咪唑-5-曱酸乙酯（2.8 g)及 2 N NaOH(6 mL)為起始物在甲醇：THF(1:1，12 mL)中製 備。 3-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-3H-苯并咪 唑-5-曱酸[2-(2-羥基-乙氧基）-乙基]-醯胺（50 mg)係根據一 般程序F自3-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）· 3H-苯并咪唑-5-甲酸（80 mg)、2-(2-胺基-乙氧基）-乙醇（24 mg)、HBTU(80 mg)及 DIEA(70 μί)為起始物在 DMF(1 mL) 中製備。LC/MS: m/z 495.5。 實例287 ’如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例288 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為429.6。 實例288 : 2-(6 -氣-苯并喧咕_2_基胺基）-3 -甲基-3H -苯并味唾-5-甲酸 Ρ-(2·羥基-乙氧基）-乙基]-醯胺 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-3-甲基-3Η-苯并味唑-5-曱 酸乙酯（1.2 g)係根據一般程序D自6-氣-苯并嗟唑_2_基胺 (1·2 g)、4-胺基-3 -甲胺基-苯曱酸乙醋（1.2 g)、thioCDI(l g)及EDC(1.1 g)為起始物在DMF(20 mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-3-曱基_3H-苯并咪唑_5-曱 酸（1 g)係根據一般程序E自2-(6-氯·苯并噻唑_2_基胺基）_3_ 甲基-3H-苯并咪唑-5-曱酸乙酯（1.2 g)及2 N Na〇H(5 mL)為 起始物在甲醇：THF(1:1，20 mL)中製備。 2-(6-氯-苯并噻唑_2_基胺基）-3-曱基-3H-笨并。米嗤·5_甲 酸[2-(2-羥基-乙氧基）_乙基]-醯胺（4〇 mg)係根據一般程序ρ 154031.doc -275- 201136927 自2-(6 -氯-苯并嘆《«坐-2 -基胺基）-3 -甲基- 3H-苯并〇米η坐_5_甲 酸（70 mg)、2-(2-胺基-乙氧基）-乙醇（23 mg)、HBTU(80 mg)及 DIEA(70 μ!^)為起始物在 DMF(1 mL)中製備。lC/MS: m/z 445.6。 實例289至291 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例55描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 289 : 476.6。實例 290 : 426.6。實例 291 : 426.5 ° 實例292 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_甲酸 [(R)-l-(2-羥基-乙基）-吡咯啶-3-基】-酿胺 2-(6 -氯-苯并嗟坐-2 -基胺基）-1-甲基-1H-苯并β米唾_5 _甲 酸[(R)-1-(2-羥基-乙基）-吡洛咬-3-基]-醯胺（25 mg)係自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_曱酸 (R)-°比"各咬-3-基酿胺二鹽酸鹽（200 mg)、2-漠-乙醇（5〇 pL) 及Cs2C03(300 mg)為起始物在DMF(1 mL)中製備。反應物 加熱至50°C，持續8小時。過濾反應物且用使用DCM:含 10%甲醇之DCM(100:0至0:100)作為溶離劑系統之矽膠層 析純化以產生純產物。LC/MS: m/z 470.6。 實例293 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2_基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5-甲酸 【(S)-l-(2-羥基-乙基）-nb咯啶-3-基]-醯胺 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_曱 酸[(S)-l-(2-羥基-乙基）-吡咯啶-3-基]-醢胺（20 mg)係自2- 154031.doc • 276· 201136927 (6 -氯-本并嚷β坐_2_基胺基）_ι_曱基-1H -苯并^米嗤-5-曱酸（S)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽（200 mg)、2-溴·乙醇（50 μΙ〇及 Cs2C03(300 mg)為起始物在DMF(1 mL)中製備。反應物加 熱至50°C，持續8小時。過濾反應物且用使用DCM:含10% 甲醇之DCM( 100:0至0:1 〇〇)作為溶離劑系統之矽膠層析純 化以產生純產物》LC/MS: m/z 470.8。 實例294 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唾-5-甲酸[l-((R)-2-經基-丙基）_〇比洛咬-3-基]-酿胺 3-{[1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1^1_苯 并咪。坐-5-幾基]-胺基}-B比σ各咬-1·甲酸第三丁醋（400 mg)係 根據一般程序F自1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1Η-苯并咪°坐-5 -甲酸（408 mg)、3-胺基比〇各咬-1-曱 酸第三丁酯（220 mg)、HBTU(457 mg)及 DIEA(350 μί)為起 始物在DMF(3 mL)中製備。 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽（330 mg)係根據一般程 序L自3-{[1-曱基-2-(6-二敦甲氧基-笨并°塞。坐-2-基胺基）_ 1H-苯并咪唑_5·羰基]_胺基}_吡咯啶-1-曱酸第三丁酯（400 mg)為起始物在含4MHC1之二噁烷（2mL)中製備。 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪 β坐_5_甲酸[1- ((R)- 2 -經基-丙基）-0比洛咬-3-基]-酿胺（15 mg) 係使用1-甲基- 2-(6-三氟甲氧基-苯并嘆唾-2-基胺基）-1 Η-苯 并u米唑-5-甲酸°比咯咬-3-基酿胺二鹽酸鹽（47 mg)、（r)_2- 154031.doc -277- 201136927 甲基-環氧乙烷（過量）及DIEA(35 μί)在DMF(1 mL)中製 備《反應物在80°C下攪拌隔夜。純產物經由使用DCM:含 (10%)甲醇之DCM(自1〇〇:〇至〇:1〇〇)作為溶離劑系統之矽膠 層析分離。LC/MS: m/z 534.6。 實例295 : 2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）_l甲基^仏苯并咪唑_5_甲酸 [(R)-1-((R)_2-羥基-丙醯基）_吹咯啶_3_基】·酿胺 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_；[_甲基-1H_苯并咪唑_5一曱 酸[(R)-l-((R)-2-羥基·丙醯基比咯啶_3_基]_醯胺（2〇 mg)係 根據一般程序F自2-(6-氯·苯并噻唑_2-基胺基）_卜甲基-1H-苯并咪嗤-5-曱酸（50 mg)、（rw-Gr)-]-胺基-吡咯啶-1-基）-2-羥基丙-1-酮（1〇〇 mg)、HBTU(150 mg)及 DIEA(100 μ!〇為起始物在 DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 498.6。 實例296: 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_；!_曱基_1H-苯并咪唑_5-甲酸 [(R)-l-((R)-2-經基-丙基）_β比洛咬_3_基】-酿胺 [(R)-l-((R)-2-羥基-丙醯基ρ比咯啶_3_基]_胺基曱酸第三 丁酯（500 mg)係根據一般程序f自（R)-2-羥基-丙酸（200 mg)、（R)-吡咯啶-3-基-胺基曱酸第三丁酯（372 mg)、 HBTU(800 mg)及 DIEA(400 μί)為起始物在DMF(4 mL)中製 備。 [(R)-l-((R)-2-羥基-丙基）·吼咯啶_3-基]-胺基曱酸第三丁 酯（244 mg)係自[(R)-l-((R)-2-羥基-丙醯基）-»比咯啶-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（500 mg)及含1 Μ硼烷之THF(6 mL)製 154031.doc •278- 201136927 備。在室溫下授拌反應物3〇分鐘且接著在5〇°c下搜拌8小 時。添加反應物至曱醇（_2〇 mL)中。蒸發溶劑且粗化合物 藉由使用DCM:曱醇梯度之急驟層析純化。 (R) -1 -((R)-3 -胺基-"比°各咬-1-基）-丙-2 -醇二鹽酸鹽（140 mg)係根據一般程序L自[(R)-l-((R)-2-羥基-丙基）_«7比洛咬-3-基]-胺基甲酸第三丁酯（244 mg)及DCM(2 mL)為起始物 在含4 M HC1之二噁烷（2 mL)中製備。 2-(6 -氣-苯并嗔°坐-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并味。坐-5 -甲 酸[(R)-l-((R)-2-羥基-丙基）-吡咯啶-3-基]-醢胺（2〇 mg)係根 據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯 并咪唾-5-甲酸（60 mg)、（R)-1-((R)_3-胺基-吡咯啶-1-基） 丙-2-醇（1〇〇 mg)、HBTU(180 mg)及 DIEA(100 μί)為起始 物在 DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 484.7。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz):5 8.43(m，lH)，8_08(s，lH)，7.93-7.92 (d, 1H), 7.75 (br.m, 1H), 7.47-7.45 (br.d, 1H), 7.40- 7.37 (m，1H)，4.52-4.42 (m，2H)，3.77-3.73 (m，1H)，3.66 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H) 1.07-1.06 (d, 3H)，未觀測到-nh及〇H質子信號。 實例297 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例296 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5 1 8.7。 實例298 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑·5-甲酸羥基_2_甲基丙基）吡咯啶_3_基】_醯胺 154031.doc •279- 201136927 1- 甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-吡咯啶-3·基]-醯胺（16 mg)係使用1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并嘆《•坐-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-曱酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽（47 mg)、 2,2-二曱基-環氧乙烷（過量）及DIEA(70 pL)在DMF(1 mL)中 製備。反應物在80°C下攪拌隔夜。純產物經由使用DCM: 含（10%)甲醇之DCM(自100:0至0:100)作為溶離劑系統之矽 膠層析分離。LC/MS: m/z 548.7。 實例299，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例266 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為498.5。 實例300 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲睃 [1-(2-甲烷磺醯基胺基-乙基）-"比咯啶-3-基]-醯胺 [2_(3-{[2-(6-氣·苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-基）-乙基]-胺基甲酸第三丁酯 (5 6 mg)係根據一般程序P自2-(6-氣-苯并嘍唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_曱酸吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽（84 mg)、（2-側氧基-乙基）-胺基曱酸第三丁酯（40 mg)及 Na(OAc)3BH(65 mg)為起始物在 DCM(2 mL)中製備。 2- (6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-卜甲基-1H-苯并咪唑-5·曱 酸[1-(2-胺基-乙基）-吡咯啶-3-基]-醯胺三鹽酸鹽（46 mg)係 根據一般程序L自[2-(3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲 基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-°比咯啶-1-基）-乙基]-胺基 甲酸第三丁酯（56 mg)為起始物在含4 M HC1之二噁烷（1 -280 · 154031.doc 201136927 mL)中製備。 2_(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）-1-曱基_1H-苯并咪唑-5-甲 酸[1_(2·甲烷磺醯基胺基-乙基）·吡咯啶-3-基]-醯胺（15 mg) 係根據一般程序Q自2_(6•氯-苯并噻唑·2_基胺基•曱基_ 1H_苯并咪唑-5-曱酸[1-(2-胺基-乙基）-吡咯啶-3-基]-醯胺 二鹽酸鹽（46 mg)、甲烷磺醯氯（1-2滴）及三乙胺（30 μΙ〇為 起始物在 DCM(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 547.6。 實例301 : 2-(6-氣·苯并噻唑_2_基胺基）-1(2-甲氧基·己基）_1H_苯并咪 咕-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基）_哌啶-4-基卜醢胺 4-.{[2-(6-氯-苯并噻唑_2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5·羰基]-胺基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯（160 mg)係 根據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-曱氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（180 mg)、4-胺基-哌啶-1-甲 酸第三丁酯（150 mg)、HBTU(200 mg)及DIEA(1.2 mL)為起 始物在DMF(2 mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-曱氧基-乙基）-1Η·苯并 咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺二鹽酸鹽（150 mg)係根據一般程 序L自4-{[2-(6-氣-笨并噻唑-2-基胺基）-1-(2-曱氧基-乙基）-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜哌啶-1-甲酸第三丁酯（160 mg)為起始物在含4 M HC1之二噁烷（2 mL)中製備。 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-笨并 咪唑-5-甲酸[1-(2-羥基-乙基）-哌啶-4-基]-醯胺（52 mg)係根 據一般程序P自2-(6-氯·苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-曱氧基- 154031.doc •281 - 201136927 乙基）-1Η-笨并咪唑·5-甲酸哌啶_4_基醯胺二鹽酸鹽（145 mg)、[1，4]二噁烷 _25 二醇（55 mg)及 Na(OAc)3BH(95 mg) 為起始物在〇CM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 528.6。 實例302 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例55描 述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為454.5。 實例303 : 2-(6-氣-苯并噻唑·2_基胺基甲基·1Η_苯并咪唑_5•甲酸 【1-(2_羥基-乙基）-哌啶-4-基甲基】-醯胺 4-({[2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）_丨·曱基_m_苯并咪唑_ 5_幾基]_胺基卜曱基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（155 mg)係根據 一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并 哺唾-5-曱酸（15〇 mg)、4-胺基甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 (100 mg)、HBTU(200 mg)及 DIEA(1.2 mL)為起始物在 DMF(2 mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑_2·基胺基甲基·1Η_苯并咪唑_5-甲 酸（哌啶-4-基曱基）·醯胺二鹽酸鹽（150 mg)係根據一般程序 L自4·({[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_ 5-羰基]-胺基}-甲基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（155 mg)為起始 物在含4MHC1之二噁烷（2mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5·甲 酸[1-(2-羥基·乙基）_哌啶-4-基曱基]-醯胺（35 mg)係根據一 般程序P自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并。米 唾-5-曱酸（〇底淀_4_基甲基）-醯胺二鹽酸鹽（135 mg)、[1，4] 二噁烷-2,5-二醇（65 mg)及Na(OAc)3BH(95 mg)為起始物在 154031.doc -282- 201136927 DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 498.5。 實例304 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸丨1-(2-羥基-乙基）-哌啶-4-基甲基卜醯胺 4-({ [2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基 1H-本并味嗤-5-裁基]-胺基}•曱基）_〇辰咬曱酸第三丁醋 (160 mg)係根據一般程序ρ自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-苯并咪唑-5-曱酸（180 mg)、4-胺基 甲基-哌啶-1-曱酸第三丁酯（150 mg)、HBTU(200 mg)及 DIEA(1.2 mL)為起始物在〇MF(2 mL)中製備。 2-(6-氯-苯并噻唑_2_基胺基）442-甲氧基·乙基）-i η-苯并 。米唾-5-甲酸（派啶-4_基甲基）_醯胺二鹽酸鹽（145 mg)係根 據一般程序L自4-({ [2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-曱氧 基-乙基）·1Η-苯并咪唑_5_羰基]_胺基卜曱基哌啶d-曱酸 第三丁醋（160 mg)為起始物在含4 M HC1之二噁烷（2 mL)中 製備。 2-(6·氣-苯并。塞唑_2·基胺基曱氧基-乙基）_1H_苯并 咪唑-5-曱酸[1-(2-羥基_乙基）_哌啶_4_基曱基]_醯胺（45 mg) 係根據一般程序P自2-(6-氣-苯并，噻唑_2_基胺基）-1-(2-曱氧 基-乙基）-1Η-苯并咪唑_5_曱酸（哌啶_4_基甲基）_醯胺二鹽酸 鹽（136 mg) 、[1，4]二噁烷·2,5-二醇（54 mg)及
Na(OAc)3BH(95 mg)為起始物在 dcm(2 mL)中製備。 LC/MS: m/z 542.7。 實例305 ’如表1中所示’係藉由類似於下文關於實例3〇6 154031.doc 201136927 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為520.6。 實例306 : [2-(6-氣·苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲基-1Η-苯并咪唑-5-基]-[4-(2-羥基-乙基）_哌嗪-1-基】-甲酮 [2-(6 -氣-苯并β塞坐-2 -基胺基）-1-曱基-1H-苯并味唾_5_ 基]-[4-(2-羥基·乙基）-哌嗪-1-基]-曱酮（3 15 mg)係根據一般 程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑_ 5 -曱酸（358 mg)、2-略嗓-1-基乙醇（143 mg)、HBTU(419 鲁 mg)及DIEA(350 μ!〇為起始物在DMF(3 mL)中製備。 LC/MS: m/z 470.6。 實例307，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例2〇5 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為533.5。 實例308 ’如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例3 i 3 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5 11.5。 實例309及310 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例5 5描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 鲁 下。實例 309 : 441.6。實例310 : 441.8。 實例311及312 ’如表1中所示’係藉由類似於下文關於實 例313描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 311 : 526.9。實例 312 : 526.7。 實例313 : 2-(6-氯-苯并笔咕-2-基胺基）-1-甲基_1|£_苯并味嗤_5_甲酸 【1-(2-二甲胺基-乙醯基）-旅啶-4-基卜醯胺 4-{[2-(6-氣-苯并嘆。坐-2-基胺基）-1-曱基_ih-苯并味β坐_5_ 154031 .doc •284· 201136927 羰基]·胺基卜哌啶-1-曱酸第三丁酯（800 mg)係根據一般程 序F自2·(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（716 mg)、4-胺基-0底咬-1-甲酸第三丁酯（5〇〇 mg)、 HBTU(952 mg)及 DIEA(700 pL)為起始物在 DMF(5 mL)中製 備。 2-(6 -氣-苯并嗟。圭-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并。米η坐-5-甲 酸派咬-4-基醯胺二鹽酸鹽（750 mg)係根據一般程序l自4-{[2-(6-氣-苯并°塞β坐-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并米唾-5-幾 基卜胺基}-0底咬-1-甲酸第三丁 S旨（800 mg)為起始物在含4 Μ HC1之二噁烷（5 mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基_1H-苯并咪唑-5-甲 酸[1-(2-二甲胺基-乙醯基）_哌啶·4-基]-醯胺（52 mg)係根據 一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）_1-甲基-1H-苯并 咪唑-5-甲酸哌啶-4-基醯胺二鹽酸鹽（88 mg)、二甲胺基-乙 酸（26 mg)、HBTU(95 mg)及 DIEA(70 μ!〇為起始物在 DMF(1 mL)中製備。LC/MS:m/z 525.5。1HNMR(DMSO- d6, 400 MHz): δ 8.40-8.38 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.80-7.78 (d5 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.43-7.40 (d, 1H), 4.43-4.25 (m, 2H), 4.09-4.08 (br.m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 6H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H), 1·3(Μ·25(πι，1Η)，未觀測到·ΝΗ質子信號。 實例314及315 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例313描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 154031.doc -285- 201136927 下。實例 314 : 539.7。實例 3 15 : 583.7。 實例316 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-m-苯并咪唑_5-甲竣 ((R)-l·甲基洛咬-3-基）·酿胺 (R)-3-{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并”米 唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（55 mg)係根據 一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1·曱基-1H-笨并 咪唑-5-甲酸（70 mg)、（R)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酿 鲁 (45 mg)、HBTU(95 mg)及 DIEA(70 μι)為起始物在 DMF(1 mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-笨并咪唑-5_甲 酸（R)-°比11 各β定-3-基醢胺二鹽酸鹽（45 mg)係根據一般程序l 自（R)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基— in-苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（55 mg)為起始 物在含4 M HC1之二噁烷（1 mL)中製備。 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-曱 · 酸（(R)-1 -甲基比°各°定-3-基）-醯胺（42 mg)係根據一般程序p 自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1·甲基-1H-笨并咪唑-5 -曱 酸（R)-°比洛°定-3-基酿胺二鹽酸鹽（51 mg)、37〇/〇曱越（500 μ!〇及 Na(OAc)3BH(40 mg)為起始物在 DCM(500 μΙ〇 中製 備。LC/MS: m/z 440.5。 實例317 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-111_苯并咪唑-5-甲酸 ((S)-l-甲基-吡咯啶-3-基）-醢胺 154031.doc -286- 201136927 (S)-3-{[2-(6-氣-苯并售唾-2-基胺基）_1_曱基-1H-苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}•吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（65 mg)係根據 一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-5-甲酸（70 mg)、（S)-3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (46 mg)、HBTU(95 mg)及 DIEA(70 pL)為起始物在 DMF(1 mL)中製備。 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（S)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽（51 mg)係根據一般程序L 自（S)-3-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（65 mg)為起始 物在含4 M HC1之二噁烷（1 mL)中製備。 2-(6-氯·苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（（S)-1 -甲基-吡咯啶-3-基）-醯胺（35 mg)係根據一般程序P 自2-(6-氯-苯并噻唑-2·基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸（S)-吡咯啶-3-基醯胺二鹽酸鹽（45 mg)、37%甲醛（500 μ!〇 及 Na(OAc)3BH(32 mg)為起始物在 DCM(500 μΙ〇 中製 備。LC/MS: m/z 440.7。 實例318至321 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 318 : 469.8。實例 319 : 455.8。實例 320 : 519.6。實例 321 : 442.8。 實例322 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H-苯并咪 唑-5·曱酸（2-甲烷磺醯基胺基-乙基）_醯胺 154031.doc -287- 201136927 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（2-甲烷磺醯基胺基-乙基）_醯胺（57 mg)係根據一 般程序Q自1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1H-苯并咪唑_5_曱酸（2-胺基-乙基）-醯胺二鹽酸鹽（75 mg)、甲烷磺醯氣（16 mg)及三乙胺（62 μΙ〇為起始物製備。 LC/MS: m/z 529.6 ° 實例323 : 1- 曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）·1Η-苯并咪 $ 唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基）-乙基]-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(2-二甲胺基-乙醯胺基）-乙基]-醯胺（62 mg)係 根據一般程序F自1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2-胺基-乙基）-醯胺二鹽酸鹽（60 mg)、Ν,Ν-二曱基甘胺酸鹽酸鹽（18 mg)、HBTU(57 mg)及 DIEA(33 pL)為起始物製備》LC/MS: m/z 536.8。NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.37 (bs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 · (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 3.76-3.46 (m, 5H), 2.97 (s, 2H), 2.89 (s，2H), 2.25 (s，6H)。 實例324 : 2- (6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5_甲酸 【2-(2-二甲胺基-乙醯胺基）_乙基】-醯胺 (2-{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1_曱基-1H-苯并咪唑_ 5-羰基]-胺基}-乙基）-胺基甲酸第三丁醋（290 mg)係根據一 154031.doc • 288 * 201136927 般程序F使用2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并 咪嗤_5_甲酸（3〇〇 mg)、（2_胺基-乙基胺基甲酸第三丁酯 (147 mg)、HBTU(380 mg)及 DIEA(219 μΙ〇製備。 2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基卜甲基_1Η_苯并咪唑_5_曱 酸（2-胺基-乙基醯胺二鹽酸鹽（225 mg)係根據一般程序L 使用（2-{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪 °坐_5_羰基]•胺基}-乙基）-胺基曱酸第三丁酯（250 mg)及氯 化氫（1.25 mL ’於1，4-二噁烷中之4.0 Μ溶液）製備。 2-(6-氯-苯并噻唑_2_基胺基曱基·1Η-苯并咪唑-5-曱 酸[2-(2-一曱胺基-乙醯胺基）_乙基]-醯胺（64 mg)係根據一 般程序F自2-(6-氯-苯并噻唑_2_基胺基）_1_曱基-1H·苯并咪 。坐-5-曱酸（2-胺基-乙基醯胺二鹽酸鹽（75 mg)、N，N-二曱 基甘胺酸鹽酸鹽（24 mg)、HBTU(79 mg)及DIEA(46 μί)為 起始物製備。LC/MS: m/z 486.9。4 NMR (DMSO-cU，400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 8.64-8.44 (m, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.59 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.79-3.56 (m, 5H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.71 (s, 6H) 〇 實例325及326，如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例3 13描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 325 : 508.0。實例 326 : 524.0。 實例327至334，如表！中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。貫例 327 : 502.9。實例 328 : 5〇1.5。實例 329 : 154031.doc -289- 201136927 518.5。實例 330 : 519.6。實例 331 : 483.7。實例 332 : 527.7。實例 333 : 519.0。實例 334 : 468.9。 實例335 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1Η-苯并咪唑-5-甲酸 [2-(4,4-二氣-略咬-1-基）-乙基】-酿胺 2-(6 -氯-苯并嗟β坐-2 -基胺基）-1-甲基-1H-苯并°米》坐-5-曱 酸（2,2-二甲氧基-乙基）-醯胺（700 mg)係根據一般程序F自 2-(6 -氣-苯并°塞°坐-2 -基胺基）-1-甲基-1H-苯并11 米。坐-5-曱酸 (716 mg)、2,2-二甲氧基-乙胺（265 mg)、HBTU(952 mg)及 DIEA(700 μΙ〇為起始物在DMF(5 mL)中製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-l -甲基-1 Η-苯并咪唑-5-曱 酸（2-側氧基·乙基）-醯胺（574 mg)係自2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（2,2-二曱氧基-乙基）_ 醯胺（700 mg)為起始物在4 M HC1-二噁烷（3 mL)中製備。 反應物加熱至50°C ’持續5小時。蒸發溶劑以產生粗產 物。 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸[2 (4,4-二氟-哌啶-1-基）-乙基]-醯胺（45 mg)係根據一般 程序P自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5 -曱酸（2-側氧基-乙基）-醯胺（80 mg)、4,4-二氣-0底咬（36 mg)及 Na(OAc)3BH (65 mg)為起始物在 DCM(2 mL)中製 備。LC/MS: m/z 504.5 » 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.97-8.88 (m, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.97-7.96 (m5 1H), 7.88-7.80 (m，1H)，7.56-7.52 (m，2H)，7.43-7.40 (m，1H)， 154031.doc 290· 201136927 4,08-4.05 l Τ4\ 〇 ^ !Η), 3.74-3.69 (m, 7Η), 3.57-3.47 (m, 1Η), 3.46-3.17 (m ^ ，）’ 2·46-2.43 Ο，3H)，未觀測到 _ΝΗ 質子 信號。 實例336/如表1中所示’係、藉由類似於上文關於實例335 描述之私序的程序製備。此實例之觀測m/z值為504.7。 實例及338 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 Y’J掐述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 337 : 534·〇。實例 338 : 483.8。 實例339 &表1中所示’係藉由類似於上文關於實例55描 述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為469.9。 實例340至342，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。貫例 340 : 470.8。實例 341 : 504.7。實例 342 : 568.8 ° 實例343至347 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例104描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 343 : 401 _8。實例 344 : 464.9。實例 345 : 414_8。實例 346 : 478.9。實例 347 : 428.8。 實例348至362，如表1申所示，係藉由類似於上文關於實 例205描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 348 : 492.4。實例 349 : 442.6。實例 350 : 476.6。實例 351 : 520.5。實例 352 : 470.5。實例 353 : 504.5。 實例 354 : 468.5。實例 355 : 547.5。實例 356 : 497.5。 實例 357 : 531.4。實例 358 : 534.9。實例 359 : 154031.doc -291 - 201136927 484.9。實例 360 : 534.4。實例 361 : 564.8。實例 362 : 593.0 〇 實例363，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例364 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為422.7。 實例364: 2- (6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并味唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基_醯胺 4-甲胺基-3-硝基-苯曱酸（25 g)係根據一般程序A自4-氟-φ 3- 硝基-苯曱酸（25 g)及含2 Μ甲胺之THF(100 mL)為起始物 製備。 4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯基氣化物（4.3 g)係自含4-曱胺 基-3-硝基-苯曱酸（4 g)之亞硫醯氣（20 mL)為起始物製備。 反應物加熱至80°C，持續8小時。蒸發溶劑以不經任何進 一步純化而分離純化合物。 (4-曱胺基-3-硝基-苯甲醯胺基）_乙酸第三丁酯（丨2 g)係 自4-甲胺基-3-硝基-苯曱醯基氯化物（1 g)、胺基-乙酸第三 鲁 丁酯（721 mg)、三乙胺（ι·4 mL)為起始物在DCM(10 mL)中 製備。在0°C下攪拌反應物1小時。添加反應物至DCM(50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液（5〇 mL)中。分離各相，且水相用 DCM萃取兩次。合併之有機物經硫酸鈉乾燥且接著過濾。 蒸發溶劑且粗化合物藉由使用DCM:甲醇梯度之急驟層析 純化。 (4-甲胺基-3-硝基-苯曱醯胺基）_乙酸（800 mg)係自（4-曱 胺基-3-硝基-苯甲醯胺基）_乙酸第三丁酯（1.2 g)為起始物在 154031.doc •292- 201136927 4 M HC1-二噁烷（2 mL)及DCM(2 mL)中製備。在室溫下授 拌反應物8小時。蒸發溶劑以不經任何進一步純化而分離 純化合物β Ν-二曱基胺甲醯基甲基·4-甲胺基-3-硝基-苯甲醯胺（8〇〇 mg)係根據一般程序f自（4-曱胺基-3-硝基-苯曱醯胺基）_乙 酸（800 mg)、含2 Μ二曱基胺之THF(3 mL)、HBTU(1.5 g) 及DIEA(1.3 mL)為起始物在DMF(2 mL)中製備。 3-胺基-N-二甲基胺曱醯基甲基_4_甲胺基-苯甲醯胺（7〇〇 mg)係根據一般程序B自N-二曱基胺曱醯基曱基-4-曱胺基-3-硝基-苯甲酿胺（800 mg)及Pd-C(160 mg)為起始物在曱醇 (10 mL)中製備。 2-(6-乙氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_ι_曱基·ιη·苯并咪唑_ 5-曱酸二甲基胺甲醯基曱基-醯胺（15 mg)係根據一般程序D 自6-乙氧基-苯并噻唑-2-基胺（1〇〇 mg)、3-胺基-N-二曱基 胺甲酿基甲基-4-甲胺基苯甲醢胺（15〇 mg)、thioCDI(150 mg)及EDC(150 mg)為起始物在DMF(3 mL)中製備。 LC/MS: m/z 452.6。 實例365 : 2-(6-異丙基-苯并噻唑-2-基胺基）_i_甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醢基甲基-醯胺 2-(6-異丙基·苯并噻唑基胺基）_1_曱基-1H-苯并咪唑· 5-曱酸二甲基胺甲醯基曱基_醯胺（12 mg)係根據一般程序D 自6-異丙基-苯并噻唑-2-基胺（150 mg)、3-胺基-N-二曱基 胺曱醯基甲基-4-甲胺基-苯曱醯胺（2〇〇 mg)、thioCDI(200 154031.doc -293- 201136927 mg)及EDC(200 mg)為起始物在DMF(3 mL)中製備。 LC/MS: m/z 450.6。 實例366 : 2-(6-氣-苯并售嗅-2-基胺基）-1-(2 -甲氧基-乙基）-1Η-苯并味 唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基甲基-酿胺 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-笨并 咪唑-5-甲酸二甲基胺甲醯基曱基-醯胺（24 mg)係根據一般 程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲氧基-乙基）-1H_苯并咪唑-5-甲酸（80 mg)、2-胺基-N，N-二曱基-乙醯胺 (40 mg)、HBTU(95 mg)及 DIEA(70 μ!〇 為起始物在 DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 486.5。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz)： δ 8.57-8.56 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, 1H), 7-84-7.82 (m, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.57-7.54 (d, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 4.43-4.40 (t, 2H), 4.14-4.13 (d, 2H), 3·75-3·72 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 未觀剩到-NH質子信號。 實例367 : 2_(6_氣'笨并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲胺基-乙基）-1Η-苯并咪 甲酸二甲基胺甲醯基甲基_醢胺鹽酸鹽 4_[2~(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-乙胺基]-3-硝基-苯曱 酸甲略（1.7 g)係根據一般程序Α自4-氯-3-硝基-苯曱酸曱酯 (1 g)、U-胺基-乙基）_甲基-胺基甲酸第三丁酯（1.2 g)及 DIEA(1*7 mL)為起始物在THF(20 mL)中製備。 3_胺基-4-[2-(第三丁氧基羰基-曱基-胺基）-乙胺基]-苯曱 154031.doc 201136927 酸甲酯（1·4 g)係根據一般程序b自4-[2-(第三丁氧基羰基_ 甲基-胺基）-乙胺基]-3-硝基-苯甲酸甲酯（1.7 g)及Pd-C(350 mg)為起始物在甲醇：EtOAc(l:l，20 mL)中製備。 1-[2-(第二丁氧基幾基-曱基-胺基）-乙基]-2-(6 -氣-苯并嘆 唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸甲酯（1.9 g)係根據一般 程序D自6-氯-苯并噻唑-2-基胺（920 mg)、3-胺基-4-[2-(第 三丁氧基羰基-甲基·胺基）-乙胺基]-苯甲酸曱酯（1.4 g)、 thioCDI(900 mg)及 EDC(960 mg)為起始物在 DMF(15 mL)中 製備。 1- [2-(第三丁氧基羰基-曱基-胺基乙基]-2-(6-氣-苯并噻 哇-2-基胺基）-1H-苯并咪嗤-5 -曱酸（1.7 g)係根據一般程序E 自1-[2_(第三丁氧基羰基-曱基-胺基）_乙基]-2-(6-氯-苯并噻 唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸甲酯（1.9 g)及2 N NaOH(5 mL)為起始物在曱醇：THF(1:1，10 mL)中製備。 {2-[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-5-(二甲基胺甲醯基曱 基-胺曱醯基）-苯并咪唑-1-基]-乙基}-曱基-胺基曱酸第三 丁酯（70 mg)係根據一般程序F自1-[2-(第三丁氧基羰基-曱 基-胺基）-乙基]-2·(6·氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑_ 5-曱酸（146 mg)、2-胺基-Ν,Ν-二甲基·乙醯胺（50 mg)、 HBTU(125 mg)及 DIEA(100 pL)為起始物在 DMF(1 mL)中製 備。 2- (6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-(2-甲胺基-乙基）-1Η-苯并 咪唑-5-甲酸二甲基胺曱醯基甲基·醯胺二鹽酸鹽（60 mg)係 根據一般程序L自{2-[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-5-(二曱 154031.doc •295 · 201136927 基胺甲醯基甲基-胺甲醯基）-苯并咪唑-卜基]_乙基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯（70 mg)為起始物在含4 M HC1之二噁烷 (1 mL)中製備。LC/MS: m/z 485.5。 實例368 : 1-甲基-2·(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（（S)-l-二甲基胺甲醯基-2-羥基-乙基）-醢胺 (S)-3-羥基-2-{[l-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）·1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸乙酯（213 mg)係根 據一般程序F自1-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑-2-基胺 基）-1Η-苯并咪唑-5·曱酸（200 mg)、L-絲胺酸乙酯鹽酸鹽 (91 mg)、HBTU(223 mg)及 DIEA(128 μι)為起始物製備。 (S)-3-羥基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基 胺基）·1Η·苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸（152 mg)係根據一 般程序E自（S)-3-羥基-2-{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻 唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸乙酯（200 mg)及氫氧化鋰（64 mg)為起始物製備。 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸（（S)-l-二甲基胺曱醯基_2-羥基-乙基）-醯胺（68 mg)係根據一般程序F自（S)-3-羥基-2-{[l-曱基-2-(6-三氟曱 氧基-苯并噻唑-2_基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜丙 酸（50 mg)、二甲胺（56 μι，2 Μ於 THF 中）、HBTU(46 mg) 及 DIEA(27 μι)為起始物製備。LC/MS: m/z 524.0。 實例369 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑_2-基胺基）-1Η-苯并咪唑- 154031.doc •296· 201136927 5- 甲酸（(S)-5-胺基-1-二甲基胺甲醢基_戊基）醯胺鹽酸鹽 (S)-6-第三丁氧基羰胺基_2-(2-{[1-甲基_2_(6-三氟甲基_ 苯并噻"坐-2·基胺基）-1Η-苯并咪唑羰基]-胺基}_乙醯胺 基）-己酸甲酯（300 mg)係根據一般程序ρ自丨_甲基_2-(6-三 敗甲基-苯并。塞°坐-2-基胺基）-1H-苯并味唾_5_曱酸（392 mg)、（S)-2-胺基-6-第三丁氧基羰胺基-己酸甲酯（280 mg)、HBTU(400 mg)及 DIEA(400 μί)為起始物在 dmF(2 mL)中製備。 (S)-6-第三丁氧基羰胺基-2-(2-{[l-曱基-2-(6-三氟曱基-苯并°塞唾-2-基胺基）-1Η-苯并咪唾-5-幾基]•胺基}-乙醯胺 基）-己酸（260 mg)係根據一般程序E自（S)-6-第三丁氧基羰 胺基-2-(2-{[l -甲基-2-(6-三氟甲基-苯并〇塞唾-2-基胺基）-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基）-己酸甲酯（3〇〇 mg) 及2 N NaOH(2 mL)為起始物在MeOH:THF(l:l，2 mL)中製 備。 [(S)-5-二甲基胺甲醯基-5-(2-{[l-甲基-2-(6-三氟甲基-苯 并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯胺基）_ 戊基]-胺基曱酸第三丁酯（200 mg)係根據一般程序F自（S)- 6- 第三丁氧基羰胺基-2-(2-{[l-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并噻 嗤-2-基胺基）_1H-本并味。全-5 -幾基]-胺基}-乙酿胺基）-己酸 (260 mg)、含2 Μ二甲胺之THF(1 mL)、HBTU(400 mg)及 DIEA(400 μ!〇為起始物在DMF(2 mL)中製備。 1·曱基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 b坐_5_甲酸[((S)-5 -胺基-1-二曱基胺甲酿基-戍基胺甲酿基）_ 154031.doc - 297- 201136927 曱基]-醢胺二鹽酸鹽（150 mg)係根據一般程序L自[(S)-5-二 甲基胺曱醯基-5-(2-{[l-甲基-2-(6·三氟甲基-苯并噻唑·2_基 胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜乙醯胺基）_戊基；j_胺基 甲酸第三丁酯（20〇 mg)為起始物在含4 M HC1之二噁烷（1 mL)及DCM(2 mL)中製備。LC/MS: m/z 547.8。 實例370 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸（(S)-5-二甲胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[((S)-5-二甲胺基-1-二甲基胺甲醯基-戊基胺甲醯 基）-曱基]-醯胺（20 mg)係根據一般程序P自1·甲基-2-(6-三 氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-笨并咪唑-5-曱酸[((S)-5-胺基-1-二甲基胺曱醯基-戊基胺曱醯基）-甲基]-醯胺二鹽酸 鹽（70 mg)、37% 甲醛溶液（500 μΐ^)及 Na(OAc)3BH(100 mg) 為起始物在DCM(1 mL)及DMF(500 pL)中製備。LC/MS: m/z 575.7。 實例371至377 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例135描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 371 : 456.6。實例 372 : 490.6。實例 373 : 498.7 » 實例 374 : 532.7 » 實例 375 : 545.5。實例 376 : 471.9。實例 377 : 526.8。 實例378 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例83描 述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為484.8。 實例379 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例135 154031.doc -298- 201136927 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5 12.7。 實例380至382，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 380 : 428.7。實例 381 : 462.8。實例 382 : 473.7 〇 實例383，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例278 描述之程序的程序製備。此實例之觀測值為522.0。 實例384至386 ’如表1中所示，係藉由類似於下文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 384 : 485.7。實例 385 : 499.8。實例 386 : 512_8。 實例387 ’如表1中所示’係藉由類似於上文關於實例152 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為498.4。 實例388 ’如表1中所示’係藉由類似於上文關於實例3 i 6 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5 12.7。 實例389至393，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 389 : 570.6。實例 390 : 524_1。實例 391 : 473.7。實例 392 : 554.0。實例 393 : 513.8。 實例394 ’如表i中所示，係藉由類似於上文關於實例ι52 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為499 〇。 實例395 ’如表！中所示，係藉由類似於下文關於實例399 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為512.7。 實例396 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152 154031.doc •299· 201136927 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為513.0。 實例397及398 ’如表1中所示，係藉由類似於下文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 397 : 468.5。實例 398 : 535.7。 實例399 : 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 【2-(3-羥基-吡咯啶-JU基）_2_側氧基·乙基卜醯胺 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 | 酸[2-(3-羥基比咯啶-1-基）-2-侧氧基-乙基]-醯胺（102 mg) 係根據一般程序F自{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸（1〇〇 mg)、3-吡咯啶醇 (23 mg)、HBTU(109 mg)及 DIEA(63 μΐ^)為起始物製備。 LC/MS: m/z 485.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ): δ 12.40 (bs, 1H), 8.54 (q, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.32 (d，1H)，4.15-3.97 (m，2H)，3.63 (s，3H)，3.62-3.51 (m， φ 2H)，3.50-3.33 (m，2H)，2.05-1.70 (m，2H)。 實例400至410，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 400 : 484.7。實例 401 : 484.7 » 實例 402 : 518.7 » 實例 403 : 518.7。實例 404 : 529.8。實例 405 : 529.8。實例 406 : 549·7。實例 407 : 551.8。實例 408 : 498_7。實例 409 : 498.7。實例 410 : 532.7。 實例411至414，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 154031.doc -300- 201136927 例152描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 41 1 : 484_5。實例 412 : 533.4。實例 413 : 547.5。實例 414 : 547.5。 實例415 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基）-2-側氧基-乙 基】-酿胺 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸[2-((R)-3-二甲胺基-吡咯啶-1-基）-2-側氧基-乙 基]-醯胺（45 mg)係根據一般程序F自{[1-曱基-2-(6-三氟甲 氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基乙 酸（95 mg)、二甲基-(R)·0比洛咬-3-基-胺（20 mg)、HBTU(85 mg)及DIEA(70 μ!〇為起始物在DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 561.4。 實例416 : 1-曱基-2-(6-三氟甲氧基·苯并嗟唾-2-基胺基）·ι η-苯并味 嗤-5-甲酸[2-((S)-3-二甲胺基比洛咬-1-基）_2_側氧基_乙 基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并。塞唑-2-基胺基）_1Η-苯并味 0坐-5-甲酸[2-((S)-3-二甲胺基比洛咬-1-基）_2_側氧基_乙 基]-醯胺（35 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基·2_(6·三氟甲 氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜乙 酉义（95 mg)、一 曱基-(S)-0比 口各咬-3-基-胺（20 mg)、hbTU(85 mg)及 DIEA(70 μ!〇為起始物在 DMF(1 mL)中製備。LC/MS: 154031.doc •301· 201136927 m/z 561.6。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.67-8.66 (m， 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, 1H), 7.66-7.64 (d, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 7.40-7.37 (d, 1H), 4.09-4.07 (m, 3H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.82-2.78 (m, 6H)，2.3 0-2.27 (m，2H)，未觀測到-NH質子信號。 實例417及418，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例417 : 512.8。實例418 : 512.9。 實例419 : 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 [2-((S)-2-二甲基胺甲醯基-吼咯啶-1-基）-2-側氧基·乙基】-醯胺 (S)-l-(2-{[2-(6 -氣-苯并嗔°坐-2 -基胺基）-1-甲基-1H-苯并 咪唑-5-羰基]-胺基乙醯基）-吡咯啶-2-曱酸甲酯（114 mg) 係根據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（100 mg)、L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（44 mg)、HBTU(109 mg)及 DIEA(63 μΙ〇為起始物製備。 (S)-l-(2-{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-卜甲基-1Η-苯并 咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基）-吡咯啶-2-甲酸（54 mg)係根據 一般程序E自（S)-l-(2_{[2-(6_氣-苯并噻唑-2-基胺基）·1·曱 基-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙醯基）-吡咯啶-2-甲酸曱 酯（90 mg)及氫氧化鋰（29 mg)為起始物製備。 2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱 酸[2-((S)-2-二曱基胺曱醯基比咯啶-1-基）-2·側氧基-乙 154031.doc 302· 201136927 基]-醯胺（23 mg)係根據一般程序F自（S)-l-(2-{[2-(6-氯-苯 并噻唑-2-基胺基）-卜曱基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙 醯基）-吡咯啶-2-曱酸（33 mg)、二甲基胺（35 pL，2 Μ於 THF 中）、HBTU(29 mg)及 DIEA(17 μΙ〇 為起始物製備。 LC/MS: m/z 540.7。 實例420，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為535.7。 實例421 : 2-(6-氣-苯并噻唑_2_基胺基）4-甲基_18[_苯并咪唑_5_甲酸 (2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基）-醯胺 2-(6-氯·苯并噻唑基胺基曱基_1H•苯并咪唑_5-曱 酉文（2-嗎喻-4-基_2·側氧基-乙基）-醯胺（7 5 mg)係根據一般程 序F自2_(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-曱酸（100 mg)、2-胺基-1-(N-嗎淋基）-1-乙酮鹽酸鹽（5 6 mg)、HBTU(127 mg)及 DIEA(73 μΙ〇 為起始物製備。 LC/MS: m/z 485.7 〇 !H NMR (DMSO-d6} 400 MHz): δ 12.38 (bs，1H)，8.53 (t，1H)，8.11 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7.81 (d， 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.16 (d, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H)，3.50-3.45 (m，2H) » 實例422至424，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。貫例 422 : 518.7。實例 423 : 501.6。實例 424 : 533.8 。 154031 .doc 303· 201136927 實例425，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例1 52 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為484.8。 實例426至430，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備》此等實例之觀測m/z值如 下。實例 426 : 498.7。實例 427 : 53 1.7。實例 428 : 543.8。實例 429 : 562.7。實例 430 : 591.8。 實例431 : 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基）-2-側氧基_乙基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟曱氧基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 唾-5-甲酸[2-(3-羥基-哌啶-1-基）_2_側氧基-乙基]-醯胺（63 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻 唾-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸（75 mg)、 3-經基哌啶（18 mg)、HBTU(73 mg)及 DIEA(42 μΙ〇 為起始 物製備’其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑 緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 549.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.53-8.42 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7.66 (bs，1H)，7.51 (d，1H)，7.37 (d, 1H), 4.19-4.08 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H)，3.05 (t，1H)，2.01-1.95 (m，2H)，157_127 (m，2H)，未 觀測到-NH質子信號。 實例432至434，如表！中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 432 : 532.7。實例 433 : 498.7。實例 434 : 154031.doc •304· 201136927 532.7。 實例435 : 1- 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸[2-(4-羥基·哌啶基）_2_側氧基_乙基丨_醯胺 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基_苯并噻唑_2·基胺基）_1H-苯并咪 唑-5-甲酸[2-(4-羥基·哌啶_丨_基）_2_側氧基-乙基]•醯胺（65 mg)係根據一般程序f自曱基·2_(6_三氟甲氧基·苯并噻 # 唑-2_基胺基）-1Η·苯并咪唑-5-羰基]•胺基}-乙酸（75 mg)、 4-經基哌啶（18 mg)、HBTU(73 mg)及 DIEA(42 μΙ〇 為起始 物製備’其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑 緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 549.7。NMR (DMSO-d65 400 MHz): δ 8.41 (t, 1Η), 8.11 (s, 1H), 7.94 (S} 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 3.04 (t, 1H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.45-1.20 • (m，2H)，未觀測到-NH質子信號》 實例436: 2- (6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 [2-(4-羥基-哌啶-1-基）-2-側氧基-己基]-醯胺 {[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-乙酸甲酯（513 mg)係根據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑-5-甲酸（500 mg)、甘胺酸曱酯鹽酸鹽（193 mg)、HBTU(634 mg)及 DIEA(364 μι)為起始物製備。 154031.doc -305- 201136927 {[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H-苯并咪唑_5_ 羰基]-胺基}-乙酸（300 mg)係根據一般程序E自{[2-(6-氣-苯 并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜乙 酸曱酯（493 mg)及氫氧化鋰（192 mg)為起始物製備。 2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑_5-甲 酸[2-(4-羥基-哌啶-1-基）-2-側氧基-乙基]-醯胺（77 mg)係根 據一般程序F自{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-曱基-1H_ 苯并味°坐-5-幾基]-胺基}-乙酸（100 mg)、4-經基派。定（27 mg)、HBTU(109 mg)及DIEA(63 pL)為起始物製備，其中 對一般程序F所作修改為DIEA作為最後試劑緩慢添加至反 應混合物中。LC/MS: m/z 499.8。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.48 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H)，7.67 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7.39 (d，1H), 4.80 (d，1H)， 4.15 (d, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 3.05 (t, 1H), 1.85-1.65 (m, 2H), 1.46-1.20 (m，2H)，未觀測到-NH質子信號。 實例437至439，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 437 : 532.6 » 實例 438 : 542.9。實例 439 : 563.8 » 實例440: 1-甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑_2_基胺基）_1H_苯并咪 唑-5-甲酸[2-(3-羥甲基-哌啶基）_2_側氧基_乙基卜醯胺 卜甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 154031.doc • 306· 201136927 唑-5-甲酸[2-(3-羥甲基-哌啶-i_基）-2-側氧基-乙基]-醯胺 (72 mg)係根據一般程序F自{[1-曱基-2-(6-三氟甲氧基-笨 并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]•胺基}-乙酸（75 mg) ' 3-哌啶曱醇（20 mg)、HBTU(73 mg)及 DIEA(42 μ!〇為 起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後 試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 563.8。 NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.41 (bs, 1H), 8.53-8.40 (m, 出)，8.10 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7.87-7.60 (m, 2H)，7.50 (d， iH), 7.36 (d, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 4.43-4.01 (m, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, iH), 2.86-2.34 (m, 1H), 1.82-1.41 (m, 3H), 1.40-1.10 (m, 2H) 〇 實例441 : 甲基-2-(6-三氟甲氧基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 也-5-曱酸【2-(4-羥甲基-哌啶-1-基）_2_侧氧基·乙基]-醯胺 1-甲基-2-(6-三氟曱氧基·苯并噻唑-2-基胺基）-1Η·苯并咪 嗤-5-甲酸[2-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-2-側氧基-乙基]-醯胺 (73 mg)係根據一般程序f自{[丨-甲基-2-(6-三氟曱氧基-苯 并°塞唾-2-基胺基）-lH-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}_乙酸（75 mg)、4-哌啶曱醇（20 mg)、HBTU(73 mg)及 DIEA(42 μι)為 起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作為最後 s式劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 563.8。4 NMR (DMSO_d6, 400 ΜΗζ): δ 8.48 (t，1H)，8.11 (s，1H)， 7.94 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7.67 (bs，1H)，7.51 (d，1H)，7.37 154031.doc -307- 201136927 (d，1H)，4.37 (d，1H)，4.14 (d，2H)，3.92 (d，1H)，3.67 (s， 3H), 3.27 (d，2H)，3.02 (t，1H)，2.58 (t，1H)，1.78-1.55 (m， 3H)，1.20-0.90 (m，2H)，未觀測到_〇h及-NH質子信號。 實例442至444，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 442 : 514.2。實例 443 : 557.8 » 實例 444 : 512.8。 實例445 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-甲酸[2-((S)_3-甲氧基-哌啶-1_基）_2_侧氧基-乙基】-醯胺 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑_2_基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-((S)-3-曱氧基-哌啶·ι_基）_2-側氧基-乙基]-醯 胺（77 mg)係根據一般程序F自{[1_曱基-2-(6-三氟甲基-苯 并η塞〇坐-2-基胺基）-1H-苯并咪χ»坐_5_幾基]-胺基}-乙酸（1 mg)、（S)-3-甲氧基-哌啶鹽酸鹽（37 mg)、HBTU(101 mg)及 DIEA(58 μΙ〇為起始物製備’其中對一般程序F所作修改為 DIEA作為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 546.7。4 NMR (DMS〇-d6，400 ΜΗζ): δ 12.51 (bs， lH)，8.57-8.47 (m，lH)，8.26(s，lH)，8.14(s，lH)，7.89-7.66 (m，3H)，7.54 (d，1H)，4.33-4.15 (m，1H)，4.15-4.00 (m，1H)，3.81-3.56 (m，4H)，3.55-3.44 (m，1H)，3.43-3.18 (m，6H)，2.01-1.21 (m，4H)。 實例446 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并啼峻_ 154031.doc •308· 201136927 5-曱酸[2-((R)-3-甲氧基-旅咬_1_基）_2_側氧基-乙基】-醯胺 {[1-甲基-2-(6-三敦曱基-苯并嘆°坐_2_基胺基）_1H_苯并咪 °坐-5-羰基]-胺基}-乙酸曱酯（5·0 g)係根據一般程序F自1-甲 基-2-(6-三氟甲基-苯并嘆唑基胺基苯并咪唑曱 酸（5.0 g)、甘胺酸甲酯鹽酸鹽（1.76 g)、HBTU(5.8 g)及 DIEA(3.34mL)為起始物製備。 {[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}-乙酸（4.22 g)係根據一般程序E自{[1-甲 基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰 基]-胺基}-乙酸曱酯（5.0 g)及氫氧化鋰（1.81 g)為起始物製 備。 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-甲酸[2-((R)-3-甲氧基-哌啶-1-基）-2-側氧基-乙基]-醯 胺（30 mg)係根據一般程序F自{[1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯 并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基卜乙酸（80 mg)、（R)-3-曱氧基-哌啶（1〇〇 mg)、HBTU(200 mg)及 DIEA(100 pL)為起始物在DVIF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 546.7。4 NMR (DMSO-d6，400 MHz): δ 8.54-8.53 (m， 1H)，8.28 (s, 1H)，8.12 (s, 1H)，7.83-7.81 (d, 1H)，7.71 (m， 2H), 7.56-7.54 (d, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.70 (S} 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 4H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.71-1.62 (m，1H)，1.45-1.36 (m，1H)，未觀測到 _NH質子 信號β 154031.doc -309. 201136927 實例447，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為5 7 6.5。 實例448，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例47描 述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為566.2。 實例449至452 ’如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 449 : 600.5。實例 450 : 557.6。實例 451 : 575.5。實例 452 : 626.4。 實例453及454，如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例1 52描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 453 : 561.5。實例 454 : 513.0。 實例45S及456，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 455 : 575.4。實例 456 : 526.7。 實例457 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為526.0。 實例458及459 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實 例399描述之程序的程序製備。此等實例之觀測m/z值如 下。實例 458 : 589.5。實例 459 : 541.0。 實例460 ’如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例152 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為526J。 實例461，如表1中所示，係藉由類似於上文關於實例399 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為540.7。 實例462，如表1中所示，係藉由類似於下文關於實例463 154031.doc 310· 201136927 描述之程序的程序製備。此實例之觀測m/z值為456.7。 實例463 : 1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2_基胺基）_1H_苯并咪唑-5-甲酸（(S)-l-二曱基胺甲醯基-乙基）-酿胺 (S)-2-{[l -甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-iH-笨并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯（863 m§)係根據一般程 序F自1-甲基-2-(6-三氟甲基-苯并°塞β坐_2_基胺基苯并 咪唑-5-甲酸（750 mg)、L-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（293 mg)、 HBTU(870 mg)及 DIEA(500 pL)為起始物製備。 (S)-2-{[l -甲基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η_ 笨并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸（743 mg)係根據一般程序E自 (S)-2-{[l-甲基-2-(6-三氟曱基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯 并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸甲酯（850 mg)及氫氧化鋰（299 mg)為起始物製備。 1-曱基-2-(6-三氟甲基-苯并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪 唑-5-曱酸（(S)-l-二甲基胺甲醯基-乙基）-醯胺（25 mg)係根 據一般程序F自（S)-2-{[l-曱基-2-(6-三氟甲基·笨并噻唑-2-基胺基）-1Η-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸（1〇〇 mg)、二曱 基胺（119 μί，2 Μ於 THF 中）、HBTU(98 mg)及 DIEA(57 μΙ〇為起始物製備，其中對一般程序F所作修改為DIEA作 為最後試劑緩慢添加至反應混合物中。LC/MS: m/z 490_6。*H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (d, 1H)’ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 5.00-4.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 154031.doc •311 - 201136927 3H)，1.32 (d，3H)，未觀測到_nh質子信號。 實例464至468，如表i中所示，係藉由類似於上文關於實 例463描述之程序的程序製備。此等實例之觀測爪化值如 下。實例 464 : 511.8。實例 465 : 498.7。實例 466 : 532.7。實例 467 : 456.6。實例 468 : 490.7。 實例469 : 2-(6-氣-苯并嘆唾-2-基胺基甲基_1H-苯并咪唑_5_甲酸 [(R)-l·甲基-2-(4-甲基-哌嗪q•基）·2_側氧基_乙基卜醯胺 (R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑_2_基胺基卜丨·甲基_1Η_苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}-丙酸曱酯（508 mg)係根據一般程序F自2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-i_甲基_1H_苯并咪唑_5-甲酸 (500 mg)、D-丙胺酸甲酯鹽酸鹽（214 mg)、HBTU(634 mg) 及DIEA(364 μ!〇為起始物製備。 (R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑基胺基）-1-曱基-1Η-苯并咪 唑-5-羰基]-胺基}-丙酸（341 mg)係根據一般程序E自（R)-2-{[2-(6-氯-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰 基]-胺基}-丙酸甲醋（475 mg)及氫氧化鐘（180 mg)為起始物 製備。
2-(6-氣-苯并噻唑-2-基胺基）-1-甲基-1H-笨并咪唑-5-甲 酸[(R)-l-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基）-2-側氧基-乙基]-醯胺 (20 mg)係根據一般程序F自（R)-2-{[2-(6-氣-苯并噻唑-2-基 胺基）-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-胺基}-丙酸（50 mg)、 1-甲基-〇底嗓（50 mg)、HBTU(150 mg)及 DIEA(100 pL)為起 始物在 DMF(1 mL)中製備。LC/MS: m/z 511.7 » 4 NMR 154031.doc -312· 201136927 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82-8.67 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7-97 (Sj 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.44- 7.41 (m, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.35- 4·19 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.78-2.77 (d, 3H), 1.44- l-35(m，3H)，未觀測到-NH質子信號。 如表1中所示之實例470至472係類似上文關於實例463描 述之程序製備。此等實例之觀測m/z值如下。實例470 : 545.7。貫例471 : 498.7。實例 472: 532.7。 對於以上472個實例之各者’本發明提供包括化合物之 游離酸或驗及游離酸或驗之醫藥學上可接受之鹽的各別實 施例。對於此等實施例之各者，本發明提供：⑴化合物呈 游離酸或鹼之形式的另—實施例，及（ϋ)化合物呈醫藥學 上可接受之鹽之形式的另一實施例。任何此等實施例均可 用於製備任何上述醫藥組合物，且亦可用於任何上述治療 方法或治療用途中。 生物檢測法 細胞培養。正常人類纖維母細胞（NHLF)自[〇11^獲得。 在37 C下，在5% C〇2之含濕氣氛圍中，將細胞培養物供養 於補充有2%胎牛灰清（FBS)、0.5 mL纖維母細胞生長因子 (hFGF-B)、0.5 mL胰島素、〇.5 mL慶大黴素（gentamicin)/ 兩性黴素（amphotericin)之纖維母細胞生長培養基（fgm_2) 中。使細胞生長至80%匯合，隨後進行處理。 HMOX1蛋白質檢測法。使NHLF細胞生長至8〇%匯合且 154031.doc -313- 201136927 藉由用HEPES洗滌一次加以收集且接著以胰蛋白酶處理。 將相等數目（每孔2χ103個細胞）之NHLF細胞塗鋪於384孔 optilux組織培養（BD)盤中。使細胞在FGM-2培養基中培育 隔夜，隨後暴露於化合物中。細胞用媒劑（DMSO)或化合 物（溶解於媒劑中）處理16小時。細胞用lx PBS洗滌2次且 用4%多聚甲醛固定15分鐘。接著用0.1%曲通X-100(Triton X-100)使固定細胞具有滲透性並用含5% BSA之lx PBS 0.05%吐溫-20(Tween-20)阻斷15分鐘。採用在含1% BSA之 lx PBS中稀釋300倍之HO-1抗體（abeam)進行免疫染色1小 時。細胞用lx PBS洗滌2次，及使用在含1% BSA之lx PBS 中之二次抗體（山羊抗小鼠Alexa 488以1:400稀釋 (Invitrogen) ; Hoechst 以 1:2000 稀釋（Invitrogen))處理 1 小 時。培養盤用lx PBS洗滌5次且使用GE InCell 1000在 Hoechst Ex.360 Em. 535 ； Alexa 488 Ex.480 Em. 535下讀 取。使用GE InCell Analyzer軟體分析結果。企紅素加氧酶 資料表示高於經DMSO處理之細胞的倍數變化。 下表2展示實例1至472高於DMSO之倍數變化。一般而 言，誘導倍數數據係針對5 μΜ濃度（亦即化合物之微莫耳 數比總體積，其中溶劑為約99.2%培養基及0.8% DMSO)提 出。在有些情況下，提出之數據係針對3 μΜ濃度，該等數 據由星號（*)指示。 154031.doc -314- 201136927 表2
實例編號 HMOX1誘導倍數 實例編號 HMOX1誘導倍數 1 19.37 237 30.64 2 6.51 238 33.00 3 12.49 239 10.00* 4 11.94 240 35.42 5 8.33 241 23.66 6 9.45 242 28.05* 7 5.40 243 15.23* 8 18.32 244 28.03 9 11.16 245 33.15 10 19.89 246 76.46 11 25.0 247 28.30 12 16.16 248 58.71 13 20.09 249 31.19 14 22.0 250 25.12* 15 22.8 251 29.56 16 30.0 252 13.12 17 21.4 253 26.56 18 20.15 254 47.43 19 21.09 255 49.33 20 18.64 256 48.00 21 19.59 257 21.87 22 18.70 258 24.65 23 4.11 259 25.35* 24 20.66 260 27.12 25 27.15 261 35.68 26 15.49 262 40.00* 27 23.25 263 19.88 28 10.1 264 22.92 29 13.94 265 55.03 30 21.43 266 57.00 31 23.57 267 58.80 32 12.64 268 28.35 33 11.65 269 19.94* 34 15.44 270 14.61 35 12.36 271 69.86 36 13.8 272 86.54 37 16.4 273 25.27 38 18.0 274 65.90 39 18.2 275 77.38 40 11.8 276 61.20 41 33.3 277 38.27* 42 34.7 278 36.50* 43 29.6 279 89.23 44 12.1 280 38.78 154031.doc -315- 201136927 實例編號 HMOX1誘導倍數 實例編號 HMOX1誘導倍數 45 12.5 281 35.61 46 17.9 282 51.74 47 11.3 283 30.24 48 15.8 284 47.38 49 23.1 285 55.89 50 11.1 286 61.15 51 9.9 287 49.29 52 10.0 288 47.00 53 20.1 289 44.56 54 18.5 290 22.54 55 4.5 291 17.04 56 16.1 292 39.03 57 32.0 293 29.39 58 32.8 294 29.42 59 49.8 295 29.00* 60 39.8 296 34.59* 61 12.1 297 24.35* 62 20.3 298 21.11 63 9.8 299 16.66 64 18.9 300 26.20 65 10.2 301 27.79 66 20.8 302 63.71 67 18.7 303 25.65 68 21.1 304 24.67 69 4.7 305 41.67 70 21.4 306 38.71 71 4.2 307 31.52 72 11.9 308 24.33 73 20.6 309 21.46 74 11.1 310 24.55 75 29.0 311 77.35 76 22.5 312 68.84 77 31.4 313 22.90 78 28.6 314 79.73 79 17.6 315 75.66 80 23.2 316 18.15 81 17.0 317 16.33 82 17.0 318 11.94 83 1.25 319 23.92 84 19.0 320 20.00 85 11.6 321 15.32* 86 9.7 322 35.99 87 12.1 323 112.89 88 13.0 324 27.89 89 23.7 325 32.38 90 8.1 326 34.26 91 10.1 327 31.94 92 3.4 328 29.38 154031.doc •316- 201136927
實例編號 HMOX1誘導倍數 實例編號 HMOX1誘導倍數 93 11.3 329 52.23 94 1.2 330 37.67 95 11.2 331 70.08 96 12.0 332 55.85 97 19.2 333 14.47 98 13.8 334 13.38* 99 8.5 335 18.89 100 25.9 336 16.14 101 11.2 337 12.73* 102 22.6 338 13.58* 103 9.0 339 10.63* 104 16.3 340 14.40* 105 17.5 341 32.78* 106 23.8 342 36.81* 107 18.6 343 21.06 108 18.3 344 25.74* 109 20.9 345 26.44* 110 26.3 346 12.94* 111 17.6 347 15.34* 112 17.5 348 22.00* 113 27.6 349 29.00* 114 5.1 350 24.00* 115 1.5 351 25.00* 116 22.3 352 20.00* 117 28.8 353 23.00* 118 14.1 354 17.00* 119 22.1 355 26.00* 120 1.7 356 19.00* 121 29.6 357 22.00* 122 26.1 358 11.85* 123 12.7 359 17.37* 124 22.9 360 34.28 125 25.9 361 28.80 126 4.6 362 13.00 127 12.4 363 10.00 128 32.7 364 27.84* 129 31.0 365 20.05* 130 5.3 366 18.79 131 6.8 367 25.41 132 5.8 368 48.03 133 45.9 369 22.41* 134 54.5 370 19.27* 135 49.6 371 28.96* 136 5.7 372 25.50* 137 6.0 373 32.01* 138 11.0 374 34.21* 139 18.8 375 19.45* 140 19.3 376 19.09 154031.doc • 317- 201136927 實例編號 HMOX1誘導倍數 實例編號 HMOX1誘導倍數 141 23.1 377 20.33 142 15.2 378 24.92 143 22.4 379 21.70 144 7.3 380 29.98* 145 7.1 381 28.17* 146 3.7 382 20.56 147 1.8 383 16.40 148 12.0 384 26.01 149 38.7 385 24.52 150 41.6 386 58.28 151 41.3 387 19.90 152 15.0 388 21.98 153 4.0 389 38.56 154 27.1 390 46.35 155 24.3 391 38.65 156 21.0 392 24.86 157 22.1 393 61.30 158 1.7 394 37.58 159 26.7 395 72.02 160 22.9 396 36.00 161 19.1 397 25.00* 162 — 398 31.70 163 26.3 399 20.83 164 20.5 400 15.00* 165 17.9 401 27.00* 166 22.4 402 23.99* 167 24.2 403 24.84* 168 21.9 404 26.14 169 24.4 405 21.37 170 23.0 406 31.02 171 22.8 407 7.73 172 21,4 408 25.00* 173 21.4 409 29.00* 174 26.2 410 24.69* 175 28.7 411 16.03 176 25.8 412 47.58 177 30.3 413 31.81 178 25.7 414 25.66 179 24.4 415 74.76 180 12.4 416 96.58 181 23.0 417 62.81 182 13.0 418 63.33 183 — 419 28.03 184 9.5 420 32.96 185 11.2 421 32.19 186 20.2 422 25.01* 187 18.4 423 30.20 188 18.3 424 24.93 154031.doc •318· 201136927
實例編號 HMOX1誘導倍數 實例編號 HMOX1誘導倍數 189 24.6 425 20.31 190 23.4 426 25.06 191 33.8 427 17.02* 192 28.8 428 24.35 193 11.1 429 21.39 194 6.0 430 22.68 195 4.4 431 49.44 196 11.4 432 27.30* 197 18.0 433 29.00* 198 12 434 34.56* 199 1.5 435 30.22 200 22.9 436 29.26 201 26.5 437 47.08* 202 15.6 438 25.91 203 18.69* 439 84.18 204 19.33* 440 28.18 205 33.08* 441 73.59 206 27.00* 442 34.92 207 11.85* 443 39.76 208 26.50* 444 32.00* 209 14.21* 445 36.43* 210 29.92* 446 31.28* 211 46.15 447 58.35 212 48.81 448 36.74 213 48.56 449 22.97 214 42.36 450 51.05* 215 16.00* 451 51.29 216 31.60* 452 71.66 217 20.72 453 81.11 218 39.16 454 62.24 219 39.99 455 80.42 220 61.89 456 67.35 221 26.00* 457 39.92 222 49.93 458 68.49 223 44.74 459 41.98 224 15.51* 460 27.54 225 17.67* 461 27.11 226 23.32 462 20.02* 227 14.03* 463 26.67* 228 26.00* 464 27.17* 229 14.43 465 20.37* 230 29.79 466 22.38* 231 30.24 467 22.31* 232 32.95 468 26.33* 233 28.00* 469 26.08* 234 30.90* 470 24.52* 235 37.73 471 17.36* 236 45.74 472 22.98* 154031.doc -319-

Claims (1)

  1. 201136927 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， X2 X4 一 •Ν R4
    R3 I Ν- (R2)v (I)
    其中： \ χΐ、x2、x3及x4之一為 4 ，且x1、x2、x3及x4之其 、C_R1 餘成員獨立地為>1或# ; G為氫、-Cw烷基' -C3-1Q環烷基、-CN6伸烷基_C31G環烷 基、雜環基、-Ci-6伸烧基-C3-1Q雜環基、或NRh Rk，其 中該等烷基、伸烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立 地選自Rc之取代基取代一或多次； L為-C(0)N(R6)-、-C(0)-0-、-S〇2-、或 _c(0)-; R1為氫或Ra ; R2 為 Rb ; R為氫、-c〗.6烷基、或_Ci_6伸烷基_C3 i〇環烷基，其中該 等烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自RZ之取 代基取代一或多次； R4為-C,-6烷基或；·6伸烷基_。3丨。環&基，纟中該等烷 基、伸烧基及環垸基視情況經獨立地選自Ry之取代基 取代一或多次； R6為最、4·6烧基、、伸燒基·C3•祕院基，其中該等 15403I.doc 201136927 烷基、伸烷基及環烷基視情況經獨立地選自RX之取代 基取代一或多次； Ra為 a) ·鹵素， b) -Cw烷基， c ) - C 3 - 1 〇環烧基’ d) -雜環基， e) -氰基， 籲 f) -CF3， g) -OCF3， h) -0-Rd， i) -S(0)w-Rd， j) -S(0)2〇-Rd » k) -NRdRe， l) -C(0)-Rd， m) -C(0)-0-Rd， _ n) -〇C(0)-Rd， 〇) -C(0)NRdRe， P) -C(O)-雜環基， q) -NRd C(0)Re， r) -0C(0)NRd Re， s) -NRd C(0)0Rd，或 t) -NRd C(0)NRd Re， 其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地選自 154031.doc -2- 201136927 Ry之取代基取代一或多次； Rb為 a) -鹵素， b) -C 1.6炫基’ C) -C3-IG環烧基5 d) -雜環基， e) -苯基， φ f)-雜芳基， g) -氰基， h) -CF3， i) -OCF3， j) -〇-Rf * k) -S(0)w-Rf， l) -S(0)20-Rf， m) -NRfRg， # n) -C(0)-Rf， o) -C(0)-0-Rf， p) -0C(0)-Rf， q) -C(0)NRfRg， r) -C(O)-雜環基， s) -NRf C(0)Rg， t) -0C(0)NRfRg， u) -NRf C(0)0Rf，或 v) -NRf C(0)NRf Rg， 154031.doc 201136927 其中該等烷基、環烷基、雜環基、苯基及雜芳基視情 況經獨立地選自Rz之取代基取代一或多次； Rc為 a) -鹵素， b) -Cw烷基， C) -C3-H)環烧基， d) -雜環基， e) -氰基， f) -CF3， g) -OCF3， h) -0-Rh， i) -S(0)w-Rh， j) -S(0)20-Rh， k) -NRhRk， l) -C(0)-Rh， m) -C(0)-0-Rh， n) -0C(0)-Rh， o) -C(0)NRhRk， p) -C(O)-雜環基， q) -NRh C(0)Rk， r) -0C(0)NRh Rk， s) -NRh C(0)0Rk， t) -NRh C(0)NRh Rk， u) -NRh S(0)wRk，或 154031.doc -4 201136927 v) -〇-(Ci.4伸烷基）-〇_(c丨-4伸烷基）_N(Rh)C(0)-〇Rk， 其中該等伸烷基、烷基、環烷基或雜環基視情況經獨 立地選自Rx之取代基取代一或多次； Rd&Re係獨立地選自氫、Cl 6烷基及C31G環烷基，其中 該等烷基及環烷基視情況經獨立地選自Ry之取代基取 代一或多次；或，若Rd及Μ均與同一氮原子連接，則 連同彼氮原子一起可視情況形成選自以下之雜環：N_ # 氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶 基、N-噁唑啶基、N-異噁唑啶基、N_噻唑啶基、N—異 噻唑啶基、N-哌啶基、N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代 (N-馬咐基）及N-氮雜環庚烧基，其中各環視情況經獨 立地選自Ry之取代基取代一或多次； Rf&Rg獨立地為氫、C〗·6烷基、a w環烷基、苯基、或 雜芳基，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜芳基視情 況經獨立地選自Rz之取代基取代一或多次；或，若Rf 鲁 及^均與同一氮原子連接’則連同彼氮原子一起可視 情況形成選自以下之雜環：N_氮雜環丁烷基、N•吡咯 啶基、N-吡唑啶基、N-咪唑啶基、N_噁唑啶基、N•異 噁唑啶基、N-噻唑啶基、N_異噻唑啶基、冰哌啶基、 N-哌嗪基、N-嗎啉基、硫代（N-嗎啉基）及冰氮雜環庚 燒基，其中各環視情况經獨立地選自RZ之取代基取代 一或多次； Rh及Rk獨立地為氫、Ch烷基、Gw環烷基、或雜環 基，其中該等烷基、環烷基及雜環基視情況經獨立地 154031.doc 201136927 選自R之取代基取代—或多次；或，若Rh及Rk均與同 一氮原子連接’則連同彼氮原子—起可視情况形成選 自以下之雜環：N•氮雜環丁烷基、N-吡咯啶基、氺吡 〇坐咬基、N-咪㈣基m咬基、N-異。惡哇咬基、 N-嘆嗅咬基、Ν·異㈣咬基、心底。定基、n舍秦基、 Ν-嗎琳基、硫代（Ν•嗎琳基）及化氮雜環庚烧基，其中 各環視情況經獨立地選自RX之取代基取代一或多次； R/為 ’
    a) - i 素， b) -NH2， c) -氰基， d) -叛基， e) -經基， f) -硫醇， g) -CF3， h) -OCF3， i) -C(0)-NH2 j) -S(0)2-NH2 k) 側氧基， ’視情況經獨立地選自由以下組成之群 l) -Ci.6 烧基 -6烷 之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、_〇c 基、-NH2、-NH-C 丨 _6 烷基及 _N(Ci 6 烷基）2， m)-雜環基’視情況經獨立地選自由以下組成之群 取代基取代一或多次：鹵素、_〇Η、_〇 Γ 匕1-6烷 154031.doc • 6 - 201136927 基、-NH2、-NH-Cu 烷基及·Ν((：1 6 烷基）2， n) -Chio環烧基’視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、-O-Cu院 基、_NH2、-NH-Cy 烷基及 _N(Cl6 烷基）2， 〇) -0-Ci_6烷基，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、-O-c丨·6烧 基、-NH2、-NH-C“6 烷基及-Νγκ 烷基）2， φ p) -o-Cm環烷基，視情況經獨立地選自由以下組成 之群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、-〇_c, 1-6 烷基、-NH2、-NH-Cu烷基及-NCCu烷基）2， q) -NH-C丨.6院基，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、-0-Ci-6坑 基、-NH2、-NH-Ck 烷基及 _n(Ci.6 烷基）2， r) -N(C 1 _6院基）2，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、·〇Η、-0_(：丨-6烷 籲基、_NH2、-NH-Cu 烷基及烷基）2， s) -CCCO-C!·6烷基，視情況經獨立地選自由以下組成 之群之取代基取代一或多次：鹵素、·〇Η、 院基、-NH2、-NH-Ck烷基及-NCCk烷基）2， t) -C(0)-0-C丨_6烷基，視情況經獨立地選自由以下組 成之群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、-0-c“6烷基、-NH2、-NH-Ck烷基及烷基）2， u) -S-Cu院基，視情況經獨立地選自由以下組成之 群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-Cu烷 154031.doc 201136927 基、-NH2、-NH，Ci.6 烧基及-N(Ci_6 院基）2， V) -8(0)2-(^-6烷基，視情況經獨立地選自由以下組成 之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、-O-Ci-6 炫•基、-NH2、-NH-Ci.6 烧基及-N(C!.6 烧基）2， W) -C(0)-NH-C卜6烷基，視情況經獨立地選自由以下 組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、 •〇-Cb6 烷基、-NH2、-NH-Cu 烷基及-Νγυ 烷 基)2， φ X) -(^(CO-NCCw烷基）2，視情況經獨立地選自由以下 組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-0H、 -O-Cu 烷基、-NH2、-NH-Cw 烷基及-Νβυ 烷 基)2， y) -s(o)2_nh-c丨-6烷基，視情況經獨立地選自由以 下組成之群之取代基取代一或多次：函素、 -OH、-O-Cw 烷基、-NH2、-NH-Cu 烷基及-Νβυ 烧基）2， # z) -SiOh-NCCw烷基）2，視情況經獨立地選自由以下 組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、 -O-Cw 烷基、-NH2、-NH-Cw烷基及-NKw 烷 基)2， aa) -NH-C(0)-C丨-6烷基，視情況經獨立地選自由以下 組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、-OH、 -O-Cw 烷基、-NH2、-NH-Cw 烷基及-KKCw 烷 基）2，或 154031.doc 201136927 bb)-NH-SiOh-Cw烷基，視情況經獨立地選自由以下 組成之群之取代基取代一或多次：鹵素、_〇H、 -o-Cw 烷基、-nh2、-nh-Cm 烷基及 _N(Ci 6 烷 基)2 ; Rx 為 Ry ; Rz為 a) -Ry • b)-苯基， c) -雜芳基； d) -Ο-苯基， e) -〇-雜芳基， f) -C(〇)-苯基， g) -C(〇)-雜芳基， h) -C(〇)-〇-苯基，或 i) -C(〇)-〇-雜芳基； ® ¥為〇至4之整數，且 w為〇至2之整數。 2. 如請求項1之化合物，其中R3為氫。 3. 如清求項1或2之化合物’其中X3為/ L G且X1、X2及X4 C-—R1 各為^ 4·如請求項1之化合物’其中v為1且R2連接在苯并噻唑環 之6-位處。 5'如請求項1之化合物，其中及2為氟、氣、-CF3、或 154031.doc -9- 201136927 -OCF3 〇 6. 如請求項1之化合物， 7. 如請求項1之化合物， 8·如請求項1之化合物， 9. 如請求項1之化合物， 取代基取代一或多次 10. 如請求項9之化合物， 一次的CK8烷基。 11. 如請求項10之化合物 12. 如請求項9之化合物 的C〗.8烷基。 其中R1為氫。 其中R4為曱基。 其中 L 為·〇(〇)ΝΗ-。 其中G為視情況經獨立地選自Rc之 的Cy烷基。 其中G為視情況經_c(〇)NRhRk取代
    ’其中 G為-CH2-C(0)NRhRk。 ’其中G為視情況經_〇_Rh取代一次 13.如請求項12之化合物，其中GJMCH2)2〇Rh。 月求項1之化合物’其中G為視情況經獨立地選自^之 取代基取代-或多次的C3_丨。環烷基。
    15· 一種醫藥組合物’其包含如請求項a"中任—項之化 合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 16. 如凊求項15之醫藥組合物，其中該醫藥組合物另外包含 選自由Nrf2活化劑、抗氧化劑、去毒劑及消炎劑組成之 群的醫學有效活性成分。 17. 一種㈣求項丨至14中任—項之化合物或如請求们$或 16之醫藥組合物的用途，其用於醫學中。 18. 如請求項17之用途，其巾制途包含增加人類個體中 HMOX-i之活性或量。 19. 如請求項17之用途，其中該用途包含治療選自由以下組 154031.doc •10· 201136927 成之群之疾病、病症或病狀：（i)心血管疾病，包括動脈 硬化（arteriosclerosis)及高血壓；（ii)糖尿病及糖尿病相 關併發症，包括腎絲球腎病變（gl〇meruiar nephropathy) ; (iii)腦神經退化性疾病，包括阿茲海默氏 病（Alzheimers disease)、帕金森氏病（parkinson disease)、ALS(肌萎縮性側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis))及多發性硬化症（multiple sclerosis) ; (iv)哮 喘，（v)慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease) ; (vi)皮膚病；（νϋ)眼病，包括黃斑變性 (macular degeneration)、白内障（cataracts)、光視網膜病 (light retinopathy)及早產兒視網膜病（retinopathy of prematurity);及（viii)癌症。 20. —種如請求項1至丨4中任一項之化合物或如請求項15或 16之醫藥組合物的用途，其係用於製備用於治療選自由 以下組成之群之疾病、病症或病狀的藥劑··（i)心血管疾 病，包括動脈硬化及高血壓；（Π)糖尿病及糖尿病相關併 發症，包括腎絲球腎病變；（iii)腦神經退化性疾病，包 括阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS(肌萎縮性側索硬 化）及多發性硬化症；（iv)哮喘；（v)慢性阻塞性肺病； (vi)皮膚病，（vii)眼病’包括黃斑變性、白内障、光視網 膜病及早產兒視網膜病；及（viii)癌症。 154031.doc 201136927 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R4 X2 X! • N R3 X4' N
    (I)
    154031.doc
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