TW201109335A

TW201109335A - Heterocyclic compounds

Info

Publication number: TW201109335A
Application number: TW099125689A
Authority: TW
Inventors: Kentaro Hashimoto; Tomoyasu Ishikawa; Yuya Oguro
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2009-08-04
Filing date: 2010-08-03
Publication date: 2011-03-16
Also published as: UY32826A; WO2011016576A1; AR077688A1; US20110034469A1

Description

201109335 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明有關對細胞凋亡蛋白質抑制劑（於本案說明書中有時簡稱為IAP)具有拮抗活性之雜環化合物以及其用途，該雜環化合物有用於作為預防或治療癌症以及類似者。【先前技術】細胞凋亡或操縱或控制細胞死亡（計畫性細胞死亡）在身體之發展和體内恆定之維持扮演重要角色，而且細胞凋 #亡（細胞死亡）信號之失效深入涉及各種疾病如癌症、自體動免疫疾病、神經退化性疾病、發炎性疾病以及類似者（非專利文件1)。細胞凋亡（細胞死亡）中之重要因素為硫胱胺酸蛋白酶（caspase)，其係作為涉及各種蛋白質分解之細胞 /周亡之效應物之絲胺酸蛋白。於多種癌症中，細胞經由各種訊息分子減抑硫耽胺酸蛋白酶功能而獲得細胞〉周亡（細胞死亡）抗性，進而存活和生長。 ^ 細胞凋亡蛋白質抑制劑（IAP)為藉由直接與硫胱胺酸蛋白轉結合而減抑其功能，進而減抑細胞调亡之蛋白質基團。IAP辨別為包含具有BIR組構域為共同結構之蛋白質，且已報導 XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、Survivin 以及類似者（非專利文件2)。已報導許多癌症中會促使IAP表現，且IAP之表現與癌症之惡性變化和預後不良呈正相關。近來，已闡明Smac (DIABL0)(其為針對各種誘發細胞凋亡（細胞死亡）之細胞死亡訊號而從粒線體釋放之蛋白質）與IAP蛋白質如 322167 4 201109335 XIAP、clAP以及類似者之結合位置結合且使硫胱胺酸蛋白酶免於受到減抑，藉以誘發強烈細胞凋亡（細胞死亡）。此外，亦已報導Smac之細胞凋亡誘發活性，其包含與IAP 蛋白質如XIAP、cIAP以及類似者結合，以誘發IAP蛋白質之自泛素化（361卜111^〇1^1^11&1^011)和降解。因此，1八？拮抗劑（其為模擬與IAP結合之重要Smac胜肽位置之低分子量化合物）可為誘發細胞凋亡（細胞死亡）之有望的癌症治療藥物。 ® 由於Smac胜肽之N端對於與IAP蛋白質之結合為重要的，已知模擬N端-丙胺酸•纈胺酸·脯胺酸•異白胺酸（AVPI) 位置之低分子量化合物之IAP拮抗藥物。且已報導脯胺酸衍生物（專利文件1)、哌畊-2-羧酸衍生物（專利文件6)、〇比洛°定衍生物（專利文件10 )、八氫環五吼17各衍生物（專利文件2)、八氫σ比洛并π比咬衍生物（專利文件3 )以及類似者。此外，已報導專利文件4、5以及7至9中所述化合物 φ 為低分子量ΙΑΡ抑制劑。至於與上述有關之衍生物，已報導作用於黑皮質素受體之化合物（專利文14至17)。然而，迄今，ΙΑΡ拮抗劑從未以癌症治療藥物問世。前案專利文件專利文件 1 : W0 2004/005248 專利文件 2 : WO 2005/094818 專利文件 3 : WO 2005/097791 5 322167 201109335 專利文件 4 : WO 2006/017295 專利文件 5 : W0 2006/069063 專利文件 6 : W0 2006/113376 專利文件 7 : W0 2006/128455 專利文件 8 : W0 2007/106192 專利文件 9 : W0 2007/136921 專利文件 10 : W0 2008/016893 專利文件 11 : W0 2008/045905 # 專利文件 12 : W0 2008/079735 專利文件 13 : W0 2008/144925 專利文件 14 : W0 02/079146 專利文件 15 : W0 2004/037797 專利文件 16 : W0 2005/047251 專利文件 17 : W0 2005/047253 非專利文件 φ 非專利文件 1 : Science 267 (1995) 1456-1462 非專利文件 2: J. Clin. Invest. 1 15 (2005) 2673-2678 【發明内容】 [本發明欲解決之問題] 期待具有優異效力表現、藥動學、溶解度、與其他醫藥產品之交互作用、安全性（毒性）、安定性以及類似者之 IAP结抗（抑制性）藥物顯示治療上優異的效果。然而，迄今，尚未發現滿足上述條件之藥物。因此，本發明之目的為提供具有上述優異特質且作為令人滿意之醫藥產品之化 6 322167 201109335 合物。 [解決問題之手段] 本案發明人已進行密集研究試圖解決前述問題，並且發現下式所示化合物具有優異IAP拮抗（抑制性）活性，導致本發明之完成。因此’本發明提供下列者： Π] —種式（I)所示化合物或其鹽（本案說明書中於後文簡稱為“化合物（1)” ，化合物（I)本質上包含下列者化合物 W (ID)：

(Ο 其中 •環A為視需要具有取代基之含氮雜環； R1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族煙基、一〇Rll、

Ru^c㈣)_n(r12)—RU; R11為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； π為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； ^為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族^基、_c(=0) R、-C(=〇)-〇-R21 或-C(=〇)-N(R22)〜r2i . R21為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R22為氫原子或視f要具有取代基之編旨族煙基； 322167 7 201109335 R3為氳原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；或 R1和R2之組合或R1和R3之組合形成視需要具有取代基之 4-至7-員含氮非芳族雜環； R4為視需要具有取代基之環基或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R5為視需要具有取代基之環基、-COO^RM-X1-!?52、-C(=S) NfH52、-X2-R52、-X2-NR51R53 ' -X2-NR51-C(=0)-R53 或 ® X1為鍵結或視需要具有取代基之Ci-6伸烷基； X2為視需要具有取代基之Cw伸烷基； R51為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R52為視需要具有取代基之環基； R53為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基；以及 Φ R54為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； [2] 上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為具有G-6烷氧基之含氮雜環； [3] 上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為未經取代之含氮雜壤， [4] 上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為視需要具有選自下列之1至5個取代基之4-至7-員單環含氮非芳族雜環 (a) 鹵素原子； (b) 經基； 322167 201109335 (C)視需要具有1至3個鹵素原子之Ci-6烷基； (d) 視需要具有選自鹵素原子、Ch烷氧基以及C3、8 環烷基之1至3個取代基之Cw烷氧基； (e) C3-8環烷基氧基； (f) C6-1()芳氧基； (g) C7-13芳烷基氧基；以及 (h) 側氧基； [5]上述[1]之化合物或其鹽’其中環A為視需要具有選自鲁下列之1至5個取代基之°比洛咬： (a) 鹵素原子； (b) 羥基； (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cl_6烷基； (d) 視需要具有選自鹵素原子、Ci 6烷氧基以及C3 環烷基之1至3個取代基之Ci-e烷氧基； (e) C3-8環烧基氧基； (f) C6-ie芳氧基； (g) C7-u芳烷基氧基；以及 (h) 側氧基；為為 [6]上述[1]至[5]中任一項之化合物或或其鹽，其中r

Cm烷基； “I 八上述[1]至[6]中任一項之化合物或或其鹽，其中r 原子，一項之化合物或或其鹽，其中尺3為 [8]上述[1]至[7]肀任 Ch烷基； 322167 9 201109335 [9] 上述[1]至[8]中任一項之化合物或或其鹽，其中μ 具有鹵素原子之環基； [10] 上述[1]至[8]中任一項之化合物或或其鹽，其中^ 為未經取代之環基；、

[11] 上述[1]至[8]中任一項之化合物或或其鹽，其中V 為視需要具有選自下列之1至3個取代基之C"環燒基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 視需要具有一個G i。芳基之Gy烷氧基—羰基，以及 (d) 側氧基； [12] 上述[1]至[丨丨]中任一項之化合物或或其鹽，其中p 為 ’、 (1)視需要具有選自下列之一個取代基之5_至7_員單環芳族雜環基： ' ^ (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之c6-1D芳基， (b) 視需要具有選自鹵素原子、視需要具有i至3個鹵素原子之Ci-e烷基、C】-6烷氧基以及Ce-io芳基之1 至3個取代基之Ce心芳基_羰基， (C)視需要具有選自氰基和Cl-6烷基之1至3個取代基之5-至7-員單環芳族雜環基—羰基， (d) 8至12-員稍合芳族雜環基_幾基， (e) 視需要具有i至3個鹵素原子之芳烷基，以及 322167 10 201109335 (f)視需要具有一個Cm芳基之G-6烯基-羰基； ⑵視需要具有選自下列之一個取代基之8-至12-員稠合芳族雜環基 (a) 視需要具有1至3個齒素原子之Cei。芳基， (b) 視需要具有選自鹵素原子、視需要具有1至3個鹵素原子之C!-6烧基、Ch燒氧基以及k。芳基之！至3個取代基之Ce_】。芳基_羰基， (c) 視需要具有選自氰基和Ci 6烷基之丨至3個取代基之5至7-員單環芳族雜環基_羰基， (d) 8-至12-員稠合芳族雜環基_羰基， (e) 視需要具有1至3個鹵素原子之c?i3芳烷基，以及 (〇視需要具有一個Ce iQ芳基之C26稀基-羰基； (3) -COCONR'x1 一r52，其中 R51為氫原子， > R52 為 (^)何生自藉由縮合C3 8環烷和苯環所形成稠合環之單饧基，其視需要具有選自羥基、鹵素原子、G-6烷基-幾基氧基以及側氧基之1至3個取代基； (b)衍生自藉由縮合四氫派喃或四氫呋喃和苯環所形成稠合赛之單價基，其視需要具有}至3個鹵素原子； ⑷視需要具有1至3個Ci 6烧基之C6 10芳基； ⑷視需要具有—個Ce，芳基之5_至7_貫單環芳族雜被基；或 322167 11 201109335 (e)二氫吲哚基，以及 X1為 (a) 鍵結，‘或 (b) 視需要具有選自Ce-ια芳基和鹵素原子之1至3個取代基之Cl-6伸烧基； (4) -X2-R52，其中 R為8-至12-員稠合非芳族雜環基，以及 X為Cl-6伸燒基；或 (5) -X2-NR51R53，其中 R為氣原子， R為衍生自藉由縮合C3—8環烷和苯環而形成之稠合環之單價基，以及 X2為Cl-6伸院基； [13]上述[i]s[u]中任一項之化合物或或其鹽，其中f 為-coomrm-x1 一r52,其中 R51為氫原子， R52為 (a) 衍生自藉由縮合C3_8環烷和苯環所形成稠合環之單價基，其視需要具有選自經基、_素原子、C1_6燒基&基氧基以及側氧基之1至3個取代基； (b) 竹生自藉由縮合四氫哌喃或四氫呋喃和苯環所形成稍合環之單價基，其視需要具有1至3個齒素原子； (c) 視需要具有1至3個Cl_e烷基之Ce i。芳基； ⑷視需要具有—個Ce，芳基之5_至卜員單環芳族 322167 12 201109335 雜壤基；或 (e)二氫吲哚基，以及 X1為 (a) 鍵結》或 (b) 視需要具有選自Ce_1D芳基和齒素原子之丨至3個取代基之C】-6伸烷基； [14]上述[1]之化合物或其鹽，其中環A為視需要具有取代基之4-至7-員單環含氮非芳族雜攀環或視需要具有取代基之6_至仏員稠合含氮非芳族雜環，、’、 R1為氫原子、視需要具有取代基之Cie烷基或—〇Rll (其中 R11係如上述[1]中所定義）， R2為氫原子或視需要具有取代基之Ci e烷基， R3為氫原子、視需要具有取代基之L道基或視需要具有取代基之C3-8環院基，或 # R1和卩3之組合與㈣之氮原子與碳料共同形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環， R4為 (1) 視需要具有取代基之Cw環烷基， (2) 視需要具有取代基之4_至7_員單環非芳族雜環基， (3) 視需要具有取代基之Cw烷基，或 (4) 視需要具有取代基之C6_1Q芳基， R5為 (1)視需要具有取代基之5_至7_員單環^雜環基， 322167 13 201109335 (2)視需要具有取代基之8_至12_貞稠合芳族雜環基， ⑶-C㈣遍m中R51、χ1以及R52係如上述所定義）， ⑷-π(其中’ χ2係定義如上述⑴中所定義），或 ⑸其中u以及R53錢義如上所定義）；

[15] —種式（π)所示化合物或其鹽（本案說明書中後文簡稱為“化合物（π)”）： 0

其中，環A1(H)為視需要具有取代基之含氮雜環； R1Q1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-0R111、 -C(=0)-R"1、_c(=0)-0-Rul、-N(R112)~R⑴或-C(=0)-N(R112) -R111 ; RU1為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； 14 322167 201109335 R112為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R1D2為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-C(=〇) -R121、-C(=〇)-〇-r121 或-c(=0)-N(R122)-R121 ; R121為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R122為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R103為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；或尺⑻和R1112之組合或Rm和ίΓ3之組合形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環； _ R1()5為視需要具有取代基之環基、-C(=〇)-NR151~X1Q1-R152、 -C(=S)-NR15,-X101-R152^ -X102-R152. -x102-NR^ir,53^ _xi〇2^nri5i_c (=〇)-R153 或-C(=NRI54)-NR151-Xm-R152 ;

Xm為鍵結或視需要具有取代基之Ch伸烷基； x1()2為視需要具有取代基之C!-6伸烷基； R151為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； φ Rl52為視需要具有取代基之環基； R為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R154為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； _广為_具有取代基之二價鏈脂族;:基土或’視需要具有取代基之二價環基；

Y -is 鍵結，-C(=0)- ' -C(=〇)-〇-、_c(=〇)_NRl()6_、_〇一、 -0-C㈣）…0—C(=0)_N广…nr,6〜nr106_c㈣）_、,1〇6 一 c(=〇)i、-Nm、如 _S(=Q)_、_s(=〇)2 一或 322167 15 201109335 -S(=0)2-NR106-； R106為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；為鍵結或在主鏈中具有1至20個原子之間隔子；環為視需要具有取代基之含氮雜環； R2D1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-0R211、 -C(=0)-R211、-C(=0)-0-R211、-N(R212)-R211 或-C(=0)-N(R212) -R211 ; R211為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； ® R212為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R2°2為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-C(=0) -R221、-C〇0)-0-R221 或-C(=0)-N(R222 )-R221 ; R221為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R222為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R2°3為氳原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；或 R2(H和Rm之組合或R2(H和R2°3之組合形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環； R2°5為視需要具有取代基之環基、-C(=0)-NR251-X2()1-R252、 -C(=S)-NR251-X2(H-R252、-X2°2-R252、-X2°2-NR251R253、-X2°2-NR251-C(=0)-R253 或-«:·254 )-·251·^2。1·^252 ; X2Q1為鍵結或視需要具有取代基之Ci-6伸烷基； X202為視需要具有取代基之伸烷基； R251為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R252為視需要具有取代基之環基； 16 322167 201109335 R253為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R254為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； -Y2t11-為視需要具有取代基之二價鏈脂族烴基或視需要具有取代基之二價環基； -Y _為鍵結、-C(=0)-、-C(=0)_0_、_C(=0)~NR2。6-、-〇-、 -0-C(=0)-、-0-C〇0)-NR2°6-、-NR2e6-、-NR2°6-C(=0)-、-NR2。6- C(=〇)_〇_、-NR2°6-S(=0)2-、_S-、-S(=0)_、-S(=〇)2-或鲁-S(=0)2-NR2。6-; R2°6為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基， [16] —種化合物或其鹽，該化合物係（3S，7R, 8aR)-2-{(2S) _2_%己基-2-[(N-曱基-L-丙胺酿基）胺基]乙酿基丨-N-[(4R)-3,4 -二虱- 2H-喷稀'-4-基]-7-乙氧基八氫π比洛并 [l,2-a]°it_-3-竣醯胺； [17] —種化合物或其鹽，該化合物係（3S, 8aR)-N-[(；4I〇- 籲 3, 4-一風-四-喷烯-4-基]-2-{(28)-2-[(^-甲基-[-丙胺醯基）胺基]-2-笨基乙醯基}八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-叛醯胺； [18] —種化合物或其鹽，該化合物係（3S，7R, 8aR)-iHUl〇 -3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基-2-{(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-2-苯基乙醯基}八氫吡咯并[丨，2_a] 吡啡-3-羧醯胺； [19] 一種化合物或其鹽，該化合物係（3S, 7R，8aR>2— {(2S)-2-(4,4-二氟環己基）-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺 322167 17 201109335 基]乙醯基卜N-[(4R)-3,4-二氫-2H-1®烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡洛并[l，2-a]吡卩井—3-羧醯胺； [20] —種化合物或其鹽，該化合物係（3S，8aR)_2_{(2S) -2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N_ [(4R)-3, 4- 一氫-2H-喷歸-4-基]八氫。比p各并[1，2_a] 〇比畊-3-羧醯胺； [21] —種化合物或其鹽，該化合物係（3S 8aR)_2_{(2S) _2_(4,4_二氟環己基2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙 •醯基}-N-[ (4R)-3, 4-二氫|喷稀_4—基]八氣吼洛并 [l，2-a]n比哄-3-缓酿胺； [22] -種包括上述[1]至[21]中任一者之化合物或其鹽之前藥； [23] -種包括上述⑴至[21]中任一者之化合物或其鹽或其前藥之藥劑； [24] 上述[23]之藥劑’其係細胞;周亡蛋白質抑制劑之拮抗 • 劑； [25] 上述[23]之藥劑，其係用於預防或治療癌症之藥劑； [26] -種在哺乳動物中拮抗細胞调亡蛋白質抑制劑之方法’包括對該哺乳動物投藥有效量之上述⑴至[川中任一項之化合物或其鹽或其前藥； [27] 種用於預防或治療哺乳動物之癌症之方法，並包括 ==投藥有效量之上述⑴細]中任一項之化合物或或其鹽或其前藥； [28] 種上述⑴至[川中任—項之化合物或其鹽其前藥 322167 18 201109335 之用途，制於製造細胞社蛋白質抑制劑之拮抗劑；以及 ⑽-種上述⑴至叫中任一項之化合物或其鹽其前藥之用途，係用於製造預防或治療癌症用之藥劑。 [本發明之效果] 本發明之化合物顯示優異IAP拮抗作用，且亦具有優異藥動學、溶解性質、與其他醫藥產品之交互作用、安全性如毒性以及類似者以及安定性。囡此，可提供iAp相關搴疾病之臨床上有用之預防或治療劑（例如，癌症之預防或治療劑、癌症生長抑制劑、癌症轉移減抑劑、細胞〉周亡促進劑）。【實施方式】本案說明書中之“齒素原子，，表讀原子、氣原子、漠原子或碘原子。本案說明書中之Cl-6烧基”表示，例如，甲基、乙基、籲丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基广戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、丨二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3, 3—二甲基丁基' 2_乙基丁基或類似者。本案說明書中之“Cw烯基，，表示，例如，乙烯基、 1 一丙烯基、2一丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、丨—丁烯基、2一丁烯基、3-丁烯基、3-甲基_2_ 丁烯基、卜戊烯基戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、卜己烯基、 3-己烯基、5-己烯基或類似者。 322167 19 201109335 本案說明書中之‘‘ C2-6炔基”表示，例如，乙快基、1 一丙块基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、卜戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、i，i-二甲基丙 -2-炔-1-基、卜己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、 5-己炔基或類似者。本案說明書中之‘‘ Ci-e院氧基”表示，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基或類似者。本案說明書中之 Ci-6烧基-幾基表示，例如，乙酿基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、異丁基幾基、第二丁基幾基、第三丁基幾基、戊基幾基、己基羰基或類似者。本案說明書中之“ Cl-6烷氧基-羰基”表示，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基或類似者。本案說明書中之 C3·8環院基表示，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或類似者。本案說明書中之C3·8環烧’表示’例如，環丙燒、環丁炫·、環戊燒、環已炫、環庚烧、環辛院或類似者。本案說明書中之“C3-6環烷”表示，例如，環丙燒、環丁烷、環戊烷、環己烷或類似者。本案說明書中之“C3-8環烯基’’表示’例如，環丙烯基 (例如，2-環丙烯基）、環丁烯基（例如，2-環丁烯—1一基）、環戊烯基（例如，2~環戍烯-1-基、3-環戊烯_丨_基）、 322167 20 201109335 環己烯基（例如，k環己烯-1-基、3-環己烯y〜基）或類似本案說明書中之· C6—1。芳基”表示，例如，笨基、^ 萘基、2-萘基或類似者。本案說明書中之C6-1(>芳烴”表示，例如，苯、英戋類似者。本案說明書中之C7-】3芳院基”表示，例如，苯甲美苯乙基、萘基曱基或類似者。土本案說明書中之雜環基”表示芳族雜環基或雜環基。一本案說明書中之“芳族雜縣”衫單環芳族雜環基或稠合芳族雜環基。土單環芳族雜環基之實例包含5_至7_員（較佳為5〜或員）單環芳族雜環基，其除了碳原子外，含有選自氧原子、硫原子以及氮原子之！至4個雜原子作為環_構成原'子，例如"夫喃基（例如，2十南基、3_咳喃基）、嚷吩基（例如， 2-嗟吩基、3_嗟吩基）、D比咬基（例如，&比咬基、^比咬基、定基）、錢基（例如，定基、4_㈣基 ^基）、η荅啡基（例如，3_料基、4—娜基）、咖并基（例〇 2比啡基）、吡咯基（例如，卜吡咯基、2一吡咯基、3一比洛基）、味唾基（例如，卜料基ή唾基、 =唾基）"比哇基（例如，卜^坐基、3_坐基、^ ^其㈣基（例如，2_嗔。坐基、4—㈣基、塞絲（例如，3-異㈣基、4_異㈣基、5_異嘆^ 322】67 21 201109335 ’坐基（例如，2今坐基、基―，姆、4_異,…5:=、_唾唑基（例如，124卜λ /坐基5異％唑基）、噚二售二唾基(例如:广5—基、U’4,二唾i基)、 1，2士三; 2 Γ冰…、三絲（例如， U，3-三嗅〜心’ ’二唾I基、2, 3_三唾-卜基、唑+美、四/ 唾一4_基）、四唾基（例如，四 ^四…)以及三哄基(例如，以三㈣― 土 1，2, 4-三啡—6_基）。基，具祠體合^，族雜環基之實例包含8~至12—員稍合芳族雜環 : '何生自藉由縮合相應於上述5-至7-員單環芳 =環基之環和芳烴而形成之稍合環之基團二= 藉由縮合相廁於1 丁生自成之稠合淨二團V 7^料_€基之環而形喹似、」ί ，啥琳基（例如’ 2_啥琳基、3- 土 ±琳基、6-噎琳基）、異啥琳基（例如，3-異 =、喧㈣細如，f縣W基）、啥 2似(例如，2,似、6-轉琳基）、苯并㈣基（例如，、=开料基、3-苯并咬鳴基）、苯并嗟吩基（例如，2—苯开嗟吩基、3—苯并°塞吩基）、苯并嗜唾基（例如，2-苯并噚 =基）、本开異啊基（例如，3_苯并異嗜哇基）、苯并嚷唑基（例如’ 2-苯并嗟唾基）、苯并異嗔唾基（例如，3一苯并異 °塞唾基）、苯并味哇基（例如’苯并味唾+基、苯并啼n 基、笨并咪唾_5-基）、苯并三唾基（例如，1H-1，2,3-苯并三哇+基）、啊基（例如，十朵一卜基、十朵_2_基、十朵〜3'基"怜5 一基）1唾基（例如，1H-十坐}基）“比咯 322167 22 201109335 =啡基（例如鲁鱗并[2 [2,3-bhD并、 ^基、心比略并 [4,5-卟比啶、2丨例如’ 1H_咪唑并唑并[1，2斗比:3灵），、°坐r4’5_c]°比咬m米二基、，:并咐(例如开料基（例如，w坐并 LU cj%啶〜3_基）、吡唑并噻开 [3,4-b]噻吩一2某）以土，2H-吡唑并「5〗1Γ1 基）以及吡唑并三哄基（例如，吡唑并 [H-cnijj]三哄-3-基）。并 5 明書中之“5~至12_員芳族雜環基，，表示上述祕環基或8_至12_員揭合_環二本案說明書中之“非芳族雜環環基或稠合非芳族雜環基。早衣非方知雜 6員)單族雜環基之實例包含4_至7~員（較佳為5-或 ΐ Α子=環基，其除了碳原子外，含有選自氧原 μ’、子（視而要㈣化）以及氮料之】至4個雜成:子’例如，氮雜環丁炫基(例如，雜丁虎基、2-⑽環τ貌基）、料絲（例如，卜料以衣 ^料基）、派咬基（例如，Ν_.定基、2_㈣基，^ :)、嗎啉基（例如，N—嗎琳基）、硫代嗎硫代嗎琳基）、。轉基（例如，卜轉基、2__基、^ 啡基）、％咕咬基（例如，％%終2_基）、四歲嗟咬基（例如，四虱嗟嗤-2-基）、麵域（例如，咪錢_2_基 I基）、琳基（例如，㈣終基塞料基（例如疋 Γ r·

ό I 322167 23 201109335 4 噻唑啉-2-基）、咪唑啉基（例如，咪唑啉_2_基、咪唑咻1 基）、二氧雜環戊烯基（例如，1，3_二氧雜環戊烯〜基）氧雜環戊烷基（例如，1，3-二氧雜環戊烷_4_基）、二畫吻峻基(例如’ 4, 5-二氫-1，2, 4,二唑I基)、哌嗝：，如，2-哌喃基、4_哌喃基）、四氫哌喃基（例如，2〜四喃基、3-四氫派喃基、4_四氫派„南基）、嗟喃基（例如= 噻喃基）、二氫噻喃基（例如，二氫噻喃_3_基'二氫嘍嗝〜基）二四氫嗔鳴基(例如，2_四氣嗟。南基、3_四氫嘆。南義 4-四風嗟喃基）、卜氧離子基四氫嗟喃基（氧離子基四^ 喃基）（例如，1-氧離子基四氫[基）、ι，卜二氧基四氫噻喃基(例如，I卜二氧離子基四氫噻喃一4-基)、' 氫吱味基（例如，四氫W_3_基、四氫料_2_基）二口比唾m、 3_基）、t坐琳基（例如一土）、四氫嘧啶基（例如，四氫嘧啶-1-基）、_ 坐基(例如，2’3-二氫，-U，3-三唑-卜基)、四氫：：基（例如，2,3 4 5_ & —沒栌苴虱丨，么3_二唑-1-基）、氮雜環庙 1-基卜 —>* :氣终2-基、二氫吡啶_3_基、二氫吡啶及四氣η比啶基（例 " 一基、•二四―基、1 雜：二族雜環基之實例包含8-至12-員拥合物環非芳族雜環義何s生自錯由細合相應於上述4-至7_員， …、土之環和Cm芳烴而形成之锏合環之基團； ϋΠ1—氮f環庚烧基、2—氮雜環庚炫基、3一氮雜項广土 ~氮雜環庚炫基）、三氫口比咬基（例如，二氫n比丄 322167 24 201109335 何生自藉由縮合環相應基之環而形成之稍= 貞早~非方族雜環 ,._ _ 口衣之基團，衍生自藉由縮合相應於上員單環非芳族雜環基之環和相應於上述5-至雜環基之環而形成之稠合環；以及該等基團部

;卜1美^之基團，·例如，二氫啊基（例如，2,3_二氫I ^基）、二减啊基（例如，〗，3_二氫|異啊i 二）、-風苯并料基（例如，2,3_二氫—卜苯并料+ 二料基（例如’4,5,6,7_四氫+苯并咬喘I '、二氫苯并二亭并（例如，2,3一二氨_1>4一苯并二吗哄）、 -虱苯并二Pf呼(例如，3, 4_二氫，+5-苯并二、 =賴例如，4H-基，2H__+基）、二氯㈣土例如’ 3,4-二氫-2H，烯|基）、二氫噎琳基(例如’ ^:氫噎啉+基)、四氫啥琳基(例如，1，2,3,4-四氫嗜 -4-基）、二氫異噎琳基（例如，u-二氫異料—[Μ、四氫異料基（例如四氫異㈣_ / ，如’一—)以及氮雜雙環二如’ 2-氮雜雙環[3·丨.0]己基）。本案說明書中之“4-至12-員非芳族雜環基，，表示上 =至7~員單環非芳族雜環基或8_至12-員稠合非芳族雜故基0 “鏈脂族烴基”為“視需要具有取代基之鏈脂族煙 ^美在本案說明書中表示，例如，Cl—e烷基、CM烯基或g e 鏈脂族烴基”視需要具有之取代基之實例包含選自 322167 25 201109335 下列者取代基群組A之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。取代基群組A: (1) 鹵素原子； (2) 氰基； (3) 硝基； (4) 羥基； •⑸羧基； (6) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之C3-8環烷基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基， (d) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷氧基’以及 φ (e)側氧基； (7) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Ch。芳基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷基，以及 (d) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷氧基； (8) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之5-至12-員芳族雜環基： (a)鹵素原子， 26 322167 201109335 (b) 經基， (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基，以及 (d) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷氧基； (9)視需要具有選自下列之1至3個取代基之4-至12-員非芳族雜環基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之G-6烷基， (d) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cl—6烷氧基，以及 (e)侧氧基； (1〇)視需要具有選自下列之1或2個取代基之胺基： (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之& 6烷基， (b) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Ch烷基-幾基：

(0齒素原子，以及 (i i) C6-i。芳基，視需要具有選自下列之i至3個取代基之Ci 6烧氧基-幾基： (〇鹵素原子，以及 (ii) C6-lfl 芳基， 5視需要具有選自下列之1至3個取代基之㈤基嶒醯基（例如，甲基磺醯基）： (i)齒素原子，以及 322167 27 201109335 (i i) C6-i〇芳基， (e) α-1β芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）， (〇視需要具有1或2個Cw烷基之胺基曱醯基，該 Cw烧基視需要具有1至3個函素原子， (g) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之5-至 12-員芳族雜環基： (i) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cm烷基， (ii) 羥基， (iii) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cu烷氧基，以及 (iv) 鹵素原子，以及 (h) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之4-至12-貝非方族雜環基： (i) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cm烷基， (ii) 羥基， (iii) 視需要具有1至3個#素原子之Cw烷氧基， (iv) 鹵素原子，以及 (v) 側氧基； (11) 亞胺基； (12) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷基-羰基； (13) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Ci-6烷氧基 -羰基： (a)鹵素原子， 28 322167 201109335 (b) Cw烷氧基， (C) C6-10 芳基， (d) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之卜至 12-員芳族雜環基： (i) 視需要具有丨至3個鹵素原子之Cl-6烷基， (ii) 經基， (iii) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷氧基，以及 ® (iv)齒素原子，以及 (e) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之4-至12-員非芳族雜環基： (i) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基， (ii) 羥基， (iii) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cl-6烷氧基， • (iv)鹵素原子，以及 (v)側氧基； (14) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷基磺醯基（例如’甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基）； (15) G-h芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）； (16) 視需要具有】或2個Cl_6烷基之胺基曱醯基，該Ci 6烷基視需要具有1至3個鹵素原子； (17) 視需要具有1或2個Cl_6烷基之硫代胺基曱醯基，該 Cm燒基視需要具有1至3個鹵素原子； 29 322167 201109335 (18) 視需要具有！或2個g —絲之胺續醯基，該& 6燒基視需要具有1至3個鹵素肩子； (19) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Cm烧氧基： (a) 鹵素原子， (b) 羧基， (C) Cl-6燒氧基， (d) 視需要具有1至^^個匕iq芳基之Ci 6烷氧基_羰基， (e) 視需要具有選自匕―6烷基和Cl—6烷氧基—羰基之1 •或2個取代基之胺基， (f) C3-8環燒基， ' (g) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之5-至 12-員芳族雜環基·· (i) 自素原子， (ii) 羥基， (u〇视需要具有1至3個鹵素原子之Cl_6烷基， φ 以及 (iv)視需要具有1至3個鹵素原子之c,-6炫氧基，以及 (h) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之4-至 12-員非芳族雜環基·· (i)自素原子， (u)羥基， (111)视需要具有1至3個鹵素原子之Ci6烧基， (iV)視需要具有1至3個鹵素原子之匕-6烷氧t 30 322167 201109335 基’以及 (v)側氧基； (20) 視需要具有1至3個齒素原子之C2-6烯基氧基（例如，乙烯氧基）； (21) 視需要具有選自下狀1至3個取代基之一環烧基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）： (a) _素原子，以及 (b) Cl-6烧氧基； (22) Ch。芳氧基（例如，苯氧基、茶氧基）； (23) C?-,3芳烷基氧基（例如，苯甲氧基）； ()6炫基％基氧基（例如，乙醯氧基、第三丁基幾氧 =5)視需要具麵自下狀m個取代基之G6_1Q芳基― 羧基（例如’苯甲醯基、丨_萘甲醯基、2_萘甲醯基）： (^)鹵素原子， ⑹視需要具有}至3個鹵素原子之^烧基， (C) C卜6烧氧基，以及 (d) C6-1。芳基； (26)視需要具有選自下列之1至3個取代基之5_至12_ 員（較佳為5-至7-員）芳族雜環基_幾基（例如，售吩基幾基、呢唾基幾基、°㈣基縣，㈣唾基縣、。比咬基幾基塞坐基幾基、吱喃基碳基、嘴咬基幾基、苯并喧吩基数基）·· (a)鹵素原子， 322167 31 201109335 (b) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷基，以及 (c) 氰基； (27) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之4-至12-員（較佳為4-至7-員）非芳族雜環基-羰基（例如，吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基）： (a) 鹵素原子，以及 (b) 視需要具有1至3個鹵素原子之G-6烷基； (28) Cm芳烷基氧基-羰基（例如，苯曱氧基羰基）； # (29)巯基； (30) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Ci-6烷硫基 (例如，甲硫基、乙硫基）： (a) 鹵素原子，以及 (b) Ci-6炫氧基-幾基； (31) Cm芳烷硫基（例如，苯曱硫基）； (32) 。芳硫基（例如，苯硫基、萘硫基）； φ (33) Cm伸烷基氧基（例如，亞甲氧基、伸乙基氧基）； (34) G-3伸烷基二氧基（例如，亞曱基二氧基、伸乙二氧基）；以及 (35) 視需要具有一個Ch。芳基之C2-6烯基-羰基（例如，乙烯基羰基、烯丙基羰基）。本案說明書中“視需要具有取代基之含氮雜環”之 “含氮雜環”表示含氮芳族雜環或含氮非芳族雜環，其各含有至少一個氮原子作為環-構成原子。含氮芳族雜環之實例包含5-至7-員（較佳為5-或6- 32 322167 201109335 貝):衣3氮:族雜環和8—至12_員稠合含氮芳族雜環。體實例包含^^㈣5_或Η )單環含^芳族雜環之具 H 〇荅哄、0比哄、鱗、味哇、π比唾、 : ';、噻唑、-唑、異噚唑，二唑、噻二唑、三唑(例，，3~二唑、1，2,4-三唑）、四唑以及三哄。衷〆!!"至12'員祠合含氮芳族雜環之具體實例包含噎琳、異圭琳、啥哇琳、娜淋、苯并嗜唾、苯并異曙嗤 —，2, 3苯并二唑）、吲哚、吲唑、吡咯并吡哄、咪唑吡 =(例如，1Η·味°坐并[4’5—b]etfc咬，1Η-咪η坐并[4,5〜c]吡欠）、喧吩并w、_哇并㈣、㈣并（n 以及吡唑并三畊。开Μ 。含氮非芳族雜環之實例包含4一至7_員（較佳為5 一或6〜員^單環含氮㈣族雜環或6_至12_貴稠合含氮非芳族雜環0 2至7-員（較佳為5—或6_員）單環含氮非芳族雜環之具體實例包含氮雜環丁Κ㈣ϋ '嗎·# "辰哄、口亏唑啶'四氫噻唑、咪唑啶、噚唑啉、噻唑啉、咪唑啉、吡唑啶、吡唑啉、二氫吡啶（例如，1，2-二氫吡啶）、四氧 "比啶（例如，1，2,3,4_四氫吼啶、1，2,5,6_四氫吼啶）、二氫嘧啶（例如，1，2-二氫嘧啶）以及四氫嘧啶（例如， 1’ 2’ 5, 6-四氫η密π定）。至12-員稠合含氮非芳族雜環之具體實例包含二氣吲哚（例如，吲哚啉）、二氫異吲哚（例如，異吲哚啉）、二 322167 33 201109335 氫啥琳（例如，1，2-二氫噎琳）、四氫啥淋（例如，1，2, 3, 4-四氫喧淋）、二敷異嗜淋（例如，1,2-二氫異喧琳）、四氫異喧琳（例如，1，2, 3, 4-四氫異喧蛛）、二氳吹哄（例如，1，2-二氫呔哄以及氮雜雙環己烷（例如，2-氮雜雙環[3.1.0] 己烧）。當“視需要具有取代基之含氮雜環”為“視需要具有取代基之含氮芳族雜環”時，該含氮芳族雜環視需要具有之取代基之實例包含選自以下取代基群組B之取代基。取 ® 代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為 1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。取代基群組B: (1) 選自上述取代基群組A之取代基； (2) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之6烷基： (a)鹵素原子， • (b)羥基， (c) 羧基， (d) Cm烷氧基， (e) Ci-6烧氧基-幾基，以及 (f) 視需要具有1或2個Ch烷基之胺基； (3) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之C2-6烯基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 叛基， 34 322167 201109335 (d) 烷氧基， (e) Cu烷氧基-羰基，以及 (f) 視需要具有1或2個Cw烷基之胺基；以及 (4)視需要具有選自下列之1至3個取代基之Cm芳烷基: (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基，以及 (d) Cm烷氧基。 ® 當“視需要具有取代基之含氮雜環”為“視需要具有取代基之含氮非芳族雜環”時，該含氮非芳族雜環視需要具有之取代基之實例包含選自以下取代基群組C之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。取代基群組C: φ (1)選自上述取代基群組A之取代基； (2) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Ch烷基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 羧基， (d) G-6烷氧基， (e) C!-6烷氡基-羰基，以及 (〇視需要具有1或2個Ch烷基之胺基； (3) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之C2-6烯基： 35 322167 201109335 (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 羧基， (d) G-6烷氧基， (e) C!-6烷氧基-羰基，以及 (f) 視需要具有1或2個C!-6烷基之胺基； (4) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之O-u芳烷基: (a)鹵素原子，參（b)經基， (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基’以及 (d) Ci_6院氧基；以及 (5) 側氧基。在說明書中，“視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環”之“4-至7-員含氮非芳族雜環”視需要具有包含選自上述取代基群組C之取代基。取代基之數目沒有 ^ 特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1 至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。本案說明書中之“4-至7-員含氮非芳族雜環”表示，例如，上述例示為“含氮雜環”之4-至7-員單環含氮非芳族雜環”。本案說明書中之“視需要具有取代基之環基”之“環基”表示，例如，C3-8環烧基、衍生自藉由縮合C3-8環烧和苯環而形成之稠合環之單價稠合環基（例如，氫茚基、 1，2, 3, 4-四氫萘基）、C6-1D芳基、芳族雜環基、非芳族雜環 36 322167 201109335 基或類似者。當“視需要具有取代基之環基”為視需要具有取代基之Cw環烷基時’該Cs_8環烷基視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組c之取代基。取代基之數目特別限制，只要它是可取代數目’較佳為丨至5，更佳為ι 至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。

Jt “視需要具有取代基之環基，，為衍生自藉由縮合 _ Cm %、烷和笨環所形成稠合環之單價稠合環基（其視需要具有取代基）時，該稠合環基視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組C之取代基。取代基之位置沒有特別只要它是可取代的位置，且可為C38環烧部分之苯衣。卩伤。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數車又佳為1至5’更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。當子而要具有取代基之環基”為視需要具有取代遵 =C6_1°方基時，該C6,芳基視需要具有之取代基之實例自 3選自上述取代基群組Β之取縣。取代基數目沒有特另I, 二只要它是可取代數目，較佳為1至5,更佳為1至3< 虽存，複數個取代基時’其可為相同或相異。 t視需要具有取代基之環基，，為視需要具有取代基例Γί雜環基時’該芳族雜環基視需要具有之取代基之實有選自上述取代基群組β之取代基。取代基之數目沒為1 $ ^制Α只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳 ‘、田存在複數個取代基時，其可為相同或相異。 322367 37 201109335 之非需要具有取代基之環基，，為视需要具有取代基之實例包"^基時’該非芳族雜環基視需要具有之取代基目沒有二取代基群組C之取代基。取代基之數更佳為要它是可取代數目，較佳為1至5, 異。。冑存在複數個取代基時，其可為相同或相本案說日月1 « 基，，表示"之視需要具有取代基之二價鏈脂族烴要具有取代Α 視而要具有取代基之C】-6伸燒基、視需基或類似者^之匕6伸稀基、視需要具有取代基之C2-6伸块本案說明書Φ “ 示，例如 +之視而要具有取代基之二價環基”表由缩合Γ彳需要具有取代基之Ch伸環烷基、衍生自藉代基和苯環而形成之祠合環（其視需要具有取要具有取代Ί見需要具有取代基之一。伸芳基、視需價非芳族雜=二價芳族雜環基、視需要具有取代基之二长基或類似者。一（d、月，中之Cl_6伸院基，，表示’例如，-CH2-、

(CH3)-、、Cir 〇3~、-(CH〇4-、-(CH2)5一 _(CH〇6-、-CH

(CH3)2)〜、3 2、.⑽5)-、-CH(C3H7)~、-CH(CH _(CH2)2、C(Di⑽3)-、_CH(CH3)-CH2-、 -C(CH3)2、(CH、2 ' '⑽3)2·^2)2-、—(CH2)3'C(CH3)2-、 H2)3~或類似者。在本牵々、基，，之“c]、r明書t，“視需要具有取代基之Cl-6伸烷 ]6伸烷基’’視需要具有取代基之實例包含選自 r t 322167 38 201109335 上述取代基群組A之取代基。取代基數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5,更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。本案說明書中之“C2-6伸烯基”表示，例如，-CH=CH-、 -CH2-CH=CH- ' -CH=CH-CH2- ' -C(CH3)2-CH=CH- ' -CH=CH-C (CH3)2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-（CH2)2-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-(CH2)3-、-(CH2)3-CH=CH-或類似者。 ^ 在本案說明書中，“視需要具有取代基之C2-6伸烯基”之“C2-6伸烯基”視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。取代基數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。

本案說明書中之“伸C2-6块基”表示，例如，-C = C-、 -CH2-C = C- ' -C = C~CH2- ' -C(CH3)2-C = C- ' -C = C~C (CH3)2_、-CH2-C=C_CH2_、-(CH2)2-C=C_、_CeC_(CH2)2_、 -CeC-CeC-、-CeC-(CH2)3-、-(CH2)3-CeC-或類似者。在本案說明書中，“視需要具有取代基之C2-6伸炔基”之“C2-6伸炔基”視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組A之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目’較佳為1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。本案說明書中之“ C3 —6伸環烧基”表示，例如，伸環丙基、伸環丁基（例如，1，2-伸環丁基、1，3-伸環丁基）、伸 39 322167 201109335 環戊基（例如，1，2-伸環戊基、1，3-伸環戊基）、伸環己基（例如’ 1，2-伸環己基、1，3-伸環己基、1，4-伸環己基）或類似者。在本案說明書中，“視需要具有取代基之伸環燒基’’之“伸C3-6環烷基”視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組C之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為丨至5，更佳為i至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。本案說明書中之“C6-ie伸芳基，，表示，例如，伸笨基 (例如’1，2-伸苯基、1，3-伸笨基、伸苯基）、伸蔡基（例如，1，2-伸萘基、1，3-伸萘基、丨，4_伸萘基、丨，5_伸萘基、 1’ 6-伸萘基、1，7-伸萘基、1，8-伸萘基、2, 3_伸萘基、2, =萘基、2, 5-伸萘基、2, 6-伸萘基、2, 7〜伸萘基、2，卜伸萘基）或類似者。在本案說明書中’“視需要具有取代基之“伸: 基’’之H絲”視需要具有之取代基之實例包含自上述取代基群組B之取代基。取代基之數目沒有特別，’只要它是可取代數目，較佳為i至5，更佳為ι至3 當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。‘ ^案說明書中“衍生自藉由縮合C"環燒和苯環所 =環之二價基”表示，例如，二氫節—二基(例如， i :3 rmUD、四氫萘-二基(例如，，’-四虱萘_u-二基、u，。—四氫萘]，3-二基 1’ 2’ 3’ 4-四氫萘]，4-二基、“ 2, 3,咎四氫萘_2, 二 322167 40 201109335 或類似者。在本案說明書“衍生自藉由縮合c3-6環烷和苯環所形成稠合環之二價基，其視需要具有取代基”之“衍生自藉由縮合C3-6環烷和苯環所形成稠合環之二價基”視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組c之取代基。取代基之位置沒有特別限制，只要它是可取代的位置，且可為苯環部分或C3-8環烷部份。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1至3。 ® 當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。本案說明書中之“二價芳族雜環基”表示衍生自上述芳族雜環基之二價基，且其具體實例包含 5-至7-員（較佳為5-或6-員）二價單環芳族雜環基如呋喃-二基、噻吩-二基、吡啶-二基、嘧啶-二基、嗒畊-二基、吼哄-二基、吼洛-二基、味唾-二基、°比°坐-二基、嗟0坐-二基、異噻唑-二基、噚唑-二基、異噚唑-二基、卩署二唑-φ 二基、三唑-二基；以及 8-至12-員二價稠合芳族雜環基如喹啉-二基、異喹啉-二基、喧σ坐琳-二基、喧嗜琳-二基、苯并吱喃-二基、苯并嗟吩-二基、苯并噚唑-二基、苯并異噚唑-二基、苯并噻唑、苯并異嗟唾、苯并咪唑·二基、苯并三唑-二基、吲哚_二基、吲唑-二基、吡咯并吡D井-二基、咪唑吡啶-二基、嗟吩并吡咬-二基、咪唾并吼哄-二基、吼。坐并°比σ定-二基、吼唾并嗟吩-二基；吼°坐并三哄-二基。在本案說明書中，“視需要具有取代基之二價芳族雜^ 41 322167 201109335 環基”之“二價芳族雜環基”視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5 ’更佳為1 至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。本案說明書中之“二價非芳族雜環基”表示衍生自上述非芳族雜環基之二價基，且其具體實例包含 4-至7-員（較佳為5-或6-員）單環非芳族雜環基如氮雜環丁烧-二基、吼咯咬-二基、旅唆-二基、嗎琳-二基、硫代 _ 嗎琳-二基、α底哄-二基、曙。坐σ定-二基、四氫β塞唾-二基、咪β坐咬-二基、吗也淋-二基、嗟唑淋-二基、咪嗤淋-二基、二氮雜環戊烯-二基、二氧雜環戊烷-二基、二氫噚二唑-二基、派喃_二基、四氫旅π南-二基、°塞α南-二基、二氫嗟喃 -二基、四氫°塞°南-二基、卜氧離子基四氫嗟喃-二基、1，1_ 二氧離子基四氫噻喃-二基、四氫呋喃-二基、吡唑啶-二基、比嗤淋-二基、四氫β密σ定-二基、二氫三σ坐-二基、四氫 φ 三唑-二基、氮雜環庚烷-二基 '二氫吡啶-二基、四氫吡啶 -二基；以及 8-至12-員稠合非芳族雜環基如二氫吲哚-二基、二氫異吲哚-二基、二氫苯并呋喃-二基、四氫苯并呋喃-二基、二氫苯并二噚畊-二基、二氫苯并二噚呼-二基、喷烯-二基、二氫喷烯-二基、二氫喹淋-二基、四氫喹琳-二基、二氫異喹啉-二基、四氫異喹啉-二基、二氫呔哄-二基、氮雜雙環己烧-二基。在本案說明書中，“視需要具有取代基之二價非芳族； 42 322167 201109335 雜環基”之“二價非芳族雜環基”視需要具有之取代基之實例包含選自上述取代基群組c之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。化合物（I)於以下闡釋。

在式（I)中，下式所示部分（moiety):

φ 係衍生自藉由縮合哌畊和環A而形成之雙環之二價基。如本文中所使用，環A為視需要具有取代基之含氮雜環。環A之“視需要具有取代基之含氮雜環”之“含氮雜環”較佳實例包含下列者： (1) 5-至7-員（較佳為5-或6-員）單環含氮芳族雜環（例如，β比p各、α米β坐、a比峻、三β坐（例如，1，2, 3-三°坐、1，2, 4-三唑）、四唑），其具有能與哌畊形成形成共價鍵結之 “-CH2- ΝΗ-”或“=CH-NH-”作為環構成成員； 43 322167 201109335 (2) 8-至12~員稠合含氯 1H-苯并咪唾)、苯并三哇(二：如’苯并咪唾(例如，哚、咪唑并吡啶（例如，，2, 3-本开三唑）、吲 J£ Γ/ Γ η 咪°坐并[4, 5_b]n比咬、]ff 喊 Λ 开[4,5-c]吡啶）），里疋Μ-味唑 ‘L-，，或“_CH；；、，有邊與娘啡形成共價鍵結之 ⑶4至7昌5 作為環構成成員； (3)4-至7-員（較佳為5_或6 如，氮雜環丁貌、対咬、味衣3鼠非芳族雜環（例嗎啉），1且古处，、唑疋、吡唑啶、哌啶、哌啡、：-CH ^ -CH-NH-作為環構成成員；以及員=非芳族雜環(例如，二氫啊(例如，〗，2-二氫啥朴四=:;:::)、二氫顿例二氣異包⑼如，，2,3士四氫啥琳）、 …，“氫異缚氮一雜 [3·1.〇]己幻），1且有、▲鱼例如，2-氮雜雙環 « rH Nm „ ^ 八八有此與哌畊形成共價鍵結之 Γ CH—NH?環構成成員。产‘視需要。具有取代基之含氮雜環，、“含說雜 :’、、H貝（較佳為5-或6_員）單環含氮非芳族雜减6-至12-員稠合含氮非芳族雜環，其各具有“—I 随-或“=CH-NH-”作為環構成成員一 ^例如’物)或氮雜雙環己烧(例如為二㈣ .1 . 〇 ]己烧），特佳為η比U各σ定。 Α4 $，田衣Α ^視而要具有取代基之含氮雜環”之“含氮 * %為5-至7-員單環含氮芳族雜環或8_至12_員稠合 r . 322167 44 201109335 含氮芳族雜環時，其各具有“-CH2-NH-”或“=CH-NH-”作為環構成成員，該環視需要具有之取代基之較佳具體實例包含下列者： (1) 鹵素原子； (2) 羥基； (3) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cb烷基； (4) 視需要具有選自鹵素原子、Cw烷氧基以及C3-8環烷基（例如，環丙基）之1至3個取代基之Ch烷氧基； ® (5) C3-8環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）； (6) C6-10芳氧基（例如’苯氧基、茶氧基）；以及 (7) Cm芳烷基氧基（例如，苯曱氧基）。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5，更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。當環A之“視需要具有取代基之含氮雜環”之“含氮 φ 雜環”為4-至7-員單環含氮非芳族雜環或6-至12-員稠合含氮非芳族雜環，其各具有“-CH2-NH-”或“=CH-NH-’ 作為環構成成員，該環視需要具有之取代基之較佳具體實例包含下列者： (1) 鹵素原子； (2) 羥基； (3) 視需要具有1至3個鹵素原子之C!-6烷基； ^ (4) 視需要具有選自鹵素原子、G-6烷氧基以及C3-8環烷基 (例如，環丙基）之1至3個取代基之Cm烷氧基； 45 322167 201109335 (5) C3-8環烧基氧基（例如，環丙氧基、環戍氧基）； (6) Ce-!。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）； (7) Cv!3芳烷基氧基（例如，苯尹氧基）；以及 (8) 側氧基。目，，其取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數較佳為1至5 ’更佳為丨至3。當存在複數個取代基時可為相同或相異。當環A之“視需要具有取代基之含氮雜環，，之“ 員之4-至7-員單環含氮非芳族雜環時，該環視需要具有之取代基之更佳具體實例包含齒素原子和視需要具有玉至3 個齒素原子之α6烧氧基。其中，較佳為視需要具有】至3 個自素原子之k烧氧基，且更佳為一烧氧基。環Α之具體實例包含下列者： (1) 5-至7-員（較佳為5_或6_員）單環含氮芳族雜環，其具有m或“=CH普”作為環構成成員（例如， °比口各”米唾”比唾、三唾（例如，1，2,3-三嗤、ι，2,4-三嗤）' 四嗤）且視需要具有1至5個（較佳為1至3個）選自下列者之取代基： (a)鹵素原子； (b)羥基； (C)視需要具有1至3個鹵素原子之Cm烷基； (^)視需要具有選自鹵素原子、Ci e烷氧基以及C3 8 %烷基（例如，環丙基）丨至3個取代基之Cm烷氧基； 322167 46 201109335 (e) Cm環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）； (f) Ch。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）；以及 (g) Cm芳烧基氧基（例如，笨曱氧基）； (2) 8-至12-員稠合含氮芳族雜環，其具有“_CH2_nh一，，或“=CH-NH-”作為環構成成員（例如，苯并咪唑（例如，ih_ 苯并咪唑）、苯并三唑（例如，苯并三唑）、吲哚、咪唑并吡啶（例如，1H_咪唑并[4,5_b]吡啶、ih_咪唑并 [4, 5 c>比咬））且視需要具有！至5個（較佳為^至3個）選自下列者之取代基： (a) 鹵素原子； (b) 經基； (C)視需要具有1至3個鹵素原子之G-6烧基； T視需要具有選自函素原子、Cm烷氧基以及& %燒基（例如’環丙基）之丨至3個取代基之k院氧基；釀（e)C3-8核烧基氧基（例如，環丙氧基，環戊氧基）； (f) CM°芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）；以及 (3) 4-至7—員（較佳為 1苜士 (g) G-u芳烷基氧基（例如，苯甲氧基）；其具有 “-d-NH'·，，如’氮雜環丁烷、咁 % 5-或6-員）單環含氮非芳族雜環，或“=CH-NH-”作為環構成成員（例嗎啉）且視需要具有工之取代基：吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌啡、有1至5 (較佳為1至3個）選自下列者 (a)鹵素原子； 322167 47 201109335 (b)羥基； (C)視需要具有1至3個鹵素原子之Cl_6烷基； (^)_視需要具有選自鹵素原子、G 6烧氧基以及環烷基（例如’環丙基）之1至3個取代基Cl_6烷氧基； (e) CM環烷基氧基（例如，環丙氧基，環戊氧基）； (f) C6-1°芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）； (g) 芳烷基氧基（例如，苯曱氧基）；以及 ^ (h)側氧基；以及 (4)6至12員铜合含氮非芳族雜環，其具有“_ch2_nh-，，或CH NH作為環構成成員（例如，二氫,嗓（例如，吲哚啉）、二氫異吲哚（例如，異吲哚啉）、二氫喹啉（例如，二氮啥琳）、四氫啥琳（例如，1，2, 3, 4-四氫噎啭）、二氫異0§琳（例如’ 1，2-二氫異喧琳）、四氫異噎琳（例如，，2, 3, 4四氫異喹淋）、氮雜雙環己烧（例如，氮雜雙環 [3. 1. 0]己烧））且視需要具有i至5個（較佳為工至3個） Φ選自下列者之取代基：

Ca)鹵素原子； (b) 羥基； (c) 視需要具有i至3個齒素原子之Ci 6烧基； (d) 視需要具有選自函素原子、Ci 6烷氧基以及c3 8 環院基（例如，環丙基）之1至3個取代基之Ch燒氧基； (e) C3-8%烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）； (O C6—1D芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）； 322167 48 201109335 (g) 芳烷基氧基（例如，苯甲氧基）；以及 (h) 側氧基。 % A較佳為η比π各π定、二氫叫丨π朵（例如，1 n朵琳）或氮雜雙環己烷（例如，2-氮雜雙環υ.υ]己烷），其各視需要具有1至5個（較佳為1至3個）選自下列者之取代基： (a) 鹵素原子； (b) 經基；

(c) 視需要具有1至3個齒素原子之Ci 6烷基； (=)視需要具有選自_素原子、Ci 6烷氧基以及Cw %烷基（例如，環丙基）之1至3個取代基之G-6烷氧基； (e) Cm%烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）； ⑴C6,芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）； (g) C7—13芳烷基氧基（例如，苯曱氧基）；以及 (h) 側氧基。主於另具體例，環A較佳為4-至7-員（較佳為 6 :)早％含氮非芳族雜環(例如，氣雜環、㈣咪唑啶、吡唑哈、 ^ π辰疋、α底啡、嗎琳），1視雪要呈. 至5個（較佳兔！ ^ ^八优而旻吳頁 ’、、、1至3個）選自下列者之取代基： (a) 鹵素原子； (b) 羥基； :二:二^個㈣原子之一烧基；環烧基(例如，自齒素原子、。'6烧氧基以及C: %丙基）之1至3個取代基之^㈠烷】 322167 49 201109335 基； ⑷Cw環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）； (〇 Cho芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）； (g) C7」3芳烷基氧基（例如，苯甲氧基）；以及 (h) 侧氧基。至於另一具體例，環A較佳為 (1) 4至7-員（較佳為5-或6-員）單環含氮非芳族雜環（例比各咬），其視需要具有1至5個（較佳為1至3個）選自下列者之取代基： (a) 鹵素原子（例如，氟原子）； (b) 羥基； (c) 視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子）之 Ci-6烷基（例如，甲基）；

(d) 視需要具有選自下列之丨至3個取代基之& 6烷氧基（例如’甲氧基、乙氧基）： (i) 鹵素原子（例如，氟原子）， (ii) 烷氧基（例如，乙氧基），以及 (111) Cw環烷基（例如，環丙基）；以及 (e)側氧基；或具有“-CHr··-，，作為環構成成員之6_至12_員稠合 =氮非芳族雜環（例如’氮雜雙環己烷（例如，2_氮雜雙環 L3· I 〇]己烷）），更佳為至7員（較佳為5-或6-員）單環含氮非芳族雜環（令 50 322167 201109335 如"比較）’其視需要具有i至5個（較佳為i至3)選自下列者之取代基： (a) 鹵素原子（例如，氟原子）· (b) 經基； (C)視需要具有1至3個自素原子（例如，氟原子）之 Cl-δ烧基（例如，曱基）； ⑷視需要具有選自下列之1至3個取代基之一烷氧基（例如，曱氧基、乙氧基）： (i)鹵素原子（例如，氟原子）， (11) Ci-6烷氧基（例如，乙氧基），以及 (ill) C3-8環烷基（例如，環丙基）；以及 (e)側氧基。 %、A更佳為視需要具有i至5個（較佳為i至3個）選自下列取代基之Π比洛咬： (a) 鹵素原子； (b) 羥基； (c) 現需要具有1至3個鹵素原子之Ch烷基； Ο)視需要具有選自齒素原子、Ci-6烷氧基以及C3-8 環烷基（例如，環丙基）之丨至3個取代基之ϋΐ 6烷氧基； (e) Cm環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）； (f) &心芳氧基（例如，笨氧基、萘氧基）；化）匕-〗3芳烷基氧基（例如，苯曱氧基）；以及 (h)側氧基。 51 322167 201109335 環A又更佳為視需要具有選自視需要具有1至3個鹵素原子之C!-6烷氧基（例如，乙氧基）和鹵素原子之1至3 個取代基之吡咯啶，特佳為視需要具有Cl-6烷氧基（例如，乙氧基）（該Ch烷氧基視需要具有1至3個鹵素原子）之吡咯啶，更佳為視需要具有Ci-6烷氧基（例如，乙氧基）之〇比洛咬。其中環A為吡咯啶之化合物顯示高cIAP拮抗活性，以及相較於XIAP拮抗活性之高cIAP结抗活性。此外，其中胃環A為吡咯啶之化合物提供強的藥理活性。其中環A為具有Ch烷氧基（例如，乙氧基）之吡咯啶之化合物有優異代謝安定性。此外，其中環A為具有Cm 烷氧基（例如，乙氧基）之吡咯啶之化合物有優異藥動學，再者，其中環A為具有Cm烷氧基（例如，乙氧基）之吼咯 σ定之化合物，因為可輕易獲得結晶化合物而為優異的。為了提供具有優異ΧΙΑΡ拮抗活性之化合物’當環A φ 為具有匕-6烷氧基之°比咯啶（例如，乙氧基）時，與Cu烷氧基（例如，乙氧基）鍵結之吡咯啶上之碳原子之絕對組態較佳為R-組態。至於另一具體例，環A較佳為具有Cw烷氧基之含氮雜環。至於另一具體例，環A較佳為未經取代之含氮雜環。至於另一具體例，環A較佳為視需要具有取代基之4-至7-員單環含氮非芳族雜環或視需要具有取代基之6-至 12-員稠合含氮非芳族雜環。 52 322167 201109335 一在式〇)令’R1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族煙基、^OR11、-^。）-广 _C(=〇)_〇—Rn、_N(Rl2)_R” 或 _c(=〇) _N(R )_RU。如本文中所使用，Ru為視需要具有取代基之鍵月曰族)L基’且R!2為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R較佳為視需要具有取代基之C!-6烷基（例如，甲基）。至於另一具體例’ R1較佳為氫原子、視需要具有取代基之CW烷基（例如，甲基）或_〇Rll(其中Rll係如上定義）。 R1更佳為 (1) 氫原子； (2) 視需要具有選自下列之丨至3個取代基之&烧基（例如’曱基、乙基）： (a) 胺基， (b) 亞胺基，以及 (c) C3-8環烷基（例如，環丙基）；或鲁（3)經基。 R1又更佳為 (1)風原子；或 ⑵視需要具有選自下列之u 3個取代基之一烧基（例如，曱基、乙基）： (a) 胺基， (b) 亞胺基，以及 (c) C3-8環院基（例如，環丙某）。 R特佳為Ci-e烧基（例如，曱基）。 53 322167 201109335 在式⑴中’ R2 A氫原子 '視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-c(喝T、_c(鲁〇_R21 tc(=〇)_w2)_R2i。如 ^文令所使用’R ^視需要具有取代基之鏈脂族烴基，且 R為^1原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R2較佳為氫原子或視需要具有取代基之CV6烧基（例如，甲基）。 R更佳為氫原子或Cl_e烷基（例如，甲基）。 R2為特佳為氫原子。在式⑴中，R3為氫原子或視需要具有取代基脂族烴基。 R3較佳為氫原子、視f要具有取代基之Gi e烧基（例如，甲基）或視需要具有取代基之c38環燒基（例如，環丙 R3之較佳具體實例包含 (1) 氫原子；

(2) 視需要具有選自下列之！至3個取代基之& 6院基（例如，曱基、乙基、異丙基）： (a) 鹵素原子（例如，氟原子）， (b) 經基， (c) 氰基，以及 (d) G-8環烷基（例如，環丙基）；以及 C3-8環烧基（例如，環丙基）。 R特佳為C〗-6烧基（例如，甲基、乙基、異兩基）。至於另-具體例’ r2之組合與相鄰之氮原子共同 322167 54 (3) 201109335 形成視需要具有取代基之4_至7_員含氛非芳族雜環。至於另-具體例，RX之組合與相鄰之氮原子和石山原子共同形成視需要具有取代基之4_至員含灭雜環。 F方族。在具體例中，較佳為R3之組合與相鄰之氮原 :二= 同形成4-至7儒佳為4至6_員)含氮非芳族: 雜％(例如，吖丁啶、吡咯啶）。鲁纟式（I)t’R4為視需要具有取代基之縣或視且有取代基之鏈脂族烴基。 >、 R4較佳為 (1)視需要具有取代基之C3_8環烷基（例如，環己基）； ⑵視需要具有取代基之4_至7_員單環非芳族雜環基（例 =，四氫㈣基、㈣基、！，卜二氧離子基四氫喧喃基）； (3)視需要具有取代基之Ch烷基（例如，丙基、丁基）；或，藝⑷視需要具有取代基之Cw。芳基（例如，苯基）。 R4更佳為 ⑴視需要具有選自下列之！至3個取代基之C38環烧基 (例如’環己基）： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有一個c㈣芳基（例如，苯基）之Ci 6烷氧基-羰基（例如，p氧基羰基），以及 (d) 侧氧基； 322167 55 201109335 (2) 4-至7-員單環非芳族雜環基（例如，四氫哌喃基、哌啶基、1，1-二氧離子基四氫噻喃基）； (3) 具有個胺基之匕6烷基（例如，丙基、丁基），該胺基具有選自下列之一個取代基： (a)視需要具有一個C6_1〇芳基之（例如，苯基）之G 6 烷基-羰基（例如，乙醯基、乙基羰基），，

視需要具有一個芳基（例如，苯基）之Cl-6烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基），以及 (c) C6-ie芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）；或 (4)視需要具有！至3㈣素原子（例如，氟原子）之“ 方基（例如，苯基、萘基）。 R4進一步更佳為二需要具有1至3個齒素原子(例如，氟原子)之C3· 壤院基（例如，環己基）；員單環非芳族雜環基（例如，四氫派喃基）； ^有—個絲之l絲⑷如m)，該胺j 具有選自下列之—個取代基： )視需要具有—個C6-lfl芳基（例如，笨基）之CJ 幾基（例如，乙醯基、乙基幾基）， )視需要具有一個C61。芳基（例如，苯基）之Cl 6炫 (氧基—縣(例如，甲氧基縣），以及 ⑷、目i C6-1°方基續酿基（例如，苯基續醯基）；或芳基要具有1至3個4素原子(例如，氟原子)之⑴ 方基（例如，笨基1基）， 322167 56 201109335 又更佳為 (1)視需要具有]5 Q ^ i & 環燒基⑷如，環己基)個齒素原子（例如，氟原子）之匕 mi# 族雜環基（例如，四氫㈣基）；或細如，w，該胺基具有選自下列之一個取代基·· 了要具一個G,°芳基(例如’苯基)之Cl_6烷基-技基（例如，乙酿基、乙基幾基）， (b) 視需要具有一個^ ^ ^. C6H°方基（例如，苯基）之匕6烷虱基焱基（例如’曱氧基幾基），以及 (c) C㈣芳基確醒基（例如，苯基續酿基）。為C3-8八體例I較佳為具有齒素原子之環基（較佳 38 u 土、4_至7-員單環非芳麵環基s a—1Q芳基）。 n-具軸，“佳絲姉代之縣（較佳為 38衣凡土、4一至員單環非芳族雜環基或C6,芳基）。至於另一具體例，R4更佳為視需要具有選自下列之i 至3個取代基之C3-8環烷基（例如，環己基）： (a) 鹵素原子， (b) 經基，視需要具有一個一。芳基（例如，苯基）之Cl-6烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基），以及 (d)側氧基。其中R4為具有1至3個齒素原子（例如，氟原子）之“ 環院基（例如，環己基）之化合物，因為可輕易獲得結晶化 322167 57 201109335 合物而為優異的。 R為視需要具有取代基之壤基、、 -C(=S)NR51-X1-R52 ^ -x2-r52 . -X2-NR51R53 > -X2-NR51-C(=0)-R53 或-CONR’-NRW-X^R52。如本文中所使用，χ1為鍵結或視需要具有取代基之C〗-6伸烷基’ X2為視需要具有取代基之

Cw伸烷基，R51為氩原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基，R52為視需要具有取代基之環基，R53為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基，以及R54為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R5較佳為 (1) 視需要具有取代基之5_至7_員單環芳族雜環基（例如，嗟唾基、曙嗤基、Τ7比嗤基 '曙二唾基）； (2) 視而要具有取代基之8-至12-員稠合芳族雜環基（例如，笨并噻唑基）； • (3) 一CkOMP-x1 一R52(其中 ’ R51、X1 以及 R52 係如上定義）； (4) -X2-R52(其中，乂2和r52係如上定義）；或 (5) -X2-NR51R53(其中，！^、χ2以及R’係如上定義。 R5之較佳具體實例包含 (1)視需要具有選自下列之一個取代基之5-至7~員單環芳族雜環基（例如，噻唑基、噚唑基、吡唑基、噚二唑基 (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之匕1()芳基， (b) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之a 芳基-羰基（例如，苯甲醯基、丨—萘甲醯基）： 322167 58 201109335 (i) 鹵素原子， (ii) 視需要具有1至3個函素原子之（v6烧基， (iii) Ci-6烷氧基，以及 (i v) C6-i。芳基， (C)視需要具有選自氰基和d-6烷基之1至3個取代基之5-至7-員早環芳族雜環基-戴基（例如，售吩基羰基、呋喃基羰基、η比唑基羰基、異噚唑基羰基、嘧咬基幾基）， (d) 8-至12-員稠合芳族雜環基-羰基（例如，苯并噻吩基羰基）， (e) 視需要具有1至3個鹵素原子之匕心芳烷基，以及 (f) 視需要具有一個Ce-i。芳基之Cm烯基-羰基（例如，乙烯基羰基、烯丙基羰基）； =)视需要具有選自下列之一個取代基之8-至12-員稠合芳族雜環基（例如，苯并噻唑基）： (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之C6_1Q芳基， (b) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Ce i。芳基·羰基（例如’苯曱醯基、1-萘曱醯基）： (i) _素原子， (ii) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cu院基， (ii〇 Ci-6烷氧基，以及 (iv) Ce-n 芳基， (c) 視需要具有選自氰基和C,-6烷基之1至3個取代 322167 59 201109335 基之5-至7-員單環芳族雜環基—羰基（例如，噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡唑基羰基、異噚唑基羰基、嘧 °定基幾基）， (d) 8-至12-員稠合芳族雜環基-羰基（例如，吩基羰基）， (e) 視需要具有1至3個鹵素原子之芳燒基，以及土鲁（Ο視需要具有一個Ce-ID芳基之C2-6稀基-幾基（例如’乙稀基羰基、烯丙基幾基）； (3) ，其中 R為氫原子， R52為 (a) 诉生自藉由細合C3—8環燒和苯環而形成之稠合環之單價基（例如，1，2, 3, 4-四氫萘基、2, 3-二氫茚基、荞基），其視需要具有選自下列之1至3個取代基： • ⑴羧基， (ii) 蟲素原子， (iii) Ci-6烧基-幾基氧基（例如，乙醯氧基），以及 (iv) 側氧基； (b) 衍生自藉由縮合四氫哌喃或四氫咬喃與笨環而形成之稠合環之單價基（例如’ 2,3-二氫°底°南基、2, 二氫苯并呋喃基）’其視需要具有1至3個鹵素原子； (c) 視需要具有1至3個Ci 6烷基之&^。芳基； 322167 60 201109335 ⑷視需要具有一個Cei。芳基 “ 雜環基（例如，噻二唑基）；或、衣方族 (心-至12-員稠合非芳族雜環基（例如基），以及〕丨木 X為鍵結或視需要具有撰 &自Ce-!。芳基和鹵素原子之] 至3個取代基之Ch伸烷其 Μ甲况基（例如，_CH2_、_CH(CH ) -C(CH3)2-); ； (4) -X2-R52，其中 R52為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，二氫基），以及 ~ X為Ch伸烷基（例如，亞甲基）；以及 (5) -X2-NR51R53，其中 R51為氫原子， R 生自藉由縮合一魏和苯環*形成之稍合環 ^單基（例如’ 1，2,3,4-四氫萘基），以及 X為Ci-e伸院基（例如，亞曱其）。 R5更佳為 " ⑴5-至7-員單環芳族雜環基（例如"塞峻基、嗜。坐基、比坐基、％ —絲）’其視需要具有選自下狀—個取代基： (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ch。芳基， (b) 視需要具有選自下列之丄至3個取代基之Ce i。芳基''羰基（例如，笨甲醯基、1-萘甲醯基）： (i)齒素原子， (II)視需要具有1至3個鹵素原子之C]6烷基， 61 322167 201109335 (i v) C6-i。芳基， (c) 視需要具有選自氰基和Cl_e烷基之丨至3個取代基之5-至7-員單環芳族雜環基-羰基（例如，噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡唑基羰基、異卩等唑基羰基、嘧啶基羰基）， (d) 8-至12-員稠合芳族雜環基—羰基（例如，苯并噻吩基幾基）’ (e) 視需要具有1至3個鹵素原子之C<M3芳烷基，以及 (f) 視需要具有一個c6七芳基之C2—6烯基__羰基（例如，乙婦基羰基、烯丙基羰基）； (2) -CGO^I^-Xi-R52，其中 R51為氫原子， R52為 (a) 衍生自藉由縮合C3—8環烧和苯環而形成之稍合環之單價基（例如，1，2, 3, 4-四氫萘基、2, 3-二氫茚基、苐基），其視需要具有選自下列之1至3個取代基： (i) 羥基， (ii) 鹵素原子， (iii) Ci-e烧基-魏基氧基（例如，乙酿氧基），以及 (iv) 側氧基； (b) 衍生自藉由縮合四氫α辰η南或四氫吱喃和笨環而形成之單價基（例如，2, 3-二氫。底喃基、2, 3-二氫苯并 322167 62 201109335 夫南基），其視需要具有1至3個鹵素原子； (c)視需要具有j至3個G 6烷基之&⑴芳基； ⑷視需要具有一個Ch。芳基之5-至7-員單環芳族雜％基（例如，噻二唑基）；或、 (e)二氫吲哚基，以及

Vi从 (a)鍵結，或 φ )視乾要具有選自⑴Ce-i。芳基（例如’苯基）以及 (11)齒素原子（例如，氟原子）之1至3個取代基之C! 6 伸燒基（例如，I、_CH(CH3)一、_c 1 "6 (3) -X2-R52，其中 R為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，基），以及木 X為Ci-e伸燒基（例如，亞曱基）；或 ⑷-X2'NR5,R53，其中 /

R為氫原子，藉由縮合一環烧和苯環而形成之Μ γ2早<貝基（例如，U，3,4-四氫萘基），以及為Cl-6伸烷基（例如，亞甲基）。至於另一具體例，R5較佳為且有5選17~員單環芳族雜環基（例如，料基），其視需垄 ”有邊自下狀—個取代基：、优μ ⑷视需要具有！二個 (例如，笨甲酿基卞蔡甲酿基），以及方基飞羞 322167 63 201109335 至員單環芳族雜環基，基(例如，嗔吩絲 (2) -C(=0)NR5l、xi__R52，其中 R51為氫原子， R52為單價由縮合^環燒和苯環所形成稠合環之

⑻心：’u，3,4-四氫萘基、2,3_二氫節基)，單由縮合四氫㈣和苯環所形成稠合環之貝土列如，2, 3-二氫哌喃基），其視需要 3個齒素原子，或 U 1至 (c) C6-1。芳基，以及 X為鍵結或Cm伸烷基（例如，亞甲基）· (3) -X2-R52，其中 ’ ’ 一氫π引嗓 R為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如基），以及 X為Ci—6伸烷基（例如，亞甲基）；或 (4) -X2-NR51R53，其中 R51為氫原子， R53為衍生自縮合Ch環烷和苯環而形成之祠合環之單 4貝基（例如，1，2, 3, 4-四氫萘基），以及 X2為Ci-e伸烷基（例如，亞甲基）。 R5又更佳為-coo)·51^52,其中 R51為氫原子， R52為 322167 64 201109335 (a) 衍生自藉由縮合C3-8環烷和笨環所形成稍合環之單價基（例如，1，2, 3, 4-四氫萘基、2, 3-二氫茚基、第基），其視需要具有選自羥基、鹵素原子、Cl_6烷基 -羰基氧基（例如，乙醯氧基）以及側氧基之丨至3個取代基； (b) 衍生自藉由縮合四氫哌喃或四氫呋喃和苯環所形成稠合環之單價基（例如，2, 3-二氫π底喃基、2, 3-二氫苯并呋喃基），其視需要具有1至3個鹵素原子； (c) 視需要具有1至3個Cw烷基之。芳基； (d) 視需要具有一個Ce—io芳基之5-至7-員單環芳族雜環基（例如，嘆二嗤基）；或 (e) 二氫吲哚基，以及 X1為 (a) 鍵結，以及 (b) 視需要具有選自Cei0芳基（例如，苯基）和鹵素原子（例如，氟原子）之1至3個取代基之Cl_e伸烷基 (例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)。土 R5 特佳為-CbC^NRH-X^R52，其中 R 1為氫原子， R52為 (a)仿生自藉由縮合& 8環院和苯環所形成稠合環之單價基（例如，四氫萘基、2,3_二氫茚基、第基），其視需要具有選自羥基、鹵素原子、C16=基 -羰基氧基（例如，乙，氧基）和側氧基之1至3個取 322167 65 201109335 代基；或 (b) 衍生自#由縮合四氫派喃或四氮咬喃#苯環所形 ”合環之單價基(例如，2,3〜二氫哌絲、2,3_二氫苯并呋喃基），其視需要具有1至3個齒素原子； (c) 視需要具有1至3個Cu烷基之。芳基； (d) 視需要具有一個Ce心芳基之卜至7_員單環芳族雜環（例如，嗟二坐基）；或 (e) 二氫吲哚基，以及 X丨為 (a) 鍵結，或 (b) 視需要具有選自Cno芳基（例如，苯基）和鹵素原子（例如，氟原子）之1至3個取代基之Ci e伸烷基（例如，-CH2-、-CH(CH3)-、-c(CH3)2-)。較佳為-種化合物，其中R5為一c(=〇)nr51_x1_r52，並中〃 R為氮原子， 5 2 身為仿生自藉由縮合四氫旅喃和苯環所形成稠合環之單價基（例如，2, 3-二氫哌喃基），其視需要具有j 至3個鹵素原子（例如，氟原子），以及 X1為鍵結，因為有優異代謝安定性。一種其令與R5結合之吡咯啶上之碳原子之絕對組態為 S_組態之化合物有優異ΙΑΡ拮抗活性。至於另一具體例，R4之“視需要具有取代基之環基” 322167 66 201109335 之環基”或R4之“視需要具有取代基之鏈脂族烴基，，之 “鏈脂族煙基”具有下式所示基作為取代基：

其中，Y為下述-γίγίγΐ广_，且其他符號係如下定義。此具體例之較佳實例包含下述化合物（π)。以下闡釋化合物（II)。

在式（II)中，環a1q°為視需要具有取代基之含氮雜環。環A1()°之具體實例包含上述環A所例示者。在式（II)中，環A2°D為視需要具有取代基之含氮雜環。環A2°G之具體實例包含上述環A所例示者。在式（II)中’ R1Q1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂 322167 67 201109335 _C〇〇)、Q— -N(R112)-Rin 族烴基、-OR111、-C(=0)-R】n、或-C(=㈣OO-R⑴。如本文中所使用，『為視需要具有取代基之鏈脂族烴基，且…為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R1。1之具體實例包含上述R1所例示者。如本文中所使用，R111之實例包含上述R”所例示者，且Ru2之實例包含上述R12所例示者。

在式（II)中’ R2G1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂知煙基、-0R 、—C(=0)-R211、-C(=〇)_〇_r2ii ' _n(r212)—r211 或-c(=o)-n(r212)-r211。如本文中所使用，r2I1為視需要具有取代基之鏈脂族烴基，且R⑴為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。用 R之具體實例包含上述R1所例示者。如本文中所使 R211之實例包含上述R11所例示者，且Rm之實例包含上述R12所示者。在式（II)中，R1。2為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-C(=〇)-R121、-C(=〇)_〇_Rm 4_c(=〇)_N(Ri22)_Rm。如本文中所使用’ R121為視需要具有取代基之鏈脂族烴基’ 且R為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族煙基。 R之具體實例包含上述R2所例示者。如本文中所使用，R121之實例包含上述p所例示者，且之實例包含上述R22所例示者。在式（II)中，R2°2為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂無基、-C(=〇)-R221、-C(=〇)_〇_r221 s_c(=〇)_n(r222 )_r221。 68 322167 201109335 如本文中所使用，R221為視需要具有取代基之鏈脂族烴基，且R222為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R2°2之具體實例包含上述R2所例示者。如本文中所使用，R之實例包含上述R21所例示者，且R222之實例包含上述R22所例示者。在式（II)中，Ri為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。之具體實例包含上述R3所例示者。至於另一具體例，R1。1和R1。2之組合與相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基之4_至7_員含氮非芳族雜環。” _至於另一具體例，和之組合與相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環。在式（II)中’R203為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂私fe基。 R2°3之具體實例包含上述R3所例示者。 _至於另一具體例’R2G1和R2°2之組合與相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環。 _至於另一具體例’ R2。1和R2°3之組合與相鄰之氮原子共同形成視需要具有取代基之4_至7_貞含氮非芳族雜環。在式（Π)中，R1。5為視需要具有取代基之環基、—

Μρ!5ΐ γΐ〇ι 152 I -X _R2、—c(=s)_NRl51_xm_Rl52、_xl〇2 —r152、❶

DI53 xr](i9 c Λ —INK 、-x -NC_c(=0)_Rl53 或_C(=N广）_NRl51_x】fllf。如本文L所使用，x⑻為鍵結或視需要具有取代基之Cl 6伸烷基’广為視需要具有取代基之α6粒基，『為氫原子、 322167 69 201109335 視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基，R152為視需要具有取代基之環基，R153為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基，以及R154 為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R1D5之具體實例包含上述R5所例示者。如本文中所使用，Xm之實例包含上述X1所例示者，X1G2之實例包含上述 X2所例示者，R151之實例包含上述R51所例示者，R152之實例包含上述R52所例示者，R153之實例包含上述R53所例示者， ® 以及R154之實例包含上述R54所例示者。在式（II)中，R2°5為視需要具有取代基之環基、-C(=0) _NR25i_X2〇1_R252 x -C(=s)-NR251 -X20]-R252 > -X202-R252 > -X202-NR251 R253、_x2〇2_nr251_c(=〇)_r253 或 _C(=NR254 )_Nr25I_x2(H_r252。如本文中所使用，X2(n為鍵結或視需要具有取代基之Ci-6伸烷基，X2°2為視需要具有取代基之Ci-6伸烷基，R251為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環 φ 基，R252為視需要具有取代基之環基，R253為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基，以及R254 為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 R2°5之具體實例包含上述R5所例示者。如本文中所使用，X2()1之實例包含上述X1所例示者，X2°2之實例包含上述 X2所例示者，R251之實例包含上述R51所例示者，R252之實例包含上述R52所例示者，R253之實例包含上述R53所例示者，以及R254之實例包含上述R54所例示者。在式（II)中，-Ym-為視需要具有取代基之二價鏈脂族； 70 322167 201109335 烴基或視需要具有取代基之二價環基。 -γ1()1-之“視需要具有取代基之二價鏈脂族烴基”之實例包含視需要具有取代基之C!-6伸烷基、視需要具有取代基之C2-6伸烯基、視需要具有取代基之C2-6伸炔基以及類似者。 -Y1Q1-之“視需要具有取代基之二價環基”之實例包含視需要具有取代基之C3-8伸環烷基、衍生自藉由藉由縮合C3-6環烷和苯環所形成稠合環之二價基（其視需要具有 ® 取代基）、視需要具有取代基之Cwo伸芳基、視需要具有取代基之二價芳族雜環基、視需要具有取代基之二價非芳族雜環基以及類似者。在式（II)中，-Υ2(Π-為視需要具有取代基之二價鏈脂族烴基或視需要具有取代基之二價環基。 -γ2(η-之“視需要具有取代基之二價鏈脂族烴基”之實例包含視需要具有取代基之Ci-6伸烷基、視需要具有取 Φ 代基之c2-6伸烯基、視需要具有取代基之C2-6伸炔基以及類似者。 -Y2(H-之“視需要具有取代基之二價環基”之實例包含視需要具有取代基之C3-8伸環烧基、衍生自藉由藉由縮合C3-6環烷和苯環所形成稠合環之二價基（其視需要具有取代基）、視需要具有取代基之C6-1()伸芳基、視需要具有取代基之二價芳族雜環基、視需要具有取代基之二價非芳族雜環基以及類似者。在式（II)中，-Y1。2-為鍵結、-c(=o)-、-c(=o)-o-、-c(=o乂 71 322167 201109335 -NR1。6---0- ' -0-C(=0)---〇-C(=0)-NR106---NR1。6-、-NR106 -C(=0)---NR'°6-C(=0)-0- > -NR106-S(=〇)2- . -s-、-S(=〇)-、 -S(=0)2-或-S(=0)2-NR1D6-。如本文中所使用，為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。於一個具體例中，當-Y1D1-為視需要具有取代基之二價含氮雜環基，且與構成環之氮原子上的-广鍵結時 -Y1。2-為鍵結、-c(=0)-、-C(=0)_0…c(=〇)_NRl〇6… 或-S(=0)2-NR丨°6-。在衍生自上述含氮雜環之二價基中，上述“視需Μ 有取代基之二價含氮雜環基，， “ ^ 例包含其中至少具體實例包含下列者： (1) 5-至7-員（較佳為5-或〇〇基（構成環之至少-個氮原子 ^早含&方族雜環二基、…3-二基，味:例如咪唑-1，5-二基、吡峻y q ，^~一基、咪唑-1，4-二基、土 ί，<3、二基、 -1，5-二基、1，2, 3-三唑〜丨4— 基______ 坐]，5-二基、四。坐衣暴之二價含氮雜環基，，之實其個構成環之氮原子具有鍵結之基團、比唾~1，4~二基、η比唉 , 一基、1，2,4- -1，5-二基）； (2)8-至12-員二價稠合含個氮原子具有鍵結），例、…％基（構成環之至少苯并味唾-U-二基、笨并味唾]，2~二基Μ 唑-1，4-二基、1H-1，2, 3、贫、，，一一土、U、1，2, 3-苯并开二唑―1，5—二基、1H-1，2, 322167 72 201109335 苯并三H，6-二基、1h_123_苯并三哇 -U-二基、十朵-u—二基、叫丨其一基、引％ -基、。弓丨6 一 t ，4 一基、吲哚-1，5- 一丞5丨咪1，6-一基、叫丨哚4 7一㈣-U-二基'…味,并[4二]基比^= 咪嗤并[4,5-13]_〜1，6_二基、11)_味嗅并二《-―1，7—二基 ' 1H+坐并[4, 5-cMn 2 [4’ 5_^比°定 [4,卜啦咬-1，4-二基、1H-咪唾并[:5—f、，咪唾并基、1H-味唾并[4,5_c]n比咬]，7_二基；’ ]°比咬二 (3) 4-至7-員(較佳為5_或6 環基（構«之至少-錢料具㈣族雜丁…二基'氮雜環丁院_13_鍵:）例如’氮雜環基、吡咯啶-13-_其^ ,，—基、吡咯啶―丨，2-二二基、咪唑啶-1 4~_其,r d 一基、咪唑啶~1，3- 二基"比唾咬-U-二基、娘咬]2一其、基/坐咬―1，3- 哌啶-1，4-二基、哌α井〜工2 _其—土疋一U-二基、 -1 4--装一基、哌哄-1，3-二基、哌啡 (4) 8:"ιΓ: —2,4~二基、嗎啉—3,4_二基；及氮US 合含氮非芳族雜環基(構成環之至少-個淋妨二基，琳七-二基，’ -2,3-二基、異刪二基、異㈣〇£1 ^ ^ 一基、異吲哚-2, 5-二基、昱，朵琳-2, 6-二基、異，二異二基、m嗤113=—基9 U—一風嗤琳二基、u-二氫似5、二義、「；、二州〜1，4- 土 1,2-二氫啥琳-ΐ，6~ 二基、 322167 73 201109335 1，2-二氫喹啉_ι，7-二基、1，2-二氫喹啉-i，8—二基、 1，2, 3, 4-四氫啥琳-1，2-二基、1，2, 3, 4-四氫啥琳3一二基、1，2, 3, 4~四氫噎琳-1，4-二基' 1，2, 3, 4-四氫噎琳_1 5-一基、1，2,3,4-四氫喹啉-1,6-二基、1，2,3,4~四氫喹啉 -1，7-二基、1，2,3,4-四氫喹啉-1，8-二基、1，2~二氫異喹啉_1，2-二基、丨，2-二氩異喹啉-2, 3-二基、1，2、二氣異喹啉-2, 4-二基、1，2-二氫異喹啉-2, 5-二基、1，二氩異喹啉-2’6-二基、二氫異喹啉-2, 7-二基、1，2—二氫異喹琳-2, 8-二基、12, 3, 4-四氫異喹啉-1,2-二基、1>2 3 4_ 四氫異喹啉~2, 3-二基' 1，2, 3, 4-四氫異喹啉-2, 4〜二基、 1’2, 3, 4-四氫異喹啉_2, 5-二基、四氫異喹啉 _2’6—二基'1，2,3,4-四氫異喹啉-2,7-二基、1，2,34_四氫異喹啉-2, 8-二基。 ’ 田上述視需要具有取代基之二價含氮雜環基”之一價含氮雜環基”為二價芳族雜環基（例如，5〜至7一員二價單環含氮芳族雜環基、8_至12n稠合含# 雜環基）時，該二價芳族雜環基視需要具有之取代基之實例 ^含選自上述取代基群組B之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至至3存在複數舞代基時，討為㈣絲異。土Ϊ4 :見需要具有取代基之二價含氮雜環基，，之 ^ 3氮雜％基為二價非芳族雜環基如貝二價單環含氮非芳族雜環基主，非芳族雜環幻蚌，竑1 2—員二價稠合含氮 ,^ &一貝非芳族雜環基視需要之取代基之 322167 74 201109335 實例包含選自上述取代基群組c之取代基。取代基之數目沒有特別限制，只要它是可取代數目，較佳為1至5 ’更佳為1至3。當存在複數個取代基時，其可為相同或相異。在式（II)中，-Y2°2-為鍵結、-C(=0)-、-«=0)-0-、-C(=0) -NR206---0---0-C(=0)---0-C(=0)-NR2°6---NR206---NR206 -C(-0)_ ' -NR206-C(=0)_O- ' -NR206-S(=O)2- ' -S- ' -S(=0)~ ' _S(=0)2-或_S(=0)2-NR2 _。如本文.中所使用’R 為氮原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 ® 在一個具體例中，當-γ2()1-為視需要具有取代基之二價含氮雜環基且與構成環之氮原子上之-γ2°2-鍵結時，則 -Υ2。2-為鍵結、-C (=0)-、-C (=0)-〇-、-C(=0)-NR2。6-、-S(=0)2- 或-s(=o)2-nr206-。上述“視需要具有取代基之二價含氮雜環基”之實例包含上述-Υ1(Π-中所例示者。 -Ym-為鍵結或在主鏈中具有1至20個碳原子之間隔 #子。 “在主鏈中具有1至20個碳原子之間隔子”之“主鏈”表示為連接-Ym-和-Y2°2-之二價直鏈，且主鏈之原子數係以主鏈之原子數目為最小者計之。 “在主鏈中具有1至20個碳原子之間隔子”之具體實例包含 (1) 視需要具有取代基之匕-6伸烷基； (2) 視需要具有取代基之C2-6伸烯基； (3) 視需要具有取代基之C2-6伸炔基； 75 322167 201109335 (4) 視需要具有取代基之Cw伸環燒基· (5) 視需要具有取代基之C6_ifl伸芳基； (6)竹生自藉由縮合C3—6環燒和苯價基，其視需要具有取代基；環而形成之稠合環之二 (7) 視需要具有取代基之二價芳族雜環基,· (8) 視需要具有取代基之二價非芳族雜環基；主鏈中

(9) 藉由2至4種上述⑴至⑻之組合而形成之在具有1至20個原子之二價基。化合物（I)之較佳具體實例包含下列者。化合物（Ala) 一種式（I)之化合物或其鹽，其中環A為 (1) 5-至7-員（較佳為5-或6-員）單環含氮芳族雜環（例如，吡咯、咪唑、吡唑、三唑（例如，丨，2,3_三唑、丨，2,4_ 三唑）、四唑），其具有“-CH2_NH_”或“ =CH_NH_”作為環 Φ構成成員以及視需要具有選自下列之1至5個（較佳為1 至3個）取代基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) Ch烷氧基， (d) C3-8環院基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) Ce-io芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基），以及 (f) C7-l3芳烷基氧基（例如，笨曱氧基）， (2) 8-至12-員稠合含氮芳族雜環（例如，笨并咪唑（例如， 322167 76 201109335 1H-苯并❹）、苯并三。坐（例如，112 3_苯并三嗤哚七坐并吼咬⑼如導輕并^姊比咬^-㈣开[4,5-c]吼啶）），其具有“_CH2_m_” 或“=ch_nh_，，作為環構成成員以及視需要具有選自下列之1至5個（較佳A 1至3個）取代基： 4 (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) (^-6烷氧基， ⑷C"環燒基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) (V丨》芳氧基（例如，苯氧基，萘氧基），以及 (f) Cm芳烷基氧基（例如，苯曱氧基）， (3) 4至7-員（較佳為5__或6_員）單環含氮非芳族雜環（例如氮雜環丁烧“比H 口米。坐咬、π比唾咬"辰咬、哌哄、 ^琳）’，其具有“-CH2餐，，或“=CH_NH」，作為環構成成員以及視需要具有選自下列之i至5個（較佳為i至3 取代基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有鹵素原子之Ci 6烷氧基， (d) Cm環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) Ch。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）， (f) Cm芳烷基氧基（例如，苯甲氧基），以及 (g) 側氧基，或 (4) 6-至12-員稠合含氮非芳族雜環（例如，二氫吲哚（例 322167 77 201109335 如’。引°木妹）、二氫異十朵（例如，異〇引嗓琳）、二氮啥琳（例如I1，2-二氫啥琳）、四氫料（例如，1，2,3,4-四氫啥琳）、氫"喹啉（例如，1，2-二氫異喹啉）、四氫異喹啉（例如， 1，2,3,4-四氫異喹啉）、氮雜雙環己烷（例如，2_氮雜雙環 [3.1.0]己燒））’其具有“_弧_腿_”或“心_服_，，作為 %構成成員以及視需要具有選自下列之i至5個（較佳為工至3個）取代基： ^ (a)鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有鹵素原子之Ci 6烷氧基， (d) CM環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) α-,。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）， (f) Cm芳烷基氧基（例如，苯甲氧基），以及 (g) 側氧基； R為視需要具有取代基之Ci —烷基（例如， _ R2為氫原子；土’ R3為視需要具有取代基之Cm烷基（例如，f基）. R1 為土’ (1) 視需要具有取代基之Cs β環烷基（例如，環己基）； (2) 視需要具有取代基之4_至7_員單環非芳族雜環基⑽ 如，四氫派°南基十定基、I卜二氧離子基四氫嘴喃基）； (3) 視需要具有取代基之Ci 6烷基（例如，丙基、丁基” 322167 78 1 視需要具有取代基之αι。芳基（例如，苯基）；以及 201109335 R5為

2):需要具有取代基之5_至7_員單環芳如，噻。坐基）； J ，2要具有取代基之8_至12—員稠合芳族如，本并噻唑基）； ⑶-C㈣NRH，其中R51、χ1以及r52係如上定義. ⑷-x2~R52’其令X2和r52係如上定義；或 ⑸m53，其巾r51，X2和r53係如上定義。化合物（A1) 一種式（I)所示化合物或其鹽，其中環A為 ⑴5-至7-員（較佳為5_或6_M)單環含氮芳族雜環如吻各'咪。坐"比唾'三唾（例如讣以—三唾m 〇坐)、四 0坐），盆且古 “ ru 1UU，，_!、‘‘ 〜、有-CH*或=CH_NH—，，作為環構成成貝以及視需要具有選自下列之1至5個（較佳為] 至3個）取代基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (C) Cl-6烧氧基， (d) Cw環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) G-u芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基），以及 (〇 Ο-丨3芳烷基氧基（例如，苯甲氧基）， (2)j-至12-員稠合含氮芳族雜環（例如，苯并咪唑（例如， 1H苯并口米哇）、苯并三唑（例如，1H乂 2,3—苯并三唾）、。引 322167 79 201109335 哚、咪唑并吡啶（例如，1H-咪唑并[4,5_b]吡啶、1H_咪唑并[4,5-c]吡啶）），其具有 “_CH2_NH_”或“ =ch_nh_” 作為％構成成員以及視需要具有1至5個（較佳為1至3個）選自下列者之取代基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (C) Cl-6烧氣基’ φ (d) C3-8環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) 芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基），以及 (O (]7-13芳烧基氧基（例如，苯曱氧基）， (3)4^至7-員（較佳為5_或6_員）單環含氮非芳族雜環（例如，氮雜環丁烷、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌哄、馬淋）其具有-CL或“=CH-NH-，，作為環構成成員以及視需要具有選自下列之i至5個（較佳為i至3個）取代基： ® (a)鹵素原子， (b) 羥基， (c) C,-6烷氧基， (d) G-8環烧基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) Ce-!。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）， (f) C7—u芳烷基氧基（例如，苯甲氧基），以及 (§)侧氧基，或 (4) 8-至12-員稠合含氮非芳族雜環（例如，二氫吲哚（例如，吲哚啉）、二氫異吲哚（例如，異吲哚啉）、二氫喹啉（例 322167 80 201109335

l-----" 穴开另 -CH卜NH-”或環構成成員以及視需要具有選自 ’ 1，2, 3, 4-四氫喹淋）、 I琳）、四氫異啥琳（例如， :己院（例如，2-氮雜雙環 NH-” 或 “=CH-NH-，，作為下列之1至5個（較佳為1 至3個）取代基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) Cw烷氧基，

Cd) G-8環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) Cho芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）， (Ό 0-丨3芳烧基氧基（例如，苯曱氧基），以及 (S)側氧基； R1為視需要具有取代基之Cl_e烷基（例如，甲基）； R2為氫廣子；鲁R3為視需要具有取代基之Ch烧基（例如，曱基）； R4為 (1) 視需要具有取代基之Cm環烷基（例如，環己基）； (2) 視需要具有取代基之4_至7_員單環非芳族雜環基（例如’四氫哌喃基、哌啶基、1，卜二氧離子基四氫噻喃基）；或 (3) 視需要具有取代基之Cm烷基（例如，丙基、丁基）；以及 S1 322167 201109335 ⑴視需要具有取代基之5_至7_M單環芳族雜環基（例如，嗟唾基）； ⑵視需要具有取代基之8-至12-員稠合芳族雜環基（例如’苯并嗟啥基）； (3) -C(=〇)NrH2，其中R51、xl以及r52係如上定義； ⑷H2,其中X2和R52係如上定義；或 ⑸-X2-NR51R53 ’其+ r51、χ2以及r53係如上定義。化合物（A2a)

I 一種式（I)所示化合物或其鹽，其中裒A為比嘻疋—氫口引〇朵（例如，〇引〇朵琳）或氮雜雙環己烧 (例如，2氮雜雙環[3. 1· G]己幻，其視需要具有選自下列之1至5個（較佳為丨至3個）取代基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 視需要具有鹵素原子之Ci —烷氧基， ⑷C"環烧基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) Ch。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）， ⑴CM芳貌基氧基（例如，苯甲氧基），以及 (g)側氧基； :為現需要具有選自下列之1至3個取代基之Ci-6院基（例 ’尹基） (1) 胺基，以及 (2) 亞胺基； R2為氳原子； 322167 82 201109335 R為Cl-6烧基（例如，甲基）； R4為 ⑴視需要具有選自下列之i至3個取代基之C3 8環烧基 (例如，環己基） (a)鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有一個Ce，芳基（例如，苯基）之Ci 6烷氧基-羰基（例如，甲氧基羰基），以及 (d) 側氧基； 4至7員單環非芳族雜環基（例如，四氫派喃基、派疋基、1，1-二氧離子基四氫噻喃基）； )，、有個胺基之C〗-6烧基（例如，丙基、丁基），該胺基具有選自下列之一個取代基：要具有—個“芳基（例如，苯基）之Ci_6炫基 -羰基(例如’乙醯基、乙基羰基）， (b) 視力要具有—個& !。芳基（例如，苯基）之&院氧基-幾基（例如，甲氧基幾基），以及 (c) C㈣芳基磺醯基（例如，苯基、 ⑷心。芳基（例如，苯基）；以及噻唑基），其視需要 ⑴5至7-員單環芳族雜環基（例如具有選自下列之—個取代基： (a) CnQ 芳基， (b)視需要具有至3個_素原子之Gw芳基-羰基 [} 322167 83 201109335 (例如’苯甲醯基、1-萘f醯基），以及 (c) 5-至7-員單環芳族雜環基-羰基（例如，基）； (2) 8-至12-員祠合芳族雜環（例如，苯并噻唑基），其視需要具有選自下列之一個取代基： (a) 。芳基， ⑻視需要具有！至3個鹵素原子之^芳基一幾基 (例如，本甲醯基、1~萘P醒基），以及 (c) 5-至7-員單環芳族雜環基一幾基（例如，嗟吩基羰基）； ^ (3) -CiX^NRW-X1，其中 R為氣原子， R52為

(a)街生自藉由縮合一環燒和苯環卿成稠合單價基(例如，1，2,3,4-四氫萘基、2,3 °茂其視需要具有1至3個羥基； ^基）’ 氫哌喃和苯環所形成稠合環之氫喷烯基）’其視需要具有i至 (b)衍生自藉由縮合四单價基（例如，2，3-二 3個卣素原子；或 (C) C6-1D方基，以及 X為鍵結或Ci-e伸烧基（例如，亞曱基） (4) -X2-R52，其中氫吲哚 R為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，基），以及 322167 84 201109335 X2為CM伸烷基（例如，亞曱基）；或 (5) -X2-NR51R53，其中 R51為氫原子，口二1生自耩由縮合&8環院和苯環所形成稠合單價基（例如，1，2,3 4一四氮蔡基），以及 ^ X2為C1-6伸烷基（例如，亞甲基）。化合物（A2) 一種式（I)所示化合物或其鹽，其中 % A為口比嘻咬、二氫,弓卜朵（例如，叫卜朵琳）或氛雜雙環己貌 (例如，2-氮雜雙環[3. h 〇]己烧），其視需要具有選自下列之1至5個（較佳為1至3個）取代基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有鹵素原子之Ci 6烷氧基， (d) Cw環烷基氧基（例如，環丙氧基、環戊氧基）， (e) 丨。芳氧基（例如，苯氧基、萘氧基）， (f) Cm芳烷基氧基（例如，苯曱氧基），以及 (g) 侧氧基； R為視需要具有選自下列之個取代基之Ci 6院基（例如，甲基） (1) 胺基，以及 (2) 亞胺基； R2為氫原子； R為Cl-6燒基（例如，曱基）； 85 322167 201109335 R4為 ⑴視需要具有選自下列之1至3個取代基之c3_8環烧基 (例如，環己基） (a)羥基， ⑹視需要具有一個C6—〗°芳基（例如，苯基）之Ci-6烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基），以及 (c)側氧基； )4至7貞單％非芳族雜環基（例如，四氫娘口南基、哌啶基、M-二氧離子基四氫噻喃基或 ()，、有個胺基之Ch烧基（例如，丙基、丁基），該胺基具有選自下列之一個取代基： ⑷視需要具有一個“芳基（例如，苯基）之Ch烷基-羰基（例如，乙醯基、乙基羰基）， (JD)視，要具有一個Cei。芳基（例如，苯基）之一烷氧基-羰基（例如，甲氧基羰基），以及 5 (C) 芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）；以及 R為 ⑴5~至7-員單環芳族雜環基（例如，魏基），其視需要具有選自下列之一個取代基： (a) 〇6-丨。芳基， (b) 視需要具有！至3個鹵素原子之^。芳基—幾基 (例如，苯甲醯基、卜萘曱醯基），以及 (c) 5-至7~貝單環芳族雜環基_羰基（例如，噻吩基羰基）； S6 322167 201109335 自：合芳族雜環(例如，苯并姆)，其視负、自下列之-個取代基： (a) C6-】。芳基， (b:視需要具有i至3㈣素原子之 (例如’笨甲酿基、卜萘f醯基），以及方土板基至7_員單環芳族雜環基-羰基（例如，•基幾 (3) -C(=〇)NW_R52，其中 >51 為氯原子 \52 β為何生自藉由縮合環院和苯環而形成之稠人产 ^早價基（例如，U，3,4-四氫萘基）或Ce_lfl芳基= X1為鍵結或Cm伸烷基（例如，亞甲基）； ⑷-X2~R52，其中 R52為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，基），以及 X為Ci-e伸烷基（例如，亞曱基）；或 (5) -X2-NR51R53，其中 R51為氫原子， R53為衍生自藉由縮合Cw環烷和苯環而形成之之單價基（例如，1，2,3,4-四氫萘基），以及合 X2為Ci-e伸燒基（例如，亞曱基）。化合物（A3a) 一種式（I)所示化合物或其鹽，其中 87 322167 201109335 環A為視需要具有選自視需要具有錄原子之Ci 6烧氧基 (例如，乙氧基）和鹵素原子之丨至3個取代基之吡咯啶； R為Cl-6烧基（例如，甲基）； R為氮原子； R為Cl-6烧基（例如，曱基）； R4為 G)視需要具有鹵素原子之Ca_s環烷基（例如，環己基）； (2) 4-至7-員單環非芳族雜環基（例如， ⑶具有-個胺基…基(例如，丙基基具有選自下列之一個取代基： (a)視需要具有一個Ce_lfl芳基（例如，苯基）之^ 6烷基-羰基（例如，乙醯基、乙基羰基）， ⑻視需要具有-個C6，芳基（例如，笨基）之一烧氧基-羰基（例如，甲氧基羰基），以及 (c) Cm。芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）；以及 ⑴5-至7-員單環芳族雜環基（例如，售唾基），其視需要具有選自下列之一個取代基： (a) 視需要具有1至3個齒素原子之Cw芳基-幾基 (例如，苯甲醯基、1-萘甲醯基），以及 (b) 5-至7-員單環芳族雜環基_幾基（例如，嗟吩基幾基）； ^ (2) -C(=0)服，其中 R為氣原子， 322167 88 201109335 >52 為 (a) 衍生自藉由縮合Cw環烷和苯環而形成之之單價基（例如，1，2, 3, 4-四氫蔡基、2, 3-二氧r :长 (b) 衍生自藉由縮合四氳哌喃和苯環而形成之:）’ 之單價基（例如，2, 3-二4_基），其視星^環至3個齒素原子；或、有1 (c) C6-io芳基，以及 X為鍵結或Ci-6伸炫基（例如，亞甲基）； (3) -X2-R52，其中土’ R52為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，一— 基），及〜氧D引哚 X為Ci-6伸炫基（例如，亞甲基）；或 (4) -X2-NR51R53，其中 R為氮原子， R3為衍生自藉由縮合CM環烷和苯環而形 ,單價基（例如，U，3,4-四氫萘基），以及之裯合環 X為Ci-δ伸院基（例如，亞甲基）。化合物（A3) 一種式（I)所示化合物或其鹽，其中极A為。比7各cr定； R為Cl-6燒基（例如，甲基）； R2為氫原子； R為Cl-6燒基（例如，甲基），· R4為 f 322167 89 201109335 (1) C3-8環烷基（例如，環己基）； (2) 4-至7-員單環非芳族雜環基（例如，四氫哌喃基）；或 (3) 具有一個胺基之Ci 6烷基（例如，丙基、丁基），該胺基具有選自下列之一個取代基： (a) 視需要具有一個C6-1()芳基（例如’苯基）之G-6炕基-羰基（例如，乙醯基、乙基羰基）， (b) 視需要具有—個Ce iQ芳基（例如，苯基）之G 6烷氧基-羰基（例如，曱氧基羰基），以及 (c) Ch。芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）；以及 R5為 (1) 5至7員单環方族雜環基（例如，嗟嗤基），其視需要具有選自下列之一個取代基： (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之CeiQ芳基-羰基 (例如，苯甲醯基、卜萘甲醯基），以及 (b) 5至7員單ί衣方族雜環基—幾基（例如，嗔吩基幾基）； " (2) -CGOHI^-X’-R52，其中 R5i為氫原子， R52為衍生自藉由縮合Cm環烷和苯環所形成祠合琿之單價基（例如，1，2, 3, 4-四氫萘基）或（：6心芳基，以及 X為鍵結或Ci-6伸烧基（例如，亞甲基）； -x2-r52，其中一氫吲哚 R52為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，基），及 322167 90 (3) 201109335 χ2為Cl'6伸烷基(例如，亞甲基）；或 (4) -X2-NR51R53，其中 R為氮原子，之 R為何生自猎由縮合G3s魏和苯環卿單價基（例如，Q，3,4-四氫萘基），以* 4 X為Ci-6伸烧基（例如，亞甲基）。化合物（B1) 一種式（I)所示化合物或其鹽，其中壞A為視需要具有取代基之4_至7_員單環含氮或視需要具有取代基之6_至12_員祠合含氮非芳族雜^驾 R1為氫原子'視需要具有取代基之^絲或―复长’ R11為係如以上定義）；、 R2為氫原子或視需要具有取代基之Ci 6烷基； R3為氫原子、視需要具有取代基之Ci禮基或視需要取代基之C3-8環烷基；或〃 R1和R3之組合與相鄰之氮料和碳原子共同形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環； R4為 (1)視需要具有取代基之C3—8環烧基， ⑵視需要具有取代基之4-至員單環非芳族雜環基， (3) 視需要具有取代基之Cm烷基，或 (4) 視需要具有取代基之a—!。芳基；以及 R5為 (1)視需要具有取代基之5-至7__員單環芳族雜環基， 322167 91 201109335 (2) 視需要具有取代基之8_至12_員稠合芳族雜環基， (3) -C(”Xif，其"51、χ1 以及 r52 係如上；義， (4) -X -R ’其中r52和X2係如上定義或 ⑸一X2_NR5lR53 ’其中R51、X2以及R53係如上定義。化合物（B2) 一種式（I)所示化合物或其癌，其中環A為 (1) 具有“-CL”作為環構成成員以及視需要具有選自下列之1至5個（較佳為i至3個）取代基之4_至7員（較佳為5-或6-員）單環含氮非芳族雜環（例如，吼咯啶” (a) 鹵素原子（例如，氟原子）； (b) 羥基； (C)視需要具有1至3個4素原子（例如，氟原子）之 Cl-6烧基（例如，甲基）； (¢0視需要具有選自下列之i至3個取代基之Ci 6燒氧基（例如，甲氧基、乙氧基）： (I) 鹵素原子（例如，氟原子）， (II) Cm烷氧基（例如，乙氧基），以及 (iii) Cs-8環烷基（例如，環丙基）；以及 (e)侧氧基；或 (2) 6-至12-員稠合含氮非芳埃雜環(例如，氮雜雙環己烷 (例如’ 2-氮雜雙環[3. 1.〇]己燒））； R1為 (1)氫原子；或 92 322167 201109335 (2 )視需要具有選自下歹ij $ 1 r幻之1至3個取代基之α6烷基（例如，曱基、乙基）： (a) 胺基， (b) 亞胺基，以及 (c) C3-8 %：烧基（例如，變丙美）. R為氫原子或Ci-6烧基（例如，p基）； R3 為土， (1)氫原子； Φ⑵視需要具有選自下列之1至3個取代基之Cl禮基（例如’甲基、乙基、異丙基）： (a) 鹵素原子（例如，氟原子）， (b) 經基， (c) 氰基，以及 (d) C3-8環烷基（例如，環丙基）；以及 (3) Cw環烷基（例如，環丙基）；或修^與R之組合與相鄰之氮原子和碳原子共同形成4_至7_ 員（較佳為4至6-員）含氮非芳族雜環（例如，氮雜環丁烧、吡17各啶）； R4為 (^)視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子）之環院基（例如，環己基）； (2) 4-至7~員單環非芳族雜環基（例如，四氫哌喃基）； (3) 具有—個胺基之Ci —烷基（例如，丙基、丁基），該胺基具有選自下列之一個取代基： 322167 93 201109335 (a) 視需要具有一個Ce_1()芳基（例如，苯基）之Cl_6烷基-羰基（例如，乙醯基、乙基羰基）， (b) 視需要具有一個Ce心芳基（例如，苯基）之Ci 6烷氧基-幾基（例如，甲氧基羰基），以及 (c) Ce-U芳基磺醯基（例如，苯基磺醯基）；或 (4)視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子）之C6i〇芳基（例如，苯基、萘基）；以及 R5為 (1) 5-至7-員單環芳族雜環基（例如，噻唑基、噚唑基、比坐基Of 一嗤基），其視需要具有選自下列之一個取代基： (a)視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子）之 Ce-io芳基（例如，苯基）， (b) 視需要具有選自鹵素原子（例如，氟原子）、視需要具有1至3個齒素原子（例如，氟原子）之Ci6烧基 (例如，甲基）、Cl-6烷氧基（例如，甲氧基、2-甲基丙氧基）以及Cw。芳基（例如，苯基）之丨至3個取代基之Cm芳基-羰基（例如，苯曱醯基、卜萘曱醯基）， (c) 視需要具有選自氰基和Ci_e烷基（例如，甲基）之 1至3個取代基之5-至7-員單環芳族雜環基〜縣（例如"塞吩基㈣、吱喃基祕、㈣基縣、異^坐基羰基、嘧啶基羰基）， ' ⑷8-至12-員稍合芳族雜環基—幾基（例如，苯吩基幾基）， (e)視需要Μ 1至3㈣素原子（例如氣原子）之 322167 94 201109335 Ο-丨3芳烷基（例如，苯曱基），以及 ⑴視需要具有-個C㈣芳基（例如，苯基）之C式 -羰基（例如，乙烯基羰基、烯丙基羰基）；土 (2) -C〇0)NR51H2，其中 R51為氫原子， R52為生由縮合G_8魏和苯環而形成之稠合環 •=基(例如’以“-四氫萘基…-二氫節基、第基），其視需要具有選自下列之i至3個取代基： (i)經基， & (11)鹵素原子（例如，氟原子）， (⑴）k炫基，基氧基（例如，乙酿氧基），以

二生自藉由縮合四氩旅喃或四氫咬喃和苯環而二= 價基(例如’2’3_二氫_基、2,3_二氯苯原子)土，其視需要具有1至3個自素原子（例如，垸1基（例如，甲基）之α10 (c)視需要具有1至3個（V6 芳基（例如，苯基、萘基）； ⑷視需要具有一個Cm。芳基（例如，笨 7一員單環芳族雜環基（例如，噻二唑基）；^ 至 (e)二氫吲哚基，以及 X1為 322167 95 201109335 (8·)鍵結或 ⑻視需要具有選自⑴c㈣芳基（例如，苯基）以及 (11)函素原子（例如，氣原子）之1至3個取代基之Cl_6 伸烧基（例如 ’ ~CH2---CH(CH3)---C(CH3)2-)； (3) -X2-R52，其中 R52為8-至12-員稠合非芳族雜環基（例如，二氫吲哚基），以及 ' X2為Ci-6伸烷基（例如，亞曱基）；或 ⑷-x2-nr51r53，其中 R為氯原子， R53為衍生自藉由縮合C3 8環烷和苯環而形成之稠合環之單價基（例如’丨，2,3,4_四氫萘基），以及 X為Cl—6伸烷基（例如，亞曱基）。化合物（B3) 一種化合物（B2)或其鹽，其中 φ 環A為 (1)4至7員（較佳為5-或β—員）單環含氣非芳族雜環（例如’吡咯啶），其視需要具有選自下列之1至5個（較佳為 1至3個）取代基： (a) 鹵素原子（例如，氟原子）； (b) 經基； (C)視需要具有1至3個鹵素原子（例如，氟原子）之 Cl-6烧基（例如，甲基）； (d)視需要具有選自下列之1至3個取代之Q 6烧氧 96 322167 201109335 基（例如，曱氧基、乙氧基）： (i) 齒素原子（例如， (ii) C卜6烧氣某f如」氟原子），

(e)侧氧基。乙氧基），以及 ’環丙基）；以及化合物（B4) 一種化合物（B3)或其鹽，其中 R5 為-COOHP-XLr52，其中 R為氮原子， K為何生自藉由縮合四氫㈣和苯環稠合環而形成之單基（例如’ 2, 3-二氫喷埽），其視需要具有j至 3個鹵素原子（例如，氟原子），以及 X1為鍵結。化合物（D)或其鹽 (3S’7R’8aR)-2-{(2S)l 環己基-2-KN-甲基-L-丙胺醯基: 籲胺基]乙醯基卜N-[(4R)-3, 4-二氫-2H,烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[l，2-a]吡哄_3_羧醯胺（實施例18); (3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-2-{(2S)-2- [(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]_2_苯基乙醯基丨八氫吡咯并 [l，2-a]吡畊-3_羧醯胺（實施例19); (3S，7R，8aR)-M-[(4R)-3, 4-二氫_2fi-喷烯-4-基]-7-乙氧基-2-{(2S)-2〜[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-2-笨基乙醯基丨八氫°比咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺（實施例21); (3匕 7R’ 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N-甲基 97 322167 201109335 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜[[(4R)_3, 4_二氫_2Η—嘹烯 -4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡啡羧醯胺（實施例 23); ' (3S’ 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吡咯并[l，2-a]吡哄-3-羧醯胺（實施例29);或 (3S，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N-曱基一L- 馨丙胺醯基）胺基]乙醯基卜卜[(4R)_3,4_二氫_2H_喷烯一4_ 基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺（實施例32)。當化合物（I)為鹽之形式時，此鹽之實例包含金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機鹼形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽以及類似者。金屬鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽如納鹽、鉀鹽 . 驗土金屬鹽如㈣、鎮鹽、鎖鹽以及類似者。與有機鹼形成之鹽之較佳實例包含與三甲胺、三乙馨胺、吼咬、f基吼咬、2,6_二甲基石比咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺或n，n，-二苯甲基伸乙基二胺形成之鹽。與無機酸形成之鹽之較佳實例包含與鹽酸、氫漠酸、讀酸、硫酸或磷酸形成之鹽。與有機酸形成之鹽之較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氣乙酸、鄰苯二甲酸、反丁婦二酸、草酸、酒石酸、順丁婦二酸、檸檬酸、琥站酸蘋果I、甲〶酸、笨續酸或對甲苯續酸形成之鹽。 '、鹼胺基成之鹽之較佳實例包含與精胺酸、離胺酸或鳥胺駿形成之鹽。與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包 322167 98 201109335 含與天冬胺酸或麩胺酸形成之鹽。其中，較佳為醫藥上可接受之鹽。當化合物（I)具有酸性官能基石，其較佳實例包含無機鹽如驗金屬鹽（例如，納鹽、卸鹽）、驗土金屬鹽（例如，辦鹽、鎮鹽）以及類似者及銨鹽。當化合物（I)具有鹼性官能基石，其較佳實例包含與無機鹽如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸以及類似者形成之鹽；以及與有機酸如乙酸、鄰苯二曱酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、擰檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲笨磺酸以及類似者形成之鹽。化合物（I)可為醫藥上可接受之共結晶或共結晶鹽。於此，共結晶或共結晶鹽表示由兩種或更多種各具有不同物理性質（例如，結構、融點、熔合熱、吸濕性、安定性等）之特定固體於室溫所構成之結晶物質。共結晶和共結晶鹽可根據本質上已知之共結晶方法製造。本發明化合物之製造方法將於下闡釋。本發明化合物可根據本質上已知方法製造，例如，以下所述方法或其類似方法。醇作為以下反應之反應溶劑之實例包含甲醇、乙醇' 丙醇、異丙醇、丁醇以及第三丁醇。醚作為以下反應之反應溶劑之實例包含二噚烷、四氫呋喃、二乙醚、第三丁基曱基醚、二異丙醚以及乙二醇-二甲醚。酯作為以下反應之反應溶劑之實例包含甲酸乙酯、乙酸乙酯以及乙酸正丁酯。 99 322167 201109335 鹵化烴作為以下反應之反應溶劑之實例包含二氯曱烷、氯仿以及四氯化碳、三氣乙烯。烴作為以下反應之反應溶劑之實例包含正己烷、苯以及甲苯。醯胺作為以下反應之反應溶劑之實例包含甲醯胺、 N，N-二曱基曱醯胺以及N，N-二曱基乙醯胺。腈作為以下反應之反應溶劑之實例包含乙腈和丙腈。亞砜作為以下反應之反應溶劑之實例包含二甲亞砜。 ® 芳族烴作為以下反應之反應溶劑之實例包含含苯和曱苯。用於以下反應之鹼之實例包含鹼金屬氫氧化物如氫氧化經、氫氧化納、氫氧化鉀以及類似者；驗土金屬氫氧化物如氫氧化鎮、氫氧化妈以及類似者；驗金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀以及類似者；鹼金屬碳酸氫鹽類如碳酸氬鈉、碳酸氫鉀以及類似者；驗金屬Cl -6烧氧化物如甲醇納、乙 φ 醇鈉、第三丁醇鉀以及類似者；有機鹼如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、曱基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-曱基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4. 3.0]-5-壬烷、1，4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷、1,8-二氮雜雙環 [5.4. 0]-7-十一烯、四曱基胍以及類似者；有機鋰如曱基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰以及類似者；以及鋰胺如鋰二異丙基醯胺以及類似者。用於以下反應之酸之實例包含無機酸類如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、過氯酸以及類似者；磺酸如曱磺酸、f 100 322167 201109335 乙磺酸、苯磺酸、曱笨磺酸、樟腦磺酸以及類似者；以及有機酸類如曱酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸以及類似者。用於以下反應之鹼金屬之實例包含鋰、鈉、鉀、鉋以及類似者。用於以下反應之驗土金屬之實例包含鎮、約以及類似者。用於以下反應之鹼金屬氫氧化物之實例包含氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、過氧化物鉋以及類似者。 ® 用於以下反應之鹼土金屬過氧化物之實例包含氫氧化鎂、氫氧化鈣以及類似者。於以下反應中，起始材料化合物和中間產物可為鹽之形式。鹽之實例包含與化合物（I)之鹽相似者。各步驟中所得化合物亦可直接作為反應混合物或粗產物用於下個反應。此外，其亦可根據傳統方法（例如，分離表示如再結晶、蒸餾、層析法以及類似者）從反應混合物單 φ 離。化合物（I)之製造方法闡釋如下。化合物（I)可根據，例如，以下反應途徑1所示方法或其類似方法製造。 (反應途徑1)

其中各符號係如上定義。 101 322167 201109335 化合物（I)可藉由使化合物（2)和化合物（3)反應而製造。化合物（3)的用量對每1當量化合物（2)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。當化合物（3)以游離酸之形式或鹽使用於反應時，反應期望在縮合劑之存在下進行。縮合劑之實例包含碳化二亞胺如N，N，-環己基碳化二亞胺、N-環己基-Ν’-嗎啉基乙基碳化二亞胺、N-環己基 m 零-Ν’ -(4-二乙基胺基環己基）碳化二亞胺、Ν，Ν’ -二乙基碳化二亞胺、Ν，Ν’-二異丙基碳化二亞胺、Ν-乙基-Ν’-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺以及類似者；三哄類如2-氣-4,6-二甲氧基-1，3, 5-三畊、4-(4, 6-二曱氧基-1，3, 5-三哄-2-基）-4-甲基嗎啉氮鏽氣化物以及類似者；Ν，Ν’-羰基雙（2-甲基咪唑）；亞磷酸三烷基酯；聚磷酸酯如聚磷酸乙酯、聚磷酸異丙酯以及類似者；磷醯氯；二苯基二苯基磷氧基疊 • 氮化物；亞硫醯氣；草醯氣；鹵甲酸低碳數烷基酯如氯曱酸乙酯、氣曱酸異丙酯以及類似者；三苯膦；1-[雙（二曱基胺基）亞曱基]-1Η-1，2, 3-三唑并（4, 5-b)吡啶鏽3-氧化物六氟磷酸鹽（HATU) ; N-羥基苯并三唑；1-(對-氯笨磺醯基氧基）-6-氣-1H-苯并三唑；Vilsmeier試劑（其藉由使 Ν，Ν’-二甲基甲醯胺和亞硫醯氯反應而製備）、光氣、氣曱酸三氣曱酯、磷醯氯或類似者；以及類似者及其組合。縮合劑之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1〇〇0 當量’較佳為1至20當量。 102 322167 201109335 該反應可在鹼之存在下進行。 θ鹼之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1000當量，較佳為1至2〇當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酉曰齒化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。 φ 該反應之反應溫度通常為-78°C至200〇C。反應時間通常為0· 5至1〇〇小時。另外’該反應可使用化合物（3)之混合酐進行^例如’ 化合物在鹼之存在下（3)與氯碳酸烷基酯（例如，氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯以及氯碳酸異丁酯）反應，隨後所得混合酐與化合物（2)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（2)，通常為1 φ至1000當量，較佳為1至20當量。驗之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1000當量’較佳為1至2〇當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、酯、 i化、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至20(Tc。反應時間通常為0. 5至1〇〇小時。 103 322167 201109335 化合物（2)可根據本質上已知方法合成（例如，下者中所述方法：Bioorg. Med. Chem.，2006，14，6586-6592; Bioorg. Med. Chera. Lett. 2006, 16, 5462-5467 ； Tetrahydron · Asymmetry, 1996, 7, 1999-2005 ； Tetrahydron · Asymmetry, 1993, 4, 2389-2398 ； WO 2007/ 28654 ; US 4, 400, 511以及類似者；下述反應途徑2至7 中所述方法）。

化合物（3)可根據本質上已知方法合成（例如應途徑9中所述方法）。下述反例如，根據以下反應途徑2中所示方法可製造化合物 (2a)，其係化合物（2)(其中 R5 為-C(=0)-N(R5l)_xi_R52)。 (反應途徑2)

•N， R51 其中PG為胺基保護基，且其他符號係各如上定義。 PG之胺基保護基之實例包含曱醯基、Ci e烷基—羰其、 Ch烧氧基-幾基、笨曱醯基、C7_1()芳烷基〜羰基（例如，笨曱基羰基）、Ο-Η芳烷基氧基-羰基（例如，笨甲氧基羰基、 9-第基甲氧基羰基）、苯甲基、：r笨甲基、一不τ丞酞醯基、N，N- 二甲基胺基亞甲基、經取代之矽烷基（例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲美石夕烧基、第三丁基二乙基石夕提基）以及c“埽基‘如，二 322167 104 201109335 烯丙基）。該等基視需要經1至3個選自鹵素原子、Cw烷氧基以及硝基之取代基取代。化合物（4a)可藉由使化合物（5)與HNa’-X^R52所示胺反應而製造。化合物（5)之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在 .下進行。 ® 縮合劑之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 φ 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、齒化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（5)之混合酐進行。例如，化合物（5)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與HNCPO-X^R52所示 105 322167 201109335 胺反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量上述胺，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0.5至100小時。化合物（5)可根據本質上已知方法合成（例如，下述反應途徑8或19中所述方法）。 HMR^-X^R52所示胺可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，下列所述方法：Tetrahedron :

Asymmetry, 1997, 8, 895-902； Chem. Eur. J. , 2005, 11, 5777-5785； J. Org. Chem. , 2006, 71, 6859-6862；US 2007/ 0219237 ； US 2004/0157739 ； WO 2008/039640 ； WO 2009/ 048474以及類似者）。化合物（2a)可藉由除去化合物（4a)之pg而製造。 PG所示保護基之除去可根據本質上已知方法進行，例如，Protective Groups in Organic Synthesis， John

Wiley and Sons (1980)中所述方法以及類似者，具體地，藉由’方法使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N_曱基二硫代胺基曱酸鈉、四丁基氟化銨、醋酸鈀、三烷基矽烷基鹵化物（例如’三甲基矽烷基碘化物、三甲基矽烷基溴化物）以及類似者之方法、還原方法以及類似者。例如，根據以下反應途徑3中所示方法可製造化合物… 106 322167 201109335 (2b)，其係化合物（2)(其中 R5 為-CH2_NR51R53)。 (反應途徑3)

其中各符號係如上定義。化合物（6)可藉由使化合物（5)與HNR51R53所示胺反應而製造。 ® 化合物（5)之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量上述胺，通常為1至1〇〇〇當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法， φ 在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇 '醚、酯、i化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通Γ r 107 322167 201109335 常為0· 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（5)之混合酐進行。例如，化合物（5)在驗之存在下以反應途捱1中之相同方法與氯碳酸烧基酯反應’隨後使所得混合軒與HNR51R53所示胺反應。氣碳酸烧基i旨之用量對每1當量上述胺，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。驗之用量對每1當量上述胺，通常為1至1〇〇〇當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78。(：至20(TC。反應時間通常為0. 5至1〇〇小時。化合物（4b)可藉由使化合物（6)進行本質上已知之還原反應（例如，Tetrahedron : Asymmetry, 2006，17， 491-493中所述方法），將化合物（6)之羰基轉化亞曱基而製造。土

還原劑之實例包含七南複合如及^ 例如’使用還原劑進行還原反應。紹氫化鐘、爛烧-峻複合體、侧统_四氫烧-·一甲基硫化物複合體。還原劑之用量對每1當量化合物（6)，通常當量，較佳為1至2〇當量。 ’、、至10 該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進疒_ 劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例勺^。該該反應之反應溫度通常為_78°c至2〇〇。常為㈠至咖小時。反應時間 322167 108 201109335 可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（4b)之PG而製造化合物 (2b)。 HNR51R53所示胺可市售取得，或可根據本質上已知方法合成。例如，可根據以下反應途徑4所示方法製造化合物 (2c)，其係化合物（2)(其中 R5 為-CH2-NR51-C(=0)-R53)。 (反應途徑4)

其中各符號係如上定義。化合物（9 )可藉由使化合物（5 )與H2NR51所示胺反應而製造。化合物（5)之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，1 109 322167 201109335 在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量上述胺，.通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、幽化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應温度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（5)之混合酐進行。例如，化合物（5)在鹼之存在下以反應途徑1 _之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與H2NR51所示胺反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量上述胺，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量上述胺，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（8)可藉由使化合物（9)以反應途徑3中化合物 (6)至化合物（4b)之製造方法之相同方法進行還原反應化合物（4b)，將化合物（9)之羰基轉化亞甲基而製造。還原劑之用量對每1當量化合物（9)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。 110 322167 201109335 化合物（4c)可藉由使化合物（8)和化合物（7)反應而製造。化合物（7)之用量對每1當量化合物（8)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（8)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。 ® 若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法’ 在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（8)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六曱基磷 • 醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（7)之混合酐進行。例如，化合物（7)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（8)所示胺反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（8)，通常為1 111 322167 201109335 至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（8)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（4c)之PG而製造化合物 (2c)。 H2NR51所示胺可市售取得，或可根據本質上已知方法合成。化合物（7)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成。例如，可根據以下反應途徑5所示方法製造化合物 (2d)，其係化合物（2)。 (反應途徑5)

其中，ΙΛ1為脫離基，FT1為取代基，且其他符號係各如上定義。 ΙΛ1之脫離基之實例包含鹵素原子（例如，氟、氯、溴、 112 322167 201109335 碘）、式-0-S(0)kRaa所示基以及式-0Raa所示基，其中k為0、 1或2之整數，且Raag G-4烷基（例如，甲基、乙基、丙基）、苯曱基或C6-1G芳基（例如，笨基、甲苯基）。 IT1之取代基之實例包含選自上述取代基群組B之取代基。化合物（12)可藉由使應化合物（5)與氨或式ΓΝΗ/(其中，X-為鹵素離子（例如，氯離子、溴離子、碘離子）所示銨鹽或有機酸殘基（例如，HC0CT)反應而製造。 ^ 氨或銨鹽之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法， ^ 在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通 113 322167 201109335 常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（5)之混合酐進行。例如，化合物（5)在鹼之存在下以反應途徑1令之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與氨或銨鹽反應。氣碳酸烷基酯之用量通常為對每1當量化合物（5)，係 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1〇〇〇當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78。(：至200°C。反應時間通常為0· 5至1〇〇小時。可藉由使化合物（12)與硫磺酸化劑反應，使化合物（12) 之•基轉化成硫叛基而製造化合物（11)。硫磺酸化劑之實例包含Lawesson試劑、五硫化磷以及類似者。硫磺酸化劑之用量對每丨當量化合物（12)，至1000當量，較佳為1至20當量。 … 該反應較佳為在對反應之溶射沒有特別限制，只要反應能進行， ^ μ- 且其實例包含4化炉、劑可以適當忿或更多種之混合物使用。，、兩港該反應之反應溫度通常為責常為0.5至100小時。至200 C。反應時間贫化合物（4d)可藉由使化合物〇製造。）與化合物（1〇)反應而 322167 114 201109335 化合物（10)之用量對每1當量化合物（11)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、鹵化烴、烴、腈以及亞砜。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°c至200°c。反應時間通常為0. 5至100小時。 ® 可藉由以反應途徑2中化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法除去化合物（4d)之PG，而製造化合物 (2d)。 ΧΑΗ/所示銨鹽可市售取得，或可根據方本質上已知法藉由使XH所示酸與氨反應而製造。化合物（10)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，j. 〇rg. Chem. 1983, 48，2520-2527 中所述方鲁法）。例如，可根據以下反應途徑6中所示方法，製造涵蓋於化合物（2)中之化合物（2e)。 115 322167 201109335 (反應途徑6)

其中，

Rb為視需要具有選自下列之1至3個取代基之Cm烷基： (a) 鹵素原子， (b) 經基， (c) 羧基， (d) 匕-6烷氧基， (e) 烷氧基-羰基，以及 (〇視需要具有1或2個Cu烷基之胺基；

Ra'2 為 (1) 視需要具有1至3個鹵素原子之Ci-6燒基， (2) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之Cm。芳基： (a) 鹵素原子，以及 (b) 視需要具有i至3個鹵素原子之Cl_6烷基， (3) 視需要具有選自下列之1至3個取代基之5-至12-員芳族雜環基： (a)鹵素原子，以及 322167 116 201109335 (b)視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基，或 (4)視需要具有選自下列之1至3個取代基之4-至12-員非芳族雜環基： (a) 鹵素原子，以及 (b) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基，且其他符號係各如上定義。可根據本質上已知方法，藉由使化合物（15)轉化成羧酸（例如 ’Comprehensive Organic Transformations，John ® Wiley and Sons (1999)中所述方法）而製造化合物（14)。具體地，化合物（14)可藉由使化合物（15)和鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物反應而製造。驗金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當量化合物（15)，通常為1至1〇〇〇當量，較佳為1至2〇當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 # 〉又有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、鹵化、醯胺、猜、亞石風、環丁礙、六甲基填酿胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為'耽至20(TC。反應時間通常為〇·5至1〇〇小時。 π 化合物（13)(亦即，Weinreb酿胺）可藉由使化合物（⑷ 與Ν,Ο-工甲基經基胺（或其鹽）反應而製造。 N，0-二曱基羥基胺（或其鹽）之用量對每丨當量化合物 322167 117 201109335 (14)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。 N，0-二甲基羥基胺（或其鹽）可市售取得，或可根據本質上已知方法製造。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（14)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（14)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、_化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物鲁使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（14)之混合酐進行。例如，化合物（14)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與N，0-二曱基羥基胺 (或其鹽）反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（14)，通常為 1至1000當量，較佳為1至20當量。 118 322167 201109335 鹼之用量對每1當量化合物（14)，通常為1炱1000 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200〇C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（4e)可根據藉由本質上已知方法（例如’

Tetrahedron Letters, 1981，22，3815-3818 中所述）’ 藉由使化合物（13)與相應於ίΤ2之試劑而製造。試劑實例包含相應於Ra_2之鎂試劑和相應於ΙΓ2銀之試劑。相應於IT2之鎂試劑可市售取得為Grignard試劑’或可根據本質上已知方法合成（例如，Heterocycles，1987, 26，3141-3151中所述方法）。相應於IT2之鋰試劑可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，j. 〇rg. Chem.，1991，56，3750-3752 中所述方法）。相應於ΙΓ2之試劑之用量對每1當量化合物（13)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚和烴。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0· 5至1〇〇小時。可藉由以反應途徑2中化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法除去化合物（4e)之PG，而製造化合物 119 322167 201109335 (2e)。可以反應途徑5中相同方法，使用化合物（l〇)(其中’ IT1為C00Rb)製造化合物（15)。例如，可根據以下反應途徑7中所示方法，製造涵蓋於化合物（2)中之化合物（2〇。 (反應途徑7)

其中，Rc為視需要具有取代基之環基、-X2-R52、-X2-NR51R53 或-X'-NR^-COO)^53，且其他符號係各如上定義。化合物（19 )可藉由使化合物（2 0)和化合物（21)反應而 _製造。化合物（21)之用量對每1當量化合物（20)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法’在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（20)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法’ 在鹼之存在下進行。 120 322167 201109335 鹼之用量對每1當量化合物（20)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通 β常為〇· 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（21)之混合酐進行。例如，化合物（21)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（20)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（21)，通常為 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（21)，通常為1至1000 籲當量，較佳為1至20當量。該反應之反應温度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（19)轉化成羧酸，而製造化合物（18 )。具體地，可藉由使化合物（19)與驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物反應而製造化合物（18)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當 121 322167 201109335 量化合物（19)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酉旨、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通籲常為0. 5至100小b寺。可藉由以反應途徑2中化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（18)之PG，而製造化合物 (17)。化合物（16)可藉由使化合物（17)進行分子内縮合而製造。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在 φ 下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（Π)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（Π)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、 122 322167 201109335 酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為- 78°C至2〇〇°c。反鹿時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑3中化合物（6)至化合物（^b)之製造方法之相同方法使化合物（16)進行還原反應，使化合物 (16)之羰基轉化成亞甲基，而製造化合物（2f)。 ® 還原劑之用量對每1當量化合物（16)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至2〇〇°c。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（20)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，根據以下所述方法導入和除去保護基：j. Hetercyclic Chem., 1991, 28, 1715-1720 ； WO 2008/ φ 85302 ； J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376 ； J. Med. Chem., 1993, 36, 2300-2310 ； Tetrahydron ： Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425 ； WO 2009/005677； WO 2006/069063 ； US 2003/0216325以及類似者；下述反應途徑18中21所述方法；以下所述方法Protective Gro叩s in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980))。化合物（21) 可市售取得，或可根據本質上已知方法合成。至於化合物（5)，下列化合物（5a)可根據本質上已知方法製造（例如，以下所述方法：US 4, 400,511)或以下反應 123 322167 201109335 途徑8所示方法。 (反應途徑8)

其中各符號係如上定義。化合物（25)可藉由使反應化合物（26)與化合物（27)反應而製造。化合物（27)之用量對每1當量化合物（26)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑令進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁颯以及六甲基磷 124 322167 201109335 醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0_ 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（27)之混合酐進行。例如’ 化合物（27)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氣碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（26)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（26) ’通常為 • 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至2〇〇°C。反應時間通常為0· 5至100小時。可藉由以反應途徑3中化合物（6)至化合物（4b)之製造方法之相同方法使化合物（25)進行還原反應’使化合物 φ (25)之羰基轉化成亞甲基，而製造化合物（24) ° 還原劑之用量對每1當量化合物（25)，通常為1至 1000當量，較佳為1至2〇當量。該反應之反應溫度通常為—78〇C至。反應時間通常為0· 5至1〇〇小時。化合物（22)可藉由使化合物（24)在鹼（例如，二乙胺、 N-曱基嗎啉，N，N-二曱基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸钟）之存在與化合物（23)反應而製造。化合物（23)用量對每1當量化合物（24)，通常為1至 322167 125 201109335 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（24)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（22)轉化成羧酸，而製造化合物（5a)。具體地，可藉由使化合物（19)與驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物反應而製造化合物（18)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當量化合物（22)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通 126 322167 201109335 常為0. 5至100小時。在這反應中，化合物（22)之PG和化合物（5a)之PG係相同或相異。當化合物（22)之PG和化合物（5a)之PG為相異的，根據本質上已知方法（例如，根據以下所述方法 Protective Gro叩s in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980))除去化合物（22)之PG，及隨後根據方法本質上已知（例如’以下所述方法：Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980))將期 _望的PG導入化合物（22)中。化合物（26)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如’以下所述方法：Protective Groups inOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)以及類似者）。化合物（27)可市售取得。化合物（23)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如’以下所述方法：j. 〇rg. Chem.，1955，20，525-• 529)。化合物（3)可根據，例如，以下反應途徑9中所示方法製造。 (反應途徑9)

其中各符號係如上定義。化合物（28)可藉由使反應化合物（29)與化合物（3〇)反 127 322167 201109335 應而製造。化合物（30)之用量對每1當量化合物（29)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（29)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法， β在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（29)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制·，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物 ^ 使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（30)之混合酐進行。例如，化合物（30)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氣碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（29)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（29)，通常為 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（29)，通常為1至1000 128 322167 201109335 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為_78£)(：至2〇〇〇c。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（28)轉化成羧酸，而製造化合物（3)。具體地，可藉由使化合物（28)與鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物反應而製造化合物（3)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當量化合物（28)，通常為1至1〇〇〇當量，較佳為丨至2〇當量0 該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制’只要反應能進行，且其實例包含醇、_、酯、齒化烴、烴、醯胺、腈、亞砜 '環丁颯以及六甲基磷酿胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物 ^ 使用。該反應之反應溫度通常為_78。(：至200。0反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（29)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如’以下所述方法：J. Heterocycl ic Chem.，1991， 28，1715-1720 ; WO 2008/85302 ; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376 ； J. Med. Chem. , 1993, 36, 2300-2310； Tetrahedron: Asymmetry, 2001，12，2421-2425;以下所述方法：WO 2009/005677 ; WO 2006/069063 ; US 2003/ 129 322167 201109335 0216325以及類似者；以下反應途徑18中所述方法； Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)中所述用於導入和除去保護基之方法）。化合物（30)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如’以下所述方法：j. Heterocyclic Chem.，1991， 28, 1715-1720 ; WO 2008/85302 ； J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376 ； J. Med. Chem., 1993, 36, 2300-2310； Tetrahedron ： Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425；春 US6, 436, 904，US 2009/123423 ; Eur. J· Org. Chem·，2003, 4757-4764 ； J. Org. Chem., 2003, 68, 7033-7040； WO 2009/005677 ; WO 2006/069063 ; US 2003/0216325 以及類似者；以下反應途徑21中所述方法；Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)中所述用於導入和除去保護基之方法）。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法·· 參 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980))將PG於可取代的位置導入化合物（30)。例如，可根據以下反應途徑10所示方法或類似方法製造化合物（la)，其係化合物（1)(其中，R2為氫原子）。 130 322167 201109335 (反應途徑ίο)

其中各符號係如上定義。化合物（lb)可藉由使化合物（2)與化合物（3a)反應而製造。化合物（3a)之用量對每1當量化合物（2)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。 131 322167 201109335 該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（3a)之混合酐進行。例如，化合物（3a)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（2)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（2)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1000當 ®量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（la)可藉由使化合物（lb)之胺基曱酸酯轉化成胺而製造。可根據本質上已知方法進行（例如’以下所述方法： Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ^ and Sons(1980))從胺基甲酸醋轉化至胺。具體地，可採用使用酸、鹼以及類似者之方法、還原方法以及類似者方法。化合物（3a)可根據本質上已知方法合成（例如，反應途徑9中所示方法）。化合物（11)可根據，例如，以下反應途徑11至17中所示方法製造。至於化合物（Π)，可根據，例如，以下反應途徑11 所示方法製造化合物（11 a)。 132 322167 201109335 (反應途徑11) r2D3 o r2〇5

其中，X3—1 為鍵結、-0---NR106-或-S-，Xa-2 為鍵結、-ο-、 -NR2°6-或-S-，Za-1 為鍵結、-CO0)-、-c(=o)-o-、-C(=0) 籲-NR1。6-或-S(=0)2-，Za-2 為鍵結、-C(=0)-、-C(=0)-0-、 -C(=0)-NR2°6-或-S(=0)2-，La'2為脫離基或羥基，且其他符號係各如上定義。 ΙΛ2之脫離基之實例包含ΙΛ1之上述例示者。化合物（I la)可藉由使化合物（31)在鹼之存在下，化合物（32)化合物（33)反應而製造。化合物（33)之用量對每1當量化合物（31)，通常為0. 1 _ 至1. 5當量，較佳為0. 8至1. 1當量。化合物（32)之用量對每1當量化合物（31)，通常為0. 1 至1. 5當量，較佳為0. 8至1. 1當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至1000 133 322167 201109335 當量，較佳為2至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。當化合物（31)之-Za_1-La_2和-Za_2-La_2為羧基時，其與化合物（32)和化合物（33)之反應期望在縮合劑之存在下，以反應途徑1之相同方法進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至 1000當量，較佳為2至20當量。 ^ 反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至1000 當量，較佳為2至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、齒化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁颯以及六甲基磷 φ 醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（31)之混合酐進行。例如，化合物（31)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（32)和化合物（33)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（31)，通常為 134 322167 201109335 2至1000當量，較佳為2至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至1000 當量，較佳為2至20當量。該反應之反應溫度通常為-78T：至20(TC。反應時間通常為0· 5至100小時。化合物（31)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如’以下所述方法：Comprehensive Organic Transformations, John Wiley and Sons (1999)；籲 Protective Gro叩s in Organic Synthesis， John Wiley and Sons (1980))。化合物（32)和化合物（33)可_反應途徑卜反應途徑10或下述反應途徑20製造。例如，以下反應途徑12 至於化合物（Π)，可根寺康中所示方法製造化合物（I lb)。 (反應途徑12)

其中’广1為鍵結、-〇-、

…C(喝一、為鍵結、__rv -NR2。6-或-S-，广1為鍵結、〜c -NR1。6-或-S〇0>-，广2 為鍵) -C(=0)-NR2°6-或-S〇0)2-，La、3 ，為鍵結、-0-、 (喝---0(=0)-0---C(=0) 吉、~C(=0)_ 、 -C(=0)-0-、為脫離基或羧基，且其他符 322167 135 201109335 號係各如上定義。

La—3之脫離基之實例包含La、，之上述例示者。化合物⑽）可藉錢化合物⑽在社存在下，與化合物（35)和化合物（36)反應而製造。化合物（35)之用量對每1當量化合物（34)，通常為〇1 至1.5當量’較佳為〇·8至1. 1當量。化合物（36)之用量對每1當量化合物（34)，通常為〇1 至1.5當量，較佳為〇·8至1. 1當量。 ® 該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、酯、鹵化煙、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（35)，通常為2至1000 當里，較佳為2至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至2001。反應時間通常為〇.5至1 ο 〇小時。當化合物（35)之-Zb-2-La_3和化合物（36)之-Zb-1-La-3為羧基時，其與化合物（34)期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行反應。縮合劑之用量對每1當量化合物（34)，通常為2至 1000當量，較佳為2至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法’ 在驗之存在下進行。驗之用量對每1當量化合物（34)，通常為2至1000 322167 136 201109335 當量，較佳為2至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、鍵、酯、i化烴、烴、醢胺、腈、亞硬、環丁碗以及六甲基鱗醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78。(：至20(TC。反應時間通常為0. 5至100小時。 ® 另外’該反應可使用化合物（35)和化合物（36)之混合酐進行。例如’化合物（35)和化合物（36)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（34)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（31)，通常為 2至1000當量，較佳為2至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（35)和化合物（36)，通常 φ 為2至1000當量，較佳為2至2〇當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（34)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，以下所述方法：Comprehensive Organic

Transformations, John Wiley and Sons (1999); Protective Gro叩s in Organic Synthesis， John Wiley and Sons (1980))。化合物（35)和化合物（36)可根據反應途徑i、反應途 137 322167 201109335 徑10或下述反應途徑20所示方法製造。至於化合物（II)，可根據，例如，以下反應途徑13 中所示方法製造化合物（lie)。 (反應途徑13)

其中，η為1或2之整數，且其他符號係各如上定義。化合物（11 c)可藉由使化合物（3 7)與氧化劑反應而製造。氧化劑之實例包含間氯過氧笨曱酸、過氧化氫、過乙酸、第三丁基過氧化物、遏硫酸鉀、過錳酸鉀、過硼酸納、 φ 過碘酸鈉、次氯酸鈉以及i素。至於製造化合物（lie)(其中n=l)，對每1當量化合物 (37)，使用約1至1. 5當量的量的氧化劑。至於製造化合物（lie)(其中n=2)，對每1當量化合物（37)，使用約2至 2當量的量的氧化劑。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酉旨、鹵化煙、煙、酿胺、腈、亞礙、環丁石風以及六曱基填醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物r 138 322167 201109335 使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（37)可根據反應途徑11或反應途徑12中所示方法製造。至於化合物（II)，可藉由，例如，以下反應途徑14 中所示方法製以下列化合物（I Id)。 (反應途徑14)

其中，Xe—1和）Γ2各獨立為鍵結、Ch伸烷基、Ch伸烯基、 φ C2-6伸炔基、C3-6伸環烷基、Cm伸芳基或二價雜環基，且其他符號係各如上定義。化合物（11d)可藉由使化合物（38)和化合物（39)以銅觸媒進行傳統耦合反應（例如，以下所述方法： US 4, 125, 534 ; US 6, 350, 875)而製造。化合物（39)之用量對每1當量化合物（38)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。銅觸媒之用量對每1當量化合物（38)，通常為0.01 至100當量，較佳為0. 1至10當量。 139 322167 201109335 該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，真其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴以及腈。該等溶劑町以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78Ό多200°c。反應時間通常為0. 5至1〇〇小時》化合物（38)和化合物（39)可根據反應途徑1、反應途 10或下述反應途徑20中所示方法製造。至於化合物（II)，可根據，例如，以下反應途徑1中所示方法製造化合物（lie)。 (反應途徑15)

其中各符號係如上定義。化合物（lie)可藉由使化合物（IM)進行本質上已知還原反應，例如，與金屬觸媒之氫化反應（例如，以下所述方法：Comprehensive Organic Transformations，John Wiley and Sons (1999))將化合物（nd)之炔轉化成烷或烯而製r 140 322167 201109335 造。金屬觸媒之實例包含鈀觸媒、鉑觸媒以及铑觸媒。金屬觸媒之用量相對於化合物（lid)，通常為1至100 wt%，較佳為1至50 wt%。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁颯、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混參合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（lid)可根據反應途徑14中所示方法製造。至於化合物（11 )，可藉由，例如，以下反應途徑16 中所示方法製造化合物（Ilf)。 (反應途徑16)

其中，B1()°為視需要具有取代基之二價含氮雜環，為視需要具有取代基之二價含氮雜環，且其他符號係各如上定義0 141 322167 201109335 B1G°之“視需要具有取代基之二價含氮雜環”之實例包含-Y m -所例示之相應於“視需要具有取代基之二價含氮雜環基”之環。 B2G°之“視需要具有取代基之二價含氮雜環”之實例包含-Y1 °2 -所例示之相應於“視需要具有取代基之二價含氮雜環基”之環。化合物（I If)可藉由使化合物（31)在鹼之存在下，與化合物（40)及化合物（41)(例如，三乙胺、N-曱基嗎啉、N, N-β二甲基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀）反應而製造。化合物（40)之用量對每1當量化合物（31)，通常為0. 1 至1. 5當量，較佳為0. 8至1. 1當量。化合物（41)之用量對每1當量化合物（31)，通常為0. 1 至1. 5當量，較佳為0. 8至1. 1當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、酯、 φ 鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜、六甲基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至1000 當量，較佳為2至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。當化合物（31)之-Ζ^-ΙΛ2和-Za_2-La_2為羧基時，其與化合物（40)化合物（41)之反應期望在縮合劑之存在下，以 142 322167 201109335 反應途徑1之相同方法進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至 1000當量，較佳為2至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在驗之存在下進行。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六曱基磷 ® 醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至1000 當量，較佳為2至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（31)之混合酐進行。例如， φ 化合物（31)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（34)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（31)，通常為 2至1000當量，較佳為2至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（31)，通常為2至1000 當量，較佳為2至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（31)可市售取得，或可根據本質上已知方法合 143 322167 201109335 成（例如，以下所述方法：Comprehensive Organic Transformations, John Wiley and Sons (1999)； Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)) o 化合物（40)和化合物（41)可反應途徑1、反應途徑10 或下述反應途徑20中所示方法製造。至於化合物（II)，可根據，例如，以下反應途徑Π 中所示方法製造化合物（11 g)。 0 (反應途徑17)

φ 其中各符號係如上定義。化合物（Ilg)可藉由將化合物（nh)之胺基曱酸酯轉化成胺而製造。可根據本質上已知方法（例如’以下所述方法： Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980))進行從胺基曱酸酯轉化成胺。具體地，可採用使用酸、鹼以及類似者之方法、還原方法以及類似者。化合物（Ilh)可根據反應途徑11至16中所示方法製 144 322167 201109335 造。至於化合物（29)，可根據，例如，以下反應途徑a 中所示方法製造以下化合物（29a)。 (反應途徑18)

其中’環B為視需要具有取代基之環基，且其他符號係各如上定義。壤8之“視需要具有取代基之環基，，之實例包含上述 R4所例示者。化&物（43)可藉由使化合物（45)在驗（例如，四甲基脈、三乙胺、N_曱基嗎啉、N，N_二曱基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸納、峻酸鉀）之存在下，根據本質上已知方法（例如， •以下所述方法：Tetrahedron: Asymmetry，2001，12, 2421-2425以及類似者）與化合物（44)反應而製造。化合物（45)之用量對每1當量化合物（44)，通常為1 至1000當量，較佳為1至2〇當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、酯、經、酿胺、腈、亞硬、環丁礙以及六曱基_醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（45)，通常為1至1000 322167 145 201109335 當量’較佳為1至20當里。該反應之反應溫度通常為_78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（42)可藉由以反應途徑15中相同方法，將化合物（43)之烯轉化成烷而製造。具體地，化合物（42)可藉由使化合物（43)與金屬觸媒及不對稱配位體進行本質上已知不對稱氫化反應（例如，以下所述方法：J. Am. Chem. Soc. 1995，117，9375-9376 ; Tetrahedron ♦ Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425 » WO 2008/ 79735以及類似者），將化合物（43)之烯立體選擇性地轉化成烧而製造。金屬觸媒之實例包含铑觸媒和釕觸媒。不對稱配位體之實例包含（+)-1，2-雙[(2S，5S)-2, 5-二甲基磷雜環戊]苯'(-）-1, 2-雙[(2S，5S)-2, 5-二甲基磷雜環戊]乙烷、（-)-1，2-雙[(2R，5R)-2, 5-二曱基磷雜環戊] •苯、（+)-1，2_雙[(2R，5R)-2, 5-二曱基磷雜環戊]乙烷以及類似者^ 金屬觸媒之用量相對於化合物（43)，通常為1至1〇〇 wt% ’較佳為1至50 wt%。不對稱配位體之用量相對於化合物（43)，通常為1至 100 wt°/。，較佳為 1 至 50 。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 /又有特別限制’只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜、六甲基磷醯 146 322167 201109335 胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（42)之PG而製造化合物 (29a)。化合物（44)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成。化合物（45)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，以下所述方法：J. Org. Chem.，2002，67，620-624)。化合物（5)可根據，例如，以下反應途徑19中所示方法製造。 (反應途徑19)

其中，PGaM為胺基保護基，且其他符號係各如上定義。 PGaM之胺基保護基之實例包含PG之上述例示者。化合物（49)可藉由使化合物（50)與化合物（26)反應而^ 147 322167 201109335 製造。化合物（50)之用量對每1當量化合物（26)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望在縮合劑之存在下，以反應途徑1中相同方法進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之 β存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物鲁使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（50)之混合酐進行。例如，化合物（50)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與氣碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（26)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（26)，通常為 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至1000 148 322167 201109335 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（49)之PGa-1而製造化合物（48)。可藉由以反應途徑3中化合物（6)至化合物（4b)之製造方法之相同方法使化合物（48)進行還原反應，使化合物 ® (48)之羰基轉化成亞甲基，而製造化合物（47)。還原劑之用量對每1當量化合物（48)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（46)可藉由使化合物（47)與化合物（23)在驗 (例如，三乙胺、N-曱基嗎嚇·、N，N-二甲基苯胺、碳酸鼠納、 φ 碳酸鈉、碳酸鉀）之存在下反應。化合物（23)之用量對每1當量化合物（47)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。鹼之用量對每1當量化合物（47)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。 149 322167 201109335 該反應之反應溫度通常為-78°C奚200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（5)可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（46)轉化成羧酸而製造。具體地，化合物（5)可藉由使化合物（46)和鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物反應而製造。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之甩量對每1當量化合物（46)，通常為1至1〇〇〇當f，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，真其實例包含醇、醚、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞礙、環丁戚、六甲基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其雨種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C炱2〇0°C。反應時間通常為0. 5至100小時。在這反應中’化合物（46)之PG和化合物（5)之PG為相同或相異。當化合物（46)之PG和化合物（5)之PG鄉一時，根據本質上已知方法除去化合物（46)之pg (例如，以下所述方法：Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1980))，隨後根據本質上已知方法將期望 PG導入化合物（46)(例如，以下所述方法：Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 150 322167 201109335 (1980))。化合物（50)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，根據以下所述方法：WO 2006/038119 ;根據以下所述方法：Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)導入或除去保護基）。化合物（la)亦可根據以下反應途徑20所示方法或其類似方法製造。 (反應途徑20)

其中各符號係如上定義。化合物（53)可藉由使化合物（2)與化合物（54)反應而 φ製造。化合物（54)之用量對每1當量化合物（2)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望在縮合劑之存在下，以反應途徑1中相同方法進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。 151 322167 201109335 鹼之用量對每1當量化合物（2)，通常為1至looo當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、謎、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78。(：至20(TC。反應時間通 #常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（54)之混合酐進行。例如，化合物（54)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與氯礙酸烧基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（2)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（2)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（26)，通常為1至1〇〇〇 φ 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（54)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，以下所述方法：J. Heterocyclic Chem.，1991， 28, 1715-1720 ； WO 2008/85302 ； J. Am. Chem. Soc. 1995, 1 17, 9375-9376 ； J. Med. Chem. , 1993, 36, 2300-2310； Tetrahedron · Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425 i WO 2009/ 005677 ; WO 2006/069063 ; US 2003/0216325 以及類似者； 152 322167 201109335 下述反應途徑21中所述方法；以下所述方法：Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) 除去和導入保護基）。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（23)之製造方法之相同方法，除去化合物（53)之PG而製造化合物 (52)。化合物（Ic)可藉由化合物（52)和化合物（51)反應而製造。 ^ 化合物（51)之用量對每1當量化合物（52)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望在縮合劑之存在下，以反應途徑1中相同方法進行》縮合劑之用量對每1當量化合物（52) ’通常為1至 1000當量，較佳為1至2〇當量。若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。驗之用量對每1當量化合物（52)，通常為1至當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、西曰、#化煙、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六曱基磷酿胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。胃反應之反應溫度通常為-78°C至20CTC。反應時間通 153 322167 201109335 常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（51)之混合酐進行。例如’ 化合物（51)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（52)反應。氣碳酸烧基酯之用量對每1當量化合物（52)，通常為 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（25)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。 ® 該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0· 5至100小時。

化合物（51)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，以下所述方法：J. Heterocyclic Chem·，1991， 28, 1715-1720 ； WO 2008/85302 ； J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376 ； J. Med. Chem., 1993, 36, 2300-2310； Tetrahydron · Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425 US • 6, 436, 904 ； US 2009/123423 ； Eur. J. Org. Chem. , 2003, 4757-4764； J. Org. Chera., 2003, 68, 7033-7040； WO 2009/ 005677 ; WO 2006/069063 ; US 2003/0216325 以及類似者；以下所述方法：Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)導入和除去保護基）。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（Ic)之PG而製造化合物 (la)。至於化合物（54)，可根據，例如，以下反應途徑21 154 322167 201109335 所示方法製造以下化合物（54a)。 (反應途徑21)

(43) (42) (54a) 其中各符號係如上定義。 ^ 化合物（43)可藉由使化合物（45)在鹼（例如，四曱基胍、三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸納、碳酸鉀）之存在下，根據本質上已知方法例如，以 * 下所述方法：Tetrahydron : Asymmetry, 2001，12，2421-2425以及類似者）與化合物（44)反應而製造。化合物（45)之用量對每1當量化合物（44)，通常為1 至1000當量，較佳為1至2〇當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 Φ次有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、酯、炫、II胺、腈、亞碾 '環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。驗之用量對每1當量化合物（45)，通常為1至1〇〇〇當量，較佳為1至2〇當量。該反應之反應溫度通常為-78t至20(TC。反應時間通常為〇· 5至1〇〇小時。化合物（42)可藉由以反應途徑15之相同方法，將化合物（43)之稀轉化成炫而製造。 155 322167 201109335 具體地，化合物（42)可藉由使化合物（43)與金屬觸媒和不對稱配位體進行本質上已知不對稱氫化反應（例如，以下所述方法·· J. Am. Chem. Soc. 1995，117，9375-9376; Tetrahydron ： Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425 ； W2008/ 79735以及類似者）以將化合物（43)之婦立體選擇性地轉化成烷而製造。金屬觸媒之實例包含鍺觸媒和釕觸媒。不對稱配位體之實例包含（+)-丨，2-雙[(2S, 5S)-2, 5-二甲基磷雜環戊]苯、2-雙[(2S，5S)-2, 5-二甲基磷雜環戊]乙烷、（-)-1，2-雙[(2R，5R)-2, 5-二甲基磷雜環戊] 苯以及（+ )-1，2-雙[(2R，5R)-2, 5-二甲基磷雜環戊]乙烷。金屬觸媒之用量相對於化合物（43)，通常為丨至1〇〇 wt%，較佳為1至50 wt%。不對稱配位體之用量相對於化合物（43)，通常為i至 100 wt%，較佳為 1 至 5〇 wt%。春豸反應祕為在對反應不起作狀溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含鍵、錯、烴、酿胺、腈、亞石風、環丁礙以及六甲基填酿胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為、78。〇至2〇〇1：。反應時間通韦為0. 5至1〇〇小時。，止可藉由以反應途役6中化合物（⑸至化合物（⑷之製 T去之相同方法’將化合物（〇轉化成竣酸，而製造化 322167 156 201109335 具體地，可藉由使化合物（42)與驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物反應而製造化合物（54a)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量禽每1當量化合物（42)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。至於化合物（I )，可根據，例如，以下反應途徑2 2中所示方法製造以下化合物（Id)。 (反應途徑22)

其中，環C為視需要具有取代基之環基，^為乂^。烷基或。芳基，其各視需要具有取代基，且其他符號係各如上 157 322167 201109335 定義。可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（Ih)轉化成羧酸，而製造化合物（Ig)。具體地，可藉由使化合物（Ih)與驗金屬氫氧化物或驗土金屬氳氧化物反應而製造化合物（Ig)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當量化合物（Ih)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當籲量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜 '環丁砜、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通 φ 常為0. 5至100小時。化合物（If)可藉由使化合物（Ig)與Rd-SH所示硫醇反應而製造。硫醇之用量對每1當量化合物（Ig)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。反應期望在縮合劑之存在下，以反應途徑1中相同方法進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（Ig)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。 158 322167 201109335 若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（Ig)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物 •使用。該反應之反應溫度通常為-78°c至200°c。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（Ie)可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法：J. Am. Chem. Soc.，2000，122，1 1260-1 1261)使化合物（If)與爛酸（55)反應而得。硼酸（55)之用量對每1當量化合物（If)，通常為1至 φ 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁颯以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。硼酸（55)可市售取得，或可根據本質上已知方法合成^ 159 322167 201109335 (例如，以下所述方法：Tetrahydron，1963，19，821-826)。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（Ie)之PG而製造化合物 (Id)。可藉由以上述反應途徑1中化合物（2)至化合物（I)之製造方法之相同方法，從根據上述反應途徑5中所示方法合成之化合物（2d)、根據下述反應途徑25中所示方法合成 ® 之化合物（2h)或根據下述反應途徑26所示方法合成之化合物（2i)製造化合物（Ih)。至於化合物（2)，可根據，例如，以下反應途徑23所示方法製造化合物（2g)。 (反應途徑23)

其中各符號係如上定義。可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（58)轉化成羧酸，而製造化合物（57)。具體地，可藉由使化合物（58)與驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物反應而製造化合物（57)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當量化合物（58)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當 160 322167 201109335 量0 該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。 ® 化合物（56)(亦即，Weinreb酸胺）可藉由以反應途徑6 中化合物（14)至化合物（13)之製造方法之相同方法，使化合物（57)與N，0-二曱基羥基胺（或其鹽）反應而製造。 N，0-二曱基羥基胺（或其鹽）之用量對每1當量化合物 (57)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。 N，0-二曱基羥基胺（或其鹽）可市售取得，或可根據本質上已知方法製造。 φ 反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（5 7 )，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（57)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 161 322167 201109335 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（57)之混合酐進行。例如，化合物（57)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與 ®氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與N，0-二曱基羥基 1胺（或其鹽）反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（57)，通常為 1至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（57)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通 φ 常為0. 5至100小時。化合物（4g)可藉由以反應途徑6中化合物（13)至化合物（4e)之製造方法之相同方法，使化合物（56)與相應於IT2 之試劑反應而製造。試劑之實例包含相應於Ra_2之鎂試劑和相應於RH之裡試劑。相應於Ra_2之試劑之用量對每1當量化合物（56)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 162 322167 201109335 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、烴以及類似者。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（4g)之PG而製造化合物 (2g)。可使用反應途徑5中之化合物（10)(其中，ΙΓ1為 C00Rb)、下述反應途徑25中之化合物（65)(其中，IT1為籲C00Rb)、下述反應途徑26中之化合物（66)(其中，IT1為 C00Rb)中之製造化合物（58)製造。至於化合物（54)，可根據，例如，以下反應途徑24 所示方法製造以下化合物（54b)。 (反應途徑24)

(54b) 其中各符號係如上定義。化合物（61)可藉由使化合物（62)與金屬觸媒進行本質上已知還原反應，例如，氫化反應（例如，以下所述方法： US 2005/234065；WO 2004/110436；EP 1695969； J. Am. Chem. Soc. , 1958, 80, 2698-2700 ； Comprehensive Organic r 163 322167 201109335

Transformations, John Wiley and Sons (1999))將化合物（62)之笨基轉化成環己基而製造。金屬觸媒之實例包含鈀觸媒、鉑觸媒、铑觸媒以及鎳觸媒。金屬觸媒之用量相對於化合物（62)，通常為1至100 wt%，較佳為1至50 wt%。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、 •酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78。(：至200°C。反應時間通常為0. 5至1〇〇小時。化合物（60)可藉由使化合物（61)與氧化劑進行本質上已知氧化反應（例如，以下所述方法：Comprehensive φ Organic Transformations, John Wiley and Sons (1999)) 將化合物（61)之羥基轉化成側氧基而製造。氧化劑之實例包含Jones試劑、氣絡酸°比°定鑌、二鉻酸11比啶鏽、二甲亞砜/草醯氯（Swern法）、二曱亞颯三氟醋酸酐（Swern法）、二乙酸碘苯、戴斯-馬丁氧化劑（Dess-Martin periodinane)以及TPAP(四丙基高釕酸銨）。氧化劑之用量對每1當量化合物（61)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 164 322167 201109335 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（59)可藉由使化合物（60)之側氧基-經取代之環己基部分之羰基轉化成二氟亞曱基而製造。 ® 可根據根據本質上已知方法（例如，以下所述方法：J.

Org. Chem. 1999, 64, 7048-7054 ; US 2003/0216325 以及類似者），進行羰基至二氟亞甲基之轉化。具體地，可使用氟化劑以及類似者進行轉化。氟化劑之實例包含（二曱基胺基）硫三氟化物、（二乙基胺基）硫三氟化物、雙（2-甲氧基乙基）胺基硫三氟化物。氟化劑之用量對每1當量化合物（60)，通常為1至 φ 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、鹵化烴、烴以及腈。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑6中化合物（15)至化合物（14)之製造方法之相同方法，將化合物（59)轉化成羧酸，而製造化 165 322167 201109335 合物（54b)。具體地，可藉由使化合物（59)與驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物反應而製造化合物（54b)。鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬過氧化物之用量對每1當量化合物（59)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜、六甲基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（62)可反應途徑18和反應途徑21中化合物（42) 之製造方法之相同方法製造。 ‘ 至於化合物（2)，可根據，例如，以下反應途徑25中所示方法製造以下化合物（2h)。 166 322167 201109335 (反應途徑25)

其中各符號係如上定義。 ® 化合物（64)可藉由使反應化合物（5)和化合物（65)反應而製造。化合物（65)之用量對每1當量化合物（5)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000 0 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在驗之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯' 鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物^ 167 322167 201109335 使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（5)之混合酐進行。例如，化合物（5)在鹼之存在下，以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與化合物（65)反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（5)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。 • 鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。 φ 該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可根據本質上已知方法，使用Burgess試劑讓化合物 (64)進行分子内縮合（例如，以下所述方法：J. Am. Chem. Soc.，2004，126, 12888-12896以及類似者）而製造化合物（63)。

Burgess試劑之用量對每1當量化合物（64)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 168 322167 201109335 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、醋、齒化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁颯以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78r至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（65)可市售取得。可根據本質上已知方法，（例如，方法described in J. 參 Am. Chem. Soc.，2004，126，12888-12896 ; Comprehensive Organic Transformations, John Wiley and Sons (1999) 以及類似者）使化合物（63)與氧化劑進行去氫氧化反應，而製造化合物（4h)。氧化劑5之實例包含漠三^甲燒/二氮雜雙王袁十一烤。氧化劑之用量對每1當量化合物⑽，通常為丨至 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起你m 〜作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，n # 且其實例包含醇、醚、酯、鹵化煙、煙、醯胺、腈、亞; ’、環丁砜、六曱基磷醯胺以及水。該等溶劑可以適當比逛4 +从其兩種或更多種之混合物使用。 200°C。反應時間通該反應之反應溫度通常為7 8$ 常為0. 5至100小時。可藉由以反應途徑2中從化合私，j、 ΰ物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物「^ u λ 啊Uh)之PG而製造化合物 322167 169 201109335 (2h) 至於化合物（2)，可根據，例如，以下反應途徑26中所示方法製造以下化合物（2i)。 (反應途徑26)

其中各符號係如上定義。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法： Tetrahydron Lett. , 1996, 37, 6627-6630 i Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 209-212 ； Tetrahydron Lett. , 2001, 42， 1495-1498 ;J. Org. Chem.， 2004， 69， 1470-1474 以及類似者）使化合物（5)和化合物（66)反應，而製造化合物 (4i)。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。縮合劑之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑^ ί. 170 322167 201109335 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞颯、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（66)可市售取得。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之 • 製造方法之相同方法，除去化合物（4i)之PG而製造化合物 (2i)。化合物（2)，可根據，例如，以下反應途徑27中所示方法製造以下化合物（2j)。 (反應途徑27)

其中，I/i為脫離基，且其他符號係如上定義。

La—3之脫離基之實例包含式-ORaa所示基團和式-N(Raa)2 所示基團（其中，^為Cm烷基（例如，曱基、乙基、丙基）、苯曱基或C6-1D芳基（例如，苯基、曱苯基）。化合物（72)(亦即，Weinreb酸胺）可藉由以反應途徑6 171 322167 201109335 中化合物（14)至化合物（13)之製造方法之相同方法，使化合物（5)與N，0-二甲基羥基胺（或其鹽）反應而製造。 N，0-二甲基羥基胺（或其鹽）之用量對每1當量化合物 (5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。 N，0-二甲基羥基胺（或其鹽）可市售取得，或可根據本質上已知方法製造。反應期望以反應途徑1中相同方法，在縮合劑之存在下進行。 • 縮合劑之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。若期望，若需要，反應期望以反應途徑1中相同方法，在鹼之存在下進行。鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑 φ 沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、齒化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。另外，該反應可使用化合物（5)之混合酐進行。例如，化合物（5)在鹼之存在下以反應途徑1中之相同方法與氯碳酸烷基酯反應，隨後使所得混合酐與N，0-二曱基羥基胺 172 322167 201109335 (或其鹽）反應。氯碳酸烷基酯之用量對每1當量化合物（5)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（5)，通常為1至1000當量，較佳為1至20當量。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法： _ Tetrahydron Letters，1981，22，3815-3818)使合物（72) 與甲基化劑反應而製造化合物（71)。曱基化劑之實例包含曱基鎂試劑、曱基鋰試劑以及類似者。曱基鎂試劑可市售取得為Gr i gnard試劑，或可根據本質上已知方法合成（例如，以下所述方法：Heterocycles， 1987，26，314卜3151)。 φ 曱基鋰試劑可市售取得，或可根據本質上已知方法合成（例如，以下所述方法：J. Org. Chem.，1991，56，3750-3752)。曱基化劑之用量對每1當量化合物（72)，通常為1至 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚、烴以及類似者。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。 173 322167 201109335 該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法：US 2003/225157 ; WO 2003/101993 ; US 5292766 以及類似者）使化合物（71)與化合物（70)反應而製造化合物（69)。化合物（70)之實例包含已知化合物如N，N-二曱基甲醯胺、二甲基縮醛、第三丁氧基雙（二曱基胺基）曱烷、參（二甲基胺基）曱烷以及類似者。化合物（70)之用量對每1當量化合物（71)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六曱基磷酿胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法：US 6511974 ; US 2009/202480 ; US 5932745 以及類似者）使化合物（69)與肼反應而製造化合物（68)。肼之實例包含肼非水合物、肼單水合物、肼單鹽酸鹽以及類似者。肼之用量對每1當量化合物（69)，通常為1至1000 當量，較佳為1至20當量。 174 322167 201109335 該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法：WO # 2005/49578 ; WO 2007/18314 ; W0 2008/74820 以及類似者）使化合物（68)在驗（例如，三乙胺、N-甲基嗎琳、N，N-二曱基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀）之存在下與化合物（67) 反應，而製造化合物（4j)。化合物（67)之用量對每1當量化合物（68)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。鹼之用量對每1當量化合物（68)，通常為1至1000 | 當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（67)可市售取得。 175 322167 201109335 可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（4 j)之PG而製造化合物 (2j)。至於化合物（2)，可根據，例如，以下反應途徑28中所示方法製造以下化合物（2k)。 (反應途徑28)

RUNHNHz (73)

其中各符號係如上定義。可根據本質上已知方法（例如，以下所述方法：US 6414011 ; W0 2007/94513以及類似者）使化合物（69)與化合物（73)反應而製造化合物（4k)。化合物（73)之用量對每1當量化合物（69)，通常為1 φ 至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁颯以及六曱基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（73)可市售取得。 176 322167 201109335 可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（4k)之PG而製造化合物 (2k)。亦可根據以下反應途徑2 9中所示方法穿』造化合物 (46)。 (反應途徑29)

其中，PGb_1為羥基-保護基，且其他符號係各如上定義。 PGb 1之羥基-保護基之實例包含下述經基-保護基所例示者。可使化合物（21)進行本質上已知還原反應（例如，以下所述方法：Comprehensive Organic Transformations, John Wiley and Sons (1999) ； EP 1428824 ； EP 1553074 ； US 2003/78249 ; US 5071844 ; US 4539411 以及類似者）以將叛酸轉化成一級醇而製造化合物（80)。例如，使用還原劑進行還原反應。還原劑之實例包含硼烷-二甲基硫化物複合體、硼烷-四氫呋喃複合體、硼烷-醚複合體、二硼烷以及鋁氫化鋰。還原劑之用量對每1當量化合物（21)，通常為1至 177 322167 201109335 1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醚。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。可根據本質上已知反應（例如，以下所述方法： Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980))將保護基PG13—1導入化合物（80)中而製造 _化合物(7 9 )。可藉由以反應途徑2中從化合物（4a)至化合物（2a)之製造方法之相同方法，除去化合物（79)之PG而製造化合物 (78)。使化合物（78)與化合物（77)進行本質上已知反應（例如，以下所述方法：Synlett, 2008，5，702-706)而製造化合物（75)。 φ 化合物（77)之用量對每1當量化合物（78)，通常為1 至1000當量，較佳為1至20當量。該反應較佳為在對反應不起作用之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應能進行，且其實例包含醇、醚、酯、鹵化烴、烴、醯胺、腈、亞砜、環丁砜以及六甲基磷醯胺。該等溶劑可以適當比率以其兩種或更多種之混合物使用。該反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。 178 322167 201109335 亦可使化合物（78)與化合物（76)進行本質上已知反應 (例如’以下所述方法：W0 2005/58873 ; W0 2006/134341 以及類似者）而製造化合物（75)。化合物（76)之用量，相對於1當量之化合物（78)，通常為1至1000當量的，較佳為1至20當量。此反應較佳係於對反應為惰性之溶劑中進行。該溶劑並無特別限制只要能使反應進行，且其示例包括醇類、謎類、酯類、鹵化烴類、烴類、醯胺類、腈類、亞颯類、環儀^ 礙類以及六甲基碟酿胺。該等溶劑可以合適比例之其兩種或兩種以上之混合物使用。此反應之反應溫度通常為-78°C至200°C。反應時間通常為0. 5至100小時。化合物（76)可為市售取得，或可根據本身已之方法（例如揭示於 Tetrahedron : Asymmetry，1990，1，881-884 等之方法）予以合成。 φ 化合物（77)可為市售取得，或可根據本身已之方法（例如揭示於 W02006/55725 ; W02005/44817 ; US4795815 等之方法）予以合成。化合物（74)可經由反應方案2之由化合物（4a)製造化合物（2)所示方法之相同方式，經由移除化合物（75)之PG15—1 而製造。化合物（46)例如可經由將化合物（74)之經基轉換為脫離基，且將所得化合物根據本身已知方法（例如揭示於 Synlett, 2008, 5, 702-706 » Bioorg. Med. Chem. Lett., 179 322167 201109335 2003，13，3243-3246之方法）進行分子中環化反應而樂j 造。再者，包含於本發明之化合物亦可經由施行本身已知方法對化合物（1)進一步的導入取代基或官能基團轉換而製造。取代基的轉換係經由習知方法進行。例如，可迷n 由酯水解轉換為羧基、經由羧基之醯胺化轉換為賤甲酿基、經由羧基之還原轉換為羥基曱基、經由羰基之還原或 • 烷基加成至羰基的反應而轉換為醇形式、羰基的還原性酿胺化、羰基的肟化、胺基的醯化、胺基的脲化、胺基的石黃醯化、胺基的烷基化、活性鹵素經由胺之取代或胺化、經基的烷基化、羥基的取代或胺化等。當進行取代基導入或官能基轉換時以及可能造成期望外反應的反應部份係存在時，必要時該反應部份可根據本身已知手段預先經由保護基予以保護，且該保護基可藉由 φ 本身已知手段於期望的反應之後移除，因而可製造含括於本發明之化合物。例如’當起始化合物或中間體具有胺基、羧基或羥基作為取代基時，該等基團可經以習知使用於肽化學等之保濩基予以保護。於此情況中，目標化合物必要時可經由在反應後移除該保護基而獲得。胺基〜保護基之實例包括上述例示作為PG者。綾基〜保護基之實例包括Cm烷基、ο」，芳烷基（例如节基）、笨基、三苯甲基、經取代之矽烷基（例如三甲基矽烷 322167 180 201109335 基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基碎烧基、第二丁·乙基碎烧基）以及以及C2·6婦基（例如1 一稀丙基）。經基·保護基之實例包括Ci-e烧基、苯基、三苯曱基、 C7-1D芳烧基（例如 > 基）、甲釀基、Cl-6烧基-幾_基、节龜基、 Cud芳烧基-羰基（例如苄基羰基）、2-四氫旅喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽烷基（例如三曱基矽烷基、三乙基石夕烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三 ® 丁基二乙基石夕烧基）以及C2-6烯基（例如1 -浠丙基）。該等基團視需要經選自下述之1至3個取代基取代：鹵素原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基以及硝基。

上述保護基可逕由本身已知方法移除，該方法揭示於 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wilej 以及Sons(l980)等。具體而言，可使用係利用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二異硫胺甲酸鈉、氟化四丁為銨、乙酸鈀、三烷基矽烷基鹵化物（例如三甲基矽烷基碘物、三曱基魏基漠化物等）等之方法、還原方法等。取決於起始化合物之取代基種類，可利用借由上 xe方法所衣之化合物藉由上述取代基轉換*可製造不同取代基之起始化合物作為起始物質。，、酉化合物（I)，其係此反應之所得產物，可製造為合物或混合物。化與6 單離，該 181 322167 201109335 萃取、結晶、在結晶、相轉移以及層析。當化合物（I)係呈游離化合物獲得時，期可藉由本身已知方法或其類似方法轉換為所欲鹽類。相對地，當化合物係呈鹽獲得時，其可藉由本身已知方法或其類似方法轉換為游離形式或其他所欲鹽類。當化合物具有異構物如光學異構物、立體異構物、位 ’、構物等任何―種異構物或其混合物均皆含括於化 •合物（I)。例如，當光學異構物存在於化合物（1)時，由消，物解析之光學異構物亦含括於化合物（1)。該等異構物可藉由本身已知之合成方法以及分離方法（例如濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶）呈單一產物獲得。化合物（I)可為晶型’而且單一晶型以及結晶混合物兩者皆含括於化合物⑴。該晶型可藉由本身已知之結晶方法而製造。化合物（I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑鲁合物。化合物（I)可含括經以同位素（例如3H、uc、35s、等）專予以標識之化合物。再者，化合物（I)亦可為氘轉換體。化合物（I)或其鹽之前藥意指於活體中之生理條件下，因酵素的反應、胃酸等轉換為化合物⑴之化合物，亦即，藉由因酵素之氧化、還原、水解等轉換為化合物G) 之化合物、因胃酸之水解等轉換為化合物⑴之化合物等。化合物（I)之别藥可使用藉由化合物之胺基係進行醯化、烷 322167 182 201109335 基化或魏化（例如化合物⑴之胺基係進行二十酿基化 (eiC〇San〇ylated)、丙胺醯基化、戊基胺基幾基化、（5-甲基-2-酮基-U-二氧雜環戍稀一4，基）甲氧基裁基化、四氮吱喃基化、鱗燒基曱基化、三甲基乙酿基氧基甲基化或第三丁基化）所獲得之化合物；化合物⑴讀基係進行醯化、炫基化、磷酸化或侧化（例如化合物⑴之經基係經乙酿化、棕摘酿基化、㈣化、三甲基乙酸基化、賴酿基化反丁烯一酿化、兩胺醯基化或二甲基胺基甲基幾基化）所獲彳f之化Q物’化合物⑴之♦基係進行g旨化或醯胺化所獲得之化合物(例如化合物⑴之羧基係進行乙基酯化、苯基醋化、敌甲絲化、二甲基胺基甲基醋化、三甲基乙酿基氧基甲基醋化、乙氧基縣氣基乙基醋化、欧基醋化:（5一甲基I酮基一二氧雜環戊稀+基）甲基醋化'環己基氧基幾基乙基醋化或曱基驢胺基化所獲得之化合物）。這些化合物之任-者可藉由本身已知方法而自化合 ^ 物（I)製造。化合物（I)之前藥亦可為生理條件下轉換為化合物（1) 之化合物’例如揭示於IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)者。化合物（〖）或其前藥（於本說明書中有時簡稱「本發明化合物」）具有IAP拮抗（抑制）活性，且有用於作為對於癌、癌之生長抑制、癌移轉壓制、細胞凋亡啟動子等之臨 183 322167 201109335 床上有用的預防劑或治療劑。此外本發明化合物可使用於哺乳動物中IAP-相關疾病的預防或治療。本發明化合物對於IAP顯示強的拮抗活性，特別是 XIAP(X染色體關聯之細胞凋亡蛋白質之抑制劑）、cIAPl (細胞;周亡蛋白質1之細胞抑制劑）、cIAP2(細胞祠亡蛋白質2之細胞抑制劑）等。 • 由於本發明化合物對於藥效表現、藥動學（吸收、分布、代δ射、排出等）、溶解性（水溶性等）、與其它要學產品之交互作用、安全性（如急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、繁殖毒性、心臟毒性、致癌性等為低毒性）、安定性（化學安定性、對酵素之安定性等）等為優異的，其有用於作為醫藥劑。因此，本發明化合物有用於對於哺乳動物（例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、絡、犬、牛、羊、猴、人類等）作為ΙΑρ(特春別是ΧΙΑΡ及/或ciAP(上述之ciAPl以及ciaP2))拮抗劑。因此，本發明化合物係使用作為例如IAP-相關疾病之預防劑或治療劑之醫藥劑，該IAP-相關疾病例如癌[例如大腸直腸癌（例如家族性大腸直腸癌、遺傳性非癔肉性大腸直腸癌、胃腸基質癌等）、肺癌（例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮癌等）、間皮癌、胰臟癌（例如胰腺管癌等）' 腸癌（例如乳突腺癌、黏膜腺癌、腺鱗癌等）、乳癌（例如侵入性乳腺管癌、原位腺管癌、炎性乳癌等）、卵巢癌（例如卵巢上皮癌、性腺外生殖細胞細胞腫瘤、彡卩巢生殖細胞 322167 184 201109335 腫瘤；卵巢低惡度性腫瘤等）、前列腺癌（例如荷爾蒙依賴性前列腺癌；非荷爾蒙依賴性前列腺癌等）、肝癌（例如原發性肝癌、肝外膽管癌等）、甲狀腺癌（例如髓質甲狀腺癌等）、腎癌（例如腎細胞癌、腎盂以及尿路移形細胞癌等）、子宮癌、腦瘤（例如松果體星狀細胞瘤、廣泛性星狀細胞瘤、退行發育性星狀細胞瘤等）、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、血液癌（例如多發性骨髓·瘤）]等；癌之生長抑制，癌轉移壓抑；細胞凋亡啟動子等。癱 w 特別地，本發明化合物有效於乳癌、卵巢癌、胰臟癌、肺癌、血液癌等。本發明化合物可以其原樣或與醫藥可接受載劑混合作為醫藥劑而經口地或非經腸地投藥。用於經口投藥之本發明化合物之用藥形式，例如經口製劑之錠劑（包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、頰内劑、口腔快速崩解錠）、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑（包括軟膠囊、 • 微膠囊）、糖漿、乳化物、懸浮物、膜（例如口腔黏膜黏附膜等），以及用於非經腸地投藥之用藥形式例如為注射、注射劑、滴注以及栓劑。此外，藉由組合該化合物與持續釋放基質（例如丁酸聚合物、乙醇酸聚合物、丁酸-乙醇酸共聚物、丁酸聚合物與乙醇酸聚合物之混合物等）可有效製造持續釋放製劑。關於用於製造上述用藥形式之本發明化合物的方法，可應用依班使用於相關技術領域之習知製備方法（例如揭示於日本藥典的方法）。當製造上述用藥形式時，於製備必： ι 185 322167 201109335 要時，可合宜地添加於醫藥領域中一般所使用之合適量之添加劑，例如賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑等。當本發明化合物製備為錠劑時，例如其可藉由添加賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤化劑而製備，以及當製備為丸劑或粒劑時，其可藉由添加賦形劑、黏結劑、崩解劑等而製備。當製備粉劑或膠囊劑時，其可藉由添加賦形劑等而製備，當製備糖漿時，其可藉由添加甜味劑等而製備，以 ® 及當製備乳化物或懸浮物時，其可藉由添加懸浮劑、界面活性劑、乳化劑等而製備。賦形劑之實例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、結晶纖維素、粉末狀甘草素、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣及硫酸妈。黏結劑之實例包括5至10重量％之澱粉液狀糊、10至 20重量％之阿拉伯膠溶液或明膠溶液、1至5重量％之黃蓍 • 膠溶液、羧曱基纖維素溶液、褐藻酸鈉溶液以及甘油。崩解劑之實例包括澱粉及碳酸鈣。潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣以及經純化滑石。甜味劑之實例包括葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨醇、木糖醇、甘油以及單純糖漿。界面活性劑之實例包括月桂基硫酸鈉；聚山梨醇酯 80、山梨醇酐單脂肪酸酯以及聚烴氧40硬脂酸酯。懸浮劑之實例包括阿拉伯膠、褐藻酸鈉、羧曱基纖維 186 322167 201109335 素鈉、甲基纖維素以及膨潤土。乳化劑之實例包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠以及聚山梨醇酯80 〇再者，當本發明化合物係製備為上述用藥形式時，根據需要可添加合適量之典型地使用於此項製劑製備領域之著色劑、防腐劑、芳香劑、橋味劑、安定劑、增稍劑等。關於上述注射，可述及靜脈注射以及皮下注射、皮内 *肌内’主射、滴注等，以及關於持續釋放製劑可述及離子導入經皮劑等。該等注射劑係藉由本身已知之方法，或藉由將本發明化S物谷解懸;浮或乳化於經滅菌之水性液或油性液中。作為，射用水性液，可述及生理鹽水、含有葡萄糖或其他輔助藥物（例如D_山梨醇、D_甘露醇、氯化納）之等張溶液 ^且η可與&適之可溶化劑合併使用，該可溶化劑例如醇（例如乙醇）、多醇類（例如丙二醇、聚乙二醇）、非離子 •性界面活性劑（例如聚山梨醇自旨80、HCO-50)等。作為油性液’可述及芝麻油、大立油等，其可與合適之可溶化劑併用，該可溶化劑例如笨甲酸苯曱酯、苯甲醇等。此外，可摻混缓衝劑（例如磷酸緩衝劑、乙酸鈉緩衝劑）' 平滑劑（例 ^氯化苯二，烴錢、普卡因氯化氫）、安定劑（例如人類血蛋白聚乙一醇）、防腐劑（例如苄基醇、盼）等。所製備之注射劑通常填充於安瓿。 ^ 雖然本發明化合物於本發明之醫藥劑（具體地為上述種用藥形式）令的含*，隨著醫藥製劑形式而變化，相對 322167 187 201109335 於整個製劑’其一般而言約0. 01至100重量％，較佳約2 至85重量％ ’更較佳約5至70重量％。雖然本發明之醫藥劑中之添加劑的含量，隨著醫藥製劑形式而變化，相對於整個製劑，其一般而言約1至99. 9 重量％，較佳約1 〇至重量％。本發明化合物為女疋的且為低毒性的，而可安全地使用。雖然每日季量隨著患者之情況與體重、化合物種類、投藥途徑等而變化，例如於對患者治療癌症而經口投藥的情況中，對成人（體重約60kg)之每曰劑量為約i至2〇〇〇 mg’較佳約3至lOOOmg，更較佳約1〇至25〇mg，作為活性成份（本發明化合物），其可提供為單一投藥或每日分為2 或3部份投藥。當本發明化合物係非經腸地投藥時，一般而言其係以液體（例如注射劑）形式投藥。雖然劑量隨著投藥個體、目標器官、徵候、投藥方法等而變化，其例如相對於ikg體 Φ重以'主射劑形式約〇. 01至約100 mg，較佳約〇. 〇1至約 mg，更較佳約0.01至約20 mg，其較佳提供為靜脈内注射或滴注。本發明化合物可同時與其他藥物使用。具體而言，本發明化合物可與例如荷爾蒙治療劑、化療劑、免疫治療劑、細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用抑制醫藥劑等一起使用。於下文中，可與本發明化合物組合使用之藥物簡稱為「伴隨用藥」。「荷爾蒙、冶療劑」之實例包括麟雌盼（fQsfestr〇1) '

18S 322167 201109335 己稀雌盼（dieyhylstylbestrol)、氯烯雌醚 (chlorotrianisene)、乙酸曱經孕酮 (medroxyprogesterone acetate)、乙酸曱地孕_ (megestrol acetate)、乙酸氣地孕 g同（chlormadinone acetate)、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、達那 η坐 (danazol)、烯丙雌醇（allylestrenol)、孕三稀酿I (gestrinone)、美帕曲星（mepartricin)、雷洛昔芬 (raloxifene)、奥美昔芬（ormeloxifene)、左美洛昔芬 ® (levormeloxifene)、抗雌激素（例如，檸檬酸他莫昔芬 (tamoxifen citrate)、檸檬酸托瑞米芬（toremifene citrate))、口服避孕製劑（pi 11 preparation)、美雄燒 (mepitiostane)、睪内酯（testrolactone)、胺基導眠能（胺基glutethimide)、LH-RH促效劑（例如，乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、布舍瑞林（buserelin)、亮丙瑞林 (leuprorelin))、屈洛昔芬（dr〇i〇xifene)、環硫雄醇 _ (epitiostanol)、續酸炔雌醇（ethinylestradiol sulfonate)、芳香酶抑制劑（例如，鹽酸法倔唑（fadr〇z〇le hydrochloride)、阿納托唾（anastroz〇ie)、瑞托唾 (retrozole)、依西美坦（exemestane)、伏氯〇坐 (vorozole)、福美司坦（formestane))、抗雄性素（例如，氟他胺（flutamide)、拜卡胺（bicartamide)、尼魯胺 (ni lutamide))、5 a-還原酶抑制劑（例如，非那甾胺 (finasteride)、愛普列特（^『丨以打丨和））、腎上腺皮質激素藥物（例如，地塞米松（dexamethasone)、去氫皮質醇 189 322167 201109335 (prednisolone)、倍他米松（betamethasone)、曲安奈得 (triamcinolone))、雄性素合成抑制劑（例如，阿比特龍 (abiraterone)等）、類視色素（retin〇id)及可妨礙類視色素代謝之藥物（例如’利阿唾（1 iarozole))、甲狀腺體荷爾蒙以及其等之DDS(藥物傳遞系統）製劑。「化療劑」之實例包括烷化劑、抗代謝劑、抗癌抗生素、植物衍生之抗癌劑等。「燒化劑」之實例包括氮芥（nitrogen mustard)、鹽鲁酸氮芥-N-氧化物（nitrogen mustard-N-oxide hydrochloride)、氯胺丁基（chloram 丁基）、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、依弗醯胺（ifosfamide)、塞替派 (thiotepa)、卡波酿（carboquone)、曱苯續酸英丙舒凡 (improsulfan tosylate)、硫酸布他卡因（busulfan)、鹽酸尼莫司 ^T(nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇 (mitobronitol)、美法崙（melphalan)、達卡巴春（dacarbazine)、雷莫司汀（ranimustine)、雌莫司汀磷酸鈉（sodium estramustine phosphate) ' 三伸乙基蜜胺（tri 乙基enemelamine)、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、痕泊溴烧 (pipobroman)、依托格魯（etoglucid) ' 卡鉑 (carboplatin)、順鉑（cisplatin)、米帕（miboplatin)、奈達始（nedaplatin)、奥沙利鉑（oxal iplatin)、六曱蜜胺 (altretamine)、氨莫司汀（ambamustine)、鹽酸二漠螺氯銨（dibrospidium hydrochloride)、福莫司 ί丁 322167 190 201109335 (fotemustine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、票嘲替派 (pumitepa)、瑞朋莫司汀（ribomustin)、替莫0坐胺 (temozolomide)、曲奥舒凡（treosulphan)、曲鱗胺 (trophosphamide)、淨司他丁斯酯（zi nostatin stimalamer)、阿多來新（adozelesin)、半胱胺亞石肖腺 (cystemustine)、比折來新（bizelesin)以及其等之 DDS (藥物傳遞系統）製劑。

「抗代謝劑」之實例包括毓基嘌呤、6-M基嘌呤核苷、硫肌苦（thioinosine)、甲氨0業吟（methotrexate)、培美曲塞（pemetrexed)、依諾他濱（enocitabine)、阿糖胞苦 (cytarabine)、阿糖胞苷烧碟醋（cytarabine ocfosfate)、鹽酸環胞苷（ancitabine hydrochloride)、 5-FU藥物（例如，氟尿癌咬、替加氟（tegafur)、UFT '去氧氟尿苷（doxi f luridine)、卡莫氟（carmofur)、加洛他濱 (gallocitabine)、衣米氟（emmitefur)、卡培他濱 (capecitabine))、胺基喋呤（胺基pterine)、奈拉濱 (nelzarabine)、亞葉酸J弓（leucovorin calcium)、塔洛 (tabloid)、苦氨疏β票吟（butocine)、甲醯四氫葉酸雀弓 (folinate calcium)、左亞葉酸妈（levofolinate calcium)、克拉屈濱（cladribine)、乙°密替氟（emitefur)、氟達拉濱（f ludarabine)、吉西他汀（gemcitabine)、胺甲醯經基脲（經基carbamide)、喷司他丁（pentostatin)、〇比曲克辛（piritrexim)、破苷（idoxuridine)、米托胍腙 (mitoguazone)、噻唑非林（thiazophrine)、氨莫司汀 191 322167 201109335 (ambamustine)、苯達莫司汀（bendamustine)以及其等之 DDS製劑。「抗癌抗生素」之實例包括放線菌素-D (actinomycin-D)、放線菌素-C、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、色黴素-A3(chromomycin-A3)、鹽酸博萊黴素（bleomycin hydrochloride)、硫酸博萊黴素 (peplomycin sulfate)、硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate)、鹽酸柔紅黴素（daunorubicih hydrochloride)、 ® 鹽酸多柔比星（d側氧基rubicin hydrochloride)、鹽酸阿柔比星（aclarubicin hydrochloride)、鹽酸°比柔比星 (pirarubicin hydrochloride)、鹽酸表柔比星 (epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素 (neocarzinostatin)、光輝黴素（mithramycin)、肉瘤黴素 (sarcomycin)、癌黴素（carzinopbilin)、米托坦 (mitotane)、鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride)、鲁鹽酸米托蒽酿^(mitoxantrone hydrochloride)、鹽酸依達比星（idarubicin hydrochloride)以及其等之 DDS 製劑。「植物衍生之抗癌劑」之實例包括依托泊苷 (etoposide)、磷·酸依托’泊苦（etoposide phosphate)、碎L 酸長春驗（vinblastine sulfate)、硫酸長春新驗 (vincristine sulfate)、硫酸長春地辛（vindesine sulfate)、替尼泊苷（teniposide)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)、長春瑞濱 (vinorelbine)以及其等之DDS製劑。 322167 192 201109335 「免疫治療劑」之實例包括溶鏈菌製劑（picibani 1)、雲芝多醣（krestin)、西佐喃（sizofiran)、香菇多醣 (lentinan)、烏苯美司（ubenimex)、干擾素、介白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素、BCG疫苗、短棒狀桿菌製劑 (Corj^ehacieriiizn parvi//n)、左旋脒唑（levamisole)、多醋 K(polysaccharideK)、丙考達嗤（procodazole)以及抗 -CTLA4 抗體。 ^ 「抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用的醫藥劑」中之「細胞生長因子」包括促進細胞增生之任何物質，通常為分子量不超過20, 〇〇〇之胜肽，其可藉由結合至受體而於低濃度時展現其活性；該生長因子包含（丨）EGF (表皮生長因子）或具有實質上與EGF相同活性之物質[例如’ TGFa ] ’（2)胰島素或具有實質上與胰島素相同活性之物質[例如’胰島素、IGF(類胰島素生長因子）-1、IGF-2]， • (3) FGF(纖維母細胞生長因子）或具有實質上與FGF相同活性之物質[例如，酸性FGF、鹼性FGF、KGF(角質細胞生長因子）、FGF-10]，（4)其他細胞生長因子[例如，CSF(群落刺激因子）、EP0(紅血球生成素）、IL_2(介白素一2)、NGF(神經生長因子）、PDGF (血小板衍生之生長因子）、TGF /3 (轉形生長因子/S)、HGF(肝細胞生長因子）、vEgf(血管内皮生長因子）、喜瑞格素（heregulin)、血管生成素 (angiopoietin)等]。「細胞生長因子受體」之實例包括可與前述生長因子 193 322167 201109335 結合之任何受體，包含egf _、胰島素受體、IGF受體切1 =受體(例如 -1或卿受體〜2、丽受體、:體+FGF受體〜2)、聊受禮、·α受體等。生成素受體（例如關於「抑制細胞生長因子或細胞生的醫藥劑」使用例# 長因子艾體之作用素抑制劑、騰島==、TGF，劑、喜瑞格八句京抑制劑、IGF抑制漸丨、ΡΓΙ? ^

抑制劑、⑽抑制劑、抑制劑、劑、Ρ’抑制劑、卿抑制劑、抑制劑、赠:制劑、血官生成素抑制劑、聊受體抑制劑！1 腿抑制劑、姨島素素受體抑制劑 =、 ig™_hgf 受體增劑、劑、FGF受體—3抑制劑、FGF受體_4抑制：二制劑、Π，劑、膽受體抑制劑 = 抑制劑、FLT3抑制劑、c_Kit抑制劑抑制劑、Trk抑制劑、Ret抑制劑、mTOR抑制劑、Aur〇ra 抑制劑、PLK抑制劑、腿（MEK1/2)抑制劑、m抑制劑、 CDK抑制劑、Akt抑制劑、ERK抑制劑等。作為該等醫藥^劑，更具體而言，係使用抗-VEGF抗體（例如貝伐珠單抗 (Bevacizumab))、抗_heR2抗體（例如曲妥珠單抗 (Trastuzumab)、帕妥珠單抗（Pertuzumab))、抗―即叩抗體（例如西妥昔丹抗（Cetuximab)、帕尼單抗 (Panitumumab)、馬妥珠單抗（Matuzufflab)、尼妥珠單抗 (Nimotuzumab))、抗—VEGFR抗體、抗_HGF抗體、甲磺酸伊 322167 194 201109335 馬替尼（111^1：丨11丨131116371316)、厄咯替尼（£1'1〇1：丨11丨1))、吉非替尼（Gefitinib)、索拉菲尼（Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、達沙替尼（Dasatinib)、拉帕替尼 (Lapatinib)、瓦他拉尼（Vatalanib)、4-(4-氟-2-曱基-1H- 吲°朵-5-基氧基）-6-甲氧基-7-[3-(1-°比洛。定基）丙氧基]啥嗤琳（AZD-2171)、來他替尼（Lestaurtinib)、帕唾帕尼 (Pazopanib)、卡拉替尼（Canertinib)、坦度替尼 (Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苄基氧基）-5-[3-[4- ® (卜吡咯啶基）丁基]脲基]異噻唑-4-羧醯胺（CP-547632)、阿昔替尼（Axitinib)、N-(3, 3-二曱基-2, 3-二氫-1H-。引嗓 -6-基）-2-〇比咬-4-基甲基胺基）吡咬-3-叛醯胺 (AMG-706)、尼羅替尼（Nilotinib)、6-[4-(4-乙基α底ί]井-l-基甲基）笨基]-N-[l(R)-笨基乙基]-7H-o比洛并[2,3-d]tI密咬-4-胺（AEE-788) '凡德他尼（Vandetanib)、西羅莫司脂 (Temsirolimus)、伊維莫司（Everolimus)、恩札妥林 φ (Enzastaurin)、N-[4-[4-(4-甲基哌畊-1-基）-6-(3-甲基 -111-°比°坐-5-基胺基）°密°定-2-基硫基]苯基]環丙院甲醯胺 (VX-680)、填酸 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基）胺曱醯基曱基]-1H-吡唑-3-基胺基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]_n-乙基胺基]乙酯（人20-1152)、4-[9-氣-7-(2,6-二氟笨基）-511- 嘧啶并[5, 4-d] [2]苯雜氮雜環庚烯-2-基胺基]笨甲酸 (MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[ (E)-2-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）乙烯基磺醯基甲基]苯基]甘胺酸鈉鹽（〇N-i9i〇Na)、 4-[8-環戊基-7(R)_乙基-5-甲基-6-側氧基-5, 6, 7, 8-四氫 322167 195 201109335 β票咬-2-基胺基]-3-甲氧基-N-(l -甲基派咬-4-基）苯甲醯胺（BI-2536)、5-(4-漠-2-氣苯基胺基）-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧異羥肟酸2-羥基乙基酯（AZD-6244)、 N-[2(R)，3-二羥基丙氧基]-3, 4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基）苯甲醯胺（PD-0325901)以及依維莫司（Everolimus) (RAD001)。除了上述藥物外’亦可使用L-天門冬醯胺酶、艾西格拉通（aceglatone)、普洛卡巴辛（procarbazine)鹽酸鹽、 ®原紫質··鈷錯合物鹽、血紫質汞-鈉、拓樸異構酶I抑制劑 (例如伊利諾提肯（irinotecan)、拓樸提肯（topotecan))、拓樸異構酶11抑制劑（例如索布左山（sobuzoxane)等）、分化誘發劑（例如A酸類、維生素D)、其他血管新生抑制劑（例如煙曲黴素（humagillin)、鯊魚萃取物、C0X-2抑制劑）、 α 一阻斷劑（例如坦沙洛辛（tamsu 1 os i η)鹽酸鹽）、沙利竇賣 (thalidomide)、5-氮雜胞苷、地希他濱（decitabin)、蛋 • 白轉體抑制劑（例如棚替左米（bortezomib))、誘發細胞凋亡之藥劑（例如TRAIL受體促效劑、抗-TRAIL抗體、Bel-2 抑制劑）、抗腫瘤抗體（例如抗-CD2〇抗體）、毒素標示抗體等作為伴隨用藥。藉由組合本發明化合物與伴隨用藥，可達成優異效果，例如 (1)相較於本發明化合物或伴隨用藥之單一投藥，可減低劑量， (2 )與本發明化合物組合之該藥物可根據患者之症狀（溫 196 322167 201109335 和病例、嚴重病例等）而選擇， (3) 可設置較長治療期間， (4) 可設計持續釋放治療效果， (5) 可藉由組合本發明化合物及伴隨用藥而提供相乘效果。本說明書中，將本發明化合物以及用於組合之伴隨用藥稱為「本發明組合藥劑」。對於本發明組合藥劑之使用，本發明化合物及伴隨用 • 藥之投藥時間並無限制，本發明化合物以及伴隨用藥可同時地投藥治投藥對象，或可於不同時間投藥。伴隨用藥的劑量可根據臨床設定劑量而決定，且可根據投藥對象、投藥途徑、疾病、組合等而加以合宜地選擇。本發明化合物與伴隨用藥之投藥模式之實例包括下列方法：（1)本發明化合物及伴隨用藥同時製造以獲得單一製劑，而後將其投藥。（2)本發明化合物及伴隨用藥係分開製 φ 造以獲得兩種製劑，二製劑係經由相同投藥途徑而同時投予。（3)本發明化合物及伴隨用藥係分開製造以獲得兩種製劑，二製劑係經由相同投藥途徑而只於不同時間投予。（4) 本發明化合物及伴隨用藥係分開製造以獲得兩種製劑，二製劑係藉不同投藥途徑同時投予。（5)本發明化合物及伴隨用藥係分開製造以獲得兩種製劑，二製劑係於不同時間經由不同投藥途徑投予（例如本發明化合物及伴隨用藥係以所述順序或以相反順序投予）。伴隨用藥之劑量係根據其臨床劑量而合宜地決定，而 197 322167 201109335 二隨=發明化合物之比例係根據投藥對象、對象為人類時，相對於i 且地決定。例如當投藥 π ；重里伤之本發明化合物，伴隨用樂係使用〇. 01至100(重量份）。，月”且α藥劑具有低毒性，而且本發明化合物及/ 用藥:如:根據本身已知之方法，與醫藥可接二 ^而製得醫藥组成物，例如鍵劑（包括糖衣鍵、膜 =)、粉劑、粒劑、膠囊（包括軟膠囊）、溶液、注射液、 /持續釋放劑等’其等可安全地經口或非經腸地投藥歹,如局部、直腸、靜脈）。注射液可藉由靜脈、肌内、皮下或組織内而投藥’或直接投藥至病灶。添為可使用於製備本發明組合藥劑之醫藥可接受載 4 ’可，及該等類似於上述之用於製備本發明醫藥劑可使面藥可接％载劑者。必要時，可使用上述用於製造本發明醫藥劑之添加劑，例如以可以合適的量合宜地使用防 •腐劓、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。本發明組合藥劑甲本發明化合物對於伴隨用藥之摻混比例’可根據投藥對象、投藥途徑、疾病等而合宜地設定。、]如本發明組合藥劑中本發明化合物之含量根據用樂形式而變化，以整個製劑為基準，其通常為約0,01至 100重里％，較佳為約〇 j至5〇重量％，再較佳為約〇 5至 20重量％。 · 本發明組合藥劑中添加劑的含量係根據用藥形式而變化以整個製劑為基準，其通常為約1至99. 99重量％，較 322167 198 201109335 佳為10至90重量％。當本發明化合物與伴隨用藥係分開製備時，可適用相同含量。該等製劑可藉由本身已知方法製造，該等方法通常應用於製造過程。例如，本發明化合物與該伴隨用藥可與分散劑（例如 Tween 80(由 Atlas Power 公司製造，US)、HCO 60(由 Nikko Chemicals公司製造）、聚乙二醇、羧曱基纖維素、褐藻酸 # 鈉、羥丙基曱基纖維素、糊精）、安定劑（例如聚山梨醇酯 80，聚乙二醇類（macrogo 1))、可溶化劑（例如甘油、乙醇）、緩衝劑（例如鱗酸與其驗金屬鹽、檸檬酸與其驗金屬鹽）、等張劑（例如氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、葡萄糖）、 pH調整劑（例如鹽酸、氫氧化鈉）、防腐劑（例如對羥基苯曱酸乙酯、苯曱酸、羥基苯曱酸甲酯、羥基苯曱酸丙酯、苯曱醇）、溶解劑（例如濃甘油、葡曱胺）、助溶劑（例如丙 φ 二醇、蔗糖）、平滑劑（例如葡萄糖、苯曱醇）等一起製備為水性注射劑，或可溶解、懸浮或乳化於蔬菜油中，例如橄欖油、芝麻油、棉子油、玉米油等，或助溶劑中，例如丙二醇等，且可製備為油性注射劑，因而提供注射劑。此外，賦形劑（例如乳糖、蔗糖、澱粉）、崩解劑（例如澱粉、碳酸鈣）、黏結劑（例如澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙稀基σ比洛β定酮、經丙基纖維素）或潤滑劑（例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇6000)可添加至本發明化合物或伴隨用藥，以及必要時，該混合物可根據本身已知方法 199 322167 201109335 予以壓縮-模製，模製產物可藉由本身已知方法予r ι =的在於製造口感、腸溶性質或财久性，以提::::: 製劑。作為被覆劑，例如可使用羥丙基甲基纖、仅樂纖維素、經甲基纖維素、羥丙基纖維素、:、素乙基 '' 1氣伸乙二

Tween 80、Pluronic F68、纖維素乙酸酯酞酸酽，恥、甲基纖維素酞酸醋、經甲基纖維素乙酸基 Eudoragit(甲基丙烯酸•丙烯酸共聚物，由夂軸、造，DE)以及色素（例如紅色氧化鐵、二氧化鈦hm A司製投藥之製劑可為快速釋放製劑與持續釋放製劑=於經口再者，本發明化合物與伴隨用藥可根據製備為油性或水性固體、半固體或液體栓 σ法性基質、、水性基質或水性凝膠基質混合。5將其與油作為油性基質，例如可述及高級脂肪酸之三 [例如可可自旨、meps〇is(由DynamitBGbel公^製主油酉曰國)]:中級脂肪酸之三酸甘油醋[例：

Dynamit Bobel 公司劁谇，妹 ” y lsc 油、大豆油、棉子賴）]、以及蔬菜油（例如芝作為水性基質’例如可述及聚乙二醇與聚丙及作為水性凝膠基質一醇，乙烯系聚合物與㈣醆聚合物。 ’、生物上述之持續釋放製劑持續釋放微膠囊可藉由本身已=持，釋放錄囊等” 所示方法。 4本身已知方法而製造，例如下祁 σ物卓乂佳係模製為經口投藥用製劑，例如固 322167 200 201109335 體製劑（例如粉劑、腸投藥用製劑，例如检劑等鍵:膠囊）等，或模製為經直製劑。 4。特別地，較佳為經口投藥用伴隨用藥可根攄下文將更具=類而製成上述藥物形式。射劑，及其製備，[°:1]本發明化合物或伴隨用藥之制态,m , 本發明化合物或伴隨用荦之垃接 1劑或快速釋放製劑，[3]本發明化合物或續釋放 =、頻内或口内快速崩解劑，及其製備。_樂之舌下 L1]注射劑及其製法，佳地’注射劑係藉由將本發明化合物或t 用樂浴於水中而製備。此、、主 <皿或伴隨揚酸鹽。備此'射劑中可含有笨甲酸鹽及/或水 =射_藉由將本㈣化合物或其鹽轉隨視品要之笨甲酸鹽及/或水楊酸鹽溶於水中而獲得，、及上述苯甲酸及水揚酸之鹽類，舉例而言鹽⑼如，納，等）、驗土金屬鹽（例如驗金鹽、甲基葡萄糖胺鹽、有機酸鹽（例如，胺丁三 (tromethamol))等。 — 本發明化合物或其鹽或伴隨用藥之濃度為〇 5w/v% 5〇 W/V%，較佳為約3 W/V%至約2G w/v%。苯甲酸鹽或人水楊酸鹽之濃度為0. 5 w/v%至/ 0/ ± 2〇w/v%。至50翁較佳為3讀可適當地將注射劑用之習知添加劑添加至本發明蛔中。添加劑之實例包含安定劑（例如，抗壞血酸、焦亞· 322167 201 201109335 鈉等）、界面活性劑（例如，聚山梨醇酯、聚乙二醇等）、可溶化劑（例如，甘油、乙醇等）、緩衝劑（例如，磷酸及其鹼金屬鹽）、擰檬酸及其鹼金屬鹽等）、等張劑（例如，氣化鈉、氯化鉀等）、分散劑（例如，羥丙基曱基纖維素、糊精）、pH 調整劑（例如，鹽酸、氫氧化鈉等）、防腐劑（例如，對羥基苯曱酸乙酯、苯曱酸等）、溶解劑（例如，濃縮甘油、曱基葡萄糖胺等）、助溶劑（例如，丙二醇、蔗糖等）、平滑劑（例如，葡萄糖、笨甲醇等）等。此等添加劑通常係以注射劑常 •用之比例摻混。較佳係藉由添加pH調整劑而將注射劑之pH控制在pH 2至12，較佳為pH 2. 5至pH 8. 0。注射劑係藉由將本發明化合物或其鹽或伴隨用藥以及視需要之苯曱酸鹽及/或水楊酸鹽與視需要之前述添加劑溶解於水中而獲得。此等成分可依任何順序溶解，且可依據習知之注射劑製造方法，以相同方式適當地溶解。 I 注射劑用水溶液較佳係經過加熱，或者，舉例而言，可依據一般注射劑所用之相同方法對該水溶液進行過濾滅菌、高壓加熱滅菌等，以提供注射劑。注射用水溶液較佳係於100°C至121°C進行高壓加熱滅菌5至3 0分鐘。此外，亦可製造具有抗菌性質之製劑溶液，藉此，其可使用作為分成多次投藥之製劑。 [2]持續釋放型製劑或快速釋放型製劑，及其製法較佳為持續釋放型製劑，其係藉由下述方式獲得：視 202 322167 201109335 需要將含有本發明化合物或伴隨用藥之芯以膜形成劑（例如，水不溶性物質、可膨脹聚合物等）予以塗布。舉例而言，以每日一次口服投藥之持續釋放型製劑為較佳。。用於膜形成劑之水不溶性物質，舉例而言，包含纖維素醚，例如，乙基纖維素、丁基纖維素等；纖維素酯，例如，纖維素乙酸酯、纖維素丙酸酯等；聚乙烯酯，例如，聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯等；丙烯酸系聚合物，例如，丙烯酸/曱基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基 ® 丙烯酸乙氧基乙酯/曱基丙烯酸桂皮乙酯/曱基丙烯酸胺基烧醋共聚物、聚丙烯酸、聚曱基丙烯酸、曱基丙烯酸烷醯胺共聚物、聚（甲基丙烯酸曱酯）、聚曱基丙烯酸酯、聚曱基丙烯醯胺、曱基丙烯酸胺基烷酯共聚物、聚（曱基丙烯酸酐）、曱基丙烯酸環氧丙酯共聚物，特別是Eudoragit (由

Rohm Pharma 製造），例如，Eudragit RS-100、RL-100、 RS-30D、RL-30D、rl-PO、RS-P0 (丙烯酸乙酯/曱基丙烯酸 ^ 曱酯/曱基丙缔酸氯化三甲酯/乙基銨之共聚物）、Eudragit NE-30D(甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯之共聚物）等；氫化油，例如’硬化蓖麻油（例如，Lovely Wax (Freund Corporation)等）等；蠟，例如，棕櫊蠟 '脂肪酸甘油酯、石蠟等；聚甘油脂肪酸酯等。可膨脹聚合物較佳為具有酸性分離基團（acidic dissociating gr〇up)與pH依賴型膨脹性質之聚合物；以及具有酸性分離基團（其於酸性區（例如，在胃中）小量膨脹’而在中性區（例如，在小腸或大腸中）大量膨脹）之聚合 203 322167 201109335 物。具有酸性分離基團與pH依賴型膨脹性質之聚合物，舉例而言，包含可交聯之聚丙烯酸系聚合物，例如，卡波姆 (Carbomer) 934P 、 940 、 941 、 974P 、 980 與 1342 等、聚卡波菲（polycarbophil)、聚卡波菲鈣（皆由bf Goodrich. 製造）、Hibiswako 103、104、105、304 (皆由 Wako Pure Chemical Industries，Ltd.製造）等。用於持續釋放型製劑之膜形成劑可進一步含有親水性春物質。該親水性物質，舉例

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之多醣，例如，普路蘭膠、糊精、鹼金屬藻酸鹽等；具羥烷基或羧烷基之多醣，例如，羥丙基纖維素、羥丙基基纖維素、羧基甲基纖維素鈉等；甲基素.^ 洛销；聚乙歸醇，·聚乙H 於持續釋放型製劑之膜形成劑中，水

騎)，較佳為約心 _(w/w) ’ 更佳為約 4G%(w/w)至約 75% j 物之含量為約3%(w/w)至約训G/r / A h 了膨脹聚合 (―)。卿成劑可進—步人°WW ’父佳為約3至約15¾ 膜形成劑中之親水性物質的含量：訂’ 佳細(，至約简w/w)，更佳為約= (W/W)。此Rw/幻表示基於至約35% 其係藉由從_成_'中絲溶;分比，諸如f醇、乙醇等）而獲得。水、低妷數醇類 322167 204 201109335 持續釋放型製劑係藉由下文所例示之方法製造··製備含有藥物之芯，然後使用膜形成劑液體塗布所得之芯，其中，該膜形成劑液體係經由將水不溶性物質、可膨脹聚合物等加熱溶解而製備，或經由將水不溶性物質、可膨脹聚合物等溶解或分散於溶劑而製備。 I.製備含有藥物之芯欲使用膜形成劑塗布之含有藥物的芯（後文中，有時簡稱為芯）之形式並無特別限制，較佳係將芯形成為粒子，例 • 如，顆粒或細粒。當芯是由顆粒或細粒所組成時，其平均粒徑較佳為約 150微米至約2000微米（/zm)，更佳為約500微米至約1400 微米。芯可藉由習知方法製備，其中，將適當之賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、安定劑等與藥物混合，然後再以濕式擠壓造粒法或流體化床造粒法等處理該混合物。 $ 芯中之藥物含量為約0.5%(w/w)至約95%(w/w)，較佳為約5.0%(w/w)至約80%(w/w)，更佳為約30%(w/w)至約 70%(w/w)。芯所含之賦形劑，舉例而言，包含醣類（例如，嚴糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等）、澱粉、結晶纖維素、磷酸鈣、玉米澱粉等。其中，以結晶纖維素、玉米澱粉為較佳。黏結劑，舉例而言，包含聚乙烯醇、羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯σ比定酮、Pluronic F68、阿拉伯膠、明膠、澱粉等。崩解劑，舉例而言，包含羧曱基纖維素鈣 205 322167 201109335 (ECG505)、交聯羧甲基纖維素鈉（Ac-Di-Sol)、可交聯之聚乙婦°比哈17定酮（父聯聚維阔（croSp0vidone))、低度取代之羥丙基纖維素（L-HPC)等。其中，以羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮以及低度取代之羥丙基纖維素為較佳。潤滑劑及凝聚抑制劑，舉例而言，包含滑石、硬脂酸鎂及其無機鹽。潤滑劑包含聚乙二醇等。安定劑包含酸，例如，酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸等。

除了前述製備方法外，舉例而言，芯亦可藉由下述方法製備：滾動造粒法（r〇Uing granulati〇n meth〇d)，其中，係將藥物或藥物與賦形劑、潤滑㈣的混合物分成數份添加至情性載劑粒子上（其為芯之核），同時喷麓溶於適當溶劑（例如，水、低碳數醇（例如，甲醇、乙醇等）等）中之黏結劑；盤塗法（pan eGating _〜）；流體化床塗布法，或熔融造粒法。Μ生載缝子，舉例而言，包含彼由蔗糖、乳糖、殿粉、結晶纖維素或躐所製成者，且均粒徑較佳為約100微米至約15〇〇微米。八

為了將膜形成劑與内含於8中之藥物分隔開保濩劑塗布芯表面。保護劑， A 親水性物質^包h文所述之以;^ 保護劑較佳包含聚乙二醇纖維素就基之多_，更佳包含_基甲基酉分類… 基纖維素。保護劑可含有安㈣，例如，文 '、歹’如，酒石酸、擰檬酸、琥珀酸、富馬酸、以及潤滑劑，例如，滑石等。當使用μ㈣认4)，準計，涂右旦.π ^ -使用保-蔓劑日”以芯為基布里為約1% (W/W)至約15% (w/w)，較佳為 322167 206 201109335 (w/w)至約]0%(w/w)，更佳為約保護劑之塗布可藉由L方^至約⑽（w/w)。保護劑之塗布可藉由使用流體化床塗布法订盤=體而言，護劑喷灑於芯上而實施。盤塗法等將保 π.使用膜形成劑塗布芯將前述步驟I所獲得之芯以持續釋放型製劑，其中，該膜、液體塗布’得到前述之水不溶性物質及pH依賴型;加熱溶解物質而獲得，或經由將該親水性以膜形成舰财布仏料，心冑而獲得。法等。 +例而吕，包含喷塗於膜形成劑液體中，水不溶性物質、可膨服聚人物以塗: = :ί成比例係經適當選擇，以使此等成分於塗布溥膜中之含1分別為前述含量。布旦保護劑之塗布量）為基準計，膜形成劑之塗布里為丨·…至賴(齡 5(U(w/W)，更佳為约5 至約 35%(w/w)。 ::::液體中之溶劑包含水或有機溶劑，其可單獨使用或“使用。於混合使用之情况下 :::(水/有機溶劑:重量比〜=二可：觫二耗圍内變化。有機溶劑並無特別限制，只要其數物:即可:舉例而言，有機溶劑包含低碳 ’甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；低破數 _，例如，两酉同等；乙猜；氯仿；二氯甲Γ元等。其中， 322167 207 201109335 以低碳數醇類為較佳，且以乙醇及異而可使用水、以及水與有機溶劑之混合物作為膜开=佳地，劑。於此種情況下，亦可視需要:為劑之溶酸、琥珀醆、富馬酸。酉石馱、擰檬安定該膜形成缝^ 添加麵形液體中以使用噴塗法之塗布操作可藉由一體而言，可藉由使用流體化床塗布法、盤具參劍液體嗔塗於芯上而實施。盤^將膜形成 « 匕於此脣兄下，亦可視需要夭‘ ;月石、氧化欽、硬脂酸鎂、硬脂酸辦、輕f 為潤滑劑’且亦可添加甘油脂肪酸醋、氫化該涵酸二乙酯、鯨蠟醇、硬脂醇等作為塑化劑。 p 於使用膜形成劑塗布後，可視需要混合抗靜電如’滑石等。快速釋放型製劑可為液體（溶液、懸浮液、乳夜等）或固體（粒劑、丸劑、錠劑等）。快速釋放型製劑可為口服制 ^劑及腸道外製劑（例如’注射劑等）’但較佳為口服車』，快速釋放型製劑除了含有活性成分藥物外，通常亦可含有製劑領域中習用之載劑、添加劑及賦形劑（後夂，有時簡稱為賦形劑）。所使用之製劑赋形劑並無特別限制，/σ要其為一般使用作為製劑賦形劑者即可。舉例而言，D服固體製劑用之賦形劑包含乳糖、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素（Avicel PH101，由 Asahi Kasei Corporation 製邊等）、糠粉、糖粒、甘露糖醇、輕質無水矽酸、碳酸鎂、嗖酸鈣、 L_半胱胺酸等，較佳為玉米澱粉及甘露糖醇等。此等賦形 322167 208 201109335 劑可單獨使用或將兩者或更多者組合使用。舉例而言’以快速釋放型製劑之總量為基準計，賦形劑之含量為約4.5 w/w%至約 99. 4 w/w% ’ 較佳為約 20 w/w%至約 98. 5 w/w% ’ 更佳為約30 w/w%至約97 w/w%。快速釋放型製劑中之藥物的含量可適當地選自下列範圍：以快速釋放型製劑之總量為基準計，約0. 5%至約95%，較佳約1%至約60%之範圍。

當快速釋放型製劑為口服固體製劑時，其除了含有前 # 述成分外，通常亦含有崩解劑。崩解劑，舉例而言，包含羧甲基纖維素鈣（ECG-505，由 GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.)製造）、交聯叛曱基纖維素鈉（例如，ac j izol，由 Asahi Kasei Corporation 製造）、交聯聚維酮 (crosp〇vidone)(例如，Colidone CL，由 BASF 製造）、低度取代之經丙基纖維素（由Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd. 製造）、綏曱基澱粉（由 Matsutani Chemical Industry Co.， Ltd.製造）、幾曱基澱粉鈉（Exprotab，由 Kimura Sangyo 製造）、部分 α-殿粉（PCS，由 Asahi Kasei Corporation 製造）等，且舉例而言，包含彼等藉由與水接觸後吸水造成膨脹，或於構成芯之有效成分與賦形劑間形成通道，而使顆粒崩解之崩解劑。此等崩解劑可單獨使用或將兩者或更多者組合使用。崩解劑之用量係依據所使用之藥物的種類及摻混量、釋放性質之配方設計等而適當地選擇，舉例而言，以快速釋放型製劑之總量為基準計，崩解劑之用量為約 0. 05 w/w%至約 30 w/w%’較佳為約 0. 5 w/w%至約 15 w/w%。 209 322167 201109335 當快速釋放型製劑為口服固體製_，A 述組成物外，亦可視需要進—步含有固體製劑之n】劑。此等添加劑，舉例而言，包含黏結劑（例如，斧糖膠、阿拉伯膠粉末、甲基纖維素、㈣基纖維f、*、甲基纖維素，甲基纖維素、聚乙稀吡咯啶酮、普：基糊精等）、潤滑劑（例如，聚乙二醇、硬脂酸鎂、3滑石、、質無水矽酸（例如，氣溶膠（aerosil)(Nippon π 、輕

Aerosil)))、界面活性劑（例如，陰離子界面活性劑（例如，烷基硫酸鈉等）、非離子界面活性劑（例如，聚氧二乙義j 肪酸酯及聚氧伸乙基山梨醇脂肪酸酯、聚氧土月曰 A.. ,,*·>. V . 暴·蓖《麻油何生物專））、者色劑（例如，焦油著色劑、焦糖、紅色氧化鐵、氧化鈦、核黃素），以及視需要之矯味劑（例如，劑、調味劑等）、吸附劑、防腐劑、濕潤劑、抗靜電叫等此外，亦可添加安定劑，例如，有機酸諸如酒石 ^ ^ ^、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸等。前述黏結劑較佳包含羥丙基纖維素、聚乙二乙烯吡咯啶酮等。乂及聚根據製劑之一般製造技術，快速釋放型製劑可爽由合前述成分，並視需要進一步揉合該混合物，而後再^ : 而製備。前述混合步驟係經由常用之方法進行，舉例而^^ 混合、揉合等。具體而言，當快速釋放型製劑形成為諸如粒劑時，其可根據前述持續釋放型製劑芯之製備方法、同手段，經由下述方式製備：使用垂直造粒機、通用揉二機（由Hata Tekkosho製造）、流體化床造粒機 322167 210 201109335

Powrex Ccnwation製造）料合成分，職再以濕式擠壓造粒法、流體化床粒法等處理該混合物。可分別藉由-般方法將前述所獲得之快速釋放型與持續釋放型㈣本身製成產物，或將其適當地與製劑賦形劑等-起製成產物，^後，可將該等產物同時投藥依任何投藥間驗合投藥，·或者可將前述所麟之快速放型製劑與持續釋放型製劑本身製成-種口服投藥製劑

(例如’粒劑、細粒劑、錠劑、膠囊劑等），或將其與製劑賦形劑等-起製成―種口服投藥製劑。亦允許^ 製備成粒劑或細粒劑，並填充於同―膠囊内以使用作服投藥製劑。 * [3]舌下、頻内或口内快速崩解劑及其製法舌下、、頻内或口内快速崩解劑可為固體製劑，例如，錠劑等，或可為口腔黏膜貼片（薄膜）。舌下、頻内或口内快速崩解雜佳為含有本發明雄性鲁激素<縣抗劑或伴隨㈣以及賦賴H其亦可人有輔劑，例如，潤滑劑、等張劑、親水性載劑、水可分: 聚合物、安定劑等。此外，為了易於吸收並提高生體可; 率’亦可3有糊精或3 _環糊精衍生物（例如基-/5-環糊精等）等。 ία 前述賦形劑包含乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、殿粉、結曰曰纖維素輕貝無水石續等。满滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸約、滑石、膠體氧化石夕等，且以硬脂酸鎮及膠體氧為特佳。等張劑包含氣化納、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、 322167 211 201109335 山梨糖醇、乳糠、㈣、心、尿素等，且以特佳。親水性載劑包含可膨脹親水性載劑，例如“士 = 維素、乙基麟素、可㈣之聚W鱗销、輕石夕酸、㈣、磷酸场切料m纖維素（例如， =纖維素等）為特佳。水可分散聚合物包含膠類（例如，更蓍膠、阿拉伯膠、古亞^(guargum))、藻酸鹽類（例如，錢納）、纖維素衍生物（例如，？基纖維素、㈣基纖維素、經曱基纖維素、㈣基纖維素、㈣基甲基纖維素）、明膠、水溶性澱粉（aqueousstarch)、聚丙烯酸類（例如，卡波姆（carbomer ))、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚卡波菲（polycarb〇phil)、抗壞血酸鹽、棕櫚酸鹽類等，且以羥丙基曱基纖維素、聚丙烯酸、藻酸鹽、明膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶明、聚乙二醇等為較佳’以羥丙基甲基纖維素為特佳。安定劑包含半胱胺酸、硫代山梨糖醇（thiosorbitol)、酒石酸、擰樣酸、碳酸鈉、抗壞血酸、甘胺酸、亞硫酸鈉等，且以檸樣酸及抗壞血酸為特佳。舌下、頰内或口内快速崩解劑可藉由本身已知之方法經由混合本發明之雄性激素拮抗劑或伴隨用藥以及職形劑而製備。此外，可視需要混合輔劑，例如，潤滑劑、等張劑、親水性載劑、水可分散聚合物、安定劑、著色劑、甜味劑、防腐劑等。舌下、頰内或口内快速崩解劑係經由將前述成分同時混合或以特定時間間隔混合，然後再將該混合物進行加壓打鍵模製而製備。為了獲得適當硬度，亦可 322167 212 201109335 視需要允許於打鍵步驟之俞水、醇等）來濕潤材料，並二:’&由使用溶劑（例如’ 物。；、製後將材料乾燥，而獲得產於模製成黏膜貼片（薄膜） ^ 性激素拮抗劑或伴隨用藥^月/係、將本發明之雄佳為羥丙基纖維素、羥两H可分散聚合物（較溶劑（例如，水等）中，並將^二、賦形劑等溶解於得到薄膜。此外，亦可承加仔之溶液予以鎢型（加）而 j添加其他添加劑安定劑、抗氧化劑、防腐劑、著， “、 =提供薄料當之彈性，亦可含有甘醇類：聚乙 β丙—料，或者為了提料龜著性，亦可含有生物腔内·膜層的伯、士， u 1Λ、物（例如’聚卡波菲與卡面Γ =於鑄型時，係將溶液傾倒於非黏樹面上，猎Φ塗抹工具（例如，手術到刀等 ,佳為約1G微米至約⑽_)，㈣^溶液乾燥二。較佳地，可將所形成之薄膜於室溫或加執下乾燥，並裁切成所欲之面積。 ‘ 勺人較佳之口内快速崩解劑為固體快速擴散製劑，盆係由广:本發明之化合物或伴隨用藥的網狀體—k 咖、以及料發明之化合物鱗_藥呈惰性之水容性，水可擴散性載劑所組成。此網狀體係藉由下述方式獲 :.將本發明之化合物或伴隨用藥溶解於適當溶劑中以製脅>谷液，自該溶液所構成之組成物中昇華移除溶劑。較佳地，口内快速崩解劑之組成物除了含有本發明之 322167 213 201109335 化合物或伴隨用藥外，亦含有基質形成劑（matrix f〇rming agent)以及第二成分（secondary component)。基質形成劑包含動物蛋白質或植物蛋白質，例如，明膠、糊精、大豆、小麥及車前子種子蛋白質等；橡膠物質，例如，阿拉伯膠、古亞膠（guar gum)、洋菜膠、黃原膠 (xanthan)等；多醣體’·藻酸；叛甲基纖維素；鹿角菜膠；葡萄聚糖（dextran);果膠；合成聚合物，例如，聚乙稀〇比咯啶酮等；衍生自明膠-阿拉伯膠複合物之物質等。此外，其亦含有醣類，例如，甘露糖醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、海藻糖等；環狀醣類，例如，環糊精等；無機鹽類，例如，磷酸鈉、氯化鈉及矽酸鋁等，·具有2至12個碳原子之胺基酸，例如，甘胺酸、L-丙胺酸、l-天冬胺酸、L_麵胺酸t L-羥基脯胺酸、L-異白胺酸、l—白胺酸、^苯基丙胺酸等。可於固化前將一種或多種基質形成劑導入溶液或懸浮液中。該基質形成劑可於含有或不含有界面活性劑之情況下存在。基質形成劑除了形成基質外，亦可協助本發明之化口物或伴隨用藥於溶液或懸浮液中維持擴散狀態。界面可含有第二成分，例如，保存劑、抗氧化劑、」二Μ、增稍劑、著色劑、ρΗ控制劑、調味劑、甜味味劑等。適當之著色劑包含紅色氧化鐵、黑色氧化鐵及頁色氧化鐵，以及 FD & c $ 社 ElisandEberald 所製造之 w l木枓’例如，FD & 鳘盆色2唬、FD&C紅色40號等。適§調味劑之實例包含粹檬、貝專何、覆盆子、甘草、柳橙、心％阄萄柄、隹糖、番笪、4目目，、、、微^櫻桃、葡萄香料及其組合。 322167 214 201109335 適當pH控制劑之實例包含檸檬酸、酒石酸、鱗酸、鹽酸及馬來酸。適當甜味劑之實例包含阿斯巴甜（asparfame)、醋磺内酯鉀（acesulfameK)及索馬甜（thaumatin)等。適當食品掩味劑之實例包含碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精内含化合物（cyclodextrin-inclusion compound)、吸附物質 (adsorbent substance)及微膠囊化阿朴嗎啡 (microcapsulated apomorphine)。於製劑中，本發明之化合物或伴隨用藥的含量通常為約0.1重量％至約50重量％，較佳為約〇1重量％至約3〇重量％，且較佳之製劑（例如，前述之舌下劑、頰内劑等）為可於約1分鐘至約60分鐘，較佳約丨分鐘至約15分鐘，更佳約2分鐘至約5分鐘之時間範圍内溶解9〇%或更多之本發明雄性激素受體拮抗劑或伴隨用藥（於水中）者；以及置於口腔後可於1秒至60秒，較佳1秒至30秒，更佳i 秒至10秒之時間範圍内崩解之口内快速崩解製劑。前述賦形劑於全製劑中之含量為約1〇重量％至約99 重里％ ’較佳為約30重量％至約9Π番旦。/ 〇幼芏、.]即重里％。万-環糊精或点- %糊精衍生物於全製劑中之含量為〇至約3〇重量％。潤滑劑於全製劑中之含量為約OJ重量％至約1〇重量％，較佳為約i重量%至約5重量%。等張劑於全製劑中之含量為約〇.1重量％至約90重量％’較佳為約1G重量％至約财量％。親水性载劑於全製劑中之含量為約〇1重量％至約5〇重量為1〇讀至約3°重量%。水可分散聚合物於全劑中之3夏為約0· 1重量％至約3〇重量％，較佳為約ι〇 322167 215 201109335 重量％至約25重量％。安定劑於全製劑中之含量為約〇 ι 重量％至約1〇重量％ ’較佳為約1至約5重量％。前述製劑可視需要進一步含有添加劍，例如，著色劑、甜: 腐劑等。方本發明組合藥劑之劑量會隨著本發明化合物之種類、年齡體重、病症、藥物形式、投藥方法、投藥週期等而不同’舉例言之’用於前列腺癌症患者（成人，體重：約公斤）時’組合藥劑係依下述劑量（分別就本發明之化合 :::隨：藥而言)以每曰一次或分成數次之方式經靜脈内技樂·、力〇.〇1至約！，_毫克/公斤/日，較佳約〇〇ι 至約100毫克/公斤/日’更佳約〇. 1至約100毫克/公斤/ 曰=佳約(M至約5。毫克/公斤/曰，尤佳約。至约辦笔/A斤/日。當然’由於前述劑量會隨各種情況而改有時小於前述劑量之用量可能已足夠’或者有時可月b必須投藥超過前述劑量之用量。任何：非=作：問題，否則伴隨用藥之用量可設定為程产言’其每日劑量會隨著症狀之嚴重及二5齡、性別、體重、敏感度差異、投藥時間等而不同，日盔口七、处方及種頒、有效成分之種類投筚之产兄下Γ 無特別限制；舉例而言，於口服、==相對於哺乳動物每1公斤體重，藥物劑量、节為、，勺〇· 001亳克至2, 000毫克，較佳為 5〇。毫克，更佳為約。.} 二車:佳為編1毫克至係以每曰分成！至4a 笔克，且該用量通常刀风1至4次之方式投藥。 322167 216 201109335 於投藥本發明組合藥劑時，雖然本發明之化隨用藥可同時投藥’但亦可先投藥伴隨用藥，之後再投= 本發明之化合物，或者，可先投藥本發明之化合物，:後再投，伴隨用藥。當以時間間隔投藥時，該間隔會隨著所欲投藥之有效成分、藥物形式以及投藥方法而不同。舉例而《，^先投藥伴隨用藥時，本發明之化合物係於投藥伴隨用藥後的1分鐘至3日，較佳1〇分鐘至1日，更佳π

刀名里至1小時之時間範圍内投藥。當先投藥本發明之化合物日寸，伴隨用藥係於投藥本發明之化合物後的1分鐘至】日’較佳1 〇分鐘至6小時，更佳15分鐘至1小時之時間範圍内投藥。於較佳之投藥方法令，舉例而言，先將調製成口服投藥製劑之伴隨用藥以約0.001毫克/公斤至200毫克/公斤之每日劑量經口投藥，於15分鐘後，再將調製成口服投藥製劑之本發明化合物以約0. 005毫克/公斤至1〇〇毫克/公鲁斤之母日劑量經口投藥。再者’本發明化合物或本發明組合藥劑可與非藥物療法同時使用。明確而言，本發明化合物或本發明組合藥劑可與非藥物療法結合，例如（1)手術，（2)使用血管收縮素 11等之高血壓化學療法，（3)基因療法，（4)熱療法，（5) 冷束療法，（6)雷射灼燒，（7)放射療法等。例如’於手術之前或之後，或組合2種或3種之該等療法之前或之後，藉由使用本發明化合物或本發明組合藥劑等’可提供效果於防止獲得性抗藥性、延長無疾病存活 217 322167 201109335 率、降低癌轉移或復發、延長壽命等。此外，亦可能將本發明化合物或本發明組合藥劑之治療與支持性療法組合[(i)抗生素投藥（例如P-内醯胺型如頭孢替安酿（panSp0rin)等、聚内SI%(macr〇lide)型如克拉黴素（clarithromycin)等）用於各種感染疾病之併發症，（ii)投藥高卡洛里輪注、胺基酸製劑或依班維他命製劑用以改良營養不良，（丨丨丨）投藥嗎啡用以緩解疼痛，（iv) 投藥緩和副作用之醫藥劑，該副作用例如噁心、嘔吐、食慾缺乏、腹瀉、白血球減少、血小板過低、血色素濃度降低、掉髮、肝病、腎病、DIC、發熱等以及（v)投藥用於降低癌症之多重藥物抗藥性之醫_劑等]。較佳地，本發明化合物或本發明組合藥劑之投藥係經口地（包括持續釋放製劑）、靜脈内（包括濃注、輸注以及包合物）、皮下地以及肌内地（包栝濃注、輸注以及持續釋放 2劑）' 穿皮地 '腫瘤内地或近端地於上述治療之前或之後鲁.進行。作為手術等前之投藥本發明化合物或本發明組合藥劑間，例如其可於手術前約30分鐘至24小時投藥1次等’、或於=術前3個月至6個月投藥1至3循環等。依此 ’可谷易地進行手術等，其乃因為例如於手術前藉由樂本發明化合物或本發明組合製劑*使癌組、織縮小。 ’手術等後之技藥本發明化合物或本發明組合藥劑如其可於手術後約3〇分鐘至㈣樂數週至3個月等。依此方式，藉由於手術後投藥本發 322167 218 201109335 明化合物或本發明組合_，可增加手術的效果等。實施例本發明藉由下述實施例、調配例以及試驗例更詳細說明。然而，本發明不侷限為該等實施例。實施例1 製備（3S，8aR)-N-节基環己基K曱基-L- 丙胺醯基）胺基]乙醯基丨八氫料#[1，2_aM^_3_^ 胺二鹽酸鹽

(i)製備N-苄基-5-側氧基-D-脯胺醯胺於冰冷下，5-側氧基-D-脯胺酸（5· 〇 g)、苄基胺（4. 65 mL)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（8. 5 φ g)以及卜羥基苯并三唑（6. 3 g)混合於乙腈（1〇〇 mL)中，且使該混合物溫熱至室溫以及攪拌3小時。該混合物以乙酸乙酯（200 mL)稀釋，且以in鹽酸（50 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。沉澱之固體藉由過遽收集，以一乙基醚洗蘇後，減壓乾燥而製得呈白色粉末之標題化合物（4. 02 g)。 ^.NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 82-1. 96(1Η, m), 2.02-2. 36(3Η, m), 3. 99-4. 09(1Η, m), 4. 29(2Η, d, J=5. 9 Hz), 219 322167 201109335 7.18-7·38(5Η，m)，7·85(1Η，s)，8.50(1H，t，j=5.9Hz) (ii)製備1-苯基-N-[(2R)-吼咯啶-2-基子基]甲胺於冰冷下，對氫化純（5.4G g)於四氫^南⑽⑹ 之懸浮液滴加NH5-側氧基—胺⑴.Qg)於四氮七南之懸浮液⑽mL)，且該混合物於响加軌授掉Η 小時。反應混合物冷卻至（TC，依序對其添力口水（1〇 8社）、 1N氫氧化鈉水溶液（5. 4 mL)以及水（5. 4此），且滤除所得不溶材料。減屢濃縮滤液而製得呈淡黃色油之標題化合物攀（8.95 g)。不進-步純化，該化合物使料下一反應。 'HNMR (DMSO-de, 300 MHz)： d 1. 18-1. 33(1H, m), 1.48~ 1.81C3H, m), 2. 09C2H, in), 2. 30-2. 44(2H, m), 2.63-2.80 (2H, m), 3. 00-3. 12(1H, m), 3. 68C2H, s), 7.13-7.37(5¾ m). (iii)製備（3S, 8aR)-2-苄基八氫。比π各并[1，2_a]n比哄j一羧酸甲基酯瞻於冰冷下，對1-笨基_N-[(2R)-n比π各0定_2一基甲基]甲胺（13. 6 g)於甲本（120 mL)之懸浮液添加三乙基胺（22 9 mL)以及2, 3-二>臭丙酸甲基酯（13. 4 g)，且該混合物於9〇 °(3加熱攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以及以二乙基醚（200 mL)與飽和鹽水（200 mL)稀釋。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1〇/8〇45〇/5〇)而製付呈淡黃色油之標題化合物（6. 8 6 g)。 Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 14-1. 28(1Η, m), 1.53- 220 322167 201109335 1.77(3H, m), 1.83-2. 00(2H, m), 2.31(1H, dd, J=10. 7, 3. 9 Hz), 2. 61-2.95(3H, m), 3. 29(1H, dd, 1=10.7, 2.0 Hz), 3. 53(1H, dd, J=3. 7, 1.8 Hz), 3. 62(3H, s), 3. 89(2H, s), 7. 17-7. 37(5H, m). (iv) 製備（3S, 8aR)-八氫°比咯并[1，2-a>比哄-3-羧酸甲基酯二鹽酸鹽曱基（3S，8aR)-2-苄基八氫〇比口各并[1, 2-a]〇比n并_3_缓酸酯（400 mg)溶解於乙醇（3 mL)’對其添加1〇%鈀-碳（60 mg， 50% wet)以及4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（1 mL)，且該混合物於氫氛圍下（1 atm)於室溫攪拌4小時。經由矽藻土墊濾除不溶材料，濃縮濾液而製得呈淡黃色油之標題化合物 (370 mg) 〇 LC-MS ： 185(MH+). (v) 製備（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N- 甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氩吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧酸曱基酯於冰冷下’將（3S，8aR)-八氫啦洛并[l，2-a]n比卩井-3-羧酸曱基酯二鹽酸鹽（370 mg)、（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺醯基]胺基}(環己基）乙醇酸（54〇 mg)、4-(4,6-二曱氧基-1，3, 5-三畊-2-基）-4-曱基嗎啉鏽氯化物（475 mg)以及4-甲基嗎啉（〇. 314 mL)混合於四氫呋喃’且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌4小時。該混合物以乙酸乙酯（50 mL)稀釋，且以水（50 mL)以及飽和鹽水 (50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=10/80 — r

• C 221 322167 201109335 100/0)而製得呈淡黃色油之標題化合物（320 mg)。LC~MS : 509(ΜΗ+). (vi) 製傭（3S, 8aR)-2-[ (2S)-2-{ [Ν-(第三丁氧基幾基） -N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧酸曱基（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{ [N-(第三丁氧基羰基甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [l，2-a]吡哄-3-羧酸酯（320 mg)溶解於四氫呋喃（3 mL)， ®對其添加藉由將氫化鋁鋰（34 mg)溶解於水（3 mL)所製備之溶液’且該混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加1N 鹽酸（0·818 mL)，且減壓濃縮該混合物而製得標題化合物 (300 mg)呈粗製產物。不進一步純化，該化合物使用於下一反應。LC-MS : 495(MH+). (vii) 製備（3S，8aR)-N-苄基-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N- 甲基-L—丙胺醯基）胺基]乙醯基}八氫吡咯并[1，2-a]吡 • 哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽於冰冷下’將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基碳基）-N-曱基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]八氫 °比口各并[1，2-a>比哄-3-羧酸（150 mg)、苄基胺（〇· 040 mL)、 4-（4, 6-二曱氧基3, 5_三哄_2_基）_4一曱基嗎啉鑌氯化物（134 mg)以及4_甲基嗎啉（0.033 mL)混合於四氫呋喃（5 mL)，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌5小時。該混合物以乙g夂乙i旨稀釋（3〇 mL)，且以水（3〇 mL)以及飽和鹽水 (30 mL)洗條。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 222 322167 201109335 殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烧=1 — 100/0>乙酸乙酯/甲醇=90/1 〇)而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於乙酸乙酯（1 mL)以及甲醇（1 mL)中，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（1 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（40 mg)。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz)：〇. 77-1. 26(7 H, m), 1.28-參 1.44(3 H, m), 1. 48-1. 83(8 Η, in), 1. 89-2. 19(2 Η, m), 3. 05(1 Η, brs), 3. 44-3. 96(6 Η, m), 3. 98-4. 85(5 Η, m), 7. 11-7. 43(5 Η, m), 8. 69-9. 01(3 Η, m), 9. 35(1 Η, brs), 12. 02(1 Η, brs). 實施例2 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(lR)-l，2,3,4-四氫萘-i-基]八氫口比 φ 咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

於冰冷下’上述實施例l(iv)所合成之（3s，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基〜L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙酿基]八氫°比洛并[1，2-a]。比d井-3-敌酸 (190 mg)、（1R)-1, 2, 3, 4-四氫萘-I-胺（68 mg)、4-(4, 6- 322167 223 201109335 二甲氧基-1，3, 5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物（170 mg)以及4-甲基嗎啉（0.043 mL)混合於四氫呋喃（5 mL)，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌5小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（30 mL)，且以水（30 mL)以及飽和鹽水（30 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙醋/己炫=10/80— 100/0 ’之後為乙酸乙酯/甲醇=90/10)而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於乙酸乙酯（1 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸 ® 乙酯溶液（1 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（120 mg)。沱 ^R(DMSO-d6，300 MHz):(5 0.96-1.27(5H，m)，1.30-1.44C3H, m), 1. 49-1. 92(12H, in), 1. 97-2. 20(2H, m), 2. 40-2. 47(3H, m), 2. 62-2. 85(2H, m), 3.05(1H, brs), 3. 56(2H, brs), 3. 71(2H, brs), 3.87(1H, brs), 4.32-φ 5. 07(4H, m), 7. 00-7. 29(4H, m), 8. 79(2H, dd, J=17. 5, 8. 4 Hz), 8.97C1H, brs), 9. 40(1H, brs), 1 1. 92-12. 56(1H, m). 實施例3 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙酿基} -N-(二苯基曱基）八氯°比σ各弁[1，2-a ]0比哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽 224 322167 201109335

於冰冷下，將上述實施例l(vi)所合成之（3S, 8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）_N—曱基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并[丨，2-a]吡D井_3_羧酸 (190 mg)、l，i-二苯基曱胺（π mg)、4-(4, 6-二曱氧基春-1’ 3’ 5-三哄-2-基）-4-甲基嗎啉鐳氯化物（170mg)以及4-甲基嗎啉（0.043 mL)混合於四氫呋喃（5 mL)，且使該混合物溫熱至室溫，以及授拌5小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（30 mL) ’且以水（30此）以及飽和鹽水（3〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=10/80—1〇〇/〇—乙酸乙酯/曱醇90/10)而製4于無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於乙 Φ酸乙酯（1 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（丨mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓乾燥而呈無色非晶形粉末之製得標題化合物（135 mg)。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： d 〇. 87-1. 23(5H, m), 1.37(3H d，J=6.8 Hz), 1.73⑽’ d，J=1〇〇 Hz)，j|2 17(2h，’ m), 2. 40-2. 48(3H, m), 3. 02(1H, brs), 3. 47-3. 93(5H, m), 4.45(1H，brs)，4.67-4.87(2H，m)，6.07(1H，d，J=8^ ’

Hz)’ 7·13-7.48(1〇Η，m)，8.79(2H，d，J=8.1 Hz), 9.34 322367 225 201109335 (2H, d, J=8. 3 Hz), 12. 01(1H, brs). 實施例4 製備 N-{ (1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-(2, 3-二氫-1H_ °引嘴-l-基甲基）六氫n比r各并[i，2-a]n比哄_2(ih)-基]-2-侧氧基乙基}-N-2-甲基-L-丙酿胺三鹽酸鹽

(Ο 衣備（3S，8aR)-六風π比洛弁[1，2~a] ntt*d井~2 3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3-甲基酯對上述實施例l(iii)所合成之（3S，8aR)~2-苄基八氫吡咯并[l，2-a]吡畊-3-羧酸曱基酯（6.80 g)於5至1〇。/0氯化氫-曱醇之溶液添加10%把-碳（68〇 mg，5〇%濕），且該混合物於氫氛圍下（1 atm)於室溫攪拌1〇小時。經由矽藻土 φ 墊濾除不溶材料，濃縮濾液而製得淡黃色油。所獲得之曱基（3S，8aR)-八氫吡咯并[1，2-a]吡啡-3-羧酸甲基酯二鹽酸鹽溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)與四氣咬喃（5〇 mL)，對其添加二碳酸二-第三丁基酯（5.68 g)，且該混合物於室溫攪拌1小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（3〇〇虹），且以水（100 inL)以及飽和鹽水（100 niL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 10/90—20/80)而製得呈無色二' 化合物（6. 50 g)。 v 322167 226 201109335 H NMR (300 MHz, CDCh) ： d 1. 18-1. 39(1H, m), 1.42-1. 51 C9 H, m), 1. 61-1. 94(4 H, m), 1. 97-2. 12(1 H, m), 1. 99-2.1K1H, m), 2.22-2.33C1H, m), 2. 69-2. 91 (1H, m), 2. 99-3. 09(1H, m), 3. 48-3. 58(1H, m), 3. 72-3. 78(2 H, m), 3.93-4.13(1 H, m), 4. 56-4. 82(1H, m). (i〇製備（3S，8aR)-3-(2, 3-二氫-1H-吲哚-卜基羰基）六氫0比咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯 (3S, 8aR)-六氫吼咯并[丨，2_a]lI比畊_2, 3(1H)_二羧酸 • 第二丁基氫化鋁鋰（96 mg)溶解於水（5 mL)所製備之溶液’且該混合物於5(TC攪拌3小時。對該混合物添加in 鹽酸（2. 29 mL) ’且減壓濃縮該混合物而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末、吲哚啉（210 mg)、卜乙基—3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（51〇 mg)以及羥基苯并三唑（360 mg)混合於N，二甲基甲醯胺，且該混合物於室溫攪拌5小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（5〇 mL)且以水（5() • mL)以及飽和鹽水（5〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷= 10/80—50/50)而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（150 mg)。 4 丽R(DMSO-de，300 MHz): 3 1.22-1. 45(10H，m)，1.66 (2H, brs), 1. 76-1. 89(2H, m), 1. 90-2. 03(1H, m), 2.38 (1H, td, J=11.3, 5. 4 Hz), 2. 85-3. 00(1H, m), 3. 17(3H, t, J=9. 1 Hz), 3. 36-3.45(1H, m), 3. 81-3. 94(1H, m), 3. 96-4. 18(2H, ra), 4. 70(1H, brs), 6. 94-7. 08(1H, m), 322167 227 201109335 7. 09-7.20C1H, in)，7.25C1H，d，J=7. 0 Hz)，8.02(1H， brs). (iii) 製備（3S，8aR)-3-(2, 3-二氫-1H-d引咕-l-基曱基）八氫0比洛并[1，卩井 (3S，8aR)-3-(2, 3-二氫-1H-吲哚-卜基羰基）六氫。比咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯（150 mg)溶解於乙酸乙酯（5mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5mL)，且該混合物於室溫擾拌1小時。減壓濃縮該混合物而製得 ^無色非晶形粉末。該非晶形粉末溶解於四氫呋喃（5 mL)，以及於冰冷下將該溶液滴加至氫化紹裡（77 mg)溶解於四風咬喃（5 mL)之懸浮液，以及該混合物加熱回流5小時。反應混合物冷部至〇，添加硫酸鈉十水合物直到氣體產生停止’且濾除不溶材料。濃縮濾液而製得呈淡黃色油之標題化合物（95 mg)。LC-MS : 258(MH+) (iv) 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-(2,3-二氫 φ _1H_吲哚—卜基甲基）六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-基] -2-側氧基乙基}-N-2-甲基-L-丙醯胺三鹽酸鹽於冰冷下’將（3S，8aR)-3-(2, 3-二氫-1H-吲哚-1-基曱基）八氫吼嘻并[1，2-a>比哄（98 mg)、（2S)-{[N-(第三丁氧基幾基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基丨（環己基）乙醇酸（95 mg)以及4-(4, 6-二甲氧基_；[，3, 5_三畊_2_基）_4一甲基嗎琳錯氣化物（115 mg)混合於四氫呋喃（5 mL)中，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌4小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（30 inL)，且以水（3〇虹）以及飽和鹽水（30 diL)洗滌。 228 322167 201109335 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由梦膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 10/80—100/0)而製得無色非晶形粉末。對此非晶形粉末添加乙酸乙酯（丨mL)以及 4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（1 mL) ’且該混合物於室溫擾拌2 小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以 _洗務’減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (35 mg)。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 57-1. 25(6Η, id), 1.38(5Η, ® dd, J=17. 8, 6. 8 Hz), 1.60C4H, brs), 1.89-2. 31(4H, m), 2. 38-2. 47(3H, m), 2. 62-3. 21 (6H, m), 3. 23-3. 76(6H, m), 3. 81-3. 96(1H, m), 4. 32-5. 26(3H, m), 6. 42-6. 77(1H, m), 6. 84-7. 12(2H, m), 8. 57-9. 00(2H, in), 9.32(1H, brs), 11. 10-11. 65(2H, m). 實施例5 製備{(4S)-4-[(N-曱基-L-丙胺酿基）胺基]_5_侧氧基_5_ # [(3S’ 们―1，2, 3, 4一四氫萘-1-基胺甲醯基）六氫吼咯并[l，2-a]吼畊-2(1H)-基]戊基}胺甲酸苄基酯二鹽酸鹽

(i)製備N-(第二丁氧基羰基甲基_L—丙胺醯基項_5_ [(苄基氧基）幾基]-L-鳥胺酸 322167 229 201109335 於冰冷下，將N-(第三丁氧基幾基）_N-甲基-L-丙胺酸 (2. 5 g)、N-5-[(苄基氧基）羰基]-L-鳥胺酸甲基酯鹽酸鹽 (3. 90 g)、2-氯-4, 6-二甲氧基-1,3, 5-三畊（2.27 g)以及 4-曱基嗎啉（3.38 mL)混合於乙酸乙酯（100mL)中，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌5小時。該混合物以水（50 mL) 以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 = 10/90—40/60)，且濃縮所收集之分液而製得無色非晶形 • 粉末（5.58 g)。此非晶形粉末溶解於四氫呋喃（40 mL)，且於冰冷下對其添加氫化銘裡（671 mg)之水溶液（10 mL)。反應混合物於室溫攪拌2小時，對其添加10%擰檬酸水溶液。該混合物以乙酸乙酯（300 mL)萃取，且有機層以飽和碳酸氫納水溶液（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗務後，以無水硫酸鎮乾燥。濾除不溶材料，濃縮濾液，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（5.00 g)。 φ 丽R (300 MHz, DMS0-d6) : (5 1. 24(3H，d，J=7. 0 Hz)， 1. 30-1. 82C4H, m), 1.37(9H, brs), 2. 73(3H, s), 2. 98(2H, J=6.4Hz, q), 4. 15(1H, td, J=8. 4, 4. 8 Hz), 4.34-4.66 (1H, in), 5.00C2H, s), 7. 21-7.42(6H, m), 7.94(1H, d, J=7. 7 Hz), 12. 55C1H, brs). (ii)製備（3S，8aR)-3-[(1R)-1, 2, 3, 4-四氫萘-卜基胺曱醯基]六氫°比咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯於室溫，對上述實施例4(i)所合成之（3S，8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3-曱 230 322167 201109335 基酯（3· 00 g)於四氫吱喃（2〇 mL)之溶液，添加氫化紐鐘 (576 mg)之水溶液（1〇 mL)，且反應混合物於5(rc攪拌3 小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1N鹽酸（13· 7 中和後，濃縮。殘餘物溶解於四氫咬喃，於冰冷下，於其中添加（1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-卜胺（2 33 mL)以及 4_(4, 6_二甲氧基-1’ 3, 5-二D井-2一基）_4一曱基嗎啉鏽氣化物（4 π g)，且反應混合物於室溫攪拌14小時。該混合物以乙酸乙

酯（200 mL)稀釋後，以水（5〇 mL)以及飽和鹽水（5〇 d洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠官柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1〇〇/〇—5〇/5〇)而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（179 g)。 HNMROOOMHz, DMSO-da)：^ 1.14-1.38(1H, m), 1>35 ^45(9^ m), 1.56-2.04C9H, m), 2. 10-2. 26(1H, m) 2. 62-2.8K2H, m), 2. 83-3. 07C2H, m), 3. 28-3. 49(1H, 3.81-3.94(1H, m), 4. 30-4. 55(1H, m), 4.88-5.06(lH m 7. 04-7.23C4H, m), 8. 02-8. 33(1H, ffl). ，仙）製備嫩⑽化⑽-U，3,4~四氫萘小基p 氧比各并[l，2-a>ttn井-3-竣醯胺二鹽酸鹽甲酿 ^丁基（3S，8aR)—3~[(1RH，2, 3, 4_四氫萘―1—基 2基]六f叫并[1，W并-2⑽-㈣_50 m 小時2 M•氯化氫。酸乙酯溶液，且該溶液於室溫攪拌醇二。殘餘物藉由過濾收集’以乙酸乙i旨以及 (7971減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合 322167 231 201109335 】H !MR(300 MHz，MSO~d6):dl.59-2.25(8H，m)，2.62-2.86(2Η， m)， 3.05-4.09(9Η， m)， 4.21-4.43(1Η， m)， 5. 02(1Η, d, J=5.7 Hz), 6. 94-7.40(4H, ra), 9. 28(1H, brs), 12.42(1H, brs). (iv)製備{(4S)-4-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]-5-側氧基-5-[(3S，8aR)-3-[(lR)-l，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲醯基] 六氫啦咯并[l，2-ah比啡-2(1H)-基]戊基}胺甲酸苄基酯二鹽酸鹽 • 於冰冷下，將N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺醯基-N-5-[(苄基氧基）徵基]-L-鳥胺酸（146 mg)、（3S，8aR) ’-[(11〇-1，2,3,4-四氫萘-1-基]八氫11比咯并[1，2_3]口比畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（100 mg)、4一（4,6—二甲氧基 -1，3, 5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物（89 mg)以及4-甲基嗎琳（0.074 mL)混合於四氫呋喃（3 mL)中，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌6小時。該混合物以乙酸乙酯籲稀釋（50 mL) ’且以水（25 mL)以及飽和鹽水（25 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=10/90_1〇/9〇)，濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3 mL)，且該溶液於室溫攪拌1〇分鐘後，減壓/辰縮。殘餘物藉由過遽收集，以乙酸乙酯以及二乙基醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (170 mg)。 4 NMR (300 MHz, DMSO-ώ) : 3 d，J=6.6 Hz)， 322167 232 201109335 1. 47-1. 89(11H, m), 1. 96-2. 17(3H, m), 2. 44-2. 48(3H, in), 2. 72(2H, d, J=2. 5 Hz), 2. 94-3. 12(3H, m), 3.21-3. 94(5H, m), 4.35(1H, d, J=13. 2 Hz), 4. 62(1H, dd, J=11.4, 5. 4 Hz), 4. 84-5. 08(4H, m), 7. 05-7. 42(9H, m), 8. 69C1H, d, J=8. 5 Hz), 8. 90(2H, d, J=7. 7 Hz), 9. 33(1H, brs), 11.96(1H, brs). 實施例6 製備{(5S)-5-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]-6-側氧基—6一 [(3S，8aR)-3-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲醯基]六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-基]己基}胺甲酸苄基酯二鹽酸鹽

H-CI H-CI I Η φ (丨）製備(第三丁氧基羰基）-Ν-曱基-L-丙胺醯基-Ν-6-[(卞基氧基）缓基]-L-離胺酸 Ν-(第三丁氧基羰基）-ν-曱基—L-丙胺酸（5, 0g)、N-6-[(卞基氧基）幾基]-L-離胺酸曱基醋鹽酸盧（ll.4g)、l-乙基一3-(3—二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（9.5g)、l-經基笨并三唑（5. 〇 g)、4-甲基嗎啉（12. 〇 mL)以及1-甲基 _2一°比°各啶酮（6.〇mL)混合於四氫呋喃（l〇〇mL)中，且該混合物於室溫攪拌5小時。該混合物以乙酸乙酯（3〇〇 mL)稀釋’且以1N鹽酸（50 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL) 233 322167 201109335 以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己院二10/90—40/60) ’濃縮所收集之分液而製得無色油（9.5〇 g)。此無色油溶解於四氫呋喃（40 mL)，於冰冷下，對其添加甲醇（25 inL)以及水（40 mL)，以及氫化鋁鋰（2· 6 g)之水溶液（40 mL)。反應混合物於室溫攪拌12小時，對其添加 1N鹽酸（70 mL)。該混合物以萃取乙酸乙酯（3〇〇 mL)，且有機層以水（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗滌，以無水硫 ®酸鎂乾燥。濾除不溶材料。濃縮濾液，減壓乾燥而製得呈無色油之標題化合物（9.00 g)。 ]Η NMR (300 MHz, CDCh) ： δ 1. 29-1.40(5H, m), 1.46(9H, s), 1.52C2H, m), 1. 72(1H, m), 1.88(1H, m), 2. 77(3H, s), 3. 17(2H, m), 4. 57(1H, m), 4. 71(1H, brs), 4.94-5.19(3H, m), 6. 76-7. 00(1H, m), 7. 29-7. 41 (5H, m). (11)製傷{(5S)-5-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）（甲基） φ胺基]丙醯基}胺基）-6-側氧基-6-[(3S，8aR)-3-[(ΙΙΟ-ΐ， 2’ 3, 4-四氫萘-卜基胺曱醯基] 六氫 σ比咯并 [ι 2_a] 吡哄-2(1 Η)-基]己基}胺甲酸苄基酯於冰冷下’將Ν-(第三丁氧基羰基）_Ν—曱基丙胺醯基-Ν-6-[(苄基氧基）羰基]_L—離胺酸（615 mg)、（3S，8aR) -1[(11〇-1，2,3,4-四氫萘_卜基]八氫吼咯并[1，2_3]口比哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽（41〇 mg)、4_(4,6_二甲氧基 -1’ 3’ 5-三哄-2-基）-4-曱基嗎啉鏽氯化物（365 mg)以及4_ 甲基嗎啉（0.303 mL)混合於四氫呋喃（3 mL)中，且使該混 234 322167 201109335 合物溫熱至室溫，以及攪拌6小時。該混合物以乙酸乙醋稀釋（200 mL) ’且以水（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗務。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 10/90— 10/90)，濃縮所收集之分液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物。LC-MS : 747 (MH+). (ui)製備{(5S)-5-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-6-側氧基—6一[(3S，8aR)-3-[(lR)-l，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲醯基] 攀六氫吡咯并[1，2-a]。比卩井-2(1H)-基]己基丨胺甲酸苄基酯二鹽酸鹽 {(5S)-5-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基] 丙醯基}胺基）-6-侧氧基-6-[(3S，8aR)-3-[(lR)-l，2, 3, 4- 四氫萘-1-基胺甲醯基]六氫„比咯并[丨，2_&]σ比哄_2(ιυ)_基] 己基}胺甲酸苄基酯（170 mg)溶解於4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（3 mL)，且該溶液於室溫攪拌1〇分鐘。減壓濃縮該混合鲁物，且該殘餘物藉由過濾收集，以乙酸乙酯以及二乙基醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (165 mg)。 H ^R(300 MHz，MSO-d6):3i.29-1.48(5H，m)，1.57- 2. 22(14H, m), 2. 45-2. 50(3H, m), 2. 64-2. 80(2H, m), 2. 90-3. 17(3H, m), 3. 46-3. 93(6H, m), 4. 26-4. 43(1H, m), 4. 54-4. 67(1H, m), 4. 82-5. 08C3H, m), 7. 02-7. 41 (9H, m), 8.63-9.02(3H, m), 9. 17(1H, brs), 11.72(1H, brs). 實施例7 235 322167 201109335 製備（3S，8aR)-2-(N-甲基-L-丙胺酿基-N-6-乙醯基-L-離胺醯基）-N-[ (1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基]八氫n比洛并 [l，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備[(lS)-2-{ [(lS)-5-胺基-1-{[(3S，8aR)-3-[(lR) 春-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫吡咯并[i 2-a]n比畊-2(1H)-基]羰基}戊基]胺基}-i-曱基_2一側氧基乙基]曱基胺曱酸第三丁基酯於冰冷下’將N-(第三丁氧基羰基）-n-甲基-L-丙胺醯基-N-6-[(苄基氧基）羰基]-L-離胺酸（1. π g)、（3S，8aR) 1^-[(1只）-1，2，3，4-四風秦-1-基]八氮1»比洛并[1，2-3_]〇比啡-3-羧醯胺二鹽酸鹽（780 mg)、4-(4, 6-二甲氧基 φ ―1，3, 5-三畊-2-基）-4-曱基嗎啉鑌氣化物（695 mg)以及4-甲基嗎啉（0.576roL)混合於四氫呋喃（l5mL)中，且使該混合物溫熱至室溫’以及擾拌6小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（300 mL) ’且以水（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 10/90— 10/90)，濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於甲醇（2〇 niL) ’於氫氛圍下（1 atm)對其添加1〇%把-碳（1〇〇呵），且該混合物於室溫攪拌4小時。經由矽藻土墊濾除不溶材 236 322167 201109335 料，濃縮濾液而製得呈無色油之標題化合物（1. 02 g)。 LC-MS ： 613(MH+). (ii)製備（3S，8aR) -2 -（N-甲基_L_丙胺酿基_N_6_乙酿基 -L-離胺醯基）-N-[(1R)-1，2, 3,4-四氫萘-1-基]八氛°比洛并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽對[(13)-2-{[(13)-5-胺基-1-{[(35,8&{〇-3-[(11〇-1，2,3,4-四氫萘-1-基胺甲醒基]六氫〇比哈并[1，2-3]〇比哄-2(1H)-基]羰基}戊基]胺基卜卜曱基—2-側氧基乙基]甲 •基胺曱酸第三丁基酯（200 mg)於N, N-二曱基甲醯胺（5 mL) 之溶液添加乙酸酐（0.037 mL)，且該混合物於室溫攪拌2 小時。對此反應混合物添加水（25 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（100mL)萃取。有機層以飽和鹽水（25mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇= 100/0—90/10)，濃縮所收集之分液而製得無色油。此油溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3 mL)，且該混 •合物於室溫攪拌10分鐘後，減壓濃縮。殘餘物藉由過濾收集，以乙酸乙酯以及二乙基醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（76 mg)。 Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) ： ^ 1. 30-1. 47(6H, m) 1 54-1.89C9H, in), 1. 95-2. 18(2H, m), 2. 47(3H, t, J=4. 6 Hz) 2.61-2.83C2H, m), 2. 95-3. 14(3H, m), 3. 33-3. 80(4H, m), 3·87(1Η，d, J=5.5Hz), 4. 30-4. 48(1H，m), 4·56_4

m)，4. 82-4. 98(2H, ra)，5. 29-5. 78(4H，m)，7. 02-7 27(4H m), 7.96(1H, brs), 8. 72(1H, d, J=8. 5 Hz), 8. 85-9. 〇9? 322167 237 201109335 (2H, m), 9.53C1H, brs), 11. 98-12. 52(1H, m). 實施例8 製備（3S, 8aR)_2-[N-曱基-L-丙胺酿基-N-6-(苯基續酿基） _L_離胺酿基]_N-[(1R)_1, 2, 3, 4 -四氮蔡-1-基]八鼠°比洛并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

對實施例7(i)獲得之[(1 S)-2-{[ (1 S)-5-胺基-1-{[(3S，8aR)-3-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲醯基]六氫吼咯并[1, 2-a>比哄-2(1H)-基]羰基}戊基]胺基}-1_曱基-2-側氧基乙基]曱基胺曱酸第三丁基酯（200 mg)於N，N-二曱基甲醯胺（2 mL)之溶液添加苯磺醯氯（0.050 mL)以及吡啶（0. 032 mL)，且該混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加水（25 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（100 mL) 萃取。有機層以洗滌飽和鹽水（25 mL)，以無水硫酸鎂乾燥後，濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇=1 〇〇/〇 ->90/10)，濃縮所收集之分液而製得無色油。此油溶解於 2M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3 mL)，且該混合物於室溫攪拌2 小時後，減壓濃縮。殘餘物藉由過濾收集，以洗滌乙酸乙酯以及二乙基醚，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（58 mg)。 238 322167 201109335 4 丽R(300 MHz，DMS0-d〇: 6 1·28-1·55(4Η，m)，1.37(3H， t, J=7. 1 Hz), 1.59-1.90(7H, m), 2. 03-2. 18(2H, m), 2.44-2.49(3H, m), 2.64-2.78(3H, m), 3. 06(1H, brs), 3.46-3.90(7H, m), 4.27-4.38(1H, m), 4.61(1H, dd, J=11.7, 5. 3 Hz), 4.79-4. 95(2H, m), 7. 05-7. 23(4H, m), 7. 51-7. 68(4H, m), 7. 72-7. 82(2H, m), 8. 64-8. 99(3H, m), 9.21(2H, brs), 11.82(1H, brs). 實施例9 製備（3S, 8aR)-2-[N-曱基-L-丙胺醯基-N-6-(3-苯基丙醯基）-L-離胺醯基]-Ν-[(π〇-ΐ，2, 3, 4-四氫萘-1-基]八氫吡 17各并[l，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

對實施例7(i)獲得之[(lS)-2-{[(lS)-5-胺基-1_ {[(3S，8aR)-3-[(lR)-i，2, 3, 4-四氫萘-卜基胺甲醯基]六氫°比咯并[l，2-a]吼哄-2(1H)-基]羰基}戊基]胺基卜1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯（2〇〇 ^幻於N，N_ 二甲基f醯胺（2 mL)之溶液添加3-苯基丙醯基氣（0.058 mL)以及吡啶（〇· 032 mL)，且該混合物於室溫攪拌3小時。對反應混合物添加水（2 5 mL )，且該混合物以萃取乙酸乙酉旨 (100 mL)。有機層以洗滌飽和鹽水（25 mL)，以無水硫酸鎮乾燥後，濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/曱醇 322J67 239 201109335 = 100/0·>90/10)，濃縮所收集之分液而製得無色油。此油溶解於2M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3 roL)，且該混合物於室溫攪拌2小時後，減壓濃縮。殘餘物藉由過濾收集，以乙酸乙酯以及二乙基醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（113 mg)。 HNMR (300 MHz, DMSO-ds) : 5 1.32-1.44(7Η，πι)154- 1.87(7H, m), 2. 01-2. 17(2Η, in), 2. 36(2Η, t, J=7. 8 Hz), 2· 44-2. 48(3H, m), 2. 65-2. 85(4H, m)，2· 94-3. 17(4H, m), 3. 49-3. 92(6H, m), 4. 36(1H, d, J=ll.〇Hz), 4. 63(1H, m), 4. 82-4. 95(2H, m), 7. 00-7. 35(9H, in), 7. 82-8. 03(1H, m), 8.73C1H, d, J=8.5 Hz), 8.84-9.06(2H, m), 9.37(1H, brs), 11. 76-12.57(1H, m). ’ 實施例10 製備（3S，8aR)-2-[ (2S)-2-[ (N-甲基-L-丙胺醯基）胺基] -2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]—.[(⑸卜丨，2, 3, 4_四氫 Φ萘基]八氫吡咯并[丨，2~a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

實施例 5( i i)獲得之（3S，8aR)_3_[ (，2, 3, 4_ 四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫吡咯并[丨，2_a]吡卩井_2(1Η)_鲮酸第二丁基酯（380 mg)溶解於4Μ氣化氫—乙酸乙酯溶液（5 mL) ’且該溶液於室溫攪拌18小時。由反應混合物所得之 /儿殺藉由過濾收集。對所收集之沉澱添加四氫呋喃（5 240 322167 201109335 mL)、N-乙基-N-(卜山甲基乙基）丙燒十胺（〇· 497 mL)、 (2S)-{[(¥基氧基）縣]胺基}(四氣、2H_派喃_4_基）乙醇酸（418 mg)以及卜經基苯并三唾（218呢）。對此混合物添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽⑽ mg)，且該混合物於室溫_ 18小時。對反應混合物添加水（5〇此），且該混合物以萃取乙酸乙酉旨（2〇〇此）。有機層以洗滌飽和鹽水（5〇 mL) ’以#水硫酸鎂乾燥後，過遽，濃縮滤液而製得油。此油（500 mg)溶解於甲醇（3虹），對宜添加2隱-碳（1〇〇 mg，2_)，且㈣合物於氣㈣ (3_)下於室溫_ 4小時。經切藻土㈣除不溶材料，濃縮濾液而製得油。對此油添加N，N-二曱基甲醯胺（3虹乂 N_乙基_n_(卜甲基乙基）丙烷-2-胺（0.379 mL)以及N_(第三丁氧基羰基） -1^-甲基-1^丙胺酸（2651^)。對該混合物添加〇_(1{]_6_氯苯并三唑-1-基）_N，N’N’，Ν’ -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（612 • mg)，且反應混合物於至溫攪拌3小時。對反應混合物添加水（50mL)，且該混合物以萃取乙酸乙酯（2〇〇mL)。有機層以洗滌飽和鹽水（50 mL)，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，以及濃縮濾液。殘餘物進行矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯= 90/10—0/100)，濃縮所收集之分液而製得油。此油溶解於 4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（5 mL)，且該溶液於室溫攪拌3〇分鐘。對反應溶液添加二乙基醚（2〇mL)，且藉由過濾收集沉澱，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (150 mg)。 322167 241 201109335 ]H NMR (300 MHz, DMSO-de) ： ά 1. 25-1. 45(5H, m), 1.55-1.92(8H, m), 1. 95-2. 17(3H, m), 2. 45-2. 49(3H, m), 2.63 -2.81(2H, m), 2.95-3. 14(1H, m), 3. 26(2H, t, J=11.7 Hz), 3. 46-3. 97(7H, m), 4. 28(1H, brs), 4. 47- 4. 69(2H, m), 4.88(2H, dt, J=15.5, 7.6 Hz), 7. 02-7. 26(4H, in), 8. 70-8.96C3H, m), 9.30(1H, brs), 11.97(1H, brs). 實施例11 製備（3S, 8aS)-2-{(2S)_2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺酿基）胺基]乙醒基丨-N-[(1R)-1, 2, 3, 4 -四氫萘基]八氫0比咯并[l，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(i)製備N-苄基-5-側氧基-L-脯胺醯胺於室溫’5-側氧基-L-脯胺酸（5. 0 g)、苄基胺（5. 08 mL) φ 以及氮雜苯并三唑-1-基）-N，N, N，，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（14.7 g)混合於N，N-二甲基甲醯胺中，且該混合物攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（300 mL)，且以飽和檸檬酸水溶液（50 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL) 以及飽和鹽水（50 mL)洗條。有機層以無水硫酸錤乾燥後，減麼濃縮。殘餘物進行石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/甲醇=1 〇〇/ 0— 90/10)’濃縮所收集之分液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（3. 75 g)。沱丽R(300 MHz，DMSO-d6): (5 1.81-1.97(1H，m)，2. 01- 322167 242 201109335 2. 36(3H, m), 4.04(1H, m), 4. 29(2H, d, J=5. 9 Hz), 7.18-7. 37(5H, m), 7.85(1H, s), 8. 50(1H, t, J=5. 9 Hz), (ii)製備1-苯基-N-[(2S)·-比咯啶-2-基曱基]曱胺於冰冷下，對氫化鋁鋰（2.56 g)於四氳呋喃（50 mL) 之懸浮液滴加N-苄基-5-側氧基-L-脯胺醯胺（4.90 g)於四氫呋喃之懸浮液（25 mL)，且該混合物於60°C加熱攪拌 18小時。反應混合物冷卻至0°C，依序對其添加水（2. 6 mL)、1N氫氧化納水溶液（2. 6 mL)以及水（3 · 6 mL)，且濾 • 除所得不溶材料。減壓濃縮濾液而製得呈淡黃色油之標題化合物（3. 85 g)。不進一步純化，該化合物使用於下一反應。1^0!^:191(肘1〇· (^丨）製備（38,8&8)-六氫吼咯并[1，2-3]吼畊-2,3(111)-二羧酸2-第三丁基酯3-曱基酯對卜苯基-N-[(2S)-吡咯啶-2-基曱基]曱胺（3.85 g) 於曱苯（25 mL)之懸浮液添加三乙基胺（6. 49 mL)以及2, 3-φ 二溴丙酸曱基酯（4.48 g)於甲苯之溶液（50 mL)，且該混合物於90°C加熱攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且濾除不溶材料。對該濾液添加水（100 mL)，且該混合物以萃取乙酸乙酯（300 mL)。有機層以洗滌飽和鹽水（100 mL)，以無水硫酸鎂乾燥，濃縮而製得淡黃色油（5. 00 g)。對此油於5至10%氯化氫-曱醇之溶液添加10%鈀-碳（500 mg， 50% wet)，且該混合物於氫氛圍下於室溫攪拌3小時。經由石夕藻土塾慮除不溶材料，濃縮滤液而製得淡黃色油。此油溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)以及四氫呋喃（50 243 322167 201109335 mL)，對其添加二碳酸二-第三丁基酯（4· 17 g)，且該混合物於室溫攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（3〇〇 mL)，且以水（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎮乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=10/90〜乙酸乙酯）而製得呈無色油之標題化合物（2. 11 g)。沱丽尺（300 MHz，DMS〇-d6): (5 1.27-1. 45(1H，in)，i.36(9H s)，1.52-1. 67(1H，m)，1.68-1. 89(2H，m)，2. 56~2·65(2Η • in), 2. 75-2. 99C2H, m), 3. 12(1H, dd, J=12.8, 7.7 Hz) 3. 38(1H, q, J=6. 9 Hz), 3. 54-3. 69(4H, m), 4. 29(1H t J=5. 0 Hz). (iv)製備（3S，8aS)-3-[(lR)-l，2,3,4-四氫萘-卜基胺甲醯基]六氫吡咯并[1，2-a]吡啡-2(111)-羧酸第三丁基醋於室溫’對（3S, 8aS)-六氫〇比σ各并[1，2-a]n比□井_2, -二缓酸2-第三丁基酯3-甲基酯（i.oo g)於四氫咬喃（15 Φ此）之溶液添加氫化鋁鋰（221 mg)之水溶液（5虬），且反應混合物於50°C攪拌3小時。使此反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸（5.28 mL)中和，濃縮。殘餘物溶解於四氫呋喃，對其添加（11〇-1，2,3,4-四氫萘-1-胺（0.78社）、卜乙美 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（4·3γ运）以及1 羥基笨并三唑（951 mg)。反應混合物於室溫攪拌18小時，對其添加水（50 mL)，以及該混合物以乙酸乙酯（3〇〇出匕）萃取。有機層以洗滌飽和鹽水（50 raL)，以無水=酸鎂:燥後，過濾，濃縮濾液而製得油。該油進行矽膠管柱層析（乙 322167 244 201109335 酸乙酯/曱醇=l00/0—70/30)，濃縮所收集之分液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（900 mg)。 lHNMR(300 MHz，DMSO-d6): (5 1.16-1.35(1H, m)，丨 36一 1.45(9H’ ra)，1.55-2. 05(9H，m)，2. 10-2. 27(ih, m)，2 64 -3.07(4H，m)，3.28-3.49C1H，ro)，3. 90(lH，m)，4 33一 4. 55(1H’ m)，4. 90-5.06C1H，m)’ 6. 99-7. 28(4H，m)，7. 99 -8.34(1H, m). ’ ’ · (v)製備（3S, 8aS)-2-{ (2S)-2-環己基-2-[ (N-甲基-L-丙隹胺酿基）胺基]乙酿基卜N-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘基]八氫0比洛并[l，2-a]e比啡-3-緩酸胺二鹽酸鹽 (38,8&3)-3-[(1!〇-1，2,3,4-四氫萘-1-基胺曱醯基] 六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯（38〇 mg) 溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5 mL)，且該溶液於室溫攪拌18小時。由反應混合物所得之沉澱藉由過濾收集。所收集之沉澱、（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基—L_丙胺鲁酼基]胺基}(環己基）乙醇酸（1. 35 g)、4-(4, 6-二曱氧基 -1，3, 5-三哄-2-基）-4-曱基嗎啉鑌氯化物（1. 25 g)以及4- 甲基嗎琳（0.742 mL)混合於四氫η夫喃（1〇 mL)中，且該混合物於室溫授拌5小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（25〇 mL)，且以洗滌水（50 mL)以及飽和鹽水（5〇 mL)。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己炫=10/90— 100/0，之後為乙酸乙酯/甲醇=9〇/ 10) ’濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於4M氯化氫_乙酸乙酯溶液（10虬），且該溶液於 322167 245 201109335 室溫攪拌30分鐘。對反應溶液添加二乙基醚（2〇 mL)，且藉由過滤收集沉澱’減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（451 mg)。 H ^JMR(300 MHz，DMSO-d6):(5 0.98-1.24(5H，m)，1.27-1.44(3H, m), 1.53-2. 06(13H, m), 2. 18(1H, brs), 2.46 (3H, brs), 2. 62-2. 86(2H, m), 3. 08(1H, brs), 3.49-3.73 (3H, m), 3.79-4.37(4H, m), 4.49-4. 76(2H, m), 4.85-5.06(1H, m), 7. 04-7. 27(4H, m), 8. 50-9. 10(3H, m), 9.56 • (1H, brs), 11.17C1H, brs). 實施例12 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-{4-[(4—氟苯基） Ik基]-1，3-"塞峻-2-基}六氫吨嘻并[1，2-a]e比哄-2(1H)-基] -2-側氧基乙基}-N_2-甲基-L-丙酿胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-3-胺曱醢基六氫吼σ各并[1，2_a] 0比啡-2(1 H)-羧酸第三丁基酯對實施例4(i)所合成之（3S，8aR)-六氫吼咯并[Lta] 吡畊-2,3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3-曱基酯（193 g)於四氫呋喃/水（4/1，35 mL)之混合溶劑之溶液添加氫化鋁鋰 (370 mg)，且該混合物於5(TC加熱攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1N鹽酸（8.〇 mL)中和’且減壓濃:二 322167 246 201109335

所得殘餘物溶解於N，N一二甲基甲醯胺（34 mL)，對其添加卜羥基苯并三唑銨鹽（1.55 g)以及N-[3-(二甲基胺基）丙基]—Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.96 g)，且該混合物於室溫擾掉5小時。減壓揮發溶劑，且所得殘餘物以乙酸乙醋〇〇〇 inL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇稀釋。水層以萃取乙酸乙酯mL)，合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠官柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=30/70— 100/0)而製得呈| 色非晶形粉末之標題化合物（1.27 g)。 Ή NMR (DMS0-d6, 300 MHz)： 5 1. 12-1. 31 (1H, m), 1.38(9H ^ J=11.9Hz), 1.55-1.83C4H, m), 1-88-2. 01 (iH> m) 2.09-2. 19(1H，m)，2. 64-2. 99(2H，m)，3.41(1H, dd，jl 8-4, 10.1 Hz), 3. 79-3.94C1H, in), 4.29-4.51(^, ^) 6.95(1H, d, J=l〇. 6 Hz), 7.26(1H, d, J=5. 3 Hz). (u)製備（3S，8aR)-3-胺甲醯硫醯基六氫吡咯并「叫觸，酸第三丁基哈并[1’“] 對（3S，8aR)-3-胺甲醯基六氫„比σ各并[i，」 (1H)敝第二丁基g|(125 g)於四氫fl㈣⑵』液添加2, 4-雙（4-甲氧基苯基）_丨，3, 2, 4__二冷丁燒―2,4—二硫化物（UGg)，且該混合物於‘=場流以、時。使反應混合物冷卻至室溫，減壓=熱回所得殘餘物藉由梦膠管柱層析（乙酸⑷己且 100/0)然後藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙厂 “製得呈無色固體之標題化合物 322167 247 201109335 Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 14-1. 32C1H, m), 1.39(9H, d, J=11.0 Hz), 1. 56-1. 84(4H, m), 1. 88-2. 01 (1H, m), 2. 14-2. 30(1H, m), 2. 82-3. 10(2H, m), 3. 63-3. 82(1H, m), 3. 86-4. 06(1H, m), 4.59(1H, dd, J=3. 6, 13.8 Hz), 8. 92(1H, d, J=17. 2 Hz), 9.64(1H, brs). (i i i)製備（3S, 8aR)-3-[4-(乙氧基幾基）-i，3-嗟〇坐-2-基] 六氫β比咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯對（3S，8aR)-3-胺甲酿硫醯基六氫π比π各并[1，2-a]D比 ® Η)-幾酸第三丁基酯（285 mg)於二甲氧基乙烧（10 mL) 之溶液添加碳酸氫鈉（801 mg)以及3-溴-2-側氧基丙酸乙基醋（585 mg) ’且該混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物冷卻至0°C，對其添加三氟乙酸酐（700 //L)以及2, 4, 6-三甲基°比啶（210# L)。使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌 17小時。反應混合物以水（3〇 mL)以及乙酸乙酯（40 mL)稀釋’以及水層以乙酸乙酯（4〇 mL)萃取。合併之有機層以無 #水硫酸鎂乾燥’且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=5/95— 5〇/5〇) 而製得呈淡黃色油之標題化合物（261 mg)。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 22-1. 33(4H, m), 1.35-1.49C9H, m), 1. 58-1. 73(2H, m), 1. 75-1. 86(1H, m), 1.87 -1.98C1H, m), 2. 06(1H, dd, J=7. 6, 8. 9 Hz), 2.40-2.46 OH, m), 2.57-2.87(lH, m), 2.90-3.00(1H, in), 3.47-3. 62(1H, m), 4.06(1H, dd, J=2. 1 Hz, 11. 9 Hz), 4. 29(2H, q，J=7.2 Hz), 5.42(1H, d, J=16.8 Hz), 8.43(1H, s). 248 322167 201109335 (iv)製備（3S，8aR)-3-{4-[甲氧基（曱基）胺曱醯基]3一噻唑-2-基丨六氫吡咯并吡畊_2(1H)_羧酸第三丁基酯對（3S，8aR)-3-[4-(乙氧基羰基）-1，3-噻唑-2_基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1 H)-羧酸第三丁基酯（261 mg)於四氫呋喃/水（4/1)之混合溶劑（6. 25 mL)之溶液添加氫化鋁鋰（42. Omg)，且該混合物於5〇°c加熱攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1N鹽酸（800 //L)中和，且減壓 •濃縮。所得殘餘物溶解於N，N-二曱基甲醯胺（6. 8 mL)，對其添加N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（146 mg，2.0 mmol)、；l-羥基苯并三唑（135mg)以及N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（192 mg)，且該混合物於室溫攪拌18 小時。反應混合物以水（30 mL)以及乙酸乙酯（30 mL)稀釋，以及水層以乙酸乙酯（3〇 mLx2)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物 φ 藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=20/80— 100/0)而製得呈淡黃色油之標題化合物（2〇6 mg)。 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 12-1. 53(10H, m), 1.57-1.72C2H, m), 1. 73-1. 97(2H, m), 2.06(1H, m), 2.41-2.53 (1H, m), 2. 61-2. 86(1H, m), 2. 90-3. 01 (1H, m), 3. 32(3H, s), 3.48-3. 69(1H, m), 3. 74(3H, s), 4. 07(1H, t, J=ll.〇 Hz), 5.49C1H, d, J=17.8 Hz), 8. 13(1H, s). (v)製備（3S，8aR)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-1, 3-噻唑-2-基}六氫吡咯并[1, 2-a]吡啡-2(1H)-羧酸第三丁基酯 249 322167 201109335 (38,8&尺）-3-{4-[曱氧基（曱基）胺甲醯基]-1，3-»塞11坐 -2_基}六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯 (60 mg)於四氫呋喃（3 mL)之溶液冷卻至-5(TC，對其添加溴（4-氟苯基）鎂之〇· 四氫呋喃溶液（1.8 mL)，混合物溫熱至0 C且以及擾摔2小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液（15 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋。有機層以水（30 mL)以及飽和鹽水（30 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，以及濃縮濾液。殘餘物進行石夕膠管柱參層析（乙酸乙酯/己烷=90/10—60/40)，濃縮所收集之分液而製得呈淡黃色油之標題化合物（59 mg)。LC-MS : 432 (MH+). (vi) 製備（4-氟苯基）{2-[(3S，8aR)-八氫°比π各并[1，2_a] D比哄-3-基]-l，3-°塞。坐-4-基}甲酮二鹽酸鹽對（3S，8aR)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-1，3-噻唑-2-基} 六氫。比咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯（80 mg) •添加乙酸乙酯（2 mL)以及4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（75 mg)。LC-MS : 332 (ΜΗ+). (vii) 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-1，3-噻唑-2-基}六氫《比咯并[i，2-a]吡啡-2 (1H)-基]-2-側氧基乙基}-n-2-甲基-L-丙醯胺二鹽酸鹽於冰冷下，將（4-氟苯基）{2-[(3S，8aR)-八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-基]-1，3-噻唑-4-基}甲酮（80 mg)、（2S)- 250 322167 201109335 {[N-(第三丁氧基幾基）-N-甲基-L-丙胺酿基]胺基丨（環己基）乙醇酸（70 mg)、4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三哄-2-基） -4-甲基嗎琳鑌氯化物（61 mg)以及4-曱基嗎淋（〇. 〇81 mL) 混合於四氫σ夫β南（5 inL)中，使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌3小時。該混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以水（30 mL)以及飽和鹽水（30 mL)洗務。有機層以無水硫酸錯乾燥後’減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙醋/ 己烧=10/90— 100/0)而製得無色非晶形粉末。對此非晶形籲粉末添加乙酸乙酯（2 mL)以及4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL) ’且該混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，且殘餘物藉由過濾收集’以醚洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（25 mg)。 ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 07(3H, s), 1. 30-1. 46(3H, m), 1.48-2.42C13H, in), 2. 57-3.22(2H, m), 3.59-4.44 (6H, m), 4. 51-5. 07C2H, m), 5.67-6.50(1H, m), 7.30-^ 7.48(2H, m), 8. 15-8. 35(2H, m), 8. 62(1H, s), 8.64-8.77 (1H, m), 8.86C1H, d, J=0.8Hz), 9.24(1H, brs), 12.11 (1H, brs). 實施例13 製備 N_{(1S)-1-環己基-2-側氧基-2-[(3S，8aR)-3-[4- (噻吩-2-基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫°比咯并[1，2-a>比啡-2(1H)-基]乙基}-N-2-曱基-L-丙醯胺二鹽酸鹽 251 322167 201109335

實施例12(iv)獲得之（3S，8aR)-3-{4-[甲氧基（甲基）胺曱醯基]-1, 3-噻唑-2-基}六氫吡咯并[1, 2-a]吡畊-2(1H) -羧酸第三丁基酯（100 mg)於四氫呋喃之溶液冷卻至-50 °C，添加溴0塞吩-2-基）鎂之1M四氫吱喃溶液（1. 26 mL)。 # 該混合物溫熱至0°C且攪拌2小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液（10 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（100 mL) 稀釋。有機層以水（1 〇 mL)以及飽和鹽水（10 mL)洗蘇’以無水硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮濾液而製得油。該油進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=5/95— 70/30)，濃縮所收集之分液而製得淡黃色油。此油溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（1 mL)，且該混合物於室溫攪拌1小時。減壓濃縮該 φ 混合物，以及殘餘物以乙酸乙酯以及二乙基醚洗滌，減壓乾燥製得無色非晶形粉末。於室溫，此非晶形粉末（60 mg)、N-乙基-N-(1-甲基乙基）丙烷-2-胺（0.107 mL)、 (2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙醇酸（54. 8 mg) 以及0-(7 -氮雜苯并三唾-l -基）-N，N，Ν’，Ν’ _四曱基腺鐵六氟磷酸鹽（87.5 mg)混合於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（2 mL) 中，且該混合物攪拌1小時。該混合物以乙酸乙酯（100 mL) 稀釋，且以飽和鹽水（20 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己 252 322167 201109335 燒=1/99—7_)，脑㈣集之分液而製得黃色油。此油溶解於4M氯化氫-乙酸乙自旨溶糾…，且該混合物於室溫 3〇分鐘’且減壓_。殘餘物直接使用於其次之反應。於室溫，上述反應所獲得之殘餘物' N-乙基|(1-甲基乙基）丙炫-2-胺（0.1G7亂）、‘（第三丁氧絲基）_N_

甲基-L-丙胺酸⑽.4呢）以及〇_(7_氮雜苯并三唾+ 基）-N’N，r，r-四甲基脲鑷六_酸鹽（87 5㈣混合於 N，N_二曱基甲醯胺(2 mL)中’且該混合物攪拌i小時。該混合物以乙酸乙酯（loo mL)稀釋，且以飽和鹽水（2〇 mL) 洗條。有機層以無水琉酸鎮乾燥後，減壓濃缩。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酿/己烷=5/95—7〇/3〇)，濃縮所收集之分液而製得淡黃色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於 4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（1 mL)，且該溶液於室溫攪拌加分釦。對反應溶液添加二乙基醚（2〇 mL)，且藉由過濾收集沉澱，乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（3〇 mg)。 HNMR(300 MHz, DMSO-de): § 〇. 94-1. 24(6H, m), 1.41(3H d, J=6.8 Hz), 1.46-2. 38(hh, m), 2.43-2.48(3H, m), 2. 98-3. 27(1H, m), 3. 53-4. 26(4H, m), 4. 56-5. 06(2H, m), 5.75C1H, dd, J=11.3, 5.9 Hz), 7. 21-7. 40(1H, m), 8. 〇9_ 8. 17(1H, m), 8. 41-8. 54(1H, m)? 8. 67(1H, s), 8.78-8.93 (2H, m), 9. 14-9. 52(1H, m), 12. 15(1H, brs). 實施例14 製備 N-{(1S)-：1-環己基-2~側氧基_2_[(3s，8aR)_3—(4—苯 322167 253 201109335 基1，3噻唑-2-基）六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊_2(1H)_基]乙基} N-2-甲基-L-丙酿胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-3-(4-苯基-i，3-噻唑-2-基）八氫吼咯并[1，2-a] °比卩并 • 貫施例12(ii)所獲得之（3S，8aR)-3-胺曱醯硫醯基六氫吡咯并[l，2-a]吡卩井-2(1H)-羧酸第三丁基酯（230 rag)、 2一溴―1 —苯基乙酮（481 mg)以及碳酸氫鈉（645 mg)於二甲氧基乙烷之混合物於室溫攪拌丨小時。反應混合物冷卻至〇 °c ’對其添加三氟乙酸酐（0.56n]L)以及可利丁（c〇Uidine) (0. 170 mL)，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪摔3小時。該混合物以乙酸乙酯（2〇〇 mL)稀釋，且以水（5〇 mL)以及飽 •和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=〇/1〇〇 — 50/50)，濃縮所收集之分液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（125 mg)。 !HNMR (300 MHz, DMSO-de)： (5 1. 06-1.21 (1H, m), 1.23C1H, s), 1. 48-1. 63(2H, m), 1. 66-1. 91 (2H, m), 1. 95-2. 08(1H, m), 2.40(1H, dd, J=l〇.8, 4.0 Hz), 2.57(1H, dd, J=12. 4, 10. 1Hz), 2. 85-2. 97(2H, m), 3. 68(1H, m), 4. 26(1H, d, J=2.6Hz), 7. 27-7. 35C1H, m), 7. 39-7. 47(2H, m), 7.89- 254 322167 201109335 T. 97(3H, m). (ii)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基-2-[(3S, 8aR)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基）六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]乙基}-N-2-甲基-L-丙酿胺二鹽酸鹽於冰冷下，將（3S，8aR)-3-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基）八氫吼咯并[1，2-a>比畊（172 mg)，（2S)-{[N-(第三丁氧基幾基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基丨（環己基）乙醇酸（11〇 mg) 以及4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三哄-2-基）-4-甲基嗎琳鑌參氯化物（138 mg)混合於四氫α夫喃，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌3小時。該混合物以乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋，且以水（25 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)以及飽和鹽水（25 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=95/5_ 40/60)，濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5 mL)，且該溶 Φ液於室溫攪拌30分鐘。對反應溶液添加二乙基醚（20 mL)，且藉由過濾收集沉澱，乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（90 mg)。 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) ： (5 〇. 95-1. 26(5H, m), 1.40(3H, d, J=6.6Hz), 1.52-2.42C10H, ra), 2.45-2.48(3H, m), ? 3. 12(1H, d, J=6. 0 Hz), 3. 49-3. 65(1H, m), 3. 75-4. 09(5H, m), 4. 52-5. 08(2H, ra), 5. 71(1H, m), 7. 28-7. 51 (3H, m), 7.88-8.23C3H, m), 8. 67-8. 99(2H, m), 9. 23(1H, brs), 12. 03(1H, brs). 322167 255 201109335 實施例15 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基_2-[(3S，8aR)-3-{[(lR) -1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺基]甲基丨六氫吼咯并畊-2(1H)-基]乙基}-N-2-曱基-L-丙醯胺三鹽酸鹽

H-CI H-CI H-CI

(i)製備（3S，8aR)-2-苄基-N-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1- 基]八氫β比洛并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺對實施例1 (i i i)所獲得之曱基（3S，8aR)-2-苄基八氫啦11各并[1，2-a>比啡-3-羧酸酯（2. 74 g)於四氫呋喃/水 (1/1，100 mL)之混合溶劑之溶液添加氫化鋁鋰（545 mg) ’ •且該混合物於50°C加熱攪拌3小時。對反應混合物添加四氫咬喃（50 mL)，且該混合物於⑽^加熱攪拌2小時◎使反應混合物冷卻至室溫’以二乙基醚（1〇〇 mL)稀釋，以及有機層以水（1〇〇 mL)萃取。合併之有機層以in鹽酸（13 mL) 中和’減壓濃縮萃取物。所得殘餘物溶解於N，N，二曱基甲酿胺（26 mL) ’對其添加（丨幻—丨，2, 3, 4_四氫萘胺（1. 15 inL)、1-羥基苯并三唑（丨.〇6 以及N_[3_(二曱基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1. 5〇 g)，且該混合物於室溫擾拌6小時。反應混合物以乙酸乙酯（2〇〇 mL)以及水（5〇 mL) r 256 322167 201109335 稀釋，水層以乙酸乙酯（200 mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷io/go—wo/o) 而製得呈淡黃色油之標題化合物（1. 18 g)。 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 08-1.42(1H, m) 1.51- 2. 06(9Η, m) 2. 27-2. 43(1Η, m) 2. 61-3. 00(5Η, m) 3.12- 3. 99(4Η, m) 4. 90-5. 06(1Η, m) 6. 94-7. 40(9Η, m) 8.17-8. 39(1Η, m). _ (Η)製備（lR)-N-{[(3R，8aR)-2-苄基八氫吡咯并一a] 口比口井-3-基]甲基卜1，2, 3, 4-四氫萘-1-胺於冰冷下，對氫化銘裡（342 mg)於四氫咬喃（15 mL) 之懸浮液添加（38,881〇-2-苄基-[(1^)-1，2,3,4-四氫萘 -1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺（1. π g)於四氫呋喃（15 mL)之溶液，且該混合物於7〇。(：加熱攪拌24小時。使反應混合物冷卻至室溫，依序對其添加水（？⑻#[)、 φ IN氫氧化鈉水溶液（350 /zL)以及水（350 /zL)，濾除所得不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酉旨/己烧=2 0/80-^ 100/0—►乙酸乙酉旨/甲醇= 70:30)而製得呈淡黃色油之標題化合物（220 mg)。LC-MS : 376(MH+). (i i i)製備{[ (3S，8aR)-2-苄基八氫《»比P各并[1，2_a] π比畊-3-基]曱基}(ir)-i，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱酸第三丁基酉旨於冰冷下，對（lR)-N-{[(3R，8aR)-2-苄基八氫吡咯并 [1，2-a]。比畊-3-基]甲基}-1，2, 3, 4-四氫萘-1 一胺（220 mg) 322167 257 201109335 於四氫呋喃（3 mL)之溶液添加飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL) 以及二碳酸二第三丁基酯（15〇 mg)，且該混合物於室溫攪拌60小時。反應混合物以乙酸乙酯（3〇 mL)以及水（30 mL) 稀釋’水層以乙酸乙醋（40 mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1〇/9〇—loo/ο)而製得呈無色油之標題化合物（87. 0 mg)。 !H NMR (300 MHz, CDCh) ： (5 0. 98-1. 31(6H, m) 1. 33-1. 52 • C4H, m) 1. 51-2. 21(9H, m) 2. 29-2. 48(1H, m) 2.48-3.24 (7H, m) 3. 23-3. 56(3H, m) 3. 63-3. 84(1H, m) 4.28-5.11 C1H, m) 6. 91-7. 41(9H, in). (iv) 製備[(3S，8aR)-八氫n比σ各并[i，2-a]°比哄-3-基甲基] 〇R)-l，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲酸第三丁基酯對{[(3S，8aR)-2-苄基八氫比洛并[1，2-a]n比啡-3-基] 曱基}(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱酸第三丁基酯（87. 〇鲁呢）於甲醇（5. 4 inL)之溶液添加20%氮化把-碳（51.0 mg， 50% wet)，且該混合物於氫氛圍下（1 atm)於室溫授拌24 小時。經由矽藻土墊濾除不溶材料，濃縮濾液而製得呈棕色油之標題化合物（62. 7 mg)。不進一步純化，該化合物使用於下一反應。LC-MS : 386(MH+). (v) 製備（{(3S，8aR)-2-[(2S)-2-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丙酿基}胺基）-2-環己基乙酿基]八氫0比咯并[1，2-a>比畊-3-基}甲基）（1R)-1，2, 3, 4-四氫萘―卜基胺甲酸第三丁基酯 322167 258 201109335 於冰冷下，對[(33,831〇-八氫°比洛并[l，2-a]°tbn井-3-基甲基](1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲酸第三丁基酯 (62.7〇^)於四氫呋喃（1.81]^)之溶液添加（23)-{|^-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基}(環己基）乙醇酸 (62. 7 mg)以及 4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三哄-2-基）-4-曱基嗎琳鏽氯化物（54‘0 mg)，且該混合物於室溫擾拌4小時。對反應混合物添加（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺醯基]胺基}(環己基）乙醇酸（18.5 mg)以及4-• (4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三畊-2-基）-4-曱基嗎啉鑌氯化物 (16. 2 mg)，且該混合物再次於室溫攪拌1小時。反應混合物以水（30 mL)以及乙酸乙酯（30 mL)稀釋，水層以乙酸乙酉旨（30 mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物藉由製備型HPLC純化（乙腈/水=20 : 80— 100 : 〇)。含有標題化合物之分液以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)稀釋。水層以乙酸乙酯（200 mL)萃 φ 取’合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液而製得呈淡黃色固體之標題化合物（42. 3 mg)。LC-MS : 710(ΜΗ+). (vi)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基-2-[(35,8&1〇-3-{[(11〇-1，2,3,4-四氫萘-1-基胺基]曱基}六氫。比咯并 [1，2-a]吡哄-2(1H)-基]乙基}-N-2-甲基-L-丙醯胺三鹽酸鹽對之溶液（{(3S，8aR)-2-[(2S)-2-({(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）（甲基）胺基]丙醯基}胺基）-2-環己基乙醯基]八 259 322167 201109335 氫。比咯并[1，2-3>比口井一3-基}曱基）（iR)_i，2, 3, 4-四氫萘 -卜基胺甲酸第三丁基酯（42 mg)於乙酸乙酯（1 mL)之溶液添加4N氯化氫-乙酸乙酯（1 mL)，且該混合物於室溫攪拌 4小時。反應混合物以二乙基醚（8 mL)稀釋，且該混合物再次於室溫攪拌15分鐘。藉由過濾收及所得固體，減壓乾燥而製得呈黃色非晶形粉末之標題化合物（7. 6 mg)。 *H NMR (300 MHz, DMSO-de) ： δ 0. 98-1. 20(6Η, m) 1.30- 1.45C4H, m) 1. 47-1. 84C12H, m) 1. 91-2. 21 (7H, m) 2.43- 2. 47(1H, in) 2. 69-2. 93(3H, m) 3. 80-3. 97(3H, m) 4.13- 4. 32(2H, m) 4. 52-4. 67(2H, m) 7. 14-7. 49(4H, m) 7.60- 8. 08(1H, m) 8. 72-9. 27(2H, m) 9. 36-9. 84(2H, m) 11. 54-12.58C1H, m). 實施例16 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-[4-(萘-1-基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫n比咯并[i，2-a]e比畊_2(1H)-基] ^ 侧氧基乙基}-N-2-曱基-L-丙醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-3-[4-(萘-1-基羰基）-1，3-嚷β坐-2-基] 六氫处咯并[l，2-a]吼畊-20H)-羧酸第三丁基酯於冰冷下，對實施例12(iv)所製備之（3S，8aR)_3_{4_ 322167 260 201109335 [甲氧基（甲基）胺甲醯基卜^塞哇+幻六氫。叫并 [1，2-啦啡-2(lH)-m酸第三丁基醋（2〇6 mg)於四氯咬锋 (5.2 mL)之溶液添加0.5^1溴（萘_丨_基）鎂之四氫呋喃溶液 (3· 0 mL)，且使該混合物溫熱至室溫以及攪拌*小時。反應混合物以飽和氯化銨水溶液（4〇mL)以及乙酸乙酯（4〇乩）稀釋，水層以乙酸乙醋（40 mL)萃取。合併之有機屬以無水 f酸鎂賴’且不溶㈣。減壓濃縮缝，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=5/95—100/0)而製得呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（194 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 1. 22-1. 45(11H, m), 1.60-1.75(2H, m), 1.78-1.9K1H, m), 1. 92-2. 03(1H, m), 2.09 (1H, q, J=8.9Hz), 2. 70-3. 07(2H, m), 3. 55-3. 72(1H, m), 4. 06-4. 18(1H, m), 5. 50-5. 64(1H, m), 7. 60-7. 71 (2H, m), 8. 00-8. 20(4H, m), 8. 55-8. 65(1H, m), 8. 85-9. 05(1H, m). Φ (i1)製備（萘_1_基）{2~[(3S，8aR)-八氫n比咯并[i, 2—a]〇比哄-3-基]-1，3-噻唑-4-基}曱酮對（3S，8aR)-3-[4-(萘-1-基羰基）_ι，3-噻唑-2-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯（194 mg)於乙酸乙醋（2.1 mL)之溶液添加4N氣化氫-乙酸乙酯（2.1 mL) ’且該混合物於室溫搜拌4小時。減壓揮發溶劑，以及反應混合物以乙酸乙酯（40 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液 (40 mL)稀釋。水層以乙酸乙酯（40 mL)萃取，合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，_ 261 322167 201109335 殘餘物進行鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=5/95-^ 100/0)而製得標題化合物（1〇〇 mg)呈淡黃色油。LC-MS : 364(MH+). (iii)製備[(1S)-2_({(1SM-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[4-(萘-1-基幾基）-1，3-°塞唾-2-基]六氫°比洛并[1，2-a]n比畊-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基）-i -曱基-2-側氧基乙基]甲基胺曱酸第三丁基酯於冰冷下，對（萘-1-基）{2-[(3S，8aR)-八氫吡咯并鲁Π，2-a]吡哄-3-基]-1，3-噻唑-4-基}甲酮（1〇〇 mg)於四氫呋喃（2· 7 mL)之溶液添加（2S)-{[M-(第三丁氧基羰基）一N- 甲基-L-丙胺醯基]胺基}(環己基）乙醇酸（132 mg)以及 4 (4, 6-一甲氧基-1，3, 5-三哄-2-基）-4-甲基嗎琳鑌氯化物（114 mg)，且該混合物於室溫攪拌4小時。對反應混合物添加（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺醯基] 胺基}(環己基）乙醇酸（132 mg)以及4-(4,6-二甲氧基 • ―1，3,5—三畊-2-基）-4-曱基嗎啉鑌氯化物（114 mg)，且該混合物再次於室溫攪拌12小時。反應混合物以水（30 mL) 以及乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋，水層以乙酸乙酯（3〇 mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥’且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧= 10/90-> 10〇/〇)然後經鹼性矽膠層析（乙酸乙酯丨〇〇)純化而製得呈無色油之標題化合物（814 mg)。LC-MS : 688 (MH+)· (iv)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[4-(萘-卜 262 322167 201109335 基幾基）-1，3-嗟°坐-2-基]六氫β比洛并[1，2-a]n比π井-2(1H)-基]_2-側氣基乙基}-N-2_甲基-L-丙酿胺二鹽酸鹽對[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[4-(萘 -1-基叛基）-1，3-°塞哇-2-基]六氫π比π各并[1，2-a]e比卩井-2 (1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]曱基胺甲酸第三丁基酯（79. 0 mg)於乙酸乙酯（2. 0 mL)之溶液添加4N氯化氫-乙酸乙酯（2. 0 mL)，且該混合物於室溫攪样1小時。反應混合物以二乙基鍵（10 mL)稀釋，藉由過濾、 ® 收集所得固體而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (55·1 mg)。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 43-1. 30(7Η, m) 1.30- 1. 88C11H, id) 1. 95-2. 36(3Η, m) 3. 01- 3. 22(1Η, m) 3. 52- 3. 75(2Η, in) 3. 75-4.40C4H, m) 4. 53-5. 00(2H, m) 5.69- 6. 60C1H, m) 7. 52 -7. 81(2H, m) 7. 93-8. 26(4H, m) 8. 61- 9.46(5H, m) 10. 51-12. 34(1H, m). 春實施例17 製備（3S，835)-2-{(23)-2-(4,4-二氟環己基）-2-[«-甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基hN_[(4R)_3, 4_二氫_2H_喷烯 -4-基]八虱。比洛并[1，2-a]»比π井_3_竣醯胺二鹽酸鹽 263 322167 201109335

(i)製備（3S，8aS)-六氫吼咯并[1，2-a>比畊-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3-乙基酯 • 對1-苯基-N-[(2S)-吡咯啶-2-基曱基]曱胺（158.4g) 於曱苯（1000 mL)之溶液添加2, 3-二溴丙酸乙基酯（195 g) 於曱苯以及三乙基胺（267· 3 mL)之溶液（500 mL)，且該混合物於9 0 °C加熱攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且濾除不溶材料。對濾液添加水（500 mL)，且該混合物以萃取乙酸乙酯（1000 mL)。有機層以洗滌飽和碳酸氫鈉水溶液（500 mL)以及飽和鹽水（500 mL)，以無水硫酸鈉乾燥， φ 濃縮而製得淡黃色油（224 g)。此油於乙醇之溶液（1〇〇〇 mL) 添加至10%鈀-碳（22.4 g)於飽和氣化氫-乙醇之懸浮液 (1000 mL)，且該混合物於氫氛圍下（3atm)於9(TC加熱攪拌18小時。經由矽藻土墊濾除不溶材料，濃縮濾液而製得淡黃色油。此油溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇〇 mL)以及四氫呋喃（500 mL) ’對其添加二碳酸二-第三丁基酯（187 g) ’且該混合物於室溫擾拌18小時。該混合物以乙酸乙酉旨 (1000 mL)稀釋，且有機層以飽和碳酸氫納水溶液（5〇〇 mL) 以及飽和鹽水（500 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥 322167 264 201109335 後’減壓濃縮。殘餘物藉切膠管柱層析純己炫=90/10—乙酸乙酉旨）而製得呈無色油之酸乙酉旨/ (75.12 g)〇LC-MS： 299(MH+) ” 題化合物

HNMRCCDCh, 400 MHz): § 1.27(3H, t, J=7 2 H (9H, s), 1.44-1.53(1H, ra)> L 69-l. 78(1H, J 1. 89(2H, m), 2. 70-2. 74(2H’ m), 2. 97-3. 03(3H、h 8〇 -3.27C1H，m)，3.73(1H, dd，J=13.2’ 4·0Ηζ) 4 】’ 3 22 (2H，m)，4.36(1H，t，J=5.6 Hz). ， 6'4*24 (li)製備（3S’ 8aS)-3-[(4R；)_3,4_二氫_2Hh]^烯、甲醯基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第=基胺對（3S，8aS)-六氫吡咯并[丨，2_3]吡卩井、2, 基醋，酸2-第三丁基酯3-乙基酯（67〇 mg)於四氫呋嘀/水一羧之混合溶劑（5 mL)之溶液添加氫化銘裡（mi ) UIS J，且岑 op 合物於50°C加熱攪拌3小時。使反應混合物冷主"至溫’ 以1M鹽酸（3. 1 mL)中和，減壓濃縮。所得殘餘物&解於 11二曱基曱醯胺（1〇111乙），（41〇-3,4-二氣〜211〜1^4; 胺鹽酸鹽（50〇11^)，對其添加1-乙基-3-(3~二甲基胺美丙基）碳二亞胺（1.98 mL)、1-羥基苯并三唑（363呢）以及 N，N-二異丙基乙基胺（0.469 mL)，且反應混合物於室、严授拌18小時。減壓揮發溶劑，且所得殘餘物以乙酸乙g旨（3〇〇 mL)以友水（1 〇〇 mL)稀釋。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，淚除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物進行鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙醋/曱醇= 100/0—80/20) ’濃縮所收集之分液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（381 mg)。l〇MS : 322167 265 201109335 402.2(ΜΗ+) Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz)： d 1. 26-1. 47(l〇H, m), 1.48- 2.06(5H, m), 2. 55-2. 77(2H, m), 2. 82-3. 22(4H, m), 3.48 -3.62(1H, m), 4. 19(3H, t, J=5. 4 Hz), 5. 02(1H, q, J=6. 9

Hz), 6.70-6.89C2H, m), 7. 06-7. 26(2H, m), 8.31 (1H, d, J=8. 1 Hz). (in)製備（3S，8aS)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基] 八氫吡咯并[l，2-a]吡α井-3-羧醯胺二鹽酸鹽 (33’8&5)-3-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯—4-基胺甲醯基] 六氫吡咯并[l，2-a]吡畊-2(1Η)-羧酸第三丁基酯（381 mg) 溶解於4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，且該溶液於室溫攪拌2小時。藉由過濾收集所得沉澱，乾燥而製得標題化合物（355 mg)呈無色非晶形粉末。LC-MS : 302. 2(MH+) (iv)製備（2S)-{[(苄基氧基）幾基]胺基}(4_側氧基環己基）乙酸甲基酯對（2S)-{[(苄基氧基）幾基]胺基丨（ι，4-二氧雜螺[4. 5] 癸-8-基）乙酸甲基酯（1〇19呢）於丁即（8 1111〇之溶液添加1对鹽酸（4 mL) ’且該混合物於室溫攪拌16小時。對其添加 1M鹽酸（2 mL) ’且該混合物於室溫攪拌4小時。再次對其添加1M鹽酸（2 mL) ’且該混合物於室溫攪拌4小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水洗滌。減壓濃縮有機層，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=90/10— 10/90)而製得標題化合物（830 mg)。LC-MS : 320. 2(ΜΗ+) 4 fiMR (CDC13, 300 MHz) : (5 1.47-1. 68(2H，m)，1. 86-2· 13 266 322167 201109335 (2H, in), , 2. 19-2. 50(5H, m), 3. 77(3H, s), 4. 48(1H, dd, J=8. 9, 5.5.0 Hz), 5. 11(2H, s), 5. 37(1H, d, J=8. 4 Hz), 7. 29-7. 4242(5H, m). (v) 製備f曱基（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4,4-二氟環己基）乙酸酸酉旨於冰氷冷下’攪拌中，對（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基} (4-側氧基基環己基）乙酸曱基酯（830 mg)於二氣甲烷（5 mL) 之溶液添添加雙（2-曱氧基乙基）胺基硫三氟化物（1. 198 )，且該該混合物於室溫搜摔18小時。該混合物倒入至5% 碳酸氫鈉力水溶液，減壓揮發有機溶劑。該混合物以乙酸乙醋卒取。¥減壓濃縮有機層。殘餘物進行^夕膠管柱層析（己烧 /乙酸乙酯酯=95/5—50/50)，以及減壓濃縮目標分液。殘餘物溶解於令乙腈/水（4 mL/4 roL)之混合溶劑，依序對其添加氣化釕（I]III)(16 mg)以及過碘酸鈉（556 mg)，且該混合物於室溫攪t拌6小時。對該混合物添加1〇%硫代硫酸鈉水溶 • 液，且混克合物以乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，殘餘物藉由鹼性性矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=90/10 — 50/50)而货製得標題化合物（448呢）。11：-}^:342.1(1^+) 】H 麵R(CDCDCh，300 MHz): 5 1.34-2. 21(9H，m)，3· 76(3H, s), 4. 40(](1H, dd, J=9. 0, 5.1Hz), 5.11(2H, s), 5. 32(1H, d, J=8. 7 7 Hz), 7. 29-7. 42(5H, m). (vi) 製備備（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4, 4-二氟環己基）乙醇醆酸對（2丨2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4, 4-二氟環己基） r r·. 267 322167 201109335 乙酸曱基酯（446 mg)於THF(8 mL)/水（3 mL)之混合溶劑之溶液添加氫氧化鋰水合物（219 mg)，且該混合物於室溫攪拌18小時。於冰冷下，對其添加1M鹽酸（7. 83 mL)，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以洗滌水，以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。對殘餘物添加二異丙基醚，且藉由過濾收集沉澱，以二異丙基醚洗滌，減壓乾燥而製得標題化合物（326 mg)。，hnMR(CDC13, 300 MHz)： (5 1. 37-2. 24(9H, m), 4.45(1H, dd, J=8. 7, 4. 8 Hz), 5. 12(2H, s), 5. 29(1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 28-7. 42(5H, m)。 (vii)製備（3S, 8aS)-2-[(2S)—2-胺基-2-(4, 4_二氟環己基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫_2H_喷烯_4_基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺對（3S，8aS)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基]八氫吡咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（2〇〇 mg)、（2S)_ #丨[(苄基氧基）羰基]胺基丨（4, 4-二氟環己基）乙醇酸（192 呢）以及N，N-二異丙基乙基胺⑶.186 mL)於N，N—二曱基甲醯胺（3 mL)之溶液添加〇、（7_氮雜苯并三唑_丨_基） -N，N，N，N -四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（4〇6mg)，且反應混合物於室溫攪拌2小時。該混合物以乙酸乙酯（25〇mL)稀釋，且以水（50 mL)洗滌。有機層以飽和鹽水（5〇 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。濃縮濾液，殘餘物溶解於甲醇。對其添加20%氫氧化把一碳（35呢），且該現合物於氫氛圍下（3 atm)於室溫攪拌5小時。經由矽藻土墊濾 322167 268 201109335 除不溶材料，濃縮濾液而製得標題化合物（820 mg)呈粗製產物。不進一步純化，該化合物使用於下一反應。L〇ms : 477. 3(ΜΗ+). (vi i i)製備（3S，8aS)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2~ [(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}—n-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷烯-4-基]八氫η比咯并[1，2-a>比哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽對（33,8&8)-2-[(2$)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基）乙鲁醯基]-N-[ (4R)-3, 4-二氫-2Η-1®烯-4-基]八氫π比咯并 [1，2-a]吡哄-3-羧醯胺之粗製產物（820 mg)、Ν-(第三丁氧基幾基）-N-曱基-L-丙胺酸（109 mg)以及N，N-二異丙基乙基胺（0. 186 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)之溶液添加〇-（7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，Ν’，Ν’ -四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（305 mg)，且反應混合物於室溫攪拌1小時.該混合物以乙酸乙酯（250 inL)稀釋，且以水（1〇〇 mL)洗滌。有機 φ層飽和鹽水以洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，濾除不溶材料，以及浪縮濾、液。殘餘物進行石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/己烧 =30/70-100/0—乙酸乙酯/甲醇=90/1〇)，濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於4M氯化氫 -乙酸乙酯溶液（3 mL)，且該溶液於室溫攪拌j小時。對此溶液添加一乙基醚（10 mL)，且藉由過濾收集沉濺，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（丨7 mg)。 LC-MS : 562. 4(MH+) WNMRCDMSO-de，300 MHz): 5 1.28-1·49(5Η，m)，1 61 - 322167 269 201109335 2.31C14H, in), 2. 43-2. 48(3H, m), 3. 07(1H, d, J=8. 5 Hz), 3. 47-3. 73(3H, m), 3. 78-4. 30(5H, m), 4. 67(1H, t J=5 3 Hz), 4. 80(1H, t, J=7. 2 Hz), 4. 93-5. 04(1H, m), 6.75-6. 95(2H, m), 7. 16(2H, t, J=6. 9 Hz), 8. 65-9. 〇4(3H, m), 9. 19-9. 47(1H, m), 10. 88-11. 28(1H, m). 實施例18 製備（3S, 7R，8aR)-2-{ (2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺 ® 乙氧基八氫°比嘻并[1，2-a]^n井-3-護醯胺酿基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-211-1¾稀-4-基]

(i)製備（4R)-l-(第三丁氧基幾基）_4-乙氧基脯胺酸於冰冷下，對（4R)-l-(第三丁氧基羰基羥基_D_ ^脯胺酸（3〇. 〇 S)於四氫吱喃（300 mL)之混合物添加6〇%氫化鈉（13. 0 g) ’且該混合物於οχ：攪拌3〇分鐘。對反應混合物添加乙基碟（51. 9 mL) ’且使該混合物溫熱至室溫以及授拌18小時。對混合物添加水（15〇 mL)、1Μ鹽酸（150 mL) 以及氯化鈉（約40 g) ’且該混合物以乙酸乙酯（5〇〇 mL)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯），濃縮所收集之分液。所得油由二乙基醚（5〇 mL)/己烷（2〇〇 mL)結晶而製得呈無色晶體之標題化合物（31. 6 g)。 322167 270 201109335 ^ NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 99-1. 10(3H, m), 1.30-1.44C9H, in), 1.87-2. 02(1H, m), 2. 22-2.45(1H, m), 3. 10-3.21C1H, m), 3. 26-3. 44(2H, m), 3. 47-3. 61(1H, m), 3. 94-4. 05(1H, m), 4. 08-4. 18(1H, m), 12.43(1H, brs). (ii)製備（2R,410-2-(苄基胺甲醯基）-4-乙氧基吼咯啶 -1-羧酸第三丁基酯於冰冷下’對（4R)-l-(第三丁氧基羰基）-4-乙氧基-D-脯胺酸（28. 0 g)、苄基胺（13. 0 mL)以及1-羥基苯并三唑 ^ (16. 05 g)於乙腈之懸浮液（300 mL)添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（31.06 g)，且使該混合物溫熱至室溫以及授拌2小時。對此反應混合物添加水（1 〇〇 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（5 〇〇 mL)萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（150 mLx2)以及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。殘餘物由醚（1〇 mL)/己烷（50 mL)結晶而製得呈無色晶體之標題化合物（36.0 g)。 _ LC-MS ： 349. 2(MH+) NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 04(3H, t, J=6. 9 Hz), 1.23-1.45C9H, m), 1.79-2. 00(1H, m), 2. 22-2. 44(1H, m), 3. 18-3. 44(3H, m), 3. 53-3. 66(1H, in), 3. 85-4. 43(4H, ra), 7. 15-7. 35(5H, m), 8. 01-8. 27(1H, m). (ii〇製備N-苄基-i-[(2R，4R)-4-乙氧基吡咯啶-2-基]曱胺對（2R，4R)~2-(节基胺曱酿基）-4-乙氧基η比n各咬叛酸第三丁基酯（35.4 g)於乙酸乙酯（1〇〇乩）/甲醇（25 mL) 271 322167 201109335 之混合溶劑之溶液添加4M氯化氫〜乙酸乙酯溶液（ι25 mL) ’且該混合物於室溫攪拌18小時後，准w 、一由填充有Amberlyst A21(150 g ’註冊商標）之塾渡除，該墊以甲醇（500 mL)洗務’濃縮濾液。殘餘物溶解=四氫吱喃（100 mL)，以及於冰冷下，該溶液添加至氫化鋁鋰（7 71 g)於四氫呋喃之懸浮液（300 mL)。反應混合物加熱回流15 小時。反應混合物冷卻至0°C，對其添加硫酸鈉十水合物 (15 g)。濾除不溶材料，減壓濃縮濾液。不進一步純化， _ 該化合物使用於下一反應。LC-MS : 235. 2(MH+) (iv-a)製備（3S，7R，8aR)-7-乙氧基六氫比洛并[1，2-a]0比畊-2,3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3_甲基酯對N-苄基-1-K2R，4R)-4-乙氧基吡咯啶-2-基]甲胺 (16· 1 g)於甲苯（150 mL)之溶液添加2, 3-二溴丙酸甲基酯 (14. 4 g)於曱苯（1〇〇 mL)之溶液。對此混合物添加三乙基胺（22. 1 mL) ’且該混合物於9〇°c搜拌12小時。使反應混 φ 合物冷卻至室溫’以乙酸乙酯（250 mL)以及水（2〇〇 mL)稀釋。有機詹以無水硫酸鎂乾燥，攄除不溶材料，減壓濃縮濾液。所得殘餘物（18· 8 g)溶解於氯化氫-曱醇溶液 (200 mL) ’對該溶液添加1〇%鈀碳（丨.88 g)，且該混合物於氫氛圍下（3 atm)於室溫攪拌3小時。經由矽藻土墊濾除不溶材料，濃縮濾液而製得淡黃色油（21 g)。此油（21 g) 溶解於飽和碳酸氫鈉水溶液（125 mL)以及四氫呋喃（125 mL)，對所得二相混合物添加二碳酸二第三丁基酯（13. 4 g)，且該混合物於室溫攪拌2小時。該混合物以乙酸乙酯^

C 272 322167 201109335 (300 mL)稀釋，且以飽和鹽水（100 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎮乾燥，濾除不溶材料’以及濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（己烷—乙酸乙酯—乙酸乙酯/曱醇= 80/20)而製得呈無色油之標題化合物（5.42 g)。LC-MS : 329. 2(MH+) 4 I^MR(CDCl3,300 MHz):(5 1.19(3H，t，J=7.0Hz)，l,33- 1.58(10H, in), 1.88C1H, brs), 2. 12-2. 30(3H, in), 2.78- 3. 02(1H, in), 3. 05-3. 14(1H, m), 3. 36-3. 46(2H, m), • 3. 46-3. 59(1H, m), 3. 70-3. 77(3H, m), 3. 88-4. 13(2H, ni), 4. 52-4. 87(1H, m). ’ (iv-b)製備（3S,7R，8aR)-7-乙氧基六氫吡咯并[^-“吡畊-2,3(Π〇-二羧酸2-第三丁基酯3-甲基酯以及（3R，7R， 8aR)-7-乙氧基六氫。比咯并[l 2—&]吡哄_2, 3(1H)-二羧酸 2-第三丁基酯3-曱基酯對N-苄基-1-[(2R，4R)-4-乙氧基吡咯啶-2-基]甲胺 # (19· 8 S)於甲苯（158 mL)之溶液添加2, 3-二溴丙酸甲基酯 (9· 1 mL)。對此混合物添加三乙基胺（28. 3 mL)，且該混合物於80 C攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，對其添加水，混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。經由矽膠墊（1〇〇§)濾除不溶材料，且以乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮濾液。所得殘餘物溶解於5 至ίο%氣化氫-曱醇溶液（200 mL)，對其添加1〇%鈀碳（4 9 g)，且該混合物於氫氛圍下（3 atm)於室溫攪拌2小時。經由石夕藻土墊遽除不溶材料，且以甲醇洗務。漠縮滤液而 Γ

C 322167 273 201109335 製付淡黃色油。對所獲得之淡黃色油添加四氫吱喃（22〇 mL) 以及飽和礙酸氫納水溶液（220 mL)，然後對所得二相混人物添加二碳酸二-第三丁基鐵8g)，且二= 擾拌3小時。S反應混合物添加水，且混合物以乙酸乙醋萃取。萃取物以飽和鹽水洗蘇’以無水硫酸鎂乾燥。滤除不溶材料，以及濃縮濾液。殘餘物藉由妙 (己坑/乙㈣/甲醇-讀一。/0二=;b

得⑼，7R，_-7-乙氧基六氫n比咯并[^ 2_小比哄_2 3 (1Η)-二羧酸2-第三丁基醋3-曱基酯（69 g)以及3甲基 (3R，7R，8aR)-7-乙氧基六氫。比洛并[u 2_啦哄_2, 3(即_ 二羧酸2-第三丁基酯（10.6 g)呈盔芦油。 ’ …™乙氧基;氮色二扣地啡 -2, 3(1 H)-二叛酸2-第三丁基醋 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1 η7Γ^π i.U7(3H, t, J=7. 1 Hz), 1· 14-1. 27(1H，m)，1.33-1.43(9H i π， wn，m)，I 72-1. 88(1H，m) 2.06-2.2K3H’ m)’ 2.58-2·85(1Η，m)，2 91 3.25-3.4K3H, m), 3. 65-, 7〇(3Η, m), 3. 81^ 96(2； m 4.60(1H, dd, 1=25.2, 3.3 Hz). * 5 ；二羧酸2-第三丁基酯3_曱基酯汁二叭itu- !H NMR (DMSO-de, 3〇〇 mHz) ： 5 i nsr^w ^ t, J = 7 i v7\ 1.38-1.46(10H，m)，2.08-2.21(1h . Z入

n, 2. 64-2 86(4H m), 3.03-3.2K2H, m), 3. 26-3. 42(2H c ,Q Ryl,QIJ 、n 5 3* 57-3.66 (1H, m), 3. 64(3H, s), 3. 87-3. 98(1H, m) 4 9,, 】】入 4.25-4. 31(1H，m). 322167 274 201109335 (iv-c)製備3_曱基（3S 7R, 8aR)_7_乙氧基六氫吼咯并 [l’2-a>比哄〜2, 3(1H)_二羧酸2_第三丁基酯對（3R，7R，8aR)-7-乙氧基六氫〇比π各并[1，2-a]0比哄-2, 3(1H)-二綾酸2-第三丁基酯3-曱基酯（10.6 g)於曱醇 (42. 4 mL)之溶液添加28%甲醇納（1.25 g)，且該混合物於60 C攪拌5小時。使該混合物冷卻至室溫，且減壓濃縮。所知·殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（己院/乙酸曱酯=8〇/2〇 — 20/80) ’收集目標分液，濃縮而製得標題化合物（9. 56 • g)。 Η 丽R (DMSO-de，300 MHz) : 3 l.〇7(3H，t，J=7. 1 Hz), 1.14-1.27(1H，m)，1.33 -1.43(9H，m)，1.72-1.88(1H，m)， 2. 06-2. 27(3H, m), 2. 58-2. 85(1H, m), 2. 91-2. 97(1H, m), 3. 25-3. 41(3H, m), 3. 65-3. 70(3H, m), 3. 81-3. 96(2H, in), 4. 60(1H, dd, J=25. 2，3· 3 Hz). (v)製備（3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-^烯-4-基 #胺甲醯基]乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧第三丁基酸醋於室溫，對（3S，7R，8aR)-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2_a] 吡啡-2,3(1H)-二羧酸2_第三丁基酯3_甲基酯（3.6g)於四氫呋喃（90 mL)/水（18 mL)之溶液添加氫化鋁鐘（7扣mg)，且反應混合物於5(TC攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸（17.5 mL)中和，且減壓濃縮。殘餘物與甲苯進行共沸蒸餾二次，殘餘物於真空乾燥5小時。所得殘餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺（54 mL)，對其添加卜羥基 322]67 275 201109335 苯并三唑（1.78 g)以及N，N-二異丙基乙基胺（5.73 mL)。於0°C ’對其添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（6. 30 g) ’且該混合物於室溫攪拌30分鐘。對其添加（4R) -3, 4-二氫-2H-晾烯-4-胺鹽酸鹽（2. Η g)，且反應混合物於室溫擾拌3日。該混合物倒入至乙酸乙酯/水，分離有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥’過濾。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（己烧/乙酸乙酯=5〇/5〇—20/80)。 ® 收集目標分液’減壓濃縮’殘餘物於真空乾燥1小時而製得呈白色粉末之標題化合物（4.04 g)。 LC-MS : 446. 3(MH+) 4 NMR (DMSO-d6，300 MHz) : 5 1·〇9(3Η，t，J=7. 1 Hz)， 1. 15-1. 35(1H，m), 1.35-1.45(9H，m), 1.65-2. 25(6H，m)， 2. 87-3. 08(2H, m), 3. 33(2H, q, J=7. 1 Hz), 3. 30-3. 45(1H, m), 3. 80-4. 00(2H, m), 4. 15-4. 35(2H, m), 4. 37-4. 53(1H, # 5. 02-5. 14(1H, m), 6. 73-6. 89(2H, m), 7. 10-7. 19(2H, m), 8. 20-8. 40(1H, m). (vi)製備（3S, 7R，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬烯-4_基] 乙氧基八氫吡咯并[丨，2-a]吡哄-3_羧醯胺二鹽酸鹽對（3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基胺曱醯基]―7-乙氧基六氫°比咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第二丁基酯（2. 0 g)於甲醇（5 mL)之溶液添4M氯化氫_環戊基曱基醚溶液（15 mL)，且該混合物於室溫攪拌1小時，濃縮而製得呈粗製產物之標題化合物（1. 9 g)。不進一步純 276 322167 201109335 化，該化合物使用於下一反應。LC-MS : 346. 2(MH+) (vii) 製備 K1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]-7- 乙氧基六氫°比咯并 [1，2-a；hb哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺甲酸第三丁基 m (3S，7R，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基]-7- 乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（1. 9 g)、N，N-二異丙基乙基胺（2.35 mL)以及（2S)-[(第三丁氧 ®基羰基）胺基](環己基）乙醇酸（1. 39 g)於N，N-二曱基曱醯胺之溶液冷卻〇。(：，對其添加〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基） -N，N，Ν’，Ν’ -四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（2. 56 g)，且使該混合物溫熱至室溫’以及攪拌3小時。對反應混合物添加水（5〇 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（35〇 mL)稀釋。有機層以無水硫酸镁乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷dO/gO—iOO/O)而 #製得呈無色油之標題化合物（2. 6 g)。LC-MS : 585.4(MH+) *Η NMR (CDCh, 300 MHz) ： (5 0. 88-1. 40(17H, m), 1.46-2-28C11H, m), 2. 97(1H, t, J=8. 9 Hz), 3. 14-3. 74(6H, m), 3. 88-4. 54(5H, m), 4. 69-5. 14(2H, m), 6. 69-6. 91 (3H, m), 7. 06-7. 28(2H, m), 8. 06-8. 22(1H, m). (viii) 製備[(1S)_2一環己基_2_[(3S，7R, 8aR) -3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2_a]吡哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基）甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯 322167 277 201109335 對{(1S)-1 -環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫》比洛并[i，2_a] D比啡-2〇H)-基]-2-側氧基乙基丨胺甲酸第三丁基酯（2. 6 g) 於甲醇（5 mL)之溶液添加4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液 mL )’且該j昆合物於室溫授掉1小時後，濃縮。對此殘餘物、 N，N-二異丙基乙基胺（2. 34 mL)、N-(第三丁氧基羰基）_N_ 甲基-L-丙胺酸（1.09 g)以及卜羥基苯并三唑（667 mg)於四氫呋喃（15 mL)之懸浮液添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基 •丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1.72 g)，且該混合物於室溫攪拌 12小時。對此反應混合物添加水（5 〇 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（350 mL)萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（5() mL)以及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由梦膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烧=1〇/90~>1〇〇/〇)而製得呈無色非晶形固體之標題化合物（2. 23 g)。LC-MS : 670· 4(ΜΗ+) φ NMR (CDCls, 300 MHz)： 5 0. 81-1. 34(15H, m), 1.44-1.80(14H, m), 1. 86-2. 39(6H, m), 2. 73-2. 82(3H, m), 3. 04-3. 72(3H, in), 3. 32-3. 45(2H, m), 3. 82-4. 33(2H, m), 4. 41-5. 38(4H, in), 6. 61-7. 87(6H, m). (ix)製備（3S，7R, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基—2-[(N-曱基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N_[(4R)_3,4_二氫_2H—晾烯 -4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡啡_3_羧醯胺對[(1S)-2_({(1S)-1-環己基-2-[(33,71881〇_3- [(4R)-3, 4-一虱喷稀-4-基胺甲醯基]_7一乙氧基六氫 322167 278 201109335 处咯并[l，2-a]吼哄-2(1H)-基μ? μ " ^ 」卜側軋基乙基}胺基）-1- 甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸笙_ 、夂第二丁基酯（2. 20 g)於乙酸乙酯（5 mL)之溶液添加4M氯仆_ ro A „ 乳~裱戊基甲基醚溶液（15 mL)，且反應混合物於室溫授掉1 , n± τ i小時。於室溫，對該混合物添加1N氫氧化鈉水溶液（7〇 mT、 ν υ ’且該混合物以乙酸乙 g達（350 mLx2)萃取。合併之有檣恳 ’機1層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液。綠私仏〆殘餘物己烧（35 mL)/乙酸

乙醋（10 mL)結晶而製得標題化合物（882 mg)呈無色晶體。濃縮母液’殘餘物由醚（20 mL)/已烷（5 mL)結晶而製得呈無色晶體之標題化合物（434 mg)。LC-MS : 570. 4(MH+) 沱 ^IKDMSO-ckSOOMHzhSO.SO-l.MdZH’nO’l.Sl- 1.83(7H, m)，1.87-2. 26(9H，m)，2.88-3. 〇3(2H，m)，3 24 -3.40(3H, m), 3.41-3.66(1H, m), 3. 90-4. 08(2H, m), 4. 12-4. 26(2H, m), 4. 34-5. 16(3H, m), 6. 72-6. 80(1H, m), 6. 80-6. 92(1H, m), 7. 08-7. 28(2H, m), 7. 83-8. 02(1H, m), 8. 12-8.4K1H, m). 實施例19 製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-211~喷烯-4-基]—2-{(2S) -2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-2-苯基乙醯基丨八氫吡咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

I 〇 H-CI H-CI

322167 279 201109335 (I)製備KlS)-2-[(3S’ 8aK)~3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-I5：婦 :4-基胺f醒基]六氫鱗并fl，2_啦啡_2(lH)_基]_2—側氧基-1-苯基乙基}胺甲酸苄基酯〆（3S，8aR)-3-[(4R)m-2H-㈣-4-基胺甲酿基] /、氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯（450 mg) 洛解於乙酸乙酯（3 mL)，對其添加指氣化氫-乙酸乙酯溶液（3 inL)，且該混合物於室溫攪拌丨小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓濃縮而製得無色非晶形粉末（41〇 mg)。所獲得之無色非晶形粉末 (200 mg)、（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(苯基）乙醇酸 (230 mg)、〇-(7-氮雜苯并三唑_1_基）_^^^州，_四甲基脲鑌六氟鱗酸鹽（406 mg)以及N，N-二異丙基乙基胺（〇. 558 fflL)混合於N，N-二甲基甲醢胺（5 mL)，且該混合物於室溫攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋，且以水 (30 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5() mL)以及飽和鹽水（50 mL) 修洗蘇。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 10/90—80/20)而製得呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（220 mg)。LC-MS : 569.3 (MH+) 4匪!^(0肘30-(16,300 11〇^):5 0.93-1.36(2 11，111)，1.42-2. 30(6 H, m), 2. 69(2 H, s), 2. 90(1 H, m), 3. 37-3. 63(1 Η, m), 3. 80-4. 55(3 Η, m), 4. 80-5. 16(4 Η, m), 5.45-5.85 (1 Η, m), 6.68-6. 95(2 Η, m), 7. 02-7. 19(2 Η, m), 7. 19-7. 52(10 Η, m), 7. 71-8. 36(2 Η, ra). 280 322167 201109335 (11)製備[(1S)—2—(KlS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基-1-苯基乙基丨胺基）_卜曱基_2_側氧基乙基]甲基胺曱酸第三丁基酯對 KlS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基胺曱醯基]六氫吼咯并比哄_2(11〇_基]_2一側氧基-1-苯基乙基}胺甲酸苄基酯（22〇 mg)於曱醇（1〇 mL) 之溶液添加10%la-碳（3〇 mg，50%含水產物），且該混合物 ^於虱氣圍下於室溫擾拌3小時。經由石夕藻土塾遽除不溶材料’濃縮濾液而製得（3S，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基]-N-[ (4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吼咯并 [1，2-ah比哄-3-羧醯胺呈無色油。所獲得之（3S，8aR)_2- [(28)-2-胺基-2-苯基乙酿基]-1[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯-4-基]八氫吡咯并[丨，2-a]吡畊-3-羧醯胺、N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸（118 mg)、0-(7-氮雜苯并三唑 • -1_基kUN^N’-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（295 mg)以及叱1^-二異丙基乙基胺（〇.4〇5 1111)混合於叱1二甲基甲酿胺 (5 mL)，且該混合物於室溫攪拌ι8小時。該混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以水（30 mL)以及飽和鹽水（50 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=10/90—80/20)而製付呈無色非晶形粉末之標題化合物（200 mg)。LC-MS: 620. 4 (MH+) (iii)製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基] 281 322167 201109335 -2-U2S)-2~[(N-甲基_l-丙胺醯基）胺基]-2-苯基乙醯基} 八氫吡咯并[l，2-a]吡哄_3_羧醯胺二鹽酸鹽

[(1S)-2-({(is)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H _喷烯-4—基胺甲醯基]六氫。比咯并[1，2-a>比啡-2(1H)-基] 側氧基―1-苯基乙基}胺基）-1-曱基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯（2〇〇 mg)溶解於乙酸乙酯（3 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓乾燥而製得呈白色非晶形粉末之標題化合物（150 mg)。LC-MS : 520. 3(MH+) ]HNMR (DMSO-d6>300 MHz)： (5 1. 22-2. 14(l〇H, m), 2.41(3H, brs), 2.64-3.29C3H, m), 3.41-3. 97(4H, m), 4.05-4.76 (4H，ra)，4.89-6.26(2H，m)，6.67-6.99(2H，m)，7.〇6- 7. 64(7H, m), 8. 70-9. 61 (3H, m), 12.04(1H, brs). 實施例20 _ 製備（3S, 8aR)-N-[ (4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯~4-基]_2~{ (2s) - 2~·[(Ν-曱基-L-丙胺醯基）胺基]-2-笨基乙醯基丨八氫吡嚷并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺

對（3S，8aR)-N-[ (4R)-3, 4-二氫- 211-0¾ 稀-4-基] 322167 282 201109335 {(2S)-2-[(N- T基-L-丙胺醯基）胺基]-2-苯基乙酿基}八氫。比咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（185 mg)添加水（20 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)，且該混合物以萃取乙酸乙酯（40 mLx2)。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（127 mg)。MS : 520. 3(MH〇 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 23-1.46(3H, m), 1.79. 2. 08(4H, m), 2. 32-2. 46(4H, m), 2. 59-2. 94(1H, m), 3.31 籲-3.62(2H, m), 3.80 -3. 95(1H, m), 4. 02-4. 29(3H, m) 4. 48-5. 26(5H, m), 5. 68-6. 19(1H, m), 6. 71-6. 97(2H, m) 7. 11-7. 25(2H, m), 7. 28-7. 56(5H, m), 8. 26-8. 64(1H, m) 8. 74-8. 97(1H, m), 9. 13-9. 33(1H, m), 9. 35-9. 66(1H, m). 實施例21 製備（3S, 7R’ 8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4—基]_7_ Φ 乙氧基-2-{(28)-2-[(\-曱基-1^-丙胺酿基）胺基]〜2-苯基乙酿基}八氫π比π各并[i, 2-ap比D井-3-緩醯胺

(i)製備 KlS)-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3,4-二氫 2H喷稀-4-基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫0比洛并[1，〇比哄-2(1H)-基]-2-側氧基-1-笨基乙基丨胺曱酸第三丁基酯 322167 283 201109335 對（3S，7R，8aR)-N-[ (4R)-3, 4-二氫-2H-喷婦-4-基] -7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡π井-3-羧醯胺二鹽酸鹽 (367 mg)於Ν，Ν-二甲基曱醯胺（8.8 mL)之溶液添加Ν，Ν_ 二異丙基乙基胺（0. 92 mL)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基] (本基）乙醇酸（332 mg)以及0-(7-氮雜苯并三嗤—1-基） -Ν，Ν, Ν’，Ν’ -四曱基脲鑌六氟磷酸鹽（670 mg)，且該混合物於室溫授拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯（1 〇〇 mL)以及飽和碳酸氫納水溶液（1〇〇 niL)稀釋，水層以乙酸乙酯（1〇〇 ® mL)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮滤液’且殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙醋/ 己烧=10/90->80/20)而製得呈黃色油之標題化合物（373 mg)。LC-MS : 579. 4(MH+) !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 07(3H, t, J=7. 0 Hz), 1. 21-1. 63(11H, m), 1. 81-2. 29(5H, m), 2. 90-2. 99(1H, m), 3. 27-3. 31(2H, m), 3. 33-3. 37(1H, in), 3. 40-3. 59(1H, φ m), 3. 76-4. 02(2H, m), 4. 13-4. 29(2H, m), 4. 37-5. 00(1H, m), 5. 00-5. 23(1H, m), 5. 39-5. 84(1H, m), 6. 68-6. 81 (1H, m), 6. 82-6. 97(1H, m), 7. 03-7. 61 (8H, m), 7. 98-8. 45(1H, m). (ii)製備（3S, 7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基] _N-[(4R)-3，4 -二氮- 2H-喷稀_4-基]-7_乙氧基八氮0比洛并 [l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽對 KlS)-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2 284 322167 201109335 (1H)-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺甲酸第三丁基自旨（373 mg)於乙酸乙酯（3· 3 mL)之溶液添加4M氣化氫-乙酸乙醋溶液（6.5 mL)，且該混合物於室溫攪拌30分鐘。反應混合物以一乙基_(2 〇 mL)稀釋’以及藉由過據收及所得固體，且以一乙基醚（1 〇 mL )洗務而製得呈肉色固體之標題化合物 (283 mg) 。 LC-MS : 479.3(MH+) 4 ^R(DMS〇-d6，300 MHz):(5 0.97-1.12(3H，m)，1.71_ 1.90(2H，m)，1.96-2. 07(1H，m)，2.18-2. 29(1H，m)，3.09 • -3.23(1H, in), 3. 27-3. 55(4H, m), 3. 73-3.85(1H, m), 3. 97-4. 43(8H, m), 4. 68-5. 05(2H, m), 5. 61-5. 95(1H, m), 6. 79(1H, d, J = 7. 9 Hz), 6. 86-6. 98(1H, m), 7. 11-7. 29(2H, m), 7.42-7. 69(4H, m), 8.73(2H, br s), 9.11(1H, d, J=7. 9 Hz), 12. 45-12. 69C1H, m). (iH)製備[(lS)-2-({(lS)-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)- 3’ 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫 n 比咯并 φ [1，2—3>比啡—2(11〇-基]-2-側氧基-1-苯基乙基丨胺基）一卜甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯 N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基丙胺酸（155 mg)於 N，N一二甲基甲醯胺（3 mL)之溶液冷卻至〇它，對其添加1-羥基苯并三唑（76 mg)以及N-[3-(二甲基胺基）丙基]-n，_ 乙基碳二亞胺鹽酸鹽（195 mg)，使以及反應混合物溫熱至至狐且於相同溫度擾拌3〇分鐘。對其添加（3S，7R，8aR)_2_ [(2S)-2-胺基-2-苯基乙醯基]~n-[(4R)-3, 4-二氫-2}1-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[丨，2—a]吡畊_3_羧醯胺 322167 285 201109335 (280 mg)以及N，N_二異丙基乙基胺（0.54 mL)於N，N-二甲基甲酿胺（2 mL)之溶液，且該混合物於室溫攪拌ι8小時。反應》'«j合物以乙酸乙g旨（1 〇〇 )以及飽和礙酸氮鋼水溶液 (50mL)稀釋，水層以乙酸乙酯（100niL)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後’濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1〇/9〇—ιοο/ο) 而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（164 mg)。LC-MS 664. 4(MH+) 籲 Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 1. 03-1. 17(3H, m), 1.24-1.30C3H, m), 1. 32-1. 54(11H, m), 1. 73-1. 87(1H, m), 1. 93-2. 13(3H, m), 2. 17 -2. 33(3H, m), 2.55 -2. 84(3H, m), 2. 91-3. 15(1H, m), 3. 22-3. 40(2H, m), 3. 70-4. 03(3H, m), 4. 10-4. 40(2H, m), 4. 65-4. 77(1H, m), 4. 91-5. 31 (2H, m), 5. 79-6. 00(2H, m), 6. 72-7. 00(3H, m), 7. 00-7. 07(1H, m), 7. 10-7. 19(1H, m), 7. 19-7. 43(4H, m). φ (iv)製備（33,7匕8&[〇-^[(4[〇-3,4-二氫-211-咬；烯-4-基] -7-乙氧基-2-{(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-2-笨基乙醯基}八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺 [(lS)-2-({(lS)-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-侧氧基-1-苯基乙基}胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯（164 mg)溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，且該溶液於室溫攪拌30分鐘。反應混合物以乙酸乙酯（1〇〇 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液 286 322167 201109335 (50 mL)稀釋，水層以乙酸乙酯（100 mL)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘^ 由乙酸乙酯（3 mL)以及己烧（3 mL)結晶而製得呈叙ή曰二“、、巴晶體之標題化合物（91 mg)°LC-MS 564. 4(ΜΗ+) 5H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： <5 0. 98-1. 13(6H, m), i 1.69C1H, m), 1. 82-2. 31(9H, m), 2. 68-3. 08(3H, m), 3 25 -3.32(2H, m), 3. 41-3. 51 (1H, in), 3. 85-3. 99(2H, m) 4. 14-4. 25(2H, m), 4.40-4. 55(1H, m), 4. 93-5. 12(2H m) _ 5.64-6. 10(1H，m)，6. 69-6· 82(1H，m)，6. 83-6. 97(ih，m) 7. 08-7. 48(7H, m), 7. 99 -8. 65(2H, m). 實施例22 衣備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二 I環己基）~2-[(n_ 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜n-[(4R)_3, 4_二氫 -2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫β比咯并[1，2-a]吼啡_3一羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備苄基{(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S，7R，8aR) -3-[(4R)-3’ 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫°比咯并[1，2 - a ]吡哄~ 2 (丨H) _基]_ 2 _側氧基乙基}胺曱酸 287 322167 201109335 酯 (3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吼咯并[1，2-a>比哄-2( 1H)-羧酸第三丁基酯（2.03 g)溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（30. 5 mL)，且該溶液於室溫攪拌1小時後，減壓濃縮。對殘餘物添加乙酸乙酯（10mL)/二乙基醚（10mL)，且該混合物於室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱，以乙酸乙酯/二乙基醚（ = 1/1)洗滌，真空乾燥1小時而製得（3S，7R，8aR)-N-• [ (4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并 [l，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽。（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基丨（4, 4-二氟環己基）乙醇酸（1.64 g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（30.5mL)，對其添加卜羥基苯并三唑（0.74 g)以及N，N-二異丙基乙基胺（2. 50 mL)。於0°C，對其添加 1-乙基_3-(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2.62 g)，且該混合物於室溫攪拌15分鐘。對其添加（3S，7R, 8aR)_N-[(4R)-3, 4-二氮- 2H-喷稀-4-基]_7 -乙氧基八氮口比咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽，且反應混合物於室溫攪拌2日。該混合物倒入至乙酸乙酯（300 mL)/水（200 mL)，分離有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL) 以及飽和鹽水（10 0 mL)洗滌，以無水硫酸鎮乾燥，過濾。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=50/50—0/100)。收集目標分液，減壓揮發溶劑，殘餘物於真空乾燥1小時而製得呈無色晶體之標題化合物 (2.43 g)。 288 322167 201109335 LC-MS ： 655. 4(MH+) JH MR (DMSO-de, 300 MHz) ： d 1. 10(3H, t, J=7. 1 Hz) 1.15-1.42(2H, m), 1. 50-2. 24(13H, m), 2. 82-3. 73(5h! m), 3.80-4.27(3H, m), 4. 28-5. 18(6H, ra), 6. 67-6. 92(2H, m), 7.06-7.18(2H, ni), 7. 19-7. 79(7H, m), 8. 08-8. 24(1H, m). (ii)製備[(15)-2-({(15)-卜（4,4-二氟環己基）_2_[(33, 7R，_-3-[⑽_3, 4_二氫普_ +基胺甲酿基奸罾乙氧基六氫料并n，2_a]__2⑽_基]_2_側氧基乙基} 胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯 K1S)-卜 -3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱酿基]_7_乙氧基六氫鱗并 [1，2-a] 口比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺甲酸节基酯 (2.40 g)溶解於氣化氫-曱醇（48乩），對其添加1隐-碳 (0.72 g，30wt%)，且該混合物於氫氛圍下於室溫攪拌3 #小呀。經氮取代後，經由矽藻土濾除不溶材料，且以曱醇洗務減屢/辰縮濾、液而製得黃色油。N-(第三丁氧基幾基） -N-甲基-L-丙胺酸（〇.82 g)溶解於N，N_二曱基曱醯胺 (14. 4 mL)，對其添加卜羥基苯并三唑⑶.59幻以及N, N_ 一異丙基乙基胺（3. 19 mL)。於〇t，對其添加卜乙基-3-(3- 一曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2, 11 g)，且該混合物於至溫攪拌15分鐘。對其添加上述獲得之黃色油以及N，N_ 一異丙基乙基胺（〇. 64 mL)於N，N-二曱基曱醯胺（19. 2 mL) 之溶液，且該混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物倒入 289 322167 201109335 至乙酸乙酯（200 mL)/水（200 mL)，分離有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)以及飽和鹽水（100 mL)洗務，以無水硫酸鎂乾燥，過濾。減壓濃縮濾液’且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=50/50—0/100)。收集目標分液，減壓揮發溶劑，殘餘物於真空乾燥1小時而製得呈無色晶體之標題化合物（1.69 g)。 LC-MS : 706.4(MH+) Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 10(3H, t, J=7. 1 Hz), 鲁 1. 10-1. 36(15H, m), 1. 55-2. 24C13H, m), 2. 57-3. 68(8H, m), 3.86-5. 17(8H, m), 6. 70-6. 90(2H, m), 7. 07-7. 29(2H, m), 7. 65-8. 32(2H, m). (iii)製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基） -2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N_[(4R)—& 4_二氫-2H-咬:烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2—a]吡啡_3— 羧醯胺二鹽酸鹽 _對[(15)-2-({(13)-1-(4,4-二氟環己基）_2一[(35,71 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]_7_乙氧基六氫吼咯并[l，2-a]吼畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯（192 rag)添加4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（5.76 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時後，減壓濃縮。對殘餘物添加二乙基醚，且該混合物於室溫攪拌30分鐘。藉由過濾收集沉澱’以庚烷/二乙基醚（ = 1/1)洗滌’真空乾燥而製得呈白色粉末之標題化合物（115 mg)。 322167 290 201109335 LC-MS : 606. 4(MH+) JH NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 1. 12(3H, t, J=6. 9 Hz), 1. 20-1.46(5H，m), 1.50-2. 50(15H，m)，3. 19-5. 15(15H， m)，6. 74-6. 90(2H，m)，7.08-7. 48(2H，m)，8.62-9. 42(4H， m), 12. 20-12. 78(1H, m). 實施例23 製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-(4,4-二氟環己基甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氮籲 -2H-喷稀-4-基]-7-乙氧基八氫比各并[1，2-a] °比D井-3-敌

[(18)~2-({(18)-1-（4,4-二氟環己基）-2-[(38,7尺， φ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫吼咯并[l，2-a]吼畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基M-甲基-2-側氧基乙基]曱基胺曱酸第三丁基酯（168 g)溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（33.6mL)，且該溶液於室溫攪拌1小時後，減壓濃縮。對殘餘物添加乙酸乙酯（8〇 mL) /四氣咬喃（4〇 mL)，且該混合物以飽和碳酸氫納水溶液（100 mL)以及飽和鹽水（i00 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥過;慮。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由梦膠管柱層析純化（乙酉欠乙自曰/甲醇=95/5—70/30)。收集目標分液，減壓揮 322167 291 201109335 ，洛劑。對殘餘物添加二乙基趟（1GmL)，且該混合物於室 :攪拌1小時。對其添加庚炫（1〇 mL)，且藉由過遽收集沉澱’以庚燒/二乙基叫1/]t)洗務，於5(rc真空乾燥3小時而製得呈無色晶體之標題化合物（1.08 g)。LC-MS : 606·4(ΜΗ+) Η 臓（DMS0-d6, 300 MHZ)j i.oh.uwh，m)，115_ 1.38C3H, m), 1. 54-2. 29(16H, m), 2. 63-3. 64(7H, m), 3.88-4. 48(4H, m), 4. 59-5. 15(3H, m), 6. 70-6. 80(1H, m), 6. 80-6. 92(1H, m), 7. 07-7. 30(2H, m), 7. 88-8. 12(1H, in), 8. 12-8. 33(1H, m). 實施例24 製備（3S’8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙酿基}|[(4R)-5, 7-二氟-3,4-二氫烯 -4-基]八氫吡咯并[丨，2-a]吡哄_3_羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基_2-[(35,8&1〇-3-{[(4R)-5, 7-二氟-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]胺曱醯基}六氫。比咯并[1，2-a>比啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基） -1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯對（35,8&幻-2-[(25)-2-{|^-(第三丁氧基羰基）-卜甲基-L-丙胺醯基]胺基}-2~環己基乙醯基]八氫吡咯并 322167 292 201109335 [l，2-a]吡啡-3-羧酸甲基酯（2〇〇 mg)於 THF(6 mL)/水（15 虹）之溶液添加氳氧化鋰水合物（26 mg),且該混合物於50 見拌5小4。該混合物以1 μ鹽酸（〇 · 6 2 mL)中和，且減，縮。對殘餘物添加甲苯，且減壓濃縮該混合物，真空。殘餘物以DMF(8 mL)稀釋，依序對其添加（4R)_5, 7_ 氣〜3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（131 mg)、丨_羥基笨 (_〜唑（53 mg)、N-乙基二異丙基胺（〇. 137 mL)以及N_[3_ %誃、3曱基胺基）丙基]_N’ —乙基碳二亞胺鹽酸鹽（500 mg)，且 =化合物於室溫攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋， =从水以及5%碳酸氫納水溶液絲。減壓濃縮有機層。殘 …物進行鹼性矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=95/5 — 1〇〇)。減壓濃縮目標分液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析 ^化C乙酸乙酯/甲醇=100/0— 80/20)而製得標題化合物、256 mg) 。 LC-MS : 662.4(MH+) ^1)製備(3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基_2_[(N_甲基_L_丙 _ 醯基）胺基]乙醯基}-N-[ (4R)-5, 7_二氟_3, 4—二氫 Η院烯-4-基]八氫吡咯并[丨，2_a]吡啡_3_羧醯胺二鹽酸鹽對[(1S)-2-({(1S)_1-環己基~·2-[(33,8&ί〇-3-{[(4Ι〇 ’ 7 —氟-3’ 4-二氫-2Η-喷烯_4-基]胺甲醯基丨六氫吡咯并[l，2^a]吡哄-2(11〇_基]_2_側氧基乙基丨胺基）_丨_甲基酉/側氧基乙基]曱基胺曱酸第三丁基酉旨（256呢）於乙酸乙 ^(5 mL)之溶液添加損氯化氫_乙酸乙酯溶液（2〇吡），且 ~混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮該混合物，添加乙 322167 293 201109335 酸乙醋至殘餘物’且藉由過濾收集沉殿，以乙酸乙酯洗滌，減壓乾燥而製得標題化合物（2〇1 mg)。LC-MS : 562. 4(MH+) 沱 M!R(DMSO-d6,300 MHz):5 0.90-2.25(20H，m)，2.40-2. 50(3H，m)，2. 90-4. 00(7H，m)，4. 00-5.30(6H，m)， 6. 55-6. 85(2H, m), 8. 40-9. 10(3H, m), 9. 20-10. 00(1H, m), 10. 30-12. 70(1H, m). 實施例25 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺酿鲁基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-5, 7-二氟-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺

對（3S，8aR)-2-{ (2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺鲁醯基）胺基]乙醯基卜N-[(4R)-5, 7-二氟-3, 4-二氫-211-喷烯-4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽 (290 mg)添加水（5 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液（5 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（1 〇 mL)萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌’以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而製得呈無色油之標題化合物（236 mg)。LC-MS : 562.4(MH+) ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 0. 81-1. 37(9H, in), 1.47- 2. 29(17H, ra), 2. 83-3. 24(3H, m), 3. 40-3. 78(1H, ra), 3. 97-4. 54(4H, m), 4. 64-4. 81 (1H, m), 4. 90-5. 06(2H, m) 322167 294 201109335 6. 50-6. 65(1H, m), 6. 68-6. 84( 1H, m), 7. 88-8. 05( 1H, m), 8. 16-8. 63(1H, m). 實施例26 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(lS，2S)-2-羥基-2, 3-二氳-1H-茚 -1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(3S，8&1〇-2-[(23)-2-{[^-(第三丁氧基羰基）4-曱基 _L_丙胺酿基]胺基}-2_環己基乙酿基]八氯σ比洛并[1，2_a] 吡畊-3-羧酸甲基酯（300 mg)溶解於四氫呋喃（8. 5 mL)，對其添加將氫化鋁鋰（32 mg)溶解於水（2.1 mL)所製備之溶液，且該混合物於50°C攪拌2小時。然後，對其添加氫氧化鋰（7.4 mg)，且該混合物於50°C攪拌3小時。使該混合物冷卻至室溫，對其添加（1S，2S)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇（62 mg)以及4-(4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三畊-2-基） -4-曱基嗎啉鏽氯化物（348 mg)，且該混合物於室溫攪拌 16小時。該混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以水（30 mL) 以及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 0 /10 0 — 10 0 / 0)而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解 295 322167 201109335 於乙酸乙酯（2 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（8 mL)’且該混合物於室溫攪拌1小時。沉澱之固體藉由過濾收集，以乙酸乙酯洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（48 mg)。LC-MS : 526.4CMH+) ^l^MRCDMSO-de，300 MHz): 6 1.02-2. 15(20H，m)，2.46 (3H, t, J=5. 1 Hz), 2. 64-2. 80(1H, m), 3. 04-3. 13(1H, m), 3. 55-4. 99(11H, m), 6. 36-8. 05(4H, m), 8. 15-10. 5〇(4H, m), 11. 94-12. 70(1H, m). •實施例27 製備（3S, 8aR)-2-{ (2S)-2-環己基-2-[ (N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙酿基}_N-[(1S, 2R)-2_輕基_2，3 -二氮-1茚 -卜基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(35,8&1〇-2-[(25)-2-{[1^-(第三丁氧基幾基）_^-曱基 -L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并吡畊-3-羧酸甲基酯（3〇〇mg)溶解於四氫呋喃（8 5mL),對其添加將氫化鋁鋰（39 rag)溶解於水（2· 1 mL)所製備之溶液，且該混合物於50t攪拌4小時。使該混合物冷卻至室 /皿，（1S，2R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-2-醇（89 mg)以及 322167 296 201109335 4-(4, 6-二曱氧基-1，3, 5-三哄-2-基）-4-曱基嗎啉鏽氣化物（348 mg)，且該混合物於室溫攪拌15小時。該混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以水（30 mL)以及飽和鹽水（30 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=0/100—100/0)而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於乙酸乙酯（4 mL ) ’對其添加4M氯化氫-乙酸乙醋溶液（4 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。沉澱之固體藉由過濾收集，以乙酸 •乙酯洗滌，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（18 mg)。LC-MS : 526. 4(MH+) •Η NMR (DMSO-de, 300 MHz)： (5 0. 94-2. 21 (19H, in), 2.40-2.48C3H, in), 3. 05(2H, dd, J=16. 1, 4. 9 Hz), 3.48-3.97 (6H, in), 4.29-4. 92C4H, m), 4. 96-5. 56(2H, in), 7.07-7. 32(4H, m), 8. 26-8. 56(1H, m), 8. 67-9. 01 (2H, m), 9.21 -9.65(1H, m), 11. 86-12.43(1H, m). φ 實施例28 製備(3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-211-喷烯_4—基]八氫 0比咯并[1，2-a]吡卩井-3-羧醯胺

322167 297 201109335 (3S, 8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基幾基）_N_曱基 +丙胺酿基]胺基卜2—環己基乙酿基]八氫料并[1，2-a] 吼啡-3-麟甲基g旨（18{) g)溶解於四氫吱鳴⑷^)，對其添加將氫化脑⑽mg)溶解於水⑽…所製備之溶液’且該混合物於5代_ 3小日f。使該混合物冷卻至室 ^對其添加1M鹽酸a6mL)，且減壓濃縮該混合物而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末，⑽_3,4_二氫魯喷

稀-4-胺鹽酸鹽⑽4 mg)、卜乙基+ (3_二甲基胺基丙基）碳-亞胺鹽酸鹽（4.48 g)、1，基苯并三吐（478 mg)以及 N’N-二異丙基乙基胺（123⑹混合於N，N_二甲基甲酿胺 (2〇 mL)中，且該混合物於室溫攪拌鈍小時。該混合物以乙西夂乙6日（30 mL)稀釋’且以水⑽虹）以及飽和鹽水（3〇此) 洗條。有機層以無水硫魏絲後，減祕縮。殘餘物藉由石夕膠&柱層析（乙酸乙g旨/己燒=1〇/9卜剛/们然後經由驗!·生石夕膠官柱層析（乙酸乙§旨/己燒dOm—⑽/Q)純化而衣传[(lS)-2-({(lS)-i-環己基 _2_[(3S8aR)—3—[(4R)_ 3’ 4~二氫—2_稀~4'基胺曱酿基]六氫料并[1，2-啦哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）_卜甲基_2_側氧基乙土]曱基月女曱馱第一丁基酯呈無色油。此無色油溶解於乙酸乙酉曰（16 mL) ’對其添加4M氣化氣-乙酸乙醋溶液（8⑽，且該混合物於室溫_ 4小時。㈣混合物添加水⑽ ⑹’且分離水層。水層以1M氫氧仙水溶液中和，以乙 m(3GmL)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而製得呈無色油之標題化合物（912 mg)。LC-MS : 526.4 322167 298 201109335 (MH+) !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： d 〇.84-1.36(9h m) j 4g_ 2.05(12H，m)，2.18(3H，s)，2.84-3.04(2H，’m)，’ 316_ 3.69(5H，m)，4.07-4.60(3H，m)，4.66-4.80(’]Hmm)4qi -5.12C2H, m), 6.71-6.93C2H, ffl), 7. 0δ.7 2；(2H； ^ 7. 85-8. 05(1H, m), 8. 12-8. 35(1H, m). 實施例2 9 裝備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N、甲教 T $ a s ^ LV甲基-L-丙胺醯響基）胺基]乙醯基卜N—[⑽_3,4_二氣_2H，歸+基]八氮吡咯并[l，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

參基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-2H,稀—4一基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺（902 mg)溶解於乙酸乙酯 (lOmL)，對其添加4M氯化氫_乙酸乙酯溶液（i此），^ 混合物於室溫攪拌3小時。沉澱之固體藉由過濾收集，乙酸乙酯祕，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（1. 01 g)。LC-MS : 526. 4(MH+)

!H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 〇. 95-1. 27(5H, m), 1 37(3H d, J=6. 8 Hz), 1. 50-2. 18(12H, m), 2. 95-3. 78(6H, m), 3. 81-3. 94C1H m m), 2.41-2.48C3H, m), 3. 81-3. 94(1H, m), 4. 20-4. 53(3H, m), 322167 299 201109335 4.58-4.68C1H, m), 4. 71-4. 81 (1H, m), 4. 92-5. 04(1H, m), 6. 73-6.95C2H, m), 7. 10-7. 62(2H, m), 8. 48-9. 20(3H, m), 9. 24-10. 44(1H, m), 11. 95-12. 60(1H, m). 實施例3 0 製備（35,8&1〇|[(41〇-3,4-二氫-211-喷稀-4-基]-2-[(23) 2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]_2_(四氫_2H_哌喃_4_基）乙醯基]八氫吡咯并[丨，2_a]吡卩并_3_羧醯胺二鹽酸鹽

H-CI H-CI (i)製備[(13)-2-[(35,881〇-3-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯 4-基胺甲酿基]六氫吼洛并[1，2_a]D比哄基]_2_侧氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺甲酸苄基酯 (3S’ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基] •六氫吡咯并[Ha]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯（450 mg) 洛解於乙酸乙酯（3 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3 raL)，且該混合物於室溫攪拌丨小時。減壓濃縮該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓乾燥而製待無色非晶形粉末（410 mg)。所獲得之無色非晶形粉末 (200 mg)、（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基丨（四氫_2H—哌喃 -4-基）乙醇酸（235 mg)、0-(7-氮雜苯并三唑基）_N，N， Ν’，Ν’ -四甲基脲鏘六氟磷酸鹽（4〇6 mg)以及N，卜二異丙基乙基胺（0. 558 mL)混合於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中，且 322167 300 201109335 該混合物於室溫攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯（3〇 mL) 稀釋，且以水（30 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己炫 = 15/85— 100/0)而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (200 mg) 。 LC-MS : 577(MH+) (11)製備[(15)-2-{[(18)-2-[(35,881〇-3-[(41〇-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]六氫吡咯并[1，2_a]吡哄_2(ih) ® _基]―2—側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基}-i一甲基-2-側氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯對[(lS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基胺甲醯基]六氳吡咯并[丨，2-a]吡卩井基卜2一侧氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺曱酸苄基酯（2〇〇 mg) 於5至10%氯化氫-甲醇（1〇 mL)之溶液添加1〇%鈀_碳（4〇 mg， 50%含水產物）’且該混合物於氫氛圍下（2 atm)於室溫授拌 • 1小時。經由矽藻土墊濾除不溶材料，濃縮濾液而製得 (3S, 8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基]八氫B比咯并a，2_a] 吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽呈無色油。所獲得之（3S，8aR)_2— [(2S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]-N_[(4R) -3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吡咯并[^“吡啡^一羧醯胺二鹽酸鹽、N-(第三丁氧基羰基）_N_曱基_L_丙胺酸 (106 mg)、0-(7-氮雜苯并三唑基）_N，N，N，，N，-四甲基脲钂六敦磷酸鹽（264 mg)以及N，N-二異丙基乙基胺（〇. 322167 301 201109335 mL)混合於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)令，且該混合物於室溫攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋，且以水（30 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己院=1 〇/9〇—1〇〇/〇)而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（180 mg)。LC-MS : 628.4 (MH+) (ui)製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4~二氫-2H-咬:烯-4-基] 〜2-[(2S)-2_[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]_2-（四氫-2H-哌南-4-基）乙酿基]八氫η比略并[1，2-a]n比哄_3—竣醯胺二鹽酸鹽

[(lS)-2-{ [(lS)-2-[(3S，8aR)~3-[(4R)-3, 4-二氫-2H 喷浠-4-基胺甲醯基]六氫。比洛并[1，2-a]n比哄_2(ιη)-基] 〜2—侧氧基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基）乙基]胺基卜丨_甲基，氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯⑽呢)溶解於： _酉曼乙醋（3mL)，對其添加4M氣化氫-乙酸乙酿溶液（3mL)，且該说合物於室溫授拌2小時。減壓濃缩該混合物，且該殘餘物藉由過濾收集，以醚洗滌，減壓乾燥而 7 非晶形粉末之標題化合物（150 mg)。LC〜MS : 5找·4(ΜΗΓ) 】H _R (DMS0_d6, 300 MHz) : 5 1.38(6Η Η τ。。ττ、 “，α，j=6· 8 Hz), 1 50-2.22(1111, m)，3. 05(1H’ brs)，3. 37(3H’ s) 3 41_ 3·72(6Η，m)，4. 19(3H，t，J=5.0Hz)，4.40—4 73(2H in) 4·77-5.〇3(2Η, m), 6. 63-6. 96(2H, m), 7.02-7 26(2H m) 8· 51-9. 07(3H, m), 9. 14-9. 54(1H, m), 12. 〇8(ih brs)' 322167 302 201109335 實施例31 製備（38,8&1〇-2-{(23)-2-(4,4-二氟環己基）-2-[(^甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺

(i)製備（3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]六氫11比咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯 (3S, 8aR)-六氫吼咯并[1, 2-a>比畊-2, 3(1H)-二羧酸 2 -第三丁基酉旨3_曱基_(852 mg)溶解於四氮咬喃（6 inL) ’ 對其添加將氫化鋁鋰（164 mg)溶解於水（2 mL)所製備之溶液，且該混合物於50°C攪拌3小時。對該混合物添加1M φ 鹽酸（3.9 mL)，且減壓濃縮該混合物而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末、（4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽 (863 mg)、卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (1. 73 g)、卜羥基苯并三唑（486 mg)以及N，N-二異丙基乙基胺（1.57 mL)混合於N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)中，且該混合物於室溫攪拌15小時。該混合物以乙酸乙酯（50 mL) 稀釋，且以水（100 mL)以及飽和鹽水（100 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙S旨/己炫=50/50— 100/0)而製得呈白色固r c 303 322167 201109335 體之標題化合物（1. 12 g)。LC-MS : 402. 2(MH+) (ii)製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷婦-4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺 (3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基] 六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1 H)-羧酸第三丁基酯（1. 12 g) 溶解於乙酸乙酯（14 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（7 mL)，且該混合物於室溫搜拌1小時。然後，對其添加甲醇（4 mL)，且該混合物於40°c擾拌4小時。對該混合物添加水（10 mL)，且分離水層。水層以飽和碳酸氫納水溶液中和’且該混合物以乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取。有機層以飽和鹽水（100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/曱醇=丨 90/10)而製得呈白色固體之標題化合物（768 mg)。LC_MS : 302.2 (MH+) NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： d 1. 06-1. 23(1H, m), 1.49-• L78(4H, m), 1.89-2.08(4H, m), 2. 26-2. 40(1H, m), 2.69 -2.84(2H, id), 2.93C1H, td, J=8.2, 2.4 Hz), 3.59(1H, dd，J=10.4, 1.1 Hz), 4. 14-4. 24(2H, id), 4. 97-5. 09(1H, m), 6.76(1H, d, J=8. 1Hz), 6.85(1H, td, J=7. 5, 0. 9 Hz), ^.08-7. 19(2H, m), 8.07(1H, d, J=8. 7 Hz) ’ (iii)製備{(lS)-l-(4, 4-二氟環己基 [(4R)-3’ 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]六氫吡咯并 [l，2-a]吡啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺^酸苄基酯 (3S’8aR)-N-[(4R)-3,4-二氫—π—喷烯〜4_基]八氫吡 322167 304 201109335 0各并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺（755 mg)、（2S)-(4,4-二氟環己基）[(苄基氧基幾基）胺基]乙醇酸（985 mg)、〇-(苯并三唾-1-基）-N，N, Ν’，Ν’ -四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（1. 71 g)以及N，N-二異丙基乙基胺d.57 mL)混合於N，N-二曱基甲醯胺（10 mL)中，且該混合物於室溫攪拌2小時。該混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以水（30 mL)以及飽和鹽水（30 mL) 洗務。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=30/70—100/0)然後藉由 ® 驗性石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=5/95— 50/50)純化而製得呈無色油之標題化合物（1· 51 g)。LC-MS : 611. 3(MH+) ^R(DMSO-d6，300 MHz):5 1.12-1.41(3H，m)，1.51- 2. 〇7(14H, m), 2. 09-2. 20(1H, m), 2. 87-3. 21 (2H, in), 3. 46-3. 73(1H, m), 3. 94-4. 26(3H, m), 4. 32-4. 56(1H, m), 4. 86-5. 12(4H, m), 6. 71-6. 79(1H, m), 6. 80-6. 91(1H, m), 7. 07-7. 45(7H, m), 7. 63(1H, d, J=8. 9 Hz), 8. 06-8. 22(1H, φ m). (^▽)製備（33,831〇-2-[(25)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基）乙醯基]-N-[ (4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基]八氫吼咯并 [1，2-a]吡卩井-3-羧醯胺

KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S, 8aR)-3-[(4R)- 3’ 4-二氫-2H-喷烯74-基胺曱醯基]六氫《比咯并[丨，2_a]0比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺甲酸苄基酯（1. 5〇 g)溶解於甲醇（15 inL)以及四氫呋喃（15 mL)中’對其添加1〇%把一碳（300呢，50%含水產物），且該混合物於氫氛圍下（331：11]) 322167 305 201109335 於室溫㈣4小時。經由⑦藻土㈣除不溶材料，濃縮遽液而製得呈無色油之標題化合物（113 g)cU>_MS :477 3 (ΜΗ+) NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 1. 14-2. 24(20H, m), 2.87- 3. 05(1H, m), 3. 14-3.27C1H, m), 3. 37-3. 51 (1H, m), 3.64 C1H, d, J=5. 9 Hz), 3.98-4.27C3H, m), 4. 45-5. 13(2H, m), 6. 71-6. 93(2H, m), 7. 07-7. 21 (2H, m), 7. 91-8. 42(1H, m). _ (v)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-(4,4-二氟環己基）_2-[(N_ 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基hN_[(4R)_3, 4_二氫 -2H-咬:烯-4-基]八氫吡咯并n，2-a]吡哄羧醯胺 (3S，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4-二氟環己基）乙醯基]N [(4R)-3, 4-一虱-2H-喷稀-4-基]八氫各并[1，2_a] 吡哄-3-羧醯胺（1. 12g)、N-(第三丁氧基羰基）_N_甲基_L_ 丙胺酸（716呢）、0-(苯并三唑-1-基）^，^，1^、四甲基 φ脲鑌六氟磷酸鹽（1.79 S)以及N，N-二異丙基乙基胺（164 合於N，N-—甲基甲醢胺（20 mL)中，且該混合物於室溫攪拌15小時。該混合物以乙酸乙酯稀釋（5〇 mL)，且以洗蘇水（50 mL)以及飽和鹽水（50 mL)。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=20/80— 100/0)然後藉由矽膠管柱層析（乙酸乙醋/己烧=50/50~>100/0)純化而製得無色油。此無色油溶解於乙酸乙醋（8 mL) ’對其添加4M氯化氫_乙酸乙酯溶液（8 inL )，且該混合物於至溫授掉3 0分鐘。然後，對盆添加甲 322167 306 201109335 醇（2 mL)，且該混合物於室溫_2小時。對該混合物添加水（20 inL)，且分離水層。水層以跗氫氧化鈉水溶液和，且該混合物以乙酸乙酯⑽mL)萃取。有機層以飽和鹽水（100 mL)洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，且減壓濃縮。殘= 物藉由鹼性矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/甲醇=ι〇〇/〇〜 90/10)而製得呈無色油之標題化合物（1〇8 g)。Lc_^s . 562.3(MH+) ' !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 1. 01-1. 38(6H, m), 1.44. • 2.26C19H, m), 2.87-3.03(2H, m), 3. 13-3.26(1H, m)5 3. 44-3. 70(1H, m), 3. 97-4. 09(1H, m), 4. 12-4. 26(2H, m) 4.37-5.14(3H，m)，6.71-6·93(2Η, m)，7.06-7.27(2H，m)’ 7. 90-8. 35(2H, ra). ’ ’ 實施例32 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N-甲基 _L-丙胺醯基）胺基]乙醯基Kn_[(4R)_3,4_二氫—2H_喷烯 φ _4-基]八氫吡咯并[丨，2_a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(3S’ 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N-甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜1[(仙）_3, 4_二氫_2H_喷烯 -4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡啡_3_羧醯胺（9〇〇呢）溶解於 307 322167 201109335 乙酸乙醋（10 mL)中，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液 (1. 2 mL )，且該混合物於室溫授拌4小時。沉澱之固體藉由過濾收集，以乙酸乙酯洗滌，減壓乾燥而製得呈無色^ 曰日形粉末之標題化合物（922 mg)。LC-MS : 562. 3(MH+) 2. 22(14H, m), 2. 41-2. 48(3H, m), 2. 92-3. 18(1H, m), 3. 47-4. 29(7H, m), 4. 44-4. 75(2H, m), 4. 80-5. 06(2H, m), 6.58-7.54(4H, m), 8. 50-9. 28(3H, m), 9. 33-9. 73(1H, m), 11.09-12. 69(1H，m). 實施例33 製備（3S，7R，8aR)-2-{ (2S)-2-環己基-2一 [ (N-甲基_L-丙胺酿基）月女基]乙醯基}-N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫_2H-喷婦-4— 基]7-(2, 2, 2-二氟乙氧基）八氫η比n各并[1，2_a]n比哄_3一缓酿胺

〇製備（2R，4R)-2-(苄基胺甲醯基）_4_羥基D比咯啶―丨一羧酸第三丁基酯對（4R)-l-(第三丁氧基羰基）_4_羥基_D_脯胺酸（5〇. 〇 g)於乙腈（750 mL)之溶液添加苄基胺（28 3 mL)、N，N_二曱基胺基吡啶（2. 64 g)、1-羥基苯并三唑（38. 〇 g)以及『 ί 308 322167 201109335 N_ [3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54. 〇 mg)’且該混合物於至溫擾摔14小時。對反應混合物添加 5% #檬酸水溶液（750 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（1. 5 L) 萃取。有機層以飽和碳酸氫納水溶液（750 mL)以及飽和鹽水（500 mL)洗滌’以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減塵濃縮濾液，殘餘物饋入填充有驗性妙膠之塾，且以乙酸乙酯（4. 0 L)溶離。減壓濃縮含有標題化合物之分液而製得呈無色固體之標題化合物（62.3g)。LC-MS : 321. 2(随+) 籲]Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 22-1.47(9H, in), 1.69-1.82(1H, m), 2.24-2.4K1H, m), 3. 15-3. 26(1H, m), 3.49 (1H, dd, J=10.7, 5. 4 Hz), 4. 07-4. 42(4H, m), 5.18-5.34 (1H, m), 7. 18~7. 37(5H, m), 8. 48(1H, t, J=6. 0 Hz), (ii)製備（4R)-N-苄基-4-羥基-D-脯胺醯胺 (2R, 4R)-2-(卞基胺曱酿基）-4 -經基d比π各e定竣酸第三丁基酯（61,0 g)溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5〇〇 )，且5亥〃&合物於室溫授掉2小時。減壓揮發溶劑，殘餘物饋入填充有Amberlyst Α-21之墊，且以甲醇（l.〇L)溶離。減壓濃縮含有標題化合物之分液而製得呈無色固體之標題化合物（42. 8 g)。LC-MS : 221. 1(MH+) ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz)： 5 1. 78(1H, ddd, J=13. 2, 5.9, 4. 8 Hz), 2. 30(1H, ddd, J=13. 2, 9.4, 5. 8 Hz), 2.87 (1H, dd, J=11.2, 3.1Hz), 3. 04(1H, dd, J=11.2, 5.1Hz), 3. 17(1H, s), 3.86(1H, dd, J=9. 4, 5. 9 Hz), 4.17-4.28 (1H, m), 4. 32(2H, d, J=5. 9 Hz), 5. 00(1H, br s), 7.16- 309 322167 201109335 7.40(5H, m), 8. 69(1H, t, J=5. 9 HZ) 111 裝備（3R，5R)-5-[(苄基胺基）甲基]〇比於冰冷下’對氫化純（12.9 g)於'1各°^3'醇之懸浮液添加滴加(4R)_N-苄基l夫喃(_ mL)

g)於四虱㈣之料液’觀合物加熱至齡且加熱麟 14小時。反應混合物冷卻至〇t，對其添加水（13仏）、1M 氫氧化鈉水溶液（13 mL)以及水（26 mL)，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液而製得呈黃色油之標題化合物（3QG g)。不

進一步純化’該化合物使用於下一反應。lc MS:2〇7 1(MH+) (iv)製備（3S，7R，8aR)_2_节基、7羥1八氫吡咯并n，2_a] 吡畊-3-羧酸甲基酯二土對（3R，5R)-5-[(苄基胺基）曱基]吡哈啶一3一醇（33. 0 g) 於曱苯(330 mL)之溶液添加三乙基胺⑽乩)以及2, 3-二溴丙酸甲基酯（18.2 mL) ’且頡混合物於8〇π加熱攪拌20 小時。使反應混合物冷卻至室邋，以乙酸乙酯（500 ®L)以 •及水（300 mL)稀釋，水層以己峻乙酯（500 mL)萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析砘化（乙酸乙酯/己烷=5/95— 100/0)而製得呈撥色油之標翅化合物（12·6 g)。LC-MS : 291. 2(MH+) !H NMR (DMSO-de, 300 MHz)： d j 21(lH, m), 1-79-1.94UH，m)，L 99-2· 14(2H, < 2 24(1H，dd，>10.6, 4.0 Hz)，2.59C1H，dd，7 ) 2 74(ih，d， 310 322167 201109335

Hz), 3. 49-3. 56(1H, id), 3. 64(3H, s), 3. 89(2H, s), 4.14 (1H, dt J=6.75, 3.14 Hz), 4. 70(1H, d, J=4. 5 Hz), 7.18-7. 38(5H, m). (v)製備（3S, 7R, 8aR)-7-經基六氫η比σ各并[1，2-a] °比口井-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3-曱基酯 (3S，7R，8aR)-2-苄基-7-經基八氫π比洛并[1，2-a]。比畊-3-羧酸甲基酯（12.0 g)溶解於5至10%氯化氫-曱醇溶液（120 mL) ’對其添加10%鈀-碳（12 g，50%含水產物）， ®且該混合物於氫氛圍下於室溫攪拌3小時。不溶材料經由填充有矽藻土之墊濾除’且該墊以甲醇（300 mL)洗滌。減墨》辰縮滤液及洗務丨谷液’殘餘物懸浮於四氯Π夫味（180 mL)。對其添加飽和碳酸氫鈉水溶液（18〇 mL)以及二碳酸_ 弟二丁基醋（9· 93g)，且該混合物於室溫擾拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯（3〇〇 mL)稀釋，水層以乙酸乙醋/四氫呋喃（3/1)之混合溶劑（300 mL)萃取。有機層以無水硫酸鎂 ^乾燥後，/慮除不溶材料。減塵濃縮滤液，且殘餘物藉由石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/甲醇=1 〇〇/〇48〇/2〇)而製得呈無色固體之標題化合物（10. 7 g)。LC-MS : 301.2(MH+) !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ό 1. 06-1. 22(1H, ffl), l.35_ 1.4K9H, m), 1.70-1.85C1H, in), 2. 07-2. 26(3H, m), 2. 58 -2.88(2H, m)，3.28-3.41(1H，m)，3. 67-3.69(3H, m) 3.79-3.92C1H, m), 4. 11-4. 24(1H, m), 4. 53-4. 66C1H, m), 4. 77(1H, d J=4. 2 Hz). ’ (vi)襄備（3S, 7R，8aR)-3- {[(4R)-7-氟-3,4-二氫-2H-喷 322167 311 201109335 稀-4-基]胺甲酿基卜7—經基六氫0比0各并比哄_2⑽) -羧酸第三丁基酯 (3S，7R，8aR)-7-羥基六氫吡咯并[i，2一小比哄_2, g OH)-二缓酸2-第三丁基醋3-甲基醋⑽〇 mg)溶解於四氫呋喃（6mL)’對其添加將氫化鋁鋰（1〇9mg)溶解於水（2mL) 所製備之溶液，且該混合物於5{rc攪拌3小時。對該混合添加1Μ鹽酸（2. 6 niL) ’且減壓濃縮該混合物而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末、（4R)-7-氟-3,4-二氫-2H-喷烯 ® _4_胺鹽酸鹽（369呵）、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1.15 g)、1-羥基苯并三唑（324 rag)以及 N, N —異丙基乙基胺（1. 05 mL)混合於N, N-二甲基甲酿胺 (5 inL)中，且該混合物於室溫攪拌15小時。該混合物以乙酸乙酯（50 mL)稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL) 以及飽和鹽水（1 〇〇 mL)洗條。有機層以無水硫酸鎮乾燥後’減壓)農縮。藉由過滤收集殘餘物，且以乙酸乙醋_己烧 φ 洗滌而製得呈白色固體之標題化合物（760 mg)。LC-MS : 436.2 (ΜΗ+) ^ NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 09-1. 25(1H, in), 1.30-1.48(9H, m), 1. 66-1. 81(1H, m), 1. 84-2. 24(5H, m), 2.78 (1H, d, J=9.8Hz), 2. 86-3. 10(1H, m), 3. 27-3. 47(1H, m), 3. 77-3. 92(1H, m), 4. 11-4. 31 (3H, m), 4. 34-4. 53(1H, m), 4. 73-4. 81(1H, m), 4. 98-5. 11 (1H, m), 6. 58-6. 77(2H, m), 7. 13-7. 27(1H, m), 8. 16-8. 39(1H, m). (vii)製備（3S, 7R, 8aR)-3-{[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-喷 322167 312 201109335 稀-4-基]胺甲醯基卜7-(2, 2, 2-三氟乙氧基）六氫吼咯并 [1，2-a>比D井—2(110-羧酸第三丁基酯於冰冷下，對氫化鈉（60%，36. 4 mg)於四氫呋喃（5 mL) 之懸浮液添加（33,718&趵-3-{[(41〇-7-氟-3,4-二氫 -2H-喷稀-4-基]胺甲醯基}-7-經基六氫°比嘻并[1，2-a]Dfc 啡-2(1H)-羧酸第三丁基酯（360 mg)。該混合物於室溫攪拌 30分鐘’對其添加三氟甲磺酸2 2,2_三氟乙基酯（358 φ ’且該混合物於6(TC攪拌3小時。然後，對其添加三氟甲續酸2,2,2-三氟乙基酯（358 #〇，且該混合物於60 C攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以0.01M鹽酸（30 mL)以及飽和鹽水（30 mL) 洗條。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由石夕谬管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=3〇/7〇—1〇〇/〇)而製得呈無色油之標題化合物（丨76 mg)。LC-MS : 518. 3(MH+) H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 13-1. 26(1H, m), 1.32-• 1-44(9H, m), 1.47-1.64(1H, m), 1. 74-2. 15(5H, ra), 2.23 ~2·37(1Η, m), 2. 71-3. 06(1H, m), 3. 26-3.45(1H, m), 3-81-4. 09(3H, m), 4. 14-4. 29(3H, m), 4. 33-4. 54(1H, m), 4. 93-5. 10(1H, m), 6. 58-6. 76(2H, m), 7. 07-7. 20(1H, m), 8.17-8. 40(1H, m). (vui)製備（3S, 7R，8aR)-N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫稀4基]7 (2,2,2-二氣乙氧基）八氫11比洛并[1，2-3]〇比口并-3-幾醯胺 (3S, 7R’ 8aR)-3-{[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-喷烯-4_ t i 313 322167 201109335 基]胺曱酿基}-7-(2, 2, 2-三氣乙氧基）六氫吼π各并[1，2-a] °比畊-2(11〇-羧酸第三丁基酯（165 mg)溶解於乙酸乙酯（4 mL) ’對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（4mL)，且該混合物於室溫擾拌3小時。對該混合物添加水（1 〇 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（2〇 mL) 萃取，且以飽和鹽水（20 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。藉由過濾收集殘餘物，且以乙酸乙酯― 己烷洗滌而製得呈白色固體之標題化合物（92 mg)。參 LC-MS : 418. 2(MH+) !H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) ： 5 1. 34-1. 49(1H, m), 1.65-1.79(1H, m), 1. 93-2. 05C4H, m), 2.11(1H, dd, J=10.4, 4.2 Hz), 2. 21-2. 33(1H, m), 2. 71-3. 07(2H, m), 3.27- 3. 42(2H, in), 3.52(1H, d, J=10.0Hz), 3. 90-4. 09(2H, m), 4. 12-4.27(3H, m), 4. 93-5. 07(1H, m), 6.62(1H, dd, J=10.6, 2. 6 Hz), 6. 72(1H, td, J=8. 6, 2. 6 Hz), 7.08- ^ 7. 18(1H, m), 8. 08(1H, d, J=8. 5 Hz). (ix)製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基] -N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基]-7-(2, 2, 2-三氟乙氧基）八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺 (3S，7R，8aR)-N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] -7-（2, 2, 2-二氣乙氧基）八氫。比嘻并[1，2-a] α比哄—3-叛酿胺（85.0 mg)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙醇酸（62· 9 mg)、0-(苯并三唑-卜基）-n，Ν，Ν’，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（139 mg)以及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（128/z L) r 322167 314 201109335 混合於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3 mL)中，且該混合物於室溫攪拌2小時。該混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，且以水（30 mL) 以及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由鹼性矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷=30/70— 100/0)而製得無色油。此無色油溶解於乙酸乙酯（2 mL)，對其添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，且該混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（20 mL)萃取， • 且以飽和鹽水（20 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/曱醇= 100/0—80/20)而製得呈無色油之標題化合物（99. 8 mg)。 LC-MS : 557. 3(MH+) 4 丽R(DMS〇-d6，300 MHz): 6 0.8hl.25(5H，m)，1.27- 2. 07(12H, m), 2. 10-2. 35(2H, in), 3. 09-3. 46(4H, m), 3. 50-3. 65(1H, m), 3. 91-4. 08(3H, m), 4. 12-4. 34(3H, m), φ 4. 89-5. 07(2H, m), 6. 57-6. 80(2H, m), 7. 06-7. 23(1H, m), 8. 05-8. 39(1H, m). (x)製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-咬稀-4 -基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基）八氮°比洛并[1，2-a]。比畊-3-羧醯胺 (3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]-N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-(2, 2, 2-三氟乙氧基）八氫°比°各并[1，2-8]°比哄-3-缓酿胺（83. 5 mg)、N-(第 315 322167 201109335 二丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸（45. 7 mg)、0-(苯并三唑 -卜基）-Ν，Ν，Ν’，N，-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（Π4 mg)以及 N，N一二異丙基乙基胺（104//L)混合於N，N-二甲基曱醯胺 (3 mL)t，且該混合物於室溫攪拌15小時。該混合物以乙酸乙醋稀釋（l〇mL)，且以洗滌水（lOmL)以及飽和鹽水（10 mL) °有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘餘物藉由驗性矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=20/80— 100/0)而製得無色油。此無色油溶解於乙酸乙酯（4 mL)，對其添加 ®指氯化氫-乙酸乙酯溶液（4 mL)，且該混合物於室温攪拌2 小時。對該混合物添加水（2〇 mL)，且分離水層。水層以氫氧化鈉水溶液中和，且該混合物以乙酸乙酯（1〇 mL) 萃取’且以飽和鹽水（1 〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙醋（1 mL )，對其添加己烷（3 mL)，且該混合物於室溫攪拌15分鐘。藉由過濾收集沉澱固體，且以乙酸乙酯-己烷洗滌而製得呈白色固體 φ 之標題化合物（63. 1 mg)。LC-MS : 642. 3(MH+) !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 0. 82-1. 27(8H, m), 1.47- 2. 1K13H, m), 2. 16C3H, s), 2. 21-2. 31 (1H, m), 2.88- 3. 01(1H, m), 3. 09-3. 24(1H, m), 3. 35-3. 62(2H, m), 3.91 -4. 56(6H, m), 4. 67-4. 81(1H, m), 4. 88-5. 05(2H, m), 6. 56-6. 76(2H, m), 7. 08-7. 28(1H, m), 7. 85-8. 02(1H, m), 8. 12-8. 38(1H, m). 實施例34 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基_2-[(N-曱基-L_丙胺酿 316 322167 201109335 基）胺基]乙酿基丨_N_[(1R)-1，2，3，4 -四氣蔡-1-基]八氮0比咯并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺

(Π 製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-侧氧基-2-[(3S， 8aR)-3-[(lR)-i，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫°比嘻 •并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]乙基}胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺甲酸第三丁基酯對實施例 l(v)所獲得之（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N_ (第三丁氧基羰基）_N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧酸曱基酯（2. 25 g) 於四氫呋喃/水（3/1，20 mL)之混合溶劑之溶液添加氫化鋁鋰（557 mg)，且該混合物於別力加熱攪拌2小時。使反應 •混合物冷卻至室溫，以鹽酸（13mL)中和，且減壓濃縮。所侍殘餘物溶解於四氫呋喃（25 mL),對其添加 (11〇-1’2,3,4-四氫萘—1_胺（0.974虹）、1_羥基笨并三唑

酯（500 mL)稀釋，且以水（5〇mL)以及飽和鹽水（50 mL)洗蘇。有機層以無水硫酸鎮乾燥，過遽，減壓濃縮。殘餘物進行鹼性石々酿总二a /____ _ —60/40)，濃縮 —60/40)，，過濾，減壓濃

322167 317 201109335 標題化合物（1. 80 g)。LC-MS : 624(MH+). (ii)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(lR)-l，2, 3, 4-四氫萘-1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺 [(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-側氧基 _2_[(3S，8aR) -3-[(lR)-l，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫吡咯并 [1，2-a>比畊-2(1H)-基]乙基}胺基）-i-曱基-2-侧氧基乙基]曱基胺曱酸第三丁基酯（250 mg)溶解於4M氯化氫-乙酸 —乙酯溶液（5mL)，且該溶液於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘餘物藉由鹼性矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯）而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（181 mg)。LC_MS : 524. 3(ΜΗ+). ^NMRCDMSO-de，300 MHz): 5 0.79-1.41(9H，m)，1.46- 2. 08(15Η，m)，2.09-2. 23(3Η，m)，2.55-3 28(6Η m) 3.29-3.Τ1(2Η, .), ,77-,〇8(4Η, ra), ,89：7 31(4Η) • 7. 64-8.44C2H, m). 實施例35 製備 N-K1SM-環己基-2-[(3S，8aR)_3—[4 〜（4_ 氟萘一卜基）-ι，3-隹哇-2-基]六氫η比洛并n，2-a]n比哄m -2-侧氧基乙基}-N-2-甲基-L-丙醯胺二籩酸魄土 322167 318 201109335

(Ο 製備（3S，8aR)-3-[4-(4-氟萘一卜基h，3_嗟唾_2_基] 八il11比略弁[1，2_a ] °比口井子1 (4氣蔡1基）乙_(5〇〇呵）於乙酸（5 mL)之溶液添加溴'於乙酸之滋该^ ζ τ、 3小時後，濃縮。殘=乩)’且反應混合物於室溫授拌 …，對其添加(3S:解於丨，2_二甲氧基乙院(7_5 [U-aM啡-2(1ίΠ 胺甲醯硫醯基六氫料并納（789 mg)，且_、、θ=酸第三丁基醋⑽mg)以及碳酸氫添加三氟⑽物於室溫攪拌3小時。對該混合物朴且該混合物於室lra4L)以及2,4,6—可利丁（0.333 ⑽mL)稀釋，且以:皿 2小時。該混合物以乙酸乙醋 ^ Λ水（5OmL)以及飽和鹽水（5omL)洗滌。驗性:膠管L層：乾f，，，減壓濃縮。殘餘物進行縮所收集之分液而製8:乙::广〇/1:°-3°/7°) ’且濃形粉末溶解於4Μ传，，，、色非日曰形粉末（512呢）。此非晶於室溫授拌3G分^氫^酸乙酯溶液（1…，且該溶液醇（5 niL)。、、*/ 5減壓戚縮該混合物，殘餘物溶解於甲墊以乙酸乙：：由填充有鹼性矽膠(3° g)之塾過濾，該膠管桂層析^ 虹）洗蘇。濃、_液，且殘餘物藉由石夕、甲醇/乙酸乙酯=〇/1〇0_>10/9〇)而製得呈 322167 319 201109335 無色非晶形粉末之標題化合物（197 mg)。LC-MS : 354. 2 (MH+). NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 13-1. 30(1H, m), 1.53-1.66(2H, m), 1. 67-1. 81(1H, in), 1. 82-1. 94(1H, m), 1.97 -2.14C1H, m), 2. 42(1H, dd, J=10.6, 4.0 Hz), 2.58-2.69 (1H, m), 2.88-3. 01(2H, m), 3. 04-3. 21 (1H, m), 3.67(1H, J-9. 6 Hz, d), 4. 34(1H, d, J=2. 6 Hz), 7. 41(1H, J=l〇.6, 8.1 Hz, dd), 7. 59-7. 79(4H, m), 8.08-8. 15(1H, m), 參 8.42-8.49C1H，m). (ii)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[4-(4-氟萘 -1-基）-1，3-°塞唾-2-基]六氫d比咯并[i，2-a]n比哄—2(ih)_ 基]-2-側氧基乙基丨-N-2-曱基-L-丙醯胺二鹽酸鹽 (3S，8aR)-3-[4-(4-氟萘-1-基）-1，3-噻唑-2-基]八氫 0比咯并[1，2-a]°比啡（173 mg)、（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基） -N-甲基-L-丙胺醯基]胺基丨（環己基）乙醇酸（335 mg)以及 • 4-（4’ 6-二甲氧基一 1，3, 5一三畊—2_基）-4_罕基嗎啉鏽氯化物（176 mg)於四氫呋喃（2 mL)/2-丙醇（2 mL)之混合溶劑之 /谷液於室溫攪拌3小時。該混合物以乙酸乙酯（ι5〇 1^)稀釋，且以水（25 mL)以及飽和鹽水（25 mL)洗條。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=95/5—40/60)，濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於4M氯化氫一乙酸乙酯溶液（5 mL)，且該溶液於室溫攪拌3〇分鐘。對反應 /合液添加二乙基醚（2〇 mL)，且藉由過濾收集沉澱，乾燥而 322167 320 201109335 製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（171 mg)。LC_MS : 578. 4(MH+). 1.50C4H, m), 1. 55-2. 01 (8H, m), 2. 01-2. 43(4H, m), 2.60 (1H, t, J=5.1Hz), 3. 01-3. 18(1H, m), 3. 22-4. 15(5H, m), 4.29-5.09(3H, m), 5. 72-6. 65(1H, m), 7. 35-7. 53(1H, m), 7. 59-7. 84(3H’ m)，7. 89-8. 06(1H, ra)，8.08-8. 19(1H, m)， 8.25-8.58(lH, m), 8. 76-9. 41 (2H, m), 9. 65-10. 05(1H, m), 11.66-12.46(1H, m). ’ 實施例36 製備 N-K1SH—環己基-2-[(3S，8aS)_3_{4_[(4_氟苯基）羰基]-1，3-噻唑-2-基}六氫咣咯并[丨，2__a]吡畊基] -2-侧氧基乙基丨-N-2-曱基-L-丙酿胺二鹽酸鹽

(1)製備（3S，8aS)-3-胺甲醯基六氫0比咯并2_a]吡哄_2 (1H) -敌酸第三丁基酉旨對（3S，8aS)-六氫吡咯并[1，2-a]吡啡_2, 3(1H)-二羧酸2-第二丁基酯3-甲基酯（743 mg)於四氫u夫喃/水（4/1) 之混合溶劑（10mL)之溶液添加氫化鋁鋰（164mg)，且該混合物於50 C加熱攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸（3· 9 mL)中和，且減壓濃縮。所得殘餘物溶解於 322167 321 201109335 N，N-二曱基甲醯胺（10 mL) ’對其添加1-羥基苯并三唾錄鹽（596 mg)以及N_[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（751 mg)，且反應混合物於室溫攪拌3小時。減壓揮發溶劑，且所得殘餘物以乙酸乙酯（5〇〇 mL)以及水 (100 mL)稀釋。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物藉由鹼性矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=10/90—100/0—乙酸乙酯/曱醇=9〇/1〇)而製得呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（291 mg)。: • 270.2(MH+).

WNMIKDMSO-de，300 MHz): (5 1.29~1.42(ih m) 1 37(9H s)，1.49-1. 90(4H，m)，2. 56-2. 66(2H，m)，2 77-2 91(2H ro)，3. 09-3. 20(1H，ra)，3.47-3.58(11}，4 i〇_4 m), 6.88C1H, brs), 7. 28(1H, brs). (ii)製備（3S，8aS)-3-胺甲酸硫醯基六氫〇比〇各并2_a] °比哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯 • 對（3S，8aS)-3-胺曱醯基六氫。比咯并[i，2_a] π比哄_2 (1Η)-叛酸第三丁基醋（290 mg)於1，2、二甲氧基乙烷m) 之溶液添加2, 4-雙（4-甲氧基苯基）4,3,2 4_二炉雜環丁院-2, 4-二硫化物（435 mg)，且該混合物於⑼。〇加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫，減壓揮發溶劑，且所得殘餘物藉由驗性矽膠管柱層析純化（乙酸乙醋/己烧= 5/95…00/0)而製得呈淡黃色非晶形粉末之標“合： (125 mg)。LC-MS : 286. KMH+). Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz)： <5 26~l. 43(i〇h, m), 1.48- 322167 322 201109335 1.62C1H，m)，1.65-1. 78(1H，m)，1.82-1. 96(1H，m)，2. 57 -2. 67C1H, m), 2. 69-2. 76(1H, m), 2. 89-3. 11 (2H, m), 3. 14-3.26(1H, m), 3.31-3. 52(2H, m), 4. 60(1H, dd, 5, 5. 9 Hz), 9. 10(1H, brs), 9. 51(1H, brs). (in)製備（3S, 8aS)-3-[4-(乙氧基羰基）-1, 3-噻唑-2-基] 六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯對（3S，8aS)-3-胺甲醯硫醯基六氫吡咯并[丨，2-a]吡啡-2(1H)-缓酸第三丁基酯（12〇 mg)於ι，2-二甲氧基乙院 • (3 mL)之溶液添加碳酸氫納（336 mg)以及3-溴-2-側氧基丙酸乙基酯（〇· 158 mL)，且該混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物冷卻至〇t：，對其添加三氟乙酸酐（〇 292 mL) 以及2,4,6-三甲基吡啶（0.089乩），且使該混合物溫熱至室溫以及攪拌18小時。反應混合物以乙酸乙酯（1〇〇稀釋，且以水（10 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物藉由鹼性矽膠管柱 •層析純化（乙酸乙酯/己烷100/0)而製得呈無色油之標題化合物（85 mg)。LC-MS : 382(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz)： ^ 1. 26-1. 35(12H, m), 1.37-1.65(2H, m), 1.71-1. 96(2H, m), 2. 55-2. 67(1H, m), 2.69 -2.79(1H, m), 3. 06-3. 22(3H, ra), 3. 35-3.44(1H, m), 3.62(1H, dd, J=13.3, 4.1Hz), 4. 29(2H, q, J=7. 〇 Hz), 5. 22(1H，t，J=5. 0 Hz)，8.41(1H，s)· ’

Uv)製備a3S，8as)-3-H-[甲氧基（甲基）胺曱酿基H，3一。塞唾-2-基}六氫鱗并[U-啦㈣⑽_叛酸第三丁 r r- 322167 323 201109335 酯對（3S，8aS)-3-[4-(乙氧基羰基）-1，3-噻唑_2_基]六氫0比咯并[1，2-3]°比哄-2(111)-羧酸第三丁基酯（12〇1112)於四氫呋喃/水（3/1)之混合溶劑（4 mL)之溶液添加氫化鋁鋰 (19.8 mg) ’且該混合物於5(TC加熱攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，對其添加M，0-二甲基羥基胺（46.1 11^)、1-羥基苯并三唑（71.2 11^)以及1^[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1〇6 mg)。反應混合物於室參溫攪拌2小時。該混合物以乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋，且以水（10 mL)洗務。有機層以無水硫酸鎮乾燥後，滤除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物藉由驗性石夕膠管柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=10/90-> 50/50)而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（42. 4 mg)。LC-MS : 397(MH+). 4 I^MR(CDC13，300 MHz): d 1.39(9H，s)，1.47-2. 12(4H， m), 2. 67-2. 79(1H, m), 2. 82-2. 93(1H, m), 3. 18-3. 34(3H, φ 3.43(3H, s), 3. 50-3. 59(1H, m), 3. 63-3. 71 (1H, m), 3.79(3H, s), 5.36(1H, t, J=5. 7 Hz), 7.96(1H, s). (v)製備（3S, 8aS)-3-{4-[(4-氟苯基）幾基]-1，3-嘆唾-2- 基}六氫σ比咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯 (3S，8aS)-3-{4-[甲氧基（甲基）胺甲醯基]-1，3-噻唑 -2-基}六氫吡咯并[丨，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁基酯 (40 mg)於四氫呋喃（丨mL)之溶液冷卻至〇〇c，對其添加溴 (4-氟苯基）鎂之ί ο μ四氫呋喃溶液（0.503 mL)，且使該混合物溫熱至室溫，以及攪拌1小時。對反應混合物添加 324 322167 201109335 飽和氯化錄水溶液（5 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（25 mL) 萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除不溶材料，以及濃縮遽液。殘餘物進行鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷 =99/1 — 60/40) ’且濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末（59 mg) 。 LC-MS : 432(MH+). ^NMRCCDCh, 300 MHz)： 5 1. 18-1. 31 (1H, m), 1.37-1.44 (9H, m), 1. 50-2. 09(4H, m), 2.67-2.82(1H, m), 2.85- 2. 97(1H，m)’ 3. 17-3. 40(2H, m)，3. 48-3. 60(1H, m), 3. 67 ® -3. 78(1H, m), 5.39(1H, t, J=5.5 Hz), 7. 15(2H, td, J=8. 6, 1.3 Hz), 8. 12-8. 19(1H, m), 8. 25-8. 37(2H, m). (vi)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aS)-3-{4-[(4-氟笨基）幾基]-1，3-°塞嗤-2-基}六氫n比洛并[i，2-a]。比卩井_2 (1H)-基]-2-側氧基乙基}-N-2 -曱基-L-丙醯胺二鹽酸鹽 (3S，8aS)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-1，3-噻唑-2-基} 六氫°比咯并[1，2-a]吼哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯（34 mg) # 溶解於约5至10%氣化氫-甲醇溶液（3 mL)，且該溶液於室溫攪拌6小時後’減壓濃縮。殘餘物溶解於四氫呋嗔/2一丙醇（1/1)之混合溶劑（1 mL) ’對其添加（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺醯基]胺基丨（環己基）乙醇酸 (34. 〇 mg)、4_(4, 6-二曱氧基-1，3, 5-三畊-2-基）-4-甲基馬琳錄氣化物（32.6 nig)以及4-甲基嗎琳（0.348 mL)，且該混合物於室溫授拌18小時。該混合物經由填充有驗性石夕膠之墊過濾’且該墊以乙酸乙酯（100 mL)洗滌。濃縮遽液，殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= l〇/9〇—1QQ/ 322167 325 201109335 所收集之分液而製得無色非㈣粉末溶解於4M畜儿& ^ p B ny 室、\聽^乙酸乙轉液（1⑽，且該溶液於鐘°減壓濃縮該混合物而製得呈無色油之標通。物（1 mg)。lc-MS : 566. 3(MH+). 實施例37 製備 N-Kis)] —環己基_2_[(3S 8aR)_3_ _ 苯基）羰基]-1 2 ,庐—4 R ’ 一氣，A4 1½ 一唑-5-基丨六虱吡咯并[〖，[“吡井2(1H)基]2-側氧基乙基卜n一2-甲基_乙_丙醯胺二越酸鹽 &

(1)製備（3S，8aR)-3-[3-(乙氧基羰基）-1，2, 4-噚二唑-5- 基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄_2(ih)-羧酸第三丁基酯對（3S，8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡畊_2, 3(1H)-二羧酉夂2-第二丁基酯3-f基酯（2.50 g)於四氫呋喃/水（4/1) 之混合溶劑（25 mL)之溶液添加氫化鋁鋰（553 mg)，且該混合物於50 C加熱攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，對其添加（2Z)-胺基（羥基亞胺基）乙酸乙基酯〇. 74 g)、卜羥基苯并三唑（1. 19g)以及N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（3· 37 g)，且該混合物於室溫攪拌4 小時。該混合物以乙酸乙酯（3〇〇 mL)稀釋，且以水（50 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘 326 322167 201109335 物溶解於甲苯（25 mL)，且該溶液加熱回流12小時。使反應混合物冷卻至室溫，濃縮。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷= 1/99—40/60)，濃縮所收集之分液而製得呈無色油之標題化合物（1. 88 g)。LC-MS : 367. 2(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz)： <5 1. 14-1. 26(1H, m), 1.28-1.49(12H, m), 1. 54-1. 70(2H, m), 1. 72-2. 12(3H, m), 2. 44-2. 55(1H, m), 2. 56-2. 85(1H, m), 2. 87-2. 98(1H, m), 3· 51-3. 63(1H，m)，3· 99-4. 11(1H, m), 4. 35-4. 45(2H, m), • 5. 50-5. 68(1H, m). (11)製備（3S’8aR)-3-{3-[甲氧基（甲基）胺甲醯基]一 1，2, 4-〇f二唑-5-基}六氫吡咯并[丨，2-a]吡畊_2(ih)_羧酸第三丁基酯對（3S，8aR)-3-[3-(乙氧基羰基）-丨，2, 4-噚二唑-5-基] 六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁基酯（1· 5〇 g) 於四氫呋喃/水（3/1，20 mL)之混合溶劑之溶液添加氫化鋁 •鋰（344 mg)，且該混合物於5(TC攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，對其添加N，0_二曱基羥基胺鹽酸鹽（599 mg)、1-羥基苯并三唑（553 mg)以及N-[3-(二曱基胺基）丙基]-N -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（丨· 57 g)，且該混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物以乙酸乙酯（3〇〇 mL)稀釋，且以水（100 mL)以及飽和鹽水（5〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物進行鹼 J·生石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/己烧=5/95—30/70)，濃縮所收集之分液而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物（98〇「 327 322167 201109335 mg)°LC-MS:382.2(MH+). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 13-1. 30(1H, in), 1.31-1.47(9H, in), 1. 56-1. 72(2H, in), 1. 73-1. 97(2H, m), 2.00 -2.1K1H, m), 2.46-2.56C1H, m), 2. 61-2.87(1H, m), 2. 89-3. 01(1H, m), 3. 31(3H, brs), 3. 50-3. 61 (1H, in), 3. 70(3H, s), 3. 93-4. 11(1H, m), 5. 48-5. 66(1H, m). (iii)製備（3, 4-二氟苯基）{5-[(3s, 8aR)-八氫。比咯并 [1，2-a]B比D井-3一基]一i，2, 4-曙二0坐_3_基丨甲嗣 ® (3S，8aR)-3 一 <3-[甲氧基（曱基）胺曱醯基]— 12, 4-噚二唑-5-基}六氫吡咯并[1，2-a]吡哄_2(1H)-羧酸第三丁基酯（500 mg)於四氫呋喃（5 mL)之溶液冷卻至〇〇c，對其添加3, 4-一氟苯基鎂溴化物之〇·5μ四氫咬喃溶液（13. 1 mL)，且使該混合物溫熱至室溫以及攪拌3〇分鐘。對反應混合物添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2〇 mL)，且該混合物於室溫搜拌18小時。對該混合物添加水（2〇〇mL；)，且該混 φ合物以乙酸乙酯（20〇洗務。1M氫氧化鈉水溶液添加至水層以調整pH至約12，且該混合物以乙酸乙酯（2〇〇 mLx 2)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/ 己院= 10/90—100/0)，濃縮所收集之分液而製得呈淡黃色油之標題化合物（123 mg)。LC_MS : 335 Ή NMR CCDCh, 300 MHz) ： ^ 1. 15-1. 40(1H, m), 1. 53-1. 89 C4H, m), 1.97-2.23C2H, m), 2.69(1H, dd, J=11.3, 3.6 Hz), 2.87(1H, t, J=10.7Hz), 3.03(1H, td, J=8. 5, 2. 5 r l 328 322167 201109335

Hz), 3. 11(1H, dd, J=11.4, 2. 7 Hz), 3.75(1H, d, J=ll.i

Hz), 4. 42(1H, brs), 7. 28-7. 40(1H, m), 8. 10-8. 34(2H, m). (卜）製備1^-{(15)-1-環己基-2-[(33,8&1〇-3-{3-[(3,4- 二亂苯基）幾基]-1，2,4-曙二°坐-5-基}六氫°比洛并[1，2-&] °比哄-2(11〇-基]-2-側氧基乙基}-1^_2-曱基-1^-丙酿胺二鹽酸鹽對（3, 4-二氟苯基）{5-[(3S，8aR)-八氫吼α各并[i，2-a] _ 吡哄一3-基]-1，2, 4-卩萼二唑-3-基}曱酮（120 mg)、（2S)- [(第二丁氧基幾基）胺基](環己基）乙醇酸（204 mg)以及1- 羥基苯并三唑（53.4 rag)於四氫呋喃（4 mL)以及N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)之混合溶劑之溶液添加N- [ 3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1〇6 mg)，且反應混合物於至溫授拌3小時。對該混合物添加〇_( 1 h-6-氯苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（297 mg)，且 φ該合物於室溫授拌72小時。反應混合物以乙酸乙酯（1〇〇 mL)稀釋，且以水（2〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物溶解於2m氣化氫_乙酸乙酯溶液 (3 mL) ’且該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。對該混合物添加水（100 mL)，且該混合物以乙酸乙酯（5〇 mL)洗滌。摺氫氧化鈉水溶液添加至水層以調整pH至約12，且該混合物以乙酉夂乙gg(l〇() mLX2)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎮乾燥，濾除不溶材料，減壓濃縮濾液。殘餘物溶解於N，N— 一甲基甲醯胺（5 mL)，對其添加〇_(1H_6_氯苯并三唾+ 322167 329 201109335 基）_Ν，Ν，Ν’，N，_四甲基脲鏽六氟磷酸鹽（28〇邶）、n_乙基二異丙基胺（G.147 niL)以及卜（第三丁氧基錢）_N—甲基 -L-丙胺酸（16〇 mg)，且反應混合物於室溫攪拌2小時。該混合物以乙酸乙酯（100 mL)稀釋，且以飽和鹽水（2〇 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物進行石夕膠營柱層析（乙酸乙酯/己烧60/40)，漠縮所收集之分液而製得淡黃色非晶形粉末。此非晶形粉末溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5 mL)，且該溶液於室溫攪 •袢3〇分鐘。對反應溶液添加二乙基醚（25 mL)，且藉由過濾收集沉澱，乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物 (103 mg) 。 LC-MS : 559.3(ΜΗ+)· ^ NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 92-1. 22(6H, m), 1 37(3Η d，J=6. 6 Hz), 1.48-2.21(8Η, m)，2.31-2.37(1Η’ m), 2.47C3H, brs), 2. 94-4. 33(7H, m), 4. 53-5. 11 (2H, m) 5. 63-6. 86( 1H, m), 7. 33-8. 45(3H, m), 8. 61-9.〇5(2H m) φ 9. 23-9.77(lH, m), 11. 73-12. 68(1H, m). 實施例38 製備（3呂，8&[〇-2-[(23)-2-環己基-2-{[(23)-2-(甲基胺基) 丁酿基]胺基}乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷稀-4-基] 八氫吼洛并[l，2-a]°比哄-3-竣酿胺二鹽酸鴎

322167 330 201109335 (i)製備（3S，8aR)~N-[(4R)_3, 4-二氫-2H-I® 烯-4-基]八氫0比^各并[l，2-a]fl比哄-3-幾醯胺二鹽酸鹽對（3S，8aR)_六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2, 3(1H)-二叛酸2-第三丁基酯3-甲基g旨（557 mg)於四氫咬喃/水（4/1) 之混合溶劑（l〇mL)中之溶液添加氫化鋁鋰（12311^)，且該混合物於50°C加熱授拌4小時後，減壓濃縮。所得殘餘物溶解於N，N-二f基甲醯胺（5 mL)，對其添加（4R)-3,4-二氫-2H-喷稀-4-胺鹽酸鹽（400 mg)、N-乙基二異丙基胺 (〇. 853 inL)以及〇 (16-亂本并二 α坐—1—基）—n，N，Ν’ Ν’ -四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（1· 62 g)，且反應混合物於室溫授拌18小時。該混合物以乙酸乙酯（250 mL)稀釋，且以洗務水（100 mL)。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除不溶材料，以及濃縮濾液。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇 = 100/0—90/10)，且濃縮所收集之分液而製得無色非晶= 粉末（290 mg)。此非晶形粉末溶解於指氣化氫_乙醆乙酽 •溶液（5 mL)，且該溶液於室溫攪拌1小時後，濃縮。殘^ 物溶解於甲醇（5mL)，對其添加二乙基醚（2〇mL)，且藉由過濾收集沉澱，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之^ 化合物（168 mg)。LC-MS : 302. 2(MH+). ^ 丽R(DMS0-d6, 300 MHz): (5 1.80~2. 19(6H，m)，3 〇5 3.96(8H，m)，4·1〇-4·42(3Η，m)，6.81(1H，d，J=7.9Hz)、 6. 90(1H，t，J=7. 4 Hz)，7·14-7·29(2Η，m)，9.39(2h’ brs), 12.38(1H, brs). (11)製備（3S, 8aR)-2-[(2S)-2-胺基_2-環己基乙醯義 322167 331 201109335 -N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吡咯并[1，2-a；h匕哄-3-羧醯胺對（（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙醇酸 (121 mg)以及0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，，Ν’ -四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（325 mg)於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2 mL)之溶液添加 3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基]八氫°比咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（160 mg)以及 N-乙基二異丙基胺（〇. 155 mL)於N，N-二甲基甲醯胺之溶液 ® (1 mL)。反應混合物於室溫攪拌3小時，以乙酸乙酯（300 mL) 稀釋，且以水（50 mL)洗滌。有機層以洗滌飽和鹽水（50 mL) ’以無水硫酸鎂乾燥’濾除不溶材料，以及濃縮濾液。殘餘物溶解於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，且該混合物於室溫授拌2小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫納溶液（40 mL)以及乙酸乙酯（150 mL)，有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶材料’以及濃縮濾液。不進一步純化，所獲 φ 得殘餘物（3〇〇 mg)使用於其次之反應。LC-MS:441. 3(MH+). (iii)製備（3S，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-{[(2S)-2-(曱基胺基）丁醯基]胺基}乙醯基]—Ν-[ (4R)-3, 4-二氫-2H-咬烯-4-基]八氩吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽對（3S，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2_環己基乙醯基]-N-[(指）-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫α比咯并[1，2-a>比啡-3-羧醯胺之粗製產物（300 mg)以及N-乙基二異丙基胺 (0.155 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（1 mL)之溶液添加（2S) -2-[(第三丁氧基羰基X曱基）胺基]丁酸（111 mg)以及〇-: 332 322167 201109335 (7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，N，-四曱基脲鏽六氟磷酸鹽（325 mg)於N，N-二甲基曱醯胺之溶液（2 mL)，且反應混合物於室溫攪拌18小時。該混合物以乙酸乙酯（25〇 mL) 稀釋，且以水（1〇〇 mL)洗條。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶材料，以及濃縮濾液。殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/己烷=1〇/9〇—丨〇〇/〇)，濃縮所收集之分液而製得無色非晶形粉末。所獲得非晶形粉末溶解於乙腈（3 mL)，以及該溶液藉由製備型HPLC純化[裝置：Gilson，Inc.高效純化系統，管柱：c〇mbiPrep pr〇ci8RS (50x20mm S-5vm)，溶劑：SOLUTION A ; 0. 1%含三氟乙酸之水，SOLUTION B ; 0. 1%含三氟乙酸之乙腈，梯度循環：〇.〇〇分鐘（SOLUTION A/S0LUTI0N B=99/l)，1.25 分鐘 (SOLUTION A/S0LUTI0N Β=99/1)，6· 50 分鐘（SOLUTION A /SOLUTION Β=0/1〇〇)，7. 30 分鐘（SOLUTION A/SOLUTION B =0/100)，7.40 分鐘（SOLUTION A /SOLUTION B=95/5)，流速：25 mL/rnin，偵測方法：UV 220nm]。殘餘物以乙酸乙酉曰（200 mL)以及飽和碳酸氫納水溶液（5〇虹）稀釋。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除不溶材料，以及濃縮濾液。殘餘物溶解於4M氣化氫-環戊基甲基醚溶液（3 mL)，且該溶液於至溫攪拌1小時。藉由過濾收集沉澱，減壓乾燥而製得呈無色非晶形粉末之標題化合物mg)。LC__MS : 54〇 4 (ΜΗ+). * 實施例39 製備 N {(1S)-1-環己基_2—[(3S，8aR)-3-{4-[(4-氟苯基） 322167 333 201109335 羰基]-1，3-噚唑-2-基}六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基] -2-側氧基乙基卜N-2-甲基-L-丙醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-3-{[l-(羥基甲基）-2-甲氧基-2-側氧基乙基]胺曱醯基}六氫°比咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-羧酸第 •三丁基酯對（3S, 8aR)-六氫吡咯并[1，2-a>比畊-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁基酯3-曱基酯（1.15 g)於四氫呋喃/水（4八）之混合溶劑（2 0 mL)之溶液添加氫化銘裡（2 7 0 mg )，且該混合物於60°C加熱攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，以及以1M鹽酸（6 mL)中和，減壓濃縮所收集之分液。殘餘物溶解於N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)中，對其添加絲胺酸 φ 曱酯鹽酸鹽（780 mg)、N-乙基二異丙基胺（1. 28 mL)、卜羥基苯并三唑（760 mg)以及N-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（960 mg)，且該混合物於室溫攪拌7 小時。減壓揮發溶劑，殘餘物以乙酸乙酯（30 mL)以及飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)稀釋。水層以乙酸乙酯（30 mL)萃取，以及合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，且殘餘物藉由矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷=30/70— 100/0—乙酸乙酯/f醇=80/20)而製得呈淡黃色固體之標題化合物（1. 36 g)。LC-MS : 372. 3(MH+). 334 322167 201109335 (ii)製備（3S，8aR)-3-[4-(甲氧基羰基）_4,5-二氫—1 3- 噚嗤-2-基]六氫轉并π，2一啦哄_2(1h)_㈣第三^基酯對（3S，㈣基甲基）-2-甲氧基|側氧基乙基]胺甲酿基}六氫吼π各并[u-士比畊，1H)一缓酸第三丁基醋（1.36 g)於四氫咬喃（2〇 mL)之溶液添加（甲氧基幾基）[(三乙基銨基）磺醯基]甲基陰離子（1. 19 g)，且該混合物於60 C加熱攪拌12小時。使反應混合物冷卻至室溫， ®以及以水（4〇 mL)以及乙酸乙酯（40 mL)稀釋，水層以乙酸乙酯（40 mL)萃取。合併之有機層以無水硫酸鎂乾燥，且濾除不溶材料。減壓濃縮濾液，以及殘餘物藉由鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙g曰/己烧=5/95— 100/0)以及石夕膠管柱層析 (乙酸乙酯/己烷=20/80—100/0)純化而製得呈淡黃色固體之標題化合物（338 mg)。LC-MS : 354. 2(Μί〇· (iii)製備（3S，8aR)-3-[4-(甲氧基羰基）-!，3-噚唑_2一基] φ 六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯於（3S，8aR)-3-[4-(曱氧基羰基）-4, 5-二氫-1，3-曙唑 -2-基]六氫吡咯并[i，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（338 nig)之（二氟甲基）本（10 mL)溶液_添加ι，8_二氮雜雙環 [5.4. 0]十一-7-烯（〇. 18 mL)及溴（三氯）甲烷（〇 36 mL)，並使該'/«ά合物於至溫授掉6 0小時。以水（5 〇 mL)及乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（5〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙 322167 335 201109335 酸乙酯/己烷=5/95〜100/0)純化，得到呈無色油之標題化合物（219 mg)。LC-MS : 352. 2(MH+). HNMR(DMSO-d6，300 MHz):<5 1.2l~1.27(lH，m)i33- 1.44(9H, m), 1. 55-1. 68(2H, m), 1. 72~1. 93(2H, m), 1.96 -2.09(lH,m), 2.35-2.46(1H, in), 2. 66-2.87(1H, m), 2.88-2.97C1H, m), 3.46-3. 57(1H, m), 3.80(3H, s), 3.94-4. 10(1H, m), 5. 24-5. 36(1H, m), 8. 81-8. 83(1H, m). 春（iv)製備（3S，8aR)-3-{4-[甲氧基（曱基）胺曱醯基卜^ 口夸哇-2-基}六氫°比洛并[1，2-a]«比卩井_2(1H)-敌酸第三丁酯在（3S，8aR)-3-[4-(甲氧基羰基）3_噚唑_2_基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁酯（385 mg)於四氫呋喃/水（4/1)混合溶劑（6 mL)中之溶液内添加氫氧化鋰單水合物（63. 0 mg)，並使該混合物於6〇〇c加熱攪拌2小 φ時。將反應混合物冷卻至〇°C，以1M鹽酸（1.4mL)中和，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘餘物溶於N，N_二甲基甲醯胺（11 mL)申，於其内添加三乙胺（〇 46 mL)、N，0-二甲基經基胺鹽酸鹽（322 mg)、1-經基苯并三唾（223 mg)及N-[3_ (二甲基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（316 mg)，並使該混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下蒸發溶劑，以乙酸乙酯（50 raL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)稀釋殘餘物。使用乙酸乙酯（50 mL)萃取水層，將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並 322167 336 201109335 使殘餘物經石夕膠管枉層析法（乙酸乙醋/己烧=3〇/7〇 — 100/0—乙酸乙酯/曱醇=80/20)純化’得到呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（303 mg)。LC-MS : 381. 3(ΜΗ+). *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)： 5 1. 21-1. 29(1H, in), 1.33-1.45C9H, m), 1. 55-1. 68(2H, m), 1. 72-1. 93(2H, m), 2.00 -2. 10(1H, m), 2.41(1H, dt, J=11.4, 4. 2 Hz), 2.64-2.99 (2H, m), 3. 32(3H, s), 3.53(1H, d, J=9. 8 Hz), 3. 71(3H, s), 3. 97-4. 09(1H, m), 5. 16-5. 42(1H, m), 8. 57-8. 58(1H, 鲁m). (v)製備（3S, 8aR)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-i，3_噚唑_2_ 基}六氫吼咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-羧酸第三丁酯於冰冷卻下’在（3S，8aR)-3-{4-[甲氧基（甲基）胺甲酸基]-1，3-噚唑-2-基}六氫吡咯并[1，2-a]吡啡_2(1H)-羧酸弟二丁酯（300 mg)之四氫吱β南（8 mL)溶液中添加漠（4-氟苯基）鎮之1_ 0M四氫呋喃溶液（1. 6 mL)，使該混合物升溫至 • 室溫並攪拌24小時。以飽和氯化銨水溶液（5〇 mL)及乙酸乙酯（50 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（5〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並滤除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法 (乙酸乙S旨/己烧=5/95— 100/0)純化，得到呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（215 mg)。LC-MS : 416. 2(MH+). JH NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 21-1. 28(1H, m), 1.35-1.45(9H, in), 1. 54-1. 70(2H, m), 1. 72-1. 96(2H, id), 2.00 -2.1K1H, m), 2.41-2.47C1H, m), 2. 66-2. 99(2H, m), 322167 337 201109335 3. 52-3. 62(lH，ro)，3. 96-4. 09(1H，m)，5.28-5. 44(1H，m)， 7. 38(2H，td，J=8.8，2.0 Hz)，8.22(2H，dd，J=8. 8，5.7

Hz), 8.88-8. 90(1H，m). (vi)製備（4-氟苯基）{2-[(3S, 8aR)-八氫吡咯并[1，2-a] 0比哄-3-基]-1，3-n§嗤-4-基}曱酮於（3S，8aR)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-1，3-噚唑-2-基} 六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（212 mg)之乙酸乙酯（2 inL)溶液中添加4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（2 • mL)，並使該混合物於室溫攪拌5小時。於減壓下蒸發溶劑，並將殘餘物溶於乙酸乙酯（4〇 mL)中。以飽和碳酸氫鈉水溶液（40 mL)洗滌該溶液，並使用乙酸乙酯（4〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下漢縮滤液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/已烷= 5/95—100/0)純化，得到呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（62 mg)。LC-MS : 316. 1(MH+). • (vii)製備[(1«-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，8aR)-3_ {4-[(4-氟苯基）幾基]-1，3-曙α坐-2-棊}六氫α比ττ各并[i，2_a] 11比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）_；[-甲基_2_側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯於（4-氟苯基）{2-[(3S，8aR)-八氫η比咯并[1，2_a] 0比哄-3-基]-1，3-噚唑-4-基}甲酮（62 mg)之四氫呋喃（2 mL) 溶液中添加（2S)-{[N-(第三丁氧基羰基）_N_甲基〜L_丙胺醯基]胺基丨（環己基）乙酸（1〇3 „^〉及4_(4,6 一二甲氧基 -1，3, 5-三哄-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物（89mg)，並使該 322167 338 201109335 混合物於室溫授摔5小時。於反應混合物令添加（) _丨[n_ (第三丁氧基戴基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基}(環己基）乙酸（31 mg)及4-(4, 6-二曱氧基-1，3, 5-三啡-2-基）-4-甲基嗎琳鏽氯化物（50 mg)，並使該混合物於室溫授拌3小時。使用乙酸乙酯（30 mL)稀釋反應混合物，以水（30 mL)洗務，並使用乙酸乙酯（30 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經製備型HPLC[設備：Gilson，Inc.高通量純化系籲統，管柱：CombiPrepPro C18RS (50x20mm S-5/z m)，溶劑：溶液A ;含0. 1%三氟乙酸之水，溶液B ;含〇. 1%三氟乙酸之乙腈，梯度循環：0. 00分鐘（溶液Α/溶液Β=80/20)，1. 20 分鐘（溶液Α/溶液Β=8〇/2〇)，4. 75分鐘（溶液Α/溶液Β= 0/100)，7. 30 分鐘（溶液 Α/溶液 ΒζΓ〇/100)，7· 40 分鐘（溶液 A /溶液Β=80/20)，流速：25 mL/min，偵測方法：UV 220nm] 純化。以乙酸乙酯（50 稀釋含有標題化合物之分液 (fraction)。使用飽和旅酸氣納水/谷液（5〇 mL)洗滌該溶液’並以乙酸乙酯（50 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾.除不溶物質。於減壓下濃縮濾液’得到呈無色非晶形粉末之襻題化合物（8· 3 mg)<3LC_MS: 640. 4 (MH+). ^NMRCCDCh, 300 MHz)： ^ 0. 79-1. 17(7H, m), 1.21-1.29 (5H, m), 1.31-1.37(2H, 1.41-1.52(7H, m), 1.55- 1.96 (8H，ra)，2. 10-2.2K1H，m)，2.45-2.63C1H，m)， 2. 67-2. 91(3H，m)，2. 97-3. 17(1H，m)，3. 20-3.45(lH，m)， 339 322167 201109335 3. 74(1H, d, J=10. 4 Hz), 4. 02-4. 28(1H, m), 4.57-4.84 (1H, m), 4.89-5. 07(1H, m), 5. 81-6. 07(1H, m), 7.08-7. 23(2H, m), 8. 18-8. 47(3H, m). (viii)製備 N-K1S)-1-環己基_2-[(3S，8aR)-3-{4-[(4-氟苯基）羰基]-1，3-nf唑-2-基}六氫吼咯并[1，2-a]°比畊 _2(1H)-基]-2-側氧基乙基}_N-2_曱基_L-丙胺酿胺二鹽酸鹽將[(1S)-2_({(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-{4-• [(4-氟苯基）羰基]-1，3-噚唑-2-基}六氫吡咯并[1, 2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯（8. 3 mg)溶於5至10%氯化氫-甲醇溶液（1 niL)令，並使該溶液於室溫攪拌3小時。於減壓下蒸發溶劑，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（6. 〇 mg)。LC-MS : 540. 3(MH+). 實施例40 φ 製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基^N_[(4R)—3,4_二氫_2H_喷烯_4_基] -7-羥基八氫吡咯并[丨，2-a]吡哄_3_羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備（2R，4R)-2-(苄基胺曱醯基）_4-羥基吡咯啶_丨_羧酸第三丁酯 340 322167 201109335 於（4R)-l-(第三丁氧基羰基）_4_羥基_D_脯胺酸（5〇. 〇 g)之乙腈（750 mL)溶液中添加苄基胺（28.3mL)、n，N-二甲基吡啶-4-胺（2. 64 g)、卜羥基苯并三唑（38. 〇 §)及N_[3一 (二曱基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（54. 〇 g)，並使該混合物於室溫攪拌14小時。於反應混合物中添加5% 檸檬酸水溶液（750 mL)，並以乙酸乙酯（1.5L)萃取該混合物。使用飽和碳酸氫鈉水溶液（750 mL)及飽和鹽水（5〇〇 mL) 洗滌有機層，經無水硫酸鎂脫水後，濾除不溶物質。於減 ®壓下濃縮濾液，將殘餘物裝載於填充有鹼性矽膠之墊上，並以乙酸乙酯（4· 0L)沖提。於減壓下濃縮含有標題化合物之分液’得到呈無色固體之標題化合物（62. 3g)。LC_MS : 321.2(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 1. 22-1. 47(9H, m), 1.69-1.82(1H, m), 2.24-2.4K1H, m), 3. 15-3. 26(1H, m), 3.49 (1H, dd, J=10.7, 5. 4 Hz), 4. 07-4. 42(4H, m), 5.18-5.34 φ OH, m), 7. 18-7.37(5H, m), 8.48(1H, t, J=6. 0 Hz), (ii)製備（4R)-N-苄基-4-羥基-D-脯胺醯胺將（2R, 4R)-2-(节基胺曱酿基）-4-經基吨^各^定一i_竣酸第三丁酯（61.0 g)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5〇〇 mL) 中’並使該溶液於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，將殘餘物裝載於填充有Amberlyst A-21之墊上，並以甲醇 (1. 0 L)沖提。於減壓下濃縮含有標題化合物之分液，得到呈無色固體之標題化合物（42.8 g)。LC-MS : 221. 1(MH+). *H NMR (DMSO-de, 300 MHz)： δ 1.78C1H, ddd, J=13. 2, 341 322167 201109335 5.9, 4. 8 Hz), 2.30(1H, ddd, J=13.2, 9.4, 5.8 Hz), 2.87 (1H, dd, J=ll. 2, 3. 1 Hz), 3. 04(1H, dd, J=ll. 2, 5. 1 Hz), 3. 17(1H, s), 3. 86(1H, dd, J=9.4, 5.9 Hz), 4.17-4.28 (1H, m), 4. 32(2H, d, J=5. 9 Hz), 5. 00(1H, br s), 7.16-7.40(5H, m), 8.69(1H, t, J=5. 9 Hz). (iii) 製僅（3R，5R)-5-[(苄基胺基）甲基]σ比σ各〇定_3一醇於冰冷卻下’在氫化鐘鋁（12. 9 g)之四氫呋喃（300 mL) 懸浮液中滴加（4R)-N-苄基-4-羥基-D-脯胺醯胺（37.4 g) ®之四氫呋喃懸浮液，並使該混合物於80°C加熱回流14小時。將反應混合物冷卻至，於其内添加水（13mL)、1N 氫氧化鈉水溶液（13 inL)及水（26 mL)，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油之標題化合物（3〇. 〇 g)。該化合物未經進一步純化即用於下一個反應。[C_MS : 207. 1(MH+). (iv) 製備（3S，7R，8aR)-2-苄基-7-經基八氫η比洛并[1，2-a] ^ °比哄-3-缓酸甲酉旨於（3R，5R)-5-[(苄基胺基）甲基]D比洛0定_3_醇（33. 〇 g) 之甲本（330 mL)溶液中添加三乙胺（6〇 mL)及2, 3-二溴丙酸甲酯（18. 2 mL)，並使該混合物於8〇°c加熱授拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（5〇〇 mL)及水 (300 mL)稀釋，並使用乙酸乙酯（5〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=5/95— 100/0)純化，得到呈橙色油之標題化合物（12 6 322167 342 201109335 g)。LC-MS : 291. 2(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) · δ 1. 06-1. 21(1H, m), 1.79-1.94(1H, m), 1. 99-2. 14(2H, m), 2.24(1H, dd, J=10. 6, 4.0 Hz), 2.59(1H, dd, J=10. 7, 3.0 Hz), 2. 74(1H, d, J= 9. 8 Hz), 2. 79-2. 89(1H, m), 3. 24(1H, dd, J=10.7, 1.7 Hz), 3. 49-3. 56(1H, m), 3. 64(3H, s), 3. 89(2H, s), 4.14 (1H, dt J=6.8, 3.1Hz), 4. 70(1H, d, J=4. 5 Hz), 7.18-7. 38(5H, m). • (v)製備（3S, 7R，8aR)-7-經基六氫》比π各并[i，2-a]。比哄 -2, 3(1 H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯於（3S, 7R, 8aR)-2_苄基-7-經基八氫〇比洛并[1，2-a]〇比畊-3-羧酸曱酯（12.0 g)之5至10%氯化氫-曱醇（12〇 mL) 溶液中添加鈀-碳（1.2 g，50%，重量），並使該混合物在氫氣氛圍下於室溫授拌3小時。透過石夕藻土墊滤除不溶物質，並以曱醇（300 mL)洗滌矽藻土墊。濃縮濾液及洗滌液。 φ 將所得殘餘物溶於四氫呋喃（180 mL)中，於其内添加飽和碳酸氫鈉水溶液（180 mL)及二碳酸二-第三丁酯（9. 93 g)，並使該混合物於室溫擾拌18小時。使用乙酸乙g旨（3〇〇 inL) 以及乙酸乙酯/四氫呋喃（3/1)之混合溶劑（3〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下 >農縮遽液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（甲醇/ 乙酸乙酯=0/100~>80/20)純化，得到呈無色固體之標題化合物（10· 7 g)。LC-MS : 301. 2(MH+). HNMR(DMS0-d6，300 MHz): (5 1.08-1.24(1H，m)，1.35- 322167 343 201109335 1.41(9H，m)，1.70- 1.86(1H，ra)，2.09-2·23(3Η，m)，2 57 -2.89C2H, m), 3.30-3. 39(1H, m), 3.67-3.69(3¾ m) 3.79-3.92C1H, m), 4. 11-4. 22(1H, m), 4. 53-4. 66(1H V) 4.77(1H, d, J=4.3 Hz). (vi)製備(3S，7R, 8aR)-7—羥基八氫吡咯并[(吡 -3-叛酸甲酯二鹽酸鹽

將（3S，7R，8aR)-7-經基六氫η比洛并[J，2_a] n比哄—2 ^ (1?-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯⑽mg)溶於5至⑽氯化氫-曱醇溶液（15 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌4小時。於減壓下蒸發溶劑’得到呈黃色油之標題化合物(議 mg)。該化合物未經進一步純化即用於下一個反應。lc_ms: 201(ΜΗ+). (vii)製備（35,7尺，8沾）-2-{(28)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-¾己基乙醯基}-7-羥基八氫吡咯并[丨，2_a]吡畊 -3-幾酸甲酉旨於（3S，7R，8aR)-7-羥基八氫吡咯并[丨，2_a]吡卩并_3_羧酸甲酯二鹽酸鹽（960 mg)之N，N-二甲基曱醯胺（18 mL)懸浮液中添加N-乙基二異丙基胺（2. 70 mL)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（1〇3 g)及六氟磷酸〇_(?_ 氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四甲基脲鏽（ur〇nium) (1.77 g)，並使該混合物於室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯 (100 mL)及水（25 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙醋（5〇 mL)萃取水層。以飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mLx2)及飽和鹽水（25 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後，濾除γ 322167 344 201109335 不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物緩矽/技析法（乙酸乙酯/己烷=5/95—100/0)純化。於、^/膠皆柱層炎减堡下;'農始人有標題化合物之分液，並將殘餘物溶於乙辰雒3 乙 |旨（inn mT、

中。使用飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇mL)洗膝 mU '1 4規層，姐益-]> 硫酸鎂脫水後，濾除不溶物質。於減壓下、曲 ^ 、，辰縮濾液，得至,1 呈無色非晶形粉末之標題化合物（1 03 · &>» 0 LC^MS ： 440 λ (ΜΗ+). U· d

^ NMR (DMSO-d6，300 MHz) : (5 〇 82-1 9areTT .。⑽，m)，1. 32一 1. 39(9H, m), 1. 53-1. 88(6H, m), 2 07-2 .· “（3H，m)，2. 75 -2.85(1H, m), 2. 91-3. 06(1H, m), 3. 36-3. 5〇qh ) 3.59-3.72(3H, m), 4. 11-4, 41 (3H, ra), 4.72-4>83(lH m) 5.03-5.09C1H, m), 6. 69-6. 86(1H, m), 7. 22~7. 37(1H, ? m). ’ (viii)製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)_2—胺基 I 環己基乙釀基]-7-羥基八氫吡咯并[i，2-a]吡啡_3_羧酸曱酯 _ f (38歲8必-2-{(23)-2-[(第三丁氧基幾基）胺基] -2-裱己基乙醯基卜7-羥基八氫吡咯并[丨，2_a]吡啡_3_羧酸曱酯（1. 03 g)溶於4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（1〇 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌1小時。以水（3〇mL)稀釋反應混合物，分離水層，並使用乙酸乙酯（5() mL)洗滌。以2N氫氧化鈉水溶液（4 mL)中和所得之水層，並使用乙酸乙酯 (100 mLx2)萃取。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（585 mg)。該化合物未經進一步純化即用[ 345 322167 201109335 於下一個反應。LC-MS : 340. 2(MH+). (u)製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基卜7-羥基八氫°比咯并[1，2-a]吡D并-3-羧酸甲酯於（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基] -7-經基八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧酸曱酯（580 mg)之 N，N-二甲基$醯胺（18 mL)溶液中添加N-(第三丁氧基羰基） -N-曱基-L-丙胺酸（458 mg)及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三 ^ °坐-1~基）-^1^』’-四曱基脲鑌（988 11^)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯（1〇〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（1〇〇 mL) 萃取水層。以飽和鹽水（50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後，濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90—100/0) 及鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80—100/0)純 φ 化’得到呈無色油之標題化合物（166 mg)。LC-MS : 525. 4 (MH+). 4 丽R(DMSO-d6，300 MHz):占 0.8hl.03(2H，m)，1.05-1.27(7H, m), 1.39(9H, br s), 1. 53-1. 84(7H, m), 2.05-2.26(3H, m), 2. 70-2. 80(4H, ra), 2. 91-3. 04(1H, in), 3.35 -3.50C1H, m), 3. 61-3. 69(3H, m), 4. 07-4. 38(2H, m), 4. 44-4. 59(1H, in), 4. 65-4. 74(1H, m), 4. 77-4. 84(1H, m), 5. 03-5. 21(1H, m), 7. 34-7. 92(1H, m). (x)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3- r 346 322167 201109335 [(4R)-3, 4~二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]-7-羥基六氫口比口各并[1，2一a]°比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯在（3S，7R，8aR)-2-[ (2S)-2-{ [N-(第三丁氧基羰基） -N-曱基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]_7_羥基八氫0比嘻并[1，2-a]吡畊-3-羧酸曱酯（166 mg)於四氫呋喃/ 水（4/1)混合溶劑（6. 25 mL)中之溶液内添加氫氧化鋰單水合物（20 mg)，並使該混合物於“。(^加熱攪拌2小時。將 •反應混合物冷卻至室溫，以in鹽酸（〇. 48 mL)中和，並於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於N，N_二甲基曱醯胺（7mL) 中’於其内添加（4R)-3,4-二氫-2H-咬:烯-4-胺鹽酸鹽（88 mg) '卜羥基笨并三唑（42. 7 mg)、N-乙基二異丙基胺（0. 11 mL)及N-[3-(二甲基胺基）丙基]-ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (400 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加1-羥基苯并三唑（21. 4 mg)、N-乙基二異丙基胺 • (0.11 raL)及N-[3-(二曱基胺基）丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（200 mg) ’並再次使該混合物於室溫攪拌24小時。以乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷 = 10/90—1〇〇/〇->乙酸乙酯/曱醇=80 : 20)純化，得到呈黃色非晶形粉末之標題化合物（81 mg)。LC-MS : 642. 4(MH+). 1HNMR(CDCh, 300 MHz)： (5 0. 63-0. 80(1H, in), 0.80-1.02 r 347 322167 201109335 (3H, m), 1.04-1. 17(2H, m), 1. 17-1.30(2H, m), 1.34-1.56(12H, m), 1. 57-1. 86(3H, m), 1. 87-2. 00(1H, m),' 2. 08-2. 45(7H, m), 2. 49-2. 60(1H, m), 2. 65-2. 79(3H, m), 2. 97-3. 14(2H, m), 3. 68-3. 91 (1H, m), 3. 98-4. 09(1H, m), 4. 15-4. 39(3H, m), 4. 57(1H, br s), 4. 63-4. 82(1H, m), 5. 03-5. 11(1H, m), 5.24(1H, d, J=3.4Hz), 6. 34-7. 90(5H, in). (xi)製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基 ® -L_丙胺酿基）胺基]乙醯基卜N-[ (4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基]-7-經基八氫吡咯并[丨，2-a]吡啡_3_羧醯胺二鹽酸鹽將[0S)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫烯-4-基胺甲醯基]-7-羥基六氫吡咯并[1，2-a]。比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（8ι 溶於1〇% #氯化氫_甲醇溶液（6.3 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌4. 5 小時。於減壓下蒸發溶劑，將乙酸乙酯（1 mL)及二乙醚（3 mL) 添加至殘餘物中，並過濾收集沉澱物，得到呈黃色非晶形粉末之標題化合物（53 mg)。LC-MS : 542. 4(MH+). 麵R(DMSO-d6, 300 MHz): (5 0.93-1· 26(6H，m)，1.36(3H, d, J=6.9 Hz), 1. 55-2. 08C9H, in), 2. 16-2. 32(1H, m), 2.42-2.47C3H, m), 3. 12-3. 26(1H, m), 3. 41-3. 54(1H, m), 3. 61-3. 96(4H, ra), 4. 14-4. 24(2H, m), 4. 35-4. 52(2H, m), 4.63C1H, dd, J=12.7, 5. 5 Hz), 4. 73-4. 81 (1H, m), 4.94-, 348 322167 201109335 5.04(lH，m)’5.77(lH，brs)，6.71-6.90(2H,m)，7 01- 7. 23(2H, m), 8. 74-8. 99(3H, m), 9.32C1H, br s), 12.14 (1H, br s). 實施例41 製備（3S，7R’ 8aR)~2-{(2S)-2-環己基-2-[ (N-曱基一L一丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[ (4R)_3, 4__二氫_2H—喷烯_4_基] -7-經基-7-甲基人氫料并n，2_a]n3___胺二鹽酸

HO V hci - ·、\ν^ (Ο製備（3S，7R，8aR)-7-經基-7-甲基六氫〇比π各并[ι 2-a] °比哄-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯將（3S，8aR)-7-側氧基六氫吼洛并[1，2-a]吼哄_2, 3 φ (1H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯（1.80 g)之四氫呋喃（24 mL)溶液冷卻至_78。〇於其内添加1.0M曱基鋰二乙醚溶液 (9. 0 inL) ’並於相同溫度攪拌該混合物1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液（5〇 mL)，並使該混合物升溫至室溫。使用乙酸乙酯（1〇〇 π^χ2)及乙酸乙酯/四氫呋喃 (2/1)之混合溶劑（1〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90〜1〇〇 /〇)純化’得到呈黃色油之標題化合物（680 mg)。LC-MS : 349 322167 201109335 315. 2(ΜΗ+). Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1.20(3H, s), 1.32-1.52 (10H, m), 1. 74-1.84(1H, m), 1. 86-1. 98(2H, in), 2.14-2.24(1H, m), 2. 59-2. 85(1H, m), 2.87(1H, d, J=9. 4 Hz), 3. 25-3. 31(1H, m), 3. 67-3. 68(3H, m), 3. 78-3. 89(1H, m), 4. 50-4. 67(2H, m). (ii)製備（3S, 7R，8aR)-2-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-環己基乙醯基}-7-羥基-7-甲基八氫吼咯并[1，2-a] °比哄_3_緩酸甲醋將（3S，7R，8aR)-7-經基-7-甲基六氫〇比洛并[1，2-a]Dit 哄-2, 3(1H)-一緩酸2-第三丁醋3 -曱酉旨（750 mg)溶於5至 10%氯化氫-曱醇溶液（15 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌 5小時。於反應混合物中添加5至1 〇%氯化氫-甲醇溶液（15 mL) ’並再次使該混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下蒸發溶劑，並將所得之黃色非晶形粉末溶於N，N-二甲基甲醯胺 φ (15 mL)中。於其内添加N-乙基二異丙基胺（2. 20 mL)、（2S) -[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（850 mg)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三0坐-1-基）-N，N，Ν’，Ν’ -四甲基腺鏽 (1.45 g)，並使該混合物於室溫授拌14小時。以乙酸乙酉旨 (100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯/四氫呋喃（4/1)之混合溶劑（125 mL) 萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並遽除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90— 100/0)純化，得到呈黃色油之 322167 350 201109335 標題化合物（806 mg)。LC-MS ·· 454. 3. (MH+) 4 NMR (DMSO-de，300 MHz) : 5 〇· My 〇2(2H，m)，i 〇7_ 1.25(6H, m), 1. 31-1. 39(9H, m), 1. 42-1. 53(1H, m), 1.55 -1.7K5H, m), 1. 74-1. 84(1H, m), 1. 91-1. 98(1H, m), 2. 08-2. 19(1H, m), 2. 69(3H, s), 2. 85-3. 05(1H, m), 3. 34-3. 46(1H, m), 3. 60-3. 78(3H, m), 4. 08-4. 21 (1H, ra), 4. 26-4. 40(1H, m), 4. 60-4. 70(1H, m), 5. 01-5. 19(1H, m), 6. 72-6. 85(1H, m). _ (Hi)製備（3S, 7R, 8aR)-2-[(2S)-2-{ [N-(第三丁氧基幾基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]_7_羥基 -7-甲基八氫。比咯并[1，2-a]吡哄_3_羧酸曱酉旨將（3S，7R’ 8aR)-2-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基] -2-環己基乙醯基}-7-羥基-7-甲基八氫吡咯并[丨，2_a]吡哄-3-羧酸甲酯（806 mg)溶於4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（8 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。於減壓下蒸發 #溶劑，以飽和碳酸氫鈉水溶液（30 inL)稀釋殘餘物，並將水蒸發。以乙酸乙酯（50 mL)稀釋殘餘物，遽除不溶物質，並於減麼下濃縮遽液。將殘餘物溶於N，二甲基甲醯胺〇〇 mL)中，於其内添加N—(第三丁氧基羰基）_N_甲基_L_丙胺酸（366 mg)及六氟破酸〇_(7-氮雜苯并三唆_卜基）U， N，N -四甲基脲鑌（821 mg)，並使該混合物於室溫攪拌3 小時。以乙酸乙酯（1〇〇mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇此）稀釋反應混合物’並使用乙酸乙酯/四氫呋喃（5/1)之混合 /合劑（120 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫「 351 322167 201109335 水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2〇/8〇—丨〇〇/〇—乙酸乙酯/甲醇=80/20)及鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90—100/0)純化，得到呈黃色油之標題化合物（8〇呢）。 LC-MS : 539. 3· (MH+). H NMR (CDCh, 300 MHz) ： δ 0. 77-1. 38(14Η, m), 1.38-1.53C9H, m), 1.54-1.91(6Η, in), 2. 04(3H, s), 2.25-2.38 OH, m), 2.39-2.52(lH, m), 2.86-3. 00(2H, m), 3.10 -3.28(lH,m), 3. 50-3.65(1H, m), 3. 74(3H, s), 3.95- 4. 07(1H, m), 4. 52-4. 79(1H, m), 4. 83-4. 98(1H, m), 5. 27-5.45C1H, m), 6. 38-7. 00(1H, m), (iv)製備[(is)-2-({(is)-l-環己基_2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-羥基-7-甲基六氫吼嘻并[l，2-a>比啡-2(ih)-基]-2-側氧基乙基}胺基） -1-甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯在（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-{ [N-(第三丁氧基羰基） -N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]-7-羥基-7-曱基八氫吡咯并[l，2-a]吡哄-3-羧酸甲酯（77 mg)於四氫吱°南/水（4/1)之混合溶劑（3. 13 mL)中的溶液内添加氫氧化經單水合物（9. 〇 mg)，並使該混合物於⑽乞加熱攪拌3 小時將反應混合物冷卻至室溫，以1N鹽酸（〇. 2 mL)中和，並於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於N，N一二曱基曱醯胺 (1·5 mL)中，於其内添加（4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（40 mg)、N-乙基二異丙基胺（〇.〇5 mL)及六氟磷酸〇- 352 322167 201109335 (7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’ -四曱基脲鑌（272 mg)，並使該混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯（100 mL) 及飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯/四氫呋喃（4/1)之混合溶劑（100 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減麼下濃縮遽液’並使殘餘物經石夕耀·管柱層析法（乙酸乙醋 /己炫=2 0/80— 100/0—乙酸乙g旨/曱醇=80/20)及驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=10/90—80/20)純化，得到呈 • 無色非晶形粉末之標題化合物（41. 4 mg)。LOMS : 656. 4 (MH+). !H NMR (CDCh, 300 MHz) ： (? 0. 64-1. 39(1 1H, m), 1.40-1.51(9H, in), 1. 60-1.85(5H, m), 1. 94-2. 10(3H, m), 2.13 -2.30(3H, m), 2. 41-2. 65(2H, m), 2. 64-2. 84(3H, m), 2. 96-3. 35(2H, m), 3. 61-4. 41 (5H, m), 4. 56-4. 84(2H, m), 5. 06-5. 32(2H, m), 6. 28-7. 95(6H, in). φ (v)製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-羥基-7-甲基八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽將[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(410-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]-7-羥基-7-甲基六氫'^比咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基） -1-甲基-2-侧氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯（41. 4 mg) ;谷於4N氣化鼠-乙酸乙|旨溶液（2 mL)中’並使該溶液於室 353 322167 201109335 溫攪拌30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，以乙酸乙酯（〇. 5 mL) 及二乙醚（2.0 mL)洗滌所得之固體，並過濾，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（30. 5 mg)。LC-MS : 556. 4. (MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ·' δ 0. 96-1. 25(7Η, m), 1.29-1.40(6Η, m), 1. 60-2. 19C11H, m), 3. 16-3. 28(2H, m), 3.70-3.95(5H, m), 4. 15-4. 25(2H, m), 4. 35-4. 49(1H, m), 4. 58-4. 68(1H, m), 4. 73-4. 83(1H, m), 4. 93-5. 05(1H, m), 5. 58(1H, br s), 6. 71-6. 91 (2H, in), 7. 06-7. 22(2H, m), 8. 75-8. 94(3H, ra), 9. 11-9. 24(1H, m), 1 1. 87-12. 06(1H, m). 實施例42 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醢基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7- 側氧基八氫σ比p各并[1，2-a]11比啡-3-敌醯胺二鹽酸鹽

.〇

2HCI

MeHN (Ο製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基: -2-環己基乙醯基卜7, 7-二曱氧基八氫吡咯并[i 2_a]咐啡-3-竣酸曱醋將（3S，8aR)-7-側氧基六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊_2, c (1H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯（86〇 mg)溶於5至1〇%氯化氫-甲醇溶液（15mL)中，並使該溶液於室溫攪拌5小時。 322167 354 201109335 於減壓下蒸發溶劑，並將所得之褐色非晶形粉末溶於N，N一二甲基甲醯胺（18 mL)中。於其内添加N-乙基二異丙基胺 (2.70 mL)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸 (1.03 g)及六氟填酸0-(7-氮雜苯并三η坐基）_n，n， Ν’，Ν’ -四甲基脲銪（1. 77 g)，並使該混合物於室溫攪拌小時。以乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL) 稀釋反應混合物’並使用乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎮脫水，並濾除不溶物質。於減 •壓下濃縮遽液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/ 己烷=0/100->80/20)純化，得到呈非晶形粉末之標題化合 *(900 mg)°LC-MS:484.3(MH+)· ^ NMR (DMSO-de, 300 MHz)： 5 0. 79-1. 27(6H, m), 1.30-1.42(9H, m), 1. 45-1. 78(6H, m), L 85-2.42(3H, m), 2.43 -2.63(1H, m), 2. 65-2. 76(2H, m), 2. 81-3. 16(5H, in), 3. 23-3. 46(1H, in), 3. 48-3. 74(4H, in), 4. 10-4. 54(2H, m), φ 5.〇3-5.38(lH, m), 6. 69-6.95(1H, m). (ii)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3,4_: 氫-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7, 7-二甲氧基六氫吡咯并 [1，2-a]°比Π井-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯在（3S，8aR)-2-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基]-2-環己基乙醯基}-7, 7-二甲氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧酸甲酯（213 mg)於四氫呋喃/水（4/1)之混合溶劑（1〇乩）中的溶液内添加氫氧化链單水合物（27. 8 mg)，並使該混合 355 322167 /201109335 物於60°C加熱授拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以 1N鹽酸（〇· 8mL)中和，並於減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中，於其内添加（4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（123 mg)、N-乙基二異丙基胺 (0.155 mL)及六氟構酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-n，n， Ν’，Ν’ -四曱基腺鑌（838 mg) ’並使該混合物於室溫授拌16 小時。以乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL) 稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水層。將 # 合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下漢縮慮液’並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋/ 己烷= 5/95—100/0)純化’得到呈黃色油之標題化合物（231 mg)。LC-MS : 601.4(MH+). ^NMRCCDCh, 300 MHz)： <5 0. 60-1. 34(9H, m), 1.36-1.88 (11H, m), 1. 96-2. 11(2H, m), 2. 16-2. 39(4H, m), 2.49- 2. 63(1H, in), 2. 68-2. 88(1H, m), 3. 01-3. 12(1H, m),

3. 16-3.22C5H, m), 3. 23-3. 37(1H, m), 3. 59-3. 96(1H, m), 3. 97-4. 32(3H, m), 4. 44-4. 54(1H, m), 4. 66-4. 76(0. 5H, m), 5. 06-5. 21(1. 5H, m), 5. 25-5. 37(1H, m), 6.45-8.22 (5H, m). (iii)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(33,8&1〇-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-側氧基六氫吼洛并[1，2-ah比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-卜甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將{(1S)-；1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫 356 322167 201109335 基胺甲酿基]_7,7—二甲氧基六氫各并匕，a比u 2(1H)—基]_2_側氧基乙基丨胺基甲酸第三丁自曰(231:)办於5至1〇%氯化氫_甲醇溶液⑽虬)中使該混合物於室溫授拌4小時。使反應混合物升溫至5〇二=丨30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並於減壓下洛發命劑1殘餘物溶於N，N_二甲基甲醯胺（5此）中，

於其内添加N-乙基二異丙基胺（G 27mL)、N_(第三丁氧基叛基）1甲基七丙胺酸（102 mg)及六氟磷酸0_(7_氮雜^ 并三唑-1-基）-N，Ν，Ν’，N，-四曱基脲鑌（220 mg)，並使該混合物於室溫授拌60小時。以乙酸乙酯（75 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（75 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（75 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並遽除不溶物質。於減壓下濃縮濾液’並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙醋/己烧=5/9 5— 10〇/〇)純化’得到呈黃色油之標題化合物（140 mg)。LC-MS : 640.4(MH+). lHNMR(CDCl3, 300 MHz): ά 0.63-1. 03(3H，m)，i.〇5_13〇 (4H, m), 1.44-1. 51 (9H, m), 1. 66-1. 80(2H, m), 1.81- 1.90(3H, m)， 1.98-2.29(3H，ra)， 2. 32-2.81(6H, in), 3. 13-3. 64(1H, m), 3. 69-4. 71 (9H, m), 4. 74-4. 97(1H, m) 5. 09-5. 24(1H, m), 5. 31-6. 18(1H, m), 6. 68-6. 96(3H, m) 7. 09-7. 22(2H, m), 7. 80-7. 92(1H, in). (iv)製備（3S, 8aR)_2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基—L一丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-211-喷烯基] -側氧基八氫吼*1各并[1，2-a]e比卩井敌醒胺 322167 357 201109335 於[(13)~2~({(15)-卜環己基-2-[(33,83尺）~3-[(41〇 -3, 4-二氫-211-1¾烯-4-基胺曱醯基]-7-侧氧基六氫吡咯并 [1’ 2_a>比D井-2(1H)_基]_2_側氧基乙基}胺基）-1-曱基-2- 側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（140 mg)之四氫咬0南 (1 mL)/谷液中添加6M鹽酸（1 mL)，並使該混合物於50¾ 加熱擾拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酷 (50 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 mL)稀釋，並使用乙酸乙酉0(50 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫 •水’並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，得到呈黃色非晶形粉末之標題化合物（90呢）。LC-MS : 540. 3. (MH+). 屯 NMR (CDCI3，300 MHz): 5 0· 70-1. 14(4H，m), 1. 16-1 34 (4H, in), 1.40-1. 89(6H, m), 1. 92-2. 29(5H, m), 2. 30-2.76(6H, m), 2. 87-3. 10(1H, m), 3. 15-3. 93(2H, m), 3. gg -4. 42(4H, m), 4. 64-5. 47(3H, m)? 6. 15-8. 04(6H, m). (v)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基_2-[(N-甲基-L-丙 φ胺醯基）胺基]乙醯基}-N—[(佔）〜3, 4-二氫-2H-喷婦-4-基] -7-侧氧基八氫吼洛并[1，2-a]吡d井_3_羧醯胺二鹽酸鹽將（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基_2_[(N_甲基—卜丙胺醯基）胺基]乙酿基}-N-[(4R)~3, 4_二氫_2H-喷烯基] -7-側氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡η井_3_羧醯胺（9〇 mg)溶於乙酸乙酯（2 mL)及一乙醚（2 mL)之混合溶劑中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（〇.25mL)，並使該溶液於室、、w 攪拌15分鐘。於減壓下蒸發溶劑，以二乙醚（2mL)及乙= 乙醋（1 mL)洗務所得之固體，並過㈣集，得到呈淡黃色 322167 358 201109335 固體之標題化合物（70 mg)。LC-MS : 540· 3(Mf〇. JH NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 0. 95-1. 26C5H, m), ]. 29-1.40C3H, m), 1.52-1.84C6H, m), 1. 87-2. 〇9(2H, ffl), 2.44 -2. 49(3H, m), 2. 68-3. 23(1H, m), 3. 48-3. 98(1 OH, m), 4. 11-4. 45(3H, in), 4. 58-5. 17(3H, m), 6. 72-6. 94(2H, m), 7. 07-7. 38(2H，m)，8.44-8. 96(2H, m)，9. 23-9. 43(ih m). 實施例43 鲁製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）_2-[ (n_ 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜n-[(4r)_3, 4_二氫_2H -喷烯-4-基]-7-羥基-7-甲基八氫吡咯并[!，2_a]吡畊_3_ 羧醯胺二鹽酸鹽

(Ο 製備（3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫喷烯—4-基胺甲醯基]-7-羥基-7-甲基六氫吡咯并d，2_a]吡哄〜2(ih) -羧酸第三丁酯在（3S，7R，8aR)-7-經基-7-曱基六氫^各并哄-2,3(1H)-二竣酸2-第三丁酿3-曱酿（57()呢）於四氮咬喃/水（4/1)之混合溶射的溶液内添加氫氧化鐘單水^物 (115 mg)，並使該混合物於6〇。(：加熱攪拌3小時。將I應混合物冷卻至室溫，以1Μ鹽酸（2 m L)中和，並於減壓下：：' 322167 359 201109335 發溶劑。將所得殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（18 mL)中，於其内添加（4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（507 mg)、N-乙基二異丙基胺（6 50 mL)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，Ν，Ν’，N，-四甲基脲鑌（3. 46 g)，並使該混合物於室溫攪拌14小時。以乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯 (100 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液’並使殘餘物經石夕膠 ® 管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=5/95— 1 〇〇/〇—乙酸乙醋/甲醇=80 : 20)純化，得到呈黃色油之標題化合物（231 mg)。 LC-MS ： 432. 2(MH+). HNMR(DMSO-d6，300 MHz):5 1.18-1.23(3H，m)，i32-1.56(10H， m)， 1.74-2.24(6H， m)， 2.64-3. i2(2H，m)， 3·23-3·39(1Η，m)，3.74-3.91(lH，m)，4. 14-4. 28(2H，m)， 4. 32-4· 52(1H，m)，4.57-4. 69(1H，m)，4. 88-5. i6(1H，m)， _ 6. 66-6.93(2H，m)，7.07-7.20(2H，m)，8·17〜8·44〇η， m). (ii)製備（3S，7R，8aR)-N-[(4R)-3,4_ 二氫蹄 _4_ 基] ~7-羥基-7-曱基八氫比洛并[1，2-a]e比哄-3-竣醯胺二鹽酸鹽將（3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯〜4_基胺甲酿基]-7-經基-7-甲基六氣β比洛并[1，2-□井〜2(m)_ 羧酸第三丁酯（300 mg)溶於4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（1〇 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發溶 322167 360 201109335 劑，以二乙醚（1 〇 mL)洗滌所得之固體，並過濾收集，得到呈白色固體之標題化合物（246 mg)。LC-MS : 332. 2(MH+). ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1.36(3H, s), 1.82-2.01 (2H, m), 2.03-2. 19(2H, m), 2.23-2.45(1H, m), 3.10-3. 28(1H, m), 3. 30-3. 49(2H, m), 3. 51-3. 81 (4H, m), 3.87 -4.09C2H, m), 4. 12-4.40(3H, m), 4. 94-5. 14(1H, ra), 6. 71-6. 97(2H, m), 7. 09-7. 35(2H, m), 9. 43(1H, br s), 12. 59(1H, br s). 籲（111)製備{〇S)-l-(4,4-二氟環己基）-2-[(3S，7R，8aR) -3-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯-4-基胺甲醯基]-7—羥基_7_ 甲基六氫°比咯并[1，2-a]。比哄-2( 1H)-基]-2-側氧基乙基} 胺基甲酸苄酯於（3S，7R，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] -7-羥基-7-甲基八氫吡咯并[1，2-a]吡卩井-3-羧醯胺二鹽酸鹽（245 mg)之N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)溶液中添加N-乙基 φ二異丙基胺⑶· 350 mL)、（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基} (4, 4-二氟環己基）乙酸（250 mg)及六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并一唾基）-N，N，N，N -四甲基腺鑛（381 mg)，並使該混合物於室溫授拌16小時。以乙酸乙酯（1〇〇 mL)及飽和碳酸氫納水溶液（1〇〇 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙醋 (100 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並滤除不溶物質。於減壓下濃縮遽液，並使殘餘物經妙膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷MO/gO—WO/O)純化，得到呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（244 mg)。LC-MS : 3 322167 361 201109335 (MH+). Ή NMR (CDCh, 300 MHz) ： δ 1. 20~1. 28(10H, m), 1.30-1.4K2H, m), 1. 60-2. 06(8H, m), 3. 14(2H, dd, J=7.4, 4. 2 Hz), 3. 22-3. 48(1H, m), 3. 52-3. 91 (2H, m), 4.14-4. 27(2H, in), 4. 33-5. 16(4H, m), 6. 72-6. 92(2H, m), 7. 08-7. 22(2H, m), 7. 26-7. 43(5H, m), 7. 58-10. 61 (2H, m). (卜）製備[(13)-2-({(13)-1-(4,4-二氟環己基）-2-[(35, 籲 7只，8^)-3-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-羥基-7-甲基六氫°比咯并[1，2-a]吼啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基~2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯於 KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）_2_[(3S，7R，8aR)一3_ [(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]_7一羥基_7-曱基六氫°比咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基 •曱酸苄酯（220呢）之5至10%氣化氫-甲醇（10 mL)溶液中添加20%氫氧化Ιε-碳（44. 0 mg，50%，重量），並使該混合物在氫氣氣圍下於室溫授拌3小時。透過填充有石夕藻土之墊濾除不溶物質，並濃縮濾液。將所得殘餘物溶於N，N一二曱基甲醯胺（5 mL)中，於其内添加N-乙基二異丙基胺（〇. 27 mL)、N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基_l-丙胺酸（1〇2 mg)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）^，^]^，，1^_四甲基脲鑌（220 mg)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯（40 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇 mL)稀釋反應混合 322167 362 201109335 物，並使用乙酸乙酯（40 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮遽液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷<0/90 — 100/0)及鹼性矽朦管柱層析法（乙酸乙酯/己烧=1〇/9〇 — 100/0)純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（95 mg)°LC-MS:692.4(MH+). H NMR (CDCI3, 300 MHz) · <5 1. 09-1. 40(9H, m), 1. 42-1 52 (10H, m), 1. 52-1. 81 (5H, m), 1. 88-2. 38(8H, m), 2.52-• 2.84C4H, m), 2. 91-3. 62(2H, m), 3. 79-4. 32(3H, m), 4.41 -4. 75(2H, m), 4. 82-5. 30(2H, m), 6. 30-7. 67(6H, m). (v)製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2- [(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜\_[(仙）_3, 4_二氫 -2H-唠烯-4-基]-7-羥基-7-甲基八氫吡咯并[；[，2-a]吡畊 -3-竣醯胺二鹽酸鹽將[(13)-2-({(15)-1-(4,4-二氟環己基）—2-[(33,7尺， φ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-211-喷烯-4-基胺曱醯基]-7-羥基 -7-曱基六氫0比咯并[1，2-a>比明：-2( 1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基）-1_甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯 (95 mg)溶於4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（4mL)中，並使該溶液於室溫攪拌30分鐘。於減壓下蒸發溶劑，以乙酸乙酯（1 mL)及二乙醚（2 mL)洗滌所得之固體，並過濾收集，得到呈白色固體之標題化合物（79 mg)。LC-MS : 592. 4(MH+). H ^R(DMSO-de，300 MHz):(5l,25〜l.49(8H，m)，1.60_ 1.97C9H, m), 2. 01-2. 21 (3H, m), 2. 40-2. 48(3H, in), 3.16 322167 363 201109335 -3.28(2H, m), 3. 63-3.99(4H, m), 4. 15-4.27(2H, m), 4. 39-4. 73(2H, m), 4. 80-5. 05(2H, m), 5.61C1H, br s), 6. 58-7.02(2H, m)5 7. 09-7. 24(2H, m) 8. 57-9. 01 (3H, m)> 9.34(1H, br s), 12. 16-12.82(1H, in). 實施例44

製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯基]-7, 7-二氟-2-{(2S)-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]-2-笨基乙醯基}八氫吡咯并[1，2-a]咄啡-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備 KlS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基胺甲醯基]一7, 7_二氟六氫吡咯并以，2_a]吡畊_2(1H) -基]-2-側氧基-i-苯基乙基丨胺基曱酸第三丁酯將（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H_晾烯-4-基]-7, 7- 一氟八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（250 mg) 之N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)溶液冷卻至〇°c，於其内添加乙基二異丙基胺（〇. 64 mL)、（2S)_[(第三丁氧基羰基）胺基](笨基）乙酸（230 ing)及六氟磷酸〇_(7-氮雜苯并三唑 -1-基）-N，Ν，Ν’，N，-四甲基脲鑌（463 mg)，並使該混合物於相同μ度授拌3 〇分鐘◦使反應混合物升溫至室溫，並授拌 5小時。以乙酸乙酯（8〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（5fl mL) 稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（8〇 mL)萃取水層。將合 322167 364 201109335 併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90—80/20)純化，得到呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（303 1^)。1^-^^:571.3(1^+)· •HNMRCCDCla, 300 MHz)： 5 1. 25-1. 47(9H, m), 1.65-2.68 (8H, m), 3.37-3. 53(1H, m), 3. 63-4. 01 (2H, m), 4.06- 4. 39(2H, in), 4. 63-5. 04(1H, m), 5. 19-5. 32(1H, m), 5. 35-5. 52(2H, m), 5. 58-6. 06(1H, m), 6. 66-7. 25(6H, in), # 7. 30-7. 60(3H, m). (ii)製備（3S, 8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2 -苯基乙酿基]-!^-[(4R)-3, 4-二氮_2H-喷稀-4 -基]-7，7-二氣八氮n比n各弁 [1，2-a]n比啡-3-羧醯胺二鹽酸鹽將{(13)-2-[(38,881〇-3-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯 -4-基胺曱醯基]-7, 7-二氟六氫。比咯并[1，2-a>比畊-2(1H) -基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基曱酸第三丁酯（303 mg) ^ 溶於4N氯化氫-環戊基曱基醚溶液（5. 3 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加4M氯化氫-環戊基曱基醚溶液（5.3 mL)，並使該混合物於室溫攪拌1 小時。以二乙醚（20 mL)稀釋反應混合物，過濾收集所得之固體，並使用二乙醚（10mL)洗滌，得到呈灰色固體之標題化合物（245 mg)。LC-MS : 471. 3(MH+). 4 f^MR(DMSO-d6，300 MHz):(5 1.38-2.14(4H，ni)，2.22-2.47(2H, m), 2. 59-3. 09(2H, m), 3. 20-3. 65(2H, m), 3. 83-4. 06(1H, m), 4. 11-4. 28(2H, ra), 4. 34-4. 58(3H, m), 365 322167 201109335 4·Β8-5.19(2Η, m), 5. 29-5. 85(1Η, m), 6. 69-6. 82(1Η, m), 6.83-6.95(1Η, m), 7. 11-7. 30(2Η, m), 7. 41-7. 63(4Η, m), 8. 51-8.82(3Η, m). (iii)製備[(lS)-2-({(lS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4- 二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]-7, 7一二氟六氫吡咯并 [l，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-側氧基-丨-苯基乙基丨胺基）_卜甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將N-(第三丁氧基羰基甲基-L-丙胺酸（138 mg)之 ® N，N_二曱基甲醯胺（3 mL)溶液冷卻至〇°c，於其内添加卜羥基苯并三唑（68 mg)及N-[3-(二曱基胺基）丙基]_N，一乙基碳二亞胺鹽酸鹽（173 mg)，使反應混合物升溫至室溫，並於相同溫度授拌30分鐘。於其内添加（33,881〇-2- [(2S)-2-胺基-2-苯基乙酸基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7, 7-二氟八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（245 mg)與N-乙基二異丙基胺（0.47 mL)之N，N-二 φ 曱基甲醯胺（2 mL)溶液，並使該混合物於室溫擾拌2小時。以乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)稀釋反應混合物’並使用乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎮脫水’並滤除不溶物質。於減壓下濃縮遽液’並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酷/己院= 10/90—100/0)純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物 (303 mg)。LC-MS 656. 4(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 11-1. 47(13H, ra), 1.69-1.92(2H, m), 2. 05-2. 17(1H, m), 2. 26-2.46(3H, m), 322167 366 201109335 2. 58-2.80(4H, ra), 2. 89-3. 17(1H, m), 3. 34-3. 60(1H, m), 3. 87-4. 73(4H, ra), 4. 98-5. 21(2H, m), 5. 61-6. 05(1H, m), 6. 71-6. 93(2H, m), 7. 09-7. 46(7H, m), 8. 03-8. 55(2H, m). (iv)製備（3S, 8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]- 7, 7-二U-{(2S)-2-[(N_曱基-L-丙胺酿基）胺基]-2-苯基乙醯基}八氫。比洛并[1, 2-a]aitD井-3-緩醯胺二鹽酸鹽將[(lS)-2-({(lS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫 • 喷稀-4-基胺曱醯基]-7, 7-二氟六氫η比咯并[1，2-a]1^ 哄-2(1 Η)-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基）-ΐ -甲基_2一侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（2〇4 mg)溶於4Μ氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌3〇分鐘。以二乙醚（20 mL)稀釋反應混合物，過濾收集所得之固體，並使用二乙醚（10 mL)洗滌，得到呈無色固體之標題化合物 (147 mg)。LC-MS : 556. 3 φ Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 04-1.48(4Η, m), 1.76-2. 12(3Η, m), 2. 30-2. 49(4Η, m), 2. 76-3. 64(3Η, m), 3.81 -4. 62(4Η, m), 4. 88-6. 22C5H, m), 6. 73-6. 97(2H, m), 7. 11-7. 63(8H, m), 8. 33-9. 66(4H, m). 實施例45 製備（3S, 7R, 8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫—2HH4-基] 乙氧基-2-K2S)-2-(4-氣苯基）_2_[(NnL 一丙胺酿基）胺基]乙酿基}八氫鱗#[1，2_a]n比哄_3_幾酿胺 322167 367 201109335

⑴製備[(lS)-2-[(3S，7R，8aR)_3_[⑽一3, 4一二氫_2h_ 喷烯-4-基胺甲醯基]+乙氧基六氫㈣并ti，2_a]n比哄 -2(1H)-基]+ (4-氟笨基）_2_側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯

於冰冷卻下，在（3S，7UaR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H- 喷稀-4-基]-7-乙氧“氫鱗#[1，2_a]n3_祕胺二鹽酸鹽（417 mg)之N，N-二甲基甲_(8 8虹）溶液中添加（2S)-[(第三丁氧基幾基）胺基](4—氟苯基）乙酸⑽呢) 及六亂磷酸0-(7-氮雜笨并三唑·卜基)一n’nu—四甲基脲鏽（570 mg)，使反應遇合物升溫至室溫並授摔18小時。於反應混合物中添加六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑+ 基）-N，Ν，Ν’，、N’ -四甲基脲鏽⑽呢）及N_乙基二異丙基胺 (0.7 mL)，並再次使該混合物於室溫授摔3小時。以乙酸乙醋⑽…及飽和碳酸氫鈉水溶液⑽㈤稀釋反應混 Γ二T_0mL)萃取水層。將合併之有機水，並濾、除不溶物質。於顏下漠縮滤液’並使殘餘物經矽膠管柱層析法f 0Λ/ΟΛΝλχ 竹法（乙醆乙酯/己烷= 10/90 — 80/20)純化，得到呈黃色非晶形敕 mg)〇LC-MS：59,4(Mr). ^束之標題化合物⑽ 1=7. 0 Hz),

l^JMR (DMSO-d6, 300 MHz) : (5 l.〇8(：3H 322167 368 201109335 1.19-1.25(2H, m), 1. 26-1. 7〇(l〇H, m), 1. 80-2. 〇4(3H, m), 2.08-2.2K2H, m), 2. 85-3. 00(2H, m), 3. 28-3. 38(2H, m), 3.41-3.64(1H, m), 3. 85-4. 51 (4H, m), 4. 89 -4. 99(1H, m), 5.00-5.18(lH, m), 5. 45-5. 76(1H, m), 6. 71-6. 99(2h! m), 7.09-7.63(6H, m), 7. 94-8. 54(1H, m). ’ (li)製備（3S, 7R, 8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4-氟笨基）乙醯基]-N-[(4I〇-3,4-二氫-2H-咬:稀-4-基]-7~乙氧基八氫 °比咯并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺二鹽酸鹽 • ilf [(1S)-2~[(3S, 7R, 8aR)-3-[(4R)-3, 4— ^-2Η-Ι® 婦-4-基胺甲醯基]_7-乙氧基六氫吡咯并[i， (1Η)-基]-1-(4-氟苯基）-2-側氧基乙基]胺基曱酸第三丁酯（350 mg)溶於4Μ氯化氫-乙酸乙酯溶液（6· 〇 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌1小時。以二乙醚（2〇 mL)稀釋反應混合物’過渡收集所得之固體，並使用二乙驗（1 〇 mL)洗滌，得到呈黃色固體之標題化合物（260 mg)。LC-MS : 497.3 φ (MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 0. 98-1. 14(3H, m), 3.04-3. 25(1H, m), 3. 24-3. 43(9H, ra), 3. 68-3. 95(1H, m), 3. 96-4. 52(5H, m), 4. 56-4. 87(1H, m), 4. 87-5. 20(1H, m), 5. 53-6. 04(1H, m), 6.80(1H, d, J=8. 1 Hz), 6. 92(1H, t, J=7. 5 Hz), 7. 11-7. 45(4H, m), 7. 66(2H, dd J=5. 5, 8.5 Hz), 8.74(3H, brs), 8. 97-9. 69(1H, m), 9. 88-12. 90(1H, m). (iii)製備[ClS)-2-{[(lS)-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)_ ; 369 322167 201109335 3’ 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫吼咯并 [1，2-a>比啡-2(1H)-基]-1-(4-氟苯基）-2-側氧基乙基]胺基}-1_甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯將N~(第二丁氧基幾基）-N-甲基-L-丙胺酸（155 mg)之 N，N-二甲基甲酿胺（3 mL)溶液冷卻至〇°c，於其内添加1-羥基苯并三唑（68 mg)及N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（260 mg)，使反應混合物升溫至室溫，並於相同溫度攪拌30分鐘。於其内添加（3S，7R，8aR)-2-® [(2S)-2-胺基-2-(4_氟苯基）乙酿基]-N-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷埽-4-基]-7-乙氧基八氫比洛并[1，2-a]吼啡-3-緩醯胺二鹽酸鹽（260 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)與N-乙基二異丙基胺（0. 48 mL)溶液’並使該混合物於室溫授拌 3小時。以乙酸乙酯（1〇〇 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)稀釋反應混合物’並使用乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於 ^ 減壓下漠縮濾液’並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋 /己烷= 10/90— 100/0)純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（175 mg)°LC-MS 682. 4·(ΜΗ+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 84-0. 95(1H, m), 1.01-1. 16(3H, m), 1. 23-1. 32(5H, m), 1. 32-1. 59(10H, m), 1. 71-2. 32(5H, m), 2. 44 -2. 73(3H, m), 2. 85-3. 15(1H, m), 3. 20-3. 42(2H, m), 3. 60-3. 75(1H, m), 3. 80 -4. 30(4H, m), 4. 57-4. 87(1H, m), 4. 89-5. 92(2H, m), 5. 92-6. 39(1H, m), 6. 71-7. 45(8H, m), 7. 46-8. 42(1H, m). r ,·· i 322167 370 201109335 (iv)製備（3S，7R’8aR) N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷稀基] -7-乙氧基-2-{(2S)_2-(4-氟苯基)_2_[(N一曱基气―丙胺醯基）胺基]乙醯基}八氫°比咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺將[(lS)-2-{[(lS)-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)~3,4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]〜7-乙氧基六氫吼咯并[丨，2_a] °比畊-2(111)-基氟苯基）-2-侧氧基乙基]胺基卜卜曱基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（175 mg)溶於 4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5 mL)中，並使該溶液於室溫攪春摔1小時。以乙酸乙知（1 〇〇 )及飽和碳酸氫納水溶液（1 〇〇 mL)稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯（100 mL)萃取水層。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使所得殘餘物經製備型HPLC[設備： Gilson, Inc.高通量純化系統，管柱：CombiPrepPro C18RS (50x20nm S-5 # m) ’溶劑：溶液A ;含〇. 1%三氟乙酸之水，溶液B;含0. 1%三氟乙酸之乙腈，梯度循環：〇. 〇〇分鐘（溶 • 液A/溶液B=90/10) ’ 1. 20分鐘（溶液A /溶液β=90Λ0)， 7. 75分鐘（溶液Α/溶液Β=50/50)，7· 85分鐘（溶液Α/溶液 B=5/95)，8. 85 分鐘（溶液 A/溶液 B=5/95)，8. 95 分鐘（溶液A/溶液B=90/l0)，流速：25 mL/分鐘，谓測方法：[JV 220nm] 純化。以乙酸乙酯（100 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇 mL) 稀釋含有標題化合物之分液。使用乙酸乙酯（1〇〇 mL)萃取水層，將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾、除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並以二乙醚（2 mL)及己烷（1 mL) 洗條所得之固體，得到呈無色固體之標題化合物（67 mg)。 371 322167 201109335 LC-MS 582. 3. (MH+). iHNMRCDMSO-de，300 MHz): 6 0. 81-1.3K8H，m)，1.48、 2. 24(9H, m), 2. 67-3. 11(4H, m), 3. 24-3. 61 (2H, m), 3. 82-4. 53(4H, m), 4. 90-5. 00(1H, m), 5. 01-5. 15(1H, m), 5. 66-6. 11(1H, m), 6.78(1H, d, J=8. 5 Hz), 6. 82-6. 98(1H, m), 7. 08-7. 33C4H, m), 7. 36-7. 54(2H, m), 8. 07-8. 50(1H, m), 8. 53-8. 81(1H, m). 實施例4 6 籲製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[ 1-(4-氟苄基） -1H-吡唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-基]_2-侧氧基乙基丨-N2-曱基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-3-[甲氧基（甲基）胺甲醯基;|六氫σ比咯并[1，2-a]吡哄-2(1 Η)-缓酸第三丁酯於（3S，8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2, 3(1H)-二鲮酸 2-第三丁酯 3-甲酯（1.99 g)之 THF(30 mL)/水（10 mL) /谷液中添加氫氧化裡單水合物（441 mg)，並使該混合物於 5〇°C攪拌3小時，以1M鹽酸（1〇. 5 mL)中和，並於減壓下 /辰縮。使用DMF(20mL)稀釋殘餘物，依序於其内擾拌添加 N，〇-二曱基羥基胺鹽酸鹽（1.37 g)、卜羥基笨并三唑（946 322167 372 201109335 mg)、N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N，-乙基碳二亞胺（5 37 g) 及三乙胺（2· 93 mL)。使該混合物於室溫攪拌18小時，並於減壓下濃縮。以5%碳酸氫鈉水溶液稀釋殘餘物，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經發膠管柱層析法（乙酸乙醋/曱醇=1〇〇/〇—90/10)純化，得到標題化合物（1.24 g)。LC-MS : 314. 2(MH+). 4 NMR (DMS0_d6, 300 MHz, ca 1 : 1 rotainer 混合物）： δ 1. 15-1. 35(1H, m), 1.35(0.5χ9Η, s), 1.39(0.5χ9Η, # s), 1. 55-1. 85(4Η, m), 1. 85-2. 00(1Η, m), 2. 20-2. 35(1Η, m), 2. 85-3. 35(3Η, m), 3.09(0.5 χ 3Η, s), 3.11(0.5 χ 3Η, s), 3.69(0.5 χ 3Η, s), 3.71(0.5 χ 3Η, s), 3.80-3. 90(1Η, m), 4. 60-4. 80(1Η, m). (ii)製備（3S,8aR)-3-乙醯基六氫。比咯并[i，2-a]。比畊 -2(1H)-羧酸第三丁酯於冰冷卻下，在（3S，8aR)-3-[ T氧基（甲基）胺甲醯基] φ 六氫吡咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-羧酸第三丁酯（1. 24 g)之 THF(30 mL)溶液中攪拌添加氣化曱基鎂（3M，8 mL)，並使該混合物於冰冷卻下攪拌4小時。將10%氯化銨水溶液（50 mL)添加至混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經石夕膠管枉層析法（己烷/乙酸乙酯=50/50—0/100)純化，得到標題化合物（337 mg)。 LC-MS ： 269. 2(MH+). 4 NMR (DMS0-d6，300 MHz, ca 1 : 1 rotamer 混合物）： δ 1. 10-1. 30(1Η, m), 1.34(〇.5χ9Η, s), 1.40(0.5χ9Η, 373 322167 201109335 s), 1.55-1.85C4H, m), 1. 90-2. 05(1H, m), 2. 12(0. 5 x 3H, s), 2.13(0.5x3H, s), 2. 15-2. 30(1H, m), 2. 40-2. 70(1H, m), 2. 90-3. 00C1H, m), 3. 50-3. 60C1H, m), 3. 80-3. 95(1H, m), 4. 45-4. 65(1H, m). (iii) 製備（3S，8aR)-3-(lH-n比唑-3-基）六氫吼咯并 [1，2-a；hb畊-2(1H)-羧酸第三丁酯將（3S, 8aR)-3-乙醯基六氫°比咯并[1，2-a>比畊-2(1H) -羧酸第三丁酯（333 mg)溶於DMF(4 mL)中，於其内添加參 # (二曱基胺基）甲烷（2. 0 mL)，使該混合物於90°C攪拌5小時，並於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙醇（6 mL)中，於其内添加肼（0. 18 mL)，並使該混合物於90°C攪拌3小時。於減壓下濃縮混合物，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/曱醇=100/0— 80/20)純化，得到標題化合物（246 mg)。LC-MS : 293. 2(MH+). (iv) 製備（3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基）-1Η-β比唑-3-基]六 φ 氳吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1Η)-羧酸第三丁酯於（3S，8aR)-3-(lH-吡唑-3-基）六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（246 mg)及4-氟苄基氯（0· 15 mL) 之DMF(3 mL)溶液中添加碳酸鉀（349 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。於其内添加4-氟苄基氣（0. 15 mL)、碳酸鉀（349 mg)及DMF(3 mL)，並使該混合物於室溫攪拌 30小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物，並以水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/ 曱醇= 100/0—90/10)。於減壓下濃縮目標分液，並使殘餘 374 322167 201109335 物經驗性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=50/50—0/100) 純化，得到標題化.合物（135 mg)。LC-MS : 401. 3(MH+). WNMR CCDCh，300 MHz): (5 1.15-2. 15(15H，m)，2.44C1H， dd, J=10.8, 4.5 Hz), 2. 70-2. 95(1H, m), 3.03(1H, br t, J=8.3Hz), 3. 45-3. 70(1H, m), 4. 00-4. 25(1H, m), 5.10-5. 50(3H, m), 6. 00-6. 20(1H, m), 6. 90-7. 30(5H, m). (v) 製備（3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基）-lH-n比唑-3-基]八氫吡咯并[1, 2-a]吡哄

春將（3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基）-1Η-吡唑-3-基]六氫吡 σ各并[l，2-a]°比哄-2(1H)-羧酸第三丁酯（135 mg)溶於4M 氯化氫-乙酸乙酯溶液（20 mL)中，並使該溶液於室溫攪拌 1小時。於減壓下漢縮混合物’並使殘餘物經驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇= 100/0—70/30)純化，得到標題化合物（94 mg)。LC-MS : 301. 1(MH+). ^ NMR (CDCh, 300 MHz) ： δ 1. 35-1. 90(4H, m), 2. 10-2. 35 φ (3Η, m), 2.62(1Η, dd, J=ll.〇, 3. 7 Hz), 2.80(1H, dd, J=11.4, 8.4 Hz), 2.93-3.07(2H, m), 3. 19(1H, dd, J= 10.8, 3.6 Hz), 4. 14(1H, t, J=3. 6 Hz), 5. 23(2H, s), 6.38C1H, d, J=2. 4 Hz), 6. 96-7. 06(2H, m), 7. 13-7. 22(2H m), 7.25(11, d, J=2.4 Hz). (vi) 製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-[l-(4-氟苄基） -1H-吡唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2( 1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基曱酸第三丁酯於（3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基吡唑-3-基]八氫比 322167 375 201109335 π各并[1，2-a>比啡（92 mg)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基] (環己基）乙酸（126 mg)及N-乙基二異丙基胺（0.213 mL)之 DMF(3 mL)溶液中添加六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基） -N，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲鑌（233 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物，並依序以水、5% 碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=95/5—50/50) 純化’得到標題化合物（143 mg)。LC-MS : 540. 4(MH+). • (vii)製備（1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-n-(4-氟节基） -1Η-»比唾-3-基]六氫吡咯并[1, 2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙胺於 K1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基） -1H-吡唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯（143 mg)之乙酸乙酯（3 mL) 溶液中添加4M氯化氫_乙酸乙酯溶液（12 mL)，並使該混合 #物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮混合物，於其内添加 5%碳酸氫鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇=100/0— 80/20)純化，得到標題化合物（108 mg)。LC-MS : 440. 3(MH+). (viii)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基）-lH-e比唾-3-基]六氫β比洛并[i, 2-a]n比口并 -2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基分卜▼基—2-側氧基乙基] 曱基胺基甲酸第三丁酯 322167 376 201109335 於（1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3_n-(4-氟苄基） -1H-吡唑-3-基]六氫吡咯并[1, 2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-侧氧基乙胺（108 mg)、N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸（75 mg)及N-乙基二異丙基胺（〇. 171 mL)之DMF(3 mL) 溶液中添加六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N， Ν’，Ν’ -四曱基脲鑌（187 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌18 小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物，並依序以水、5%碳酸氫納水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經 ® 驗性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=95/5-> 0/100)純化’得到標題化合物（152 mg)。LC-MS : 625.4(MH+). (ix)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[卜（4-氟苄基）-1Η-吡唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基] -2-側氧基乙基}-N2-甲基-L-丙胺酿胺二鹽酸鹽於[(15)-2-({(15)-1-環己基-2-[(35,831〇-3-[1-(4-氟苄基）-1Η-α比唑-3-基]六氫吡咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-φ基]-2一側氧基乙基丨胺基）-卜曱基-2-侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第二丁酯（152 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中添加4M 氣化氫-乙酸乙酯溶液（2〇 mL)，並使該混合物於室溫攪拌 1小時。於減壓下濃縮混合物，於其内添加5%碳酸氫鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物進行鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇= 100/0—80/20)。於減壓下濃縮目標分液，以乙酸乙酯（5mL) 稀釋殘餘物，並於其内添加4M氣化氫_乙酸乙酯溶液（1 虬）。過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥， 322167 377 201109335 得到標題化合物uiy 4 ]VMR(DMS0-d6, 300 MHz): 6 0.80-2. 25(18H m) 2.55(3H’ m)，2.60-4. 95(9H，m)，5. 15-6. 10(3H，m)，6 l〇 -6.30C1H, m), 7. 10-7.40(4H, m), 7.75-7. 90(iH, m) 8.35-9.00(2H, m), 9. 15-9. 70(1H, m), 11. 80-12. 3〇(1H| m). ’ 實施例47

製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-[ 1-(4-氟苄基） 1H-吡唑-5-基]六氫吡咯并[i, 2-a]吡畊_2(1H)_基卜2_側氧基乙基} -N2-甲基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽

(〇製備(3S，8aR)-3-U_(4-㈣基）-ih-吼唾一5、基]六氮

咄咯并[l，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯、二將（3S，8aR)-3-乙醯基六氫吡咯并[丨， —鲮酸第三丁酯mg)溶於DMF(4 raL)中，於其内添加參 (一甲基胺基）甲烷（2. 〇 mL)，並使該混合物於9〇°c攪拌3 ]時。於減壓下濃縮混合物，並將殘餘物溶於乙醇（1〇 mL) 中。於其内添加（4-氟苄基）肼鹽酸鹽（562 mg)，並使該混口物於60 C授拌3小時。於減壓下濃縮混合物，使用乙酸乙酉曰稀釋殘餘物’並以5%碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷 378 322167 201109335 /乙酸乙㈣5/5—〇/_純化，得到標題化合物（7()4mg)。 LC-MS ： 401. 2(MH+). lMMR(CDCl3,3Q()MHz)m5、2.1()(15H，m)，2.38(1H， dd, J=ll.l, 4. 2 Hz), 2. 55-2. 7〇(iH, m), 2. 95-3. 15(2H, m), 3. 80-4. 20(1H, m), 5. 15-5. 6〇(3H, m), 6. 60-6. 75(1H, m)，U5-7.15(4H，n〇, 7.45(1H，d，】__12Ηζ). (ii) 製備（3S，8aR)-3-[卜(4~氟节基卜1{1_吼嗤_5—基]八氫°比略并[1，2-a]n比哄二鹽酸鹽雜於（3S，8aR)-3-[1 —(4—氟节基坐+基]六氫吡洛并[1，2-啦哄-2⑽-魏第三丁醋⑽呢）之乙酸乙酉曰/甲醇（5 mL/5 mL)溶液中添加損氣化氫—乙酸乙酯溶液 (30 mL) ’並使該混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮混合物，並將乙酸乙醋添加至殘餘物中。過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到標題化合物（63〇 mg) 。 LC-MS : 301.2(MH+). • ^NMRCCDsOD, 300 MHz)： 5 2. 08-2. 56(4H, m), 3.27-3.44 OH, m), 3.59-3.82(3H, m), 3.82-4. 05(2H, m), 4.12-4. 26(1H, m), 5.25(1H, dd, J=11.5, 3. 5 Hz), 5. 52 & 5. 64 (2H, ABq, J=16. 0 Hz), 6.92(1H, d, J=2. 1 Hz), 7.04-^•13(2H, m), 7. 31-7. 40(2H, m), 7. 68(1H, d, J=2. 1 Hz). (iii) 製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-[l-(4-氟苄基）-1Η-吼唑-5-基]六氫吧咯并[1，2-&>比哄_2(11〇-基] -2 -側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯於（3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基）-ih-比唑-5—基]八氫„比 322167 379 201109335 咯并[1，2-a>比畊二鹽酸鹽（299 mg)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（309 mg)及N-乙基二異丙基胺 (0. 836 mL)之DMF(6 mL)溶液中添加六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，Ν’，N，-四曱基腺鏽（608 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物，並依序以水、5%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙醋= 97/3—50/50)純化，得到標題化合物（338 mg)。LC-MS : 540. 3(ΜΗ+). ^^RCCDCh，300 MHz): 6 0.82-2. 12(17H，m)，1·44(9Η, s), 2.35C1H, dd, J-11.4, 4.5 Hz), 2. 93-3. 12(3H, in), 3.87(1H, brd, J=12. 9 Hz), 4. 46(1H, dd, J=9. 3, 5. 4 Hz), 5.29(1H, d, J-9.3Hz), 5. 33 & 5. 55(2H, ABq, J=15.5Hz), 5.87(1H, d, J=3. 9 Hz), 6. 79(1H, d, J=1.8Hz), 6.93-7. 03(2H, ra), 7. 10-7. 18(2H, m), 7. 45(1H, d, J=1.8Hz). _ (iv)製備（1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-[l-(4-氟节基） -1H-吡唑-5-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙胺於{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[l-(4-氟节基） -1H-吡唑-5-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯（335 mg)之乙酸乙酯（5 mL) ί谷液中添加4M氣化虱_乙酸乙S旨溶液（2 5 mL)，並使該混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下濃縮混合物，於其内添加 5°/〇碳酸氫鈉水溶液’並使用乙酸乙酯萃取該混合物。於減 322167 380 201109335 壓下濃縮有機層，並使殘餘物經鹼性矽膠管枉層析法（乙酸乙酯/甲醇=100/0— 80/20)純化，得到標題化合物（275 mg)。LC-MS : 440. 3(MH+).

屯 I^JMR (CDC13, 300 MHz) : 6 0. 84-2. 12(19H，m)，2. 37(1H dd, J=11.3, 4.4 Hz), 2.98-3.09C3H, m), 3.49(1H, d, J=5. 1Hz), 3.76C1H, br d, J=13. 1 Hz), 5. 33 & 5. 59(2H, ABq, J=15.6 Hz), 5. 93(1H, d, J=3. 9 Hz), 6. 79(1H d >1.8 Hz), 6.93-7.02C2H, m), 7. 13-7. 21(2H, m), 7.45 • (1H, d, J=1.8 Hz). (v)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基_2-[(3s，8aR) ~3~[1- (4-氟苄基比唑-5-基]六氫吼咯并[丨，2_a]D比哄_2(1H) -基]-2-侧氧基乙基}胺基Μ-曱基_2一側氧基乙基]$基胺基甲酸第三丁酯於（1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-[l-(4-氟苄基） -111-吡唑-5-基]六氫吡咯并[1，2-3]«1比卩井_2(1{})-基]-2-側 •氧基乙胺（272呢）、N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺酸（189 mg)及N-乙基二異丙基胺（〇· 431 mL)之DMF (6 raL) /谷液中添加六氟麟酸0-(7-氮雜苯并三峻_1_基）_n，n， N，Ν’ -四曱基脲鑌（471 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18 小時。使用乙酸乙醋稀釋混合物’並依序以水、5%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物進行鹼性矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=99/1_5〇/5〇)。於減壓下濃縮目標分液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷/ 乙酸乙酯=90/10—0/100)純化，得到標題化合物(；37111^)。 322167 381 201109335 LC-MS ： 625.4(MH+). ^NMRCCDCK 300 MHz): (5 0.77-2. 10(17H，m)，1.34(3H， d, J=7, 2 Hz), 1.5K9H, s), 2. 34(1H, dd, J=11.3, 4.1 Hz), 2. 81(3H, s), 2. 91-3. 13(3H, m), 3.89(1H, br d, J-12.6Hz), 4. 51-4. 91(2H, m), 5. 33 & 5. 57(2H, ABq, J=15.6Hz), 5.85C1H, d, J=3. 9 Hz), 6. 68-6. 88(1H, m), 6.79(1H, d, J=1.8Hz), 6. 93-7. 02(2H, m), 7. 11-7. 19(2H, m), 7.45(1H, d, J=l. 8 Hz). _ (vi)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-[l-(4_IL苄基）-1Η-β比唑-5-基]六氫。比咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-基] -2-側氧基乙基}-N2-甲基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽於[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，8aIO-3-[l-(4- 氟苄基）-lH-D比唑-5-基]六氫D比咯并[l，2-a]β比D并-2(lH)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-曱基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（371 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中添加4M 鲁氯化氫-乙酸乙酯溶液（25 mL)，並使該混合物於室溫授拌 2小時。於減麼下濃縮混合物，將乙酸乙醋添加至殘餘物中’過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到標題化合物（320 mg)。LC-MS : 525. 4(MH+). Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 0. 79-2. 24(15H, m), 1.39 (3H, d, J=6.6Hz), 2. 40-2. 50(3H, m), 2. 89-4. 09(7H, m), 4. 42-4. 57(1H, m), 4. 78(1H, t, J=7. 5 Hz), 5. 31-5. 59(3H, m), 6.36(1H, d, J=1.8 Hz), 7. 09-7.20(2H, m), 7.36-7. 45(3H, m), 8.76(1H, d, J=8.4Hz), 8. 78-8. 98(1H, m), 322167 382 201109335 9. 25-9. 42(1H, m), 11. 99-12. 17(1H, m). 實施例48 製備（3S，8aS)-2-K2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-唠烯-4-基]八氫 0比17各并[1，2-a]°比哄-3-緩醯胺二鹽酸鹽

(i)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aS)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]六氫β比洛并[i，2-a]n比卩井_2(1{]) -基]-2-側氧基乙基丨胺基曱酸第三丁酯於（3S，8aS)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基]八氫。比咯并[l，2-a>比哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽（343 mg)、（2S)- [(第二丁氣基叛基）胺基](環己基）乙酸（355 mg)及N-乙基 •二異丙基胺（0.96 mL)之DMF(6 mL)溶液中添加六氟磷酸 0-(7-氮雜苯并三唾-1-基）-N，N，Ν’，N，-四曱基脲鏽（699 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用乙酸乙_稀釋混合物，並依序以水、5°/。碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=100/0->50/50)。於減壓下濃縮目標分液，並使殘餘物經驗性石夕膠管柱層析法（己院/乙酸乙酯/曱醇=9〇/ J 〇 /0—0/100/0—0/70/30)純化，得到標題化合物（428 mg)。 LC-MS ： 541. 4(MH+). 322167 383 201109335 (i i)製備（3S，8aS)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基] -N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吡咯并[i, 2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽於{(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aS)-3-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-咬:婦-4-基胺f醯基]六氫n比嘻并[1，2_a]n比哄_2(ih)_ 基]-2-側氧基乙基丨胺基甲酸第三丁酯（425 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（25 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮混合物，將 ® 乙I乙醋添加至殘餘物中，過滤收集沉殿物，以乙酸乙酯洗滌’並於減壓下乾燥，得到標題化合物（345 mg> LC_MS : 441. 3(MH+). (iii)製備[(lS)-2-({(lS)-；l-環己基-2-[(3S，8aS)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]六氫。比咯并 [1，2-a]吡畊-2(1Η)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）-ΐ-甲基-2- 側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯 • 於（3S，8aS)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]-Ν-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吼咯并[1，2-a>比啡 -3-羧醯胺二鹽酸鹽（342 mg)、N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺酸（203 mg)及N-乙基二異丙基胺（0.696 mL)之 DMF(6 mL)溶液中添加六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑_丨_基） -N，Ν，Ν’，Ν’ -四甲基脲鑌（5〇6 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物，並依序以水、5〇/〇碳酸氫納水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇=1〇〇/〇—3〇/7〇)。 384 322167 201109335 於減壓下濃縮目標分液’並使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇<00/0470/30)純化，得到標題化合物 (341 mg) 〇 LC-MS ： 626. 4(MH+). (iv)製備（3S, 8aS)-2-{(2S) - 2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-2H-晾烯-4-基] 八氫°比咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽於[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，8aS)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯-4-基胺甲醯基]六氫吼咯并[i，2-a]吡 •畊~2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-卜甲基—2-侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（338 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（25 mL)，並使該混合物於至溫攪拌2小時。於減壓下濃縮混合物，將乙酸乙酯添加至殘餘物中，過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥’得到標題化合物（278 mg)。LC-MS : 526· 4(MH+). *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 0. 90-2. 30(20H, m), 2.40-_ 2. 50(3H, id), 2. 95-5. 10C13H, m), 6. 70-6. 95(2H, m), 7. 10-7. 60(2H, m), 8. 60-9. 00(3H, m), 9. 25-9. 60(1H, m), 11.00-11.40(1H, m). 實施例4 9 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-乙基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫 α比洛并[1, 2-a]°fcD井-3-羧醯胺二鹽酸鹽 ί J Λ 385 322167 201109335

、0 2HCI (i)製備（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N- 乙基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧酸甲酯於（3S，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]八氫籲°比咯并[1，2-a]吡畊-3-羧酸曱酯二鹽酸鹽（793 mg)、N-(第三丁氧基羰基）-N-乙基-L-丙胺酸（652 mg)及N-乙基二異丙基胺（2. 09 mL)之DMF (10 mL)溶液中添加六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，，Ν’ -四甲基脲鏽（1521 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用乙酸乙酯稀釋混合物’並依序以水、5%碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。於減壓下濃縮有機層，並使殘餘物進行矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙 φ 醋/甲醇=50/50/0—0/100/0—0/80/20)。於減壓下濃縮目標分液，並使殘餘物經驗性石夕膠管柱層析法（己院/乙酸乙醋=90/1〇->〇/ι〇〇)純化，得到標題化合物（3〇4 mg)。 LC-MS ： 523. 4(MH+). (i〇製備[(1S)~2-({(1S)-卜環己基-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H_喷烯-4-基胺曱酿基]六氫π比洛并 [1，2-a>比畊—2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1_曱基-2-侧氧基乙基]乙基胺基曱酸第三丁酯於（35,831〇-2-[(25)-2-{[1^(第三丁氧基羰基）-1^乙 322167 386 201109335

基_L-丙胺醯基]胺基卜2〜環p A

[U-al·比卩并-3,酸甲醋(3〇基乙酿基]八氫㈣并溶液中添加氮氧化鐘水合物（36 ^酬31^水（lmL) 半4小時，以1N鹽酸（0.86mI；g；)’使該混合物於筑將甲苯添加至殘餘物中，於減 ^’並於減壓下濃縮。靖關稀釋殘餘物，依序於其内二 :’稀+胺鹽醆鹽(l3“g)、N-乙基二異丙A 知（：咖⑹及六氟姐0办氮雜苯并三七^ 四甲基祕⑽mg)，並使觀合物㈣摔8 小時。使用乙酸乙㈣釋混合物’並依序以水、8 納水溶液及水洗滌。於減壓下濃缩有機層，並使殘餘物= 行石夕膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇_/()—7g/3g)。於= 下濃縮目標分液，並使殘餘物經驗㈣膠管柱層析〆婆 /乙酸乙請丨0-0/_純化，得到標題化己= mg) ° LC-MS ： 640. 4(MH+). 11 (iii)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2〜環己基_2_[(n 乙茂丙胺酿基）胺基]乙醯基}-N-K4R)、3,4〜二氫_2H,^L、基]八氫吡咯并[l，2-a>M井-3-羧醯胺二鹽酸鹽〜4、於[(lS)-2-({(lS)-l-環己基 _2_[(3s，8aR)_ 3,4-二氫—2H_晾烯-4_基胺甲醯基]六氫吡咯并[丨2 > 基]乙基胺基曱酸第三丁 i旨（mmg)之乙酸中添加4M氯化氫_乙酸乙㈣液（25mL)，使該混合物^ 溫擾拌2小時’並於減壓下濃縮。將乙酸乙g|/己糾々至） 322167 387 201109335 之混合溶劑添加至殘餘物中，過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯/己烧（1/1)之混合溶劑洗滌，並於減壓下乾燥，得到標題化合物（88 mg)。LC-MS : 540·4(ΜΗ+). ]H NMR (CD3〇D, 300 MHz) ： δ 1. 00-2. 40(23H, m), 2.90-5.25(15H, m), 6. 70-6. 95(2H, m), 7. 10-7. 30(2H, m). 實施例50 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基]—7, 7 ® _一氟八乳11比17各并[1，2-a]e比啡-3-竣醒胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-7-侧氧基六氫吼嘻并[丨，2〜a]吼D井 φ 3(1 H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯於冰冷卻下，在（3S，7R，8aR)-7-羥基六氫吡咯并 [1，2-a]吡哄-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯q 62 g) 之二曱基硫（3. 24 mL)/乙酸乙酯（8. 1 mL)溶液中滴加二乙胺（4.5 inL)以及三氧化硫吡啶錯合物（2.58 g)之二甲基硫 (13. G mL)溶液。使該混合物於冰冷卻下授拌丨小時，倒入冰水_，並以乙酸乙酯/四氫呋喃（2/1)之混合溶劑萃取。使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過濾，並於減壓下濃縮.使殘餘物經矽膠 322167 388 201109335 管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=70/3〇—20/80)純化。收集目標分液’於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥，得到呈無色油之標題化合物（丨.46 g)。 lHI^MR(DMSO-d6，300 MHz):5 1.34-1.45(9H，m)，2.02- 2. 14C1H, m), 2. 30-2.40(lH, in), 2. 45-2. 62(2H, m), 2.62 -2. 71(1H, m), 2. 73-3. 00(1H, m), 3. 24-3. 35(1H, m), 3.40-3.48(lH, m), 3. 66-3. 70(3H, m), 3. 90-4. 03(1H, m), 4. 70(1H, dd, J=19. 9, 3. 4 Hz). 癱（ii)製備（3S，8aR)-7,7-二氟六氫吼咯并[l，2-a]咐·ΐι井 _2，3(1H) -一竣酸2 -第三丁醋3-曱酉旨於冰冷卻下，在（3S，8aR)-7-側氧基六氫吡咯并[1，2-a] 吡畊-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯（2.8 g)之甲笨 (28 mL)溶液中滴加雙（2-甲氧基乙基）胺基硫三氟化物。使該混合物於冰冷卻下攪拌1小時，接著再於室溫攪拌2〇小時。將反應混合物倒入冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液 • 中，並使用乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過遽。於減壓下濃縮濾、液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=80/20—40/60)純化。收集目標分液’並於減壓下濃縮，得到呈無色油之標題化合物（1.73 g)。 LC-MS : 321. KMH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 33-1.44(9H, in), 1.75- 2. 00(1H, m), 2.27-2.60C4H, m), 2. 61-2.89(1H, m), 3. 30-3. 43(2H, m), 3. 65-3. 70(3H, m), 3. 87-3. 98(1H, m), 389 322167 201109335 4. 67(1H，dd, J=21. 7，3. 4 Hz). (iii)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基] -2-環己基乙醯基}-7, 7-二氟八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧酸甲酯於（3S，8aR)-7, 7-二氟六氫吼咯并[1, 2-a]吡畊-2, 3 (1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯（1. 0 g)之乙酸乙酯（5 mL) 溶液中添加4M氣化氫-乙酸乙S旨溶液（30 mL)，使該混合物於室溫攪拌1小時，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯添加至 # 殘餘物中，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於真空中乾燥。將N，N-二曱基曱醯胺（15 mL)添加至所得殘餘物中，於其内添加N，N-二異丙基乙基胺（4.35 mL)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基] (環己基）乙酸（1. 20 g)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑_1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基脲鑌（2.37 g)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯及飽和碳酸 | 氫鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾、液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（己炫/乙酸乙酯= 70/30—40/60)純化。收集目標分液，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=70/30-> 20/80)純化。收集目標分液，於減壓下濃縮，並使殘餘物於真空中乾燥1小時，得到呈白色粉末之標題化合物（636 mg)。 LC-MS ： 460(MH+). 390 322167 201109335 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 80-1. 25(5H, in), 1.26-1.40C9H, m), 1.53-1.75C6H, m), 1. 80-2. 05(1H, m), 2. 15-2. 65(4H, m), 2. 93-3. 07(1H, m), 3. 25-3. 50(2H, m), 3. 61-3. 68(3H, m), 4. 12-4. 29(1H, m), 4. 31-4. 43(lH, m), 5. 15-5. 26(1H, m), 6. 74-6. 87(1H, m). (iv)製備（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{ [N-(第三丁氧基羰基） -N-曱基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]_7, 7_二氟八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧酸曱酯鲁將乙酸乙酯（3. 2 mL)及4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（19. 〇 mL)添加至（3S，8aR)-2-{(2S)-2-[(第三丁氧基羰基）胺基] -2-環己基乙酿基}—7, 7-二氟八氫*1比略并[1，2-a]n比哄-3-羧酸甲酯（634 mg)中’使該混合物於室溫攪拌1小時，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，過濾收集沉殿物，使用乙酸乙酯洗滌，並於真空中乾燥。於所得粉末之N，N-二甲基甲醯胺（9· 5 mL)溶液中添加N，N-二異丙基乙 φ基胺（1.92 mL)、N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸 (420 mg)及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-卜基）—N，N， N，Ν’ -四曱基脲鑌（ι· g)，並使該混合物於室溫攪拌is 小時。將水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=7〇/3〇—40/60)純化。收集目標分液，於減壓下濃縮，並使殘餘物於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物（4〇〇 mg)。 391 322167 201109335

H NMR (DMSO-de，300 MHz) : (5 〇. 75-1. 27(8H 1.47(9H，m)，1.52—uo⑽，m)，181_2 的⑽10’ L29、 -2.65UH，m)，UK 8〇(3h，m)，2|3 5^ ’ 2.15 3.60-3.69(3H，m)，4.15-4.78(3H，m)，5·15_5 ’ ®)， 7. 50-7.90(lH, m). ’ （1H’ n〇, (v)製備[(lS)-2-({(lS)-l~環己基_2-[(3S，8aR)

^’斗-二氫^-喷烯-斗-基胺甲醯基卜卩卜二氟六^。1^4*^) [1，2-a]吡畊-2( 1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基咯并側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯基〜2、於（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N—(第三丁氧基基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]_7，^二=〜^曱洛并[1，2-啦哄_3_減甲g|(195呢）之四氫^^八氧。比 mL)/水（1.37 mL)溶液中添加氫氧化鐘單水（5. 85 mg) ’並使該混合物於5(rc攪拌5小時。將混合° (24.0 室溫，於其内添加1M鹽酸(〇 58 mL)，並於減；：卻至混合物。將曱苯添加至殘餘物中，於減壓下渡缩=緯該並使殘餘物於真空中乾燥。依序將N，N_二甲基甲σ物， mL)、（4R)-3, 4-二氫-2Η-喷烯-4-胺鹽酸鹽（1〇〇扭胺（3* 9 二異丙基乙基胺（125//1)、卜羥基苯并三唑（53 ^ 乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（<^)及加至所彳寸殘餘物中，並使該混合物於室溫攪拌Μ g)添水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取哕。將以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，合物。酸舰水後，過濾。於減壓下濃縮遽液，並使殘 Γ 322167 392 201109335 性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=33/67—〇/i〇〇)純化。收集目標分液，並於減壓下濃縮。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（己烧/乙酸乙酯=60/40—5/95)純化。收集目標分液，於減壓下濃縮，並使殘餘物於真空中乾燥1小時，得到呈白色粉末之標題化合物（80 mg)。 LC-MS · 662. 4(MH+). 丽R(DMSO-d6，300 MHz): 6 0.80-1. 28(9H，m)，1.29- 1.47C9H, m), 1.49-1. 79(6H, m), 1. 80-2. 09(2H, m), 2.13 • '2.59C4H, m), 2.59-2.80(4H, in), 3. 22-3. 67(2H, m), 3. 98-5. 10(7H, m), 6. 71-6. 90(2H, ra), 7. 09-7. 25(2H, m) 7. 60-7. 90(1H, m), 8. 18-8. 35(1H, m). (vi)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] ~7, 7-二氟八氫吨嘻并[1，叛醯胺二鹽酸鹽於[(lS)-2-({(ls)-；l-環已基-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)- 3’4 一氫2H喷稀~4-基胺甲醯基]-7，7-二氟六氫π比略并 [1，2-a>比畊-2(1H)-基]—2-側氧基乙基}胺基）-卜甲基_2_ 側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（78 mg)之乙酸乙酯 (0.78 mL)懸浮液中添加4M氯化氫_乙酸乙酯溶液（3.9 mL)，使該混合物於室溫攪拌2小時，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，並使該混合物於室溫攪拌1小日守。過慮收集沉殿物，以乙酸乙酯洗蘇，並於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物（52 mg)。 LC-MS ： 562. 4(MH+). 393 322167 201109335 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 0. 91-1. 29(5H, m), 1.29-1.40C3H, m), 1.48-2. 11(9H, m), 2. 20-2.88(9H, m), 3. 28-5. 09(9H, m), 6. 74-6. 92C2H, m), 7. 07-7. 29(2H, m), 8. 20-8. 96C3H, m), 9. 18-9. 38C1H, m). 實施例51 製備乙酸（1S，2S)-1-({[(3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2- [(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜7, 7_二氟八氫吡咯并[1，2-a]。比D井-3-基]羰基丨胺基）_2, 3-二氫-1H-茚-2-基 Φ酯二鹽酸鹽

(i)製備[(lS)-2-({(lS)-卜環己基-2-[(3S，8aR)-7, 7-二 •氟—3_{[(1S，2S)—2—羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺甲醯基} 六氫吼咯并[l，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基） -卜〒基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯於至溫，在（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基;|_7,7_二氟八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3—羧酸曱酯（195 mg)之四氫呋喃（6.0 mL)/水（1.4 niL)溶液中添加氫氧化鋰單水合物 (24·0 rag)，並使該反應混合物於5(rc攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸（〇 58 mL)中和，並於減 322367 394 201109335 壓下濃縮。使殘餘物與甲笨進行共沸蒸館，並於真空中乾燥1小時。將所得殘餘物溶於N，N_二甲基甲酿胺⑽此）中’於其内添加（1S，2S)-1-胺基一2,3_二氮—1H_節_2醇（8〇 mg)、N’N-二異丙基乙基胺（〇125mL)、卜羥基苯并三唑（53 mg)及1-乙基-3-(3〜二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (412 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯及水，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫籲酸鎂脫水後，過滤。於減壓下濃縮遽液，並使殘餘物依序經鹼性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=33/67—〇/1〇〇)及石夕膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=6〇/4〇45/95)純化。收集目標分液，於減壓下濃縮，並使殘餘物於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物（184 mg)。 LC-MS ： 662. 4(ΜΗ+). NMR (DMSO-de, 300 MHz) · δ 0. 80-1. 29(9H, m), 1.29-φ 1-48C9H, m), 1. 52-2. 04(8Η, m), 2. 17-2. 77(6Η, m), 3. 06-3. 18(1Η，m)，3.24-3.67(3Η, m)，3. 98-5. 07(6Η, m)， 5. 13-5. 32(1Η, m), 7. 03-7. 23(4Η, m), 7. 58-7. 90(1Η, m), 8. 09-8. 27(1Η, m). (ii)製備乙酸（1S，2S)-1-({[(3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-7, 7-二氟八氫 °比咯并[1，2-a]吼哄-3-基]羰基丨胺基）-2, 3-二氫-1H-茚 -2-基醋二鹽酸鹽於[(lS)-2-({(lS)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-7, 7-二氟 395 322167 201109335 3/[(lS’ 2S)-2-羥基-2, 3-二氫-in-茚 _1一基]胺甲醯基} 六氫料并[l，2-a>比哄-2(1.基]_2_側氧基乙基}胺基） 1甲基2 一側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（180 mg) 之乙酸乙自曰（1.8 mL)溶液中添加指氯化氫_乙酸乙酯溶液 (9· 0 aiL)，使該混合物於室溫攪拌2小時並於減壓下濃縮。將乙酸乙醋添加至所得殘餘物中，並使該混合物於室溫擾拌1小時。過濾收集沉殿物，以乙酸乙醋洗滌，並於真空中乾燥。將乙酸乙酉旨（18虬）及指氯化氮—乙酸乙醋冷液（9.0 mL)添加至所得殘餘物中，使該混合物於室溫攪拌16小時，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水浴液添加至殘餘物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下浪縮濾液’並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 /曱醇=99/卜85/15)純化。收集目標分液，並於減壓下蒸發溶劑。將乙酸乙酯（〇. 9 mL)& 4M氯化氫—乙酸乙酯溶液 # (9. 〇 mL)添加至所得殘餘物中，使該混合物於室溫攪拌別分鐘，並於減壓下濃縮。將二乙醚添加至殘餘物，並使詨混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾收集沉澱物，人-Ci喊洗滌，並於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物（丨12 mg)。 LC-MS ： 604. 4(ΜΗ+). 沱匪R (DMSO-de，300 MHz) : (5 0. 91-1 05(5Η 、 i. ^ κ〇η, Π1)? γ 〇5_ 1·40(3Η，m)，1.52-1. 88(6Η’ m)，1.97-2. 07(3η，m) 2 〇2 -2.92(8Η，m)，3.26-5.41U2H，m)，7. 07~7.29(4Η m) 322167 396 201109335 8.32-8.91(3H，ra)，9. 1〇〜9.28(1h，m). 實施例52 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-7, 7-二氟_N_[(1S，2S)_2_羥基_2, 3一二氫-1H-茚-1-基]八氫吡咯并[丨，2_a]吡畊_3_羧醯胺二鹽酸

F | /F

• Η3λΛ k H-Cl Η-Cl 將乙酸（IS, 2S)~i — ({[(3s，8aR)_2_{(2S)_2_ 環己基 L[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜7, 7—二氟八氫吡 π各并[l，2-a；K[i井-3-基]幾基}胺基）_2,3_二氫_1Hn 基酉曰—鹽酸鹽（40 mg)溶於甲醇（16 ‘）中’於其内添加 _ 1M碳^鉀（〇4〇() mL) ’並使該混合物於室溫授拌2小時。將水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙醋/四氫吱喃萃取該屍合物兩次。將萃取物以無水硫酸鎂脫水，並過遽。於減壓下濃縮濾液’並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯 /甲醇=80/20—50/50)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥。將1M氯化氫_二乙醚溶液（2.0 raL)添加至所得殘餘物中，使該混合物於室溫攪拌 15分鐘，並於減壓下’辰縮。將庚烷/二乙醚（=2/1)添加至殘餘物中，過濾收集沉澱物，以庚烷/二乙醚（=3/1)洗滌， 322167 397 201109335 斗于到呈白色粉末之標題化合物並於真空中乾燥30分鐘 (10.5 mg)。 LC-MS : 562. 4(MH+). 3〇〇ΜΗΖ)：ά〇·9〇Ί.36(9Η,，), 1.53-2.〇9(7H, ra), 2.15-2.85(8H, m), 3. 〇4-3. 73(5H, m), 4.〇6-5.34(6H, m), 7.03-7.22C4H, m), 8. 12.8. 23(1H, m), 8.36-8.60(lH, m). 實施例53

製備(3S，8aR)铺2S)_2_環己基|[(n甲基七丙胺醯基]八氫吡咯并[l，2-a]吡哄-3_羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備（3S，8aR)-3-{[(lS，2R)-2-經基-2, 3-二氫-1H-茚 -1-基]胺甲醯基丨六氫吡咯并n，2_a]吡哄_2(1H)_羧酸第三丁酯於室溫，在（3S，8aR)-六氫吡咯并吡啡_2,3 (1H)-二羧酸2-第三丁酯3_甲酯（2·〇 g)之四氫呋喃（6〇 mL)/水（14mL)溶液中添加氫氧化鋰單水合物（472呢），並使該反應混合物於50 C攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以3M鹽酸（3. 75 mL)中和，並於減壓下濃縮。使殘 322167 398 201109335 餘物與甲苯進行共沸蒸餾兩次，並於真空中乾燥1小時。將所得殘餘物溶於N，N-二曱基曱醯胺（20 mL)中，於其内添加N，N-二異丙基乙基胺（2.45 mL)、（1S，2R)-1-胺基 -2, 3-二氫-1H-茚-2-醇（1. 36 g)'l-羥基苯并三唑（1. 05 g) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（8. 09 g)，並使該混合物於室溫攪拌14小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯/水中，並分離有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次’再以飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌，經無水硫酸 ®鎖脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，以己烷/乙酸乙酯 (=2/1)洗滌殘餘物，並於真空中乾燥1小時，得到呈白色粉末之標題化合物（2.03 g)。 LC-MS ： 402. 3(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 14-1.47(10H, m), 1. 55-1. 87(4H, m), 1.89-2. 03(1H, m), 2. 10-2. 23(1H, in), 2. 75-3. 12(4H, m), 3. 40-3. 57(1H, m), 3. 87-3. 98( 1H, m), φ 4· 35-4. 47(1H, m), 4. 60-4. 72(1H, m), 5. 07-5. 24(2H, m), 7. 10-7.27(4H, m), 7. 56-7. 80(1H, m). (ii)製備（3S，8aR)-3-{[(lS，2S)-2-氟-2, 3-二氫-1H-茚 -1-基]胺曱醯基丨六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁醋將（3S，8aR)-3-{[(lS，2R)-2-羥基-2, 3-二氫-1H-茚 —1-基]胺曱醯基}六氫吼咯并[1，2-a]吡啡-2(1H)-羧酸第二丁醋（2.0 g)溶於曱苯（30 mL)中，並在冰冷卻下於其内滴加雙（2-甲氧基乙基）胺基硫三氟化物（1.乃mL)。使該混 322167 399 201109335 合物於冰冷卻下攪拌30分鐘，接著再於室溫攪拌4小時。將反應混合物倒入冰冷卻之3%碳酸氫鈉水溶液中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（己炫/乙酸乙酯=75/25—〇/1〇〇)純化。收集目標分液，並於減壓下蒸發溶劑，得到呈無色油之標題化合物（730 mg)。 LC-MS ： 404. 3(ΜΗ+). 鲁沱丽尺（0肘30-(16，300 ^0^):(5 1.17-1.45(1011，111)155-1.85(4H, m), 1.86-2. 04(1H, m), 2. 12-2.27(1H, m), 2. 76-3. 14(3H, m), 3. 28-3. 49(2H, m), 3. 85-3. 98(1H, m). 4. 38-4. 56(1H, m), 5. 07-5. 42(2H, m), 7. 14-7. 30(4H, m), 8. 28-8. 49(1H, m). (iii)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-3-{ [(is，2S) -2-氟-2, 3-二氫-1H-茚-卜基]胺曱醯基丨六氫吡咯并 φ [1’ 2-3]°比哄-2(11〇-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯將（3S，8aR)-3-{ [(1S，2S)-2-氟-2, 3-二氫-1H-茚-卜基]胺曱酿基}六風°比哈并[l，2-a]e比卩井- 2(1H)-緩酸第二丁酯（400 mg)溶於乙酸乙酯（2.0 mL)中，於其内添加指氣化氫-乙酸乙醋溶液（8.0 mL) ’使該混合物於室溫搜摔1小時’並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，並使該混合物於室溫擾拌30分鐘。過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌，並於真空中乾燥。將N，N-二曱基甲醯胺（8. 〇 mL) 322167 400 201109335 添加至所得殘餘物中，於其内添加N，N_:異丙基乙基胺 (1. 04 mL)、（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸 (332 mg)、1-羥基苯并三唑（188邶）及j一乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（380 mg)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。將水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下漠縮滤、液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（己烧/乙 ®酸乙酯=40/60—0/100)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑’並使殘餘物於真空中乾燥1小時，得到呈白色粉末之標題化合物（318 mg)。 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz)： d 0. 81-1. 41 (15H, m), 1.45- 1.87(10H, m), 1.94-2. 20(1H, m), 2.45-2. 57(1H, m), 2. 90-3. 25(3H, m), 3. 26-3. 74(2H, m), 3. 99-5. 46(5H, m), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 7. 13-7. 29(4H, m), 8. 16-8. 29(1H, • m). (iv)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基 _2_[(3S，8aR)一3_ {[(1S，2S)-2-氟-2, 3-二氫-1H-茚-1-基]胺曱醯基}六氫吡咯并[l，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基卜卜曱基-2-側乳基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酉旨將 K1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3-{[(lS，2S)-2-氟 -2’ 3-二氫-1H-茚-1-基]胺曱醯基丨六氫吡咯并[丨，2_3]吡啡-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯（4〇〇 mg) 溶於乙酸乙酯（2.0 mL)中，於其内添加4M氯化氫_乙酸乙 322167 401 201109335 酯溶液（8. 0 mL) ’使該混合物厭丁、曲拉後7 於室溫攪拌30分鐘’並於減壓下》辰細。將乙酸乙酯添加$ τ ^ m^ 1 , * ra . 茂餘物中，並使該混合物於至溫攪拌1小時。過濾收集沉儿我物，以乙酸乙酯洗滌，並於真空中乾燥。將所得殘餘物溶二甲基甲醯胺（8.0 ㈤中’於其内添加N，N-二異丙基乙基胺（G.77mL)、N-(第三丁氧基Μ基）I曱基-L-6胺酸（G. 2Q g)、卜經基苯并三嗤（0.14 g)及卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽

酸鹽（0. 25 g) ’並使該混合物於室溫攪拌3小時。將水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物以飽和碳酸_水溶料料次，再㈣和鹽水洗蘇，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=4〇/6〇—〇/1〇〇)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥1小時’得到呈白色粉末之標題化合物（318mg)。 LC-MS ： 628. 4(ΜΗ〇. φ 'Η NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 0. 80-1. 48(18H, m), 1.48-2. 20(12H, m), 2. 62-2. 77(3h, m), 2. 92-3. 24(3H, m), 3·26-3·74(2Η，m)，4. 35-5.46(6H, m)，7. 13-7. 32(4H, m) 7. 60-7. 95C1H, m), 8. 24-8. 4〇(ih, m) (v)製備（3S, 8aR)_2-{(2S)、2-環己基-2-[(n-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基 -卜基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄〜3_羧醯胺二鹽酸鹽將[(1S)-2_({(1S)+環己基_2_[(3s，8aR)一3_{[(is， 2S)-2-氟-2, 3-二氫-1H-茚〜1-基]胺曱醯基}六氫吡咯并 322167 402 201109335 [1，2-a>比啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁 g旨（315 mg)溶於乙酸乙酯（1. 58 mL)中’於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（9. 45 mL)，使該混合物於室溫攪拌1小時，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，並使該混合物於室溫攪拌i小時。過濾收集沉澱物’以乙酸乙酯洗滌，並於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物（250 mg)。 ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 90-1. 42(8H, m), 1.45-春 2. 20(10H, m), 2. 44-2. 53(3H, m), 2. 93-3. 97(9H, m), 4. 38-5. 60(5H, in), 7. 21-7. 38(4H, m), 8. 65-9. 50(4H, m), 11. 90-12. 50(1H, m). 實施例54 製備（3S，8aR)-N-[(lS，2S)-2-氟-2, 3-二氫-1H-茚-1-基] _2-[(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]_2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]八氫B比π各并[1，2_a]a比哄_3_敌醯胺二鹽 I 酸鹽

氫-1H-茚-1-基]胺曱醯基}六氫吡咯并[丨，2_a]吡哄_2(ih) -基]-2-側氧基四氫—2H—哌喃—4_基）乙基]胺基甲酸苄 322167 403 201109335 il 將乙馱乙酯（1· 5 mL)及4M氯化氫—乙酸乙酯溶液（6. ο mL)添加至（3S，8aR)_3—{[(1S2S)m，3dm -一卜基]胺甲酿幻六氫吼洛并n，2_a]n比哄_2(1H)_叛酸第一曰（300 mg)中，使該混合物於室溫攪拌丨小時並於減壓下漠縮。將乙酸乙醋添加至殘餘物中，過遽收集沉殿物’使用乙g曼乙赌洗務，並於真空中乾燥3〇分鐘。將所得殘餘物溶於N，恥二曱基甲醯胺（6〇mL)中，依序於其内添加N’N—二異丙基乙基胺（0.78mL)、（2S)_{[(苄基氧基）羰基]胺基}(四氫-2H-哌喃-4-基）乙酸（283 mg)、I-羥基笨并 —唑（141 mg)及卜乙基—3_(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（285 mg)，並使該混合物於室溫授拌3小時。將水添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠 %官柱層析法（己烷/乙酸乙酯=50/50—0/100)純化。收集目標分液，於減壓下濃縮，並使殘餘物於真空中乾燥1小時，得到呈白色粉末之標題化合物（249 mg)。 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 15-1.42(4H, m), l 48-2. 21(8H, m), 2.90-3.90(9H, m), 4. 09-4. 57(2H, m), 4.80 '5.41(5H, m), 7. 11-7. 40(9H, m), 7.46-7. 63(1H, m), 8· 12-8. 31(1H, m). (1丄）製備[(15)-2-{[(15)-2-[(38,831〇-3-{[(；13,2^_2_ 氟~2，3-二氫-1H-節基]胺曱醯·基}六氮〇比哈并2_a ] 322167 404 201109335 »比哄-2(1 Η)-基]-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基] 胺基}-1-曱基-2-侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將[(lS)-2-[(3S，8aR)-3-{[(lS，2S)-2-氟-2, 3-二氫 -111-茚_：1-基]胺曱醯基}六氫。比咯并[1，2-3]吼畊-2(111)-基]-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基曱酸苄酉旨（240 mg)溶於5至10%氯化氫-甲醇溶液（4. 8 mL)中，於其内添加10%鈀-碳（24 mg，10重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍（3大氣壓（atm))下於室溫攪拌2小時。於其内添加 ® 1〇%鈀_碳（48 mg，20重量％)，並再次使該混合物在氫氣氛圍（3 atm)下於室溫擾拌2小時。於氮取代後，透過石夕藻土濾除不溶物質，並以曱醇洗滌。於減壓下濃縮濾液，得到油。將N，N_ —甲基甲酿胺（4.8 mL)添加至所得之油中，於其内添加N，N-二異丙基乙基胺（433 /z 1)、N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺酸（11〇 mg)、卜羥基苯并三唑（78 mg) 及1-乙基- 3- (3 -一曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（159 • mg)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。將水添加至反應混合物中’並使用乙酸乙酯萃取該混合物。萃取物以餘和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，再以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎮脫水，並過濾。於減壓下濃縮瀘、液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/曱醇= 100/0—92/8)純化。收集目桿分液’於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥1小時’得到呈白色結晶之標題化合物（219 mg)。 LC-MS ： 630.4(MH+). 丽R(DMSO-d6, 300 MHz): (5 1.10-1. 45(15H，m)，i 45_ 322167 405 201109335 2. 23(9H, m), 2. 62-2. 78(3H, m), 2. 88-3. 56(10H, m), 4. 35-5. 45(5H, m), 7. 10-7. 31 (4H, m), 7. 70-8. 10(1H, m), 8. 25-8. 39(1H, m). (iii)製備（38,8&1〇邛-[(15,25)-2-氟-2,3-二氫-111-茚 -1-基]-2-[(2S)-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]-2-(四氫 -2H-哌喃-4-基）乙醯基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽將乙酸乙醋（1. 〇 8 mL)及4M氯化氫-乙酸乙醋溶液鲁（5.761111〇添加至[(15)-2-{[(15)-2-[(33,8&1〇-3-{[(13, 2S)-2-氟-2, 3-二氩-1H-茚-1-基]胺甲醯基}六氫吡咯并 [1，2-a]°比D井-2(1H)-基]-2-側氧基-l-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基}-1-甲基-2-侧氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（216 mg)中，使該混合物於室溫攪拌丨小時，並於減壓下ί辰縮。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，過渡收集沉殿物，以乙酸乙酯洗條，並於真空中乾燥2小時，得到呈白色粉 φ 末之標題化合物（180 mg)。 LC-MS : 530. 3(MH+). *H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 24-2. 23(14H, m), 2.90- 3. 98C14H, in), 4. 43-5. 58(5H, m), 7. 18-7. 42(4H, m), 8. 58-9. 45(4H, m)，11.80-12. 50(1H，ni)· 實施例55 製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯_4_基]-7, 7-二氟-2-[(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]_2_(四氫_2jj_ 哌喃-4-基）乙醯基]八氫吡咯并n，2_a]吡啡_3_羧醯胺 322167 406 201109335 I 〇 ίΓ F Ο ,0、 ο

(i)製備（3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫一2Η_喷烯-4一基胺曱醯基]-7, 7-二氟六氫吡咯并[1，24]°比卩井-2(1Η)-竣酸第三丁酯將四氫呋喃（21 mL)/水（4.9 mL)及氫氧化經單水合物 _ (147 mg)添加至（3S，8aR)-7, 7_二 IL六 1。比0各并[1，2~a]吧哄-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯（〇· 70 2)中’並使該混合物於5(TC攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，於其内添加1M鹽酸（3. 5 mL)，並於減壓下濃縮該混合物。於其内添加曱苯，再次於減壓下濃縮該混合物’並使殘餘物於真空中乾燥。依序將N，N-二曱基曱醯胺（14mL)、（4R)-3,4~ 二氫-2H-喷稀-4-胺鹽酸鹽（609 mg)、N，N-二異丙基乙基胺 φ (761# 1)、1-羥基苯并三唑（354 mg)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2. 51 g)添加至所得之殘餘物中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯及水，並使用乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水，並過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=8〇/2〇_〇/1〇〇)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥，得到標題化合物（450 mg)。 322167 407 201109335 H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 1. 36-1. 44(9H, m), 1.76- 2.09C4H, m), 2. 21-2. 57(4H, m), 2. 91-3. 14(1H, m), 3.28 -3.48C1H, m), 3.84-3. 98C1H, m), 4. 15-4. 26(2H, m), 4. 38-4. 57(1H, m), 4. 97-5. 13(1H, m), 6. 73-6.88(2H, m), 7. 09-7. 19(2H, m), 8. 23-8. 43(1H, m) (ii)製備[(lS)-2-[(3S, 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]—7, 7_二氟六氫吡咯并吡哄

-2(1H)-基]-2-侧氧基小(四氫一2H_哌喃_4_基)乙基]胺基甲酸苄酯將（3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7, 7-二氟六氫吡咯并[丨，2_a]吡哄—2(1H)_羧酸第三丁酯（400 mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（4· 〇 mL)中，使該溶液於室溫攪拌30分鐘，並於減壓下濃縮。將乙酸乙酯 (10 mL)添加至殘餘物中，並使該混合物於室溫擾拌分鐘。過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯/二乙醚（=1/1)洗滌，並 φ於真空中乾燥30分鐘。將所得之粉末溶於n，N-二曱基曱醯胺（8.0 mL)中，於其内添加（2S)M[(苄基氧基）羰基]胺基}(四氫-211-哌喃-4-基）乙酸（375 1^)及叱^二異丙基乙基胺（1.27 mL)。接著，再於其内添加六氟磷酸—氮雜苯并三唑-1-基），，叱1^，川，-四甲基脲鏽（695 11^)，並使該混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加乙酸乙酯 /水’並分離有機層。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層’經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液’並使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯= 40S 322167 201109335 70/30-0/100)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物财膠管柱層析法（己以乙紅m 0/100)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥卜j、時，得到呈白色粉末之標題化合物 (201 mg)。 LC-MS ： 613. 3(MH+). H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ¢5 1. 20-1. 69(4H, m), 1.74-2. 09(4H, m), 2. 13-2. 73(5H, m), 3. 12-3. 94(6H, m), 4. 08-4. 57(4H, m), 4. 83-5. 〇9(4H, m), 6. 70-6. 88(2H, m), 7. 07-7. 62(8H, m), 8. 11-8. 27(1H, m). (in)製備[(lS)-2-{[(lS)-2-[(3S, 8aR)-3-[(4R)-3,4- 二氫-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7, 7_二氟六氫吡咯并 [1，2-a]吡哄-2(1H)-基]-2-側氧基-i_(四氫—2H-哌喃_4_ 基）乙基]胺基}-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯於[(lS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基胺甲醯基]-7, 7-二氟六氫吡咯并[1，2-a]吡啡 -2(1H)-基]-2-侧氧基-1-(四氫-2H-旅喃-4-基）乙基]胺基曱酸苄酯（190 mg)之5至10°/。氣化氫-曱醇（1〇 mL)溶液中添加10%鈀-碳（40 rag，50重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍（2 atm)下於室溫授拌2小時。透過石夕藻土塾滤除不溶物質’並濃縮濾液，得到呈無色油之（3S，8aR)-2-U2S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷烯-4-基]-7, 7-二氟八氫β比略并[1，2-a]π比哄-3-緩 322167 409 201109335 醯胺二鹽酸鹽。將所得之（3S, 8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]-N-[(4R)_3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基]-7, 7-二氟八氫吡洛并[1，2-a>比卩井-3-羧醯胺二鹽酸鹽、N-(第寻丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸（126 mg)、六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，Ν，Ν’，N，-四曱基脲鑌（235 mg)及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（0.325 mL)混合於 N，N_二甲基曱酿胺（3 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌18 小時。以乙酸乙酯（30 mL)稀釋混合物，並使用飽和碳酸氫 •鈉水溶液（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水’並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90— 100/0)純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（120 mg)。LC-MS : 664(MH+). 丽R (DMS〇-d6, 300 MHz):占 1. 05-1. 30(5H，m)，1. 39(9H， s), 1.55(2H, in), 1. 77-2. 09(4H, m), 2. 13-2. 44(3H, m), 2. 53-2. 70(2H, m), 2. 72-2. 81 (2H, m), 3. 10-3. 29(3H, m), ^ 3.48C2H, m), 3. 57-4. 12(3H, in), 4. 20(2H, t, J=5. 3 Hz), 4. 41-4. 81(2H, m), 4. 83-5. 12(2H, m), 6. 70-6. 90(2H, m), 7. 04-7. 26(2H, m), 7. 87(1H, brs), 8. 19-8. 36(1H, in), (iv)製備（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] 7-二氟-2-[(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺酸基）胺基]-2-(四氫-2Η-σ底喃-4_基）乙酿基]八氫η比嘻并[1，2-a]n比哄_3-羧醯胺將[(lS)-2_{[(IS)-2-[(3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷埽-4-基胺曱醯基]-7, 7-二氟六氫。比。各并[1，2_a]a比 322167 410 201109335 畊-2( 1H)-基]-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基}-1_曱基-2-侧氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯（12〇 rag)溶於乙酸乙酯（3 mL)中’於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該混合物於室溫授拌3小時。以乙酸乙酯（10 mL)稀釋混合物，並使用水（5〇 mL)萃取。將所得水層以1M氫氧化鈉水溶液調整至PH 8，並使用乙酸乙酿 (100 mL)萃取。將有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯（5 mL)及己烷（2 mL)之混合溶 • 劑再結晶’並藉由抽氣過濾收集，得到呈無色結晶之標題化合物（25 mg)。此外，於減壓下濃縮濾液，得到呈非晶形粉末之標題化合物（70 mg)。LC-MS : 564(ΜΗ+). 4 ^R(DMSO-d6,300 MHz):(5 1.01-1.14(3H，m)，1.16- 1.63(5H, m), 1. 77-2. 08(5H, m), 2. 17(3H, s), 2.25-2.42 (3H, m), 2. 71(1H, m), 2. 88-3. 04(1H, m), 3. 17(2H, m), 3. 36-3. 67(2H, m), 3. 84(2H, m), 4. 09-4. 26(3H, m), 4.81 • (1H, m), 4. 95-5. 11 (2H, m), 6. 71-6. 90(2H, m), 7.04-7.27(2H, m), 8.04(1H, m), 8.20-8.35(1H, m). 實施例56 製備（3S, 8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7, 7-二氟-2-[(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-2-(四氫-2H-派0南-4-基）乙酿基]八氫比洛并[1，2-a]°比畊-3-缓醯胺二鹽酸鹽 411 322167 201109335

F Ο /〇、 N— H O

I 〇 ην^Λ

H-CI H-CI 將（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-211-喷埽-4_基]_7, 7_ 二氣-2-[ (2S)-2-[ (N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]一2-(四氫 -2H-哌喃-4-基）乙醯基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺（70 mg)溶於乙酸乙酯（5 mL)中’於其内添加4M氯化氫-^ 乙酸乙酯溶液（2 mL)’並使該混合物於室溫授拌1小時。於減壓下濃縮混合物’過遽收集殘餘物，以趟洗務，並於減壓下乾燥’得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（6〇 mg) 。 LC-MS : 564(MH+). i^MR (DMSO-de，300 MHz) : 5 1·35(5Η，d，J=7. 0 Hz)， 1.49(3H, m), 1. 77-2. 15(5H, m), 2. 34(4H, m), 2. 71(1H, m), 3. 26(3H, m), 3. 35-3. 69(3H, m), 3. 88(3H, m), 4.06-% 5*1K7H, m), 6. 70-6. 93(2H, m), 7. 03-7. 27C2H, m), 8.29 (1H, m), 8. 59-8. 83(1H, m), 8. 85-9. 12(1H, m). 實施例57 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）_2-[(N-甲基 ~L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N-[(指）_3, 4—二氫_2}J—喷烯 ~4-基]-7, 7-二氟八氫吡咯并[j，2-a]吡畊_3_羧醯胺二鹽酸鹽 322167 412 201109335

{(lS)-l-(4, 4- 二氟環己基）-2-[(3S，8aR)-3- [(聲3, 4-二氫-2H-喷烯-4_基胺甲醯基卜7, 7_二氣六氮吼口各开[l，2-aM啡_2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基曱酸苄酯將（3S，8aR)-3-[(4R)-3, 4_二氨普養_4_基胺甲酿基]-7, 7-二氟六氫吡咯并!^，2_a]吡畊_2(1H)_羧酸第三丁酯（1810 mg)溶於乙酸乙酯（5 mL)中，於其内添加4M氯化氫-環戊基曱基醚溶液（5mL)，並使該混合物於室溫攪拌j 小時。以二乙醚（5 jdL)稀釋反應溶液，並藉由抽氣過濾收集所得之固體，得到呈無色非晶形粉末之（3S，8aR)—N_[(4R) -3’ 4-二氫-2H-喷婦-4-基]-7, 7-二氟八氫π比咯并[1，2-a] 吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（1460 mg)。將所得之（3S，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7, 7-二氟八氫。比咯并 [1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽（丨525 mg)、（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4, 4-二氟環己基）乙酸（1217 mg)、六氟構酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_N，n，N，，N，-四甲基脲鏽 (2827 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（3.885 mL)混合於N，N- 二甲基曱醯胺（15 mL)中，並使該混合物於室温攪拌18小時。以乙酸乙酯（200 mL)稀釋混合物，並使用水（1〇〇 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇〇 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。 413 322167 201109335 有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80—60/40)純化，得到呈白色非晶形粉末之標題化合物（393 mg)。LC-MS : 647 (ΜΗ+). ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 22-1.44(2H, ra), 1.55- 2. 08C10H, m), 2. 28(3H, m), 2. 63(1H, s), 3. 26(1H, m), 3. 37-3. 70(2H, m), 4. 07-4. 25(3H, in), 4.48(1H, m), 4. 80-5. 13(4H, m), 6. 68-6. 91 (2H, m), 7. 07-7. 72(8H, m), • 8.09-8. 29(1H, in). (ii)製備[(lS)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S, 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7, 7-二氟六氫吼咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基M-曱基-2-侧氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯於{(1S) -1-(4,4-二氟環己基）-2-[(3S，8aR)-3-[(4R) -3’ 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7, 7-二氟六氫吡咯并 φ [1’ 2—a] °比畊~·2(1Η：)_基]—2-侧氧基乙基丨胺基甲酸苄酯 (2385 mg)之5至10%氣化氫-甲醇（35 mL)溶液中添加1〇% 鈀-碳（300呢，50重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍（3紂111) 下於室溫攪拌2小時。透過矽藻土墊濾除不溶物質，並濃縮濾液，得到呈無色油之（3S，8aR)_2_[(2S)_2_胺基_2_ (4,4-二氟環己基）乙醯基]_卜[(41〇_3,4_二氫_2肜喷烯 -4-基]-7’7-二氟八氫吡咯并[1，2_3]吡畊_3_羧醯胺二鹽酸鹽。將所得之（3S，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2_(4,4_二氟環己基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7, 7-二 322167 414 201109335 氟八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽溶於N，n一二甲基曱醯胺（5mL)中，於其内添加N-(第三丁氧基獄基） -N-曱基-L-丙胺酸（1041 mg)、卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1965 mg)、1-經基苯并三嗤（554 mg) 及N，N-· —異丙基乙基胺（1· 785 niL)之N，N-二甲基甲醯胺溶液（10 mL)，並使該混合物於室溫攪拌丨8小時。以乙酸乙酯（200 mL)稀釋混合物’並使用水（丨00 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)及飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌。將有機層以 ®無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯 (15mL)及己烷（5mL)之混合溶劑再結晶，並藉由抽氣過濾收集，得到呈無色結晶之標題化合物〇4〇〇 mg)。LC_MS : 698. 4(ΜΗ+). HNMR(DMSO-de，300 MHz) : 3 1.20(4H，m), 1·39(9Η，s)， 1. 54-2. 07(12Η, ra), 2. 15-2. 43(3Η, m), 2. 54(2Η, m), 3. 27(1Η, in), 3. 35-3. 71 (2Η, m), 4. 03(2Η, m), 4. 20(2Η, _ m), 4. 38-5. 14(4Η, m), 6. 67-6. 96(2Η, m), 7. 02-7. 31 (2Η, in), 7. 91(1 H, in), 8. 12-8. 43(1 H, in). (iii)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）_2- [(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基hN_[(4R)_3, 4_二氫 -2H-晾烯-4-基]-了’了-二氟八氫吡咯并。々^；^*·-^· 醯胺二鹽酸鹽將[(15)-2-({(18)-1-(4,4-二氟環己基）〜2-[(33,831〇 -3-[(4R)-3’ 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7, 7-二氟六氫吨咯并[l，2-a]吡哄-2(1H)_基]_2_側氧基乙基）胺基） 322167 415 201109335 -1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯（250 mg) 溶於曱醇（2 mL)中，於其内添加4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液（5 mL)，並使該混合物於室溫攪拌1小時。以二乙醚 (5 mL)稀釋反應溶液，並藉由抽氣過濾收集所得之固體，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（150 mg)。此外，於減壓下濃縮濾液，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（7〇 mg)。LC-MS : 598. 3(MH+). 4 丽R (DMSO-de，300 MHz) : (5 1.35(5H，d，J=6.8 Hz)，書 1. 42-2, 15(14H, m), 2. 41-2. 48(4H, m), 3. 15(2H, s), 3. 29-3. 97(5H, m), 4. 64-5. 12(3H, m), 6. 67-6. 96(2H, m), 7. 04-7. 34(2H, m), 8. 38(1H, brs), 8. 59-8. 97(2H, m), 9.29(1H, brs). 實施例58 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N-曱基 _L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}_N_[(4R)_3, 4_二氫_2H_喷烯鲁 4-基]-7, 7-二氟八氫吼π各并[1，2-a] 比d井-3-叛酿胺

將（3S，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）_2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N_[(4R)u—二氫-2H_晾稀4基]7,7~一氟八氫吡咯并[i，2__a]吡哄_3_羧醯胺二鹽酸鹽（70mg)溶於乙酸乙醋（5mL)中，並使用飽和碳酸氫： 416 322167 201109335 鈉水溶液（10 mL)及飽和鹽水（10 mL)洗滌該溶液。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯（5 mL)及己烷（3 mL)之混合溶劑再結晶，並藉由抽氣過濾收集，得到呈白色結晶之標題化合物（50 mg)。LC-MS : 598. 3(MH+). 'Η NMR (DMSO-de, 300 M Hz) ： δ 1. 10(3H, m), 1.25(2H, m), 1. 54-2. 09(12H, m), 2. 17(3H, m), 2. 32(4H, m), 2.98 (1H, m), 3.41-3. 70(2H, in), 4. 02-4. 72(3H, m), 4.75-• 5. 14(3H, m), 6. 78(2H, m), 7. 13(2H, ra), 7. 92-8. 39(2H, m). 實施例5 9 製備（laR, 4S，6aR, 7aR)-5-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N- [ (4R)-3, 4—二氫_2H-喷烯 -4-基]八氫-in-環丙[4, 5>比咯并[1，2-a]°比哄-4-羧醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（2R)-5-側氧基吡咯啶-1，2-二羧酸1-第三丁酯2-乙酯於冰冷卻下，將5-侧氧基-D-脯胺酸乙酯（25. 0 g)、 4一二甲基胺基吡啶（1. 94 mL)及二碳酸二第三丁酯（38. 13 g) 混合於乙腈（225 mL)中，使該混合物升溫至室溫並攪拌18 417 322167 201109335 小時。於減壓下濃縮混合物，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧=9/91 — 80/20)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（41.72 g)。 !H NMR (CDCh, 300 M Hz) ： (5 1.29(3H, t, J=7. 1 Hz), 1.50(9H, s), 1. 94-2. 11(1H, m), 2. 21-2. 42(1H, m), 2.41 -2. 73(2H, m), 4.24(2H, q, J=7. 1 Hz), 4. 60C1H, dd, J=9. 4, 2.9 Hz). (ii)製備（2R)-2,3-二氫~111-°比洛-1，2-二缓酸 i-第三丁鲁酯2-乙酯於-78°C，在（2R)-5-側氧基吡咯啶_12_二羧酸卜第三丁醋2-乙醋（21.25 g)之曱苯（165 mL)溶液中滴加憎三乙基硼氫化鋰四氫呋喃溶液（90·85 mL)，並使該混合物於相同溫度攪拌1.5小時。於其内添加4_二曱基胺基吡啶 (201 mg)及二異丙基乙基胺（64.05 g)，再於_7yc緩慢滴加三氟乙酸酐（13.68 mL)，使該混合物升溫至室溫並攪拌 • 3小時。使用乙酸乙酯及水稀釋反應混合物，有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=〇/1⑽— 66/34)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（13. 78幻。 ^NMRCCDCh, 300 MHz)： ^ 1. 19-1. 35(3H, m), 1.40-1. 54 (9H, m)，2·53 -2. 75(1H，m)，2.95-3. 18(1H，m)，4 10一 4. 33(2H, m), 4. 50-4. 70(1H, m), 4. 85-4. 99(1H, m)5 6 46 -6.7K1H, m). 5 (ill)製備（1R，3R, 5R)-2-氮雜雙環[3. L 〇]己烷_2, 3_二 322167 418 201109335 羧酸2-第三丁酯3_乙酯於 40C，在（2R)-2,3-二氫-111-吼略-1，2-二竣酸 1 第三丁酯2-乙酯（13.80 g)之甲苯（4〇〇 mL)溶夜中添力口 1· 1M二乙基鋅甲苯溶液⑴4 4mL)，並使該混合物於相溫度攪拌30分鐘。接著，於其内添加二碘甲烷（6丨.μ β 之甲笨/谷液（50 mL)，使該混合物於_4〇至-2〇〇c攪掉八鐘，然後於〇°C攪拌2小時，再於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，並透過 •矽藻土濾除不溶物質。分配（partiti〇n)濾液，有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管杈層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98—50/50)純化，得到呈無色油之標題化合物（5. 69 g)。泔丽R(CDCh，300 MHz): 6 0.62-0. 79(1H，m)，〇.85〜〇 94 (1H，m)，1.22-1. 31(3H，m)，1.39-1. 56(10H，m)，l 98_ 2. 06(1H， m)， 2.48-2.68C1H， m)， 3.41-3·59(1Η， m)， _ 4· 09-4· 25(2H，m)，4.45-4. 66(1H，m). (iv)製備（lR，3R，5R)-3-(羥基曱基）-2-氮雜雙環[3. i 己院-2-竣酸第三丁 g旨於冰冷卻下’將（1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3· 1. 〇]己烧 -2, 3-二羧酸2-第三丁酯3-乙酯（5. 55 g)之四氫咳喃溶液 (20 mL)添加至氫化經铭（1. 68 g)之四氫吱喃（120 mL)溶液中’並使該混合物於0°C攪拌30分鐘。於氮氣氛圍下緩慢添加碳酸鈉十水合物（14. 5 g) ’攪拌該混合物1小時，並透過矽藻土墊濾除不溶物質。將濾液濃縮，並使殘餘物經 322167 419 201109335 矽膠管枉層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98— 66/34)純化，得到呈無色油之標題化合物（4. 26 g)。 4 I'JMRCCDCla，300 MHz): (5 0.40C1H，brs)，0.73-0. 85(1H, m), 1. 38-1. 70(3H, m), 1. 50(9H, s), 2. 38-2. 51 (1H, m), 3. 39-3. 54(2H, in), 4. 28-4. 41 (1H, m), 4. 77-4. 89( 1H, m). (v) 製備（1R，3R, 5R)-3-曱醯基-2-氮雜雙環[3. 1. 〇]己燒 -2-羧酸第三丁酯 ® 於冰冷卻下’將三氧化硫-吡啶（7. 97 g)之二甲亞;ε風溶液（28 mL)緩慢滴加至（1R，3R，5R)-3-(經基曱基）-2-氮雜雙環[3. 1. 0]己烷-2-羧酸第三丁酯（4. 27 g)及三乙胺（8. j g)於二甲亞砜（4 mL)與乙酸乙酯（16 mL)之混合溶劑中的溶液内。使該混合物於0 C擾科· 3 0分鐘，接著再於室溫授摔 30分鐘。在冰冷卻下，於其内緩慢滴加iM鹽酸（80 mL；)，並使用水及乙酸乙醋稀釋該混合物。以水洗務有機層，經 φ 無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮，得到呈粗產物之標題化合物（300 mg)。該化合物未經進一步純化即用於下一個反應。 !HNMR (CDCh, 300 MHz)： (5 0. 26-0. 39(1H, m), 0. 7〇^〇. 89 (1H, m), 1.32-1.77(9H, ra), 2. 11-2. 26(1H, m), 2. 3〇-2.57C1H, m), 2.62(1H, s), 3. 46-3. 67(1H, m), 4. 40-4. 63 OH, m), 9.32-9.53C1H, m). (vi) 製備（1R，3R，5R)-3-[(苄基胺基）曱基]_2_氮雜雙環 [3. 1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯 322167 420 201109335 於（1R，3R，5R)-3-甲醯基-2-氮雜雙環[3. 1. 〇]己烷-2_ 羧酸第二丁酯及苄基胺（2.36 g)之四氫呋喃〇〇〇 mL)溶液中緩慢滴加二乙醒乳基删氣化納（6.36 g)，並使該混合物於室溫攪拌1. 5小時。將水及乙酸乙酯添加至混合物中，並分配該混合物。將有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/91 — 100/0)純化’得到呈淡紅色固體之標題化合物（5.14 g)。 LC-MS ： 303(ΜΗ+). ^NMRCCDCh, 300 MHz)： 5 0. 28-0. 59(1H, m), 0.63-0.80 OH, m), 1. 30-1. 60(10H, m), 1. 64 -1. 95(1H, m), 2.33-2. 53(1H, m), 2. 64-2. 83(1H, m), 3. 32-4. 42(4H, m), 5.32 (2H, s), 7. 19-7. 41 (5H, m). (vii)製備 1-[(1R，3R，5R)_2-氮雜雙環[3.丨〇]己_3_基] -N-苄基曱胺於（1R，3R，5R)-3-[(苄基胺基）曱基]-2-氮雜雙環 [3. 1. 0]己院-2-羧酸第三丁酯（5. 4〇 g)之乙酸乙酯（5〇虬） /谷液中添加4M氯化氫-乙酸乙醋溶液（5〇 mL)，並使該混合物於室溫擾拌18小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物/谷於曱醇中，並透過AmberiySt A21之甲醇懸浮液過瀘該溶液。將過濾之曱醇溶液於減壓下濃縮，得到呈淡紅色油之標題化合物。 LC-MS : 203(MH+). H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ά 0. 06-0. 14(1H, m), 〇. 52-〇. 62(1H, m), 1.25-1.38C2H, m), 2. 01-2. 37(5H, m), 2.57 322167 421 201109335 (1H，td，J=6.2，2. 6 Hz), 3·32(2Η，brs), 3.44-3. 58(1H, m), 7. 13-7. 35(5H, m). (viii) 製備（1狀，45,63匕7^)-5-苄基八氫-111_環丙[4,5] °比洛并[1，2-a]0比卩井-4-叛酸甲醋使 1-[(1R，3R，5R)-2-氮雜雙環[3· 1. 〇]己—3—基]_N_ 苄基甲胺（434 mg)、2, 3-二溴丙酸甲酯（476 mg)及三乙胺 (0. 906 mL)之曱笨溶液（15 mL)於901攪拌18小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，有機層以無水硫酸鎂 •脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98—66/34)純化，得到呈無色油之標題化合物（141 mg) 。 LC-MS : 287(MH+). ^NMRCCDCh, 300 MHz)： δ 0. 41-0. 51 (1Η, m), 0.55-0.67 (1H, m), 1. 18-1.30(1H, m), 1. 30-1.42(1H, in), 1.99-2. 12(1H, m), 2. 36-2. 53(2H, m), 2. 70(1H, t, J=11.3Hz), 2. 98(1H, dd, J=11.3, 4.1Hz), 3. 05-3. 19(1H, m), 3.34-φ 3.40(1H, m), 3.55(1H, dd, J=11.3, 2. 3 Hz), 3. 70(3H, s), 3. 90(2H, d, J=1.3 Hz), 7. 18-7.35(5H, m). (ix) 製備（laR, 4S, 6aR, 7aR)-八氣- 5H-環丙[4，5]σ比落并 [1，2-a]吡哄-4, 5-二羧酸5-第三丁酯4-曱酯將（1 aR，4S，6aR，7aR)-5 -卞基八氯-1H-環丙[4，5]°比嚷并[l，2-a>比哄-4-缓酸甲酯（81〇 mg)溶於5%氯化氫-曱醇溶液（25mL)中’於其内添加1〇%鈀-碳（150ing，50重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍（1 atm)下於室溫攪拌2小時。再次於反應混合物中添加10%鈀-碳（260 mg，50重量％)，並 422 322167 201109335 使該混合物在氫氣氛圍（1 atm)下於室溫攪拌5小時。透過矽藻土墊濾除不溶物質，並濃縮濾液。於其内添加四氫呋喃（50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（50mL)及二碳酸二_第三丁酯（618 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，將有機層以硫酸錢脫水，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己燒=2/98— 66/34) 純化，得到呈無色固體之標題化合物（691 mg)。 LC-MS : 297(MH+). ，HNMR(CDCl3, 300 MHz)：〇. 38-0. 52(1H, m), 0.62-0.76 .), 1.14-1.33C1H, ,), 1. 35-1. 51 (l〇H, ra), 2.04- 2. 25(1H, m), 2. 36-2. 53(1H, m), 2. 55-3. 16(3H, m), 3.45 -3.69C1H, m), 3.69-3.94C1H, ffl), 3. 70-3. 80(3H, m), 4.45-4.75C1H, m). (x)製備(laR，4S，6aR, 7aR)-4-[(私3, 4_二氫鲁喷; t基胺甲酿基]八氫普環丙[4,5]料并[U-aW -5-缓酸第三丁酯將，4S誠7砂八氣1_[4>5]<^ L 氫:夫：4’5-二第三丁 _4，⑽ (202赃)-：)中’於其内添加經由將氫氧化鋰單水合4 (202 mg)溶於水(15乩)中所早於5(TC攪拌5小時。於之，谷液，並使該混合净並於減麼下㈣將甲添加1M鹽咖…

縮該混合物。將殘餘物溶於N N物中亚於祕下^ 中，於其内添加（4R>3,4_uH—甲基甲酿胺⑽fflL ' 2H〜院烯-4-胺鹽酸鹽（65( 322167 423 201109335 呢）、1-羥基笨并三唑（315 mg)及二異丙基乙基胺（〇 812 mL)’並攪拌該混合物10分鐘。於其内緩慢添加1-乙基__3_ (3 一曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2.95 g)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/9ι — loo/o)純化，得到呈無色油之標題化合物（172 。參 LC-MS : 414(MH+). Ή NMR (CDCh, 300 MHz) ： 5 〇. 27-0. 49(1H, m), 〇. 68-0. 78 (1H, m), 1.10-1.70(2H, m), 1.44(9H, s), 1. 91-2. 08(1H, m), 2. 13-2. 29(2H, m), 2. 45-2. 68(2H, m), 2. 76-2. 88(1H, m)’ 2.97-3. 11(1H，m)，3.45-4. 21(3H，m)，4. 19-4. 31(1H， m), 4.49-4. 74(1H, ra), 5. 12-5. 26(1H, in), 6. 43-6. 76(1H, m), 6. 79-6. 96(2H, m), 7. 13-7. 25(2H, m). φ (xi)製備[(1S)''卜環己基~2-{(laR, 4S，6aR, 7aR)-4-[(4R) -3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]八氫一5H_環丙[4, 5]吡咯并[1，2-a]吡哄-5-基}-2-侧氧基乙基]胺基子酸第三丁酯於（laR，4S’ 6aR，7aR)-4-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4- 基胺甲醯基]八氫-5H-環丙[4, 5]吡咯并[1，2-a]吡啡-5-羧酸第三丁酯（171.5 mg)之乙酸乙酯（2〇 mL)溶液中添加4M 氯化氫-乙酸乙酯溶液（3〇 mL)，並使該混合物於室溫攪拌 2小時。於減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶於N，^_二 322167 424 201109335 甲基甲醯胺（5mL)中，並於其内添加（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（139 mg)及二異丙基乙基胺（27〇 mg)。接著，再於其内添加六氟磷酸0_(7_氮雜苯并三唑基）’^，川，-四甲基脲鑌（240呢），並使該混合物於室溫攪拌48小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並以硫酸鎂脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=75/25—丨〇〇/〇—乙 #酸乙酯/甲醇=1 〇〇/〇— 66/34)純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（181. 5 mg)。LC-MS : 553(MH+). !HNMR (DMSO-ds, 300 MHz)： 5 0. 35-0. 51 (1H, m), 0.47- 〇. 65(1H, m), 0.81-3.48C21H, m), 1.20-1.44(9H, m), 3. 65-3.95C1H, m), 4. 07-4. 33(3H, m), 4. 48-4. 68(1H, in), 4.90-5.06C1H, m), 6. 63-6. 91 (3H, m), 7. 05-7. 33(2H, m), 8. 16-8. 36(1H, m). • (xil)製備[(1S)-2_{[(1S)-1-環己基-2-{(laR，4S，6aR， 7aR)-4-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]八氫 -5H-環丙[4,5]吡咯并[1，2-&]吡啡-5_基卜2_側氧基乙基] 胺基}-1-甲基-2-侧氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯於（laR，4S，6aR，7aR)-4-[(4R)-3, 4-二氫-2H-dg烯-4_ 基胺甲醯基]八氫-5H-環丙[4,5]吡咯并[1，21]吡畊-5-羧酸第三丁酯（181.5 11^)之乙酸乙酯（1〇1111〇溶液中添加捐氣化氫-乙酸乙酯溶液（2〇 mL)，並使該混合物於室溫攪拌 1 · 5小時於減麗下浪縮反應混合物，殘餘物以二異丙越 322167 425 201109335 洗務，再溶於N，N-二曱基甲醯胺（5 mL)中。於其内添加N-(第三丁氧基幾基）-N-曱基-L-丙胺酸（80 mg)、二異丙基乙基胺（286 mg)及六氟磷酸0-(7-氮雜笨并三唑-1-基）_n，N， Ν’，Ν’ -四甲基脲鏽（187 mg)’並使該混合物於室溫攪拌i 5 小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並以硫酸鎮脫水。滤除不 >谷物質，於減壓下濃縮滤液，並使殘餘物經碎膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=75/25— 100/0—乙酸乙醋/ ® 曱醇=1〇〇/〇—50/50)純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（77. 1 mg)。LC-MS ·· 638(MH+). 'HNMRCCDCh, 300 MHz)： (5 0. 34-0. 47(1H, m), 0.66-0.87 (1H, m), 0. 81-3.27(36H, m), 3.47-5.23(7H, m), 6.49-8. 08(6H, m). (xiii)製備（laR，4S，6aR，7aR)-5-{(2S)-2-環己基-2- [(1曱基-1^-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜卜[(4尺）_3,4_二氫 _ 喷烯-4-基]八氫-iH-環丙[4, 5] n比π各并[1，2-a]n比哄羧醯胺二鹽酸鹽將[(lS)-2-{[(lS)-l-環己基-2-{(laR，4S，6aR，7aR) -4~[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]八氫-5H-環丙[4, 5 >比咯并[1，2-a>比畊-5-基}-2-侧氧基乙基]胺基} -1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（77. 1 mg) 溶於乙酸乙酯（5 mL)中，於其内添加4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（10 mL) ’並使該混合物於室溫攪拌丨.5小時。於減壓下漢縮混合物，過濾收集殘餘物，以醚洗滌，並於減壓下 426 322167 201109335 乾燥，得到呈淡黃色非晶形粉末之標題化合物（56 4 mg)。 LC-MS ： 538(MH+). NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 〇. 78-1.44C14H, m), 1.48-2. 12(12H, m), 3. 05-4.40(7H, m), 4. 45-4. 65(1H, m), 4. 64-4. 83(1H, m), 4. 87-5. 09(1H, m), 6. 69-6. 98(2H, m), 7. 03-7. 27(2H, m)，8. 62-8. 94(3H, m), 8. 98-9·31(1Η, π〇, 12.60-12. 84(1H, m). 實施例60 製備（laR，4S，6aR，7aR)-5-{(2S)-2-環己基一2-[(N_ 甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N—[〇s，2s)_2_羥基—2,3-二氫-1H-節+基]八氫-1H-環丙[4,5]η比略并[仏士比畊 -4-羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備（laR，4S，6aR，7aR)-4~{[(is，2S)-2-經基—2, 3-二氫-1Η -節-卜基]胺甲酿基}八氫—5 H _環丙[4，5 ]吡〇各并 [1，2-a]吡哄-5-羧酸第三丁酯將（laR，4S，6aR，7aR)-八氫—5H_ 環丙[4, 5]対并 [1，2-啦哄-4’5-二緩酸5-第三丁醋4__甲_88呢）溶於四氫吱喃（5 mL)中’於其内添加經由將氫氧化鐘單水合物 (131 mg)溶於水（1.5 mL)中所製備之溶液，並使該混^物 322167 427 201109335 於50°C授拌8小時。於混合物中添加1M鹽酸（3. 12 mL)，並於減Μ下濃縮。將甲苯添加至殘餘物中，並於減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（30 mL)中，於其内添加（1S，2S)-1-胺基-2, 3-二氫-1H-茚-2-醇（277 mg)、1-#里基笨并三唾（168 mg)及二異丙基乙基胺（〇 432 mL)’並攪拌該混合物1〇分鐘。於其内緩慢添加卜乙基_3_ (3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（16〇 g)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以水及乙酸乙酯稀釋反應混合 •物，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮遽液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/91 — 100/0)純化’得到呈無色固體之標題化合物（400 mg)。 LC-MS ： 414(MH+). 〇.74(lH, m), 1.12-1.29(1H, m), 1. 29-1. 52(10H, m), φ 2-°9'2.24(1H, m), 2. 60-2. 93(3H, m), 2. 93-3. 55(4H, m), 3. 62-3. 83(1H, m), 4. 17-4. 44(2H, m), 4. 91-5. 07(1H, m), 5. 18 -5. 28(1H, m), 7. 04-7. 24(4H, m), 8. 10-8. 25(1H, m). (ii)製備{(1S)-1-環己基-2-[(laR，4S，6aR, 7aR)-4-{[(IS, 2S)-2-經基-2, 3-二氫-1H-茚-l-基]胺甲醯基丨八氫 -5H-環丙[4,5>比咯并[i，2-a]吡哄基]-2-側氧基乙基} 胺基甲酸第三丁酯將5°/◦氣化氫-曱醇溶液（1〇〇沾）添加至（laR 4S 6aR， 322167 428 201109335 7aR)-4-{[(lS，2S)-2-羥基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基]胺曱醯基}八氫-511-環丙[4，5]0比洛并[1，2-&]1»比1]井-5-緩酸第三丁酯（400 mg)中，使該混合物於室溫攪拌3小時，接著再於 50°C攪拌2. 5小時。於減壓下濃縮反應混合物，過據收集沉澱之固體，以二異丙醚洗滌，並於減壓下乾燥。將殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)中，於其内添加（2幻_ [(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（293 mg)、二異丙基乙基胺（565 mg)及六氟磷酸0-(7-氮雜笨并三嗤―丨―基） • -N，Ν’ Ν’，Ν’ -四曱基脲鏽（500 mg) ’並使該混合物於室溫授拌74小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並以硫酸鎮脫水。濾除不溶物質’於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/91-100/0—乙酸乙g| /甲醇= 100/0—50/50)純化’得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（290 mg)。 φ LC-MS ： 553(ΜΗ+). NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 42-0. 80(2H, m), 〇 gi_ 1.82(22H, m), 2. 05-2. 34(1H, m), 2.57-3.37(7H, m) 3. 63-4. 34(3H, m), 4. 50-4. 68(1H, m), 4. 89-5. 30(2H, m), 6.65-6.92(lH, m), 7. 06-7.32(4H, m), 8.09-8.23(^/ m). (iii)製備[(lS)-2-({(is)-i-環己基_2_[(laR，4s，6aR， 7aR)-4-{[(lS’2S)-2-經基-2, 3_二氫一1H_節—卜基]胺甲醯基}八氫_5H_環丙[4,5]吡咯并[l，2-a]吡畊-5-基]側氧 322167 429 201109335 基乙基}胺基）1甲基_2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯將5/。氯化氫-曱醇溶液（6〇添加至{(⑻-卜環己基 -2-[(laR，4S，6aR’ 7aR)-4-{ [(ls，2S)_2_ 經基 _2, 3_ 二氫基]胺甲醯⑹八氫環丙[4,5]料并n，2-a] 比畊5基]2-侧氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯(29〇⑷ 中，並使該混合物於50°C授拌1. 5 +時。於減壓下濃縮反應混合物二將殘餘物溶於甲醇中，並透過他之甲醇β浮液過濾該溶液。使過滤之甲醇溶液於減壓下濃縮’並將殘餘物溶於Ν，Ν_二甲基曱酿胺（5mL)中。於其内添加N-(第三丁氧基羰基）_N_曱基丙胺酸（i4〇mg)、二異丙基乙基胺（0.460 mL)及六氟磷酸氮雜苯并三唑 -卜基）-N，Ν，Ν’，M，-四甲基脲鑌（300 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並 ^ 以硫酸鎮脫水"渡除不溶物質，於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=25/75->100/0) 純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（230 mg)。 LC-MS ： 638(MH+). 沱丽1^(〇1^〇-(16，300 111^):5 0.37~0.75(211，111)，0.77-3.4K36H, m), 3. 71-4. 31 (2H, m), 4. 39-4. 74(3H, m), 4.91-5.05(1H, m), 5. 09-5. 31 (1H, ra), 7. 04-7. 32(4H, m), 7. 59-7. 99(1H, m), 8. 08-8. 26(1H, ra). (iv)製備（laR, 4S，6aR，7aR)-5-{(2S)-2-環己基-2-[(N- 430 322167 201109335 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-n-[(is，2S)-2-羥基-2, 3 -二氫-1H-茚-1-基]八氫-if}-環丙[4, 5]吡咯并[1, 2-a]吡畊-4-羧醯胺二鹽酸鹽使[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(laR, 4S，6aR，7aR) -4-{[(lS，2S)-2-羥基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基]胺曱醯基} 八氫-5H-環丙[4, 5]吡咯并[1，2-a]吡畊-5—基卜2_側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（230 mg)之5%氯化氫-甲醇溶液（4〇 mL)於室溫攪拌18 小時。於減Μ下濃縮該混合物，魏收集殘餘#，以二異丙趟絲，並於減Μ下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（191. 5 mg)。 LC-MS : 538(MH+). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ^ 0. 79-1. 9S(l〇H, m) 2 34-3.97(22H, m), 4. 00-4. 44(2H, ffl), 4. 53-5. 〇3(2H m), 7. 05-7. 28(4H, m), 8. 62-9. 〇4(3H m) Q iq π ， ’ 12. 94(1H, brs). 實施例61

u 、 ⑽’ m)，9. 13〜9.41(1H，ra)，

製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-環己笑「rNT 衣〇吞〜甲其_T_^脍醯基）胺基]乙酿基卜N-[(终3 4_ 基L丙胺 -7-羥基-7-(三氟曱基）八氫吡咯并「兄烯4暴」二鹽酸鹽〖开L1，2斗比啡〜3-羧醯胺 322167 431 201109335

(i)製備（3S，7R，8aR)-7-羥基_7_(三氟甲基）六氫0比咯并 [1，2-a]吡畊-2, 3(1H)-二羧酸2一第三丁酯3_曱酯

於冰冷卻下，將三氟甲基三甲基矽烷（953 mg)及1M 氟化四丁基銨四氫呋喃溶液（7 〇4 mL)添加至（3S，8沾）_7_ 側氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡畊_2, 3(1H)_二羧酸2_第三丁酯3-甲酯（l.G g)之四氫π夫喃（25 mL)溶液巾，並使該混 3物於0°C撥拌30分鐘。使用乙酸乙醋及水稀釋反應混/ 物’以飽和氣化銨水溶液及飽和鹽水絲有機層，短硫@

鎂脫水後，於減Μ下濃縮。使殘餘物經石夕料柱斤法,L

酸乙酯/己烷4/98—66/34)純化，得 θ J M#a〇5g)。州呈無色固體之㈣ LC-MS ： 369(ΜΗ+). !Η 臟（剔 M HZ，CDCh) U(M.52⑽，ffi) 1 5〇_ 1.67C1H, ,), 2.05-2.21(lH,m), 2. 28-2. 56(3H m) 2 74 -3.02C1H, ,), 3.08C1H, d, J-l〇.4 Hz), 3. 19(lfl d J=7.9Hz), 3.47-3.57C1H, m), 3. 71-3. 82(3H, n〇, 3^92- 4. 18(1H, m), 4. 61-4. 88(1H, m). 氫一 2ίΗ^烯-4-基 ii)製備（35,7心88!〇-3-[(41〇-3,4-二 322167 432 201109335 胺甲醯基]-7-羥基-7-(三氟甲基）六 -2(1H)-羧酸第三丁酯將（3S，7R，8aR)_7_ 說基-7~(二蠢田 #、「 , 既曱基）六氫吡咯并 [l，2_aM_2,3(lHK^ 酸 L 第三丁 W(350 _ 溶於四氫M(5 mL)中’於其内添加經由將氫氧化鐘單水合物（86. 0 mg)溶於水（1. 5 mL)中所制播+ w 衣俺之溶液，並使該混合物於_拌3小時。於其内添加1M鹽酸(2.〇5mL)及

甲笨’使該混合物於減壓下濃縮’並將殘餘物溶於n，n〜二甲基甲醯胺（10 mL)中。於其内添加（4R)—3,4_二氫_2H喷烯-4-胺鹽酸鹽（265 mg)、二異丙基乙基胺（5〇〇"L)及六氟填酸0-(7-氮雜苯并三唾-1-基）-N，n，n，，N，-四曱基脲鏽 (903 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，有機層以無水硫酸鎖脫水，並於減壓下濃縮，使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧 =2/98—75/25)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（324. 3 • mg)。 LC-MS ： 486(MH+). ^NMIUCDCh，300 MHz): 5 1.37-1.47(9H，m)，1.53-1.66 (1H, m), 1. 70-2. 08(3H, in), 2. 08-2. 32(2H, m), 2.37-2. 60(2H, m), 2. 58-2. 86(1H, m), 3. 11-3. 22(1H, m), 3.64 -3.78(1H, m), 4. 01-4.32(3H, m), 4. 64-4.88(1H, m), 5. 19(1H, brs), 6. 50(1H, brs), 6. 80-6. 87(1H, in), 6.87-6.97(1H, m), 7. 18(2H, t, J=7. 20 Hz). (iii)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 7R，8aR)-3-[(4R)- 433 322167 201109335 3, 4_二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]-7-羥基_7_(三氟甲基）六氫吼咯并[l，2-a]吼哄-2(1H)-基]-2—側氧基乙基丨胺基甲酸第三丁酯於（3S’ 7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-羥基-7-(三氟甲基）六氫吡咯并[^1]吡畊 -2(1H)-羧酸第二丁酯（324. 3 mg)之乙酸乙酯（1〇 mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（12〇 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，將沉澱之固體以二異丙醚及乙酸乙酯洗滌，再溶於N，二甲基甲醯胺（30 mL)中。於其内添加（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基] (壞己基）乙酸（223 mg)、二異丙基乙基胺（432 mg)及六氟填酸0-(7-氮雜苯并三嗤+基）_N，N，N，，四甲基脲鑌 (380 mg)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，使用水洗滌有機層，並以硫酸鎮脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮遽液，並使殘餘 ®物，、足石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧=9/91 66/34)純化，得到呈無色固體之標題化合物（236 mg)。 LC-MS ： 625(MH+). NMR (CDCla, 300 MHz) ： d 0. 61-2. 67(29H, m), 2.91-3·34(1Η, m), 3. 67-5. 39(7H, . m), 5. 94-8. 05(6H, m). (iv)製備[(iS)_2_({(ls)+環己基 _2_[(3s，7r，8必—3_ [(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]_7_羥基_7_(三氟甲基）六氫t各并[1，2-啦啡_2⑽_基]~2_側氧基乙基}胺基基一2—側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯 322167 434 201109335 於{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-I5；烯-4-基胺曱醯基]-7-羥基-7-(三氟甲基）六氫n比哈并[1，2-8>比哄-2(11〇-基]-2-側氧基乙基}胺基曱酸第三丁酯（250 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中添加4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（15 mL)，並使該混合物於室溫擾拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物，將沉澱之固體以二異丙謎及乙酸乙酯洗滌’再溶於N，N-二甲基曱醯胺（3 mL)中。於該溶液中添加N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸（50 • mg)、二異丙基乙基胺（121 mg)、卜羥基苯并三唑（35 mg) 及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（54 mg) 之N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)溶液，並使該混合物於室溫攪拌18小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙g旨之間，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，以硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/91 —80/20)純化，得到呈無色非晶形粉末之標 ^ 題化合物（99. 3 mg)。 LC-MS : 710(MH+). 沱丽R(DMS〇-d6, 300 MHz): 5 〇.66-2·88(36Η，m)，2 95_ 3. 29(1H, in), 3. 62-5. 40(7H, m), 6. 22-8. 02(6H, m). (v)製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L- 丙胺醯基）胺基]乙醯基卜卜[(4R)_3,4_二氫_2H_晚二_4_ 基]-7-羥基-7-(三氟曱基）八氫吡咯并n，2_a]吡哄_3_羧醯胺二鹽酸鹽

基-2-[(3S，7R，8aR)-3- 322167 435 201109335 [(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯_4-基胺甲醯基卜7__羥基_7_(三氟甲基）六氫。比洛并[仏小匕口井部〜基^^氧基^ 基}胺基）-卜甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三;J；醋 (99. 3 mg)之乙酸乙酯（5 mL)溶液中添加4M氯化氫_乙酸乙酯溶液（10 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。於減歷下濃縮該混合物，過濾收集殘餘物，以二異丙醚及乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（81. 6 mg)。參 LC-MS:610(MH+). I^MR(DMS〇-d6，300 MHz):6 0.76-4.33(3lHm)4 44_ 5. 19(4H，m)，6.31-7.40(5H，m)，8. l〇-8. 93(3H，ffl)， 9. 00-9. 25(1H, m). 實施例62 製備（laS, 4S, 6aR, 7aS)_5-{(2S)-2 -環已基一[(n_ 甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4_二礼咬婦 φ -4-基]八氫_1H—環丙[4, 5]吡咯并[丨，2-a]吡哄_4_羧醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（IS, 3R，5S)-2-氮雜雙環[3· 1. 〇]己貌—2,3_二叛酸2-第三丁酯3-乙酯 322167 436 201109335

於-40°C 在（2R)-2,3-二氫-iH-n比u各-i，2-二敌酸 ι_ 第二丁酯2-乙酯（13.80 g)之甲苯（4〇〇 mL)溶液中添加 1.1M二乙基鋅曱苯溶液（114 4 mL)，並使該混合物於一4〇 °C攪拌30分鐘。於其内添加二碘甲烷（6128 2)之，笨溶液（50 mL)，使該混合物於-40至-2(Tc攪拌30分鐘，然後

於Ot：攪拌2小時，再於室溫攪拌2小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，並透過矽藻土濾除不溶物質。分配濾液，有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷 =2/98— 50/50)純化，得到呈無色油之標題化合物（1. 〇9 g)。 ^NMRCCDCls，300 MHz): d 0.39-0. 53(1H，m)，0.72-0.88 (1H, m), 1. 19-1. 33(3H, m), 1. 37 -1. 65(10H, m), 2.14-2. 29(1H, m), 2. 28-2. 42(1H, m), 3. 37-3. 59( 1H, m), 3.91 -4. 12(1H, m), 4. 08-4. 28(2H, m). φ (ii)製備（IS, 3R, 5S)-3-(經基甲基）-2-氮雜雙環[3. i. 〇] 己烷-2-羧酸第三丁酯於冰冷卻下’將（lS，3R，5S)-2-氮雜雙環[3. 1.0]己烧 -2, 3-二羧酸2-第三丁酯3-乙酯（1·〇 g)之四氫呋。南溶液 (20 inL)添加至風化鐘铭（298 mg)之四氫咬喃（20 mL)溶液中，並使該混合物於0°C攪拌30分鐘。在氮氣氛圍下，於其内添加碳酸鈉十水合物（2.62 g)，攪拌該混合物1小時，並透過矽藻土墊濾除不溶物質。將濾液濃縮，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98— 66/34)純化，得 322167 437 201109335 到呈無色油之標題化合物（850 mg)。沱丽尺（CDC13，300 MHz): 6 0.4K1H，td，J=5.2，2.4 Hz), 0. 73(1H, brs), 1. 43-1.53(1H, m), 1.49(9H, s), 1. 68-1. 92(1H, m), 2. 15(1H, dd, J=13. 1, 8. 2 Hz), 3.26 (1H, td, J=6.2, 2.4 Hz), 3.51-3. 79(3H, m), 4.86C1H, brs). (iii)製備（1S，3R，5S)-3-[(苄基胺基）曱基]-2-氮雜雙環 [3. 1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯於冰冷卻下，將三氧化硫-吡啶（1. 60 g)之二曱亞砜溶液（10. 5 mL)滴加至（1S，3R, 5S)-3-(羥基曱基）-2-氮雜雙環[3. 1. 0]己烷-2-羧酸第三丁酯（850 mg)及三乙胺（1. 59 g) 於二曱亞颯（1.5 mL)與乙酸乙酯（6 mL)之混合溶劑中的溶液内，使該混合物於0°C攪拌30分鐘，再於室溫攪拌1小時。將反應混合物冰冷卻至0 °C，滴加1Μ鹽酸（15. 7 mL)，並以水及乙酸乙酯稀釋該混合物。使用水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。將三乙醯氧基硼氫化鈉（1. 25 g)緩慢添加至所得殘餘物與苄基胺（0. 462 g)之四氫呋喃中，並使該混合物於室溫攪拌18.5小時。將水及乙酸乙酯添加至混合物中，分配該混合物，有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯/己烷=25/75— 100/0)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（700 mg)。 LC-MS ： 303(MH+). 】H 丽R (CDC13, 300 MHz) : 5 0· 31-0· 43(1H，m)，0. 75C1H， 438 322167 201109335 brs)，1.30-1· 57(10H，m)，1.83-2. 06(1H，m)，2. 07-2.23 (1H, m), 2.71-2.84C1H, m), 2. 93(1H, brs), 3.08-3.31 (1H, m), 3. 78-3. 91(2H, m), 3. 92-4. 12(1H, m), 4. 80(1H, brs), 7. 18-7. 41 (5H, m). (^)製備1-[(18,3匕55)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基] -N-苄基甲胺二鹽酸鹽於（lS，3R,5S)-3-[(苄基胺基）曱基]-2-氮雜雙環 [3. 1. 0]己燒-2-竣酸第三丁醋（700 mg)之乙酸乙醋（10 mL) ®溶液中添加4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（30 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物，並過濾收集沉澱之固體’得到呈無色固體之標題化合物（557 mg)。 LC-MS : 203(MH+). (v)製備（laS，4S，6aR，7aS)-5-苄基八氫-1H-環丙[4, 5]吡咯并[1，2-a]吡啡-4-羧酸曱酯使 1-[(IS, 3R，5S)-2-氮雜雙環[3· 1. 〇]己-3-基]-N-%苄基曱胺二鹽酸鹽（557 mg)、2, 3-二溴丙酸甲酯（512 mg) 及三乙胺（4. 62 mL)之曱苯溶液（30 mL)於90°C授拌18小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間，有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙g旨/己烧=2/98— 66/34)純化，得到呈無色油之標題化合物（45 mg)。 !H NMR (CDCh, 300 MHz) ： 5 -〇. 09-0. 〇7(lH, m), 0> 83. 〇.95(lH，m), 1.18-1.37(1H，m), 1.49-1. 65(1H，m)，i.68 -1.83(1H, m), 1.94-2. 13(1H, m), 2. 55-2. 75(3H, m), 322167 439 201109335 2. 80-2. 93(1H, m), 3. 34-3. 50(2H, m), 3. 72(3H, s), 3.80 -4. 00(2H, m), 7. 13-7. 36(5H, m). (vi)製備（iaS，4s，6aR，7aS)_八氫_5H_環丙[4, 5]n比咯并 [1，2-a>比哄_4, 5一二羧酸5_第三丁酯4_甲酯於UaS, 4S，6aR，7aS)-5-苄基八氫-1H-環丙[4, 5]吡咯并[1，2-a]吡哄-4-羧酸甲酯（220 mg)之5%氯化氫-曱醇（10 mL)溶液中添加10%鈀-碳（15〇nig，5〇重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍（1 atm)下於室溫攪拌3小時。透過矽藻土墊遽除不溶物質，並濃縮滤液。於殘餘物中添加四氫π夫味（1 〇 inL)、飽和碳酸氫納水溶液（1 〇 mL)及二碳酸二-第三丁 §旨 (168 mg)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。使用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物’將有機層以硫酸鎂脫水，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98— 66/34)純化’得到呈無色油之標題化合物（19〇 mg)。 !H NMR (CDCh, 300 MHz)： (5 0.05(1H, dt, J=8. 1, 6.0 φ Hz), 0. 77-0.90C1H, m), 1. 26-1. 38(1H, m), 1.38-1.50 (9H，m), 1.48-1. 69(1H，m)，1.75-1. 95(2H，m)，2· 51(1H, ddd, J=ll.l, 4.3, 2.2 Hz), 2.60-2. 90(2H, m), 3.50- 3. 64(1H, m), 3. 69-3. 81 (3H, m), 3. 81-4. 07(1H, m), 4.54 -4. 82(1H, in). ， (vii)製備（laS，4S，6aR，7aS)-4~[(4R)_3, 4_二氫_2肜喷烤-4-基胺 f 醯基]人氫-5H_^[4,5]_#[1，2_a]_ -5-羧酸第三丁酯將（laS, 4S，6aR，7aS) -八氫 _5H_ 環丙[4, 5]吡咯并 322167 440 201109335 四㈣(“L)中第三丁s§4'甲醒⑽溶於 ⑽.3-)溶於水〇.。:)==，單水合物於5rc搜拌4小時。於反應產物中添:;苯：= 濃縮該混合物。將疼铪& λτ Τ本，並於減屋下 Φ於且肉★ 物溶於Ν’Ν一二甲基甲醯胺（1〇此）中』添加(4R)'3, 4-二氫-2Η，4_胺鹽酸鹽(2〇〇呢）及一異丙基乙基胺⑽mg)，並㈣該混合物5分鐘。

於其内添加六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_N，N， N，N四甲基脲鏽（683 mg)，使該混合物於室溫授拌18 小時’並以水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烧=2/98— 80/20)純化’得到呈無色非晶形固體之標題化合物（254. 4 mg)。 LC-MS ： 414(ΜΗ+). _ 'H NMR (CDCh, 300 MHz)： 5 0,08(1H, dt, J=8.1, 6. 〇 Hz), 0. 78-0. 86(1H, m), 1. 31-1.48( 10H, m), 1.49-1.63 OH, m), 1.82-2. 10(2H, m), 2. 14-2.33(1H, m), 2.39-2.49C1H, m), 2. 50-2. 84(2H, m), 3. 69-3. 85(1H, m), 3.93 -4. 32(3H, m), 4. 58-4. 83(1H, m), 5. 14-5. 26(1H, m), 6. 30-6. 57(1H, m), 6. 78-6. 95(2H, m), 7. 14-7. 27(3H, m). (viii)製備[(is)-卜環己基-2-{(135,48,681^，735)-4-[(4R)-3, 4-二氫~2H-喷烯-4-基胺甲醯基]八氫ill-環丙 441 322167 201109335 [4’5>比咯并[1，2-a]吡畊-5-基}-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯於（1 aS，4S，6aR，7aS)-4_[ (4R)-3，4_二氮_2H_喷稀- 4-基胺甲醯基]八氫-5H-環丙[4, 5]πΛσ各并[1，2-a]e比啡-5-緩酸第三丁酯（254 mg)之甲醇溶液（1〇 mL)中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（20 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物，將沉澱之固體以二異丙醚及乙酸乙酯洗滌，再溶於N，N-二甲基甲醯胺（10 mL)中。於:& W内添加（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（2〇5 mg) ' —異丙基乙基胺（397 mg)及六氟填酸0-(7-氮雜苯并三唾-卜基）-N，N，Ν’，Ν’ -四曱基脲鑌（397 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間’使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並以硫酸鎂脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/91 —80/20) φ 純化，得到呈無色油之標題化合物（250 mg)。LC-MS : 553 (MH+). WNMRCCDCh，300 MHz): 6 0.03-0. 16(1H，m)，0.45-3. 13 (31H, m), 3. 68-5.40(7H, m), 6. 14-7. 71 (5H, m). (ix)製備[(1S)-2_{[(1S)-1_環己基-2-{(laS，4S，6aR， 7aS)-4-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]八氫 -5H-環丙[4, 5]吡咯并[1，2-a]吼畊-5-基}-2-側氧基乙基] 胺基}-1-曱基-2-側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯於（laS，4S，6aR，7aS)-4_[(4R)_3，4_二氣-2H-喷婦_4- 442 322167 201109335 基胺曱醯基]八氫-5H-環丙[4, 5>比洛并[1，2-a]°&D井-5-緩酸第三丁酯（250 mg)之乙酸乙酯（1〇 mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（20 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3. 5 小時。於減壓下濃縮反應混合物，將沉澱之固體以二異丙醚及乙酸乙酯洗滌，並溶於N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)中。於其内添加N-(第三丁氧基羰基）-N_曱基_L_丙胺酸（12〇 mg)、二異丙基乙基胺（293 mg)及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑~1-基）-1队^1，-四甲基脲鏘（26〇11^)，並使該混合物於室溫擾拌3小時。將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間，使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌有機層，並以硫酸鎂脫水。濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=9/91 —8〇/2〇) 純化，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（22〇 mg)。 LC-MS ： 638(MH+). •HNMRCCDCh, 300 MHz)： ^ 0. 03-0. 19(1H, m), 0.43-3.08 φ (37H, m), 3. 73-5. 31(7H, in), 6. 13-7. 62(6H, m). (x)製備（laS，4S, 6aR，7aS)-5-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基^N_[ (4R)_3, 4_二氫_2H一晾烯-4-基]八氫-1H-環丙[4,5]吡咯并[1，21]吡畊_4_羧醯胺二鹽酸鹽於[(1S)-2_{[(1S)-1-環己基_2—{(laS，4S，6aR，⑽ -4-[(4R)-3’ 4-二氫-2H-喷烯_4_基胺甲醯基]八氫_5{{_環丙[4,5>比咯并[1，21>比0井_5_基卜2_側氧基乙基]胺基} -1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酿⑵〇呃）「 322167 443 201109335 之乙酸乙酯（10 mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液 (20 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮混合物，過濾收集殘餘物，以二異丙醚洗滌，並於減壓下乾燥’得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（173 mg)。 LC-MS ： 538(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 76-2. 57(26H, m), 2.94- 4. 30(6H, m), 4. 37-4. 60(1H, m), 4. 63-4. 96(2H, m), 4.91 -5.09(1H, m), 6.47-7. 02(2H, m), 7. 05-7.65(2H, m), 8. 40-8. 96(3H, m), 9. 04-9. 37(1H, m), 11. 64-12. 60(1H, m). 實施例63 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N-[(1R)-1-苯基乙基]八氫比咯并 [1，2-a]吡[I井-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{ [N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基L丙版酸基]胺基丨_2_環己基乙醯基]八氫。比略并 [1，2-a]吡哄一3-羧酸甲酯（2〇〇 mg)溶於四氫呋喃（5 7 mL) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（24. 8 mg)溶於水 322167 444 201109335 (1. 5 mL)巾所製備之溶液，並使該混合物於 5〇°C攪拌3小時。於混合物中添加⑽-卜苯基乙胺〇1 mg)及4-(4,6-甲氧土，3’5二u井-2-基）-4-曱基嗎琳鏽氯化物（232 mg)，並使該混合物於室溫擾摔15小時。以乙酸乙醋⑽虹）稀釋混合物’並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠官柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70—100/0)純化，得 ^到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯（4 mL) 中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該 /¾合物於至溫授拌3小時。於混合物中添加乙酸乙酯（1 〇及飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)，分離有機層，以飽和鹽水 (30 mL)洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（5 mL)中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（0. 100 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥， _ 得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（142 mg)。LOMS : 498.4(MH+). 沱丽1^(0180-(^，300 1〇2):5 0.86-1.21(511，111)，1.30-1.43(6H, m), 1. 50-1. 87(8H, m), 1. 97-2. 18(2H, m), 2.40 -2.48C3H, m), 2. 97-3. 92(7H, m) 4.38-4. 52(1H, m), 4. 65-4. 76(2H, m), 4. 79-4. 93(1H, m), 7. 16-7. 45(5H, m), 8.49-9.08(3H，m)，9.32-10. 10(1H，m)，12,01~i2.52(lH， m). 實施例64 445 322167 201109335 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基一2-[(n-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N-(2-甲基苄基）八氫吡咯并[丨，2_&]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-曱籲基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [l，2-a]°比哄_3-緩酸曱酯（2〇〇 mg)溶於四氫呋喃（5. 7 mL) 中’於其内添加經由將氫氧化鐘單水合物（24· 8 mg)溶於水 (1. 5 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5(rc攪拌3小時。於混合物中添加1-(2-曱基笨基）曱胺（〇. 073 mL)及ΙΟ, 6-二甲氧基-1， 3, 5-三η井-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氣化物 (232 mg) ’並使該混合物於室溫授拌15小時。以乙酸乙酯

φ (30 mL)稀釋混合物’並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL) 洗條。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70—100/0)純化’得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯 (4 mL)中’於其内添加4M氯化氫-乙酸乙自旨溶液（2 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。於混合物中添加乙酸乙酯（10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 inL)，分離有機層，以飽和鹽水（30 mL)洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（5 mL)中，於其内添加4M 446 322167 201109335 氯化氫-乙酸乙醋溶液（0. 100 mL) ’並使該混合物於室溫擾拌3小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（98 mg)。LC-MS : 498. 4(MH+).

H NMR (DMSO-de, 300 MHz) · δ 0. 89-1. 25(5H m) 1 39(3H d’ J=7· 8 Hz)，1.52-1. 86(8H，m)，1.96-2· 16(2H，m)， 2. 25-2. 48(6H, m), 2. 97-3. 94(7H, m) 4. 23(2H, d, J=5. 5 Hz), 4. 40-4. 95(3H, m), 7. 08-7. 29(4H, m), 8.41-9.05 (3H, m), 9.40-10.30(1H，m)，12. 00-12. 51(1H, m). 實施例6 5 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-(l -曱基-l_苯基乙基）八氫11比咯并 [1, 2-a]°fcD井-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基） -N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧酸甲酯（2〇〇 mg)溶於四氫呋喃（5.7 mL) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（24. 8 溶於水 (1. 5 mL)令所製備之溶液，並使該混合物於5〇ι攪拌3小時。於混合物中添加2-苯基丙一2-胺（80 mg)及4-(4,6-二甲氧基_1，3, 5-三畊-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物（232 322167 447 201109335 fflg)，並使該混合物於室溫攪拌】5小時。以乙酸乙酯（3〇 mL) 稀釋混合物，並使用水（3〇 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物依序經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70—100/0)及鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70— 100/0)純化，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯（4 中’於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該 ^ 混合物於室溫攪拌3小時。於混合物中添加乙酸乙酯（1〇及飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)，分離有機層，以飽和鹽水 (30 mL)洗滌，經無水硫酸鎂脫水後’於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（5 mL)中，於其内添加4M氯化_ 、Ci酉变乙酯溶液（0. 100 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（14 mg)。Lds . 512.4(MH+). * 魯'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 87-1. 21 (5H, m), 1.37(3h d’ J=7. 8 Hz)，1.46-1.85C14H，m)，1.97-2. 14(2H, ’ 2. 44—2. 70(3H，m)，2.98-3. 95(7H，m)，4. 36-4. ?8(3H 心 7. 10-7. 39(5H，m)，8. 41-9. 44(4H，m)，11. 73-12. 45(1H ’ m). ’ 實施例66 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-兩胺酿基）胺基]乙酿基} — N-(9H-苐_9_基）八氮0比σ各并[1 竣醯胺 322167 448 201109335

將（3S，881〇-2-[(23)-2-{[1\[-(第三丁氧基羰基）4-曱基-L_丙胺酿基]胺基}_2_環己基乙酿基]八風ntb洛弁 [1,2-a]0比畊-3-缓酸甲酯（200 mg)溶於四氫吱0南（5.7 mL) ® 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（24. 8 mg)溶於水 (1. 5 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於50°C攪拌3小時。於混合物中添加1M鹽酸（0. 59 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、9H-苐-9-胺鹽酸鹽（103 mg)、卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（339 mg)及1-羥基苯并三唑（79. 7 mg)混合於N，N-二甲基曱醯胺（3 mL)中，並使該混合物於室溫攪 φ 拌15小時。以乙酸乙酯（30 mL)稀釋混合物，並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70— 100/0)純化，得到非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯（4 mL)中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。於混合物中添加乙酸乙酯（10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)，分離有機層，以飽和鹽水（30 mL)洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯-己烷再結 449 322167 201109335 晶’得到呈白色固體之標題化合物（11 〇 mg)。LC-MS : 558. 4 (MH〇. !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： <5 0. 87-1. 27(8H, m), 1.29-1.45(1H, m), 1. 52-1. 89(10H, m), 1. 94-2. 21 (6H, m), 2. 79-3. 04(2H, m), 3. 33-3. 62(2H, m), 4. 08-4. 17(1H, m), 4. 72-4. 82(1H, m), 5. 06(1H, d, J=3. 2 Hz), 5. 96-6. 07(1H, m), 7. 26-7. 64(6H, m), 7. 80-7. 99(3H, m), 8. 33-8. 55(1H, m). 鲁實施例67 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[ (N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-6, 7-二氟-3, 4-二氫-2H-咬烯 -4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）一N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧酸曱酯（3〇〇 mg)溶於四氫呋喃（8. 5 mL) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（37 2 mg)溶於水 (2. 5 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5〇〇c攪拌3小時。於混合物中添加1M鹽酸（〇. 89 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、（4R)_ 450 322167 201109335 6,7_二氟-3,4-二氫-211-喷烯-4-胺鹽酸鹽（157 111运）、1_乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（510 mg)及1-經基苯并三唾（120 mg)混合於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（3 mL) 中，並使該混合物於室溫攪拌48小時。以乙酸乙酯（30 mL) 稀釋混合物，並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80-M00/0)純化’得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯 (4 mL)中，於其内添加4M氣化氳-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗務，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（237 mg)。LC-MS : 562.4(MH+). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 0. 95-1. 25(5H, m), 1.37(3H, d. J=6.8 Hz), 1.48-2. 19(12H, m), 2.40-2.48(3H, m), 2. 93-3. 95(7H, m), 4. 15-4. 32(2H, m), 4. 41-5. 30(4H, m), 春 6.80-6. 98(1H，m)，7. 13-7. 75(1H, m), 8.54-10. 79(4H, ro), 12. 06-12. 70(1H，m). 貫施例6 8 製備（3S，8aR)-2-K2S)-2-環己基-2-[ (N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-7,8_二氟_3, 4_二氫_2H—喷烯 -4-基]八氫吡咯并[1，2-a]qL哄_3_羧醯胺二鹽酸鹽 322167 451 201109335

將（3S，8&1〇-2-[(23)-2-{|^-(第三丁氧基羰基）4-曱基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [l，2-a]0比畊-3-羧酸甲酯（200 mg)溶於四氫呋喃（5.7 mL) ® 中，於其内添加經由將氫氧化裡單水合物（24. 8 mg)溶於水 (1. 5 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於50°C攪拌3小時。於混合物中添加1M鹽酸（0. 59 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、（4R)-7,8-二氟-3,4-二氫-2H-咬:烯-4-胺鹽酸鹽（157 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（226 mg)及1-羥基苯并三唑（159 mg)混合於N，N-二曱基曱醯胺（3 mL) φ 中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯（30 mL) 稀釋混合物，並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80— 100/0)純化，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯 (4 mL)中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（119 mg)。LC-MS : 562.4CMH+). 452 322167 201109335 Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： d 0. 92-1. 27(5H, m), 1.36(3H, d, J=6. 8 Hz), 1.48-2. 17(12H, m), 2.46(3H, t, J=5. 0 Hz), 2. 89-3. 95C7H, m), 4. 13-5. 39(6H, m), 6. 76-7. 46(2H, m), 8. 46-10. 63(4H，m), 12.03-12. 61(1H，m). 實施例69

製備（3S，8aR)_2-{(2S)-2-環己基_2_[(N~曱基-L-丙胺酿基）胺基]乙酿基}4-[(18)-4,4-二氟-1，2,3,4-四氫萘-1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽 (i)製備（lR)-4, 4-二氟-1，2, 3, 4-四氫萘-1-胺 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗條水，並於減壓下濃縮。使殘餘物乡醋/己烷=0/100—50/50)純化，年氫氧化鈉水溶液（1 mL)混合於乙物於室溫攪拌2小時。以乙酸乙使用水（30 mL)及飽和鹽水（3〇 m 於 0 C /«j合 2，2，2-二乳~N-[(lR)-4-側氧基-1，2，3, 4_ 春四氫萘―1-基]乙醯胺（1.Π g)及雙（2-曱氧基乙基）胺基硫二氟化物（2. 21 g)，並使該混合物於85。〇攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯（3〇mL)稀釋，並使用水。有機層以無水硫酸鎂脫乙酸乙使殘餘物經㈣管柱層析法（乙酸乙得到褐色油。將此油及8M 乙醇（7 inL)中，並使該混合以乙酸乙酯（30 niL)稀釋混合物，並 ^尺（30 )洗務。有機層以無水硫「 322167 453 201109335 酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯/甲醇MOO/O—90/10)純化，得到呈褐色油之標通化合物（32. 1 mg)。 H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 64-1. 80(1Η, in), 2.01-2. 31(2Η, m), 2. 39-2. 59(1Η, m), 3. 85-3. 93(1Η, m), 7.33 -7.40(1Η, m), 7. 48(1Η, t, J=7. 6 Hz), 7. 55(1H, d, 5=1.1 Hz), 7.63(1H, d, J=7. 7 Hz) (i i)製備（3S，8aR)-2-{ (2S)-2-環己基-2-[ (N-甲基-L-丙 •胺醯基）胺基]乙醯基卜N-[(1r)_4,4_二氟—^斗—四氫萘-1-基]八氫吡咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽將（3S，8aR)-2-[ (2S)-2-{ [N-(第三丁氧基羰基）-N_ 曱基-L-丙胺醯基]胺基丨—2—環己基乙酸基]八氫吼σ各并 [l,2-a]°比啡-3-竣酸甲酯（2〇〇呢）溶於四氫呋喃（5. 7 mL) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（24· 8mg)溶於水 (1. 5 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5〇〇c攪拌3小 •時。於混合物中添加1M鹽酸（0.59 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、（1R)一 4, 4-一氟_1，2, 3, 4-四氫萘-1-胺（20 mg) ' 1-乙基-3-(3- 二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（226 mg)及1-羥基苯并三唑（159 rag)混合於N，N_二甲基甲醯胺（3 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋混合物，並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物依序經矽膠官柱層析法（乙酸乙酯/己烷=50/50— 100/0)及鹼性石夕移管 322167 454 201109335 柱層析法（乙酸乙酯/己垸=3〇/7〇—1〇〇/〇)純化，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙醋（4 ‘）中，於其内添加4M氯化氫_乙峻乙醋溶液（2以），並使該混合物於室溫擾拌3小時。於合物中添加乙酸乙醋⑴❿)及飽和碳酸氮納水溶液（30 mL)，分離有機層 ’以飽和鹽水（3 0 inL) 洗務，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠官柱層析法（乙酸乙鲳/甲醇=1〇〇/〇—9〇/1〇)純化，得到無色非晶形粉末。將殘餘物溶於乙酸乙醋（5⑹中，於 •其内添加4M氣化氫-乙酸乙醋溶液（綱"L)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（20. 2 mg)。LC-MS : 560· 4(MH+). NMR (DMSO-ds, 300 MHz) ： δ 0. 80-1. 31C6H, in), 1.32-1.43C3H, m), 1. 53-1. 92(8H, m), 1. 94-2. 17(3H, m), 2.41 -2.48(3H, m), 2.96-4.55(9H, m), 4. 58-4. 68(1H, m), φ 4. 71-4. 84(1H, m), 4. 98-5. 17(1H, m), 7. 04-7. 79(5H, m), 8. 51-9. 18(3H, m), 9. 22-9. 54(1H, m), 1 1.99-12.59(1¾ m). 實施例70 製備（33,8&1〇-2-{(23)_2-環己基-2-[(^曱基-^丙胺酿基）胺基]乙醯基}-N-[ (lR)-3, 3-二氟-2, 3-二氫-1H-節-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊·~3-羧醯胺二鹽酸鹽 322167 455 201109335

H-CI ⑴製備（1R)_3,3—二氟H二氫_1H-節+胺於0C混合2,2,2、三氯|[(11〇_3_側氧基_2,3_二氬 -1H1-1-基]乙_(3.5() g)及雙（2_?氧基乙基）胺基硫二氟化物（5. 31 g)，並使該混合物於6〇艺攪拌7小時。將此合物冷部至室溫’以乙酸乙酯（3〇稀釋並使用水（3〇 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗務。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋/ 己炫=0/100—30/70)純化，得到褐色油。將此油及8M氮氧化鈉水溶液（0.5 mL)混合於乙醇（5 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋混合物，並使 φ用水（3〇 mL)及飽和鹽水（3〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/甲醇= 100/0—90/10)純化’得到呈褐色油之標題化合物（17. 1 mg)。 4丽1?〇]^0-(16，300 1^^):(5 2.05-2.42(3{1，11〇，2.84- 3.00C1H, m), 4. 34(1H, q, J=6.4Hz), 7. 37-7. 46(1H, m), 7.49-7. 61(3H, m). (ii)製備（3S,8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N~ 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(lR)-3, 3-二氟-2, 3-二氫-1H- 322167 456 201109335 茚-1 -基]八氫0比17各并[1，2-a] °比口井-3-叛酿胺二鹽酸鹽將（3S，8aR)_2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）_^_甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氫吡洛并 [l，2_a]吡哄-3-羧酸甲酯（67. 6 mg)溶於四氫呋喃mL) 中’於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（7.3 mg)溶於水 (1 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5〇。(：攪拌3小時。於混合物中添加鹽酸（〇. 17 mL)，並於減壓下漢縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、（1R)_ _ 3, 3-二氟-2, 3-二氫-1H-茚-1-胺（15 mg)、1-乙基_3_(3一二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（127 mg)及卜經基笨并三唑（21.6 mg)混合於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋混合物，並使用水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水’並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70—100/0)純化，得到 φ 無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯（4 mL) 中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（20. 3 mg)。LC-MS : 546. 3(MH+). 4 I^MR(DMSO-d6，300 MHz):6 0.92-1.41(9H，ro)，i.55- 1.86C6H, m), 1. 94-2. 21 (2H, m), 2. 42-2. 48(3H, m), 2.92 -3.13(3H, m), 3.51-3.95(6H, m), 4. 42-4. 67(2H, m), 4. 70-4. 91(1H, m), 5. 28-5. 47(1H, ra), 7. 34-7. 74(5H, m), 457 322167 201109335 m). 實施例71

73-9.13(3H，m)，9.25-9.53(lH，n〇，12.02-12.48(lH 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基_L_丙胺酿

咯并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S, 8&{〇-2-[(23-2-{[1^-(第三丁氧基羰基），一甲基-L-丙胺醯基]胺基}—2_環己基乙醯基）八氫吡咯并 [l，2-a]吡哄-3-羧酸甲酯（300 mg)溶於四氫呋喃（8 5社) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（39 mg)溶於水 (2. 1 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5〇t：攪拌4小 •時。於混合物中添加（lR)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺（79 mg) 及4-(4’ 6-二甲氧基3, 5_三哄_2—基）_4_曱基嗎啉鏽氯化物（348 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌19小時。以乙酸乙酯（30mL)稀釋混合物，並使用水（3〇mL)及飽和鹽水（3〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=〇/1〇〇41〇〇/〇) 純化’得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙醋（2mL)中’於其内添加4M氣化氫_乙酸乙酯溶液（8mL)，並使該混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱之固體， 458 322167 201109335 以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（110 mg)。LC-MS : 510. 4(MH+). 4 NMR (DMS0-d6，300 MHz) : (5 0· 64-1.44(11H，m)，1. 44- 2. 24(11HS in), 2. 24-2. 43(2H, m), 2. 56-3. 24(4H, m), 3. 36-3. 80(3H, m), 3.88(1H, brs), 4. 50(1H, brs), 4.61 (1H, brs), 4. 76(1H, brs), 5. 24(1H, s), 6. 87-7. 40(4H, in), 8. 17-8. 94(3H, m), 9. 16(1H, brs), 11.79C1H, brs). 實施例72 II 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N-[(4R)-7-氟-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] 八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧酸甲酯（300 mg)溶於四氫呋喃（8.5 mL) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（39 mg)溶於水 (2 · 1 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5 〇七擾拌4小時。於混合物中添加（4R)-7-氟-3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺 (120 mg)及 4-(4,6-二曱氧基-1,3, 5-三哄-2-基）-4-曱基嗎啉鏽氯化物（348 mg)，並使該混合物於室溫攪拌19小日τ。以乙酸乙酯（3〇 mL)稀釋混合物，並使用水（3〇 mL)及「

L 459 322167 201109335 飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 0/100— 100/0)純化，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯（2 mL)中’於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（8 mL)，並使該混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉澱之固體’以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（112 mg)。LC-MS : 544. 4 (MH+). 參1HNMR(DMSO-d6, 300 MHz): 5 0.9卜 1.27C6H，m)，1.36(4H， d, J=6.8Hz), 1.45-1. 93(10H, m), 1. 99(4H, s), 3. 05(1H, brs), 3.42-3. 79(5H, m), 3.86(1H, brs), 4. 23(2H, brs), 4. 47(1H, brs), 4. 59(1H, brs), 4.76(1H, brs), 4. 96(1H, brs), 6. 55-6. 77(2H, m), 7. 19(1H, t, J=7. 6 Hz), 8.87 (3H, m), 9.21(1H, brs). 實施例73 φ製備（3S，8aS)-2-[(2S)-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基] -2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯基]-N-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(i)製備[(lS)-2-側氧基-2-[(3S，8aS)-3-[(lR)-l，2, 3, 4 -四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1Η)- μ, [i i 460 322167 201109335 基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基曱酸苄酯將（3S，8aS)-N-[(lR)-l，2, 3,4-四氫萘-1-基]八氫〇比咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽（190 mg)、N-乙基二異丙基胺（330 mg)及（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(四氫 -2H-派喃-4-基）乙酸（195 mg)之N，N-二曱基曱醯胺溶液（6 mL)冷卻至〇°c，並於其内添加六氟磷酸0_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四曱基脲鏽（291 mg)。使反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時。於反應混合物中添加水（3〇 ® mL) ’並使用乙酸乙酯（15〇 mL)稀釋該混合物。有機層以無水硫酸鎂脫水’並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=1 〇/9〇 — 100/0)純化’得到呈無色油之標題化合物U24 mg)。 LC-MS ： 575.4(ΜΗ+). (ii)製備（3S，8aS)-2-[(2S)-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-2-(四氫-2H-b底喃-4-基）乙醯基]-N-[(lR)-i，2, 3, 4- %四氫萘―1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽將[(lS)-2-侧氧基-2-[(3S，8aS)-3-[(lR)-l，2, 3, 4- 四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫。比洛并[1，2-a>比啡-2(ih)-基] -1~(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]胺基甲酸苄酯（124 mg)溶於甲醇（2 mL)中，於其内添加20%氫氧化鈀-碳（24 mg，2〇重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時。於氮取代後，透過矽藻土濾除不溶物質，並以甲醇洗務。於減壓下濃縮濾液，得到油。將(第三丁氧基羰基）_L_ 丙胺酸（75 mg)溶於N，N-二甲基甲醯胺（4 mL)中，並於其 322167 461 201109335 内添加N-乙基二異丙基胺（181 mg)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，Ν’，Ν’ -四甲基脲鑌（181 mg)。於反應混合物中添加經由在〇。〇將N，N-二甲基甲醯胺（1 mL)添加至上述所得油中所製備之溶液，並使該混合物於室溫攪拌 2小時。將反應遇合物倒入乙酸乙酯（5〇 mL)/水（30 mL) 中，並分離有機層。使用飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液’並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷/ •乙酸乙酯=5〇/50~>〇/1〇〇)純化。收集目標分液，於減壓下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥1小時，得到無色油 (137 mg)。將此油溶於乙酸乙酯（3 mL)中，於其内添加4M 氯化氫-乙酸乙酯溶液（12 mL)，並使該混合物於室溫搜掉 1小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥’得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（1〇5 。 LC-MS : 526.4(ΜΗ+). φ ]H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： <5 1.35(6H, m), 1.55-2.02 (11H, m), 2. 10-2. 33(1H, m), 2. 73(2H, brs), 2. 98-3. 17 (1H, m), 3. 22-3. 30(2H, m), 3. 42-3. 76(3H, m), 3. 87(?h, brs), 4. 63-4. 72(1H, m), 4. 74-4. 87(1H, m), 4. 89-5. 〇3 (1H, in), 7. 06-7.28(4H, m), 8.49-8.67(1H, m), 8.77-8.96(2H, m), 9. 18-9. 45(1H, m), 10. 62-10. 89(1H, m) 實施例74 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-壞己基-2-[(N-甲基-L-丙胺酿基）胺基]乙酿基}_N-[(1R)-1-蔡-l_基乙基]八氮。比π各并 322167 462 201109335 [1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

I 〇 HN^X H-CI H-CI

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-恥曱基-L-丙胺酿基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫。比p各并 [l，2-a]吡畊-3-羧酸甲酯（300 mg)溶於四氫呋喃（8.5 mL) •中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（39 mg)溶於水 (2. 1 mL)中所製備之溶液’並使該混合物於5〇乞攪拌4小時。於混合物中添加（1R)-1-萘-1-基乙胺（101呢）及4_ (4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三π井-2-基）-4-甲基嗎啉鑌氯化物 (348 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙醋 (30 mL)稀釋混合物，並使用水（3〇 mL)及飽和鹽水（30 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水’並於減壓下濃縮。使殘 φ餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 0/100-^1 〇〇/〇)純化’得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯 (4 mL)中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（13 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌’並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（1〇〇 mg)。LC-MS : 548. 4(MH+). 1.42C4H, m), 1.38-2. 25(14H, m), 2.44(1H, brs), 3.08 (1H, brs), 3.44-3. 95(5H, m), 4.44(1H, brs), 4. 72(2H, 463 322167 201109335 d’ J=7. 2 Hz)，5.62(1H，d，J=7.2Hz)，7. 37-7.57(3H，m)， 7. 65(1H, d, J=7. 0 Hz), 7. 83(1H, d, J=8. 1 Hz) 7 88- 8. 01(1H，m)，8.02-8. 17(1H，m)，8· 49-9· 05(3H，m)，9.27 (1H, brs), 12. 00(1H, brs). 實施例75 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L—丙胺酿基）胺基]乙酿基}-N-(6-敗-2, 3~•二鼠_1-苯并π夫n南_3_基）八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{ [N-(第三丁氧基幾基）_n_曱基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]八氫吡洛并 φ [I 2—“吡11井羧酸曱酯（300 mg)溶於四氫呋喃（9 mL) 中’於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（39. 2 mg)溶於水 (2.2 1111〇中所製備之溶液，並使該混合物於5〇。(：：攪拌4小時。於混合物中添加1M鹽酸（〇. 93 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、6_氟 -2,3-二氫-1-苯并呋喃_3_胺鹽酸鹽（136 mg)、卜乙基_3_ (3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（75〇 mg)、丨_羥基苯并二唑（80 mg)及N-乙基二異丙基胺（152 rag)混合於N，N-二甲基甲醯胺（12 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌16小^ 464 322167 201109335 時。以乙酸乙酯（60 mL)稀釋混合物’並使用水（15 mL)、 10%飽和碳酸氫鈉水溶液（15 raL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80— 100/0)純化，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯 (3 mL)中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（13 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉 ® 末之標題化合物（125 mg)。LC-MS : 530. 25(MH+). 泔丽R(DMSO-d6, 300 MHz): 5 0.91-1. 27(6H，m)，1.35C4H， m)，1.70(9H，brs)，1.99(3H，s)，3.03(lH，brs)，3.45- 3. 76(5H, m), 3. 87(1H, brs), 4. 25-4. 65(3H, m), 4.69- 4. 83C2H, m), 5. 31-5. 52(1H, m), 6. 59-6. 83(2H, m), 7.19 -7.36(1H, m), 8. 76(2H, dd, J=8. 0, 4. 8 Hz), 8.98-9.08 (1H, m), 9. 31(1H, brs). φ 實施例76 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基_L-丙胺醯5 基）胺基]乙醯基}_N-[(lR)-4-側氧基-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-甲 465 322167 201109335 基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡哄-3-羧酸甲酯（200 mg)溶於四氫呋喃（6❿）中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（24 8屻）溶:水 (1.5mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5〇ΐ攪拌4小時。於混合物中添加1M鹽酸（0.62 mL)，並於減壓丁濃縮該混合物’得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、（4以_4_ 胺基-3, 4-二氫萘-1(2H)-酮（95 mg)、1-乙基一3_(3一二甲其胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（452 mg)、1-羥基苯并三唑（1〇6 ® mg)及N-乙基二異丙基胺（〇. HmL)混合於N，N-二甲基甲酿胺（5 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯（30 mL)稀釋混合物，並使用水（30 mL)、10%飽和碳酸氮鈉水溶液（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性發膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80— 100/0)純化，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙S旨（2 mL)中，於其 φ 内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（8 mL) ’並使該混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物 (105 mg) 〇 LC-MS ： 538.4(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 0. 63-1.46(9H, in), 1.52-2. 34(12H, m), 2. 54-2. 96(3H, m), 3.08(1H, brs), 3.43-4. 16(6H, m), 4. 41-4. 59(1H, m), 4.5K1H, brs), 4.62-4-84(2H, id), 5.2K1H, brs), 7. 27-7. 79(3H, m), 7.89(1H, d, J=7. 7 Hz), 8.82C2H, brs), 9.03(1H, d, J=8. 5 Hz), 466 322167 201109335 9. 33(1H, brs), 12.09(1H, brs). 實施例77 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)_2-環己基-2-[ 甲基-L-丙胺酿基）胺基]乙酿基}-N-[2, 3-二氩-1-笨并吱喊-3_基]八氫0比咯并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺二鹽酸鹽

將（3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酿基]胺基卜2-環己基乙醯基]八氣。比洛并 [1，2-a]吡卩井-3-羧酸甲酯（230 mg)溶於四氫呋喃（7 mL) 中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（30 mg)溶於水 (1. 7 mL)中所製備之溶液，並使該混合物於5〇。〇攪拌4小 %。於混合物_添加1Μ鹽酸（〇. 71 mL)，並於減壓下濃縮 •該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、2, 3-二氫-1-苯并呋喃_3_胺鹽酸鹽（92mg) '六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）_^^?^，州，_四甲基脲鏽（258呢）及卜乙基二異丙基胺（292 mg)混合於N，N-二曱基甲醯胺（5 mL) 中’並使該混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯（3〇 mL) 稀釋混合物，並使用水（30 roL)及飽和鹽水（3〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經驗性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=20/80—100/0)純化，彳寸到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末溶於乙酸乙酯： 467 322167 201109335 (4 mL)中，於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（8 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌’並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（121 mg)。LC-MS : 512.4(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 M Hz) ： ά 0. 83-1. 34(8Η, m), 1.53 (8Η, brs), 1.86-2. 15(7Η, m), 2. 46(4Η, brs), 2.90-3.46 (2Η, m), 3.59-4.31(6H, m), 4.61(3H, brs), 5.07-5.60 (2H, m), 6.73-6. 93(2H, m), 7. 15(1H, brs). •實施例78 製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}_N_[(丨s，2S)_2_羥基—2, 3-二氫-1H-茚-卜基]八氫吡咯并[^4]吡哄_3_羧醯胺二鹽酸

氫-1H- (〇製備（3$，88{〇-]\1-[(18,25)-2-經基~2 3--—卜基]八氫吡咯并吡哄_3_羧醯胺二鹽酸进將（3S，8aR)-六氫吼咯并吡哄二 SI(7.G g)溶於四氫w⑽…中 ^斤2加經由錢氧㈣單水合物（l7g)溶於水⑽ 中所衣備之溶液，並使該混合物於5Q。㈣拌4 於 322167 468 201109335 合物令添加1M鹽酸（39 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、（1S，2S)-卜胺基 -2, 3-二氫-1H-茚-2-醇鹽酸鹽（5. 2 g)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（28. 3 g)、1-羥基苯并三唑 (4.3g)及N-乙基二異丙基胺（6.4g)混合於N，N-二甲基曱酿胺（400 mL)中’並使該混合物於室溫攪拌μ小時。以乙酸乙醋（300 mL)稀釋混合物，並使用水（3〇〇 mL)、5%飽和 $碳酸氫鈉水溶液（300 mL)及飽和鹽水（150 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經鹼性石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2〇/8〇—loo/ο)純化，得到無色非晶形粉末《將此非晶形粉末溶於曱醇（4〇 mL)中，於其内添加氯化氫-曱醇溶液（15 〇 mL )，並使該混合物於室溫攪拌7小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥’得到呈無色非晶形粉末之標題化合物 (7. 2 g)。LC-MS : 402. 4(MH+). 鲁（11)製備（3S，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4-二氟環己基）乙醯基]-N-[(1S，2S)-2-羥基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基]八氫 π比咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺將（3S，8aR)-N-[(lS，2S)-2-羥基-2, 3-二氫-1H-茚-卜基]八氫吡咯并[l，2-a]吡哄-3-羧醯胺（598 mg)、（2S) -U(苄基氧基）羰基]胺基}(4, 4-二氟環己基）乙酸（5〇〇 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（18 g)、1-羥基苯并三唑（268 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（395 mg)混合於N，N-二甲基甲醯胺（25 mL)中，並使該混合物於r 469 322167 201109335 室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯（70 mL)稀釋混合物，並使用水（50 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水’並於減壓下濃縮。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己燒=0/1 〇〇—100/0)純化，得到白色固體。將此白色固體溶於曱醇（14mL)中，於其内添加2〇%氫氧化鈀（17〇 mg，20重量％)’並使該混合物在氫氣氛圍下於室溫攪拌3 小時。於氮取代後’透過矽藻土濾除不溶物質，並以甲醇洗條。於減壓下濃縮濾液’得到油（34〇 mg)。LC-MS : 4了7 4 ® (MH+). (iii)製備（33,8&{〇-2-{(28)-2-(4,4〜二氟環己基）_2_ [(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙酿基}^-[(is, 2S)_2-声其 -2, 3-二氫-1H-茚-1-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡d井-3-羧醯胺二鹽酸鹽將（38,8&1〇-2-[(23)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基）乙酿基]-N-[(1S，2S)-2-羥基-2, 3-二氫-1H-茚-1-基]八氫0比馨 p各并[1，2-a]°比哄-3-缓酿胺（340 mg)、N-(第三丁氧基幾美） -N-曱基-L-丙胺酸（189 mg)、卜乙基-3-（3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（821 mg)、1-羥基苯并三唾（125 mg) 及N，N-·一異丙基乙基胺（184 mg)混合於N，N-二甲基甲酿胺 (12 mL)中’並使該混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙醋（50 mL)稀釋混合物’並使用水（50 mL)、飽和碳酸氫納水溶液（50 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗梅。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法 (乙酸乙酯/己烷=0/100—100/0)純化，得到油（181 mg)。 322167 470 201109335 將所得之油溶於乙酸乙酯（3 mL)中，於其内添加4M氯化氫 -乙酸乙酯溶液（10 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（156 mg)。 LC-MS ： 562. 3(ΜΗ+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 1. 25-1. 49(6H, m), 1.62-2. 23(13H, m), 2. 73(1H, brs), 2. 99-3. 20(3H, m), 3.51-4. 03(6H, m), 4. 12-4. 33(1H, m), 4. 47-4. 75(2H, m), 4.93 (2H, d, J=7. 6 Hz), 5. 35(1H, brs), 6. 93-7. 50(4H, m), 8. 60-9. 10(3H, m), 9.45(1H, brs). 實施例79 製備（3S, 8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺酿基）胺基]乙醯基}-N-(2, 3-二氫-1H-吲哚-1-基）八氫吡哈并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，8aR)-N-(2, 3-二氫-1H-吲哚-1-基）八氫吧哈并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺三鹽酸鹽將（3S，8aR)-六氫吼咯并[1，2-a>比畊-2, 3(1H)-二緩酸2-第三丁酯3-曱酯（1.5 g)溶於四氫呋喃（75 mL)中，於其内添加經由將氫氧化鋰單水合物（36〇 mg)溶於水（30 中所製備之溶液，並使該混合物於5〇°c擾拌4小時。於思 322167 471 201109335 合物中添加1M鹽酸（8.4 mL)，並於減壓下濃縮該混合物，得到無色非晶形粉末。將此非晶形粉末、2，3-二氫-1H-°引哚-1-胺鹽酸鹽（1. 06 g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（6. 7 g)、1-羥基苯并三唑（856 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（1.36 g)混合於N，N-二曱基甲醯胺（100 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯（200 mL)稀釋混合物，並使用水（150 mL)及飽和鹽水（100 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘 ® 餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100— 1 〇〇/〇)純化，得到白色固體。將此白色固體溶於乙酸乙酯（15 mL) 中，於其内添加4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（45 mL)，並使該混合物於室温攪拌2小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物（1.54 g)。 LC-MS ： 287. 2(MH+). • (ii)製備（2S)-({N-[(苄基氧基）羰基]甲基-L-丙胺醯基丨胺基）（環己基）乙酸於冰冷卻下，在N-[(节基氧基）幾基卜N-曱基-L-丙胺酸（4. 93 g)、（2S)-胺基（環己基）乙酸曱酯（4. 32 g)及2-氣-4, 6-二甲氧基-1，3, 5-三畊（3. 83 g)之乙酸乙酯（75 mL) 溶液中添加4-甲基嗎啉（5. 71 mL)，並使該混合物於0°C攪拌2小時。濾除不溶物質，使用飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)、10%檸檬酸水溶液（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗蘇濾、液，並以無水硫酸鎂脫水。濾除不溶物質。於減壓下濃縮t 472 322167 201109335 滤液，、使殘餘物進行石夕膠層析（己境/乙酸乙酉旨,/5—5〇/ 50) ’並將所收集之分液濃縮，得到（2s)-({N_防基氧基）幾基]_N'曱基一L 一丙胺醯基}胺基）（環己基）乙酸甲醋（8. 20 g)將此（2S)-({N-[(爷基氧基）幾基卜n—甲基_l_丙胺醯基} 胺基）（環己基）乙酸曱醋（8.2〇仏容於四氮α夫喃（75… 中’於其内添加氫氧化鐘單水合物（115 g)之水溶液（75 niL)，並使該混合物於室溫㈣4小時。於反應混合物中添加10%檸檬酸水溶液⑽mL)，並於減壓下蒸發四氮咬喊。以乙k乙醋（200 mLx2)萃取殘餘物，使用飽和鹽水洗務有機層’並以無水硫酸鎂脫水。渡除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物自二異丙醚（5() mL)/己烷（2〇〇 mL)結晶，彳于到呈無色結晶之標題化合物（6. 79g)eLC_MS: 377 3 ⑽+). 4 ^JMR(DMS〇-d6，400 MHz):(5 0.90-1.33(8H，m)，1.45- 1.75(6H, m), 2.84(3H, brs), 4.08(1H, t, J=7.3 Hz), φ 4. 69(1H, brs), 5. 07(2H, d, J=12.2Hz), 7. 18-7. 45(5H, m), 7. 81-8. 05(1H, m), 12. 56(1H, brs). (iii)製備[(1S)-2_({(1S)-1-環己基-2-[(3S，8aR)-3_ (2, 3-二氫-1H-吲哚-i-基胺曱醯基）六氫吡咯并[i，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-卜甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基曱酸苄酯將（3S，8aR)-N-(2, 3-二氫-1H-吲哚-1-基）八氫。比咯并 [1，2-a>比畊-3〜羧醯胺三鹽酸鹽（625 mg)、（2S)-({N-[(苄基氧基）羰基]~N-曱基-L-丙胺醯基丨胺基）（環己基）乙酸 473 322167 201109335 (1.05 g)及六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-卜基）-N，N， N’，N’-四甲基脲鑌（1.03 g)混合於四氫呋喃（30 mL)中’並使該混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯（5〇 mL)稀釋混合物，並使用水（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物依序經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=30/70-^100/0)及鹼性矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=5/95—50/50)純化，得到呈白色固體之標題化合物（140 mg)。LC-MS : 645. 4(MH+) • (iv)製備（3S，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-(2, 3-二氫-1H-吲哚-1-基）八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺三鹽酸鹽將[(lS)-2-({(lS)_l-環己基-2-[(33,8&1〇-3-(2,3- 二氫-1H-吲哚-1 -基胺甲醯基）六氫吼<7各并[1，2-a ] η比[I井 -2(1Η)-基]-2-侧氧基乙基}胺基）-1-曱基-2-側氧基乙基] 曱基胺基曱酸苄酯（140 mg)溶於曱醇（3 mL)中，於其内添 •加20%氫氧化鈀（26 rog)，並使該混合物在氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時〇於氮取代後，透過矽藻土濾除不溶物質，並以甲醇洗滌。於減壓下濃縮濾液，得到油。將所得之油 (105 mg)溶於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（8 mL)中，並使該混合物於室溫擾拌1小時。過濾收集沉澱之固體，以乙酸乙酯洗滌，並於減壓下乾燥，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（117 mg)。 LC-MS ： 511. 4(MH〇. WNMIUDMSO-ds，300 MHz): (5 0.79-1.43(13H，m) 1 51- 322167 474 201109335 1.87(7H, m), 1. 99-2.40(2H, m), 2. 4l-2.47(2H, m), 2.54-3.3K4H, m), 3. 41-4. 01 (6H, m), 4. 42-5 08C2H m) — UH,，)，，19-,12(2H, m), 10. 08-12. 45(1H, m). 實施例80 製備（（3S, 7R, 8aS)-2-{ (2S)-2-(4, 4-二氟環己其）_2_[(n_ 曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基4二氮 -2H-喷稀〜4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并[丨，2_a]吡啡_3一羧醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（4R)-l-(第三丁氧基羰基）-4-乙氧基_L—脯胺酸於室溫’在（4R)-l-(第三丁氧基羰基）_4-羥基-L-脯胺 •酸（〗〇. 〇 S)之四氫呋喃（150 mL)混合物中添加氫化鈉（13. 〇 g)，並使該混合物於6(TC攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫’於其内添加碘乙烷（17.3 mL)，並使該混合物於室溫攪拌18小時。於混合物令添加水（5〇 mL)、1M鹽酸（50 inL) 及氣化鈉（約30 g) ’並使用乙酸乙酯（250 mLx2)萃取該溶液。有機層以無水硫酸鎂脫水，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，使殘餘物進行矽膠層析（己烷/乙酸乙酯= 50/50—乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲醇=90/10)，並將所收集之分液濃縮’得到呈無色油之標題化合物（10. 94 g)。 475 322167 201109335 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 09(3H, t, J=7. 0 Hz), 1. 31-1. 44(9H, m), 1. 86-2. 05(1H, ra), 2. 14-2. 35(1H, m), 3. 23-3. 52(4H, m), 3. 98-4. 14(2H, m), 12.57(1H, brs). (ii) 製備（2S，4R)-2-(苄基胺甲醯基）-4-乙氧基吼咯啶 -1-羧酸第三丁酯於冰冷卻下，在（4R)-l-(第三丁氧基羰基）-4-乙氧基 -L-脯胺酸（10. 5 g)、苄基胺（4. 87 mL)及卜羥基苯并三唑 (6. 02 g)之乙腈懸浮液（175 mL)中添加1-乙基-3-(3-二曱 ® 基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（11. 64 g)，使該混合物升溫至室溫並攪拌1小時。於此反應混合物中添加水（1〇〇 mL)，並使用乙酸乙酯（500 mL)萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mLx2)洗滌有機層，並濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液’使殘餘物進行矽膠層析（己烧/乙酸乙酯= 90/10—90/10)，並將所收集之分液濃縮，得到呈淡黃色油之標題化合物（12. 84 g)。LC-MS : 349. 2(MH+). φ NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： ά 1.09(3H, t, J=7. 0 Hz), 1. 23-1.46(9H, m), 1. 82-1. 96(1H, m), 2. 09-2. 31(1H, m), 3. 35-3. 52(4H, m), 3. 90-4. 43(4H, m), 7. 16-7. 38(5H, m), 8. 34-8. 51(1H, m). (iii) 製備（4R)-N-苄基-4-乙氧基-L-脯胺醯胺於（2S, 4R)~2-(节基胺甲醯基）-4_乙氧基n比嘻咬叛酸第三丁酯（12.5 g)之乙酸乙酯（50 mL)溶液中添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（5〇 mL)，使該混合物於室溫攪拌2小時，並濃縮。將殘餘物溶於甲醇mL)中，透過填充有 476 322167 201109335

AmberlystA21(商標名）（5〇g)之墊過濾該溶液，並以曱醇 (250 mL)洗滌該墊。將濾液濃縮，得到呈粗產物（9. 37 g) 之標題化合物。該化合物未經進一步純化即用於下一個反應。LC-MS : 249· 2(ΜΗ+). (iv)製備Ν-苄基-1-[(2S，4R)〜4-乙氧基《比咯啶-2-基]曱胺於冰冷卻下，將（4R)-N-苄基〜4-乙氧基_L-脯胺醯胺 (7. 22 g)之四氫呋喃溶液（50 mL)添加至氫化鋰鋁（2· 76 g) 之四氫呋喃懸浮液（300 mL)中，並使該反應混合物加熱回流24小時。將反應混合物冷卻至〇°c，於其内添加硫酸鈉十水合物（2. 7 g)。透過矽藻土墊濾除不溶物質，並於減壓下濃縮滤液，得到無色油（5· 51 g)。該化合物未經進一步純化即用於下一個反應。LC-MS ·· 235. 1(MH+). (v)製備（3S，7R，8aS)-2-苄基-7-乙氧基八氫°比11 各并 [1, 2-a]吡畊-3-羧酸曱酯於N-苄基-1-[(2S, 4R)_4-乙氧基。比b各咬_2一基]曱胺 (5. 00 g)及2, 3-二溴丙酸甲酯（4.46 g)之甲苯（75 mL)溶液中添加三乙胺（2.97 mL) ’並使該混合物於8〇°c授拌3 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並使用乙酸乙酯（300 mL) 及水（100 mL)稀釋混合物。有機層無水硫酸鎂脫水，渡除不溶物質，並於減壓下濃縮滤液。使殘餘物經碎膠管桂層析法（乙酸乙酯/己烷=1〇/90->100/0)純化，得到呈黃色油之標題化合物（2. 56 g)。LC-MS : 319. 2(顧+). !H NMR (DMS〇-d6, 300 MHz) ： 5 1. 05(3H, t, J-7. 0 Hz), 322167 477 201109335 1· 36-1. 51(1H，m)，1.56-1. 67(1H，m)，1.68-1. 79(1H, m)， 1. 95-2. 04(1H, m), 2. 12-2. 31 (2H, m), 2. 68-2. 78(1H, m), 3. 01-3. 20(3H, m), 3. 23-3.43(3H, m), 3. 66(3H, s), 3. 69-3. 78(1H, in), 3. 87-4. 01 (ih, m), 7. 19-7. 39(5H, m). (vi)製備（3S，7R，8aS)-7-乙氧基六氫吼咯并[丨，比哄 -2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲醋將（3S’ 7R，8aS)_2_苄基-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a] 吡哄-3-羧酸曱酯（2· 10 g)溶於5至1〇%氯化氫_曱醇溶液 (20 mL)令，並於其内添加1〇%鈀碳（21〇呢）。使反應混合物在氫氣氛圍（3 atm)下於室溫攪拌3小時。透過矽藻土墊濾除不溶物質，並將濾液濃縮，得到淡黃色油（2 〇2 g)。將此油溶於飽和碳酸氫鈉水溶液〇5mL)及四氫呋喃（15mL) 中’於所得之兩相混合物中添加二碳酸二第三丁酯（1. 57 S) ’並使該混合物於室溫攪拌2小時。以乙酸乙酯（3〇〇 Φ稀釋混合物，並使用飽和鹽水（100 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎮脫水’濾除不溶物質，並將濾液濃縮。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（己烷_^乙酸乙酯）純化’得到呈無色油之標題化合物（1. 82 g)。LC-MS : 329. 2(ΜΗ+). NMR (DMSO-d6, 300 MHz) ： <5 1.08(3H, t, J=7. 〇 Hz) ^36(911, s)，1.52-1. 69(1H，m)，1.74-1. 88(1H，m)，2 57 dH，brs)，2.71-3.04(3H，m)，3.07-3. 19(1H，m)，3 26_ 3.45(3H，m)，3·54-3·63(1Η，m)，3. 65(3H，s)，3. 9卜4. i〇 (1H, m), 4. 19-4.32(1H, m). 322167 478 201109335 (vi〇製備（3S，7R，8aS)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1, 2-a]吡哄-2( 1H)-羧酸第三丁酯於室溫，在（3S，7R，8aS)-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a] °比哄-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯（1. 6 g)之四氫呋喃（25 mL)/水（5 mL)溶液中添加氫氧化鋰單水合物（266 mg)，並使該反應混合物於50°C攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫’以1M鹽酸（6. 5 mL)中和，並於減壓下浪縮。使殘餘物與甲苯（25 mL)進行共沸蒸餾，並於真空中乾燥。於所得殘餘物之N，N-二甲基甲醯胺（25 mL)溶液中添加二異丙基乙基胺（2.54mL)，並使該混合物冷卻至〇 C。於其内添加1-經基苯并三β坐（790 mg)及1-乙基-3-(3-一甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2. 80 g)，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。然後，再於其内添加（4R)-3, 4-二氫一2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（949 mg)，使該反應混合物於室溫攪 #拌72小時，並使用乙酸乙酯（350 mL)及水（100 mL)稀釋。有機層以無水硫酸鎂脫水，濾除不溶物質，並於減壓下濃縮濾液。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=5/95 —10 0 / 0)純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（1. 2 5 g) ° LC-MS ： 446. 3(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 10(3H, t, J=7. 0 Hz), 1.38C9H, s), 1. 48-1. 63C1H, m), 1. 75-2. 08(3H, m), 2. 62-2. 76(1H, m), 2. 78-2. 99(3H, m), 3. 06-3. 23(1H, m), 3. 27-3. 33(1H, m), 3. 38(2H, q, J=7. 0 Hz), 3. 48-3. 63(1H,, 479 322167 201109335 t> J=5. 2 Hz), 5. 01(1H, Hz)> 6.80-6.88C1H, m), J=8· 1 Hz). m), 3. 88-4. 04(1H, m), 4. 19(3H, q, J=7. 0 Hz), 6.75C1H, d, J=8. 1 7. 05-7. 25(2H, m), 8. 30(1H, d, (vi i i)製備（3S，7R，8aS) +[ (4R)一3, 4_二氣|__4_ 基]乙氧基八氫°比洛并[1，2-a]»比π井缓醒胺於（3S，7R，8aS)-3-[(4R)-3, 4-二氫„婦_4_基胺

曱醯基]+乙氧基六氫鱗和心⑽^⑽卜緩酸第三丁醋（1.G0 g)之甲醇（5 mL)溶液中添加4M氯化氯乙酸乙酯溶液（5 mL)，使該混合物於室溫攪拌4小時，並濃縮。將殘餘物溶於甲醇（10 mL)中，透過填充有Amberlyst八21 (商標名）（50 g)之塾過滤該溶液，以曱醇⑽虹）洗務該墊，並將濾液濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯甲醇/乙酸乙醋=20/80)純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（586 mg)。LC-MS : 346, 2(MH+). !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： 5 l.〇8(3H, t, J=7. 〇 Hz), 1.38-1.56(1H, m), 1. 63-1. 74(1H, m), 1. 79-2. 29(5H, m), 2. 38(1H, t, J=11.2Hz), 3. 12(2H, ddd, J=18. 5, 11.5, 2. 9 Hz), 3. 23-3. 58(4H, m), 3. 90-4. 00(1H, in), 4.11- 4. 26(2H, m), 4. 88-5. 10(1H, m), 5.80C1H, brs), 6.72- 6. 81(1H, m), 6. 84-6. 92(1H, m), 7. 07-7. 21 (2H, m), 8. 19-8. 61(1H, id). (ix)製備 KlS)-l-(4,4_二氟環己基）_2_[(3S，7R，8aS) -3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[l，2-ah比啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲[ 480 322167 201109335 酸苄酯使（2S)_{[(卞基氧基）幾基]胺基}*(4, 4-二氟環己基）乙酸（469 mg)、1-羥基苯并三唑（211 mg)、n，N-二異丙基乙基胺（0.681 mL)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（749 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)溶液於室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中添加（3S，7R, 8aS)-N-[(4R) -3, 4-二氫-2H-喷婦-4-基]-7-乙氧基八氫。比π各并[1，2-a] 吡畊-3-羧醯胺（450 mg) ’使該混合物於室溫攪拌12小時， ®並以乙酸乙酯（350 mL)及水（1〇〇 mL)稀釋混合物。使用飽和鹽水洗滌有機層，以無水硫酸鎂脫水，濾除不溶物質，並於減壓下濃縮濾液Μ吏殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯—甲醇/乙酸乙酯= 10/90)純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（514 mg)。LC-MS : 655·4(ΜΗ+). 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： δ 1. 10(3Η, t, J=7. 0 Hz), 1. 21-1. 42(2H, m), 1.46-2. 14(10H, m), 2. 66-3. 10(3H, φ m), 3. 21-3. 48(6H, m), 3. 61-3. 81(1H, m), 3. 87-3. 97(1H, m), 4. 10-4. 26(2H, ra), 4. 33-4. 53(2H, m), 4. 78-5. 20(3H, m), 6. 75(1H, d, J=8. 1 Hz), 6.80-6.89(1H, m), 7.08-7. 17(1H, m), 7. 17-7. 24(1H, m), 7. 25-7. 42(5H, m), 7.58 (1H, d, J-8.5 Hz), 8.21(1H, d, J=8.7 Hz). (x)製備[〇S)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S, 7R’ 8aS)_3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7- 乙氧基六氫比咯并[1，2-a>比啡_2(iH)-基]-2-側氧基乙基} 胺基）-卜甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯； 481 322167 201109335 將{(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S，7R, 8aS)-3-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫 °比咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸节酯（400 mg)溶於5至10%氯化氫-甲醇溶液（4 mL)中，於其内添加20%氫氧化鈀碳（8〇 mg)，並使該混合物在氫氣氛圍（1 atm)下於室溫攪拌3小時。透過矽藻土墊濾除不溶物貝並將渡液濃縮，得到淡黃色非晶形固體。將所得之非鲁日日形固體（4〇〇 mg}、卜羥基苯并三唑（99· 1 mg}、N，N-二異汚基乙基胺（〇. 532 mL)及N-(第三丁氧基羰基）-.甲基-L-内胺酸（137 mg)溶於N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)中。使該混合物冷卻至Ot，於其内添加卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（351 mg)，並使該混合物於室溫攪拌4 小時。以乙酸乙酯（300 mL)及水（100 mL)稀釋反應混合物。使用餘和碳酸氫鈉水溶液（100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗梅有機層’以無水硫酸鎂脫水，濾除不溶物質，並於減壓 ® 下濃縮濾液。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯—甲醇 /乙酸乙酯=10/90)純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（329 mg)。LC-MS : 706. 4(MH+). ，H NMR(DMS0-d6, 300 MHz) ： 5 1. 04-1. 15(3H, m), 1.16-1*33(5H, m), 1.39C9H, s), 1.47-2.08(12H, m), 2.66-2*85(5H, m), 2.87-3.07C2H, m), 3. 22-3. 47(4H, m), 3.65 ^3*85(1H, m), 3. 90-4. 04(1H, m), 4. 13-4. 22(1H, m), 4·33-4.46(1Η, m), 4. 47-4. 59(1H, m), 4. 62-4. 75(1H, ra), 4* 86-5. H(iH, m), 6. 70-6. 78(1H, m), 6. 80-6. 93(1H, m), 482 322167 201109335 7. 06-7. 18(1H，m)，7. 18-7.26(1H，m)，7. 38-7. 99(1H，m) 8. 14-8. 49(1H, m). (xi)製備（+3S, 7R, 8aS)-2-{(2S)-2~(4, 4-二氟環己基）一2_ [(N-甲基-L-丙胺酿基）胺基]乙醯基}—n-[(4r)_3 4—一氯 -2H-咬烯-4-基]-7-乙氧基八氫t»比咯并[1，2-a]。比啡緩醯胺二鹽酸鹽於[(15)-2-({(13)-1-(4,4-二氟環己基）_2-[(35,7只， 8aS)-3-[(4R)-3’ 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]_7_乙氧 •基六氫吡咯并[1，2-a]吡卩井-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酷（19〇 mg)之乙酸乙Sa (3 mL)溶液中添加4M氣化氫-乙酸乙|旨溶液 (3 mL)，並使該反應混合物於室溫攪拌12小時。於混合物中添加二乙醚（15 mL)，過濾收集沉澱物，以乙酸乙酯洗滌’並乾燥，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（丨75 mg)。LC-MS : 606. 3(MH+). φ Ή NMR (DMSO-de, 300 MHz)： (5 1. 10-1. 18(3H, m), 1.28-1.49(5H, in), 1. 62-2. 15(8H, m), 2. 18-2. 32(1H, m), 2. 39-2. 50(3H, m), 3. 19-3. 75(8H, in), 3. 82-4. 38C7H, m), 4. 56-4. 84(2H, m), 4. 89-5. 13(1H, m), 6. 68-6. 96(2H, m), 7. 04-7. 63(2H, ra), 8. 60-9. 07(3H, m), 9.19-9 67(1H, m), 10·85-11·42(1Η，ro). 實施例81 製備（3S，7S，8aR)-2-{(2S)_2-(4, 4-二氟環己基）_2_[ (N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙酿基卜(4尺）_3 4一二獻， 322367 483 201109335 -2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并[1，2-a>比畊-3-羧醯胺

(i) 製備（3S，7S，8aR)-7-羥基六氫咐咯并[l,2-a；l·比畊 -2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯 0 將偶氮二羧酸二丙酯（270 mg)及三苯基膦（350 mg)溶於無水四氫呋喃（1 mL)中，並使該溶液於0°C攪拌30分鐘。於其内添加（3S，7R，8aR)-7-經基六氯°比嘻并[l，2-a] 吡哄-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯（200 mg)及曱酸 (3 0 mg)之無水四氫π夫喃溶液（1 mL)，擾拌該混合物1. 5 小時，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100—80/20)純化，得到黃色油。將此黃色油 φ 溶於甲醇（3 mL)中，在冰冷卻下於其内添加1M氫氧化鈉水溶液（0. 7 mL)，並攪拌該混合物10分鐘。以1M鹽酸中和該混合物，並使用乙酸乙酯（15 mL)-四氫呋喃（15 mL)萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，於減壓下濃縮，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100—100/0)純化，得到呈黃色油之標題化合物（160 mg)。LC-MS : 301. 2 (MH+)· (ii) 製備（3S，7S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)_羧酸_ t ^ ί 484 322167 201109335 第三丁酯於冰冷卻下’在（3S，7S8aR)_7羥基六氫吼咯并 [1，2-a]吡哄-2, 3(1H)-二羧酸 2—第三丁酯 3一甲酯（8〇〇 mg) 之四氫呋喃（12 mL)懸浮液中添加氫化鈉（6〇%，32〇 mg)。使該混合物於室溫攪拌30分鐘，於其内添加溴乙烷（14〇 g)，並使該混合物於6(TC攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以曱醇（15 mL)及乙酸乙酯（5〇 mL)稀釋，並於減壓下濃縮，得到黃色油。將此油、（4R)_3, 4_二氫_211-喷豨-4-胺鹽酸鹽（868 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1.30 g)、1-羥基苯并三唑（47〇 mg)及 N，一異丙基乙基胺（910 mg)混合於n，N_二曱基曱酿胺 (15 mL)中’並使該混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯（100 mL)稀釋混合物，使用水（50 mL)、10%飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管枉層析 # 法（乙酸乙酯/己烷=0/100—80/20)純化，得到呈無色油之標題化合物（881 mg)。LC-MS : 446· 3(MH+). (iii)製備{(lS)-：l-(4,4〜二氟環己基）-2-[(3S, 7S, 8aR) -3-[(4R)-3, 4-二氫_2恥嘹烯_4—基胺甲醯基]_7_乙氧基六氮吼嘻并[1，2-a>比哄基]_2_側氧基乙基丨胺基甲酸苄酯將（3S，7S，8aR)-3-[(4R)—3, 4-二氫-211-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊_2(1H)_羧酸第三丁酯（881 mg)溶於曱醇（5 mL)中，於其内添加4M氯化氫r [ 485 322167 201109335 -環戊基甲基謎溶夜（18 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3 小時。於減壓下濃縮反應混合物，過濾收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯洗滌，得到無色非晶形固體◊將此非晶形固體、（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基丨（4, 4-二氟環己基）乙酸 (620 mg)、1-乙基-3〜（3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (1.68 g)、1-羥基笨并三唑（256 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（471 mg)混合於Ν,Ν-二曱基甲醯胺（25 mL)中，並使該混合物於室溫授拌18小時。以乙酸乙醋（1 〇〇 mL )稀釋混合 •物’並使用水（50 mL)、10%飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL) 及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷 =0Λ00—100/0)純化，得到呈黃色非晶形固體之標題化合物（520 mg)。LC-MS : 655.4(ΜΗ+). (iv)製備[(lS)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）—2-[(3S， 7S，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬;烯-4-基胺甲酿基]-7- φ 乙氧基六氫叱咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基} 胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酉旨將 KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(33,78,8^〇-3_ [(4R)-3, 4-二虱-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]乙氧其六氫 °比咯并[1，2-a] °比哄-2(1 H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基曱酸 ¥酯（520 mg)溶於甲醇（2.5 mL)中，於其内添加2〇^。氫氧化鈀（106 mg，20重量«，並使該混合物在氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時。於氮取代後，透過矽藻土濾除不溶物質，並以曱醇洗滌。於減壓下濃縮濾液，得到黃色油。將此黃 322167 486 201109335 色油、N—(第：r τ备甘 ~~氣基幾基）-Ν-甲基-L-丙胺酸（150 mg)、 1-乙基-3-(3- _ 田甘 a··* 、，一甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（236 二基笨并二嗤（91 mg)及N, N-二異丙基乙基胺（238 呢）混合於軸（5mL)巾，並使該混合物於室溫攪拌16小b主 f。以乙酸乙酯（50 mL)稀釋混合物，並使 D、1〇%飽和碳酸氫鈉水溶液（30mL)及飽和鹽水 &先滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃 ΐηη/m +餘物㈣膠管柱層析法（乙酸乙§|/己烧=0/100— m4(:二得到呈油之標題化合物(345 mg)。關·· : Γ(3S，7S，8aR)-2_K2s)~2_(4,4_二㈣己基）~2— 丙胺醯基）胺基]乙醯基卜ΓΚ⑽-3, 4-二氫酿胺稀4-基]—7—乙氧基八氮料并m卜比哄一3—緩 8aR)H1S)'2 〜（丨（1SM —(4,4_ 二氟環己基）_2—[(3S，7S，其丄长4R>3, 4—二氫-2肜喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧二^比洛开[U—ah比啡_2咖-基]—2—側氧基乙基}胺基|側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁醋（345 鱗产η甲醇（3mL)中’於其内添加4Μ氯化氫—環戍基f基物’:、之12mL) ’並使該混合物於室溫授拌2小時。於混人物中添加水（20 niL)，並分離水声LV lu ^ ° 中牙亚刀離水層。以氫氧化鈉水溶液水^並使用乙酸乙St(iGmL)萃取。有機層以飽和鹽殘餘Jt)洗條’經無水硫酸鎮脫水後’於減壓下濃縮。將、洛於二乙i^hL)中，於其内添加庚烧（μ)，並「 322167 487 201109335 使該混合物於室溫攪拌15分鐘。過濾收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯-己烷洗滌，得到呈白色固體之標題化合物（126 mg)。LC-MS : 606.4(MH+). 4 NMR(CDCl3 300 MHz): 6 1.14-1. 34(8H，m)，1.49-2.52 (18H, m), 2. 86-3. 16(2H, m), 3. 30-3. 93(4H, m), 3.98-4. 15(2H, in), 4. 17-4. 33(1H, m), 4. 48-5. 34(3H, m), 6.27 (1H, brs), 6. 72-7. 01(2H, m), 7. 10-7. 43(3H, m), 7.54-7. 99(1H, m). ®實施例82 製備（35,7只，831〇-2-{(25)-2-環己基-2-[(|^-甲基-[-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-7-(環丙基曱氧基）一n-[(4r)_3, 4_二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吡咯并[1，2-a]吡畊_3_羧醯胺

(i)製備（3S，7R，8aR)-7-(環丙基甲氧基）一3一| 二氫-2H-I®烯-4-基胺甲醯基]六氫吡咯并门 )製備(3S，7R’ 8aR)-7-(環丙基甲氧基)一3一[(4R)_3, 4_ 氫普喷烤-4-基胺甲醯基]六氫^各并[^姊比哄 2(1H)-羧酸第三丁酯三丁酯

使該混合物於室溫攪拌3〇分鐘， 600 mg) 〇四氣咬喃04虹）懸浮液中添加氫化納⑽，_ m… 該混合物於室溫㈣30分鐘，於其内添加(漠甲基)環两 322167 488 201109335 烷（1. 64 g) ’並使該混合物於6〇。〇攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫，以甲醇（1〇 mL)及乙酸乙酯（30 mL)稀釋’並於減壓下濃縮，得到黃色油。將此黃色油、（4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（520 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（805 mg)、卜羥基苯并三唑（284 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（543 mg)混合於N，N-二甲基甲酿胺（10 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯（70 mL)稀釋混合物，並使用水（50 inL)、10%飽和碳 ^酸氫鈉水溶液（5〇 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100—100/0)純化，得到呈油之標題化合物（843 mg)。LC-MS : 472. 3(MH+). (ι〇製備{(lS)-i —環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-(環丙基曱氧基）-3-[(4R)、3, 4_二氫_2H-喷烯-4-基胺曱醯基]六氫"比洛并[1，2-a>比哄_2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第 φ 三丁酯將（3S，7R，8aR)-7-(環丙基曱氧基）-3-[(4R)-3, 4-二氮-2H-喷烯〜私基胺曱醯基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊 _2_(1H)—緩酸第三丁酯（843 mg)溶於乙酸乙酯（6 mL)中’ 於其内添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（12mL)，並使該混合物於室溫攪拌4小時。於減壓下濃縮反應混合物，過濾收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯洗滌，得到無色非晶形固體。將此非晶形固體、（2S)_[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（528 mg)、卜乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳二亞 489 3功67 201109335 酸鹽（656 mg)、1-羥基苯并三唑（255 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（663 mg)混合於N，N-二甲基曱醯胺mL)中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙醋（mL)稀釋混合物’並使用水（50 mL)、10%飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL) 及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷 =0/100—loo/o)純化，得到呈黃色油之標題化合物（615 mg)。LC-MS : 611.4(MH+). • (111)製備[(ls)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR) -7-(環丙基甲氧基）-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 7R，8aR)-7-(環丙基甲氧基） -3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]六氫吼咯并 [1，2-8]°比畊-2(11〇-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁 Φ酯（615呢）溶於乙酸乙酯（4mL)中，於其内添加4M氯化氫 -乙酸乙酯溶液（11 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，過濾收集沉殿之固體，並以乙酸乙酯洗滌’得到無色非晶形固體。將此非晶形固體、N __ (第二丁氧基羰基）-N-甲基-L-丙胺酸（210 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（328 mg)、1-羥基苯并三唑（127 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（332 mg)混合於Ν,Ν- 二甲基甲醯胺（5 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌μ小時。以乙酸乙酯（50 mL)稀釋混合物’並使用水（3〇 mL)、r 490 322167 201109335 10%飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗滌。有機層以無水硫酸錢脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100->100/0)純化，得到呈油之標題化合物（460 mg)。LC-MS : 696. 5(MH+). (iv)製備（35,71?，8&1〇-2-{(25)-2-環己基-2-[(^甲基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-7-(環丙基曱氧基）-N-[(4R) -3, 4-二氫-2H-喷婦-4-基]八氫。比11 各并[1，2-8]11比哄-3-叛酿胺 • 將[US)-2-({(lSM-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-(環丙基甲氧基）-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷稀-4-基胺甲醯基] 六氫B比ρ各并[1，2-a]D比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁醋（460 mg)溶於乙酸乙酯（6 mL)中，於其内添加4M氣化氫_乙酸乙酯溶液（12 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。於混人物中添加水（20 mL) ’並分離水層。以1Μ氫氧化鋼水、、容液 •中和水層’並使用乙酸乙醋（lOniL)萃取。有機層以飽和鹽水（10 mL)洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓不濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（1 inL)中，於其内添加庚燒（3 mL)，並使該混合物於室溫授拌15分鐘。過丨慮收集沉极之固體，並以乙酸乙酯-庚烧洗務，得到呈白色固體之標題化人物 (126 mg)。LC-MS : 596.4(MH+). WNMRCCDCh，300 MHz): (5 0.13-0.21(2H，in)，〇 45_〇 58 (2H，m)，0.74-1. 33(10H，m)，1.38-1. 53(3H，m)丨 66一 1.83(3H，m)，1.96-2·69(9Η，m)，2. 90-3. 26(5H，w 3 62 322167 491 201109335

實施例83

醯基）胺基]乙醯基卜Ν-[(4ί〇-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] -7-(2-乙氧基乙氧基）八氫対并Ha]邮井_3_缓酿胺

(1)製備（3S，7R, 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醢基]-7-(2-乙氧基乙氧基）六氫。比17各并[1，2_&]11比哄 -2(1H)-羧酸第三丁酯於冰冷卻下，在（3S，7R，8aR)-7-羥基六氫吼咯并 [1，2-a]吡畊-2, 3(1H)-二羧酸 2-第三丁酯 3-甲酯（1. 05 g) 之四氫吱喃（15 mL)懸浮液中添加氫化鋼（6〇%，839 mg)。使該混合物於室溫攪拌30分鐘，於其内添加卜溴—2—乙氧基乙燒（3. 74 g)，並使該混合物於6〇°c擾拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以曱醇（1 〇 mL)及乙酸乙酯（3〇 mL) 稀釋，並於減壓下濃縮，得到黃色油。將此黃色油、（4R)_3, 4 -二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（777 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1.6 g)、1-羥基苯并三唑 492 322167 201109335 (棚_及N，N-二異丙紅基胺（i g7 g)混合於n，N_二甲基甲醯胺（9 niL)中，並使該思合物於室溫授掉15小時。以乙酸㈣⑺…_混合物’並㈣水⑽⑹、麵包和石厌酸氫鈉水溶液（50 mL)及飽和鹽水（3〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100— 100/0)純化，得到呈油之標題化合物（1. 10 g)。LC-MS : 490.3(ΜΗ+). (ii)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-® 3, 4-二氫-2H-咬烯-4-基胺曱醯基]-7-(2-乙氧基乙氧基）六氫吼咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯將（3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3,4-二氫-2H-I5；烯—4-基胺曱酿基]-7-(2-乙氧基乙乳基）六風各并[l，2~a]e比D井 -2(1H)-羧酸第三丁酯（1. 10g)溶於甲醇（5mL)中，於其内添加4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液（20 mL)，並使該混合物 φ 於室溫攪拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物，過遽收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯洗滌，得到無色非晶形固體。將此非晶形固體、（2SM(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（859 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（984 mg)、1-羥基苯并三唑（382 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（989 mg)混合於N，N-二甲基曱醯胺（15 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌17小時。以乙酸乙酯（50 mL)稀釋昆合物，並使用水（30 mL)、10%飽和碳酸氩納水溶液（3〇及飽和鹽水（20 mL)洗蘇。有機層以無水硫酸鎮脫水，並於 322167 493 201109335 減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷 =0/100— 100/0)純化，得到呈黃色油之標題化合物（798 mg)。LC-MS : 629· 4(MH+). (iii)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR) -3-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-(2-乙氧基乙氧基）六氫°比17各并[1，2-a]n比哄- 2(1H) -基]-2 -側氧基乙基丨胺基）_1_曱基_2 -側氧基乙基]曱基胺基曱酸第二丁酯 _ 將{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氯- 2H-喷婦-4-基胺甲酿基]_7-(2-乙氧基乙氧基）六氮0比嘻并[1, 2-a]n比啡_2(1H) -基]-2 -側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯（798 mg)溶於曱醇（4 mL)中，於其内添加4M氯化氫 -環戊基甲基醚溶液（15 mL)，並使該混合物於室溫攪拌4 小時。於減壓下濃縮反應混合物，過濾收集沉澱之固體，並以乙酸乙酯洗滌，得到無色非晶形固體。將此非晶形固 φ 體、N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺酸（327 mg) '卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（514 mg)、卜經基苯并三β坐（199 mg)及N，二異丙基乙基胺（520 mg)混合於N，N-二甲基曱醯胺（8mL)中，並使該混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯（50 mL)稀釋混合物，並使用水（50 mL)、10%飽和碳酸氫鈉水溶液（50 mL)及飽和鹽水（30 mL) 洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=0/100— 100/0)純化，得到呈油之標題化合物（841 mg)。LC-MS : 714. 5(MH+).[ 494 322167 201109335 (iv)製備（3S，7R，8aR)-2-K2S)-2-環己基-2-[(N_ 子基 -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基μΝ_[(4κ)_3,4_二氫_2H-喷烯 -4-基]-7-(2-乙氧基乙氧基）八氫吡咯并π，2ι]η比畊_3_ 羧醯胺將[(lS)-2-({(lS)-l-環己基一2-[(3S，7R，8aR)_3_ [(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]_7_(2_乙氧基乙氧基）六氫吼咯并[l，2-a]吼畊-2(1H)_基]_2_側氧基乙基} 胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（841 mg)溶於甲醇（4 mL)中，於其内添加4M氣化氫-環戊基甲基醚溶液（15 mL) ’並使該混合物於室溫攪拌3小時。於混合物中添加水（20 inL)，並分離水層。以1M氫氧化鈉水溶液中和水層，並使用乙酸乙酯（10mL)萃取。有機層以飽和鹽水（10 mL)洗務，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮❶將殘餘物溶於二乙醚（1 mL)中，於其内添加戊烷（3 mL)，並使該混合物於室溫攪拌15分鐘。過濾收集沉殿之固體，並以二乙醚-戊烷洗滌，得到呈白色固體之標題化合物（321 mg)。LC-MS : 614. 5(MH+). ^NMR (CDCls, 300 MHz)： d 0.83-1. 36(12H, m), 1.45-2.29(15H, m), 2. 66-3. 13(2H, m), 3. 19-3. 29(1H, m), 3. 38-3. 63(7H, m), 3. 92-5. 18(8H, m), 6. 69-6. 94(2H, in), 7. 05-7. 32(2H, m), 7. 92-8. 41 (2H, m). 實施例84 製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-(甘胺醯基胺基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八： 322167 495 201109335 氫吡咯并[1，2-a>比卩井-3-鲮醯胺

將（38,7尺，83尺）~2-[(28)-2_胺基~2-環己基乙隨基] -N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫n比咯并 [l，2-a]°比哄-3-叛酸胺之 0.16 m〇l/L DMF 溶液（〇.5〇 mL 0. 080 mmol)與三乙胺（〇. 〇22 mL，0. 160 mmol)的混合物以及N-[3-(二甲基胺基）丙基]—ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽與 1Η-苯并三唑-1-醇之〇· 24 m〇l/L DMF 溶液（〇· 5G mL，0. 120 mmol)添加至N-(第三丁氧基羰基）甘胺酸（14. 〇 mg，〇. 〇8〇 mmol)中，並使該混合物於室溫攪拌3小時。以乙酸乙酯（3 roL)及2%飽和碳酸氫鈉水溶液〇 mL)萃取反應混合物，並鲁藉由上相（top-phase)分離過濾管（由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.製造）分離有機層。於減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於TFA(0. 5〇 niL，6. 7 mmol)中，於室溫攪拌該溶液1小時，並濃縮。將殘餘物溶於乙腈/水（1/1)(1 mL) 中，並使該溶液經製#型HPLC純化，得到標題化合物。 yield ： 17. 4 mg. 下列實施例85炱101之合成係使用下述設備，於下述條件下，依據下列實施例84之相同方式進行。設備：Waters MUX 4-ch LC-MS 系統 496 322167 201109335 管柱：CAPCELL PAK C18 UG120，S-3/zm，1.5x35mm (Shiseido Co.，Ltd.) 移動相：溶液A ;含5 mM乙酸銨之水，溶液B ;含5 mM 乙酸銨之乙腈梯度循環：〇. 00分鐘（溶液A/溶液B=100/0)，2. 00分鐘（溶液A/溶液B=0/100)，3. 00分鐘（溶液A/溶液B=0/100)， 3. 01分鐘（溶液A/溶液B=100/0)，3. 30分鐘（溶液A/溶液 B=100/0) 注入體積.2 // L ’ 流速：0. 5 mL/分鐘，偵測方法：UV 220nm 離子化方法：電喷灑方法（ESI方法）量測模式··全掃描（正+負離子）測量MS範圍：m/z=l50至750 設備：Brucker AV400(400 M Hz) ^ 測量溶劑：DMSO-de 内標準：四曱基矽烷（TMS) 儀器·· Gilson, Inc.高通量純化系統管柱：YMC CombiPrep，Pr〇C 1'8 RS S-5 // m，20x50mm(YMC) 移動相：溶液A ;含有lOmM碳酸氫銨之水，溶液B ;乙腈梯度循環：0. 00分鐘（溶液A/溶液B=95/5)，2. 00分鐘（溶液 A/溶液 B=95/5)，4. 02 分鐘（溶液 A/溶液 B=5/95)，6. 40 分鐘（溶液A/溶液B=5/95)，6.50分鐘（溶液A/溶液 95/5)，8. 00 分鐘（溶液 A/溶液 B=95/5) 497 322167 201109335 注入體積：500 //L，流速：25 mL/分鐘，偵測方法：UV 220nm，254nm 表1

實施例編號 IUPAC名稱結構 MS 84 (3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-(甘胺醢基胺基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷燦-4-基]-7-乙氧基八氫°比嘻并[1,2-3]°比哄-3-羧醯胺 δ 0C〇-^CH3 542. 3 85 (3S,7R,8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基甘胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4 -二氫-2H-咬烯-4-基]-7-乙氧基八氫°比洛并[1, 2-a]0比畊-3-羧醯胺」CH3 ，对a H3cTN 0 0人 556. 4 86 (3S,7R,8aR)-2-[(2S)-2-(L -丙胺醯基胺基）-2-環己基乙醯基]-N-[(4R)- 3, 4-二氫 -2H-咦烯-4-基]-7-乙氧基八氮。比洛并[1，2〜a ]σ比啡- 3 _ 羧醯胺 ch3 〇o^° nh2 0 cAn-VK 556. 3 87 (3S, 7R,8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-乙基-L-丙胺醯基）胺基]乙酿基}_N-[(4R)-3, 4-二氫- 2H-喷稀-4-基] -7-乙氧基八氫°比B各并 [1，2-a]吡哄-3-羧醯胺 /CH3 fo^0 r? CH3 〇 0人 584. 3 88 (3S，7R,8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-{[N-(環丙基曱基） -L-丙胺醯基]胺基}乙醯基] -?1-[(41〇_3，4-二氮-2{1-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫。比咯并[1, 2-a]吡畊-3-羧醯胺 ch3 r? CHs 0 Λν^-VS 610. 4 498 322167 201109335

89 (3S，7R,8aR)-2-{(2S)-2-環己基- 2-[(3, 3, 3-三氣丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4_二氫-2H-喷稀 -4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1, 2-a]吡哄-3-羧醯胺〇~/CH3 Η2Νύ^ν^ντ^ F F F 〇 610. 3 90 (3S,7R,8aR)-2-{(2S)-2-[( 2-胺基-4, 4, 4-三氣丁醯基）胺基]-2-環己基乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯 -4-基]-7-乙氧基八氫°比哈并[1, 2-a]吡畊-3-羧醯胺〇_yCH3 r? F F NH2 ° 624. 4 91 (3S，7R,8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-{[(2S)-2-(甲基胺基）丁醯基]胺基}乙醯基] -N-[(4R)-3, 4-二氮-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1, 2-a]吡畊-3-羧醯胺 ch3 Η3^Νγ^ΛτΝχ Cl 、ch3 0 584. 3 92 (3S,7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基_2-[ (3-環丙基-L -丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-2H-咬:烯 -4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1, 2-a]吡畊-3-羧醯胺 ph3 。9沁 596. 3 93 (3S,7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-(L-纈胺醯基胺基）乙酿基]-N-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-咬:烯-4-基]-7-乙氧基八氮°比洛并[1, 2-a] °比啡-3_ 羧醯胺 CH3 ^ w a nh2 。入 584. 3 94 (3S, 7R,8aR)-2-[(2S)-2-{[(2S)_2-胺基-3 -氰基丙酿基]胺基卜2-環己基乙醯基] -N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺 PH3 1 N if V 581. 3 95 (3S,7R，8aR)-2-[(2S)-2-{[(2S)-氮雜環丁-2-基羰基]胺基}-2-環己基乙醯基] -N-[(4R)-3, 4-二氮-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1, 2-a]吡卩井-3-羧醯胺 ch3 〇9^° 568. 3 j -j 499 322167 201109335 96 (3S,7R,8aR)-2-[(2S)-2-{[(2R) -氮雜環丁- 2-基幾基]胺基}-2-環己基乙醯基] -N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬烯-4-基]-7-乙氧基八氫0比咯并[1, 2-a]吡畊-3-羧醯胺 ch3 568. 3 97 (3S,7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基~2_(L_輔胺酿基胺基）乙酿基]-N-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷稀-4-基]-7-乙氧基八氫。比洛并[1, 2-&]°比畊-3-羧醯胺〇_yCH3 582. 4 98 (3S,7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N，N-二甲基甘胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯 -4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺 h3c A^n^o0 570. 4 99 (3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-(絲胺醯基胺基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-咬烯-4-基]-7-乙氧基八氫°比洛并[1，2-&]。比哄_3-羧醯胺 h3c^ 9 ϊ NH! 入0 〇 HO^ 572. 3 100 (3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基_2-(L-高絲胺酿基胺基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氮- 2H-喷稀-4-基]-7 -乙氧基八氫吼嘻并[1，2-a]0比畊-3-羧醯胺 ch3 586. 3 101 (3S,7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基-L-纈胺醯基）胺基]乙醯基卜N-[(4R) _3，4~二氮-2H-喷稀-4-基]_7 -乙氧基八氫σ比洛弁 [1, 2-a]吡畊-3-羧醯胺 /CH3 598. 4

實施例102 製備（3S，7R, 8aR)-2-{(2S)-2-[(N-曱脒基_L-丙胺醯基）胺 500 322167 201109335 基]2 %己基乙酿基丨_N-[(4R)-3,4-二氯-2H-喷稀·~4-基] -7-乙氧基八氫吡咯并[丨，2_a]吡哄-3-羧醯胺參三氯乙酸

(i)製備[(1S)-2_({(1S)-1-環己基-2-[(3S, 7R，8aR)-3- 9 [(4R)—3,4—二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吼咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-：[-甲基-2-侧氧基乙基]胺基曱酸第三丁酯將（3S, 7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基] -N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并 [1，2-a>比畊-3-羧醯胺（200 mg)、（S)-2-(第三丁氧基羰基胺基）丙酸（94 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞 #胺鹽酸鹽（119 mg)、1-羥基苯并三唑（55. 8 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0.108 mL)混合於n，N-二甲基甲醯胺（2.〇〇 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌17小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。合併有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98—100/0)純化，得到呈油之標題化合物（165 mg)。 LC-MS : 656. 2(MH+). 322167 501 201109335 (ii)製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-(L-丙胺醯基胺基）-2-環己基乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1, 2-a]吡卩井-3-羧醯胺雙三氟乙酸鹽將[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[l，2-a]吡啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-i — 甲基-2-側氧基乙基]胺基曱酸第三丁酯（165 mg)溶於三氟乙酸（2. 00 mL)中，並於室溫攪拌該溶液3小時。於減壓下 ® :辰縮反應混合物，以甲苯及乙醇稀釋殘餘物，再於減壓下濃縮該混合物’得到呈淡黃色油之標題化合物（367 mg)。 LC-MS ： 556. 1(ΜΗ+). (iii)製備[[(第三丁氧基羰基）胺基]{[(1S)_2_(丨（1S) -1-環己基-2-[(3$，7尺，8&尺）_3-[(41〇-3,4-二氫-211-咬；烤 -4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡哄 -2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-i-甲基-2-側氧基乙基] • 胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯將（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-(L-丙胺酿基胺基）-2-環己基乙酿基]_N- [ (4R)-3，4-二氯- 2H-喷稀-4-基]-7-乙氧基八氫°比嘻并[1，2-a] °比啡-3-竣贐胺雙三氣乙酸鹽（227 mg)、[[(第三丁氧基羰基）胺基]{[(三氟甲基）磺醯基]胺基} 亞曱基]胺基甲酸第三丁醋（148 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0. 132 mL)混合於N，N-二曱基甲醯胺（3. 0 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌16小時。於反應混合物中添加第三丁氧基羰基）胺基]{[(三氟曱基）磺醯基]胺基丨亞曱基] 322167 502 201109335 胺基甲酸第三丁酯（148 mg)，並使該混合物於70°C攪拌5 小時。於反應混合物中添加N，N-二異丙基乙基胺（〇. 132 mL)，使該混合物於70°C攪拌3小時，再於室溫3天。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。合併有機層，以飽和鹽水洗務，經無水硫酸鎮脫水後，於減壓下濃縮。使殘餘物經石夕膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=2/98— 100/0)純化，得到呈油之標題化合物（12. 0 mg)。 ® LC-MS ： 798. 3(MH+). (iv)製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-[(N-甲脒基-L-丙胺醯基）胺基]-2-環己基乙醯基卜N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯 -4-基]-7-乙氧基八氫。比洛并[1，2-a]°tb_-3-竣醯胺參三氣乙酸鹽將[[(第三丁氧基羰基）胺基]{[(lS)-2-({(lS)-：l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基鲁胺曱酿基]-7-乙氧基六氫比洛并[1，2-3]°比啡-2(11〇-基] -2-侧氧基乙基}胺基）-ΐ -曱基-2-側氧基乙基]胺基}亞甲基]胺基甲酸第三丁酯（12.0 mg)溶於三氟乙酸（loo mL) 中，並於室溫攪拌該溶液3小時。於減壓下濃縮反應混合物，以乙腈稀釋殘餘物，並於減壓下濃縮該混合物，得到呈褐色油之標題化合物（10. 5 mg)。 LC-MS : 598· 1(MH+). ^ NMR (CDCh, 300 MHz)： ^ 〇. 71-2. 80(21H, m), 3.14-3. 72(6H, m), 3. 78-4. 55(7H, m), 4. 60-5. 25(3H, m), 6.07 322167 503 201109335 -7.22C9H, m), 8. 13(1H, brs), 8. 34(1H, brs), 9. 17(1H, brs), 11.90(1H, brs). 實施例103 製備（3S, 7R，8aR)-2-{ (2S)_2-環己基-2-[ (N-曱基-L-絲胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[ (4R)~3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基] -7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡D井-3-羧醯胺雙三氟乙酸

(Ο 製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫_2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫 °比咯并[l，2-a>比啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基卜卜 •(羥基甲基）-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基] N [(4R)-3, 4-一虱-2H-喷炸-4-基]-7-乙氧基八氫σ比σ各并 [1，2-8>比哄-3-羧醯胺（1〇〇 mg)、（s)-2-(第三丁氧基羰基 (甲基）胺基）-3-羥基丙酸（54.3 mg)及4-(4,6-二甲氧基 1，3, 5-二哄-2-基）-4-甲基嗎琳-4-鏽氣化物（68· 5 mg)混合於四氫呋喃（2.00 mL)與2,丙醇（2.00 mL)之混合溶劑中並使5亥混合物於室溫擾拌17小時。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩 322167 504 201109335 -人、=併有機層’以飽和鹽水洗條，經無水硫酸鎮脫水後，於減磨下濃縮。使殘餘物經梦膠管柱層析法（甲醇/乙酸乙酯=0/100—10/90)純化，得到呈油之標題化合物（91〇 mg)。 LC-MS : 686. 3(MH+). (ii)製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(N-甲基 -L-絲胺醯基）胺基]乙醯基卜N_[(4R)_3,4_二氫_2H_喷婦 _4_基]乙氧基八氫吡咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺雙三 •氟乙酸鹽將[(IS)-2-({(lS)-卜環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吼洛并[1，2-a；Kbn井-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基） -1-(經基甲基）-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯 (91.0 mg)溶於三氟乙酸（loo mL)中，並於室溫攪拌該溶液6小時。於減壓下濃縮反應混合物，將飽和碳酸氫鈉水 φ 溶液添加至其中，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。合併有機層’以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶於乙腈中，並使該溶液經製備型 HPLC純化’得到標題化合物（55. 0 mg)。 LC-MS ： 586. 3(MH+). 'H NMR (300 MHz, CDCh) ： (5 0. 73-2. 80C22H, m), 2.91-5.4K17H, m), 6. 78(2H, d, J=7. 7 Hz), 7.08(2H, brs), 7. 30-11.88(5H, m). 實施例104 505 322167 201109335 ^(3S’7R’8aR)_2_{(2S)KHl 環己基）-2-[(n_ 曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜心[(4r) 一 3 *一二 -2H-喷烯+基]+祕八氫^各并井— 胺二鹽酸鹽

(1)製備（3S，7R’ 8aR)-3-[(4R)-3, 4~二氫-2H-喷稀-4-基胺f醯基]-7-誠六氫㈣#[1，2_a]d2(1H)_缓酸第三丁酯於室溫，在（3S，7R，8aR)-7-羥基六氫吡咯并[丨，2_a] 吡哄-2,3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3—甲酯（2 〇g)之四氫呋喃（30 mL)/水（10 mL)溶液中添加氫氧化鋰單水合物（418 mg)，並使該反應混合物於50°c攪拌18小時。使反應混合 #物冷卻至室溫，以1M鹽酸（9 mL)中和，並於減壓下濃縮。將所得之殘餘物溶於N，N-二甲基曱醯胺（20 mL)中，於其内添加1-羥基苯并三唑（1. 〇8 g)、n，N-二異丙基乙基胺 (2.32 mL)及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺 (3. 53 mL)，並使該混合物於室溫攪拌10分鐘。於其内添加（4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-胺鹽酸鹽（1.48 g)，並使該反應混合物於室温攪拌3天。以乙酸乙酯（200 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液（1Q0 mL)稀釋反應混合物，並分離有機層。有機層以水（50 mL)及飽和鹽水（50 mL)洗滌，經無水 506 322167 201109335 硫酸鎂脫水後，過;慮。於減璧下濃縮㈣，並 /二乙_(50 mL)洗務殘餘物，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（2. 15 g)。LC-MS : 418· 2(MH+) ^NMRCDMSO-de，300 MHz): 3 1〇8_13〇(1H，m) J 3卜 1.50C9H, m), 1.60-2. 32(6H, m), 2. 62-3. 19(2H, m), 3.21 -3.48C1H, ffl), 3.72-3.95(lH, ffi), 4. 03-4. 32(3H, m), 4.32-4.59C1H, m), 4. 69-4. 88(1H, m), 4. 90-5. 19(1H, m), B.59-7.00(2H, m), 7. 〇4~7. 27(2H, m), 8. 06-8. 55(1H,

Cii)^^(3S,7R,8aR)-N-[(4R)-3,4^A-2H^#-4^] 7羥基八氫吡咯并[〗，2-a]吡畊—3_羧醯胺二鹽酸鹽將（35,7仏831〇-3-[(41〇-3,4_二氫_2{{_喷烯_4_基胺甲醯基]-7,基六氫对#[1，2_a]d2⑽_㈣第三丁酉曰（1. 00 g)溶於4M氣化氫-乙酸乙酯溶液（1〇 mL)中，並使該溶液於室賴拌15小時。於下蒸發溶劑，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物⑽mg)〇L(：_Ms: 318.2 • · · 11 1 製備 KlS)+(4’ 4-二氟環己基)_2_[(3S，7R，8aR) U4R)-3, 4-二氫烯-4-基胺甲醯基]_7_羥基六氫 ^各并[l，2-aM啡-2⑽—基卜2—側氧基乙基丨胺基？酸卞酯於卜殘基苯并三唾（340 mg)、N，N_:異丙基乙基胺 1.13 mL)及1-乙基_3一（3—二尹基胺基丙基）碳二亞胺 4 mL)之JV，N-一 f基γ酿胺（】〇 mL)溶液中添加（2s)_ 201109335 {[(苄基氧基）羰基1脸其 ,^ A Jfec基丨（4,4-二氟環己基）乙酸（775 mg) ’並使該、此c»物於言、、θ擒』，^ AT r/,nx 、至/皿攪拌5分鐘。於其内添加（3S，7R， 8aR)-N-[(4R)-3,4-~ ^ 〇„ _ 〜iL-2H~喷稀-4-基]-7-羥基八氫吡咯并[1，2-a]吡卩井钕航’ _ 人，壤酿版二鹽酸鹽（840 mg) ’並使該反應混合物於室溫授拌〗C； τ、 ΰ小時。於其内添加乙酸乙酯（200 mL)/ 水（50 mL)，並分離古 ,/c:n Tn 有機層。有機層以水（lOOmL)及飽和鹽水（5 0 mL)洗滌：，經無 , “，、水硫馱鎂脫水後，過濾。於減壓下濃

縮滤液，錢殘餘物經鄉餘層析法（己以乙酸乙醋= ㈣—麵·：乙酸乙酯/甲醇，⑽純化。收集目標分液’於減壓下热發溶劑’並使殘餘物於真空中乾燥，得到呈白色結晶之標題化合物（575 rag)e lc_ms : 627 1(mh+) ^ NMR (DMSO-de, 300 MHz)： 5 l.〇8，L49(3H) m>5 L 5〇- 2.46(13H，m)，2·54-3.06(2H，m)，3 〇6_3 74(2jj，m), 3. 80-4·30(3Η，m)，4.30-4.54(lH，m)，4. 63_5·27(5Η，m)， 6. 69-6. 80(1H，m)，6.8〇-6·95(1Η，^)，7.〇〇_7·47(7Η，m)， 7.49-8. 52(2H, m). 5 (iv)製備（3S，7R, 8aR)-2-[ (2S)〜2〜胺基 _2-(4, 4-二氟環己基）乙酿基]-N-[(4R)-3,4~二氫〜2H—喷稀_4_基]_7_羥基八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-綾醯胺將{(1S)-卜（斗’斗-二氟環己基卜之七”冗肋们一^ [(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]_7_羥基六氫吡洛并[1，2-a]。比哄-2( 1H)-基]-2-側氣基乙基丨胺基甲酸苄酯（500 mg)溶於氣化氫-甲醇溶液（1〇 mL)t，於其内添加 20%氫氧化把-碳（100 mg，20重量％)，並使該混合物在氫？ 508 322167 201109335 氣氛圍（1 atm)下於室溫攪拌18小時。於氮取代後，透過石夕藻土遽除不溶物質，並以甲醇洗滌。於減壓下濃縮濾液，得到無色油（383 mg)。LC-MS : 493. 1(MH+) (v)製備[(lS)-2-(KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S， 7R’8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2Η-1®烯-4-基胺甲醯基]-7- 經基六氫°比咯并[1，2-a>比畊-2(1Η)-基]-2-側氧基乙基} 胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4-二氟環己基） _乙醯基]~Ν~[(4ί〇-3, 4-二氫-2H-咬:婦-4-基]-7-羥基八氫此洛并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺（383 mg)、N-(第三丁氧基羰基）-N-曱基-L-丙胺酸（190mg)、卜羥基苯并三唑（116mg) 及N，N—二異丙基乙基胺（0. 272 mL)溶於N，N-二甲基曱醯胺 (5 mL)中，於其内添加丨_乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺（0. 413 mL)，並使該混合物於室溫攪拌3小時。以乙酸乙i旨（100齓）/水（25 mL)稀釋反應混合物，並分離有 φ機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)及飽和鹽水 (25 mL)洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，並使殘餘物經矽膠管柱層析法（己烷/乙酸乙酯=95/5 — 0/100)純化。收集目標分液，於減虡下蒸發溶劑，並使殘餘物於真空中乾燥，得到呈白色补晶形固體之標題化合物（144 mg) 〇 LC-MS ： 678. 4(MH+) !Η 丽R(DMSO-d6, 300 MHz): «5 1.08-1. 3〇(7H，L3%911， brs)，1.52-2. 29(15H，m)，2. 57-2· 89(2H，^)，3.08-3. 97 r 322167 509 201109335 (2H，m),4.09-4.29(3H，m)，4.30-5.26(5H，m)，6.62- 6. 95(2H, m), 7. 04-7. 34(2H, m), 7. 54-8. 47(2H, m). (vi)氣備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己美）-2_ [(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N_[(4R)_3, 4-二氕 -2H-喷烯-4-基]-7-羥基八氫吡咯并^，^“吡畊_3_羧醯胺二鹽酸鹽於[(13)-2-({(18)-1-(4,4-二氟環己基）_2_[(35,7匕 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]_7一羥基 •六氫吡咯并U，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基） -1-甲基-2-侧氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（Ho mg) 之曱醇（1 mL)溶液中添加4N氯化氫-環戊基甲基醚溶液（5 mL)，並使該混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮反應混合物，並以一乙趟（2 0 mL )洗務殘餘物。於減麗下乾燥所得之固體，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物（93 mg)。 LC-MS : 578. 3(MH+) φ !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 23-1. 53(5H, m), 1.54-2. 38(10H, m), 2. 41-2. 49(3H, m), 3. 02-4. 30(1 OH, m), 4. 32-4. 77(3H, m), 4. 78-5. 11 (2H, m), 5. 78(1H, brs), 6. 65-6. 98(2H, m), 7. 04-7. 58(2H, m), 8. 28-9. 69(4H, in), 11. 71-12. 92(1H, m). 實施例105 製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N- 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}_n_[(4r)_3, 4_二氫 -2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫η比洛并[i，2-a]吼哄:-3-羧 510 322167 201109335 醯胺

⑴製備（3S，7R，8aI〇|[(4R)_3, 4_二氫m4一基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫t各并[^小叫部仏敌酸第三丁酯春於室溫，在（3S，7R.M-乙氧基六氫料并[m] 口比哄-2,3(1H)--竣睃2-第三丁酉旨3_甲醋（183 g)之甲醇 (1800 mL)/水（900 mL)溶液中添加氫氧化链單水合物（37 4 g)，並使該反應混合物於50。(：搜拌3小時1反應混合物冷卻至10°C，以〇. 5M鹽酸（12〇〇 mL)中和，並於減壓下濃縮。使殘餘物與甲苯進行共滞蒸鶴兩次，並將所得殘餘物溶於N，N-二甲基甲醯胺（18〇〇 mL)中。於其内添加卜羥基 #苯并三唑（82. 9 g)及N，N—二異丙基乙基胺（320 mL),接著再於其内添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（139 g)及（4R)-3, 4-二氫—2H-咬烯-4-胺鹽酸鹽（114 g)。使所得反應混合物於室溫攪拌16小時，並於減壓不蒸發溶劑。以乙酸乙自曰（3600 mL)、水（9〇〇 mL)及飽和碳酸氫納水溶液（900 mL)稀釋所得殘餘物，並分離有機層。使用乙酸乙酯（1800 mL)萃取所得之水層，並將所得之有機層與上述有機層合併有機層。使用飽和鹽水（9〇〇 mL)洗滌合併之有機層’經無水硫酸鈉脫水後，過濾。使濾液經矽膠管 322167 511 201109335 柱層析法（乙酸乙酯）純化。收集目標分液，並於減壓下蒸發溶劑。將所得殘餘物懸浮於二異丙醚（9〇〇 mL)中，並過濾該懸浮液。以二異丙醚洗滌所得之結晶，並於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物（210g)。於減壓下濃縮洗滌液，將殘餘物懸浮於二異丙醚（1〇〇 mL)中，並過濾該懸浮液。以二異丙醚洗滌所得之結晶，並於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物G〇. 4 g)。 LC-MS ： 446. 3(MH+) 春 Η 膽（MSO-de，300 MHz) : 6 1. 〇9(3H，t，J = 7· 1 Hz)， 1.15-1.35(1H, m), 1. 35-1. 45(9H, m), 1. 65-2. 25(6H, m), 2.87-3.08(2H, m), 3. 33(2H, q, J = 7. 1 Hz), 3.30-3.45 (1H, m), 3.80-4. 00(2H, m), 4. 15-4.35(2H, m), 4.37-4. 53(1H, m), 5. 02-5. 14(1H, m), 6. 73-6. 89(2H, in), 7. 10-7. 19(2H, m), 8. 20-8. 40(1H, m). (h)製備 KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）_2_[(3S，7R，8aR) • _3一[(4R)一3, 4—二氫一2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7一乙氧基六氫吼咯并[l，2-a]吹畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基甲酸苄酯將（3S，7R’ 8aR)-3-[(4R)-3,4-UH，稀-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫α比嘻并& 2_a]o比哄_2(⑻一繞酸第三丁酯（150 g)溶於2-丙醇（36〇 mL)/w氫呋喃（84〇此）之混合溶劑中。將所得溶液加熱至60°C，在60〇C於其内添加 4M氯化氫-環丙基甲基赌液（1〇5〇mL)，並使該混合物於 60 C擾摔2小時。於其内添加四氫吱脅（75〇 ‘），並再次 322167 512 201109335 使該混合物於室溫攪拌1小時。過濾收集沉殿物，以四氫呋喃/二異丙醚（=1/1)之混合溶劑洗滌，並於真空中乾燥，得到（3S，7R，8aR)-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷稀-4-基]-7- 經基八氫°比洛并[1，2-a] °比啡-3-叛醯胺二鹽酸鹽（146. 9 g)。使用（3S，7R’ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡π井-2(1H)-叛酸第三丁酯（150 g)重複相同反應，將所得之（3S 7R，8aR)_N_

[(4R)-3, 4- 一氫-2H-喷烯-4-基]-7-經基八氫n比洛并 [1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（141· 5 g)與上述所得之化合物合併。將合併之化合物溶於N，N-二甲基甲醢胺 (3000 mL)中。於5至1(TC，在所得溶液内添加（2S) {[(苄基氧基）羰基]胺基丨（4,4-二氟環己基）乙酸（231幻及1_羥基苯并二<(igg g)，接著再於其内添加三乙胺（289此）及1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽⑽ g)，並使該混合物於室溫授拌14小時。於減壓下濃縮反應混合物，並使所得殘餘物溶於乙酸乙酿（議mL)/.四氮咬喊⑽㈣、水⑽以）及飽和_氫鈉水溶液⑽〇mL) 令。自所得溶液分離有機層。以乙酸乙醋/四氣七南（=2/ι) ⑽0 mL)之混合溶劑萃取所得之水層，並與上述有機層合併。使用飽和鹽水⑽GmL)洗滌合併之有機層兩次，㈣水硫酸鍾水後’_'。使__膠管柱層析法（乙酸乙、酯）純化，收集目標分液，祐於诘颅丁#a 並於減反下洛發溶劑。將所得殘餘物懸浮於二異丙醚（15〇η _ ^ 士 ^ Ub〇0 mL)中，於室溫授拌該懸浮液小時，並《 ”χ二異㈣祕所狀結晶，並於真空「 322167 513 201109335 中乾燥，得到呈無色粉末之標題化合物（422 g)。 LC-MS ： 655. 4(MH+) 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 10(3H, t, J = 7. 1 Hz), 1. 15-1.42C2H, m), 1. 50-2. 24(13H, m), 2. 82-3. 73(5H, m), 3.80-4. 27(3H, m), 4. 28-5. 18(6H, m), 6. 67-6. 92(2H, m), 7. 06-7. 18(2H, m), 7. 19-7. 79(7H, m), 8. 08-8. 24(1H, m). φ (111)製備[(ls)-2-(KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S， 7尺，8&1〇-3-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯-4-基胺甲醯基]-7- 乙氧基六氫吼咯并[丨，2_a]n比0井_2(11〇_基]_2_側氧基乙基} 胺基）-1-甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯將 KlS)-l-(4, 4-二氟環己基）_2-[(3S，7R，8aR)-3_ [(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺f醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[l，2-a]咄畊-2(1H)_基]_2_侧氧基乙基丨胺基曱酸节酯（85 g)溶於甲醇（85〇 mL)中，於其内添加2M鹽酸_曱鲁醇（136 mL)及10%把-碳（8 5 g，5〇重量％)，並使該混合物在氫氣氛圍下於室溫_2小時。使則（1SM_(4,4—二氣環己基）_2-[(3S，7R，8aR) 一3一 [⑽_3,4_ 二氨普_ + 基胺fif基]-7-乙氧基六氫料并[[卜啦㈣⑽-基] -2-側氧基乙基}胺基甲酸节醋重覆上述反應兩次或更多次。於氮取代後，將所得溶液合併，濾除不溶物質，並以甲醇洗務。於減壓下濃縮所得滤液’將殘餘物懸浮於甲苯 (200 mL)中’並蒸發溶劑’得到黃色油⑽忌）。將所得之黃色油⑽9 g)溶於N，二f基f酿胺（255〇此）令，使所 322167 514 201109335 得溶液冷卻至5至l〇°c，於其内添加N，N-二異丙基乙基胺 (204 mL)、卜羥基苯并三唑（57 g)、N-(2, 2-二曱基丙醯基） -N-甲基-L-丙胺酸（85_ 5 g)及卜乙基-3-(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（95 g)。使所得溶液於室溫攪拌12小時。於減壓下蒸發溶劑，將所得殘餘物溶於乙酸乙酯（2550 raL)、四氫吱喃（1000 mL)、水（1275 mL)及飽和碳酸氫納水溶液（1275 mL)中，並分離有機層。使用乙酸乙酯/四氫呋喃（=2/1)之混合溶劑（1250 mL)萃取所得之水層，再與上述所分離之有機層合併。將合併之有機層以飽和鹽水 mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉脫水後，過濾。使濾液經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）純化，過濾收集目標分液，並於減墨下蒸發溶劑，传到標題化合物（251 g)。使用卜 (4, 4-二氟環己基）-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫 -2H-喷烯-4-基胺甲醯基]—7—乙氧基六氫吡咯并[^―⑷吡哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基曱酸苄酯（85g><4)重覆春相同反應。將所得之標題化合物（354 g)與上述所得之襟題化合物合併，並將合併之化合物溶於加熱至55至之四氫咬喃（2900 mL)中。於55至6〇ΐ，在所得溶液中滴加庚烷（2050 mL)。使所得懸浮液於55至⑼艽攪拌分鐘。於其内再滴加庚烷（900 mL)，使所得懸浮液於55至6〇它擾掉15分鐘，接著再於室溫擾摔3〇分鐘。過遽收集所得之沉澱物二以四氫料/庚烧（=1/1)之混合溶劑洗條，並於真空中乾燥，得到呈無色粉末之標題化合物（549 g)。 LC-MS ： 706.4(MH+) 322167 515 201109335 !H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ·* δ 1. 10(3H, t J - 7 | 1.10-1.36C15H, m), 1. 55-2. 24(13H, m), 2. 57>3. 68(8H m), 3.86-5.17(8H, m), 6. 70-6. 90(2H, m), 7.07-7 〇qr9n m), 7.65-8.32(2H, m). ' (iv)製備（35,718&1〇-2-{(23)-2-(4,4-二氟環己基）_2_ [(N-曱基-L-丙胺酿基）胺基]乙酿基一 [(仙）一3 * 一^ 鲁喷烯-4-基M-乙氧基八氫料并醯胺鲁於5至10°C，在[(1S)—2-({(1幻+ (4,4-二氟環己基） -2-[(3S’ 7R’ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吼咯并[丨，2-a>比畊_2(1H)_基卜2_側氧基乙基}胺基）-卜曱基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（255 g)之四氫呋喃（765 mL)溶液中添加濃縮鹽酸 (460 mL)。使所得溶液於室溫攪拌5小時，冷卻（5至1〇 C)，並以4M氫氧化鈉水溶液中和。依序使用乙酸乙酯（77〇 Φ mL)及乙酸乙酯/四氫呋喃（=2/1)之混合溶劑（8〇〇 mL)萃取所得溶液，並以飽和鹽水（750 mL)洗滌萃取物，經無水硫酸鈉脫水後，過濾。於減壓下濃縮濾液，並將所得殘餘物懸浮於二異丙醚（750 mL)中。使所得懸浮液於室溫授拌分鐘，並過濾。將所得結晶以二異丙醚洗滌，並於真空中乾燥，得到呈白色粉末之標題化合物的粗結晶（220 g)。使用[(lS)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S，7R，8aR) -3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫0比咯并[l，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基） 516 322167 201109335 -卜甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（25〇g，加 g)重覆上述反應。將所得粗結晶（216. 24 g)與上述所得之粗結晶合併。將合併之結晶溶於加熱至55至60X：之2-丁酮（1380 mL)中’並過濾。以2-丁酮（230 mL)洗滌所得之不溶物質。於加熱至55至6(TC之洗滌液中滴加庚烷（1520 mL) ’並使該混合物於55至60°C授拌1小時。於其内再滴加庚烷（1470 mL)，使該混合物於55至6(TC攪拌20分鐘，接著再於室溫擾拌1小時。過遽收集沉殿物’以2-丁酿1/ 響庚烷（=1/4)之混合溶劑洗滌所得結晶，並於真空中乾燥，得到呈無色結晶之標題化合物（4〇2 g)。 LC-MS ： 606. 4(MH+) 'H NMR (DMSO-de, 300 MHz) ： (5 1. 01-1. 15(6H, m), 1.15-1.38(3H, m), 1. 54-2. 29(16H, ra), 2. 63-3. 64(7H, m), 3. 88-4. 48(4H, m), 4. 59-5. 15(3H, m), 6. 70-6. 80(1H, m), 6. 80-6. 92(1H, m), 7. 07-7. 30(2H, m), 7. 88-8. 12(1H, m), φ 8. 12-8. 33(1H, m). (v) (3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[(N- 甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜N_[(4R)_3,4一二氫_2H_ 喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并[1，2_a]吡畊_3_羧醯胺之再結晶於 77。(：（内部溫度為 60。〇，將（3S, 7R，8aR)-2-{(2S) ~2-(4, 4-二氟環己基2-[(n-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-2H-唠烯-4-基]-7-乙氧基八氫 °比哈并[1，2-a]吡啡-3-羧醯胺（5. 〇〇 g)溶於2-丁酮（25 mL)r

C 517 322167 201109335 中。於77°C(内部溫度高於6〇〇c)，將庚烷（4〇 mL)滴加至該混合物中。使該混合物於7rc (内部溫度為65。〇擾拌1 小時。於77°C(内部溫度高於6yc)滴加庚烷（6〇 mL)，並將該懸浮液緩慢冷卻至5。(：。過濾收集沉澱之結晶，以庚烷（30mL)洗滌，並於真空中乾燥（7〇艺，丨小時），得到標題化合物（白色結晶，4.56 g)。 LC-MS ·· 606. 4(MH+). ^NMR (300 MHz, DMSO-de) ： <5 1.01-1.15(6H, m), 1.15- 1.38(3H, m), 1. 54-2. 29(16H, m), 2. 63-3. 64(7H, m), 3.88-4.48(4H, ni), 4. 59-5. 15(3H, m), 6. 70-6. 80(1H, m), 6.80-6.92C1H, m), 7. 07-7. 30(2H, m), 7. 88-8. 12(1H, m), 8. 12-8. 33(1H, m).

mp 178. 6°C 實施例106

製備（3S’ 7R’8aI〇-2-K2S)-2-(4, 4-二氟環己基）士[ (N_ 甲基-D-丙胺酿基）胺基]乙醯基}_n、U4r)_3士二歲 :喷婦-4_基]_7_乙氧n料并醯胺

322167 201109335 (i)製備[(lR)-2-({(lS)〜1-(4,4-二氟環己基）-2-[(3S， 7R’ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氣-2H-咬:烯-4-基胺曱醯基]-7- 乙氧基六氫°比咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基} 胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯將{(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）—2-[(3S，7R，8aR)-3_ [(41〇-3’4-二氫-211-喷烯、4-基胺曱醯基]-7-乙氧基六氫 0比咯并[1，2-a]°比畊-2(111)-基]-2-側氧基乙基}胺基曱酸苄酯（300 mg)及氫氧化鈀（72 mg)於10%氯化氫_曱醇溶液 ® (12mL)中之混合物在氫氣氛圍下於室溫攪拌3小時。透過膜過濾器過濾該混合物，並於真空中蒸發濾液，得到呈淡黃色固體之（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4-二氟環己基）乙醯基]-N_[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[l，2-a]吡卩井〜3-羧醯胺二鹽酸鹽（255 rag)。將所得固體（255 mg)、N-(第三丁氧基羰基）—N-曱基-D-丙胺酸（102 mg)及1-羥基笨并三唑（74呢）溶於N，N-二曱基 •甲醯胺（5.0 mL)中。於〇°C，在該溶液中依序添加1-乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（263 mg)及n，N-二異丙基乙基胺（0. 399 mL)，並使該混合物於室溫攪拌η 小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。使用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層以無水硫酸鎂脫水並於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/ 己烷=50/50至100/0)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物 (313 mg) 〇 322167 519 201109335 LC-MS ： 706.4(ΜΗ〇. (ii.)製備（3S，7R，8aR)~2-{(2S)-2_(4, 4_二氧環己基）_2_ [(N-甲基-D-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜n一指）〜3, 4_二氮 -2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[L 2-a]吡n井_3_羧醯胺使[(1{〇-2-({(15)-1-(4,4-二氟環己基）-2~[(35,7尺， 8aR)-3-[(4R)-3,4-二氫烯-4-基胺甲醯基]-7_乙氧基六氫β比咯并[l，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯（3〇〇 mg )於4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（6 · 〇 mL)中之溶液於室溫擾拌30分鐘。於真空中濃縮該混合物。以飽和碳酸氫鈉溶液處理該殘餘物’並使用乙酸乙酯-四氫呋喃（丨：丨）之混合溶劑萃取四次。以鹽水洗條萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經石夕膠層析法（沖提液；曱醇/乙酸乙醋=5/95至30/70)純化’並自乙酸乙酯-己烷再結晶， #得到呈白色固體之標題化合物（137 mg)。 LC-MS ： 606. 4(MH+). 'HNMR (300 MHz, DMSO-de) ： 5 1. 00-1. 15(6H, m), 1.16-1.40C3H, m), 1.57-2.30(17H, m), 2. 91-3.05(2H, ra), 3- 24(1H, t, /=11. 5 Hz), 3. 33-3. 41 (2H, m), 3.48(1H, d, >10. 8 Hz), 3. 89-4. 08(2H, m), 4. 12-4. 27(2H, m), 4.71- 4- 87(1H, m), 4. 93-5. 15(2H, m), 6. 70-6. 80(1H, m), 6. 80-6. 93(1H, m), 7. 06-7. 30(2H, m), 8. 02-8. 23(2H, in). 520 322167 201109335 實施例107

醢基）胺基]乙醯基}-7-乙氧基_N_(4_苯基噻二唑 -5-基）八氫吡咯并[1，2-a]吡D井—3-羧醯胺

唑-5-基）胺甲醯基]六氫吡咯并[丨，2_a]吡啡_2(1H)_羧酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基六氫η比洛并[1，2_a] n比哄 -2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯（513 mg)及氫氧化鋰 •單水合物（1〇5 mg)之四氫呋喃（12. 5 mL)/水（2. 5 mL)混合物於50 C擾拌5小時。以1N鹽酸中和該混合物，於真空中漢縮’並使殘餘物與甲笨進行三次共沸蒸餾。將殘餘物溶於N，N-二曱基甲酿胺（7. 5 mL)中，並於該溶液内添加4- 苯基-1，2, 3-°塞二峻-5-胺（360 mg)及1-經基苯并三嗤（253 mg)。於〇°C冷卻後’依序將1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（897 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0.815 mL)添加至混合物中，並使該混合物於6〇°c攪拌21小時。於混合物中再添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞 521 322167 201109335 胺鹽酸鹽（449 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0.815 mL)，並使反應混合物於60°C攪拌5小時。再進一步將1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（299 mg)、1-羥基苯并三°坐（211 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0.272 mL)添加至混合物中，並使反應混合物於60°C攪拌1小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後’於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=10/90至40/60) •純化，得到呈淡褐色固體之標題化合物（202 mg)。 LC-MS ： 474. 2(MH+). (ii)製備[(1S)_2-(K1SM-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[(4-苯基-1，2, 3-噻二唑-5-基）胺甲醯基]六氫 0比咯并[1，2-a]n比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-i-甲基-2_側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酉旨使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[(4-笨基-1，2, 3-噻二唑 φ -5-基）胺曱醯基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁酯（202 mg)及4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（3.〇 mL)之甲醇（2. 0 mL)混合物於室溫攪拌2小時。再將4M氯化氫—乙酸乙酯溶液（1.0 mL)添加至該混合物兩次，並使該反應混合物於室溫再攪拌3小時。於真空中濃縮混合物。將殘餘物溶於N，N-二甲基曱醯胺（3. 0 mL)中，並於該溶液内添加 (2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（137 mg)及 1-羥基苯并三唑（69mg)。於〇°C冷卻後，將丨_乙基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（164 mg)及N，N-二異丙 522 322167 201109335 基乙基胺（0.335 mL)依序添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌18小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=1〇/9〇至5〇/5〇)純化，得到呈淡黃色固體之丨（〗幻一卜環己基—2_[(3S，7R，8aR) 7乙氧基-3-[ (4-苯基-1，2, 3-噻二唑-5-基）胺甲醯基]六 φ氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第二丁酯（24了 mg)。使所得淡黃色固體（247 mg)與4M 氯化氫-乙酸乙酯溶液（4.0mL)之甲醇（2 〇mL)混合物於室溫攪拌1小時。於真空中濃縮混合物，並將殘餘物溶於N, N _ 一甲基甲醯胺（4. 0 mL)中。於該溶液甲添加N-(第三丁氧土‘基）-N-甲基—L-丙胺酸（9〇 mg)及1-經基笨并三〇坐（65 mg)。於冷卻後，將卜乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳一亞胺鹽酸鹽（155 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（〇. 316 mL) ®依序添加至混合物中’並使該反應混合物於室溫授拌17 小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合并之萃取物以鹽水洗蘇，經無水硫酸鎮脫水後，於真空中 /辰縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烧= 至100/0)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物 (228 mg)。 LC'MS: 698.4(MH+). )衣備（3S，7R，8aR)-2_{(2S)_2_i^ 己基- 2-[(N-曱基 L丙胺酿基）胺基]乙醯基}-7-乙氧基-N-(4-苯基-1，2, 3- 523 322167 201109335 噻二唑-5-基）八氫吡咯并[l, 2-a]吡卩井-3-羧醯胺使[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[ (3S, 7R, 8aR)-7-乙氧基-3-[(4-笨基-1，2, 3-噻二唑-5-基）胺曱醯基]六氫吡略并[l，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-丨_甲基-2-侧氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯（228 mg)於4M 氣化氫-乙酸乙酯溶液（5. 0 mL)中之溶液於室溫授拌3〇分名里。於真空中濃縮該混合物’以飽和碳酸氫納溶液處理殘 • 餘物，並使用乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)之混合溶劑萃取三次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；甲醇/乙酸乙酯=5/95至30/70)純化，並自乙酸乙酯-己烷再結晶，得到呈淡黃色固體之標題化合物（154 mg)。 LC-MS : 598. 3(MH+). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) ： <5 0. 71-1. 35(12H, m), 1.37- 1.89(7H, m), 1. 94-2. 25(3H, m), 2. 25-2.46(3H, m), φ 2.68-3. 07C2H, m), 3. 14-3. 42(4H, m), 3. 49-4. 18(3H, m), 4. 32-5. 33(2H, m), 6. 96-7. 61 (3H, m), 7. 69-8. 76(4H, m). 實施例108 製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基曱基+ 丙胺醯基）胺基]乙醯基}-7~乙氧基_N_(2, 2, 2_三氣—苯基乙基）八氫吡咯并[1，2-a]吡π井-3-羧醯胺 322167 524 201109335 CH. Ο—’

(i)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[(2，2，2 -三氯-1-苯基乙基）胺甲酿基]六氮e比p各并[1，2-a] ® 吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基曱酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基六氫°比咯并[1，2-a] «比 D井-2, 3(1H)-二羧酸2-第三丁酯3-甲酯（500 mg)及氫氧化鋰單水合物（102 mg)之四氫呋喃（10 mL)/水（2.0 mL)混合物於50°C攪拌5小時。以1N鹽酸中和該混合物，於真空中濃縮，並使殘餘物與曱苯進行共沸蒸餾。將殘餘物溶於 N，N-二甲基甲醯胺（3.0 mL)中，並於該溶液内添加2, 2, 2-φ 三氯-1-苯基乙胺（233 mg)及1-羥基苯并三唑（165 mg)。於0°C冷卻後’將1_乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（391 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0.622 mL)依序添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌1天。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷= 10/90至50/ 50)純化，得到呈白色固體之（3S，7R, 8aR)-7-乙氧基-3-[(2, 2, 2-三氯-1-苯基乙基）胺甲醯基]六氫吡咯并[1，2-a；^ 525 322167 201109335 吼畊-2(1H)-羧酸第三丁酯（450 mg)。使所得白色固體（45〇 mg)於4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液a〇mL)中之溶液於室溫授拌2小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於义卜一甲基甲醯胺（7. OmL)中，並於該溶液内添加（2s)_[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（270 mg)及1-羥基苯并三唑（155 mg)。於0°C冷卻後，將丨-乙基_3〜（3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（366 mg)及N，N-二異丙基乙基胺 (0.748 mL)依序添加至該溶液令，並使該反應混合物於室溫攪拌18小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空_濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯 /己院= 10/90至70/30)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（437 mg)。 LC-MS ： 611. 4(ΜΗ+). (ii)製備[USW-UdsM—環己基_2_[(3S，7R，__7一瞻乙氧基-3-[(2, 2, 2-三氯]一笨基乙基）胺甲酿基]六氣吼咯并[l，2-a>比哄—2(1H)_基]_2—側氧基乙基丨胺基卜甲基 -2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯土使 Kis)-:i-環己基-2_[(3S，7R，8aR)_7〜乙氧基—3一 [(2, 2’2-三氯-1-苯基乙基）胺甲醯基]六氫吡咯并[I』— 口比啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁醋⑽ mg)於4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液（4· 〇虬）中之溶液於室溫擾拌3小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物=於口至二曱基曱醯胺（6.0 mL)中，並於該溶液内添加Ν—(第三丁 322167 526 201109335 氧基羰基）-N-甲基〜l-丙胺酸（159 mg)及卜羥基苯并三唑 (115 mg)。於0°C冷卻後，將！-乙基-3-(3-二甲基胺基肉基）碳二亞胺鹽酸鹽（273 mg)及N，N-二異丙基乙基按 (0.558 mL)依序添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌18小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，

於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙駿 /己烷=40/60至100/0)純化，得到呈淡黃色油之標題化八物（417 mg)。 LC-MS ： 696.4(MH+). (iii)製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-環己基-2-[(n、甲& -L-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-7-乙氧基-N-(2, 2, 2-三氣f 苯基乙基）八氫《比洛并[1，2-a]°tbD并-3-叛醯胺使[(lS)-2-({(lS)-卜環己基-2-[(3S，7R，8aR)、7〜氧基-3-[(2, 2, 2-三氯-1-笨基乙基）胺曱醯基]六氫吡咯” • [1，2-a]吡哄-2(1H)_基]-2-側氧基乙基}胺基）-1〜甲基、^ 側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（4〇9 mg)於4M氣化气乙酸乙酯溶液（5· 0 mL)中之溶液於室溫攪拌1. 5小時。真空中濃縮該混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液處理殘餘物5 並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後’於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；曱醇/乙酸乙酯=5/95至30/70)純化，並自乙酸乙酯-己炫再結晶，得到呈白色固體之標題化合物（255 mg)。 527 322167 201109335 LC-MS ： 596.4(MH+). Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) ： 5 〇. 75^1. 19(11H, m)> x 22_ 1.40(1H, m), 1.42-1.78C6H, m), L 79-l. 97(1H, m), 2.04-2.3K6H, m), 2. 80-3. 〇3(2H, m), 3. 22-3. 55(5H, m) 3.84- 4.04(lH, m)，4.06-4.44(lH，m)，4·5〇_4 76(1Η: m)’ 4.85- 5.16C1H, m), 5. 64-5. 88(1H, m), 7. 35-7. 49(3h! m)! 7. 51-7. 62(2H, m), 7. 91(1H, d, /=8. 7 Hz), 9. 03-9. 46(ih, m). 實施例109 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 8aR)-7—乙氧基 [4-(苯基羰基）-l，3-噻峻-2-基]六氫吡咯并[丨，2二]咬哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}-N~2〜甲基_l-丙胺醯胺二鹽酸鹽 CH.

(1)製備（3S，7R，8aR)-3-胺曱醯基〜7_乙氧基六氫0比咯并 [1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基六氫n比洛并[l 2_a]。比口井 2’ 3(1Η)-二羧酸2-第三丁酯3-曱酯（8.21 g)及氫氧化鋰單水合物（2.1〇 g)之四氫呋喃（2〇〇 mL)/水（4〇 mL)混合物r 528 322167 201109335 於50°C攪拌4. 5小時。以2M鹽酸中和該混合物，並於真空中濃縮。將殘餘物溶於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（80 mL)中，並於該溶液添加1H-苯并三嗤-1-醇氨合物（5.71 g)。於0 °C冷卻後，將I -乙基_3-(3 -二曱基胺基丙基）碳二亞胺 (7.76 g)添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌 63. 5小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取三次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己 ® 烷=60/40至100/0)純化，得到呈淡褐色油之標題化合物 (5.87 g)。 LC-MS : 314. 2(MH+). (ii)製備（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[4-(乙氧基羰基） -1，3-噻唑-2-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)_3_胺曱酸基_7_乙氧基六氮°比p各并 φ [1，2-a]吡啡-2(1H)-羧酸第三丁酯（5· 87 g)及 2,4-雙（4-甲氧基苯基）-1，3, 2, 4-二硫雜二磷雜環丁烷2, 4-二硫化物（8.33 g)之1，2-二甲氧基乙烷（60 mL)混合物於60°C攪拌17小時。以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋該混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠層析法 (沖提液；乙酸乙醋/己烧=10 / 9 0至7 〇 / 3 0)純化，得到呈淡黃色固體之（3S，7R，8aR)-3-胺硫曱醯基-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(1H)-羧酸第三丁酯（3. 42 g)。使所得 529 322167 201109335 淡黃色固體（2. 20 g)、3-溴-2-側氧基丙酸乙酯（2. 5 mL) 及碳酸氫鉀（5.35 g)之1，2-二甲氧基乙烷（22 inL)混合物於室溫搜拌1. 5小時。於0°C，在該混合物中添加2, 2, 2- 三氟乙酸酐（3. 7 mL)及2, 4, 6-三甲基吡啶（7. 1 mL)，並使該反應混合物於室溫攪拌18小時。於〇。(：，將2, 2, 2-三氟乙酸肝（1.9 1111〇及2,4,6-三尹基°比。定（3.6 1111〇再添加至混合物中，使該反應混合物於室溫攪拌1小時，再於4〇至6(TC攪拌4小時。於〇°C ’將2, 2, 2-三氟乙酸酐（1. 9 mL) 及2, 4, 6-二，基σ比咬（3· 6 mL)再添加至混合物中，並使該混合物於室溫攪拌64小時。於0。(： ’再進一步將2, 2, 2- 二氟乙酸酐（1. 9 mL)及2, 4, 6-三甲基吡啶（1. 8 mL)添加至混合物中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取四次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷= 10/90至30/ • 70)及鹼性矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=5/95至 30/70)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（2 39幻。 LC-MS ： 426. 2(MH+). (m)製備（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-{4-[曱氧基（曱基）胺甲I基]-1，3-噻唑_2-基}六氫吡咯并2_a]吡畊一2 (1H)~羧酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-(44乙氧基幾基η，3_ 塞坐2-基]六氫吼嘻并fl，2一a]n比啡一2(⑻一竣酸第三丁酯 (2·39 g)及氫氧化鐘單水合物（471呃）之四喊（24… ^ Γ ί· ί : 322167 530 201109335 /水（4.8mL)混合物於50。_半1小時。冷卻至代德 2N鹽酸中和該混合物，並於真*中：曲 L後，以 N，N-二甲基甲醯胺(24 mL)中，二：容。將殘餘物溶於基甲胺U.eWM，基笨并三唾内添加N~甲氧後，將N，N_:異丙基乙基胺（196紅^ = 5冷卻

曱基胺基丙之碳二亞胺(1.53g)依序添加至混:物= 使該反應以物於室溫獅17.5小時。財轉混合物，並使用认以旨卒取三次。將合併之萃取物以鹽水洗務，經無水硫舰脫讀嗜真以隸。㈣餘物㈣評析法（沖提液；乙酸乙醋/己垸=40/60至1〇〇/〇)及驗性石夕膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=5/95至5〇/5〇)純化，得到呈無色油之標題化合物（2.28 g)。 LC-MS · 441.2(MH+). (iv)製備（3S, 7R，8aR)-7-乙氧基_3_[4_(苯基羰基）—丨，3_ 噻唑-2-基]六氫吡咯并[1，2-a]吡哄-2(ih)-羧酸第三丁酯於0°C，在（3S’7R，8aR)~7-乙氧基-3-{4-[甲氧基（甲基）胺甲醢基]-1，3-噻唑-2-基}六氫吼咯并[丨，2_a]n比畊 -2(1H)_羧酸第三丁酯（124 mg)之四氫呋喃（2. 〇 mL)溶液中添加1N溴化苯基鎂四氫呋喃溶液（〇. 338 mL)，並使該反應混合物於室溫攪拌Π. 5小時。以飽合氯化銨溶液稀釋混合物’並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後’於真空中濃縮。使殘餘物經鹼性矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=5/95至30/70) 及矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷= 10/90至30/70) 531 322167 201109335 純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（88 mg)。 LC-MS ： 458. 2(ΜΗ+). (ν)製備{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R, 8aR)-7-乙氧基-3-[4-（本基幾基）-1，3-嘆唾-2-基]六氫π比p各并[1，2-a]吼哄 -2(1 H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[4-(苯基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫吼咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-羧酸第三丁酯 (85 mg)及4M氯化氫-環戊基曱基醚溶液（3. 〇 mL)之乙酸乙 ®酯（1· 〇 mL)混合物於室溫攪拌1. 5小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，N-二甲基曱醯胺（3.0 mL)中，並於該溶液内添加（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基;) 乙酸（57 mg)。於0°C冷卻後，將六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N, Ν，Ν’ Ν’ -四曱基脲鐺（106 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0. 0 9 7 mL)依序添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫授拌14. 5小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸 • 乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烧=5/95至30/70)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（93 mg)。 LC-MS ： 597. 3(MH+). (vi)製備[(1S)K{(1S)-1-環己基-2_[(3S，7R, 8aR)~7~ 乙氧基-3-[4-(苯基幾基）-1，3-嗟°坐-2-基]六氫π比π各并 [1，2-a>比哄-2(1Η)-基]-2-侧氧基乙基}胺基）-1-曱基— 側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯 322167 532 201109335 使{(1S)-1-環己基-2_[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[4- (苯基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫吼咯并[1，2-a]e比啡-2 (1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯（go mg)及4M 氯化氫-環戊基曱基醚溶液（3.0 mL)之乙酸乙酯（1.〇 ‘）/ 甲醇（0.50 mL)混合物於室溫攪拌2. 5小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，N-二曱基甲醯胺（3·〇 mL)中，並於該溶液内添加N-(第三丁氧基羰基）_N_曱基_L_丙胺酸（37 mg)。於0。(：冷卻後，將六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三攀唑-1-基）-N，N，N，N，-四甲基脲鑌（86 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0. 0 7 9 mL)依序添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌64小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗務’經無水硫酸鎮脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙自曰/己院= 20/80至100/0)純化’得到呈無色油之標題化合物（57 mg)。 • LC-MS : 682. 3(MH+). (vii)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基 -3-[4-(苯基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫吡咯并[丨，2_a]吡哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}-N-2-曱基_L_丙胺醯胺二鹽酸鹽使[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-[4-(苯基羰基）-1，3-。塞唑-2-基]六氫吡嚷并 [1，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）一卜曱基〜2一側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯（55 mg)&指氯化氫_ 322167 533 201109335 環戊基曱基醚溶液（4.0 mL)之乙酸乙酯（1.5 mL)混合物於室溫攪拌1小時。於真空中濃縮該混合物，並使殘餘物自四氫呋喃-己烷沉澱，得到呈淡褐色固體之標題化合物（29 mg)。 LC-MS : 582. 3(MH+). 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) ： δ 0. 83-1. 80(22H, m), 1.85- 2. 14C1H, m), 2. 18-2. 42(3H, m), 2. 59-2. 71 (3H, m), 3. 66-4. 28(4H, m), 4. 43-4. 98(2H, m), 7. 42-7. 62(3H, m), • 7. 64-7. 77(1H, m), 7. 99-8. 25(2H, m), 8. 47-9. 44(4H, m). 實施例110

{4-[(4-甲氧基笨基）獄基]-1，3_意唑一2_基丨六氫〇比洛并

胺醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，7R，8aR)-7-乙氧基_3_{4_[(4〜甲叛基]塞嗤-2-基丨六氫。比咯并比啡酸第三丁酯 '曱氧基苯基） &啡-2(1H)-羧 322167 534 201109335 於0°C ’在（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-{4-[甲氧基（甲基）胺曱醯基]-1，3-噻唑-2-基}六氫咐<洛并[1， (1H)-叛酸第二丁醋（250 mg)之四氫β夫喃（5. 〇 mL)溶液中添加0· 5M溴化4-曱氧基苯基鎂四氫呋喃溶液（1 7 mL)，並使該混合物於0 C授拌2小時。於〇°c，再將〇. 5M演化4-甲氧基苯基鎂四氫呋喃溶液（2.5 mL)添加至混合物中，並使該反應混合物於0°C攪拌30分鐘。於〇°c，再進一步將 0. 5M溴化4-甲氧基苯基鎂四氫吱喃溶液（1 · 7 mL)添加至混 ^合物中，並使該反應混合物於0〇C攪拌30分鐘。以飽合氯化銨溶液稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷= 10/90至50/50)純化，得到呈無色固體之標題化合物（265 mg)。 LC-MS ： 488. 2(ΜΗ+). # (11)製備{(1S) 一卜環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3- {4 [(4-甲氧基本基）幾基]-1，3-嗟π坐_2-基丨六氫吼σ各并 [1，2-a>比畊-2(1 Η)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯使（3S，7R, 8aR)-7-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基苯基）羰基]-1，3-噻唑-2-基}六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊羧酸第二丁酯（265 mg)及4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液（5. 〇 mL) 之乙酸乙酯（1· 〇 mL)/甲醇（3. 〇 mL)混合物於室溫授拌i 5 小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，N_二甲基 322167 535 201109335 曱醯胺（5. 0 mL)中，並於該溶液内添加（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（168 mg)及N，N-二異丙基乙基胺 (0· 284 mL)。於0°C冷卻後，將六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-卜基）-Ν，Ν，Ν’Ν’-四甲基脲鏽（310 mg)添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙g旨/己烧=1〇/9〇至50/50)純化， β得到呈無色固體之標題化合物（2〇7 mg)。 LC-MS ： 627. 3(MH+). (iii)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR) -7-乙氧基-3-{4-[(4-曱氧基苯基）羰基]-；[，3-噻唑_2_基} 六氫。比咯并[l，2-a>比D井-2UH)-基]-2-側氧基乙基}胺基） -1-曱基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯使{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-{4- • [ (4_甲乳基本基）幾基]-1，3-β塞《坐-2-基}六氫吼π各并 [1，2-a]°比畊-2(1Η)-基]-2-側氧基乙基}胺基甲酸第三丁酯（207 mg)及4Μ氯化氫-環戊基甲基醚溶液（2.0 ‘）之乙酸乙酯（0.50 mL)/曱醇（〇.50 mL)混合物於室溫攪拌6小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，二甲基甲醯胺（4. 0 mL)中，並於該溶液内添加n_(第三丁氧基幾基） -N-甲基-L-丙胺酸（81呢）及nn-二異丙基乙基胺（().172 mL)。於0 C冷卻後’將六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑]-基）-N，Ν，Ν’ N，-四甲基脲鏽（188 mg)添加至混合物，並使該 322167 536 201109335 反應混合物於室溫攪拌丨6.5小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。以鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（250 mg)。 LC-MS ： 712. 4(MH+). (iv)製備 N-K1SM-環己基_2_[(3S，7R，8aR)_7_乙氧基 3 Η [(4-曱氧基本基）幾基]_ι，3_嗟。坐_2_基}六氫!》比洛并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}-n-2-甲基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽使[(18)-2-({(18)-1-環己基_2-[(3$，71^，831〇-7-乙氧基-3-{4-[(4-甲氧基苯基）羰基]_j，3一噻唑_2_基丨六氫 °比咯并[l，2-a]»比卩井-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）-1-甲基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（235呢）及4M 氯化氫-環戊基曱基醚溶液（2·〇 mL)之乙酸乙酯（1.〇 mL)/ •曱醇（1.0 mL)混合物於室溫攪拌2.5小時。於真空中濃縮該混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液處理殘餘物，並使用乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)之混合溶劑萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；曱醇/乙酸乙酯=2/98至 30/70)純化。於真空中濃縮所純化之分液，並將殘餘物容於曱醇（1.0 raL)中。以4M氣化氫-環戊基甲基醚溶液（1办 mL)處理該溶液，並於真空中濃縮。使殘餘物自甲醇〜二‘ 0 醚沉澱，得到呈淡褐色固體之標題化合物（114 mg)。 322167 537 201109335 LC-MS ： 612. 3(MH+). ^NMROOOMHz, DMSO-de) ： ά 0. 65-1. 78(19H, m), 1.92- 2. 14(1H, m), 2. 19-2. 42(2H, m), 2. 43-2. 56(3H, m), 3.26 -3.6K3H, m), 3. 63-3. 82(1H, m), 3. 82-3. 93(4H, m), 3. 95-4. 27(2H, m), 4. 44-5. 03(2H, m), 5. 55-5. 96(1H, m) 6. 81-7. 24(2H, m), 7. 96-8. 35(2H, m), 8. 47-8. 63(1H, m) 8.64-9.40(3H, m), 12. 35(1H, br. s.). 實施例111 _ 製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S, 7R, 8aR)-7-乙氧基-3~ {4-[(3-曱氧基苯基）幾基]-1，3-嗟唾_2-基丨六氫吼0各并 [1，2-a]比哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}-N-2-曱基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽

(i)製備（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3-{4-[(3_甲氧基苯基）叛基]-1，3-嗟峻-2-基丨六氫°比咯并[1，2-a]吡哄酸第三丁酯於Ot，在（3S，7R，8aR)-7-乙氧基一3_{4一[曱氧基（曱基）胺甲醯基]塞嗤-2-基}六氫。叫并[^小匕哄 -2(1H)-緩酸第三丁醋（250 mg)之四氣呋喃（5 〇mL)溶液中 322167 538 201109335 添加1M溴化3-曱氧基苯基鎂四氫呋喃溶液（0.851 mL)，並使該反應混合物於〇°C攪拌2小時。於0°C，再將IN溴化3-曱氧基苯基鎂四氫咬喃溶液（〇. 851 mL)添加至混合物中，並使該混合物於〇°C攪拌30分鐘。以飽合氯化銨溶液稀釋反應混合物，並使用乙酸乙酯萃取。以鹽水洗/滌有機萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=1〇/90至50/50) 純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（244 mg) » ® LC-MS ： 488. 2(MH+). (ii)製備 K1S)-1-環己基-2-[(3S，7R, 8aR)-7-乙氧基-3- {4-[(3-甲氧基苯基）幾基]_1，3-嗟嗤-2-基}六氫比洛并 [1，2-a]0比哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基}胺基曱酸第三丁酯使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基_3-{4-[(3-曱氧基苯基）幾基]-1，3-°塞°坐-2-基}六氫σ比β各并[1，2-a]°比哄-2(111)-竣酸 % 第三丁酯（244 mg)及4M氯化氫-環戊基曱基醚溶液（5. 〇 mL) 之6酸乙酯（1. 〇 mL)/甲醇（3· 0 mL)混合物於室溫擾拌1 5 小時。於真空中濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶於N，n-二曱基曱醯胺（5. 0 mL)中。於該溶液内添加（2s)_[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（155 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（0. 097 mL)。於0C冷卻後’將六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’ Ν’ -四曱基脲鑌（285 mg)添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌16小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙醋萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水『 322167 539 201109335 洗滌’經無水硫酸鎮脫水後’於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷=：10/9〇至5〇/5〇)純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物（2G6 mg)。 LC-MS : 627. 3(ΜΗ+). (iii)製備[(lS)-2-（{(1S)-1-環己基〜2_[(3S 7R，8aR) -7-乙氧基-3-{4-[(3-曱氧基苯基）羰基μι，3 一嘆嗤一2〜基} 六氫°比洛并[1，2-a>比卩井-2(1Η)-基]-2-側氧基乙基丨胺基） -甲基-2_侧氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酉旨籲使{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)〜7 一乙氧基_3、{4^ [(3-甲氧基苯基）叛基]-1,3-嘆唾〜2~基}六^吡n各并 [1，2-a>比哄-2(1 H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基曱酸第=丁醋（206 mg)及4M氣化風哀戍基曱基鱗溶液（2 q社）之乙酸乙酯（0.50 mL)/曱醇（0.50 mL)混合物於室溫授掉6 ^ 時。於真空中濃縮該混合物’並將殘餘物溶於N，N—二甲義曱醯胺（4. 0 mL)中。於該溶液内添加(第三丁氧基幾美） φ 曱基丙胺酸（80 rag)及N，N-二異丙基乙基胺（〇. 172 mL)。於0°C冷卻後，將六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三嗤基）-N，N，Ν’ Ν’ -四甲基脲鑌（188 mg)添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌17小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙S旨萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗蘇，經無水硫酸鎮脫水後’於真空中濃縮。使殘餘物經石夕膠層析法 (沖提液；乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0)純化，得到呈淡黃色油之標題化合物（270 mg)。 LC-MS ： 712.4(MH+). 322167 540 201109335 (IV)製備 N-{(1S)-：1-環己基-2-[(3S, 7R，8aR)-7-乙氧基 -3-{4-[(3-甲氧基苯基）羰基]-i，3_噻唑_2_基丨六氫吡咯并[1，2-a>比啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}-N-2-甲基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽使[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R, 8aR)-7-乙氧基-3-{4-[(3-甲氧基苯基）羰基]一丨，3_噻唑_2_基丨六氫 0比咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-侧氧基乙基丨胺基）-1-

甲基_2—側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（234 mg)及4M 氯化氫-環戊基甲基醚溶液（2.〇 mL)之乙酸乙酯（1.〇 mL)/ 甲醇（1. 0 mL)混合物於室溫攪拌2小時。於真空中濃縮該混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液處理殘餘物，並使用乙酸乙酯-四虱咬喃（1:1)之混合溶劑萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；甲醇/乙酸乙酯=2/98至30/70) 純化。於真空中濃縮所純化之分液，並將殘餘物溶於曱醇 • (1· 〇 mL)中。將4M氣化氫-環戊基曱基趟溶液mL)添加至該溶液中，並於真空中濃縮該混合物。使殘餘物自甲醇-二乙醚沉澱，得到呈淡黃色固體之標題化合物（1〇3 mg)。 LC-MS ： 612. 3(ΜΗ+). !HNMR (300 MHz, DMSO-d6) ： (5 0. 71-1. 79(19H, m), 1.92-2-1K1H, m), 2. 19-2.4K2H, m), 2.41-2. 57(2H, m), 3. 19-3. 61(3H, m), 3. 66-4. 28(8H, m), 4. 45>5. 01 (2H, m), 5. 64-5. 90(1H, id), 7. 11-7. 35(1H, m), 7. 47(1H, t, >7. 9 322167 541 201109335

Hz)，7.53-7.85(2H，m)，8. 51-9. 04(3H，m)，9. 10-9.62 (1H, m), 12.38C1H, br. s.). 實施例112 製備卜{(13)-1-環己基-2-[(35,7匕831〇-7~*乙氧基-3一 {4-[(2-甲乳基本基）幾基]~i，3_嗟β坐_2_基}六氫n比p各并 [1，2-a]啦啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基卜N-2-甲基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽

h3c (i)製備（3S，7R，8ai〇-7-乙氧基-3-{4-[ (2-甲氧基苯某）羰基]-1，3-噻唑-2-基}六氫吡咯并[丨，2_a]吡畊_2(1H)一羧 •酸第三丁酯於〇°C，在（3S，7R，8aR)-7-乙氧基_3_丨44甲氧基（坪基）胺甲醯基六氫料#[1，2_a]_ Ιοί!)-叛酸第三丁醋（250 mg)之四氫吱喃（5〇mL)溶液寸添加1M漠化2-甲氧基苯基鎂四氫呋喃溶液（〇 851虬），並使該反應混合物於〇°C攪拌2小時。於〇它，再將Μ ^ 化2-曱氧基苯基鎮四氫π夫喃溶⑽· 851此）添加至混合物中，並使該反應混合物於攪拌3〇分鐘。於，再達一步將U!溴化2-甲氧基苯基鎂四氫咬喃溶液（〇 851虬: 322167 542 201109335 添加至混合物中，並使該反應混合物於室溫攪拌丨天。以飽合氣化敍溶液稀釋混合物，並使用乙酸乙醋萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗條，經無水硫酸鎮脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經㈣層析法（沖提液；乙酸乙醋/己 110/90至50/5G)純化’得到呈淡黃色㈣之標題化合物 (224 mg)。 LC'MS ： 488. 2(MH+). 鲁⑴）製備[⑽-2-({⑽+環已基i[(3S7R8aR)7_ 乙氧基-3-{4-[(2-甲氧基苯基）幾基卜^一㈣+ ^六氣Μ并[U-小比哄-2⑽-基]〜2一側氧基乙基}胺基）〜卜甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁醋使（3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3〜{4-[(2_曱氧基苯基）幾基]〜1，3_射-2-基}六氫料射以外比啡_2⑽，酸第三丁酯（224 mg)及4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液（4.0mL) 之乙酸乙酯（1.0 mL)/甲醇（1.0 mL)混合物於鲁小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於n，n _二甲基曱醯胺（5. 0 inL)中，並於該溶液内添加（2S)_[(第三丁氧基 ‘基）胺基](環己基）乙酸（142 mg)及N，N-二異丙基乙基胺 (〇. 24 mL)。於〇°C冷卻後，將六氟碟酸〇-(7_氮雜苯并三 °坐-1-基）-N，N，Ν’ Ν’ ~四甲基脲鏽（262 mg)添加至混合物中’並使該反應混合物於室溫攪拌17小時。以水稀釋混合物’並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗梅’經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經石夕膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烷= 10/90至40/60)純化， 322167 543 201109335 得到呈淡黃色固體之{(13)_丨_環己基_2_[(3S，7R, 8aR) 7_ 乙氧基-3-{4-[(2-曱氧基苯基）羰基卜丨，3_噻唑_2_基}六氫°比咯并[l，2-a>tt啡-2(ιΗ)_基]_2_側氧基乙基丨胺基曱酸第二丁醋（142 mg)。使所得淡黃色固體（147 mg)及4M 氣化氫-環戊基曱基醚溶液（2. 〇 mL)之乙酸乙酯（〇. 50 mL)/ 甲醇（0.50 mL)混合物於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，N_二曱基曱醯胺（2〇mL)中，並於該溶液内添加N-(第三丁氧基羰基）_N_曱基_L_丙胺酸 (57 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（〇· 123 mL)。於〇〇c冷卻後’將六氟磷酸〇-(7-氮雜笨并三唑_丨_基）_N，N，N’N’一四甲基脲鏽（134 mg)添加至混合物中，並使該反應混合物於至皿攪拌17小時。以水稀釋混合物，並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯 /己烷=40/60至loo/ο)純化’得到呈褐色油之標題化合物籲（225 mg)。 LC-MS ： 712. 4(MH+). (in)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基 -{4-[(2-甲氧基苯基）羰基；μι 3_噻唑_2_基} 六氫°比11 各并[1，2-a]D比哄一2(1H)_基]_2_側氧基乙基卜N_2-甲基_L— 丙胺醯胺二鹽酸鹽使 UlS)-2-({(lS)-卜環己基-2-[(3S，7R，8aR)-7-乙氧基-3一{4_[(2-曱氧基苯基）羰基]-1,3-噻唑-2-基丨六氫吡咯并[1，2-a]吡畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1- r r i 544 322167 201109335 曱基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（167 mg)及4M 氯化氫-環戊基甲基醚溶液（2. 0 mL)之乙酸乙酯（〇. 50 mL)/ 甲醇（0.50 mL)混合物於室溫攪拌3小時。於真空中濃縮該混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液處理殘餘物’並使用乙酸乙酯-四氫呋喃（1 : 1)之混合溶劑萃取兩次。以鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；甲醇/乙酸乙酯=2/98至30/70)純化。於真空中濃縮所純化之分液，並將殘餘物溶於10%氣化氫_ 零曱醇溶液（1.0 mL)中。於該溶液内添加乙酸乙酯，並使該混合物於o°c攪拌。將二乙醚滴加至該溶液中，過濾收集所得之沉澱物，並於真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物（43 mg)。 LC-MS ： 612. 3(MH+). !H NMR (300 MHz, DMSO-de) ： <5 0. 79-1. 81 (19H, m), 1.86-2. 10(1H, m), 2.20-2.49(5H, m), 3. 25-3. 45(2H, m), 3.59 φ -3. 78(4H, m), 3. 79-4. 05(3H, m), 4. 07-4. 28(1H, m), 4. 34—4. 92(2H, m), 5.46-5.90(lH, m), 6. 95-7. 11(ih, id), 7. 11-7. 26(1H, m), 7. 28-7. 46(1H, in), 7. 47-7. 63(1H, m), 8. 14-8. 49(1H, m), 8. 52-9. 11 (2H, m), 9. 30(1H, br s), 12. 29(1H, br s). 實施例113至實施例124 依據與實施例113相似之方式，合成表2中所示之化合物。〈實施例113至實施例118 '實施例120至實施例124之 322167 545 201109335 LC-MS> 設備：Waters MUX 4-ch LC/MS 系統管柱：CAPCELL PAK C18UG120 S-3//m，1.5x35 mm (Shisendo) 溶劑：相A : 5 mM乙酸銨水溶液相B : 5 mM乙酸銨乙腈溶液梯度循環：0分鐘（相A/相，Β=100/0)，2· 00分鐘（相A/相 B=0/100)，3. 00 分鐘（相 A/相 B=0/100)，3. 01 分鐘（相 A/ ® 相 B=100/0)，3. 30 分鐘（相 A/相 B=100/0) 注入體積：2//L 流速：0. 5 mL/分鐘 4貞測波長：UV 220 nm 離子化方法：ESI 量測模式：全掃描（正及負） MS 範圍：m/z=150 至 750 •〈實施例119之LC-MS〉設備：Waters ZMD系統管柱：CAPCELL PAK C18UG120 S-3/zm，1.5x35 mm (Shisendo) 溶劑：相A : 0. 05% TFA水溶液相B : 0. 05% TFA乙腈溶液梯度循環：0分鐘（相A/相B=90/10)，2.00分鐘（相A/相 B=90/10)，2. 75 分鐘（相 A/相 B=5/95)，3. 45 分鐘（相 A/ 相 B=90/10) 546 322167 201109335 注入體積：2/zL 流速：0. 5 mL/分鐘偵測波長：UV 220 nm 離子化方法：ESI 量測模式：全掃描（正） MS 範圍：m/z=200 至 800 〈製備型HPLC> 設備：GILSON高通量純化系統參管柱：YMC combiprep pro C18 RS(20 mml· D. x50 mm , 5 /z m) 溶劑：相A : 10 mM碳酸氫銨水溶液相B :乙腈梯度循環：0分鐘（相A/相B=95/5)，1. 10分鐘（相A/相 B=95/5)，5. 00 分鐘（相 A/相 Β=0/1〇〇)，6. 40 分鐘（相 A/ 相 B=0/100)，6· 50 分鐘（相 A/相 B=95/5) 流速·‘ 20 mL/分鐘 φ 偵測波長：UV 220、254 nm 實施例113 製備 N-K1S)-卜環己基-2-[(3S，8aR)-3-[4-(呋喃-3-基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫吡咯并[1，2-a]°比畊_2(1H)_基] -2-側氧基乙基卜N-2-甲基-L-丙胺酿胺 547 322167 201109335

使 2-{(3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基） _N-甲基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 ® [1，2-a]吡畊-3-基}-1，3-噻唑-4-硫代羧酸S-苯酯（50 mg)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(7 mg)、呋喃-3-硼酸（34 mg)、填酸三乙g旨（2. 5 mg)及嗟吩-2-缓酸銅（1)(22 mg)之無水四氫呋喃（2 mL)混合物在氬氣下於50°C攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉溶液（3 mL)稀釋混合物，並使用乙酸乙酯（2 inL)萃取混合物。透過相分離過濾器過濾萃取物，並藉由吹氣（blowing air)方式於60°C濃縮濾液。於甲醇（0. 5 mL) φ 中，以4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（0. 75 mL)處理殘餘物。10 分鐘之後，藉由吹氣方式於室溫濃縮該混合物。使所得殘餘物經製備型HPLC純化。藉由吹氣方式於60°C濃縮所欲之分液，得到標題化合物（17. 8 mg)。 548 322167 201109335 表2 實施例編號 IUPAC名稱結構 MS 113 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S， 8aR)-3-[4-(呋喃-3-基羰基） -1, 3-噻唑-2-基]六氫°比洛并 [1, 2-a]°比哄-2(1H) -基]-2-側氧基乙基} -N-2-甲基-L-丙胺醯胺 528.22 114 N-{(lS)-2-[(3S, 8aR)-3-[4-(1-苯并噻吩-2-基羰基）-1, 3 -嗟唑-2-基]六氫°比洛并 [1，2-a>比畊-2(1H)-基]-1-環己基-2-側氧基乙基} -N-2~ 甲基-L-丙胺醯胺 "Ho 594. 23 115 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基 -2-[(3S,8aR)-3_(4-{[2-(三氟甲基）苯基]羰基丨-1，3-噻唑-2-基）六氫吡咯并[1，2-a] 〇比哄- 2(1H) -基]乙基丨- N-2-甲基-L-丙胺醯胺 S^N F F 606. 24 116 N-{(lS)-2-[(3S,8aR)-3-[4-(聯笨-2-基羰基）-1，3-噻唑 -2-基]六氫。比洛并[1, 2-a]〇比畊-2(1H)-基]-1-環己基-2-側氧基乙基}-N-2-曱基-L-丙胺醯胺 614.31 549 322167 201109335 117 N-{(lS)-2-[(3S，8aR)_3-[4-(聯苯-3-基幾基）-1, 3-嗟。坐 -2-基]六氫°比洛并[1, 2-a]0比哄-2(1H)-基]-1-環己基-2-側氧基乙基卜N-2-甲基-L-丙胺醯胺 sr^N Η 614. 31 118 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基 -2-[(3S, 8aR)-3-[4-(2-苯基丙婦酿基）_1，3-售咬-2_基] 六氫吼咯并[1，2-a>比畊-2 (1H)_基]乙基}_N_2-甲基-L-丙胺酿胺 °6p 564. 28 119 N-{(1S)-1-環己基-2-[(3S， 8aR)-3-{4-[U-甲基-1H-吡。坐-4-基）幾基]_1，3 -嗔嗤- 2-基}六氫〖比嘻并[1，2-a ]。比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}-卜2-曱基-L-丙胺醯胺 i H。心、 542. 21 120 N-{(lS)-2-[(3S,8aR)-3-{4-[(5 -氰基°塞吩基）叛基] -1，3-噻唑-2-基丨六氫吡咯并 [1，2-a]吼畊-2(1H)-基]-1-環己基-2-側氧基乙基}-N-2-曱基-L-丙胺醯胺 569. 18 121 N-{(1S)-1-環己基-2-侧氧基 -2-[(3S,8aR)-3-{4-[(2E)-3 -苯基丙·~2_稀酿基]_1，3_α塞。坐-2-基}六氫°比°各并[1, 2-a] 。比畊-2(1H)-基]乙基}-N-2-曱基-L-丙胺醯胺 564. 28 550 322167 201109335 122 N-{(1S)-1-環己基-2_[(3S， 8aR)-3-{4-[(3, 5-二曱基異噚唑-4-基）羰基]-1, 3-噻唑 -2-基}六氫比洛并[1，2-a]°比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}-卜2-甲基-L-丙胺醯胺 557. 26 123 N-{(1S)-1-環己基-2-K3S， 8aR)-3-(4-{[3-(2-甲基丙氧基）苯基]魏基}-1, 3-。塞'•坐- 2-基）六氫°比咯并[1，2-a]°tb哄 -2(1H)-基]-2-側氧基乙基}-卜2-曱基-L-丙胺醯胺 610. 31 124 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基 -2-[(3S，8aR)-3-[4-(嘧啶 -5-基幾基）-1，3-°塞°坐-2-基] 六氫11比洛并[1, 2-a]°比哄-2 (1H)-基]乙基}-N-2-甲基-L-丙胺醯胺 540. 21 實施例125 製備Ν，Ν’ -雙{(5S)-5-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]-6-側氧基-6-[(3S，8aR)-3-[(lR)-l, 2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫吼咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]己基}苯-1，4-二羧醯胺 551 322167 201109335

於〇°C，在[(lS)-2-{[(lS)-5-胺基-l-{[(3S，8aR)-3-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫吼嘻并[i，2-a] °比哄-2(111)-基]羰基}戊基]胺基卜卜曱基_2-側氧基乙基] 甲基胺基甲酸第三丁酯（15〇 mg)、對苯二甲酸（15. i rog) 及卜經基笨并三唑（24· 6 mg)之N，N-二曱基曱醯胺（5. 〇 mL) •混合物中添加1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（52. 3 mg)。使該反應混合物於室溫攪拌is小時。以乙酸乙酯（30 mL)稀釋混合物，並使用水（5〇 mL)、飽和碳酸氫納溶液（50 inL)及鹽水（50 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法 (乙酸乙醋/己炫= 10/90至100/0,然後乙酸乙酯/曱醇=8〇/ 20)純化’得到黃色非晶形固體。將此黃色非晶形固體溶於乙酉欠乙S曰（2 inL )及曱酵（0. 5 inL)之混合溶劑中，並於該溶液内添加4M氯化氫-環戊基甲基醚溶液（2. 〇 fflL)。使該混 322167 552 201109335 合物於室溫攪拌3小時。使用水（2〇 mL)萃取該混合物。以 1M氫氧化鈉溶液（gmL)中和水層，並使用乙酸乙醋（50mL) 萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=10/9〇至loo/ο，然後乙酸乙酯/MeOH=80/20)純化，得到黃色非晶形固體。使此固體經製備型HPLC[設備：GILSON高通量純化系統，管柱：YMC combiprep-0DS-A(20 mml.D. x50 mm, 5/zm)，溶劑：相A : 0. 1%三氟乙酸水溶液，相B : 0. 1%三氟乙酸乙腈溶液，梯度循環··0分鐘（相A/相B=90/10)，1.20分鐘（相 A/相 B=90/10)，7. 20 分鐘（相 A/相 B=60/40)，7. 35 分鐘（相 A/相B=5/95)，8. 50分鐘（相A/相B=90/10)，偵測波長： UV 220 nm]純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（4. 6 mg)。 LC-MS ： 1156. 6(MH+). 實施例126 φ 製備Ν, Ν’-雙{(5S) - 5-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]-6-側氧基-6-[(3S，8aR)-3-[(lR)-l，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺甲醯基]六氫吼咯并[1，2_a]吡哄-2(1H)-基]己基丨癸二醯胺 553 322167 201109335

於 0°C，在[(IS)-2-{[(lS)-5-胺基-1-{[(38,8&1〇-3-[(1R)-1，2, 3, 4-四氫萘-1-基胺曱醯基]六氫11比咯并[1，2-a] π比畊-2(1H)-基]羰基}戊基]胺基}-：[-曱基-2-側氧基乙基] φ 甲基胺基甲酸第三丁酯（100 mg)、癸二酸（12.3 mg)及1-羥基苯并三唑（16.4 mg)之N，N-二甲基曱酸胺（5.0 mL)混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（34. 9 mg)。使該反應混合物於室溫攪拌is小時。以乙酸乙醋（30 mL)稀釋混合物，並使用水（50 mL)、飽和碳酸氮納溶液（50 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌。有機層以無水硫酸鎮脫水’並於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=1〇/9〇至1〇〇/〇,然後乙酸乙酯/甲醇=8〇/2〇) 純化，得到黃色非晶形固體。將此黃色非晶形固體溶於乙^ t 554 322167 201109335 酸乙酯（2 mL)及甲醇（0.5 mL)之混合溶劑中，並於該溶液中添加4M氯化氫-環戊基曱基趟溶液（2. 〇 mL)。使該混合物於室溫攪拌3小時。使用水（20 mL)萃取該混合物。以 1M氫氧化鈉溶液（8 mL)中和水層，並使用乙酸乙酯（50 mL) 萃取。有機層以無水硫酸鎂脫水，並於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷= 10/90至100/0，然後乙酸乙酯/MeOH=80/20)純化，得到黃色非晶形固體。使此固體經製備型HPLC[設備：GILSON高通量純化系統， _ 管柱：YMC combiprep-0DS-A(20 mml. D. x50 mm，5/z m)，溶劑：相A : 0. 1%三氟乙酸水溶液，相B : 0. 1%三氟乙酸乙腈溶液，梯度循環：0分鐘（相A/相B=90/10)，1. 20分鐘（相 A/相 B=90/10)’7. 20 分鐘（相 A/相 B=60/40)，7. 35 分鐘（相 A/相B=5/95)，8. 50分鐘（相A/相B=90/10)，偵測波長： UV 220 mn]純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（7. 〇 mg)。 φ LC-MS : 1192· 7(MH+). 實施例127 製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-{ [(2S) -2-(曱基胺基）丁醯基]胺基}乙醯基]-N-[ (4R)-3, 4-二氫 -2H-喷婦-4-基]-7-乙氧基八氫n比洛并[1，2-a]π比啡-3-緩醯胺 555 322167 201109335

(i) 製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4,4-二氟環己基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4_二氫_2H-晾烯-4-基]一7_乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡卩井-3-羧醯胺二鹽酸鹽使{(1S)—卜（4, 4一二氟環己基）-2-[(3S，7R，8aR)-3- [^们^-二氫^-喷烯“-基胺曱醯基卜卜乙氧基六氫吡咯并[l，2-a]吡哄-2(1H)_基]_2_侧氧基乙基}胺基甲酸苄酯（1. 00 g)及20%氫氧化鈀（於碳上）（〇. 214 g)於1〇%氯化氫-甲醇溶液（40· 0 mL)中之混合物在氣球壓力（baU〇〇n pressure)下於室溫氫化3小時。過濾移除觸媒，並於真空中濃縮濾液。以曱醇（l〇〇mL)及甲苯（100mL)稀釋殘餘物，並於真空中濃縮該混合物，得到呈灰白色（〇ff—white)固體 φ 之標題化合物（1. 03 g)。 LC-MS ： 521. 1(MH+). (ii) 製備[(1S)-1-({(1S)-1_(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S, 7R, 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷埽-4-基胺甲醯基]-7- 乙氧基六氫°比咯并[1，2-a>比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基} 胺甲醯基）丙基]甲基胺基甲酸第三丁酯於室溫，將N，N-二異丙基乙基胺（〇 088 mL)添加至 (3$，7尺，8&只）-2-[(25)-2-胺基-2~(4,4-二氟環己基）乙醯基]-1^1-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼 322167 556 201109335 咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（1〇〇mg)、（s)—2<第三丁氧基羰基（曱基）胺基）丁酸（43.9 mg)、丨_乙基(3— 二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（38· 8 mg)及卜羥基笨并三唑（22.77 1^)之叱1^二甲基甲醯胺（1.〇〇此）混合物中。使該反應混合物在乾燥空氣下（dry atm〇sphere)於室溫攪拌19小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和該混合物，並使用乙酸乙醋萃取兩次。以鹽水洗條合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後，於真空巾濃縮。使殘餘物时㈣析法（砂膠，以2%至75%乙酸乙酯之己燒沖提）純化，得到呈之標題化合物（68. 7 mg)。々 LC-MS ： 720. 2(ΜΗ+). (iii)製備（3S，7R’ 8aR)-2-[(2S)-2-(4, 4-二氟環己基） -2-{[(2S)-2-(甲基胺基）丁醯基]胺基}乙醯基] -3’4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并[^21] 0比啡-3-羧醯胺 ’ _ 於室溫，將[(1S)-卜（KlS)-l-(4,4-二氟環己基）_2_ [(3S，7R’ 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-晾烯_4_基胺曱醯基] -7-乙氧基六氫吼咯并[l，2-a>比畊-2C1H)-基]-2—側氧基乙基}胺甲醯基）丙基]曱基胺基曱酸第三丁酯（68 7 mg)二於二氟乙酸（1. 00 mL)中，並使該溶液於室溫授拌2小時。於真空中濃縮該混合物，以餘和碳酸氫納溶液中和殘餘物，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗務合併之有機層，經無水硫酸錢脫水後’於真空中濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯-己烷結晶’得到呈灰白色固體之標題化合物 ( 322167 557 201109335 (23.80 mg)。 LC-MS : 620. 1(MH+)· fiMR (300 MHz，CDCl〇 (5 0.82-2. 45(28H，m)，2.56-3.25 (3H，m)，3. 37(2H，q，J = 6. 9 Hz), 3. 46-3. 84(1H，m)， 3. 90-4. 38(4H, m), 4. 46-5. 45(3H, in), 6. 64-7. 96(6H, m). 實施例128 - 製備（3S, 7R, 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2-[ (N_ 甲基-L-絲胺酿基）胺基]乙醒基卜n_[(4r)_3, 二氫-2H- 咬:烯-4-基]-7-乙氧基八氲吡咯并羧醯胺

(i)製備[(lS)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S， # 7R，8aR)~3一[(4R)—3, 4一二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7- 乙氧基六氫°比咯并[1，2-a>比α井-2(ih)-基]-2-側氧基乙基} 胺基）-1-(羥基曱基）-2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯於室溫，將N，N-二異丙基乙基胺（0.059 mL)添加至 (3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4-二氟環己基）乙酿基]-N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a；hb哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽（100 mg)、（s)_2_(第二丁氧基羰基（f基）胺基）-3-羥基丙酸（44.3 mg)& 4_ 322167 558 201109335 (4’ 6-二甲氧基4,3,5-三哄—2一基）_4_曱基嗎啉_4_鏽氯化物（55. 9 mg)於四氫吱喝（2· 〇〇此）_2-丙醇（2 〇〇此）之混合溶劑中的混合物内。使該反應混合物在乾燥空氣下於室酿攪拌19小時◎於真空中濃縮該混合物，以飽和碳酸氫鈉洛液中和殘餘物’並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經管柱層析法（矽膠，以〇%至2%甲醇之乙酸乙酯沖提）純化，得到呈無色膠之標題化合物（112 mg)。攀 LC-MS : 722. 2(MH+). (ii)袅備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2- [(N-甲基-L-絲胺醯基）胺基;|乙醯基hN_[(4R)_3, 4_二氫 -2H-晾烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[丨，2_a]吡畊_3_羧醯胺於室溫，將[(1S)-2-({(is)-1-(4,4-二氟環己基）-2- [(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-211-1¾ 烯-4-基胺甲醯 •基]乙氧基六氫π比咯并[1，2-a>比哄-20H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-1-(羥基f基）—2一側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（112mg)溶於三氟乙酸（1.〇〇mL)中，並使該反應混合物於室溫擾拌2小時。於真空中濃縮該混合物，以飽和碳酸氫鈉溶液中和殘餘物，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。以鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鎮脫水後’於真空中濃縮，得到呈無色膠之標題化合物（46 〇呢）。 LC-MS ： 622. 1(ΜΗ+). Η 丽R (300 MHz，CDC13)(5 1.02-2. 75(26H，ra)，2. 96- 322167 559 201109335 4. 36(10H，m)’ 4.48-5.38(3H，m)，6.65-7·00(3Η，m)， 7. 09-7. 24(2H, m), 7. 31-8. 23(1H, m). 實施例129 製備 N-{(1S)-1-環己基_2-側氧基-2-[(3S, 8aR)-3-[4-(苯基羰基）-1, 3-噻唑-2-基]六氫吡咯并比畊 -2(1H)-基]乙基}-N-2-甲基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽

⑴製備 2-{(3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基幾基) -N-曱基-L-丙胺醯基]胺基卜2_環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-a]e比卩并-3-基}-1，3-嗓嗤-4-缓酸使（3S，8aR)-3-[4-(乙氧基羰基）__〗，3_噻唑_2_基]六氫吡咯并[1，2-a]吡卩并-2(1H)-羧酸第三丁酯（3· η g)及4M 氯化氫-環戊基甲基醚溶液（30 mL)之乙酸乙酯（5〇 mL)/ 甲醇（25 mL)混合物於室溫攪拌2. 5小時。於真空中濃縮該混合物。將殘餘物溶於N，N_:f基甲醯胺（2〇，並於該溶液内添加（2S)-[(第三丁氧基羰基）胺基](環己基）乙酸（2. 52g)。於〇t：冷卻後，將六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，Ν’ -四甲基脲鑌（4. 65 g)及N，N-二異丙基乙基胺（4. 25 mL)依序添加至混合物甲，並使該反應混合 322167 560 201109335 物於室溫擾拌67小時。以碳酸氮鋼溶液稀釋混合物用乙酸乙酉曰萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗膝，竣益水硫酸鎮脫水後，於直办士 (沖提液.乙酸乙使殘餘物_膠層析法曰/已烷=10/90至70/30)純化，得到呈、* 黃色固趙之包含甲基醋街生 ;呈： -2-[(第三丁氧基幾基)叫2-環己基乙醒基八=) 并[1，2-a]吡畊-3-基μ! la , j、，虱比咯所得淡黃色固體(4.12 g)及4M # nsa(4.12§)。使 (40 mL)之乙酸乙自旨⑴ =化氫-環戊基甲基驗溶液拌1.5小時。於真空中、農甲酵（1〇此）混合物於室溫ft 二甲基曱賴⑽mL)中合物。將殘餘物溶於N，N-基幾基）-N-甲基-L—丙胺液内添加N；·(第三丁氧氟填酸0-(7-氮雜笨并三唾]g於〇 C冷部後，將六 (4.51 g)及N，N-二異丙義=N’N’N N -四甲基脲鑷鈉浴液稀釋混合物，並# ^ 乂石反酸氫萃取物以鹽水洗條，經酉1萃取兩次。將合併之使殘餘物靖層析法(沖提液二 _Χ純化，得到呈淡黃色固曰二=70至 {(35,8斗2-[卿-2-.(第：丁生物的2、丙胺醯基]胺基}-2~環己Α乙:乳基幾基)_Ν'子基畊-3-基H，3令坐+魏乙氣口比嘻并[1，2_〜酉日（4 · 8 3 g)。使所得，、类普ώ 固體（4. 79 g)及氫氧化兹單吏所传冰汽色心水⑴錢合物於室溫授:6 9㈣之四氫咬鳴（48 欖拌1. 5小時。以2N鹽酸中 322167 561 201109335 和該混合物，並於真空中濃縮，得到呈淡黃色固體之包含鋰鹽的標題化合物（6. 63 g)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-de) : d 0. 82-1. 47(15H, in), 1.49-2. 16(10H, m), 2. 32-2. 47(1H, m), 2. 59-2. 71 (3H, m), 2. 72-2.80(2H, m), 2. 81-3. l〇(3H, m), 3. 54-3. 84(2H, m), 4. 03-4. 37(1H, m), 4. 37-4. 88(2H, m), 5. 47-6. 11 (1H, m), 7. 44-8. 09(1H, m), 8. 37(1H, s). (11)製備 2-K3S，8aR)-2-[(2S)-2-{[N-(第三丁氧基羰基） -N-甲基-L-丙胺醯基]胺基}-2-環己基乙醯基]八氫吡咯并 [1，2-8]°比哄-3-基}-1，3-°塞唑-4-硫代幾酸S-苯酯於〇°C’在 2-((3S，8aR)-2-((S)-2-((S)-2-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）丙醯胺基）-2-環己基乙醯基）八氫。比咯并[l，2-a]吡畊-3-基）噻唑-4-羧酸（2.60 g)及苯硫酚 (0. 695 mL)之四氫呋喃（50 mL)混合物中添加N，N，-二環己基碳二亞胺（1.86 g)，並使該反應混合物於室溫授拌隔 # 夜。於真空中濃縮該混合物，使用乙酸乙酯懸浮該殘餘物，並濾除不溶物質。於真空中濃縮濾液。以己烷洗滌殘餘物，並藉由石夕膠層析法（沖提液；乙酸乙g旨/己燒= 10/90至1〇〇/ 0)純化兩次，得到呈淡黃色固體之標題化合物（1.43 g)。 LC-MS ： 670. 1(MH+). (iii)製備[(lS)-2-({(lS)-：l-環己基-2-側氧基-2-[(3S， 8aR)-3-[4-(苯基羰基）-1，3-噻唑-2-基]六氫啦咯并 [1，2-a]吼哄-2(1H)-基]乙基丨胺基）-1_甲基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯 562 322167 201109335 使 2-{(3S，8aR)-2-[(2S)-2~{[N-(第三丁氧基羰基）甲基-L-丙胺酿基]胺基}-2-環己基乙酿基]八氫比洛并 [1，2-a]吡哄-3-基卜1，3-噻唑-4-硫代缓酸s-苯酯（170 mg)、參（二亞苄基丙嗣）二纪（〇)(23 mg)、苯基硼酸（62 mg)、亞磷酸三乙酯（8. 5// L)及噻吩羧酸銅（1)(73 mg)之四氫呋喃（4.0 mL)混合物在氬氣下於501：攪拌6小時。於反應混合物中再添加參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(23 mg)、苯基硼酸（62 mg)、亞磷酸三乙酯（8. 5# L)及噻吩羧酸銅（I) (73 mg)，並使該反應混合物於5(TC攪拌4小時。以飽和碳酸氫納溶液稀釋該混合物’並使用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠層析法（沖提液；乙酸乙酯/己烧= 10/90至100/0)純化，得到呈淡褐色油之標題化合物 (83 mg)。 LC-MS : 638. 4(MH+). • (iv)製備 N-{(1S)-1-環己基-2-側氧基-2-[(3S，8aR)-3-[4-(苯基幾基）-1，3-°塞嗤-2-基]六氫吼σ各并[1，2-a]β比卩并 -2(1Η)-基]乙基}-Ν-2-曱基-L-丙胺醯胺二鹽酸鹽使[US)-2-({(lS)-l-環己基-2-側氧基-2-[(3S，8aR) -3-[4-(苯基截基）-1，3-°塞唾-2-基]六氫°比^各并[1，2-a]°比畊-2(1H)-基]乙基}胺基）-1-曱基-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第三丁酯（108 mg)及4M氯化氫-乙酸乙酯溶液（2.0 mL)之乙酸乙酯（1·〇 mL)/曱醇（1.0 mL)混合物於室溫攪拌 1. 5小時。於真空中濃縮該混合物，並使殘餘物自甲醇-乙 563 322167 201109335 酸乙醋-二乙醚沉澱’得到呈淡黃色固體之標題化合物（76 mg)。 LC-MS ： 538. 3(MH+). 】H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 5 0.78-1.27(7H，m) 1 28- 1.45C3H, ni), 1.46-2.30(11H, m), 2. 89-3. 32(2H, m), 3.48-4. 12(5H, m), 4. 47-5. 11 (2H, m), 5. 58-6. 59(1H, m), 7.35-7.63C2H, m), 7. 63-7. 78(1H, m), 7. 9〇-8. 29(2H, m), 8.45-9. 63(4H, m), 12. 09(1H, br. s.) ®實施例130 製備(3S，7R’ 8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基)_2_[(3_ 氟-N-曱基-D-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜恥[(4R)_3, 4—二氫 -2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[丨，2—a]吡畊_3_羧醯胺二鹽酸鹽

(1)製備[(lS)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S， 7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺曱醯基]-7- 乙氧基六氫°比咯并[1，2-a>比畊-2(1Η)-基]-2-側氧基乙基} 胺基）-1-(氟甲基）-2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯於室溫，將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺 (〇. 313 mL)添加至（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4- 二氟環己基）乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基] 564 322167 201109335 -7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺二鹽酸鹽 (350呵）、（5)-2-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）—3_氟丙酸 (143 mg)、N，N-二異丙基乙基胺（0.257 mL)及1-羥基苯并三唑（88 mg)之N，N-二甲基曱醯胺（1〇 mL)混合物中。使該混合物在乾燥空氣下於室溫攪拌3小時。於室溫，將混合物倒入水（25mL)中，並使用乙酸乙酯（100mL)萃取。分離有機層，以水（25 mL)及鹽水（25 mL)洗務，經無水硫酸錢脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（以 5%至100%乙酸乙酯之己烷沖提）純化，得到呈無色非晶形固體之標題化合物（130 mg)。 LC-MS ： 724. 4(ΜΗ+). (li)製備（3S，7R，8aR)-2-{(2S)-2-(4, 4-二氟環己基）-2- [(3-氟-N-曱基-D-丙胺醯基）胺基]乙醯基卜n-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并[1，2-a>比啡 -3-羧醯胺二鹽酸鹽於室溫’將4M氣化氫之環戊基甲基醚（7. 5 mL)溶液滴加至[(lS)-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S，7R， 8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咬:烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫咐•咯并[1，2-a>比畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-卜（氟曱基）-2-側氧基乙基]甲基胺基曱酸第三丁酯 (120 mg)之乙酸乙酯（2.5 mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌2小時。於真空中濃縮該混合物，並以二乙醚（2〇 mL) 洗務殘餘物，得到呈無色非晶形粉末之標題化合物。 LC-MS ： 624. 4(ΜΗ+). 565 322167 201109335 NMR (300 MHz, DMSO-de) ： (5 1. 03-1. 18(4H, m)> i 19_ 1.49(3H, in), 1. 50-2. 14(8H, m), 2. 15-2.42(1H, m), 2. 57(3H，brs), 3.41-4. 00(8H，m), 4. 01-5·16(1〇η 6.69-6·97(2Η，m)，7.03-7·49(2Η，m)，8.46〜i〇.〇4(4H， m), 11. 59-13. 23(1H, m). 參考例1 製備（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4,4-二氟環已基）乙酸

(Ο製備（2S)-{[(苄基氧基）幾基]胺基}(4-側氧基環己基）乙酸甲酯於氮氣流下，在（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基丨（1，4一 φ 二氧雜螺[4. 5]癸-8-基）乙酸曱酯（3.40 g)、乙酸（16 mL)、四氫呋喃（2.8 mL)及水（5.6 mL)之混合物中添加二氯乙酸 (3. 57 g)，並使該混合物於約30°C擾拌3小時。於2(TC或於冰冷卻之更低溫下，在其内滴加6M致氧化鈉水溶液（40 niL)以中和該混合物（pH 7至8)。使用乙酸乙酯（1〇〇 niL) 萃取所得溶液，並以飽和鹽水（60 mL)洗滌所分配之有機層。將合併之有機層以無水硫酸鈉脫水，並於減壓下濃縮溶劑，得到呈無色油之標題化合物（2. 96 g)。使用（2S)-U(苄基氧基）羰基]胺基}(1，4-二氧雜螺[4. 5]癸-8-基）乙 566 322167 201109335 酸甲酯（64. 4 g)進行相同反應。將所得標題化合物（61. 3 g) 與上述所得之標題化合物合併’使合併之化合物經;5夕膠管柱（600 g，FujisilysiaBW-820MH，正己烷/乙酸乙酯=4/1 — 1/1)純化’得到呈無色油之標題化合物（54 2 g)。 LC-MS : 320. 10(MH+) ^NMRCCDCh，500 MHz): 5 7.30-7. 40(5H，m)，5. 37(1H， d, J=8. 7 Hz), 5. 11(2H, s), 4. 48(1H, dd, J=4. 5 Hz, 8.7 Hz), 3. 77(3H, s), 2. 39-2. 47(2H, m), 2. 24-2. 39(3H, m), 2. 02-2. 10(1H, m), 1. 88-1. 97(1H, m), 1. 5〇-l. 65(2H, m). (ii)製備（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4, 4—二氟環己基）乙酸曱酯於氮氣流下且於冰冷卻下，在（2s)-{[(苄基氧基）羰基] 胺基}(4-側氧基環己基）乙酸甲酯（54. 2 g)之無水二氯甲烷（310 mL)溶液中滴加二乙基胺基硫三氟化物（DAST) • (63.〇§)，並使所得溶液於室溫攪拌1小時。於冰冷卻下，色油溶於乙腈（150 raL)及水（130 mL)中，化釕（166 mg^ 納（25. 5 g)，在所得溶液中添加甲醇/水（1/1，35mL)，使用水（2〇〇mL) 萃取該混合物，並分配。以飽和碳酸氫鈉水溶液（25〇 mLx 2)及飽和鹽水（250 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉脫水後，於減壓下濃縮，得到淡黃色油（58 4 g)。將所得淡黃並於其内添加氣

再於室温攪拌3小吋。使用乙酸乙酯及水萃取哕、、θ人物 322167 567 201109335 以硫代硫酸鈉水溶液及飽和鹽水洗滌所分配之有機層，經無水硫酸鈉脫水後，於減壓下濃縮。使所得淡黃色油經矽膠管柱（700 g, Fuji silysia BW-820MH，正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈白色固體之標題化合物（36. 1 g)。 LC-MS ： 342. 15(ΜΗ+) ^NMRCCDCh，500 MHz): (5 7.3卜7.40(5H，m)，5.33C1H， d, J=8. 5 Hz), 5. 07-5. 15(2H, m), 4. 40(1H, dd, J=5. 0 Hz, 8.5 Hz), 3. 76(3H, s), 2. 07-2. 17(2H, m), 1. 84-1. 94(1H, • m), 1. 60-1. 81(4H, m), 1. 37-1. 51 (2H, m). (iii)製備（2S)-·([(苄基氧基）羰基]胺基K4,4-二氟環己基）乙酸於氮氣流下，將（2S)-{[(苄基氧基）羰基]胺基}(4,4-二氟環己基）乙酸甲酯（36. 1 g)溶於四氫呋喃（588 mL)及水 (295 mL)中，並於冰冷卻下在其内添加氫氧化鋰單水合物 (Π. 8 g)。使所得溶液於約5°C攪拌1小時，再於其内添 φ 加氫氧化鋰單水合物（2. 92 g)。使所得溶液攪拌1小時，並以1M鹽酸（405 mL)(pH 4)中和。濃縮所得之反應混合物，將1M鹽酸（105 mL)添加至所得殘餘物（pH 2)中，並過濾收集沉澱之固體。將所收集之固體溶於乙酸乙酯（500 mL) 中，該溶液經無水硫酸鈉脫水後，濃縮。使所得之白色固體（38· 1 g)以正己烷/乙酸乙酯（ = 100/5)之混合溶劑（350 mL)進行漿液洗滌（slurry washing)，得到呈白色固體之標題化合物（33. 1 g)。 Ή NMR (CDCh, 500 MHz)： (5 12.78(1H, brs), 7.65C1H, 568 322167 201109335

d，J = 8.5Hz)，7. 29-7. 40(5H，m)，5.03(2H，s)，3 99(1H dd，J=6.0Hz，8.5 Hz)，1.94-2. 05(2H，m)，1.574 93(5h m)，1.37-1.48(1H，m)，1.23-1· 35(1H，m). 參考例2 製備（3S, 7R, 8aR)-2-[(2S)-2-{[(2S)-2-胺基~2~環丙其乙醯基]胺基卜2-環己基乙醯基]-N-[(4R)-3,4-二氣_2H一喷烯-4_基]-7-乙氧基八氫。比咯并[1，2-a>比明：_3〜竣醯胺

該標題化合物係依據實施例85至1〇2之相同方气人成。 LC-MS ： 582.4(ΜΗ+) 參考例3 φ 製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-{[(2S)-2~環丙美 -2-(甲基胺基）乙醯基]胺基}乙醯基]_N_[(4R>3 4__ ^ ，*〜一風 -2H-咬烯-4-基]-7-乙氧基八氫吼咯并[丨，2-a]D比啡〜3一羧醯胺雙三氟乙酸鹽

322167 569 201109335 (i)製備（S)-2-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）-2-環丙基乙酸將（S)-2-(第三丁氧基幾基胺基）-2-環丙基乙酸（750 mg)溶於四氫呋喃（15.0 mL)中，並使該溶液冷卻至〇。〇。於其内添加氫化納（油，60重量％，348 mg)，並使該混合物於0°C攪拌30分鐘。於反應混合物中添加碘曱烷（1.09 mL) ’並使該混合物於室溫攪拌22小時。將反應混合物冰冷卻之，以10%檸檬酸水溶液酸化，並使用乙酸乙酯萃取 ^ 兩次。合併有機層，以飽和鹽水洗務，經無水硫酸鎂脫水後’於減壓下濃縮。於殘餘物中添加己烷以沖提礦物油，並藉由傾析法（decantation)移除上清液兩次。於減壓下乾燥殘餘物’得到呈淡黃色油之標題化合物（645 mg)。 4 NMR (300 MHz，CDC10: 6 0.22-1. 32(5H，m)，1.33-1.62 (9H，m)，3·00(3Η，brs)，3.40-3. 98(1H，m)，5. 20(1H， brs). φ (H)製備[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫吡咯并[1，2-a]吡啡-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）-i-環丙基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯將（S)-2-(第三丁氧基羰基（甲基）胺基）_2_環丙基乙酸（71.0 rag)、（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-環己基乙醯基]-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-咦烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[1，2-a]吡明:-3-羧醯胺（1〇〇 mg)、1-乙基-3_(3一二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（59. 3 mg)、卜羥基苯并三 570 322167 201109335 唑（27·9 mg)及N，N-二異丙基乙基胺（〇〇72此）混合於 N，N-二甲基甲醯胺（1. 〇〇 mL)中，並使該混合物於室溫攪拌 3天。於反應混合物中添加飽和碳酸氫納水溶液，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。合併有機層，以飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於減壓下濃縮。使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/已烷=2/98— 100/0)純化於減壓下濃縮所得之目標分液’並再次使殘餘物經矽膠管柱層析法（乙酸乙酯/己烷=50/50—75/25)純化，得到呈油之標題 ® 化合物（28. 0 mg)。 LC-MS ： 696. 1(MH+). (iii)製備（3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-環己基-2-{[(2S)-2- 環丙基-2-(曱基胺基）乙醯基]胺基丨乙醯基] -3, 4-二氫-2Η-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫"比洛并[1，2—a] 吡哄-3-羧醯胺雙三氟乙酸鹽將[(lS)-2-({(lS)-l-環己基-2-[(3S，7R，8aR)—3一魯 [(4R)-3, 4-二氫-2H-咬稀-4-基胺甲酿基]-7-乙氧基六氣吡咯并[1，2-a]吼畊-2(1H)-基]-2-側氧基乙基丨胺基）一卜環丙基-2-側氧基乙基]曱基胺基甲酸第三丁酯（28. 〇 rag) 溶於三氟乙酸（1.00 mL)中，並使該溶液於室溫授拌3小時。於減壓下濃縮反應混合物’以曱苯及曱醇稀釋殘餘物，並於減壓下濃縮該混合物’得到標題化合物（38. 8 。 LC-MS : 596. 1 CMH+). 4 匪R (300 MHz，CDCls) ··占 0·38-2.29(ΐ8Η，m)，2 %〜 2.83(4H，in)，2.99-3.90C13H，m)，4. 05-5. 17(7H m) 322167 571 201109335 6.72-6.9K2H, m), 7. 06(1H, d, J=7.4Hz), 7. 11-7. 21 (1H, m), 7. 42(1H, d, J=7. 0 Hz), 8. 50-12. 13(4H, m). 參考例4 製備（3S, 7R，8aR)-2-[(2S)-2-{ [ (2S)-2-環丙基-2-(曱基胺基）乙醯基]胺基卜2-(4, 4-二氟環己基）乙醯基]-N-[(4R) _3, 4-二氫-2H-喷稀-4-基]-7-乙氧基八氫π比洛并[1，2-a] 吡啡-3-羧醯胺

(i)製備[(1S)-1-環丙基-2-({(lS)-l-(4, 4-二氟環己基） -2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲醯基]-7-乙氧基六氫》比咯并[1，2-a]°比哄-2(1H)-基]-2-側氧基乙基}胺基）-2-側氧基乙基]曱基胺基曱酸第三丁酯於至溫’將N，N-—異丙基乙基胺（〇. 088 mL)添加至 (3S，7R，8aR)-2-[(2S)-2-胺基-2-(4, 4-二氟環己基）乙醯基]~N-[(4R)_3, 4-二氲-211-1¾烯-4-基]-7-乙氧基八氫0比咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺二鹽酸鹽（1〇〇 mg)、（s)-2-(第二丁軋基幾基（曱基）胺基）-2-環丙基乙酸（46.4 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（38. 8 mg)及卜羥基苯并三唑（22. 77 mg)之N，N-二曱基曱醯胺（1. 〇〇 mL) 混合物中。使該反應混合物在乾燥空氣下於室溫攪拌19 小時。以飽和碳酸氫鈉溶液中和該混合物，並使用乙酸乙 572 322167 201109335

2%至75%乙酸乙酯之己烷沖提）純化，化合物（85 mg)。矣層’經無水硫酸鎂脫管柱層析法（矽膠，以 ’得到呈無色膠之標題 LC-MS : 732. 2(MH+).

^ [1，2-a]吡哄-3-羧醯胺於室溫’將[(1S)-1-環丙基-2-({(is)-；[_(4, 4-二氟環己基）-2-[(3S，7R，8aR)-3-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基胺甲酿基]-7-乙乳基六氫η比嘻并[1，2-a]。比哄_2(1{{)-基] -2-側氧基乙基}胺基）-2-側氧基乙基]甲基胺基甲酸第二丁酯（84. 9 mg)溶於三氟乙酸（l.oo mL)中，並使該溶液於室溫授拌2小時。於真空中濃縮反應混合物，以飽和碳酸 • 氫鈉溶液中和殘餘物，並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。合併有機層，以鹽水洗滌，經無水硫酸鎂脫水後，於真空中濃縮。使殘餘物自乙酸乙酯-己炫結晶，得到呈灰白色固體之標題化合物（35. 4 mg)。 LC-MS ： 632. 1 (ΜΗ+). NMR (300 MHz，CDC10 : 5 0. 12-2. 73(30H，m)，2.8卜 5.48(11H, m), 6. 62-7. 93(6H, m). 製備例1 含有本發明化合物作為活性成分之藥劑可例如根據T 322l67 573 201109335 列配方予以製備。 1. 膠囊 J (1) 實施例2之化合物 40 mg (2) 乳糖 70 mg (3) 結晶纖維素 9 mg (4) 硬脂酸鎂 1 mg 1個膠囊 120 mg

將（1)、（2)、（3)及1/2之（4)摻混並粒化。添加剩餘之（4)，並將該總量密封於明膠膠囊中。 2.錠劑 (1)實施例2之化合物 40 mg (2)乳糖 58 mg (3)玉米澱粉 18 mg (4)結晶纖維素 3. E )mg (5)硬脂酸鎂 0· £ )mg 1個錠劑 120 mg 將（1)、（2)、（3)、2/3之（4)及1/2之（5)摻混並粒化。將剩餘之（4)及（5)添加至顆粒中，並使該混合物壓縮成形為鍵劑。製備例2 將實施例2中所得化合物（50 mg)溶於日本藥典注射用蒸餾水（50 mL)，且將日本藥典注射用蒸餾水加入總量100 574 322167 201109335 mL中。將該於溶液無菌條件下過濾。將溶液（1 mL)於無菌條件填入注射用藥瓶中，冷凍乾燥並且密封。下述基因工程方法遵循書（Maniatis et al.， Molecular · cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989)中所述方法或試劑附加手冊中所述方法。實驗例1 :構建人類cIAPl (250-350)表現載體人類cIAPl(250-350)表現質體構建如下。使用人類腦 cDNA庫（Takara Bio Inc.)作為模板、參考GenBank登錄 ® 號NM_001166所述之鹼基序列而設計之兩個引子（5’ -TATT ATGGATCCTTGGAAAATTCTCTAGAAACTCTGAGGTTT-3, (SEQ ID NO : 1)和 5’-TATTATGCGGCCGCTTAAACTTGAATCTCATCAACAAA CTCTTG-3’（SEQ ID NO : 2))以及 Pyrobest DNA 聚合酶 (Takara Bio Inc.)進行PCR。將所得DNA片段以限制酶 BamHI和Not I (Takara Bio Inc.)分解後，連同起始密碼子插入pET21a (Novagen)之Nde I-Not I位置之下游，選 _ 殖 His X 6 和 BamHI 辨識序列（CATATGCATCATCATCATCATCA CGGATCC(SEQ ID NO : 3))，藉以構建人類cIAPl表現質體 pET21HH/His-hcIAPl(250-350)。實驗例2 :表現和純化人類cIAP1(250-350) 將質體 pET21HH/His-hcIAPl(250-350)導入 Escherichia col i BL21 (DE3)細胞（NIPPON GENE CO·，LTD.) 中。將轉形細胞於37°C培養於補充50mg/L安比西林之LB 培養基（1%胰脒、0· 5%酵母萃出物以及0. 5% NaCl)，並且以 1 mM IPTG 誘發 6 小時。將 His-hBIRC2(250-350)表現 575 322167 201109335 細菌細胞以離心（6000 rpm, 10 min.)方式回收，並且於一8〇 °(：冷凍儲藏。將冷凍細胞於冰上解凍，並且懸浮於裂解緩衝液（50 mM Tris-HCl(pH 8)、300 mM NaCl ' 10%甘油、20 mM 味〇坐、1 inM DTT，完全不含 EDTA(R〇che Diagnostics))。將1 mg/mL溶菌酶加入懸浮液中，並且使混合物於4°c靜置 1 小時。使用 INSONATOR 201M (KUBOTA)，以輸出 170W、 0N-0FF各30秒進行超音波破壞且重複5次，將萃出物以 40000 rpm、4°C離心1小時，然後回收上澄液。駛離心上 • 澄液通過0· 22 um濾器過濾，並且施用於以緩衝液a(50 mM Tris-HCl(pH 8)、300 mM NaCl、10%甘油、20 mM w米嗤、1 mM DTT)平衡之 Ni-NTA Superflow 樹脂（QIAGEN Inc.)。以緩衝液A洗滌管柱，並且以緩衝液B(50 mM Tris-HCl (pH 8)、300 mM NaCl、10% 甘油、200 mM 咪唑、1 mM DTT)溶析目標產物。所得析出液以Amicon Ultra 15 (3K MWCO， Millipore)濃縮後，施用於與緩衝液C平衡之（50 mM _ Tris-HCl(pH 8)、300 mM NaC卜 10% 甘油、1 mMDTT) HiLoad 16/60 Superdex200pg(GE Healthcare)。採集含有目標產物之溶析部分，將其濃縮並且於-80°C冷凍儲藏。實驗例3 :測量XIAP或cIAPl結合之抑制活性人類XIA P結合之抑制活性和人類c IA P1結合之抑制活性以以下方式測量：使用HTRF方法測量本發明化合物、對蛋白質-配位體結合之抑制及使用市售取得人類XIAP-BIR3組構域純化蛋白質（MD)和實驗例2中製備之人類 cIAPl(250-350)蛋白質以及以傳統方法使SmacN端7胜肽 576 322167 201109335 (AVPIAQK(SEQ ID NO : 4))具有生物素化之◦端（後文中簡稱為“b-Smac” ；胜肽INSTITUTE，INC.)作為配位體。具體地，各以反應緩衝液（25 ιηΜ含有1〇〇 mM NaCl之HEPES 緩衝液、0. 1%不含脂肪酸之BSA ' 〇. 1% triton X-100、pH 7· 5)，將人類XIAP一BIR3組構域純化蛋白質稀釋成4〇 nM，將人類cl API (250-350)蛋白質稀釋成4〇 nM或8 nM，並且以5//L/孔加入384-孔白色淺底盤（Greiner 784075)中。隨後，將以反應緩衝液稀釋至各濃度之試驗化合物以5" L ^ /孔加入上述反應盤中。於1000 rpm離心1分鐘後，將 b-Smac以反應緩衝液稀釋成20 nM以測量XIAP結合之抑制活性，或稀釋成80 nM或20 nM以測量cIAPl結合之抑制活性（用於測量cIAPl結合之抑制活性，nM b-Smac 用於檢驗在試驗中使用濃度為2 nM之人類cl API (250-350) 蛋白質，以及20 nM b-Smac用於檢驗在試驗中使用濃度為 10 nM之人類cl API (250-350)蛋白質），將b-Smac和各以 φ HTRF檢測緩衝液（cisbio)稀釋1〇〇倍之抗6HIS-Cryptate (Eu3+ Cryptate-共軛小鼠單株抗體抗6組胺酸；cisbi〇) 和卵白素-XLent!(Highgrade XL665-共輪_白素；cisbi〇) 以2 : 1 : 1(容量）混合，並且將所得溶液以l/孔加入上述反應盤中。使反應盤於盤混合器中搖動，以1〇〇〇 rpm 離心1分鐘，以及於暗室以室溫靜置4小時或更長。使用 RUBYstar(BMG LABTECH)，以 320 nm 激化波長和 665 nm 和620 rnn螢光波長測量反應盤。從在試驗化合物存在下和不存在下之HTRF比率（665 nm/620 nm)計算結合抑制率 322167 577 201109335 ⑻。 XIAP結合之抑制率顯示於表3，在試驗中使用10 nM 人類cIAPl(250-350)蛋白質而測得之cIAPl結合之抑制活性顯示於表4，以及使用2 nM人類cl API (250-350)蛋白質而測得之c IAP1結合抑制活性顯示於表5。表3 試驗化合物 3// Μ試驗化合物時之XIAP結合抑制性率（％) 實施例2 98. 0 實施例5 99. 2 實施例6 98. 8 實施例18 99. 6 實施例19 95. 5 實施例24 97. 3 實施例27 97. 2 實施例29 96. 6 實施例41 93. 5 實施例50 97. 1 實施例62 95. 7 實施例80 100. 2 實施例82 96. 6 實施例91 95. 5 實施例125 98. 9 實施例126 99. 0 實施例127 98. 0 578 322167 201109335 表4 試驗化合物 3 μ Μ試驗化合物時之cl API結合抑制性率（％) 實施例1 95. 3 實施例11 93. 2 實施例13 91. 5 表5 試驗化合物 3//M試驗化合物時之cIAPl結合抑制性率（％) 實施例17 98. 7 實施例23 100. 5 實施例26 98. 7 實施例30 98. 6 實施例32 99. 4 實施例36 99. 6 實施例42 98. 9 實施例47 98. 4 實施例59 99. 1 實施例79 100. 0 實施例88 94. 1 實施例95 93. 9 實施例103 98. 5

以上結果顯示本發明化合物具有優異IAP (例如， XIAP、cIAPl)拮抗（抑制）活性。 579 322167 201109335 實驗例4:構建發光酶表現載體藉由從 pGL4. 17[luc2/Neo](Promega)和 pGL4. 75 [hRIuc/CMV](Pr〇mega)切出需要部分，並且將其重組，而製備發光酶表現載體（PGL4 CMV-luc/Neo)。具體地，將 pGL4. 17和pGU. 75以限制酶Hindi II和Sail分解，並且將經限制酶處理之DNA在瓊膠（1.2%)上進行電泳。從 pGL4. 17回收含有1UC2和Neo之3318 bp DNA片段，且從 pGL4_ 75回收含有含有Amp和CMV啟動子之2977 bp DNA •片段。將該等片段連接以穫得表現質體PGL4 CMV-luc/ Neo。將所得質體定序，並且確定鹼基序列》實驗例5 :製備發光酶表現MDA-MB-231細胞（後文中稱為 MDA-MB-231-Luc) 將 MDA-MB-231 細胞（American Tissue Culture Collection)懸浮於含有i〇%胎牛血清（ceii Culture Bioscience)之 DMEM 培養基（Invitrogen)，以 lxlO5 細胞 φ /mL(各孔1 mL)平板接種於12-孔盤，隨後培養細胞。培養 24小時後’除去培養基，根據附加操作手冊將含有〇. 5 mg pGL4 CMV-luc/Neo 質體和 Lipofectamin LTX (Invitrogen) 之100 y L OMEM (Invitrogen)加入各孔中以進行轉染。質體DNA導入操作進行25分鐘後，以DMEM培養基替換該培養基，隨後進一步培養細胞72小時。以胰蛋白酶 (Invitrogen)處理使導入之細胞懸浮於含有1〇〇 ng/mL G418 (Sigma Ltd.)之培養基’且再度平板接種於6_孔盤。每3天替換培養基以觀察生長狀態，順序增加G418濃度， 580 322167 201109335 隨後培養細胞3週。最後，以限制稀釋法方法處理能生長於含有500 ng/mL G418之培養基之MDA-MB-231細胞，以獲得單一菌落。將發光素（Promega)加入各純系中之MDA-MB-231細胞，並且使用ARVO (PerkinElmer)測量化學發光程度以獲得MDA_MB-231-Luc。實驗例6 :體内乳癌細胞腫瘤退行（regression)活性將實驗例5中所得人類乳癌細胞MDA-MB-231-Luc (500 million cells)懸浮於 Matrigel 溶液（BD 修 Bioscience) ’並且以皮下注射移植入6-週齡BALB/c雌裸鼠（CLEA日本，Inc·)。選擇移植後12至15天小鼠所植入腫瘤尺寸為約200 mm3之腫瘤容量，並且以每組5隻用於實驗。以100 mg/kg之劑量口服投藥化合物之0.5%甲基纖維素（Wako Pure 化學 Industries, Ltd.)懸浮液或 0. 1 Μ PBS 溶液（NaH2P〇4/Na2HP〇4，pH 5. 8)，以每天兩次進行 14 天。測量投藥日起始日和投藥完成日，並且從式1得到腫 φ 瘤容量。式1 :腫瘤容量=長直徑x短直徑X短直徑X (丨/2) 從投藥起始日之腫瘤容量減去投藥完成日之腫瘤容量所得之值和從投藥起始日之腫瘤容量之比率從式2得到為腫瘤退行率。式2 :腫瘤退行率（％)=(投藥起使日之腫瘤容量一投藥完成日之腫瘤容量）/投藥起使日之腫瘤容量χ 1〇〇各試驗化合物之腫瘤退行率顯示於表6。 581 322167 201109335 表6 實施例編號腫瘤退行率（°/〇) 18 78 19 64 23 74 24 55 26 41 32 61 以上結果顯示本發明化合物具有優異癌症（例如，乳癌）治療效果。 [產業可利用性] 由於本發明化合物對IAP顯示優異拮抗（抑制）作用，可提供為臨床有用於IAP相關疾病（例如，癌症）之預防治療劑。此外，由於本發明化合物亦有優異效力表現、藥動學、溶解度、與其他醫藥產品之交互作用以及安全性如毒 ® 性以及類似者及安定性，其有用於作為藥劑。本申請案係基於在日本提出申請之專利申請案號 2009-181933和2010-003403,其内容係以參考方式全文納入本文中。【圖式簡單說明】無。【主要元件符號說明】無0 582 322167 201109335

<110> 武田藥品股份有限公司 <120> 雜環化合物 <130> 091564 <150> JP2009-181933 <151> 2009-8-4 <150> JP2010-003403 <151> 2010-1-8 <160> 4 <170> Patentln version <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> 人工 <220> <223> 設計之寡核苷酸引子 <400> 1 序列表 42 tattatggat ccttggaaaa ttctctagaa actctgaggt tt <210> 2 <211> 44 <212> DNA <213> 人工 <220> <223>設計之寡核苷酸引子 322167 201109335 <400> 2 tattatgcgg ccgcttaaac ttgaatctca tcaacaaact cttg 44

<210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> 人工 <220> <223〉用於選殖之設計之寡核苷酸 <400〉 3 catatgcatc atcatcatca tcacggatcc 30 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Smac之N-端肽 <400> 4

Ala Val Pro lie Ala Gin Lys

2 322167

Claims

201109335 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)所示化合物或其鹽：

其中，環A為視需要具有取代基之含氮雜環； R1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-0R11、 -C(=0)-Rn、-C(=0)-0-Rn、-N(R12)-RU 或-C(=0)-N(R12) -R11 ； R11為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R12為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R2為氳原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-C(=0) -R21、-C(=0)-0-R21 或-C(=0)-N(R22)-R21 ; R21為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R22為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R3為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；或 R1和R2之組合或R1和R3之組合形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環； R4為視需要具有取代基之環基或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R5為視需要具有取代基之環基、-COCDNi^-X'-R52、 583 322167 201109335 -C(=S)NR51-X1-R52' -X2-R52' -X2-NR51R53' -X2-NR51-C(=0) -R53 或-CONR’-NRM-XLR52 ; X1為鍵結或視^要具有取代基之Ch伸烷基； X2為視需要具有取代基之Ci-6伸烷基； R51為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R52為視需要具有取代基之環基； R53為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取 ® 代基之環基；以及 R54為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A為具有CV6烷氧基之含氮雜環。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A為未經取代之含氮雜環。 4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中， • 環A為視需要具有選自下列之1至5個取代基之4-至 7-員單環含氮非芳族雜環： (a) 鹵素原子； (b) 羥基； (c) 視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基； (d) 視需要具有選自鹵素原子、烷氧基及C3-8 環烷基之1至3個取代基之Ch烷氧基； (e) C3-8環烧基氧基； (f ) C6-1。芳氧基； 584 322167 201109335 (g) C7-13芳烧基氧基；以及 (h) 側氧基。 5.如申5青專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A為視需要具有選自下列之丨至5個取代基之d比咯啶： (a) 鹵素原子； (b) 羥基； φ (C)視需要具有1至3個鹵素原子之Cw烷基； (d) 視需要具有選自鹵素原子、Ci 6烷氧基以及G 8 環烷基之1至3個取代基之Cl_6烷氧基； (e) C3-8環烷基氧基； (O C6-1Q芳氧基； (g) Cm芳烷基氧基；以及 (h) 側氧基。 6.如申請專利範圍第i項所述之化合物或其鹽，其中， R 為 Cl-6^t 基。 7· t申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中， R為氮原子。 8. 申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中， R為Ch-6烷基。請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中， Κ為具有鹵素原子之環基。 10.=請專利範圍第1項〜述之化合物或其鹽，其中， Κ為未經取代之環基。 322167 585 201109335 11·,申4專利㈣第i項所述之化合物或其鹽，其中， R4為視需要具有選自下列之1至3個取代基之c3-8環烧基： (a) 鹵素原子， (b) 羥基， (c) 視需要具有一個Ce i。芳基之匕6烷氧基—羰基，以及 (d) 側氧基。 12·如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，豆中， R5為 (1) 5-至7-員單環芳族雜環基，其視需要具有選自下列之一個取代基·· ⑷視需要具有1至3個鹵素原子之c6-1D芳基， (b)視需要具有選自鹵素原子 '視需要具有1至 3個鹵素原子之。卜6烧基、。_6院氧基以及c6_1D芳基之1至3個取代基之匕〗。芳基_羰基， (C)視需要具有選自氰基和C,-6烷基之1至3個取代基之5-至7-員單環芳族雜環基_羰基， (d) 8-至12-員稠合芳族雜環基_羰基， (e) 視需要具有！至3個錢原子之“芳烧基，以及 ⑴視需要具有—個一。芳基之C2-6烯基-幾基； (2)8至12員稍5芳族雜環基’其視需要具有選自下列之一個取代基： 322167 586 201109335 (a) 視需要具有1至3個鹵素原子之c6i()芳基， (b) 視需要具有選自鹵素原子、視需要具有1至3 個鹵素原子之Cm烷基、Ci 6烧氧基以及i。芳基之1至3個取代基之Ce iQ芳基_羰基， (C)視需要具有選自氰基和Cm烷基之1至3個取代基之5~至7-員單環芳族雜環基_羰基， (d) 8~至12~員稠合芳族雜環基—羰基，

⑷視需要具有1至3個鹵素原子之（V13芳烧基，以及 (〇視需要具有_個Ce i。芳基之匕6烯基—羰基； (3) ’ 其中， R51為氫原子， R52為

⑷f生自#由縮合‘環院和笨環所形成稍合環之單知基’其視需要具有選自經基、鹵素原子、 c】-6烷基-幾基氧基以及側氧基之（至3個取代基； ⑻衍生自藉由縮合四氫㈣或四氫㈣和苯環所形成稠合環之單價基，其視需要具有丨至3個鹵素原子；丨因匕丨-6烷基之α-ι〇芳基見冩要具有 (d) 視需要具有一個„ 似u'!〇方基之5-至7-員單ij 族雜環基；或 < (e) 8-至12-員稠合非芳族雜環基，以及 X1為 322167 587 201109335 (a) 鍵結，或 (b) 視需要具有選自Ce-i。芳基和鹵素原子之1至^ 個取代基之Ci-6伸烷基； (4) -X2-r52，其中 R52為8-至12-員稠合非芳族雜環基，以及 X2為Cl-6伸烷基；或 (5) -X2-NR51r53，其中 R51為氫原子， R為藉由难合C3·8環烧和苯環所形成之稠合環所衍生之單價基，以及义 X2為Cl-6伸烧基。 13· ^申請專利範圍第丨項所述之化合物或其鹽，其中， R 為-C〇〇)nr5H52，其中 R為氮原子， R52為 (a) 衍生自藉由縮合G_8環烷和苯環所形成稠合環之之單價基，其視需要具有選自羥基、鹵素原子、 Cl·6烷基-羰基氧基以及側氧基之1至3個取代基； (b) 衍生自藉由縮合四氫哌喃或四氫呋喃和笨環所形成稠合環之單價基，其視需要具有1至3個鹵素原子； (c) 視需要具有1至3個Ci 6烷基之Ce,芳基； (d) 視需要具有一個Ce 1()芳基之5_至7_員單環芳族雜環基；或 322167 588 201109335 (e)二氫吲哚基，以及 X1為 (a )鍵結，或 (b)視需要具有選自Cno芳基和齒素原子之1至2 個取代基之G-6伸烷基。 14.如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A為視需要具有取代基之4_至7_員單環含氮非芳族

雜環或視需要具有取代基之6—至12—員稠合含氮非芳族雜環， R為氫原子、視需要具有取代基之Ci_6烷基或_〇Rll，其中’ R係如申請專利範圍第1項中所定義， R2為氫原子或視需要具有取代基之c] 6烷基， K1為氫原子、視需要具有取代基之禮基或視需要具有取代基之C3—8環烷基，或〃

R1和R1之組合與相鄰之氮原子和碳科共同形成視* 要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環，而 R2為 (1)(2) 基’ 視需要具有取代基之C3-S環烷基，視需要具絲録之4_至7_貞單環非芳族雜環 (】）視需要具有取代基之 5-至7-員單環芳族雜環基， 322167 589 1 視需要具有取代基之烷基，或 2 視需要具有取代基之u芳基， 201109335 文升穷取代暴之υ —王 ⑶-C(=〇)NR51H2 ,其中，R51、'、s芳殡雜環基專利範園第1項申所定義， X以及俨係如申讀 ⑷H，其中’χ2係如申所定義，月專利範圍第1項或係如申請專利範

(5)_X2-NR5iR53,其中，γ、χ2 以及 r53 圍第1項中所定義。 15. —種所式（η)示之化合物或其鹽：

其中，環Al()°為視需要具有取代基之含氮雜環； Κ為氣原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、 -0Rlu、-C〇0)-Rni、-C(=0)-0-Rul、-N(R112)-Rin 或-c(=〇) -N(R112)-r11' ； R111為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； 322167 590 201109335 R為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R 為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、 _C(=0)-R121、-C(=〇)_〇_R⑵或_c(=〇)_N(Rl22)__Rl21 ; R為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；

R為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；或 R101和之組合或r和R1。3之組合形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環； R °5為視需要具有取代基之環基、，C(=0)_NR151_XH>1 -R152、-C(=S)-NR15i~X1(H-r152、-X1。2—rw、_xi〇2_nri5ir153、 _χ102—NRl5i-C(=0)-R153 或-C(=NR154)-NR151-Xltu-R】52 ; X為鍵結或視需要具有取代基之G-6伸烷基； Xm為視需要具有取代基之Cm伸烷基； Rl51為氮原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R152為視需要具有取代基之環基； R為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R 4為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； —Y1 01 —炎一馮視需要具有取代基之二價鏈脂族烴基或視需要具有取代基之二價環基； -Y -為鍵結、-C(=0)_、_c〇0)-0-、-c(=〇)-NR1()6-、〇 -〇-〇(=〇)- > -〇-C(=0)-NR106- > -NR106- ' -NR106- c(=0)-、_NRm-C(=〇)_〇_、_NRl06_s(=〇)2_、_s_、 591 322167 201109335 -S(=0)---S(=0)2-或-s(=o)2-nr1()6-; R1Q6為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； -Ym-為鍵結或於主鏈中具有1至20個原子之間隔子；環A2°°為視需要具有取代基之含氮雜環； R2()1為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、 -or211、-c(=o)-r211、-c(=o)-o-r211、-n(r212)-r211 或-coo) -N(R212)-R211 ； R211為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R212為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R2°2為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基、-C(=0) -R221、-C(=0)-0-R221 或-C(=0)-N(R222 )-R221 ; R221為視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R222為氳原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； R2°3為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基；或 R2()1和之組合或R2(n和R2°3之組合形成視需要具有取代基之4-至7-員含氮非芳族雜環； R2°5為視需要具有取代基之環基、-C(=0)-NR251-X2(h -R252 ' -C(=S)-NR251 -X20I-R252 ' -X202-R252 ' -X202-NR251R253 ' -x2°2-nr251-c(=o)-r253 或-c〇nr254 )-nr251-x2(H-r252 ; Χ2ίΠ為鍵結或視需要具有取代基之Ch伸烷基； X2°2為視需要具有取代基之Ci-6伸烷基； R2”為氫原子、視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R252為視需要具有取代基之環基； 592 322167 201109335 R253為視需要具有取代基之鏈脂族烴基或視需要具有取代基之環基； R254為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基； -Y2111-為視需要具有取代基之二價鏈脂族烴基或視需要具有取代基之二價環基； -Y2°2-為鍵結、-C(=0)-、-c(=o)-o-、-C(=0)-NR2。6-、 -0-、~0-C(=0)-、_0-C(=0)-NR2D6-、_NR2°6_、-NR206-C(=0)- 、_NR2°6-C(=0)-0_、_nr2°6-s(=o)2-、-s-、 -S(=〇)-、-s(=0)2-或-S(=0)2-NR2°6-; R2°6為氫原子或視需要具有取代基之鏈脂族烴基。 16. —種化合物或其鹽，該化合物為（3S，7R，8aR)-2-{(2S) -2-環己基-2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基} 1-[(41〇-3,4-二氫-211-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫。比咯并[1，2-a]吡哄-3-羧醯胺。 17·—種化合物或其鹽，該化合物為（3S，8aR)_N_[(4R) -3’4-二氫-211-喷烯_4-基]-2-{(25)-2-[(^曱基-1- 丙胺酿基）胺基]_2_苯基乙酿基丨八氫π比u各并[1，2_a] 吡畊-3-羧醯胺。 18. —種化合物或其鹽，該化合物為（3S，7R，8aR)_N_[(4R) -3, 4-二氫-2H-喷烤-4-基]-7-乙氧基-2-{(2S)-2- [(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基]_2_苯基乙醯基丨八氫吡咯并[1，2-a]吡畊-3-羧醯胺。 19. 一種化合物或其鹽，該化合物為（3S 7R 8aR)_2_{(2S) -2-(4, 4-二氟環己基）_2-[(N-曱基-L-丙胺醯基）胺基1 593 322167 201109335 乙醯基}-N-[(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]-7-乙氧基八氫吡咯并[l，2-a]吡畊-3-羧醯胺。 20. —種化合物或其鹽，該化合物為（3S，8aR)_2_丨（2S)_2_ 環己基-2-[(N-甲基-L-丙胺醯基）胺基]乙醯基hN_ [(4R)-3, 4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氳吡咯并[1，2-a] 吡畊-3-羧醯胺。 21. —種化合物或其鹽，該化合物為（3S 8aR) 2_丨（2S)_2_ φ (4, 4-二氟環己基）-2-[(N-甲基_l-丙胺醯基）胺基]乙醯基}-N-[(4R)-3,4-二氫-2H-喷烯-4-基]八氫吡咯并 [1，2-a]吡畊-3-羧醯胺。 22. —種申請專利範圍第丨至21項中任一項所述之化合物或其鹽之前藥。 23. —種醫藥劑，包括申請專利範圍第1至21項中任一項所述之化合物或其鹽或其前藥。 ' 其係細胞凋亡j 其係用於預防或 24. 如申請專利範圍第23項所述之藥劑白質之抑制劑。 25. 如申請專利範圍第23項所述之藥劑治療癌症之藥劑。机-種拮抗哺乳動物中之細胞〉周亡蛋白質之抑制劑之^ 其包括對該哺乳動物投藥有效量之中請專利範g 第1至21項中任-項所述之化合物或其鹽之前藥。 27. -觀於預防或治療魏動物之癌症之方法，复對該哺乳動物投藥有效量之申請專利範圍第中任一項所述之化合物或其鹽之前藥。 S 322167 594 201109335 28· 一種申請專利範圍第mi項中任-項所述之化合物或其鹽或其前藥之用途，係用於製造細胞;周亡蛋白質之抑制劑。 -種申請專利範圍第i至21項或M 、中任一項所述之化合物乂/、现次其則樂之用途，係用用之藥劑。衣化預防或治療癌症

322167 595 201109335 四、指定代表圖··本案無圖式。 (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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