TW201114767A - Stable SNS-595 compositions and methods of preparation - Google Patents

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201114767 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供製備實質上純的（+)-1，4-二氫_7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基）-ΐ·σ比洛啶基]-4-側氧基_ι_(2_噻唑基）_ 1，8-萘咬-3-曱酸以及包含該物質之組合物的方法。 本申請案主張於2009年9月4曰提出申請之美國臨時申請 案第61/240,161號之權益，該申請案之全部内容以引用方 式併入本文中。 【先前技術】 化合物（+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基-4-曱基胺基-1-°比咯啶基]-4-側氧基-1-(2-噻唑基）-1,8-萘啶-3-曱酸具有以 下化學結構：

該化合物亦稱為SNS-595或AG-7352。美國名稱選定委員 會（United States Adopted Names Council)(USANC)為該化 合物指定名稱「沃薩若辛（vosaroxin)」。 SNS-595因其抗腫瘤活性為人所知（參見，Tsuzuki等人， J. Med. Chem·, 47:2097-2106, 2004及 Tomita等人，】.厘6(1· Chem·，45·· 5 5 64-5 575, 2002)。在該文獻中已提出使用SNS- 595來治療各種癌症 ，且SNS-595 已顯 示對抗各種癌 細胞系 及異種移植物之臨床前活性。已報導使用該化合物之各種 150679.doc 201114767 投藥方帛例如，參見美國專利申請公開帛第細⑶ A1唬，第 2005-0215583 A1 號及第 2006-0025437 A1號，所 有該等專利之全部内容均以引用方式併人本文中。狐 595目刚正在臨床試驗中進行測試以評估在人類癌症患者 中之女全性及功效，且已展示治療急性髓樣白血病及卵巢 癌之臨床活性。 SNS-595可利用彼等熟習此項技術者已知之技術來製 備。參見，例如，美國專利第5,817,669號（1998年1〇月6曰 頒佈”日本專利申請案第Hei 1〇_173986號（1998年6月26 日公開），WO 2007/146335(2007 年 12 月 21 日公開）；

Tsuzuki等人，J. Med· Chem.，47:2097-2106, 2004及Tomita 等人，J. Med. Chem.，45: 5564-5575, 2002，該等專利之全 部内谷均以引用方式併入本文中。 國際專利申請案第WO 2007/146335號闡述用於合成 SNS-595之例示性方法。如方案1中所展示，該合成經由中 間體1來進行，5亥中間體與化合物2在驗（例如三乙胺或 N，N-二異丙基乙基胺）存在下發生反應以形成化合物3。化 合物3之酯基隨後經水解以提供SNS-595。 方案1

然而，方案1中所述之途徑通常生成不期望量之雜質，即 150679.doc 201114767 反應副產#，自SNS-595藥物及SNS_595藥品難以消除或 去除該等副產物。 儘管某些副產物可存在於SNS_595製劑令，但減少該等 雜質在藥物及最終藥品t之量甚為重要。由於癌症患者經 歷大量化學療法及放射療法且因此可能具有受損之免疫系 統’因此向該等患者遞送以高純度為特徵之藥品甚為有 益。此外，就靜脈内或動脈内投與藥品而言，由於藥品直 接進入血流中，因此藥品之純度及物理特性亦甚為重要。 因此，仍需要製備實質上不含污染物之SNS_595的改良 方法，藉以提供呈實質上純淨形式之藥物，其非常適於調 配成用於治療癌症之醫藥產品，而無需費力的純化步驟。 【發明内容】 本發明提供可生成實質上純的SNS_595物質之方法。另 外，該等方法可按比例放大以達成實質上純的SNS_595* 質之商業製造。 在一些實施例中’提供製備實質上純的SnS_595物質之 方法，其包含： (a)使化合物3

與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得一級 SNS-595水合物； 150679.doc 201114767

Sm-595水合物；及 (Ο使步驟（C)中獲得之二級SNS_595水合物脫水以獲得 實質上純的SNS-595物質。 在一些情形中，可能期望使步驟（c)中獲得之實質 上純的SNS-595物質與又一驗水溶液反應，進行中 和’且隨後脫水以進一步改良實質上純的SNS-595 產物之純度。第一驗水溶液、第二驗水溶液及又一 (些）鹼水溶液可相同或不同。同樣，在中和步驟期 間所用之酸可相同或不同。可將藉助利用鹼水溶液 進行處理、中和及脫水之所述步驟使實質上純的 SNS-595物質再循環實施多次以依序進一步純化 SNS-5 95物質直至獲得期望純度之實質上純的SNS-595物質。 在一些實施例中，提供製備實質上純的SNS-595物質之 方法，其包含： (a)使化合物1

150679.doc 201114767 與化合物2

在N，N-二異丙基乙基胺及水之存在下反應以獲得實 質上純的化合物3

(b)使化合物3與鹼水溶液反應以形成實質上純的SNS-595物質》 在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物 質之組合物，其中在產生該等組合物時，基於實質上純的 SNS-595物質之總重量，實質上純的snS-595物質包含約 0%至0.01%之化合物4

在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS-595物 質之組合物’其中在產生該等組合物時，基於實質上純的 SNS-595物質之總重量，實質上純的SNS_595物質包含約 I50679.doc 201114767 0%至0.02%之化合物$

5 在一些實施例中’提供包含SNS-595及水之組合物，其 中每1〇紅組合物_存在約_ mg SNS-595,其中該等組 合物基本上不含可見粒子，且其中該等組合物在產生後可 保持安定（例如）3個月、6個月、9個月、12個月或％個月。 在一些實施例中，提供包含SNS595及水之組合物，其 中每H) mL組合物t存在約1〇〇叫sns_595,其中該等組 合物基本上不含顯微鏡下可見（sub_Wsibl约之粒子，且其 中該等組合物在產生後可保持妓（例如）3個月、6個月/9 個月、12個月或24個月。 在-些實施例中，按公斤規模實施本文所述方法。 【實施方式】 4.1定義 除非另有;t義’ ^貞ι|本文所肖所有技術及科學術語皆具 有與熟習此項技術者所通常瞭解之含義相同之含義。所有 專利、中請案、已公„請案及本文所提及之其他出版物 之全文皆以引用方式併入本文中。 ”本文所用「SNS.595」係指 氧基-4-甲基胺基-卜比⑭基]_4_側氧基小心塞。坐基 150679.doc 201114767 萘啶_3_甲酸以及該化合物之任一離子形式、鹽、溶劑合物 (例如，水合物）或其他形式’包括其混合物。因此，包含 SNS-595之組合物包括（+)-1，4-二氫-7-[(3S，4S)-3-甲氧基_4- 曱基胺基_1_β比洛咬基]_4_側乳基-1-(2->»塞坐基）-1，8_萘咬_3_ 甲酸，或者在一些實施例中，包括其離子形式、該化合物 之鹽、溶劑合物（例如，水合物）、多晶形物、假像或其他 形式。在一些實施例中’ SNS-595係以醫藥上可接受之鹽 形式提供。SNS-595亦稱作AG-7352、沃雷洛辛（vorei〇xin) 及沃薩若辛。 本文所用「實質上純的SNS-595物質」係指基本上由 SNS-595組成之組合物，即基於該組合物之總重量（wt%)包 含小於約1 _0%之任一其他個別化合物或雜質。舉例而言， 在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物包 含約0%至0.5%、約〇%至0.1%、約〇%至0 〇5%、約〇%至 0.03% '約〇%至0 〇2%或約〇%至〇 0丨％之化合物4。

在些*實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物 基本上由0%至0.5%、〇%至0.1% ' 0%至0.05%、0%至 〇_〇3%'〇%至0.〇2°/。或〇%至〇.〇1%之化合物4組成。在一些 實施例中’基於該組合物之總重量，此等組合物具有0% 150679.doc 201114767 至 0.5%、0% 至 0.1%、0°/。至 0.05%、0°/。至 0.03%、0% 至 0.02%或0%至0.01 %之化合物4。在一些實施例中，基於該 組合物之總重量，該等組合物具有小於等於0.02%之化合 物4。 在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物 包含約0%至0.04%、約0%至0.03%或約0%至0.02%之化合 物5 〇

s人 W5. 在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物 基本上由0%至0.04%、0%至0·03%或0%至0.02%之化合物5 組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組 合物具有〇%至0.04%、0%至0.03%或0%至0.02%之化合物 5。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，該等組合 物具有小於等於0.15%之化合物5。為實質上純的SNS-595 物質之其他組合物闡述於本文中。在一些實施例中，基於 該組合物之總重量，此等組合物包含約0%至0.5%、約0% 至 0.1%、約 0% 至 0.05%、約 0% 至 0.03%、約 0°/。至 0.02% 或 約0°/。至0.01 %之化合物6。 150679.doc •10- 201114767

在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物 基本上由約〇%至〇_5%、約〇〇/。至〇 、約〇%至〇 〇5%、約 〇%至0.03%、約0%至0.02%或約〇%至〇 〇1%之化合物6組 成。在一些實施例中’基於該組合物之總重量，此等組合 物具有約0%至〇_5%、約〇%至〇_ι%、約〇%至〇〇5%、約〇% 至0.03。/。、約〇%至0.02%或約〇%至〇 〇1%之化合物6。 在一些貫施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物 包含約0%至0.5%、約〇%至〇.1%、約〇%至〇 〇5%、約〇%至 0.03%、約〇。/。至0.02%或約〇%至〇 〇1%之化合物7。

在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合物 基本上由約0%至〇.5%、約0%至01%、約〇%至〇 〇5%、約 0%至0.03%、約0%至0.02%或約〇%至〇 〇1%之化合物7組 成。在一些實施例尹，基於該組合物之總重量，此等組合 物具有約0%至0.5%、約〇%至〇.1%、約〇%至〇 ()5%、約〇% 至0.03%、約0%至〇·〇2%或約0%至〇 〇1%之化合物7。在一 150679.doc 201114767 些實施例中，基於該組合物之總重量’該等組合物具有小 於等於0.1 5%之化合物7。 本文所用「SNS-595物質j係指包含SNS-595及一或多 種其他化合物之組合物。在一些實施例中’ SNS-595物質 包含SNS-595及化合物4及/或化合物5。 本文所用且除非另有說明，否則「約」係指所指示值至 多增加或減少10%。舉例而言，「約0.01%」係指〇.〇〇9%至 0.011%，「約 25°C」係指 22.5°C 至27.5°C，且「約 〇·6 M」 係指0_54 Μ至0.66 Μ。在τ*些實施例中’約係指所指示值 至多增加或減少 9%、8〇/〇、7%、6%、5%、4%、3%、2。/〇 或 1%。類似地，就數值之範圍而言，使用「約」指所述範 圍之上限及下限二者。 關於pH值之術語「約」意指該ρΗ值可接受之誤差不大 於 0.01、0.02、0.03、0.04、〇 〇5、〇 〇6、〇 〇7、〇 〇8、〇 或0·1個pH單位。在某些實施例中，pH值之誤差不大於 〇·02 個 pH 值（參見，方法 791(Meth〇d 791)，USP XXVI(2003)，其全部内容以引用方式併入本文中）。 本文所用鹼水溶液」係指一或多種鹼之任一水溶液， 八在—貫軛例中，為一或多種強鹼（pKa> 13)。強鹼之實 例包括（但不限於）驗金屈 )双金屬及鹼土金屬之虱氧化物或氫氧化 叙。驗水溶液可係有機或無機驗之水溶 中，鹼係以氫氧化釦^ 二貫施例 水溶液形式提供。在—此 鉍< 二貫她例中，驗水溶液之莫耳：麄 為約0·6 Μ至μ M . 六叩痕茂 。在一些實施例中，鹼水溶液係莫耳 150679.doc -12- 201114767 漠度為約 0.6 Μ、0.7 Μ、0.8 Μ、Oqiv/γ n M' ]·0 Μ^^ι.ι Μ 之處氧化物之水溶液。在一些實施例 π r，鹼可以固體形式 提供°在-些實施例t，固體形式係微粒或粉末。 本文所用且除非另有說明，否則術注「士入仏 ^ ^ T °D水合物」意指化 合物或其鹽’其進-步包括化學計量量或非化學叶量量的 藉由非共價分子間力結合之水。本文所用且除非另有說 明，否則術語「溶劑合物」意指由_或多個溶劑分子結合 至本文所提供化合物所形成之溶劑合物。術語「溶劑合 物」包括水合物（例如，單水合物、二水合物三水合 物、四水合物及諸如此類）。SNS_595之溶劑合物可為結晶 或非結晶。 ^ 本文所用「SNS-595水合物」係指含有藉由非共價分子 間力結合之化學計量或非化學計量的水的SNS 595。在一 些實施例中，SNS-595水合物係結晶或非結晶。在一些實 施例中，SNS-595水合物每莫耳SNS_595包含約〇8莫耳至 1.2莫耳當量水。在一些實施例中，SNS_595水合物每莫耳 SNS-595包含約1莫耳當量水。 本文所用「脫水」係指去除SNS-595水合物中與SNS-595 結 合之水 。脫 水方法 為彼等 熟習此 項技術 者已知 。在 些貫％例中’脫水係藉由使SNS- 5 9 5水合物與能夠去除 SNS-595水合物中與SNS-595結合之水的化合物接觸來達 成。此等化合物包括脫水溶劑。在一些實施例中_，該溶劑 係吸水性溶劑及/或質子溶劑。例示性溶劑包括（但不限於） 甲醇、乙醇、異丙醇、丙_或彼等熟習此項技術者所易知 150679.doc -13· 201114767 之其他溶劑。在一些實施例中，該溶劑係無水溶劑。在一 些實施例中，該溶劑係無水乙醇。在一些實施例中，無水 乙醇包含小於0.5%之水。在一具體實施例中，脫水係藉由

在約 25°C 至 80°C、約 4(TC 至 80°C、約 60。(：至 80°C 或約 80°C 下使SNS-5 95水合物與無水乙醇接觸來達成。在一些情形 中’脫水可在沒有溶劑下，藉由加熱法達成。 水合物中之水量可使用業内所瞭解之多種技術來分析。 舉例而έ ’水量可根據所觀測熱重分析（Tga)溫譜圖中之 重量損失來測定。另外，TGA爐之排氣裝置可偶聯至化學 刀析儀（例如質谱儀或紅外光譜儀）’以驗證加熱後所發出 水蒸氣之化學純度。水分損失亦可藉由直接重量分析法 (例如美國藥典（U s pharmac〇p〇eia)十所述「匕⑽〇η Dying<731>」）來定量’該藥典之全部内容以引用方式併 入本文_。可使用卡爾費雪（Karl Fischer)(KF)分析來分析 水合物試樣之水分含量。可使T〇led〇 DL39卡爾 費雪滴定器或其他設備來進行水分測定之電量KF分析。在 一種方法中，將大約14 mg至32 mg試樣置於含有用於電量 KF滴疋之HYDRANAL®-Coulomat AD試劑的KF滴定容器 中’並混合60秒以確保溶解。隨後藉助發生器電極來滴定 該試樣，該發生器電極藉由電化學氧化產生碘。重複分析 以確保量測之重現性。 本文所用「中和（neutraiizing4「neutralizati〇n)」係指 將溶液之PH調節至中性或接近中性（例如？11為6 〇至8 〇、S 7.0至8·0或7.3至7·7)之過程。 I50679.doc 201114767 本文所用「顆粒物質」係指因不可溶或部分可溶於水或 水性混合物中之SNS-595合成製劑的副產物所形成之任一 物質。在一些實施例令，顆粒物質包含可見粒子。包括諸 如棉絨、玻璃、金屬及諸如此類等顆粒之其他雜質可以向 人類個體投與以治療疾病所允許之濃度下或低於該濃度下 存在於SNS-595組合物中。 本文所用「可見粒子」係指人眼可見的溶於液體溶液 (例如水溶液）中之不可溶或部分可溶固體。在一些實施例 中，可見粒子在自然光、白光、螢光照明或白熾照明下係 可見的。在其他實施例中，可見粒子在具有以下強度之照 明下觀察時係可見的：600 lux至7000 Iux、900 lux至4000 lux、850 lux 至 4650 lux 或 2000 lux 至 3750 lux。在一些實 施例中，該等粒子在檢測約！秒至6〇秒、1秒至3〇秒、1秒 至15秒、1秒至1〇秒、1秒至5秒或5秒時係可見的。 在一具體實施例中’可見粒子在根據歐洲藥典 5.0(European Pharmacopeia 5.0)(第 2.9.20 節）所闡述之方法 進行測試時係可見的，該藥典之全部内容以引用方式併入 本文中。在該方法中，使用具有檢視站之裝置，其包含（1) 適宜尺寸之無光澤黑色面板，其固持於垂直位置中；（2)適 宜尺寸之無眩光白色面板，其靠近該黑色面板固持於垂直 位置中·’及（3)可調節燈座，其裝配有適宜的經遮蔽白光源 及適宜的散光器（例如，檢視照明器，其含有兩個各長5 25 mm之13 W螢光管）》檢視點處之照明強度維持在介於2〇〇〇 lux與3 750 lux之間。對於玻璃及塑膠容器可使用更高值。 150679.doc -15- 201114767 自含有欲測試試樣之容器去除黏附標籤。洗務容器外部並 使其乾燥。在確保不引人氣泡的同時輕輕地渦旋或翻轉容 器，且在白色面板前將容器觀察約5秒以確定是否存在可 見粒子。隨後在黑色面板前將容器觀察約5秒以確定是否 存在可見粒子。在-些實施例中，可見粒子對著白色面板 係可見的。在一些實施例中’可見粒子對著黑色面板係可 見的。 在一些實施例中，可見粒子之平均直徑為至少50 μη1、 至少75 μιη、至少10〇 μΓη、至少15〇 μηι或至少2〇〇 在 些實施例中，可見粒子之平均直徑為約5〇 至5⑼ μηι、約 50 _至 300 μιη、約 1〇〇 μη^5〇〇 叫或約 1〇〇 _至 300 μιη。 本文所用「顯微鏡下可見之粒子」係指可藉由美國藥典 (<788>ParticiUate Matter in lnjecti〇ns)中所述光阻粒子計 數測試（Light Obscuration Particle c〇unt Test)或顯微粒子 計數測試（Microscopic Parties C〇unt Test)檢測之顆粒物 質’該藥典之全部内容以引用方式併入本文中。 在一些實施例中，可見及/或顯微鏡下可見之粒子包含 來自藥物組合物產生過程之物質，該過程包括（但不限於） 藥物合成或調配或組合物之封裝。在一些實施例中，可見 粒子包含金屬、玻璃、棉絨或諸如此類。 在某些實施例中，可見及/或顯微鏡下可見之粒子包含 以下之一或多者：化合物5 I50679.doc -16· 201114767 Ο Ο

及/或化合物6

6 及/或化合物7

本文所用「基本上不含可見粒子」係指不含有可見粒子 的包含SNS-595之液體（例如水性）組合物。在一些實施例 中’當藉由上文所論述歐洲藥典5.〇(第2.9.20節）所述之方 法來判斷時’該組合物不含有可見粒子。 本文所用「基本上不含顯微鏡下可見之粒子」係指不含 有顯微鏡下可見之粒子的包含8>^_595之液體（例如水性） 組合物。 本文所用「安定」係指包含SNS-595之組合物，當儲存 於容器或小瓶中時，在規定時段（例如1個月、3個月、6個 月或9個月）内，其可保持基本上不含可見或顯微鏡下可: 150679.doc 17 201114767 :粒：’或可維持規定量之可見及/或顯微鏡下可見之粒 言’基本上不含可見粒子且對可見粒子安定6 個月之水性組合物係指在參照起始點（例如當向容n中產 生及/或添加組合物時之時間）至製得組合物後6個月之時期 期間的時間内之任-點下皆斷定為基本上不含可見粒子之 水性組合物。另外，若安定組合物係塊狀組合物，則該組 合物能夠被分佈於多個容器（例如，小瓶）中，其t含有所 分佈組合物（在產生該批料時，該組合物基本上不含可見 粒子）之任一谷盗在規定時段（例如，】個月、3個月、6個月 或9個月)内均能夠保持基本上不含可見粒子。在一些實施 例中，該組合物可安定至^天、2天、4天、6天、8天、 1 2天1 5天、20天或25天。在一些實施例中，該組 合物可安定至少1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、 18個月、24個月、36個月、42個月或48個月。在一些實施 例中，該組合物自產生時開始即保持安定。 本文所用「產生時間」係指產生包含sns_595 2Sns_ 595組合物或谷器時之時間内之點。在一些實施例中，「產 生時間」係將期望量之實質上純的SNS_595物質、山梨 醇水及曱㉟酸混合時之時間。在其他實施例中，「產生 時間」係將期望量之實質上純的SNS_595物質、山梨醇、 水及曱石頁酸混合並添加至容器（例如，小瓶）時之時間。在 一些實施例中，該時間小於在產生包含Sns-595之組合物 或谷器後7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天》在一些 貫施例中’該時間小於在產生包含Sns-595之組合物或容 150679.doc -18- 201114767 器後20小時、16小時、12小時、8小時、4小時或2小時。 本文所用且除非另有說明，否則術語「醫藥上可接受之 鹽」包括（但不限於）可存在於本發明所提供化合物中之酸 性或鹼性基團的鹽。在某些酸性條件下，化合物可與各種 無機酸及有機酸形成眾多種鹽。可用以製備此等鹼性化合 物之醫藥上可接受之鹽的酸係彼等形成包含藥理學上可接 受之陰離子之鹽的酸，該等鹽包括（但不限於）乙酸鹽、苯 磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依 地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、溴化物、碘化 物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託 酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯基砷酸鹽 (glyC〇llylarsanilate)、己基間苯二酚鹽（hexylres〇rcinate)、 哈胺（hydrabamine)、羥基萘酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、 乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽 (methanesulfonate，mesylate)、曱基硫酸鹽、黏酸鹽 (mucate)、萘確酸鹽、項酸鹽、泛酸鹽、鱗酸鹽/二鱗酸 鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水揚酸鹽、硬脂酸鹽、琥拍酸鹽、 硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、8_氣茶鹼鹽、三乙基換化物 及雙羥萘酸鹽《在某些鹼性條件下，化合物可與各種藥理 學上可接受之陽離子形成鹼鹽。此等鹽之非限制性實例包 括驗金屬鹽或鹼土金屬鹽，且尤其包括鈣鹽、鎂鹽、納 鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。 本文所用「再處理」係指使SNS-595(通常自化合物3之 150679.doc 19 201114767 4化獲付）經文二次或更多次皂化條件。在一些實施例 中，對SNS-595再處理一次以i。在一些實施财，矣化 條件利用水f生氫氧化鈉、乙醇及乙酸。在—些實施例中， 皂化條件包含使化合物3與鹼水溶液反應，之後進行中和 以形成SNS-595水合物並使咖，水合物脫水。 本文所肖「實質上 '純的化合物3」係指基本上由化合物3 組成之組合物。

在一些實施例中，基於該組合物之總重量，實質上純的 化合物3之組合物可包含〇%至〇 3%、〇%至〇 25%、〇%至 0.2%、0%至〇.1%、〇%至〇 〇5%或〇%至〇 〇1%之化合物卜 〇

在一些實施例中，基於該組合物之總重量，實質上純的 化合物3之組合物可基本上由〇。/〇至〇 3%、〇%至〇 25%、〇% 至0.2。/〇、〇%至〇.1%、〇%至〇〇5%或〇%至（)〇1%之化合物1 組成。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，實質上 純的化合物3之組合物可具有〇%至0.3%、〇%至0.25%、〇% I50679.doc •20· 201114767 至0.2%、0%至〇·1%、〇%至〇 〇5%或〇%至〇 〇1%之化合物 1。在一些實施例中，基於該組合物之總重量，此等組合 物包含0°/。至0.1%或0%至0 05%之化合物1。 本文所提供實質上純的SNS-595物質或實質上純的化合 物3之純度以及本文所提及其他化合物之量可藉由彼等熟 習此項技術者所用標準分析方法（例如高效液相層析 (HPLC))來測定。在本申請案中，所提及任一組份為「〇」 之組合物意指至少該組份之量測量低於使用此等分析方法 之檢測限或為0.001% w/w或更低。 4·2製備方法 國際專利申請案第w〇 2〇〇7/146335號及美國臨時申請案 第61/141’856號闡述用於合成SNS_595化合物之業内已知 的例不性方法。如方案2中所展示，該合成經由中間體1來 進行，該中間體與化合物2在三乙胺或N，N_二異丙基乙基 胺存在下發生反應以形成化合物3。化合物3之酯基隨後經 水解以提供SNS-595。 方案2

SNS-595 然而’當依照該方法進行時’可形成若干雜質。特定而 言，如方案3中所展示’在鹼性條件下使化合物坫化後， 在反應產物中除SNS_595以外’亦可觀測到大約請％之化 150679.doc 201114767 合物4及小於0.05%之化合物5。 方案3

不受任一理論限制，化合物5可係在皂化步驟期間由化 合物1之存在所引起。實際上，如方案4中所展示，自在三 乙胺或N，N -二異丙基乙基胺存在下化合物1與化合物2之反 應所分離之產物可含有大約0.3重量％至0.6重量％之殘餘化 合物1。 方案4

MeHN

Med

化合物2 NEt3 或 ipr2NEt

NaOH AcOH EtOH 150679.doc -22- 201114767

SNS-595 OH n

不文任一理論限制，化合物4可能係化合物1與氫氧化物 之間可能藉助水之1，4-加成反應而獲得。實際上，當用水 I1虱氧化鈉處理化合物1時，除化合物5以外，亦可獲得化 合物4，如方案5中所繪示。 方案5

4*2(a)再處理方法 二某些實施例中’提供藉由再處理咖侧勿質來製備 貫質上純的SNS-595物質之方法。 &如本文所述，化合物1與化合物2之反應可形成化合物3 Λ殘餘化合物1之混合物。隨後用驗水溶液(即，喜化條件) :理該混合物可形成SNS-595、化合物4與化合❸之混合 1而’當使㈣合物再次經受4化條件（即，再處理） 1夺’所得產物可含有具有較小量化合—S.595,如方 案6中所展示。 I50679.doc •23· 201114767 方案6

NEt3 或 ipi^NEt

MeHN -ο MeC$

3

\=J 殘餘卜0.6%)

NaOH AcOH EtOH

MeHN

Med

-〇N

W SNS-595

OH

0.04%

C02H 5 <0.05%

NaOH AcOH EtOH

MeHN

Med -o

\=J SNS-595

OH

<0.01%

•co2h 5 <0.05% 150679.doc -24- 201114767 其他實驗表明數輪此再處理可用來依序進一步降低化合 H 5物中之殘餘量。在—些實施例中，藉由習用方 、1如彼等本文或業内所揭示者）將再處理實施多次以足 以使化合物4之量降至低於檢測限值。 在某些實施例中，再處理係藉由依次用驗水溶液使SNS-595水合物溶解、用酸進行中和脫水來達成。 在某些實施例中，本文提供製備實質上純的SNS-595物 質之方法，其包含： 0)使化合物3 〇

與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得一級 SNS-595水合物； 、 (b) 使步驟⑷之-級SNS_595水合物脫水且使脫水產物 與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和以獲得—級 SNS-595水合物；及 ' (c) 使步驟（b)中獲得之二級SNS_595水合物脫水以獲得 實質上純的SNS-595物質。 第一及第一驗水溶液可相同或不同。在—此香 二貫如L例中， 步驟（a)及（b)之第一及第二驗水溶液各自獨立 & 也為氧氧化 鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰。在一些實施例中 ，步驟（a)及 (b)之第一及第二鹼水溶液各自獨立地為氫氧化納或气氧 150679.doc -25· 201114767 鋰。在一些實施例中，第一或第二鹼水溶液皆為氫氧化 鈉。在一些實施例中，第一或第二鹼水溶液之莫耳濃度各 自獨立地為約0 · 6 Μ至1.1 Μ。在一些實施例中，第一或第 二鹼水溶液係氫氧化物水溶液，其中第一或第二鹼水溶液 之莫耳濃度各自獨立地為約06 Μ、〇 7 Μ、〇 8 Μ、〇 9 Μ、1. 〇 Μ 或約 1.1 Μ。 各脫水步驟可藉由用彼等熟習此項技術者已知之脫水溶 劑進行處理來獨立地實施。舉例而言，脫水可藉由用吸水 性溶劑及/或質子溶劑處理欲脫水材料來達成。例示性溶 劑包括（但不限於）乙醇、曱醇、異丙醇及丙酮。在一些實 施例中，脫水溶劑係無水溶劑。 在一些實施例中’步驟（b)或（c)之SNS-595水合物係用乙 醇來脫水。在某些實施例中，該乙醇係無水乙醇。在具體 實施例中’無水乙醇包含小於〇·5%之水。在一些實施例 中’步驟（c)之二級SNS-595水合物係在約25°C至80°C、約 40 C至80°C、約60。(：至80。(：或約80。(：之溫度下用無水乙醇 來脫水。 中和步驟可利用彼等熟習此項技術者已知之任一酸來獨 立地完成。可利用無機酸、有機酸或其組合。酸亦可係水 性的。例示性酸包括（但不限於）乙酸、鹽酸、氫溴酸、硫 酸、檸檬酸、碳酸、磷酸、草酸或硝酸。在一些實施例 中，中和係利用乙酸來完成。在一些實施例中，中和步驟 將pH調節至6.0至8.0 ^在某些實施例中，將pH調節至7.0 至8·0。在某些實施例中，將pH調節至約7.3至7.7。 150679.doc -26- 201114767 在某些實施例中，步驟（a)及（b)之第一及第二鹼水溶液 白為氫氧化納’在中和期間利用乙酸將pH調節至約7 3至 7.7 ;步驟（a)及（b)係在乙醇存在下來實施；且脫水步驟係 在介於約25eC與801之間之溫度下利用無水乙醇來完成。 驗水溶液反應及中和可在彼等熟習此項技術者已知之有 機溶劑存在下來實施。在某些實施例中，當用鹼水溶液處 理時，該溶劑能夠溶解SNS_595_水合物且同時，在隨後中 和後此夠使SNS-595水合物沉澱。在一些實施例中，步驟 (a) 或步驟（b)係在乙醇或甲醇存在下來實施。在一些實施 例中，步驟（a)或步驟（b)係在乙醇存在下來實施。在一些 實轭例中，步驟（a)及步驟（b)皆係在乙醇存在下來實施。 彼等熟習此項技術者可容易地測定適於實施步驟（a)或（b) 之乙醇或曱醇之體積。在某些實施例中，步驟（a)或步驟 (b) 係在乙醇或曱醇存在下來實施，其中鹼水溶液係約1體 積％至約20體積％之乙醇或曱醇。在具體實施例中，鹼水 浴液係約3體積％、5體積。/。、10體積％或15%乙醇。 在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重 里，自步驟（c)獲得之實質上純的SNS_595物質包含約〇%至 0-03%之化合物4。在一些實施例中，基於實質上純的SNS_ 595物質之總重量’自步驟（c)獲得之實質上純的sns_595 物質包含約0%至0.02%之化合物4。在一些實施例中，基 於實質上純的SNS-595物質之總重量，自步驟（c)獲得之實 質上純的SNS-595物質包含約0%至〇 〇1%之化合物4。在一 二貫知例中，基於貫質上純的Sns_595物質之總重量，自 150679.doc •27· 201114767 步驟（c)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至 0.03%、0%至 0.02%、0%至 0.01%之化合物 4。 化合物3可藉由使化合物1

與化合物2反應來獲得。

化合物1可藉由彼等熟習此項技術者認為適宜之任一來 源或方法來製備或獲得。例示性方法闡述於WO 2007/146335中，該專利之全部内容以引用方式併入本文 tj? 〇 在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於 該混合物之總重量，該混合物包含約0%至0.7%之化合物 1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於 該混合物之總重量，該混合物包含約〇%至0.6%之化合物 1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於 該混合物之總重量，該混合物包含約〇%至0.3%之化合物 1。在一些實施例中，化合物3係以混合物形式存在，基於 該混合物之總重量，該混合物具有〇%至0.7%、0%至0.6% 150679.doc -28 - 201114767 或〇/。至0.3%之化合物1。在—些實施财，化合物3係以 混。物形式存在，基於該;^合物之總重量該混合物包含 0〇/〇至0.7%、0%至〇.6%或0%至〇 3%之化合物工。在一些實 施例中’化合物3係以混合物形式存在，基於該混合物之 總重量，該混合物基本上由〇%至〇7%、〇〇/。至〇6%或〇%至 0 · 3 %之化合物1組成。 4.2(b)濕N，N-二異丙基乙基胺法 在某些實施例中’可在存於乙腈中之N，N-二異丙基乙基 胺（DIP E A)及水之存在下使化合物i與化合物2反應以獲得 實質上純的化合物3 ’其隨後可與驗水溶液反應以獲得實 質上純的SNS-595物質。 當在存於水中之DIPEA及乙腈之存在下使化合物ι與化 合物2反應時，可觀察到，與無水時所進行的反應相比， 所得化合物3可具有更低含量之化合物1雜質。如方案了中 所展示，隨後利用驗水溶液進行4化可提供化合物4與化 合物5二者之含量均低於化合物〗與化合物2在無水時於 DIPEA中之反應的SNS-595。 方案7

化合物2 NEt3 或丨pr2NEt 水 150679.doc -29· 201114767 ο ο

W 1 <0.1% 皂化

SNS-595

OH

-0.01%

co2h 在一些實施例中，化合物3 〇

係藉由使化合物1 〇

與化合物2

MeQ. NHMe

Q *2Ts0H Η 150679.doc -30- 2 201114767 在DIPEA及水中反應以獲得化合物3來製備。 在-些實施例中，使用〇.5%至! 〇%存於乙腈中之水。在 -些實施例中’使用2 %至8 %存於乙腈中之水。在一些實 施例中，使用4%至6%存於乙腈中之水。 在-些實施例中，可在反應開始時、在反應期間或在反 應結束時添加水。 在-些實施例中，該方法係在約25。。下實施。在一些實 施例中，可加熱反應混合物以消耗化合物丨。在一些實施 例中，該方法起初係在約25t之溫度下實施且隨後在更高 溫度下實施。在一些實施例中，該更高溫度低於回流溫 度。在一具體實施例中，反應開始時之溫度係25<t ;將此 溫度維持期望時間，此後將溫度升至約4(rc至5〇t：並維持 在約40 C至50 C下達第二期望時期。在其他實施例中，該 方法起初係在約25。(：之溫度下實施約12小時（hr)且隨後在 約40°C至45°C之溫度下實施約3 hr至5 hr。 在一些實施例中’基於實質上純的化合物3之總重量， 所得實質上純的化合物3包含約〇%至0.1%、約〇%至〇 〇5% 或約0%至0.03%之化合物1 0

在一些實施例中，所得實質上純的化合物3包含〇%至 0.1°/。、0% 至 0.05% 或 0°/。至 0.03% 之化合物 1。 150679.doc •31 - 201114767 在一些實施例中，本文提供製備實質上純的SNS-595物 質之方法，其包含： (a)使化合物1

與化合物2

MeO^ NHMe ·2ΤβΟΗ Η 2 在DIPEA及水中反應以獲得實質上純的化合物3 〇

及 (b) 使實質上純的化合物3與鹼水溶液反應，隨後進行中 和以獲得一級SNS-595水合物；及 (c) 使步驟（b)中獲得之一級SNS-595水合物脫水以獲得 實質上純的SNS-595物質。 在一些實施例中，步驟（a)係在乙腈存在下來實施。 在一些實施例中，使用0.5%至10%存於乙腈存於水。在 一些實施例中，使用2%至8%存於乙腈中之水。在一些實 150679.doc -32- 201114767 施例中，使用4〇/〇至6〇/。存於乙腈中之水。 在-些實施例中，可在反應開始時、在反應期間或在反 應結束時添加水。 在些實施例中，該方法係在約25°c下實施。在一些實 施例中，可加熱反應混合物以消耗化合物工。在—些實施 例中’㊅方法起初係在約251之溫度下實施且隨後在更高 溫度下實施。在一些實施例中’該更高溫度低於回流溫 度。在'具體實施例中，反應開始時之溫度係25。(：；將此 溫度維持期望時間，此後將溫度升至約4〇它至5〇它並維持 在、40 C至50 C下達第二期望時期。在一些實施例中步 驟⑷起始係在約25t下實施且隨後在約4〇艺至45t下實 施。在一具體實施例中，步驟（a)起初係在約25^下實施約 12 hr且隨後在約4(rc至45〇C下實施約3心至5匕。在一些 實施例中，步驟（a)係在約2VC下實施。 在一些實施例中，基於實質上純的化合物3之總重量， 所得實質上純的化合物3包含約〇。/。至〇 1%、約〇%至〇 〇5% 或約0%至0.03%之化合物1 〇

C〇2Et 在一些實施例中’所得實質上純的化合物3包含至 0.1%、0%至0.05%或〇%至〇_〇3%之化合物i。 在一些實施例中，鹼水溶液係氫氡化鉀、氫氧化鈉或氫 150679.doc -33- 201114767 在。二二貫施例中，驗水溶液係氫氧化納或 链。在一些貫施例中，驗水溶液係氫氧化納。在一 例中，驗水溶液之莫耳濃度為約G.6MniM。在 施例中，鹼水溶液係莫耳濃度為約g6m、g.7m、〇8:、 〇·9 Μ、1.0 Μ或約la M之氫氧化物之水溶液。 在些實施例中，步驟（b)係在乙醇或甲醇存在下來實 施。在一些實施例中，步驟(b)係在乙醇存在下來實施。彼 等熟I此項技術者可容易地測定適於實施步驟⑼之乙醇或 甲醇之體積。在某些實施例中，步驟(b)係在乙醇或甲醇存 在下來實施，其中鹼水溶液係約1體積％至約2〇體積。/。之乙 醇或甲醇。在具體實施例中’鹼水溶液係約3體積％、5體 積％、1 0體積％或約15%乙醇。 在一些貫施例中，在使化合物3與鹼水溶液反應後在步 驟（b)中添加酸以將pH調節至6〇至8〇 ^適宜酸包括（但不 限於）乙酸、鹽酸、硫酸及諸如此類。在某些實施例中， 該酸係乙酸。在某些實施例中，將pH調節至約7 3至7 7。 在某些實施例中，步驟（b)之鹼水溶液係氫氧化鈉；在 步驟（b)中使化合物3與氫氧化鈉反應後，利用乙酸將pH調 節至約7.3至7.7 ;且步驟（b)係在乙醇存在下來實施。 在一些實施例中，步驟（c)之一級SNS-595水合物係用乙 醇來脫水》在某些實施例中，該乙醇係無水乙醇。在具體 實施例中，無水乙醇包含小於0.5%之水。在一些實施例 中，步驟（c)之一級SNS-595水合物係在約25。(：至80°C、約 4〇°C至80°C、約60°C至80°C或約8〇°C之溫度下用無水乙醇 150679.doc -34- 201114767 來脫水。 在某些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之總重 量，自步驟（b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至 0.02%或約0%至0.01 %之化合物4

在一些實施例中，自步驟（b)獲得之實質上純的SNS-595 物質具有〇%至0.02%或0%至0.01 %之化合物4。在一些實施 例中，自步驟（b)獲得之實質上純的SNS-595物質基本上由 0%至0.02%或0%至0.01 %之化合物4組成。在一些實施例 中，自步驟（b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含0%至 0.02%或0%至0.01%之化合物4。 在一些實施例中，基於實質上純的SNS-595物質之重 量，自步驟（b)獲得之實質上純的SNS-595物質包含約0%至 0.02%之化合物5

在一些·實施例中，自步驟（b)獲得之實質上純的SNS-595 物質具有〇%至0.02%之化合物5。在一些實施例中，自步 150679.doc -35- 201114767 驟（b)獲得之實質上純的SNS-595物質基本上由0°/。至0.02% 之化合物5組成。在一些實施例中，自步驟（b)獲得之實質 上純的SNS-5 95物質包含0%至0.02%之化合物5。 在一些實施例中，對在步驟（b)中獲得之實質上純的 SNS-595物質進行再處理。在一些實施例中，本文提供製 備實質上純的SNS-595物質之方法，其包含： (a)使化合物1

與化合物2

MeQ NHMe

• 2 TsOH 在DIPEA及水之存在下反應以獲得實質上純的化合 物3

(b) 使實質上純的化合物3與第一鹼水溶液反應，隨後 進行中和以獲得一級SNS-595水合物； (c) 使步驟（b)中獲得之一級SNS-595水合物脫水，以形 成SNS-595物質； 150679.doc -36- 201114767 (d) 使步驟（c)之snS-595物質與第二鹼水溶液反應，隨 後進行中和以獲得二級SNS-595水合物；及 (e) 使步驟（d)中獲得之二級SNS-595水合物脫水以獲得 實質上純的SNS-595物質。 4.3組合物 本發明提供包含實質上純的SNS-595物質之組合物。本 發明亦提供基本上由實質上純的SNS-595物質組成之组合 物。本發明亦提供由實質上純的SNS-595物質組成之組合 物。 在一些貫施例中’提供組合物’其中基於實質上純的 SNS-5 95物質之總重量’實質上純的SNS_595物質包含約 0%至0.03%之化合物4

在一些實施例中，實質上純的SNS_595物質包含約〇%至 0.02%或約0%至0.01%之化合物4。在—些實施例中實質 上純的SNS-595物質包含0%至〇.〇3%、〇%至〇 〇2%或〇%至 0.01%之化合物4。 在一些實轭例中，所提供實質上純的SNS_595物質基本 約0.02 wt%或更低或 上由SNS-595及約〇.〇3 wt%或更低、 約0.01 wt%或更低之化合物4組成。在一些實施例中， 150679.doc -37. 201114767 合物基本上由SNS-595及0.03 wt%或更低、0.02 wt%或更 低或0.01 wt%或更低之化合物4之組成。在一些實施例 中，組合物由SNS-595及0.03 wt°/〇或更低、0.02 wt%或更 低或0.01 wt°/〇或更低之化合物4組成。 在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時包 含約0%至0.03%、約0%至0.02%或約0%至0.01 %之化合物 4。在一些實施例中，組合物在產生時包含〇%至0.03%、 0 %至0.0 2 %或0 °/。至0.01 %之化合物4。 在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質在產 生時基本上由SNS-595及約0.03 wt°/。或更低、約0.02 wt% 或更低或約〇.〇 1 wt%或更低之化合物4組成。在一些實施 例中，組合物在產生時基本上由SNS-595及0.03 wt%或更 低、0.02 wt%或更低或0.01 wt%或更低之化合物4組成。在 一些實施例中，組合物在產生時由SNS-595及0.03 wt%或 更低、0.02 wt%或更低或0.0 1 wt%或更低之化合物4組成。 在一些實施例中，提供組合物，其中基於實質上純的 SNS-595物質之總重量，實質上純的SNS-595物質包含約 0%至0.04%之化合物5

150679.doc -38 - 201114767 在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質包含約0%至 0.03%或約0%至0.02%之化合物5。在一些實施例中，實質 上純的SNS-595物質包含0%至0.04%、0%至0.03%或0%至 0.02%之化合物5。 在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質基本 上由SNS-595及約0.04 wt%或更低、約0.03 wt%或更低或 約0.02 wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中，組 合物基本上由SNS-595及0.04 wt%或更低、0.03 wt°/〇或更 低或0· 02 wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中， 組合物由SNS-595及0.04 wt°/〇或更低、0.03 wt%或更低或 0.02 wt%或更低之化合物5組成。 在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時包 含約0%至0.04%、約0°/。至0.03%或約0%至0.02%之化合物 5。在一些實施例中，組合物在產生時包含〇%至0.04%、 0%至0·03%或0%至0·02%之化合物5。 在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時基 本上由SNS-595及約0.04 wt%或更低、約0.03 wt%或更低 或約0· 02 wt%或更低之化合物5組成。在一些實施例中， 組合物在產生時基本上由SNS-595及0.04 wt°/。或更低、 0.03 wt%或更低或0.02 wt%或更低之化合物5組成。在一些 實施例中，組合物在產生時由SNS-595及0.04 wt%或更 低、0.03 wt%或更低或0.02 wt%或更低之化合物5組成。 在一些實施例中，提供實質上純的SNS-595物質，其中 基於該等組合物之總重量，該實質上純的SNS-595物質包 150679.doc -39- 201114767 含約0%至0.07%之化合物4與化合物5組合之總和。在一些 實施例中，組合物包含約0%至0.05%之化合物4與化合物5 之組合之總和。在一些實施例中，實質上純的組合物包含 約0%至0.03%之化合物4與化合物5之組合之總和。在一些 實施例中，組合物包含0%至〇·07%、0%至0.05%或0%至 0.0 3 %之化合物4與化合物5之組合之總和。 在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質基本 上由SNS-5 95及約0.07 wt%或更低、約0.05 wt%或更低或 約0.03 wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組 成。在一些實施例中，組合物基本上由SNS-595及0.07 wt%或更低、0.05 wt%或更低或0.03 wt%或更低之化合物4 與化合物5之組合之總和組成。在一些實施例中，組合物 由 SNS-595及 0.07 wt°/〇或更低、0.05 wt%或更低或 0.03 wt% 或更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。 在一些實施例中，實質上純的SNS-595物質在產生時包 含約0%至0.07%、約0%至0.05%或約0%至0.03%之化合物4 與化合物5之組合之總和。在一些實施例中，組合物在產 生時包含0%至0.07%、0°/。至0.05%或0%至0.03%之化合物4 或化合物5之組合之總和。 在一些實施例中，所提供實質上純的SNS-595物質在產 生時基本上由SNS-595及約0.07 wt%或更低、約0.05 wt% 或更低或約〇.〇3 wt%或更低之化合物4與化合物5之組合之 總和組成。在一些實施例中，組合物在產生時基本上由 SNS-5 95及0.07 wt%或更低、0.05 wt%或更低或0.03 wt0/〇或 150679.doc •40- 201114767 更低之化合物4與化合物5之組合之總和組成。在一些實施 例中’組合物在產生時由Sns-595及0.07 wt°/。或更低、 0.05 wt%或更低或〇〇3 wt%或更低之化合物4與化合物5之 組合之總和組成。 包含SNS-595及水之溶液中存在化合物5可產生顯微鏡下 可見之顯微粒子。顯微粒子或顯微鏡下可見之粒子之存在 可藉由热習此項技術者認為適宜之任一技術來測定。舉例 而言’粒子之數量可藉由USP_NF通則788(USP-NF General Chapter 788)中所規定之光阻法來測定，該文獻之全部内 容以引用方式併入本文中且闡述於下文中。或者，可使用 流動成像技術（例如自Brightwell Technologies公司獲得者） 來測定組合物之顆粒物質含量。 在一些實施例中’提供組合物，其中每丨〇 mL組合物中 存在約100 mg實質上純的SNS-595物質，且其中每1〇 mL 組合物中大於或等於25微米之粒子不超過80個、不超過70 個、不超過60個、不超過50個、不超過40個、不超過30 個、不超過20個、不超過15個、不超過1〇個或不超過5 個。 在一些實施例中，提供組合物，其中每1 〇 mL組合物中 存在約100 mg SNS-595物質，且其中每1〇 mL組合物中大 於或等於10微米之粒子不超過3000個、不超過2500個、不 超過2000個、不超過1500個、不超過1〇〇〇個、不超過800 個、不超過645個、不超過600個、不超過3 00個或不超過 100 個。 150679.doc 41 201114767 在一些貫施例中，提供組合物，其包含SNS_595及以每 克SNS-595計0.3 mg或更低、〇·2 mg或更低或〇1 mg或更低 之化合物4。在一些實施例中，該等組合物係實質上純的 SNS-595物質之水溶液，例如每1〇〇 mL溶液每1〇 gm實質 上純的SNS-595物質含有3 mg或更低之化合物4。在一些實 施例中，該等組合物進一步包含山梨醇。在一些實施例 中，山梨醇之含量可形成4.5°/。山梨醇水溶液。在一些實施 例中’該等組合物進一步包含曱磺酸。在一些實施例中， 曱磺酸之含量可提供溶液2.5之PH。 在一些貫施例中，組合物基本上係由以下組成之水溶 液：每100 mL溶液包含 (a) g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化 合物4組成’其中每克該實質上純的sns-595物質含有 0.3 mg或更低之化合物4 ; (b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量甲磺酸’用以提供2.5之pH。亦提供包含含 有等份此溶液（例如，1〇 mL此溶液）之容器之產品。 組合物包含SNS-595及以每克SNS-595計0.4 mg或更低、 0.3 mg或更低或0.2 mg或更低之化合物5。在一些實施例 中’組合物係實質上純的SNS-595物質之水溶液，例如每 100 mL溶液中每1〇 gIn實質上純的SNS-595物質含有0.4 mg 或更低之化合物5。在一些實施例中，該等組合物進一步 包含山梨醇。在一些實施例中，山梨醇之含量可形成4.5% 山梨醇水溶液。在一些實施例中，該等組合物進一步包含 I50679.doc -42· 201114767 甲續酸。在一些實施例中，甲磺酸之含量可提供溶液2.5 之pH 〇 在一些實施例中，組合物係基本上由以下組成之水溶 液：每10 0 mL溶液包含 (a) 10 g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化 合物5組成，其中每克該實質上純的snS-595物質含有 0.4 mg或更低之化合物5 ; (b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。亦提供包含含 有等份此溶液（例如’ 1 〇 mL此溶液）之容器之產品。 組合物包含SNS-595及以每克SNS-595計0.7 mg或更低之 總化合物4及化合物5。組合物包含SNS-595及以每克SNS-595 計 0.4 mg 或更低、 0.3 mg 或更低或 0.2 mg 或更低之化合 物5。在一些實施例中，組合物係實質上純的sns-595物質 之水溶液’例如每1 〇〇 mL溶液中每1 〇 gin實質上純的SNS-595物 質含有 4 mg或 更低之 化合物 5 。 在 一些實 施例中 ，該 等組合物進一步包含山梨醇。在一些實施例中，山梨醇係 以提供4.5%山梨醇水溶液之量存在。在一些實施例中，該 等組合物進一步包含甲磺酸。在一些實施例中，曱磺酸係 以提供溶液2_5之pH之量存在。 在一些實施例中，組合物係基本上由以下組成之水溶 液：每100 mL溶液包含 (a) 10 g實質上純的snS-595物質，其由SNS-595、化合 物4及化合物5組成，其中每克該實質上純的snS-595 150679.doc •43· 201114767 物質含有0.7 mg或更低之化合物4與化合物5之組合之 總和； (b) 4.5 g山梨醇；及 (0足量甲磺酸，用以提供2·5之ρΗβ亦提供包含含有等 伤此溶液（例如，10 mL此溶液）之容器之產$。 此外，包含SNS-595及水之溶液中存在化合物4可形成可 見粒子。不受任一理論限制，可見粒子可包含化合物6

ό ό 其可自化合物4獲得。不受任一理論限制，化合物4在暴露 於曱醛時可反應以形成化合物6。實際上，當利用甲醛處 理化合物4時，已觀察到化合物6之形成。 在一些實施例中，所提供之方法當與業内已知之方法相 比時產生實質上純的SNS_595物質，該物質包括更低量之 化合物4及S，且因此當此實質上純的SNS_595物質以水溶 液提供時，產生更低量之粒子（例如，化合物6)。 在一些實施例中，所提供之方法當與業内已知之方法相 比時產生實質上純的SNS_595物質，該物質包括更低量之 化合物7。 150679.doc 201114767

在一些實施例中，提供包含實質上純的SNS_595物質之 組合物，其中該組合物基本上不含可見粒子且隨時間.而安 定。在一些實施例中，該組合物可安定丨天、2天、4天、6 天、8天、10天、12天、15天、2〇天或25天。在―些實施 例中，該組合物可安定丨個月、3個月、6個月、9個月、Η 個月、18個月、24個月、36個月或42個月。在—些實施例 中，該組合物自產生時開始係保持安定。在一些實施例 中’該組合物當與甲链接觸時係保持安定。在—些實施例 中，該組合物當與能夠將化合物4 ΟΗ Ο

轉化為化合物6

之化合物接觸時，保持安定。 150679.doc •45· 201114767 如本文所述，在一些實施例中，可見粒子可之平均直徑 為至少50 μιη、至少75 μηι、至少100 μπι、至少150 μηι或至 少200 μηι »在一些實施例中，可見粒子之平均直徑為約50 μιη至 500 μιη、約 50 μπι至 300 μπι、100 μιη至 500 μπι或約 100 μηι至 3 00 μιη ° 結晶度及結晶習性可使用彼專熟習此項技術者已知之方 法來測定。舉例而言，結晶度及結晶習性可藉由偏振光顯 微術來評估。在一些實施例中，可見粒子係結晶粉末。在 一些實施例中，可見粒子之結晶習性係結晶成約45 μm至 約150 μιη或約50 μιη至約100 μιη之板。 組合物中可見粒子之檢測可藉由熟習此項技術者認為適 宜之任一技術來測定。舉例而言，可見粒子可藉由歐洲藥 典5’0(第2.9.20郎）中所規定之方法來檢測，該藥典之全部 内谷以引用方式併入本文。某些例示性技術更詳細地闡述 於下文中。 在一些貫施例中，可見粒子之存在係在介於約2〇〇〇 iux 與3 750 lux之間之照明強度下來測定。 在一些實施例中，可見粒子包含化合物6。 在一些實施例中’可見粒子包含化合物7。 在一些實施例中，所提供之方法當與業内已知之方法相 比時產生實質上純的SNS-595物質，該物質包括更低量的 顯微鏡下可見之粒子，該等顯微鏡下可見之粒子係藉由如 美國藥典<788>particulate Matter 比 InjecU〇ns中所述光阻 粒子計數測試來檢測，該藥典之全部内容以引用方式併入 150679.doc -46- 201114767 本文中。在一些實施例中’顯微鏡下可見之粒子包含化合 物5、6及/或7中之一或多者。 在一些實施例中，本文提供包含實質上純的SNS_595物 質之組合物，其中該等組合物含有每小瓶不超過6〇〇〇個大 於等於10 μιη之顯微鏡下可見之粒子、每小瓶不超過3〇〇〇 個大於等於10 μιτι之顯微鏡下可見之粒子或每小瓶不超過 1000個大於等於10 μιη之顯微鏡下可見之粒子，如藉由光 阻法所量測。在一些實施例中，本文提供包含實質上純的 SNS-595物質之組合物’其中該等組合物含有藉由光阻法 所測付母小瓶不超過600個大於等於25 μηι之顯微鏡下可見 之粒子、母小瓶不超過300個大於等於25 μιη之顯微鏡下可 見之粒子或每小瓶不超過1 〇〇個大於等於25 μιη之顯微鏡下 可見之粒子。在一些實施例中’本文提供包含實質上純的 SNS-595物質之組合物’其中該等組合物含有每小瓶不超 過3000個大於等於1〇 μηι之顯微鏡下可見之粒子、每小并瓦 不超過1500個大於等於10 μπι之顯微鏡下可見之粒子或每 小瓶不超過300個大於等於10 μιη之顯微鏡下可見之粒子， 如藉由顯微評估所量測。在一些實施例中，本文提供包含 實質上純的SNS-595物質之組合物，其中該等組合物含有 每小瓶不超過300個大於等於25 μιη之顯微鏡下可見之粒 子、每小瓶不超過150個大於等於25 μιη之顯微鏡下可見之 粒子或每小瓶不超過30個大於等於25 μιη之顯微鏡下可見 之粒子，如藉由顯微評估所量測。 在一些實施例中’該組合物包含山梨醇。在其他實施例 150679.doc -47· 201114767 中’該組合物包含曱續酸。在又一些實施例中，山梨醇係 以提供4.5 %山梨醇水溶液之量存在。在一些實施例中，曱 %酸係以提供2 · 5之pH之量存在。在一些實施例中，該組 合物係保持安定β 在一些實施例中，該組合物基本上由丨〇〇 mg實質上純的 SNS·5%物質、45〇 mg D_山梨醇、水及曱磺酸組成，其中 曱磺酸係以提供2.5之pH之量存在，且其中水係以提供1〇 mL之總組合物體積之量存在。在一些實施例中，該組合 物係保持安定。 在一些實施例中，該組合物基本上由水、實質上純的 SNS-595物質、山梨醇及曱磺酸組成。在一些實施例中， 該組合物係保持安定。 在一些實施例中，提供基本上由SNS-595及0.03 wt%或 更低之化合物4組成之組合物。

在一些實施例中，提供基本上由SNS-595及0.04 wt%或 更低之化合物5組成之組合物。

150679.doc 5 -48- 201114767 在一些實施例中，提供基本上由SNS-595及0.07 wt%或 更低之總化合物4及化合物5組成之組合物。

在一些實施例中，提供包含SNS-595及以每克SNS-595 計0.3 mg或更低之化合物4之組合物。 ΟΗ Ο

在一些實施例中，提供包含SNS-595及以每克SNS-595 計0.4 mg或更低之化合物5之組合物。 0 0

\=J 5 在一些實施例中，提供包含SNS-595及以每克SNS-595 計0.7 mg或更低之總化合物4及化合物5之組合物。 150679.doc OH Ο

201114767 在一些實施例中，提供基本上由以下組成之組合物：每 100 mL溶液包含 (a) 1〇 g貫質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化 合物4組成’其中每克該實質上純的SNS-595物質含有3 mg或更低之化合物4

(b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量曱磺酸，用以提供2.5之pH。在一些實施例 中，提供包含含有10 mL此溶液之容器之產品。 在一些實施例中，提供基本上由以下組成之水溶液：每 100 mL溶液包含 (a) 1〇 g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化 合物5組成

其中每克該實質上純的SNS-595物質含有4 mg或更低之 化合物5 ; (b) 4.5 g山梨醇；及 150679.doc •50· 201114767 (c)足量甲續酸’用以提供2.5之pH。在一些實施例 中，提供包含含有10 mL此溶液之容器之產品。 在一些實施例中，提供基本上由以下組成之水溶液：每 100 mL溶液包含 ⑷1〇 g實質上純的SNS-595物質，其由SNS_595、化 合物4及化合物5組成

其中每克該實質上純的SNS-595物質含有7 mg或更低 之化合物4與化合物5之組合之總和； (b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量甲磺酸’用以提供2 5之pH。在一些實施例 中’提供包含含有10 mL此溶液之容器之產品。 本文亦提供式6化合物

或其醫藥上可接受之鹽。 本文亦提供式7化合物 150679.doc •51 - 201114767

或其醫藥上可接受之鹽。 6.實例 藉由以下非限制性實例來闡釋所主張標的物之某些實施 例0 實例1 :藉由再處理來減少化合物4 如本文所述，化合物1與化合物2之反應可形成化合物3 與殘餘化合物1之混合物。隨後用鹼水溶液（即，具有（例 如）水性氫氧化鈉之皂化條件）處理該混合物可形成SNS-595、化合物4與化合物5之混合物。然而，當使該混合物 再次經受皂化條件（即，再處理）時，所得產物可含有具有 較低量化合物4之SNS-595，如上文方案6中所見。 實施實驗以評估SNS-595物質之此再處理對化合物4殘餘 量之效應。該等實驗之結果呈現於表1中。 表1 :藉由再處理來減少化合物4 實驗 條目 規模 摻加的化合物 4(實際） 經Na〇H處理 後之化合物4 經再處理後 之化合物4 wt% 面積％ 面積％(wt%) 1 1 1 g 1 0.70 0.06 • 2 無 0.06 <0.01 3 <0.01 <0.01 150679.doc -52- 201114767 2 4 1 g 1 0.89 0.06 5 益 * *»> 0.06 ND 3 6 25 g 0.3 NA 0.01(0.033) 4 7 25 g 0.2 NA 0.005(0.015) 5 8 25 g 0.1 NA 0.002(0.003) 6 9 40 g 0.02 1 NA (0.004) 7 10 200 g 0.021 NA (0.005) 8 11 1.49 kg 0.02 1 NA (<0.005) 9 12 1.2 kg 0.021 NA (<0.015) 1使用具有0.02%化合物4之SNS-595 NA=未獲得；ND=未檢測出 實驗1 : 向氫氧化鈉（0.15 g)存於水（5 mL)中之溶液中添加SNS-595(0.98 8)、化合物4(〇.〇1〇8)及乙醇（別〇印（11111^。將該 混合物過濾且濾液之HPLC分析顯示化合物4為約〇.7%(面 積）。藉由緩慢添加乙酸將濾液之pH調節至6並加熱溶液以 使SNS-595水合物沉澱。將漿液冷卻並過濾以得到SNS_ 595水合物。固體之hPLC分析顯示其具有〇〇6%(面積）之化 合物4 ’表明化合物4已減少約9/丨〇。使用水性氫氧化鈉 (O-U g，存於6 mL水中）及Et0H(1 mL)對固體再實施再處 理卩現後利用水性乙酸進行pH調節。在加熱後，將固體過 遽’得到具有小於0.01%化合物4之SNS-595水合物，表明 污染物之量進一步減少至少5/0。 實驗2 :將1%化合物4摻入SNS_595(約1 §)中。該摻加的 δ式樣在再處理條件（即，利用NaOH處理）後之HPLC分析顯 150679.doc 53· 201114767 不0.89面積％之化合物4。隨後調節該材料之pH並如上文所 述分離㈣。HPLC分析顯示〇·〇6面積％之化合⑽，表明 化合物4減少約9/10,此與上文第一實驗一致。該材料在 再次經受再處理條件時提供具有不可檢測之化合物4之 SNS-595物質，表明該污染物之量減少至少5/6。 可擴縮性實驗： 實施貫驗3至9以評估該方法之可擴縮性。實驗8之程序 係作為例不性程序提供。實驗3至9之結果匯總於下文及表 1中。 大規模再處理之例示性程序（實驗8 ): 向NaOH(0.2 kg)存於水（4.8 kg)中之溶液中添加具有化合 物4(約0.24重量％)之SNS_595(1 49 kg)。向該混合物中添 加EtOH(0.13 kg)。將該溶液過濾並藉由緩慢添加水性乙酸 將慮液之pH s周卽至7.3至7.7。將混合物加熱至5 5。〇至 60°C，冷卻並過濾。將濾餅用水、£(〇]9[洗滌並在真空下 乾燥’得到具有〇.〇13°/。（重量）化合物4之SNS-595水合物 (1.36 kg)。藉由在67°C至78〇c下於Et〇H(23 kg)中進行聚化 將該水合物（1.36 kg)脫水。在冷卻後，將混合物過濾，用 EtOH洗滌並在65°C至75。(：下於真空下乾燥，得到具有小 於 0.005%化合物 4之 SNS-595物質（1.0 kg)。 可擴縮性實驗之匯總： 在貫驗3中，使25 g具有0.3%化合物4之SNS-595經受再 處理條件，即氫氧化鈉’之後進行pH調節及脫水。所得 SNS-595之HPLC分析顯示0.01面積％之化合物4，表明化合 150679.doc -54- 201114767 物4已減少約29/30。 在實驗4中，使25 g具有0.2%化合物4之SNS-595經受再 處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得 SNS-595之HPLC分析顯示0·005面積％之化合物4，表明化 合物4已減少約39/40。 在實驗5中，使25 g具有0.1%化合物4之SNS-595經受再 處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得 SNS-5 95之HPLC分析顯示0.002面積％之化合物4，表明化 合物4已減少約49/50。 在實驗6中，使40 g具有0.02%化合物4之SNS-595經受再 處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得 SNS-595之HPLC分析顯示0.004面積％之化合物4，表明化 合物4已減少約4/5。 在實驗7中，使200 g具有0.02%化合物4之SNS-595經受 再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得 SNS-595之HPLC分析顯示小於0.005面積％之化合物4，表 明化合物4已減少約3/4。 在實驗8中，使1.49 kg具有0.02%化合物4之SNS-595經 受再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節。HPLC分 析顯示小於0.005面積％之化合物4，表明化合物4已減少約 3/4。 在實驗9中，使1.2 kg具有0.02%化合物4之SNS-595經受 再處理條件，即氫氧化鈉，之後進行pH調節及脫水。所得 SNS-5 95之HPLC分析顯示小於0.015面積％之化合物4，表 150679.doc •55· 201114767 明化合物4已減少約1/2。 實例2 :化合物6之量之減少 如本文所述，SNS-595溶液中存在化合物4可伴隨可見粒 子之形成，不受任一理論限制，該等粒子包含化合物6。 實施實驗以評估減少化合物4之量對化合物6隨時間而形成 之效應。 自具有下表2中所述不同量之化合物4的藥物製備4種不 同的試樣藥品溶液。試樣I使用自實驗6(實例丨中所述）獲得 之再處理產物且具有小於〇 〇〇5%之化合物4。每次外部添 加化合物4時，首先將化合物4溶解於5 mM ν&〇η水溶液 中。出於一致性目的，將總計2%2Na〇H水溶液添加至各 藥品試樣中。 藉助〇·22 μιη PVDF SteriCup過濾器將各藥品試樣過濾2 次。在製備且在室溫（RT)下蔽光儲存6天後，分析該等預 先經高壓釜處理之過濾藥品試樣的化合物4含量。圖丨及表 2顯示，藥品中化合物6之量與SNS_595藥物中化合物4之量 直接相關。

Ik後將過濾藥品試樣填入3〇 mL Schott玻璃小瓶中並加 塞。小瓶填充及加塞係在層流通風櫥中實施。在使用前， 用過濾水沖洗本研究中所用小瓶及塞子並使其在層流通風 櫥中乾燥。在使用前對小瓶不實施去熱原化且對塞子不實 施滅菌。將經填充及加塞之小瓶捲曲密封，經高壓釜處理 且在4(TC/75%相對濕度（RH)下豎立蔽光儲存。在儲存65天 後’檢測小瓶中是否存在可見粒子並藉由HPlc來分析其 150679.doc •56· 201114767 化合物ό含量。具有小於0 01%之化合物4(條目丨）之試樣的 分析顯示’在65天後所得藥品不具有可見粒子及可檢測量 之化合物6。利用具有大於等於〇 〇2%化合物4之試樣所實 施的實驗顯示’在相同時段期間化合物6及可見粒子大量 形成（試樣2至4)。65天後，化合物6之量與SNS-595物質中 化合物4之初始量直接相關。 表2 :化4 ^物4對化合物6之量之效應 試樣 藥物中之標稱化合物 4(% w/w ) 約6天後之化合物6 (μβ小瓶） 65天後之化合物6 (Mg/小瓶） 1 <0.01 0.0 0.0 2 0.02 0.6 7-9 3 0.04 約2 14-19 4 0.20 約9 16-24 實例3 :經由濕DIPE Α來減少化合物4及5 實施實驗以評估在DIPEA存在下水對化合物丨與化合物2 間之反應之效應。亦實施實驗來比較在反應開始期間添加 水與在反應結束時添加水之效應。 當在無水時使化合物1與化合物2於4〇。〇至45〇c下反應 時，產物分析顯示介於0.26面積％與〇.31面積％之間之殘餘 化合物1。 在第二系列實.驗中，在RT下使化合物1與化合物2反應12 hr，並隨後將其加熱至4(Tc至45°C且保持3 hr至5 hr。在該 等實驗中，在反應開始時添加水。產物分析顯示介於〇 面積％與〇.〇8面積％之間之殘餘化合物1。 150679.doc -57- 201114767 在第三系列實驗中，在RT下使化合物1與化合物2反應12 hr，並隨後將其加熱至45°C且保持3 hr。在該等實驗中， 在反應結束時添加水。產物分析顯示0.03面積％至0.09面 積％之殘餘化合物1。 上述實驗匯總於下表中。 表3 :水在SNS-595合成中之效應 反應條件 水(體積） 規模 殘餘化合物1 (面積°/o 乂 備註 DIPEA, 40-45 °C 0 50 g 0.26 0.31 無水 DIPEA，RT，12 hr，隨 後加熱至40-45°C， 3-5 hr 0.5 1 g 0.05 在開始時添加水 log 0.08 50 g 0.08 100 g 0.05 1 kg 0.01 DIPEA，RT，12 hr，隨 後加熱至40-45°C，3hr 0.5 log 0.03 在RT下經12 hr後 添加水 10 g 0.05 5〇 g 0.09 100 g 0.07 +在275 nm下分析 以下係上表3中所述實驗之例示性程序。 向化合物2(1.55 kg)存於乙腈（ACN; 10 L)中之漿液中添 加DIPEA(4 L)及水（0.5 L)。向該溶液中添加化合物1(1 kg) 及ACN(1 L)並將反應物在RT下攪拌約12 hr。隨後將反應 混合物加熱至約45°C，並保持約2 hr至6 hr。冷卻後，將 150679.doc -58- 201114767 產物過濾’用ACN(4 L)洗滌並在真空下乾燥，得到化合物 3( 1 · 1 kg)。HPLC分析顯示該材料含有小於〇.丨％之化合物 1 0 貫施貫驗以確定殘餘化合物1之量對SNS-595製造期間所 得化合物4之量之影響。該等實驗表明化合物3中化合物1 之量與所得SNS-595物質中化合物4之量之間的相關性。實 驗室規模之實驗亦表明，使用具有小於0.1%之化合物 化合物3物質提供具有小於0.01%之化合物4的SNS-595物 質。該等實驗之結果匯總於下表4及圖2中。 表4 :化合物3中之殘餘化合物1對SNS-595中化合物4之量的影響 條目 規模 化合物1 面積％ ---—. 化合物4 (wt%) 1 0.15 kg 0.50 0.04 ' 2 0.75 kg 0.60 0.05 3 2.1 kg 0.64 0.04 4 5 kg 0.24 0.02 5 l〇g 0.08 0.007—' 6 50 g 0.09 0.008 7 1 kg 0.01 <0.005~~ ' 以下係上表4中所述實驗之例示性程序。 將化合物3(0.9 kg)(具有小於0,1 %之化合物丨）添加至氫氧 化鋼（0.14 kg)存於水（3.3 kg)及EtOH(0.16 L)中之溶液中。 將該混合物攪拌約12 hr並過濾以去除不溶性材料。利用水 性乙酸將濾液之pH調節至7.3至7.7。將所得混合物加熱至 150679.doc •59· 201114767 約60°C並保持2 hr至4 hr，冷卻並過濾。將濾餅用水、 EtOH洗滌並在真空下乾燥。在約70°C下將所得SNS-595水 合物於EtOH(20 L)中漿化約4 hr，冷卻並過濾。將濾餅用 EtOH洗滌並在55°C至75°C下於真空下乾燥，得到具有小 於0.005%之化合物4的SNS-595物質（0.66 kg)(表4，條目 7)。 以類似方式實施實驗以確定殘餘化合物1之量對SNS-595 中化合物5之量的影響。該等實驗表明化合物3中化合物1 之量與SNS-595中化合物5之量之間的相關性。該等實驗結 果匯總於下表5及圖3中。 表5 :殘餘化合物1對SNS-595中化合物5之量的影響 條目 規模 化合物1 (面積°/o) 化合物5 (wt%) 1 0.75 kg 0.60 0.106 2 2.1kg 0.64 0.077 3 5 kg 0.24 0.028 4 50 g 0.3 0.019 5 50 g 0.2 0.016 6 50 g 0.1 0.011 7 50 g 0.1 0.011 8 1 kg 0.01 <0.01 實例4:適於注射或靜脈内輸注之醫藥組合物及粒子雜 質之測定 適宜SNS-5 95醫藥組合物之說明性實例包含：10 mg實質 150679.doc -60- 201114767 上純的SNS-595藥物/mL 4.5¾山梨醇水溶液，已利用曱磺 酸將該水溶液調節至pH 2.5。製備此溶液之一種方案包括 用於製備100 mg/l〇 mL溶液之以下步驟：將1〇〇 mg實質上 純的SNS-595物質（依照本文所述方法製備）及45〇d_山 梨醇添加至蒸館水中·，使體積達到1 〇 體積；並利用甲 磺酸將所得溶液之pH調節至2.5。 所得SNS-595組合物基本上不含可見粒子且係保持安 定。 如本文所述，顆粒物質之存在可使用任一習用技術來測 疋+例而σ可見粒子之存在可根據歐洲藥典5 · 〇 (第 2.9.20節）所述方法來測^，該藥典之全部内容以引用方式 併入本文中。特定而言，使用具有檢視台之裝置，其包含 ⑴適宜尺寸之無光澤黑色面板，纟固持於垂直位置中； ⑺適宜尺寸的無㈣白色面板，其靠近該黑色面板固持於 垂直位置中；及（3)可調節燈座，其裝配有適宜的經遮蔽白 光源及適宜的散光器(例如，檢視照明器，其含有兩個各 長525職之13 W螢光管)。檢視台處之照明強度維持在介 於2000 iux與3750 &之間。去除容器上之黏附標籤。洗務 容器外部，並使外部乾燥。在確保不引人氣泡的同時輕輕 地渦旋或翻轉容器’且在白色面板前觀察容器約5秒，以 J疋可見粒子之存在。隨後在黑色面板前觀察容器約5 定可見粒子之存在。若自任—面板前檢視時檢測 出可見粒子，則棄用該相應容器。 此外，可使請P_NF通則788中所述光阻粒子計數測 150679.doc -61 - 201114767 試’其全部内容以引用方式併入本文中。特定而言，使用 基於光阻原理之適宜裝置，其可以自動測定粒徑及根據粒 仫測疋粒子數量。使用介於丨〇 ^⑺與25 pm之間的已知尺寸 之球形粒子分散液（USP粒子計數參照標準）對裝置實施校 準。將該等標準粒子分散於無粒子水中。分散期間應注意 避免粒子聚集。 在限制顆粒物質之條件（例如在層流箱中）下實施測試。 利用溫和洗滌劑溶液極其仔細地洗滌除膜過濾器以外之所 用玻璃器具及過遽設備並用大量水沖洗以去除所有痕量的 洗滌劑。在即將使用前，利用無粒子水自頂部至底部、外 部及隨後内部對設備進行沖洗。 應注意不將氣泡引入欲檢查之製劑令，尤其在將製劑部 分轉移至欲實施測定之容器中時。實施以下測試以核查環 境是否適於測試，玻璃器具是否經適當清潔且所用水是否 不含粒子：根據下文所述方法測定5個無粒子水試樣（各5 mL)中之顆粒物質。對於合併的25 mL而言’若1〇 或更 大尺寸粒子之數量超過25個，則針對該測試所採取之預防 措施不夠充分。重複準備步驟直至環境、玻璃器具及水皆 適於該測試為止。 藉由將谷器連續緩慢翻轉20次來混合試樣之内含物。若 需要，可小心地移除密封蓋》使用無粒子水射流清潔容器 開口外表面並移除蓋，以避免内容物之任一污染。藉由適 宜措施（例如使試樣靜置2 min或藉由超音波處理）來消除氣 泡0 150679.doc -62- 201114767 就體積小於25 mL之小體積非經腸產品而言，在清潔容 器中將1 〇個或更多個單位之内含物合併以獲得不小於 mL之體積；可藉由以下方式來製備測試溶液：將適宜數 量之小瓶之内容物混合並利用無粒子水或適宜的無粒子溶 劑（當無粒子水不適宜時）將其稀釋至25 mL。體積為25 mL 或更多之非經腸產品可進行個別地測試。測試樣品之數量 應能提供統計學上顯著之評估。就大體積非經腸產品而古 或就體積為25 mL或更多之小體積非經腸產品而言，根據 適宜取樣方案’可測試1 〇個以下之單位。 自樣品取出4份均不小於5 mL之試樣，並對直徑分別等 於或大於10 μηι及25 μιη之粒子進行計數。棄去自第—試樣 獲得之結果，並計算樣品之粒子之平均數。 實例5 :化合物4之合成

將化合物1(100 g; 1.〇當量）添加至25 g Li〇HH2〇(〇25 當量）存於625 mL水及125 mL EtOH中之溶液中。將所得漿 液混合且在25°C至30°C下攪拌過夜。隨後將反應混合物過 濾並用500 mL水及500 mL EtOH洗滌。然後在50°C下將固 體於真空中乾燥過夜，獲得化合物4。iH NMR(4〇〇 MHz， DMS0-d6)： δ 9.95(s, 1H), 8.5(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95(d, J=4 150679.doc •63- 201114767

Hz, 1H), 7.88(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 1H); ,3C NMR(125 MHz, DMSO-d6): 193.0, 171.2, 162.0, 155.6, 153.7, 152.0, 140.9, 137.9, 124.4, 119.9, 110.9, 106.4; MS: m/z 310，308(M+H)+ ° 實例6 :化合物6之合成

將化合物4(10 g)吸收於500 mL乙酸中。在氮氣氛下將所 得漿液於RT下擾拌1 5分鐘（min)。隨後將漿液添加至含有 4.5 L 37°/〇甲醛水溶液之1〇 L 3頸圓底燒瓶中。然後將所得 漿液在60°C至62°C下攪拌過夜且冷卻至25°C至3〇t。隨後 將反應混合物過濾，且在真空下將所得白色粉末於25〇c至 3〇°C下乾燥過夜。將固體再懸浮於15〇 mL乙酸中且在RT 下攪拌3天。然後將所得漿液過濾，且在真空中將固體乾 燥過夜’獲得化合物6。4 NMR(400 MHz，DMSO_d6》δ 8.38(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.97(d, J=3.6 Hz, 2H), 7.89(d, J=3.6

Hz, 2H), 7.46(d, J=8 Hz, 2H), 3.89(s, 2H); MS: m/z 571, 573, 575(M+H)+。 藉由偏振光顯微術來分析化合物6以評估其結晶度及結 晶習性。化合物6在偏振光顯微鏡下似乎為結晶粉末，此 乃因其展示強雙折射。當乙酸分離時，其結晶習性係結晶 成50 μιη至100 μιη之板。 150679.doc -64- 201114767 實例7.自2,6- 一氣於酸及N-Boc-3-»tt洛淋製備實質上純 的SNS-595物質 自2,6-二氣菸酸製備化合物j 將羰基二咪唑（CDI)(16.4 kg)存於四氫呋喃THF中之溶液 添加至2,6-二氣菸酸（化合物A)(16 kg)存於THF中之漿液 中。約2 hr後，添加丙二酸乙酯單鉀鹽（Et〇2CCH2C〇2K) (19_4 kg)、三乙胺（25.9 kg)及氯化鎂（119 kg)，並將反應 攪拌約24 hr。將反應混合物用稀HC1驟冷並用乙酸乙酯萃 取。將有機層濃縮，用NaCl與NaHC03之水溶液混合物洗 滌。將有機層用甲基環己烷稀釋並藉由真空蒸餾進行乾 燥。在約90 C至110。(：下用原甲酸三乙酯（17」kg)及乙酸 酐（59 kg)處理溶液。判斷反應完成後，藉由與甲基環己烷 一起蒸餾去除過量乙酸酐。將粗製產物用2_胺基噻唑（8 2 kg)存於THF中之溶液進行處理.約2 hr後，用碳酸鉀（13 6 kg)處理反應混合物，並將混合物攪拌約6 hr。藉由添加水 使產物沉澱’藉由過濾進行分離，用ACN-水、ACN洗 滌’並乾燥，得到化合物1(13.1 kg)。

自N-B0C-3-»比洛你製備化合物2 (±)-3-溴-4-羥基-吡咯啶_ι_曱酸第三丁基酯（2)。 (Tetrahedron Asymmetry, 12(2002) 2989-2997) 150679.doc -65- 201114767 將N-Boc-3-吡咯啉B(296 g，1·75莫耳）添加至丨，3_二溴_ 5,5-二甲基乙内醯脲（27〇 g，0.94莫耳）存於乙腈（ACN， 1800 mL)及水（296 mL)中之漿液中，同時將容器溫度維持 在〇 C至10 c。添加後，使反應混合物升溫至rt並撥拌， 直至判斷反應完成（TLC或HPLC)。藉由添加5%硫代硫酸 鈉水溶液（600 mL)使反應驟冷，並利用二氯曱烷（2χ75〇 mL)萃取產物。利用水（3〇〇 mL)及鹽水（2〇〇 mL)洗滌合併 之有機層。將有機層經無水Na2S〇4(75 g)乾燥，並在減壓 下濃縮，得到化合物B(450 g)，其直接用於下一步驟中。 6-氧雜-3_氮雜·•二環【3.己烷_3_甲酸第三丁基酯（化合 物D)。將氩氧化鈉水溶液（Na〇H，155 L，2N)添加至化合 物C(450 g，1.69莫耳）中，並將反應在約RT下攪拌2心。 利用二氯曱烷（2><1.25 1〇萃取產物，並利用水（2><75〇1^) 將合併之有機層洗滌至中性1)11值，並隨後經無水Na2S〇4 乾燥。在減壓下蒸發得到環氧化物〇(29丨〇 g)。 (±)-3-羥基-4-甲基胺基-吡咯啶甲酸第三丁基酯（化合 物幻。在1^下’將甲胺水溶液（40%溶液，812 mL，3.8 则1)添加至環氧化物D⑽g，0.65 mol)中，並授拌反應， 直至反應完成。藉由在減壓下蒸餾去除過量曱胺。向所獲 得之殘留物中添加二異丙基醚（8〇〇 mL)，並將混合物攪拌 約30 min。過濾出固體，利用二異丙基醚（2〇〇 洗滌， 隨後乾燥得到化合物E( 13 5 g)。 (士）-3-羥基-4-曱基胺基-吡咯啶_丨_曱酸第三丁基酯（化合 物E)，來自化合物〇。 150679.doc -66 - 201114767 將十克（10 g)溴醇（化合物c)用40%甲胺水溶液（50 mL)及 碳酸氫鈉（3.1g)在rt下進行處理，得到化合物E(8.5 g)。 (±)-3-羥基-4-甲基胺基·吡咯啶_1_甲酸第三丁基酯之拆 分’使用L-(-)-蘋果酸。在灯下，將胺基醇（化合物£)(1〇〇 g ’ 0.46莫耳）溶解於丙酮（6〇〇 mL)與水（13 mL)之混合物 中。將反應混合物加熱至約4〇°C，並添加L-(-)-蘋果酸（62 g ’ 0·48莫耳）。將混合物加熱至約5(TC至55T：以形成澄清 溶液’且隨後逐漸冷卻至室溫且隨後至5»c至1〇〇c。過滤 出所形成之晶體，利用丙酮（2x7〇 mL)洗滌，並在減壓下 乾燥’得到蘋果酸鹽F(6〇 g，37%)，其中藉由對掌性HPLC 測定之S對R對映異構體之純度比率（s:R) = 1〇〇:〇。 少量試樣之對映異構體純度係藉由轉化成化合物G並藉 由對掌性HPLC(Chiracel OD-H SC\522 ;流動相：己烷：IPA 95:5 ; 1 mL/min)分析所得化合物G進行分析。8_對映異構 體之保留時間係7.725 min。

(土)-3-羥基-4-甲基胺基_吡咯啶曱酸第三丁基酯之拆 分，使用（L)-(-)-焦麩胺酸。使用（L)_(_)_焦麩胺酸（3 58 g) 於丙酮（120 mL)及水（4 mL)中對化合物E(10 g)進行拆分， 得到焦麩胺酸鹽（5.7 g)。自丙酮_水結晶，得到42 g pGA 鹽，其中非對映異構體比率為94:6。自丙酮_水額外重結 晶，得到非對映異構體純PGA鹽（23 g, >99%心）。 自L-(-)-蘋果酸鹽（化合物F)製備3·(第三丁氧基羰基-曱 基·胺基）_4_羥基-吡咯啶_丨_曱酸第三丁基酯（化合物G)。 在RT下，向化合物F(57 g, 〇莫耳）存於甲醇㈤⑽， 150679.doc •67· 201114767 220 mL)中之混合物中添加k2CO3(68.0 g，0.49莫耳）》經 約1 hr將Boc酸酐（40 g ’ 0.18莫耳）逐滴添加至反應混合物 中’並攪拌反應混合物’直至反應完成（約2 hr)。在減壓 下在約55°C至60°C下蒸餾出甲醇，向反應混合物令添加水 (150 mL)，並利用甲基第三丁基醚（MTBE，2x150 mL)萃取 產物。將合併之有機層用水（2〇〇 mL)及鹽水（1〇〇 mL)洗 滌，並隨後經無水NasSCU乾燥。在減壓下濃縮，得到白色 固體狀化合物G(52 g)。 3-(第二丁氧基幾基·甲基_胺基）_心甲氧基_β比略咬_ι_甲酸 第三丁基酯（化合物Η)。 將化合物G(52 g，0.16 mol)存於THF(150 mL)中之懸浮液 在RT下攪拌約30 min，並冷卻至-i〇°c至-15°C。緩慢添加 六甲基二甲矽烷基醯胺鉀溶液（KHMDS，存於THF中之 40。/。溶液’ 144 mL，0.2 56 mol)，同時將溫度控制在介於 -5°C與-15°C之間。15 min後，將硫酸二罗酯（18 7 mL， 1.20 mol)逐滴添加至反應混合物中，同時將溫度維持在介 於-10 C與0 C之間，並隨後將所得反應混合物在該溫度下 攪拌約30 min。藉由添加水（1〇〇 mL)、隨後添加乙酸（5〇 mL)使反應混合物驟冷。利用甲基第三丁基醚（2χΐ5〇 萃取產物。將合併之有機層用水（1〇〇1111〇、鹽水（5〇mL)洗 滌，並經無水NkSO4乾燥。在減壓下蒸發，得到油狀化合 物 H(54 g)。 (+)-(4-甲氧基-吡咯啶_3_基）_甲基-胺（化合物2)，使用曱 笨-4-磺酸製備（2:1)。向化合物H(54 〇 g ’ 〇 163莫耳）存於 150679.doc -68- 201114767 THF(180 mL)及MeOH(90 mL)中之溶液中添加對-曱苯磺酸 單水合物（84 g，0.442莫耳），並將反應混合物加熱至55°C 至60°C，保持約5 hr，此時完成去保護。在冷卻至約40°C 至45°C後，向反應混合物中添加0.2 g化合物2之晶種，導 致立即結晶。將漿液在40°C至45°C下維持約30分鐘，並隨 後逐漸冷卻至〇°C至5°C。在於〇°C至5°C下攪動2 hr後，過 濾出固體，利用THF(2x50 mL)洗滌，並乾燥，得到白色固 體狀曱苯磺酸鹽化合物2(66 g)，且HPLC純度=98.9%。 HPLC條件如下：管柱：Chiralcel AD-H，SC\523 ;流動 相：庚院：IPA(0.5%TFA)=85:15 ;流速：1.0 mL/min，及 運行時間：2 0 m i η。 化合物2之保留時間係12.66 min。該材料之對映異構體 過量大於99% ee。

0 Β 經由再處理製備實質上純的SNS-595物質。 在約5°C下，向化合物2(8.0 kg)存於ACN中之漿液中添 加DIPEA(8.7 kg)。約15 min後，向反應混合物中添加化合 物1(5.0 kg)。將反應混合物加熱至約451，保持約3 hr， 150679.doc -69- 201114767 冷卻並過濾出產物。將濾餅用ACN洗滌並乾燥，得到化合 物3。 向^〇11(0.8 1^)存於水（19.5 1^)中之溶液中添加化合物 3(5.5 kg)及EtOH(0.5 kg)。將反應混合物過濾並藉由添加 乙酸將濾液酸化至pH 7.3-7.7。隨後將混合物加熱至約 5 5 C至6 5 C ’並保持約2 hr。冷卻至環境溫度後，將反應 混合物過濾’並用水且隨後用EtOH洗滌。在真空下乾燥 濾餅。將粗製產物在約80°C下於EtOH中漿化。冷卻後， 將產物過濾’用EtOH洗滌並乾燥，得到SNS-595混合物。 接下來，向NaOH(0.2 kg)存於水（4.8 kg)中之溶液中添加 上文所得SNS-595混合物（1.49 kg)及EtOH(0.13 kg)。將反 應混合物過濾並藉由添加水性乙酸（自0.9 kg乙酸及2.9 kg 水製得）將濾液酸化至pH 7·3-7.7。隨後將混合物加熱至約 55°C至65°C，並保持約2 hi^冷卻至環境溫度後，將反應 混合物過濾，並用水且隨後用EtOH洗滌。在真空下乾燥 濾餅。將粗製產物在約80°C下於EtOH中漿化。冷卻後， 將產物過濾，用EtOH洗滌並乾燥，得到實質上純的snS-595物質。 經由濕N，N-二異丙基乙基胺製備實質上純的SNS-595物 質。 向化合物2(1.55 kg)存於乙腈（ACN; 10 L)中之漿液中添 加二異丙基乙基胺（DIPEA; 4 L)及水（0.5 L)。向該溶液中 添加化合物1(1 kg)及乙腈（1 L)並將反應物在RT下攪拌約 12 hr。隨後將反應混合物加熱至約45°C，並保持約2 hr至 150679.doc •70- 201114767 6 hr。冷卻後，將產物過遽，用ACN(4 L)洗將並在真空下 乾燥，得到化合物3(1.1 L)。HPLC分析顯示該材料含有小 於0.1 %之化合物1。 向NaOH(0.135 kg)存於水（3.3 L)中之溶液中添加實質上 純的化合物3(0.9 kg)及EtOH。水解完成後，將反應混合物 過濾’並藉由添加水性乙酸將濾液酸化至pH 7.3-7.7。隨 後將混合物加熱至約55°C至65eC，並保持約2 hr。冷卻至 環境溫度後’將反應混合物過滤，並用水且隨後用Et〇H 洗蘇。在真空下乾燥濾餅。將粗製產物在約8〇〇c下於 EtOH中漿化。冷卻後，將產物過濾，用Et〇H洗滌並乾 燥’得到實質上純的SNS-595物質（0.66 kg)。 上文所述所主張標的物之實施例意欲僅為實例性的，且 彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識到或能夠確 定具體化合物、材料及程序之諸多等效物。所有此等等效 物皆視為在所主張標的物之範圍内，且由隨附申請專利範 圍所涵蓋。 【圖式簡單說明】 圖1、s示所觀察的自具有不同量之化合物4之藥物所調配 SNS-595原料藥品溶液中化合物6之量之間的關係。 圖繪示所觀察的SNS-595藥物中化合物4之量與用來製 備。亥藥物之化合物3中殘餘化合物】之量之間的關係。 圖j给示所觀察的SNS_595藥物中化合物5之量與用來製 備遠樂物之化合物3中殘餘化合物1之量之間的關係。 150679.doc -71 ·

Claims (1)

1. 201114767 七、申請專利範圍： 1· 一種製備實質上純的SNS-595物質之方法，其包括： (a)使化合物3 〇

   與第一鹼水溶液反應，隨後進行中和，獲得一級 SNS-595水合物； (b) 使步驟（a)之該一級SNS-595水合物脫水且使該脫水 產物與第二鹼水溶液反應，隨後進行中和，獲得二 級SNS-595水合物；及 (c) 使在步驟（b)中獲得之該二級snS-595水合物脫水， 獲得實質上純的SNS-595物質。 2.如請求項1之方法，其中該第一及第二鹼水溶液係乙 醇；步驟（a)及（b)之該等中和係利用乙酸來完成；且步驟 (b)及（c)之该脫水係利用乙醇來完成。 3·如請求項1或2中任一項之方法，其中基於該實質上純的 SNS-595物質之總重量計，該自步驟獲得之實質上純 的SNS-595物質包含約〇%至〇 〇1%之化合物4

   Η 150679.doc 4 201114767 4.如請求項1至3中任一項之方法，其中化合物3係藉由使 化合物1

   MeQ ΝΗΜβ 與化合物2反應來獲得 *2ts〇h Η 5. 2.

   一種製備實質上純的化合物3之方法 其包括使化合物1

   與化合物2 MeO, NHMe #2Ts0H Η 150679.doc 2 201114767 在n，n-二異丙基乙基胺及 純的化合物3。 之存在下反應’獲得實質上 6.如請求項5之方法，豆中 旦 土；貫質上純的化合物3之總曹 里5十’該所得實質上纯的人& f 合物1 頁貝上逮的化合物3包含〇%至約o.i%之化 〇

   COjEl or ή 7· 一種製備實質上純的SNS-595物質之方法 其包括： (a)使化合物1 0

   與化合物 獲得實 在N，N-二異丙基乙基胺及水之存在下反應 質上純的化合物3 〇

   150679.doc 201114767 ()使該實質上純的化合物3與驗水溶液反應，隨後進行 中和，獲得—級SNS-595水合物；及 (C)使邊在步驟（b)中獲得之-級SNS-595水合物脫水， 獲侍該實質上純的SNS-595物質。 8.如：求項7之方法，其中基於該實質上純的化合物3之總 重量計，該所得實質上純的化合物3包含約0%至〇1^ 化合物1 °

   9.如3月求項7或8中任一工苜^ 項之方法，其中基於該實質上純丨 SNS-595物質之總重量計，該自步驟⑷獲得之實質上: 的SNS-595物質包含約〇%至〇 〇1%之化合物4 '

   Cl N 4 〜· 〇 Π).如請求項7至9中任一項之方法，其中基於該實質上純的 SNS-595物質之總重量計，該自步驟⑻獲得之實質上純 的SNS-595物質包含約0%至〇 〇2%之化合物5 s6 150679.doc 5 201114767 11. 一種組合物，其包含實質上純的SNS-595物質，其中基 於該實質上純的SNS-595物質之總重量計，該實質上純 的SNS-595物質包含約0%至0.03%之化合物4

   12. 如請求項11之組合物’其中在產生該組合物時，該實質 上純的SNS-595物質包含約0%至〇.〇1 %之化合物4。 13. —種組合物，其包含SNS-595及約0%至0.04 wt%之化合 物5

   5 14. 如請求項13之組合物，其中在產生該組合物時，該實質 上純的SNS-595物質包含約0%至0.02%之化合物5。 15. —種組合物，其包含SnS-5 95及水，其中每10 mL該組合 物中存在約100 mg SNS-595，該組合物基本上不含可見 粒子’且該組合物中之可見粒子保持安定。 16. 如請求項15之組合物，其中該組合物基本上由1 〇〇 mg SNS-5 95、45 0 mg D-山梨醇、水及甲續酸組成，其中該 組合物之pH係約2.5，且其中該水之含量可以提供10 mL 150679.doc 201114767 之總組合物體積。 17·如請求項"至财任一項之組合物，其中該組合物在與 能夠將化合物4

   轉化為化合物6

   之化合物接觸時，其中之可見粒子保持安定。 如吻求項15至17中任一項之組合物，其中該組合物可安 定Η固月、3個月、6個月、9個月、12個月、u個月、24 個月、36個月或42個月。 19. 一種組合物’其包含sns-595及水，其中每1〇 mL該組合 物中存在約1〇〇 mg SNS-595，且該組合物中之顯微鏡下 可見（sub-visible)粒子數量保持安定。 20. —種組合物’其基本上由sns-595及0.03 wt%或更低之 化合物4組成 ΟΗ Ο

   150679.doc * 6 - 201114767 21. 一種組合物，其基本上由SNS-595及0.04 wt%或更低之 化合物5組成 22. Ο Ο

   5 〇 種組合物，其包含SNS-595及0.07 wt%或更低之化合 物4與化合物5之總和

   23. 24. 一種M合物’其包含SNS-595及以每克SNS-595計0.3 mg 或更低之化合物4 OH 0

   一種組合物’其包含SNS-595及以每克SNS-595計0.4 mg 或更低之化合物5 0 0

   I50679.doc 5 201114767 25. 種組合物’其包含SNS_595及以每克SNS·595計0.7 mg 或更低之化合物4與化合物5之總和

   26. 一種組合物’其包含SNS-595及基於該組合物之總重量 小於或專於〇. 15 %之化合物7

   27. 一種水溶液，其基本上由以下組成：每100 mL該溶液包含 (a) 10 g實質上純的SNS-595物質，其包含SNS-595及 化合物4，其中每克該實質上純的SNS-595物質含有3 mg 或更低之化合物4 ΟΗ Ο

   (b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量甲磺酸，用以提供2.5之pH。 150679.doc 201114767 28. —種產品，其包含含有i〇 mL如請求項25之溶液的容 器。 29. —種水溶液，其基本上由以下組成：每〖〇〇 mL該溶液包含 (a) 10 g實質上純的SNS-595物質，其由SNS-595及化 合物5組成

   其中每克該實質上純的SNS-595物質含有4 „^或更低之 化合物5 ; (b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量曱磺酸’用以提供2.5之pH。 30. —種產品，其包含含有10 mL如請求項27之溶液的容 31. —種水溶液，其基本上由以下組成：每1〇〇mL該溶液包含 (a) g貫質上純的SNS-595物質，其由§NS-595、化 合物4及化合物5組成

   其中每克該實質上純的SNS_595„含有7 mg或更低之 化合物4與化合物5組合之總和； 150679.doc -9· 201114767 (b) 4.5 g山梨醇；及 (c) 足量曱磺酸，用以提供2.5之pH 。 3 2. —種產品，其包含含有10 mL如請求項29之溶液的容 器。 150679.doc -10-