TW201120016A - Novel oxadiazole compounds - Google Patents

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TW201120016A
TW201120016A TW099128025A TW99128025A TW201120016A TW 201120016 A TW201120016 A TW 201120016A TW 099128025 A TW099128025 A TW 099128025A TW 99128025 A TW99128025 A TW 99128025A TW 201120016 A TW201120016 A TW 201120016A
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phenyl
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Kevin P Cusack
Eric C Breinlinger
Shannon R Fixx-Stenzel
Robert H Stoffel
Kevin R Woller
Adrian D Hobson
Pintipa Grongsaard
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Abbott Lab
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Description

201120016 六、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係主張關於2009年12月8日提出申請之美國專 利臨時申請案序號61/267,679之優先權，其内容係併於本文。 【先前技術】 神經胺醇-1-碟酸醋（S1P)為神經銷磷脂生物合成途徑之一 部份’且已知會影響多重生物學過程。S1P係經過神經胺醇
被神經胺醇激酶（SK1與SK2)之磷醯化作用而形成，且其係 藉由神經胺醇裂解酶’經過分裂而被降解，以形成棕櫚醛 與磷醯基乙醇胺，或藉由磷脂磷酸酶，經過脫磷醯基化作 用而被降解。其係在高含量（〜50〇 nM)下存在於在血清中， 且其係被發現於大部份組織中。其可在極多種細胞中合成， 以回應數種刺激，其包括細胞活素、生長因子及G蛋白質 偶合受體（GPCR)配位體。結合sip (目前稱為Slp受體sipi_5) 之GPCR係經過百日咳毒素敏感性（Gi)途徑以及百日咳毒素 不敏感性途徑偶合，以刺激多種過程。Slp族群之個別受體 均為組織與回應專—，且因此作為治療標的係為吸引人的。 sip會喚起許多來自細胞與組織之回應。特定言之， 已被証實係為對全部五種GpcRi催動劑，該五種為sipi (Edg-1) ^ SlP2(Edg-5) > SlP3(Edg-3) > S1P4 (Edg-6) S1P5 (Edg-8) 〇 SIP對A SIP x體之作用已被連結至對細胞〉周零之抵抗性、 細胞形態學上之改變、細胞潛移、生長、分化、細胞分裂、 血管生成及免疫系統經由改變淋巴細胞通行之調制。因此， S1P受體係為關於治樣办丨丄& + 療例如贅瘤疾病、自身免疫病症及移植 150283-1 201120016 中之組織排斥之標的。此等受體亦與結構上相關溶血磷脂 酸（LPA)之二種其他溶血磷脂受體LpA1、LpA2及LpA3共有 50-55%胺基酸同一性。 GPCR為優越藥物標的，具有橫越多重疾病領域之許多市 售藥物實例。GPCR為細胞表面受體，其係在細胞之胞外表 面上結合激素，且越過細胞膜將訊息轉導至細胞内部。内 部訊息係經過與G蛋白質之交互作用而被擴大，其依次會 與各種第二信使途徑交互作用。此轉導途徑係被明示於下 游細胞回應、中’包括細胞骨絡改變、細胞能動性、增生、 細胞凋零、蛋白質表現之分泌與調節，僅指稱其中一小部 份。SIP受體造成良好藥物標的，因為個別受體係被表現於 不同組織中，且經過不同途徑訊息傳遞，使得個別受體具 有組織與回應兩者專一性。SIP受體之組織專一性係為所 要，因為對於一種受體具選擇性之催動劑或拮抗劑之發展 會使對含有該受體之組織之細胞回應定位，限制不想要之 田J作用。SIP文體之回應專—性亦具有重要性，因其允許會 引發或壓抑某些細胞回應，而不會影響其他回應之催動劑 或拮抗劑之發展。例如，SIP受體之回應專一性可允許 擬心物其會引發血小板聚集，而不會影響細胞形態學。 刺激個別SIP受體之生理學關聯性係大部份未知，這多少 是由於缺乏受體類型選擇性配位體所致。對於Slp受體具有 有效催動劑或拮抗劑活性之SIP類似物之單離與特徵表現 已被限制。 例如S1P1係被廣泛地表現，且其職會造成胚胎致死現 150283-1 201120016 象，此係由於大血管破所絲。你m β , 聚所致使用得自SIP1被剔除老鼠 之淋巴細胞之、纟承性細胞棘銘麻坠 也锝牙夕貝驗’已証實S1P1缺乏之淋 巴細胞會多價螯合至二級妓p哭古, 、及林巴為g。相反地，過度表現S1P1 之T細胞會優先地分配推人^、、ώ R5 6 i 6進入血液隔室中，而非二級淋巴器 官。此夺貫驗提供Ί正據顯+ 炎+ π 课Α不S1P1為主要神經胺醇受體，涉 及淋巴細胞導航與通行至二級淋巴樣隔室。 目如有需要新賴、有效及谐语，地 又反選擇11樂劑，其係為S1P受體族 群之個別受體之催動劑或枯抗#，丨 机剑’以尋未解決與S1p受體族 群之個別受體之激動作用赤社p m丄 ' 助乍用或杧抗作用有關聯之未滿足醫療 需求。 【發明内容】 本發明係提供藉由通式（I)、（Ia)、（II)、（III)、（IV)、㈣、 (_或(V)所描述之新穎化合物’作為〇蛋白質偶合受體 之催動劑。此等化合物會降低τ•與B_淋巴細胞之循環與 浸潤之數目，提供有利免疫壓抑作用。該化合物亦在训 受體族群内顯示活性。 在第-項具體實施例中’本發明係提供 NJ 一 〇、 R3
其藥學上可接受之鹽、生物活性新陳代謝產物、溶劑合 水合物、前體藥物、外消旋物、對t異構物或立體異構j 其中 1$〇283-1 201120016 L為鍵結或視情況經取代之（Ci _c3)烧基； R1為-C(0)-NH-苯基' -NH-C(O)-呋喃基、以私^⑺厂視情況經 取代之苯基、-〇-視情況經取代之（Ci_C3)烧基、·3_視情況經 取代之（C! -C：3)烷基、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之胺基、視情況經取代之（q-C6)環烷基、-(CH2)(C3)烷基、 視情況經取代之四氫苯并呋喃基、視情況經取代之呋喃基、 視情況經取代之四氫呋喃基、視情況經取代之2,3_二氫異吲 «朵基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之咪唑 基、視情況經取代之5,6-二氫咪唑并吡畊基、視情況經 取代之咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吲哚基、視情 況經取代之異#唑基、視情況經取代之嗎福啉基、視情況 經取代之萘基、視情況經取代之苯基、_0_Ch2_視情況經取 代之笨基、-〇-視情況經取代之笨基、_〇_視情況經取代之笨 基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之吡唑基、 視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況 經取代之四氫吡咯基、視情況經取代之1，2,3,4-四氫異喹啉 基、視情況經取代之喹°林基、視情況經取代之3,4-二氫喹琳 基 '視情況經取代之3,4-二氫異喹啉基、視情況經取代之 5,6,7,8-四氫味唑并[l，2-a]°fc畊基、視情況經取代之。比咯基、 視情況經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶基、視情況經取代之喹啉 基 '視情況經取代之噻唑基或視情況經取代之嗜吩基； R2 為 Br、Cl、CF3、CN 或-CKq-CJ烧基； R3為視情況經取代之_(C3-C8)烷基、氘化-(C2-C6)烷基、 (C4 -C5)稀基、（c4 -C5)炔基、視情況經取代之-(C3 -C6)環炫基、 150283-1 201120016
-視情況經取代之（C2-C3)烷基-〇-視情況經取代之（c〗_c3)烷 基、-視情況經取代之（c〗-c3)烷基-味峻基、-視情況經取代之 (Ci -C3 )烧基-嗎福°林基、-視情況經取代之（C〖-C3)烧基-視情此 經取代之苯基、-視情況經取代之（Ci-Cs)烷基-視情況經取代 之六氫°比畊基、-視情況經取代之（Ci -C3)烷基-四氫吡咯基、 -視情況經取代之（q -c3)烷基-六氫吡啶基、視情況經取代之 (Cl -C3 )烧基-α塞吩基、四氫吱喃基或視情況經取代之嘆攻 基；且 R6 為 Η ; 其條件是 R1不被視情況經取代之環己基、-C(O)-環己基或-ΝΗ-環己 基取代； 當L為（Q -C3)烷基時，R1不為視情況經取代之異噚唑基； 當R3為視情況經取代之（C〗）烷基時，L-R1不為環己基或 -CH2 -環己基；且 其條件是，該化合物不為 CH, Η2Ν· CH, 在第二項具體實施例中，本發明係提供根據第一項具體 實施例之化合物’其_ R1係視情況被一或多個取代基取代， 取代基獨立選自 Br、Cl、F、CF3、CN、酮基、-C(=0)H、-N(R9 )2、 視情況經取代之（Cl-C6)烷基、視情況經取代之（C2_C6)烯基、 視情況經取代之（(：2-(：6)炔基、視情況經取代之氮雙環并 [2.2.1]庚烷基、視情況經取代之％ _C6)環烷基、_c(r9 )2視情
150283-1 201120016 況經取代之（q-c：6)環烷基、-C(R9)2，,情況經取代之一氮四 圜基、-CR%-視情況經取代之六氫吡啶基、-^於^視情況經 取代之四氫吡咯基、_C(R9)2_N(R9)2 ' -(：：(〇)_視情況經取代之 (Q -C6)烷基、-C(0)-NR9 -(C〗-C6)烷基、_c(0)-0-視情況經取代之 (c! -C6)烷基、-c(r9)2_c(o)-〇-視情況經取代之（Ci _C6)烷基、 -NR9-視情況經取代之（q-C：6)環烷基、_Nr9_視情況經取代之 一氮四園基、-NR_9 -咬喃基、·NR9 -視情況經取代之四氫。比略 基、-NR9 -C(0)-0-視情況經取代之（Cl _C3)烧基、视9 _視情況 經取代之（C! -C6)烧基、-NR9 -視情況經取代之（c3 -C6)環烧基、 -NR9 -C(O)-一 氮四園基、-NR9 -C(O)-呋喃基、-NR9 -C(O)-。比啶基、 -NR9 -C(O)-視情況經取代之四氫吡咯基、_NR9 -S(〇)2 -視情況經 取代之苯基、-〇-視情況經取代之（c! -c6)烷基、-〇-氘化_(C2_c6) 烷基、-0-視情況經取代之（C2-C6)烯基、-Ο-視情況經取代之 (C3-C6)環炫《基、-0-1Η-苯并[d][l,2,3]三《坐基、-S(〇)2-N(R9)2、 -S(0)2 -NR9 -視情況經取代之（C] -C4)烧基、視情況經取代之〆 氮四園基、視情況經取代之六氫吡啶基、視情況經取代之 吡啶基、視情況經取代之四氫吡咯基 '視情況經取代之 之四唑基 $-〇、
1，2,4°咢二唑基、視情況經取代之四氫吡咯基、視情況經取代
150283-! 201120016
OH
HO
HO
OH
且 其中各R9係獨立選自H或視情況經取代之-C6)烷基。 在弟三項具體貫施例中’本毛明係提供根據任何前述具
體實施例之化合物’其中此化合物為式（la)化合物
式(I) 其中L為鍵結。 在第四項具體實施例中’本發明係提供根據任何前述具 體實施例之化合物，其中R1為視情況經取代之四氫苯并吱 喃基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之2,3_二氫異 叫卜朵基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之咪 唑基、視情況經取代之5,6-二氫咪唑并[ny吼畊基、視情況 經取代之咪唑并[^a]吡畊基、視情況經取代之吲哚基、視 150283-1 201120016 情況經取代之異噚唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況 經取代之°比。定基、視情況經取代之。密咬基、視情況經取代 之四虱°比略基、視情況經取代之1，2,3,4-四氫異嗤琳基、視情 況經取代之喹啉基、視情況經取代之3,4-二氫喹啉基、視情 況經取代之3,4-二氫異喹啉基、視情況經取代之5,6,7,8_四氫 咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取 代之。比咯并[2,3-b]吡啶基、視情況經取代之喹啉基、視情況 經取代之噻唑基或視情況經取代之噻吩基。 $ 在第五項具體實施例中，本發明係提供根據任何前述具 體貫施例之化合物’其中為視情況經取代之咳喃基、視 情況經取代之咪唑基、視情況經取代之異嘮唑基 '視情況 經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代 之嘧啶基' 視情況經取代之四氫吡咯基、視情況經取代之 吡咯基、視情況經取代之噻唑基或視情況經取代之噻吩基。 在第六項具體實施例中，本發明係提供根據任何前述具 體實施例之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基或視情籲 況經取代之吲哚基。 在第七項具體實施例中，本發明係提供根據任何前述具 體實施例之化合物，其中 L為視情況經取代之（Ci _C3)烷基； R1為-C(0)-NH-笨基、视（(〇)_吱喃基、·ΝΗ δ(〇)2·視情況經 取代之苯基、視情況經取代之_〇_(Ci句烧基、_s_(c】烧 基、視情況經取代之爷氧基、視情況經取代之（(VC6)環炫 基視清况，.·呈取代之咪唾基、嗎福琳基、視情況經取代之 150283-1 •10- 201120016 萘基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯氧基、視 情況經取代之六氫吡畊基、視情況經取代之六氫吡啶基、 視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之四氩吡咯基或視 情況經取代之噻吩基； R2 為 C1 ; R3為異丙基；且 R6 為 Η。 在第八項具體實施例中，本發明係提供根據任何前述具 體實施例之化合物’其中L為CH2，且R1為視情況經取代之 苯基或視情況經取代之（c3-c6)環烷基。 在第九項具體實施例中，本發明係提供根據任何前述具 體實施例之化合物，其中此化合物為 4-[3-(3-氯基-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4>号二唾-5-基]-3-甲基-α比 啶； 3-[3-氯基-4-(1-乙基-丙氧基）-苯基]-5-鄰-曱苯基_[1，2，外号二 〇坐； 3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）-5-(3-氣基吼。定_4_基）-[i，2,4p号二 口坐； 3-氣基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_i，2,4-p号二唑_5_基）笨曱 腈； K3-氯基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4_<»号二。坐_5_基）节 基）-3-曱基一氮四園-3-叛酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-l,2,4_p号二唾_5-基）-1Η-°引〇朵 -1-基）丙酸第三-丁酯； 150283-1 -11 - 201120016 4- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二唾-5-基引α朵 -1-基）丁酸第三-丁醋； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1,2,4-ρ号二嗤-5-基）-ΐΗ-σ引。朵 -1-基）丙酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二η坐_5-基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-ρ号二。坐-5-基）苯氧基） 丙烧-1，2-二醉， ⑻-3-{3-氣基-4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_[ι，2,4]ρ号二嗤_5_ 基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基比咬·3-基）-[ι，2,4]$二。全 -3-基]-苯氧基}-環丁烧緩酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-<»号二嗤-5-基）笨基胺 基）丙基膦酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-n号二唑_5·基）苯亞甲 基）環丁烷羧酸乙酯； 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1；2,4-»号二唑_5_基）苄基）環 丁烷羧酸乙酯； 3-(4-(3-(3-氣基4-異丙氧基苯基μ#-噚二唑·5_基）节基）環 丁烷羧酸； 5- (3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二唑_5_基）小曱基_1Η_ "比。坐-3-胺； 3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基)_5-(1Η-吲哚-5-基）-1,2,4-嘮二唑； 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4->»号二。坐-5-基）苄基）四 150283-1 •12· 201120016 氫吡咯-3-羧酸； 3- 胺基-1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）]，2,4』号二唑_5-基）节 基）四氫吡咯-3-羧酸； (S)-1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1,2,4』号二唾-5-基）节基） 四氫吡咯-3-羧酸； (r)-1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基卜丨又冬》号二唑_5_基）节基） 四氫吡咯-3-羧酸； (S)-l-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）4,2,4-号二唑·5_基）节基） 一氮四圜-2-叛酸； 4- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-巧二唾_5_基）_1Η-吲哚 -1-基）丁酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基噚二唑_5_基）_1Η^哚 -1-基）-2-氟基丙酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_嘮二唑_5_基）1Ηι。朵 -1-基）-2-曱基丙酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-噚二唑-5_基）_1Η_α引咕 -1-基）·2,2-二曱基丙酸； 3- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-°号二嗤_5_基）_出_。比0各 并[2,3-b]吡啶-1-基）丙酸； (lR，3S)-3-{4-[3-(5-氣基-6-異丙氧基比。定-3-基）-[ι，2,4]气二。坐 -5-基]-3-甲基-苯基胺基卜環戊烧緩酸； 4- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-ρ号二。坐基）苯基胺 基）-3,3-二曱基丁酸； 4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-。号二。坐_5_基）苯美胺 150283-1 -13- 201120016 基）丁酸； 1- (4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）4,2,4-呤二唑_5-基）笨基）四 氫。比洛-3-缓酸； 2- (1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-噚二唑_5-基）笨基） 四氫°比°各-3-基）醋酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-溴基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-<»号二唑 _5_基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基）_ι，2,4-呤二唾_5· 基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異丙氧基比啶 _3_基）·ι，2,4·气二。坐 _5_ 基）苯基胺基）環戍烷羧酸； (R) -l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-崎二唾-5-基）苯基） 四氫吡咯-3-胺，醋酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4』号二。坐_5_基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_ι，2,4_ρ号二唾_5-基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (S) -l-(3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）]，2,4』号二。坐_5_基）笨 基胺基）四氮。比n各-1-基）乙嗣； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1,2,4-11 号二唾-5-基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_1,2,4』号二。坐_5_基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基号二唑_5_基）苯 150283-1 -14- 201120016 基胺基）環己烷羧酸； (lS，：2R)-2-(4-(3-(3-氣基·4-異丙氧基苯基）_ι,2,4』号二嗤_5_基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_i，2,4-p号二。坐 _5_基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-»号二。坐-5-基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-。号二。坐 _5_基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-<»号二 β坐-5-基）苯 基胺基）環己烷羧酸； (S)-N-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二。坐_5·基）苯 基）-1-(曱基石黃醯基）四氫各-3-胺； (S)-2-(3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-ρ号二。坐_5-基）苯 基胺基）四氫。比咯-1-基）醋酸； (lR，3S)-3-(2->臭基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4』号二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(2->臭基-3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_1,2,4』号二吨 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唾_5_基）°比 啶-2-基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二。坐_5_基）。比 啶-2-基胺基）環戊烷羧酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-°号二。坐_5_基）苯基 150283-1 -15- 201120016 胺基）-ι-甲基環戊烷羧酸； 2-((lR，3S)-3-(4-(3-(3-乳基·4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-。号二嗤-5-基） 苯基胺基）環戊基）醋酸； (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基H，2,4·噚二唑_5_基）苯 基胺基）-1-甲基環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基μ，2,4-呤二唑_5_基）苯 基胺基）-1-曱基環戊烷羧酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-p号二。生-5-基）苯基 胺基）-1-氟基環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-7号二。坐-3-基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-p号二β坐_5_基）苯基 胺基）-1-羥基環戊羧酸； (lR，3S)-3-(3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）·ι，2,4->»号二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-漠基-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-ρ号二嗤-5-基）-3_ 氣苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(3-演基-4-(3-(3-氯基-4_異丙氧基苯基）_1，2,4』号二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-°号二 β坐-5-基）-2_ (三氟曱基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (R)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-4 二哇-5-基）-ΐΗ-, D朵-1-基）-2-曱基丙酸； ⑸-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-·»号二嗤-5-基引 150283-1 -16- 201120016 哚-1-基）-2-甲基丙酸； (lR,2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-呤二嗤_5·基）苯 基胺基）環戊烷羧酸甲酯； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唑_5·基）苯 基胺基）環戊烷羧酸甲酯； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-·*号二嗤 _5_基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11 号二峻 _5_基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(1-曱基-1，2,3,4-四氫喹啉-6_基）_ 1，2,4-咩二唑； (R)-3-(4-(3-(4-(四氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟曱基）笨基）_ 1，2,4-。号二唑-5-基）-lH-吲哚-1-基）丙酸； (lR，3S)-3-[4-(5-聯笨-2-基-[1，2,4]。号二嗤-3-基）-2-甲基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-3-基-[1，2,4；^号二唑-3-基）-2-曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-[4-(5·聯苯-4-基-[1，2，外号二唑-3-基）-2-曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-{4-[5-(4-環己基·苯基）七乂外号二唑_3·基]_2_曱基苯 基胺基}-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-((4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_12,4_p号二唑_5基）笨 基）(曱基）胺基）環戊烷羧酸； 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基喝二唑_5_基）_1H_吲哚 1502S3-1 201120016 . -1-基）環戊烷羧酸甲酯； 3-(5-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）-1Η-叫卜朵 -1-基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑·5-基）_2_ 乙炔基苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-嘮二唾 基）-1Η-吲哚-1-基）環戊烷羧酸； (lS，4R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）_3· 曱氧苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐 _5_基）_3_ 曱氧苯基胺基）環戊烷羧酸； (R)-3-(3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二嗤-5-基）_2_甲 基苯氧基）丙烷-1,2-二醇； Ν-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-β号二。坐-5-基）苯基）異 菸鹼醯胺； ， Ν-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1),4-11号二。坐-5-基）苯笑）異 菸鹼醯胺； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-ρ号二σ坐_5_基）苯美 胺基）-1-羥基環戊羧酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基笨基μ，〗，—号二唾_3_基）苯 基胺基）環戊烷羧酸； 1-胺基-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_i,2,4_c号二唾_5_基）苯 氧基）環戊烷羧酸； 1-胺基-3-(3-氯基-4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基吼。定各基）·ι，2 一号 150283-1 -18- 201120016 二唑-3-基）苯氧基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-3_基）_3_ 曱基苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，4R)-2-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基。比 α定-3-基）-1，2,4-°号二 〇>坐 _3-基）-3-曱基苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮； (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基 °比。定-3-基）-1，2,4-ρ号二 η坐-3— 基）-3-甲基苯基胺基）環戊烧叛酸； 2- (5-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二唾-5-基）苯基）_ 2H-四唑-2-基）醋酸曱酯； 3- (3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）苯基）_ 1，2,4-口咢二唑-5(2H>酮； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-°号二唾_5_基）各 乙基笨基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二唑 _5_基）_3_ 氰基苯基胺基）環戊烷羧酸； (2R，4R)-4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_1，2,4』号二唾_5-基）苯 基胺基）四氫吡咯-2-羧酸； 2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氤曱基）苯基）_12,4-u号二唑_5•基）苯 基胺基）丙-1-醇； (R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基）笨基号二唑各基） 苯氧基）丙酸； (R)-N-(2-羥乙基）-2-(4-(3-(4-異丙氧基_3-(三氟甲基）苯基）_ 1,2,4-11号二吐-5-基）笨氧基）丙醯胺； (R)-2_(4-(3-(4-異丙氧基各(三氟曱基）苯基）_12,4_,号二唑_5基） 150283-1 •19- 201120016 苯氧基）丙酸·; 3-{3-氣基_4_[5_(5_氣基各異丙氧基吼啶_3•基）以，2 4]啰二唑 -3-基]-苯氧基卜環丁烷羧酸；或 (1R，3S) 3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基吧。定_3_基）_1，2,4』号二。坐3 基）苯基胺基）環戊烷羧酸。 在第十項具體實施例中，本發^明係提供式⑼化合物
其藥學上可接受之鹽、生物活性新陳代謝產物、溶劑合物、 水合物、前體藥物、對掌異構物或立體異構物，其中 Υ為鍵結； L為鍵結或; R1為視情況經取代之（q-CO烷基、視情況經取代之 51 °朵 基或視情況經取代之苯基； R2 為 CF3， R3為Η、嗎福琳基、視情況經取代之六氫。比。定或（c ^ ) 環烷基；且 R6 為 Η。 在第十一項具體實施例中’本發明係提供根據第 I貝具 體實施例之化合物，其中R1係視情況被一或多個取代基取 代，取代基獨立選自Cl ' F、CN、視情況經取代之_C3) 烷基、-CH2-視情況經取代之一氮四園基、-CH2_視情況經取 150283-1 -20- 201120016 代之四氫吡咯基-CH2NReRd、-NH-視情況經取代之（c3_C6)if 烷基、視情況經取代之六氫吡啶基， 其中Rc與Rd係獨立為Η、視情況經取代之（q -C：6)烷基或視 情況經取代之（C3-C6)環烷基；
在第十二項具體實施例中，本發明係提供根據第十與第 十一項具體實施例之化合物，其中此化合物為 1-((4-(3-(4-(4-氟基六氫吼啶-1-基）_3_(三氟甲基）苯基）m气 二唑-5-基）节胺基）曱基）環丙烷羧酸； 〇 (R) -l-(4-(3-(4-(4-氟基六氫η比啶_1_基）_3_(三氟曱基）苯基）_ 1，2,4-口号二口坐-5-基）苄基)四氫吼口各緩酸； (S) -l-(4-(3-(4-(4-氟基六氫吼啶_ι_基）_3_(三氟甲基）苯基 1，2,4』号二吐-5-基）节基）四氫吼略_3_羧酸； 1-(4-(3-(4-(4-氟基六氫 比啶-i_基）_3_(三氟甲基）苯基）丨又斗噚 二哇-5-基）节胺基）環丙烷羧酸； 1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫吼啶小基）_3_三氟曱基_苯基号二 峻-5-基}-苄胺基）_環丙烷羧酸； 1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫吼啶小基）_3_三氟曱基-笨基]nq噚二 唑-5-基卜苄基）-四氫„比„各_3_叛酸； 1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫„比啶小基）_3_三氟曱基-苯基h12 4]哼二 °坐-5-基}-苄基）_4_曱基-四氫。比洛級酸； 4-氟-六氫。比啶小基）_3_三氟甲基_苯基^[以，外号二唑_5_基卜 150283-1 -21 - 201120016 苄胺基）-醋酸； [(S)-l-(4-{3-[4-(4-氟-六氫。比啶-1-基）冬三氟甲基-苯基]_[12,4] 嘮二唑-5-基}-苄基）-四氫吡咯-2-基]-醋酸； [1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫吼啶-1-基）_3_三氟甲基_苯基HH4]。号 二唑-5-基}-苄胺基）-環丙基]-甲醇； 1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫。比啶-1-基）-3-三氟甲基-苯基]fM]呤二 唑-5-基}-苄基）-4,4-二曱基-四氫吡咯_3_羧酸； 1- [(4-{3-[4-(4_氟-六氫-比啶-1-基）_3_三氟曱基·苯基叩又印号 二唑-5-基}-苄胺基）-曱基]-環丙醇； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧菽苯基）_12,4_σ号二唑 _5_ 基）-3-(三氟曱基）苯基胺基）環戊烧叛酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）·ι，2,4_ρ号二唑 _5·基）_3_ 曱基苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_ι，2,4·»号二。坐 _5_基）_2_ 曱基苯基胺基）環戊烷羧酸； 4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4·吟二唾_5_基）苯基胺 基）-2-甲基丁酸； 2- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_〗，2,4-咩二唑_5_基）笨基胺 基）醋酸第三-丁酯； 3- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-吟二唑_5_基）苯基胺 基）丙酸第三-丁酯； 1-月女基-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-i，2,4-p号二。坐-5-美）苯 氧基）環戊烷羧酸； 3-{4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基扣又外号二唾_5_基]_苯氧 150283-1 -22- 201120016 基}-環丁烷羧酸； 2- (6-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_噚二唑_5_基）·3,4_二氣 喹啉-1(2Η)-基）醋酸； 3- (6-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-嘮二唑_5_基）_3 4_二 9 *·\ι 喹啉基）丙酸； (E)-4-(3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-σ号二α坐·5_基）_2_甲 基苯氧基）丁 -2-烯酸； 4- (3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑_5·基）_2_曱基苯 氧基）丁酸； 4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙乳基苯基）-1，2,4-ρ号二哇-5-基）-4-曱基苯 氧基）丁酸； (3-{4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-笨基）-[1，2,4]吟二唑_5_基]•苯基 胺基}-丙基）-膦酸二乙基酯； (3-{4-[3-(3-氣基-4-異丙乳基-苯基）-[1，2,4]。号二唾_5_基]_节胺 基}-丙基）-膦酸； (lS，3R)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4^号二唑_5_基）苯 基胺基）環戊基膦酸； (lR，3R)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基本基）_ι,2,4-°号二唾-5-基）苯 基胺基）環戊基膦酸； (lR,3R)-3-(2-溴基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_i,2,4_p号二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊基膦酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）-ΐ，2,4-σ号二 α坐-5-基）笨 基胺基）環戊基膦酸； (lR，3S)-3-(2-溴基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基号二唑 •23· 150283-1 i 201120016 -5-基）苯基胺基）環戊基膦酸； (13,38)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-咩二唑_5_基）1 基胺基）環戊基膦酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-tf号二唾-5-基）节基）王衰 丁烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l,2,4-p号二唾-5-基）节基）王署 戊烧敌酸； 1- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二。坐-5-基）节基）_ 氮四園-3-羧酸； 2- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4·^号二唑-5·基）苯基）丙 -2-胺， 3- (2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-0号二唾-5-基）笨基） 丙-2-基胺基）丙酸曱g旨； 3-(2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-'号二唑-5-基）笨基） 丙-2-基胺基）丙酸； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(1Η-吲哚-4-基）-1，2,4-号二。坐； (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唾_5_基）苯基）曱 胺； 3- (3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-，号二唑-5-基）環戊基胺 基）丙酸； 4- (3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_i，2,4-哼二唑_5·基）環戊基胺 基）丁酸； ⑸-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）4,2,4-啰二唑_5_基）苯氧 基）丙烧-1，2-二醇， 150283-1 •24- 201120016 4- (3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4^号二唑-5·基）苯碍酿胺. 3,3'-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二嗤_5_基）笨石黃酉盘 基氮二基）二丙酸第三-丁酯； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-呤二唑_5-基）笨基續醯 胺基）丙酸第三-丁酯； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4^号二唑·5_基）苯基石黃醯 胺基）丙酸； • 2,2’-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-w号二唾-5-基）笨績醯 基氮二基）二醋酸； 2,2'-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-0号二嗤-5-基）苯石黃醯 基氮二基）二醋酸第三-丁酯； 2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二唑-5-基）笨基續醯 胺基）醋酸第三-丁酯； 2- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氣基苯基）-l，2,4-p号二α坐_5_基）苯基確醯 胺基）醋酸； 籲 2-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-σ号二唾-5-基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1Η)-基）醋酸第三-丁酯； 5- (3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二唾-5-基）-3,4-二氫異 喹啉-2(1Η)-羧酸第三-丁酯； 3- (3-氯基-4-異丙氧基苯基）-5-(1，2,3,4-四氫異喧琳-5-基）_ l,2,4-p号二 α坐； 2- (5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-ρ号二峻-5-基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1Η)-基）醋酸； 3- (5-(3-(3-氣基-4-異丙氣基苯基）-1，2,4-*»号二。坐-5-基）-3,4-二氫 150283-1 -25- 201120016 異喹啉-2(1H)-基）丙酸第三·丁酯； 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_ι，2,4-ρ号二唑_5_基）_3 4二氫 異喹啉-2(1H)-基）丙酸； 2- [3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基、[丨又外号二唑_5基]·3甲基 -5,6,7,8-四氫-°米》坐并[1，2-&]11比17井； 1- {2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-笨基）_[ι，2,4]η号二唾_5_基]_3曱其 -5,6+-二氫-811-0米 °坐并[l，2-a]n比 11 井-7-基}-乙酮； {2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_[ι，2,4]ρ号二唑_5_基]_3•甲基 -5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡0井-7-基}-醋酸第三_丁醋； {2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-笨基）_[ι，2,4]ρ号二唾基]J甲其 -5,6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a]吡畊-7-基}-醋酸； 3’[3-(3-氯基-4-異丙氧基-笨基）_[1，2，印号二哇_5_基]_2_曱基_咪 。坐并[l，2-a]0比11井； 3- (3-氯基-4-異丙氧基苯基）_5_(4·((2,2-二曱基―丨头二氧伍圜冰 基）曱氧基）苯基)-1,2,4』号二唾； 2- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1^2,4-11号二唾_5_基）笨氧某） 醋酸； 1-(4-(3-(3-氰基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-号二唑_5_基）节基）一 氮四圜-3-羧酸； H4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-噚二唑基）苯基）環 丙烷曱腈； 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-咩二唑基）苯基）環 丙烷曱醛； 3- ((1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑_5_基）苯基） 150283-1 -26- 201120016 環丙基）甲胺基）丙酸； N-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_1,2,4』号二。坐_5_基）节 基）小(2,2-二曱基-1,3-二氧伍圜-4-基）曱胺； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氡基苯基）·ι，2,4-β号二唑_5_基）节胺基） 丙烷-1，2-二醇； (Ζ)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-噚二唑_5_基）苯基） 丙烯酸曱酯； 反式-2-(4-(3-(3-氮基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-Ρ号二唾冬基）苯 基）環丙烷羧酸甲酯； 反式-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基号二唑_5基）苯 基）環丙烷羧酸； 5-(3-(3-氯基_4_異丙氧基苯基）_ι，2,4-ρ号二η坐_5_基）異。引α朵琳_2_ 羧酸第三-丁酯； 3-(3-鼠基-4-異丙氧基笨基）_5-(異二氫。弓丨嗓_5_基）号二 唑； 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑_5_基）異二氫吲 哚-2-基）丙酸曱酯； 3-(5-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基号二唾基）異二氫吲 哚-2-基）丙酸； (Z)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）4,2,4•噚二唑_5基）苯基） 丙稀酸曱S旨； (Z)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η，2,4_4二唑_5基）苯基） 丙稀酸； 3-(3-氣基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）+2+嘮二唑_5_基）苯 150283-1 •27- 201120016 基胺基）環丁烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二唾_5_基）苯基胺 基）環丁烷羧酸； 1- (4-(3-(4-(4-敦基六氫°比唆-1-基）-3-(三氟曱基）苯基）_ι，2,4_ρ号 二唑-5-基）节基）一氮四圜-3-羧酸； 5-((4-(3-(4-(4-氟基六氫D比咬-1-基）-3-〔三氣甲基）苯基）号 二唑-5-基）节胺基）曱基）異咩唑-3-醇： 2- ((4-(3-(4-異丙氧基-3-(三敗曱基）苯基）-1，2,4-ρ号二〇坐-5-基）笨 氧基）甲基）嗎福啉； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氫吱喃-3-基氧基）-3-(三氣曱基）笨 基）-1，2,4·^号二°坐-5-基）苯基胺基）環戍院叛酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫°比啶-1-基）-3-(三氟曱基）笨 基）-1),4-11号二。坐-5-基）苯基胺基）¾戍院叛酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-(4,4-二氟六氫0比0定-1-基）-3-(三 I 曱基）苯 基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫。比啶-1-基）-3-(三氟曱基）笨 基）-1，2,4-崎二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3R)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫。比啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯 基）-1，2,4_噚二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS,3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟基六氫。比啶-1-基）苯基）-1，2,4-。号 二唑-3-基）-2-(三氟曱基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟基六 II °比啶-1-基）苯基）-1,2,4-气 二唑-3-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； 5-[3-(4-氟苯基）-[1,2,4]哼二唑-5-基]-2-(4-氟-六氫。比啶-1-基）-苯 150283-1 -28- 201120016 曱腈； 5-[3-(4-氟基-3-三氟曱基-苯基）-[1，2,4]呤二唑_5_基]-2-(4-氟-六 氫。比啶-1-基）-苯曱腈； (1氏38)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[1,2,4]噚二唑-3-基）_2-曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (111，33)-3-[4-(5-聯笨-3-基-[1,2,4]啰二唑-3-基）-2-甲基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸；
(lR，3S)-3-{4_[5-(4-環己基-苯基）-[ι，2,4]ρ号二唾 _3-基]-2-甲基-苯 基胺基}-環戊烷羧酸；或 (lR，3S)-3-(4-(5_(4-異丁基苯基）_1，2,4』号二唑_3•基）苯基胺基） 環戊烷羧酸。
在第十二項具體實施例中，本發明係提供式（ΠΙ)化合物
式(III) 其藥學上可接文之鹽、生物活性新陳代謝產物、溶劑合物、 水合物、前體藥物、對掌異構物或立體異構物，其中 Ε為CH或Ν ; Υ為鍵結； L為鍵結； R1為視情況經取代之芳基； R2 為 Η ; 150283-1 -29· 201120016 R3為Η·;且 R6為Η或視情況經取代之基。 在第十四項具體實施例中，本發明係提供式（IV)化合物：
或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產 物、前體藥物、對掌異構物或立體異構物， 其中： X為N或CR4 ; L 為鍵結、-CH2 CH2 -、（C3 -C6)環烷基或 _CHR5 ; Y 為-0_、-NR7-或-C(R7)(R7’)-; R1為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之_(c丨_c6)烷基_〇_(Ci_C3) 烷基、視情況經取代之-(q -c6)烷基—ο·% -c6)烷基-ο-% -c3) 烧基、視情況經取代之-(CVC：6)烷基-0_芳基、烷硫基烷基、 未經取代之（CyC：5)烷基、經取代之（CrC：6)烷基、-CORH、視 情況經取代之-O-A -C3 )烧基、-N(R7 )(R8)、-N(R7 )S02 -R"或視 隋况經取代之（Qj -C6 )環烧基’且其中R1不為經取代之環戊 °塞吩、齒。塞吩、經取代之1茚或經取代之咬烯酮； R與R6可為相同或不同’且係獨立為Η ' -(q -C4)烧基、 _〇_(Ci-C3)院基、-CF3、-CN、鹵基或-COO-(C】-C4)燒基； r3為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基、視 -30- 150283-1 201120016 情況經取代之雜芳基 '視情況經取代之（c3-c6)環烷基、 -(CH2)n-R"、-C〇-ORu、-CO-R"、-CON(R7)(Ru)、_n(R7)(R")-SOR11、-SC^R11 ’及視情況經取代之直鏈或分枝狀-(：8)烷 基鏈，視情況包含-CO-、-COO-、-SO-、-S〇2 -、-C0NH-、-NHCO-、 -N-或-0-基團被包埋在該烷基鏈内；且當Y為〇時，R3不為 烷基二氮七圜烷、-C(CH3 )2 COOCH2 CH3 或-CH2 CH2 N(CH2 CH3 )2， 而當Y為-CH2-時，R3不為·〇ί2Ο)0Η ; 或Υ為鍵結，且R3為視情況經取代之嗎福啉基； R4為 Η、-(C「C4)烧基、-O-A-q)烧基、-CF3、-CN 或鹵基； R5 為 Η、0-(Ci -C3)烧基或（C! -C3)烧基， R7或R7’之各存在處係獨立為Η或視情況經取代之（Cl _c3) 烧基； R8為Η、視情況經取代之CH3或-COR11 ; R11為氫 '視情況經取代之（Ci-CJ烷基、視情況經取代之 炔基、視情况經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、祝 情況經取代之雜環基或視情況經取代之（c3_C6)環烷基；立 η 為 1，2, 3 或 4 ; 其條件是 R1不為視情況經取代之呋喃基或_C(0)-視情況經取代之 α夫喃基； R3不為視情況經取代之喹啉基； R不為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環己 基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之咪唑基、祝 情況經取代之吲哚基、視情況經取代之萘基、視情況經取 150283-1 -31 - 201120016 代之六氫吡畊基'視情況經取代之吡唑基、視情況經取代 之嗒畊基或視情況經取代之喹啉基； R1不被-C(O)-環戊基、視情況經取代之環戊基、_c(〇)_環丁 基、環丁基、-C(O)-環己基或視情況經取代之環己基取代； R3不被-C(o)-環丙基取代； 當R3為CH3或4-氣苯基甲基時，L-R1不為環丙基、環戊某、 ，情況經取代之環己基、_ch2·環己基、舰環己基、呢此 環己基或視情況經取代之吡唑基； 田Y為Ο時，R3不為_(C〇_C4)院基_視情況經取代之異口号唾 基或視情況經取代之。比嗤基； 當L為A-C3)烧基時，R1不為視情況經取代之显十坐基· 為鍵結時’ R1不為視情況經取代之環丁&、視情土況 經取代之裱己基、視情況經取代之萃美、 ^ ^ ^ M. . 丁 土 -CH2 -視情況經取 '丁、土、_CH2 -〇-視情況經取代之艽 α k ^ 八心不、基、視情況經取代之 〇比。坐基或四氫苯并呋喃基； 其條件是，該化合物不為
H00C hr〇 其條件是，該化合物不為 ，
0 v〇rrR3 . ^R3為視情況經取代之六氫Μ.基或視情況經取代 其條件是，該化合物不為 150283-1 -32- 201120016
其中R1為視情況經取代之吡啶或3-氯苯基，且 -NH-C(O)-視情況經取代之苯基； -0-視情況經取代之吡啶基； -NH-C(0)-0CH3 ; -CH2 -視情況經取代之六氫吡畊基； -〇-視情況經取代之（c! -c9)烷基； -CH2 -嗎福啉基；或 -o-c(o)-視情況經取代之吡啶基； 其條件是，該化合物不為
其中 L· 為 CH2、CH(CH3)或 CH2CH2 ·， Y為0或CH2 ; R2 為 Η 或 OCH3 ; R3 為 CH3 或 OCF3 ;且 R為H或N02 ; 其條件是，該化合物不為
其條件是，該化合物不為
150283-1 •33· 201120016 其中R為本基' 4-氣苯基、六氫u比。定基或。塞吩基。 在第十五項具體實施例中，本發明係提供根據第十四項 具體實施例之化合物，其中 R1為視情況經取代之笨基、視情況經取代之四氫苯并呋 喃基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之2,3_二氩異 吲哚基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之咪 唑基、視情況經取代之5,6-二氫咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況 經取代之咪。坐并[l，2-a]°i：b ρ井基、視情況經取代之弓丨β朵基、視 情況經取代之異巧唑基、視情況經取代之吡唑基、視情況 經取代之°比咬基、視情況經取代之哺。定基、視情況經取代 之四氫吡咯基、視情況經取代之1，2,3,4-四氫異喹啉基、視情 況經取代之喹啉基、視情況經取代之3,4-二氫喹啉基 '視情 況經取代之3,4-二氫異喹啉基、視情況經取代之5,6,7,8•四氫 咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吡咯基、視情況經取 代之吡咯并[2,3-b]吡啶基、視情況經取代之喹啉基' 視情況 經取代之噻唑基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代 之_(C! -C6)烧基-0-((^ -C；3)烧基、視情況經取代之-(c】-Cg)燒基 -0-(Ci -C6)院基-0-((^ -C3)烧基、視情況經取代之-(C〗-C6)燒基 -0-苯基、未經取代之（C：2-C5)烷基、經取代之（Ci -C6)烧基、 -COR11、視情況經取代之-0-((ν·(：3)烷基' -N^XE8)、 -N(R7 )S02 -R11或視情況經取代之（C3 "C6)環烷基； R2與R6可為相同或不同，且係獨立為Η、-(C〗 -C4)烷基、 -CHCVC〗)烷基、-CF3、-CN、Cl 或 F。 在第十六項具體實施例中，本發明係提供根據第十四與 150283-1 -34- 201120016 第十五項具體實施例之化合物，其中 L 為鍵結、-CH2 CH2 ·或-CHR5 ; Y 為-0-、-NR7 -或 _c(R7 )(R7 ’; R1為視情況經取代之苯基、視情況經取代之呋喃基、視 情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之咪唑基、視情 況經取代之咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吲哚基、 視情況經取代之異吒唑基、視情況經取代之吡唑基、視情 φ 況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取 代之四氫吡咯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代 之吡咯基、視情況經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶基、視情況經 取代之喹啉基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之 噻吩基、視情況經取代之)烷基-CKCkQ)烷基、視情 況經取代之-(Ci -C6)烷基-0-苯基、未經取代之（C2 -C5)烷基、 經取代之（q -C6)烷基、-COR11、視情況經取代之-O-A -C3) 烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)S02-Ru或視情況經取代之（c3-c6)環 Φ 烷基； R2與R6可為相同或不同，且係獨立為Η、-(Ci -C4)烷基、 -〇_(Ci -C3)烧基、-CF3、-CN、Cl 或 F ; R3為視情況經取代之苯基、視情況經取代之六氫吡啶基、 視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之嘧啶基、視情況 經取代之吡啶基、視情況經取代之（C3-C6)環烷基、 -(C^^-R11 ' -CO-OR11 ^ -CO-R11 ^ -CON(R7)(Ru) > -N(R7)(Rn)-SOR11、-SOJ11及視情況經取代之直鏈或分枝狀-C8)烧基 鏈0 150283-1 •35· 201120016 在第十七項具體實施例中，本發明係提供根據第十四至 第十六項具體實施例之化合物，其中Rl為視情況經取代之 苯基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之吲哚基、 視情況經取代之異崎。圭基、視情況經取代之吼。坐基、視情 況經取代之吡啶基 '視情況經取代之嘧啶基、視情況經取 代之。比咯基、未經取代之（CyC5)烷基 '經取代之（q -c6)^ 基、-COR11、-N(R7)(R8)、視情況經取代之_〇_(Ci -c3)烧基或 視情況經取代之（C3-C6)環烷基； R2與R6可為相同或不同，且係獨立為Η、-((^ -C4)烧基、 -CF3、Cl 或 F ; R3為視情況經取代之苯基、視情況經取代之六氫吡D定基、 視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡啶基、視情況 經取代之（C3 -C6)環烷基、-(CHJn-R11、視情況經取代之直鏈 或分枝狀（q-Q)烷基鏈或
Y-R3 為
150283-1 •36- 201120016
在第十八項具體實施例中’本發明係提供根據第十四至 第十七項具體實施例之化合物，其中Rl係視情況被一或多 個取代基取代’取代基獨立選自Br、Cl、F、CF3、CN、S同 基、-C(=0)H、-N(R9)2、視情況經取代之％ _c6)、坑基、視情 況經取代之（C2 -c：6)烯基、視情況經取代之（c2 _C6)炔基、視情 況經取代之氮雙環并[2·2·1]庚烷基、視情況經取代之（c3_C6) 環烷基、-C(R9)2·視情況經取代之（c3-C6)環烷基、-C(R9)2-視 情況經取代之一氮四園基、-CR92-視情況經取代之六氫吡啶 基、-C(R9 )2 -視情況經取代之四氫吡咯基_c(R9 )2 -N(R9 )2、-C(O)-視情況經取代之（C〗-C6)烧基、-qCO-NR9-% -C6)烧基、-C(0)-0-視情況經取代之-Q)烷基、-C(R9 )2 -C(0)-0-視情況經取代之 (Ci -C：6)烧基、-NR9 -視情況經取代之（c3 -C6)環烷基、-NR9 -視情 況經取代之一氮四圜基、-NR_9 -«夫喃基、-NR9 -視情況經取代 之四氫吡咯基' -NR9 -C(0)-0-視情況經取代之（q -C3)烷基、 NR9-視情況經取代之（Q-C6)烷基、-NR9-視情況經取代之 (C3-C6)環烷基、-NR9-C(0)-— 氮四園基、-NR9-C(0)-呋喃基、 -NR9 -C(0)-at< °定基、-NR9 -C(0)-視情況經取代之四氫η比p各基、 -NR9 -S(0)2 -視情況經取代之苯基、-〇-視情況經取代之（Ci %) 烷基、-Ο-氖化-(C2 -C：6)炫基、-〇-視情況經取代之（c2 -c6)烯基、 150283-1 •37- 201120016 -Ο-視情況經取代之（C3 -Q)環烷基、-0-1H-苯并间[1，2,3]三唑基 -S(0)2-N(R9)2、_s(〇)2-NR9-視情況經取代之(Crq)烷基、視情 況經取代之一氮四園基、視情況經取代之六氫吡啶基、視 情況經取代之B比啶基、視情況經取代之四氫吡咯基、視情 況經取代之l，2,4p号二唑基、視情況經取代之四氫吡咯基、視 情況經取代之四唑基，
且 其中各R9係獨立選自Η或視情況經取代之（q _c6)烷基。 在第十九項具體實施例中，本發明係提供根據第十四至 第十八項具體實施例之化合物，其中各取代基或選用取代 基係獨立為一或多個Ri〇基團，其中Rl0為視情況經取代之 烷基、烯基、視情況經取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷 氧烷基、烧氧羰基、烷氧羰基雜環烷氧基、烷基、烷胺基、 烷羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-雜環基、烷基_環烷 基、烷基-腈、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、視情況經取代 之胺基、胺基烷基、胺基烷氧基、胺基羰基、視情況經取 代之氮雙環并[2.2.1]庚烷基、甲腈、羰基烷氧基、羧醯胺基、 CF3 ' CN > -C(0)0H ^ -C(0)H > -C(0)-C(CH3 )3 > -OH ^ -C(0)0- 150283-1 38- 201120016 烧基' -c(o)o-視情況鮮代之環院基、_c(〇)〇_雜環基綱 烷基、-C(O)-視情況經取代之環烷基、_c(〇)_雜環基、CN、 視情況經取代之環烷基、二烷胺基、二烷胺基烷氧基、二 烷胺基羰基烷氧基、二烷胺基羰基、二烷胺基磺：基、 •⑽赞、i素、視情況經取代之雜環基、視,n經^代 之雜環基縣、視情況經取代之雜環基氧基、絲、經烧 基、硝基、酮基、視情況經取代之苯基、_s〇2CH3、、
磺醯基、四唑基、噻吩基烷氧基、三I甲基羰基胺‘、3三 敗甲基確醯胺基、料基烧氧基、雜環&_s(〇)p、視情況經 取代之環烷基-S(0)p、視情況經取代之烷基_s…視情況經取 代之雜環基-S、雜環烷基、環烷基烷基、雜環硫基、環烷 基硫基、職胺基及Ν，Ν·二㈣基，其巾RaA視情況經取代 之烷基、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜環 基’且P為1或2。
在第二十項具體實施例中，本發明係提供根據第十四至 第九項具體實施例之化合物，其中_Y_R3為 > Η> ~Ν, .Ο
OH
Y OH
OH 0
D so $一0、 <0
OH
V OH
OH
HO 150283-1 •39 201120016
在第二十一項具體實施例中’本發明係提供根據第十四 至苐二十項具體貫施例之化合物’其中此化合物為 3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-u比σ定_3_基）-[i,2,4]。号二。坐 -3-基]-苯氧基}-環丁烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基。比咬-3-基）-1，2,4-α号二 V»坐-3· 基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，4R)-2-(3-(3-(5-氣基-6-異丙氧基。比咬-3-基）-l，2,4-w号二。坐-5-基）-2-甲基苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚各酮； (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異丙氧基。比咬-3-基）-1,2,4-11 号二。坐 _5_ 基）-2-曱基苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異丙氧基 °比 °定-3-基）-l，2,4-p^ 二 π坐 _5_ 基）-3-(三氟甲基）苯基胺基）環戊烷羧酸； 1-胺基-3-(3-氣基-4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基η比啶-3-基）-l,2,4-g 二。坐-3-基）苯氧基）環戊烷羧酸； 3- {3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-α比。定-3-基）-[l,2,4]p号二0坐 -3-基]-苯氧基}_環丁烷羧酸； 4- {3-氯基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基比啶-3-基）-[1，2,4]啰二唑 150283-1 -40- 201120016 -3-基]-本氣基環己烧叛酸； 3-{3-氯基-4-[3-(5-氣基-6-異丙氧基-吡啶-3-基）41,2,4]11号二唑 -5-基]-笨氧基}_環丁烷羧酸； M3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-α比啶-3-基）-[1,2,4]噚二唑 -3-基]-苯氧基}-環丁烷羧酸； 3- {3-氣基-4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基比啶-3-基）-[1，2,4]喝二唑 -3-基]-笨氧基}•環己烷羧酸；
4- {3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-吡啶-3-基）-[1，2,4]今二唾 -3-基]-苯氧基}-環己烷羧酸； 順式-{3-亂基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-π比。定-3-基）_[ι 2 4]σ号_ 。圭-3-基]-苯氧基丨-環戊烧緩酸； 反式-3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-吡啶_3_基）_[〗2 4]气 二唑-3-基]-苯氧基環戊烷羧酸；或 (lR，3S)-3-(4-(5-(5-溴基-6-異丙氧基 °比 °定-3-基）_丨，2,4-g _ & 基）苯基胺基）環戊院魏酸。
在第二十二項具體實施例中 化合物 本發明係提供根據式（v)之
NRaRb 式(V) Y為鍵結 R3 為-[3-((1&8,5&11)-1，1，2-三曱基-1，1&，5,53-四氫_3-碎_产 长内jf r 雙伍圜基或視情況經取代之噻吩基； 叫
Ra為Η或視情況經取代之（q -C6)烷基
Rb為Η、視情況經取代之（Cl-C6)烷基或視情況麵 、、二取代之 150283-1 -41 - 201120016 (C3 -C6)環烧基。 在第二十三項具體實施例中，本發明係提供根據第二十 一項具體實施例之化合物，其中此化合物為 (lR，3S)-3-(4-(3-(4-笨基-5-(三氟甲基）锋吩_2_基号二唑_5_ 基）苯基胺基）環戊烷羧酸；或 (S)-3-{4-[3-((laS，5aR)-l，l，2-三甲基]，ia，5,5a-四氫 _3_硫環丙并[a] 雙伍園-4-基）-[1,2,4]噚二唑-5-基]-苯基胺基卜環戊烷羧酸。 在第二十四項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥組 σ物其包含根據任何則述具體實施例之化合物，或其藥 子上可接文之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前 體藥物、對掌異構物或立體異構物，及藥學上可接受之稀 釋劑或載劑。 在第二十五項具體實施例中，本發明係提供一或多種根 據任何前述具體實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、 溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物或立體異構 物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療免疫病症。 在第二十六項具體實施例中，本發明係提供根據第二十 五項具體實施例之用途，其中免疫病症為慢性活性肝炎、 Addison氏病、關節黏連脊椎炎、抗磷脂徵候簇、氣喘、異 位性過敏反應、自身免疫萎縮胃炎、胃内鹽酸缺乏自身免 疫、腹腔疾病、克隆氏病、Cushhlg氏徵候簇、皮肌炎' G〇〇dpasture氏徵候簇、格雷武司氏疾病、橋本氏曱狀腺病、 自發性腎上腺萎縮、自發性血小板減少症、幼年風濕性關 節炎、Lambert-Eaton徵候簇、狼瘡狀肝炎、狼瘡 '混合結締 150283-1 -42- 201120016 組織疾病、多發性硬 類天疱瘡、尋常天疱瘡、惡性貧 血、晶狀體性葡萄膜炎、$ 、 即結性多動脈炎、原發性膽硬化、 原發性硬化性膽營、本、土 皮癖、雷諾氏病、賴透氏徵候簇、 復發多軟骨炎、Sehmidt氏徵_、㈣咖氏徵㈣、共感性 眼炎、恤卿氏動脈炎、㈣脈炎、甲狀腺毒症、風濕性 關節炎、類型B胰島去奸溢& .. ' 島素抗条性、〉貝瘍性結腸炎或Wegener氏 肉芽腫病。
在第-十七項具體實施例中，本發明係提供—或多種根 據任何前述具體實施例之化合物或其藥學上可接受之鹽、 /分J 口物水合物、新陳代謝產物 '前體藥物、對掌異構 物或立體異構物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療 中樞神經系統病症。 在第二十八項具體實施例中，本發明係提供—或多種根 據任何前述具體實施例之化合物或㈣學上可$受之鹽、 溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物、對掌異構 物或立體異構物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療 多發性硬化。 ’' 在第二十九項具體實施例中，本發明係提供一或多種根 據任何前述具體實施例之化合物或其藥學上可接受之趟 溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物、對掌異構 物或立體異構物於藥劑製造上之用途’該藥劑係用於、、A療 風濕性關節炎。 · 在第三十項具體實施例中’本發明係提供一種醫藥組a 物，其包含一或多種根據式(I)、⑽、（II)、（ΙΪΙ)、（ιν)或⑺ 150283-1 -43- 201120016 之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 新陳代謝產物、前體藥物或立體異構物，及藥學上可接受 之稀釋劑或㈣卜在-較佳方面，本發明係提供—種^ 組合物，其中-或多種化合物係以治療上有效量存在/、 在第三十-項具體實施例中，本發明係提供—種包裝醫 藥，其包含一或多種根據式① '⑽、⑼、⑽、（ιν^(ν) 之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、 新陳代謝產物、前體藥物或立體異構物’及使用說明書。 於-項具體實施例中’本發明係提供一種包裝醫藥，：中 -或多種化合物係以治療上有效量存在。於另—項具體實 施例中，本發明係提供一種包裝醫藥，其中一或多種化I 物係以預防上有效量存在。 發明詳述 定義 在本發明中，下述定義均可適用： ’’治療上有效量"為式（1)、（11)、（:[11)、（IV)或（v)化合物或 兩種或多種此種化合物組合之量，其會完全或部份抑制症 狀之進展，或至少部份減輕症狀之一或多種病徵。治療上 有效里亦可為預防上有效之量。治療上有效之量係依病患 之大小與性別、待治療之症狀、症狀之嚴重性及所追求之 、’σ果而定。對於特定病患，治療上有效量可藉熟諳此藝者 已知之方法測定。 生理予上可接受之鹽"係指保持自由態驗之生物有效性 與性質之鹽’且其係經由與以下酸類之反應而獲得，無機 150283-1 -44 - 201120016 酸類，例如鹽酸'氫溴酸、硫酸'硝酸及磷酸，或有機酸 類，譬如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、 對-甲苯磺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、 笨曱酸、柳酸、乳酸、酒石酸（例如（+)或㈠_酒石酸或其混 合物）、胺基酸（例如㈩或㈠_胺基酸或其混合物）等。此等 鹽可藉熟諳此藝者已知之方法製成。
具有酸性取代基之某些式⑴、（II)、（m)、（IV)或⑺化合 物可以具有藥學上可接受鹼之鹽存在。本發明包括此 鹽。此種鹽之實例包括鈉鹽、鉀鹽、離胺酸鹽及精胺酸鹽。 此等鹽可藉熟諳此藝者已知之方法製成。 某些式（I)、（II)、 一種結晶形式存在 混合物。 (m)、（iv)或（v)化合物及其鹽可以超過 ，且本發明係包括每一種結晶形式及其 式（I)、⑻、（III)、（IV)或（v)化合物 示 !：合物，❹水合物之形式存在，且本發縣包括每―: >谷劑合物及其混合物。 ，或⑺化合物可含有 中心’並以不同光學 化合物含有—個對掌在； 對掌異構形式存在， ：物係以兩種 異構物之混合物，〜 兩種對旱異構物及對掌 諳此藝者已知之方：二 合物。對掌異構物可藉熟 其可例如藉由結晶化=㈣由非對映異構鹽之形成， 物之形成，其可例如二?化:對映異構衍生物或複合 错由結晶化作用、氣液或液相層析法 150283-1 -45· 201120016 二“T掌異構物與對掌異構物專-試劑之選擇性反 ❸竟中：： 素醋化作用；或氣液或液相層析法，在對掌性 二:如:對掌：載體上，例如具有經結合對掌性配 要之對掌里構物性洛劑存在下。應明瞭的是，在所 化學個體上述分離程序之一而被轉化成另一種 月’，可使用另-步驟以釋出所要之對掌異 °5、者’特定對掌異構物可藉由不對稱合成，使用 光學活性試劑、香皙、 使用 、？媒或浴劑，或藉由不對稱轉變， 種對掌異構物轉化成另一種，合成而得。 對=（Π)、㈣、（IV)或⑺化合物含有超過一個 合物可其可以非對映異構形式存在。非對映異構化 作f=;^:二’=或結晶化 、m、 J饮上述刀離。本發明包括式（I)、 變:=Γ、(Π)、(” :、二式或以不同幾何異構物存在，且本發明包括式 久二了)、(IV)及⑺化合物之每—種互變異構物及/或 成何異構物，及其混合物。 =些式①、㈣、⑼、⑽、（取(V)化合物可以不同安 之式存在，其可為可分離。由於環繞不對稱單鍵 Υ疋轉’例如由於位阻或環應變’所致之扭轉不對稱 1、可允許不同構形異構物之分離。本發明包括式⑴、⑽、 ⑽、（IV)及(V)化合物之每—種構形異構物，及其昆 *50283-1 • 46 - 201120016 合物。 某些式(I)、(la)、⑼、(m)、(IV)及(V)化合物可以兩性離 子性形式存在，且本發明包括式（1)、（la)、（II)、（III)、（IV) 及（V)化合物之每一種兩性離子性形式，及其混合物。 於本文中使用之”前體藥物”術語’係指一種於活體内藉 些生理化學方法被轉化成母體藥物之藥劑（例如在被 :到生理PH時之前體藥物係被轉化成所要之藥物形式）。 前體藥物經常是有用的’因為在一些狀況中，纟可能比母 體藥物更易於投藥。例如，其可藉口服投藥而為生物可利 用的，亦而母體藥物則否。前體藥物亦可在藥理學組合物 中八有...工改良之溶解度，勝過母體藥物。前體藥物之—種 實例而非限制係為本發明化合物，其巾其m旨（”前體藥 物）♦又予’以幫助傳遞越過細胞膜，此處水溶解度並非有 利，但一旦在細胞内部，此處水溶解度是有利的，其即接 著經代謝地水解成羧酸。 前體樂物具有許多有用性f。例如，前體藥物可比最終 藥物較為水溶性’藉以促進藥物之靜脈内投藥。前體藥物 亦可比最終藥物具有較高程度之口服生物利用率。於投藥 後’前體藥物係以酵素方式或以化學方式被分&，以在血 液或組織中傳輸最終藥物。
於分裂時之舉例前體藥物會釋出其相應之自由態酸’且 本發明化合物之此種可水解可形成醋之殘基，係包括但不 限於羧酸取代基（例如_(CH2)c(〇)〇H或含有羧酸之部份基 團），其中自由態氫係被以下置換，（Ci_c4)烧基、（CyC 150283-1 -47· 201120016 烧醯氧基甲基、（CVC9)l-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原 子之1-曱基-1-(烧醯氧基）_乙基、具有3至6個碳原子之烧氧羰 基氧基曱基、具有4至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基）乙基、 具有5至8個碳原子之1-甲基小(烷氧羰基氧基）乙基、具有3 至9個碳原子之N-(烷氧羰基）胺基曱基、具有4至1〇個碳原子 之1-(N-(院氧羰基）胺基）乙基、3_酞基、4-巴豆内酯基、^ 丁内 酯斗基、二-N，N_(Ci _C2)烷胺基（¾ -A)烷基（譬如β_二曱胺基乙 基）、胺曱醯基-(C! -C2)烧基、n，N-二（C! -C2)-烧基胺曱醯基 -A-C2)烷基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并-或嗎福啉并 (C2 -C3)烧基。 其他舉例之前體藥物係釋出式⑴、（Ia)、（n)、（ln) ' 及（v)之醇，其中羥基取代基（例如以含有羥基）之自由態氫 係被以下置換’磷酸酯（P〇4)、（Ci _C6)烷醯氧基曱基、^((Ci _C6) 烷醯氧基）乙基、1-甲基-l-((Cl_C6)烷醯氧基）乙基、（C1_C6)烷 氧羰基氧基-甲基、N-% -C：6)烷氧羰基胺基_甲基、琥珀醯基、 (q-C6)烷醯基、α·胺基（Cl_C4)烷醯基、芳基醯基及仏胺醯基 或CM安醯基-Or胺醯基，其中該&胺醯基部份基團係獨立為在 蛋白質中所發現任何天然生成之^胺基酸，_ρ(0χ0Η)2、 MOXO% -C6)烷基）2或糖基（由於碳水化合物之半縮醛之羥 基脫離所形成之基團）。 於本文中使用之”雜環族"或"雜環基"術語包括非芳族 環系統’包括但不限於單環狀、雙環狀及三環狀環，其可 為完全飽和，或其可含有一或多個不飽和單位（為避免疑 惑，此不飽和度不會造成芳族環系統），且具有3至Η個原 150283-1 •48- 201120016 子，，含至少-個雜原子，譬如氮、氧或硫。對舉例之目 的而言，其不應被解釋為限制本發明之範圍，下列係為雜 環之實例：氮雙環并[2力]庚㈣、ϋ職、—氮四 園基、嗎福啉基、酮基六氫吡啶基、酮基四氫吡咯基、六 氫。“基：六氫吼咬基、四氫料基”昆。定基、硫代嗎福 啉基、四氫哌喃基及四氫呋喃基。 於本文t使用之”雜芳基”―詞包括芳族環系统，包括作
不限於早環狀、雙環狀及三環狀環，且具有⑴⑽原子， 包含至少—個雜原子，譬如I氧或硫。對舉例之目的.而 &，其不應被解釋為限制本發明之範圍：氮吲哚基、笨并 ㈣吩基、苯并❹基、苯并。夫喃基、笨并十坐ί、笨并 «基、苯并嗟二唾基、苯并三。坐基、苯并吟二。坐基"夫 喃基、咪嗤基…米。坐并°比。定基、十朵基、二氫償”引 峻基、異《琳基、異十坐基、異嗟嗤基、異㈣基”号 二。坐基、十坐基、口票呤基、0底喃基、。比呼基、〇比哇基、吼 。定基、㈣基 '料基"比°各并[2,3,絲、^坐并[34_d] 。密0定基、啥淋基、喧嗅琳基、三。坐基、口塞口坐基硫苯基、四 氫十朵基、四«、嗔二唾基、嗔吩基、硫代嗎福琳基' 三唑基或托品烷基。 當使用”經取狀雜《"(或雜環基）或"經取代之雜芳 基"或"經取代之芳基”術語時，所意謂者為雜環族、雜芳基 或芳基係被-或多個取代基取代，其可由—般熟諳此藝者 施行’且造成-種分子’其係、為神經胺醇受體族群之催動 劑或括抗劑。對舉例之目的而言，其不應被解釋為限制本 150283-1 -49· 201120016 發明之範圍，關於本發明雜環、雜等基或芳基之較佳取代 基係各獨立選自視情況經取代之基團，由以下所組成：烯 基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基'烷氧羰基、烷氧 羰基雜環烷氧基、烷基'烷胺基、烷羰基、烷基酯、烷基 -NH-烷基、_烷基-NH-環烷基、烷基_〇_c(〇)_、_烷基_雜環基、 -烷基-環烷基、烷基-腈、炔基、醯胺基、胺基、胺基烷基、 胺基羰基、曱腈、羰基烷氧基、羧醯胺基、Cf3、CN、_c(〇)〇H、 -C(0)H、-C(0)-C(CH3)3、-OH、_C(0)0-烷基、_c(〇)〇_環烷基、 -C(0)0-雜環基、-c(0)0-烷基-芳基、·(：(〇)_烷基、_c(〇)_環烷基、 -C(O)-雜環基、環烷基、二烷胺基烷氧基、二烷胺基羰基烷 氧基、一烧胺基幾基、_素、雜環基、雜環烧基、雜環基 氧基、羥基、羥烷基、硝基、〇CF3、酮基、-0-烷基、_〇_雜 芳基、-0-雜環基、-S〇2CH3、-S02NH2、-S02NH-烧基、-S〇2N(烧 基）2、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟曱基羰基胺基、三氟 曱基磺醯胺基、雜環基烷氧基、雜環基-s(0)p、環烷基_s(0)p、 烷基-S-、雜環基-S、雜環烷基、環烷基烷基、雜環硫基、 環烷基硫基、-乙1(>5-(：(0如(11)2、-21()5-]^(11)-(：(0)-乙2()()、名105- N(R)-S(0)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)、-N(H)-烧基、 -N(H)-環烷基、-C(0)R、-N(R)-C(0)0R.、OR-C(O)-雜環基-OR、
Rc 及-CH〗ORc， 其中p為0、1或2 ; 其中&對各存在處係獨立為氩、視情況經取代之烷基、 視情況經取代之芳基、-(q -C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、 -E-(CH2)t-0-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基或-E-(CH2)t-OH; 150283-1 -50· 201120016 其中t為約1至約6之整數； 對各存在處_立為共價鍵、㈣、料或快基； 且 Z對各存在處係獨立選自視情況經取代之基團，選自 下列組成之組群：烷基、烯基、炔基、苯基 '烷基-苯基、 稀基-苯基或块基_笨基； E為直接鍵結、0、S、S(〇)、s(0)2或NRf，其巾Rf為Η或 鲁烷基，且Rd與Re係獨立為Η、烷基、烷醯基或s〇2烷基； 或心、Re和彼等所連接之氮原子一起形成五·或六_員雜 •r四 於本文中使用之”雜環烷基，，為雜環族基團，其係藉由具 有一至約八個碳原子之脂族基團連結至化合物。例如，嗎 福啉基甲基為雜環烷基。 於本文中使用之”脂族"或"脂族基團„，或符號表示法， #如（CQ-C8)" ’係包括直鏈或分枝狀烴類，其係為完全飽和， 籲 A其含有-或多個不飽和單位，且因此包括烧基、稀基、 炔基及含有單、雙及參鍵之混合物之烴類。當基團為cG時， 其係意謂部份基團為不存在，或換言之，其係為鍵結。於 本文中使用之"烷基”係意謂Ci -C8，且包括直鏈或分枝狀烴 類，其係為完全飽和。烷基之實例為曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基 '己基，及其異構物。於本文中使用之”烯基” 與炔基係意謂Q-C：8，且包括直鏈或分枝狀烴類，其含有 一或多個不飽和單位，對於烯基為一或多個雙鍵，而對於 快基為一或多個參鍵。 150283-1 •51 · 201120016 於本文中使用之芳族基團（或芳 帽如苯基與環戊基二稀基)與稍合多環系 (例如萘基、伸聯苯基及⑶細氫蔡基卜 ^糸統 :本文中使用之環烷基係意謂。”單環 (例如雙環狀、三環狀等)煙類，其係為完全飽 二大 —或多個不飽和鍵’但並不相當於芳族基團。環燒基^ 例為极丙基、環T基、環戊基、環戊職、環己基及環= 細基0 义 於本文中使用之許多部份基團或取代基係被稱為”經取 代”或"視情況經取代”。除非另有指明’否則當部份基團係 被此等術語之-修飾時，其係表示熟諳此藝者已知為可用 於取代之部份基團之任何部份，可經取代，其包含一或多 個取代基，其中若超過-個取代基，則各取代基係獨立2 選擇。此種取代方式係為此項技藝中所習知，及/或藉由本 發明揭示内容所陳述。對舉例之目的而言，其不應被解釋 為限制本發明之範圍，作為取代基之基團之一些實例為： 烯基、烷氧基（其本身可經取代，譬如_〇_(Ci _C6)烷基_〇R、 -〇-((：〗-Q)炫基-N(R)2及-OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧羰基、 烷氧羰基六氫。比啶基-烷氧基、烷基（其本身亦可經取代， 譬如-C! -C6 -烷基-OR、-C! -C6 -烷基-N⑻2 ' COOH 及-CF3)、烷 胺基、烷羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺醯基、胺基、胺 基烷氧基、-CF3、-COH、-COOH、-CN、環烷基、二烷胺基、 二烷胺基烷氧基、二烷胺基羰基、二烷胺基羰基烷氧基、 二烷胺基磺醯基、酯類（-C(O)-OR，其中R為基團，譬如烷基、 150283-1 -52· 201120016 雜環烷基（其可經取代）、雜環基等，其可經取代卜函素或 i基、C1、Br、！）、經基、嗎福琳基炫氧基、嗎福琳基烧 基、-丽-CrCV烧基-COOH、確基、§同基、ο%、s(〇)2CH3、 S(0)2 CF3及續酉！基、N_炫胺基或N凡二烧胺基（其中烧基亦可 經取代）。 使用方法 二發明係提供藉由通式⑴、⑽、⑼、⑽、⑽及(V)所 杬述之化合物，其係有效作為G蛋白質偶合受體族群之 ^抗劑或催動劑。此等化合物會降低T^B_淋巴細胞之循 環與浸潤之數目，提供有利免疫壓抑作用。 本發明亦提供會在S1P受體族群内顯示活性之化合物。 士在-相關方面，本發明係提供一種在患有其情活性之 凋制為有利之病症之人類病患中，調制S1P族群之受體之方 法，其包括對該人類病患投予式(1)、⑽、⑻、⑽' (IV) ()匕〇物，以致在遠人類病患中Slp活性之調制係被觸 發，且達成治療。 相關方面，本發明係提供一種調制神經胺醇卜碟 酸酷受1 4 .,, /*!之方法，其包括使細胞與一或多種式⑴、 (Ia)、⑼、（III)、（IV)及（V)化合物接觸。 、Λ y 〇 (Ia)、⑼、（πι)、（ιν)及(v)化合物或其鹽或含有其 下'、有放里之醫藥組合物可用於治療病症，選自包含以 r ^羊.CNS系統病症、關節炎、風濕性關節炎、骨關 牛皮^ ]節黏連脊椎炎、幼年慢性關節炎、Lyme關節炎、 ;·~胃節乂、反應性關節炎與敗血性關節炎、脊椎關節 150283-1 -53- 201120016 病、系統性紅斑狼瘡、克隆氏病、潰癌性結腸炎、炎性腸 疾病、騰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、氣喘、過敏性疾 病、牛皮癬、皮膚炎硬皮病、移植物對宿主疾病、器官移 植排斥（包括但不限於骨髓與固體器官排斥）、與器官移植 有關聯之急性或慢性免疫疾病、肉狀瘤病、動脈粥瘤硬化、 散佈性血管内凝聚、Kawasaki氏疾病、格雷武司氏疾病、腎 病徵候鎮、慢性疲勞徵候簇、Wege'aer氏肉芽腫病、 Schoenlem紫癜病、腎臟之微小脈管炎、慢性活性肝炎、葡 萄膜炎、敗血性休克、毒性休克徵候簇、敗血病徵候簇、 惡病質、傳染性疾病、寄生疾病、後天免疫不全徵候簇、 急性橫向脊髓炎、亨丁頓氏舞蹈症、巴金生氏病、阿耳滋 海默氏病、中風 '原發性膽硬化、溶血性貧血、惡性病症' 心臟衰竭、心肌梗塞、Addison氏病、偶發多腺缺乏類型工 與多腺缺乏類型II、Schmidt氏徵候簇、成人（急性）呼吸困難 徵候簇、禿髮、簇狀禿髮、血清陰性關節病、關節病、賴 透氏疾病、牛皮癬關節病、潰瘍結腸炎關節病、腸病滑膜 炎’衣原體屬、耶爾森氏菌屬及沙門桿菌屬有關聯之關節 病、粥瘤疾病/動脈硬化、異位性過敏反應、自身免疫大水 范疾病、尋常天疱瘡、葉狀天疱瘡、類天疱瘡、線性IgA疾 病、自身免疫溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、後天 惡性貧血、幼年惡性貧血、肌痛腦炎/Royal Free病、慢性黏 膜與皮膚念珠菌病、巨細胞動脈炎、原發硬化性肝炎、隱 原自身免疫肝炎、後天免疫不全疾病徵候簇、後天免疫不 全相關之疾病、B型肝炎、C型肝炎、一般改變免疫不全（一 150283-1 •54· 201120016
般可變低γ球蛋白血）、擴張之心肌病、女性不孕症、卵巢 破壞、過早卵巢破壞、纖維變性肺病、慢性傷口癒合、隱 原纖維化肺胞炎 '炎後間f性肺病、組織間隙肺炎、处締 組織疾病有關聯之間質性肺病、混合結締組織疾病有：聯 之肺病、系統硬化有關聯之間f性肺病、風濕性關節炎二 關聯之間質性肺病、系統性紅斑狼瘡有關聯之肺病、皮肌 :/多肌炎有關聯之肺病、Sj0gren氏疾病有關聯之肺病、關 節黏連脊椎炎有關聯之肺病、脈管炎渗出肺病、血鐵質冗 著有關聯之肺病、藥物所引致之間f性肺病、放__ 性、閉塞性細枝氣管炎、慢性嗜伊紅肺炎、淋巴球浸潤肺 病、感染後間質性肺病、痛風性關節炎、自身免疫肝炎、 類型-1自身免疫肝炎(古典自身免疫或狼瘡狀肝炎）、類型 -2自身免疫肝炎（抗伽抗體肝炎）、自身免疫所媒介之低 血糖、類型B胰島素抗藥性伴隨著黑色棘皮病、副甲狀腺 機能減退、與H官移植有關聯之急性免疫疾病、與器官移 植有關聯之慢性免疫疾病、骨關節病、原發硬化性膽管炎、 牛皮癬Θ型1、牛皮癬類型2、原發性白血球減少症、自身 免疫嗜中性白血球減少症、腎病膽、血管球性腎炎、腎 臟之微小脈官火、Lyme疾病、盤狀紅斑性狼瘡、原發性男 性不孕症或N〇S、精蟲自身免疫性、多發性硬化（全部亞型） /、感！·生眼火、結締組織疾病所續發之肺高血壓、㈤咖敝 氏徵候簇、節結性多動脈炎之肺表象、急性風濕熱、風濕 性脊椎炎、Still氏疾症、备& 0... 、 二”硬化、Sjogren 氏徵候鎮、Takayasu 氏疾病/動脈炎、自身免疫血小板減少症、原發性血小板減 150283-1 -55- 201120016 ：>、症、自身免疫甲狀腺疾病、甲狀腺機能亢進、曱狀腺腫 自身免疫甲狀腺機能減退症（橋本氏病）、萎縮自身免疫甲 狀腺機能減退症、原發性黏液水腫、晶狀體性葡萄膜炎、 原發性脈管炎、白斑病、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝 硬化、酒精所引致之肝臟損傷、膽囊炎、特異反應肝病、 藥物所引致之肝炎、非酒精性皮脂腺肝炎'過敏反應與氣 喘、組群B鏈球菌屬（GBS)感染、精神病症（例如抑鬱與精神 分裂症）、Th2類型與Thl類型所媒介之疾病、急性與慢性疼 痛（不同疼痛形式）’及癌症，譬如肺臟、乳房、胃、膀胱、 結腸、胰臟、卵巢、前列腺及直腸癌，及造血惡性病症（白 血病與淋巴瘤）’脂蛋白血缺乏症、手足發紺、急性與慢性 寄生或感染過程、急性白血病、急性淋巴胚細胞白血病 (ALL)、急性髓樣白血病（AML)、急性或慢性細菌感染、急 丨生胰腺火、急性腎衰竭、腺癌、搏動性異位跳動、癡 呆症複徵、酒精所引致之肝炎、過敏性結合膜炎' 過敏性 接觸性皮膚炎 '過敏性鼻炎、同種移植排斥、^抗騰蛋白 酶缺乏、脱萎縮性側索硬化、貧血、心狡痛、冑角狀細胞 退化抗cd3療法、抗磷脂徵候簇、抗受體過敏性反應、主 動脈與末梢動脈瘤、主動脈解剖、動脈高血壓、動脈硬化、 動脈與靜脈瘻、失調症、心房纖維顫動（持續或陣發性）、 房撲動、心房與心室阻塞、B細胞淋巴瘤、骨頭移植物 排斥θ Μ移植(BMT)排斥、束分枝阻塞、巴氏(Bufkitt)淋巴 瘤灼傷、心節律不齊、心臟暈眩徵候鎮、心臟腫瘤、心 ； 肺刀"IL發炎回應、軟骨移植排斥、小腦皮質退化、 150283-1 -56- 201120016 小腦病症、混亂或多病灶心房心搏過速、化學療法有關聯 之病症、鉻骨髓細胞白血病（CML)、慢性酒精中毒、慢性炎 性病理學疾病、慢性淋巴球白血病（CLL)、慢性阻塞肺病 (COPD)、慢性柳酸鹽中毒、結腸直腸癌瘤、鬱血性心衰竭、 結合膜炎、接觸性皮膚炎、肺性心臟病、冠狀動脈疾病、 Creutzfddt-Jakob疾病、培養物陰性敗血病、膽囊纖維變性、 細胞活素療法有關聯之病症、拳擊手癡呆症、髓鞘脫失病、 φ 登革熱出血熱、皮膚炎、皮膚症狀、糖尿、糖尿病、糖尿 病患者之動脈硬化疾病、滲出Lewy氏體疾病、擴張充血性 心肌病、基底神經節之病症、中年人之D〇wn氏徵候簇’藥 物所引致之移動病症，其係因阻斷CNS多巴胺受體之藥物 所引致，藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心内膜炎、内分 泌病，、會厭炎、愛氏噸-巴爾（epstein七arr)病毒感染、肢端紅 痛病、錐體外系與小腦病症、家族性嗜血細胞淋巴組織細 胞症、胎兒胸腺植入物排斥、弗利特萊什氏失調、功能性 • 末梢動脈病症、真菌敗血病、氣性壞疽、胃潰瘍、絲球體 性腎炎、任何器官或組織之移植物排斥、革蘭陰性敗血病、 革蘭陽性敗血病、由於胞内生物體所致之肉芽腫、有毛細 胞白血病、Hallerr〇rden_Spatz疾病、橋本氏甲狀腺病、乾草熱、 心臟移植排斥、血色病、血液透析、溶血尿毒症徵候簇/ 溶解血栓血小板減少紫癜病、出血、肝炎（A)、His束節律 不A HIV感染/Hiv神經病、霍奇金（Hodgkin)氏疾病、運動 過多移動病症、過敏性反應、過敏性肺炎、高血壓、運動 減退移動病症、丘腦下部-垂體-腎上腺轴評估、原發性 150283-1 •57· 201120016
Addison氏病、自發性肺纖維變性、抗體所媒介之細胞毒性、 农弱、嬰兒脊柱肌肉萎縮、主動脈之發炎、a型流感、電 離輻射曝露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、絕血再 灌注損傷、絕血性中風、幼年風濕性關節炎、幼年脊柱肌 肉萎縮、卡波西氏肉瘤、腎臟移植排斥、列吉内拉菌病、 利什曼病、麻風、腦皮質與脊I㈣之損傷、脂肪性水腫、 肝臟移植排斥 '淋巴汗腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織 細胞症、惡性黑色素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症 '代謝/ 。自口發性偏頭痛、粒線體多系統病症、混合結締組織疾病、 ^ ^ Ύ i ^ ^ ^ # Ί-4 f* ^ ^ % ^ ^ (Mencel D㈣e-Th_s Shi_Drager 及 鳥分技桿菌、結核分枝㈣、骨髓增生異常徵候簇、心肌 梗塞、心肌絕血性病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、 腎k病、神經變性疾病 '神經性！肌肉萎縮症、嗜中性白血 /咸v症熱病非霍奇金(n〇n_h〇dgkin)氏淋巴瘤、腹主動脈 及其分枝閉塞、閉塞性動脈病症、Gkt3療法、睪丸炎/副睪 炎、畢丸炎/輸精管切除術逆轉程序、器官肥大、骨質疏鬆 症胰臟移植排斥、胰癌、副贅瘤徵候簇，惡性病症之血鈣 過高症、甲狀旁腺移植排斥、骨盆炎性疾病、常年鼻炎、 心^疾病、末梢動脈粥瘤硬化性疾病、末梢血管病症、腹 膜人惡性貧血症、肺囊炎、肺炎、p〇EMs徵候鎮（多神經 :裔B肥Α β分泌病、單株，球蛋白病及皮膚變化徵候 =、灌注後徵候簇1送後徵候簇、ΜΙ賁⑽開術後徵 候联'初期摇搦、進行性核上麻痒、原發性肺高血壓、放 150283-1 •58- 201120016 射療法、Raynaud氏現象與疾病、Raynaud氏疾病、Refsum氏 疾病、規則狹窄QRS心搏過速、腎血管高血壓、再灌注損 锆、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年舞蹈病、氏 體類型之老年癡呆症、血清陰性關節病、休克、鐮狀細胞 貧血病、皮膚同種移植排斥、皮膚變化徵候簇、小腸移植 排斥、固態腫瘤、特定節律不齊、脊髓失調、脊髓與小腦 退化、鏈球菌肌炎、小腦之結構損傷、亞急性硬化性全腦 火、暈厥、心血管系統之梅毒、全身過敏性、系統炎性回 應徵候簇、系統展開幼年風濕性關節炎、τ_細胞或FABALL、 毛細管擴張、血栓閉塞性血管炎、血小板減少症、毒性、 移植物、外傷/出血、類型HI過敏性反應、類型IV過敏性、 不安定紋痛、尿毒症、尿敗血症、蓴麻疹、瓣膜心臟疾病、 曲張靜脈、脈管炎、靜脈疾病、靜脈血拴形成、心室纖維 頦動、病毒與真菌感染、活體腦炎/無菌腦膜炎、活體有關 聯之噬血症徵候簇、Wemicke_K〇rsak〇ff徵候簇、威爾遜氏病、 任何器官或組織之異種移植排斥，及涉及不適當血管形成 之疾病，例如糖尿病患者之視網膜病、早產之視網膜病， 由於與老化有關聯之斑點變性所致之脈絡膜新血管生成作 及人通中之幼兒血管瘤。此外，此種化合物可用於治 療病症’譬如水腫、水腹、冑流及滲出，包括例如斑點水 大知水腫、急性肺臟損傷、成人呼吸困難徵候簇 (ARDS)，增生病症，譬如再狹窄，纖維變性病症，譬如肝 硬化與動脈粥瘤硬化，腎小球環間膜細胞增生病症，譬如 絲球體性腎炎、糖尿病患者之腎病、惡性腎硬變、血栓形 150283-1 •59· 201120016 成微血管病徵候簇及非炎性腎血管球病變，心肌血管生 成、冠狀與大腦側技、絕血性肢體血管生成、絕血/再^注 損傷:消化性潰瘍螺旋桿菌相關之疾病、以病毒方式引致 之血官生成病症' Crow-Fukase徵候蔟（p〇EMS)、初期押搦' 月、毛過多、貓抓熱、皮膚發紅、新血管青光眼與視網膜病， 譬如與糖尿病患者之視網膜病、早產之視網臈病、盥老化 有關聯之斑點變性或中樞神經系統病症有關聯者。此外， 此等化合物可作為活性㈣純抗固態腫瘤、惡性水腹、 v〇nHlppelLmdau疾病、造血癌症及過高增生病症譬如甲狀 腺增生（尤其是格雷武司氏疾病）與t腫（譬如印巢基質之 ^ ^ ^ ^ g ^ t ^#m(Stein.Levent^^^ 联）’及多囊腎臟病’因為此種疾病需要關於生長及/或轉 移之jk管細胞之增生。 組合療法 本發明之式(1)、（Ia)、⑼、⑽、（IV)及(V)化合物可單 使用’或併用另一種治療劑’以治療此種疾病。應明瞭的 本發明化合物可單獨使用，或併用另一種藥劑，例如 冶療劑’該另-種藥劑係由熟練技師針對其意欲之目的作 選擇。例如’另一種藥劑可為技藝上所明瞭之治療劑，其 可用广治療藉由本發明化合物所治療之疾病或症狀。另二 種樂劑亦可為會對治療組合物賦予有利特質之藥劑，例如 會影響組合物黏度之藥劑。 應進-步明瞭的是’欲被包含在本發明内之組合係為可 心其意欲目的之組合。下文所述之藥劑係、為達說明目 150283-1 201120016 的’而並非意欲受到限制。作為本發明一部份之組合，可 為本發明化合物及至少一種選自下文清單之其他藥劑。該 組合亦可包含一種以上之其他藥劑，例如二或三種其他藥 劑’若此組合係致使所形成之組合物可表現其所意欲之功 能時。 較佳組合為非類固醇消炎藥物，亦被稱為NSAID，其包 括例如異丁苯丙酸（ibuprofen)之藥物。其他較佳組合為皮質 類固醇’包括氫化潑尼松；當併用本發明之S1P受體催動劑 或拮抗劑治療病患時，類固醇使用之習知副作用可藉由遞 減所需要之類固醇劑量而被降低或甚至消除。本發明式 (I)、（la)、（II)、（III)、（IV)及（V)化合物可與其合併以供風濕 性關節炎用之治療劑之非限制性實例，包括下列：細胞活 素抑制消炎藥物（CSAID);其他人類細胞活素或生長因子之 抗體或拮抗劑，該細胞活素或生長因子例如TNF、LT、IL-1、 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、 IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF 及 PDGF。本 發明之s/τ激酶抑制劑可併用細胞表面分子之抗體，譬如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45 ' CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA，或其配位體， 包括 CD154 (gp39 或 CD40L)。 治療劑之較佳組合可在自身免疫與後續炎性階式反應中 之不同點處干擾；較佳實例包括TNF拮抗劑，例如嵌合、 人化或人類TNF抗體，D2E7 (HUMIRAtm)，（PCT公報案號WO 97/29131)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571，及可溶性P55 或p75 150283-1 -61 - 201120016 TNF 受體，其衍生物（p75TNFRlgG (ENBRELTM)或 p55TNFRlgG (Lenercept)，以及TNFa轉化酶（TACE)抑制劑；同樣地，IL-1抑 制劑（間白血球活素-1-轉化酶抑制劑、IL-1RA等）由於相同理 由故可為有效。其他較佳組合包括間白血球活素11。又其 他較佳組合為自身免疫回應之其他關鍵參與者，其可平行 於、依賴或配合IL-18功能發生作用；尤佳者為IL-12拮抗劑， 包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體或IL-12結合蛋白質。已証 實IL-12與IL-18具有重疊但獨特功能，且對兩者之拮抗劑組 合可為最有效。又另一種較佳組合為非耗乏性抗-CD4抑制 劑。又其他較佳組合包括共刺激途徑CD80 (B7.1)或CD86 (B7.2)之拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗配位體。 本發明之式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)及（V)化合物亦可併 用以下藥劑，譬如胺曱喋呤、6-MP、硝基脒唑硫嘌呤硫沙 蘭 0井（sulphasalazine)、美沙蘭 11 井（mesalazine)、歐沙 ρ井（olsalazine) 氣基奎寧/羥氯喹、青黴胺、亞金基硫基蘋果酸酯（肌内與 口腔）、硝基脒唑硫嘌呤、胭脂素、皮質類固醇（口服、吸 入及局部注射）、β·2腎上腺素受體催動劑（羥曱第三丁腎上 腺素（salbutamol)、間經第三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特羅 (salmeteral))、黃嗓吟（1，3-二甲基黃嗓吟、胺基非林）、可洛莫 葛來酸鹽、聶朵可洛密（nedocromil)、酮替吩(ketotifen)、依普 拉搓品（ipratropium)與奥克西搓品（oxitropium)、環孢素、FK506、 雷帕徽素、分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil)、列弗諾醯 胺（leflunoinide)，NSAID，例如異丁 苯丙酸（ibuprofen)，皮質類 固醇，譬如氫化潑尼松，填酸二酯酶抑制劑、腺苷催動劑、 150283-1 -62- 201120016 抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素能劑、會干擾藉由預發 炎細胞活素譬如TNFa或IL-1訊息傳遞之藥劑（例如IRAK、 NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酶抑制劑， T-細胞訊息傳遞抑制劑，譬如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑 制劑、硫酸沙p井（sulfasalazine)、6-疏基°票吟、血管收縮素轉化 酶抑制劑、可溶性細胞活素受體及其衍生物（例如可溶性 p55 或 p75 TNF 受體，及衍生物 p75TNFRIgG (EnbrelTM 與 p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)、消炎細胞 活素（例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFp)、塞拉庫西比 (celecoxib)、葉酸、經氣。f硫酸鹽、羅費庫西比（rofecoxib) '恩 塔臬西伯（etanercept)、因弗利西馬（infliximab)、那丙新（naproxen) 、維德庫西比（valdecoxib)、硫酸沙畊（sulfasalazine)、曱基氫化 潑尼松、美氧胺（meloxicam)、曱基氫化潑尼松醋酸鹽、硫基 蘋果酸金鈉、阿斯匹靈、丙酮化氟羥脫氫皮留醇、丙氧吩 萘績酸鹽/阿帕伯（apap)、葉酸鹽、那布美東(nabumetone)、二 可吩拿克（diclofenac)、α比氧胺（piroxicam)、依托多拉克（etodolac)、 二氯苯胺苯乙酸鈉、w号普羅辛（oxaprozin)、經基二氫待因酮 (oxycodone) HC1、重酒石酸二氫可待因酮/阿帕伯（apap)、二氯 苯胺苯乙酸鈉/米索前列腺素（misoprostol)、芬太尼（fentanyl)、 安那金拉（anakinra)、搓馬哚（tramad〇l) HC1、沙沙雷特（salsalate)、 沙林達克（sulindac)、氰鈷胺酸/fa/吡哆醇、乙醯胺吩 (acetaminophen)、阿連宗酸（aiendronate)鈉、氫化潑尼松、嗎啡 硫酸鹽、利多卡因鹽酸鹽、吲哚美薩辛（indomethacin)、葡萄 糖胺硫酸鹽/軟骨素 '阿米替林(amitriptyline) HC1、續胺嘲咬、 150283-1 -63- 201120016 經基二氩待因酮（oxycodone) HC1/乙醯按吩（acetaminophen)、歐若 巴塔定（olopatadine) HC1米索前列腺素（misoprostol)、那丙新 (naproxen)鈉、歐美普。圭（omeprazole)、環石粦醞胺、利圖西馬伯 (rituximab)、IL-1TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18BP、抗-IL-12、 抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、 洛弗拉斯特（Roflumilast)、IC-485、CDC-8()1 及美索普蘭（Mesopram)。 較佳組合包括胺曱喋呤或列弗諾醯胺（leflunomide)，而在中等 或嚴重風濕性關節炎情況中，為如上述之環孢素與抗-TNF | 抗體。 本發明式(I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合 併以供炎性腸疾病用之治療劑之非限制性實例，包括下 列：布蝶松化物；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、 硫酸沙_ (sulfasalazine);胺基柳酸鹽；6-疏基α票呤；>6肖基脉。坐 硫嘌吟；滅滴靈（metronidazole);脂肪氧化酶抑制劑；美沙胺 (mesalamine);歐沙11井（olsalazine);巴薩疊氮化物；抗氧化劑； 前列凝素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗-IL-Ιβ單株抗體；抗 φ -IL-6单株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；°比。定基米 唑化合物；其他人類細胞活素或生長因子之抗體或拮抗 劑，該活素或因子例如 TNF、LT、[L-l、IL-2、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF 及 PDGF ; 細胞表面分子，譬如 CD2、CD3、CI)4、CD8、CD25、CD28、 CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配位體；胺曱喋呤； 環抱素；FK506 ;雷帕黴素；分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil);歹弗諾醯胺（leflunomide) ; NS AID ,例如異丁苯丙酸 150283-1 -64- 201120016 (ibuprofen);皮質類固醇，譬如氫化潑尼松；磷酸二酯酶抑 制劑；腺苷催動劑；抗血·栓劑；補體抑制劑；腎上腺素能 劑；會干擾藉由預發炎細胞活素譬如TNFa或IL-1訊息傳遞 之藥劑（例如IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制劑）；IL-Ιβ轉 化酶抑制劑；TNFa轉化酶抑制劑；T-細胞訊息傳遞抑制劑， 譬如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；硫酸沙11井（sulfasalazine); 确基脎°坐硫°票吟；6-魏基11票吟；血管收縮素轉化酶抑制劑； 可溶性細胞活素受體及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNF 受體、sIL-lRI、sIL-lRII、sIL-6R)及消炎細胞活素（例如IL-4、 IL-10、IL-11 ' IL-13 及 TGFp)。式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或 (V)化合物可與其合併以供克隆氏病用之治療劑之較佳實 例，包括下列：TNF拮抗劑，例如抗-TNF抗體、D2E7 (PCT 公報案號 WO 97/29131 ; HUMIRATM)、CA2 (REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig 構造物（p75TNFRIgG (ENBRELTM)與 p55TNFRIgG (LenerceptTM))抑制劑及 PDE4 抑制劑。式（I)、（la)、（II)、（III)、 (IV)或（V)化合物可與皮質類固醇併用，例如布蝶松化物與 地塞米松；硫酸沙畊（sulfasalazine)、5-胺基柳酸；歐沙 畊（olsalazine);及會干擾預發炎細胞活素譬如IL-1之合成或作 用之藥劑，例如IL-Ιβ轉化酶抑制劑與IL-lra ; T細胞訊息傳 遞抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑6-巯基嘌呤；IL-11 ;美沙 胺（mesalamine);潑尼松；硝基脒唑硫嘌呤；酼基嘌呤；因弗 利西馬（infliximab);曱基氫化潑尼松琥珀酸鈉；氰苯略酯/阿 托品硫酸鹽；洛伯醯胺（loperamide)鹽酸鹽；胺曱碟吟；歐美 普唑（omeprazole);葉酸鹽；西普弗薩辛（ciprofloxacin)/右旋糖- 150283-1 -65- 201120016 水；重酒石酸二氫可待因鲷/阿帕伯（apap);四環素鹽酸鹽； IL西諾奈得；滅滴靈（metronidazole);硫柳汞/棚酸；消膽胺 (cholestyramine)/嚴糖；西普弗薩辛（ciprofloxacin)鹽酸鹽；天仙 子胺硫酸鹽；°麥。定鹽酸鹽；米達嗤蘭（midazolam)鹽酸鹽；經 基二氫待因酮（oxycodone) HC1/乙醯胺吩（acetaminophen);鹽酸異 丙畊；磷酸鈉；磺胺甲基異哼唑/三曱氧苄二胺嘧啶；塞拉 庫西比（celecoxib);多嗜碳酸劑；丙氧吩萘磺酸鹽；氫基可體 松；多維生素；巴薩疊氮化物二鈉；可待因磷酸酯/阿帕伯 (apap);可列西威蘭（colesevelam) HC1 ;氰鈷胺酸；葉酸；左旋 弗薩辛（levofloxacin);甲基氫化潑尼松；那塔利諸馬（natalizumab；) 及干擾素-γ。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 多發性硬化用之治療劑之非限制性實例，包括下列：皮質 類固醇；氫化潑尼松；曱基氫化潑尼松；硝基脒唑硫嘌呤； 環磷醯胺；環孢素；胺曱喋呤；4-胺基吡啶；太札尼定 (tizanidine);干擾素-pia (Avonex® ; Biogen);干擾素-pib (Betaseron® ;Chiron/Berlex);干擾素 α·η3) (Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾 素-a(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素 βΙΑ-IF (Serono/Inhale 治療劑）、 PEG 干擾素 o2b (Enzon/Schering-Plough)、共聚物 1 (Cop-1;Copaxone® ; Teva醫藥工業公司）；高比重氧；靜脈内免疫球蛋白；可拉 卜利賓（clabribine);其他人類細胞活素或生長因子及其受體 之抗體或拮抗劑，例如 TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、 IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF 及 PDGF。式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與細胞 150283-1 -66- 201120016 表面分子之抗體併用，譬如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、 CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、 CD86、CD90 或其配位體。式⑴、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V) 化合物亦可併用以下藥劑，譬如胺曱喋呤、環孢素、FK506、 雷帕黴素、分枝酌·酸莫非替（mycophenolate mofetil)、列弗諾醯 胺（leflunomide)，NSAID，例如異丁 苯丙酸（ibuprofen)，皮質類 固醇，譬如氫化潑尼松，磷酸二酯酶抑制劑、腺苷催動劑、 抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素能劑、藉由干擾預發炎 細胞活素譬如TNFa或IL-1訊息傳遞之藥劑（例如IRAK、 NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酶抑制劑、 TACE抑制劑、T-細胞訊息傳遞抑制劑，譬如激酶抑制劑、 金屬蛋白酶抑制劑、硫酸沙0井（sulfasalazine)、硝基脒唾硫嗓 °令、6-疏基嗓吟、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞 活素受體及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNP受體， sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R)及消炎細胞活素（例如 IL-4、IL-10、 IL-13 及 TGFP)。 關於其中式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可合併 以供多發性硬化用之治療劑之較佳實例，包括干擾素-β，例 如IFNpla與IFNpib ;可巴斯松（copaxone)，皮質類固醇，卡斯 蛋白酶抑制劑，例如卡斯蛋白酶-1之抑制劑、IL-1抑制劑、 TNF抑制劑及CD40配位體與CD80之抗體。 式（I)、（la)、⑻、（III)、（IV)或（V)化合物亦可與藥劑併用， 譬如阿連圖馬伯（alemtuzumab)、卓那賓諾（dronabinol)、達可利 諸伯（daclizumab)、絲裂黃酮(mitoxantrone)、札利普洛塾(xaliproden) 150283-1 •67· 201120016 鹽酸鹽、發普利定（fampridine)、葛拉提拉莫（glatiramer)醋酸 鹽、那塔利諸馬（natalizumab)、新那必多（sinnabidol)、a-免疫活 素NNS03、ABR-215062 ' AnergiX.MS、化學細胞活素受體拮
抗劑、BBR-2778、卡拉胍林（calagualine)、CPI-1189、LEM (微 脂粒包覆之絲裂黃酮（mitoxantrone)) ' THC.CBD (類大麻苷催動 劑）、MBP-8298、美索普蘭（mesopram)(PDE4 抑制劑）、MNA-715、 抗-IL-6受體抗體、神經維斯（neurovax)、伯吩尼酮阿洛催普 (pirfenidone allotrap) 1258 (RDP-1258) ' sTNF-Rl 、塔拉潘尼 (talampanel)、特利弗諾麥（terifhmomide)、TGF-(32、提普利莫太 (tiplimotide)、VLA-4 拮抗劑（例如 TR-14035、VLA4 Ultrahaler、 Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ括抗劑及IL-4催動劑。
本發明式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合 併以供絞痛用之治療劑之非限制性實例，包括下列：阿斯 匹靈、三硝酸甘油酯、單硝酸異花楸醇酯、美多心安 (metoprolol)琥珀酸鹽、胺醯心安（atenolol)、美多心安（metoprolol) 酒石酸鹽、胺若地平（amlodipine)苯磺酸鹽、迪耳替阿簡 (diltiazem)鹽酸鹽、二硝酸異花楸醇酯、克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)酸性硫酸鹽、硝苯吡啶（nifedipine)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)金5、氣化钟、利尿罐胺、辛伐制菌素（simvastatin)、 異博停（verapamil) HC1、地高辛（digoxi η)、丙 °若羅（propranolol)鹽 酸鹽、卡威迪羅（carvedilol)、利辛諾普利（lisinopril)、螺甾内g旨、 氫氣°塞哨·、安那拉普利（enalapril)順丁烯二酸鹽、萘經心安 (nadolol)、瑞米普利（ramipril)、恩諾沙肝素（enoxaparin)納、肝 素納、法沙坦（valsartan)、梭達羅（sotalol)鹽酸鹽、非諾纖酸西旨 150283-1 -68- 201120016 (fenofibrate)、也吉提麥伯（ezetimibe)、丁 苯氧酸(bumetanide)、若 沙坦（losartan)鉀、利辛諾普利（lisinopril)/氫氯噻畊、非若地平 (felodipine)、卡普脫普利（captopril)及必梭普羅（bisopr〇l〇l)反丁烯 二酸鹽。
式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 關節黏連脊椎炎用之治療劑之非限制性實例，包括下列： 異丁苯丙酸（ibuprofen)、二可吩拿克（did〇fenac)、米索前列腺 素（misoprostol)、那丙新（naproxen)、美氧胺（mei〇xicam)、吲哚美 薩辛（indomethacin)、二可吩拿克（did〇fenac)、塞拉庫西比 (celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、硫酸沙 井（sulfasalazine)、胺 曱嗓吟、墙基脒β坐硫°票呤、米諾環素（min0CyClin)、潑尼松、 恩^臬西伯（etanercept)及因弗利西馬（infliximab)。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 氣喘用之治療劑之非限制性實例，包括下列：舒喘寧 (albuterol)、沙美特醇（salmeterol)/ 福路替卡松(fiuticasone)、蒙帖 路卡斯特（montelukast)納、丙酸福路替卡松（fluticasone propionate) 、布蝶松化物、潑尼松、沙美特醇（salmeter〇l)愛克辛那弗酸 鹽、列瓦布特羅（levalbuterol) HC1、舒喘寧（albuterol)硫酸鹽/依 普拉搓品（ipratropium)、氫化潑尼松磷酸鈉、丙酮化氟羥脫氫 皮甾醇、二丙酸氣地米松、漠化依普拉搓品（ipratr〇piUm bromide)、阿濟黴素（azithromycin)、。比 丁特醇（pirbuterol)醋酸鹽、 氫化潑尼松、無水茶鹼、曱基氫化潑尼松琥珀酸鈉、克拉 利黴素（clarithromycin)、雜呋路卡斯特（zafiriukast)、弗莫特醇 (formoterol)反丁烯二酸鹽、流行性感冒病毒疫苗、阿莫克黴 150283-1 • 69· 201120016
素（amoxicillin)三水合物、氟尼梭來、過敏反應注射劑、可若 莫林（cromolyn)鈉、非克索吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽、氟i尼 梭來/茧醇、阿莫克黴素（amoxicillin)/可拉五蘭酸鹽（ciavuianate) 、左旋弗薩辛（levofloxacin)、吸入器輔助裝置、瓜菲尼辛 (guaifenesin)、地塞来松填酸納、莫克西弗隱辛（moxif[oxacin) HC1、強力徽素半乙醇酸鹽酸鹽、瓜菲尼辛（职以色⑽⑹他美 索吩（methorphan)、對-麻黃鹼 / 叩得（c〇d)/ 氣菲諾（chlorphenir)、 皆替弗薩辛（gatifloxacin)、西替利畊（cetirizine)鹽酸鹽、糠酸莫 美塔松、沙美特醇（salmeterol)愛克辛那弗酸鹽、退咳露 (benzonatate)、頭孢菌素IV、pe/二氫可待因酮/氣菲諾 (chlorphenir)、西替利畊（cetirizine) HC1/假麻黃驗、苯腎上腺素/ 叩得（cod)/ 異丙畊（promethazine)、可待因 / 異丙畊（promethazine) 、西弗若吉（cefj)rozil)、地塞米松、瓜菲尼辛（guaifenesin)/假麻 黃驗、氣苯。比胺（chlorpheniramine)/二氫可待因酮、聶朵可洛密 (nedocromil)鈉、間羥第三丁腎上腺素（terbutaline)硫酸鹽、腎上 腺素、甲基氫化潑尼松及間丙特瑞醇（metaproterenol)硫酸鹽。 式⑴、（la)、（II)、（III)、（IV)或⑺化合物可與其合併以供 COPD用之治療劑之非限制性實例，包括下列：舒喘寧 (albuterol)硫酸鹽/依普拉搓品（ipratropium)、溴化依普拉搓品 (ipratropium bromide)、沙美特醇（salmeterol)/ 福路替卡松 (fluticasone)、舒喘寧（albuterol)、沙美特醇（salmeterol)愛克辛那 弗酸鹽、丙酸福路替卡松（fluticasone propionate)、潑尼松、無 水茶鹼、曱基氫化潑尼松琥珀酸鈉、蒙帖路卡斯特 (montelukast)鈉、布蝶松化物、弗莫特醇（formoterol)反丁稀二 150283-1 -70- 201120016 酸鹽、丙酮化氟羥脫氫皮甾醇、左旋弗薩辛（levofloxacin)、
瓜菲尼辛（guaifenesin)、阿濟徽素（azithromycin)、二丙酸氣地米 松、列瓦布特羅（levalbuterol) HC1、氟尼梭來、頭孢三。坐 (ceftriaxone)鈉、阿莫克黴素（amoxicillin)三水合物、皆替弗薩 辛（gatifloxacin)、雜呋路卡斯特（zafirlukast)、阿莫克徽素 (amoxicillin)/可拉五蘭酸鹽（clavulanate)、氟尼梭來/菫醇、氣苯 °比胺（chlorpheniramine)/二氫可待因酮、間丙特瑞醇 (metaproterenol)硫酸鹽、曱基氫化潑尼松、糠酸莫美塔松、對 -麻黃驗/叩得（cod)/氣菲諾（chlorphenir)、。比丁特醇（pirbuterol)醋 酸鹽、對-麻黃驗/羅拉他汀（loratadine)、間經第三丁腎上腺 素（terbutaline)疏酸鹽、溴化提歐多平（tiotropium bromide)、（R，R)-弗莫特醇（formoterol)、TgAAT、西若米拉斯特（cilomilast)及洛 弗拉斯特（roflumilast)。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 HCV用之治療劑之非限制性實例，包括下列：干擾素42a、 干擾素-a-2b、干擾素-aconl、干擾素-α-ηΐ、經PEG化之干擾 素-a-2a、經PEG化之干擾素-〇e2b、三唑核苷、PEG干擾素c^2b +三。垒核苦、烏索脫氧膽酸、甘草酸、席嗎發辛（thymalfasin)、 美可薩胺（Maxamine)、VX-497，及經過以下列標的介入用以 治療HCV之任何化合物：HCV聚合酶、HCV蛋白酶、HCV 解螺旋酶及HCV IRES (内部核糖體進入位置）。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 自發性肺纖維變性用之治療劑之非限制性實例，包括下 列：潑尼松、硝基脉唾硫嘌呤、舒喘寧（albuterol)、秋水仙素、 150283-1 201120016 舒喘寧（albuterol)硫酸鹽、地高辛（digoxin)、γ干擾素、曱基氫 化潑尼松琥珀酸納、羅拉吉片（lorazepam)、利尿續胺、利辛 諾普利（lisinopril)、三硝酸甘油酯、螺甾内酯、環磷醯胺、 漠化依普拉槎品（ipratropium bromide)、放線菌素d、阿帖普酶 (alteplase)、丙酸福路替卡松（fluticasone propionate)、左旋弗薩辛 (levofloxacin)、間丙特瑞醇（metaproterenol)硫酸鹽、嗎α非硫酸 鹽、經基二氫待因酿](oxycodone) HC1、氯化钟、丙酮化敗經 脫氫皮甾醇、無水塔可利馬斯（tacrolimus)、妈、干擾素-α、 胺曱嗓β令、分枝盼酸莫非替（mycophenolate mofetil)及干擾素 -γ·1β。
式⑴、（la)、（II)、（III) ' (IV)或（V)化合物可與其合併以供 心肌梗塞用之治療劑之非限制性實例，包括下列：阿斯匹 靈、三確酸甘油g旨、美多心安（metoprolol)酒石酸鹽、恩諾沙 肝素（enoxaparin)鈉、肝素鈉、克羅匹多葛瑞（clopidogrel)酸性 硫酸鹽、卡威迪羅（carvedilol)、胺醢心安（atenolol)、嗎啡硫酸 鹽、美多心安（metoprolol)玻珀酸鹽、、哇華靈（warfarin)納、利 辛諾普利（lisinopril)、單硝酸異花楸醇酯、地高辛（digoxin)、 利尿確胺、辛伐制菌素（simvastatin)、瑞米普利（ramipril)、腱 激酶、安那拉普利（enalapril)順丁烯二酸鹽、托西麥得 (torsemide)、瑞塔威斯（retavase)、若沙坦（losartan)卸、奎那普利 (quinapril) HC1/ 馬革卡巴（mag carb)、丁 苯氧酸（bumetanide)、阿帖 普酶（alteplase)、安那拉普雷特（enalaprilat)、乙胺蛾吱酮鹽酸 鹽、提洛飛邦（tirofiban) HC1 m-水合物、迪耳替阿簡（diltiazem) 鹽酸鹽、卡普脫普利（captopril)、愛貝沙坦（irbesartan)、法沙坦 150283-1 -72- 201120016
(valsartan)、丙喏羅（propran〇i〇i)鹽酸鹽、弗新諾普利（f〇sin〇pril) 鈉、利夕卡因鹽酸鹽、約伯提菲巴太（eptifjbatide)、頭抱嗤。林 鈉、阿托品硫酸鹽 '胺基己酸、螺留内酯、干擾素、梭達 羅（sotalol)鹽酸鹽、氯化斜、都卡酸鈉、多巴g分丁胺（d〇butamine) HC1、阿普拉唑蘭（aipraz〇iam)、普拉伐制菌素（pravastatin)鈉、 阿托瓦制菌素（atorvastatin)鈣、米達唑蘭（midazolam)鹽酸鹽、 唪啶鹽酸鹽、二硝酸異花楸醇酯、腎上腺素、多巴胺鹽酸 鹽、必伐利魯叮（bivalimdin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)、也 吉提麥伯（ezetimibe)/辛伐制菌素（simvastatin)、亞發西米貝 (avasimibe)及卡利波來得（cariporide)。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 牛皮癖用之治療劑之非限制性實例，包括下列：波三烯鈣 (calcipotriene)、丙酸氯氟美松、丙酮化氟羥脫氫皮甾醇、鹵 貝他索（halobetasol)丙酸鹽、塔雜若；丁（tazarotene)、胺曱°禁吟、 氟西諾奈得、增強之二丙β·美塞松、二氟羥去二氫可體酮丙 醯、亞西催汀（acitretin)、焦油洗髮劑、β·美塞松戊酸鹽、糠 酸莫美塔松、酮康。坐（ketoconazole)、丙嗎卡因/膚輕松、氫基 可體松戊酸鹽、氟化羥基氟化可體酮、尿素、β·美塞松、丙 酸氣II美松/也莫耳（emoll)、丙酸福路替卡松（fluticasone propionate)、阿濟黴素（azithromycin)、氫基可體松、潤濕配方、 葉酸、第松奈（desonide)、皮美洛利馬（pimecrolimus)、煤焦油、 二氣松二醋酸鹽、恩塔臬西伯（etanercept)葉酸鹽、乳酸、曱 氧沙聯（methoxsalen)、he/叙蘇伯加（subgal)/吉諾克斯（znox)/瑞索 (resor)、甲基氫化潑尼松醋酸鹽、潑尼松、防晒劑、氣氟松、 150283-1 •73· 201120016 柳酸、蒽林、氣皮酮四醇三甲基醋酸鹽'煤萃取物、煤焦 油/柳酸、煤焦油/柳酸/硫續、脫氧美塔松（desoximetasone)、 苯曱二氮萆、潤膚劑、氟西諾奈得/潤膚劑、礦油/蓖麻油/na lact、礦油/花生油 '石油/肉豆Μ酸異丙醋、補骨脂内脂、 柳酸、皂/三溴沙蘭（tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞拉庫西 比（celecoxib)、因弗利西馬（infliximab)、環孢素、阿列發謝特 (alefacept)、也發利祖馬（efalizumab)、塔可利馬斯（tacrolimus)、 皮美洛利馬（pimecrolimus)、PUVA、UVB 及硫酸沙畊（sulfasalazine)。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 牛皮癖關節炎用之治療劑之非限制性實例，包括下列：胺 曱喋呤、恩塔臬西伯（etanercept)、羅費庫西比（rofecoxib)、塞 拉庫西比（celecoxib)、葉酸、硫酸沙畊（sulfasalazine)、那丙新 (naproxen)、列弗諾醯胺（leflunomide)、曱基氫化潑尼松醋酸 鹽、吲哚美薩辛（indomethacin)、羥氣喹硫酸鹽、潑尼松、沙 林達克（sulindac)、增強之二丙β·美塞松、因弗利西馬 (infliximab)、胺甲喋呤、葉酸鹽、丙酮化氟羥脫氫皮甾醇、 二可吩拿克（diclofenac)、二甲亞颯、吡氧胺（piroxicam)、二氯 苯胺苯乙酸鈉、酮基丙吩（ketoprofen)、美氧胺（meloxicam)、曱 基氫化潑尼松、那布美東（nabumet〇ne)、四苯酿e比略乙酸 (tC)lmetln)鈉、波三烯鈣（calcipotriene) '環孢素、二氣笨胺笨乙 酸鈉/米索前列腺素（misoprostol)、氟西諾奈得、葡萄糖胺硫 西文鹽、硫基蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/阿帕伯 (apap)、異丁 苯丙酸(ibupr〇fen)、利些宗酸(risedr〇nate)鈉、項胺 。街。定、硫基鳥嘌呤、維德庫西比（valdecoxib)、阿列發謝特 150283-1 -74- 201120016 (alefacept)及也發利祖馬（efalizumab) 〇 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 再狹窄用之治療劑之非限制性實例，包括下列：喜洛利莫 斯（sirolimus)、培克里他索（paclitaxel)、約洛利莫斯（everolimus)、 塔可利馬斯（tacrolimus)、ABT-578 及乙醯胺吩（acetaminophen)。
式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 坐骨神經痛用之治療劑之非限制性實例，包括下列：重酒 石酸二氫可待因酮/阿帕伯（apap)、羅費庫西比（rofecoxib)、環 苯雜林（cyclobenzaprine) HC1、甲基氫化潑尼松、那丙新 (naproxen)、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、羥基二氫待因酮（OXyC〇d〇ne) HC1/乙酸胺吩（acetaminophen)、塞拉庫西比（celecoxib)、維德庫 西比（valdecoxib)、曱基氫化潑尼松醋酸鹽、潑尼松、可待因 石粦酸鹽/阿帕伯（apap)、搓馬°朵（tramadol) hcl/乙醯胺吩 (acetaminophen) ' 美塔沙隆（metaxalone)、美氧胺(meloxicam)、曱 卡巴摩（methocarbamol)、利多卡因鹽酸鹽、二氣苯胺苯乙酸 鈉、加巴潘亭（gabapentin)、地塞米松、異丙安寧（carisoprodol)、 酮洛拉克（ketorolac) 丁三醇胺、吲哚美薩辛（indomethacin)、乙 醯胺吩（acetaminophen)、苯甲二氮萆、那布美東（nabumetone)、 經基二氫待因酮（oxycodone) HC1、太札尼定（tizanidine) HC1、二 氣苯胺笨乙酸納/米索前列腺素（misoprostol)、丙氧吩萘續酸 鹽/阿帕伯（apap)、asa/氧基可得（oxycod)/羥基二氫待因酮 (oxycodone) ter、異丁苯丙酸（ibuprofen)/二氫可待因酮小片塊、 搓馬°朵（tramadol) HC1、依托多拉克（etodolac)、丙氡吩HC1、阿 米替林（amitriptyline) HC1、異丙安寧（carisoprodol)/ 可待因 150283-1 -75- 201120016 phos/asa、嗎α非硫酸鹽、多維生素、那丙新（napr〇xen)納、奥 菲那啉（orphenadrine)檸檬酸鹽及帖馬吉片（temazepam)。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可與其合併以供 SLE (狼瘡）用之治療劑之較佳實例，包括下列：NSAID，例 如二可吩拿克（diclofenac)、那丙新（napr〇xen)、異丁苯丙酸 (ibuprofen)、°比氧胺（piroxicam)、吲哚美薩辛（ind〇methacin); c〇x2 抑制劑，例如塞拉庫西比（celecoxib)、羅費庫西比（rofecoxib)、 維德庫西比（valdecoxib) ’彳/l癌疾’例如纟呈氯嗤；類固醇，例 如潑尼松、氫化潑尼松 '布蝶松化物、地塞米松；細胞毒 素，例如硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺、分枝酚酸莫非替 (mycophenolate mofetil)、胺甲喋呤；PDE4之抑制劑或嘌呤合成 抑制劑’例如 Cellcept®。式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或⑺化 合物亦可與藥劑併用，譬如硫酸沙_ (sulfasalazine)、5-胺基柳 酸、歐沙畊（olsalazine)、Imuran®及會干擾預發炎細胞活素譬 如IL-1之合成、產生或作用之藥劑，例如卡斯蛋白酶抑制 劑，例如IL-Ιβ轉化酶抑制劑與IL-lra。式（I)、（la)、（II)、（III)、 (IV)或（V)化合物亦可一起使用T細胞訊息傳遞抑制劑，例如 酪胺酸激酶抑制劑；或會以T細胞活化作用分子為標的之 分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7族群抗體、抗-PD-1族群抗體。 式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化合物可併用 IL-11 或抗-細胞活素抗體，例如風諾托吉伯（fonotolizumab)(抗-IFNg抗 體），或抗-受體之受體抗體，例如抗-IL-6受體抗體，與B-細胞表面分子之抗體。式（I)、（la)、（II)、（III)、（IV)或（V)化 合物亦可一起使用LJP 394 (阿貝提姆斯（abetimus))、使B-細胞 150283-1 -76- 201120016
耗乏或失活之藥劑，例如利圖西馬伯（Rituximab)(抗-CD20抗 體）、lymphostat-B (抗-BlyS抗體），TNF拮抗劑，例如抗-TNF 抗體、D2E7 (PCT 公報案號 WO 97/29131 ; HUMIRATM)、CA2 (REMICADE™) ' CDP 571 、TNFR-Ig 構造物（p75TNFRIgG (ENBRELT M)與 p55TNFRIgG (LENERCEPTT M)) 〇 在本發明之組合物中，若需要，則活性化合物可伴隨著 其他可相容具藥理學活性之成份。例如，本發明化合物可 併用已知會治療本文中所述疾病或症狀之另一種治療劑一 起投藥。例如，伴隨著一或多種其他藥劑，其係抑制或預 防VEGF或血管生成素之生產、減弱對VEGF或血管生成素之 胞内回應、阻斷胞内訊息轉導、抑制血管滲透性過大、降 低發炎或抑制或預防水腫之形成或新血管生成作用。本發 明化合物可在其他藥劑之前、之後或同時投予，無論那一 個投藥過程均適合。該其他藥劑包括但不限於抗水腫類固 醇、NSAIDS、ras抑制劑、抗TNF劑、抗IL1劑、抗組織胺類、 PAF-括抗劑、C0X-1抑制劑、C0X-2抑制劑、NO合成酶抑制 劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3激酶 抑制劑、鈣神經鹼抑制劑及免疫壓抑劑《本發明化合物及 其他藥劑係加成地或增效地發生作用。因此，會抑制血管 生成、血管滲透性過大及/或抑制水腫形成之此種物質組合 之投藥，相較於單獨投予任一種物質，可提供較大舒解， 免於過高增生病症、血管生成、血管滲透性過大或水腫之 有害作用。在惡性病症之治療中，與抗增生或細胞毒性化 學療法或放射之組合係被包含在本發明之範圍中。 150283-1 •77· 201120016 -或多種本發明化合物可以本身投予人類病患，或在醫 藥組合物中，其中係將其在劑量下與生物學上適當載劑或 朗劑混合，以治療或改善如本文情述之疾病或症狀·; 此等化合物之混合物亦可以單一混合物或在適當經調配醫 藥組口物中投予病患。治療上有效劑量係指足以造成預防 或減弱如本文中所述疾病或症狀之一或多種化合物之量。 關於本發明申請案之化合物之調配技術與投藥，可參閱一 般熟諳此項技藝者所習知之參考資料，譬如”Remingt〇n氏醫 藥科學，Mack出版公司（East〇n, pa)，最新版本。 醫藥組合物與投藥模式 適當投藥途徑可包括例如口腔、眼藥水、直腸、經黏膜、 局部或腸投藥；非經腸傳輸，包括肌内、皮下、髓内注射， 以及鞘’内、直接室β、靜脈内、腹膜腔内、鼻内或眼球内 注射。 或者，吾人可以局部而非系統方式投予此化合物，例如 經由化合物之直接注射至水腫位置，經常在積貯或持續釋 出配方中。 再者，吾人可以標的藥物傳輸系統投予此藥物，例如在 以内皮細胞專一之抗體塗覆之微脂粒中。 本發明之醫藥組合物可以本身已知之方式製造，例如利 用習用混合、溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、乳化、包 覆、捕獲或凍乾方法。 仏根據本發明使用之醫藥組合物因此可以習用方式調 配，使用-或多種生理學上可接受之載劑，包括賦形劑與 150283-1 -78- 201120016 輔助诏，其有助於活性化合物之加工處理成為可以藥學方 式使用之製劑。適當配方係依所選擇之投藥途經而定。 、對主射而言’本發日月之藥劑可被調配在水溶液中，較佳 為在生理干上可相容緩衝劑中，譬如Hank氏溶液、林格氏 ’合液或生理食鹽水緩衝劑。對經黏膜投藥而言，對於欲被 渗透障壁適當之浸透劑，係被使用於此配方中。此種浸透 劑係為此項技藝中一般已知。 籲 對π服投藥而言，該化合物可容易地經調配，其方式是 將活性化合物與此項技藝中所習知之藥學上可接受载劑合 併。此種載劑使得本發明化合物能夠被調配成片齊！、丸劑、 衣錠膠囊、液體、凝勝、糖衆、毁液、Hn # 奴被療之病患口腔攝食。供口服使用之醫藥製劑可以下 述方式獲仔，將活性化合物與固體賦形劑合併，視情況將 所形成之混合物研磨，及處理此顆粒之混合物若需要則 在添加適當輔助劑之後，獲得片劑或糖衣鍵核芯。適+賦 • 則為特別是填料，譬如糖類，包括乳糖、嚴糖、：露 醇或化揪醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥殿粉、稻 5澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃f樹膠、曱基纖維素、 K丙甲基 '纖維素 '羧曱基纖維素鈉及，或聚乙烯基四氫吡 咯酮(PVP)。若需要，可添加崩解劑，譬如交聯聚乙烯基四 氫比各酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉。 糖衣錠核芯係具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃 糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫 。比洛明、聚致乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液 150283-1 -79- 201120016 及適當有機溶劑或溶劑混合物。可济染料或色素添加至片 劑或糖衣錠塗層中，以供識別或特徵表現出活性化合物劑 置之不同組合。 可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送配 合膠囊，以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或花楸醇）製成之 軟性密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份，並混合填 料，譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉，及/或潤滑劑，譬如滑 石或硬脂酸鎂，及視情況選用之安定劑。在軟性膠囊中， 可使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油 類、液態石躐或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。供 口服投藥之所有配方應呈適合此種投藥之劑量。 對面頰投藥而言，組合物可梭敗以羽田士 上 口切J休取以白用方式調配之片劑 或錠劑之形式。 對於藉吸人投藥而言，供根據本發明使用之化合物可合 宜地以來自加壓包裝或霧化罐之氣溶膠喷霧呈現形式； 輸，並利用適當推進劑’例如二氯二說甲院、三氣說甲貌、 -：四氟乙烧、二氧化碳或其他適當氣體。在加壓氣溶膜 之情況中，可經由提供閥門，決㈣量單& 量之量。供使用於吸入哭—、& 寻勒 „ _ 、 裔或久入器之膠囊與藥筒，例如明 厂可，L周配而含有化合物與適當粉末基料譬如乳糖或 粉之粉末混合物。 此等化合物可經調配， 大丸劑庄射或連續灌注。 例如在安瓿瓶中或在多劑 以藉由注射供非經腸投藥，例如 注射用配方可以單位劑型呈現， 罝谷器令’具有外加之防腐劑。 150283»! '80. 201120016 =2可採取多種形式，譬如懸浮液、溶液或乳化液， 5丨生媒劑中，並可含有調配劑，譬如懸浮、安定 化及/或分散劑。 供非經腸投筚之Μ w樂配方包括至水溶性形式之活性化合 ,、'合液。此外，活性化合物之懸浮液可按適當方式被 广由性注射懸浮液。適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油 类員’后系/>Q «V务
^ S之麻油，或合成脂肪酸酯類，譬如油酸乙酯或三 馱甘油S日’或微脂粒。含水注射懸浮液可含有會增加懸浮 液::：之物質，譬如羧曱基纖維素鈉、花楸醇或葡聚醣。 w τ液亦可視情况含有適當安定劑或會增加化合物溶解 度之作用齊！，α允許製備冑度濃縮溶液β 或者，活性成份可呈粉末形式，在使用之 劑賦形，例如無菌、不含熱原之水。 、田媒 亦可將化合物調配在直腸組合物中，譬如栓劑或保留灌 腸劑，例如含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂或其他甘油 酉旨0 除了前述配方以外，化合物亦可被調配成積貯製劑。此 種長期作用配方可藉由植入（例如皮下方式或肌内方式或 藉由肌内注射）投藥。因此，例如，可將化合物與適當聚合 I1生或疏水性物質（例如作成在可接受油中之乳化液）或離子 交換樹脂一起調配，或作成節制性地可溶之衍生物，例如 作成節制性可溶鹽。 供本發明疏水性化合物用之醫藥載劑之實例，係為共溶 劑系統，包含苄醇、非極性界面活性劑、水可溶混之有機 150283-1 -81 - 201120016 聚合體及水相。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。vpD為3% w/v苄醇' 8%w/v非極性界面活性劑聚花楸酸酯8〇及65%从&
聚乙二醇400之溶液，在無水乙醇中補足體積。vpD共溶劑 系統（VPD : 5W)包含使用5%右旋糖水溶液，以u稀釋之 VPD。此共溶劑系統係良好地溶解疏水性化合物，且本身 在系統投藥時產生低毒性。當然，共溶劑系統之比例可相 當大地被改變，而不會破壞其溶解度與毒性特徵。再者， 共溶劑成份之身分可以.改變：例如，可使用其他低毒性非 極性界面活性劑，代替聚花楸酸酯8〇 ;聚乙二醇之分率大 小可以改變；其他生物可相容聚合體可替代聚乙二醇，例 如聚乙烯基四氫吡咯酮；及其他糖類或多醣可替代右旋糖: 或者，可採用其他供疏水性醫藥化合物用之傳輸系统。 ，脂粒與乳化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或載劑之習知 實例某些有機溶劑，譬如二甲亞硬，亦可採用，惟經常 =毋性為代價。此外’化合物可使用持續釋出系統傳 輸，譬如含有治療劑之固體疏水性聚合體之半透性基質。 各種持續釋出物質已被確立，且係為熟；知 =叫依其化學性質而定，可釋出化合二 问達超過1GG天。依治療試劑之化學性f與生物安定 :^，可採用其他供蛋白質安定化之策略。 此：：組合物亦可包含適當固體或凝膠相載劑或賦形劑。 各種糖::或賦形劑之實例包括但不限於碳_、磷_、
，、殿粉、纖維素衍生物、明膠，及聚合體 3K乙二醇。 β X 150283-1 -82- 201120016 午夕本發明化合物可以具有藥學上可相容抗衡離子之鹽 提供。藥學上可相容鹽可以許多酸類形成，包括但不限於 鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥站酸等。 相車父於相應之自由態驗形式，鹽傾向於更可溶於水 他質子性溶劑中。 …、 ，用於本發明中之醫藥組合物包括其中活性成份係以有 >置包含以達成其意欲目的之組合 上有效量係意謂有效防止被、、Λ底广* 療 使其減輕之量。有效量二=之現有病徵之發展或 力範圍内。 “係良好地在熟諳此藝者之能 劑量 關於被使用於本發明方 劑量可首“ ☆ 何化合物，治療上有效 2= 檢測估:，，劑量可被調配在細胞 定時：以達成循鳅濃度範圍’當在細胞檢測中測 :二==!:特定受體活性"最高抑制 存在下測定ec5Q係為適當，—=此中種清白蛋白 質對化合物之結合作^ Ί 料於血毁蛋白 使用於人類之劑量。再者，；Γ可用以更精確地測定可 效地在完整細胞中，於可在=投藥之有利化合物係有 調制-族群之受體 毁中安全地達成之含量下， 旦治：：有效劑量係指會在病患中造成病徵改善之化合物 里 &合物之毒性與治療功效，可藉桿準醫 在細胞培養物或實驗動物中 T藉…餘序， w疋，例如關於測定最大容許 150283^1 * 83 - 201120016 劑里（MTD)與EDS 0 (關於50%最高回廊之古μ十 * U應之有效劑量）。於毒性 與治療作用間之劑量比，係為治療指數，且其可以與 ED50間之比例表示。顯示高治療指數之化合物係為較佳。 得自此等細胞培養物檢測與動物研究之數據，可用於調配 Γ範圍之㈣，供使詩人财。_化合物之劑量較佳 係位於循環濃度之範圍内，包括具有極少或無毒性之叫。 Μ量可圍内改變’㈣㈣之劑型及所使用之投
藥途徑而定。正確配方、投藥途徑及劑量可由個別醫師蓉 於病患之症狀作選擇（參閱，例如Fi邮等人，1975，在,，治療學 之藥理學基礎”，第i章，第i頁t)。在危機處理上，趙近 MTD之急性大丸劑或灌注劑之投藥可為有利的以獲得快 速回應。 劑量與間隔可個別地經調整，以提供活性部份物質之企 焚含量，其係足以㈣S1P族群之受體，或最低有效濃度 _〇。MEC將對各化合物改變，但可自活體外數據估計； 例如，為達成50-90%抑制天然配位體之結合所必須之濃度， 使用本文中所述之檢測°達成㈣所必須之劑量，係依個 別特性與投藥途徑而定。但是，肌。檢測或生物檢測可用 以测定血漿濃度。 劑量間隔亦可使用MEC值測定。化合物應使用一種服用 法投予，其係保持血漿含量高於MEC，歷經1〇 9〇%之時間， 車父佳係在30-90%之間，而更佳係在知_9〇%之間，直到達成所 要之病徵改善為止。於局部投藥或選擇性吸收之情況中， 藥物之有效局部濃度可能不與血漿濃度有關聯。 150283-1 -84 - 201120016 所投予組合物之量當然將視被治療之病患、病患之體重、 疾患之嚴重性、投藥方式及指定醫師之判斷而定。 若需要’則組合物可以包裝或分配裝置呈現，其可含有 一或多個含有活性成份之單位劑型。該包裝可包含例如金 屬或塑膠箔，譬如氣泡包裝。此包裝或分配裝置可伴隨著 關於投藥之說明書。亦可製備包含本發明化合物而經調配 在可相各醫藥載劑中之組合物，放置在適當容器中，並標 識用於治療所指示之症狀。 【實施方式】 舉例之配方 在一些配方中’可有利地使用呈極小尺寸之粒子形式之 本發明化合物’例如藉由流體能研磨而獲得。 本發明化合物在醫藥組合物製造上之用途係藉由下文說 明所示。在本說明文中，”活性化合物"一詞表示本發明之 任何化合物，但特定言之為前述實例之一之最後產物之任 何化合物。 a) 膠囊_ 在膠囊之製備中’可使10重量份數之活性化合物與24〇 重量份數之乳糖被解凝集與摻合。可將混合物填入硬明膠 膠囊中，各膠囊含有活性化合物之單仅劑量或一部份單位 劑量。 b) 片劑 片劑可例如自下列成份製成： 重量份數 150283-1 -85- 201120016 活性化合物 10 乳糖 190 玉米澱粉 22 聚乙烯基四氫吡咯酮 1〇 硬脂酸鎂 3 活性化合物、乳糖及一些澱粉可被解凝集、摻合，且所 形成之混合物可以聚乙烯基四氫。比P各酮在乙醇中溶液造 粒。可將乾燥顆粒與硬脂酸鎂及澱粉之其餘部份摻合。然 後，將混合物在壓片機中壓縮，獲得片劑，各含有活性化 合物之單位劑量或一部份單位劑量。 c) 腸溶性物質塗覆之片劑 片劑可藉上文（b)中所述之方法製成。可將此片劑以習用 方式，使用20%纖維素醋酸酞酸酯與3%鄰苯二曱酸二乙酯 在乙醇·二氣曱烷（1:1)中之溶液經腸溶性物質塗覆。 d) 拴劑 在拴劑之製備中，例如可將1〇〇重量份數之活性化合物摻 入1300重量份數之三酸甘油自旨栓劑基料中，並將混合物製 成心劑’各含有治療上有效量之活性成份。 切明亦包括式(I)、（Ia)、（11)、⑽、（IV)或(v)化合物作 發明之進一步方面係提供式⑴、⑽、⑼、⑽、 :(:)化合物或其鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在哺乳 特別是人類中治療血管渗透性過大、血管生成依賴性 病症、增生疾病及/或免疫系統病症。 150283-1 * 86 · 201120016 本發明亦提供-種治療血管渗透性過大、不適當新血管 生成作帛、增生疾病及/或免疫系統病症之方法，其包括對 有需要之哺乳動物，特別是人類，投予治療上有效量之式 ⑺、⑽、（II)、㈣、（IV)或⑺化合物。 ▲所有麥考資料，包括期刊論文、專利及已公告之專利申 請案之陳述内容，係以其全文併於本文供參考。 S1P受體GTPtS檢測 • [35S]GTP你結合檢測可使用閃爍親近檢測(SPA)與過濾方 法兩者操作。兩種格式均在96井板中，且利用得自過度表 見SIPi Sip3、S1P4或S1P5之安定或短暫CH〇人類細胞系之 細胞膜。化合物儲備液係使用DMSO製成10 mM，且連續稀 釋㈣使用聰DMS0進行。將化合物轉移至％井板而產 生最後DMS Ο濃度為i %供所有檢測用（！微升提供觸微升檢 測體積）。使已冷;東之細胞膜解;東，並在含有別福取啦阳 7_4, 0.1% 不含脂肪酸之 BSA，1〇〇mM Naa，5mM 及 _ • ㈣之檢測緩衝液令稀釋。關於SPA檢測，係將細胞膜與 WGA-SPA珠粒預混合，而產生每井5微克細胞膜與卿微克 珠粒之最後濃度。關於過濾檢測，係將細胞膜在每井5微克 下直接添加至培養板中。檢測係以添加5〇微升細胞膜或細 胞膜/珠粒混合物至檢測板之各井中而開始。接著，將沁 微升(UnMPspTp#添加至各井中，並培養⑽分鐘。非專 一性結合係使用1〇μΜ未標識2GTP於度量。關於spA檢測， 係將此等板旋轉，然後在丁〇p_t上讀取。關於過渡檢測， 係使用Packard96井採集器，將板採集至GF_C過濾板上。 150283-1 -87- 201120016 [3 3 P】S1P結合至SIP受體之抑制 放射配位體結合係使用得自過度表現SIPi、S1P3、S1P4或 S1P5之短暫地轉染之HEK細胞之細胞膜進行。使所有化合物 溶於DMSO中，且連續稀釋係在添加至檢測緩衝液之前，於 DMSO中進行。最後檢測DMSO濃度為1% (v/v)。[3 3 P]S1P係購 自Perkin Elmer，且在50 pM下使用於所有檢測中。使經冷床 之細胞膜解凍，並再懸浮於含有50 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl，10 mM MgCl2及0.1%不含脂肪酸之BSA之檢測緩衝液中。 添加細胞膜，以獲得每井5-10微克細胞膜。非專一性結合 係於冷1 μΜ S1P存在下測定。在使用Packard 96井採集器過濾 至GF/C過渡板上之前，培養係在室溫下進行45-60分鐘。使 板乾燥，然後添加Microscint至各井中，密封，及在Topcount 上計數。 縮寫 ACN 乙腈
Binap 2,2’-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯萘 CH2C12 二氯曱烷 CHC13 氣仿 C02 二氧化碳 DAST 三氟化二乙胺基硫 DBAD 偶氮二羧酸二-第三-丁酯 DBU 1，8-二氮雙環并（5.4.0)十一 -7-烯 DCC Ν,Ν’-二環己基碳化二亞胺 DCE 二氣乙烷 150283-1 -88- 201120016 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 Dibal-H 氫化二異丁基鋁 DIC Ν,Ν1-二異丙基碳化二亞胺 DIEA Ν,Ν-二異丙基乙胺 DMA Ν，Ν-二曱基乙醯胺 DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞砜 EA 醋酸乙酯 EDC 1,2-.一氮乙炫> EDCI 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 EtOH 乙醇 EtOAc 醋酸乙酯 Et3N 三乙胺 FCC 急驟式管柱層析 h 小時 HBTU 六氟磷酸0-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N'-四曱基錁 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-N，N，N',N’-四曱基銖 HC1 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HOAT 1-羥基-7-氮苯并三唑 HPLC 高性能液相層析法 KHMDS 六曱基二石夕氮化斜 150283-1 -89- 201120016
MeOH 曱醇 Min 分鐘 MW 微波 NaOH 氫氧化鈉 NIS N-碘基琥珀醯亞胺 NMP 1-甲基-2-四氛0比B各酮 PS-DCC 聚合體所承載之碳化二亞胺 PS-PPh3 聚合體所承載之三苯膦 RBF 圓底燒瓶 RP 逆相 Rt 滯留時間 RT 室溫 V THF 四氫呋喃 i-PrOH 2-丙醇 PPh3 三苯膦 SFC 超臨界流體層析 SOCl2 二氣化亞硫醯 分析方法 分析數據係在一般程序内或在實例之表中定義。除非另 有述及，否則所有1 Η或13 C NMR數據係於Varian Mercury Plus 400 MHz或Bruker DRX 400 MHz儀器上收集；化學位移係以每 百萬份之份數(ppm)引用。高壓液相層析（HPLC)分析數據係 詳述於實驗内，或參考HPLC條件之表，在表1中使用較低 情況方法字母。 150283-1 -90- 201120016 表1. HPLC方法之清單 方法 HPLC條件 除非另有指明’否則流動相A為1〇 mM醋酸銨，流 動相B為HPLC級ACN。 a ^95% t，歷經3.7分鐘，伴隨著在95% B下保持i分 ，（1.3 毫升 / 分鐘流率）。4.6 X 50 毫米 Zorbax XDB C18 $ ^ (5微米粒子）^偵測方法為二極體陣列（DAD 瘵發性光散射（elsd)偵測以及正/負電喷霧離子化、 作用。 、 b __ ’歷經丨·5分鐘’接著6〇_95%b至·2·5分鐘，伴 气η气在!5%Β下保持丨.2分鐘（1·3毫升/分鐘流率）。46 X 3〇笔米Vydac Genesis C8管柱（4微米粒子）。偵測方法 ，二極體陣列（DAD)與蒸發性光散射（elsd)偵測以 及正/負電喷霧離子化作用。 C H5%B，歷經2.0分鐘，伴隨著在95%B下保持17 ^ /分鐘流率）。4.6 X 30毫米外如Genesis C8 ίκ L竺ί/f子）。偵測方法為二極體陣列(dad)盘 性光散射（ELSD)偵測以及正/負電噴霧離子;匕、 d -— 丄歷經2.0分鐘，伴隨著在95%B下保持lT~ 刀名里（1.0毫升/分鐘流率）。υγλ== 21〇 Genesis C8, 4 微米，30 χ 4.6 毫米管柱；ESHfvef ’ e ί二f水中之〇.ι%三氟醋酸(A)之 梯度液，在/瓜率為1.5毫升/分鐘（〇_〇 1分鐘 J。1。3二f4〇·1〇?〇;/〇5 3.… Comb? ml rs rs 1 ^ ^ X 30 ^ ^ Phenomenex Luna mbi HTS C8 (5 i-i：米粒子）。偵測方法為_ J^D)與蒸發性光散射（ELSD)偵測以及tci離子#化
15〇283-1 ，91 · 201120016 方法 g度’在4分鐘内，然後35-95%B至6分 ΐ}。在δ9Γ°Β下保持丨.7分鐘（1·3毫升/分鐘流 hplc,:A(^。f 水，流動《為
Genesis C8 f ^ (4 ^ ^ (DAD、斑l,拉子〉。彳貞測方法為二極體陣列 化與&發性光散射（ELSD)偵測以及正/負電喷霧 g HPLC條件 ---------- Ϊ ί 液 Ϊ ，在 U 分鐘後 60-95% B 至 2.5 泣ί在95%18下保持U分鐘（1.3毫升/分鐘 αΛτ。=動相A為1〇mM醋酸銨，流動相B為HPLC ri 8，於層析之管柱為4.6x50毫米MAC_M0D Hal〇 (DAD' Ϊ f 粒子）。彳貞測方法為二極體陣列 MU!發性光散射（ELSD)偵測以及正/負電喷霧 雕于化作用。 、 # :液f 5:60% B，在1_5分鐘内，然後6〇_95% B至2 5 =ί:伴Λ著在95% B下保持丨·2分鐘（1.3毫升/分鐘 2 Δ ΟΜ。〜動相A為1〇mM醋酸銨，流動相B為HPLC π其4 於層析之管柱為4·6χ50毫米MAC-M0D Hal〇 盘J ί t f米粒子〕。彳貞測方法為二極體陣列(DAD) ί ί S (itSf射(ELSD)^測以及正/負大氣壓力化 又弟气液為3〇-6〇〇/0 B ,在！ 5〇分鐘内，然後6〇_95% B至 2 ί f、’伴隨著在95% B下保持1.2分鐘（1.3毫升/分
)。流動相A為10mM醋酸銨，流動相B為HPLC 用於層析之管柱為4,6x50毫米MAC-M〇D Halo m ^柱（2·7微米粒子）。偵測方法為二極體陣列 (^^〕）與蒸發性光散射（ELSD)偵測以及正/負電 離子化作用。 、 ^0283-1 92· 201120016 方法 HPLC條件 除非另有指明，否則流動相A為10 mM醋酸銨，流 動相B為HPLC級ACN。 j 梯度液為5-60% B，在1.5分鐘内，然後60-95% B至2.5 分鐘，伴隨著在95% B下保持1.2分鐘（1.3毫升/分鐘 流率）。流動相A為lOmM醋酸敍，流動相B為HPLC 級ACN。用於層析之管柱為4.6x50毫米MAC-MOD Halo C8管柱（2.7微米粒子）。偵測方法為二極體陣列 (DAD)與蒸發性光散射（ELSD)偵測以及正/負電喷霧 離子化作用。 k 梯度液為5-60% B，在0·75分鐘内，然後60-95% B至 1.15分鐘，伴隨著在95%Β下保持0.75分鐘（1.3毫升/ 分鐘流率）。流動相Α為10mM醋酸銨，流動相Β為 HPLC級ACN。用於層析之管柱為4.6x50毫米 MAC-MOD Halo C8管柱（2.7微米粒子）。偵測方法為二 極體陣列（DAD)與蒸發性光散射（ELSD)偵測以及正/ 負電喷霧離子化作用。 1 試樣係藉製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2) 5微米 100人AXIA管柱（30毫米x 75毫米）上純化。使用ACN (A)與在水中之0.1%三氟醋酸(B)之梯度液，於流率 為50毫升/分鐘（0-0.5分鐘10% A, 0.5-6.0分鐘線性梯度 10-100% A, 6.0-7.0 分鐘 100% A, 7.0-8.0 分鐘線性梯度 100-10%A)下。將試樣注入 1.5 毫升DMSO: MeOH(l:l) 中 〇 m 使用10-100% ACN (A)與在水中之0.1%三氟醋酸（B)之 梯度液，在流率為2.0毫升/分鐘（0-0.1分鐘10% A， 0.1-2.6 分鐘 10-100% A，2.6-2.9 分鐘 100% A，2.9-3.0 分鐘 100-10%A。0.5分鐘操作後延遲）下。 n 9分鐘層析圖· 5_95 NH40Ac 8m GC8 -用於層析之管柱 為4.6x30毫米Vydac Genesis C8管柱（4毫米粒子）。梯度 液為5-35% B，在4分鐘内，然後35-95% B至6分鐘， 伴隨著在95% B下保持1.7分鐘（1.3毫升/分鐘流率）。 流動相A為10 mM醋酸銨，流動相B為HPLC級ACN。 偵測方法為二極體陣列（DAD)與蒸發性光散射 (ELSD)偵測以及正/負電喷霧離子化作用。 150283-1 -93- 201120016 方法 HPLC條件 除非另有指明，否則流動相A為10 mM醋酸銨，流 動相B為HPLC級ACN。 0 6分鐘層析圖非極性6分鐘GC8 :用於層析之管柱為 4.6x30毫米Vydac Genesis C8管柱(4毫米粒子）。梯度液 為30-95% B ’在2分鐘内’然後保持在95% B下至5.7 分鐘（1·3毫升/分鐘流率）。流動相A為1〇 mM醋酸 銨’流動相B為HPLC級ACN。偵測方法為二極體陣 列（DAD)與蒸發性光散射（ELSD)偵測以及正/負電嗜 霧離子化作用。 、 、 P 5分鐘層析圖純度QC方法：用於層析之管柱為 4.6x50毫米Zorbax XDB C18管柱（5毫米粒子）。梯度液 為5-95% B ’在3.7分鐘内’伴隨著在95% B下保持1 分鐘（1.3毫升/分鐘流率）。流動相a為i〇mM醋酸 銨，流動相B為HPLC級ACN。偵測方法為二極體陣 列（DAD)與蒸發性光散射（ELSD)偵測以及正/負 霧離子化作用。 、貝 q 册0：方法：80:20 0_1%113?〇4/八0：^至 30:70%,在15分 4里内’然後至5:95，在3分鐘内，保持4分鐘，接著 增加至80:20，在〇.1分鐘内，保持在8〇:2〇 ^，歷經5 分鐘。管柱 Zorbax Eclipse XDB C18, 150X 4.6 毫米 3 5 與 米。，停止時間27分鐘，流率L5毫升/分鐘，^溫放 25 C。 r HPLC 80.20 0.1% H3P04/ACN 至 30:70%，在 15 分鐘内， 然後至5:95 ,在3分鐘内，保持4分鐘，接著增 3:i0<7, f0·1分鐘内，保持在80:20下，歷經5分鐘。 官 ^ Zorbax Echpse XDB C18, 150X 4.6 毫米，3.5 微米，佟 止時間27分鐘，流率L5毫升/分鐘，柱溫25〇c。丁 —--—. 純化方法 關於一般程序，最後化合物可藉熟諳此藝者已知之任何 技術或技術之組合純化。非限制之一些實例係包括急驟式 層析，使用固相（例如矽膠、氧化鋁等）與會溶離所要化合 物之溶劑（或溶劑之組合）（例如庚烷、Et〇Ac、DCM、Me〇H、 150283-1 -94- 201120016
MeCN、水等）；製備型TLC，使用固相（例如矽膠、氧化鋁 等）與會溶離所要化合物之溶劑（或溶劑之組合）（例如庚 烷、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等）；逆相 HPLC (參閱 表1關於一些非限制性條件）；自適當溶劑（例如MeOH、 EtOH、IPA、EtOAc、曱笨等）或溶劑之纽合（例如EtOAc/庚烷、 EtOAc/MeOH等）之再結晶作用；對掌性LC，使用固相與適當 溶劑（參閱表2關於一些非限制性條件）以溶離所要之化合 物；對掌性SFC，使用固相與C02，伴隨著適當改質劑（例 如MeOH、EtOH、IPA，使用或未使用其他改質劑，譬如二 乙胺、TFA等）；自溶劑之組合（例如DMF/水、DMSO/DCM、 EtOAc/庚烷等）之沉澱作用；以適當溶劑（例如EtOAc、DCM、 MeCN、MeOH、EtOH、IPA、n-IPA等）之研製；藉由使化合 物溶於液體中，且以適當地不可溶混液體（例如DCM/水、 EtOAc/水、DCM/飽和 NaHCOyJc溶液、EtOAc/飽和 NaHC03 水 溶液、DCM/10% HC1水溶液、EtOAc/10% HC1水溶液等）洗滌之 萃取；蒸餾（例如單一、分餾、矽藻土等）；使用適當溫度、 載氣及流率之氣相層析法；在適當溫度與壓力下之昇華作 用；經過媒質（例如Florosil⑧、氧化鋁、Celite®、矽膠等），使 用溶劑（例如庚烷、己烷、EtOAc、DCM、MeOH等）或溶劑 之組合之過濾；使用或未使用固態載體（樹脂為基礎，例如 離子交換）之鹽形成。此等技術之一些說明可參閱下列參考 資料：Gordon, A. J.與 Ford, R. A. "The Chemist's Companion”，1972 ; Palleros，D. R."實驗有機化學"，2000 ; Still，W. C.，Kahn 及 M. Mitra， A. */· Org. CAem. 1978, β，2923; Yan，B."在結合化學上之分析與純 150283-1 -95- 201120016 化方法"，2003 ; Harwood，L. Μ.，Moody, C. J.及 Percy，J. Μ. ” 實驗有 機化學：標準與微尺度，第2版"，1999; Stichlmair，J. G.與Fair，J· R· ，，蒸餾；原理與實務”，1998 ; Beesley，T. E.與 Scott, R. P. W. ” 對掌 性層析"，1999; Landgrebe, J. A."在有機實驗室中之理論與實務， 第4版’，，1993 ; Skoog，D· Α·與Leary, J. J.，，儀器分析之原理，第4 版”，1992 ; G. Subramanian, |，對掌性分離技術，第 3 版"，2007 ; Y. Kazakevich，R. Lobrutto, ” 關於醫藥科學家之 EPLC”, 2007 〇
圖式A
一種關於製備本發明二-取代呤二唑化合物之方法係示 於圖式A中（X = CR3或N)。在圖式A步驟i中，係使經適當取 代之腈化合物1 (市購可得或經過一般程序A或B製成）與羥 胺反應，而得化合物2。此等類型之反應係經良好地建立於 文獻中（參閱，例如 Yan 等人，5ioorg· ά Med CAem 2006, 76(74)， 3679-3683)。此反應典型上係於質子性溶劑（譬如MeOH或 EtOH)中，在於或低於回流之溫度（譬如60〇C )下進行。產物 2典型上係藉由使反應混合物濃縮而自該混合物被單離成 固體。化合物2可以其本身使用。化合物2與適當酸或氣化 醯之偶合，接著為閉環作用以產生化合物3，係示於步驟ii 中。偶合反應典型上係以羧酸類，於偶合試劑（譬如HOBt、 DCC)存在下，或以氣化醯，於有機鹼（譬如DIEA、Et3N)存 在下，在室溫或高溫（例如20-180°C )下，於溶劑譬如DMF或 150283-1 -96- 201120016 後、戈閉J衣反應係當場於高溫（例如160°C )下完 >閱’例如Wang等人，咐故屬7⑺，925綱。然後，化 m ‘準技術（譬如逆相液相層析s而 離與純化。 一般合成圖式 用以建構經揭示於本巾請案中之大部份化合物之一般合 成圖式係描述於下文（圖式1-3)中。
圖式1.達成4道氧基·苯甲腈之—般合成途彳&卜般程序 A、B)
圖式2.達成3,5-二取代哼二唑之一般合成途徑（一般程序 C、D 及 E)
R， 圖式3.達成氯化醯之一般合成途徑（一般程序f)1 1
R OH
FT
Cl 一般程序之清單 一般程序A : 4-烷氧基-苯甲腈使用三苯膦之製備 一般程序B: 4-烧氧基-苯甲腈使用聚合趙結合之三苯膦之製備 一般程序C:羥基脒之製備 一般程序D:自酸之哼二唑形成 一般程序E:自氯化醯之呤二唑形成 一般程序F:氣化醯自羧酸之形成 150283-1 -97- 201120016 一般程序G:醛自腈之形成 一般程序H:醛之胺化作用 一般程序I :吲哚以丙烯酸酯之烷基化作用 一般程序J:吲哚以烷基函化物之烷基化作用 一般程序K:第三-丁酯或醚之去除保護 一般程序L:芳基齒化物之胺化作用 一般程序M:酚以烷基函化物之烷基化作用 一般程序N:脫苄基化作用 一般程序Ο:經保護1，2-二醇之去除保護 一般程序P:芳基氟化物之親核性置換 一般程序Q:酯之水解作用 一般程序R : Mitsunobu偶合至紛 一般程序S:膦酸酯使用或未使用溴化作用之去除保護 一般程序T:苄基性烯烴自酮之製備 一般程序ϋ:苄基性烯烴之還原作用 一般程序V:酯之水解作用 一般程序W:酚之烷基化作用 一般程序之使用實例 一般程序字母代碼係構成達到最後產物之合成途徑。如 何決定途徑之工作實例係示於下文，使用實例Α 33作為非 限制性說明。貫例A.33,4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基_苯基）_[ι，2,外号 二唑-5-基]-吡啶係使用一般程序D，製自3_氯_N羥基斗異丙 氧基-苯曱脒，如在下文合成圖式中所表示： ^0283-1 -98- 201120016
對於實例A.33之先質，3_氣_N_經基_4_異丙氧基_苯甲肺， 係使用逆徑（A，〇製成。此係轉化成下列合成順序，其中被 使用於-般程序D中之經基脒起始物質為藉由下列程序a 與C之產物’以特定順序。
製備與實例
於各一般程序中所使用之一般合成方法係按照且包括使 用所指定一般程序所合成之化合物之說明。本文中所指出 之特定條件與試劑皆不欲被解釋為限制本發明之範圍，且 僅針對說明目的而被提供。除非在化學名稱之後另有指明， 否則所有起始物質係市購得自Sigma-Aldrich (包括Fluka與 Discovery CPR)。所予之試劑/反應物名稱均如市售瓶子上之 名稱，或如藉由 IUPAC 慣用法，CambridgeSoft®ChemDraw Ultra 9.0.7, CambridgeSofl® Chemistry E-Notebook 9.0.127 或 Autonom 2000 所 產生。 一般程序A: 4-烷氧基-苯甲腈使用三苯膦之製備 於氮大氣下，使三苯膦（1-3當量，較佳為1.6當量）與4_羥 基-笨甲腈（1-3當量，較佳為1當量）溶於無水有機溶劑譬如 150283-1 -99- 201120016 二氣曱烷'甲苯或四氫呋喃（較佳為四氫呋喃）中。在短暫 攪拌後，將偶氮二羧酸酯譬如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二 羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二_第三-丁酯（較佳為偶氮二羧 酸二-第三·丁醋）（1_3當量，較佳為16當量）添加至溶液中， 並將混合物攪拌數分鐘，然後添加無水醇（1_3當量，較佳為 1.25田里）。將反應混合物在〇_1〇〇。匸（較佳為約乃它）下於氮 大氣下攪拌約2-24小時期間（較佳為16小時）。在減壓下移除 溶劑。可使粗產物藉急驟式管柱層析進一步純化。 一般程序A之舉例：
3-氯基-4-異丙氧基-苯曱腈之製備 於含有三苯膦（27.3克，1〇4毫莫耳）與3_氣基羥基笨甲 腈（10克，65毫莫耳）之圓底燒瓶中，添加無水四氫呋喃（6〇〇 毫升）。將混合物於氮氣下短暫地攪拌，然後添加偶氮二羧 酸二-第三-丁酯（24克，104毫莫耳）。將混合物攪拌數分鐘， 接著添加無水異丙醇（6·23毫升，81.4毫莫耳）。將反應混合 物在室溫及氮氣下攪拌過夜。使粗產物藉急驟式層析純化， 使用1:4(ν/ν)醋酸乙酯/庚烷作為溶離劑。使溶離份乾燥，而 得3-歲差-心異丙歲羞-茗严廣（12.2克，91%)，為紅橘色半固 體。 LC/MS (表 1，方法 d) Rt = 2.36 分鐘，m/z 152.1 (Μ+Η)+ ; 1 η NMR (400 ΜΗζ，DMSO-d6) δ 7.74 (d，1Η)，7.61 (dd，1Η)，7.14 (d，1Η)，4.75 (七重 峰，1H), 1.34 (d，6H) 150283-1 -100- 201120016 一般程序B: 4-烷氧基-苯曱腈使用聚合體結合之三苯膦之製備 在已溶於適當溶劑譬如二氣甲烷、二氣乙烷、四氫呋喃 或1，4-二氧陸圜（較佳四氫呋喃）中之醇（丨_3當量，較佳為1當 量）與4-羥基-苯曱腈（1_3當量，較佳為1當量）内，添加聚合 體結合之三苯膦（1_3當量，較佳為2.當量）與偶氮二羧酸酯譬 如偶氮二羧酸二乙酯、DIAD或偶氮二羧酸二_第三-丁酯（較 佳為DIAD) (1-2當量，較佳為丨.5當量）。使混合物在約〇 i〇〇ec φ (較佳為約23°C )下振盪4_24小時期間（較佳為16小時）。過濾 粗製混合物，並將樹脂以適當溶劑譬如二氯曱烷、二氯乙 烷、THF或1，4-二氧陸圜（較佳為THF)洗滌。使濾液在減壓下 濃細至乾酒’且使殘留物接受一廣瘦序C。 一般程序B之舉例： 3-氣基-4-(1乙基丙氧基)_苯甲腈之製備
於含有已溶於THF (2毫升）中之戊烷_3_醇（22毫克，〇 25毫 莫耳）之溶液之閃爍瓶内，添加3_氣基斗羥基_苯甲腈（38毫 克，0.25毫莫耳）在THF(2毫升）中之溶液，接著樹 脂（357毫克，〇.5毫莫耳，裝填量丨4毫莫耳/克）與diad〔％ 毫克，0.375毫莫耳）在丁HF (2毫升）中之溶液。將小玻瓶加蓋， 並在至’里下振盈過仪。過遽反應混合物，且以ΤΗρ (4毫升） 洗滌樹脂。使濾液濃縮至乾涸，而得3_農基4(】_乙基-丙我 基)-苯甲赌。 一般程序C:羥基脒之製備 150283-1 • 101 - 201120016 月（13 較佳為1當量）在適當溶劑譬如甲 = '異丙醇或水（較佳為乙醇）中之溶液内，添加（1心 二=u當量)。將反應混合物在約25·10。^ 口 .、、、約2·24小時期間（較佳為！ 6小時）。 除溶劑。使粗產物在真空下乾燥，接著使其接受 ^ D或Ε 〇 又往坪 一般程序C之舉例： 3-氣-Ν-羥基-4-異丙氧基·苯甲脎之製備
於圓底燒瓶中，添加3·氣基斗異丙氧基_苯曱腈⑽克， 25.6毫莫耳）、羥胺（5〇重量％，在水中，i 86毫升，μ 1毫莫 耳）及乙醇（150毫升）。將混合物在約6〇t下加熱過夜。在反 應完成時，使混合物在減壓下濃縮至乾涸，而得1歲#羥 κ-異丙歲m麻(5·76克，94%)，為淡黃色固體。 LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 2 〇9 分鐘，w 229 (M+H)+ ; i H nmr _ MHz, DMSO-d6) (5 9.58 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.81 (s，2H), 4.69 (七重峰，1H)，i 29 (d，㈣ 一般程序D:自酸之p号二嗤形成 於反應小玻瓶中，添加羥基脒（0.9_ι·5當量，較佳為丨丨當 量）、酸(0.9-1.5當量’較佳為1當量）、偶合試劑譬如HBTU、 HATU、HOBt或聚合體結合之H〇Bt〔較佳為H〇Bt) (1-2當量， 較佳為1當量）' 碳化二亞胺譬如〗>S、EDCI、DIC、DCC或 聚合體結合之DCC (較佳為聚合體結合之DCC) (1.5-3當量，較 150283-1 -102- 201120016 佳為3當置）、驗譬如二異丙基乙胺、三乙胺或甲基嗎福 啉（較佳為二異丙基胺）（1-3當量，較佳為3當量）及適當溶劑 譬如DMF、DMA或ACN(較佳為ACNP將反應小玻瓶加蓋， 並在100-200°C (較佳為160°C )下加熱（習用加熱或微波加熱， 較佳為微波加熱），歷經15-45分鐘期間（較佳為3〇分鐘）。在 冷卻至室溫後，將粗製反應混合物過濾，以適當溶劑譬如 DMF、DMA或ACN(較佳為ACN)洗滌，且使濾液在減壓下濃 縮至乾涸。使粗產物藉層析進一步純化。 一般程序D之舉例： 4-[3_(3-氯基-4-異丙氧基-苯基)-[1，2,4]吟二唑-5-基】-3-甲基-吼咬 之製備
於裝有3-氣-N-輕基-4-異丙氧基-苯曱脒（75毫克，0.328毫莫 耳）、3-曱基-異菸鹼酸(41毫克，0.298毫莫耳）、HOBt (46毫克， 0.298毫莫耳）、PS-碳化二亞胺（720毫克，〇_894毫莫耳，裝填 量1.24毫莫耳/克）之微波小玻瓶中，添加ACN (3.5毫升）與二 異丙基乙胺（156微升，0.894毫莫耳）。將反應小玻瓶加蓋， 並於Biotage微波中在約160°C下加熱約30分鐘。過渡反應混 合物，且以ACN (4毫升）洗滌樹脂。使濾液濃縮至乾涸。使 粗產物經由逆相HPLC純化（30-90% ACN，30分鐘爬升），獲得 l 4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基)-[]_,2,4]ν号二。坐-5· 基]-3-甲基-吡啶。 LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.70 分鐘，m/z 330 (Μ+Η)+ ; 1H NMR (400 150283-1 -103- 201120016 MHz，DMSO-d6) δ 8.77 (s，1H)，8.69 (d，1H)，8_06 (d, 1H), 8.01 (dd，2H)， 7.39 (d，1H)，4.83 (七重峰，1H)，2 7〇 (s, 3H),丄 35 (d, 6H) 一般程序E:自氣化醯之p号二嗤形成 於3-氣-N-羥基-4-烷氧基_苯曱脒（1·.3當量，較佳為1當量） 在吡啶中之溶液内，添加氣化醯（1··3當量，較佳為2當量） 在吡啶中之溶液。將反應混合物在60-100°C (較佳為100。(：） 下加熱8-24小時期間（較佳為2〇小時）。於減壓下移除溶劑， 並使殘留物藉層析進一步純化。 一般程序E之舉例： 3-[3-氣基-4-(1-乙基-丙氧基)_苯基]_5_鄰_甲苯基[^外号二唑之 製備
於3-氯基-4-(1-乙基·丙氧基）經基-苯曱脒（64毫克，0.25毫 莫耳）（藉由一淼衮序5製成）在吡啶（1毫升）中之溶液内，添 加氣化2-曱基苯曱醯(77毫克，〇.5毫莫耳）在π比啶（1毫升）中 之浴液。將混合物在約l〇〇°C下加熱過夜。於減壓下移除溶 劑’並使粗產物經由SFC純化（C02/純MeOH ;梯度液：5%保 持’歷經0.5分鐘，在7.3%爬升至50%下，歷經6.5分鐘，保 持在50%下，歷經1分鐘），獲得3-/·3-農乙基-汚歲差> 苯基]-5-鄰-甲苯基-[1，2,4]噚二唑[U.5毫I，H5%)。 LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 3.18 分鐘，m/z 356.13 (M-H)- ; 1H NMR (400 MHz, CHC13) δ 8.19 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 1.77 (m, 4H), 1.01 (t, 6H) 150283-1 •104- 201120016 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5·(3-氣基nfc咬-4-基）-丨1，2,4】-，号二哇 之製備
於氮化3-氯基異於驗醯（約2.6毫莫耳）（廣由一瘦禮序尸農 成）在吼啶（5毫升）中之溶液内，添加3_氣基斗異丙氧基-N_ 羥基-笨甲脒（3〇〇毫克，1.31毫莫耳）（藉由一凝衮序召製成）。 # 將混合物在約10(rc下加熱過夜。於減壓下移除溶劑，並使 粗產物經由正相矽膠層析純化（〇_5〇%醋酸乙酯/庚烧梯度 液，歷經30分鐘），獲得义^農差冬異为我差茗差人二斤歲羞 二哇（323毫克，7〇 3%)。 LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 3.88 分鐘，m/z 349.04 (M-H)-; 1H NMR (400 MHz’ CHC13) 5 = 8.84 (d，1H)，8 69 (d，1Η)，8」i (d，1H)，8 Q2 (d，间，7 (dd, 1H), 7.02, (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 1.44 (d, 6H) 一般程序F:氣化醯自羧酸之形成 春 於適當；；容齊丨譬如DCM或二氣乙烧（較佳為DCM)中之酸 (較佳為1當量）内，添加氣化試劑，譬如二氣化亞硫醯或氣 化草醯（奴佳為二氣化亞硫酿）（M〇〇當量，較佳為3當量）。 將反應混合物在2〇-腕（較佳係在約23t下）下攪拌丨_24小 日:期間(較佳為3小時)。在減壓下移除溶劑。使粗產物在真 空下乾燥，接著使其接受一疲衮序五。 一般程序^'之舉例： 氣化3-甲基異终驗酿之製備 150283-1 -105- 201120016
在已懸浮於DCM(2.5毫升）中之3-甲基異菸鹼酸（1〇〇毫克， 0.729毫莫耳）内，添加二氣化亞硫醯（26〇毫克，2 188毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌約3小時。於減壓下移除溶劑， 並使殘留物在高真空下乾燥丄小時，獲得歲允差異莽鹼 經。 氣化3-氣-異於驗醯之製備
於3-氣基異菸鹼酸(413毫克，262毫莫耳）中，添加二氣化 亞硫醯（5毫升，68.5毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌 約20小時。於減壓下濃縮溶液，並使殘留物在高真空下乾 燥1小時’獲得扃允3-U#鹼艏， 一般程序G:醛自腈之形成 於圓底燒瓶中，使含有（0.9-1.2當量，較佳為丨.0當量）之腈 在適當溶劑譬如二氣甲烷或二氣乙烷（較佳為二氣甲烷）中 之混合物冷卻至ot與_6〇r之間（較佳為_4(rc )。逐滴添加 Dibal-H (0.9-2.5當量，較佳為2.〇當量）之溶液，然後，將溶液 攪拌15-240分鐘（較佳為12〇分鐘），以曱醇使反應淬滅，溫 熱至環境溫度，並以10% Rochelle氏鹽溶液處理。在以dcm 萃取後，將合併之有機層與稀含水酸（較佳為1M HC1水溶 液）一起攪拌。分離液層，且以DCM萃取水層。將合併之有 機層以鹽水洗滌’以MgS〇4或ΝΜ〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 150283-1 -106- 201120016 發至乾涸。使粗產物藉層析進—步純化。 一般程序G之舉例： 3氣基4-(3-(3-氣基-4-異@氧基笨基号二峻_5_基）苯甲猜 之製備
於裝有中隔蓋（裝配氮氣入口管之針頭）之1〇〇毫升圓底 燒瓶中，裝填DCM (65.4毫升）中之3_氣基_4 (3_(3_氣基冬異丙 氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）笨曱腈（1 529克，3 27毫莫耳）， 獲彳寸橘色溶液。使反應混合物經由ACN乾冰浴冷卻至約 -40 C。然後於約-40°C下，逐滴添加Dibai_H (3 6〇毫升’ 3 6〇 毫莫耳）。將所形成之混合物於約_4〇°C下搜拌約2小時。接 著，於約-40°C下，將甲醇（0.5毫升，12.36毫莫耳）逐滴添加 至反應混合物中。移除冰浴’並將反應物留置，以溫熱至 環境溫度，然後添加Rochelle氏鹽溶液（6〇毫升）。將所形成 之混合物激烈攪拌約3小時。分離水層。將有機相以鹽水洗 條，脫水乾;(MgS〇4)，及》辰縮，而得粗製黃色油。使殘留 物經由Analogix®FCC系統，使用RediSepTMRS 120克管柱，以 0-15% EtOAc/庚烧之梯度液，在40毫升/分鐘下純化，歷經40 分鐘，接著保持在15%下，直到所有吸收峰溶離為止。將 含有產物之溶離份合併，及濃縮，而產生3-歲差-4-(3-(3-歲差 -4-異丙氧基苯基)-1,2,4-噚二唑-5-基）苯甲腈φ.Ί9\先，1妫毫莫 耳）。1H NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 10.09 (s，1Η)，8.35 (d，J = 8.02
Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.90 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.56, 1.86 Hz, 150283-1 -107- 201120016 1H), 7.94 (dd, J = 8.04, 0.79 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.62 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 12.05,6.04 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 6.80 Hz, 6H) c 一般程序H:醛之胺化作用 將胺（0.9-1.2當量’較佳為u當量）、醛（〇 9_12當量，較佳 為1.0當量），適當還原劑，譬如聚合體所承載之氰基硼氫 化納或氰基棚氫化鈉（較佳為聚合體所承載之氰基硼氫化 鈉）（1.5-3.0當量，較佳為2.0當量）、醋酸(2-24滴，較佳為6滴） 及適當溶劑譬如DCM或曱醇（較佳為DCM)之混合物，於環 境溫度下攪拌4-72小時，較佳為π小時。使粗產物藉層析 進一步純化。 替代一般程序Η 於2.5微波小玻瓶中，添加已溶於1:1 DCM :曱醇（1.5毫升） 中之醛（25毫克，1當量）之溶液，接著，添加亦溶於i:1 DCM : 曱醇溶液（1.0毫升）中之胺（35毫克，1.2當量），然後為樹脂 結合之氰基硼氫化物（3當量）與醋酸（10當量）。將微波小玻 瓶加蓋’且每次反應，於Biotage平行微波優化器中在90。(：下 加熱600秒。藉LC/MS (表1，方法m)確認反應，及濃縮至乾涸。 使殘留物溶於1:1 DMSO/MeOH中，並藉逆相HPLC (表1,方法 L)純化。 一般程序Η之舉例： 1-(3_氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4』号二唑-5-基）苄 基)-3·曱基一氮四園_3_叛酸之製備 150283-1 •108- 201120016
ο
於500毫升圓底燒瓶中，裝填3_氣基斗(3_(3_氣基冰異丙氧 基苯基）-1,2,4-11号二唑-5-基）苯曱醛（〇 745克，].975毫莫耳卜3 甲基一氣四園-3-叛酸乙醋（0.566克，3.95毫莫耳）（及的心办伽 1991，双对479547%)及曱醇（197毫升）。於其中添加醋 酸（0_904毫升，15.80毫莫耳）。將所形成之混合物於環境^ 度下攪拌約1小時，然後，以一份添加氰基硼氫化鈉（〇 〇95 克，1.512毫莫耳）。將反應物於環境溫度下攪拌約17小時。 藉LC/MS監測反應之進展。使反應物在真空中濃縮，獲得粗 製暗黃色油。使殘留物經由Analogix®FCc系統，使用12〇克 Redi-Sep管柱’以0-40% EtOAc/庚烷之梯度液，在50毫升/分鐘 下純化，歷經約45分鐘，接著保持在40%Et〇Ac下，直到所 有吸收峰溶離為止。合併含有產物之溶離份，及濃縮而 產生0.820克（1.626毫莫耳）無色油。使此物質溶於THF (8〇毫 升）中。於其中添加作成1N溶液之Na〇H (9 〇毫升，9 〇〇毫莫 耳），然後為MeOH (約25毫升）。將反應物於環境溫度下攪 拌、力3小時，接著LC/MS顯示完成水解作用。於反應混合物 中，逐滴添加作成1N溶液之HC1 (9_0毫升’ 9.00毫莫耳），以 中和PH。使反應混合物在真空中濃縮，然後凍乾至乾涸。 將粗製白色固體在乙醚與DCM中研製，接著過濾。將所形 成之固體以水洗滌，然後經烘箱乾燥過夜，獲得歲差 4 β-(3-風基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二哇-5-基）苄基）-3-甲基 150283-1 -109- 201120016 一歲四厨-3-羧鑀（0.377克，0.75毫莫耳），為白色固體。LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 1.81 分鐘；MS m/z ·· 476.15 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 12.67-12.25 (m, 1H), 8.24-7.93 (m, 3H), Ί.13-132 (m, 3H), 4.90-4.76 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.43 (d, J = 6.51 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 6.43 Hz, 2H)，1.45 (s, 3H)，1.35 (d, J = 5.75 Hz，6H)。 一般程序I :吲哚以丙烯酸酯之烷基化作用 於吲哚（0.9-1.2當量，較佳為1.0當量）在適當溶劑譬如ACN 中之溶液内，在約60°C下，添加丙烯酸酯（1.0-2.0當量，較佳 為1.5當量）與鹼譬如DBU (0.3-1.0當量，較佳為〇.5當量）。將 混合物在約50°C下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，並使粗 產物溶於DCM中，以鹽水洗滌，以MgS〇4或Na2S〇4脫水乾 燥’過濾，及在減壓下移除溶劑。使粗產物藉層析或再結 晶作用而進一步純化。 一般程序I之舉例： 3-(4-(3-(3-氣基-4·異丙氧基苯基）_1，2,4』号二嗤-5-基）-1Η-«»引咕-1- 基）丙酸第三-丁酯之製備
於3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基弓卜朵-4-基）-1,2,4-11号二吐 (5_6克，15.83毫莫耳）在ACN (55.9毫升）中之溶液内，在約6〇°c 下’逐滴添加丙烯酸第三-丁酯（3.45毫升，23.74毫莫耳），接 著為DBU (1.193毫升，7.91毫莫耳）。將混合物在約5(rc下攪 拌過夜。於減壓下移除溶劑，並使粗產物溶於DCM (15〇毫 升）中，以鹽水（3x100毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 150283-1 -110- 201120016 及在減壓下移除溶劑。自30-6(TC石油醚之再結晶作用，獲 得3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-崎二唑-5-基）-11{-吲。朵 -i-羞）丙鑀舁三-7*磨（5.42 克，69,6%)。LC/MS (表 1，方法 b)Rt = 3.03 分鐘，m/z 482.26 (M+H)+。 一般程序J:吲哚以烷基齒化物之烷基化作用 於吲哚（0.9-1.2當量，較佳為1.0當量）在適當溶劑譬如DMF 中之溶液内，添加NaH.(0.9-1.2當量，較佳為U當量）。約15 分鐘後，添加烧基鹵化物（0.9-2.0當量，較佳為1.5當量），並 將反應混合物加熱至約50°C。約24小時後，使反應混合物 冷卻至環境溫度，蒸發至乾涸，且使粗產物藉層析進一步 純化。 一般程序J之舉例·· 4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4』号二峻-5-基弓丨蜂_1_ 基）丁酸第三-丁酯之製備
於3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(1Η-。引η朵-4-基）-1，2,4』号二嗤 (0.100克’ 0.283毫莫耳）在DMF(0.999毫升）中之溶液内，添加 NaH (0.012克，0.311毫莫耳）。約15分鐘後，添加4_漠·基丁酸 第三-丁酯（0.095克，0.424毫莫耳）’並將反應混合物加熱至 約50°C。約24小時後，使反應混合物冷卻至環境溫度，於 真空中濃縮，及在矽膠上藉層析純化（以EtOAc/庚烧溶離）， 以提供4-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基本基，2,4-cr号二.〇坐-基）]H- 150283-1 -Ill - 201120016 躞茗三-7*顏（〇·135克，93%)，為無色油，直係 於靜置時固化。LC/MS (表1，方法c) Rt= 3.50分鈐 7 刀隹里，m/z 496 (M+H)+。 一般程序K:第三-丁酯或醚之去除保護 於第三-丁醋（0.9-L2當量’較佳為1.〇當量）在適當溶劑譬 如DCM中之溶液内，添加三氟醋酸（15-25當|，心 里較佳為20當 量）。將混合物於環境溫度下攪拌約1-10小時（較佳為8 1 時）。於減壓下移除溶劑，並使粗產物藉層析式
曰竹虱再結晶作用 而進一步純化。 一般程序K之舉例： 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-l,2,4-«*f二唾_5-基)_扭β弓丨咕^ 基）丙酸之製備
於3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η，2,4_噚二唑_5基）_出_吲 哚-1-基）丙酸第三-丁醋，号二唑（5.25克，10 89毫莫耳）在〇(：1^ (136毫升）中之溶液内，添加三氟酹酸（16 78毫升，Mg毫莫 耳）。將混合物於環境溫度下攪拌約8小時。在減壓下移除 溶劑，並將固體殘留物以醚研製，獲得處差冬其丙 氧基苯基）-1,2,4-嘮二唑-5-基）_1Η-吲哚小基）丙酸ι， 93.0%)。LC/MS (表 1，方法b)Rt=3 〇3 分鐘，—356 13 _^- ; lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.39 (s, 1Η), 8.13 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.00 (d，1H)，7.94 (d，1H)，7.7 (d，1H)，7.41 (m，2H)，7.18 (d，1H), 4.84 (s，1H)， 150283-1 -112- 201120016 4.53 (td，2H)，2.82 (td，2H)，1.36 (d，6H)。 一般程序L:芳基_化物之胺化作用 於反應容器中，添加芳基氟化物或溴化物（較佳為氟化 物）（0.9-1.2當量，較佳為丨〇當量）、胺（〇 9_丨5當量，較佳為u 當置）、碳酸鉀（0.9-3.0當量’較佳為2 〇當量）及適當溶劑譬 如DMF、DMA或DMSO (較佳為DMF)。將反應小玻瓶加蓋’ 並經由微波或於油浴中（較佳為經由微波），在110-200t (較 佳為160°C)下加熱15分鐘至4天（較佳為3〇分鐘），且冷卻。 粗產物係視情況自反應混合物單離，其方式是以水稀釋， 接著過濾，或中和至pH $ 3，及以適當有機溶劑（醋酸乙 酯、二氣曱烷、乙醚-較佳為二氣曱烷）萃取。可使產物藉 層析或結晶化作用而進一步純化。 一般程序L之舉例： (汉洲各⑷仏^氣基冬異丙氧基苯基^^-吟二唑-七基丨苯基 胺基)環戊燒叛酸之製備
將3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_5_(4-氟苯基）+2,4-,号二唑（36〇 毫克’ 1.082毫莫耳）、（1R，3S)_3_胺基環戊烷羧酸（154毫克，丨19〇 耄莫耳）、碳酸鉀（329毫克，2.380毫莫耳）及DMF (2毫升）於 Biotage微波上在約i60°C下加熱約30分鐘，並冷卻。將混合 物以DMS0 (6毫升）與ACN (8毫升）稀釋，過濾，且區分成8 液份，以供藉由分子離子導引之LC/MS之純化。合併溶離份， 及蒸發，而得淡褐色固體，使其在真空中於約60°C下乾燥 150283-1 113 201120016 約3小時。這獲得（7尺构-3-0-0-(3-戒基-心異丙衷差茗差> 1，2,4-哼二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸{^1毫1、〇.你0毫莫 耳’ 44.3%產率），為淡褐色固體。LC/MS (表1，方法a) Rt= 3.49 分鐘，m/z 440.20 (M-Η)-。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 ppm 4.81 (s， 1H), 3.96-3.76 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.42-2.25 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.89 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 7H), 12.22-12.07 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 6.87-6.79 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.98 (ddd, J = 9.78, 1.97, 1.06Hz，2H)。 一般程序M:酚以烷基南化物之烷基化作用 將酚譬如4-羥基苯甲酸苄酯（0.9-1.2當量，較佳為1當量） 與有機溶劑（譬如丙酮（約1〇〇毫升））中之適當驗（譬如碳酸 針（1-5當量，較佳為5當量））合併》逐滴添加烷基溴化物（譬 如2-溴基醋酸第三-丁酯（o n』當量，較佳為1當量））。將溶 液在約60-7CTC下，較佳為約65°C攪拌12-24小時，較佳為約 18小時。使溶液冷卻，並使反應混合物經過燒結玻璃漏斗 過慮。在真空中濃縮滤液，而得粗產物，可使其經由層析 或結晶化作用而進一步純化。 一般程序Μ之舉例： 4-(2-第三·丁氧基·2_酮乙氧基）苯甲酸苄酯之製備
於比〇毫升圓底燒瓶中，將4-羥基笨曱酸苄酯（1445克，6 33 150283-1 114 201120016 毫莫耳）與丙酮（100毫升）中之碳酸鉀（4 17克，3〇1毫莫耳） 合併。逐滴添加2-溴基醋酸第三_丁酯（〇 9〇8毫升，6 〇3毫莫 耳）。將溶液在約65。(：下攪拌過夜。使溶液冷卻，並使反應 混合物經過燒結玻璃漏斗過濾。濃縮濾液，而得淡黃色油， 使其經由矽膠層析純化（4〇克，3〇% Et〇Ac :庚烷），而得^2_ 第二-丁氧基冬酮乙氧基）苯Ψ酸苄酯[2M先，5.9Q毫莫耳， 98%產率），為無色油。Lc/Ms(表丨，方法a)Rt=431分鐘。 一般程序N:脫苄基化作用 於尚壓燒瓶中，裝填5-20% (較佳為10%)鈀/碳（o n 2當量， 較佳為1.〇當量）、適當溶劑譬如Me〇H (2〇〇毫升）’接著添加 苯曱酸酯（50-70當量，較佳為6〇當量）。使所形成之懸浮液 於氫大氣約10-70psi(較佳為47psi)下，在環境溫度下振盪約 2小時。使混合物經過Celite®過濾，並濃縮無色濾液，而得 產物。 一般程序N之舉例：
4_(2·第三-丁氧基_2_酮乙氧基）苯甲酸之製備
於500毫升高壓燒瓶中，裝填甲醇（1〇〇毫升）中之4_(2·第三 -丁氧基-2-酮乙氧基）苯曱酸苄酯（2〇6克，6〇2毫莫耳卜添加 10%鈀/碳（0.320克，0.301毫莫耳），使所形成之懸浮液於氫 大氣（約47 psi)下在室溫下振盪約6小時。使混合物經過 CeHte®過濾，並濃縮無色濾液，而得三^歲^鰣乙 150283-1 •115· 201120016 輿基从严潑（1.5克’ 5.95毫莫耳’ 99°/。產率），為淡黃色固體。
LC/MS (表 1，方法 a) Rt = 3.03 分鐘；MS ιη/ζ: 251.30 (Μ-Η)-。1H NMR (400 MHz, d-DMSO) ppm 7.88 (d, J = 8.99 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.00 Hz, 2H)，4.75(s，2H)，1.43(s，9H)。 一般程序O:經保護1，2二醇之去除保護 於經保遵一醇(0.9-1.2當1 ’較佳為ι·〇當量）在適當溶劑譬 如THF中之溶液内’添加1MHC1 (1.5-2.5當量，較佳為2.0當量） 之溶液。將混合物加熱至約70°C ’歷經約2小時。於冷卻至 環境溫度後’添加含水驗譬如1M NaOH之溶液，並使反應混 合物在真空中濃縮。以水洗膝所形成之固體，且在真空中 乾燥，而得產物。 一般程序Ο之舉例： 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι,2,4-崎二唑_5_基）苯氧基）丙 烷-1,2-二醇之製備
將3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_5-(4'〔(2,2-二曱基-l，3-二氧伍圜 冬基）曱氧基）苯基）-1，2,4』号二唑（〇·丨克，0225毫莫耳）與對_曱 苯磺酸單水合物（8_55毫克，0.045毫莫耳）添加在曱醇（2.4毫 升）中。將反應混合物在約7〇°C下加熱約16小時。使溶液冷 卻’將甲醇（1.5宅升）添加至混合物中，並再結晶，將所形 成之懸浮液過濾，以水洗滌固體，而得歲差弄丙 氧基苯基）-1,2,4-嘮二唑-5-基）苯氧基）丙烷-i,2-二醇吵观i , 〇·198毫莫耳，88%產率），為白色固體。LC/MS (表1，方法g) Rt = 150283-1 -116- 201120016 2_97 分鐘；MSm/z: 405.18 (M+H)+ 〇 1HNMR(400MHz,DMSO-d6) (5 ppm 8.16-8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.64, 2.15 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 5.03 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 3.97, 10.01
Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 6.20, 10.03 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 4.04, 5.69, 5.91 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 5.84 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.03 Hz, 6H) 〇 一般程序P:芳基氟化物之親核性置換 於0-50°C (較佳為室溫）下，將芳基氟化物在無水非質子性 溶劑譬如DMF、THF '甲笨或1，4-二氧陸圜（較佳為THF)中之 溶液，以鹼譬如氫化鈉（1.0至3.〇當量，較佳為約u當量）處 理。將混合物以醇（1_10當量，較佳為丨〇_u當量）之溶液逐 滴處理，然後，將反應物在20_15(rc (較佳為約4〇<t)下攪拌， 直到方基氟化物被消耗為止。接著，使反應物冷卻，並濃 縮’然後藉由萃取處理、結 化作用或層析而純化。視情 況，當此偶合之一種成份係被保護時，可使粗製物質在萃 鲁 取處理期間藉由水解作用而去除保護。 一般程序P之舉例·· 氣基邻_(3_氣基-4•異丙氧基苯基Μι，24巧二嗤_5 ^ 苯氧基}-丙烷-1,2-二醇之製備 CI N-0、
於室溫下， 基）-l，2,4-p号二 η坐
毫莫耳）在無水THF (75.00毫 «升） 150283-1 •117· 201120016 中之溶液，以NaH (1.225克，20.42毫莫耳）處理。在室溫下， 逐滴添加不含溶劑之（2,2-二曱基-1，3-二氧伍園斗基）甲醇 (2.330毫升’ 18.72毫莫耳）’並將反應物在約4〇°c下加熱約4 小時。使反應物冷卻至室溫，且以2N HC1 (75毫升）處理，及 將其在室溫下攪拌3天。以醋酸乙酯（2〇〇毫升）稀釋混合物， 並以飽和NaCl溶液（3 X 1〇〇毫升）洗蘇，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及濃縮。藉由自醋酸乙酯與庚烷結晶而進一步純化， 良!^(尺)-3-{3-氣基-4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]号二。坐 -5-基7-茗歲差 > 丙犮-i,二摩(5.94克，79%)，為白色固體。
LC/MS (表 1，方法 A) Rt = 2.60 分鐘；MS m/z: 498 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.15 (d, J = 8.8, 1H), 8.05 (d, J = 1.3, 1H), 8.08-7.95 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.7, 1H), 7.33 (d, J = 2.2, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.4, 1H), 5.05 (d, J = 5.2, 1H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.72 (t, J = 5.7, 1H), 4.20- 4.02 (m，2H)，3.83 (m，1H)，3.46 (m, 2H)，1.35 (d，J = 6.0, 6H)。 一般程序Q:酯之水解作用 將醋在有機溶劑譬如THF、MeOH、1，4-二氧陸園、曱醇、 乙醇、DMF或DMSO (較佳為THF、MeOH或1,4-二氧陸園）中 之溶液，以含水鹼（1_1〇當量，較佳為約1當量）譬如Na〇H、 LiOH或KOH處理’並將混合物在2〇..1〇(rc (較佳為室溫）下攪 拌，直到反應完成為止。以酸譬如Ha、％ s〇4或醋酸（較佳 為HC1)使反應物中和，冷卻，濃縮，及藉由萃取處理、結 晶化作用或層析而純化。 一般程序Q之舉例： 3-{3-氣基斗[5-(5-氣基冬異丙氧基_吡啶_3_基Hl，2，仆号二唑各 150283-1 201120016 基】-苯氧基卜環丁燒幾酸之製備
於（lr，3r) 3 (3氯基_4-(5·(5-氯基_6_異丙氧基。比唆_3_基)4,2,44
二唾各基）苯氧基）環丁燒竣酸乙酿⑽毫克，0.240毫莫耳） 在1，4-二氧陸圜（2.00毫升）中之溶液内，添加2NNa〇H (〇 359毫 升，0.719毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌約3小時。藉 由添加2N HC1 (360微升）使反應物中和，且濃縮混合物。自 ACN與水之再結晶作用，產生3γ3_歲基冬農羞各異丙我 基-吡啶-3-基）-[1，2,4]噚二唑_3_基]_苯氧基}_環丁烷羧酸ι 克，65%)，為白色固體。LC/MS(表丨，方法幻心=313分鐘； MS m/z · 465/467/469 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 12.38
(bs, 1H), 8.91 (d, J = 2.2, 1H), 8.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.15-7.10 (m} 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 5.48-5.42 (m, 2H), 5.01-4.94 (m, 2H)S 3.17-3,05 (m，1H)，2.74-2.66 (m，3H), 2.46-2.28 (m，2H)，1.42-1.32 (d，6H) » 一般程序Q之舉例： 氣化5-氣基-6-異丙氧基於驗酸甲酯之製備
使5-氣基-6-羥基菸鹼酸甲酯（3.86克）溶於約21毫升甲醇 中’並添加約2.1毫升水。將1.74克氫氧化納添加至溶液中。 將混合物加熱至約50°C ’且充分混合，以使所有NaOH溶解， 150283-1 •119· 201120016 及將溶液於相同溫度下攪拌約丨小時。以己烷（2X10毫升）萃 取曱醇水溶液，並使用6N HC1將水層調整至pH 4。然後，藉 由濃縮移除曱醇，且於冰浴中，使用HC1將含水漿液調整至 pH〜1。將所形成之漿液攪拌約30分鐘，接著過濾，及以水 洗滌。使產物藉由在真空下乾燥而進一步純化。產量3 64 克。HPLC 純度 98%，9.404 分鐘。HPLC:(表 1，方法 q) 一般程序R : Mitsunobu偶合至紛 將酚與醇（1-3當量，較佳為約1.1當量）在溶劑譬如或 1，4-二氧陸園（較佳為THF)中之溶液，以膦（1_5當量）譬如三 苯膦或樹脂結合之三笨膦（較佳為樹脂結合之三苯膦），且 視情況以4A分子篩處理，並使混合物冷卻至約〇。〇。逐滴添 加烷基偶氮二羧酸酯（1-2當量，較佳為約u當量）譬如偶氣 二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二·第三 -丁 Sb (較佳為偶氮二叛酸二-第三_ 丁酯）在溶劑譬如thf或 1，4-二氧陸園（較佳為THF)中之溶液，接著，使反應物溫熱 至20-70 C (較佳為室溫）’且攪拌1_24小時（較佳為約18 時）。將反應物過濾，濃縮， 及在石夕膠上藉層析或結晶化作 用而純化。 3_(=·氣基氣基·苯氧基)·環丁炫敌酸第三_丁醋之製備
於室溫下’將2-氯基-4-羥基笨曱腈（5 〇〇克，32 6毫莫耳） 與（ls，3s)-3-羥基環丁烷羧酸第三-丁酯（6 17克，35 8毫莫耳）在 150283-1 -120- 201120016 THF (220毫升）中之溶液，以4-人分子篩（10克）與樹脂結合之 Ph3P (32.6毫升，98毫莫耳）處理約20分鐘，然後冷卻至約 〇°C。逐滴添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯（8.25克，35.8毫莫耳） 在THF (30毫升）中之溶液，同時保持反應溫度低於約4°C。 將反應物在約0°C下攪拌約15分鐘，接著，使其溫熱至室溫， 歷經約18小時。過濾反應物，並將固體以曱醇（3 X 5〇毫升） 沖洗’且濃縮合併之有機溶液。使殘留物於矽膠管柱上， φ 使用10_30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液純化。合併產物溶 離份’及濃縮成透明無色油，其係於靜置時固化，而得 氯基-4-氰基-苯氧基）_環丁烷羧酸第三-丁酯。方法^
Rt= 2.75 分鐘；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.7, 1H)， 7.19 (d5 J = 2.4, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.4,1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 3.11-3.04 (m，1H)，2.69-2.63 (m, 2H)，2.40-2.28 (m，2H)，1.44 (s, 9H)。 般程序S·膦酸酯使用或未使用溴化作用之去除保護 於膦酸酯（0.9-1.2當量，較佳為ι·〇當量）在無水有機溶劑譬 參如DCM或THF (較佳為DCM)中之溶液内’添加溴基三甲基矽 烷（1-20當量，較佳為10當量）。將反應混合物攪拌約厶”小 時（較佳為2-16小時）。使反應混合物在減壓下濃縮。經由此 —般程序所製成之中間⑯與最後化合⑯可視情況使用一或 多種上述純化方法純化。 一般程序S之舉例 實例S.1 3-(4-(3-(3-氣基斗異丙氧基苯基H，2，扣^号二唑冬基）苯 基胺基）丙基騰酸 150283-1 -121 - 201120016
於3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-<今二唑-5-基）苯基胺 基）丙基膦酸二乙酯（表D，#50，0.060克，0.12毫莫耳）在DCM (1.2毫升）中之溶液内，添加溴基三甲基矽烷（〇.15毫升，118 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌約16小時。使反應混 合物在減壓下濃縮。使此物質藉RP-HPLC純化（A = 50 mM醋 酸錢’ B = ACN ; 5-100% B，歷經約30.0分鐘（21.0毫升/分鐘流 率）；21·2 X 250 毫米 Thermo Hyperprep C18 管柱，8 微米粒子）， 後得3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-i，2,4-p号二。坐冬基）苯基胺 差」汚羞廯踱(0.035克，65%) : LC/MS (表1,方法b) Rt= 1.83分 鐘；MS m/z 452 (M+H)+。 一般程序T:苄基性烯烴自酮之製備 將1-3當量氫化鈉（60% ’在礦油中，較佳為1 6當量）在約5 毫升DMSO中之懸浮液，於約80-100。(：（較佳為約8〇〇c )下加熱 約15-30分鐘（較佳為15分鐘）。使混合物在冰浴中冷卻至約 0-5 C，以一份添加氣化（4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_i，2,4_p号 一唑-5-基）节基）三苯基鱗（較佳為1當量），將反應混合物在 室溫下攪拌30分鐘。逐滴添加酮（較佳為丨2當量）在DMS〇 中之/谷液。將反應混合物在約80 C下加熱約12-120小時（較 佳為64小時）。於冷卻下來後，將混合物倒入冰水中，藉由 HC1 (6N)酸化，藉由DCM或醋酸乙酯萃取，將有機層藉由HC1 (IN)與鹽水洗務’以硫酸鎮脫水乾燥，過渡，及濃縮，獲 150283-1 •122· 201120016 得粗產物，使其藉層析進一步純化。 一般程序τ之舉例： 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-«»号二哇_5_基）苯亞甲基） 環丁烷羧酸乙酯之製備 尸+Ph?CI· t
C02Et
於氮氣下’將氫化鈉（0.036克’ 0.900毫莫耳）添加在dmSO
(5.6毫升）中，獲得白色懸浮液。將混合物在約8〇。〇下加熱 約18分鐘。使其冷卻降至室溫，接著’使反應混合物藉由 冰浴冷卻降至約〇_5。(：。以一份添加氣化（4_(3_(3_氣基_4異丙 氧基苯基）-1，2,4-呵二唑-5-基）节基）三苯基鐫(〇·422克，〇.675毫 莫耳），移除冰浴，並添加DMSO (2毫升）。將其在室溫下攪 拌』30分釭，逐滴添加3_酮基環丁院羧酸乙酯克，〇.563 毫莫耳）在DMSO (1.0毫升）中之溶液，歷經約5分鐘。將反應 混合物在約8(TC下加熱約64小時。使混合物冷卻下降，倒 入攪拌之冰冷水（60毫升）中，添加(6N，2〇毫升），藉由 DCM (2x 75毫升）萃取混合物，將合併之DCM層藉由Ηα (IN，40毫升）、水（5〇毫升）、鹽水（3〇毫升）洗滌，以硫酸鎂 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得505毫克橘色油，使其經由 Analogic mfcc 純化（〇% 5 分鐘，〇_勝。，歷經 1〇 分鐘，low%， 瓜、，呈15分鐘，15%，歷經5分鐘，Et0Ac/庚烷；8〇克Redi_Sep® 矽膠管柱），而得J冬異丙我差茗哼二㉝ 5差’茗克严差）環·虎浚鑀乙潑(〇 1〇6克，0 234毫莫耳，41 6〇/〇 產率），為白色固體。LC/MS (表1，方法g) Rt= 2·07分鐘，ιη/ζ 150283-1 -123- 201120016 453.12 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.10 (d，J = 8.41
Hz, 2H), 8.04 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.98 (dd, J == 8.63, 2.12 Hz, 1H), 7.46 (d, J =8.46 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 4.81 (dt, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 3.41-3.22 (m, 3H), 3.17-3.03 (m, 2H), 1.34 (d，J = 6.02 Hz, 6H), 1·20 (t，J = 7.10 Hz，3H)。 一般程序U:苄基性烯烴之還原作用 於高壓燒瓶中，裝填苄基性烯烴（1當量）與鈀/碳（較佳為 0.25當量，在醋酸乙酯中）。將所形成之懸浮液於氫大氣（14 Psi)及環境溫度下攪拌約30-90分鐘（較佳為60分鐘）。使混合 物經過Celite®過濾，並濃縮無色濾液，而得產物。 一般程序U之舉例： 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-l，2,4-<*号二唾-5-基）节基）環丁 烷羧酸乙酯之製備
添加3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-<»号二嗤_5_基）苯亞 曱基）環丁烷羧酸乙酯（0.08克，0.177毫莫耳）與Et0Ac (8 83毫 升）中之10%鈀/碳（0.047克，0.044毫莫耳），以獲得黑色懸浮 液。將反應混合物於氫氣瓶之大氣及室溫下攪拌約1小時。 以醋酸乙醋稀釋反應混合物’並過據，使渡液漠縮，且將 殘留物以本身使用於下一步驟。LC/MS (表1,方法〇 Rt= 2 08 分鐘，m/z 455.14 (M+H)+。 一般程序V:酯之水解作用 150283-1 •124· 201120016
及在真空中濃縮’造成粗產物， 一步純化。 之溶液與鉀/氫氧化 在水中之溶液合併，將混合物 使反應混合物冷卻下降，於氯 i之間作分液處理，將有機層藉 ，造成粗產物，使其藉層析進 一般程序v之舉例： φ ( (3 (3氣基4""異丙氧基苯基)4,2,4-崎二嗤-5-基）节基）環丁 烷羧酸之製備
添加EtOH (5毫升）中之3_(4·(3_(3_氯基_4異丙氧基苯基）_ 1，2,4-呵二唑-5-基）节基）環丁烷羧酸乙酯（〇 〇8克，〇176毫莫 耳），以獲得無色溶液。添加氫氧化鉀（〇 克，1 758毫莫 • 耳）在水（2·5毫升）中之溶液，同時攪拌。將反應混合物在約 100 C下加熱約16小時。使反應混合物冷卻下降，於氣化銨 水溶液（1Μ，40毫升）與EtOAc (2x35毫升）之間作分液處理， 將合併之有機層藉由水(2x3〇毫升）洗滌，濃縮，而得8〇毫克 灰色油’使其藉RP-HPLC純化（A = 50 mM醋酸錄，B = ACN ; 30-100% B，歷經30.0分鐘（21.0毫升/分鐘流率）；21.2 X 250毫 米 Thermo Hyperprep C18 管柱，8 微米粒子），而得 差 -4-異丙氧基苯基）-1，2,4-，号二唑-5-基）苄基）環丁烷羧酸[〇.〇49 克’ 0.112毫莫耳’ 64%產率），為白色固體。LC/MS (表1，方 150283-1 •125· 201120016 法 g) Rt= 3.13 分鐘，m/z427.24 (M+H)+。1HNMR(400]V[Hz,DMSO- d6) δ ppm 8.12-8.03 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.46 (t, J = 8.4, 1H), 7.39 (d, J = 8.9, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.97-2.82 (m5 1H), 2.77 (d, J = 7.5, 1H), 2.70-2.55 (m, OH), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.00-1·83 (m，lH)，1.35 (d，J = 6.0,6H)。 一般程序W:酚之烷基化作用 將酯（1當量）在乙醇/1，4-二氧陸園或曱苯中之溶液與鉀/ 虱氧化納或A& C〇3 (1-10當量，較佳為1〇當量）在水中之溶液 合併’將混合物在約60-100。(：下加熱約16-20小時。使反應混 合物冷卻下來，且可使所形成之粗產物混合物藉由萃取處 理及/或層析而進一步純化。 一般程序W之舉例：5-氣基-6-異丙氟基菸鹼酸甲酯之製備
於氮氣下’將5-氣基-6-羥基菸鹼酸甲酯（8.91克，47.5毫莫 耳）與2-嶼-丙烷(7.12毫升，71_2毫莫耳）在曱苯（202毫升）中合 併’獲得無色溶液。添加碳酸銀（19 65克，71 2毫莫耳），並 將反應物在約6(TC下加熱約4小時。在1:1 EtOAc/庚烷中之 TLC顯示（uv光顯像）反應尚未完成„溫度係降至約5〇。〇，且 將反應物再攪拌約16小時。使反應物冷卻至環境溫度。使 混合物經過布氏漏斗過濾，且以醋酸乙酯通過洗滌。於減 壓下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（12〇克 Redi-Sep管柱）’以5%醋酸乙酯/庚烷溶離，及合併產物溶離 份。於減壓下移除溶劑’以提供5-歲差各異丙真差#鹼鑀f 150283-1 -126· 201120016 鎊（10.539克，45.9毫莫耳，97%產率），為無色油，其係於真 空下固化成白色固體：LC/MS (方法g) Rt= 2.84分鐘；MS m/z : 230.05 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.71 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.20 Hz, 6H) 〇
一般程序W之舉例：5-氣基-6-氘-異丙氧基菸鹼酸甲酯之製備
於室溫下，一起添加5_氣基_6_羥基菸鹼酸曱酯（315克）、 曱苯（70毫升）及氘化碘化異丙烷（4 445克）。接著添加Ag2c〇3 (6.95克）’並將反應混合物在約6〇。〇下加熱約2〇小時。藉過 遽移除固體’且以甲苯（2x20毫升）洗滌。使濾液濃縮至乾涸， 亚以曱醇再溶解，然後每次濃縮（3χ2〇毫升）。HpLC純度98%， 14·031分鐘。HPLC (表丨，方法劬 利用一般程序之表 表A.使用一般程序c、D、e(圖式幻製成之實例 在猜先質下方括弧中之字母係指示藉以製成該腈先質之 一般程序。
150283-1 •127- 201120016 實例 # 腈先質 酸或 氯化酿 產物 名稱 R〆分鐘 (方法） m/z Α.1 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 曱腈(Α) 3-胺基-1-曱基-1Η-吼。坐-5- 羧酸 5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯 基)-1，2,4-» 咢二 唑-5-基)-1-甲基 -1Η_-° 比。坐-3-胺 2.59 (g) 334.10 (M+H)+ Α.2 3-氣基 -4-異丙 氧基-笨 甲腈(Α) 1Η-吲"朵 -5-錄酸 人x/々NH Cl 3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基)-5-(1Η-吲哚-5-基)-1，2,4-p号二唑 1.62(c) 354 (M+H)+ Α.3 (Ε)-5-氣 -Ν1-羥基 -6-異丙 氧基菸 .驗醯亞 胺醯胺 ㈧ 2-甲基 -3-((1 S,4R )-3-酬基 -2-氮雙環 并[2.2.1] 庚-2-基） 苯甲酸(製 備#64, 65, 66, 67) 乂 Cl (lS，4R)-2-(3-(3-(5-氣基-6-異丙 氧基》比啶-3-基)-1,2,4-〇号二 唑-5-基)-2-甲基 苯基)-2·氮雙環 并[2.2.1]庚-3-酮 3.26 (a) 439 (M+H)+ Α.4 3-氣基 -4-異丙 氧基-笨 甲腈(Α) 氣化3-氰 基笨甲醯 N-°n /==\ 人矿 1 Cl 3-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯 基)-[1，2,4]咩二 唑-5-基]-苯甲腈 4.66 (g) h'nmr (DMSO-d) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.67 (m, 1H), 1.42 (d, 6H) 表B.使用一般程序C、D或E、G及Η製成之實例
•128· 150283-1 201120016 實例 # 腈先質 酸或 氣化醯 胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） B.l 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氰基苯 曱醯 四氫 各 -3-羧 酸 0 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙 氧基苯基)-1，2,4-嘮二 。坐-5-基)苄 基)四氫0比 咯-3-羧酸 442.13 (M+H)+ 1.97 (g) B.2 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈） 氣化4-氰基苯 甲醯 3-(第 三-丁 氧羰 基胺 基)四 氫D比 咯-3-羧酸 Cl、 N-0 Λοη 3-胺基-1 -(4-(3-(3-氯 基-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基)苄 基)四氫0比 咯-3-羧酸 457.14 (M+H)+ 1.94 (g) Β·3 4-(4-氟 基六氫 。比°定-1-基)-3-(三 氟甲基） 苯曱腈 氣化4- 氰基苯 曱醯 1·(胺 基甲 基)環 丙烧 羧酸 1-((4-(3-(4-(4-氟基六氫 匕。定-1-基)-3-(三氟甲 基)苯基)-1，2,4』咢二 。坐-5-基)苄 胺基)甲基） 環丙烷羧酸 519.17 (M+H)+ 2.18 (g) Β·4 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4- 氰基苯 甲醯 (S)·四 氫。t匕 咯-3- 羧酸 V 0 (S)-l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨 基H，2,4-哼 二唑-5-基） 苄基)四氫 0比咯-3-羧酸 442.12 (M+H)+ 1.97 (g) Β.5 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氰基苯 甲醯 (R)-四 氫0比 咯-3- 羧酸 ：xy^ (R)-l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨 基)-1，2,4-口咢 二唑-5-基） 苄基)四氫 吡咯-3-羧酸 442.08 (M+H)+ 1.97 (g) Β.6 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氰基苯 曱醯 ⑸-一 氮四 園-2- 羧酸 (S)-l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯 基)-1，2,4-口咢 二唑-5-基） 苄基)一氮 四園-2-羧酸 428.11 (M+H)+ 1.96 (g) •129· 150283-1 201120016 實例 # 腈先質 酸或 氣化醯 胺 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） B.7 4-(4-氟 基六氫 0比。定-1-基)-3-(三 氟曱基） 笨甲腈 氣化4-氰基苯 甲醯 (R)-四 氫0比 咯-3- 羧酸 _ F 乂 N-0 ；r0H 0 (R)_l-(4-(3-(4-(4-氟基 六氫°比。定-1-基)-3-(三氟 甲基)苯基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基)苄 基)四氫0比 咯-3-羧酸 519.10 (M+H)+ 2.10 (g) B.8 4-(4-氟 基六氫 巧匕口定-1 _ 基)-3-(三 氟甲基） 笨曱腈 氯化4-氰基苯 甲醯 ⑶-四 氫吼 咯-3- 羧酸 F 0 (S)-l-(4-(3-(4-(4-氟基 六氫。比。定-1-基)-3-(三氟 甲基)苯基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基)苄 基)四氫0比 咯-3-羧酸 519.09 (M+H)+ 2.10 (g) B.9 4-(4-氟 基六氫 '比。定-1-基)-3-(三 氟甲基） 笨曱腈 氣化4-氰基苯 罗醯 1-胺 基環 丙烧 羧酸 1-(4-(3-(4-(4 -氟i六氫 π比°定-1 -基)-3-(三氟曱 基)笨基)-1，2,4-口号二 唑-5-基)苄 胺基)環丙 烷羧酸 505.08 (M+H)+ 2.21 (g) 實例 # 腈先質 酸或氣 化醢 胺 結構 名稱 m/z ESI (M+H)/ (M-H) Rt分鐘 B.10 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 曱腈 氣化4_ 氰基苯 曱醢 環丙 基甘 胺酸 1-(4-{3-[4 _(4_氣-六 氫吡啶-1-基)-3-三 氟甲基-苯 基]-Π，2,4] σ号二。坐-5-基}-节胺 基)-環丙 烷羧酸 493.1 M+H 1.66 ㈣ 150283-1 130- 201120016 實例 # 腈先質 酸或氯 ^匕醯 胺 結構 名稱 m/z ESI (M+H)/ (M-H) Rt分鐘 B.ll 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4- 氰基苯 甲醯 四氫 °比。各 -3-羧 酸酯 1-(4-{3-[4 -(4-氟-六 鼠0比咬-1 -基)-3-三 氟甲基-苯 基]-[1，2,4] β咢二。坐-5-基}-苄 基)-四氫 °比0各-3-羧酸 519.1 M+H 1.75 ⑽ B.12 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氰基苯 曱醯 四氫 °比0各 -4-甲 基_ 3-羧 酸酯 1-(4-{3-[4 -(4-氟-六 氫°比。定-1-基)-3-三 氟甲基-苯 基]-[1二4] 哼二唑-5-基}-苄 基)-4-甲 基-四氫。比 咯-3-羧酸 533.1 M+H 1.73 (m) B.13 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氰基苯 甲醯 甘胺 酸 (4-{3-[4-(4-氟-六 氫°比。定-1-基)-3-三 氟甲基-笨 基]-[1，2,4] 〇咢二口坐-5-基}-苄胺 基)-醋酸 477.1 M-H 1.71 ⑽ B.14 3_氯基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4- 氰基苯 曱醯 (S)- 四氫 °t匕π各 -2-基-醋酸 [(S)-l-(4-{3-[4-(4-氟-六氫。比 11定-1 -基)-3-三氟曱 基-苯基]-[1，2,4]口咢 二唑-5-基}-苄 基)-四氫 °比。各-2-基]-醋酸 533.1 M+H 1.72 (m) -131 - 150283-1 201120016
酸或氯化醖
一般艮序 D a E
實例 # 腈先質 酸或氣 化醯 胺 結構 名稱 m/z ESI (M+H)/ (M-H) Rt分鐘 B.15 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4-氰基苯 甲醯 (1-胺 基-環 丙基） 甲醇 [1-(4-(3-[4-(4-氟-六氫°比。定 -1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[U，4?咢 二唑-5-基}-节胺 基)-環丙 基]-甲醇 491.1 M+H 1.75 ㈣ B.16 3-氯基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4-氰基苯 甲醯 4,4-二甲 基-四 氫0比 咯- 3-羧 酸8旨 1-(4-{3-[4 -(4-氟-六 氫0比。定-1-基)-3-三 氟甲基-苯 基]-[1，2,4] p咢二口坐-5-基}-苄 基)-4,4-二甲基-四 氫°比洛-3-羧酸 547.1 M+H 1.78 (m) B.18 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4-氰基苯 甲醯 1-胺 基甲 基環 丙醇 1-[(4-{3_ [4-(4-氟-六氫。比°定 小基)-3-三11甲基-苯基]-[1，2,4]口咢 二。坐-5-基}-苄胺 基)-甲基]-環丙醇 491.1 M+H 1.71 ⑽ 表C.使用一般程序C、D或E、I或J及K製成之實例 •132 150283-1 201120016 實例 # 腈先質 酸或氣 化醯 第三- 丁酯 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） C.l 3-氯基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 1H-吲哚 -4-羧酸 4- 漠基 丁酸 第三- 丁酯 乂。 CI 4-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-1，2,4-f号二嗤-5-基)-1Η-吲 哚-1-基） 丁酸 440 (M+H)+ 2.95 (a) C.2 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 1H-吲哚 -4-羧酸 2-氟 彳匕丙 烯酸 第三- 丁酯 Cl ο 3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 基)-1，2,4· B咢二》坐-5-基)-1Η-吲哚-1-基)-2-氟 基丙酸 444 (M+H)+ 2.19 (a) C.3 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 曱腈 1H-吲哚 -4-羧酸 甲基丙 烯酸 第三- 丁酯 Cl ο 3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基 H，2,4-°号二。坐-5-基)-1Η-吲哚-1-基)-2-甲 基丙酸 442 (M+H)+ 2.47 (a) C.4 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 1H-吲哚 -4-羧酸 3-氣基 -2,2-二 曱基丙 酸乙酯 人 Cl ο 3-(4-(3-(3-鼠基-4-異 丙氧基苯 口咢二》坐-5-基)-1Η-吲哚-1-基)-2,2-二 甲基丙酸 454 (M+H)+ 3.11 (a) C.5 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 1H-吲哚 -4-羧酸 丙稀酸 第三· 丁酯 Cl 0 3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基 υ 咢二 〇坐_5_ 基)_1Η-。比0各并 [2,3-b]。比 啶-1-基） 丙酸 427 (M+H)+ 2.84 (a) -133 - 150283-1 201120016 表D.使用一般程序C、D或E及L製成之實例
實 例# 腈先質 氯化醯 胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） D.1 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 鹼腈 氣化4-氟基-2-曱基-笨 甲醯 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 <v 0 (lR,3S)-3-{4-[3-(5-氯基-6-異 丙氧基-0比 啶-3-基)-[1,2,4]^ 二。坐-5-基]-3-甲 基-苯基胺 基}-環戊 烷羧酸 458 (M-H)+ 3.29 (a) D.2 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4-氟苯 甲醯 4-胺基 -3,3-二曱基 丁酸 人 4-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 口咢二。坐-5-基)苯基胺 基)-3,3-二 曱基丁酸 444 (M-H)+ 2.84 D.3 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4- 氟苯 曱醢 4- 胺基 丁酸 入 4-(4-(3-(3-氯基-4-異 丙氧基苯 »咢二。坐-5-基)苯基胺 基)丁酸 416.17 (M+H)+ 2.81 (g) D.4 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-11苯 曱醯 四氫 -3- 羧酸 A 1-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 &)-1,2,4-σ号二。坐-5-基)苯基） 四氫。比0各 -3-羧酸 428.7 (M+H)+ 2.87 (g) 150283-1 -134· 201120016 實 例# 腈先質 氯化醯 月安 結構 名稱 m/z IV分鐘 (方法） D.5 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 鼠化4-氣苯 甲醯 2- (四氫 口比11 各 -3-基） 醋酸 2-(1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基 苯基)-1，2,4-哼二 唑-5-基） 苯基)四氫 °比0各-3-基)醋酸 442.18 (M+H). 3.08 (g) D.6 臭基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4- 氟苯 曱酿 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烧 羧酸 入 OH (lR，3S)-3-(4-(3-(3-溴基-4-異 丙氧基苯 哼二唑-5-基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 486.19 與 488.12 (M+H)+ 3.01 (g) D.7 4-異丙 氧基 -3-(三氟 甲基)笨 甲腈 氯化4-氟苯 曱醯 (1R, 3S)-3-胺 基環 戊烧 羧酸 4 IVO-NH 入 0Η (lR，3S)-3-(4-(3-(4-異丙氧基 -3-(三氟 甲基)笨 基)-1，2,4-哼二唑-5-基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 476.28 (M+H)+ 2.98 (g) D.8 5-氣基 -6-異丙 氧基菸 驗腈 氣化4-氟苯 甲醯 (1R, 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 lNT〇v Λ〇ν O..r〇 Cl 〇rH (lR，3S)-3_ (4-(3-(5-氣基-6-異 丙氧基°比 。定-3-基)· 1，2,4-口咢二 唑-5-基） 苯基胺基） 環戊烷 羧酸 443 (M+H)+ 1.58 (a) D.9 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-Ιι苯 曱醯 (R)- 四氫 °比口各 -3-胺 n-R /=λ 丨 nh2 Cl (R)-l-(4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基） 苯基)四氮 °比0各-3-胺 399 (M+H)+ 1.98 ⑷ -135- 150283-1 201120016 實 例# 腈先質 氯化醯 胺 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） D.10 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4- 氟苯 甲醯 (1R， 2S)- 2-胺 基環 戊烧 羧酸， 鹽酸 Cl (lR,2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 4)-1,2,4-p咢二0坐-5-基)笨基胺 基)環戊烷 羧酸 442 (M+H)+ 2.82 (a) D.11 3-氯基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4- 氟苯 曱醯 (is, 2R)-2- 胺基 環己烷 羧酸， 鹽酸 人 Cl (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異 丙氧基苯 基)-l，2,4-p 号二 。 坐 _5-基)苯基胺 基)環己烷 羧酸 456 (M+H)十 2.94 (a) D.12 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氯化4- 氟苯 甲醯 (S)-l-(3-胺 基四 氫0比 咯-1-基） 乙酮 N-〇vZ=rx 人V ov〇 c, 丫 (S)-l-(3-(4 -(3-(3-氯 基-4-異丙 氧基笨 基)-1，2,4- 口咢二口坐-5- 基)笨基胺 基)四氫0比 洛-1 -基） 乙酮 441 (M+H)+ 2.62 (a) D.13 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氟苯 曱醯 (1R, 2R)-2-胺 基環 己烷 羧酸 N_〇\_ /τ===\ 〇 w 〇 a (lR,2R)-2 -(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基Η Μη咢二唾-5-基)苯基胺 基)環己烷 羧酸 456 (M+H)十 2.88 (a) D.14 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4- 氟苯 甲醯 (1R, 2S)-2-胺 基環 己烷 羧酸 人V 〇 Cl ~ (lR,2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-1,2,4-»咢二口坐-5-基)苯基胺 基)環己烷 羧酸 456 (M+H)+ 2.94 (a) 150283-1 -136· 201120016 實 例# 腈先質 氣化酉t 胺 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） D.15 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氟笨 曱醯 2-胺 基環 己烧 羧酸 N-°v 又。0 人 Cl '~~~’ (lR,2S)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異 丙氧基苯 基)-l，2,4-口号二唾-5-基)笨基胺 基)環己烷 羧酸化合 物與 (lS，2R)-2-(4-(3-(3-風基-4-異 丙氧基苯 基)-1，2,4_ »咢二。全-5-基)苯基胺 基)環己烷 羧酸(1:1) 456 (M+H)+ 2.94 (a) D.16 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氣笨 甲醯 2-胺 基環 己烷 羧酸 Cl 、~~~’ λ0ι/νΜ>^οη Ct 、’ (lR，2R)-2 -(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-1,2,4-〇号二。坐_5· 基)苯基胺 基)環己烷 羧酸化合 物與 (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-1，2,4· α号二。坐-5-基)苯基胺 基)環己烷 羧酸(1:1) 456 (M+H)+ 2.88 (a) D.17 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氟笨 甲醯 (1S， 2R)-2-胺 基環 戊烧 羧酸， 鹽酸， 0.5 H20 人 Cl (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-l，2,4-^ 号二吐 -5-基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 442 (M+H)+ 2.83 (a) -137- 150283-1 201120016 實 例# 腈先質 氣化酿 胺 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） D.18 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4- 氟苯 曱醯 (1S,2S )-2-胺 基環 己烷 羧酸 Cl 、/ (lS,2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 口咢二口坐-5- 基)笨基胺 基)環己烷 羧酸 456 (M+H)+ 2.88 (a) D.19 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4-氟笨 曱醯 ⑸-1-(曱基 績酿 基)四 氫。比0各 -3-胺 Ύ Hf。 (S)-N-(4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧 基笨基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基） 笨基)-1-(曱基磺醯 基)四氫。比 咯-3-胺 477 (M+H)+ 2.78 ⑻ D.20 3-乳基 -4-異丙 氧基笨 曱腈 氣化4-氟苯 曱酿 (S)-2-(3-胺 基四 氫。比 咯-1-基） 醋酸， 三氣 醋酸 n^Q. y=^\ ΛΥ 〇Λ (S)-2-(3-(4 -(3-(3-氣 基-4-異丙 氧基苯 基)-1，2,4- σ咢二口坐-5- 基)笨基胺 基)四氫〇比 ρ各-1-基） 醋酸 457 (M+H)+ 2.15 (a) D.21 3-氯基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 (一般程 序A) 3-漠基 -4-氟苯 甲酸 (1R, 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 O^OH ΝΊ j〇〇r^;N'H (lR，3S)-3-(2-漠基 -4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 &)-l,2,4- 〇咢二口坐_5_ 基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 522 (M+H)+ 3.31 (g) 138 · 150283-1 201120016 實 m 腈先質 氣化醯 胺 結構 名稱 m/z iy分鐘 (方法） D.22 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈(A) 臭基 -3-氤笨 曱酸 (1R, 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 (lR,3S)-3-(2-漠基 -3-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 ^)-1,2,4-哼二唑-5-基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 522 (M+H)+ 3.17 (g) D.23 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 6-氣基 於驗酸 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 °<^〇H 又/ (lR,3S)-3-(5-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 基)-1，2,4-p咢二〇坐-5. 基)°比啶 -2-基胺 基)環戊烷 羧酸 443.17 (M+H)+ 2.61 (g) D.24 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 2-氟基 異菸 驗酸 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 2〇^..〇1 (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 基)-1，2,4_ 哼二唑-5-基)吡啶 -2-基胺 基)環戊烷 羧酸 443.16 (M+H)+ 2.73 (g) D.25 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氟苯 甲醯 (3S)-3 -胺基 -1-曱 基環 戊烧 羧酸 曱酯 0 VA^OH NO. \ / 又/ (3S)-3-(4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧 基苯基)-l，2,4-p 咢二 唑-5-基） 苯基胺 基)-1-甲 基環戊烷 羧酸 456.13 (M+H)+ 3.02， 3.14 (g) 139· 150283-1 201120016 實 例# 腈先質 氯化醢 胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） D.26 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4- 氟苯 甲醯 2- ((1R, 3S)-3-胺 基環 戊基） 醋酸 ^ ό.人 2-((lR，3S) -3-(4-(3-(3 -氣基-4-異丙氧基 笨基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基） 苯基胺基) 環戊基） 醋酸 456.13 (M+H)+ 3.04 (g) D.27 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 曱腈 氯化4-氟苯 曱醯 (3S)-3 -胺基 -1-曱 基環 戊烷 羧酸 曱酯 0 Ί〇η Ν-〇ν () Cl 又/ (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 基)-l,2,4->咢二0坐—5-基)苯基胺 基H-甲 基環戊烷 羧酸 456.13 (M+H)+ 3.02 (g) D.28 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4· 氟笨 甲醯 (3S)-3 -胺基 -1-曱 基環 戊烷 羧酸 甲酯 Ο^ΟΗ (lR,3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 &)-1,2,4-号二。坐-5-基)苯基胺 基H-甲 基環戊烷 羧酸 456.13 (M+H)+ 3.15 (g) D.29 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氯化4-氟苯 甲醯 (3S)-3 -胺基 -1-氟 基環 戊烷 羧酸 曱酯 0 又/ (3S)-3-(4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基） 苯基胺 基H-氟 基環戊烷 羧酸 460.11 (M+H)+ 2.29 (g) 150283-1 140- 201120016
實 m 腈先質 氯化醯 胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） D.30 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氟苯 甲醯 (3S)-3-胺 基-1 - 經基 環戊 羧酸 甲酯 又V ^ 0 (3S)-3-(4-(3-(3'氮基 -4-異丙氧 基笨基)-1，2,4-咢二 唑-5-基） 苯基胺 基)-1-經 基環戊 羧酸 458.09 (M+H)+ 2.35, 2.39 (g) D.31 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氯化2-氯基-4- IL苯 甲醯 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 Λ- 0Η (lR，3S)-3-(3-氣基 -4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-1，2,4-哼二唑-5-基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 476.14 (M+H)+ 3.13 (g) D.32 3-漠基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 2-氯基 -4-氟苯 甲酸 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烧 羧酸 OH (lR，3S)-3-(4-(3-(3->臭基-4-異 丙氧基苯 ^)-1,2,4-11号二唑-5-基)-3-氯苯基胺 基)環戊烷 羧酸 522.14 (M+H)+ 3.17 (g) D.33 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 2-漢基 -4-氟笨 甲酸 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊炫· 羧酸 OH (lR，3S)-3-(3-溴基 -4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 口号二口坐-5- 基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 522.14 (M+H)+ 2.88 (h) 150283-1 141 - 201120016 實 例# 腈先質 氣化醯 胺 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） D.34 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氯化4- 氟基 -3-(三氟 曱基)苯 曱醯 (1R, 3S)· 3-胺 基環 戊烷 羧酸 OH (lR,3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 ^)-1,2,4-呤二唑-5-基)-2-(三 氟甲基)苯 基胺基)環 戊烷羧酸 508.13 (M-H)· 3.35 (g) D.35 4-苯基 -5-(三氟 甲基)噻 吩-2-曱 腈(製備 #82) 氣化4_ 氟-苯 甲醯 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 Ο 0Η (lR,3S)-3-(4-(3-(4-本基-5· (三氟曱 基)。塞吩 -2-基)-1，2,4-哼二 。坐-5-4) 苯基胺基) 環戊烧 羧酸 500.13 (M+H)+ 3.22 (g) D.36 (laS, 5aR)- U，2-三 甲基-1,1a,5,5a -四氮-3-硫-環丙 并[a]雙 伍園-4-甲腈(製 備 #83) 氣化4_ 氟-苯 甲醯 (1R， 3S)· 3-胺 基環 戊烷 羧酸 丨 ΟΗ (S)-3-{4-[3-((laS, 5aR)-l,l,2 -三甲基 -1,1a,5,5a-四氫-3-硫 -環丙并 [a]雙伍園 -4-基)-[1，2,4]口咢 二唑-5-基]-苯基 胺基}-環 戊烷羧酸 450.15 (M+H)+ 3.31 (g) D.37 5-氣基 -6-異丙 氧基菸 鹼腈(製 備 #85) 4-氟基 -3-甲基 苯曱酸 (1R, 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 ΟΗ (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異 丙氧基。比 啶-3-基)-1，2,4-哼二 唑-5-基)-2-甲基苯 基胺基)環 戊烷羧酸 457.09, 459.09 (M+H)+ 3.39 (g) -142- 150283-1 201120016
實 例# 腈先質 氣化醯 胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） D.38 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氟基 -2-(三氟 甲基)苯 曱醯 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 O-^OH (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-l,2,4-^咢二。坐-5-基)-3-(三 氟甲基)苯 基胺基)環 戊烷羧酸 510 (M+H)+ 3.02 (g) D.39 (Z)-5-氯 -Ν'-羥基 -6-異丙 氧基菸 驗輸亞 胺醯胺 氣化4-氤基 -2-(三氟 甲基)苯 甲醯 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烧 羧酸 <V〇h 乂 (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異 丙氧基17比 11 定-3-基)-1又4』咢二 唑-5-基)-3-(三氟曱 基)苯基胺 基)環戊烷 羧酸 511 (M+H)+ 3.16 (g) D.40 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4_ 氟基-2-甲基苯 甲醯 (1R， 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 O-V^OH Ν-°ν)==\ Ο (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 口咢二〇坐_5_ 基)-3-甲 基苯基胺 基)環戊烷 羧酸 456 (M+H)+ 3.05 (g) D.41 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4_ 氟基-3-曱基笨 曱醯 (1R, 3S)-3-胺 基環 戊烷 羧酸 〇<^ΟΗ (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 ^)-1,2,4-ρ咢二〇坐-5-基)-2-曱 基笨基胺 基)環戊烷 羧酸 456 (M+H)+ 3.12 (g) 150283-1 143- 201120016 實 例# 腈先質 氣化醯 胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） D.42 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氟苯 曱酿 4-胺 基-2- 甲基 丁酸 (製備 #79- 81) 4-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 4-)-1,2,4- 口咢二口坐-5- 基)苯基胺 基)-2-曱 基丁酸 430 (M+H)+ 2.91 (g) D.43 3-氯基 -4-異丙 氧基苯 甲腈 氣化4-氟苯 曱醯 甘胺 酸第 三-丁 酯鹽 酸鹽 乂ϊ/Ά 丫丫 2-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基 M，2,4-»咢二〇坐-5-基)笨基胺 基)醋酸第 三-丁酯 444 (M+H)+ 2.98 (j) D.44 3-氣基 -4-異丙 氧基苯 曱腈 氣化4-氟苯 甲醯 β- 丙胺 酸第 三-丁 酯鹽 酸鹽 3-(4-(3-(3-氯基-4-異 丙氧基笨 基Η’2,4-»咢二。坐-5-基)苯基胺 基)丙酸第 三-丁酯 458 (M+H)+ 3.20 ⑴ D.45 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 氣化4-氟笨 甲醯 (3-胺基-丙基)-膦酸 二乙 基酯 N-°^V=\ / 0 (3-{4-[3-(3-氯基-4-異丙氣基-苯基)-[1,2,4] 二唑-5-基]-苯基 胺基}•丙 基)-膦酸 二乙基醋 508 (M+H)+ 3.03 (b) D.45 3-氯基 -4-異丙 氧基笨 曱腈 氣化4- 氟苯 甲醯 (3- 胺基-丙基)-膦酸 二乙 基酯 L 厂QP α^ΛΝΚ>Μ (3-{4-[3-(3-氯基-4-異丙氧基-苯基)-[1,2,4] 二唑-5-基]-笨基 胺基}-丙 基)-膦酸 二乙基醋 508 (M+H)+ 3.03 (b) 150283-1 144- 201120016 表E.使用一般程序R、Κ、D及V製成之實例
OH 丨丨 HO
O OtBu (CH2)n O-R 一般程序 r
oW (CH2)n O-R
一般程序K
OtBu
HO
(CH2)n O-R R2 ΝΗ, r1—(\ Ν-ΟΗ
(CH2)n O-R R2 "
(CH2)n OH V
一般程序D -般程序V R…〇· 實例 # 腈先質 酚 醇 結構 名稱 m/z iV分鐘 (方法） E.l 3-氣基 -4-異丙 氧基笨 甲腈 4-羥基 苯曱酸 苄酯 3-羥 基-環 丁烷 羧酸 第三- 丁酯 3-{4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基)-[1，2,4]»咢 二。坐-5-基]-苯氧 基}-環丁 烷羧酸 429.0 (M+H)+ 2.63 (a) 表F·使用一般程序R、C、D及K製成之實例
OH
HO CN
(CH2)n O-R
-般程序R
NC
/ (CH2)n O-R R2
-般程序C H,N> AT/ (CH2)n O-R、R2
(CH2)n O-R
R…〇· 一般程序D -般程序K (CH2)n OH R2 實例# 苯甲腈 醇 結構 名稱 m/z IV分鐘 (方法） F.1 2-氣基 -4-經基-笨曱腈 3-經基-環 丁烷羧酸 第三-丁酯 CI 「I入。H Λ〇ί^Η>〇 Cl 3-{3-氯基 -4-[5-(5-氣 基-6-異丙氧 基比。定-3-基)-[1,2,4] 号二峻-3-基]-苯氧 基}-環丁烷 羧酸 464 (M+H)+ 2.72 (a) 150283-1 -145 - 201120016 實例# 苯甲腈 醇 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） F.2 2-氣基 -4-經基-苯甲腈 4-羥基-環 己烷羧酸 第三-丁酯 人^>。少 CI 4-{3-氯基 -4-[5-(5-氯基 -6-異丙氧基-。比。定-3-基)_ [1,2,4]噚二唑 -3-基]-苯氧 基}-環己烷 羧酸 490 (M+H) 2.83 (a) 表GL使用一般程序C、D或E、L及K製成之實例
實例 # 腈先質 氣化醢 醇 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） G.1 5-氣基 -6-異丙 氧基-於 驗猜 氣化2-氣基-4-氟-笨 曱醯 3-經基-環丁烷 羧酸第 三-丁酯 CI .-^ΌΗ 人 CI 3-{3-氣基 -4-[3-(5-氣基-6-異 丙氧基-。比 啶-3-基)_ [1，2,4]哼 二唑-5-基]-笨氧 基}-環丁 烷羧酸 464 (M-H)+ 2.99 (a) G.2 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗腈 氣化2-氣基-4-氟-苯 甲醯 3-羥基-環丁烷 羧酸第 三-丁酯 Cl >^0Η 人^办。 〇 3-{3-氣基 -4-[3-(5-氣基-6-異 丙氧基比 11 定-3-基)-[1,2,4]^ 二唑-5-基]-苯氧 基}-環丁 烷羧酸 464 (M-H)+ 2.99 (a) 150283-1 -146- 201120016 表Η.使用一般程序P、C、D及K或Q製成之實例
F CN
(CH2)n O-R
一般程序P
NC
一般程序C
一般程序K
R ^O* (CH2)n OH R2 實例 # 苯甲腈 羧酸 醇或胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） H.l 2-氣基 -4-氟-苯 甲腈 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 3-羥基-環丁烷 羧酸 乙酯 CI 「I入0Η CI 3-{3-氣基 -4-[5-(5-氣 基-6-異丙 氧基-。比啶 -3-基)-[1，2,4]。号二 唑-3-基]-苯氧基l· 環丁烷羧 酸苯氧 基}-環丁 烷羧酸 464 (M+H)+ 2.86 (a) H.2 2-氯基 -4-經基-苯曱腈 3-氣基 -4-異丙 氧基-笨 甲酸 (lr,4r)-4-羥基 環己烷 羧酸第 三-丁酯 ci 弘。Η 人 Cl (lr，4r)-4-(3-氣基 -4-(5-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 基)-l,2,4-I^咢二0坐-3-基)苯氧 基)環己 烷羧酸 491 (M+H) 2.97 (b) H.3 3,4-二 氟笨曱 腈 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 (lr,4r)-4-羥基 環己烷 羧酸第 三-丁酯 %0H v/崎。P Cl (lr，4r)-4-(4-(5-(5-氣基-6-異 丙氧基。比 啶-3-基)-1，2,4-口咢 二唑-3-基)-2-氟 基笨氧 基)環己 烷羧酸 476 (M+H) 2.81 (b) 150283-2 -147- 201120016 實例 # 笨甲腈 羧酸 醇或胺 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） H.4 3,4-二 氟苯曱 腈 5·氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 (ls，4s)-4-羥基 環己烧 羧酸第 三-丁酯 Cl (ls，4s)-4-(4-(5-(5-氣基-6-異 丙氧基。比 0定-3-基)_ 1，2,4-口咢 二。坐-3-基)-2-氟 基苯氧 基)環己 烷羧酸 476 (M+H) 2.80 (b) Η·5 4-敗基 苯曱腈 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 鹼酸 (lr,4r)-4-羥基 環己烷 羧酸第 三-丁酯 V〇H Cl (lr，4r)-4-(4-(5-(5-氣基-6-異 丙氧基。比 啶-3-基)-1,2,4-f 二唑-3-基)苯氧 基)環己 烷羧酸 458 (M+H) 2.78 (b) Η.6 4-敗基 苯曱腈 5-氣基 -6-異丙 氧基_菸 驗酸 (1R.3S)-3-胺基- 環戊烷 羧酸 Ο^ΟΗ Cl (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異 丙氧基。比 啶-3-基)-1，2,4-口咢 二唑-3-基)笨基 胺基)環 戊烷羧酸 443 (M+H) 2.81 (b) Η.7 4-敗基 苯曱腈 註Η 5-氯基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 (1R，3S)-3-胺基-環戊烷 羧酸 ΟγΟΗ ?-Vy=< ^ 丄”了S^V/'NH Cl (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異 丙氧基0比 啶-3-基)-1，2,4-口咢 二唑-3-基)-2-甲 基苯基胺 基)環戊 烷羧酸 457 (M+H) 2.94 (b) 148- 150283-2 201120016 實例 # 苯甲腈 羧酸 醇或胺 結構 名稱 m/z 分鐘 (方法） H.8 4-氟基 苯曱腈 註Η 3-氣基 -4-異丙 氧基-笨 甲酸 (1R，3S)-3-胺基- 環戊烷 羧酸 〇<^〇Η Cl (lR,3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異 丙氧基苯 °号二。坐-3-基)-2-甲 基苯基胺 基)環戊 烷羧酸 457 (M+H) 2.87 ⑻
註丑.*參閱關於苯曱腈中間物修正之其他實例段落之製備 表I.使用一般程序C、D或E、P、K、R及K或Q製成之實例
一般程序R
(CH2)n 實例 # 腈先 質 酸 醇 結構 名稱 m/z IV分鐘 (方法） 1.1 4- 氟基 -2-氣 基笨 甲腈 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 鹼酸 4-羥 基-環 己院 羧酸 乙酯 人一。士 01 4-{3-氣基 -4-[5-(5-氣 基-6-異丙氧 基-。比。定-3-基)-[1，2,4] 噚二唑-3-基]-苯氧 基}-環己烷 羧酸 492 (M-H)+ 3.26 + 3.31 (a) 註F 1.2 4- 氟基 -2-氣 基苯 甲腈 5-氣基 •6-異丙 氧基-菸 驗酸 3-經 基-環 戊烷 羧酸 乙酯 CI 3-{3-氣基 斗[5-(5-氣 基-6-異丙氧 基比咬-3-基)-[1，2,4] »咢二。坐-3-基]-笨氧 基}-環戊烷 羧酸 478 (M-H)+ 3.18 + 3.25 (a) 註F· 150283-2 •149- 201120016 先 腈 ^1I實
質I 醇 結構
3 L ，基氣苯腈 4氣-2基甲 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 3-羥 基-環 己烧 羧酸 乙酯
名稱 3-{3-氣基 -4-[5-(5-氣 基-6-異丙氧 基定-3-基 HU，4] °咢二。坐-3-基]-苯氧 基}-環己烷 羧酸 m/z R/分鐘 (方法） 478 (M-H)+ 3.31 + 3.38 (a) 註F. •4 .基氣笨腈 4a-2-基曱 4_羥 5-氣基 基-環 -6-異丙 己烧 氧基，終 羧酸 驗酸 第三- 丁酯
4-{3-氣基 -4-[5-(5-氣 基-6-異丙氧 基-0比0定-3-基)-[】，2,4] p号二峻-3-基]-笨氧 基環己烷 羧酸 492 (M-H)4 3.12 ⑷ _ 4 基i笨腈 a-2-基曱 5 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 3-經 基-環 戊烷 羧酸 乙酯
(lR，3R)-3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基 -6-異丙氧基 -π比0定-3-基)-[1，2,4]崎二 唑-3-基]-苯 氧基}-環戊 烷羧酸 478 (Μ-Η)+
2.78(a) 註G 基氣笨腈 4氟-2-基甲 6 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 3-羥 基-環 戊烧 羧酸 乙酯
(lR，3S)-3-{3-亂基-4-[5-(5-氣基 -6-異丙氧基 比啶-3-基)-[】，2,4]哼二 唑-3-基]-苯 氧基}-環戊 烷羧酸 478 (M-H)4
2.74(a) 註G ，基氯苯腈 4氟·2-基甲 •7 5-氣基 -6-異丙 氧基-菸 驗酸 3-經 基-環 戊烷 羧酸 乙酯
(lS，3S)-3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基 -6-異丙氧基 比。定-3-基)-[1，2,4]哼二 。坐-3-基]-苯 氧基}-環戊 烷羧酸 478 (M-H)4
2.78(a) 註G 150283-2 -150- 201120016
實例 # 1.8 1.9 腈先 質 酸 4- 氟基 -2-氣 基笨 甲腈 5-氣基 •6-異丙 氧基-終 鹼酸 2-氣 基-4- 1-笨 甲腈 5-氣基 -6-氘異 丙氡基-於驗酸 3-羥 基-環 丁烷 羧酸 第三- 丁酯 註F :異構物之混合物 醇 3-羥 基-環 戊烷 羧酸 乙酷 結構 —1 名稱 m/z 分鐘 (方法） Cl ———----- (lS，3R)-3-(3-氣基·4-[5-(5·氣基 -6-異丙氡基 比啶-3-基)-[1’2,4]口号二 唑-3-基]-笨 氧基}-環戊 烷羧酸 478 2.74 (a) 言主G 3-{3-氣基 -4_[5-(5-氣 基-6-乱-異 丙氧基-0tt 啶-3-基)-[1，2,4]»号二 唑-3-基]-笨 氧基}-環丁 烷羧酸笨氧 基}-環丁烷 羧酸 - 21.717 分鐘， 98.8% 與 21.138 分鐘， 1.19% (r) 註G : 4種異構物之粗製混人 表必〇物係使用兩種正交製備型層析
方法刀離方法A ·恒定組成溶離，使用庚烷中之〇12%三 氣醋酸（溶劑B)與莫丙醇（溶劑A)，其比例為·溶劑a : 8〇% 溶劑B，於DaicelADH管柱（20x250毫米）上，歷經165分鐘， 以UV (280毫微米）監測。方法B :梯度溶離，使用庚烷中之 0.12%二氟醋酸（溶劑b)與ι:ι/乙醇：甲醇（溶劑A)，2〇_6〇0/〇溶 劑A ’於Daicel ADH管柱（2〇 X 250毫米）上，歷經19.5分鐘，以 UV (280毫微米）監測。 表J.使用一般程序C、D或E、I或J及Q製成之實例
nh2oh 一‘般程序C
酸或氣化趄
一般程序 D或E
150283-2 -151 - 201120016
酯 結構 m/z 例 實 先 質 基異氧苯腈 氯-4-丙基甲 11 3- 基j氧苯猜 氯-4-丙基甲 酸或氣 化醯 氣化 4-氟苯 甲醯 氣化 4-氟苯 曱醯 2-溴基 醋酸 乙酯 3-溴基 丙酸 乙酯
名稱 2-(6-(3-(3 _氣基-4-異丙氧基 笨基)-1,2,4-f 二唑-5-基)-3,4-二氫喹啉 -1(2H)-基)醋酸 3-(6-(3-(3 -氯基-4-異丙氧基 苯基)-1，2,4』号 二。坐-5-基)-3,4-二氫喹琳 -1(2H)-基)丙酸 R/分鐘 (方法） 428 (M+H)+ 443 (M+H)+ 2.55 (a) 2.78 ⑻ 表K使用製備#61、62及63製成之實例 在酚先質下方括弧中之字母係指示藉以製成該酚先質之 一般程序。
一般拉序Μ7 Ν 一
%〇η 一般枉序 Μ8 與 Μ9 實例 # 酚先質 烧基函 化物 產物 名稱 R〆分鐘 (方法） m/z M.1 3-(3-(3-氣基 -4-異丙氧基 苯基)-1，2,4-咩二 唑-5-基)-2-曱基酚 (A, C, E) (E)-4- >臭基丁 -2-烯酸 乙酯 (Ε)-4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯 基)-1，2,4-口咢 二唑-5-基)-2-甲基苯氧 基)丁-2-烯酸 3.05 (g) 429 (M+H)+ 150283-2 -152- 201120016 實例 # 酚先質 烷基鹵 化物 產物 名稱 R〆分鐘 (方法） m/z M.2 3-(3-(3-氣基 -4-異丙氧基 苯基)-1,2,4-f^ 唑-5-基)-2-曱基酚 (A, C, E) (E)-4-溴基丁 -2-烯酸 乙酯 4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙 氧基笨基)-1，2,4· 口咢二 唑-5-基)-2-曱基苯氧 基)丁酸 3.08 (g) 431 (M+H)+ M.3 3-(3-(3-氣基 -4-異丙氧基 笨基)-1，2,4-口号二 唑-5-基)-2-曱基酚 (A, C, E) (E)-4-溴基丁 -2-烯酸 乙酯 4-(3-(3-(3-亂基-4-異丙 氧基笨基)-1，2,4-口咢二 唑-5-基)-4-曱基苯氧 基)丁酸 3.11(g) 431 (M+H)+
表L.使用一般程序C與D或E製成之實例
實例 # 羧酸先質 腈 結構 名稱 m/z R/分鐘 (方法） L.l 3-氣基-4-異 丙氧基苯甲 酸羧酸酯 (1R.3S)-曱基3-(4-氰基苯基 胺基)環戊 烷(程序 #40與41) ^^Ν6.γ〇 〇Η (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯 基)_1，2,4』咢二 唑-3-基)笨基 胺基)環戊烷 羧酸 442.27 (M+H)+ 2.94 (g) 表M.使用一般程序S製成之實例 膦酸酯 產物 實例# Rt分鐘 (表2,方法） m/z ESI+ (M+H)+ 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨 基)-1,2,4-哼二唑-5-基)苄胺 基)丙基膦酸二乙酯(在表B登 錄號17中製成） χχ/Ά', ,Ρ-ΟΗ M.l 1.85(b) 466 (lS，3R)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異 丙氧基笨基)-1,2,4-哼二。坐-5-基)苯基胺基)環戊基膦酸二乙 S旨(製備#68) λ^νΚ>ν'η M.2 2.01 (b) 478 (lR，3R)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基)-1,2,4-噚二唑-5-基)笨基胺基)環戊基膦酸二乙 S旨(製備#68) Χχ/νΗ>νη M.3 1.97(b) 478 150283-2 -153- 201120016 膦酸酯 產物 實例# Rt分鐘 (表2,方法） m/z ESI+ (M+H)+ (lR，3R)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基)-1,2,4-哼二唑-5-基)苯基胺基)環戊基膦酸二乙 酯(製備#68) Μ.4 2.18(b) 556 (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基)-1，2,4』号二。坐-5-基)苯基胺基)環戊基膦酸二乙 酯(製備#68) 乂°Η Μ.5 1.96 (b) 478 (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨基)-1，2,4-崎二唑-5-基)苯基胺基)環戊基膦酸二乙 酯(製備#68) 乂χ^Ίνη °Η Μ.6 2.16(b) 556 (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基)-1，2,4-哼二唑-5-基)笨基胺基)環戊基膦酸二乙 酯(製備#68) pH N-Vy=\ Ρ.气0Η λ^ΝΚ>Νη Μ.7 1.97(b) 478 表N.使用一般程序Τ、U及V製成之實例
—般程序U H2, Pd/C EtOAc, 1 小時
實例 # 腈先質 酸或氯 化醯 酮 結構 名稱 m/z R〆分鐘 (方法） 3-氣基 氣化 3-酮基 αΎΎ 3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 N.l -4-異丙 4-(氣基 環丁烷 基)-1，2,4- 427.24 3.13 氧基笨 甲腈 曱基)笨 曱醯 羧酸乙 酯 人 HO 呤二唑-5-基)苄基） 環丁烷 羧酸 (M+H)+ (g) 150283-2 -154- 201120016 實例 # 腈先質 酸或氣 化酿 酮 結構 名稱 m/z Rt/分鐘 (方法） N.2 3-氯基 -4-異丙 氣化 4-(氣基 3-鋼基 環戊烷 3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基笨 基)-1，2,4_ 441.11 3.32 氧基笨 曱腈 曱基)苯 曱醯 羧酸 乙酯 OH 17号二。坐-5-基)节基） 環戊烷 羧酸 (M+H)+ (g) 表p :下列經氘化之化合物可由熟諳此藝者製成： 實例# 腈先質 酸或氯 化醯 胺 結構 名稱 P.1 3-氣基-4_ 異丙氧基笨 甲腈 氣化4-氰基苯 甲醯 四氫D比口各 -3-羧酸 人 ^ 0 氘-1-(4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧基苯 基)-1，2,4-» 号二唑-5-基)苄基)四氫。比0各 -3-羧酸 P.2 5-氯基-6-異 丙氧基-菸 驗腈 氣化4-氟基-2-曱基-苯 曱醯 (lR，3S)-3-胺基環戊 烷羧酸 jH -(lR，3S)-3-{4-[3-(5-氯基-6-異丙氧基· 0比0定-3-基)-[1，2,4] 口咢二唑-5-基]-3-曱基-苯基胺 基環戊烷羧酸 P‘3 3-氣基-4- 異丙氧基笨 甲腈 4-經基 苯曱酸 苄酷 3-經基-環 丁烷羧酸 第三-丁酯 ^W〇H υ D 氘-3-{4-[3-(3-氣基 -4-異丙氧基-笨 基)-[1，2,4]-号二唑 -5-基]-苯氧基}-環 丁烷羧酸 P.4 3-氣基-4-異丙氧基苯 曱腈 氣化 4-(氣基 甲基)苯 曱醯 3-酮基環 丁烷羧酸 乙酯 人 HO 乱-3-(4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧基苯基)-1，2,4-"号二唑-5-基） 苄基)環丁烷羧酸
其他實例之製備 製備#1 : 3-氣基-4-異丙氧基·苯甲酸之製備
於圓底燒瓶中，添加三苯膦（62克，0.263莫耳）、3-氣基-4-羥基-苯甲酸甲酯（10克，0.0535莫耳）及無水THF (500毫升）。 -155- 150283-2 201120016 將混合物於氮氣下短暫地攪拌，然後添加DBAD (19 75克， 0.0858莫耳）。將混合物攪拌數分鐘，接著添加無水異丙醇 (5.125毫升，0A67莫耳）^將反應混合物在室溫及氮大氣下 攪拌約3小時後，添加DBAD (19.75克，〇 〇858莫耳）與無水異 丙醇（5.125毫升，0.067莫耳），並將混合物在室溫下留置攪 拌過夜。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶於最少量之醋酸 乙酯中。添加庚烷，且藉過濾移除沉澱物。將濾液帶來甲 醇中。添加水，直到溶液為混濁止。濾出沉澱物。再重複 曱醇/水沉澱作用程序兩次。使濾液溶於THF (2〇〇毫升）與5M NaOH (200毫升）中。將混合物在室溫下攪拌過夜。於減壓下 移除有機溶劑。以醋酸乙酯萃取水層三次。以2M HC1使水 層進一步酸化至pH 1-2。然後，將混濁懸浮液以醋酸乙酯萃 取三次。合併有機層，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮至乾涸， 而得歲J冬異丙真差_茗f鑀(8·4克，714%)，為白色固體。 LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 2·42 分鐘，_ (Μ_Η^213 ;】η NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) <5 12.95 (s, 1H), 7.87 (m5 2H), 7.25 (d, 1H), 4.79 (m3 1H), 1-32 (d, 6H) 製備#2. 4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-”号二唾_5_基）苯甲腈
於氮軋下，使3-氯-N-經基-4-異丙氧基苯并醢亞胺醯胺（川 克’ 43.7毫莫耳）溶於DMF(219毫升）中。將混合物在約丨丨叱 下加熱約10分鐘。逐滴添加已溶於DMF (3〇毫升）中之氣化4_ 150283-2 -156- 201120016
氰基苯曱醯（7.24克，43.7毫莫耳）之溶液，歷經約2〇分鐘， 並將反應物在約110°C下加熱約4小時，直到LC/MS顯示反應 已完成為止。使反應物於冰浴中冷卻，且倒入經迅速授掉 之水（1000毫升）中。將所形成之白色沉澱物藉真空過遽收 集’並以水洗務。使沉澱物溶於二氯甲烧中，且以1N ， 接著以鹽水洗滌。使二氣甲烷以硫酸鈉脫水乾燥，過淚， 及蒸發。將庚烷與DCM添加至殘留物中，並將混合物加熱， 直到已煮沸出DCM為止，然後使混合物冷卻。固體並未溶 於熱庚烷中。藉真空過濾收集所形成之固體，且以庚烧洗 務’以提供（(3-(3-農基-4-異而真基表羞二嗟基）表 严廣(12.568克’37.0毫莫耳’85%產率）’為黃褐色固體：[(3/]\/18 (表 1,方法 a) Rt= 4.58 分鐘；MS m/z : 340.20 (M+H)+。 製備#3: 4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-ΐ，2,4~»号二嗤-5-基）苯甲搭
於氮氣下，使4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η，2,4_Β号二峻_5_ 基）笨曱腈（10克，29.4毫莫耳）溶於二氣曱烷（535毫升）中。 度量内部溫度’使反應物在乾冰/ACN浴中冷卻至約_4〇°c。 逐滴添加Dibal-H之溶液（58.9毫升，58.9毫莫耳），並將反應 物攪拌約30分鐘’然後，以曱醇使反應淬滅。將混合物搜 拌，直到氣泡消退為止。接著，使混合物溫熱至室溫，且 與10% Rochelle氏鹽溶液一起迅速地攪拌。將已分離之液層 以DCM (3 X 100毫升）萃取。將合併之萃液與約1〇〇毫升1N hci 150283-2 -157- 201120016 一起迅速地攪拌，及溶液從橘色轉變成無色。TLC顯示混 合物已清晰達到只有一個光點，伴隨著若干基線物質。分 離液層，並以DCM (2x100毫升）萃取水層。將合併之有機萃 液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸， 而得灰白色固體。將固體與庚烷一起攪拌，且經由吸量管 小心地移除溶劑。使固體在真空下乾燥，而得歲差砵 異丙氧基苯基)-1,2,4-呤二唑-5-基）苯甲醛(^\5先，26：1毫莫耳， 91%產率），為白色固體：LC/MS (表〗，方法a)Rt=459分鐘； MS m/z : 343.26, 345.18 (M+H)+。 實例#1.1_(4_(3_(3_氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-吟二唑_5-基）节 基）一氮四園-3-羧酸
使一氮四圜-3-羧酸（3·72克，36.8毫莫耳）（Synchem)溶於醋酸 (16.03毫升，280毫莫耳）與曱醇（2毫升）中。將其添加至4_(3_(3_ 氯基-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-噚二唑_5_基）苯甲醛（12克，％ 〇毫 莫耳）在MeOH (600毫升）中之經攪拌懸浮液内。將反應物攪 拌約18小時。添加氰基硼氫化鈉（5 5〇克，88毫莫耳），並將 反應物攪拌約4小時。使反應物以冰浴冷卻，且藉真空過濾 收集沉澱物，及以冰冷甲醇，接著以醚洗滌。TLc顯示不 純物仍然存在。使粗製固體溶於1:1 Et〇Ac/(6.3:1 eHa3/Me()H/ nH4〇h)中，伴隨著少量額外添mNH4〇h。於矽膠上在ι:ι EtOAc (6:3:1 CHCVMeOH/Ni^OH)之混合物中層析，增加至所 150283-2 -158- 201120016 有6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4〇H，溶離產物。使溶離份蒸發至乾 /固，而得無色薄膜/油。使混合物溶於甲醇中，並蒸發至乾 涸。使殘留物再懸浮於最少量之曱醇中，添加水，並將混 合物過濾，以水，然後以醚洗滌。使殘留物在真空及環境 /m度下’接著在真空及約6〇。〇下乾燥，以移除微量甲醇， 而知1-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基号二峻基）节基) 一扇四屬M-浚鑀(8.3克，19.40毫莫耳，55.4%產率），為白色 φ 固體：LC/MS(表 I 方法幻&=2.94 分鐘；MSm/z: 428.31，43〇·27 (M+H)+;熔點 194.8-195.9t： ; WNMRGOOMHz’DMSO-d) 5 PPm8.12 (d, J = 8.34 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.67, 2.15 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.02 Hz, 6H)。 製備#4 : 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-5_(4_氟苯基)_1,2,4_巧二唑 之製備
將（Z)-3-氣-Ν’-經基-4-異丙氧基苯并酿亞胺醯胺（2.〇克，8.75 毫莫耳）、氣化4-氟苯曱醯(2.1克，13.12毫莫耳）及吡啶（12毫 升）裝填至裝有攪拌棒之20毫升微波小玻瓶中。將容器密 封，並將反應物加熱至約200。(：，且冷卻約25分鐘。將混合 物使用正相層析純化，而得淡褐色固體。藉LC/MS分析顯示 其為3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(4-氟苯基）-1，2,4-呤二唑、2-氯基-4-(5-(4-氟苯基）-1,2,4-噚二唑-3-基）酚及4-氟苯曱酸之 150283-2 •159- 201120016 35:30:21混合物。將混合物使用正相層析純化第二次，而得 5種溶離份。合併溶離份丨、2及3，及蒸發至乾涸，而得 氣基-4-異丙氧基苯基)-5-(4-氟苯基wap号二唑的^隻莫^， 14%)，為白色固體。LC/MS (表1，方法a) Rt= 2.85分鐘，Μ 333 1〇 (M-H)+ 製備#5 · 3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_ι，2,4_«»号二唾_5 基）苯甲腈之製備
於裝有攪拌棒且裝填2-氣基-4-氰苯曱酸(3,〇克，16 52毫莫 耳）之250毫升圓底燒瓶中，添加無水〇(：14 (8〇毫升）與^^^ (0.064毫升，〇·826毫莫耳）。然後慢慢添加氯化草醯（8 26毫升， 16.52毫莫耳）（在DCM中之2Μ溶液），並將混合物於氮氣及 環境溫度下攪拌。在添加氣化草醯時，氣體釋出開始，且 懸浮之㈣開始溶解^2_3小時後，反應物變成半透明。 使混合物在真空中濃縮。使所形成之粗製物質溶於吡啶⑼ 毫升）中。於其中添加（2)_3_氣_N，•經基_4•異@氧基苯并醯亞 胺醯胺⑽克，5.50毫莫耳卜將混合物於氮大氣下加熱至 約100°c，歷經約16小.使所形成之混合物冷卻至環境溫 度。在減壓下移H定，並將所形成之物質在職與他⑼ 混合物(約1:1)中研製。將所形成之沉殿物於環境溫度下留 置數分鐘，接著經由過濾收集，以':i DCM/Me0H之混合物， 然後以純粹_H洗滌’及在真空烘箱中乾燥約48小時， 而^ 3-氣基邻_(3_氯基_4_異@氧s苯基）_u4n5基) 150283-2 •160- 201120016 苯f #(1.529克，4.09毫莫耳，25%)，為米黃色固體。1hnmr (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.39 (d, J - 1.53 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.15 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.14, 1.53 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.63, 2.12 Hz，1H)，7.39 (d，J = 8.82 Hz，1H)，4·82 (七重峰，J = 6.04 Hz， 1H)，1.35 (d，J = 6.01 Hz，6H)。 實例#2 · 2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唾_5•基）苯
基）丙-2-胺之製備
於氮氣下，將無水氯化鈽（III) (5.57克，2260毫莫耳）與無 水四氫呋喃（20毫升）添加至乾燥2頸圓底燒瓶中。使所形成 之懸浮液音振數分鐘，接著於室溫下攪拌約9〇分鐘。然後， 使混合物冷卻至約-5(TC，並慢慢添加曱基鋰（1413毫升， 22.60鼋莫耳）。在約60分鐘，且溫熱至約〇〇c後，使反應物 冷郃至約-5(TC，且逐滴添加8毫升無水THF中之4-(3-(3-氣基 -4-異丙氧基苯基）]，2,4』号二唑_5_基）苯甲腈（2 4克，7 〇6毫莫 耳）以保持反應溫度在約-50°C下。使反應物在約-5〇°c下保 持約1小時，接著留置，以溫熱至室溫過夜。隔天，使反應 物冷卻至約_50°C ’並藉由添加21毫升35% NH4OH使反應淬 滅。將經淬滅之反應物留置’以溫熱至室溫，歷經約兩個 小時。使混合物經過Celite®過濾，且以DCM (4x60毫升）洗滌。 收集濾液’然後以水洗膝，及以MgS〇4脫水乾燥。於減壓下 移除溶劑，並使粗製物質藉RP_HPLC純化（A = 5〇福醋酸 150283-2 -161 - 201120016 銨，B = ACN ; 30-70% B，歷經30.0分錐（21_〇毫升/分鐘流率）； 21.2 X 250毫米Thermo Hyperprep C18管柱，8微米粒子），獲得 2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-ρ号二唾-5-基）苯基）丙-2-蜃，為醋酸鹽（309毫克；10.1%)。LC/MS (表1，方法a) Rt= 2 61 分鐘；1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 ppm 8.14-7.94 (m，4H)，7.80 (d J =8.43 Hz，2H)，7.37 (d，J = 8.81 Hz, 1H)，4.80 (七重峰，j = 6·〇4 Hz, 1H)， 1.85 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.36-1.31 (d, J = 6.04 Hz, 6H) 實例#3 : 3-(2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)_i,2,4-«»号二嗤_5_基） 笨基）丙-2-基胺基）丙酸甲酯之製備
^…η
將2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唑-5-基）苯基） 丙-2-胺與醋酸（132毫克，0.306毫莫耳）添加至裝有攪拌棒之 5毫升微波小玻瓶中。添加丙烯酸甲酯（52.6毫克，0.611毫莫 耳）與MeOH (3.0毫升），將小玻瓶加蓋，並將反應物於微波 照射（Biotage OptimizerT M ’ 300W)下加熱至約 120°C，歷經約 90 分鐘。約90分鐘後’添加另一液份之丙烯酸甲酯（52 6毫克， 0.611毫莫耳）’並將反應物於約i2yc下再加熱約6〇分鐘。 使反應物冷卻’及在減壓下移除溶劑。使粗製物質藉 RP-HPLC 純化（A = 50 mM 醋酸銨，B = ACN; 30-70% B，歷經 30.0 分在里（21.0 毫升 / 分鐘流率）；21.2 X 250 毫米 Thermo Hyperprep C18 管柱’ 8微米粒子）’獲得j 異丙歲差苯差入 1，2,4-4二嗤-5-基）苯基）丙_2_基胺基）丙酸甲酯收5毫先.， 59.7%)。LC/MS (表 1,方法 a) Rt = 2.78 分鐘，m/z = 458.29 (M=H)+。 150283-2 -162- 201120016 實例#4 : 3-(2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基二唑_5_基） 苯基）丙-2-基胺基）丙酸之製備
使3-(2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-σ号二。坐_5_基）苯 基）丙-2-基胺基）丙酸曱|旨（83毫克，0.181毫莫耳）溶於乙醇（4 毫升）中，並添加NaOH (4毫升，8.00毫莫耳）。將混合物在 ^ 至/孤及氮氣下搜拌。約20分鐘後，藉由逐滴添加醋酸使反 應物中和。然後’使含水混合物冷珠且練乾。將DCM添加 至固體中’過濾，及以DCM洗務。使濾、液濃縮，並添加醚， 以獲得稍微混濁溶液。逐滴添加醚中之IN HC1，直到白色 沉殿物形成為止。將此物質藉過濾收集，以喊洗蘇，及在 真空烘箱中乾燥，而得歲羞冬異丙輿差茗 基)-1,2,4-呤二唑-5-基）苯基）丙-2-基胺基）丙酸，為蝥敗塾私·5 宅克 ’ 70.6%)。LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 1.98 分鐘，m/z = 444.29 # (M=H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (d5 J = 8.57 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.64, 2.10 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.59 Hz，2H)，7.25 (d，J = 8.78 Hz, 1H), 4.79 (七重峰，J = 6.11 Hz，1H)，2.95 (t， J = 6.20 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.17 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.40 (d, J = 6.04 Hz, 6H)。 實例#5: 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-5-(lH-哨哚斗基)-1,2,4』号二 唑之製備 150283-2 •163- 201120016
於氮大氣下，將1Η-β引哚-4-羧酸（3·88克，24.05毫莫耳）、（3-二曱胺基-丙基）-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽（4.61克，24 〇5毫莫 耳）及苯并三唑-1-醇水合物（3 68克，24.05毫莫耳）在無水DMF (61.4毫升）中之混合物，於環境溫度下授摔約1小時。於反 應混合物中，添加3-氣-N-羥基-4-異丙氧基苯曱脒（5.0克， 21.87毫莫耳）在DMF (11.51毫升）中之溶液。將混合物檀拌， 並在約140°C下加熱約2小時。使混合物冷卻至環境溫度， 且倒入水（1升）中。使產物於醋酸乙酯與水相之間作分液處 理。將有機層以IN HC1 (4 X 150毫升）、IN NaOH (2 X 150毫升） 及水（2 X 300毫升）洗滌’以MgS〇4脫水乾燥’及過濾。於減 壓下移除溶劑，並使粗產物藉由經過Florisil溶離，以庚烷/ 醋酸乙酯（2:1)純化’獲得3-(3-歲差-士異丙輿差苯差 哚冬差M2〆-啰二嗟(2.76克，35.7%)。LC/MS (表1,方法b)Rt = 2.69 分鐘，m/z 354.17 (M+H)+。 製備#6 ’（4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-ΐ，2,4-«»号二嗤-5-基）苯基) 甲醇之製備
於4-(羥甲基）苯曱酸(0.220克，1.443毫莫耳）在DMF (1.640毫 升）中之漿液内，添加EDC (0.277克，1.443毫莫耳），接著為 ΗΟΒΤ水合物（0.195克，1.443毫莫耳）。約45分鐘後，添加（ζ)-3- 150283-2 •164- 201120016 氯-Ν'-羥基-4-異丙氧基笨并醯亞胺醯胺（0.300克，1.31毫莫耳） 在DMF (1.640毫升）中之溶液，並將反應混合物加熱至約 140°C，歷經約2小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物於 真空中濃縮，及在矽膠上藉層析純化（以EtOAc/庚烷溶離）， 以提供（4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-7号二唑-5-基）苯基） 曱醇（0.336克’ 71%)，為灰白色固體。LC/MS (表1，方法c) Rt = 2.80 分鐘，m/z 345 (M+H)+。 製備#7 : 5-(4-(整氮基甲基）苯基)_3_(3_氣基_4·異丙氧基苯基 1，2,4-$二唑之製備
於（4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_丨，2,4-哼二唑-5-基）苯基）曱 醇（0.100克，0.290毫莫耳）在THF (1.5毫升）中之溶液内，添加 DBU (0.048毫升，0.319毫莫耳），接著為疊氮磷酸二笨酯（〇 〇69 宅升’ 0.319宅莫耳）。約15小時後’將反應混合物倒入驗與 飽和NaHC〇3中。分離有機層’以鹽水洗蘇，脫水乾燥（Mgs%) ，方；真空中浪，及在石夕膠上藉層析純化（以Et〇Ac/庚烧溶 離），以提供5-(何#農差严差）苯差>3_斤歲差j異兩輿羞茗 哼二哇（0.066克，60%)，為無色固體。LC/MS (表1，方 法 c) Rt= 3.22 分鐘，m/z 370 (Μ+Η)+ 實例#6: (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_ι，2,4^号二唑-5-基）苯基) 甲胺之製備 150283-2 -165- 201120016
於5-(4-(疊氮基曱基）苯基）各(3_氣基_4·異丙氧基苯基）· 1，2,4^亏二唑（0.066克，0.178毫莫耳）在THF (3.40毫升）與水 (0.170毫升）中之溶液内，添加聚合體所承載之三笨膦⑴237 克，0.711毫莫耳）。約2小時後，將反應混合物加熱至約 60 C。約1小時後’使反應混合物冷卻至室溫，過濾，於真 空中濃縮，及在矽膠上藉層析純化（以Me〇H : DCM溶離）， 以提供（4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)_12,4_啰二唑_5_基）苯基) f廢(40毫克’ 64%)，為無色固體。 LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 1.97 分鐘，m/z 344 (M+H)+。 製備# 8: 3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基二唑·5·基）環戊酮
於3-酮基環戊羧酸(0.123克，0.962毫莫耳）在DMF (1.0毫升） 中之漿液内’添加EDC (0.184克，0.962毫莫耳），接著為HOBT 水合物（0.130克，0.962毫莫耳）。約1小時後，添加（2；)_3_氣_NL 羥基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺（0.2克，0.875毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之溶液，並將反應混合物加熱至約14〇。〇，歷經 約45分鐘。於冷卻至室溫後，使反應混合物於真空中濃縮， 及在石夕膠上藉層析純化（以EtOAc/庚烧溶離），以提供3-β-「3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-呤二唑-5-基）環戊酮[Q.\56免， 56%) ’為黃色油。 150283-2 •166- 201120016 LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.75 分鐘，m/z 321 (M+H)+。 實例#7 : 3-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)4,2,4-崎二唑-5-基）環 戊基胺基）丙酸
於3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑-5-基）環戊酮 (0.178 克 ’ 0.555 毫莫耳）在 MeOH (6.94 毫升）與 DCE (6.94 毫升） 中之漿液内’添加醋酸（0.254毫升，4.44毫莫耳），接著為3-胺基丙酸（0.494克，5.55毫莫耳）。約1小時後，將氰基硼氫 化納（0.017克，0.277毫莫耳）添加至反應混合物中。約15小 時後’將反應混合物過濾，以MeOH沖洗。使濾液在真空中 濃縮，且藉RP HPLC純化，以提供3-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基 苯基)-1,2,4^号二唑-5-基）環戊基胺基）丙酸。LC/MS (表1，方法 c) Rt= 1.64 分鐘，m/z 394 (M+H)+。 實例#8 : 4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基二唑_5_基）環 戊基胺基）丁酸
N 一 使3-(3-(3-氣基斗異丙氧基苯基）+2,44二唑_5_基）環戊酮 (0.078克，0.243毫莫耳）懸浮於Me〇H (3 〇4毫升）與DCE (3 〇4毫 升）之混合物中。於其中添加醋酸（〇 U1毫升，丨舛5毫莫耳）， 接著以固體添加4-胺基丁酸(0.251克’ 2 432毫莫耳）。將此溶 液在至/皿下攪拌G.5-1小時1後以—份添加氰基棚氫化納 (7.64毫克，0.122毫莫耳）。將反應物在室溫下攪拌過夜，且 150283-2 •167· 201120016 LC/MS顯示反應已完成。慮出過量胺基酸，並在真空中濃縮 渡液。使粗製油於醋酸乙酯與鹽水之間作分液處理。使有 機層脫水乾燥（MgS〇4)’及濃縮，而得殘留物，使其在製備 型HPLC系統上，使用50 mM NH40Ac緩衝劑中之30-100% ACN， 在21毫升/分鐘下純化。合併溶離份12-丨4，及在真空中濃縮。 使所形成之物質在MeOH中音振。將懸浮之沉殿物過渡，以 冷MeOH沖洗’並乾燥，而產生何3-(3-(3-歲J冬異丙歲差哀 基）-1,2,4-噚二唑-5-基）環戊基胺基）丁酸(\\毫先，仙25毫莫 耳）’為白色固體。LC/MS (表1，方法c) Rt = 1.72分鐘，m/z 408.22 (M-H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 ppm 8.06-7.94 (d，2H), 7.89-7.79 (dd, J = 1.99, 8.66 Hz, 1H), 7.14-7.06 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 4.78-4.65 (td, J = 6.08, 12.13 Hz, 1H), 4.09-3.96 (dd, J = 5.94, 10.14 Hz, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.38-3.24 (t, J = 7.26 Hz, 2H), 2.73-2.65 (dd, J = 4.81, 11.44 Hz, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.22-2.20 (s，1H)，2.20-2.10 (m, 2H)，[2.10-1.% (m, 1H)及 1.48-1.38 (d，J = 6.05 Hz, 6H) 製備#9 : (R)-4-((2,2-二甲基-1，3_二氧伍圓-4-基）甲氧基）苯甲酸 苄酯
於250毫升圓底燒瓶中，添加THF (79毫升）中之三苯膦 (6.54克’ 24.92宅莫耳）’獲得無色透明溶液。使溶液藉由冰 150283-2 -168 · 201120016 浴冷部至約oc。在授拌約15分鐘後，逐滴添加偶氮二竣酸 二異丙酯（5.11毫升，24.96毫莫耳）（橘色液體），歷經約5分 鐘。於此程序中’反應混合物轉變成灰白色懸浮液。將反 應混合物在約（TC下攪拌約3〇分鐘。接著，將4_羥基苯甲酸 节醋（5.69克，24.92毫莫耳）與（RM2 2_二甲基_】，3_二氧伍園·4_ 基）甲醇（3.00毫升，23.73毫莫耳）在THF (39.5毫升）中之無色 溶液添加至混合物中，保持溫度在於或低於約〇t。溶液轉 φ 變成透明淡黃色。將溶液在約〇°C下攪拌約2小時，然後慢 慢地溫熱至環境溫度，並攪拌度過週末。使混合物在真空 中濃縮’獲得粗製黃色油（〜27克）。使粗製 油溶於鱗中。接 著添加庚烷。使所形成之沉澱物音振，且過濾。使濾液濃 縮，並經由Analogix®系統，使用RediSepTMRS 12〇克管柱’以 0-20% EtOAc/庚烷之梯度液，在5〇毫升/分鐘下純化，歷經1〇 分鐘，在20%醋酸乙酯下保持2〇分鐘。合併含有產物之溶 離份，反I縮，而得⑻_4·((2,2-二f基-1，3-二氧伍圜斗基）曱氧 # 差）茗尹鑀笋鍇，為白色固體（6.17克，23.73毫莫耳）。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.89 分鐘，m/z 343.20 (M+H)+ 製備# 10 : (R)-4-((2,2-二甲基-1，3-二氧伍園-4_基）甲氧基）苯甲睃
於500毫升高壓燒瓶中，裝填鈀/碳（〇 300克，〇 282毫莫耳）， 然後添加MeOH (200毫升），接著為⑻-4-((2,2-二甲基- i，3-二氧 150283-2 -169- 201120016 伍園-4-基）曱氧基）苯曱酸苄酯（6η克，18〇2毫莫耳）。使所 形成之懸洋液於氫大氣（35 psi)下於環境溫度下振盪約2小 時。使混合物經過Celite®過濾，並濃縮無色濾液，而得 (R)-4-((2,2-二甲基-i，3-二氧伍圜斗基）曱氧基）苯甲酸，為台匕 固體（4.45克，17.64毫莫耳）。LC/MS (表1，方法c) Rt= 2.15分鐘， m/z 253.14 (M+H)+ 製備#11 . (R)-3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_5_(4_((2,2_二甲基4,3-二氧伍園-4-基）曱氧基）苯基)4,2,冬吟二唑
於讲)-4-((2,2_二甲基-1，3_二氧伍圜_4_基）曱氧基）苯曱酸(0 303 克，1.203毫莫耳）在DMF (1.367毫升）中之漿液内，添加EDC (0.231克，1.203毫莫耳），接著為H0BT水合物（〇163克，12〇3 毫莫耳）。約1.5小時後，添加（Z)_3-氮羥基_4_異丙氧基笨 并醯亞胺醯胺（0.250克’ 1.09毫莫耳）在DMF (1.367毫升）中之 溶液。將反應混合物加熱至約14〇。(；，歷經約2小時。於冷 卻至室溫後’使反應混合物在真空中濃縮，及在矽膠上藉 層析純化（以EtOAc/庚烷溶離），以提供⑻_3_「3_農差異丙歲 基苯基）-5_(4-((2,2-二甲基-1}二氧伍圜-4_基〉甲氧基）苯基）_ 人二孓哼二噠（0.339克，70%)，為無色固體。LC/MS (表1，方法 c) Rt = 3.36 分鐘，m/z 445 (M+H)+。 實例#9 : (S)-3-(4-(3-(3-氮基-4-異丙氧基苯基)_ι，2,4-*»号二嗤-5-基） 150283-2 -170- 201120016 苯氧基）丙烧-1,2-二醇之製備
於（R)-3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_5_(4-((2,2-二甲基-1,3-二氧 伍圜-4-基）曱氧基）苯基号二唑（〇 339克，〇 762毫莫耳） 在THF (15.24毫升）中之溶液内，添加1N HC1溶液（1.524毫升， 1.524毫莫耳）。約48小時後，添加另外之in HC1 (2.286毫升， 2.286毫莫耳），並將反應混合物加熱至約7〇°c，歷經約2小 時。於冷卻至環境溫度後，添加1NNa〇H溶液（3.81毫升，3.81 毫莫耳）’且使反應混合物在真空中濃縮。以水洗滌所形成 之固體’及在真空中乾燥，以提供问歲差_心異丙歲 基苯差）-人2〆-哼二嗟-5-差）苯輿基j丙虎_人2_二#(0.294克，94%) ’為無色固體。LC/MS (表1，方法c) Rt= 2.73分鐘，m/z 405 (M+H)+ 〇 實例#10 : 4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_ι，2,4>崎二唑-5-基）苯磺 醢胺之製備
0 ^ΝΗ 0 於4-胺磺醯基笨甲酸（丨452克，7.22毫莫耳）在DMF (8.20毫 升）中之漿液内，添加EDC (1.383克，7.22毫莫耳），接著為 ΗΟΒΤ水合物（0.975克，7.22毫莫耳）。約30分鐘後，添加（Ζ)-3- 氯-Ν'-經基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺在DMF中之溶液（8 2〇 150283-2 • 171 - 201120016 毫升）。將反應混合物加熱至約140°C，歷經約2小時。於冷 卻至室溫後，使反應混合物在真空中濃縮，並藉由於矽膠 上藉層析純化（以EtOAc/庚烷溶離），以提供矣異 丙歲差茗差MM-哼二嗟-乂基）茗磺澈蜃(1.28克，50%)，為無 色固體。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.74 分鐘，m/z 392 (M-Η)·。 製備# 12a: 3,3’-(4-(3-(3-氣基_4_異丙氧基苯基)4,2,4-^号二唑-5-基） 苯磺醯基氮二基）二丙酸第三-丁酯與3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4_4二唑-5-基）苯基磺醯胺基）丙酸第三-丁酯之製備
於4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯磺醯胺 (0.500克，1.270毫莫耳）在DMF (3.17奄升）中之溶液内，添加 NaH (0.056克，1.396毫莫耳）。約1〇分鐘後，添加3-溴基丙酸 第三-丁酯（0.233毫升，1.396毫莫耳），並將反應混合物加熱 至約60°C。約48小時後，使反應混合物冷卻至室溫，及在 矽膠上藉層析純化（以EtOAc/庚烷溶離），以提供 氣基-4-異丙氧基苯基)-l，2,4-哼二唑-5-基）苯磺醯基氮二基）二 丙鑀茗三-T葙(0.24克，29%)，為無色固體。LC/MS (表1，方 法 c) Rt= 3.43 分鐘，m/z 667 (M+NH4)+，另外 歲羞-‘異斥 氧基苯基)-1，2,4-哼二唑-5-基）苯基磺醯胺基）丙酸第三-丁醋 (0.28克，42%)，為無色固體。LC/MS (表1，方法c) Rt= 3.13分 鐘，m/z 521 (M-Η)· 〇 實例#13 ·· 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-吟二唑-5-基）苯 基磺醯胺基）丙酸之製備 150283-2 -172- 201120016
OH
於3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唑-5_基）苯武石立 醯胺基）丙酸第三-丁酯（0.28克，0.536毫莫耳）在二氣曱烷(6〇 毫升）中之溶液内，添加TFA (2.0毫升，26.0毫莫耳）。約3小 時後’使反應混合物在真空中濃縮，並將所形成之固體以 醚研製，過濾，及乾燥，以提供3-0-(3-(3-歲差異丙晟羞茗 基)-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基磺醯胺基）丙酸队\%^，1{)%)，$ 無色固體。LC/MS(表1，方法 c)Rt=2.54 分鐘，πι/ζ466(Μ+ϋ)+。 實例#14 : 2,2*-(4-(3_(3-氣基_4-異丙氧基苯基)_ι，2,4_ρ号二唾基) 苯磺酿基氮二基)二醋酸之製備
Cl
將TFA (1.0毫升，12·98毫莫耳）添加至2,2，-(4-(3-(3-氣基-4-異
丙氧基苯基）-1，2,4-0号二吐-5-基）苯項醯基氮二基）二醋酸第三 -丁酯（0.106克’ 0.170毫莫耳）、二氣曱烷之經攪拌混合物中， 然後在真空中濃縮。將所形成之殘留物以乙醚研製，過渡， 並乾燥’獲得2,2Ί(3-(3-農基-4-姜汚我基哀基)_人2,，号二哇__5_ 基」哀續廢基農二基；二磨潑(63毫克，0.122毫莫耳），為白色 固體。LC/MS (表 1，方法 c) Rt = 1.84 分鐘，m/z 508.38 (M-Η)-。 製備#12b: 2,2’-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_ι，2,4_ρ号二嗤-5·基） 苯確醯基氮二基）二醋睃第三-丁酯與2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧 基苯基)-1，2,4-ρ号二唆-5-基）苯基續醯胺基)醋酸第三_丁輯之製備 150283*2 -173- 201120016
於N2下，將粉末狀K2C03(0.190克，1.374亳苴且、、s 七失汁）逐滴添加 至4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η，2,4_5二唑_5_基）笨續酿胺 (0.492克，1.249毫莫耳）在無水ACN (6.25毫升）中之經授拌混 合物内。接著添加2-溴基醋酸第三-丁酯（〇 203毫升，丨374毫 莫耳）’並將混合物加熱至約80°C ’歷經約3小時。使反廊 混合物（懸浮液）在真空中濃縮，且將所形成之物質在〇〇^ 中研製’及過濾。使濾液濃縮，並經由Analogix®系統，使用 RediSepTMRS40克管柱，以0_40%EtOAc/庚烷之梯度液，在3〇 毫升/分鐘下直接純化，歷經40分鐘。合併含有產物之溶離 伤’及濃細。這獲4 2,差-4-異兩歲基哀羞入7 2心咬 二。坐-S-基）苯續醯基氮二基）二醋酸第三-丁醋t 0觸 毫莫耳）’為黏性白色固體，LC/MS (表1，方法c) Rt= 3 17分鐘， m/Z 639 (M+NH4)+ ’ 與 2-Γ何旱丙輿 J 苯 二 °坐-5-基）苯基石黃醯胺基）醋酸第三-丁自旨I t，〇2货I享 耳），為白色固體’ LC/MS (表1，方法c) Rt= 2.81分鐘，m/z 508 (M+H)+ ° 實例#16 : 2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)4,2,4-吟二唑-5-基）苯 基磺醯胺基）醋酸之製備
於N2下，將TFA (2.0毫升，26.0毫莫耳）逐滴添加至2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）苯基績酿胺基）醋酸 150283-2 •174· 201120016 第三-丁酯（0.121克，0.238毫莫耳）、DCM(5〇毫升）之經攪拌 混合物中。將混合物於環境溫度下攪拌約3小時，然後在真 空中濃縮。將所形成之固體在醚中研製，過遽，並乾燥， 而產生歲差冬弄丙歲羞哀差）_人2,冬号二嗟_5_基）茗差 今趣廢羞」赠凝(46毫克’ 0.102毫莫耳），為白色固體。lc/ms (表 1，方法 c) Rt= 2.14 分鐘，m/z 450.34 (Μ-Η)_ 製備#12c : 2-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）4,2+崎二唑_5_
於3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(1,2,3,4-四氫異唾淋-5-基）-1，2,4』号二唑（0.0726克’ 0.196毫莫耳）在DMF (1.963毫升）中之 溶液内’添加K2C03 (0,054克’ 0.393毫莫耳），接著為溴基醋 酸第三-丁酯（0.030毫升，0.206毫莫耳）。約48小時後，將反 應混合物過濾’在真空中濃縮，並藉層析純化，以提供 2-(5-(3-(3-氣基斗異丙氧基苯基)-1,2,4-嘮二唑-5-基)-3,4-二氫異 喹喊-2(7句-差）磨鑀茗三-r磨，為無色油，其係於靜置時固 化。LC/MS (表 1,方法 c) Rt= 3.41 分鐘，m/z 486 (M+H)+。 I …& * 一一…一一 t 製備# 12d : 5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基)-1，2,4-，号二唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三-丁酯之製備
150283-2 -175- 201120016 於之乂第二-丁氧羰基”又^四氫異喹啉士羧酸㈣⑽克， 1.371毫莫耳）在DMF (1.662毫升）中之漿液内’添加edC (0.263 克’ 1.371毫莫耳）’接著為hobt水合物。約1小時後，添加 (Z)-3-氯-Ν’-經基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺（〇 285克，1 246 毫莫耳）在DMF (0.831毫升）中之溶液，並將反應混合物加熱 至約140 C ’歷經約1小時◊使反應混合物於真空中濃縮， 及在梦膠上藉層析純化’以提供裘差異丙歲差茗 基）-1,2,4-崎二。坐-5-基）-3,4-二氫異啥啉-2(1Η)-敌酸第三-丁醋 (0.403克，69%) ’為無色油。LC/MS (表:1，方法c) 3 43分鐘， m/z471 (M+H)+ 〇 實例#19:3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_5_(1，2,3,4-四氫異喹啉_5-基)-1，2,4-，号二唑之製備
於5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑_5_基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-缓酸第三-丁酯（0.403克，0.858毫莫耳）在二氧陸 園（17.15毫升）中之溶液内’添加Ηα在ι，4_二氧陸圜中之4N 溶液（3.86毫升，15.44毫莫耳）。約15小時後，過濾反應混合 物。使所形成之固體於EtOAc與飽和NaHC03之間作分液處 理。分離有機層’脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃 縮，以提供3-(3-歲基-心異丙輿羞苯羞）_5_(7,2,3〆-四扇異噔涿-5-差MK-啰二吆(〇_230克，73%)，為無色固體。LC/MS (表1，方 法 c) Rt= 2.00 分鐘，m/z 372 (M+H)+。 150283*2 -176- 201120016 實例#20 : 2-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）_ 3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）醋酸之製備
於2-(5-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）-3,4-二 氫異喹啉-2(1H)-基）醋酸第三-丁酯（0.1319克，0_273毫莫耳）在
二氣曱烷（10毫升）中之溶液内，添加三異丙基矽烷（0.056毫 升，0.273毫莫耳）’接著為TFA (2毫升）。約15小時後，使反 應混合物在真空中濃縮。將所形成之固體在醚中研製，過 渡’並乾燥’以提供2，「5-β-β-歲差冬其丙真差苯羞）_人2〆-号 。坐-5-基)-3,4-二氫異喹啉_2(1Η)_基）醋酸、9y%)、為 灰白色固體。LC/MS(表 1,方法 c)Rt=2.00 分鐘，m/z428 (M+H)+。 製備#12e : 3-(5-(3-(3-氣基_4-異丙氧基苯基)-l，2,4』号二唑_5-基).
3,4_二氫異啥淋-2(1H)-基）丙酸第三-丁酯之製備
於DMF (2.94毫升）中之3_(3_氣基_4_異丙氧基苯基”-(^心 四氫異喹啉-5·基）-丨，2,4-嘮二唑（0.1088克，0.294毫莫耳）（短暫 地加…至力40 C，以供完全溶解）内，添加心c〇3 (〇 〇81克， 〇.588笔莫耳）與3-溴基丙酸第三-丁醋（0.046毫升，0.276毫莫 耳），並將混合物於環境溫度下攪拌約2小時。添加另外之 3_/臭基丙酸第三'丁酯（0.053毫升，0.315毫莫耳），且將反應 物在、’勺6G C下攪拌度過週末。添加另外之3演基丙酸第三_ 150283-2 -177· 201120016 丁酯（0.053 毫升，u 0315耄莫耳），並將反應物在約6(TC下繼續 加熱過仪。添加另外之K2C〇3(〇.〇41克，0.294毫莫耳），接著 為臭土丙馱第二-丁酯（0.053毫升，0.315毫莫耳）。將反應 物在約6GC下加熱過夜。過渡反應混合物，且使渡液在真 中辰縮而彳寸〜179宅克粗製黃色油。使粗製殘留物經由 Analogix®系統’使用祕坤丁％ 12克管柱以〇 45%段⑽/ 庚烷之梯度液，在15毫升/分鐘下純化，歷經35分鐘合併 ㈣份23·28 ’及漠縮’而產生3仰♦歲J冬異丙我基老 1,2,4-吋二唑_5·基）_3,4，二氫異喹啉_2(1H)•基）丙酸第三-丁酯^^ 毫克，〇·183毫莫耳），為淡黃色油，LC/MS (表1，方法c) Rt= 3.39 分鐘，m/z 500.72 (Μ+ίί；)+ 〇 實例#22 : 3-(5-(3-(3-氣基冰異丙氧基苯基w，2,4#二唑_5 基)-3,4-二氫異喹啉_2(111)_基）丙酸，TfA鹽之製備
於一氣甲烧（6·〇毫升）中之3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ 1，2,4』咢二唑_5_基)-3,4-二氫異喹啉-2(ih)_基）丙酸第三_丁酯 (〇_〇91克，0.183毫莫耳）内，添加TFA(1.5毫升），並將混合物 於環境溫度下擾拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，且 使所形成之粗產物溶於少量DCM中。添加醚，直到固體沉 殿析出為止。將混合物過濾，以醚沖洗，及乾燥，獲得 3-(5-0-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-哼二唑-5-基)-3,4-二氫異 喹呦-2(7尽丙鑀，7E4鹽(74.7毫克，0.134毫莫耳），為淡黃 150283-2 -178- 201120016 色固體。LC/MS (表 1,方法 c) Rt= 2.04 分鐘，m/z 442.25 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.18-8.11 (dd, J = 2.07, 6.76 Hz, 1H), 8.11-8.06 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 8.06-7.99 (J = 2.02, 8.64 Hz, 1H), 7.61-7.53 (J =6.58, 6.58 Hz, 1H), 7.45-7.37 (J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.78 (m, 1H), 4.65-4.46 (s, 2H), 3.71-3.51 (s, 3H), 3.51-3.38 (J = 6.87, 6.87 Hz, 3H), 2.91-2.81 (t，J = 7.32, 7.32 Hz, 2H)及 U9-1.33 (d，6H) 製備#12 : 4-異丙氧基各(三氟甲基）苯甲腈
於氮大氣下，將4-羥基-3-(三氟甲基）笨曱腈（5·89克，315 毫莫耳）與二苯膦（13.21克’ 50.4毫莫耳）在無水THF (200毫
升）中之混合物，於環境溫度下攪拌約5分鐘。於溶液中， 添加DBAD(11.60克，50·4毫莫耳），攪拌約5分鐘，然後添加 2-丙醇（3.03毫升，39.3毫莫耳）。將混合物於環境溫度下攪拌 約72小時。在減壓下移除溶劑。將所形成之油以3〇 6(rc石 油/醚（200毫升）研製，過濾，以移除氡化膦，並使粗產物經 過矽膠藉由溶離，以庚烷/醋酸乙酯（4:1)進一步純化。使經 單離之油/谷於一氣曱院（2〇〇毫升）中，且於環境溫度下與丁 ρΑ (4.85毫升，63.0毫莫耳）一起攪拌約9〇分鐘。以2 5NNa〇H (3〇 毫升）使溶液鹼化，並使產物於DCM與鹼性水相之間作分液 處理，獲得粗製矣異汚虞差三歲严差）茗严廣(6 56克，91%) 。LC/MS (表 1,方法 a) Rt= 2,32 分鐘，1H NMR (400 MHz，CDC13) 7.85 (d，1H)，7_75 (dd, 1H)，7.06 (d，1H)，4.73 (m，1H)，1.41 (dd, 6H)。 製備#13: (Ζ)·Ν，_羥基-4-異丙氧基-3_(三氟甲基）苯并醯亞胺醯胺 150283-2 -179- 201120016
於氮大氣下，將EtOH (20.0毫升）中之4-異丙氡基-3-(三氟甲 基）苯曱腈（6.5克，28.4毫莫耳）與50%羥胺水溶液（5.21毫升， 85毫莫耳）在約60°C下加熱約18小時。於真空中移除溶劑， 並使殘留物與MeOH共沸。使殘留固體自醋酸乙酯/3〇_6〇。〇石 油/醚混合物（1:2)藉由沉澱作用而純化，獲得⑺-ΑΓ-羥羞-( 異丙氧基-3-(三氟甲基）苯并醯亞胺醯胺[2.5\紀， (表 1，方法 b) Rt= 1.89 分鐘，m/z 263.13 (:VI+H)+。 製備#14 : (S)-3-氣基-4-(四氫呋喃-3-基氧基）苯甲腈
於氮大氣下’將3-氣基-4-羥基苯甲腈（8.70克，56.7毫莫耳） 與三苯膦（23.77克’ 91毫莫耳）在無水THF (218毫升）中之混合 物’於環境溫度下攪拌約5分鐘。於溶液中，添加DBAD (20.87 克，91毫莫耳）’攪拌約5分鐘’然後添加THF (1〇毫升）中之 (S)-(+)-3-羥基四氫呋喃（3.87毫升，56.7毫莫耳）。將混合物於 環境溫度下攪拌約24小時。在減壓下移除溶劑。使殘留物 洛於二氯甲烷(2〇〇毫升）中’並於環境溫度下與TFA (21 82毫 升，283毫莫耳）一起攪拌約9〇分鐘。以氫氧化鈉水溶液使 溶液鹼化，且使產物於DCM與鹼性水相之間作分液處理。 使DCM以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑， 而得油狀物。將此油與熱30_6(rc石油/醚（2〇〇毫升）一起攪 150283-2 •180· 201120016 拌，冷卻，並過濾。於減壓下移除溶劑，獲得粗製尚_3_歲 差-以四扇咳噠_3·差輿差f廣（11 2克）。Rt2 〇6分鐘， 378·2(Μ+Η)+。 製備#15 : (S，Z)-3·氣-Ν，-羥基_4_(四氫呋喃_3-基氧基）苯并酿亞 胺醯胺
於說大氣下，將EtOH (150.0毫升）中之⑻-3-氣基_4-(四氫呋 喃-3-基氧基）苯曱腈（11.2克，5(u毫莫耳）與50%羥胺水溶液 (3.31克，50.1毫莫耳）在約6〇°c下加熱約18小時。於真空中 移除溶劑，並使殘留物與Me0H共沸。使殘留固體自醋酸乙 酯/30-60 C石油/醚混合物（1:2)藉由沉澱作用而純化，獲得 (S，Z)-3-氯羥基-4-(四氫呋喃冬基氧基）苯并醯亞胺醯胺 克）LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 1.52 分鐘，m/z 257.09 (M+H)+。 製備#16 : 4_嗎福啉基-3-(三氟甲基）苯甲腈
於4-氟基-3-(三氟曱基）苯甲腈（15克，79毫莫耳）在二曱亞 石風（160宅升）中之溶液内，添加嗎福琳（13.8毫升，159毫莫耳） 與碳酸鉀（16·4克，119毫莫耳將混合物在約9(rc下加熱約 18小時。使混合物冷卻至環境溫度’並藉過濾移除固體。 使濾液於醋酸乙酯（1.8升）與水（1.5升）之間作分液處理。將 150283-2 -181- 201120016 有機層以水（1.0升）與鹽水（1,0升）洗滌，且以無水硫酸鎂脫 水乾燥。於真空中移除溶劑，獲得奂嗎福你羞_3_〈三歲f 苯 f 縻（17.25 克，85%)。1H NMR (DMSO. d6, 400 MHz) (5 ppm 8.18 (d， J = 2.05 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.51, 2.06 Hz, IH), 7.60 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 3.69-3.75 (m，4H)，2.97-3Ό4 (m，4H)。 製備#17 : Ν’-羥基-4-嗎福啉基-3-(三氟甲基）笨并醯亞胺醢胺
於4-嗎福啉基-3-(三氟曱基）苯曱腈（π』克，67.3毫莫耳）在 乙醇（400毫升）中之溶液内，逐滴添加5〇%羥胺水溶液（4 9毫 升，74.1毫莫耳）^將混合物在約仍。c下加熱約24小時。使 混合物冷卻至環境溫度’並藉過濾移除固體。使濾液於醋 酸乙酯（1.8升）與水（1.5升）之間作分液處理。將有機層以水 (1.0升）與鹽水（1.0升）洗滌’且以無水硫酸鎂脫水乾燥。於 氧空今珞餘溶铯，獲得Ν’-羥基-4-嗎福啉基各(三氟甲基）苯并 廉i?蜃鍍蜃（18.6克，91%)，為同側/對側異構物之混合物。
LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 1.85 分鐘，m/z 290.15 (M+H)+ ; 1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) <5 ppm 9.75 (s, 1H), 8.09-8.16 (m, 1H), 7.89-7.96 (m5 1H)，7.52-7.58 (m，1H)，3.66-3.72 (m，4H)，2.83-2.93 (m，4H)。 製備# 18 . 5-曱氧基-3,6-二氫喷小叛酸节基醋
150283-2 -182- 201120016
使3-酮基六氫吡畊小羧酸苄酯（2.50克，10.67毫莫耳）在 cH2Ci2(ioo毫升）中之溶液冷卻至約〇°c，並以Na2C〇3(23 〇克， 217毫莫耳）處理約1〇分鐘。以一份添加不含溶劑之四氟石朋 酸三甲基鑷（5.50克，37.2毫莫耳），接著，使反應物溫熱至 室溫，歷經約6小時。將反應物倒入水（1〇〇毫升）中，且分 離液層。將水層以50毫升CH2C12再萃取，並以鹽水（1〇〇毫升） 洗滌合併之有機層。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 反氣鵁，而5-甲氧基-3,6-二氫-2H-吡嗜-1-羧酸苄基酯[2.5\ 克，95%) ’為油狀物。LC/MS (表1，方法a) Rt= 3.00分鐘，m/z 249.24 (Μ+Η)+· ； ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 7.36 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.47 (m, 2H) 製備#19 : 3-甲基-5,6-二氫-8H-蜂峻并[l,2-a】elt畊-7·叛酸苄基酯
在室溫下，於3-甲氧基-5,6-二氫吡畊-1(2H)-羧酸酯（4.48克， 18_03毫莫耳）在MeOH (200毫升）中之溶液内，添加炔丙基胺 (6_18毫升’ 90毫莫耳）^將混合物於回流下加熱約5小時， 然後冷卻至室溫，及濃縮。使殘留物溶於IN HC1 (100毫升） 中’並以3 X 75毫升醋酸乙酯洗滌。以固體Na2 C03使水溶液 中和，且以2 X 100毫升醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以1〇〇 毫升飽和NaCl溶液洗滌，過濾，及濃縮。將殘留物以醚研 製，過濾’並於減壓下乾燥，而產生3-f基-5，-二扇-处/-咪 嗟/呦噠-7-浚鑀斧差葙(2.91克，60%)，為灰白色固體。 150283-2 •183- 201120016 LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 3.07 分鐘，m/z 272.11 (M+H)+- ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7.30 (m, 5H), 6.58 (q, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (s，寬廣，2H)，3.84(s，4H),2.10(s，3H)。 製備#20 : 2-蛾基-3-甲基-5,6-二氫-8H-.喃嗤并[l，2_a】0比啡-7-缓酸 苄基酯
於3-曱基-5,6-二氫咪唑并[l，2-a]n比畊-7(8H)-羧酸苄酯（1.085 克，4.00毫莫耳）在l，2-二氣乙烷（6〇毫升）中之溶液内，添加 NIS (4.50克’ 20.00毫莫耳），並將反應物於回流下加熱約1 小時。使反應物冷卻至室溫，且倒入1〇〇毫升飽和5%硫代 硫酸鈉溶液中。分離液層，並將水層以1，2_二氣乙烧（4〇毫升） 再萃取。以水（100毫升）洗滌合併之有機層，以硫酸鈉脫水 乾燥’過渡，及濃縮。將產物藉由以3 X 50毫升液份之驗研 製，自殘留物萃取。過濾萃液，及濃縮，而產生2-碘羞_3_ 甲基-5,6-二氫-8H-咪哇并[1,2-a]吡畊-7-羧酸苄基酯[\A1 I , 89%)，為淡黃色油。LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 3.32 分鐘，m/z 398.59 (M+H)+- ； 1HNMR(400MHz,CHC13) δ ppm7.35(m,5H),5.13(s,2H), 4.56 (s，寬廣，2H)，4.38 (t，2H)，3.82 (s,寬廣，2H)，2.09 (s，3H) 製備#21 : 3-甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[l，2-a】吡畊-2,7-二羧酸7-苄基酯 150283-2 • 184- 201120016
使2-峨基-3-甲基_5,6_二氫咪唑并叩甘比畊_7(8H)_叛酸苄酯 (900毫克’ 2.266毫莫耳）在無水THF (25毫升）中之溶液冷卻至 約〇°c，並添加溴化乙基鎂（1 888毫升，5 66毫莫耳），其速 率係致使保持反應溫度低於約2 5〇c。將反應物於氮氣及約 φ 〇°C下攪拌約15分鐘，接著，以二氧化碳之氣流使反應淬滅。 使反應物濃縮成固體’且添加醋酸（〇 6〇毫升，1〇.48毫莫 耳）、醋酸乙酯（50毫升），及將此懸浮液在室溫下激烈攪拌 約15分鐘。過濾所形成之固體，並以另一份15毫升醋酸乙 酯洗滌。使殘留物溶於10毫升水加上2N HC1中至pH 4，然後 以10毫升醚洗滌2次，接著以4 X 20毫升CH2C12萃取。使合併 之有機萃液以硫酸納脫水乾燥，過濃，及在減壓下蒸發， 而i 1 t 3-甲基-5,6-二虱-8H-咪嗤并[1，2·α]。比ν井-2,7-二叛酸7-节 φ 差鍇(374毫克，52%)，為泡沫物。LC/MS (表1，方法a) Rt= us 分鐘，m/z 316.10 (M+H)+_ ; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 ppm 7.35 (m，邱，5·11 (s，2H)，4.56 (s，寬廣，邱，3·δ8 (m，2H)，3.83 (s，寬廣，2H)， 2.36 (s，3H)。 製備#22 · 2_[3_(3-氣基_4_異丙氧基-苯基)_[1，2,4】P号二唾基】各 甲基_5,6-二氫-8H-味嗤并[l，2-a]«i比_ 叛酸节基醋之製備 150283-2 •185- 201120016
於7-(节氧数基）-3-甲基-5,6,7,8-四氫味。坐并[以收井·2邊酸 t毫克1,173毫莫耳）在DCM (10毫升）中之溶液内，添加 氣化草醯(2.054毫升，23·47毫莫耳）與DMF(5微升）。將反應
物报拌、、’勺1小時’並濃縮。添加（e)_3氯_ni-經基冰異丙氧基 苯并醯亞胺醯胺（268毫克，U73毫莫耳）在吼啶（1〇〇〇毫升） 中之溶液’且將反應物在室溫下攪拌約3G分鐘。將反應物 以氯化乙醯（0.092毫升，1.291毫莫耳）處理，接著在115。匸及 氮氣下加熱約4小時。使反應物冷谷，，濃縮，並於飽和Na2C〇3 與二氣甲烷之間作分液處理。將有機層以水洗滌，脫水乾 燥（硫酸鈉），過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物於矽膠上 純化’使用80:20/二氣曱烧：醋酸乙g旨作為溶離劑，而產生
2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_[1，2,4]号二唾-5-基]-3-甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并[1,2-a]吡畊-7-羧酸苄基酯{γη毫紀，19%)、％ 灰白色固體。LC/MS (表1,方法a) Rt= 4.34分鐘，m/z 508.24 (Μ+Η)+· ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.35 (m，6H)，5.12 (s，2H)，4.78 (m，1H)，4.66 (s，寬廣，2H)，3.99 (m， 2H)，3.88(s，寬廣，2H)，2.57(s，3H)，1.31 (d，6H)。 實例#23 : 2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基)-[1，2,4]呤二唑-5-基]_3-曱基-5,6,7,8-四氫-咪唑并丨1,2-a]»比畊之製備 150283-2 -186- 201120016
將2-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_i，2,4_u号二。坐_5_基）各甲基 -5,6-二氫咪唑并[l，2-a]e比畊-7(8H)-羧酸苄酯（16〇毫克，〇 315毫 莫耳）在醋酸中之33% HBr溶液（2.00毫升）内，含有三異丙美 矽烷（0.065毫升’ 0.315毫莫耳））之溶液，在室溫及氮氣下授 拌約10分鐘。添加醚（20毫升），以使產物沉澱。濾出所形 籲 成之固體，以飽和重碳酸鹽溶液（10毫升）處理，並以二氣 曱烷（2 xlO毫升）萃取。使合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’濃縮成固體’及在減壓下乾燥，而產生歲基 異丙氧基-苯基)-[l，2,4p号二唑-5-基]-3-甲基-5,6,7,8-四氫-咪唾 始嘩（113毫克’ 96%) ’為灰白色固體。LC/MS(表丨，方 法 a) Rt= 3.14 分鐘，m/z 374.24 (M+H)+_ ; 4 NMR ⑼0 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (d, 攀 6H)。 實例#24 : l-{2_丨3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基h12 4】p号二唑基卜 3_甲基_5,6-二氫-8H-味峻并丨1，2却比喷_7-基}-乙酮之製備
在室溫下’於2-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_3·曱基_5,6,7,8_四氫 咪唑并[1’2-a]吼畊（32毫克，0.105毫莫耳）在二氣甲烷（2.〇毫 升）中之溶液内’添加氣化乙醯（7 5〇微升，〇1〇5毫莫耳）。 150283-2 -187- 201120016 將混合物在室溫下攪拌4小時，並濃縮。使殘留物藉逆相 HPLC純化，而產生庶差-心異丙晟差-茗羞>/7,24哼 二唑-5-基]-3-曱基-5,6-二氫-8Η-咪唑并[1，2-α]吡畊_7-基}-乙酮 (31毫克，86%)，為灰白色固體。LC/MS (表1,方法a) Rt= 3.46 分鐘，m/z 416.20 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8.02 (d, 1H)S 8.97 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.07 (tOm, 1H), 3.95 (m，3H)，2.62 (s，3H)，2.14 (m, 3H)，1.34 (d，6H)。 製備#22a. {2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基)-[l,2,4]p号二嗤-5-基】-3_ 甲基-5,6_一氮-8H-味吐并[l，2_a]°lfc哨 -7-基}-醋酸第三-丁醋之製備
在室溫下’於3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(3-曱基-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]。比畊-2-基）-1，2,4』号二唑（50.0毫克，0.134毫莫 耳）在DMF (1.0毫升）中之溶液内，在室溫下，添加碳酸鈉 (28.4毫克’ 0.267毫莫耳）與溴基醋酸第三-丁酯（〇 〇21毫升， 0.140毫莫耳）。持續反應過夜。過濾反應物，並濃縮。使殘 留物溶於醋酸乙酯（1〇毫升）中，以鹽水（1〇毫升）洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮，而產生^歲基n丙 氧基-笨基）-[1，2,4]噚二唑-5-基]-3-甲基-5,6-二氫-8H-咪唑并 呦嗦-7-羞户鍺躞茗三-7*逛(35毫克，54%)，為灰白色泡 沫物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。LC/MS (表 1，方法 a) R_t= 4.32 分鐘，m/z 488.29 (Μ+Ή)+ 實例#26 :丨2-丨3_(3-氣基_4-異丙氧基-苯基)-[1，2,4]噚二唑-5-基】-3-甲基-5,6-二氫-8Η-咪唑并[1，2_3】吼畊_7_基卜醋酸，三氟醋酸鹽 150283-2 •188· 201120016 之製備
在至溫下’於2-(2-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-p号二〇坐 -5-基）-3-甲基-5,6-二氫咪唑并[l，2-a]。比畊-7(8Η)-基）醋酸第三-丁 酉旨（32毫克’ 0.066毫莫耳）與三異丙基矽烷(0.013毫升，0.066 毫莫耳）在二氣甲烷（2.0毫升）中之溶液内，添加TFA (2.0毫 升）’歷經約3小時。將反應物以醚（2〇毫升）稀釋，並濾出 產物，且於減壓下乾燥。LC/MS (表1，方法a) Rt= 2.99分鐘，m/z 432.23 (M+H)+' ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.59(s，3H), 1.33(d, 6H)。 製備#23 : 2·甲基-喃嗤并[i，2_a】e比_各鼓酸乙酯
將。比1>井-2-胺（3.6克，37.9毫莫耳）與2-氣基-3-酮基丁酸乙酯 (5.24毫升，37_9毫莫耳）在乙醇（30毫升）中之溶液，於回流 下加熱約9小時。添加HC1在醚中之in溶液，並使混合物在 減壓下濃縮。將殘留物以3 X 50毫升ACN研製，且過濾，而 1 ί瓠氰2-甲基-咪唑并[ι，2-α]吡畊各羧酸乙酯〈d，， 為非晶質固體，將其使用於下一步驟，無霧進一步純化。 製備#24 . 2·甲基-味唆并[1，2_3丨0比呼叛酸 150283-2 -189- 201120016
將氫氧化鈉（1.754克，43.9毫莫耳）在水（25毫升）中之溶液 添加至粗製2-曱基咪唑并[1,2-a]吡畊· 3-羧酸乙酯（4.5克，21.93 毫莫耳）中。反應係為放熱’且在數分鐘内進行至完成，而 無需另外加熱。以濃HC1使混合物酸化至約pH 5。將溶液注 射至製備型C18管柱上，並以水洗滌，接著以20% CH3 CN/水
溶離。合併產物溶離份，且濃縮，而產生2-严差-咪唑弄 呦嗦-3-羧鑀(250毫克，6%)，為黃褐色固體。LC/MS (表1，方 法 a) Rt= 0.84 分鐘，m/z 176.18 (M-H)-; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 9.12 (m，2H)，8.12 (m，1H)，2.66 (s，3H)。 實例#27 3-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基)-[i,2,4】》»号二嗤_5_基]·2_ 曱基-咪唑并[l,2-a]吡畊之製備
將2-曱基咪唑并比畊_3_羧酸（25〇毫克，]411毫莫耳） 在DCE (5毫升）中之溶液，以Hunig氏鹼（0.542毫升，3.10毫莫 耳）與HATU (590毫克，;ι·552毫莫耳）於室溫下處理約15分鐘， 且 '力40 C歷經約30分鐘。濃縮反應物，並使殘留物溶於 醋酸（1〇耄升）中，且在約l〇〇t下加熱約45分鐘◎使反應物 冷卻至室溫，及在減壓下濃縮。使殘留物於飽和碳酸鈉溶 液（10毫升）與二氣甲院(2 x 1G毫升）之間作分液處理。使有 機層以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。使殘留 150283-2 •190- 201120016 物於矽膠上，使用9:1/CH2C12 : MeOH純化。合併產物溶離份， 且在減壓下濃縮，而產生歲差4異丙真差-茗 [1，2,4]哼二唑-5-基]-2-曱基-咪唑并[1，2-α]吡畊龟 I，Ί5%), 為黃褐色固體。 LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 4.31 分鐘，m/z 370.25 (Μ+Η)+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (dd, 1H), 9.26 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.40 (d5 1H), 4.84 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.36 (d, 6H) 製備#24a : 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)·5_(4_((2,2·二甲基_1，3_二 氧伍園-4-基）甲氧基）苯基)-1,2,4-崎二唑之製備
於25毫升微波管件中，將氯化4-((2,2-二曱基-1，3-二氧伍圜 -4-基）曱氧基）苯甲醯(0.483克，1.784毫莫耳）與u比咬（15毫升） 中之（Z)-3-氣-Ν’-經基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺（0,272克， 1.189毫莫耳）合併，獲得橘色溶液。將容器加蓋，並將反應 物於微波照射（Biotage Optimizer1 M，300W)下，在約200°C下加 熱約20分鐘。使混合物冷卻’移除溶劑，而得黃色固體， 使其在水（100毫升）與EtOAc (50毫升）之間作分液處理，藉由
EtOAc (2 X 30毫升）萃取，將合併之EtOAC層藉由水（2 X 30毫
升）洗滌，且濃縮，而得黃色固體，使其經由矽膠層析純化 (40克，30% EtOAc :庚烷），而得f農差異丙歲差苯 基—甲基-1,3-二氧伍圜_4_基）甲氧基）苯基)_ι,2,4-1 二唾(0.3克’ 0.674毫莫耳，56.7%產率），為白色固體。LC/MS 150283-2 • 191 - 201120016 (30_95NH4OAc4mGC8.olp)Rt= 3.22 分鐘；MS m/z: 445.31 (M+H)+。 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ ppm 8.17-8.09 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.64, 2.15 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m5 2H), 4.88-4.77 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.23-4.07 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 8.42, 6.29 Hz, 1H), 1.35 (m, 12H)= 製備#25: 2-(4-(氣羰基）苯氧基)醋酸第三-丁酯
於100毫升圓底燒瓶中，添加二氣曱烧（30.1毫升）中之4-(2-第三-丁氧基-2-酮乙氧基）苯曱酸(0.76克，3.01毫莫耳），獲得 無色懸浮液。將五滴DMF添加至溶液中。使反應混合物藉 由冰浴冷卻。逐滴添加氣化草醯（0,396毫升，4,52毫莫耳）。 移除冰浴，並將此溶液在室溫下攪拌約40分鐘。使反應混 合物濃縮，以獲得歲讀基J」潑經篇三-7"锻(0.86 克，3.18毫莫耳，105%產率），為無色油。1 η NMR (400 MHz， CDC13) d ppm 8.10 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.49 (s, 9H) 實例#29 : 2-(4-(3-(3-氣基_4·異丙氧基苯基)·1，2,4_«»号二嗤基）苯 氧基）醋酸之製備
於25毫升微波反應小玻瓶中，裝填2-(4-(氣羰基）苯氧基） 醋酸第三-丁酯（0.815克，3.01毫莫耳）與吼啶（15毫升），添加 150283-2 •192· 201120016 (Z)-3-氣-Ν'-羥基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺（〇 459克，2 〇〇7 毫莫耳）。將容器加蓋’並將反應物於微波照射（Bi〇tage Optimizer，300W)下’在約2〇〇。(：下加熱約20分鐘。使混合物 冷卻’將反應混合物倒入攪拌之HC1 (10%，1〇〇毫升）中，過 濾所形成之懸浮液’將固體藉由HC1 (5%，2x10毫升）洗滌， 及乾燥’而得灰色固體，使其藉RP-HPLC純化（A = 50 mM醋 酸銨’ B = ACN; 30-95%B，歷經25.0分鐘（21.0毫升/分鐘流率）； 21.2 X 250毫米Thermo Hyperprep C18管柱，8微米粒子），獲得 2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-崎二唾-5-基）苯氧基）醋 鑀(0.246克，0.633毫莫耳，31.5%產率），為白色固體。LC/MS (表 1，方法 f)Rt=2.08 分鐘；MSm/z: 389.14(M+H)+。1HNMR(400 MHz, d-DMSO) (5 ppm 13.28-13.07 (m, 1H), 8.13 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 8.05 (d，J = 2.13 Hz, 1H)，7·99 (dd，J = 8.64, 2.15 Hz，1H)，7.38 (d，J = 9.04 Ήζ, 1H)，7.18 (d，J = 9.06 Hz, 2H)，4.85 (s，3H)，1.35 (d，J = 6.03 Hz，6H)。 製備#26 : 5-(6-(lH-苯并间[1，2,3]三唑-1-基氧基户比啶-3-基）-3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4巧二唑之製備
於25毫升微波反應小玻瓶中，裝填ACN (2.403毫升）中之 (Z)-3-氯-Ν’-經基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺（0.1克，0.437毫 莫耳）、6-溴基菸鹼酸(0.097克，0.481毫莫耳）及DCC (0.099克， 0.481毫莫耳）。以一份添加ΗΟΒΤ (0.074克，0.481毫莫耳），將 所形成之懸浮液在室溫下攪拌約10分鐘》逐滴添加DIEA 150283-2 -193- 201120016
(0.168毫升’ 0.962毫莫耳），將反應混合物於微波照射（Bi〇tage Optimizer ’ 300W)下，在約120°C下加熱約3〇分鐘。使溶液冷 卻，使反應混合物於EtOAc (50毫升）與水（5〇毫升）之間作分 液處理’將有機層藉由水（2 X 50毫升）洗滌，及濃縮，獲得 黃色固體’使其經由矽膠層析純化（12克，20% EtOAc:庚烧）， 而得5-(6-(1Η-苯并[d][l，2,3]三嗤-1-基氧基）a比咬！基)_3_(3—氯基 -心吴丙義差苯差咬二唾（0.128克，0.285毫莫耳，65.2% 產率）’為白色固體。LC/MS (表1，方法a) Rt= 3.74分鐘；MS m/z : 449.18 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d-DMSO) ppm 8.88 (dd，J = 2.25, 0.65 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 8.68, 2.27 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.62, 2.14 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.96 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.68, 0.70 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 1.46-1.40(m, 6H)。 製備#27 : (Z)-3-溴-Ν’-羥基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醢胺
將3-溴基-4-異丙氧基苯甲腈⑴.68克，2.83毫莫耳）與羥胺 (0.208毫升’ 3.12毫莫耳）在EtOH (20毫升）中合併。將反應混 合物在約65°C下加熱約16小時。使反應混合物濃縮，以獲 得（Z)-3-溴-Ν'-經基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺队Ί6紀，1.1% 毫莫耳，98%產率），為淡黃色固體。LC/MS (表1，方法a) Rt= 2.89 分鐘；MS m/z : 275.00 (M+H)+。 製備#28 : 4-(3-(3-溴基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-，号二唑-5-基)苯甲 腈之製備 150283-2 -194- 201120016
於裝有擾拌棒之25宅升微波小玻瓶中，裝填氣化4_氰基 苯曱醯（0.4克，2.416毫莫耳）、（Z)-3-漠-Ν’-經基斗異丙氧基苯 并醯亞胺酸胺（0.5克，1.831毫莫耳）及吼。定（15毫升），獲得 橘色溶液。將容器加蓋’並將反應物於微波照射（Bi〇tage Optimizer，300W)下，在約200°C下加熱約20分鐘《使溶液冷 卻’使反應 >昆合物於HC1水溶液（10%，15〇毫升）與DCM (40 毫升）混合物之間作分液處理，使DCM層排乾，且藉由DCM (2x20毫升）萃取水層。將合併之DCM層藉由水（2x20毫升）洗 條，及濃縮’而得白色固體，使其經由石夕膠層析純化（4〇克， 40% EtOAc :庚烷），而得^-心異丙歲差苯差>7,2，矣哼 二唑-5-羞）茗严廣(0.638克，1.660毫莫耳，91%產率），為白色 固體。LC/MS (方法c)Rt=3.17 分鐘；MSm/z: 386.19 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, d-DMSO) ppm 8.40-8.32 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.14, 0.61 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 8.65, 2.15 Hz, 1H), 7.36 (d，J = 9.12 Hz, 1H)，4.89-4.77 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.03 Hz，6H)。 製備#29 : 4-(3_(3·浪基-4-異丙氧基苯基H，2,4』号二唑-5-基）苯甲 醛之製備
於裝有中隔蓋（裝配氮氣入口管之針頭）之100毫升圓底 150283*2 -195- 201120016 燒瓶中’裝填DCM (33.3毫升）中之4-(3-(3-漠基-4-異丙氧基苯 基）1,2,4-%二唑_5_基）苯甲腈（〇 64克，丨6砧毫莫耳），獲得無 色'合液。使反應混合物藉由ACN-乾冰浴冷卻至約-4〇°C，且 其轉變成白色懸浮液。逐滴添加Dibal_H (3 33毫升，3 33毫莫 耳），歷經約10分鐘。將其在約_4〇〇c下攪拌額外約6〇分鐘。 逐滴添加曱醇（0.135毫升，3.33毫莫耳），以使反應淬滅。然 後，將所有混合物倒入攪拌之R〇chdle氏鹽（2〇〇毫升）中。將 其在室溫下攪拌4小時，接著進行分液處理，將水層藉由 DCM (2x50毫升）萃取，將合併之DCM層藉由水（6〇毫升）洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥。過濾’及濃縮，獲得1〇4克橘色油， 使其經由矽膠層析純化（4〇克，40% EtOAc:庚烷），而得矣d 漠基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4^号二唑-5-基）苯甲醛φ.55\免， 1.423毫莫耳，85%產率），為淡黃色固體。LC/MS (方法c)氏= 3.17 分鐘；MS ni/z: 388.94(M+H)+。1HNM11 (400MHz，d-DMS0)ppm 10.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 8.64, 2.15 Hz, 1H), 7.37 (cl, J = 9.11 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m，1H)，1.36 (d，J = 6.03 Hz，6H)。 製備#30 : 3-(3-溴基-4-異丙氧基苯基)_5-(4-(二甲氧基甲基）苯 基)-1，2,4-吟二唑之製備
將4-(3-(3-溴基-4-異丙氧基苯基）·.1，2,4-吟二唑-5-基）苯曱醛 (0.551克’ 1.423毫莫耳）、分子篩（4人，8-12網目，130毫克） 150283-2 -196- 201120016
及對-曱苯磺酸單水合物（0.037克，0.195毫莫耳）添加在原曱 酸三曱酯（4毫升’ 36.2毫莫耳）與曱醇（6毫升）中，將反應混 合物在約80°C下加熱約16小時。使溶液冷卻，濃縮反應混 合物，以獲得灰色固體，使其經由矽膠層析純化（12克，20% EtOAc .庚烧）’而得3-(3-漠羞-彳-異汚歲基求基二严真 差严羞）苯差>人2〆-哼二嗟(0.61克，1.366毫莫耳，96%產率）， 為白色固體。LC/MS (表 1，方法 a)Rt=3.31 分鐘；MSm/z: 435.03 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，d-DMSO) ppm 8.25-8.19 (m，3H)，8.05 (dd，J =8.63, 2.14 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 5.52 (s，1H)，4.86-4.78 (m，1H)，3.30 (s，6H)，1_35 (d, J = 6.02 Hz, 7H)。 製備#31 : 5-(5-(4-(二甲氧基甲基）苯基)·1，2,4』号二唑-3-基)-2-異 丙氧基苯甲腈之製備
於裝有攪拌棒之25毫升微波小玻瓶中，裝填3-(3-漠基-4-異丙氧基苯基）-5-(4-(二甲氧基曱基）苯基）-1，2,4-噚二唑（0.25 克，0.577毫莫耳）、氰化銅（I) (0.133克，1.485毫莫耳）及n比啶 (15毫升）。將容器加蓋，並將反應物於微波照射（Bi〇tage Optimizer ’ 300W)下加熱至約230°C，歷經約30分鐘。使溶液 冷卻，且濃縮反應混合物。於殘留物中，添加水合氣化鐵 (0.8克）、濃鹽酸（2毫升）及水（12毫升）。將溶液在約65°C下 加熱約20分鐘，藉由DCM (3X30毫升）萃取含水混合物，將 合併之DCM層以FeCl3溶液（2x20毫升），接著以水（2χ2〇毫升） 150283-2 -197- 201120016 洗滌，脫水乾燥（鹽水，MgSat)，及濃縮，而產生黃色固體， 使其經由矽膠層析純化（40克，20% Et0Ac :庚烷），而得 5-(5-(4-(二甲氧基甲基）苯基)_12,4_吟二唑_3基）2-異丙氧基苯 严靡(0.086克，0.227毫莫耳，39.3%產率），為淡黃色固體， 將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 製備#32 : 5-(5_(4_甲醢基笨基)_1，2,4』号二唑各基)_2異丙氧基苯 甲腈之製備
將5-(5-(4-(二曱氧基甲基）苯基）-1，2,4-嘮二唑-3-基）_2_異丙氧 基苯曱腈（0.086克，0.227毫莫耳）與對-甲笨磺酸單水合物 (0.043克，0.227毫莫耳）添加在丙酮（10毫升）中，獲得無色溶 液。將反應混合物在約60°C下加熱約2小時。使溶液冷卻， 濃縮反應混合物，使殘留物經由石夕膠層析純化（12克，50% EtOAc :庚烧），而得严磁差.苯基入人2〆-兮二# _3_名入2-異丙真差苯f縻(0.077克，0.231毫莫耳，102%產率），為白 色固體。LC/MS (表 1，方法 f) Rt= 2.88 分鐘；MS m/z : 334.08 (M+H)+。 實例#30 ·· 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4』号二唾-5-基）节 基）一氮四圓-3-羧酸之製備
150283-2 -198 201120016
於密封小玻瓶中，將5-(5-(4-曱醯基苯基）_ι，2,4-嘮二唑-3-基）-2_異丙氧基苯甲腈（0·077克，0.231毫莫耳）與一氮四圜_3_羧酸 (0.028克’ 0.277毫莫耳）在甲醇（n 55毫升）與dce (n 55毫升） 中合併。添加醋酸（0.066毫升，1.155毫莫耳）。將反應混合 物在環境溫度下攪拌約2小時。添加MP-氰基硼氫化物（0.265 克’ 〇_570毫莫耳），並將反應物攪拌約24小時。過濾溶液， 將固體以二氯曱烷與曱醇洗滌，及濃縮濾液，而得白色固 體’使其藉由曱醇（5毫升）再結晶，獲得農差冬異 丙氧基苯基）-1,2,4-嘮二唑-5-基）苄基）一氮四圜-3-羧酸[0.025 克’ 0.060毫莫耳，25.9%產率），為白色固體：LC/MS (表1，方 法 a) Rt= 2_10 分鐘；MS m/z : 420.26 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， d-DMSO) ppm 8.35-8.28 (m, 2H), 8.17-8.11 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.56-7.50 (m, 8.69 Hz, 3H), 4.98-4.89 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.25-3.23 (m, 3H)，1.38(d,J = 6.03Hz，6H)。
實例#31 : 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4_，号二嗤-5-基）苯 基）環丙烷甲腈之製備
於20毫升微波小玻瓶中，裝填4-(1-氰基環丙基）苯甲酸(720 宅克’ 3.85宅莫耳）、（Z)-3-氮-N'-輕基-4-異丙氧基苯并酸亞胺 醯胺（880毫克，3.85毫莫耳）、DCC (873毫克，4_23毫莫耳）、 HOBT (648 毫克 ’ 4.23 毫莫耳）、ACN (10 毫升）及 DIEA (1.478 毫 升，8.46毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，並經由微波照射加熱至 150283-2 -199- 201120016 約160°C，歷經約25分鐘（最高300W)。於減壓下移除溶劑， 且使粗製油藉急驟式管柱層析純化（Analogix®系統，庚烷/醋 酸乙酯，0-45%醋酸乙酯，歷經30分鐘；80克管柱，60毫升 /分鐘流率）。合併含有產物之溶離份，旋轉蒸發，及在真 空烘箱中乾燥過夜，獲得八處基-心異丙我差京基/ 1,2,4』号二唑-5-基）苯基）環丙烷甲腈{2A1亀I、，為奄色 固體。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 3.19 分鐘，m/z 380.43 (Μ+Η)+ ; 1Η NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.22-8.12 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 2.14 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 4.82 (td, 1H), 1.90 (q, 2H), 1.67 (q，2H)，1.38-1.33 (m，6H)。 製備#32a : 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)·ι，2,4_Ρ号二唾_5_基） 苯基)環丙烷甲醛之製備
於100毫升圓底燒瓶中，裝填H；K3-(3_氣基_4_異丙氧基苯 基）-1，2,4^亏二哇-5-基）苯基）環丙烷曱腈（300毫克，〇 79〇毫莫 耳）與二氯甲烷（8毫升），然後冷卻至約_4〇°c。經由注射器 慢慢添加Dibal-H (0.869毫升，0.869毫莫耳），並將反應混合物 留置，以溫熱至室溫過夜。藉由添加Me〇H (4毫升）與R〇chdie 氏鹽水溶液(4毫升）使反應淬滅。分離液層，且以DCM (3x25 毫升）萃取水層。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著 以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。於粗製物質在3毫升thf中之 溶液内，添加3毫升1NHC1。將混合物在室溫下攪拌約卜】、 時。使混合物旋轉蒸發，以移除挪。㈣，使此物質經 150283-2 •200· 201120016 由急驟式管柱層析純化（Anai〇gix®，40克管柱，0-40%醋酸乙 酿在庚烧中，歷經30分鐘，3〇毫升/分鐘流率）。合併含有 產物之溶離份，及濃縮，而得/-Χ3-Γ3-庶差異为輿差苯差入 7J〆-今二續·5-^)茗差）環丙虎严罄（144毫克，48%)，為黏性 角色固體。LC/MS (表 1，方法 c) Rt = 3_11 分鐘，m/z 383.5〇 (Μ+Η)+。 實例#33: 3-((1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-吟二唑-5-基）
苯基)環丙基）曱胺基）丙酸，三氟醋酸之製備
於20毫升小玻瓶中，裝填氣基-4_異丙氧基苯 基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基）環丙烷甲醛（46毫克，0.120毫莫 耳）、甲醇（2.5毫升）、3-胺基丙酸（10.70毫克，0.120毫莫耳） 及醋酸（0.034毫升’ 0.601毫莫耳）。將小玻瓶加蓋，並將混 合物在室溫下攪拌約30分鐘。接著，以一份添加氰基硼氫 化納（7.55毫克，0.120毫莫耳），且將反應物在室溫下攪拌過 夜。於減壓下移除溶劑，並使粗製物質經由RP-HPLC純化（A = 0.1%TFA，B = ACN; 30%至 95%B ’ 歷經30 分鐘，在 21.0 毫 升 / 分鐘下，UV1= 254 毫微米；Thermo Hyperprep HS C18，8 微
米’ 250 X 21.2毫米管柱）。使含有產物之溶離份旋轉蒸發， 反東ic、後竹3-((1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-1^号二。坐 -5-^)表基）環展基」丙邀(27毫克，40%)，為三氟醋酸 鹽。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.07 分鐘，m/z 456·25 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, f 0) δ ppm 8.22 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.69 (d, s 150283-2 •201 · 201120016 J = 8.19 Hz, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.44 (t，2H)，1.40 (d, 6H)，1.17 (d，4H)。 實例#34 : N-(4-(3-(3-氣基斗異丙氧基苯基）4,2,4^号二唑_5_基） 苄基)-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍圓_4_基）甲胺之製備 Μ—Ο Λ
將4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-吟二唑-5-基）苯曱路 (150毫克，0.438毫莫耳）、（2,2-二曱基-1,3-二氧伍圜-4-基）曱胺 (0.057毫升，0.438毫莫耳）、曱醇（4毫升）及醋酸(0.125毫升， 2.188毫莫耳）裝填至裝有攪拌棒之25毫升燒瓶中。將混合物 在至/孤及氮氣下授拌約10分鐘。以一份添加氰基删氫化鈉 (27.5毫克’ 0.438毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌過 夜。於減壓下移除溶劑’且使粗製物質藉RP_HPLC純化（A= 5〇 mM醋酸銨，B = ACN; 40%至80%B，歷經30分鐘，在21.0毫 升 / 分鐘下；υνλ= 254 毫微米；Thermo Hyperprep HS C18，8 微 米’ 250 X 21.2毫米管柱）。合併含有產物之溶離份，旋轉蒸 發’反東乾，狻得队(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-嘮二 。坐-5-基）节基）-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧伍園-4-基）甲胺{\19隻 克，64.7%) ’為白色固體。LC/MS (表1，方法c) Rt= 2.59分鐘，m/z 458.62 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.13 (d, 2H), 8.06 (d, 1H)，8.00 (dd，1H)，7.61 (d，2H), 7.39 (d，1H)，4.82 (七重峰，1H)，4.15 (p， 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (dd, 1H), 2.61 (ddd5 2H), 1.86 (s, 4H), 1.35(d，6H)l_26(s，3H)。 實例#35 : 3-(4-(3-(3-氣基-4·異丙氧基苯基)-1,2,4^号二唑-5-基）节 150283-2 •202· 201120016 胺基）丙烷-1，2-二醇之製備
於N-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-。号二唑_5-基作基）_ 1-(2,2-二曱基-1，3-二氧伍園-4-基）曱胺（108毫克，0.236毫莫耳） 在THF (4毫升）中之溶液内，添加IN HC1水溶液（0.778毫升， 0.778毫莫耳）。將反應物於氮氣下加熱至約65°C，歷經約90 分鐘。停止加熱，並藉由添加IN NaOH水溶液（0.778毫升， 0.778毫莫耳）使反應物中和。在減壓下移除thF，且藉由添 加0.1N NaOH使殘留水溶液驗化（pH約9)，此時白色沉殿物形 成。藉真空過濾收集固體，並以0.1NNaOH(3 X 10毫升）洗條。 使固體在真空烘箱中乾燥過夜，獲得3-0-(3-(3-農羞-4-異丙虞 基苯基）-1,2,4-哼二唑-5-基）苄胺基）丙烷-1,2-二醇{}\：1毫紀， 32%)，為灰白色固體。LC/MS (表1，方法c) Rt= 1.90分鐘，m/z 418.47 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, f #) (5 ppm 7.22 (d, J = 8.68 Hz, 1H)，7.60 (d，2H)，8.01 (dd, 1H)，8.10 (d，1H), 8_16 (d，2H), 4.78 (七重峰， 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.90 (d, 2H), 3.78 (m, 1H), 1.40 (d,6H) ° 製備#33 : (Ζ)-3·(4·(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二峻-5- 基）苯基）丙烯酸甲酯之製備
於二頸圓底燒瓶中，裝填2-(雙（2,2,2-三氟乙氧基）磷醯基） 150283-2 -203 · 201120016 醋酸曱酯（0.235毫升，1_1〇9毫莫耳）' 18_冠_6醚（1465毫克， 5.54宅莫耳）及THF (15毫升）。然後，使混合物於氮大氣下冷 卻至約-78°C。添加鉀雙（三曱基矽烷基）胺（221毫克，丨1〇9毫 莫耳），並將混合物攪拌數分鐘。添加4_(3_(3_氣基_4_異丙氧 基苯基）-1，2,4 j号二唑_5·基）苯曱醛（38〇毫克，丨1〇9毫莫耳）， 並將混合物在約-78。(：下攪拌約90分鐘，接著留置，以溫熱 至室溫過夜。藉由添加飽和Nh4ci (水溶液）使反應淬滅。分 離混合物，且以醚（3 X 10毫升）萃取水層。使合併之有機物 質以MgS〇4脫水乾燥’及濃縮，而得灰白色固體。將固體以 MeOH研製’並藉真空過濾收集’ jL以Me〇H (3 χ 1〇毫升）洗 蘇。使已收集之固體在真空烘箱中乾燥過夜，獲得⑺ (3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-。等二唑_5_基）苯基）丙烯酸甲酯 (325 毫克，73.5%)。 LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 3.22 分鐘，ln/z 399.16 (Μ+Η)+。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.18 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H)，7.4〇 (d，lH)，7.18 (d，1H), 6.84 (d, 1H)，6.2〇 (d，1H)，4.83 (七重峰， lH)，3.67(s，3H)，1.35(d，6H)。 實例#36 :反式-2-(4-(3-(3-氯基_4-異丙氧基苯基)4,2,4^号二唑_5_ 基）苯基)環丙烷羧酸甲酯之製備
於碘化三甲基硫鏘（234毫克，1.065毫莫耳）在DMSO (5.0毫 升）中之經攪拌懸浮液内’在氮氣下，分次添加NaH (42.6毫 150283-2 -204· 201120016 以保持反應物在約 克，1.065宅莫耳）’伴隨著水浴取代， 25-30 C之間。在氫釋出完成時，逐滴添加⑺_3_(4 (3_(3_氣基斗 異丙氧基苯基）-1，2,4-呤二唑基）苯基）丙烯酸曱酯（386毫克， 0.968毫莫耳）在DMSO(5.00毫升）中之溶液，保持反應溫度在 於或低於約35°C。於添加完成後，將反應物在室溫下攪拌 約一個半小時，然後溫熱至約5(rc，歷經約2小時。接著， 將50毫升水添加至反應物中，且將反應物在室溫下留置搜 φ 拌過夜。以飽和氣化鈉水溶液稀釋反應混合物，並將水層 以75毫升EtOAc萃取3x。合併有機層，以MgS〇4脫水乾燥， 及浪縮。使粗製物質藉RP-HPLC純化（A = 50 mM醋酸銨，b = ACN ’ 30%至100% B ’歷經30分鐘，在21.0毫升/分鐘下；uv入= 254 毫微米；Thermo Hyperprep HS C18，8 微米，250 X 21.2 毫米 管柱）。合併含有產物之溶離份，濃縮，及凍乾，獲得及式 -2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-吟二峻-5-基）苯基）環丙 虎竣邀f潑（155毫克’ 39%)，為白色固體。LC/MS (表1，方 • 法 c) Rt= 3.27 分鐘，m/z 413.17 (M+H)+。1H NMR (400 MHz，DMSO) <5 ppm 8.08 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 4.82 (七重峰，1H), 3.66 (s, 3H)，2.59 (ddd，1H)，2.12 (ddd，1H), 1.58 (ddd， 1H), 1.53 (ddd，lH)，1.35 (d，6H)。 實例#37 :反式-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4·吟二唑-5· 基）苯基)環丙烷羧酸之製備
150283-2 -205· 201120016 於（lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η，2,4·巧二唑_5_基） 苯基）環丙烷羧酸甲酿（111毫克，0.269毫莫耳）在乙醇（5毫 升）中之懸浮液内，添加2NNaOH(5毫升，10.00毫莫耳）。將 ’心5物於氮氣及室溫下攪拌過夜。藉由添加醋酸使反應混 合物中和，接著以數滴1NHC1水溶液酸化（pH約2)。白色固 體沉澱，並藉過濾收集，以〇.1N HQ (3 χ 5毫升）洗滌，及在 真空下乾燥，獲得及4 -2-0-(3-(3-藏差-心桌丙歲j苯差）_ 人2〆-咬一座-5-心本基）環丙虎廣瘦(64毫克，59%)。(表 1，方法 f) Rt= 2.99 分鐘，m/z 399.16 (M+H)+。1H NMR (400 MHZ， DMSO) (5 ppm 8.07 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.38 (d，1H)，4.82 ( Hr 重峰，1H)，2.54 (m，1H), 1.97 (m，1H), 1.53 (td, 1H), 1.46 (ddd，lH)，1.35(d，6H)。 實例#38 : 5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)4,2,44二唑_5_基）異吲 哚啉-2-羧酸第三-丁酯之製備
在5毫升微波小玻瓶中，於2_(第三_丁氧羰基）異吲哚啉_5_ 缓自欠（190毫克’ 0.722毫莫耳）在ACN (3毫升）中之溶液内，添 加HOBT (330毫克’ 2.16毫莫耳）、DCC (298毫克，2.16毫莫耳） 及DIEA (0.115毫升，0.656毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌 約16小時。接著’添加（Ζ)·3_氣_N，_經基_4_異丙氧基苯并醯亞 胺醯胺（150毫克，0.656毫莫耳）（藉由一淼衮序5製成；），並 將反應物於微波照射（最高300W)下加熱至約150°C，歷經約 20分鐘。於冷卻後’將反應混合物過濾，濃縮，及經由 -206- 150283-2 201120016
Analogix®FCC 系統，使用 RediSepTM40 克管柱，以 〇-4〇%EtOAc/ 庚烧之梯度液，在30毫升/分鐘之流率下純化，歷經30分 鐘。合併含有產物之溶離份，旋轉蒸發，並在真空烘箱中 乾燥’而得廣差异丙真差茗Jj-i,2〆-啰二唑-5-異 吩咲H羧鑀茗三-7~潑(46.2毫克，15.5%) LC/MS (表1，方法c) Rt= 3.40 分鐘，m/z 456.22 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 ppm 8.16 (d，1H)，8_l〇 (s，1H)，8·05 (d，1H)，7.61 (m，1H)，7.39 (d，1H)，4.82 (七 重峰，1H)，4.70 (d，4H)，1.48 (s, 9H)，1.35 (d, 6H) » 實例#39 : 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(異二氫吲哚_5_基）_ 1，2,4-吟二唾，三4醋酸之製備
於5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二唾-5-基）異吲哚琳 -2-羧酸第三-丁酯（41毫克，0.090毫莫耳）在DCM (2毫升）中之 溶液内，添加TFA(0.5毫升，6.49毫莫耳）。將混合物在室溫 及氮氣下攪拌約30分鐘。30分鐘後，將醚慢慢添加至混合 物中’直到其變成混濁為止，且白色沉澱物形成。藉過減 收集固體，並以醚（3 X 10毫升）洗滌。然後，使已收集之固 體在真空烘箱中乾燥，獲得3-(3-歲羞冬異丙歲羞苯基(異 二虚嘮n差；m啰二唑，為TFA鹽卩6 7毫克，62 6%)。
LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.29 分鐘，m/z 356.17 (M+H)+。1 η NMR (400 MHz, DMSO) 5 ppm 9.46 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)，7.70 (d，1H)，741 (d，1H)，4.83 (七重峰，ih)，4.64 (d, 4H)，I.35 (d， 150283-2 -207- 201120016 6H)。 製備#34 : 3-(5-(3-(3-氯基-4_異丙氧基苯基)_；ι，2,4-，号二唑_5_基）異 二氫吲哚-2-基）丙酸甲酯之製備
將3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(異二氫吲哚_5_基）号 二唑（16.7毫克’ 0.047毫莫耳）添加至裝有攪拌棒之2毫升微 波小玻瓶中。添加丙烯酸曱酯（8.45微升，0.094毫莫耳）與甲 醇（1_〇毫升）’將小玻瓶加蓋，並將反應物於微波照射（300w) 下加熱至約90°C ’歷經約20分鐘《約20分鐘後，添加另一 液份之丙烯酸曱酯（8.45微升，0.094毫莫耳），將小玻瓶再密 封，並於微波照射（300W)下加熱至約11〇。(3，歷經約4〇分鐘。 然後使反應物濃縮’及在真空下乾燥過夜，獲得粗製 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4.·号二。坐冬基）異二氫0引。朵 -2-差）丙鑀f綰，為黃色油（21.6毫克，1〇4〇/0)。使用產物無需 進一步純化。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.85 分鐘，m/z 442.45 (M+H)+ 實例#41 : 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)12,44二唑_5•基）異
於3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-"»号二σ坐_5_基）異二氣 吲哚-2-基）丙酸曱酯（21毫克，0.048毫莫耳）在乙醇（1毫升）中 之溶液内’添加2Μ NaOH水溶液（1毫升，2.000毫莫耳）。將 150283-2 - 208 · 201120016 反應物在室溫及氮大氣下攪拌約4小時。然後，藉由添加2N HC1使反應混合物酸化至約PH值為1，此時沉澱物形成。藉 過濾收集固體’並以水（3 x 5毫升）洗滌。接著，使固體在真 空烘箱中乾燥過夜，獲得歲基-么異丙真羞苯差 人2〆-号二唑-5-羞j異二歲¥/嗓-2-基潑，為其鹽酸鹽（1〇 2毫 克，46.2%)。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 1·86 分鐘，m/z 428.20 (M+H)+。 1 H NMR (400 MHz, DMSO) <5 ppm 12.12 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, 1H)，8.07 (d，1H)，8.01 (dd，1H)，7.68 (d，1H)，7.41 (d，1H)，4.83 (七重峰， 1H), 4.72 (s, 4H), 3.58 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 1.36 (d, 6H) 實例#42 : (Z)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_j，2,4_崎二哇·5_ 基）苯基）丙烯酸之製備
於（Ζ)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二嗤-5-基）苯 基）丙烯酸曱酯（30毫克，0.075毫莫耳）在EtOH (2毫升）中之溶 液内，添加2N NaOH水溶液（2毫升）。將反應物在室溫及氮 氣下攪拌約2小時。經由添加1NHC1使反應物酸化，直到沉 澱物形成為止。藉過濾收集固體，以0.2NHC1洗滌，並在真 空烘箱中乾燥’而得歲差異丙真差茗差）_ 哼二哇-5-基J苯基J丙席鑀(8.2毫克，28.3%)。LC/MS (表1, 方法 c) Rt= 2.64 分鐘，m/z 385.12 (Μ+Η)+。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO) δ ppm 13.11-12.20 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H)，7.78 (d，2H)，7_37 (d，1H)，7.03 (d，1H)，6.12 (d，1H)，4.81 (七重峰， 150283-2 -209- 201120016 1H), 1.33 (d，6H) 製備#35 : 3·氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氡基苯基)4,2,4-，号二唑-5- 基）苯胺之製備
將（Z)-3-氣-Ν'-經基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯胺（〇 5克， 2.187毫莫耳）、4-胺基-2-氣苯曱酸（0.413克，2.405毫莫耳）、 DCC (0.496 克，2.405 毫莫耳）、ΗΟΒΊ' (0.368 克，2.405 毫莫耳） 置於80毫升微波小玻瓶中，並添加ACN (12 〇1毫升）。將反 應混合物在室溫下攪拌約5分鐘，然後添加DIEA (〇 _毫 升’ 4.81毫莫耳）。將反應混合物在微波中加熱至約12〇。〇， 歷經約30分鐘^ TLC (50% EA/庚烷）類示4個光點Rf 〇.8、0.6、 0.5 及 0.3。LC/MS (2007_9349)係藉 UY 顯示 16% (2·61 分鐘）至 (Μ+Η) 364.31。移除溶劑，且使粗製物質藉由FCC純化（5〇% ΕΑ/ Jk、底）’而得3-氣基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)·】,2,4-崎二唾 -5-基j表廢(534毫克，1.466毫莫耳’ 67.1%產率）。LC/MS (表 A，方法 b)顯示 99%，藉 UV (3.10 分鐘），與 92%，藉 ELSD (3.06 分鐘）（M+H)+364.12 實例#43 : 3-(3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)4,2,4_号二唑 基）苯基胺基)環丁烷羧酸之製備
於曱醇（1280微升）中之3-氯基-4-(3-(3-氣基斗異丙氧基苯 150283-2 210· 201120016
基）-1，2,4』号二。坐-5-基）苯胺（200毫克，〇 549毫莫耳）與3_酮基環 丁烷羧酸（62.7毫克，0.549毫莫耳）内，在室溫下，添加醋酸 (842微升，14.72毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌約⑺ 分鐘’然後以單一份添加氰基硼氫化鈉（17 25毫克，〇 275毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下授拌過夜。移除溶劑，並使 粗製物質藉由FCC純化（SO% EA/庚烷），而得}$歲差 氯基-4-異丙氧基苯基yi，2,4-崎二唑-5-基）苯基胺基）環丁烷Μ 鑀（135毫克，0.292毫莫耳，53.2%產率），為白色固體。LC/MS (表A，方法b)係藉UV顯示100% (3.06分鐘）至（M+H)+ 364.12。 製備#36 . 4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-ΐ，2,4-«»号二嗅_5_基)苯胺
將（Z)-3-氣-Ν’-經基-4-異丙氧基笨并醯亞胺醯胺（丨克，4 37 窀莫耳）、4-胺基笨曱酸(0.660克，4.81毫莫耳）、HOBT (0.737 克 ’ 4_81 毫莫耳）、DCC (0.992 克，4.81 毫莫耳）及 DIEA (1.680 毫升’ 9.62毫莫耳）於微波小玻瓶中合併。將反應混合物於 微波中在約150°C下加熱約20分鐘。過濾反應混合物，以移 除在反應中所形成之脲’並於真空中移除溶劑。使粗製物 質藉FCC純化（50%醋酸乙酯/庚烷），而得扃差·‘箅汚 氧基苯基)-1,2,4-噚二唑-5-基）苯胺(J29毫先，1.2U毫％耳， 50.6%產率），為灰白色固體：LC/MS (表A，方法b) 3 〇〇分鐘， (M+H)+330.13。 實例#44 : 3_(4-(3-(3-氣基_4_異丙氧基苯基)-1，2,4-«号二唑-5-基）苯 基胺基)環丁烷綾酸 150283-2 •211 · 201120016
〇
於曱醇（1478微升）中之4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ 1，2,4-噚二唑-5-基）苯胺（250毫克，0.531毫莫耳）内，在室溫下 添加3-酮基環丁烷羧酸（60.5毫克，〇531毫莫耳），接著為醋 酸（814微升’ 14.22毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌約 5分4$，然後添加氰基侧氫化鈉（16.67毫克，0.265毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下搜拌過夜。移除溶劑，並使粗製物 質藉FCC純化（50%醋酸乙酯/庚烷），而得扃差_心異 丙氧基苯基)-l，2,4』f二唑-5-基）苯基胺基）環丁烧羧酸i 克，0.302毫莫耳，56.9%產率）’為白色固體。LC/MS (表A,方 法 b) 2.89 分鐘，（M+H)+428.20。 製備#37 : 3-羥基-環丁烷羧酸第三-丁酯
HO 將3-酮基環丁烷羧酸第三-丁酯（根據Rp Lemieux，j C/iem. (1993)，第 58 卷，第 1 期，第 l〇〇-[i〇 頁製成）（1〇 5 克，61 7 毫莫耳）在EtOH (110毫升）中之溶液’以硼氫化鈉（2 173毫 升，61.7毫莫耳）於室溫（冷水浴係用以保持反應溫度低於約 30 C )下分次處理，並將反應物在室溫下搜拌約2小時。以 飽和NaCl溶液（300毫升）稀釋反應物，且以Et〇Ac (3〇0毫升） 萃取。將EtOAc層以飽和鹽溶液（3 & 200毫升）洗蘇，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾’及濃縮。使粗產物藉蒸餾進一步純化， 150283-2 -212- 201120016 取用在約88-90°C下於3托下沸騰之溶離份，產生羥羞_環Γ 虎廣艘廣二-Τ潑（7.37克，70%)，為無色油。 LC/MS (表1，方法a)，Rt=無吸收峰，無母離子；ljj NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ ppm 5.12 (d, J = 6.9, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.46-2.29 (m，3H)，1.94-1.86 (m, 2H)，1.39 (s, 9H)。 製備#38 : 4-經基-環己烧叛酸第三·丁酯
於反式-4-羥基環己烷羧酸（3.25克，22·54毫莫耳）在二氣乙 烧（150毫升）中之懸浮液内’添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸第三_ 丁酯（16.15毫升，90毫莫耳），並將混合物在約8〇°C下於氮氣 下加熱約4天。使反應物冷卻至室溫，過濾，且將白色固體 以10毫升二氣曱烷沖洗。將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液 (100毫升）洗滌，過濾’及濃縮。將殘留物以1〇毫升8〇:2〇/ 庚烷：醋酸乙酯研製兩次’並過濾。將濾液注射至矽膝管 柱上，且以20%至60%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液溶離，歷 經約40分鐘。使合併之產物溶離份濃縮成油狀物，其係在 真空下乾燥至恒重時固化，產生麥羥基•環5尨浚躞茗三_7" 鍺（1.95克，45%)，為白色固體。LC/MS (表1，方法f) Rt=無吸 收峰，無母離子； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.52 (d, J = 4.3, 1H), 3.3E-3.29 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.18-1.08 (m，2H)。 製備#39: 3-羥基-環戊烷羧酸乙酯 150283-2 213· 201120016
將3-酮基環戊烷羧酸乙酯（2.00克，12.81毫莫耳）在EtOH (20 毫升）中之溶液，以硼氫化鈉（0.451奄升，12.81毫莫耳）在室 溫（室溫水浴，以控制放熱）下分次處理，並將反應物攪拌 過夜。以2N HC1使反應淬滅至約ph=2，且以CH2C12萃取，以 水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮成油狀物。使 粗產物於矽膠上，使用20-40%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液 進一步純化。將純產物溶離份與濃縮物合併至恒重。nmr 顯示大約 3:7 比例之異構物。1 η NMR. (400 MHz, DMS0-d6) (5 ppm 4.52-4.50 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 0.3H), 4.08-4.02 (m, 2.7H), 2.94-2.86 (m, 0.3H), 2.74-2.66 (m5 0.7H), 2.08-1.46 (m, 6H), 1.19-1.15 (m, 3H) 〇 製備#40 : (lR,3S)-3-(4-氰基苯基胺基 > 環戊烷羧酸
於圓底燒瓶中，添加4-氟基苯甲腈（1.705克，14.08毫莫耳）、 (lR，3S)-3-胺基環戊烷羧酸（2克，15.49毫莫耳）、碳酸鉀（4.28 克’ 31毫莫耳）、DMS0 (45毫升）及水（1毫升）。將混合物在 約100°C下加熱約16小時。然後，使混合物冷卻至環境溫度， 並於水（250毫升）與Et〇Ac (250毫升）之間作分液處理。以 EtOAc(2xl〇〇毫升）萃取水層。使合併之有機層以2^23〇4脫水 乾燥’過濾’及濃縮至乾涸，產生（伙切冬化歲差茗J腐:基j 環竑龙羧鑀（1.83克，7.87毫莫耳，55.9%)，為灰白色固體。 LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 194 分鐘，m/z 231 (M+H)+。1H NMR (400 150283-2 -214- 201120016 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.1 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 2H), 6.74-6.72 (d, 1H), 6.63-6.61 (d, 2H), 3.81-3.74 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.01-1.93 (m，1H)，1.89-1.83 (m，2H)，1.65-1.58 (m，1H)，1.54-1.45 (m, 1H)。 製備#41 : (lR，3S)-3-(4-氰基苯基胺基)環戊烷羧酸乙酯之製備
將（lR，3S)-3-(4-氰基苯基胺基）環戊烷羧酸（1.83克，7.87毫莫 耳）在DMF (79毫升）中之溶液以DIEA (2.78毫升，15,89毫莫耳） 與HATU (3·63克，9.54毫莫耳）於室溫下處理。然後添加EtOH (0.696毫升，11.92毫莫耳），並將反應物撥拌約16小時。使 反應物在減壓下濃縮’且使殘留物於飽和碳酸納溶液（1〇〇 毫升）與EtOAc (2 X 100毫升）之間作分液處理。使有機層以 Na2 S04脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉矽 膠層析純化（120克，0-60% EtOAc:庚烷），而得(7尺邓-3-0-歲 差苯差蜃差）環竑虎羧鑀乙磨（1.66克，6.43毫莫耳，81%)， 為油狀物。LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 2.38 分鐘，m/z 259 (M+H)+。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 7.44-7.42 (d, 2H), 6.74-6.72 (d, 1H), 6.63-6.61 (d, 2H), 4.08-4.03 (q, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 1H)，1.53-1.47 (m，1H)，1.18-1.14 (t，3H)。 製備#42 : (lR,3S)-3-(2-溴基-4-氰基苯基胺基)環戊烷羧酸乙酯
將過硼酸鈉單水合物（0.353克，3.54毫莫耳）逐滴添加至 150283-2 -215- 5 201120016 KBr (0.481克’ 4.04毫莫耳）、（lR，3S)-3-(4-氰基苯基胺基）環戊烷 羧酸乙酯（0.870克，3.37毫莫耳）及鉬酸銨四水合物（0.017毫 升，0.034毫莫耳）在醋酸（11.2毫升）中之懸浮液内。將反應 物於室溫下攪拌約16小時，然後在減壓下移除經濃縮之醋 酸。添加飽和NaC03溶液（50毫升），並將殘留物以EtOAc (100 毫升）萃取。將有機層以飽和Na2C03溶液洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥’過濾，且於減壓下濃縮，產生(7尺3分3-「2-澇J冬農 差茗基廢差j環4’屁羧鑀乙葙（1.112克，3.30毫莫耳，98%)， 為黃褐色油。LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 2.64 分鐘，m/z 337 (M+H)+。 !Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7.89 (d, 1H), 7.61-7.58 (dd, 1H), 6.85-6.82 (d, 1H), 5.77-5.75 (d, 1H), 4.10-4.05 (q, 2H), 4.04-395 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.19-1.16 (t，3H)。 製備#43 : (lR，3S)-3-(4-氰基-2-甲基苯基胺基)環戊烷羧酸乙酯 之製備
將（lR，3S)-3-(2-溴基-4-氰基苯基胺基）環戊烷羧酸乙酯（1.12 克，3.32毫莫耳）、碳酸鉋（3.25克，9.96毫莫耳）、三曱基環 硼氧烷（1.668克’ 6.64毫莫耳）及氣化雙（三苯膦）鈀（π) (0.117 克，0.166毫莫耳）在DME (16.6毫升）與水（5.5毫升）中之溶液 以氮滌氣約15分鐘。將反應物在約9CTC下攪拌，並在約4小 時後’使反應物冷卻至環境溫度。在減壓下移除DME，且 使殘留物於EtOAc (25毫升）與飽和NaC03溶液（25毫升）之間 150283-2 -216- 201120016
作分液處理。以EtOAc (50毫升）再一次萃取水層，並使合併 之有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在壓力下濃縮。使 殘留物藉矽膠層析純化（120克，0-40% EtOAc :庚烷），產生 (lR，3S)-3-(4-氰基-2-f基苯基胺基）環戊烷羧酸乙酯、 2_42毫莫耳’ 73%)，為油狀物。LC/MS (表1,方法b) Rt= 2.61 分鐘，1^ 273 (1^1+11)+。1111^11(400 1^2,〇]^〇-4)(5??1117.43-7.40 (dd, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.66-6.63 (d, 1H), 5.55-5.53 (d, 1H), 4.09-4.04 (q, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00-1.87 (m，3H)，1.85-1.77 (m，1H), 1.68-1.61 (m，1H)，1.19-1.15 (t, 3H)。 製備#44 : 4_(4_氟基六氫吡啶_1_基）_3_(三氟甲基）苯甲腈之製 備：
F F
於200毫升圓底燒瓶中，添加4_氟基_3_三氟曱基-笨曱腈 (5.43克，28.7毫莫耳）、4-氟基六氫吡啶鹽酸鹽（4 4〇7克，31 6 毫莫耳）及DMF (50毫升）中之碳酸鉀（9 92克，71 7毫莫耳）， 獲得黃褐色懸浮液。將混合物在約9()t下加熱約4〇小時。 於冷卻至環境溫度後，使反應混合物在水（75毫升）與醋酸 乙酯(75毫升)之間作分液處理。將有機層以水(5〇毫升牌趟 水（50毫升）洗務。使有機層以無水硫酸鎂脫水乾燥，並$ 真空中移除溶劑。使粗製物質於矽膠上經由梯度液正相層 析純擊至職醋酸乙酿在庚烧中，歷經6份管柱體積）， 錢H4-敦基六氫吼咬小基㈣三1甲基）苯甲猜⑽九、 150283-2 -217· 201120016 Π.9 毫莫耳，62% 產率）。LC/MS Rf= 7,51 分鐘；MS m/z : (M+H+ AcOH)+.(表 1，方法 η)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.17 (d，J =1.98, 1H), 8.06 (dd，J = 2.01，8.51，1H), 7.59 (d，J = 8.53,1H)，4.87 (tdd，J = 3.26, 6.66, 48.35, 1H), 3.13 (t, J = 10.01, 2H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.07-1.78 (m，4H) 〇 製備#45 : (Z)-4-(4_氟基六氫吡啶-1-基）-N，-羥基-3-(三氟甲基） 苯并醯亞胺醯胺之製備
4-(4-氣-六風〇比。定-1-基）-N-經基-3-二裂1甲基-苯甲肺後^两 一般程序 C 製成。LC/MS Rf= 5.53 分鐘；MS m/z : 306.17 (M+H)+(表 1,方法 η)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1Η), 7.95 (d, J = 1.8, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 8.4, 1H), 7.53 (d, J = 8.4, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.94-4.74 (m, 1H), 3.01 (t, J = 9.2, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.84 (dqd, J = 3.7, 6.8, 13.5,2H)。 製備#46 : 4-(3-(4-(4-氟基六氫"比啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）_ I，2,4·，号二唑·5_基）苯甲腈之製備
4-{3-[4-(4-氟-六氫吡啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-[1,2,4]噚二。坐 -•5-基入苯f廣使用一般程序E製成。LC/MS Rf= 2.26分鐘； 150283*2 -218· 201120016 MSm/z: 417_18(M+H)+(表 1，方法 orHNMRGOOMHADMSO-dd (5 8.38 (d5 J = 8.3, 2H), 8.32 (dd, J = 1.9, 8.4, 1H), 8.29 (d, J = 1.9, 1H), 8.14 (d, J = 8.3, 2H), 7.72 (d, J = 8.4, 1H), 4.98-4.78 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.02 (dddd, J = 3.6, 6.3, 11.5, 13.4, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H)。 製備#47 :產生4-(3-(4-(4-氟基六氫吼啶小基)各(三氟甲基）苯 基)-1,2,4-，号二唑-5-基）苯甲醛之反應
4-{3-[4-(4-氟-六氫。比咬-1-基)-3-三氟曱基-苯基]-[1,2,4] σ号二。坐 -5-基丨-苯甲搭使用一般程序G製成。LC/MS Rf= 4.20分鐘； MS m/z : 421.15 (M+H)+ (表 1，方法 p)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
(5 10.16 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.2, 2H), 8.33 (dd, J = 2.0, 8.4, 1H), 8.30 (d, J = 2.0, 1H)，8.17 (d，J = 8.6, 2H)，7.72 (d，J = 8.4, 1H)，4.88 (dtt, J = 3.3, 6.6, 48.4, 1H), 3.16-3.06 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H), 1.94-1.80 (m，2H)。 實例#45 : 1-(4-(3-(4-(4-氟基六氫"比啶_1-基)-3-(三氟甲基）苯基)-1，2,4-吟二唑-5-基）节基）一氮四園-3-羧酸，醋酸銨鹽之製備
1-(4-β-[4-(4-氟-六氫吼啶-1-基)各三氟甲基-苯基]_p，2,4]嘮二 °坐-5-基}-节基）-一氮四圜各叛酸使用一般程序η製成。 LC/MS Rt= 2.07 分鐘；MS m/z : 505.19 (Μ+Η)+(表 1，方法 g)。1Η 150283-2 -219· 201120016 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33-8.26 (m, 2H), 8.15 (d, J = S.35 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.43 Hz, 2H), 4.88 (dddd, J = 17.52, 10.37, 6.67, 3.53 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.47-3.16 (m, 12H), 3.16-3.06 (m，2H)，2.98-2.90 (m，2H)，2.09-1.81 (m，1H), 1.91 (s, 3H)。 實例#46 : 5-((4-(3-(4-(4-氟基六氫吡啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯 基)-1，2,4_”号二唑-5-基）节胺基）甲基）異噚唑-3-醇之製備
使用一般程序 Η 製成。LC/MS Rt= 2.69 分鐘；MS m/z : 516.18 (M-Η)—，表 1，方法 g。lHNMR(400MHz，CDC13) δ ppm8.50-8.42(m, 1H), 8.28 (d, J = 1.11 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.14 Hz, 2H)} 7.55 (d, J = 8.25 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.96-4.74 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.86 (s，2H)，3.25-3.09 (m，2H)，3.00-2.87 (m，2H)，2·05 (m，4H)。 實例#47 : 2-((4-(3-(4-異丙氧基_3-(三氟曱基）苯基Η,#，二唑 _5_基）苯氧基）甲基)嗎福啉之製備
於25毫升圓底燒瓶中，添加THF (10毫升）中之2-羥曱基嗎 福啉（0.096克，0.819毫莫耳）(TYGER)，獲得無色溶液。添加 氫化鈉（0.020克，0.819毫莫耳），並將混合物攪拌，直到氫 釋出停止。添加5-(4-氟苯基）-3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基）苯 基）-1，2,4-吟二唑(0.300克，0.819毫莫耳），且將混合物在環境 溫度下於氮大氣下攪拌，然後在回流下加熱約4天。於真办 中移除溶劑。使粗製物質藉梯度液正相層析純化，使用二 150283-2 -220· 201120016 氣曱烷中之0-10%曱醇作為溶離劑，而得丙我差 -3-(二氟甲基）苯基）-1，2,4-咩二唑_5_基）苯氧基）甲基）嗎福琳
(0.032 克 ’ 0.068 毫莫耳 ’ 8.4% 產率）。LC/MS Rt= 2.29 分鐘；MS m/z . 464.15 (M+H)+(表 1，方法 j)。1H 刪尺（4〇〇 MHz，DMS〇)占醇 8.27 (dd, J = 8.78, 2.11 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.95 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.98 Hz, 2H), 4.90 (td, J = 12.15, 6.07 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, φ m)，3.15 (d，J = 5·20 Hz，1H)，2,86 (dd，J = 12.11，2.23 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m，2H), 2.55-2.45 (m，1H)，1.33 (d, J = 6.02 Hz, 6H)。 製備#48與49 :根據圖式aa之(R)_與⑻斗(四氫呋喃_3基氧 基)-3-(三敗甲基）苯甲腈之製備 圈式ΑΑ (Λμι
將4曱氧基-3-(二氟甲基）苯甲腈(ααι，. 24.88克，0.124莫耳） 與吡啶鹽酸鹽（29.04克，0.251莫耳）之混合物攪拌，並在約 200°C下加熱約40分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，然後添 加水，且將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，而得211克4 癌差-3-f二歲f基）茗f ^(AA2)，使用之而無需進一步純化。 -221 - 150283-2 201120016 產率：91%。 於4-羥基-3-(三氟曱基）苯甲腈（AA2，9.9克，53毫莫耳）與 PPM23.6克’ 90毫莫耳）在THF (250 ¾升）中之經攪拌混合物 内，在約0°C下，添加DIAD (17.7毫升，90毫莫耳）。將混合 物在約0°C下攪拌約10分鐘，然後添加THF (20毫升）中之 (R)-(-)-3-羥基四氫呋喃（5克，56.7毫莫耳）。將混合物在環境 溫度下於氮大氣下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使殘 留物藉急驟式管柱層析純化（EA/石油醚=10-20%)，而得 (R) -4-(四氫呋喃-3-基氧基)-3-(三氟曱基）苯甲腈％ %元， 65%產率）’使用之而無需進一步純化。 在約〇°C下，將19毫升（96毫莫耳）偶氮二羧酸二異丙酯添 加至冬痙差-3-(三農f⑸苯f廣(ΑΑ2，η克，59毫莫耳）與三 苯膦（25.3克，96毫莫耳）在THF (250毫升）中之混合物内。將 混合物在約0°C下攪拌約1〇分鐘。添加THF (2〇毫升）中之 (S) -㈩-3-羥基四氫呋喃（5克，56 7毫莫耳）。將混合物在室溫 下於氮氣下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉 急驟式官柱層析純化（醋酸乙酯/石油醚=1〇-2〇%)，而得 (S)-4-(四氫呋喃各基氧基)-3-(三氟甲基）苯甲腈仏以，92 i， 產率：63%)，使用之而無需進一步純化。 將四氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟曱基）苯甲腈（AA5，8.6 克，33毫莫耳）在乙醇（80毫升）中之溶液，以5〇%羥胺水溶 液（8.1毫升）處理。將混合物攪拌，並在約6(Γ(：下加熱約以 小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（甲醇/氣仿=5_15%)，而得闪_Λ"七差扇咬# 差真 150283-2 -222- 201120016 基）-3-(三氟甲基）苯并醯亞胺醯胺仏祕、μ ιι奪..货… LC/MS (表 1,方法 c) Rt= 2.48 分鐘，myz 290.0 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 9.64 (s, 1H)S 7.89 (m, 2H), 111 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.24 (m，1H)，3.95 (dd，1H)，3.79 (ddd，3H)，2.24 (dtd，1H)，1·98 (td，1H)。 將（S)-4-〇氫呋喃-3-基氧基）_3_(三氟曱基）苯曱腈（AA3 , 9 克，35毫莫耳）在乙醇（8〇毫升）中之溶液以5〇%羥胺水溶液 (8.5耄升）處理。將混合物攪拌，並在約6yc下加熱過夜。 • 於真空中移除溶劑，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化（曱 醇/氣仿=5-15%)，而得从羥基κ⑻四崖-咲喃差）氧差>3-二歲严羞-哀f I (AA4，5.6克，產率：55%)，使用之而無需 進一步純化。 製備#50 : (S)-5_(4_氟苯基)_3-(4-(四氫呋喃：基氧基)各(三氟甲 基）苯基)-l,2,4~**f 二唾
將（S，Z)-N，-經基-4-(四氫咬喃·3_基氧基)_3_(三氣甲基）苯并酿 亞胺醯胺（500毫克，1723毫莫耳）、氯化‘氟苯甲醯（〇2〇7毫 升，1.723毫莫耳）&D比啶（5毫升）裝填至裝有攪拌棒之微波 J玻瓶中。將谷器岔封，且將反應物加熱至約1⑻。c，歷經 約25分鐘，並冷卻。將混合物以DMS〇 (2毫升）稀釋，且藉 LC/MS分析。添加MeCN(6毫升），並使混合物藉分子離子導 引之LC/MS接受純化，而得处移|表啊四扇噠以_ 基氧基)-3-(二氟甲基）苯基)_12,4_噚二唑亳紀、^幻亳莫 150283-2 -223- 201120016 耳，60.8%產率）’為灰白色固體。LC/MS(表丨，方法g)Rt=3 15 分鐘；MS m/z :並未離子化。1H NMR (4〇〇 MHz，DMS〇) d ppm 8.42-8.14 (m, 4H), 7.60-7.43 (m, 3H), 5.35 (t, J = 5.02 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.49, 4.40 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 13.95, 5.75 Hz, 1H), 2.11-1.96(m, 1H)。 實例 #48 : (1R,3S)-3-(4-(3-(4-((S)-e9 氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟甲 基）苯基)-1，2,4-吟二唑_5·基）苯基胺基)環戊烷羧酸
F ^
將⑸-5-(4-氟苯基）-3-(4-(四氫呋喃-3-基氧基）_3_(三氟曱基）苯 基）-1，2,4』号二唾（350毫克’ 0.888毫莫耳）、（lR，3S)-3-胺基環戊 烧叛酸（115毫克’ 0.888毫莫耳）、碳酸鉀（27〇毫克，ι·953毫 莫耳）及DMF (2毫升）在約160°C下於Biotage微波上加熱約30 分鐘，並冷卻。將混合物以DMSO (6毫升）與]vieCN (8毫升） 稀釋，過渡’且區分成8液份’以供藉由分子離子導引之 LC/MS純化。將溶離份合併，及蒸發，而得淡褐色固體，使 其在真空中於約60°C下乾燥約3小時，而得(7尺卻-3-0-(3-0-(巧)-四氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟曱基）笨基)4 2,4-噚二唑-5-基) 哀省展基）環4虎遂鐘(43毫克，0.083毫莫耳，9.33%產率）， 為淡褐色固體。NMR顯示醋酸敍之存在，因此，使化合物 在真空中於約100°C下乾燥約3小時’獲得 四氫°夫°南-3-基氧基）-3-(三氟甲基）苯基）_ι,2,4-吟二σ坐基）苯 差蜃差）環竑尨羧鑀(43毫克，0.083毫莫耳，9.33%產率），為 150283-2 -224- 201120016 灰白色固體。LC/MS (表1,方法g) Rt= 2.61分鐘；MS m/z : 504.2 (M+H)+ = 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 7.48 (d, J = 8.85 Hz, 1H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 7.87 (d, J - 8.88 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.73, 2.06 Hz, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.41, 4.47 Hz, 1H), 3.90-3.74 (m, 4H), 2.75 (t, J = 8.31 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 11.68, 6.98 Hz, 2H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.68 (dd，J = 7.98,4.74Hz, 1H)，l_55(dd，J= 12,116.65Hz，1H)。 實例#49 : (lR，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基) 苯基)-1,2,4-$二唑-5-基）苯基胺基)環戊烷羧酸
將5-(4-氟苯基）-3-(4-(4-氟基六氫吼啶_1_基）_3-(三氟甲基）苯 基）-1，2,4-哼二唑（420毫克，1.026毫莫耳）、（lR，3S)-3-胺基環戊 烷羧酸（146毫克，1.129毫莫耳）、碳酸鉀（312毫克，2.257毫 莫耳）及DMF (2毫升）在約160°C下於Biotage微波上加熱約30 分鐘，並冷卻。將混合物以DMSO (6毫升）與MeCN (8毫升） 稀釋，過濾’且區分成8液份，以供藉由分子離子導引之 LC/MS純化。將溶離份合併，及蒸發，獲得淡褐色固體，使 其在真空中於約60°C下乾燥約3小時，而得(7尺 氟基六氫吡啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）-以心崎二唑-5-基）苯 基廢基）環及虎廣潑（122毫克，0.235毫莫耳，22.93%產率）， 為灰白色固體。LC/MS (表1，方法〇 Rt== 3 〇5分鐘；ms m/z : 517.17 (M-H)· = 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 6.83 (d, J = 6.67 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.92 Hz, 2H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.86 Hz, 2H), 150283-2 •225- 201120016 7.67 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 12.16-12.05 (m, 1H), 4.97-4.75 (m, 1H), 3.84 (d, J =6.98 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 9.04 Hz, 2H), 1.65 (d, J - 12.27 Hz, 1H), 1.52 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.11-1.92 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.83-2.69 (m，1H)。 實例#50:(111，38)-3-(4-(3-(4-(4,4-二氣六氫〇比咬-1-基）_3_(三氣甲 基）苯基)-1,2,4-，号二唑-5-基）苯基胺基)環戊烷羧酸醋酸鹽
將3-(4-(4,4-二氟六氫。比啶-1-基）-3-(三氟曱基）苯基）·5-(4-氟笨 基）-1，2,4-哼二唑（503毫克’ 1.177毫莫耳）、（lR,3S)-3-胺基環戊 烧羧酸（167毫克，1.295毫莫耳）、礙酸鉀（358毫克，2.59毫莫 耳）及DMF (2毫升）在約160°C下於Biotage微波上加熱約30分 鐘’並冷卻。將混合物以DMS0 (6毫升）與MeCN (8毫升）稀 釋，過濾，且區分成8液份，以供藉由分子離子導引之lc/MS 純化。將溶離份合併’及蒸發，而得淡褐色固體，使其在 真空中於約60°C下乾燥約3小時，而得 氣六氫。比咬-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）-1，2,4-4二嗤-5-基）苯基 蜃差）環竑虎羧鑀(243毫克，0.453 ¾莫耳，38.5%產率），為 灰白色固體，為醋酸鹽。LC/MS (表1，方法g) Rt= 3.06分鐘； MS m/z : 535.2 (M-Η)·。 1H NMR (400 MHz, DMS0) δ ppm 7.73 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 8.29-8.21 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.64 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.96, 10.71, 5.50 Hz, 4H), 1.98 (s, 1H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.66 Hz, 1H), 1.52 (s, 1H), 3.09-3.04 (m, 4H), 3.87-3.79 150283-2 •226· 201120016 (m，1H)，2.52 (s，3H)。 實例#51 : (lS，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫吡啶-1-基)_3_(三氟甲基） 苯基)-1,2,4-崎二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸醋酸鹽
將5-(4-氟苯基）-3-(4-(4-氟基六氫。比咬-1-基）-3-(三氟曱基）苯 基）-1，2,4』号二唑（576毫克’ 1.408毫莫耳）、（lS，3S)-3-胺基環戊 烧後酸(200毫克，1.549毫莫耳，Afid Therapeutics)、碳酸钟（428 毫克’ 3.10毫莫耳）及DMF (2宅升）在約160 C下於Biotage微波 上加熱約30分鐘，並冷卻。將混合物以DMSO (6毫升）與MeCN (8毫升）稀釋，過濾，且區分成8液份，以供藉由分子離子 導引之LC/MS純化。將溶離份合併，及蒸發，獲得淡褐色固 體’使其在真空中於約60°C下乾燥約3小時，而得 β-(4-(4-氟基六氫吡啶小基)-3-(三氟甲基）苯基)-1,2,4-呤二唑-5-差」苯差展差^)環竑處羧鑀(47毫克，0.082毫莫耳，5.80%產 率），為淡褐色固體，為醋酸鹽。LC/MS (表1，方法g) Rt= 3.03 分鐘；MS m/z : 517.2 (M-Η)·。1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 ppm 8.23 (td, J = 5.39, 1.81 Hz, 2H), 7.65 (d5 J = 8.39 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 9.02, 2.47 Hz, 2H), 6.79 (d5 J = 6.44 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 4.97-4.87 (m, 1H), 4.83-4.74 (m5 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 1H)，2.20-1.43 (m，13H)。 實例#52 : (lR，3R)-3-(4-(3-(4-(4•氟基六氫啦啶-1-基)-3-(三氟甲基） 苯基)-1,2,4-吟二唑-5-基）苯基胺基)環戊烷羧酸醋酸鹽 150283-2 -227- 201120016
將5-(4-氟苯基）-3-(4-(4-|L基六氫°比定-1-基）-3-(三氟曱基）苯 基）-1，2,4-吟二唑（576毫克，1.408毫莫耳）、（ir，3R)_3-胺基環戊 烧叛酸（200毫克’ 1.549宅莫耳’ Afid Therapeutics) '碳酸鉀（428 毫克’ 3.10毫莫耳）及DMF (3毫升）在約i6〇〇C下於Biotage微波 上加熱約30分鐘’並冷卻。將混合物以DMSO (6毫升）與MeCN (8毫升）稀釋，過濾’且區分成8液份，以供藉由分子離子 _ 導引之LC/MS純化。將溶離份合併，及蒸發，獲得淡褐色固 體，使其在真空中於約60°C下乾燥約3小時，而得(7尺3巧-3-0-β-(4-(4-氟基六氫η比啶-1-基)-3-(三氟甲基）苯基)-1,2,4-噚二唑-5-差>>苯差嚴差）環竑虎羧鑀(43毫克，0.075毫莫耳，5.30%產 率），為淡褐色固體，為醋酸鹽。LC/MS (表1，方法g) Rt= 3.03 分鐘；MS m/z : 517·2 (M-Η)-。1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 ppm 8.27-8.18 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.88, 3.58 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6.47 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.94 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 6.64, 3.30 籲 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 3.87 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 3.06 (t5 J = 8.93 Hz, 2H), 2.96-2.76 (m, 3H), 2.28-1.39 (m, 13H) · 實例#53 : (lS,3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟基六氫"比啶-1-基）苯基)-1，2,4-号二唑-3-基)-2-(三氟甲基）苯基胺基)環戊烷羧酸醋酸鹽
將5-(3-(4-氟基-3-(三氟甲基）苯基）-1二4-呤二唑-5-基）-2-(4-氟 150283-2 •228- 201120016 基六虱°比°定-1-基）苯曱腈（500毫克，1.151毫莫耳）、（is，3R)-3-胺基環戊烧缓酸（164毫克’ 1.266毫莫耳）、碳酸鉀（350毫克， 2.53毫莫耳）及DMF (3毫升）在約16〇。(：下於Biotage微波上加 熱約30分鐘，並冷卻。將混合物以DMS〇 (12毫升）與ACN (9 毫升）稀釋’過濾’且區分成8液份，以供藉由分子離子導 引之LC/MS純化。將溶離份合併，及蒸發，獲得淡褐色固體， 使其在真空中於約60°C下乾燥約7小時，而得 氰基-4-(4-氟基六氫。比啶小基）苯基）_丨,2,4-嘮二唑-3-基）-2-(三氟 fj老羞廢基j環4虎潑竣（153毫克，0.267毫莫耳，23.23% 產率），為淡褐色固體，為醋酸鹽。 LC/MS (表 1，方法 g) Rt = 2.93 分鐘；MS m/z : 542.1 (M-Η)-。 (5 Η (400 MHz, DMSO) 8.32 (1H, s), 8.19 (1H, d, J 8.9), 8.01 (2H, d, J 7.8), 7.31 (1H, d, J 8.9), 7.03 (1H, d, J 9.2), 5.96 (1H, s), 5.05-4.79 (1H, m), 4.12-3.97 (1H, m), 3.44 (4H, d, J 29.9), 2.84 (1H, s), 1.97 (11H, d, J 73.3) » 實例#54 : (lS,3R)-3-(4-(5-(3-氰基·4-(4-氟基六氫吼啶-1-基）苯 基)-1，2，扣号二唑-3-基）苯基胺基)環戊烷羧酸醋酸鹽
將5-(3-(4-氟苯基）-1，2,4·^号二唾-5-基）-2-(4-氟基六氫吼。定-1_ 基）笨曱腈（500毫克，1.365毫莫耳）、（is，3R)-3-胺基環戊烷羧 酸（194毫克’ 1.501毫莫耳）、碳酸鉀（415毫克，3.00毫莫耳） 及DMF (3毫升）在約160°C下於Biotage微波上加熱約30分鐘， 並冷卻。將混合物以DMSO (12毫升）與MeCN (9毫升）稀釋， 過濾，且區分成12液份，以供藉由分子離子導引之LC/MS 150283-2 •229- 201120016 純化。將溶離份合併，及蒸發，而得淡褐色固體，使其在 真空中於約60°C下乾燥約7小時，而得似,3和-3-0-(5-(3-歲基 -4-(4-氟基六氫吡啶小基）苯基）-1,2,4-啰二唑-3-基）苯基胺基）環 竑虎羧鑀(23毫克’ 0.046毫莫耳，3.40%產率），為淡黃色固 體，為醋酸鹽。LC/MS (表 1,方法 g) Rt= 2.59 分鐘；MS m/z: 474.2 (M-Η)·。 δ Η (400 MHz, DMSO) 8.33 (1Η, s), 8.24-8,17 (1H, m), 7.75 (2H, d, J 8.6), 7.34 (1H, d, J 8.9), 6.65 (2H, d, J 8.7), 5.03-4.83 (2H, m), 3.84-3.72 (2H, m), 3.55-3.32 (6H, m), 2.75-2.58 (2H，m)，1.83 (15H，s)。 製備#51與52:根據圖式BB之5-[3-(4-氟苯基）-[1，2,4】，号二唑-5-基]-2-(4-氟-六氫"比啶-1-基）-苯甲腈與5-丨:3-(4-氟基-3-三氟甲基-苯基)-[1,2,4】哼二唑-5-基]-2-(4-氟-六氫》比啶-1-基)-苯甲腈
HCI/二氧陵園 25TC *
150283-2 -230 - 201120016
NIO
BB6
BB2之製備：4-氟_六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 DAST, DCM r^N八
HO
DAST, DCM -78t：-0 C
BB2 BB1 使4-羥基-六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯（BB1，20.0克，99 4 莫耳）在DCM (400毫升）中之溶液冷卻至約_78°c，並於其 k慢逐滴添加DAST (31.65毫升），歷經約30分鐘。將混合 在約_78 C下攪拌約〇.5小時，並於約〇°c下約〇_5小時。藉τ【 刀析顯示所要產物之形成，然後，藉由添加飽和 冷液與氣仿使其淬滅。分離有機層，以脫水乾燥 及在減壓下濃縮。使粗產物藉矽膠管柱層析進一步純化 而得Α歲-片扇呦啶趨踱茗三-7鍇，為無色油 ^ 克）。 BB3:各氟-六氫吡啶鹽睃鹽之製備
〇 |
”人0"^ HCI/二氡陸团
25°C BB2 BB3 113.2 毫 於4-氤-六氫吡啶_1_羧酸第三_丁酯2 (BB2 , Μ 〇 150283-2 -231 - 201120016 莫耳）在DCM (460毫升）中之溶液内，在約〇〇c下，慢慢逐滴 添加HC1/1，4-二氧陸園之溶液（2N，2〇〇毫升）。將混合物在約 25°C下攪拌過夜。藉Tlc分析顯示反應完成。使溶液在減壓 下濃縮。將殘留物以DCM洗滌，於真空中乾燥，而得矣虞. 片扇喊啶’為白色鹽酸鹽（BB3，13.3克）。 BB4之製備：2-氟基_5·甲醯基苯曱腈
將3-溴基-4-氟-苯曱醛（15.0克，74毫莫耳）和CuCN (7_6克， 84.4毫莫耳）與NMP (27毫升）於激烈攪拌下在約25°C下混合。 將混合物慢慢地加熱，歷經數小時，以達到約17〇。〇，並授 拌約24小時。藉TLC分析顯示起始物質之完全消耗與新的 產物之形成。使溫度冷卻至約8〇°C，且添加EtOAc (250毫升） 與水（150毫升）^分離有機層，並以Et〇Ac (15〇毫升χ 2)萃取 水溶液。使合併之有機層以NaS〇4脫水乾燥，及濃縮。使殘 留物藉矽膠管柱層析純化，而得2-:窥基_5- f邂差苯f廣，為春 白色固體（BB4，9.0克）。 BB5之製備：3·氰基氣-苯甲酸
於2-氟基-5-甲醯基苯甲腈BB4在H2〇/t-BuOH之混合溶劑 (48毫升/201毫升）中之溶液内，添加NaCi〇2(28 2克，223 5毫 150283-2 -232 - 201120016
莫耳）與NaH2P〇4(22.2克，142.6毫莫耳）。將混合物在約25。〇 下激烈授拌，並靜置過夜。藉TLC分析顯示起始物質之完 全’肖耗。藉由添加IN HC1水溶液將溶液調整至pH=3 5，且以 DCM/異-丙醇（1〇:1，2〇〇毫升χ $萃取。使合併之有機層以 SO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物再溶於 X溶液中，且以DCM卒取。使水層酸化；將白色沉殿物以 DCM萃取，以Na2S〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得> 氰基-4-氟-苯甲酸’為白色固體没它5，95 I、。 Ββ8之製備：4_氟-N-羥基-苯甲脒
於4-氟-苯曱腈（10·0克’ 52 9毫莫耳）在乙醇（2〇〇毫升）令之 /谷液内’逐滴添加ΝΗ2 ΟΗ · HC1 (4.0克，58_2毫莫耳）在η2 Ο (4 毫升）中之溶液。將混合物在約65Τ：下激烈攪拌，並靜置過 夜。藉TLC分析顯示起始物質之完全消耗。使溶液濃縮， 以移除溶劑。使殘留物溶於DCM中，且以水、鹽水洗條， 以NadO4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得矣歲#座差_哀 严摩，為淡黃色固體（ΒΒ8)。 ΒΒ6之製備：3-氰基-4-(4-氟-六氫吡啶-1-基)苯甲酸：
150283-2 -233 · 201120016 於3-氰基-4-|L -苯曱酸BB5 (14·3克，86.9毫莫耳）與k2C03 (36.3克，26.1毫莫耳）在DMF (150毫升）中之溶液内，在約25t 下，於不含溶劑下添加4-氟-六氫吡錠鹽酸鹽bB3 (13 3克，95 6 毫莫耳）。將混合物加熱至約9(TC，並攪拌過夜。約24小時 後’藉HPLC分析顯示起始物質仍然存在。將溶液再授拌24 小時。藉由添加EtOAc與（300毫升）IN HC1使溶液淬滅。將有 機層以鹽水洗務’以Na〗SO4脫水乾燥，在減壓下濃縮。使 殘留物藉矽膠管柱層析進一步純化，而得裏差冬^虞_片 扇呦啶-八基茗f鑀’為白色固體（BB6)。 5-[3-(4-氟苯基)-[1，2,4]”号二唑-5_基】_2-(4-氟-六氫吡啶小基)_苯甲 腈之製備：
製成3-氰基-4-(4-氟-六氫吼啶小基）_苯曱酸BB6 (〇 5克χ 18， 2毫莫耳）與CCI3 CN (0.44克χΐ8，3毫莫耳）在無水THF (15毫 升）中之溶液，並於氮之保護下，在約25t下，於其中添加 PI13 P (1.58克*18 ’ 6毫莫耳）。使混合物於約1〇〇t下在添加至 縮寫清單中之微波内反應，歷經約5分鐘，然後添加4-氟-N- 羥基-苯甲脒BB8 (0.34克X 18，2.2毫莫耳）與DIEA(0.52克X 18， 4毫莫耳）之溶液。將混合物在Mw中於約15〇(>c下反應，歷 約15分鐘。藉TLC分析顯示所要產物之形成，使其藉矽 私每故層场成化，而得5_[3·(4氟苯基呤二唾基]_2(4_ 扃-/、扇呢啶-八邊/茗严廣，為白色固體（郎9)。1111^嫩（4〇〇 150283-2 -234- 201120016 MHz, DMSO) δ ppm 8.31 (1H, m), 8.19-8.17 (1H, m), 8.08-8.05 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 4.97-4.85 (1H, m), 3.50-3.35 (4H, m), 2.07-l.91 (2H, m)及 1.89-1.85 (2H，m)。 BB7之製備：4-氟-N-羥基-3-三氟甲基-苯甲脒： NC μ
Kr〇H 於4-氟基-3-三氟曱基-苯甲腈（20·0克，105.8毫莫耳）在乙醇 (400毫升）中之溶液内，添加NH2 OHHCl溶液（8.0克，116.4毫 莫耳），藉由添加H20中之NaOH(8毫升）將其調整至PH=7.0。 將混合物激烈攪拌，並加熱至約65°C，歷經約16小時。藉 TLC分析顯示反應之完成；使其濃縮，以移除溶劑。使殘 留物再溶於DCM (200毫升）中，且以水、鹽水洗滌，及以 Na2S04脫水乾燥，在真空中濃縮，而得矣歲_]V·痙差-3-三農尹 基-苯尹腐(BB7)，為淡黃色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 ppm 9.83 (1H, s)，8.00-7.98 (2H，m)，7·50 (1H，t)及 6.00 (2H，s)。 BB10之製備：5-[3_(4-氟基-3-三氟甲基-苯基）-[1,2,4]，号二唑-5_ 基J-2-(4-氟-六氫《比啶-1-基)苯甲腈：
於化合物BB6 (20克，80.6毫莫耳）在DMF (385毫升）中之溶 液内，添加HATU (36.5克，96.7毫莫耳）、4-氟-N-羥基-3-三氟 甲基-苯曱脒（21.5克，96.7毫莫耳）及DIPA (29.3克，227毫莫 150283-2 • 235 · 201120016 耳）。藉HPLC分析顯示沒有改變起始物質。使溶液冷卻至 約25°C，並藉由添加H20/DCM (200毫升/500毫升）使反應淬 滅。分離有機層，以飽和NaHC03 ;鹽水（200毫升X 2)洗滌， 以NaS04脫水乾燥，及濃縮。將粗產物藉製備型HPLC單離， 而得產物，為白色固體（BB10) 1H NMR (400 MHz，DMSO) 5 ppm 8.42-8.38 (2H, m), 8.32-8.30 (1H, m), 8.25-8.22 (1H, m)5 7.75 (1H, t), 7.35 (1H，d)，5.01-4.87 (1H，m)，3.59-3.36 (4H，m)，2.12-2.02 (2H，m)及1.92-1.74(2H，m)。 製備# 53與54. 5-(4-氣苯基)-3-(4-(4-氣基六氮elt咬基)-3-(三氣 甲基）苯基）-1，2,4-噚二唑與3-(4-(4,4-二氟六氫吼啶-1-基）-3-(三 氟甲基）苯基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4_崎二唑之製備
NH2〇H
F
f=y甲笨
EtOH
4-(4_氟基六氫吡啶小基)-3_(三氟甲基）苯甲腈（化合物_2)之製 W · 150283-2 236- 201120016 於化合物1 (5.0克’ 0.026毫莫耳）與4-氟基六氫D比咬.HC1 (4.05克，0.029毫莫耳）在DMSO(50毫升）中之經攪拌溶液内， 在室溫下添加K2 C〇3 (9.12克，0.066毫莫耳）。將反應混合物 在約100°C下加熱約12小時。在起始物質完全消耗時，使反 應混合物冷卻至室溫’並倒入碎冰中。將水層以己烧（2 X 毫升）萃取，以鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及 在減壓下濃縮’產生粗製化合物，使其藉管柱層析，使用 2% EtOAc/己烧純化’而得化合物2，為無色液體（4 75克， 67%)。WNMR(200 MHz，CDC13): 5 1.94-2.01 (m，2H)，2.04-2.12 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 2H), 4.70-5.10 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H)； MS(ESI) : 273 (M++H)。 4- (4-氟基六氫》比咬-1-基）_n，_經基-3_(三氟曱基）苯并酿亞胺醯 胺（化合物-3)之製備： 於化合物2 (4.75克，0.0Π毫莫耳）在Et〇H (5〇毫升）中之經 攪拌溶液内，在室溫下添加經胺（5〇〇/0 ’在水中，1 %毫升， 0.019毫莫耳）。將反應混合物於約65它下加熱約4小時。在 起始物質完全消耗時，於減壓下移除揮發性物質，而得粗 14-(4-氟基六氫吼啶-1-基)_N，_羥基冬(三氟甲基）苯并醯亞胺 潑嚴3 (5.4克），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 5- (4-氟苯基）-3-(4-(4-氟基六氫啦啶小基）_3_(三氟甲基）苯 基)-1，2,4-，号二唑之製備： 於化合物3(5.4克，0.017毫莫耳）在曱苯（5〇毫升）中之經攪 拌/谷液内’在室溫下添加氣化4_氟苯曱醯（2 33毫升，〇 〇19 150283-2 -237- 201120016 毫莫耳）與吡啶（1.56毫升，0.019毫莫耳）。將反應混合物在 約130°C下加熱約1〇小時。在起始物質完全消耗時，移除曱 苯，並使粗產物溶於EtOAc (100毫升）中。將有機層以水（50 毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓 下濃縮，獲得粗製化合物，使其藉管柱層析，使用1% EtOAc/ 己烧純化，而得農表基廣基六歲％咬-厂基）-3-(三 虞f基）哀邊>人2〆-号二噯，為白色固體（5·〇克，69%)。〗HNMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 1.83-1.90 (m, 2Η), 1.95-2.04 (m, 2H)} 2.49-2.94 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 4.80-4.92 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d，J = 8.5 Hz，1H), 8.24-8.29 (m，4H)。 13C NMR (125 MHz, DMS0-d6) ： δ 174.7, 166.9, 165.9, 163.9, 154.8, 131.8, 130.8, 125.8, 125.1, 124.8, 122.5, 121.8, 119.8, 116.8, 116.7, 88.2, 86.9,49.4,49·3,31.5,31.4。 4-(4,4-二氟六氫吼啶小基）-3-(三氟甲基）苯甲腈（化合物_4)之 製備： 於化合物1 (5.0克’ 0.026毫莫耳）與4,4-二氟六氫η比咬·HQ (4.58克’ 0.029宅莫耳）在DMS0 (50毫升）中之經授拌溶液内， 在室溫下添加&(：〇3 (9.12克，0.066毫莫耳）。將反應混合物 於約100 C下加熱約12小時。在起始物質完全消耗時，使反 應混合物冷卻至室溫’並倒入碎冰中。將水層以Et〇Ac (2 X 100毫升）萃取，以水（60毫升）、鹽水（60毫升）洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥’及在減壓下濃縮，以獲得粗製化合物，使其 藉管柱層析’使用2% EtOAc/己烷純化，獲得化合物4，為白 色固體（3.2 克，42%)。^NMRpOOMHz’CDClJ: 5 2.06-2.25 (m, 150283-2 -238- 201120016 4H), 3.13 (t, J - 5.4 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd J = 8 4 2 2
Hz，1H)，7.92 (d，J = 2.2 Hz, 1H)· MS (ESI) : 290 (M+ +H)。 4·(4,4·二氣六氮吨咬-1-基）-N，-經基-3_(三氟甲基）苯并醯亞胺 醯胺（化合物-5)之製備： 於化合物4 (3.4克’ 0.011宅莫耳）在(65毫升）中之經檀 拌溶液内’在室溫下添加羥胺（50%，在水中，〇 85毫升，〇〇25 耄莫耳）。將反應混合物於約65 C下加熱約3小時。在起始 物質完全消耗時，於減壓下移除揮發性物質，以獲得粗製 化合物5 (3.78克），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 3-(4-(4,4-二氟六氫β比啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯基）·5_(4氟苯 基）_1，2,4-〃号二唑之製備： 於化合物5 (3.78克，0.011毫莫耳）在曱苯（115毫升）中之經 攪拌溶液内’在室溫下添加氣化4-氟笨曱醯（154毫升，〇 〇13 毫莫耳）與吼咬（1.03毫升，0.013毫莫耳）^將反應混合物在 約120°C下加熱約10小時。在起始物質完全消耗時，移除曱 本’並使粗製物質浴於EtOAc (150毫升）中。將有機層以水（5〇 毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓 下濃縮’以獲得粗製化合物’使其藉管柱層析，使用 EtOAc/己烧純化’而得二鹿六歲從咬_厂基三歲严 差J老基）-5-(4-戚來基人2,4-%二嗟，為白色固體（2.5克， 50%)。1H NMR (500 MHz，CDC13) : δ 2.13-2.20 (m，4H)，3.11 (m, 4H)， 7.23-7.44 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22-8.26 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 13 C NMR (125 MHz, CDC13)： δ 175.1, 167.7, 166.6, 164.5, 154.2, 131.6, 130.7, 130.6, 127.4, 127.1,127.0, 150283-2 • 239- 201120016 126.9, 126.8, 124.7, 124.2, 123.6, 123.4, 122.5, 121.5, 120.4, 119.6, 116.6, 116.4, 50.5, 50.48, 50.4, 34.7, 34.6, 34.4。 實例#55 : 1-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)_1,2,4』号二唑基）节 基）-5-酮基四氫吡咯-3-羧酸之製備
於（4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）12,4^号二。坐-5-基）苯基）曱 胺（27毫克，0.079毫莫耳）（實例#6)在MeOH (1毫升）中之溶液秦 内’添加2-亞甲基琥珀酸二甲酯（12 42毫克，〇 〇79毫莫耳）。 約4小時後，添加另外之2_亞甲基琥珀酸二甲酯（124毫克， 0.79毫莫耳），並將反應混合物加熱至約5〇〇c。約2〇小時後， 使反應混合物冷卻至室溫’且添加氫氧化經單水合物（9 89 毫克，0.236毫莫耳）。約30分鐘後，將HC1 (1〇毫升）與DCM 〇〇 毫升）之1N溶液添加至反應混合物中。移除有機層，脫水 乾燥（NazSCXt) ’過濾，及在真空中濃縮。使油狀殘留物懸浮 於恥0 (30毫升）中。在靜置約3〇分鐘後，藉過濾收集所形鲁 成之固體，並在真空中乾燥，提供^心fa歲差冬異丙義差 本基）-1,2,4-’二。坐-5-基）节基）-5-酮基四氫〇比洛冬幾酸以）篆 克，84%)，為無色固體。LC/MS (表i，方法&)仏=2 38分鐘， 456 (M+H)+ ° 實例#56 : (R)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_1，2,4_，号二唑·5_ 基)-1Η-吲哚小基甲基丙酸與⑻_3_(4_(3_(3_氣基冰異丙氧基 苯基)-1，2,4-，号二唑·5_基)-1H_吲哚小基)_2_甲基丙酸之分離 150283-2 -240· 201120016
將3-(4-(3-(3·氯基冰異丙氧基苯基H，2,4_噚二唑_5•基）_ι沁吲 哚-1-基）-2-曱基丙酸之對掌異構物（實例# c 3)藉對掌性層析 分離，使用DaicdD-H(20x250毫米，5微米粒子）管柱，在乃 毫升/分鐘之流率下，以具有〇.2%二乙胺改質劑之庚烷中之 2-16%乙醇梯度溶離，歷經26分鐘。藉由在254毫微米下之 UV偵測’伴隨著柱溫為約25°c，監測化合物之溶離。注射 試樣係藉由使外消旋酸溶於80%庚烷：2〇%乙醇：〇 2%二乙 胺中而製成。含有所要產物溶離份之濃縮係提供 β-氯基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-ρ号二唑-5-基）-1Η-吲哚-1-基）-2-f羞汚鑀（立體化學係被任意指定）LC/MS (表1，方法a) Rt= 3.05 分鐘，m/z 440 (M+H)+，或=負。接著為收農 J 冬 異丙氧基苯基）-1,2,4-哼二唑-5-基）-1Η-吲哚-1-基）-2-甲基丙酸 (立體化學係被任意指定）LC/MS (表1,方法a) Rt= 3.05分鐘， m/z 440 (M+H)+ 製備 #57 : (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,44 二唑 -5-基）苯基胺基)環戊烷羧酸甲酯化合物與（is，2R)-2-(4-(3-(3-氯 基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-吟二唑_5_基）苯基胺基）環戊烷羧酸 曱酯（1:1)之製備
150283-2 •241 - 201120016 於20毫升反應小玻瓶中，添加曱醇（1.934毫升）中之 (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）苯基 胺基）環戊烷羧酸化合物與（lS,2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基 苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸（1:1) (0.265克， 0.300毫莫耳），而得混濁懸浮液。於反應混合物中，逐滴添 加二氣化亞硫醯（0.044毫升，0.600毫莫耳）。將所形成之溶 液在約60°C下攪拌約15小時。使混合物冷卻至約環境溫度。 將所形成之白色沉澱物過濾，以水（5毫升）沖洗，並經烘箱 乾燥，提供（111,23)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-咩二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸甲酯化合物與（lS,2R)-2-(4-(3-(3-氣 基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-嘮二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸 f潑（1:1) (0.165克，0.181毫莫耳，60.3%產率），為白色固體。 LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 3.11 分鐘，m7z 456 (M+H)+。 實例#58 : (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-l，2,4-号二唑 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸化合物與（lS,2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-吃二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸（m) 之製備
於經氮沖洗之25毫升燒瓶中，添加鈉（0.398毫克，0.017毫 莫耳）。使燒瓶冷卻至約〇°C，並添加甲醇（5毫升）。將混合 150283-2 • 242· 201120016 物授拌’直到所有金屬溶解為止。將（1R，2S)_2_(4_(3_(3_氣基_4_ 異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑_5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸甲酯 化合物與（lS，2R)-2-(4-(3-(3-氯基冬異丙氧基苯基）-i，2,4-嘮二唑 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸甲酯（1:1) (〇 158克，〇 173毫莫耳） 在甲醇（10毫升）與DCM (3毫升）中之溶液添加至反應混合物 中。在室溫下攪拌約48小時後，將水（2毫升）添加至反應混 合物中。使混合物在真空中濃縮，並使殘留物於R〇Ac 〇〇 φ 毫升）與水（10毫升）之間作分液處理。使有機相脫水乾燥 (NasSO4) ’過濾’及濃縮。使粗製物質在Hyperprep HS C18管 柱上藉RP-HPLC ’使用0-95% ACN/水（NH4 OAc緩衝劑），在21 毫升/分鐘下純化，歷經30分鐘。使溶離份在真空中濃縮， 氣供（lR，2R)-2-(4-(3-(3-氯基異丙氧基苯基)·ι，2,4-，等二咕-5-基) 笨基胺基）環戊烷羧酸化合物與（^,23)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙 氧基苯基）-l，2,4S二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸〇.Λ)
(0.0336克’ 0.038宅莫耳’ 21.94%產率），為白色固體。LC/MS % (表 1，方法 a} Rt= 2·76 分鐘，m/z 442 (M+H)+。 實例#59 : 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_5·(1-甲基-1，2,3,4-四氫喹 啉-6-基)-1，2,4#二唑之製備
於2-(6-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二峻-5-基）-3,4-二 氫喹啉-1(2H)-基）醋酸第三-丁酯（0.117克，0.242毫莫耳）在DCM (2.015毫升）中之溶液内，逐滴添加TFA (0.403毫升）。在約24 小時後，使反應混合物在真空中濃縮，並使粗製物質於矽 150283-2 243 · 201120016 膠（12克）上藉層析純化’以EtOAc/庚烷（0-15%)溶離。將含有 產物之溶離份合併，及濃縮，產生3-(3-歲差異丙真基表 基）-5-(1-甲基-1，2,3,4-四氫啥琳-6-基）·.1,2,4-ρψ二。坐 I， 0.106毫莫耳，43.6%產率），為淡黃色粉末。 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7, 1H), 7.77 (ds J = 8.7, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7, 1H), 6.69 (d, J = 8.8, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.1, 2H), 1.89 (s, 2H), l_33(d，J = 6.0,6H)。 LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 3.26 分鐘，m/z :384 (M+H)+。 製備#58 : (R)-5_(1H-吲哚_4·基）_3·(4_(β3氫呋喃_3_基氧基）_3_(三 氟曱基）苯基)-1,2,4-号二唑之製備
於氮大氣下’將1Η-吲哚-4-羧酸（0.611克，3.79毫莫耳）、EDCI 鹽酸鹽（0.727克，3.79毫莫耳）及ΗΟΒΤ水合物（0.580克，3.79 毫莫耳）在無水DMF (9.66毫升）中之混合物，於室溫下搜拌 約1小時。添加（R)-N，-經基-4-(四氫呋喃-3-基氧基）_3-(三氟曱 基）笨并醢亞胺酿胺（1_00克，3.45毫莫耳）在無水DMF (1.823毫 升）中之溶液’並將反應混合物於大約14〇。〇下搜拌約2小 時。使反應物冷卻至室溫，且倒入水(2〇〇毫升）中。使粗產 物於EA與水相之間作分液處理。將合併之有機萃液以20% 鹽水溶液與1N HC1 (2x50毫升）、IN NaOH (3x50毫升）及水（3x50 毫升）洗滌’然後以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及移除溶劑， 150283-2 -244- 201120016 產生淡褐色固體’ 1.23克㈧{邊）-3-0-(四扇呋镑_3_ 基氧基）-3-(三氟甲基）苯基）-i，2,4-噚二唑LCMS [表\,方法
Rt= 2.36 分鐘，m/z 416.1 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 1.7 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 5.36 (m, 1H), 3.82 (m，4H)，2.31 (dd，2H)，1.99 (s，2H)。 製備#59 : (R)-3-(4-(3-(4-(W氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟甲基）苯 基）-1，2,4-<»号二唑_5_基）-lH-吲哚-1-基）丙酸第三-丁酯之製備
於（R)-5-(lH-°引β朵-4-基）-3-(4-(四氫π夫咕-3-基氧基）-3-(三氣曱 基）笨基）-1，2,4-哼二唑（0.4克，0.963毫莫耳）在ACN (5.0毫升） 中之經攪拌溶液（經加熱至約60°C，直到完全溶解為止）内， 逐滴添加丙烯酸第三-丁酯（0.212毫升，1.445毫莫耳），接著 為DBU (0.072毫升，0.482毫莫耳）。將溶液在約50°C下攪拌約 18小時。移除溶劑，並使黃色固體溶於EtOAc (150毫升）中， 以飽和鹽水（3x100毫升）洗滌，以MgS04脫水乾燥，過渡， 及移除溶劑，產生黃色膠質/固體（0.59克）。將膠質/固體以 EtOAc (5毫升）研製，冷卻至約0-5t：，且將所形成之淡黃色 固體收集，以冰冷EtOAc (2x1毫升）與冷30-60°C石油醚（2 x i 毫升）洗滌，及乾燥，而得闪冬四扇呋锜冰邊我 基)-3-(三氟甲基）苯基)_1,2,4-哼二唑-5-基)-1Η-吲哚小基）丙酸第 三-Τ藉(0.27克，52%產率）。LC/MS(表1，方法c)Rt=2.76分鐘 150283-2 •245 - 201120016 m/z 544.22 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.39 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.01 (dd5 1H), 7.94 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.53 (d, 1H)S 7.4 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (ddd, 3H), 2.81 (t, 2H)，2.31 (dd，1H)，2.07 (s，1H), 1.31 (s，9H)。 實例#60 : (R)-3-(4_(3-(4-(W氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟甲基）笨 基)-1,2,4-吟二唑基丨哚-1-基）丙酸之製備
於環境溫度下’將（R)-3-(4-(3-(4-(四氩°夫喃-3-基氧基）-3-(三說 曱基）苯基）-1，2,4-号二唑-5-基）-1Η-吲哚-1-基）丙酸第三-丁酉旨 (0·25克，0.460毫莫耳）在DCM (23毫升）中之經攪拌溶液，以 三氟醋酸（0.709毫升，9.20毫莫耳）處理。將反應混合物攪拌 約20小時。移除溶劑’並將殘留物以水（5〇毫升）稀釋。使 產物於EtOAc (4 X 2毫升）與酸水相之間作分液處理。將萃液 合併，且以飽和鹽水（4 X 30毫升）洗滌，並以MgS04脫水乾 燥’過濾’及在真空中移除溶劑，產生淡黃色固體（〇 24克）。 使固體自can (8毫升）再結晶，冷卻至環境溫度，然後收集 固體，以ACN (2 X 2毫升）、30-60。〇石油醚（2 X 2毫升）洗滌， 反氡燥’而得（R)-3-(4-(3-(4-(四氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟甲基) 苯基）-l，2,4S二峻-5-基卜朵-1-基）丙酸之淡专i綸狀沿 體（0.155克’69%)。1^舰3(表1，方法幻氏=2.12分鐘，111^486.11 (M-Η)' 〇 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0' 12.48 (m5 1), 8.38 (dd, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 150283-2 -246- 201120016 7.16 (dd, 1H), 5.36 (dt, 1H), 4.53 (t, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.84 (ddd, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.31 (m, 1H)，2.05 (m，1H)。 實例 #61、62、63 及 64: (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[1,2,4]噚二唑 -3-基>2-甲基-苯基胺基】-環戊烷羧酸、（lR,3S)-3-[4-(5-聯笨基 -[1,2,4】崎二唑-3-基)-2-甲基-苯基胺基]-環戊烧叛酸、（1R 3S)_3 [4-(5-聯苯-4-基-[1，2,4]哼二唑-3-基)-2-甲基-苯基胺基卜環戊烧叛 酸及（1民38)-3-{4-[5-(4-環己基-苯基)·[1，2,4]噚二唑-3-基]·2_曱基
苯基胺基}-環戊烷羧酸之製備
DD1 DD2
EtOH.DMF HATU.DIPEA
0
150283-2 -247· 201120016
DD2之合成：（1R 3S)各(4_氰基_2_曱基_苯基胺基)_環戊烷羧酸 ΗρΝ/,.
DMSO,110°C
DD2 將DDl (lR，3S)-3-胺基-環戊烷羧酸(5.89克，45.6毫莫耳）與4-ll基-3-曱基苯甲腈（5 6〇克，41 4毫莫耳）在dmSO (140毫升） 與水（11.67毫升）中之溶液，以碳酸鉀（12 6〇克，91毫莫耳） 處理’並將混合物於氮氣下加熱至約U(rc過夜。使溶液冷 卻至至溫，且以水稀釋，以醚洗滌，然後以濃HC1酸化至 pH=2。將產物以醋酸乙酯萃取，將合併之醋酸乙酯層以飽 和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮至約 毫升。添加己烷（1〇0毫升），並使溶液濃縮，直到自溶液 出現產物為止。濾出固體，且使滤液濃縮成膠質，使其溶 於甲醇40毫升與水中’及濃縮，览到結晶形成為止。慮出 第二份收取之固體，與第一份收取產物合併，接著在真空 150283-2 .248 - 201120016 中乾燥過夜，而得5.78克（lR,3S)-3-(4-氰基-2-曱基-苯基胺基）-環戊烧狻酸(DD2，57% 產率）LC/MS (ESI): m/z 245.2 (M+H), Rt : 0.78分鐘。 DD3之合成：（lR，3S)-3-(4-氰基-2-曱基-苯基胺基）_環戊烷羧酸 乙酯
DD2
EtOH.DMF HATU.DIPEA
於500毫升圓底燒瓶中，添加DMF (200毫升）中之（lR，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基胺基）-環戊烧竣酸(DD2，5.78克，23.7毫 莫耳）’獲得橘色溶液。添加分子篩（4A，8-12網目，4.4克）。 以一份添加HATU (10_8克’ 28.4毫莫耳），添加乙醇（2.08毫 升，35.6毫莫耳）。將此溶液在室溫下攪拌約3〇分鐘，然後 使混合物於冰浴中冷卻至約〇。(：。逐滴添加ν,Ν-二異丙基乙 胺（8_27宅升’ 47.4毫莫耳），歷經約1〇分鐘。移除冰浴，並 將溶液在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，以DMF洗滌， 使合併之濾液濃縮，使殘留物於Et0Ac與飽和氣化銨之間作 分液處理，將有機層以飽和氯化錢、水、飽和碳酸氫納及 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得81克 褐色油，使其藉矽膠層析純化（〇_3〇% EtOAc/石油醚），而得 (lR，3S)-3-(4-氰基-2-甲基-苯基胺基）_環戊烷羧酸乙酯（DD3， 5,48克，20.1毫莫耳，85%產率），為橘色油^ lc/ms (ESI): m/z2733 (M+H),Rt : 0.928 分鐘。 DD4之合成：（iR，3S)_3_[4_(N-羥基碳胺基亞胺基）-2-甲基-苯基 胺基]-環戊烧緩酸乙酯 150283-2 -249- 201120016
於250毫升圓底燒瓶中，添加（1R，:3S)_3_(4_氰基_2_甲基-苯基 胺基）-環戊烧叛酸乙酿（DD3，5.48克，20.1毫莫耳）與EtOH (86 毫升）中之經胺（4.92毫升，80.4毫莫耳），獲得淡黃色溶液。 將溶液在約5(TC下加熱過夜。反應混合物為幾乎無色溶 液，使其濃細，藉助於EtOAc，將殘留物裝填至石夕膠藥筒中， 藉HPLC逆相純化（〇% ’歷經3分鐘’ 〇_95% Me〇H/H2 〇，歷經 30分鐘；220克矽膠管柱），而得（1R,3S)各卜(N_羥基碳胺基亞 胺基）-2-甲基-苯基胺基]_環戊烷羧酸乙酯（DD4 , 4克，131毫 莫耳，65°/〇產率），為灰白色微蠟狀固體。LC/MS (ESI): m/z 3〇6 (M+H)，Rt : 1.80 分鐘。 DD5 之合成：（lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基,·[1，2,4Η 二唑-3-基）-2-曱基 -本基胺基]-壞戊烧叛酸乙酉旨 Ο Η〇4
於250毫升圓底燒瓶中，添加2·聯苯基羧酸（34〇毫克，172 毫莫耳）與DCM (5毫升）中之H0BT (300毫克，1.97毫莫耳）， 獲得白色懸浮液。以一份添加EDC-HC1 (377毫克，1·97毫莫 耳）’反應混合物變得大部份透明，然後，其迅速地變成混 濁懸浮液。約1小時後’反應混合物為混濁淡黃色懸浮液。 150283-2 •250· 201120016 藉助於5毫升DCM ’添加（lR，3S)-3-[4-(N-羥基碳胺基亞胺基）_2_ 曱基-苯基胺基]-環戊烷羧酸乙酯（DD4，500毫克，1.64毫莫 耳），且反應混合物立即變成深藍色溶液。將其在室溫下攪 拌約150分鐘。將反應混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌，以 石&L納脫水乾燥過夜，過渡，及濃縮，而得壞狀黃色固體， 使其溶於1，4-二氧陸園（1〇毫升）中，以形成深紅色溶液，添 加分子篩（4人，8-12網目，珠粒，300毫克）。將溶液在約U(rc 下加熱約2小時。使溶液冷卻下降，反應混合物為黑色溶液， 使其派細’使殘留物經由石夕膠層析純化（6/1石油喊對段〇Ac) ’而得 110 毫克（14.4% 產率）（lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[1,2,外号二 °坐-3-基）-2-甲基-苯基胺基]-環戊烧緩酸乙酯dds。LC/MS (ESI) : m/z 468.2 (M+H)，Rt : 2.49 分鐘。 〇06之合成.（1只，38)-3-[4-(5-聯苯-3-基-[1,2,4]崎二唾-3-基）-：2-甲基 -苯基胺基】-環戊烷羧酸乙酯
於250毫升圓底燒瓶中，添加3-聯苯基羧酸(34〇毫克，1 72 毫莫耳）與DCM (5毫升）中之H0BT (300毫克，1.97毫莫耳）， 獲得白色懸浮液。以一份添加EDC-HC1 (377毫克，1.97毫莫 耳）’反應混合物變得大部份透明，然後，其迅速地變成混 濁懸浮液。約1小時後，反應混合物為混濁淡黃色懸浮液。 藉助於5毫升DCM，添加（lR，3S)-3-[4-(N-羥基碳胺基亞胺基）_2_ 曱基-苯基胺基]-環戊烧缓酸乙酯（DD10，500毫克，1.64毫莫 150283-2 -251 - 201120016 耳）。反應混合物立即變成深藍色溶液，將其在室溫下攪拌 約150分鐘。將反應混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥過夜，過濾，及濃縮，而得蠟狀黃色固體， 使其溶於1，4-二氧陸園（10毫升）中，以形成深紅色溶液，添 加MS(4A，8-12網目，珠粒，300毫克）。將溶液在約11〇它下 加熱約2小時。使溶液冷卻下降，反應混合物為黑色溶液， 使其濃縮，使殘留物經由矽膠層析純化（6/1石油醚對EA)， 而得280毫克（36.6%產率）化合物DD6 :茗-3-差 -[1，2,4]气二唑-3·基)-2-甲基-苯基胺基]-環戊烷羧酸乙_hcrm (ESI) : m/z 468·2 (M+H), Rt : 2.57 分鐘。 DD9 之合成·（lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-4-基-[1,2,4]17号二 坐 _3_基）_2-甲基 -苯基胺基]-環戊烧羧酸乙酯
於250毫升圓底燒瓶中，添加4-聯苯基羧酸(34〇毫克，1 72 毫莫耳）與DCM (5毫升）中之HOBT (300毫克，ι·97毫莫耳）， 獲得白色懸浮液。以一份添加EDC-HC1 (377毫克，1.97毫莫 耳），反應混合物變得大部份透明，然後，其迅速地變成混 濁懸浮液。約1小時後，反應混合物為混濁淡黃色懸浮液。 藉助於5毫升DCM，添加（lR，3S)-3-[4-(N-羥基碳胺基亞胺基）_2_ 曱基-苯基胺基]-環戊烷羧酸乙酯（I)D4，500毫克，1.64毫莫 耳）。反應混合物立即變成深藍色溶液，將其在室溫下搜拌 約150分鐘。將反應混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥過夜，過濾，及濃縮，而得蠘狀黃色固體， 150283-2 -252- 201120016 使其溶於1，4-二氧陸圜（10毫升）中，以形成深紅色溶液，添 加MS (4A，8-12網目，珠粒，300毫克）。將溶液在約h〇°c下 加熱約2小時。使溶液冷卻下降，反應混合物為黑色溶液， 使其濃縮’使殘留物經由石夕膠層析純化（6/1石油喊對EA)， 而得320毫克（41.8。/。產率）(7尺构-3-/^5-廟苯-心羞_/7乂β号二咬 -3-S)-2- ψ S-Μ S Μ SJ-M Λ Μ： M ^ ^ Se DD9 LC/MS (ESI) ： m/z 468.2 (M+H)，Rt : 2.57 分鐘。
DD10之合成：（lR，3S)-3-{4-[5-(4-環己基-苯基）-^2,4]噚二唑各 基】-2-甲基-苯基胺基}-環戊烧叛酿乙酿
於250毫升圓底燒瓶中，添加4-環己基苯甲酸（340毫克， 1.72毫莫耳）與DCM (5 m")中之HOBt (300毫克，1.97毫莫耳）， 獲得白色懸浮液。以一份添加EDC-HC1 (377毫克，1.97毫莫 耳）’反應混合物變得大部份透明，然後，其迅速地變成混 濁懸浮液。約1小時後，反應混合物為混濁淡黃色懸浮液。 藉助於5毫升DCM，添加（lR,3S)-3-[4-(N-羥基碳胺基亞胺基）_2_ 曱基-苯基胺基]-環戊烷羧酸乙酯（DD4，500毫克，1.64毫莫 耳）。反應混合物立即變成深藍色溶液，將其在室溫下授拌 約150分鐘。將反應混合物以DCM稀釋’以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥過夜’過濾，及濃縮，獲得蠟狀黃色固體， 使其溶於1，4-二氧陸圜（10毫升）中，以形成深紅色溶液，添 加MS (4人，8-12網目，珠粒，300毫克）。將溶液在約11(rc下 150283-2 •253 · 201120016 加熱約2小時。使溶液冷卻下降，反應混合物為黑色溶液， 使其濃縮’使殘留物經由矽膠層析純化（6/1石油醚對EA)， 而得91毫克（11.3%產率）化合物DD1〇 :"尺邓環己差 -苯基）-[1，2,4Μ二嗤-3-基]-2-甲基-苯基胺基}-環戊烷羧酸乙醋 LC/MS (ESI) : m/z 474.2 (M+H)，Rt : 2.75 分鐘。 實例 #61 ·· DD7 之製備：（lR,3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[1，2,4]噚二唑-3- 基)-2-甲基-苯基胺基]•環戊烷羧酸
將 DD5 : (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[1，2,4]崎二唑-3-基）-2-曱基-苯基胺基]-環戊烷羧酸乙酯（110毫克，0.235毫莫耳）在具有 LiOH (1M，4毫升）之1,4-二氧陸圜（1〇毫升）中之溶液，於室 溫下攪拌約4小時，然後，藉由l.OM HC1使混合物酸化，以 EtOAc稀釋，藉由鹽水洗滌至PH=約6，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。HPLC逆相純化’獲得48.5迮克（47%產率）DD7 (7尺切-3-[4 (5-聯苯-2-基-[1，2,4]哼二唑-3-基)-2-甲基-苯基胺基]-環戊院 羧鑀。1HNMR (500 MHz, CDC13，占）8.06 (d，1H，J = 7.6 Hz)，<5 7.78 (d， 1H, J = 8.4 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.36-7.35 (m5 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.17 (br, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.10-1.85 (m，5H)。 實例 #62 : DD8 之製備：（lR，3S)-3-丨4-(:5-聯苯-3-基-【1，2,4]哼二唑-3- 150283-2 •254· 201120016 基)-2-甲基-苯基胺基】-環戊烷羧酸
D06 DD8 將 DD6 : (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-3-基-[1，2,4]号二唑-3-基）-2-甲基 _ 苯基胺基]-環戊烷羧酸乙酯（28〇毫克，0.599毫莫耳）在具有 Li〇H (1M，2·4毫升）之1,4-二氧陸圜（3毫升）中之溶液，於室 溫下撥拌約4小時，然後，藉由1 ·〇μ HC1使混合物酸化，以 EtOAc稀釋’藉由鹽水洗滌至ρΗ=約6，以Na2S04脫水乾燥， 及濃縮。HPLC逆相純化，獲得144.9毫克（55.1%產率）化合物 ΌΌ^> ’（lR，3S)-3-[4-(5-聯笨-3-基-[1，2,4]ρ号二。坐-3-基)-2-甲基-苯基 蜃差環竑虎潑鑀。iHNMR(500MHz,CDCl3, d)8.43(s, 1H),8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d5 1H, J = 8.0 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.42-2.33 (m，1H)，2.19 (s，3H), 2.14-1.88 (m, 5H)。 實例 #63 : DD11 之製備：（1氏38)-3-[4-(5-聯苯-4-基-[1,2,4]$ 二唑 -3-基)-2-甲基-苯基胺基]-環戊烷羧酸
將（lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-4-基-[1，2,4]噚二唑-3-基）-2-曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸乙酯DD9 (105毫克，0.225毫莫耳）在具有LiOH (1M，0.9毫升）之1，4-二氧陸圜（3毫升）中之溶液，於室溫下 攪拌約4小時，然後’藉由1.0MHC1使混合物酸化，以EA稀 150283-2 •255 · 201120016 釋，藉由鹽水洗滌至約pH= 6，以Na2 S04脫水乾燥，濃縮。 HPLC逆相純化，獲得90.9毫克（92%產率）化合物DD11: (7尺构-3-[4-(5-聯苯-4-基-[1，2,4]呤二唑-3-基)-2.-甲基-苯基胺基]-環戊烧 羧鑀。1HNMR (500 MHz，CDC13，5) 8.26 (d，1H，J = 8.4 Hz)，7.96 (d，1H, J = 8.4 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.48 (t, 1H5 J = 7.4 Hz), 7.41 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.16 (br, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1Ή), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)，2.15-1.88 (m，5H)。 實例 #64 ·· DD12 之製備：（lR，3S)-3-{4-[i5-(4-環己基-苯基)-[i，2,4]噚 二唑-3-基】·2-甲基-苯基胺基}-環戊烷羧酸
將 DD10 : (lR,3S)-3-{4-[5-(4-環己基環己基-笨基）-[1，2,4]嘮二唑 -3-基]-2-曱基-苯基胺基}-環戊烷羧酸乙酯（129毫克，0.272毫 莫耳）在具有LiOH (1M，1.1毫升）之二氧陸圜（10毫升）中之溶 液，於室溫下攪拌約4小時，然後，藉由1.0M HC1使混合物 酸化，以EtOAc稀釋，藉由鹽水洗滌至約pH= 6，以Na2 S04 脫水乾燥，及濃縮。HPLC逆相純化，獲得97.1毫克（80%產 等）化合物 ΌΌ\2 ·. (lR,3S)-3-{4-[5-(4-環己基-苯基)-[1,2,4]啰二唾 -•3-差>2- f J -茗差蜃差f 環竑尨羧潑。1HNMR (500 MHz，CDC13， δ) 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.89 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.62 (br, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.10- 2.97 (m, 1H), 3.61-2.56 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11- 1.75 (m, 10H)，1.50-1.25 (m，1H)。 150283-2 • 256·
201120016 實例 #65 . (ir，3S)-3-((4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_ι,2,4_«»号二嗤 -5-基）苯基)(甲基)胺基)環戊烷羧酸之製備 〇^〇Η O^-OH
於裝有中隔蓋（裝配氮氣入口管針頭）之2〇毫升反應小玻 瓶中’添加醋酸（10.61毫升）中之（1R，3S)_3_(4 (3_(3_氣基_4•異丙 氧基笨基）-1，2,4-4二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸⑴469 克’ 1.061耄莫耳）與曱酿溶液（〇 398毫升，5.31毫莫耳），獲 得無色懸浮液。以一份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇 675克， 3.18毫莫耳）。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌1天。使反 應混合物濃縮。將試樣以水稀釋，並藉過濾收集所形成之 固體’且開放至空氣乾燥。使試樣經由自動化矽膠層析進 一步純化（5% MeOH : CH2 Cl2 ; EA -40 克管柱，18 X 150 毫米試
管）。使含有產物之溶離份濃縮，而得y尺构冬普薦差 -4-異丙氧基苯基)-1,2,4-嘮二唑-5-基）苯基)（甲基）胺基）環戊烧 瘦竣（101毫克’ 21%)，為白色固體。LC/MS (表1,方法g) Rt = 3.08 分鐘，m/z 456 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.04-7.82 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.9, 1H), 6.96 (d, J = 9.2, 2H), 4.80 (dt, J = 12.2, 6.0, 1H), 4.46 (dd, J = 17.1, 7.4, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.05-1.60 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.0, 6H) 製備#60a : 3-(5-(3-(3-氣基斗異丙氧基苯基号二唑_5_ 基)-1Η-吲哚-1-基)環戊烷羧酸甲酯之製備 150283-2 •257 · 201120016
於裝有橡膠隔片與氮氣入口管針頭之1〇〇毫升圓底燒瓶 中’添加DMF (4·〇7毫升）中之3分氣基斗異丙氧基笨基）_5_(ih_ 。引。朵-5-基）-1，2,44二嗤（ον4克，〇 4〇7毫莫耳），獲得黃褐色 浴液。使反應混合物在約〇°c下冷卻約1〇分鐘。以一份添加 礦油中之氫化鈉分散液（0.020克，〇.488毫莫耳）。將所形成 之懸浮液在約0 C下攪拌約20分鐘e以一份添加3_溴基環戊 烷羧酸甲醋（0.101克，0.488毫莫耳）。將所形成之黃色溶液 於室溫下攪拌1天。各以一份相繼添加另外之3溴基環戊烷 羧酸甲酯（0.169克’ 0.814毫莫耳）與碘化鈉（〇 〇31克，〇 2〇4毫 莫耳）。將所形成之溶液於室溫下再攪拌18小時。使反應混 合物濃縮’並將試樣在製備型HPLC管柱上轉移於溶液中， 且以60%-1〇〇% MeCN:水（NH4 OAc緩衝劑）溶離，歷經3〇分鐘。
將含有產物之溶離份合併，及濃縮，而得虞基-心 異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二°坐-5-基）-1Η-。引。朵基）環戊烧缓酸 严薜（11 毫克 ’ 6%)。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.55 分鐘，m/z 480 (M+H)+。 實例#67 : 3·(5-(3-(3-氯基斗異丙氧基苯基H,2,4-噚二唑_5_基）_ 1H-吲哚_1_基）環戊烷羧酸之製備
150283-2 • 258- 201120016 於裝有橡膠隔片與氮氣入口管針頭之25毫升圓底燒瓶 中’添加（1，4?)二氧陸圜（2.292毫升）中之3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙
氧基苯基）-1,2,4-0号二唑-5-基）-1Η-吲哚-i_基）環戊烷羧酸甲酯 (0.011克，0.023毫莫耳）’獲得無色溶液。經由注射器逐滴 添加氫氧化鈉溶液（0.229毫升，0.229毫莫耳p將所形成之 溶液在室溫下攪拌約2小時。藉由逐滴添加1Ν Ηα溶液將溶 液之pH值調整至ΡΗ=約1。以DCM稀釋混合物，並將溶液以 φ 咏0 (1 χ 10毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及、/辰縮’而得3-(5-(3-(3-處差-4-異汚歲基哀羞）_人2〆-咬二咬_5· %/唉-7-基）環4虎廣艘（1〇毫克，9〇%)，為無色油。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.12 分鐘，m/z 466 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz， DMSO) β 8.47 (d, J = 1.7, 1H), 8.10-7.92 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 11.9, 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 3.2, 1H), 7.40 (d, J = 8.8, 1H), 6.73 (t, J = 2.6, 1H), 5.14-5.00 (m, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H)} 3.13-2.93 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 4H), 2.10-1.94 (m，2H)，1.39-U3 (m，6H)。 Φ 製備#60: 3_(3氣基異丙氧基苯基)-5-(4-氟基-3-((三曱基矽烧 基）乙炔基）苯基)-1，2,4^号二唑之製備
於裝有回流冷凝管（裝配氮氣入口管接頭）之25毫升圓底 燒瓶中，添加5-(3-溴基-4-氟苯基）-3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_ 1，2,4-崎二唑（0.608克’ 1.477毫莫耳）、氣化雙（三笨膦）!巴（11) (0.052克，0.074毫莫耳）、蛾化銅（I) (0.014克，0.074毫莫耳）， 抽氣，並充填氮（三個循環），然後’添加THF，獲得黃色 150283-2 •259- 201120016 溶液。各以一份相繼地添加乙炔基三甲基矽烷（0.307毫升， 2.215毫莫耳）與三乙胺（0.618毫升，4.43毫莫耳）。將反應混 合物在約60°C下加熱約6小時。使反應混合物冷卻至室溫， 及濃縮。使試樣沉積至矽膠上，並經由自動化矽膠層析純 化（2% EtOAc :庚烷；EA -40克管柱，18 X 150毫米試管）。將 含有產物之溶離份合併，及濃縮，而得3-(3-歲基異丙歲基 本基）-5-(4-氟基-3-((三甲基發烧基）乙块基）苯基）-1,2,4-v号二。坐 (321 毫克 ’ 51%)，為固體。LC/MS (表 1，方法 g)Rt=2.43 分鐘，m/z 429(M+H)+ 〇
製備#601):(1民38)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_1，2,4』号二唑 _5_基)-2-乙炔基苯基胺基)環戊烷羧酸之製備 〇^〇H
於裝有壓力釋出中隔蓋之20毫升微波反應小玻瓶中，添 加水（〇·344毫升）與DMS〇 (3.09毫升）中之3-(3-氯基-4-異丙氧 基苯基）-5-(4-氣基-3-((三曱基矽烷基）乙炔基）苯基）_12,4_p号二 唑（0.295克，0.688毫莫耳）、（1R,3S) 3_胺基環戊烷羧酸（〇 〇98 克，〇.756毫莫耳）及碳酸鉀（0.209克，1.513毫莫耳），獲得黃 褐色懸浮液。將反應混合物在約17(rc下加熱約丨小時，使 用田冷卻時同時加熱之方法。將反應混合物以10毫升水稀 釋，亚以EtOAc稀釋。將溶液以1MHC1溶液（3 χ 5〇毫升）與飽 矛NaCU合液（lx5〇毫升）洗滌。使有機相以脫水乾燥， 過慮’及浪縮’而得固體，將其以·〇Η研製，過濃，並開 150283-2 201120016 放至空氣乾燥，獲得256毫克固體，使其懸浮於DMS〇中， 且過濾’以IN HC1溶液洗蘇，並開放至空氣乾燥，而得 (lR，3S)-3-((4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_i，2,4-咩二唑-5-基）苯 羞差）廢羞）環竑虎浚鑀(220毫克，64%)，為白色固體。 LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 1.63 分鐘，m/z 466 (M+H)+。 實例料^卩只”丨各斤斤^-氣基斗異丙氧基苯基从:^^号二唑 -5-基)-1Η-吲哚-1-基)環戊烷羧酸之製備
於裝有中隔蓋（裝配氮氣入口管之針頭）之50毫升反應小 玻瓶中’添加DCE (1.133毫升）中之（lR,3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基）-2-乙炔基苯基胺基）環戊烷羧 酸（0_220克’ 0.113毫莫耳）與氣化金（I) (2.63毫克，0.011毫莫 耳），獲得黃褐色溶液。將反應混合物在約80°C下加熱約14 小時。使反應混合物沉積至矽膠上，並裝填至矽膠管柱上， 且以40%-80% EtOAc :庚烷溶離。將含有產物之溶離份合併， 及濃縮’獲得農J 異汚義羞茗差）-/,2,(啰二 。坐-5-基）-1Η-吲哚-1-基）環戊烷羧酸{5羌I，1%)，％風馥。 LC/MS (表 1,方法 g) Rt= 3.12 分鐘，m/z 466 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMS0) δ 8.47 (d, J = 1.7, 1H), 8.10-7.92 (m5 3H), 7.79 (dd, J = 11.9, 8.6, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 3.2, 1H), 7.40 (d, J = 8.8, 1H), 6.73 (t, J = 2.6, 1H), 5.14-5.00 (m, 1H), 4.88-4.78 (m5 1H), 3.13-2.93 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 4H), 2.10-1.94 (m，2H), 1.39-1.33 (m，6H)。 150283-2 •261 201120016 製備#61 : (E)-4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唑-5-基)-2_甲基苯氧基）丁 -2-稀酸乙酯之製備
於裝有中隔蓋（裝配氮氣入口管之針頭）之50毫升反應小 玻瓶中，添加丙酮（5.08毫升）中之3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯 基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）-2-甲基酚(0.350克，1.015毫莫耳）與碳酸 鉀（0.351克’ 2.54毫莫耳），獲得無色懸浮液。經由注射器逐 _ 滴添加（E)-4-溴基丁 -2-稀酸乙酯（0.275毫升，2.030毫莫耳）。 將所形成之懸浮液在室溫下攪拌約2天。以EtOAc稀釋反應 混合物，且將溶液以1M HC1溶液（1 X 50毫升）、飽和NaHC03 溶液（1 X 50毫升）及飽和NaCl溶液（1 X 50毫升）洗滌。使有機 相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得54〇毫克固體。 使試樣經由自動化矽膠層析純化（1〇%_2〇% Et〇A(^庚烧；EA -40克官柱，18 X 150毫米試管）。將含有產物之溶離份合併， 及濃縮，而得歲差冬異丙輿差茗差矣哼二喳φ -5^-2- f差茗我差）7~_2_廣鑀乙藉(353毫克，76%),為固體。 LC/MS (表 1，方法 k) Rt= 1.98 分鐘，m/z 457 (M+H)+。 製備#砬：4-(3-(3-(3-氯基斗異丙氧基苯基H，2,4^二唑_5•基)_2_ 曱基苯氧基）丁酸乙酯之製備
於裝有橡膠隔片與氮氣入口管針頭之1〇〇 宅升圓底燒瓶 150283-2 •262- 201120016 中’添加（E)-4-(3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-嘮二唑_5_基 2-曱基苯氧基）丁 _2·烯酸乙酯（〇 336克，〇.735毫莫耳）、氯化銅 (I) (3,64 毫克，0.037 耄莫耳）、p_T〇i_Binap (0.050 克，〇 〇74 毫莫
耳）、第三-丁醇鈉（3.53毫克，〇.037毫莫耳），抽氣，並充填 氮（三個循環）’然後，添加曱苯（2.94毫升），獲得黃色溶液。 以一份添加聚（曱基氫矽氧烷）（〇176毫升，2 94毫莫耳）。將 所形成之溶液在室溫下攪拌約3天。逐滴添加Et〇H (約1〇毫 升）。將溶液以EtOAc稀釋。將溶液以飽和NaHC〇3溶液（丨χ 5〇 毫升）、40 (1 χ 50毫升）及飽和NaC1溶液（1 χ 5〇毫升）洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得59〇毫克 固體。使試樣經由自動化矽膠層析純化（1〇%_4〇0/〇 a〇Ac :庚 烷；EA-40克管柱，ι8χ150毫米試管）。將含有產物之溶離 份合併，及濃縮，而得凑歲羞異丙義羞苯基2，矣哼 二哇-5-差差苯歲踱乙鍇（178毫克，53%),為油狀 物。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.74 分鐘，m/z 459 (Μ+Η)+。 製備#63 . (Ε)-4_(3-(3-(3-氣基·4·異丙氧基苯基)_12 4_^二唑-5_ 基)·2-甲基苯氧基）丁-2-稀酸之製備
於裝有橡膠隔片與氮氣入口管針頭之25毫升圓底燒瓶 中，添加（1，4?)二氧陸圜（2.037毫升）中之（ε)_4-(3_(3_(3_氣基_4 異丙氧基苯基）-1，2,4-号二嗤-5-基）-2-曱基苯氧基）丁 _2_烯酸乙 酯（0_255克，〇_407毫莫耳），獲得無色溶液。以一份添加氫 氧化鈉溶液（1.222耄升，1.222毫莫耳）。將所形成之溶液在 ίί 150283-2 -263- 201120016 室溫下搜拌約16小時。藉由逐滴添加醋酸調整pH值至pH= 約4。使溶液濃縮，並以水（lx20毫升）研製。將固體經過燒 結玻璃漏斗過濾，以水洗滌，且在真空中乾燥，而得闷冬斤 (3 (3氯基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-号二唑_5_基)_2—甲基苯氧基) T-2-廣鑀(39毫克，22%)，為白色固體。LC/Ms (表丨，方法幻心= 3.05 分鐘，m/Z 429 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，DMS〇) 6 8 〇4 (d，j =
2.0, 1H), 8.00 (d, J = 8.6, 1H), 7.77 (d, J = 7.7, 1H), 7.48-7.33 (m, 4H), 6.74 (d, J = 5.8, 1H), 5.07 (dd, J = 13.2, 7.1, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.19 (d, J = 7.0’ 2H)，2.58 (s，3H)，1.33 (d，J = 6.0, 6H)。 製備#64: 4-蛾基-2-甲氧基苯甲酸甲酯之製備0、〇 〇、〇
於裝有氣氣入口管接頭之250逄升圓底燒瓶中，添加
MeOH (36.0毫升）中之4-埃基-2-甲氧基苯甲酸（5.0克，Π.98毫 莫耳）’獲得無色溶液。使反應混合物在約〇充下冷卻約2〇 分鐘。經由注射器慢慢添加二氯化亞硫醯（3 94毫升，53 9 φ 毫莫耳）’將所形成之溶液於室溫下攪拌約18小時。使溶液 濃縮’並溶於EtOAc中。將溶液以飽和NaHC03溶液（1 X 200毫 升）與飽和NaCl溶液（1 X 200毫升）洗滌。使有機相以MgS04脫 水乾燥’過濾’及濃縮，而得矣碘差_2-严輿羞苯严鑀严疬（5.2 克，99%)，為油狀物。LC/MS (表1，方法g) Rt= 2.43分鐘；1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 7.47 (s，1Η)，7.38 (s，2Η), 3.81 (s，3Η)，3.75 (s, 3Η)。 製備#65: 2-曱氧基_4-((lR，4S)-3·酮基-2-氮雙環并【2.2.1】庚-5-烯-2-基）苯甲酸曱酯之製備 150283-2 •264· 201120016
於裝有回流冷凝管（裝配氮氣入口管接頭）之50毫升圓底
燒舨中’添加（lR，4S)-2-氮雙環并[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（1.480克， 13.56毫莫耳）、碘化銅（I) (〇,丨29克，〇_678毫莫耳）、三鹽基性 填酸鉀（5·76克’ 27.1毫莫耳），抽氣，並充填氮（三個循環）， 然後添加曱苯（27.1毫升）’獲得白色懸浮液。各以一份相繼 添加4-碘基-2-甲氧基苯曱酸甲酯（4.95克，16.95毫莫耳）與 Ν^Ν2-二曱基乙烷-l，2-二胺（0.146毫升，1.356毫莫耳）。將反 應混合物在約110°C下加熱約18小時。將反應混合物過濾， 且沉積至矽膠上。使粗製物質經由自動化矽膠層析純化 (10V50% ROAc :庚烷；EA -80克管柱，18 X 150毫米試管）。 將含有產物之溶離份合併，及濃縮，而得2- f歲羞冬(Y7尺碎)- 3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基）苯甲酸甲酯〈1,69 I， 74%) ’ 為固體。LC/MS (表 1，方法 g) Rt = 1.95 分鐘，m/z 274 (M+H)+。 製備#66 : 2·曱氧基-4-((lS,4R)-3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1]庚-2-基) 苯甲酸甲酯之製備
於250毫升圓底燒瓶_，添加醋酸乙酯（99毫升）中之2-甲 氧基-4-((lR,4S)-3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基）笨曱酸曱 酯（2.70克’ 9.88毫莫耳），獲得褐色溶液。以一份添加鈀/ 150283-2 -265- 201120016 碳（0.210克，0.198毫莫耳）。將所形成之懸浮液在氫大氣（氣 瓶）下於室溫下搜拌約6小時.。使此懸浮液經過Ceiite®墊過 浪。mtm，而得2-f氧基-4-((lS，4R)-3-酮基-2-氮雙環并 刀庚-2-基从f鑀f綰(2·73克，1〇〇%)，為固體。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 1.91 分鐘，m/z 276 (M+H)+。 製備#67 : 2-甲氧基-4-((lS，4R)-3-酮基"2-氮雙環并[2.2.1]庚-2-基） 苯甲酸之製備
於裝有橡膠隔片與氮氣入口管針頭之25毫升圓底燒瓶 中’添加EtOH (8.86毫升）中之2-曱氣基-4-((lS，4R)-3-酮基-2-氮 雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯曱酸曱酯（〇 610克，2.216毫莫耳），獲 得無色溶液。逐滴添加氫氧化鋇溶液（8.12毫升，2 437毫莫 耳）。將所形成之懸浮液在室溫下找拌約16小時。藉由逐滴 添加醋酸將pH值調整至pH=約5。使溶液濃縮。將固體以 EtOAc (1 X 25毫升）研製。經由過濾，使固體經過燒結玻璃漏 斗移除’並使濾液在真空中乾燥，而得2_尹輿差_‘价巧各 游m雙環差j茗f發(378毫克，65%)，為油 狀物。LC/MS (表 1，方法 k) Rt= 1.71 分鐘；iH NMR (400 MHz， DMSO) δ 7.67 (t, J = 7.8, 1H), 7.42 (dd, ,J = 5.5, 1.9, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.83 (s, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.69 (dd, J = 17.7, 12.0,1H)，1.52 (dd，J = 17.4,10.9, 2H)。 150283-2 -266- 201120016 _5·基)-3-甲氧苯基)-2-氣雙環并[2.2.1]庚-3-酮之製備
在氮氣下，使2-曱氧基-4-((lS，4R)-3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1] 庚-2-基）苯曱酸(0.340 克，1.301 毫莫耳）、H〇Bt (〇 299 克，1.952 毫莫耳）、EDC (0.374克，1.952毫莫耳）懸浮於DMF (2.169毫升） 中。將此溶液在室溫下攪拌約3〇分鐘。添加在DMF (0.434毫 升）中作成溶液之（Z)-3-氣-Ν’-羥基-4-異丙氧基苯并醯亞胺醯 月女（0.446克’ 1.952毫莫耳）’並加熱至約14〇。〇，歷經約4小時。 使溶液冷卻至室溫，且以水沉殿。將固體過濾，然後溶於 EtOAc中。將有機相以IN HC1溶液（1 X 200毫升）、飽和NaHC03 溶液（1 X 200毫升）及飽和NaCl溶液（1 x 200毫升）洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得普農κ 異丙氧基苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基）各甲氧苯基>2-氮雙環并 P.Z7/肩-3-锕(290 毫克，44%)，為固體。lc/MS (表 1,方法 g) Rt = 3.18 分鐘，m/z 454 (Μ+Η)+。 實例#71 : (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)4,2,4-0号二唑 -5-基)-3_甲氧苯基胺基)環戊烷羧酸之製備
〇γ〇Η 於裝有中隔盍（裝配氮氣入口管針頭）之75毫升反應小玻 瓶中’添加THF (6.39毫升）中之（lS，4R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧 基苯基）-1，2,4』号二唑_5_基）_3_曱氧苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3- 150283-2 -267. 201120016 酮（0.290克，0.639毫莫耳），獲得無色溶液。經由注射器逐 滴添加氫氧化鈉溶液（6·39毫升，6.39毫莫耳）。將反應混合 物在約60 C下加熱約16小時，藉由逐滴添加1Ν Ηα溶液調整 pH值至pH=約2。將含水懸浮液以Et〇Ac (2 χ 5〇毫升）萃取， 並以飽和NaCl溶液（1 χ 5〇毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水 乾燥’過濾’及濃縮’而得油狀物。使試樣經由自動化矽 膠層析純化（0%-5% MeOH : CH2 Cl2 ; KA -40 克管柱，18 X 150 毫 米試管）。將含有產物之溶離份合併，且濃縮，而得2〇4毫 克固體。使試樣自驗再結晶’將溶劑傾析，並收集固體， 且以醚洗滌’然後在真空中乾燥，獲得⑦農差 冰異丙氧基苯基)-1，2,4-噚二唑-5-基)..3-甲氧苯基胺基）環戊烧 廢發（120毫克，39%)，為固體。LC/MS (表1,方法g) Rt= 2.85 分鐘，m/z 472 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，DMSO) (5 7.98 (d，J = 2.1， !H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.34 (d, J = 9.0, 1H), 6.79 (d, J = 6.9, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8, 2.0, 1H), 6.29 (d5 J = 1.8, 1H), 4.85-4-73 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 4H), 2.82-2.71 (m5 1H), 2.40-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd，J = 12.3, 7.0, 1H)，1.87 (dd，J = 15.3, 7,5, 2H), 1.70-1.60 (m，1H)，1.53 (m，lH)，1.33(d，J = 6.0,6H)。 實例#72 : (R)-3-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)4,2,4-崎二唑-5-基)：甲基苯氧基）丙烷-I,2-二醇之製備
於裝有中隔蓋（裝配氮氣入口管針頭）之50毫升反應小玻 瓶中，添加THF (5.08毫升）中之3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯 150283-2 •268- 201120016 基）-1，2,44 二唑-5-基）-2-曱基酚（0.350 克，1.015 毫莫耳）、（s)_(2 2_ 二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基）甲醇（〇_139毫升，1.117毫莫耳）及ps_ 二苯膦（0.406克，1.218毫莫耳），獲得黃褐色懸浮液。以一 份添加4人分子篩。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌約2 天。將反應混合物以約20毫升醚稀釋，並逐滴添加Ηα (〇 5〇8 毫升’ 6.09毫莫耳）。將所形成之懸浮液於室温下授拌約6 小時。藉助於EtOAc，使此懸浮液經過Celite®墊過濾。使淚 液濃縮，且將所形成之油狀物以DCM (5.08毫升）稀釋。逐滴 添加TFA (0.782毫升，10.15毫莫耳）。將所形成之溶液在室溫 下攪拌約8小時。使混合物濃縮，並使試樣經由自動化石夕膠 層析純化（5%-2〇Q/〇 EtOAc :庚烷；RS-40克管柱，18 X 150毫米 s式管）。將含有產物之溶離份合併，及濃縮，然後溶於Me〇H 中。添加100毫克K2C〇3，且將此懸浮液在室溫下攪拌約6 小時。使溶液濃縮，並以水（2 X 50毫升）研製，過渡，及以 水洗滌’接著於真空中乾燥，而得歲差異丙 氧基苯基)-1,2,4-，号二哇-5-基)-2-甲基苯氧基）丙烧-i，2-二醇 毫克’ 33%) ’為白色固體。LC/MS (表1，方法g) Rt= 3.35分鐘， m/z 457 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.04 (d, J = 2.1,1H), 7.99 (dd, J = 8.6,2.1,1H), 7.61 (d, J = 7.3,1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 5.8, 2H), 7.28 (d, J = 8.0,1H), 4.98 (d, J = 5.1,1H), 4.82 (d, J = 6.0, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.06 (d, J = 4.5, 1H), 3.98 (d, J = 5.7, 1H), 3.84 (d, J = 5.1,1H), 3.50 (d, J = 2.7, 2H), 2J4 (s，3H), 1.34 (d，J = 6.0, 6H)。 製備 #68 : (lR,3R)-3-(4-(3-(3•氯基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4θ 二唑 -5-基）苯基胺基）環戊基膦酸二乙酯、（is,3R)-3-(4-(3-(3-氯基-4- 150283-2 •269- 201120016 異丙氧基苯基)-l，2,4·»号二唑-5-基）苯基胺基）環戊基膦酸二乙 酯、（1氏38)-3-(4-(3-(3-氯基-4_異丙氧基苯基)-1,2,4-崎二唑-5_基） 苯基胺基）環戍基膦酸二乙酯及（lS,3S)-3-(4-(3-(3-氯基冰異丙 氧基苯基)-1,2,4-”号二唑-5-基）苯基胺基）環戊基膦酸二乙酯之 製備
將4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基卜以’号二唑-5-基）苯胺 (0.430克，1.30毫莫耳’ 4-(3-(3-氣基斗異丙氧基笨基）-1，2,4-崎 二。坐-5-基）苯胺係藉由按照一般程序c與〇，製自3-氣基-4-異丙氧基苯曱腈與4-胺基苯甲酸）、3_酮基環戊基膦酸二乙酯 φΜ\紀’2>.9\篆莫导，旅壤醫藥化學期刊（1986), 29⑽，198895 製成）、醋酸（1.50毫升，26.1毫莫耳）、4A分子篩（1.5克）在DCM
(6.5毫升）與MeOH (6.52毫升）中之溶液，於約4(^c下加熱約 小時，然後添加NaCNBH3(0.041克，0.65毫莫耳）。將反應g 合物於室溫下攪拌約16小時。將水（2〇毫升）添加至反應3 〇物中。在過濾後，使濾液於減壓下濃縮並在矽膠（8〇克 上’使用（l-5%Me〇H在DCM中），接著為對掌性層析（梯度洋 為〇-4〇%A，在19分鐘内（2〇毫升/分鐘流率）純化。流動相/ 為200標準純度乙醇，流動抑為具有已添加之⑽二乙廢 iHPLC級庚烷。用於層析之管柱為DaicdOD-H，2〇χ25〇毫 米管柱(5微米粒子卜制方法為w⑽毫微米）偵測以及 150283-2 -270- 201120016 旋光）’而得(7尺3和-3弁(3-(3-晟羞-4-異汚真基茗差）_人2,(啰二 。坐-5-基）苯基胺基）環戊基膦酸二乙酯^^123分镬，爽先=]L入 (0.060 克 ’ 9%) : LC/MS (表 1,方法 b) Rt= 2.87 分鐘；MS m/z : 534 (M+H)+ ’（76； 歲基-4-異丙輿基哀基二唑-5_
基）表基廢基）環4基麟禮二乙磨[Rt 13.4分鐘，或=負](〇 065 克，9%): LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 2.82 分鐘；MS m/z: 534 (M+H)+ ; (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基_4·異丙氧基苯基号二唾_5_基）苯基 展羞）環4差廣鑀二乙鍇[Rt 15.4分鐘，旋光=正](〇j49克， 21%): LC/MS(表 1,方法b)Rt=2.87 分鐘；MSm/z: 534(M+H)+ ; (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-i，2,4-4二唑_5-基）苯基 居"基J % 4基蹲潑二乙潑[表3，方法9，Rt 13.4分鐘，或=負] (0.052 克 ’ 7%) . LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 2.82 分鐘；MS m/z : 534 (M+H)+。 實例#73 : Ν-(4-(3·(3-氣基_4·異丙氧基苯基”，认,号二唑_5_基） 苯基）異菸鹼醢胺之製備
4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η#·咩二唑_5_基）苯胺係藉由 按照一般程序C與D，製自3-氣基-4-異丙氧基苯曱腈與‘胺 基笨甲酸。使異於驗酸（0.112克，0.910毫莫耳）溶於二氣化 亞硫醯（5毫升，68·5毫莫耳）中，獲得無色溶液。添加dmF(3 滴），將反應混合物在約7(TC下加熱約16小時。冷卻下降， 移除溶劑’獲得約略0.2克淡黃色固體。使4-(3-(3-氣基斗異 150283-2 (；： -271 - 201120016 丙氧基苯基）-1,2,4-°号二唑-5-基）苯胺（〇 15克，〇 455毫莫耳）溶 於DCM (5毫升）中，而得無色溶液，使反應混合物於冰浴中 冷卻至約0-5°C。將0.2克淡黃色固體在DCM中之混濁懸浮液 (5毫升）逐滴添加至此溶液中。移除冰浴，將反應混合物於 至溫下攪拌過仪。使反應混合物在真空中濃縮，將黃色殘 留物藉由甲醇（3毫升）與DMSO (3毫升）研製，過濾所形成之 懸浮液’藉由曱醇（2 X 5毫升）洗滌固體。在烘箱中乾燥過 夜，獲得0.18克固體’於其中添加DMSO (2毫升）與曱醇（2毫 升）’在約80°C下加熱約30分鐘。使溶液冷卻下降，將混合 物過濾，收集固體’並藉曱醇（5毫升）與水（2 X 5毫升）洗滌， 反乾餘，而得队(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-崎二唑-5-基」老基j異於齡顏廢(0.12克，0.276 ¾莫耳，60.7%產率），為 只色粉末.LC/MS (表 1，方法 a) Rt= 4.39 分鐘；MS m/z : 435.19 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 ppm 11.17 (s，1H)，8.96 (dd，J =4.84, 1.50 Hz, 2H), 8.26-8.20 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 4.82, 1.54 Hz, 2H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.63, 2.13 Hz, 1H), 7.40 (d，J = 8.88 Hz, 1H), 4.91-4.75 (m，1H), 1.36 (d，J = 6.02 Hz，6H)。 實例#74 : 3-胺基-1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-l，2,4-崎二唑 -5-基）苄基）四氫《比咯-3-羧酸之製備
3-胺基-1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）节 基）四氫吡咯-3-羧酸係藉由一般程序Η與K製成。LC/MS (表 150283-2 -272· 201120016 1，方法 g) Rt= 1.94 分鐘，m/z 457.14 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 8.12 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.11 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.64, 2.12 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.97 Hz, 1H)，4.81 (dt, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H)，3.73 (dd，J = 24.40, 10.0 Hz, 2H)， 2.96-2.90 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 34.80, 10.0 Hz, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 1H)，1.34 (d，J = 6.02 Hz, 6H)。 製備#69: (lR，3S)-3-(二苄基胺基)環戊烷羧酸甲酯之製備
步驟1 (lR,3S)-3-胺基環戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽 h2n,
SOCI2 MeOH
H2N, HCI
使（lR，3S)-3-胺基環戍烷羧酸(0.115克，〇 890毫莫耳）(pepTech) 在MeOH (1.5毫升）中之溶液於冰浴中冷卻至約〇。〇。逐滴添 加二氣化亞硫醢（0.130毫升，1.781毫莫耳）。將反應混合物 在約〇°C下攪拌約2小時，然後，將反應混合物在約65。〇下 加熱約18小時，直到在（3:1:1 n_Bu〇H/AcOH/水）中之TLC顯示 (寧海準/EtOH顯像）較不具極性光點形成（產物之Rf=〇 428， SM之Rf^O.345)為止。使反應混合物冷卻下降，及濃縮，而 《亏（lR，3S)-3-胺基環戊烧幾酸甲醋鹽酸鹽设.认i毫襄 耳，100%產率）’為淡綠色固體。 步驟2 (lR，3S)-3-(二苄基胺基)環戊烧羧酸曱醋 150283-2 -273- 201120016
於碳酸鈉（0.296克，2.79毫莫耳）在水（0.840毫升）中之溶液 内，添加DCM (1.680毫升）。添加（lRs3S)-3-胺基環戊烷羧酸曱 酯鹽酸(0.125克，0.698毫莫耳），然後添加溴化苄（0.170毫升， 1.431毫莫耳）。將反應混合物在約4(TC下加熱約7小時。使 反應混合物冷卻下降，於EtOAc (30毫升）與水（30毫升）之間 作分液處理，將有機層藉由鹽水（20毫升）洗滌，以硫酸鈉 籲 脫水乾燥，過濾’及濃縮，獲得237毫克淡黃色油，使其經 由Analogix®純化（0-25% EtOAc/庚烷，歷經20分鐘；12克 Redi-Sep®矽膠管柱），而得（ir，3S)-3-(二苄基胺基）環戊烷羧酸 甲酯（0.195克，0.603毫莫耳’ 86%產率），為無色油。LC/MS (表 1，方法 g)Rt=2.89 分鐘，πι/ζ324.19〇ν[+Η)+。 製備#70 : (3S)-3-胺基-1-氟基環戊烷娘酸甲酯之製備
步驟1 150283-2 (3S)-3-(二苄基胺基)·ι_氣基環戊烷羧酸甲酯
使（lR，3S)-3-(二苄基胺基）環戊烧羧酸甲酯（〇 139克，〇 43〇毫 莫耳）在THF (1.433毫升）中之溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至 約-78 C。逐滴添加六甲基二矽疊氮化鉀（〇 945毫升，〇 473毫 -274- 201120016 莫耳）（0.5M，在曱笨中），歷經約5分鐘，將反應混合物在 約-78°C下攪拌約50分鐘。逐滴添加N-氟-N-(苯磺醯基）苯磺醯 胺（0.163克，0.516毫莫耳）在THF (0.716毫升）中之溶液，歷經 約1分鐘，然後移除冷卻浴，使反應混合物溫熱至室溫。添 加鹽酸（0.1M，4.30毫升，0.430毫莫耳），以使反應淬滅。使 混合物於水（30毫升）與醚（30毫升）之間作分液處理，藉由醚 (2 X 15毫升）萃取水層，將合併之醚層藉由鹽水（20毫升）洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得198毫克黃色 油，使其經由Analogix®純化（0-30% EtOAc/庚烧，歷經20分鐘； 12克Redi-Sep®矽膠管柱），而得二荄羞廢羞歲差環 4'虎羧鑀f酯(0.098克，0.287毫莫耳，66.8%產率），為無色 油。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.11 分鐘，m/z 342.15 (M+H)+。 步驟2 (3S)-3-胺基-1-氟基環戊烷羧酸甲酯
(3S)-3-胺基-1-氟基環戊烷羧酸甲酯係藉由一般程序N製 成’並將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 製備#71: (3S)-3-胺基-1-甲基環戍烷羧酸甲酯之製備
步驟1 (3S)-3-(二苄基胺基)-1-甲基環戊烷羧酸甲酯 150283-2 •275- 201120016
中之溶液於冰浴中冷卻至約0。(：，逐滴添加正-丁基鋰（2.075 毫升’ 3.32毫莫耳）（1.6M，在己烷中），歷經約2分鐘。將溶 液在約0°C下攪拌約15分鐘。然後，使反應混合物於乾冰/ 丙_浴中冷卻至約_78°C。逐滴添加（lR，3S)-3-(二苄基胺基）環 戊烷羧酸曱酯（0.358克，1.107毫莫耳）在THF (1.384毫升）中之 溶液’歷經約8分鐘。將其在約_78。(：下攪拌約80分鐘。逐 滴添加碘化曱烷（0.415毫升，6.64毫莫耳）在THF (1.384毫升） 中之無色溶液，歷經約13分鐘◎將反應混合物在約_78°C下 搜拌約24分鐘。移除冷卻浴，使反應混合物溫熱至室溫， 並於室溫下攪拌過夜。將粗製混合物倒入飽和氣化銨（25毫 升）中，經由若干水沖洗’藉由Et〇Ac (5〇毫升）萃取，將有 機層藉由水(20毫升）與鹽水（2〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥’過滤’及濃縮’獲得390毫克橘色油，使其經由Analogix® 純化（0-25% EtOAc/庚烷，歷經2〇分鐘；40克Redi-Sq)®矽膠管 在）’而得（3S)-3-(二苄基胺基）_丨_甲基環戊烷羧酸甲酯φ.2Λ 克，1.008毫莫耳，91%產率），為橘色油。LC/MS (表丨，方法 g) Rt= 3.11 分鐘，m/z 338.19 (M+H)+。 步驟2 (3S)-3-胺基-1-甲基環戊烧叛後甲輯 150283-2 -276- 201120016
(3S)-3-胺基-1-甲基環戊烧羧酸甲酯係使用一^：程序n製 成。在3:1:111收011/八(：〇}1/水中之丁1^1^=〇.545 (腹11〇4顯像）。 製備#72 : (3S)-3-胺基-1-羥基環戊羧酸曱酯之製備 步驟1
使KHMDS (0.557毫升，〇·278毫莫耳）在THF (2.441毫升）中之 溶液於乾冰/丙酮浴中冷卻至約_78。〇。逐滴添加（1R,3S)_3_(二 苄基胺基）環戊烷羧酸甲酯（〇·〇6克，0.186毫莫耳）在THF (1.953 毫升）中之溶液’歷經約3分鐘。在添加過程中，反應混合 物逐漸轉變成粉橘色。將溶液在約_78°c下攪拌約7〇分鐘。 逐滴添加⑻-3-苯基-2-(苯磺醯基）_1，2_氧氮丙啶（0.073克，0.278 毫莫耳）（亦譏合戒，1988，％ 203)在THF (4.88毫升）中之溶 液’歷經約3分鐘。將溶液在約_78°C下攪拌約70分鐘，然 後’添加飽和NH4 C1 (0.5毫升），以使反應淬滅，並使反應混 合物溫熱至室溫。使反應混合物在真空中濃縮，於含水殘 留物中，添加EtOAc (15毫升）與水（5毫升），移除水層，將有 機層藉由水（10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾 燥’過濾’及濃縮’獲得140毫克黃色固體，使其經由Analogix® 純化（0-50% EtOAc/庚烷，歷經20分鐘；40克Redi-Sep®矽膠管 柱），而得20毫克黃色油^ lc/ms顯示（30-1蜃差癯差環竑 150283-2 -277- 201120016 羧鑀f葙與iV-庹允场之混合物，LaMS (表1，方法h) Rt= 2.〇9 ; 2.57 分鐘，m/z MO·2 ; 356·2 (m+H)+。將⑽-3H7-羥差環 及廣經严潑使用於下一步驟’無需進一步純化。
(S)-3-胺基-1-羥基·環戊烷羧酸曱酯係使用一般程序e製 成。LC/MS (表 1，方法 h) Rt= 0.46 分鐘，m/z 160.09 (M+H)+。 實例#75 : (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_ι，2,4-崎二唑-5- 基）苯基胺基)-1-羥基環戊羧酸之製備
r^\ 〇H Γ V-C02Me (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-l，2,4-噚二唑-5-基）苯基 胺基）-1-羥基環戊羧酸係使用一般程序P與Q製成。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 2.39 分鐘，m/z 458.09 (M+H)+。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 8.02 (d, J = 1.9, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.9, 2H), 7.36 (d, J = 8.8, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.82 (d, J = 6.9, 1H), 6.72 (d, J = 8.8, 2H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.11-3.87 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.31-2.08 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.68-1.50 (m，1H)，1.35 (d，J = 6.0, 6H)。 製備#73 : 3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-5-(4-(氣基甲基）苯 基)·1，2,4^二唑之製備 150283-2 -278· 201120016
3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）-5-(4-(氣基曱基）笨基）-l，2,4-4二 唑係使用一般程序E製成。LC/MS (表1，方法h) Rt= 3.15分鐘， m/z 365.09 (M+H)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.25-8.17 (m， 2H), 8.07 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.65, 2.13 Hz, 1H), 7.73 (d, J =
8.26 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.83 ((dt, J = 6.0, 12.0 Hz，1H)，1.35 (d，J = 6.02 Hz, 6H)。 製備#74 :氣化（4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4』号二唑 基）苄基）三笨基鱗之製備
添加二曱笨（30.3毫升）中之3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_5· (4-(氣基曱基）笨基)-l，2,4-n号二唑（1.653克，4.55毫莫耳）與三苯 膦（1.790克’ 6.83毫莫耳），獲得混濁無色溶液。將溶液在約 140 C下加熱約18小時。使溶液冷卻，將白色懸浮液過渡， 藉由庚烷（3 X 8毫升）洗滌，於真空中（在約6(TC下）乾燥約3 小時’而传歲/fc (4-(3-(3-歲基-4-異兩歲基表基)-人2〆-号二。坐·5_ 芳基j三茗羞銻（1.812克，2.90毫莫耳，63.7%產率），為白 色固體。LC/MS (表 1,方法 g) Rt= 2.89 分鐘，m/z 589.11 (Μ+Η)+。 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 ppm 8.06-8.02 (m, 3H), 8.00-7.86 (m 4H), 7.78-7.67 (m5 12H), 7.38 (d, J = 8.97 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.44, 2.35 150283-2 •279 - 201120016
Hz, 2H), 5.32 (d, J = 16.30 Hz, 2H), 4.81 (dt, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.02Hz，6H)。 實例 #76 : (lR，3S)-3-(4-(5-(3·氯基-4·異丙氧基笨基)_l,2,4-g 二唑 -3-基）苯基胺基)環戊烷羧酸之製備
(111，38)-3-(4-(5-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-哼二唑-3-基）苯 基胺基）環戊烷羧酸係使用一般程序Q製成。LC/MS (表1，方 籲 法 g) Rt= 2.94 分鐘，m/z 442.27 (M+H)+。]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.67, 2.16 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.90 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 6.66 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.69-1.61 (m，1H)，1.57-1.49 (m，1H)，1.36 (d，J = 6.01 Hz，6H)。 實例#77 : 1-胺基-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-，号二唑 -5-基）苯氧基)環戊烷羧酸之製備 鲁 步驟1 4-(3-(第三-丁氧羰基胺基)-3-(乙氧羰基)環戊氧基）苯甲酸苄酯
4-(3-(第三-丁氧羰基胺基）-3-(乙轨羰基）環戊氧基）苯曱酸 苄酯係使用一般程序R製成。LC/MS (表1，方法g) Rt= 3.05分 鐘，m/z484.14(M+H)+ 〇 150283-2 -280 - 201120016 步驟2 4-(3-(第三·丁氧羰基胺基)-3-(乙氧羰基)環戊氧基）苯甲酸
4-(3-(第三-丁氧羰基胺基）-3-(乙氧羰基）環戊氧基）苯曱酸 係使用一般程序N製成。LC/MS (表1，方法g) Rt= 2.16分鐘，m/z 394.15 (M+H)+ 〇 步驟3 1-(第三-丁氧羰基胺基）-3-(4-(3-(3-氮基-4-異丙氧基苯基）-
1-(第三-丁氧羰基胺基）-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）· 1,2,4-0号二唑-5-基）苯氧基）環戊烷羧酸乙酯係使用一般程序 D 製成。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.78 分鐘，m/z 586.22 (M+H)+。 步驟4 1·胺基-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)_i，2,4j号二唑-5-基）笨氧 基)環戊烷羧酸乙酯
1-胺基-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑·5_基）苯 150283-2 -281 · 201120016 氧基）環戊烷羧酸乙酯係使用一般程序κ製成° LC/MS (表I 方法 g) Rt= 2.57 分鐘，m/z 486.10 (M+H)+。 步驟5 1·胺基-3-{4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基)-(1,2,4]% 一嗅-5-基】•苯 氧基}-環戊烷羧酸
1-胺基-3-{4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）41,2,4]17号二嗤-5-基]-苯氧基}-環戊烷羧酸係使用一般程序P製成。LC/MS (表1，方 法 g) Rt= 2.08 分鐘，m/z 458.11 (M+H)+。NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.70-8.20 (brs, 2H), 8.13 (d, J = 8.9, 2H), 8.04 (d, J = 2.1, 1H)5 7.98 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.38 (d, J = 9.0, 1H), 7.21 (d, J = 8.9, 2H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.82 (七重峰，J = 6.1，1H)，2.77 (dd，J = 14.7, 6.4, 1H), 2.44-2.19 (m，2H)，2.20-2.02 (m, 3H)，1.35 (d，J = 6.0, 6H)。 實例#78 : 1-胺基-3-(3-氣基-4_(5_(5-氯基-6-異丙氧基吡啶各基)_ I，2,号二唑-3-基）苯氧基)環戊烷羧酸之製備 步驟1 1-(第三-丁氧幾基胺基)-3-(3-氣基-4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基β比唆 -3-基)-1，2,4-，号二唑-3-基）苯氧基)環戊烷羧酸乙酯
1-(第三-丁氧幾基胺基）-3-(3-氣基4-(5-(5-氣基_6_異丙氧基。比 啶-3-基）-1，2,4-噚二唑-3-基）苯氧基）環戊烷羧酸乙醋係使用_ 150283-2 • 282- 201120016 般程序Μ製成。LC/MS (表1，方法i) Rt= 2.10分鐘，m/z 621.20 (M+H)+。 步驟2 1-胺基-3-(3-氣基-4·(5-(5-氣基-6-異丙氧基n比咬各基）4,2,4-0号二 唑-3-基）苯氧基）環戊烷羧酸乙酯
CI
1-胺基-3-(3-氣基-4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基β比啶_3_基）+2,44 二嗤-3-基）笨氧基）環戊烧羧酸乙酯係使用一般程序κ製 成。LC/MS (表 1，方法 g) Rt- 2.90 分鐘，mo9 (m+h)+。 步驟3 1-胺基-3-(3-氣基_4-(5_(5-氯基-6-異丙氧基β比咬_3_基）_1，2,4』号二 唑-3-基）苯氧基)環戊烷羧睃
1-胺基-3-(3-氣基-4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基比咬-3-基）-1，2,4-σ号 二唑-3-基）苯氧基）環戊烷羧酸係使用一般程序ρ製成。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 2.14 分鐘，m/z 493.10 (Μ+Η)+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (d, J = 2.1, 1H), 8.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.97 (d, J = 8.7,1H), 7.89-7.60 (brs, 2H), 7.25 (d, J = 2.4,1H), 7.15 (dd, J = 8.8,2.4,1H), 5.51-5.39 (m, 1H), 5.14-5.05 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 14.1, 6.1, 1H), 2.33-2.18 (m，1H), 2.18-2.05 (m，1H)，1.99-1.80 (m, 3H), 1.39 (d，J 二 6.2, 6H)。 150283-2 -283 - 201120016 實例#79 : (lR,3S)-3-(4-(5-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唑 -3-基)-3-甲基苯基胺基)環戊烷羧酸之製備 步驟1 2-甲基-4-((111，48)-3-酮基-2-氮雙環并[2>2.1]庚-5-烯-2_基)苯甲腈
添加4-溴基-2-曱基苯曱腈（1〇克，51.0毫莫耳）與曱苯（85毫 升）中之（lR，4S)-2-氣雙環并[2.2.1]庚-5·.烯-3-酮（4.64克，42.5毫莫 耳），獲得淡黃色懸浮液。添加N1，N2 -二甲基乙烷-1，2-二胺 (0.458毫升’ 4_25毫莫耳），添加經研磨之三鹽基性磷酸鉀 (18.05克，85毫莫耳）。將反應混合物抽氣，並以氮再充填 三次。添加碘化銅（I) (0.405克，2.125毫莫耳）。將反應混合 物抽氣，且以氮再充填三次，將冷凝器置於氮氣下。將所 形成之綠色懸浮液在約130 C下加熱約16小時。使反應混合 物冷卻，並以EtOAc (250毫升）稀釋，以水（3 X 1〇〇毫升）、HC1 (IN ’ 2 X 100毫升）及水（1〇〇毫升）洗滌，使有機層經過Ceiite® 過;慮’及濃縮’獲得1〇·7克黃色固體’使其經由Analogix®純
化（10%-50% EtOAc/庚烷，歷經30分鐘；120克Redi-Sep®矽膠管 括^，而得2-甲基-4-((lR，4S)-3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1]庚-5-烯-2-基）茗f廣(4.12克’ 18.37毫莫耳，43.2%產率），為白色固體。 LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 2.10 分鐘，m/z 225.12 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.55 (d5 J = 8.53 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.53, 2.22 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 5.28, 1.91 Hz, 1H), 6.73 150283-2 -284· 201120016 (ddd, J = 4.96, 3.23, 1.43 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 3.78, 1.88 Hz, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (td, J = 8.24, 1.63 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 8.24, 1.54 Hz，1H)。 步驟2 2_甲基_4-((lS，4R)-3-酮基-2-氮雙環并[HI]庚-2-基）苯甲腈之製備
2-曱基-4-((lS,4R)-3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）苯曱腈係 使用一般程序N製成。LC/MS (表1，方法h) Rt= 2.10分鐘，m/z 227.13 (M+H)+。 步驟3 (Z)-N’_經基-2-曱基-4-((lS，4R)-3-網基-2-氮雙環并丨2.2.1]庚-2-基） 苯并醯亞胺醯胺之製備
(Z)-N'-羥基-2-曱基-4-((lS,4R)-3-酮基-2-氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）笨并醯亞胺醯胺係使用一般程序C製成。LC/MS (表1,方 法 g) Rt= 1.33 分鐘，m/z 260.17 (M+H)+。 步驟4 (lS，4R)-2-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)·1，2,4Θ 二唑-3-基）-3-曱 基苯基)-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮 150283-2 -285- 201120016
?H
(lS，4R)-2-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-噚二唑-3-基）-3-曱基苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮係使用一般程序D製成。 LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.45 分鐘，m/z 438.14 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J = 2ΛΊ Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.69, 2.17 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44 (d5 J = 8.96 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 6.0, 1H), 4.73 (brs, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.01 Hz, 6H)，1.29-1.20 (m，1H)，0.89-0.83 (m, 1H)。 步驟5
(lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,44 二唑-3-基)-3-甲 基苯基胺基)環戊烷羧酸 O^OH
(lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4·喝二唑 _3_基）-3-曱基苯基胺基）環戊烷羧酸係使用一般程序P製成。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3:08 分鐘，m/z 456.44 (M+H)+。1HNMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.13 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.70, 2.17 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.55 150283-2 - 286- 201120016 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 6.84 Hz, 1H), 4.87 (td, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81 (六重峰，J! =6_8 Hz，J2=7.2 Hz，1H), 2.77 (五重峰，J = 8.2 Hz, 1H)， 2.51 (s, 7H), 2.38-2.28 (m5 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.69-1.58 (m，1H)，1.58-1.45 (m，1H), 1.36 (d,：T = 6.02 Hz，6H)。 實例#80 : (lS，4R)-2-(4_(5-(5-氣基-6-異丙氧基吡啶-3-基）-1，2,4』号
二唑-3-基)-3-甲基苯基)-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮之製備
(lS，4R)-2-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基 °比 °定-3-基）-l，2,4-p号二。坐-3-基）-3-曱基苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮係使用一般程序D 製成。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3·61 分鐘，m/z 439.18 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.86 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.18 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.58, 2.26 Hz, 1H), 5.49 (td, J = 6.0, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.02-2.97 (m,
1H), 2.69 (s, 3H), 2.13-1.86 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.45 (d,J = 6.21 Hz，6H)。 實例 #81 : (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基 咬-3-基)-1，2,4·>*号 二唑-3-基)-3-甲基苯基胺基)環戊烷羧酸之製備
(lR，3S)-3-(4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基 η比啶 _3_基）_ι，2,4-<»号二唑-3- 基）-3-曱基苯基胺基）環戊烷羧酸係使用一般程序ρ製成。 150283-2 -287· 201120016 LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.23 分鐘，m/z 457.15 (M+H)+。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (brs, 1H), 8.88 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 6.61-6.51 (m, 2H), 6.28 (d5 J = 6.32 Hz, 1H), 5.44 (td, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88-3,74 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 15.25, 7.64 Hz，2H)，1.68-1.58 (m，1H)，1.58-1.46 (m，1H)，1.39 (d，J = 6.19 Hz, 6H)。 實例#82 : 5-(3·(2Η-四唑_5-基）苯基）.3-(3-氣基-4-異丙氧基苯 基)-1，2,4#二唑之製備
將3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4^号二唑-5-基）笨曱腈 (表A ’登錄號A.4) '疊氮化鈉（0.036克，0.554毫莫耳）、溴 化鋅（0.074克，0.329毫莫耳）、水（2.83毫升）及THF (0.944毫升） 之混合物加熱，並在CEM微波中於約120°C下攪拌約105分 鐘。使用IN HC1水溶液使所形成之懸浮液酸化至約1之pH 值。添加醋酸與乙醇，然後，將混合物攪拌過夜。接著， 將溶液以水稀釋，及攪拌，獲得白色沉澱物，且藉真空過 濾收集所形成之固體，並以水洗滌，提供白色固體。使粗 製固體藉由自動化急驟式層析進一步純化（0-10% MeOH在 DCM中）’而得產物四噠-5-基j茗差冬真兩 輿差表差>人二心号二唑（0.090克；78%)。LC/MS (表1，方法g) Rt = 2.14 分鐘，m/z 383 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 8.84 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.1, 1H), 8.04 (dd, J = 2.1, 8.6, 1H), 7.90 150283-2 -288 - 201120016 (t, J = 7.9, 1H), 7.41 (d, J = B.8, iH), 4.91-4.76 (m, 1H), 1.36 (d, ) = 6.0, 6H)。 ’ 實例#83 : 2-(5-(3-(3-(3-氣基異丙氧基苯基卜口々号二唑_5_基） 苯基)-2H-四嗤-2-基）醋酸甲酯之製備
將5-(3-(2H-四哇-5_基）苯基）_3_(3_氯基_4_異丙氧基苯基）_ 1，2,4-呤二唑（0.114克，0.299毫莫耳）、溴醋酸曱酯（0.06毫升， 0.651毫莫耳）及碳酸鉀（〇 〇61克，〇 441毫莫耳）在DMp (2 3毫 升）中之混合物於室溫下攪拌過夜。然後，使混合物濃縮至 乾酒’並將殘留物以水（1〇毫升）研製。使所形成之懸浮液 經過燒結玻璃漏斗過濾，且將所形成之固體以水（3 X 15毫 升）洗滌，風乾，並再懸浮於二氣甲烷/MeOH (9:1 ; 5毫升） 中。使此懸浮液經過燒結玻璃漏斗過濾，接著，使濾液於 減壓下濃縮。使殘留物藉由自動化急驟式層析純化（〇_25〇/0 EtOAc/庚烷），而得產物，為白色固體：2-(5-(3-(3-(3-歲羞-， 異丙氧基苯基）-1，2,4-啰二唑-5-基）苯基)-2H-四唑-2-基）醋酸甲 葙(0.082 克 ’ 60.3%)。LC/MS (表 1，方法 g)Rt=3.10 分鐘，m/z455 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 7.8, 19.8, 2H), 8.10 (d, J = 2.1, 1H), 8.05 (dd, J = 2.1, 8.6, 1H), 7.90 (t, J = 7.9, 1H), 7.40 (d, J = 8.8, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.84 (dt, J = 6.2, 12.2, 1H), 3.78 (s, 3H)，1.36 (d，J = 6_0, 6H)。 製備#85 : 3-03-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-l，2,4-，号二唑-5-基)-N- 150283-2 -289- 201120016 羥基苯并醯亞胺醯胺之製備
Μ一Q 於10毫升圓底燒瓶中’將3-(3-(3.氣基-4-異丙氧基苯基）_ 1，2,4-喝二唑-5-基）苯甲腈（0.101克，0.298毫莫耳）、羥胺鹽酸 鹽（0.031克，0.445毫莫耳）及三乙胺(0.095毫升，0.684毫莫耳） 在乙醇（2.98毫升）中之混合物加熱至約回流，歷經約小 時。使反應混合物在減壓下濃縮，以提供粗製固體，然後， 將其以水（5毫升）研製，接著藉真空過濾單離，以水沖洗， 及在開放空氣中乾燥，而得歲差冬異丙袤基哀基入 I，2,4』号二唑基)-N-羥基苯并醯亞胺醯胺队的名ί 用之而無需進一步純化。LC/MS (表1，方法j) Rt= 1 45分鐘，_ 373 (M+H)+ ; 實例#84 : 3-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基二唑_5_基）苯 基)-1，2,4-，号二唑-5(211)-網之製備
於3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-.1,2,4-0等二唾_5_基）N經其 苯并醯亞胺醯胺（0.098克，0.263毫莫耳）與U，·羰基二咪唑 (0.058克，0.345毫莫耳）在1，4-二氧陸園（0.263毫升）中之、尾a 物内，添加DBU (0·042毫升，0.281毫莫耳）^將所形成之溶 液在約105°C下加熱約4小時，並藉LC/MS監測（表丨，方法j)。 添加另外之1，Γ-羰基二咪唑（0.021克）與DBU (0.025毫升），且 150283-2 •290· 201120016 再持續加熱0·5小時，然後LC/MS(表丨，方法」）顯示完全轉化 成產物。將反應混合物以水（6毫升）稀釋，以醋酸乙酯（5毫 升）萃取，使用4NHC1水溶液酸化至約2之阳值，並再一次 以醋酸乙酯（2 X 5毫升）萃取。將兩個有機層合併，在減壓下 濃縮，且使所形成之半固體再溶於二氣甲烷中，及過濾， 以移除白色固體。使濾液濃縮，接著藉製備型HPLC純化（具 有 UV-Visible 情測器之 Varian Prostar)，使用 Therm〇 Eiectr〇n HyperprepHSC18管柱’與下述梯度液：a:水；B:乙腈；30% B至70% B ’歷經45分鐘，獲得產物：心真丙真 基苯基）-1,2,4-哼二唑-5-基）苯基）-1,2,4-$二唑-5(2H)-酮似) 克 ’ 28.6% 產率）。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 2 61 分鐘，wz 397 (M-Η)' ； 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) (5 13.42-13.04 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0, 1H), 8.15 (d, J = 8.0, 1H), 8.09 (d, J = 1.9, 1H), 8.03 (dd, J = 2.0, 8.6, 1H), 7.87 (t, J = 7.9, 1H), 7.41 (d, J = 8.6, 1H), 4.92-4.74 (m, 1H), 1.36(d，J = 6.0,6H) 〇 製備#76 : 3-(4-氟苯基)-5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-，号二唑之製備
3-(4-氟苯基）-5-(4-異丁基苯基）_ι，2,4-吟二唑係根據一般程 序E ’製自氣化4-異丁基苯曱醯（根據一般程序ρ，製自4_異 丁基苯曱酸[TCI])與4-氟基苄胺肟。LC/MS (表1，方法h) Rt = 3.32 分鐘，m/z 297 (M+H)+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMS0-d6) (5 8.25-8.06 (m，4H)，7.52-7.39 (m，4H)，2.59 (d，J = 7.2, 2H)，1.92 (dt, J = 6,8, 13.6, 1H)， 0.89 (t，J = 8.5, 6H)。 150283-2 •291 - 201120016
實例 #85 : (lR,3S)-3-(4-(5-(4-異丁基苯基)_:1,2,4_崎二唑-3-基）苯基 胺基)環戊烷羧酸之製備 〇^OH
(lR，3S)-3-(4-(5-(4-異丁基苯基）-1，2,4』号二唑-3-基）苯基胺基） 環戊烷羧酸係根據一般程序L，製自3-(4-氟苯基）-5-(4-異丁基 苯基）-1，2,4-噚二唑與（lR，3S)-3-胺基環戊烷羧酸(Acros)。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.09 分鐘，m/z 406 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.13-8.07 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.5, 2H), 3.99 (p, J = 5.5, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.56 (d, J = 7.2, 2H), 2.38 (ddd, J = 6.6, 9.1, 13.6, 1H), 2.12-1.87 (m, 5H), 1.80 (dd, J = 5.9, 11.6,1H)，0.93 (d，J = 6.6, 6H)。 製備#77 : 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(2-乙基-4-氟苯基）-1，2,4巧二唑之製備
於裝有壓力釋出中隔蓋之5毫升微波反應小玻瓶中，添 加丨，2-二曱氧基乙烷（13.35毫升）中之5-(2-溴基-4-氟苯基）-3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι,2,4-哼二唑（0.500克，1.215毫莫耳，根 據一般程序E，製自3-氣-N-羥基-4-異丙氧基-苯甲脒與氣化2-漠基-4-氟苯曱醯）、乙基二羥基硼烷(0.179克，2.429毫莫耳， Alfa Aesar)、肆（三苯膦）把⑼（0140克，ο.πΐ毫莫耳）及三鹽基 150283*2 •292· 201120016 獲得橘色懸浮液。將混 性磷酸鉀（0.516克，2.429毫莫耳）， 合物於Biotage微波中在約i5(TC下加熱約45分鐘。使反應物 濃縮至乾涸，而得橘色殘留物，使其藉自動化急驟式層析 純化（0-10% EtOAc/庚烷），獲得歲基冬異丙歲差苯基 乙基冬歲表差>/乂’啰二噠（0.224克，5U%產率）。lc/MS (表 1，方法 h) Rt= 3.33 分鐘，m/z 361 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.18 (d, J = 2.1, 1H), 8.13 (dd, J= 5.8, 8.7, 1H), 8.01 (dd, J = 2.1, φ 8-5, 1H), 7.15-7.02 (m, 3H), 4.73-4.63 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.0,6H), 1.32 (t，J = 7.5, 3H)。 實例#86 : (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基H，2,4_P号二唑 -5·基)-3-乙基苯基胺基)環戊烷羧酸之製備
(lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二嗤-5-基）-3- 乙基苯基胺基）環戍烷羧酸係根據一般程序L，製自3-(3-氣基 -4-異丙氧基苯基）-5-(2-乙基-4-氟苯基）-1,2,4-4二唑與（lR，3S)-3-胺基環戊烷羧酸(Acros)。LC/MS (表1，方法g) Rt= 3.14分鐘，m/z 470 (M+H)+ ; iHNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 12.32-11,86 (m，lH)，8.01 (d, J = 2.1, 1H), 7.96 (dd, J = 2.1, 8.6, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.7, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.81 (p, J = 6.0, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.04 (q, J = 7.4, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.0, 6H), 1.21 (d, J = 7.4,4H)。 150283-2 -293- 201120016 製備#78 : 2-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-i，2,4』号二唑-5-基)-5-氟 基苯甲腈之製備
將5-(2-溴基-4-氟苯基）-3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-啰二 。坐（0.500克’ 1.215毫莫耳）與氰化銅（:[) (0.163克，1.822毫莫耳） 在N-曱基-2-四氫吡咯酮（5.65毫升）中之懸浮液，於Biotage微 波中在約150°C下加熱約15分鐘。以醋酸乙酯（9〇毫升）稀釋 反應物’並添加水（90毫升）。在分離液層後，以醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取水相，且將合併之有機相以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過渡’及在減壓下濃縮。使粗製物質藉自 動化急驟式層析純化（0-15% EtOAc/庚烧），而得產物2-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-哼二唑冬基)-5-氟基苯甲腈φ210 克 ’ 50.6% 產率）。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 3.06 分鐘，m/z 358 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.35 (dd，J = 5.2, 8.8, 1H)，8.20 (d， J = 2.1, 1H), 8.05 (dd, J = 2.1, 8.6, 1H), 7.66-7.48 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 4.68 (dt，J = 6.0, 12.1，1H)，1.45-1.38 (m，6H)。 實例#87 : (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基二唑 -5-基)-3-氰基苯基胺基)環戊烷羧酸之製備
(lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐 _5·基）-3- 150283-2 • 294· 201120016 氰基苯基胺基）環戊烷羧酸係根據一般程序L，製自2-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-呤二唑-5-基）-5-氟基苯曱腈與 (lR，3S)-3-胺基環戊烷羧酸(Acros)。LC/MS (表 1，方法 g) Rt= 2.85 分鐘，m/z 467 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 12.31-12.02 (m, 1H), 8.04 (d, J = 6.8, 2H), 7.98 (dd, J = 2.1, 8.6, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J = 2.4, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 9.0, 1H), 4.82 (p, J =6.0, 1H), 3.92 (q, J = 6.8, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.55 (d, J = 7.1, 1H), 1.35 (d,J = 6.0, 6H)。 製備#79 : (E)-4-(l,3-二酮基異吲哚啉-2·基)-2-甲基丁 -2-烯酸乙 酯之製備
於裝有回流冷凝器（裝配氮氣入口管接頭）之2〇〇毫升圓 底燒瓶中，添加四氣化碳（58.5毫升）中之曱基丁稀酸乙酯 籲 （16.13毫升，117毫莫耳）、N-溴基琥珀醯亞胺（1〇 72毫升，126 毫莫耳）及過氧化二苯甲醯(〇.〇丨2克，0051毫莫耳），獲得黃 色懸浮液。將反應混合物在回流下加熱約丨天。使反應混合 物於減壓下經由迴轉式蒸發而濃縮，獲得紅褐色油。然後， 將反應燒瓶裝配回流冷凝器與敗氣入口管接頭’接著添加 鄰苯一曱醯亞胺鉀（19.82克，107毫莫耳）與DMF (86毫升）， 獲得紫色溶液。將混合物於油浴中在約丨4〇。〇下加熱約丨8小 時。移除浴液，並使反應物冷卻至環境溫度，經過燒結玻 璃漏斗過濾，及在減壓下濃縮至約其原先體積之一半。將 150283-2 •295· 201120016 所形成之深褐色溶液以EtOAc (450毫升）稀釋，且以水（2 x 400 毫升）、50%飽和NaCl水溶液（2 x 400毫升）及鹽水（4〇〇毫升） 萃取。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得褐 色油。使粗製物質藉自動化急驟式層析純化（1〇_5〇% Et〇Ac/ 庚烷）’獲得黃色半固體，其中產物係自環己烷藉由結晶而 年離·，（E)-4-(l，3-二酮基異吲哚啉基)_2-甲基丁 -2-烯酸乙酯 (4.0 克，13.68% 產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.90-7.83 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 6.69-6.61 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.8, 2H), 4.22-4.13 (m，2H)，1.27(td，J = 0.8,7.1，3H)。 #80 : 4-(1,3-二酮基異吲哚啉·2_基）_2_甲基丁酸乙酯之製備 使（E)-4-(l，3-二酮基異吲哚啉-2-基）-2-曱基丁 -2-稀酸乙酯（4.0 克’ 14.64毫莫耳）在甲醇（150毫升）中之溶液，在丨5毫升/分 鐘下’於氫大氣（約20巴）下’在約2〇°C下，通過含有10%鈀 /碳藥筒之H-Cube氫化作用裝置，歷經約9〇分鐘。以新的觸 媒藥筒置換，且重複此過程，然後，使所形成之溶液經由 迴轉式蒸發而濃縮’獲得4-(7,3-二齡差異嗦哚# -2-差>2- f差 X窥乙鎊(4.03克’ 100%產率），為無色油。將此物質直接使 用於下一步驟’無需進一步純化。LC/MS (表1，方法h) Rt= 2.00 分鐘，m/z 276 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.92-7.79 (m， 2H), 7.77-7.64 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2, 2H), 3.75 (t, J = 7.1, 2H), 2.47 (h, J = 7.1，1H)，2.16-2.02 (m，1H)，1.79 (dq，J = 6.9, 13.7,1H)，1.34-1.13 (m, 6H)。 製備#81: 4-甲基-2-胺基丁酸之製備 150283-2 -296· 201120016
於裝有回流冷凝器（裝配氮氣入口管接頭）之5〇〇毫升圓 底燒瓶中，添加醋酸（113毫升）與6ΝΗα (227毫升）中之4_g 3_ 二酮基異吲哚啉-2-基）-2-甲基丁酸乙酯（4 〇3克，14 64毫莫耳） ，獲得無色溶液。將溶液在約135t：下加熱約24小時。於冷 卻至室溫後，白色沉澱物形成，並藉由真空過濾而移除。 φ 使濾液於減壓下濃縮，再一次過濾，以移除更多固體，且 進一步派縮，而得微黃色殘留物。使殘留物藉離子交換層 析法純化（Dowex 8 X 50 w H+形式；以去離子水沖洗；製成， 並以IN HC1水溶液裝填；以去離子水，接著以1M吡啶水溶 液相繼溶離）。適當溶離份之收集與蒸發（使用寧海準染色 確認）’獲得產物f J 7~鑀（1.526克，89%產率），為 微黃色固體。將此物質直接使用於下一步驟，無需進一步 純化。1H NMR (400 MHz, D2 0) 5 3.10-2.95 (m，2H)，2.47-2.35 (m，1H), φ 84 (m，m), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.16 (dd,J= 1.1, 7.0, 3H)。 製備#82 : 4-笨基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧醯胺之製備 步驟1
於氮氣下，將4-苯基-5-(三氟甲基）噻吩-2-羧酸（5克，18.37 毫莫耳）(Maybridge)與DMF (0.071毫升，0.918毫莫耳）在二氣甲 燒（184毫升）中合併，獲得無色溶液。慢慢添加氣化草醯 150283-2 •297- 201120016 (1.768毫升，20.20毫莫耳），然後，將反應物攪拌約5小時。 於減壓下移除溶劑。添加曱苯，並移除溶劑。使殘留物溶 於醋酸乙酿（ίο毫升）中，且逐滴添加至醋酸乙酯（15〇毫升） 與濃氫氧化銨（100毫升）之經迅速攪拌混合物中。將混合物 攪拌1小時。分離液層，並以醋酸乙酯（5〇毫升）萃取水層。 將合併之萃液以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 蒸發成白色固體：LC/MS (方法g) Rt= 2.24分鐘；MS m/z: 270.06 (M-H) , H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H)，7.80 (s，1H)，7.52-7.42 (m，5H)。 步驟2 4_苯基-5-(三氟甲基)嘆吩_2·甲腈之製備
在氮氣下’使4-苯基-5-(三氟甲基）噻吩-2-羧醯胺（1.400克， 5·16毫莫耳）溶於1，2_二氣乙烷（51毫升）中，獲得無色溶液。 添加BUrgess試劑（4.92克，20.64毫莫耳）（Acr〇s)，並將反應物 在約60 C下加熱約4小時。使反應物冷卻至環境溫度。添加 二氣甲烧（50毫升）與水（5〇毫升），且分離液層。以二氣甲烷 (1 X 25毫升）萃取水層。將合併之萃液以鹽水洗蘇，以硫酸 鈉脫水乾燥’過濾’及蒸發成無色固體。使殘留物藉急驟 式管柱層析純化（40克Redi-Sep)，以20-50%醋酸乙醋/庚烧溶 離’且合併產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供4-苯基 -5_(三氟甲基）嗟吩-2-甲腈（1.227克，4.85毫莫耳，94%產率）， 150283-2 -298- 201120016 為白色固體：LC/MS (方法 H) Rt= 2.74 分鐘；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ό ppm 8.27-8.17 (m，1H)，7.55-7.40 (m，6H)。 步驟3 (Z)-N’-羥基-4-苯基-5-(三氟甲基）噻吩_2-羧醢亞胺醯胺之製備
在氮氣下’使4-苯基-5-(三氟曱基）噻吩_2_曱腈（1.22克，4.82 毫莫耳）溶於乙醇（48毫升）中，獲得無色懸浮液。添加羥胺 (0.947毫升，19.27毫莫耳），並將反應物在約60°c下加熱約5 小時。在1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv光顯像）反應已完 成。使反應物冷卻至環境溫度。於減壓下移除溶劑。使殘 留物藉急驟式管柱層析純化（40克Redi-Sep管柱），以20-50% 醋酸乙酯/庚烷溶離，且合併產物溶離份。在減壓下移除溶 销，提供（Z)-N'-羥基-4-苯基-5-(三氟甲基）嘆吩-2-羧醯亞胺醯胺 (1.397克，4.88毫莫耳，1〇1。/0產率），為白色固體：LC/MS (方 法 g) Rt= 2.19 分鐘；MS m/z : 287.08 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 ppm 9.98 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 5H), 6.15 (s, 2H)。 製備#83 : (laS，5aRH，l，2-三甲基_i，ia,5,5a_四氫-3_硫-環丙并㈤ 雙伍園斗羧酸醯胺之製備 步驟1 150283-2 -299· 201120016 於氮氣下，將daS’SaRRUs甲基-以^㈣氯各硫環丙 并_伍園领酸（〇_39克，丨.754毫料）（根據w〇2g_i〇379 製成）與dmf (6.79微升，_8毫莫耳）在二氣甲烧（i7毫升） 中合併，獲得橘色溶液。添加氣化草醯(〇169毫升，Μ咒毫 莫耳），並將反應物攪拌約4小時。在減壓下移除溶劑，且 使殘留物於真空下乾燥約30分鐘。使殘留物溶於醋酸乙醋 (15毫升）中。添加濃氫氧化銨（1〇毫升），並迅速攪拌，且將 混合物攪拌約45分鐘。分離液層，並以醋酸乙酯〇5毫升） 萃取水層。將合併之有機萃液以鹽水洗〉條，以硫酸納脫水 乾燥，過濾，及蒸發成橘色油。使殘留物藉急驟式管柱層 析純化（40克Redi-S印管柱），以1:1 Et〇Ac/庚烷溶離，且合併 產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供"喊5三尹差 -1,1(1，5,5(1-四氫-3-硫-環丙并问雙伍圜_4_羧酸醯胺说32^1， 1.464毫莫耳，83%產率），為橘色油：LC/MS (方法g)2 12 分鐘；MSm/z: 222.12 (Μ+Η)+。 步驟2 (laS，5aR)-l，l，2-三甲基_i，ia，5,5a_四氫_3_硫_環丙并㈤雙伍圓_4甲 腈之製備 150283-2 -300- 201120016
在氮氣下，使（laS，5aR)-l,l,2-三曱基_i,ia,5,5a·四氫-3-硫-環丙 并[a]雙伍圜-4-羧酸醯胺（0.324克，1.464毫莫耳）溶於1，2-二氣 乙炫* (14毫升）中’獲付橘色溶液。添加Burgess試劑（0.698克， 2.93毫莫耳）（Acros) ’並將反應物攪拌約18小時。添加二氣 曱烷（20毫升）與水（15毫升），且分離液層。以二氯甲烷（丨x 10 毫升）萃取水層。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’傾析’及蒸發成橘色油。使此油藉急驟式管柱層析 純化（40克Redi-Sep)，以0-10。/。醋酸乙酯/庚烷溶離，及合併產 物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供p巧人人三严差 _1，1(1，5,5(1-四氫-3-硫-環丙并[〇]雙伍圜-4-甲腈设26 1，\219毫集 耳’ 87%產率），為無色油：LC/MS (方法h) Rt = 2.84分鐘；MS m/z : 204.09 (M+H)+。 步驟3 (laS，5aR)-N-經基-1，1，2-三曱基-i，la，5,5a-四氫-3-硫-環丙并[a]雙 伍圜斗羧甲脒之製備
於氮氣下’將（laS，5aR)-l，l，2-三曱基-l，la，5,5a-四氫-3-硫-環丙 并[a]雙伍園-4-曱腈（0.26克，1.279毫莫耳）與羥胺（在水中之 150283-2 •301 · 201120016 50%溶液）（0.302毫升’ 5.12毫莫耳）在乙醇（12.8毫升）中合 併，獲得無色溶液6將混合物在約60°C下加熱約5小時。在 1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv光顯像）反應已完成。於減壓 下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（4〇克Redi_Sep 管柱），以20-50%醋酸乙酯/庚烷溶離，且合併產物溶離份。 於減壓Ύ移除溶劑，提供（jaS，5o,R)-N-羥基m三f基 -l，la，5,5a-四氫-3-硫-環丙并[a]雙伍圜冬羧甲脒设2从先，\2()2 毫莫耳，94%產率），為黏性白色固齡：lc/MS (方法g) Rt= 2.16 分鐘；MS m/z : 237.09 (M+H)+。 製備 #84 : (2R，4R)_4-(4-(3_(3-氣基-4-異两氧基苯基)_ι，2,4-«»号二唾 -5-基）苯基胺基）四氫吡咯_ΐ，2·二羧酸ι_第三-丁基2_甲酯之製備 步驟1
將3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(4-氟苯基）4,2,4-0号二唑（〇.4 克’ 1.202宅莫耳）、（2R，4R)-4-胺基四氫。比洛_ι，2_二缓酸ι_第三 丁基 2-曱西曰鹽 g文鹽（0.506 克，1.803 纪莫耳）（Acesys Pharmatech) 及碳酸鉀（0.498克，3.61毫莫耳）在DMSO (4.01毫升）中於密封 小玻瓶中合併，獲得白色懸浮液。將混合物在約1〇〇〇C下加 熱約20小時。添加醋酸乙酯（2〇毫升）與水（2〇毫升），並分離 液層。將醋酸乙酯層以水（2 X 1〇毫升）洗滌。以鹽水洗滌醋 酸乙酯層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發成黃色油。 使殘留物藉急驟式管柱層析純化（4〇克Redi_Sep管柱），以 201120016 10-50%醋酸乙酯/庚院溶離，且合併產物溶離份。於減歷下 移除溶劑’提供（2足娜歲羞異兩輿差苯差 >人2,心哼 一。坐-5-基）苯基胺基）四氫η比υ各-1，2-二敌酸1_第三_ 丁基2_甲酋旨 (0.085克’ 0.153毫莫耳，12.69%產率），為灰白色固體：lc/MS (方法 h) Rt= 3.10 分鐘；MS m/z : 557.24 (M+H)+，NMR (400 MHz) 5 8.21 (d, J = 2.0, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.7, 1H), 6.75-6.66 (m, 2H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 8.6, 35.3, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 3.90- 3.54 (m，5H), 2.66-2.42 (m，1H), 2-26-2.10 (m，1H), 1.47 (t，J = 12.3, 16H)。 步驟2 (2R，4R)-1-(第三丁氧羰基）_4_(4_(3_(3_氣基_4異丙氧基苯基）· 1，2,4-噚二唑-5_基）苯基胺基）四氫吡咯_2_羧酸之製備
在氮氣下’使(2R，4R)-4-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-π号 二唆-5-基）苯基胺基）四氫咕D各4,2_二羧酸^第三-丁基2·曱酯 (0.085克，0.153毫莫耳）溶於THF (2.0毫升）與水（1.〇毫升）之混 合物中，獲得無色溶液，添加氫氧化鋰（15毫克，〇 626毫莫 耳），並將反應物攪拌約48小時。於減壓下移除溶劑。添加 醋酸乙酯（15毫升）與1NHC1(3毫升），且分離液層。以醋酸 乙酯（lx 10毫升）萃取水層。將合併之萃液以鹽水洗滌’以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發成白色固體。使殘留物藉 急驟式管柱層析純化（4〇克Redi_Sep管柱），以醋酸乙 酯/庚烷溶離，且合併產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提 150283-2 303 - 201120016 供（2R,4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-哼二唑-5-基）苯基胺基）四氫吡咯-2-羧酸{QSm t，⑽他 毫莫耳，43.4%產率），為灰白色固體：LC/MS (方法g) Rt= 2.71 分鐘；MS m/z: 543.15 (M+H)+，NMR (400 MHz) (5 8·21 (d，J = 1.6,1H)， 8.08-7.98 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 6.63 (d, J = 8.5, 2H), 4.76-4.64 (m, 1H), 4.59 (d, J = 8.8, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.68-3.46 (m, 2H), 2.73 (d, J = 13.4, 1H)，2.50-2.36 (m，1H)，1.53 (s，9H)，1.50 (m，經遮蔽，1H), 1.45 (d, J =6.0, 6H)。 實例 #88 . (2R，4R)-4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二嗤 -5-基）苯基胺基）四氫β比略_2_叛酸
在氮氣下’使（2R，4R)-l-(第三-丁氧羰基）-4-(4-(3-(3-氣基-4-異 丙氧基苯基）-1,2,4^号二唑-5-基）苯基胺基）四氫吼咯_2_羧酸 (0.036克，0.066毫莫耳）溶於二氣曱烷(0·663毫升）中，獲得無 色溶液。添加三氟醋酸（0.663毫升），並將反應物攪拌約18 小時。於減壓下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析純 化（4 克 Redi-sep)，以 1:1 EtOAc (6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4OH)溶離，
且&併產物 >谷離份。在減壓下移除溶劑。添加蜒，並藉真 空過;慮收集所形成之固體，且以醚洗條，在真空下於55°C Ύ乾燥時，提供（2R，4R)-4-(4-(3-(3-M基-4-異丙氧基苯基吟
；MS 二差）哀基嚴差）四扇呦哆瘦酸(〇 〇43克，0.097毫莫耳， 定量產率），為白色固體：LC/MS (方法g) Rt= 2.00分鐘 150283-2 •304· 201120016 m/z ： 443.11 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) <5 ppm 8.00-7.95 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.41 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.58 Hz, 1H), 6.86 (d, J - 6.34 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.34 Hz, 2H), 4.84-4.72 (m, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 3.81 (t, J = 8.15 Hz, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.62-2.51 (m，1H)，1.96-1.85 (m, 1H)，1.33 (d, J = 5.81 Hz，6H)。 製備#85: 5-氣基-6-羥基菸鹼酸甲酯之製備 步驟1 0 〇
在氮氣下，使5-氣基-6-羥基菸鹼酸（ΐ〇·2克，58.8毫莫耳） (AlfaAesar)溶於曱醇（1〇2毫升）中，獲得白色懸浮液。逐滴添 加硫酸（15.66毫升，294毫莫耳）（發現放熱），並將反應物在 約65 C下加熱約6小時。使反應物冷卻至約環境溫度’且揽 拌過夜。藉真空過濾收集所形成之固體，並以曱醇（2 X 1〇 毫升）與醚（2 X 10毫升）洗滌，在真空下於6〇°c下乾燥時，提 供5-處差各潑基於發禮尹游（mu克，47.5毫莫耳，81°/〇產 率）’為白色固體：LC/MS(方法 g)Rt=i.45 分鐘；MSm/z: 188.00 (M+H)+, 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 12.71 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H) 步驟2 5-氣基-6-異丙氧基於驗酸甲酯之製備
於氣氣下’將5-氣基-6-羥基菸鹼酸曱酯（8·91克，47.5毫莫 150283-2 -305 · 201120016 耳）與2-埃-丙烷（7.12毫升，71.2毫莫耳）在曱苯（202毫升）中合 併，獲得無色溶液。添加碳酸銀（19,65克，71.2毫莫耳），並 將反應物在約60°C下加熱約4小時。在1:1 EtOAc/庚烧中之 TLC顯示（uv光顯像）反應尚未完成。使溫度降至約5〇。〇，並 將反應物再授拌16小時。使反應物冷卻至環境溫度。使混 合物經過布氏漏斗過濾’且以醋酸乙酯通過洗滌。於減壓 下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析純化（12〇克 Redi-Sep官柱），以5%醋酸乙酯/庚烷溶離，及合併產物溶離 份。在減壓下移除溶劑，提供尽歲差-(5-異丙輿差菸鹼鑀产鍇 (10.539克，45.9毫莫耳，97%產率），為無色油’其係在真空 下固化成白色固體：LC/MS (方法g) 2 84分鐘；MS Wz : 230.05 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.71 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.22 (d5 J = 1.93 Hz, 1H), 5.53-5.42 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.20 Hz, 6H)。 步驟3 5-氣基-6-異丙氧基菸鹼醯胺之製備 將5_氣基·6·異丙氧基菸鹼酸曱酯（5.19克，22.60毫莫耳）在 氨C7M在甲醇中）(乃毫升，525毫莫耳）中，於壓力容器（具 有釋放閥)中攪拌’獲得白色懸浮液。將混合物在約下 加熱、·々48小時。使反應物於冰浴中冷卻至約〜穴，並打開 反應& H °在減廢下移除溶劑。使所形成之白色固體溶於 水（100毫升）中，迅速地搜拌約2小肖。藉真空過渡收集 150283-2 201120016 所形成之固體，並以水，然後以戊烷洗滌，提供i歲基心 真汚我省¥齡麼廢'(4.45克，20.73毫莫耳，92%產率），為白 色固體.LC/MS (方法 g) Rt= 1.91 分鐘；MS m/z : 215.04 (M+H)+ NMR (400 MHz) (5 8.58 (d, J = 2.2, 1H), 8.24 (d, J = 2.2, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.42-5.27 (m, 1H), 1,32 (d，J = 6.2, 6H)。 步驟4
5_氣基-6-異丙氧基菸鹼腈之製備 〇
於氮氣下’使5-氣基-6-異丙氧基於驗醯胺（6克，28.0毫莫 耳）溶於1,2-二氣乙烧（140毫升）中，獲得白色懸浮液。添加 Burgess試劑（13.32克，55.9毫莫耳）(Alfa Aesar)，並將反應物授 拌約16小時。當反應進展時，所有固體溶解（在一個或兩個 小時内）。於減壓下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析 純化（80克Redi-Sep管柱），以1〇%醋酸乙酯/庚烷溶離，及合 併產物溶離份。在減壓下移除溶劑，提供5_窥羞各異丙我基
於齡廣(5,36克，27.3毫莫耳，98%產率），為白色固體：lc/MS (方法g)Rt= 2.60 分鐘；MS m/z: 196.07(M+H)+，1HNMR(4〇〇Mfc， DMSO) δ ppm 8.63 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 1.33 (d5J = 6.17Hz5 6H) 步驟5 (Z)-5-氣-Ν’-經基-6-異丙氧基於驗醯亞胺醯胺之製備
150283-2 •307· 201120016 在氮氣下’使5-氯基-6-異丙氧基菸鹼腈（5.36克，27.3毫莫 耳）溶於乙醇（136毫升）中，獲得無色溶液。添加羥胺（5〇%， 在水中）（6_43毫升’ 109毫莫耳），並將反應物在約6〇。〇下加 熱約3小時。在1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv光顯像）反應 已完成。使反應物在真空下濃縮成濃稠無色油。添加庚烷， 獲得兩相系統。將此油以先前製成之產物加晶種，且結晶 化作用形成濃厚沉澱物。將沉澱物藉真空過濾收集，且以 庚烧洗滌。母液係含有較多已沉澱之產物。使母液濃縮， 添加庚烷’及加晶種，獲得第二份收取產物。藉TLC，收 取產物看起來相同’且合併’在真空及約6〇°c下於五氧化 二磷上乾燥時，獲得（Z)-5-處瘇羞各異丙歲差崧鹼醯点蜃 趨展(6.108克，26.6毫莫耳，98%產率），為白色固體：LC/MS (方法 g) Rt= 1.89 分鐘；MS m/z : 230.05 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 = 9.71 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.1, 1H), 8.02 (d, J = 2.1, 1H), 5.91 (s； 2H)，5.37-5.24 (m, 1H), 1.31 (d，J = 6.2,6H)。 實例#89: 2-(4-(3-(4_異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基)号二唑_5_ 基）苯基胺基）丙-1-醇 步驟1 N-(l-(苄氧基）丙-2-基）-4-(3-(4-異丙氧基_3_(三氟甲基）苯基）_ 1，2,4-，号二唑-5-基）苯胺之製備
於氮氣下’將5-(4-氟苯基）-3-(4-異丙氧基_3_(三氟曱基）苯 基）-1，2,4-哼一唑（1.794克’ 4.90毫莫耳）、ι_(苄氧基）丙_2胺（〇 89〇 150283-2 -308 - 201120016 克’ 5.39毫莫耳）及碳酸鉀（1489克，10.77毫莫耳）在DMSO (17 毫升）與水（1.4毫升）中合併，獲得白色懸浮液。將混合物在 約110 C下加熱約72小時。在i:i EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv 光顯像）緩慢轉化成較具極性光點。使反應物冷卻至環境溫 度。添加醋酸乙Ϊ旨（75毫升）與水（5〇毫升），並分離液層。將 醋酸乙酯以水（2 X 25毫升）洗滌。將合併之萃液以鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發成灰白色固體。將 φ 此混合物轉移至微波小玻瓶，並添加2當量之胺（1.9克）。添 加DMSO(15毫升）與水（1.2毫升），且將小玻瓶加蓋。將反應 物在Biotage微波中（加熱並冷卻）於約18yc下加熱約3〇分 鐘。TLC顯示針對產物之較佳進展。再加熱約3〇分鐘，·獲 得大約50%轉化率，如藉TLC判斷。將反應物再加熱約仞分 鐘。將反應物倒入水（5〇毫升）與醋酸乙酯（15〇毫升）中。以 水（2 X 50毫升）洗滌醋酸乙酯。將醋酸乙酯以鹽水洗滌，以 硫酸納脫水乾燥，過濾，及蒸發成褐色油。藉助於少量二 • 氯曱烷，將此油轉移至管柱上，並藉急驟式管柱層析純化 (80克Redi-Sep管柱），以1〇_4〇%醋酸乙酯/庚烷溶離，且合併 產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供#/^歹歲差）丙_2_ 基)-4-(3-(4-異丙氧基各(三氟甲基）苯基h，2,4 ^二唑_5基）苯胺 (1.475克，2.88毫莫耳，58.9%產率），為橘色油：LC/MS (方 法 g) Rt- 3.75 分鐘；MS m/z : 512.14 ; 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ = 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.7, 1H), 8.02 (d, J = 8.6, 2H), 7.43- 7.30 (m，5H)，7.12 (d，J = 8.8, 1H)，6.68 (d, J = 8.7, 2H)，4.82-4.70 (m，1H)， 4.59 (s, 2H), 4.43 (d, J = 8.0, 1H), 3.88-3.76 (m, 1H), 3.57 (d, J =4.6, 2H)? 150283-2 •309 - 201120016 1.44 (d，J = 6.0, 6H)，1.33 (d，J = 6.5, 3H)。 步驟2 2-(4-(3-(4-異丙氧基_3·(三氟甲基）苯基)_1;2,4_，号二唑各基）笨基 胺基）丙-1-醇之製備
在氮氣下’使N-(l-(节氧基）丙_2·基）-4-(3-(4-異丙氧基-3-(三l 甲基）苯基）-1，2,4』号二唑-5-基）苯胺（U11克，2.172毫莫耳）溶於 二氣曱烧（145毫升）中’獲得無色溶液。使反應物於冰浴中 冷卻至約0-5°C。慢慢添加三溴化硼溶液（i.om，在二氣甲院 中）(4.34毫升’ 4.34毫莫耳）’並將反應物攪拌約3〇分鐘，在 1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv光顯像）反應完成，已形成較 具極性光點。藉由添加1NHC1 (10毫升）使反應淬滅。移除冷 卻’並將反應物授拌約30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉（3〇毫 升），且为離液層。以一氣曱烧（lx 30毫升）萃取水層。將合 併之萃液以鹽水洗滌’以硫酸鈉脫水乾燥，過渡，及蒸發 成黃色/黃褐色固體。使殘留物（已溶於二氣曱烷中）藉急驟 式笞柱層析純化（40克Redi-Sep管柱），以20-60%醋酸乙醋/庚 烷溶離，且合併產物溶離份。在減壓下移除溶劑。添加戊 烷，並將固體自燒瓶側面刮除，藉真空過濾，收集所形成 之固體，且以戊烷洗滌，在真空及約7〇t下於五氧化二磷 上乾燥時，提供2-0-(3-0-異兩歲差..3-(三歲产差）茗差入人2 4_哼 二嗟-5-差）苯差蜃羞）丙-/-銲(0.771克，183〇毫莫耳，84%產 率），為白色固體：LC/MS (方法g) 2奶分鐘；MS : 422.14 150283-2 -310· 201120016 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.24 (dd, J = 2.1, 8.8, 1H), 8.17 (d, J = 2.1, 1H), 7.85 (d, J = 8.8, 2H), 7.49 (d, J = 8.9, 1H), 6.73 (d, J = 8.9, 2H), 6.52 (d, J = 7.9, 1H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.6, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0, 6H), 1.14 (d, J = 6.4, 3H)。 實例#90:(叫-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基）苯基)-1,2,4-呤二 唑-5-基）苯氧基）丙酸 步驟1 (R)_4-(l-乙氧基_1_酮基丙烷_2·基氧基）苯甲酸苄酯之製備
0
於氮氣下’將4-羥基苯曱酸苄酯（10克，43.8毫莫耳）、（S)-2-羥基丙酸乙酯（6.21克，52.6毫莫耳）及三苯膦（14.36克，54.8 毫莫耳）在四氫呋喃（110毫升）中合併，獲得無色溶液。添加 分子筛4A珠粒（4-8網目）（5克），並將反應物攪拌約30分鐘。 使反應物於冰浴中冷卻至約〇-5。〇。添加偶氮二羧酸二-第三 丁酯（12.61克，54.8毫莫耳）（發現放熱），並將反應物攪拌約 18小時。在1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv光顯像）反應已完 成。使混合物經過Celite®過濾，且以醋酸乙酯通過洗滌。於 減壓下移除溶劑。添加庚炫，並刮削側面，以誘發氧化三 苯膦之結晶化作用，且還原偶氮二羧酸二_第三丁酯。使燒 瓶旋渦打轉，直到濃厚沉澱物已形成為止。在靜置過夜後， 藉由真空過濾移除固體，並將固體以庚烷洗滌，直到無另 外之產物溶離為止，如藉TLC判斷。於減壓下移除溶劑。 150283-2 •311 · 201120016 使殘留物藉急驟式管柱層析純化（120克Redi-Sep管柱），以 10-20%醋酸乙酯/庚烷溶離’且合併產物溶離份。使產物溶 離份濃縮’提供乙我差-厂婀濞汚虎U歲茗严鑀 芳潴（16.3克’ 49·6毫莫耳，113%產率），為無色油：LC/MS (方 法 g) Rt= 2·83 分鐘；MS m/z : 329.15 (Μ+Η)+ ; 1Η NMR (400 ΜΗζ， CDC13) (5 8.05 (d, J = 8.9,2Η), 7.60-7.21 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.8,2H), 5.36 (s, 2H), 4.84 (q, J = 6.8, 1H), 4.24 (q, J = 7.1, 2H), 1.67 (d, J = 6.8, 3H), 1.27 (t，J = 7.1，3H)。 步驟2 (R)-4-(l-乙氧基小酮基丙烷-2-基氧基 > 苯甲酸之製備
使（R)-4-(l-乙氧基-1-酮基丙烧-2-基氧基）苯曱酸苄酯（丨4.39 克’ 43.8窀莫耳）溶於曱醇（438毫升）中。添加在碳上之氫氧 化鈀（20%)(3.08克，4.38毫莫耳），將反應物以氫沖洗.，並在 大氣壓力下氫化約3小時。在1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv φ 光顯像）反應已完成》將反應物以氮沖洗。使混合物經過 Celite®過濾，且以曱醇通過洗滌。於減壓下移除溶劑。添加 醋酸乙酯’並再一次移除溶劑，以移除任何殘留之甲醇， k供白色固體。添加庚烧’且將固體自燒瓶側面刮除。藉 真空過濾收集所形成之固體’及以庚烷洗滌，提供⑻冬义 乙氧基-1-酮基丙烷-2-基氧基）苯甲酸{^沿I，yjA篆集4 , 85%產率），為白色固體：LC/MS (方法g) Rt= U8分鐘；MS mJz ： 237.08 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12.67 (m, 1H), 7 85 150283-2 -312- 201120016 (d, J = 8.9, 2H), 6.94 (d, J = 8.9, 2H), 5.06 (d, J = 6.8, 1H), 4.13 (q, J = 7.1, 2H)，1.51 (d，J = 6.8JH)，1.15 (t，J = 7.1，3H)。 步驟3 (R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基)4,2+呤二唑_5_基）苯 氧基）丙酸乙酯之製備
Φ 於氮氣下，將⑻-4·^1-乙氧基-1-酮基丙烷_2_基氧基）苯曱酸 (1克，4.20毫莫耳）與HOBt (0.884克，4.62毫莫耳）在二氣曱烷 (20.99耄升）中合併，獲得白色懸浮液。添加EDC⑴別5克， 4.62毫莫耳）’並將反應物攪拌約4小時。在u Et〇Ac/庚烷中 之TLC顯示（uv光顯像）較不具極性光點已形成。添加二氣曱 烷(20毫升）與水(20毫升），且分離液層。將二氣曱烷以水（2 X 15毫升）洗滌。將合併之萃液以鹽水洗滌，以疏酸鈉脫水 乾燥’過濾，及蒸發成白色固體。使固體溶於DMF (2〇毫升） • 中，且添加（Z)_N，-羥基-4_異丙氧基-3-(三氟曱基）苯并醯亞胺 醯胺（1.101克’ 4.20毫莫耳）。將反應物在約6〇〇c下加熱約72 小日守。TLC顯示中間物光點與非極性光點之形成。lc/ms顯 示其為未環化中間物與，号二唑產物。使反應溫度增加至約 90 C ’且反應進展更為迅速《進一步增加至約11〇。〇，歷經 約4小時，完成反應。使反應物冷卻至環境溫度，並倒入水 (約200毫升）中。將含水混合物以醋酸乙醋（3 X 毫升）萃 取。將合併之醋酸乙酯萃液以5%氯化鐘溶液（3 χ 3〇毫升）洗 蘇。然後’將醋酸乙酯以鹽水洗務’以硫酸鈉脫水乾燥， 150283-2 -313- 201120016 過渡’及蒸發。使所形成之殘留物藉急驟式管柱層析純化 (80克Redi-sep管柱）’以醋酸乙酯/庚烷溶離，及合併產物溶 離份。於減壓下移除溶劑，提供⑻弁異丙輿羞「三 敗甲基）苯基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯氧基）丙酸乙酯、 2.96毫莫耳’ 70.4%)，為灰白色固體·· LC/MS (方法g) Rt= 3 5〇 分鐘；MS m/z : 465.15 (M+H)+,1H NMR (400 MHz，CDCB) <5 8.40 (s， 1H), 8.28 (d, J = 8.7, 1H), 8.18 (d, J = 7.7, 2H), 7.13 (d, J = 8.6, 1H), 7.04 (d, J = 7.8, 2H), 4.89 (dd, J = 6.7, 13.5, 1H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.28 (q, J = 7.1, 2H)，1.71 (d，J = 5.8, 3H)，1.45 (d，J = 4.9,6H)，1.30 (t，J = 7.1，3H)。 步驟4 ⑻_2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基)-l,2,4-〃号二唑-5-基）苯 氧基）丙酸之製備
開放至空氣，使（R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基）_ I，2,4』号二唑_5·基）苯氧基）丙酸乙酯（0.5克，i ον毫莫耳）溶於鲁 乙醇（10毫升）中，獲得白色懸浮液。添加氫氧化鈉（1M) (2J53 毫升，2.153毫莫耳），並將反應物攪拌約2小時。起始物質 並非極可溶性。添加四氫呋喃（5毫升），且使反應物音振。 所有物質溶解，並將反應物再攪拌約30分鐘。在1:1 Et〇Ac/ 庚烧中之TLC顯示（uv光顯像）反應已完成。於減壓下移除溶 劑。添加1NHC1 (2.5毫升），且將水層以醋酸乙酯（2χι〇毫升） 萃取。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過 150283-2 • 314· 201120016 濾，及蒸發成白色固體。使殘留物藉急驟式管柱層析純化 (40克Redi-Sep管柱），以二氣甲院中之5-10%甲醇溶離，及合 併產物溶離份。在減壓下移除溶劑，於真空下在約6(rc下 乾燥時，提供⑻-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）笨基 二哇-5-基）茗薦差）丙鑀(0.286克’ 0.655毫莫耳，60.9%產率）， 為白色固體：LC/MS (方法 g) Rt= 2.31 分鐘；MS m/z : 437 11 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 13.16 (s, OH), 8.26 (dd, J = 2.1,
8.8, 1H)，8.19 (d，J = 2.1，1H)，8.11 (d，J = 8.9, 2H)，7.51 (d,J = 8.9, 1H)，7.11 (d, J — 9.0, 2H), 5.02 (q, J — 6.7, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6 8 3H) 1.32(d，J = 6.0,6H)。 實例#91 : (R)-N-(2-羥乙基)-2-(4-(3-(4-異丙氧基_3_(三氟甲基）苯 基)-1,2,4-，号二唑-5-基）苯氧基）丙醯胺
方；岔封小玻瓶中’將⑻-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基） 苯基H，2,4-哼二唑-5-基）苯氧基）丙酸(〇〇5克，〇115毫莫耳）與 HOBT(0,021克’ 0.115毫莫耳）在二氯甲烷（229毫升）中合併， 獲得無色溶液。添加EDC (0.022克，0.115毫莫耳），並將反應 物攪拌約30分鐘。添加乙醇胺（3〇微升，〇 4%毫莫耳），且 將反應物授掉約30分鐘。在Et〇Ac中之τιχ顯示（uv光顯像） 反應已完成。添加二氣甲烷（5毫升）與水（5毫升），並分離 液層。以1NHC1(1x5毫升）洗務二氣甲烧。將二氯甲烧以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發成無色油。使 殘留物藉急驟式管柱層析純化（40克Redi-Sep管柱），以 150283-2 -315- 201120016 50 80 /〇 ia酸乙酯/庚烧溶離，及合併產物溶離份。於減壓下 移除溶劑。將殘留物以戊烷研製，且藉真空過濾收集所形 成之固體，並以戊院洗務，提供⑼_尽〈2_瘦乙基姜 丙氧基-3-(二氟曱基）苯基)_ι，2,4-吟二唑-5-基）苯氧基）丙醯胺 (0.043克，0.090毫莫耳，78%產率），為白色固體：LC/MS (方 法 g) Rt= 2.64 分鐘；MS m/z : 480.17 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz， DMSO) 5 8.27 (dd, J = 2.1, 8.8, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.15 (t, J = 5.9, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.,19-7.11 (m, 2H), 4.96-4.84 (m, 2H), 4.67 (q, J = 5.4, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.20-3.11 (m5 2H), 1.46 (d5 J = 6.6, 3H)，1.32 (d，J = 6.0, 6H)。 實例 #92 . (lR，3S)-3-(4_(5_(5·溴基-6-異丙氧基吨咬 _3_基）_i，2,4_p号 二唑-3-基）苯基胺基)環戊烷羧酸 步驟1 5·溴基-6-羥基菸鹼酸甲酯之製備
於氮氣下’將5-溴基-6-經基終驗酸（4.9克，22.48毫莫耳） (Combi-Blocks)在甲醇（39.0毫升）中攪拌，獲得灰白色懸浮 液。慢慢添加硫酸（5.99毫升，112毫莫耳），並將反應物在 約60°C下加熱約20小時。使反應物冷卻至環境溫度。藉真 空過濾收集所形成之固體，且以甲醇，然後以醚洗滌，在 真空下於50 C下乾燥時’提供5-潢-6-連羞於齡窥f綰（4.041 克’ 17.42毫莫耳，77%產率），為灰白色固體：LC/MS (方法 g) Rt= 1.55 分鐘；MS m/z ·· 233.95 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, 150283-2 -316- 201120016 DMSO) δ 12.66 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4, 1H), 8.07 (d5 J = 2.4, 1H), 3.76 (s, 3H) 〇 步驟2 5-溴基-6-異丙氧基菸鹼酸甲酯之製備
於氮氣下，將5-溴基-6-輕基於驗酸甲酯（4克，17.24毫莫耳） • 與2-蛾化丙烧（2.58毫升，25.9毫莫耳）（Alfa Aesar)在曱笨（73毫 升）中合併’並裝上回流冷凝器，獲得白色懸浮液。添加碳 酸銀（7.13克’ 25.9毫莫耳）（Alfa Aesar)，且將反應物在約6〇。〇 下加熱約24小時。使混合物經過Celite®過渡，並以醋酸乙酯 通過洗蘇，直到無另外之產物出現為止，如藉TLC判斷。 於減壓下移除溶劑，提供5-溴基-6-異丙氧基菸鹼酸f醋 (4.809克，17.54毫莫耳，102%產率）’為白色固體·· lc/MS (方 法 g) Rt= 2.92 分鐘；MS m/z : 274.00, 276.00 (M+H)+，1H NMR (400 • MHz, DMSO) d 8.67 (d5 J = 2.1, 1H), 8.35 (d, J = 2.1, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H)，3.83 (s，3H)，1.33 (d，J = 6.2, 6H)。 步驟3 5-演基-6_異丙氧基菸鹼酸之製備
於氮氣下，將5-溴基-6-異丙氧基终驗酸甲酯（μ克，17.51 宅莫耳）與氫氧化鈉（1 401克，35.0毫莫耳）在曱醇（31毫升） 與水（3.5毫升）中合併，獲得混濁無色溶液。將混合物在約 150283-2 •317· 201120016 50 C下加熱約6小時。使反應物冷卻至環境溫度。於減壓下 私除/令劑。使殘留物溶於水中。以1N HC1使混合物酸化至 約pH - 1 ’造成濃厚白色沉殿物形成。藉真空過渡收集所形 成之固體，並以水洗滌，在真空及約5〇它下於五氧化二磷 ^軋燥時，提供5-禕差各異汚輿差於鹼鑀(4155克，匕卯毫 莫耳，91%產率）’為白色固體：LC/MS(方法g)Rt=1.92分鐘； MSm/z. 257.98, 259.97 (M-H)· ； 1HNMR(400 MHz, DMSO) δ 13.26 (s, 1Η), 8.65 (d, J = 2.0, 1H), 8.31 (d, J = 2.1, 1H), 5.35 (dt, J = 6.2, 12.4, 1H), 1.33 (d，J = 6.2, 6H) 〇 步驟4 (lR，3S)-3-(4-(5-(5-演基_6-異丙氧基e比啶_3基）12 4吟二唑_3基） 苯基胺基)環戊烧叛酸乙酯之製備
於氮氣下，將5-溴基-6-異丙氧基菸鹼酸(〇1克，〇 384毫莫 耳）、HOBt (0.081克，〇_423毫莫耳）及分子筛4A(4_8網目珠粒） (0.5克）在DMF (1.922毫升）中合併，獲得無色懸浮液。添加 EDC (0.081克，0.423毫莫耳）與n，N-二異丙基乙胺（0.074毫升， 0.423毫莫耳），並將反應物攪拌約3〇分鐘。添加（1R，3S)_3_(4_ ((Z)-N'-羥基碳胺基亞胺基）笨基胺基）環戊烷羧酸乙酯（〇 1〇1 克，0.346毫莫耳），且將反應物在約1〇〇。〇下加熱約6小時。 添加醋酸乙11旨（15毫升）與水（1〇毫升），並分離液層。將醋酸 乙酯以水（2 X 5毫升）洗滌。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫 酸納脫水乾燥，過濾’及蒸發成褐色油。使殘留物藉急驟 150283-2 -318- 201120016 式管柱層析純化（40克Redi-Sep)，以10-20%醋酸乙酯/庚烷溶 離，且合併產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供(7尺 (5-(5-溴基-6-異丙氧基吼啶-3-基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯基胺基) 環竑尨廣躞乙鍇(0.023克，0.045毫莫耳，11.6%產率）：LC/MS (方法 g)Rt=3.94 分鐘；MSm/z: δΙδ.ΙΙ^Π.ΙΚΜ+Η^νΗΝΜΕ^ΟΟ MHz, DMSO) δ 8.89 (d, J = 2.1, 1H), 8.60 (d, J = 2.1, 1H), 7.77 (d, J = 8.6, 2H), 6.68 (d, J = 8.7, 2H), 6.41 (d, J = 6.7,1H), 5.47-5.35 (m5 1H), 4.05 (dd, J =7.1, 14.2, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 7.6, 15.2, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.58-1.47 (m，1H)，1.36 (d，J = 6.2, 6H), 1.15 (t，J = 7.1，3H)。 步驟5 (lR，3S)-3-(4-(5-(5_溴基-6-異丙氧基吼咬·3_基）·ι，2,4_吟二唑 _3_基） 苯基胺基）環戊烷羧酸之製備
在密封小玻版中’使（lR，3S)-3-(4-(5-(5-漠基-6-異丙氧基吼啶 -3-基）-1，2,4-$二唾_3_基）苯基胺基）環戊烷羧酸乙_ (〇 〇23克， 0.045毫莫耳）溶於乙醇⑴446毫升，獲得白色懸浮液。以 一份添加氫氧化鈉溶液（1M)(0.179毫升，0.179毫莫耳），並將 反應物攪拌約4小時。添加THF (1毫升），且反應物變得澄 清。LC/MS顯示反應已完成。於減壓下移除溶劑。使殘留物 溶於水（約3毫升）中，且添加IN HC1 (0.2毫升），並迅速攪 拌，造成白色沉澱物形成。將混合物攪拌約:1小時，以確保 完全沉澱作用。藉真空過濾收集所形成之固體，且以水與 150283-2 -319- 201120016 戊烧洗務’在真空及50°C下於五氧化二碟上乾燥時，提供 (lR，3S)-3-(4-(5-(5-溴基-6-異丙氧基 °比。定-3-基）-1,2,4-17号二。坐-3-基) 茗差蜃差>)環竑屁羧鑀(0_02克，0.041毫莫耳，92%產率），為 灰白色固體：LC/MS (方法 g) Rt= 3.14 分鐘；MS m/z : 487.1 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.1, 1H)，8.60 (d，J = 2.1，1H)，7.77 (d，J = 8.6, 2H)，6.68 (d，J = 8.7, 2H)，6.41 (d， J = 6.6, 1H), 5.46-5.34 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 7.6, 15.2, 2H), 1.71-1.57 (m，1H)，1.57-1.46 (m，1H)，1.36 (d，J = 6.2, 6H)。 實例#93 ·· (R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基)_i,2,4_P号二 唑-5-基）苯氧基）丙醛之製備 步驟1
在氮氣下，使（R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基）笨基）_ 1，2,4-哼二唑-5-基）苯氧基）丙酸乙酯（0.608克，1.309毫莫耳）溶 於四氫呋喃（13.09毫升）中，獲得無色溶液。使反應物於冰 浴中冷卻至約〇-5°C。逐滴添加氫化鋰鋁溶液（2M，在THF中） (1.309毫升’ 2.62毫莫耳），並將反應物攪拌約30分鐘。在1:1 EtOAc/庚烷中之TLC顯示（uv光顯像）轉化成較具極性光點。 藉由添加水（100微升）使反應淬滅，且將反應物授拌約15分 鐘。添加10%NaOH(300微升），並將反應物攪拌約30分鐘。 添加水（100微升）’且將反應物攪拌約30分鐘。使混合物經 過Celite®過濾，並以醋酸乙酯通過洗滌。然後，使溶液以疏 1502834 -320- 201120016 酸鈉脫水乾燥’過濾’及濃縮。使殘留物溶於二氣甲烷（13 09 毫升）中。添加Dess-Martin過碘烷（l.iii克，2.62毫莫耳），並 將反應物攪拌約5小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉（1毫升）與 二氣曱院（5毫升）使反應淬滅。分離液層。以二氣曱烷〇 X 2 毫升）卒取水層。將合併之萃液以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水 乾燥’過濾’及蒸發成無色油。使殘留物藉急驟式管柱層 析純化（40克Redi-Sep管柱），以20-40%醋酸乙酯/庚烷溶離， φ 且合併產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供⑻-2-0-(3-0-異丙氧基冬(三氟甲基）苯基yi，2,号二0坐_5_基）苯氧基）丙酿 (0.281克’ 0.668毫莫耳，51.1%產率），為灰白色固體：LC/MS (方法 g) Rt= 2·77 分鐘；MS m/z : 439·14 (M+m〇)+ ; 1H NMR (4〇0 MHz, DMSO) (5 9.68 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.0, 8.8, 1H), 8.19 (d, J = 2.0, 1H), 8.11 (d, J = 8.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.9, 1H), 7.19 (d, J = 8.8, 2H), 5.23 (q, J = 7.0, 1H), 4.96-4.85 (m, 1H)，1.46 (d，J = 7.0, 3H)，1.32 (d, J = 6.0, 6H)。 步驟2 •(邮)-4-(4_(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基)-1,2,4-号二唑_5_基） 苯氧基)-2-甲基戊-2-稀酸乙醋之製備
在氮氣下，使（R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基_3_(三氟甲基）苯基）_ I，2,4』号二唑-5-基）苯氧基）丙醛（〇.281克，〇 668毫莫耳）溶於二 氯甲烷（6.68毫升）中，獲得無色溶液。添加2_(三苯基亞正膦 基）丙酸乙酯（0.266克，0.735毫莫耳），並將反應物攪拌約18 小時。在減壓下移除溶劑。使殘留物藉急驟式管柱層析純 150283-2 -321 · 201120016 化（40克Redi-Sep管柱），以20-40%醋酸乙g旨/庚烷溶離，且合 併產物溶離份。於減壓下移除溶劑，提供风母異丙 氧基-3-(三氟甲基）苯基)-1，2,4』号二唑-5-基）苯氧基)-2-甲基戊-2-席潑乙錯(0.281克’ 0.557毫莫耳，83%產率），為白色固體： LC/MS (方法 g) Rt= 3.93 分鐘；MS m/z: 505.17 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 8.26 (dd, J = 2.1, 8.7, 1H), 8.19 (d, J = 2.0, 1H), 8.11 (d, J = 8.8, 2H), 7.50 (d, J = 8.9, 1H), 7.11 (d, J = 8.9, 2H), 6.56 (dd, J = 13, 7.9, 1H), 5.52-5.42 (m, 1H), 4.96-4.84 (m} 1H), 4.10 (qd, J = 1.6, 7.1, 2H), 1.94 (d, J - 1.0, 3H), 1.42 (d, J = 6.3, 3H), 1.32 (d, J = 6.0, 6H), 1.19 (t, J = 7.1, 3H)。 步驟3 (R，E)-4-(4-(3-(4-異丙氧基-3_(三氟甲基）苯基)-up号二唑·5_基） 苯氧基)-2-甲基戊-2-稀酸乙酯之製備
使（R，E)-4-(4-(3-(4-異丙氧基_3_(三氟曱基）苯基出’号二唑 -5-基）苯氧基）·2-甲基戊-2-烯酸乙酯（0.281克，0.557毫莫耳）溶 於醋酸乙酯（11.14毫升）中。添加鈀/碳（1〇%) (〇 〇59克，〇 〇56 毫莫耳），將反應物以氫沖洗，並在大氣壓力下氫化約4小 時。LC/MS顯示產物與啰二唑開環。使混合物經過注射濾器 過濾，且以醋酸乙酯通過洗滌。於減壓下移除溶劑。使殘 留物藉急驟式管柱層析純化（40克Redi_Sep管柱），以 醋酸乙酯/庚烷溶離，及合併產物溶離份。於減壓下移除溶 销’氣供（4R)-4-(4-(3-(4-異丙氧基冬(三氟甲基）苯基)_124』等二 150283-2 -322· 201120016 嗤-5-基）苯氧基)-2-甲基戊酸乙酯l亳莫&，yj2〇/0 產率）’為無色油：LC/MS(方法 i)Rt=2.17 分鐘；MSm/z: 507.18 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (dd, J = 2.1, 8.8, 1H), 8.19 (d, J = 2.0, 1H), 8.09 (d, J = 8.9, 2H), 7.50 (d, J = 8.9, 1H), 7.12 (d, J = 8.9, 2H), 4.95-4.84 (m，1H)，4.69-4.56 (m，1H)，4.10-3.92 (ra，2H)，2.68-2.50 (m，2H)， 2.11-2.02 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0, 6H)，1.26 (d, J = 6.0, 3H)，1.15-1.01 (m，3H)主要非對映異構物，較 φ 少非對映異構物在 5 8.10 (d，J = 9.0, 2Η)，7.14 (d, J = 8.9, 2Η)下發 現。 步驟4 (R)-4-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基）苯基H，2,4_噚二唑_5_基）苯 氧基)-2-曱基戊酸之製備 ,-F n 一 〇、 /=\
在氮氣下，使（4R)-4-(4-(3-(4-異丙氧基各(三氟曱基）苯基）_ 1，2,4-<*号一唑-5-基）苯氧基）_2-曱基戊酸乙酯（〇 1〇5克 ，0.207毫莫 耳）溶於乙醇（2.073毫升）中，獲得無色溶液。以一份添加氫 氧化納溶液（1Μ)(〇·829毫升，〇·829毫莫耳），並將反應物擾拌 、力20小時。在添加氫氧化鈉時，反應物轉變成混濁，但其 在反應過夜後變得㈣。於減壓下移除溶劑。使殘留物溶 於水（約5毫升）中’伴隨著音振。添加1Ν肥(_微升），以 使混合物來到、约ΡΗΗ。白色沉則勿形成，並授摔約2小時。 藉真空過濾收集所形成之固冑，且以水與少量戊院洗蘇， 提供（RH-(4-(3-(4-異丙氧基_3_(三a甲基）苯基)仰令嗤^ 150283-2 •323- 201120016 基）苯氧基）-2-甲基戊酸(0.081克，〇·ΐ69毫莫耳，82%產率）， 為白色固體：LC/MS (方法 g) Rt= 3.24 分鐘；MS m/z : 479.16 (M+H)+(主要非對映異構物）與3.20分鐘；MS m/z : 479.16 (M+H)+(較少非對映異構物），1 η NMR (4〇〇 MHz，DMS〇)占 12 1〇 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 1.9, 8.7, 1H), 8.19 (d, J - 1.9, 1H), 8.10 (d, J = 8.8, 2H), 7.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.19-7.09 (m5 2H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.75 (d, J = 19.4, 1H), 1.33 (d, J = 6.0, 6H)，1.27 (d，J = 6.0, 3H)，U0 (d，J = 7.1，3H).在 2.13-2.02 (m，1H)， 1.66-1.53 (m，1H)，1.31 (d，J = 6.0, 6H)，1.08 (d, J = 7.1，3H)下發現較少 非對映異構物。 製備#86: 5-氣基-6-異丙氧基菸鹼酸之製備
於氮氣下’將5-氣基-6-異丙氧基於鹼酸曱酷（24克，105毫 莫耳）在曱醇（19〇毫升）與水（19.00毫升）中攪拌，獲得無色溶 液。添加氫氧化鈉（5.43克，136毫莫耳），並將反應物在約 60°C下加熱約6小時。在Et0Ac中之tlc顯示（uv光顯像）反應 已完成。使反應物冷卻至環境溫度。於減壓下移除溶劑。 使白色殘留物再溶於水（約250毫升.）中，而得混濁溶液。使 遇合物經過矽藻土過濾’並以水（約200毫升）通過洗滌。以 m HC1 (140毫升）使透明水溶液酸化至約pH 2，造成濃厚白 色沉殿物形成。藉真空過濾收集所形成之固體，且以水， 接著以戊烷洗滌，在真空及約5〇。(〕下於五氧化二磷上乾燥 時’提供5-虞羞j異为衷差菸鹼鑀(21.946克，102毫莫耳，97% 150283-2 -324- 201120016 產率）’為白色固體：LC/MS (表1，方法g) Rt= 1.91分鐘；MS m/z ： 214.02, 216.04 (M-H)' 5 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 13.29 (s,
1H), 8.62 (d, J = 2.0, 1H), 8.18 (d, J = 2.0, 1H), 5.44-5.31 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.2,6H)。 製備#87 : 3-(3-氣基-4-氰基-苯氧基)_環丁烷羧酸第三-丁酯
將2-氣基-4-羥基苯甲腈（5.00克，32.6毫莫耳）與W020070607 中所述之（lS,3S)-3-羥基環丁烷羧酸第三-丁酯（6.17克，35.8毫 莫耳）在THF (220毫升）中之溶液，以4入分子篩（10克）與結合 之Ph3 P-樹脂（32·6毫升，98毫莫耳）在室溫下處理20分鐘，然 後冷卻至約0°C。逐滴添加偶氮二羧酸二-第三-丁酯（8.25 克’ 35.8毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液，同時保持反應溫 度低於約4°C。將反應物在約〇。(：下攪拌約15分鐘，然後使其 溫熱至室溫’歷經約18小時。過濾反應物，並將固體以曱 醇（3 X 50毫升）沖洗’且使合併之有機溶液濃縮。使殘留物 於矽膠管柱上’使用10-30%醋酸乙酯在庚烷中之梯度液純 化。將產物溶離份合併’及濃縮成透明無色油，其係在靜 置時固化’產生歲羞-4-襄羞-苯真環τ'虎羧鑀茗三_ 了潴（6.03克，60%)，為白色固體。LC/MS (表1，方法a) Rt= 2.75 分鐘；MS m/z:無母體質量。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ ppm 7.87 (d, J = 8.7, 1H), 7.19 (d, J = 2.4, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.44 (s, 150283-2 •325· 201120016 9H)° 製備#88 : 3-[3-氣基-4-(N-羥基碳胺基亞胺基)·苯氧基】環丁烷 羧酸第三-丁酯
於圓底燒瓶中，添加（lr，3r)-3-(3-氣基-4-氰基苯氧基）環丁烷 羧酸第三-丁酯（5.98克，19.43毫莫耳）、羥胺（5〇重量％，在 水中’ 6.88毫升’ 117毫莫耳）及乙醇（5〇毫升）。將混合物在 60°C下加熱過夜。於反應完成時，使混合物冷卻至室溫， 以150毫升水稀釋，且以150毫升醋酸乙酯萃取。將有機層 以飽和NaCl溶液（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾， 及濃縮成固體。將粗產物以醚研製，獲得庶基冬(尽瘦 基奴胺基亞胺基）-苯氧基]-環丁烧叛酸第三_ 丁醋0沿I， 82%)，為白色固體。LC/MS (表1，方法a) Rt= 215分鐘，341 (M+H)+ ； 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.5, 1H), 6.89 (d, J = 2.5, 2H), 6.81 (dd5 J = 8.5, 2.5, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.91-4.81 (m5 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 〇 製備#89: 3_{3-氣基-4-[5-(5-氯基-6·異丙氧基比啶-3-基)_[1，2,4]»*号 二唑-3-基】-苯氧基卜環丁烷羧酸第三_丁酯
將5-氣基-6-異丙氧基菸鹼酸（3.42克，15.87毫莫耳）與1H-苯 150283-2 • 326- 201120016 并[d][l，2,3]三唑-1-醇水合物（2.430克’ 15.87毫莫耳）在CH2C12 (100毫升）中之溶液，以EDC (3.04克，15.87毫莫耳）處理，並 將反應物在室溫下攪拌2小時。以水（50毫升）洗滌混合物兩 次’以硫酸納脫水乾燥，過遽，及漠縮。使殘留物溶於Nmp (100毫升）中’且添加（lr，3r)_3-(3_氣基_4-((Z)-N’-經基碳胺基亞胺 基）苯氧基）環丁烷羧酸第三-丁酯（5·23克，14.43毫莫耳），並 將混合物在約ll〇°C下加熱約18小時。使反應物冷卻至室溫， 以水（200毫升）稀釋，且以醋酸乙酯（2〇〇毫升）萃取。將醋酸 乙醋層以飽和碳酸氫納溶液（1〇〇毫升）、飽和氣化铵溶液 (100毫升），及以飽和NaCl溶液（100毫升）洗滌。使有機層以 硫酸鈉脫水乾燥，過濾，並濃縮。使殘留物於矽膠上，使 用梯度液10%至20%醋酸乙酯/庚烷進一步純化。使產物溶 離份濃縮至約100毫升，並過濾，產生3/3-農基冬羞 -6-異丙氧基-吼咬-3-基）-[1,2,4]崎二嗤-3-基]-苯氧基}-環丁烧幾 鑀茗三-T鍇(6.52克，87%)，為灰白色固體產物。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 3.30 分鐘，m/z 520 (M+H)+ ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.91 (d, J = 2.1, 1H), 8.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.95 (d, J = 8.7, 1H), 7.12 (d, J = 2.5, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.45(s，9H)，1.39 (d，J = 6.2, 6H)。 實例#94: 3-{3-氣基-4-[5-(5-氯基-6-異丙氧基-咕啶_3_基Hp，化号 二唑-3-基卜苯氧基卜環丁烷羧酸 150283-2 -327- 201120016
將（lr，3r)-3-(3-氣基-4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基°比啶-3-基）-l，2,4-噚 二。坐-3-基）苯氧基）環丁烷羧酸第三-丁酯（6.42克，12.34毫莫 耳）在DCM (100.0毫升）中之溶液，以三異丙基矽烷（2 53毫升， 12.34毫莫耳）’然後以TFA(l〇〇毫升），於室溫下處理約45分 鐘。使混合物濃縮，以產生油狀物，並在矽膠上使用梯度 液0-10% MeOH純化。將產物溶離份合併，及濃縮。將殘留 物以1:1 MeOH/水（50毫升）研製，過濾，以水洗滌，並在真空 Ύ氡慑，敷竺3-{3-氣基斗[5-(5-氣基-6-異丙氧基-祉啶-3-基）-[1，2,4]哼二唑-3-基]-笨氧基}-環丁烷羧酸，為 白色固體。LC/MS (表 1，方法 c) Rt= 2.70 分鐘，m/z 464 (Μ+Η)+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ό ppm 12.36 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.1, 1H), 8.50 (d, J = 2.1, 1H), 7.94 (d, J = 8.7, 1H), 7.11 (d, J = 2.5, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.71 (m, 2H)，2.43-2.32 (m，2H)，1.39 (d，J = 6.2, 6H)。 製備#90 : (lR，3S)-3-(4-((Z)-N，-羥基碳胺基亞胺基）苯基胺基）環 戊烷羧酸乙酯
Η Ο
於圓底燒瓶中’添加（lR，3S)-3-(4·.氰基苯基胺基）環戊烷羧 酸乙酯（0.5克，1.936毫莫耳）、羥胺（5〇重量％，在水中，0.457 毫升，7.74毫莫耳）及乙醇（6毫升）。將混合物在約6〇°C下加 150283-2 328 - 201120016 熱約16小時。於反應完成時，使混合物在減壓下濃縮至乾 猶，蒗得（lR，3S)-3-(4-((Z)-N'-羥基碳胺基亞胺基）苯基胺基）環戊 虎浚鑀乙鎊（0.506克’ 1.737毫莫耳，90%)，為油狀物。LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 1.62 分鐘，m/z 292 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), Ί39-131 (d, 2H), 6.53-6.50 (d, 2H), 5.84-
5.83 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.08-4.03 (q, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.86-277 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 1H)，1.54-1.47 (m, 1H)，1.18-1.15 (t，3H)。
製備 #91 : (lR,3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基吡啶-3_基)-l，2,4-号 二唑-3-基）苯基胺基)環戊烷羧酸乙酯
於（lR，3S)-3-(4-((Z)-N'_羥基碳胺基亞胺基）苯基胺基）環戊烷 羧酸乙酯（0.506克，1.737毫莫耳）、EDC (0.366克，1.910毫莫 耳）、DIEA (0.334 毫升，1.910 毫莫耳）及 HOBT (0.293 克，1.910 毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加5·氣基_6_異丙氧 基菸驗酸溶液（0.412克，1.910毫莫耳），並將反應物在室溫 下於氮氣下攪拌約1小時，然後在約l〇〇°C下加熱約16小時。 使反應物冷卻’且在減壓下濃縮，及使殘留物溶於Et〇Ac (25 毫升）中，並以飽和NH4C1溶液（20毫升）、飽和Na2c：〇3溶液（20 宅升）及水（20毫升）相繼洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾 燥’過渡’及在減壓下濃縮。使殘留物於石夕朦上，使用65()0/) EtOAc在庚烷中之梯度液純化，而得^尺邓 異丙氧基吡。定-3-基）-1,2,4-崎二峻-3-基）苯基胺基）環戊烷羧酸 150283-2 -329- 201120016 乙鍇(0.170克，0.361毫莫耳，20.8%)，為淡黃色固體。LC/MS (表 1，方法 b) Rt= 3.21 分鐘，m/z 471 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.80-7.78 (d, 2H), 6.71-6.69 (d, 2H), 6.43-6.42 (d, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.09-4.04 (q, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H)} 1.92-1.87 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.39-1.38 (d, 6H), 1.19-1.15 (t，3H)。 實例#95 : (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基吼啶-3-基)-1，2,4』号 二唑-3-基）苯基胺基)環戊烷羧酸
於（lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基 σ比咬-3-基）-l，2,4-p号二。坐 -3-基）苯基胺基）環戊烷羧酸乙酯（170毫克，〇·361毫莫耳）在二 氧陸園（3.6毫升）中之溶液内，添加2Μ氫氧化鉀（0.722毫升， 1.444毫莫耳），並將混合物在室溫下攪拌約16小時。藉由添 加2Μ HC1 (750微升）使反應物中和，且使混合物濃縮。將殘 留物以水與醋酸銨水溶液研製。過濾所形成之固體，且以 水洗條’反乾餘，轰瓮（1R,3S)_3_(4_(5_(5_氯基_6·異丙氧基吡咬 冬基）-1,2,4-呤二唑-3-基）苯基胺基）環戊烷羧酸毫先， 0.317毫莫耳，88%)，為黃褐色固體。LC/MS(表丨，方法b)Rt = 2.81 分鐘，m/z 433 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 8.88-87 (d, 1H), 8.50-8.49 (d, 1H), 7.81-7.79 (d, 2H), 6.74-6.71 (d, 2H), 5.49-5.40 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 1H), 150283-2 -330- 201120016 1.39-1.38 (d，6H)。
製備#1-1 ··異構化作用 於〇 C下，將n-BuLi (約1當量），接著為乙醇與反式3-(4 (5_(5_ 氣基-6-異丙氧基。比啶_3_基）_12,扣号二唑_3_基）苯氧基）環丁烷 羧酸第三-丁酯添加至約2〇毫升THF中。溫熱至約室溫，歷 經約5小時，然後攪拌約18小時。添加Na〇H (4當量，5%， 在水中）。將反應物在室溫下攪拌約4小時，並以約i2N HQ 將pH調整至約2。將沉澱物過濾，以水與1:1乙醇水洗務， 接著乾燥。產量1_32克。82:14順式/反式產物係與上述此等 相同（74%產率）。
150283-2 331 ·

Claims (1)

  1. 201120016 七、申請專利範圍： 一種式（I)化合物
    其藥學上可接受之鹽、生物活性新陳代謝產物、溶劑合
    物、水合物、前體藥物、外消旋物'對掌異構物或立體異 構物，其中 L為鍵結或視情況經取代之（q _c3)烷基； R1 為-C(0)-NH-苯基、_NH-C(0)-呋喃基、-NH-S(0)2-視情況 經取代之苯基、視情況經取代之（c! -c3)烷基、-s-視情況 經取代之（Cl-C3)烷基、視情況經取代之（c2-c6)烷基、視情 況經取代之胺基、視情況經取代之（c3-c6)環烷基、-(ch2)(C3) 院基視情況經取代之四氫苯并呋喃基、視情況經取代之 呋喃基、視情況經取代之四氫呋喃基、視情況經取代之2,3_ 二氫異吲哚基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取 代之咪唑基、視情況經取代之5,6-二氫咪唑并[i，2-a]吡啩 基、視情況經取代之咪唑并[Ha]吡啡基、視情況經取代之 。弓卜朵基、視情況經取代之異十圭基、視情.況經取代之嗎福 啉基、視情况經取代之萘基、視情況經取代之苯基、_〇_CH2_ 視情況經取代之笨基、_〇_視情況經取代之苯基、_〇_視情 况經取代之苯基、視情況經取代之六氫㈣基、視情況經 取代之対基、視情況經取代之Dtb絲、視情況經取代之 。密。定基、視情況經取代之四氫料基、視情況經取代之 150283-3 201120016 1，2,3,4-四氫異喹啉基、視情況經取代之喹啉基、視情況經 取代之3,4-二氫喹啉基、視情況經取代之3,4-二氫異喹啉 基、視情況經取代之5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]。比畊基、視情 況經取代之吡咯基、視情況經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶 基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之噻唑基或視 情況經取代之噻吩基； R2 為 Br、Cl、CF3、CN 或-0-% -C2)烧基； R3為視情況經取代之-(Qj-C：8)烷基、氘化-(Q-C6)烷基、參 (A -C：5)烯基、（C：4 -C5)炔基、視情況經取代之_(c3 -C6)環烷基-、 視情況經取代之(C：2 -C：3)烧基-Ο-、視情況經取代之（Ci _ c；j)炫 基、-視情況經取代之（C〗-C3)烧基-咪t*坐基、_視情況經取代 之（Ci -C3)烧基-嗎福琳基 '-視情況經取代之（(^ _c3)烧基-視 情況經取代之苯基、-視情況經取代之（Ci _C3)烷基-視情況 經取代之六氫吡畊基、-視情況經取代之（C1_C3)烷基_四氫吡 0各基、-視情況經取代之（C〗-C：3 )烧基-六氫η比咬基、視情況 經取代之（q -C：3)烷基-。塞吩基、四氫呋喃基或視情況經取代參 之噻唑基；且 R6 為 Η ; 其條件是 R1不被視情況經取代之環己基、<(0)_環己基或環己 基取代； 當L為（q -C3)烷基時，R1不為視情況經取代之異噚唑基； 當R3為視情況經取代之（Cl)烷基時，L_R1不為環己基或 -CH2-環己基；且 150283-3 • 2 · 201120016 其條件是，該化合物不為
    2.如請求項1之化合物，其中R1係視情況被一或多個取代基 取代’取代基獨立選自Br、a、F、CF3、CN、酮基、-C(=〇)H、 -N(R9)2、視情況經取代之（C! -C6)烧基、視情況經取代之 (C2_C：6)烯基、視情況經取代之（c2-c6)炔基、視情況經取代 之氮雙環并[2.2.1]庚烷基、視情況經取代之（C3-C6)環烷基、 •C(R9 h -視情況經取代之（C3 -C6)環烷基、-C(R9 )2 -視情況經取 代之一氮四園基、-CR92-視情況經取代之六氫吡啶基、 -C(R9 )2 -視情況經取代之四氫°比嘻基、-C(R9 )2 -N(R9 )2、-C(O)-視情況經取代之（C! -C6)烷基、-C(0)-NR9 -(q -C6)烷基、-C(0)-0-視情況經取代之（C! -C6)烷基、-C(R9 )2 -C(0)-0-視情況經取代 之（Ci -C6)烧基、-NR9 -視情況經取代之（c3 -C6)環烧基、-NR9 -視情況經取代之一氮四園基、咬喃基、_^9_視情況經 取代之四氫吡咯基、-NR9 -C(0)-〇-視情況經取代之（q _c3)烷 基、-NR9 -視情況經取代之（cT -c6)烷基、_NR9 -視情況經取代 之（C：3 -C6)環烷基、-NR9 -C(O)-—氮四圜基、_NR9 -C(O)-呋喃基、 •NR9 -C(O)-吡啶基、-nr9 -C(0)_視情況經取代之四氫吡咯基、 -NR -S(O)2 -視情況經取代之苯基、視情況經取代之％ _C6) 烷基、-〇-沉化-((VQ)烷基、-〇_視情況經取代之（C2_C6^ 基、-Ο-視情況經取代之（q-C6)環烷基、_〇_1H_苯并[d耵，2,3] 三唑基-s(o)2_n(r9)2、情況經取代之（Ci_C4)烷 基、視情況經取代之一氮四園基、視情況經取代之六氫吡 150283-3 201120016 啶基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之四氮吡咯 基、視情況經取代之綱二唾基、視情況經取代之四氫 吡洛基、視情況經取代之四唑基，
    且
    其中L為 鍵結 二中各R係獨立選自H或視情況經取代之％ <6 )烷邊 3.如明求項}之化合物，其中化合，為式⑽化合物
    .R1 4. 长項3之化合物，其中Ri為視情況經取代之四氫苯 口夫口南β 視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之2,3-二 I50283-3 • 4- 201120016 氫異叫丨哚基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代 之咪峻基、視情況經取代之5,6·二氫咪唑并⑽^吡畊基、 視情況經取代之咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吲哚 基、視情況經取代之異嘮唑基、視情況經取代之吡唑基、 視情況經取代之吼咬基、視情況經取代之嘧啶基、視情況 經取代之四氫》比咯基、視情況經取代之四氫異喹啉 基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之3,4_二氫喹 琳基、視情況經取代之3,4-二氫異喹淋基、視情況經取代 之5,6,7,8-四氫咪唑并[i，2-a]吡p井基' 視情況經取代之吼咯基、 視況經取代之"比洛并[2,3-b]吡啶基、視情況經取代之喹 啉基、視情況經取代之噻唑基或視情況經取代之噻吩基。 5. 如請求項4之化合物，其中Ri為視情況經取代之呋喃基、 視情況經取代之咪唑基、視情況經取代之異„号唑基、視情 况經取代之吡唑基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取 代之嘴咬基、視情況經取代之四氫吡咯基、視情況經取代 之吡咯基、視情況經取代之噻唑基或視情況經取代之噻吩 基。 6. 如請求項1之化合物，其中Rl為視情況經取代之苯基或視 情況經取代之吲哚基。 7. 如請求項1之化合物，其中 L為視情況經取代之（q -C3)烷基； R1為-C(0)-NH-苯基、-NH-C(O)-呋喃基、_nh-S(0)2-視情況 經取代之苯基、視情況經取代之_0_(Ci七3)烷基、_s_(Ci _c3) 烷基、視情況經取代之苄氧基、視情況經取代之（C3 )環 1502S3-3 201120016 烧基、視情況經取代之咪唑基、嗎福啉基、視情況經取代 之奈基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之苯氧基、 視情况經取代之六氫吡畊基、視情況經取代之六氫吡啶 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之四氫吡咯基 或視情況經取代之噻吩基； R2 為 α; R3為異丙基；且 R6 為 η。 8_如請求項1之化合物，其_1^為〇12 ’且R1為視情況經取代 之苯基或視情況經取代之（C3 -C6)環烷基。 9.如凊求項1之化合物，其中化合物為 4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）-[〖，2,4]σ号二唾-5-基]-3-曱基- 吡啶； 3-[3-氯基-4-(1-乙基-丙氧基）-苯基]-5-鄰-甲苯基_[ι，2,4]ρ号二 唑； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(3-氣基。比咬-4-基）_[ι，2,4]-ρ号二 唑； 3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二〇 坐_5·基）苯 甲腈； 1-(3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-»号二唾-5-基） 苄基）-3-曱基一氮四圜-3-叛酸； 3- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）_ih-叫丨哚 -1-基）丙酸第三-丁酯； 4- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二 〇坐·5·基。朵 150283-3 -6 - 201120016 -1-基）丁酸第三-丁酯； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Κ2,4·呤二唑_5_基MH•吲哚 -1-基）丙酸； (lR’3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基卜丨又扣号二唑_5基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）4,2,4_喝二唑_5基）笨氧基） 丙烧-1，2-二醇； (R)-3-{3-氯基-4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基·苯基hh#号二。坐 5-基]-本氧基}-丙烧-1，2-二醇； 3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基_。比啶各基）_[1，2,4]11号二唑 -3-基]-苯氧基}-環丁烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氡基笨基号二唑_5•基）苯基胺 基）丙基膦酸； 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基喝二唑·5_基）苯亞曱 基）環丁烷羧酸乙酯； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基)+2,4-气二唑_5基）节基）環 丁烷羧酸乙酯； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）4,2,4-啰二唑_5_基）苄基）環 丁烷羧酸； 5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4^号二嗤_5_基）·ι_甲基_旧_ 吡唑-3-胺； 3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_5_(1Η_吲哚_5_基）号二唾； 1-(4-(3-(3-氣基·4-異、丙氧基苯基）_i，2,4·咩二唑_5_基）苄基）四 氫吡咯-3-羧酸； 150283-3 201120016 3- 胺基-1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-呤二唑-5-基） 苄基）四氫。比°各-3-竣酸； (S)-l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4』号二峻-5-基）苄基） 四氫吡咯-3-羧酸； (R) -l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-哼二唑-5-基）苄 基）四氫吡咯-3-羧酸； (S) -l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二唾-5-基）节基） 一氮四園-2-羧酸； 4- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）-1Η-°引。朵 -1-基）丁酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二。坐-5-基）-1Η-σ引嗓 -1-基）-2-1基丙酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二。坐-5-基）-1Η-π引〇朵 -1-基）-2-曱基丙酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-<»号二β坐_5_基）_ΐΗ-α引〇朵 -1-基）-2,2-二曱基丙酸； 3- (4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）4,2,4-噚二唑_5·基）_1Η-。比咯 并[2,3-b]。比啶-1-基）丙酸； (lR，3S)-3-{4-[3-(5-氣基-6-異丙氧基』比咬_3_基）_[ι，2,4]号二。坐 -5-基]-3-曱基-苯基胺基}-環戊烧叛酸； 4- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基扣号二唑_5_基）笨基胺 基）-3,3-二甲基丁酸； 4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基卜丨，^呤二唑_5_基）苯基胺 基）丁酸； 201120016 1- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑_5基）苯基）四 氫吡咯-3-羧酸； 2- (1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基pj，和1号二嗤_5基）苯基） 四氫吡咯-3-基）醋酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-、;臭基-4-異丙氧基苯基）4,2,4_P号二唑 _5_基） 笨基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟甲基）苯基）号二0坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異丙氧基 η比咬 _3_基）_ι,2,4』号二。坐 _5_ 基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (R) -l-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-·»号二η坐-5-基）苯 基）四氫吡咯-3-胺，醋酸； (爪，23)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_11号二唑_5_基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氣基冰異丙氧基笨基）-1，2,4-号二唑胃5_基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (S) -l-(3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-吟二唑_5_基）苯 基胺基）四氫°比咯-1-基）乙®51 ; (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）-1,2,4-喝二唑-5-基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4·-号二唑 _5·基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (lR，2S)-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4』号二唑-5_基） 苯基胺基）環己烷羧酸·’ 150283-3 201120016 (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ΐ52,4-<»号二唑 _5_基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_ι，2,4-<»号二唑 _5·基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_ι，2,4』号二唾_5_基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (lS，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4』号二唾_5_基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-ρ号二。坐 _5·基） 苯基胺基）環己烷羧酸； (S)-N-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑_5_基）笨 基）-1-(曱基石黃醯基）四氫0比略-3-胺； ⑸-2-(3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）_ι,2,4_»号二η坐-5-基）苯 基胺基）四氫吼咯-1-基）醋酸； (lR，3S)-3-(2-溴基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-气二唑 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(2-溴基-3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_i,2,4-〇号二嗤 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(5-(3-(3-氯基-4-異丙氧 | 苯基）_1，2,4』号二唾 _5-基） 吡啶-2-基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二唾_5-基） 吡啶-2-基胺基）環戊烷羧酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_i，2,4-咩二唑-5-基）苯 基胺基）小甲基環戊烷羧酸； 150283-3 201120016 2-((lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基卜丨又心。号二唑_5_ 基）苯基胺基）環戊基）醋酸； (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_12,4』号二唑_5_基） 苯基胺基）-1-曱基環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_丨，2,4』号二唾_5_基） 苯基胺基）-1-曱基環戊烷羧酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι,2,4-ρ号二唾_5_基）苯 $ 基胺基）-1-氣基環戊烧缓酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二嗤-3-基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）_ι,2,4-β号二嗤_5_基）苯 基胺基）-1-羥基環戊羧酸； (lR，3S)-3-(3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4-。号二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-漠基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-0号二。坐-5-• 基）-3-氯苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(3-漠基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11 号二。坐 -5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11 号二 〇坐-5- 基）-2-(三氟甲基）苯基胺基)環戊烷羧酸； (11)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-1?号二。坐-5-基）-111-α弓丨°朵-1-基）-2-甲基丙酸； (S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）-111-°引°朵-1-基）-2-曱基丙酸； 150283-3 11 201120016 (1R，2S)-甲基2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙抗基苯基）-ΐ,2,4-π号二唾 基）苯基胺基）環戊烷羧酸酯； (1S，2R)-曱基2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二唾·5_ 基）苯基胺基）環戊烷羧酸酯； (lR，2R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二 β坐 _5_基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，2S)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二η坐_5_基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(1-曱基-ΐ，2,3,4-四氫喧。林-6-基）-1，2,4-呤二唑； (R)-3-(4-(3-(4-(E9氩呋喃-3-基氧基)-3-(三氟曱基）笨基）_ι，2,4-嘮 二唑-5-基）-1Η-吲哚-1-基）丙酸； (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[l，2,4]p号二唾-3-基）-2-曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-3-基-[1，2,4]ρ号二唾-3-基）-2-曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-4-基-[1，2,4]<»号二嗤-3-基）-2-甲基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-{4-[5-(4-環己基-苯基）_[ι，2,4]»号二。坐 _3_基]-2-曱基_ 苯基胺基}•環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-((4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二嗤 _5·基） 苯基）(曱基）胺基）環戊烷羧酸； 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）4,2,4-p号二唾-5-基引。朵 -1-基）環戊烷羧酸曱酯； 150283-3 -12- 201120016 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-气二唑-5-基）·1Η-吲哚 -1-基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基号二唑 _5_ 基）-2-乙炔基苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR,3S)-3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-咩二唑 _5_ 基）-1Η-吲哚-1-基）環戊烷羧酸； (lS,4R)-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1二4-呤二唑 基）-3-甲氧苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮； (111，38)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-噚二唑-5_ 基）-3-甲氧苯基胺基）環戊烷羧酸； (11)-3-(3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-崎二唑-5-基）_2-曱 基苯氧基）丙烷-1，2-二醇； N-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）笨基）異 於鹼醯胺； N-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-嘮二唑-5-基）笨基）異 於驗醯胺； (3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4·-号二唑基）苯 基胺基）-1-羥基環戊羧酸； (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）-i，2,4-呤二唾 _3_基） 苯基胺基）環戊烷羧酸； 1-胺基-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唾美） 苯氧基）環戊烷羧酸； 1-胺基-3-(3-氣基-4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基。比。定_3·美） 1，2,4-噚二唑-3-基）苯氧基）環戊烷羧酸； 150283-3 13 201120016 (lR，3S)-3-(4-(5-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-哼二唑 _3_ 基）-3-甲基苯基胺基）環戊烷羧酸； (18,411)-2-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基1：.’比。定-3-基）-1,2,4-11号二13坐_3_ 基)-3-曱基苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚.3-酮； (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基 11比 °定-3-基）-1,2,4-11 号二。坐 基）-3-甲基苯基胺基）環戊烷羧酸； 2- (5-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二。坐-5-基）苯 基）-2Η-四唑-2-基）醋酸曱酯； 3- (3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二。坐-5-基）苯 基）-1，2,4-哼二唑-5(2H)-酮； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4^号二。坐 _5_ 基）-3-乙基苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基_4_異丙氧基苯基）_1，2,4』号二唾_5_ 基）-3-氰基苯基胺基）環戊烷羧酸； (2R，4R)-4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_1,2,4』号二唾_5_基） 苯基胺基）四氫吡咯-2-羧酸； 2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟1甲基）苯基）_ι，2,4-<»号二唾_5-基）苯 基胺基）丙-1-醇； (11)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3-.(三氟甲基）苯基）_1,2,4-嘮二唑_5_ 基）苯氧基）丙酸； (R)-N-(2-羥乙基）-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3·(三氟甲基）笨 基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯氧基）丙醯胺； (R)-2-(4-(3-(4-異丙氧基-3_(三氟甲基）苯基）噚二唑_5_ 基）苯氧基）丙醛； 150283-3 14· 201120016 吡啶-3-基Hl，2,4>号二 3-{3-氣基-4-[5·(5-氯基-6-異丙氧基_ -3-基]-苯氧基}-環丁烷羧酸；或 (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基。比。定 義）1 2 4 f _ 基）苯基胺基）環戊烷羧酸。 10. —種式（II)化合物
    式(II) 其藥學上可接受之鹽、生物活性新陳代謝產物 、溶劑合 物、水合物'前體藥物、對掌異構物或立體異構物，其中 Y為鍵結； L為鍵結或CH2 ; R為視情況經取代之（q -C：4)烧基、視情況經取代之吲。朵 基或視情況經取代之笨基； R2 為 CF3， _ r3為Η、嗎福啉基、視情況經取代之六氫吡啶4(C3_c5) 環烷基；且 R6 為 Η。 11.如請求項10之化合物，其中R1係視情況被一或多個取代基 取代’取代基獨立選自Cl、F、CN、視情況經取代之（Ci -C3) 烷基、-CH2-視情況經取代之一氮四園基、_ch2-視情況經取 代之四氫吡咯基、-CH2NRcRd、-NH-視情況經取代之（C3-C6) 環烧基、視情況經取代之六氫η比咬基， 其中Rc與Rd係獨立為Η、視情況經取代之（q -C6)烷基或 150283-3 -15- 201120016 視情況經取代之（c3-c6)環烷基； OH H〇
    .〇 或卜N, 12.如請求項11之化合物，其中化合物為 1 -((4-(3-(4-(4-氟基六氫咐1 啶 _ 1 基）·3 ( & 二嗤-5-基）节胺基）甲基）環丙烧羧酸； (R) -1-(4-(3-(4-(4-氟基六氫吼。定小基） 。。 卷）-3-(三氟甲基）苯基）- l，2,4-p号一 °坐-5-基）节基）四氫D比B各_3_鞭酸. (S) -l-(4-(3-(4-(4-1 基六氫 η比 α定 _ι_其、）， 疋1基）~3-(三氟曱基）苯基）- 1，2,4-»号二唑-5-基）节基）四氫吡咯_3_羧酸； 1_(4_(3·(4_(4·氟基六氫㈣基)'M三氟曱基）苯基H，2，扣号 一 °坐_5_基）爷胺基）環丙烧叛酸； 甲基-苯基]-[1，2,外号 1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫η比啶_丨_基）_3•三說 一。坐-5-基}-苄胺基）-環丙烧叛酸； H4-{3-[4-(4-氟-六氫〇比咬+基）_3_三氟曱基-苯基扣，聊号 二。坐-5-基}-苄基）-四氫。比洛_3_幾酸； H4-{3-[4-(4-氟-六氫。比啶小基）_3_三氟甲基苯基Ηι，2，外号 一0坐_5_基}今基）-4-曱基-四氫η比略_3_竣酸； 4-氟-六氫吡啶小基）-3-三氟曱基-苯基]_[1，2,4]嘮二唑-5-基}-苄胺基）-醋酸； [(S)-l-(4-{3-[4-(4-氟-六氫吼啶小基）3_三氟曱基苯基]_ [l，2,4]p号一嗤-5-基}-节基）_四氫„比π各_2_基]_g皆酸； [1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫吡啶+基）_3_三氟甲基__苯基]七又外号 150283-3 -16 - 201120016 二唑-5-基}-苄胺基）-環丙基]-甲醇； 1-(4-{3-[4-(4-氟-六氫。比啶基）_3_三氟甲基笨基Hu，印号 二唑-5-基}-苄基）-4,4-二曱基-四氫D比洛_3_羧酸； 1- [(4-{3-[4-(4-氟-六氫。比咬基）_3_三氟甲基_苯基]_[1，2,4]口号 二唑-5-基}-苄胺基）-甲基]-環丙醇； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_12,4_„号二嗤 _5_ 基）-3-(三氟曱基）苯基胺基）環戊烧缓酸； 鲁 （lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基p 号二嗤_5_ 基)-3-甲基苯基胺基）環戊烧敌酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基笨基）]，2,4』号二峻_5_ 基)-2-甲基苯基胺基）環戊烷羧酸； 4-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-<»号二。坐_5_基）苯基胺 基）-2-甲基丁酸； 2- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-号二嗤_5_基）苯基胺 基）醋酸第三-丁酯； _ 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二β坐_5-基）笨基胺 基）丙酸第三-丁酯； 1- 胺基-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4->»号二。圭_5_某） 苯氧基）環戊烷羧酸； 3- {4-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）-[l，2,4]p号二。坐-5-基]•苯氧 基}-環丁烷羧酸； 2- (6-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-α号二唆-5-基）_3,4-二氮 喹啉-1(2Η)-基）醋酸； 3- (6-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_哼二唑-5-基）_3,4_二氣 150283-3 -17- 201120016 喹啉-1(2H)-基）丙酸； (E)-4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l,2,4-噚二唑-5-基）-2-曱 基苯氧基）丁 -2-烯酸； 4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4』号二唑-5-基）-2-曱基 苯氧基）丁酸； 4-(3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-°号二嗤_5·基）_4_曱基 苯氧基）丁酸； (3-{4-[3-(3-氯基-4-異丙氧基-苯基）-11,2,4]11号二。坐-5-基]-苯基 胺基}-丙基）-膦酸二乙基酯； (3-{4-[3-(3-氯基-4-異丙氧基-苯基）-[1，2,4]ρ号二嗤-5-基]-节胺 基}-丙基）-膦酸； (lS，3R)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4』号二α坐_5_基） 苯基胺基）環戊基膦酸； (lR，3R)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4_巧二唾 _5_基） 苯基胺基）環戊基膦酸； (lR，3R)-3-(2-溴基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）]，2,4』号二 β坐-5-基）苯基胺基）環戊基鱗酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(3-氣基 _4-異丙氧基苯基号二唑 _5_基） 苯基胺基）環戊基膦酸； (lR，3S)-3-(2-、;臭基-4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基号二唑 -5-基）苯基胺基）環戊基膦酸； (lS，3S)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基Η，#嘮二唑_5基） 苯基胺基）環戊基膦酸； 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基号二唑_5_基）苄基）環 150283-3 •18· 201120016 丁烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-»号二吐·5·基）节基）環 戊烷羧酸； 1- (4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-η号二嗅_5_基）节基）一 氮四圜-3-羧酸； 2- (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-0号二唾_5_基）苯美）丙 -2-胺； 3- (2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_；!,2,4-咩二唑_5_基）苯基） 丙-2-基胺基）丙酸曱酯； 3-(2-(4-(3-(3-^基-4-異丙氧基苯基号二〇坐基）苯美） 丙-2-基胺基）丙酸； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(1Η-叫丨D朵-4-基）-1，2,4-气-峻. (4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基笨基）-1，2,4-<*号二唑_5_基）笨美）甲 胺； 3- (3-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-噚二唑_5·基）J?戍某 胺基）丙酸； 4- (3-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-〃号二唾基）譬戍某 胺基）丁酸； (S)-3-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-号二唑基）笨氧 基）丙烧-1,2-二醇； 4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二。坐-5-基）笨石黃酿月… 3,3 -(4-(3-(3-亂基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-σ号二唾_5_烏 > 笨$ 醯基氮二基）二丙酸第三-丁酯； 3-(4-(3-(3-氯基_4_異丙氧基笨基）-1，2,4』号二唑_5_基）笨芙石立 150283-3 •19· 201120016 醯胺基）丙酸第三·丁酯； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-呤二唑-5-基）苯基磺 酿胺基）丙酸， 2,2'-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-ρ号二嗤-5-基）苯項 醯基氮二基）二醋酸； 2,2Μ4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-嘮二唑_5_基）苯磺 醯基氮二基）二醋酸第三-丁酯； 2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二嗤-5-基）苯基石黃 醯胺基）醋酸第三-丁酯； 2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二嗤-5-基）苯基石黃 醯胺基）醋酸； 2- (5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-^号二唾-5-基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-基）醋酸第三-丁酯； 5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-噚二唑-5-基）-3,4-二氫 異喹啉-2(1H)-羧酸第三-丁酯； 3- (3-氣基-4-異丙氧基苯基）-.5-(丨,2,3,4-四氫異喧琳·5_ 基）-1，2,4-崎二唑； 2- (5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1，2,4-ρ号二唾-5-基）-3,4_二氮 異喹啉-2(1Η)-基）醋酸； 3- (5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1，2,4-$ 二唑-5-基）_3,4_二氮 異喹啉-2(1H)-基）丙酸第三-丁酯； 3-(5-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）..1，2,4』号二唑-5-基）_3,4_二氣 異喹啉-2(1H)-基）丙酸； 2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_，[1，2,4]呤二唑-5·基]·3_甲基 150283-3 -20- 201120016 1- {2-[3-(3-$l基-4-異丙氧基-苯基）_[ι，2,4]>»号二唾_5_基]各甲美 -5,6-二氫-811-11米。坐并[1，2-3]。比1>井-7-基}-乙酮； {2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_[丨，2,4]〇号二唾_5_基]曱美 -5,6-二氫-8Η-咪唑并[l，2-a]吡畊-7-基}-醋酸第三_丁酯； {2-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_[ι，2,4]号二唾基]_3_甲美 -5,6-二氫-8Η-σ米。坐并[i,2-a]。比p井-7-基}-醋酸； 3-[3-(3-氣基-4-異丙氧基-苯基）_[ι，2,4]喝二唑_5_基]_2曱美 咪0坐并[l,2-a]°比畊； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_5_(4_((2,2-二曱基4,3-二氧伍園 -4-基）曱氧基）苯基）-1,2,4-ρ号二吐； 2- (4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）-ΐ，2,4-η号二唑_5_基）笨氧基） 醋酸； 1-(4-(3-(3-氰基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4->»号二嗤·5_基）节美）一 氮四圜-3-叛酸； 1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4^号二唑_5·基）笨基）環 丙烷甲腈； 1-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_1，2,4_噚二唑_5·基）笨基）環 丙烷曱醛； 3- ((1-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-11号二哇_5_基）苯基） 環丙基）曱胺基）丙酸； N-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-1,2,4-0号二α坐_5_基）节 基）-1-(2,2-一曱基-1,3-二氧伍圜-4-基）曱胺； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-噚二唑_5_基）节胺基） 150283-3 -21 - 201120016 丙烷-1,2-二醇； (Z)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）4,2,4呤二唑_5基）笨基） 丙烯酸曱酯； 反式-2-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基号二唑_5基）苯 基）環丙烷羧酸曱酯； 反式-2-(4-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基号二嗤_5_基）苯 基）環丙烷羧酸； 5-(3-(3-氯基-4-異丙氧基苯基）_丨又4-嘮二唑_5_基）異吲哚啉 -2-羧酸第三-丁酯； 3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-5-(異二氫吲哚_5_基号二 唑； 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-ι»号二。坐_5_基）異二氮 吲哚-2-基）丙酸曱酯； 3-(5-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）.,ι，2,4-ρ号二唾_5_基）異二氣 吲哚-2-基）丙酸； (Ζ)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）_ι，2,4-〃号二唾_5_基）苯基） 丙烯酸曱酯； (Ζ)-3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基)-1,2,4-11号二唾_5_基）苯基） 丙烯酸； 3-(3-氣基-4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-i，2,4-p号二嗤_5_基） 苯基胺基）環丁烷羧酸； 3-(4-(3-(3-氣基-4-異丙氧基苯基）-l，2,4-p号二唾-5-基）苯基胺 基）環丁烷羧酸； 1-(4-(3-(4-(4-基六氫。比。定-1-基）..3-(三氟甲基）苯基）_i，2,4_u号 150283-3 -22- 201120016 二唑_5·基）节基）一氮四園_3·缓酸； 5-((4-(3-(4-(4-氟基六氫扯啶-1-基）-3-(三氟曱基）苯基）-1，2,4』号 二唑-5-基）节胺基）甲基）異呤唑_3_醇； 2-((4-(3-(4-異丙氧基-3-(三氟曱基）苯基）-1，2,4-。号二嗤-5-基） 苯氧基）甲基）嗎福琳； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-3-(三氟甲基）苯 基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫"比啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯 基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-(4-(3-(4-(4,4-二氟六氫。比啶-1-基）-3-(三氟甲基）苯 基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基胺基）環戍烷羧酸； (lS,3S)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫°比咬-1-基）-3-(三氟甲基）苯 基）-1,2,4-噚二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lR，3R)-3-(4-(3-(4-(4-氟基六氫。比啶-1-基）-3-(三氟曱基）苯 基）-1,2,4-呤二唑-5-基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟基六氫°比β定-1-基丨苯基）_ 1，2,4-噚二唑-3-基)-2-(三氟曱基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，3R)-3-(4-(5-(3-氰基-4-(4-氟基六氫°比。定-1-基丨笨基）_ 1，2,4-口咢二唑-3-基）笨基胺基)環戊烷羧酸； 5-[3-(4-氣苯基）41,2,4]11号二。坐-5-基]-2-(4-氟-六氫 n比唆 _ι·基）_ 苯曱腈； 5-[3-(4-氟基-3-三氟甲基-笨基）-[1，2,4]ρ号二。坐·5-基]_2_(4_氣_ 六氫吡啶-1-基）-笨甲腈； (lR，3S)-3-[4-(5-聯苯-2-基-[1，2,4]哼二唑-3-基）-2-甲基-笨基胺 150283-3 -23- 201120016 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-[4-(5-聯笨-3-基-[1,2,4^号二唑-3-基）_2_ 曱基-苯基胺 基]-環戊烷羧酸； (lR，3S)-3-{4-[5-(4-環己基-苯基）_[1，2，外号二唑 _3·基]_2_曱基_ 苯基胺基}-環戊烷羧酸；或 (lR，3S)_3-(4-(5_(4-異丁基苯基）-1，2,4』号二唑_3_基）苯基胺基） 環戊烧羧酸。 13. —種式（III)化合物
    其藥學上可接受之鹽、生物活性新陳代謝產物、溶劑合 物、水合物、前體藥物、對掌異構物或立體異構物，其中 Ε為CH或Ν ; Υ為鍵結； L為鍵結； R1為視情況經取代之芳基； R2 為 Η ; R3為Η ;且 R6為Η或視情況經取代之-c3)烷基。 K 一種式（IV)化合物： 150283-3 -24- 201120016 •Ο
    Ο
    或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產 物、前體藥物、對掌異構物或立體異構物， 其中：
    X為Ν或CR4 ; L 為鍵結、_CH2 CH2 -、（C3 -C6)環烷基或 _CHR5 ; Y 為-Ο-、-NR7 -或 _c(R7 )(R7，)-; R為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視 清況經取代之雜環基、視情況經取代之-(C! -C6)烷基 -〇-% )烧基、視情況經取代之_(Ci )烧基)烧基 -◦-(q -C3)烷基、視情況經取代之_(Ci %)烷基_〇芳基、烷硫 基烷基、未經取代之（Q-C5)烷基、經取代之（Ci_C6)烷基、 _C0Rl1、視情況經取代之-CKq-c：3)烷基、_N(R7)(R8)、 n(r7)s〇2_r1 1或視情況經取代之（C3-C6)環院基，且其中R1 不為經取代之環戊噻吩、函噻吩、經取代之氫節或經取代 之p克烯酮； R與R可為相同或不同，且係獨立為H' _c4)坑基、 -CKq-c^)烷基' _Ci?3、_CN、_ 基或 _c〇〇_(Ci_c^烷基； R為視情况經取代之芳基、視情況經取代之雜環基、視 清况經取代之雜芳基、視情況經取代之（C3-C6)環烧基、 -(CH2)n-Ru > -CO-ORH > -CO-R11 > -CON(R7)(Rn) > -N(R7)(RU)- 150283-3 -25- 201120016 SOR11、-S02 R11及視情況經取代之直鏈或分枝狀（q -C8)炫 基鏈，視情況包含-CO-、-COO-、-SO-、-S02-、-CONH-、 -NHCO-、-N-或-〇-基團被包埋在該烧基鏈内；且當γ為0 時，R3不為烷基二氮七園烷、_C(CH3)2COOCH2CH3或 -CH2CH2N(CH2CH3)2，而當 γ 為-CH2 -時，R3 不為-CH2C00H ; 或Y為鍵結，且R3為視情況經取代之嗎福啉基； R4 為 Η、-(C! -C4)烧基、-〇-% -C3)悅基、-CF3、-CN 或 i| 基； R5 為 Η、〇-% -C3)烷基或（C! -C3)烷基； R7或R7 ’之各存在處係獨立為Η或視情況經取代之 (CVC3)烷基； R8為Η、視情況經取代之CH3或_C0Ri 1 ; R11為氫、視情況經取代之（C〗-C3)烷基、視情況經取代 之炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之雜環基或視情況經取代之（c3_C6)環烷 基；且 π 為 1，2, 3 或 4 ; 其條件是 R不為視情況經取代之咬α南基或_c(〇)_視情況經取代之 呋喃基； R3不為視情況經取代之喹啉基； R不為視情況經取代之環丙基、視情況經取代之環己 基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之咪唑基、視 情況經取代之吲哚基、視情況經取代之萘基、視情況經取 代之六氫吡畊基、視情況經取代之吡唑基、視情況經取代 150283-3 •26· 201120016 之嗒畊基或視情況經取代之喹啉基； w不被娜環戊基、視情況經取代之環戊基 丁基、環丁基、伽己基或視情況經取代之環己基取代: R3不被-C(o)-環丙基取代； 當R3為CH3或4_氯苯基甲基時，、L_R1不為環丙基、環戊 基、視情驗取代之環己基、偶·環己基、·NH環己基、 -CH2 CH：2 -環己基或視情況經取代之吡唑基； 當Y為〇時，R3不為成⑹烧基_視情況經取代之異十坐 基或視情況經取代之吼0坐基； 當L為（q-C3)烷基時，Rl不為視情况經取代之異噚唑基； 當L為鍵結時，料為視情況經取代之環丁基、視情況 經取奴環己基、視情況經取代之萘基、·CH2視情況經取 代之萘基、_CH2_〇n驗取代之萘基、n驗取代之 °比。坐基或四氫苯并呋喃基； 其條件是，該化合物不為 HOOC 其條件是，該化合物不為
    〇一 V〇rs~R3 其中R3為視情況經取代之六氫吼啩基或視情況經取代之 苯基； 其條件是，該化合物不為 150283-3 -27- 201120016 其中Rl為視情況經取代之°比啶或3-氣苯基，且-Υ-R3為 -NH-C(O)-視情況經取代之苯基； -〇-視情況經取代之。比α定基； -NH-C(0)-〇CH3 ； -CHr視情況經取代之六氫吡畊基； -〇-視情況經取代之（C〗-c9)烷基； -CH2 -嗎福琳基；或 -O-C(O)-視情況經取代之吼啶基； 其條件是，該化合物不為 Π · J
    L 為 CH2、CH(CH3)或 CH2CH2 ; Y為0或CH2 ; R2 為 Η 或 〇CH3 ; R3 為 CH3 或 OCF3 ;且 R為H或N02 ; 其條件是，該化合物不為 其條件是，該化合物不為
    其中R1為苯基、4-氣笨基、六氫咕啶基或噻吩基。 15.如請求項14之化合物，其中 150283-3 •28- 201120016 R1為視情況經取代之笨基、視情況經取代之四氫苯并呋 喃基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之2,3_二氮 異吲嗓基、視情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之 咪唑基、視情況經取代之5,6-二氫咪唑并[i，2-a]祉11井基、視 情況經取代之咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吲哚 基、視情況經取代之異嘮唑基、視情況經取代之吡唑基、 視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視情況 經取代之四氫咄咯基、視情況經取代之四氫異喹啉 基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之3,4-二氫喹 啉基、視情況經取代之3,4-二氫異喹啉基、視情況經取代 之5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]。比畊基、視情況經取代之α比洛 基、視情況經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶基、視情況經取代 之喹啉基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之噻吩 基、視情況經取代之-(A -〇6)烧基-0-((^ _c3)烧基、視情況經 取代之_(Ci -C6)烧基-〇-(Ci -C6)烧基-0-((^ -C3)烧基、視情況經 取代之-(CrCe)烷基-0-苯基、未經取代之（c2-c5)烷基、經取 代之（C! -Q)烧基、-COR11、視情況經取代之-C3)烧基、 •N(R7 )(R8)、_N(R7 )S〇2 -R11或視情況經取代之（C3 -C6)環烷基； R2與R6可為相同或不同，且係獨立為Η ' -(q-q)烷基、 -0-((^ -C3)烧基、-CF3、-CN、Cl 或 F。 16.如請求項15之化合物，其中 L為鍵結、-CH2CH2-或-CHR5 ; Y 為-0-、-NR7 -或-C(R7 )(R7 ’; R1為視情況經取代之苯基、視情況經取代之呋喃基 '視 150283-3 -29- 201120016 情況經取代之異吲哚啉基、視情況經取代之咪唑基、視情 況經取代之咪唑并[l，2-a]吡畊基、視情況經取代之吲哚基、 視情況經取代之異号唾基、視情況經取代之η比峻基、視情 況經取代之吼啶基、視情況經取代之嘧啶基 '視情況經取 代之四氫°比咯基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代 之。比咯基、視情況經取代之吡咯并[2,3七]吡啶基、視情況 經取代之喹啉基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代 之噻吩基、視情況經取代之-(Ci-CJ烷基-CHCi-Cs)烷基、視 情況經取代之-(q-C6)烷基-0-苯基、未經取代之（C2-C5)烷 基、經取代之（Q-C6)烷基、-COR11、視情況經取代之 O-CC〗 -C3)烷基、-N(R7)(R8)、-NCRqsOrR11 或視情況經取代 之（C3-C6)環烷基； R2與R6可為相同或不同，且係獨立為Η、-(Ci_C4)烷基、 -CKCrQ)烷基、-CF3、-CN、Cl 或F; R3為視情況經取代之苯基、視情況經取代之六氫吡啶 基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之嘧啶基、視 情況經取代之吡啶基、視情況經取代之（C3_c6)環烷基、 > -C0-0R11 ' -C0-R11 > -C〇N(R7 XR11) ' -N(R7)(RU)- SOR11、-SC^R11及視情況經取代之直鏈或分枝狀（Ci _C8)烧 基鍵。 17.如請求項16之化合物，其中ri為視情況經取代之苯基、視 情況經取代之呋喃基、視情況經取代之吲哚基、視情況經 取代之異噚唑基 '視情況經取代之吡唑基、視情況經取代 之°比°定基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡咯 150283-3 •30· 201120016 基、未經取代之（c：2七5)烷基、經取代之（Cl _c6)烷基、_c〇R1!、 -N(R7 )(R8 )、視情況經取代之_〇_(Ci )烷基或視情況經取代 之（c3 -C6 )環烧基； R與R6可為相同或不同’且係獨立為Η、-(q -C4)烧基、 _CF3、Cl 或 F ; r3為視情況經取代之苯基、視情況經取代之六氫》比咬 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡啶基、視 情況經取代之（C3-C6)環烷基、-(CH2)n-Ru、視情況經取代之 直鏈或分枝狀-C8)烷基鏈或 0
    18·如請求項17之化合物’其中Ri係視情況被一或多個取代基 150283-3 -31- 201120016 取代，取代基獨立選自Br、C卜F、C:F3、CN、酮基、-C(=0)H、 -N(R9)2、視情況經取代之（q -C6)烧基、視情況經取代之 (C2 -C6)稀基、視情況經取代之（C2 -C:6)炔基、視情況經取代 之氮雙環并[2.2.1]庚烷基、視情況經取代之（C3-C6)環烷基、 -C(R9 )2 -視情況經取代之（c3 -C6)環烷基、-C(R9 )2 -視情況經取 代之一氮四園基、-CR92-視情況經取代之六氫吡啶基、 -C(R9 )2 -視情況經取代之四氫吡咯基、-C(R9 )2 -N(R9 )2、-C(O)-視情況經取代之（C〗-C6)烷基、-C(0)-NR9 -(Q -C6)烷基、-C(0)-0- φ 視情況經取代之（C〗-C6)烷基、-C(R9 )2 -C(0)-0-視情況經取代 之A -C6)烷基、-NR9 -視情況經取代之（C3 -C6)環烷基、-NR9 -視情況經取代之一氮四圜基、-NR9 -°夫喃基、-NR9 -視情況經 取代之四氫吡咯基、-NR9 -C(0)-0-視情況經取代之（q -C3)烷 基、-NR9 -視情況經取代之（q -C6)烷基、-NR9 -視情況經取代 之A )環烷基、-NR9 -C(O)—氮四圜基、-NR9 -C(O)-呋喃基、 -NR9 -C(O)-。比咬基、-NR9 -C(O)-視情況經取代之四氫η比略基、 -NR9 -S(O)2 -視情況經取代之苯基、_〇-視情況經取代之％ ) φ 烧基、-0-氣化-(C2-C6)烷基' 視情況經取代之（C2_c6)稀 基、-〇-視情況經取代之（C3 -C6)環烷基、-0-1H-苯并[d][l，2,3] 二。坐基-S(0)2-N(R9)2、-S(〇)2-NR9-視情況經取代之（c〗_c4)烧 基、視情況經取代之一氮四圜基 '、視情況經取代之六氫吡 。定基、視情況經取代之吡啶基、视情況經取代之四氫吡咯 基、視情況經取代之1，2,4啰二唑基、視情況經取代之四氫 吡咯基、視情況經取代之四嗤基， 150283-3 •32· 201120016
    ® 其中各r9係獨立選自H或視情況經取代之（q -c6)烧基。 19.如凊求項18之化合物，其中各取代基或選用取代基係獨立 為一或多個R10基團，其中Ri 〇為視情況經取代之烷基、烯 基、視情況經取代之烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧烷基、 烷氧羰基、烷氧羰基雜環烷氧基、烷基、烧胺基、烷羰基、 烷基酯 '烷基-O-C(O)-、烷基-雜環基、烷基_環烷基、烷基 -腈、烷基磺醯基、炔基、醯胺基、視情況經取代之胺基、 胺基烧基、胺基烧氧基、胺基羰基、視情況經取代之氮雙 %并[2.2.1]庚烷基、甲腈、羰基烷氧基 '羧醯胺基、、 CN、-C(0)0H、_C(0)H、_c(〇)_c(CH3)3、·〇Η、_c⑼〇 烧基、 _c(0)0-視情況經取代之環烷基、_c(〇)〇_雜環基_c(〇)_烷基、 -c(0>視情況經取代之環烷基、_c(0)_雜環基、CN、視情況 經取代之環烧基、二烧胺基、r烧胺I烧氧基、二烧胺基 羰基烷氧基、二烷胺基羰基、二烷胺基磺醯基、_c(0)_0Ra、 素視If /兄經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基院 基、視情況經取代之雜環基氧基、羥基、羥烷基、硝基、 _基、視情況經取代之苯基、_S02CH3、_S02CF3、磺酿基、 150283-3 •33- 201120016 四唑基、噻吩基烷氧基、三氟曱基羰基胺基、三氟甲基磺 醯胺基、雜環基烷氧基、雜環基_s(0)p、視情況經取代之 環烷基-s(o)p、視情況經取代之烷基各、視情況經取代之 雜裱基-S、雜環烷基、環烷基烷基、雜環硫基、環烷基硫 基、N-烷胺基及N，N-二烷胺基，其中Ra為視情況經取代之 烷基、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜環 基’且p為1或2。 20.如請求項19之化合物，其中_y_r3為
    $ —If
    21.如請求項20之化合物，其中化合物為 3-{3-氯基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基比啶_3_基Ηι，2,外号二唑 -3-基]-苯氧基}-環丁烷羧酸； 150283-3 -34- 201120016 (lR，3S)-3-(4-(5-(5-氣基-6-異丙氧基。比 α定-3-基）-ΐ，2,4-σ号二。坐 _3 基）苯基胺基）環戊烷羧酸； (lS，4R)-2-(3-(3-(5-氣基-6-異丙氧基 °比 σ定-3-基）-1,2,4-17号二嗤 _5_ 基）-2-曱基苯基）-2-氮雙環并[2.2.1]庚-3-酮； (lR，3S)-3-(4-(3-(5-氯基-6-異丙氧基 α比 °定-3-基）-1，2,4』号二唾 基）-2-曱基笨基胺基）環戊烷羧酸； (lR,3S)-3-(4-(3-(5-氣基-6-異丙氧基《比啶-3-基）-1，2,4_嘮二嗤 _5_ φ 基）-3-(三氟曱基）苯基胺基）環戊烷羧酸； 1-胺基-3-(3-氣基-4-(5-(5-氯基-6-異丙氧基吼啶_3-基）_ 1，2,4-噚二唑-3-基)苯氧基)環戊烷羧酸； 3- {3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基比咬-3-基）-11,2,4]51号二。坐 -3-基]-笨氧基}-環丁烧緩酸； 4- {3-氯基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-°比°定-3-基）-[l，2,4]w号二唾 -3-基]-苯氧基環己烧叛酸； 3-{3-氣基-4-[3-(5-氣基-6-異丙氧基-°比°定-3-基）-[l，2,4]p号二α坐 # -5-基]-笨氧基}-環丁烷羧酸； 3-{3-氣基-4-[3-(5-氣基-6-異丙氧基_11比咬-3-基）-[1,2,4]1*号二11坐 -5-基]-苯氧基}-環丁烧魏酸； 3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-吡啶-3-基）-[1,2,4]咩二唑 -3-基]-苯氧基}-環己烷羧酸； 4_{3-氯基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基-吼啶-3-基）-[1，2,作号二唑 -3-基]-苯氧基}-環己院叛酸； 順式-3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基各異丙氧基比啶-3-基）-[1，2,4]嘮 二唑-3-基]-苯氧基}-環戊烷羧酸； 150283-3 -35- 201120016 反式-3-{3-氣基-4-[5-(5-氣基-6-異丙氧基_D比咬_3_基）_[ι,2,4]喝· 二唑-3-基]-苯氧基}-環戊烷羧酸； 或 (lR，3S)-3-(4-(5-(5->臭基-6-異丙氧基’’比。定 _3_基）·ι，2,4-ρ号二。坐-3_ 基）苯基胺基）環戊烷羧酸。 22. —種根據式（V)之化合物
    式(V) MRaRb Y為鍵結 R3 為-[3-((laS，5aR)-l，l，2-三曱基-l，la，5,5a-四氩-3-硫-環丙并[a] 雙伍圜基或視情況經取代之嗔吩基； 1^為Η或視情況經取代之（q-Q)烷基 Rb為Η、視情況經取代之（Ci _C6)烷基或視情況經取代之 (C3 -Cg )環烧基。 23. 如請求項22之化合物，其中化合物為 (lR，3S)-3-(4-(3-(4-苯基-5-(三氟甲基）噻吩 _2·•基）-i，2,4-吒二唑 -5-基）苯基胺基)環戊烷羧酸；或 (S)-3-{4-[3-((laS，5aR)-l，l，2-三甲基-uwa—四氫 _3_噻環丙[a] 雙伍圜-4-基）-[1，2,4]呤二唑-5_基]-苯基胺基環戊烷羧酸。 24· —種醫藥组合物，其包含如請求項】或14之化合物或其 藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、 刚體藥物、對掌異構物或立體異構物，及藥學上可接受之 稀釋劑或載劑。 25_ —種如請求項！或14之一或多種化合物或其藥學上可接受 150283-3 201120016 之鹽、洛劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物或立 體異構物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療免疫病 症。 …求項25之用途，其中免疫病症為慢性活性肝炎、 Add_氏病、關節黏連脊椎炎、抗磷脂徵候簇、氣喘、異 位性過敏反應、自身免疫萎縮胃炎、胃内鹽酸缺乏自身免 疫腹腔疾病、克隆氏病、Cushing氏徵候藤、皮肌炎、 Goodpasture氏徵候簇、格雷井q 族軺田武司氏疾病、橋本氏甲狀腺病、 自發性腎上腺萎縮、自發性血小板減少症、幼年風 節炎、—續„、狼瘡狀肝炎、狼瘡、混合結締 組織疾病、多發性硬化、類天范瘡、尋常天范瘡、惡性貧 血、晶狀體性葡萄膜炎、節結性多動脈炎、原發性膽硬化、 ，Ίχ I·生硬化性膽官炎、牛皮癬、雷諾氏病、賴透氏徵候鎮、 復發多軟骨炎、Schmidt氏徵候鎮、咏轉氏徵候鎮丘感 性眼炎、Takayasu氏動脈炎、顯動脈炎、甲狀腺毒症、風 濕性關節炎、類型B膜1 I ^ u ^姨島素抗樂性、潰瘍性結腸炎或 Wegener氏肉芽腫病。 27. —種如請求項1或14之—或多種化合物或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物、對 旱異構物或立體異構物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用 於治療中枢神經系統病症。 28. —種如請求項1戎14之__^ ^ 一 或夕種化合物或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物、對 掌異構物或立體異構物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用 150283-3 •37· 201120016 於治療多發性硬化。 29 · —種如請求項！或丨4之一或多種化合物或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物、對 掌異構物或立體異構物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用 於治療風濕性關節炎。 30. -種醫藥組合物，其包含一或多種根據式①、⑽' (II)、 (III) 、（IV)或（V)之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、新陳代謝產物、前體藥物或立體異構物， 及藥學上可接受之稀釋劑或載劑；於一較佳方面，本發明 係提供-種醫藥組合物，其中一或多種化合物係 有效量存在。 “ (IV) 或（V)之化合物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 水合物、新陳代謝產物、前體藥物或立體異構物，及使用 說明書；於-項具體實施例中，本發明係提供—種包裝醫 藥，其中-或多種化合物係以治療上有效量存在；於另一 項具體實施例中，本發明係提供—種包裝醫藥，其中一或 多種化合物係以預防上有效量存在。 150283-3 38· 201120016 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    150283-1
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