TW201102382A - Urea substituted sulphonamide derivatives - Google Patents

Urea substituted sulphonamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW201102382A
TW201102382A TW099119442A TW99119442A TW201102382A TW 201102382 A TW201102382 A TW 201102382A TW 099119442 A TW099119442 A TW 099119442A TW 99119442 A TW99119442 A TW 99119442A TW 201102382 A TW201102382 A TW 201102382A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
alkyl
alkoxy
group
decylamine
Prior art date
Application number
TW099119442A
Other languages
English (en)
Inventor
Jani Korhonen
Anne Marjamaki
Liisa Nissinen
Marjo Pihlavisto
Original Assignee
Biotie Therapies Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biotie Therapies Corp filed Critical Biotie Therapies Corp
Publication of TW201102382A publication Critical patent/TW201102382A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

201102382 六、發明說明： c發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於磺醯胺衍生物，其具有一尿素部分。本 發明亦關於該衍生物作為膠原蛋白受體整合蛋白之抑制劑 的用途，特別係α2β1整合蛋白抑制劑以及更精準係為α2β1 整合蛋白I-區域之抑制劑，例如，與疾病或醫藥情況相關， 該抑制劑涉及了細胞之活動與表現膠原蛋白受體之血小 板，關於該等衍生物作為藥劑的用途，例如，用於治療治 療血栓、發炎、癌症以及血管疾病，關於含有該等衍生物 之藥學上組成物與用於製備該等衍生物的方法。 I：先前技術3 發明背景 整合蛋白係一細胞黏附受體的龐大家族，其媒介所有 人類細胞於周圍之細胞外間質上的固定。整合蛋白除了參 與不同之其他細胞功能之外，包括細胞分裂、分化、移位 以及存活。人類整合蛋白基因家族含有18α整合蛋白基因以 及8β整合蛋白基因，其等編碼相對應之α及β次單元。一個 之α及一個β次單元係被需要用於各個功能性細胞表面受 體。因此，24個不同之α-β組合物存在於人類細胞。九個α 次單元含有一特定”插入’'之I-區域，其係負責供配位基辨識 及結合用。四個含有整合蛋白次單元之α I-區域，即，α 1、 α2、αΙΟ及all，係膠原蛋白之主細胞受體。該等四個α次單 元中之各者形成一具有βΐ次單元之雜二聚體。因此，膠原 201102382 蛋白受體整合蛋白係α1β1、α2β1、α10β1及αΐΐβΐ (參見white et al.’ Int J Biochem Cell Biol, 2004, 36:1405-1410)。膠原蛋 白係最龐大之細胞外間質蛋白質家族。其係由至少27個不 同的膠原蛋白次類型（膠原蛋白s I—XXVII)所構成。 整合蛋白α2β1係被表現在上皮細胞、血小板、發炎細 胞以及許多間葉活動細胞，包括内皮細胞、纖維原細胞、 生骨細胞以及軟骨胚細胞（參見White et al.，supra)。流行病 學證據將在血小板上之α2β1之高表現程度與心肌梗塞及腦 血管中風之風險增加、連結（Santoso et al·，Blood, 1999, Carlsson et al.，Blood. 1999, 93:3583-3586)、糖尿病視網膜 病變（Matsubara et al·，Blood. 2000, 95:1560-1564)及視網膜 靜脈阻塞（Dodson et al.，Eye. 2003, 17:772-777)。來自於生 物模型之證據支持在血栓中之α2β1的建議角色。整合蛋白 α2β1係亦在癌症中過度表現，諸如，侵入性前列腺癌、黑 色素瘤、胃癌及卵巢癌。該等觀察係將α2β1整合蛋白與癌 症侵入及轉移連結。再者，與癌症相關之血管增生可部分 藉由抗α2官能之阻斷抗體而被抑制（Senger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A·, 1997, 94:13612-13617)。除此之外，發炎 細胞係部分地依靠在發炎過程中α2β1之官能（de Fougerolles et al., J. Clin. Invest., 2000, 105:721-729; Edelson et al·, Blood, 2004, 103:2214-2220)。基於組織分佈與實驗證 據，α2β1整合蛋白對於發炎、纖維化、骨折癒合及癌症血 管增生（White et al.，supra)係可為重要的，同時全部四種膠 原蛋白受體整合蛋白可參與骨頭調控及軟骨新陳代謝。 201102382 強力的5登據指出，膠原蛋白受體在不同之病理過程中 之V入係使膠原蛋白受體成為藥物發展之潛在目標。對抗 5 人單元之官能阻斷抗體在數個動物模型中係有效用 的°亥等模型包括供發炎疾病及癌症血管增生用之模型。 &成胜肽抑制劑以及蛇毒液胜肽對於αΐβΐ及α2β1之功能的 Ρ 斷係已被述明。（Eble, Curr Pharm Design 2005, 11 ·867_88〇)。國際專利公開案第WO 99/02551號揭露有一小 刀子藥物候選者，且該小分子藥物候選者調節α2β1之表現 但事實上沒有結合至整合蛋白。 公開案第ΕΡ 1 258 252 Α1號描述某些Ν-吲哚基-、Ν-噎 啉基_、Ν·異喹啉基-及Ν-香豆素基-芳基磺醯胺，其係被稱 為整合蛋白之表現抑制劑。該公開案並未特定地揭露本發 明之化合物。再者，該習知化合物在關於其等特性及功能 之機制上係不同於現在所述之化合物。本發明之化合物係 非整合蛋白表現抑制物。 公開案第ΕΡ 0 472 053 Β1號揭露了具有抗腫硫活性之 磺醯胺。在該公開案中所特定敘述之化合物並未落在本發 明之化合物群組的界定内。 刊物 Izvestiya Aakademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya (1981)，（6)，Kravtsov, D. N. et al.，ρρ· 1259-1264揭露了磺醯胺，其係與現在所述之化合物在結 構上緊密相關，但其並未落於本發明之化合物群組的界定 内。此等習知化合物之使用範圍係完全不同於本發明之化 合物的使用範圍。 201102382 公開案第WO 2004/005278號揭露雙芳基磺醯胺及其等 於癌症療法中之用途。 公開案第〜〇 2007/034035號揭露了一群組之磺醯胺衍 生物，其作為膠原蛋白受體整合蛋白之抑制劑係有用的。 再者，公開案第WO 00/17159 Al、US 5 939 431 A以及 US 5 780 483 A號揭露了戊基磺醯胺，然而，其並未被描述 有作為膠原蛋白受體整合蛋白之抑制劑的有效性。 對於研發新穎化合物有持續性的需要，該等新賴化合 物係有效用於治療血栓、癌症、纖維化以及發炎，經由抑 制膠原蛋白受體整合蛋白。必須要的是’膠原蛋白受體整 合蛋白抑制劑具有高活性、優異的生物活性以及良好的、、容 解度且/或藥理性質。 現今令人驚奇的發現到本發明的具有尿素部分之# 胺衍生物係供膠原蛋白受體整合蛋白用之潛在抑制齊,丨 別係α2β1整合蛋白，且可被使用於治療人類疾病，諸士 血栓、癌症、纖維化、發炎以及血管疾病《如本發明 ^ 生物係亦可被使用於活體外與活體内之診斷方法。 【發明内容】 發明概要 本發明關於式⑴或(Γ)之磺醯胺衍生物，或其生理風上 可接受鹽類。 6 201102382 Ο
Rl o r2 其中
Ri係Η、選擇性經一或二個羥基基團所取代之Ci 6烷 基、選擇性經一或二個羥基基團所取代之c26_晞基、 r’ietn-Cm-烷基_、C|6-烷醯基、R，〇0C_Ci6_烷基、 R’OOC-Cw烧氧基-或q.6-烧氧基-Cu-烷基-; R2及R2’係獨立選自於Η及Cy-烷基； L係缺少的或為一連接基，其係一具有丨_6個碳原子之 線性或支鏈狀之烴鏈； X係具有選自N、〇及S之0-2個雜原子的5-或6-員芳香 環，且選擇性經心所取代； R_3係OH、選擇性經一或二個經基基團取代之Ci 6烧 基、選擇性經一或二個羥基基團取代之c2 6_烯基、鹵基_Ci 6_ 烷基、il基-Cy-烷氧基、環-Cw-烷基，Cw烷氧基、C^ 烧醯基、ROOC-Cw-院基-、r’〇〇c_Ci 6_烧氧基_、_N〇2、 -CN、NC-Cu-烷基-、齒素、RUCw烧基-、WN-Cu-炫氧基-、R'QCO-NR’-Ck-烷基-、RW-C^-Cu-烷基、 IT’-CW-NR’-Cw烷氧基-、R”R，N_c(〇)_C|6j 氧基、 201102382 -NR’R’’、NR，_c(〇) R”、c(〇) NHR’、C| 6_烷氧基_c16_ 炫·基-或Ci.6-烷氧基-Q.6-烷氧基-; 擇~"地，1^2及R3 '-起形成·一部分，該部分係選自下列 中之—者：
ΑΓ|係一具有獨立選自n、〇及S之0至2個雜原子的5-或 6-員飽和或不飽和環，且選擇性經一或多個基團所取代， 該等基團係選自選擇性經一或二個羥基基團所取代之Cm-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代之C2-6-烯基、鹵 基-Cm-烷基、環-c3.6-烷基、CN6-烷氧基、鹵基-Ck-烷氧 基、Cw烷醯基' r’ooc-Ck-烷基-、ROOC-Cw烷氧基-、 -N02、-CN、NC-C,.6-烷基-、鹵素、R’l’N-Cu-烷基-、 R’’R’N-C丨·6-烷氧基-、r'C^OVNIT-Cm-烷基-' RUC^CO-Ck-烷基-、R’’-C(0)-NR’-CV6-烷氧基-、 RUC^CO-Ck-烷氧基、-NR’R”、-NR’-C(0)-R”、 -C(0)-NR’’R’、Cw烷氧基-Q.6-烷基-及(^.6-烷氧基-Cw烷氧 基-; AO係一環或一融合環系統，其中該環或環系統係不飽 和或飽和，包括5-12個原子，該等原子中之0-4個係選自N、 201102382 〇及s之雜原子，且係選擇性經一或多個基團所取代，該等 基團係選自 選擇性經一或多個羥基基團所取代之CN6- 烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代之c2_6-烯基、CU6-烧酷基、C|_6_烧氧基、Ci_6_烧氧基_Ci.6_烧基-及_素； RB係一 3-員之烴環或一4-、5-或6-員之具有獨立選自 N、Ο及S之0至3雜原子的飽和或不飽和環，且選擇性經一 或多個選自下列之基團所取代：選擇性經一或二個羥基基 團所取代之CN6-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代 之C2-6-稀基、1¾基-C|.6-烧基、壞-〇3-6_烧基、C!-6_院氧基、 Cw烷醯基、R’OOC-Ci.6-烷基-、R’OOC-CN6-烷氧基-、 R’l’N-Cw-烷基-、R’l’N-Cu-烷氧基-、-NR’R”、吡咯烷 基及函素； 擇一地，RB係選自Η、選擇性經一或二個羥基基團所 取代之CU6-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代之 c2_6-烯基、鹵基-Q-6-烷基、鹵素、鹵基-Q-6-烷氧基、-NR’R”、 Q.6-烷氧基及-CN ; R’及R”係獨立選自於Η、選擇性經一或二個羥基基團 所取代之Cu-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代之 匸2-6_稀基、_基_Ci_6_烧基、Ci-6_烧酿基及Ci_6_炫氧基-Ci_6-烧基； 且條件為： ⑴磺醯胺衍生物係非如下述的式(I)化合物，其中（a)X 係經曱氧基取代之苯基且Ar2係戊氟苯基，或(b) R,係氫且 Ar,係經取代之苯基；以及 201102382 (ii)磺醯胺衍生物係非如下述的式（Γ)化合物，其中L 係-CH2-及Arjf、苯基。 再者，本發明關於式(I)及(Γ)衍生物，該等衍生物係使 用作為供膠原蛋白受體整合蛋白用之抑制劑，特定為α2β1 整合蛋白抑制劑。 本發明亦關於式⑴及（Γ)衍生物及其生理學上可接受 鹽類，其等係使用作為一藥劑。 再者，本發明關於供製備一藥學上組成物用之式⑴及 (Γ)衍生物的用途，該藥學上組成物係用於治療關於血栓、 發炎、癌症及血管疾病之異常。 本發明亦關於一藥學上組成物，該藥學組成物包含一 有效量之式（I)及（Γ)衍生物或其生理學上可接受鹽類以及 一或多個適合之佐劑。 再者，本發明關於用於製備如本發明之磺醢胺衍生物 的方法，包含 -式（III)化合物 Η
N"—R2'
An 其中，R,、R2、R2,、R3、X、L、及八〇係如申請專利 範圍第1項所定義，與式(IV)化合物反應 RB-Ar2-S02-G (IV) 10 201102382 八中’ RbAA1"2係、如巾請專利範圍第1項所定義且G係-離去基團，較佳為_素； 式(V)化合物 OHSMO I Ar2 ΐ Β
Η
(V '中R,、R2、R3、χ、、及Ar2係如申請專利範圍第1 項所定義，與式(VI)化合物反應 G-C(0)NR2-L-Ari (VI) 其中Rr、L及Ar,係如申請專利範圍第i項所定義且〇係 離去基團，較佳為函素；或 式(VII)化合物
Ν' I F^2' 丄一 Ain (VII) 其中Ar2、R,、R2、R2’、R3、X、L及Ari係如申請專利 範圍第1項所定義且G係一離去基團，較佳為南素，與式 (VIII)化合物反應 11 201102382
Rb-M (VIII) 其中RB係如上所定義且M係一離去基團，諸如金屬。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明關於續醯胺衍生物，具有一尿素部分，具有一 通式(I)或(Γ)。在本發明之磺醯胺衍生物内，磺醯胺部分及 尿素部分係以一中央芳香環，如申請專利範圍第1項所定 義。磺醯胺部分係經由氮原子（式I)或硫原子（式Γ)接附至中 央芳基。 中央芳香環係較佳為苯基、吼咯基、呋喃基、硫苯基、 °比σ定基或°密α定基。更較佳為如本發明之項酿胺衍生物具有 通式la或la’
其中，X’係選自-CH=CH-,-CH=N-及 NR’。 在式I及Γ以及在la及la’中，ArKI較佳為一選擇性經取 代之苯基，Ar2係較佳為硫苯基、。比唑基或苯基，且再者心 係較佳為Η、CH3、羥乙基或羥丙基。磺醯胺衍生物，其中 12 201102382 RACH3，X係-CH=CH-、RAR2，皆係Η，L係缺少的，及 Ar!係苯基亦係較佳的。 在本發明之較佳實施例中，磺醯胺衍生物係選自下列 構成群組：
本發明之其他典型的磺醯胺衍生物係如第丨表所示。 於此處所使用之名稱”烷基，，意指一線狀鏈烷基，諸 如，曱基、乙基、丙基及丁基基團，或分支狀烷基基團， 諸如，異丙基及異丁基基團。本發明之烷基基團典型地具 有自1至6個碳原子以及較佳為1至3碳原子。 於此處所使用之名稱“烯基，，意指一具有至少一個碳_ 碳雙鍵之線形或分支狀烴基團。本發明之烯基基團典型地 具有自2至6個碳原子以及較佳為2至4個碳原子。 名稱“烧醯基”意指分支狀或直鏈之烧基碳基基團，亦 13 201102382 即’具有C=0基團之烧基基團，具有典型地自1至6個碳原 子，較佳為1至3個碳原子。 名稱“烧氧基”意指分支狀或直鏈之烷基氧基基團 炫基），其典型地在炫基部分具有自1至6個碳原子，較佳為 1至3碳原子。 名稱“函基”或“齒素”意指第17族之非金屬元素(IUPAC 型式）以及係選自F、CbBr及I。 名稱“飽和環”意指一環狀烴環或—僅具有二價碳原子 之雜環基，亦即，在環中有CH2或經取代之ch2基團。 名稱“不飽和環”意指芳香環或具有至少一雙鍵之環， 例如，碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。 名稱“融合環系統”意指一部分，其中二或多個烴環或 雜環係融合在一起，例如。 名稱“連接基”意指一將分子之二部分連接在一起的烴 鏈，烴鏈典型地含有1至6個碳原子以及可為線性的，諸 如-CH2-及-CP^CH2·、或分支狀’諸如 _Ch2CH(CH3)CH2_ 及CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-。 名稱“環烷基”意指一具有典型地自3至6個碳原子之 環烴基團，例如，環丙基及環丁基。 典型地，在生理學上可接受鹽類係，例如，酸添加鹽類 (例如，HC1、HBr、曱磺酸，等類似物)及鹼金屬及鹼土金 屬鹽類(Na、K、Ca、Mg、等類似物)係傳統上被使用於藥學 領域。其他適合之鹽類係例如，銨、還原葡糖胺、胺基酸、 等類似鹽類。 14 201102382 藥學上組成物可含有一或多個本發明之確醯胺。投藥可 為非口服的、皮下的、靜脈内、關節内、鞘内、肌肉内、腹 膜内或皮内注射，或靜脈内輸入，或藉由經皮的、直腸的、 口的、口腔黏膜的、鼻的、眼的路徑或經由吸入作用或經由 植入。擇一地或同時地，投藥可經由口的路徑。所需的劑量 將依據病患之情況的嚴重性，例如，以及此些基準係如病患 體重、性別、年齡及醫學歷史。劑量亦可依據在家畜環境内 該劑量是否係欲被投藥於動物或人類病患而有所不同。 對於非口服的投藥之目的，含有本發明之磺醯胺的組 成物係較佳溶解於無菌水以供注射用且？11係較佳被調整為 '’勺6至8，以及該溶液係較佳被調整為等張的。若磺醯胺係 以康乾形式被提供’乳糖或甘料可被添加作為 一增積劑 且’若需要’緩衝液、鹽類 '低溫保護劑及穩^劑亦可被 添加至該喊物以促進綠過程，溶㈣接著被過滤，引 進入至小破璃瓶且被凍乾。 料明之組成物之用於非口服投藥的有用的賦形劑亦 無菌之水性及非水性溶劑。本發明之化合物亦可藉由 使用懸浮劑及乳化液作為藥物形式而被非 口服地投藥。有 2非水性溶劑的範例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油、 冰Α及可/主射有機酿。水性載體之範例包括水、水-醇 服的媒^化液或懸子液，包括鹽水以及經緩衝之醫藥非口 右：上包鈉溶液、林格氏(―旋糖… 鈉溶液、含有乳糖之林格氏溶液、或非揮 發性油。助溶劑及共溶劑的範例係丙二醇，、: 15 201102382 糊精，其係改善活性化合物 生成非口服的藥物劑量形式 括流體及營養補充液、電解 旋糖之物以及類似物。 之水性性質以形成水性溶液以 。靜脈内輸入之媒液的範例包 質補充液，諸如基於林格氏右 可注射之製劑，諸如溶液、懸浮液或乳化液，可依據 習知技藝被配製’依需求使用適合的分散或_劑盘^ 劑。當活性化合物係呈切社形《，㈣，呈^容 之鹽類的形式’無菌之Μ射製劑可使用—非毒性非口月 I 之可接受的稀釋劑或溶劑，例如，供注射用之水(usp)。在 其他可接受之媒液及料丨之中，料可被㈣之可接受之 媒液及溶㈣、5%錢糖科、林格氏驗及料的氣化鈉 溶液（如Ph·Eu撕中所述）。當活性化合物係呈非水可溶 之开/式時㈣、合奴親脂性溶劑或舰，諸如脂肪油， 例如’芝麻油，或合成脂肪酸龍，㈣，油酸乙醋或三酸 甘油酷，係被❹。擇—地，水性注㈣浮液含有增加黏 性之物質’例如’ „基纖維素鈉、山梨醇、及/或類糊精 且選擇性亦含有可被使用之穩定劑。 供口部（但全身性)投藥用之藥物製劑可藉由結合活性 化合物與⑽朗劑、選擇性粒化-製叙私物以及處 理該混合物或齡或固體混合物㈣粒化而被獲得，若欲 ί或需要’在添加適合之輔助劑之後，在充填至硬膠囊之 後產生錠劑或膠囊。 填充劑’諸如糖，例如 維素及/或殿粉製劑、及 適合之賦形劑係，特定地為， 乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖 201102382 /或磷酸鈣，例如，三磷酸鈣或磷酸氫鈣、以及黏合劑，諸 如，澱粉及其等衍生物、糊劑’使用例如，玉米殿粉、小 麥殿粉、米澱粉、或馬鈐薯殿粉、明膠、黃蓍樹膠、曱基 纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及/或聚乙 烯吡咯烷酮、衍生物，且/或若欲求，破碎劑，諸如上述之 澱粉且亦有叛甲基-澱粉、交聯聚乙稀°比ρ各燒酮、瓊脂或海 藻酸或其鹽類，諸如，海藻酸鈉。辅助劑係為，首先，流 量調節劑及潤滑劑，例如，氧化矽、滑石、硬脂酸或其等 鹽類，諸如，硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，具有適合之塗層，該 專塗層右被欲求’係為了對胃液具有抗性之目的，特別是 濃縮糖溶液’係選擇性含有阿拉伯膠、滑石、聚乙稀吼洛 燒_、聚乙一醇及/或一氧化鈦，塗料溶液及適合之有機溶 劑或溶劑混合物，但使用，例如，纖維素衍生物、聚乙二 醇及/或PVP衍生物之薄膜塗層亦可被使用。為了製備對胃 液具有抗性之塗層，適合之纖維素製劑的溶液，諸如，乙 醯纖維素酞酸醋或羥丙基曱基纖維素酞酸酯，係被使用於 塗層。染料或色素係可被添加至錠劑或糖衣錠塗層或至塗 層’例如’用於鑑定或為了特徵化活性化合物劑量之不同 的結合。 供口服投藥用之固體劑量形式包括膠囊、錠劑、丸劑、 片劑、錠、粉末及顆粒。以此固體劑量形式，活性化合物 可與至少-㈣性稀釋劑，諸如聽，乳糖或澱粉被摻合。 此劑量形式亦可包含，如係通常實作中，藥物佐劑物質， 例如’硬脂酸脂潤滑劑或調味劑。固體之口服製劑係可亦 17 201102382 與腸内或其他調節活性成分之釋放的塗層被製備。 供口服投藥之液體劑量形式包括藥學上可接受乳化 液、溶液、懸浮液、漿液及酏劑，其等含有此項技藝中所 普遍使用之惰性非毒性稀釋劑，諸如水及醇。此組成物亦 可包含佐劑，諸如潤溼劑、緩衝液、乳化劑、懸浮液、甜 味劑及調味劑。 本發明之組成物亦可藉由泵被投藥，或以持續性釋放 升y式本發明之化合物亦可藉由適合的插入式導管以高濃 官’或藉由提供此類分子作為被設計用 於準特定H官之_部分的嵌合分子（或錯合物）。 I持續性釋放形式之投藥對於病患係較便利的，當供 延長時間期間用之重複注射係被指明用於最大化病患之慰 藉。經控制之釋放製劑可藉由使用聚合物至錯合物或吸收 本發明之化合物而被獲得。經控制之傳送係可藉由挑選適 合的巨分子(例如’聚醋、聚胺基酸、聚乙稀°比°各烧酮、乙 烯乙S文乙烯自曰、甲基纖維素、羧甲基纖維素酶魚精蛋白鋅 及魚精蛋白硫酸酯)以及為了控制釋放的合併的方法而被 獲致。另一藉由控制釋放製劑來控制作用持久性的可能方 法係將所欲求之化合物併入至聚合性材料之顆粒中，諸 如，聚酯、聚胺基酸、水溶膠、聚（乳酸）或乙烯乙酸乙烯 酯共聚物。擇一地，並非將磺醯胺併入至聚合性顆粒，而是 磺醯胺係可被留置於微顆粒，被製備，例如，藉由凝聚技術 或藉由界面聚合作用，例如，，羥基甲基纖維素或明膠_微 膠囊以及聚（曱代丙烯酸甲酯)微膠囊，分別地，或以膠質藥 201102382 物輸送系統，例如，微脂粒、蛋白素微球體、微乳化液、奈 米顆粒、及奈米膠囊或在巨乳化液中。上述技術係皆可施用 於藥物配方之非口服及口服投藥。 本發明之藥學上組成物可以習知之手段被製備，例如， 經由傳統混合、粒化、製備糖衣錠、溶解、凍乾或類似過程 之手段。 本發明之化合物係潛在的膠原蛋白受體抑制劑，且有利 於抑制或預防細胞黏附在膠原蛋白上或細胞經由含有基質 之膠原蛋白的遷移與侵入，活體内或活體外。此處所述之化 合物抑制惡性細胞之遷移且係因此用於治療疾病，諸如癌 症、包括前列腺及黑色素瘤，特別係在α2β1整合蛋白依賴性 細胞黏附/侵入/遷移可造成惡性機制之處。 本發明之化合物亦抑制發炎反應，該等反應需要〇^邓1 整合蛋白。此處所述之化合物可抑制病理發炎過程且可因 此被使用於治療疾病，如發炎腸道疾病、牛皮癬、關節炎、 多發性硬化症、氣喘及過敏。 本發明之化合物亦抑制血小板黏附至膠原蛋白及經膠 原蛋白所誘導之血小板凝集。因此’本發明之化合物係有 用於治療對供血栓性栓塞症的情況用之預防性或改善治療 有需求的病患，該血栓性栓塞症的情況係亦即，疾病之特 徵在於需要預防血小板黏附至膠原蛋白及經膠原蛋白誘導 之血小板凝集，例如，治療及預防中風、心肌梗死 (myocardial infraction)、不穩定之心絞痛、糖尿病視網膜 病變（diabetic rethinopathy)或視網膜靜脈阻塞。 19 201102382 藥理測試 黏附分析方法 中國倉鼠卵巢(CHO)細胞之無性繁殖系表現野生型α2 整合蛋白係被使用於細胞黏附分析中。細胞係被懸浮在無 血清之含有0.1 mg/mL的環己醯亞胺（Sigma)且在轉移至井 孔之前化合物係與細胞被預培養。細胞（150000/井孔）係被 允許接附在膠原蛋白第I類型之經塗覆的井孔上（在抑制劑 化合物之存在或缺乏下）在+37°C下2 h，且在其之後，非附 著性細胞係被移除。新鮮之無血清培養基係被添加且活的 細胞係使用細胞生存力套組(Roche)依據製造者之規程而被 偵測。 下列範例闡明本發明，但不傾向限制本發明之範圍（第 1表）。 ⑧ 20 201102382 第1表 (：ΗΟ-α2β 1細胞在抑制化合物的存在下黏附至膠原蛋 白第I類。經測定之E C 5 0值代表一半之最大抑制效用所需要 之濃度。 化合物 Adh EC50 (uM) 結構 Β1 0.064 ch3 α^οχο Β2 0.17 CHr^XlAiD CH3 Β3 0.13 ch3 人 Β4 0.14 'W^Ol 人 jO Β5 0.14 、八 Β6 0.16 ch3 iHr^A^O \ ch3 Β7 0.11 人 jo 21 201102382
B8 0.19 ch3 CH3 Cl B9 0.21 ch3 OO"、。XX人/0 BIO 0.22 ch3 Bll 0.12 ch3 CKt^UajO B12 0.26 B13 0.26 Ckt^a^O B14 0.37 〔Ky、xi人d B15 0.31 ^Wnj〇 CH3 B16 0.34 H3C\ CH3 B17 0.35 C^OlA/O ⑧ 22 201102382 B18 0.39 ch3 又 χι B19 0.4 B20 0.43 ch3 B21 0.43 ch3 B22 0.57 CHg 人 J〇 B23 0.56 B24 0.71 人 j〇 B25 0.74 °X^XUNJ〇 B26 0.81 ch3 B27 0.85 CHg 23 201102382 B28 0.97 B29 1.1 B30 1.2 人X) B31 1.2 人 X) CH3 B32 1.2 K^OlajO B33 1.3 ΐχχ^^Κ〇 B34 1.3 .OH fO^XX 人 X) B35 1.4 F /0H fV<t^anX) CHj B36 1.6 CH3 ⑧ 201102382 B37 1.7 人 x) B38 1.7 CKr^AX) B39 1.8 B40 1.9 CH- 〇 0-V B41 1.9 r0H / /CH3 B42 2 丫 ΰ B43 2 F B44 2 人X) B45 2.1 〇=S=〇 25 201102382 B46 2.2 B47 2.3 9。 B48 2.3 fFW*XU) Η Η B49 2.5 F 〇^CH3 B50 2.6 厂 B51 2.6 H3C B52 3 、N B53 3 Η〆 B54 3 厂 <^Χ!Λ〇 ch3 ⑧ 26 201102382 B55 3.1 人 X) B56 3.2 B57 3.8 B58 3.9 ch3 B59 4 ch3 B60 4 B61 4 f\^Olx〇 U B62 4.1 ch3 f XX 人 Ό a B63 4.2 Ρχνί〇ΎΌ 27 201102382 B64 4.3 又々 ch3 B65 4.5 B66 4.7 eWo B67 6.8 B68 5.1 ch3 丫 Wxx 人。 B69 5.5 CH3 B70 5.5 rV^ 丫 υ C〇A^J ch3 B71 5.5 人 x) CH, Cl B72 5.7 人 xr、 ⑧ 28 201102382 B73 5.8 ^OH Ρχν^ΛΧ) B74 5.8 ch3 B75 6.3 又 X) B76 6.6 F B77 6.7 ch3 Cl’ B78 6.7 ch3 B79 7 ch3 B80 7.2 0^UxNX) B81 7.4 ;\Kr<O〇b ch3 29 201102382 B82 7.6 ch3 B83 7.6 CH3 ch3 B84 7.7 ch3 …人X) B85 7.7 B86 7.7 V B87 7.7 αγ<ΧΧΛΧ) Cl B88 7.8 9 〇 0F 丫。=K} Nxx： u B89 8 Cl ⑧ 201102382 B90 8 B91 8.1 B92 8.2 B93 9.9 B94 10 α 人^a^F B95 10 H， B96 10 B97 10 ch3 31 201102382 B98 11 F 产 B99 11 ch3 B100 13 沾Νχχ又X) ΒΙΟΙ 14 Β102 16 Ό^、<ΧΤΤΌ Β103 17 人 χ) ⑧ 32 201102382
B104 17 ch3 αΛΧ% ch3 B105 0.92 卿娜 B106 2.6 B107 0.18 ch3 B108 4.3 ch3 jWxx又刀 B109 0.12 ch3 H3H>cMjO 33 201102382 B110 0.12 Bill 1.6 B112 3.8 ch3 Wxx 又 nj〇 CH3 B113 11 又 β B114 4.5 ch3 accrue B115 5.8 ⑧ 34 201102382 B116 0.16 B117 0.11 ch3 B118 0.41 B119 2.4 ch3 OH B120 1.1 ch3 B121 0.29 々aAcue B122 nd B123 nd 人j〇 35 201102382 Β124 0.49 Β125 nd Β126 nd ch3 Β127 6.6 Β128 1.6 gh3 細胞侵入分析係被使用於闡明在活體外抑制劑之抗癌 症潛能 與細胞外間質基底膜相互作用之能力對於惡性癌症細 胞表現型及癌症擴散是必須的。α2β1之程度係被知悉為上 調控腫瘤生成細胞。過度表現調控細胞黏附以及遷移與侵 入穿過細胞外間質。藉由阻斷細胞外間質組分之間的交互 作用，諸如膠原蛋白及α2β1，在活體外係可能阻斷癌症細 胞遷移及侵入。内生性表現α2β1之前列腺癌症細胞（PC-3) 内生性表現α 2 β 1係被使用於在活體外測試本發明之抑制劑 36 201102382 的抗癌症潛能。 實驗步驟 經由Matrigel之侵入PC-3細胞（CRL-1435、ATCC)係使 用BD Bi〇coat侵入插入子(BD Biosciences)被研究。插入子 係被儲藏在-2〇。(：。在實驗之前，插入子係被允許調節至室 溫。500 μΐ之無血清培養基(Ham’s F12K培養基，2 m:M L-麩醯胺’ 1·5 g/1碳酸氫鈉）係被添加至插入子且被允許於細 胞培養箱中於37°C下再水合二小時。剩餘的培養基係被抽 出。PC-3細胞係被分離、使成片狀且懸浮於無血清培養基 (50 000細胞/500 μί)。3〇〇 μ]1之細胞懸浮液係在本發明之 抑制劑缺乏（對照組）或存在下被添加於插入子中。插入子係 被置於24-孔盤上；各孔係含有7〇〇 μί之具有3%胎牛血清作 為化學引誘物的細胞培養基。細胞係在細胞培養器内37〇c 下被允許侵入72小時。插入子係以700 pL PBS沖洗，且以 4%三聚乙醛固定1〇分鐘。三聚乙醛係被抽出且細胞係以 7〇〇 μί之PBS沖洗且插入子係藉由以蘇木精培養丨分鐘而 被染色。染色係藉由以700吣之PBS沖洗插入子而被移 除。插入子係被允許乾燥。經蚊之被侵人細胞細在顯微 鏡下被計算。侵入％係被計算如一對照組之比較值。 細胞侵入分析係被使用如一在活體外癌症之轉移模 型。雜胺分子係已顯示出在活料抑制腫瘤細胞侵入(參 閱第2表）。一些構造抑制侵入，甚至以亞微莫耳之農声 第2表.抑制PC-3細胞經由Matrigel侵入的八析 、 μΜ之侵入抑制（％)係被顯示。 37 201102382 化合物 5 μΜ 之 Inh % B129 65 B130 100 B131 83 B132 100 B133 70 B134 72 B135 99 B136 3 B137 100 B138 86 B139 16 B140 84 B141 70 B142 95 B143 73 B144 64 B145 27 (luM) B94 40 B146 76 B147 81 B149 92 B150 68 B160 24 B64 42 B161 45 B162 57 B72 39 B163 82 (2uM) B55 76 B164 95 B91 56 B77 40 B47 96 B40 98 B165 88 B86 44 B67 10 B80 43 B78 30 B68 29 38 201102382 化合物 5 μΜ 之 Inh % B60 70 B52 25 B166 72 B75 38 B63 45 cellix微流體系統係被使用於闡明α2β 1抑制劑之抗金 栓潛能
Cellix系統係被使用於闡明在流動情況中可能之α2βι 調節子的抗血栓影響。Cellix微流體平台模型人類血管提供 一動力設置，其模擬生理情狂以測試新的治療劑（Ce川X L t d)。平台係被使用於測量在流動下血小板黏附至經膠原蛋 白塗覆之毛細管。抗凝血之血樣品整體係在固定剪力下漭 經於經膠原蛋白所塗覆之毛細管，且在毛細管壁上血检之 尺寸係以分析程式(Ducocel卜Cellix Ltd)被分析。當相較於 對照組樣品時，若平均血栓面積縮小，化合物係被建議為 具有抗血检活性。 實驗步驟 毛細管係以Horm膠原蛋白2〇 pg/mL(Nyc〇med)所塗覆 且被培養在+4°C下24 h。背景係以1% BSA(牛清蛋白素， Sigma)阻斷，在室溫下處理3〇 mm。來自捐贈者的血液係被 收集至血液收集官内’該等管内含有4() ppACK (d_苯基 丙胺醯基-L·脯胺gUL·精胺i氣甲基__，CalbiQehem)作 為抗凝血劑。血液係財卩制化合物或舰靠組處理。樣 品係被保持在室溫下5分鐘。樣品係·過具有@定剪力率 39 201102382 之毛細管（90 dynes/cm2，Mirus 1.0奈米泉，Cellix Ltd)5 min
且毛細管係以JNL緩衝液(6 mM右旋糖，0· 13 M NaCl ’ 9 mM 碳酸氫鈉(Na Bicarb)，10 mM檸檬酸鈉，10 mM Tris驗，3 mM KQ ’ 0.81 mM KH2P〇4 ’ 0.9 mM MgCl2; pH係以無水之 19 mM擰檬酸，37 mM檸檬酸鈉，67 mM右旋糖調整至7.35) 沖洗且以固疋剪力率（90 dynes/cm2)2 min。在之後，毛細管 壁上之平均血栓面積係以Duc〇cell分析程式（CdUx Ltd)分 析。參閱第3表。第1A®顯*-到、板在存在有或缺乏咖 抑制劑(E18G-413)之流動情況下之黏附至經膠原蛋白所塗 覆之毛細管的範例。第1B圖顯示劑量係仰賴於化合細I 在血小板黏附上的抑制效果。 第3表.在流動下使用感χ微流體系統來抑制血小板 黏附至經膠原蛋白塗覆之毛細管的分析。（+)意指化合物係 有效地抑制血小板點附至膠原蛋白。 40 201102382 化合物 抑制血小板凝集 Β94 + Β93 + Β40 + Β165 + Β67 + Β78 + Β60 + Β42 + Β33 + Β19 + Β11 + Β54 + Β3 + Β1 + Β167 + Β7 + Β17 + Β109 + 血小板功能分析儀PFA-100係被使用於闡明α2β 1抑制 劑之可能的抗血栓潛能。PFA-100係一高剪力誘導裝置，其 模擬在小血管受傷之後的主要止血法。系統包含一含有經 膠原蛋白及ADP所塗覆之生物活性膜的測試匣。抗凝血之 血液樣本整體係在固定真空下流經過毛細管。在膜上之血 小板激動劑(ADP)及高剪力率造成了血小板凝集之活化，導 致以穩定之血小板栓塞阻塞孔洞。獲致完全阻塞孔洞之所 需時間係被指明為閉合時間。各個化合物係抛加至血液 樣本整體且閉合時間係以PFA-100測量。若當相較於 樣本時閉合時間增加，化合物係被建議為具有抗血检活性。 實驗步驟 41 201102382 灰液係經由穿刺入真空之血液收集鋰肝素管（VenoJect， Terumo)内而自供給者被收集。血液係被等分於1.5 mL管内 且以抑制化合物或對照組(DMS0)處理。樣本係被保持在室 溫伴隨著旋轉10分鐘，且在之後，血液之閉合時間（Ct)係被 測量。 自實驗的結果顯示出本發明之衍生物在PFA-100分析 中增加血液整體之閉合時間（C t)(參閱第2圖為例）。 介白素-6係被測量以闡明α2β 1抑制劑之抗發炎潛能。 發炎細胞係顯示出在發炎過程中仰賴於α 2 β丨功能。 α2β1調節子之抗發炎潛能係藉由測量在細胞介素釋放的效 果上被研究，例如IL-6係為發炎細胞之範例。脂多醣(LPS) 係被使用以誘導IL-6之產生。在LPS被添加入以誘導細胞介 素釋放之前，抗凝血之血液樣品整體係以或不以整合蛋白 (χ2β 1抑制劑培養。自周邊血液白血球被釋放之細胞介素 IL-6數量係自血漿於誘導2小時之後被測量。 實驗步驟 血液係經由穿刺入真空經肝素管（VenoJect，Terumo)自 供給者收集。血液係以α2β1整合蛋白抑制劑或媒液對照組 (DMSO)處理。樣本係被維持在室溫下5分鐘且脂多醣 (LPS ’ 0.25 ng/mL)係被添加以誘導細胞介素自周邊血液白 血球釋放。樣本係在37。0下被培養2 h，血漿係被分離且IL-6 之數量係以human IL-6 Quantikine ELISA Kit(R&D systems) 被測定。 由實驗結果顯示出在LPS誘導之後本發明之衍生物係 ⑧ 42 201102382 統計上顯著地減少IL-6釋放(參閱第3圖為例）。 衍生物之製劑 實驗步驟 H NMR光§普係在環境溫度下使用Varian Unity Inova (400 MHz)光譜儀以三共振之5mm探針，例如化合物被記 錄，或是Bruker Avance DRX (400 MHz)光譜儀或Bruker Avance DPX (300 MHz)光譜儀供中間產物化合物用。化學 位移係相較於四曱矽烷以ppm表現。下列之縮寫係已被使 用：br =廣訊號、s =單譜線、d =雙譜線、dd =雙雙譜 線、dt =雙三譜線、t =三譜線、q =四譜線、m =多譜 線。 高壓液體層析-質譜儀(LCMS)實驗以測定滞留時間 (Rt)以及相關之質量離子係使用下列方法中之一者被操作： 方法A:實驗係在Waters Platform LC四極質譜儀連接 至Hewlett Packard HP 1100 LC系統以二極體陣列偵測器及 100位置自動注射器被操作。光譜儀具有一以正及負離子模 式操作之電噴灑源。額外之偵測係使用Sedex 85蒸發光散射 偵測器被完成。樣品係流經過LC管柱-Phenomenex Luna 3 微米C18(2) 30 x 4.6 mm及2 ml/min流動率。初始溶劑系統 係含有0.1%曱酸之95%水（溶劑A)以及含有0.1%甲酸之5% 乙腈（溶劑B)以供最先半分鐘用，接著一達至5%溶劑A 及95%溶劑B之梯度於接下來之4分鐘。最終之溶劑系統 係被維持固定又一分鐘。 方法B:實驗係於Waters ZMD四極質譜儀連接至具有 43 201102382
Waters 996二級陣列偵測器之Waters 1525 LC系統備操 作。樣品注射係藉由Waters 2700自動注射器被完成。光譜 儀具有一操作於正及負離子模式之電噴灑源。額外之偵測 係使用Sedex 85蒸發光散射偵測器被完成。樣本係流經過 LC 管柱-Luna 3微米 C18(2) 30 X 4.6 mm及2 ml/min流動 率。最初之溶劑系統係95%溶劑A及5%溶劑B供最先半分鐘 用’接著一達至5%溶劑A及95%溶劑B之梯度於接下來 之4分鐘。最終之溶劑系統係被維持固定又一分鐘。 方法C:實驗係在Waters micromass ZQ2000四極質譜 儀連接至一具有DAD UV偵測器之Hewlett Packard HP 1100 LC系統被操作。樣本注射係藉由ctc HTS PAL自動注射 器被完成。光譜儀具有一操作於正及負離子模式之電喷灑 源。額外之谓測係使用Sedex 85蒸發光散射偵測器被完 成。樣本係流經過LC管柱-Higgins Clipeus 5微米C18 100 X 3.0 mm及1 ml/min流動率。最初之溶劑系統係95%溶劑八及 5%溶劑B供最開始之分鐘使用，接著一達至5%溶劑a及95% 溶劑B之梯度係於接下來之η分鐘。最終之溶劑系統係被維 持固定供另5分鐘用。 微波實驗係使用Biotage Initiator™被施行，其使用一單 模式共振器及動立場調譜器，其皆給予重現性及控制力。 自40-250°C之溫度可被獲致，且高達至2〇bars的壓力係可被 達成。三種小玻璃瓶係可利用於處理器，〇52〇ml、2〇5 〇 ml及5.0-20 mb 製備性HPLC純化係使用C18-逆相管柱（loo x 22.5 mm ⑧ 44 201102382 i.d. Genesis管柱且具有7 μπι顆粒尺寸，在230或254 nm之 UV债測，流速5-15 ml/min)被施行，其係以自含有0.1%甲 酸之100-0至0-100%水/乙腈之梯度洗滌，且具有每分鐘以!^ 之流動率。含有所需產物之部分(藉由LCMS分析所確認)係 被集合在一起’有機部分係藉由蒸發被移除，且殘餘之水 性部分被凍乾，以產生最終產物。 需要管柱層析之化合物係被手動純化或完全自動化使 用具有 Touch Logic Control™ 之 Biotage SP1TM Flash Purification系統或分別具有預先填充之矽膠的Is〇lute@ SPE 卡匣、Biotage SNAP 卡匣或 Redisep® Rf 卡匣之 Combiflash Companion®。 縮寫： DCM - 二氣甲烷 DMF - N，N-二曱基甲醯胺 THF - 四氮11 夫喃 DMAP - 4-二甲基胺基吡啶 TFA - 三氟乙酸
Boc - 三級丁氧基羰基 IMS - 工業用甲基化酒精 NMP - N-曱基。比略 中間產物1 (3-曱基胺苯基)胺曱酸三級丁酯 45 201102382
(3-胺苯基）胺曱酸二級丁酯（1〇 g)係被溶解於乙酸乙 酷（30ml)且水性曱酿（37% wt、443 μ1)處理且鈀係在碳 (1 〇%、350 mg)上。反應混合物係在大氣壓力下氫氣球中被 過夜氫化。催化劑係在氮下II由穿透石夕薄土過渡被移除且 揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉由層析而被純化’ »玄層析係使用Biotage糸統在10 g氧化石夕卡匣上以乙酸乙酯 及環己烷之混合物（1:19增加至1:1)洗滌以（3_曱基胺苯基) 胺曱酸三級丁酯（500 mg)。 LCMS (方法 A) Rt 2.45 (M+H+) 223 NMR (300MHz) (CDC13) δ 7.2 (t, 1H) 6.8 (br s, 1H) 6.5 (dd, 1H) 6.4 (br s, 1H), 6.3 (dd, 1H) 3.7 (br s, 1H) 2.8 (s, 3H) 1.5 (s, 9H) 中間產物2 {3-[N-(4’-氟二苯基-3-磺醯基)-N-甲基胺]苯基}胺曱酸三 級丁酯
在吡啶（5 ml)中之4，-氟二笨基-3-磺醯基氣化物（245 ⑧ 201102382 mg)溶液係被添加在吡啶(2 ml)中之(3_甲基胺苯基）胺曱酸 三級丁酯（中間產物卜200 mg)溶液，且產生之混合物係在 室溫下被攪拌3小時。吡啶係在減壓下藉由蒸發被移除且殘 餘物係被分隔在水及乙酸乙酯之間。有機層係被乾燥 (Na〗S 〇4)、過濾且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉 由HPLC被純化，HPLC係以水及乙腈之混合物（各含有〇 1% 曱酸)洗滌25分鐘，乙腈係自20至98%，以產生如白色固體 (220 mg)之{3-[Ν-(4·-氟二苯基-3-磺醯基)-N-甲基胺]_笨基} 胺曱酸三級丁酯。 LCMS (方法A) Rt 4·26 (M-H) 455 4 NMR (300MHz) (CDC13) δ 7.75 (dd，1H) 7.7 (br s 1H) 7.6-7.5 (m, 2H) 7.5-7.4 (m, 2H) 7.35 (d, 1H) 7.2 (m, 2H) 7.15 (t, 2H) 6.75 (dd, 1H) 6.5 (br s, 1H) 3.2 (s, 3H) 1.5 (s 9H) 藉由以相似之手段進行，下列中間產物係自適合之起 始材料製備。反應係亦可在諸如吡啶之鹼的存在下在如溶 劑之DCM内被操作。 中間產物3 [4-(4 -敗二苯基-3-續醯基胺）苯基]胺曱酸三級丁酿
始自4 -氟二苯基-3-磺醯基氣化物及(4-胺苯基）胺甲酸 47 201102382 三級丁酯 LCMS (方法A) Rt 4.09 (M-H) 441 'H NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.8 (s, 1H) 7.7 (m, 2H) 7.5-7.4 (m, 3H) 7.2 (m, 3H) 7.0 (d, 2H) 6.6 (d, 2H) 6.4 (br s, 1H) 1.5 (s,9H) 中間產物4 41-氟二苯基-3-磺酸(4-硝苯基)醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及4-硝基苯胺 LCMS (方法A) Rt 3.88 (M-H) 371 ]H NMR (300MHz) (CDC13) δ 8.2 (d, 2H) 8.1 (s, 1H) 7.8 (dd, 1H) 7.7 (dd, 1H) 7.6 (t, 1H) 7.5 (m, 2H) 7.2 (m, 3H) 7.1 (t, 2H) 中間產物5 4'-氣二苯基-3-石黃酸(2-甲氧基-5-石肖苯基)酸胺 ⑧
48 201102382 始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及2-曱氧基-5-硝基 苯胺 LCMS (方法A) Rt 3.86 (M-H) 401 中間產物6 5-溴。比啶-3-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自5-溴。比啶-3-磺醯基氯化物及1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法A) Rt 3.47 (M+H+) 338 中間產物7 3-溴苯基磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自3-溴苯基磺醯基氣化物及1-(4-甲基胺苯基)-3-苯 基尿素（中間產物25) LCMS (方法A) Rt. 3·87 (M+H+) 462 NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.9 (dd, 1H) 7.6 (m, 3H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 49 201102382 中間產物8 1-(4-氟苯基)-1Η-η比唑-4-磺酸[4-(3-苯基脲基）苯基]酸
始自1_(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-磺醯基氣化物（中間產物 87)及1-(4-胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物23) LCMS (方法C) Rtl0.56 (M+H+) 452 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 8.9 (s, 1H) 8.6 (br s, 2H) 7.9 (m, 3H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 中間產物9 5-(4,4,4-三氟-1,3-二側氧基丁基）噻吩，2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基-脲基）苯基]醯胺
始自5-(4,4,4-三氟-1,3-二側氧基丁基）噻吩_2_磺醯基氣 化物及1-(4-曱基-胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) ⑧ 50 201102382 中間產物係被使用而未純化或特性分析 中間產物10 4'-氟二苯基-3-磺酸N-曱基-N-(4-硝苯基)醯胺
始自I-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及N-曱基-4-硝基苯 胺，使用在DCM中之吡啶。 !H NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.2 (d, 2Η) 7.75 (dt, 1H) 7.70 (t, 1H) 7.5 (t, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.35 (d, 2H) 7.15 (t, 2H) 3.3 (s, 3H) 中間產物11 5-(1-甲基-3-三氟曱基-1H-。比唑-5-基)噻吩-2-磺酸(2-曱 氧基-4-硝苯基)醯胺
始自5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺醯 基氣化物及2-曱氧基-4-硝基苯胺，使用在DCM中之。比啶。 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.7 (br s, 1H) 7.9 (dd, 51 201102382 1H) 7.8 (d, 1H) 7.75 (d, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.2 (s, 1H) 4.0 (s, 3H) 3.8 (s, 3H) 中間產物12 4·-氟二苯基-3-磺酸(2-曱基-4-硝苯基)醯胺
始自4'-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及2-甲基-4-硝基苯 胺，使用在DCM中之吡啶。 *H NMR (300MHz) (CDC13) δ 8.2 (d, 1Η) 8.0 (t, 1H) 7.9 (dd, 1H) 7.7(m, 2H) 7.6 (t, 1H) 7.5 (m, 2H) 7.3 (d, 1H) 7.2 (t, 2H) 6.5 (br s, 1H) 2.2 (s, 3H) 中間產物13 4’-氟二苯基-3-磺酸(2-甲氧基-4-硝苯基)醯胺
始自4'-氟二苯基-3-磺醯基氯化物及2-曱氧基-4-硝基 苯胺，使用在DCM中之吡啶。 *H NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.0 (t，1H) 7.85 (m，2H) ⑧ 52 201102382 η.15 (dt, 1Η) 7.66 (s, 1H) 7.64 (d, 1H) 7.55 (t, 1H) 7.48 (m, 3H) 7.15 (t, 2H) 3.8 (s, 3H) 中間產物14 4-硝苯基磺酸(3-溴苯基)醯胺
始自4-硝苯基磺醯基氯化物及3-溴苯胺’使用在DCM 中之°比。定。 NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 10.90 (br s, 1H), 8.40 (d，2H) 8.02 (d, 2H) 7.31-7.21 (m，3H) 7.13 (dt, 1H)。 中間產物15 4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺
始自4-溴-5-氯噻吩-2-磺醯基氣化物及H4-曱基胺笨 基)-3-苯基尿素，（中間產物25) !H NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1 H), 8.7 (br s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 7.5 (dd, 4 H) 7.3 (t, 2 H) 7.15 (d, 2 H) 7.0 (t, 1 H) 3.2 (s, 3 H) 53 201102382 中間產物16 1Η4唑-4-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自1-H-咪唑-4-磺醯基氣化物及1-(4-曱基胺苯基)_3_ 苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之°比啶。 LCMS (方法a) Rt 2.90 (M+H+) 372 中間產物17 1Η-»比唾-4-磺酸N_甲基_N_[4_(3_苯基脲基）苯基]醯胺
始自1H-吡唑-4-磺醯基氣化物及1-(4-甲基胺笨基）_3_ 苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之吡啶。 LCMS (方法C) Rt 8.55 (M+H+) 372 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H) 7.9 (s, 2H) 7.4 (m, 4H) 7.25 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.95 (t, 1H) 3.1 (s，3H)。 中間產物18 4'-氟二苯基_3_磺酸N七2,2-二曱基-1，3-二氧戊環-4_基） 曱基]-N-(4_石肖苯基）醯胺 54 201102382
經授拌之在DMF(9ml)中之N-[(2,2_二甲基-1，3-二氧戊 %-4-基）甲基]_4硝基苯胺（中間產物i9，3〇〇m幻溶液係被 刀批添加添加有NaH(60%在礦物油中，160 mg)。混合物係 被搜拌15分鐘，且接著在DMF (lml)巾之4,_氟二苯基-3-績 醯基氯化物(39〇 mg)溶液係被添加。攪拌係被進一步持續4 小時，接著反應混合物係以水驟冷且以乙酸乙酯萃取。有 機層係以水沖洗、乾燥(NajCU)、過濾且揮發物係藉由蒸 發被移除。殘餘物係藉由層析被純化，層析係使用在2〇 g 氧化石夕卡g上之Companion，以乙酸乙醋及環己院（1:9增加 至1.4)之混合物洗條’以產生如黃色油液之4,_氟二苯其_3 磺酸N_[(2,2-二甲基-U-二氧戊環-4-基）曱基]_队(4·硝苯 基)醯胺(320 mg)。 ]H NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.2 (d, 2Η) 7.8 (dt, 1H) 7.75 (t，1H) 7.55 (t，1H) 7.5 (m，3H) 7.35 (d，2H) 7.15 (m， 2H) 4.25 (m，1H) 4.05 (dd，1H) 3.8 (dd，1H) 3.75 (dd，2H) !-25 (s, 6H) 中間產物19 N-[(2,2_一曱基-1，3-二氧戍環-4-基）曱基]冰石肖基苯胺 55 201102382
在乙醇(25 ml)中之(2 2_二甲基_13二氧戊環_4基）甲 基胺(2.5 ml)、1-氟-4·磺基苯(丨41 及三乙基胺(丨4邮之 溶液係在回流下被加熱18小時。反應混合物係被冷卻且揮 發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉由層析被純化，該層 析係使用在50g氧化石夕卡g上之匸❶叫如―，以乙酸乙醋及 戊烷(1:4)之混合物洗滌’以產生如黃色固體(533叫)之 N-[(2’2-二甲基_1，3·二氧戊環_4基）甲基]㈣基苯胺。 !H NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.1 (d, 2Η) 6.6 (d 2H) 4.8 (brs, 1H) 4.4 (m, 1H) 4.1 (dd, 1H) 3.8 (dd, 1H) 3 4 (m 1H)3.3 (m, 1H)L5(s, 3H) 1.4 (s, 3H) ’ 中間產物20 N-曱基-N-(4-硝苯基)胺甲酸三級丁酯
NO N-甲基-4-石肖基苯胺α·5 g)係被溶解在τΗρ_ 中，且boc酐係在DMAP之後被緩慢添加。混合物係在—田 下被揽拌4小時’接著揮發物係藉由蒸發被移：。== 56 201102382 被分隔在水及乙酸乙酯之間且有機層係以水性HC1沖洗、乾 燥（NaACU)且過濾。揮發物係藉由蒸發被移除以產生如淡 米黃色之固體之N-甲基-N-(4-硝苯基）胺曱酸三級丁酯 (2.29 g)。 LCMS (方法A) Rt 3.84 (M+H++CH3CN) 294 [Η NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.2 (d, 2H) 7.5 (d, 2H) 3.3 (s, 3H) 1.5 (s, 9H) 中間產物21 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-胺苯基)-N-曱基醯胺
{3-[N-(4’_氟二苯基-3-磺醯基)-N-曱基胺]苯基}胺曱酸 三級丁酯（中間產物2，200 mg)係被溶解在DCM(6 ml)中 且以TFA (2 ml)處理。混合物係在室溫下被攪拌2小時，接著 揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係被分隔在飽和水性 NaHC〇3及乙酸乙酯之間且有機層係被乾燥(Na2S〇4)、過濾 且揮發物係藉由蒸發被移除，以產生4，-氟二苯基-3-磺酸 队(3-胺苯基)->^-曱基醯胺(169111名）。 LCMS (方法B) Rt 3.72 (M+H+) 357 'H NMR (300MHz) (CDC13) δ 7.7 (m, 2H) 7.6-7.4 (m, 4H) 7.2 (m, 3H) 6.6 (m, 2H) 6.4 (dd, 1H) 3.7 (br s, 2H) 3.3 (s, 3H) 57 201102382 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備： 中間產物22 4'-氟二苯基-3-磺酸(4-胺苯基）醯胺
始自{4-[N-(f-氟二苯基-3-磺醯基）胺]苯基}胺曱酸三 級丁酯（中間產物3) LCMS (方法B) Rt 2.95 (M+H+) 343 ]H NMR (300MHz) (CDC13) δ 7.8 (s, 1H) 7.7 (m, 2H) 7.5 (m, 3H) 7.1 (t, 2H) 6.8 (d, 2H) 6.6 (m, 4H) 6.1 (s, 1H) 中間產物23 1-(4-胺苯基)-3 -苯基尿素
始自N-[4-(3-苯基脲基）苯基]胺曱酸三級丁酯（中間產 物44) LCMS (方法B) Rt0.32 & 1.84 (M+H+) 228 ]H NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.5 (br s, 1H) 8.1 (br s, 58 201102382 1H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 6.5 (d, 2H) 4.8 (br s, 2H) 中間產物24 1-(3-胺本基)-3 -本基尿素
始自N-[3-(3-苯基脲基）苯基]胺曱酸三級丁基酯（中間 產物37) ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1Η) 8.3 (s, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.25 (t, 2H) 6.95 (t, 1H) 6.85 (t, 1H) 6.75 (t, 1H) 6.55 (dd, 1H) 6.2 (dd, 1H) 5.0 (br s, 2H) 中間產物25 1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素
始自N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]胺曱酸三級丁基 酯（中間產物36) LCMS (方法B) Rt 1.87 (M+H+) 242 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (br s, 2H) 7.5 (m, 59 201102382 4H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 4.0 (br s, 1H) 2.8 (s, 3H) 中間產物26 1-(4-胺苯基)-3-苄基尿素
始自N-[4-(3-苄基脲基）苯基]胺曱酸三級丁酯（中間產 物41) LCMS (方法A) Rt 0.37 &1.96 (M+H+) 242 中間產物27 1-(4-胺-3-曱基苯基)-3-苯基尿素
在乙醇（10 ml)中之1-[4-(5-氣-1，3-二側氧基-1,3-二氫異 吲哚-2-基)-3-甲基苯基]-3-苯尿素（中間產物56, 811 mg) 懸浮液係被添加肼水合物（2 ml)。混合物係被檀拌且在回流 下被加熱20分鐘，接著揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物 係被再溶解在乙酸乙酯（10 ml)中且在回流下被進一步加熱 20分鐘。反應混合物係被冷卻、過濾且濾液係被濃縮。殘 ⑧ 60 201102382 餘物係藉由HPLC純化，該HPLC係以水及自30之60%之乙 腈（各含有0.1%甲酸）的混合物洗滌20分鐘，以產生如白色 粉末之1-(4-胺-3-曱基苯基)-3-苯基尿素。 LCMS (方法 A) Rt 2.03 (M+H+) 242 中間產物28 4'-IL二苯基-3-石黃酸N-(3 -节基氧基丙基)-N-(4-石肖苯基) 醯胺
4’-氟二苯基-3-磺酸N-(4-硝苯基)醯胺（中間產物4,2〇〇 mg)係被溶解在THF(4.0 ml)且三苯基膦(280 mg)，接著3-节 基氧基丙-1-醇（170 μΐ)係被添加。混合物係接著被冷卻至 5°C且偶氮二羧酸二乙酯（168 μΐ)係被緩慢添加。反應混合 物係在室溫下被過夜攪拌。揮發物係藉由蒸發被移除且殘 餘物係藉由層析被醇化，該層析係在5 g氧化石夕卡g上以乙 酸乙醋及環己烧（1:4)混合物洗滌’以產生如黃色油液之4'_ 氟一本基-3-確酸N-(3-节基氧基丙基)-N-(4-硝苯基）醯胺 (236 mg) 〇 NMR (300MHz) (CDC13) δ 8.4 (d, 2H) 7.8 (m, 2H) 7.5-7.4 (m, 4H) 7.4-7.2 (m, 7H) 7.1 (t, 2H) 4.4 (s, 2H) 3.8 (t, 2H) 3.5 (t, 2H) 1.8 (t, 2H) 61 201102382 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備： 中間產物29 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-三級丁氧基丙基）-N-(2-甲氧 基-4-硝苯基)-醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺酸(2-曱氧基-4-硝苯基）醯胺（中 間產物13)及3-三級丁氧基丙-1-醇 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.0 (d, 1Η) 7.9 (dd, 1H) 7.8 (t，1H) 7.75 (d，1H) 7.7 (m，3H) 7.65 (d，1H) 7.5 (d， 1H) 7.3 (t, 2H) 3.65 (t, 2H) 3.5 (s, 3H) 3.2 (t, 2H) 1.45 (m, 2H) 1.1 (S, 9H) 中間產物30 3-(2-曱氧基乙氧基)硝基苯
〇zNXI 始自3-硝基酚及2-甲氧基乙醇 ⑧ 62 201102382 7·9 (dd, 1H) 7.8 (d> 7 (t, 2H) 3.5 (S, 3H) lU NMR (300MHz) (DMSO-d6) § 1H) 7.4 (t，lH) 7.3 (dd，1H) 4.2 (t，2H) 3 中間產物31 酯 [N-(4'_氟二苯基-3-續酿基)-N-(4 石肖苯基）胺]乙酸 乙基
在THF(3ml)中之4，_銳二苯基上續酸⑷硝笨基）酿胺 (中間產4勿4, UX) mg)溶液係被添加至經冰冷 醫㈣）中之NaH(6G%，在礦物油中，14_懸浮液 合物係在代下被麟15分鐘且接著⑷臭乙酸㈤⑽^ 產生之混合物係在室溫下_2.5小時，接著在資下 加熱。揮發物係藉《僅被㈣且殘餘物仙水稀釋、^ 水性HQ酸化且以乙酸乙料取。有機層係被乾燥 (Na2S〇4)、過濾、且揮發物係藉由蒸發被移除。反應係_ 使用在THF U5 ml)中氟二苯基_3_俩㈣苯細胺 (中間產物4 ’ 6〇1 mg)、在THF (3〇叫中之麵(84 _以 及溴乙酸乙醋(500 μΐ)。來自實驗之粗殘餘物係被結合且藉 由層析被醇化，該層析使用Bi〇tage系統在1〇 g氧化矽卡^ 上以乙酸乙酯及環己烷(1:9)之混合物洗滌，以產生卿，· 氟二苯基-3-磺醯基）-N-(4-硝苯基）胺]乙酸乙基酯（78〇 63 201102382 mg)。 H ]viMR (3G〇MHz) (CDC13) δ 8.2 (d，2H) 7.9 (s, 1H) 7.8 (dd, 1H) 7.7 (dd, 1H) 7.6-7.4 (m, 5H) 7.1 (t, 2H) 4.5 (s, 2H)4.2(q，2H) 1.2(t，3H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備： 中間產物32 4·-氟二苯基-3-磺酸N_曱基_N_(2_甲基_4_硝苯基)醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺酸(2-曱基-4-硝苯基）醯胺（中間 產物12)及碘甲烷。 LCMS (方法b) Rt 3·98 (M-H) 401 中間產物33 5_[1·(四氫吡喃-2-基）-1Η-吡唑-5-基]噻吩-2-磺酸N-甲 基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
64 201102382 5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]-醯胺 (範例55’93 11^)、1-(四氫吡喃_2-基)-1«-吡唑-5-硼酸2,3、 一曱-2,3-丁 一醇酿（48 mg)、四（三苯基膦）#巴(0)(14 mg)、 Na2C03 (2M、1.3 ml)及DME(2 ml)之混合物係在微波中在 150°C下被加熱20分鐘。產生之混合物係被分隔在水及乙駿 乙酯之間。有機層係被乾燥(MgSCXO、過濾且揮發物係藉由 蒸發被移除。殘餘物係藉由層析被純化，該層析係在5 g氧 化石夕卡匣上以乙酸乙酯及DCM(1:49增加至1:9)之混合物洗 務以產生5-[ 1-(四氫吡喃_2_基）_丨H_吡唑_5_基]噻吩_2_項酸 N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺（62mg)。 LCMS (方法B) Rt 3.24 (M+H+) 376 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備。反應係可使用不同之催化劑、鹼及溶劑備 操作。 中間產物34 4-硝苯基磺酸氟二苯基-3-基)醯胺
始自4-氟苯基硼酸及4-硝苯基磺酸(3-溴苯基）醯胺（中 間產物14)，使用雙(二苯基膦）二茂鐵]二氣鈀（11)及 65 201102382
Cs2C〇3，在DME及IMS之混合物。 化合物係被使用而未純化或特性分析。 中間產物35 5-(l-B〇C-3,6-二氫-2H-吡啶基）噻吩_2_磺酸N曱基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺
始自5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]_ 醯胺（範例55)及l-boc-3,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸2,3-二甲 -2,3-丁二醇 g旨。 LCMS (方法B)Rt 4·26(Μ+Η+)569 中間產物36 Ν-曱基-Ν-[4-(3-苯基脲基)苯基]胺曱酸三級丁基酯
Ν·(4-胺苯基）·Ν-甲基胺甲酸三級丁基酯（中間產物 62’ 1·80 g)係被溶解在thF(50 ml)中且以 NaOH(lM, 8.5 ml) 及異氰酸苯酯（715 μΐ)處理。產生之混合物係在室溫下被 vS) 66 201102382 授拌2小時且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係被酸化至 PH 5且以乙酸乙料取4機層係被難(Na2SQ4)、過渡且 揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉由層析被純化，該 層析係使用Biotage系統在50 g氧化石夕卡匣上以乙酸乙酯及 環己烷（1:19增加至2:3)之混合物洗滌，以產生如白色固體 之N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]胺曱酸三級丁基酯（2 74 g)。 LCMS (方法B) Rt 3.64 (M+H+) 340 LH NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.4 (m, 4H) 7.2 (m, 1H) 7.1 (m, 4H) 6.9 (br s, 1H) 6.8 (br s, 1H) 3.2 (s, 3H) 1.5 (s, 9H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備： 中間產物37 Ν·[3-(3-苯基脲基）苯基]胺曱酸三級丁基酯 人又ΝϋΛ 乂） Η Η Η 始自Ν-(3-胺苯基)胺曱酸三級丁基酯及異氰酸苯酯 LCMS (方法 B) Rt 3.65 (M+H+) 328 中間產物38 4敦-~苯基-3-續酸N-(3-三級丁氧基丙基)-N-[2-甲氧 基-4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺 67 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺酸N-(3-三級丁氧基丙基)-N-(2-曱氧基-4-胺-苯基)醯胺（中間產物75)及異氰酸苯酯 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.95 (d, 1H) 7.7 (m, 5H) 7.45 (d, 2H) 7.3 (m, 5H) 7.05 (d, 1H) 7.0 (t, 1H) 6.9 (dd, 1H) 3.6 (br s, 2H) 3.3 (m, 5H) 1.5 (m, 2H) 1.05 (s, 9H) 中間產物39 {N-(4'-氟二苯基-3-磺醯基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]胺} 乙酸乙基酯
N-(4-胺苯基）-N-(4'-氟二苯基-3-續醯基）胺]乙酸乙基 醋（中間產物60，410 mg)係被溶解在THF(14 ml)中且以異 ⑧ 68 201102382 氰酸苯酯（114 μΐ)處理。混合物係被攪拌且在7〇cC下被加熱 6小時。揮發物係藉由蒸發被移除且殘餘物係被分隔在飽和 水性NaHC03及乙酸乙酯之間。有機層係被乾燥（Na2S〇4)、 被過濾且濾液係被濃縮至乾燥。殘餘物係藉由層析被純 化，該層析使用1〇 g氧化矽卡匣以乙酸乙酯及環己烷（丨:… 之混合物洗滌，以產生{N-(4，-氟二苯基-3-磺醯基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]胺}乙酸乙基酯（280 mg)。 LCMS (方法B) Rt 4.22 (M+H+) 548 NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) 8.0 (dd, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.7-7.6 (m, 4H) 7.4-7.2 (m, 8H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 4.5 (s, 2H) 4.1 (q, 2H) 1.1 (t, 3H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備。反應係亦可使用乙酸乙酯或甲苯作為溶 劑’在室溫下或在回流下被操作。 中間產物40 1-(4-硝苯基)-3-。比啶-4-基尿素
始自4-確異氰酸苯g旨及4-胺。比。定 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.7 (br s, 1H) 9.3 (br s 1H) 8.4 (m, 2H) 8.2 (d, 2H) 7.7 (d, 2H) 7.4 (m, 2H) 中間產物41 69 201102382 N-[4-(3-苄基脲基）苯基]胺曱酸三級丁基酯
始自異氰酸苄酯及(4-胺苯基)胺甲酸三級丁基酯 LCMS (方法A) Rt 3.46 (M+H+) 342 中間產物42 1-[3-(2-曱氧基乙氧基）苯基]-3-(4-硝苯基)尿素
始自4-硝異氰酸苯酯及3-(2-甲氧基乙氧基）苯胺（中間 產物70) LCMS (方法A) Rt 3.42 (M+H+) 332 ]H NMR (400MHz) (CDC13) δ 8.2 (d, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.4 (br s, 1H) 7.2 (d, 1H) 7.0 (br s, 1H) 6.9 (m, 2H) 6.6 (m, 1H) 4.1 (m, 2H) 3.8 (m, 2H) 3.4 (s, 3H) 中間產物43 4’-氟二苯基-3-磺酸N-(3-苄基氧基丙基)-N-[4-(3-苯基 脲基）苯基]-醯胺 ⑧ 70 201102382
始自4-氟二苯基-3-磺酸N-(3-节基氧基丙基)-N-(4-胺苯 基）醯胺（中間產物84)及異氰酸苯酯 LCMS (方法A) Rt 4.44 (M+H+) 610 中間產物44 N-[4-(3-苯基脲基）苯基]胺曱酸三級丁基酯
始自（4-胺苯基)胺曱酸三級丁基酯及異氰酸苯酯 LCMS (方法A) Rt 3.52 (M+H+) 328 'Η NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 9.2 (br s, 1H) 8.6 (br s, 1H), 8.5 (br s, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 6H), 6.9 (t, 1H) 1.5 (s, 9H) 中間產物45 4'-氟二苯基-3-磺酸N-[(2,2-二曱基-1,3-二氧戊環-4-基） 曱基]-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺 71 201102382
始自4’氟二苯基-3-磺酸N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環 -4-基）甲基]-N-(4-胺苯基)醯胺（中間產物78)及異氰酸苯酯 LCMS (方法B) Rt 4.25 (M+H+) 576 中間產物46 1-(4-曱基-3-硝苯基)-3-苯基尿素
始自在乙酸乙酯中之4-曱基-3-硝異氰酸苯酯及苯胺， 在室溫下 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1Η) 8.7 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 7.4 (m, 6H) 6.95 (s, 1H) 2.45 (s, 3H) 中間產物47 1-(2-鼠-5-墙苯基)-3-苯基尿素 72 201102382
始自在乙酸乙酯中之2-氯-5-硝異氰酸苯酯及笨胺，在 室溫下 ln NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.6 (s, 1Η) 9.2 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.8 (d, 2H) 7.4 (d, 4H) 7.0 (s, 1H) 中間產物48 1-(4-氯-3-硝'苯基)-3-苯基尿素
始自在乙酸乙酯中之4-氯-3-硝異氰酸苯酯及苯胺，在 室溫下 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1H) 8.9 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 7.6 (m, 2H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (t, 1H) 中間產物49 1-(2-氣-4-硝苯基)-3-苯基尿素
73 201102382 始自在乙酸乙酯中之2-氯-4-硝異氰酸苯酯及苯胺，在 室溫下 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.7 (s, 1Η) 8.8 (s, 1H) 8.55 (d, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.2 (d, 1H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (t, 1H) 中間產物50 1-(4-曱基-3-硕苯基)-3-苯基尿素
始自在乙酸乙酯中之4-甲基-3-硝異氰酸苯酯及苄基 胺，在室溫下 LCMS (方法A) Rt 3.46 (M+H+) 286 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H) 8.25 (s, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.3 (m, 5H) 7.2 (m, 1H) 6.75 (t, 1H) 4.3 (d, 2H) 2.4 (s, 3H) 中間產物51 1-(4-石肖苯基)-3-[2-(°比°定-3-基）乙基]尿素
74 201102382 始自在乙酸乙酯中之4-硝異氰酸苯酯及2-(吼啶-3-基) 乙基胺，在室溫下. LCMS (方法A) Rt 1.97 (M+H+) 287 中間產物52 1-(3-曱基-4-硝苯基)-3-(2-甲基苯基)尿素
始自在乙酸乙酯中之3-曱基-4-硝異氰酸苯酯及2-曱基 苯胺，在室溫下。 LCMS (方法A) Rt 3.63 (M+H+) 286 中間產物53 6-硝基-2,3-二風-1Η-°引。朵-1 -魏酸N-苯基酷胺
始自在乙酸乙酯中之6-硝基-2,3-二氫-1H-吲哚及異氰 酸苯酯，在室溫下。 LCMS (方法 A) Rt 3.56 (M+H+) 284 中間產物54 75 201102382 1-(4-硝苯基)-3-(1-苯基乙基)尿素
始自在乙酸乙酯中之4-硝異氰酸苯酯及i_苯基乙基 胺，在室溫下。 LCMS (方法A) Rt 3.48 (M+H+) 286 中間產物55 1-(2-曱氧基-5-硝苯基)-3-苯基尿素 o2n
始自在乙酸乙醋中之2-曱氧基-5-墙異氰酸笨酯及苯 胺，在室溫下 LCMS (方法A) Rt 3.57 (M+H+) 388 中間產物56 1-[4-(5-氣-1,3-二側氧基-1，3·二氫異吲哚-2-基)_3_曱基 苯基]-3-苯基尿素 76 201102382
始自在乙酸乙酯中之2-(4-胺-2-曱基苯基)-5-氣-1,3-二 氫異吲哚-1,3-二酮及異氰酸苯酯，在回流下。 LCMS (方法A) Rt 3.8 (M+H+) 406 中間產物57 N-[2-氯-4-(3-苯基脲基）苯基]乙醯胺
Η Η 始自在乙酸乙酯中之Ν-(4-胺-2-氯苯基）乙醯胺及異氰 酸苯S旨，在回流中 LCMS (方法B) Rt 3.03 (M+H+) 304 中間產物58 1-(5-硝基。比啶-2-基)-3-苯基尿素
o2n 始自在曱苯中之2-胺-5-硝基。比啶及異氰酸苯酯，在回 77 201102382 流中 'H NMR (400MHz) (CDC13) δ 10.1 (s, 1H) 9.9 (s, 1H) 9.3 (s, 1H) 8.5 (d, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (t, 1H) 中間產物59 1-(2-曱氧基-4-硝苯基)-3-苯基尿素
始自在曱苯中之2-曱氧基-4-硝異氰酸苯酯及苯胺，在 回流中 LCMS (方法A) Rt 3.78 (M+H+) 288 中間產物60 [N-(4-胺苯基)-Ν-(4^氟二苯基-3-磺醯基）胺]乙酸乙基
[N-(f-氟二苯基-3-磺醯基）-N-(4-硝苯基）胺]乙酸乙 基酯（中間產物31，450 mg)係被溶解在IMS(16 ml)中且以 ⑧ 78 201102382 在碳上之鈀（10%，65 mg)處理。反應混合物係在氫氣球下在 大氣壓力下被氫化4小時。催化劑係藉由在氮下穿過石夕藻土 過濾被移除，且濾液係被濃縮以產生[N-(4-胺苯基)-N-(4，-鼠一苯基-3-續醯基)胺]乙酸乙基醋（410 mg)。 LCMS (方法A) Rt 3·74 (M+H+) 429 'Η NMR (300MHz) (CDC13) δ 7.9 (s, 1H) 7.8 (dd, 1H) 7·7 (dd, 1H) 7.5 (m, 3H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.6 (d, 2H) 4·4 (s, 2H) 4..1 (q, 2H) 3.8 (br s, 2H) 1.2 (t, 3H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備： 中間產物61 4'_氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺苯基)-N-甲基醯胺
始自4’-氟二苯基_3_磺酸N_曱基_N_(4_硝苯基）醯胺（中 間產物10) LCMS (方法a) Rt 3.58 (M+H+) 357 中間產物62 N-(4-胺苯基)七_曱基胺曱酸三級丁基酯 79 201102382
始自N-曱基-N-(4-硝苯基）胺甲酸三級丁基酯（中間產 物20) LCMS (方法A) Rt 2.38 (M+H+) 223 'Η NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.0 (d, 2H) 6.6 (d, 2H) 3.6 (br s, 2H) 3.2 (s, 3H) 1.5 (s, 9H) 中間產物63 1-(3-胺-4-曱基苯基)-3-苯基尿素
始自1-(4-曱基-3-石肖苯基)-3-苯基尿素（中間產物46) NMR (400MHz) δ (DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1Η) 8.1 (s, 1H) 7.3 (m, 4H) 6.7 (m, 4H) 4.7 (br s, 2H) 1.9 (s, 3H) 中間產物64 1-(3-胺-4-曱基苯基)-3-苄基尿素
80 201102382 始自1-(4-甲基-3-硝苯基)-3-苄基尿素（中間產物50) LCMS (方法A) Rt 2.24 (M+H+) 256 中間產物65 1-(4-胺苯基)-3-(αΛα定-4-基）尿素
始自1-(4-硝苯基)-3-(。比啶-4-基)尿素（中間產物40) lU NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1Η) 8.3 (m, 3H) 7.4 (m, 2H) 7.2 (d, 2H) 6.5 (d, 2H) 5.8 (s, 2H) 中間產物66 1-(5-胺吡啶-2-基)-3-苯基尿素
始自1-(5-硝基。比啶-2-基)-3-苯基尿素（中間產物58) !H NMR (400MHz) (CDC13) δ 10.4 (br s, 1H) 9.0 (s, 1H) 7.7 (s, 1H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (d, 1H) 7.0 (m, 2H) 5.0 (br s, 2H) 中間產物67 1-(4-胺苯基)-3-[2-(。比啶-3-基）乙基]尿素 81 201102382
始自1-(4-硝苯基)-3-[2-(d比啶_3_基）乙基]尿素（中間產 物51) 化合物係被使用而未純化或特性分析 中間產物68 1-(4-胺-3-曱基苯基)-3-(2-甲基苯基)尿素
始自1-(3-曱基-4-硝苯基)-3-(2-曱基笨基)尿素（中間產 物52) LCMS (方法A) Rt 2.37 (M+H+) 256 中間產物69 6-胺-2,3-二氫吲哚-1-羧酸N-苯基醯胺
始自6-硝基-2,3-二氫°引°朵-1-鼓酸N-苯基醢胺（中間產 201102382 物53) LCMS (方法 A) Rt 1.83 & 2.01 (M+H+) 254 中間產物70 3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
始自3-(2-甲氧基乙氧基)硝基苯（中間產物30) LCMS (方法A) Rt 0.37 & 1.55 (M+H+) 168 ]H NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.1 (t, 1H) 6.3 (m, 3H) 4.1 (t, 2H) 3.7 (t, 2H) 3.6 (br s, 2H) 3.4 (s, 3H) 中間產物71 1-(4-胺苯基)-3-[3-(2-曱氧基乙氧基）苯基]尿素
始自1-(4-硝苯基)-3-[3-(2-甲氧基乙氧基）苯基]尿素 (中間產物42) LCMS (方法A) Rt 0.37 &2.09 (M+H+) 302 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.6 (br s 1H) 8.2 (br s, 1H) 7.2-7.0 (m, 4H) 6.9 (d, 1H) 6.5 (m, 3H) 4.8 (br s, 2H) 4.0 (t, 2H) 3.6 (t, 2H) 3.3 (s, 3H) 83 201102382 中間產物72 1-(4-胺-2-曱氧基苯基)-3-苯基尿素
始自1-(2-曱氧基-4-硝苯基)-3-苯基尿素（中間產物59) *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1Η) 7.7 (s, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.25 (t, 2H) 6.9 (t, 1H) 6.3 (d, 1H) 6.1 (dd, 1H) 4.8 (s, 2H) 3.8 (s, 3H) 中間產物73 1-(5-胺-2-曱氧基苯基)-3-苯基尿素
始自1-(2-曱氧基-5-硝苯基)-3-苯基尿素（中間產物55) LCMS (方法 A) Rt 2.06 (M+H+) 258 中間產物74 4’-敗二苯基-3-石黃酸N-(5-胺-2-曱氧基苯基)酿胺
84 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺酸N_(2-甲氧基_5-硝苯基）醯胺 (中間產物5) LCMS (方法A) Rt 2.68 (M+H+) 373 中間產物75 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺-2-曱氧基苯基)-N-(3-三級 丁氧基丙基)-醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺酸N-(2-曱氧基-4-硝苯 基)-N-(3-三級丁氧基-丙基）醯胺（中間產物29) lU NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 7.9 (dt, 1Η) 7.70-7.55 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 6.7 (d, 1H) 6.1 (m, 2H) 5.3 (br s, 2H) 3.5 (t, 2H) 3.3 (s, 3H) 3.25 (t, 2H) 1.5 (m, 2H) 1.1 (s, 9H) 中間產物76 41-氟二苯基-3-磺酸(4-胺-2-曱氧基苯基)醯胺 85 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺酸(2-甲氧基-4-硝苯基）醢胺（中 間產物13) 'H NMR (400MHz) (CDC13) δ 7.8 (s, 1H) 7.6 (d, 2H) 7.4 (m, 3H) 7.35 (d, 1H) 7.1 (t, 2H) 6.5 (br s, 1H) 6.25 (dd, 1H) 6.0 (s, 1H) 3.65 (br s, 2H) 3.35 (s, 3H) 中間產物77 4·-氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺-2-甲基苯基)-N-曱基醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺酸N-(2-曱基-4-硝苯基)-N-甲基 醯胺（中間產物32) LCMS (方法A) Rt 3.56 (M+H+) 371 中間產物78 41-氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺苯基）-N-[(2,2-二曱基-1,3-二氧戊環-4-基）甲基]醯胺 86 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺酸N-(4-硝苯基)-N-[(2,2-二曱基 -1,3-二氧戊環-4-基）曱基]醯胺（中間產物18) LCMS (方法B) Rt 3.83 (M+H+) 457 中間產物79 4-胺苯基磺酸(4'-氟二苯基-3-基)醯胺
始自4-硝苯基磺酸(I-氟二苯基-3-基）醯胺（中間產物 34) LCMS (方法A) Rt 3.5 (M+H+) 343 中間產物80 1-(4-胺本基)-3-(1-苯基乙基)尿素
Η
87 201102382 在乙醇（50 ml)中之1-(4-硝苯基）-3-(1-苯基乙基）尿素 (中間產物54，583 mg)溶液係被添加SnCl2.2H20 (4.27 g)。 混合物係被攪拌且在7〇°C下被過夜加熱。反應混合物係在 室溫下被冷卻，被傾倒在冰及水之混合物上且接著以水性 NaOH稀釋。混合物係以乙酸乙醋萃取且有機層係被& _ (MgSCU)且被過濾。揮發物係藉由蒸發被移除以產生 胺苯基)-3-(1-笨基乙基)尿素（156 mg)。 LCMS (方法 A) Rt 2.06 (M+H+) 256 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備： 中間產物81 1-(5-胺-2-氣苯基)-3-苯基尿素 h2n
始自1-(2-氣-5-硝苯基)-3-苯基尿素（中間產物47) LCMS (方法 A) Rt 2.75 (M+H+) 262 中間產物82 1-(3-胺-4-氣苯基)-3·苯基尿素
88 201102382 始自1-(4-氣-3-硝苯基)-3-苯基尿素（中間產物48) LCMS (方法A) Rt 3.23 (M+H+) 2.62 中間產物83
η Η 1-(4-胺-2-氣苯基)-3 -本基尿素 h2n 始自1-(2-氣-4-硝苯基)-3-苯基尿素（中間產物49) JH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1Η) 7.8 (s, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.25 (t, 2H) 6.9 (t, 1H) 6.65 (d, 1H) 6.5 (dd, 1H) 5.2 (s, 2H) 中間產物84 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺苯基)-N-(3-苄基氧基丙基) 醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺酸N-(4-硝苯基)-N-(3-苄基氧基 丙基)醯胺（中間產物28) LCMS (方法B) Rt4,23 (M+H+) 491 89 201102382 中間產物85 1-(4-胺-3-氣苯基)-3-苯基尿素
Η Η 在乙醇（10ml)中之Ν-[2-氣-4-(3-苯基脲基）苯基]乙醯胺 (中間產物57，690 mg)懸浮液係被添加HC1 (37%，10 ml)。反應混合物係在回流中加熱2小時，接著被冷卻且被 直接傾倒在SCX-2管柱上。其係以DCM、接著為MeOH、且 接著以DCM與在MeOH中之2M氨(9:1)的混合物洗滌，以產 生如黃色固體之1-(4-胺-3-氣苯基)-3-苯基尿素（250mg)。 LCMS (方法B) Rt 2.92 (M+H+) 262 中間產物86 1-(4-氟苯基)-1Η-吡唑 在。比啶(67 ml)中之4-氟苯基硼酸(750 mg)溶液係被添 加乙酸銅（1.95 g)及吡唑(729 mg)。混合物係在一開放式反 應谷器中在4〇〇C下被過仪授摔。η比咬係藉由蒸發被移除且 殘餘物係被分隔在水及乙酸乙酯之間。有機層係以水沖 洗，乾燥(NaJO4)且被過濾。揮發物係藉由蒸發被移除以 ⑧ 90 201102382 產生1-(4-氟苯基)-1Η-η比。坐（816mg)。 LCMS (方法A) Rt 3.18 (M+H+) 163 ]H NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (s, 1H) 7.3 (m, 2H) 6.5 (s, 1H) 中間產物87 1 -(4-氟苯基)-1H-吼唑-4-磺醯基氣化物 0'、
1-(4-氟苯基)-lH-吡唑（中間產物86,300 mg)係被溶解 在氣仿(24 ml)且氣磺酸(1.23 ml)係被添加。混合物係在回 流下被加熱3小時，接著揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物 係以亞硫醯氯(9.2 ml)及DMF(9滴）處理，且混合物係被攪 拌且在100°C下被加熱2小時，接著在室溫下被冷卻。揮發 物係再次藉由蒸發被移除且殘餘物係以甲苯處理且再蒸 發。殘餘物係接著被分隔在水及乙酸乙酯之間且有機層係 被乾燥(ΝΜ〇4)且被過濾。揮發物係藉由蒸發被移除，以 產生如淡咖啡色油液之1-(4-氟苯基）-1Η-。比唑-4-磺醯基氯 化物(480 mg)。 !H NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7-7 (s, 1H) 7.3 (t, 2H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 91 201102382 始材料被製備： 中間產物88 '5-二曱基-1-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-磺醯基氯化物
始自3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑 LCMS (方法A) Rt 3.82 (Μ+Η+) 272 NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.5 (dd, 1H) 8.0 (m, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H) 2.3 (s, 3H) 中間產物89 1 - (d比'>定-2-基)-1H-0比0坐-4-石黃醯基氯化物
始自1-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑（中間產物93) LCMS (方法 A) Rt 3.64 (M+H+) 244 中間產物90 卜(5-氟°比啶-2-基HH-n比唑-4-磺醯基氣化物 ⑧ 92 201102382
Vcl 始自1-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑（中間產物92) ]H NMR (300MHz) (DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1Η) 8.3 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.6 (s, 1H) 中間產物91 2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯基氣化物 〇\\ /Cl
始自2-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-咪唑 LCMS (方法B) Rt 3.46 (M+H+) 275 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H) 7.65 (m, 2H) 7.20 (m, 2H) 3.9 (s, 3H) 中間產物92 1-(5-110 比0定-2-基）-1 H-° 比唾
93 201102382 在DMSO (3.3 ml)中之銅（I)碘化物(48 mg)、L_脯胺酸 (59 mg)、碳酸却(730 mg)、2-溴-5_氟吡啶（5〇〇 mg)及吡唑 (Ϊ75 mg)懸浮液係在微波中在140〇c下被加熱2小時。產生 之混合物係被分隔在水及乙酸乙酯之間且有機層係被乾燥 (MgS〇4)且被過遽。揮發物係藉由蒸發被移除且殘餘物係料 由層析被純化，該層析係在5g氧化石夕卡匣上初始以環己户 漸增極性至乙酸乙酯及環己烷（1:20)混合物洗條，以產生 i-O氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑（200mg)。 LCMS (方法B) Rt 2.94 (M+H+) 164 *H NMR (300MHz) (DMS0-d6) δ 8.6 (d, 1H) 8.5 (t, lH) 8 0 (m, 2H) 7.8 (d, 1H) 6.6 (dd, 1H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 &材料被製備： 中間產物93 1-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑
始自2 -演°比°定及°比°坐 NMR (300MHz) (DMS0-d6) δ 8.6 (s, 1H) 8.5 (m> lH) 8·0 (m, 2H) 7.8 (s, 1H) 7.3 (t, 1H) 6.6 (s, 1H) 範例1 41-氟二苯基-3-磺酸{4-[3-(4-甲氧基笨基)脲基]笨基 94 201102382 胺
4'-氟二苯基-3-磺酸(4-胺苯基）醯胺（中間產物22, 50 mg)係被溶解在THF (2 ml)且以NaOH (1M，300 μΐ)及4-甲 氧基異氰酸苯酯（29 μΐ)處理。在室溫下攪拌2〇小時之後， THF係藉由蒸發被移除且殘餘物係被酸化至ρΗ 5且以乙酸 乙酯萃取。有機層係被乾燥(Na2S04)、過濾且揮發物係藉 由蒸發被移除。殘餘物係藉由HPLC被純化，係以水及乙腈 (各含有0.1%甲酸)之混合物洗滌3〇分鐘，該乙腈係自20至 98%，以產生如白色固體之4，-氟二苯基-3-磺酸{4-[3-(4-曱 氧基苯基)腺基]苯基}醯胺(62 mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.30 (M+H+) 492 NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 8.5 (br s, 1H) 8.4 (br s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.3 (m, 6H) 7-〇 (d, 2H) 6.8 (d, 2H) 3.7 (s, 3H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 &材料被製備： 範例2 4’-氟二苯基-3-磺酸{4-[3-(2-氯苯基)脲基]苯基}醯胺 95 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺酸(4-胺苯基）醯胺（中間產物22) 及2-氯異氰酸苯酯 LCMS (方法C) Rt 12.34 (M+H+) 496 *H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 9.3 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 8.1 (d, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.4 (d, 1H) 7.3 (m, 5H) 7.0 (m, 3H) 範例3 4'-氟二苯基-3-磺酸{4-[3-(2-甲氧基苯基)脲基]苯基}醯
始自4’-氟二苯基-3-磺酸(4-胺苯基)醯胺（中間產物22) 及2-曱氧基異氰酸苯酯 LCMS (方法C) Rt 11.94 (M+H+) 492 ]H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 9.2 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.1 (d, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 6.9 (m, 2H) 3.9 (s, 3H) 範例4 96 201102382 4·-敗二苯基-3-石黃酸{4-[3-(2-甲基苯基)腺基]苯基}酷胺
41-氟二苯基-3-磺酸(4-胺苯基）醯胺（中間產物22，5〇 mg)係被溶解在乙酸乙酯（2 5 ml)且接著以2曱基異氰酸苯 酷（22 μΐ)處理。產生之混合物係被攪拌且在85。€下被過夜 加熱。反應混合物係被冷卻至室溫且被分隔在水性檸檬酸 (ίο%)及乙酸乙酯之間。有機層係被乾燥（Na2S〇4)、過濾且 揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉由HPLC被純化，係 以水及乙腈（各含有0.1%曱酸）之混合物洗滌2〇分鐘，該乙 腈係自30至98%，以產生如白色固體之4，_氟二苯基_3_確酸 {4-[3-(2-甲基苯基)腺基]苯基篮胺（i5mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.78 (M+H+) 476 *H NMR (400 MHz) (CDC13) δ 7.85 (s, 1H) 7.7 (m, 2H) 7.5-7.4 (m, 4H) 7.3-7.2 (m, 5H) 7.1 (m, 2H) 7.0 (m, 2H) 6.3 (br s, 2H) 6.0 (s, 1H) 2.3 (s, 3H) 藉由以相似方式進行’下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備。擇一的溶劑係諸如THF或甲苯，係可被使 用且反應係可在室溫下或在回流中被實行。 範例5 4 -氣·一本基-3-績酸[2-曱氧基- 5-(3 -苯基腺基）苯基]酿 97 201102382 胺
始自拃氟二苯基-3-磺酸(5-胺-2-曱氧基苯基）醯胺（中 間產物74)及異氰酸苯酯。 LCMS (方法C) Rt 11.78 (M+H+) 492 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.5 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.7 (m, 3H) 7.6 (t, 1H) 7.5 (s, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.1 (dd, 1H) 6.9 (t, 1H) 6.8 (d, 1H) 3.5 (s, 3H) 範例6 4'-氟二苯基-3-罐酸{4-[3-(4-氛基苯基)腺基]苯基}酿胺
始自在THF中之4’-氟二苯基-3-磺酸(4-胺苯基)醯胺（中 間產物22)及4-氰基異氰酸苯酯，在回流中 LCMS (方法C) Rt 11.36 (M+H+) 487 ]Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H) 9.2 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7-7.6 (m, 8H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (d, ⑧ 98 201102382 2H) 範例7 4，-氟二苯基-3-磺酸N-曱基-N-{4-[3-(4-°比啶基)脲基]笨 基}醯胺
始自在乙酸乙酯中之4’-氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺苯 基)-N-曱基醯胺（中間產物61)及異氰酸4-°比啶酯，在室溫 下 LCMS (方法C) Rt 7.84 (M+H+) 477 lU NMR (400MHz) (CD3OD) δ 8.4 (br s, 2H) 7.9 (d, 1H) 7.7 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.5 (m, 3H) 7.4 (d, 2H) 7.2 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 3.2 (s, 3H) 範例8 4’-氟二苯基-3-磺酸N-甲基-N-[2-曱基-4-(3-苯基脲基） 苯基]醯胺
始自在乙酸乙酯中之4’-氟二苯基-3-磺酸N-(4-胺-2-曱 99 201102382 基苯基)-N-甲基醯胺（中間產物77)及異氰酸苯酯，在室溫 下 LCMS (方法C) Rt 12.57 (M+H+) 490 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.6 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 8.0 (m, 1H) 7.8 (t, 3H) 7.7 (m, 2H) 7.3 (d, 2H) 7.2 (m, 6H) 7.0 (s, 1H) 6.9 (t, 1H) 3.1 (s, 3H) 2.2 (s, 3H) 範例9 4’-氟二苯基-3-磺酸N-甲基-N-[2-曱氧基-4-(3-苯基脲 基）苯基]醯胺
始自在甲苯中之4’-氟二苯基-3-磺酸(4-胺-2-曱氧基苯基)-醯胺（中間產物76)及異氰酸苯酯，在回流中。 LCMS (方法C) Rt 11.70 (M+H+) 492 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.4 (br s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.2 (s, 1H) 7.1 (d, 1H) 7.0 (t, 1H) 6.9 (d, 1H) 3.3 (s, 3H) 範例10 4-(3-苯基脲基)苯基磺酸(4’-氟二苯基-3-基)醯胺 100 201102382
始自在曱苯中之4-胺苯基磺酸（4，-氟二苯基_3_基）醯 月女（中間產物79)及異氛酸苯醋，在回流中。 LCMS (方法C) Rt 11.81 (M+H+) 462 lH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H) 9.0 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.7 (d, 2H) 7.6-7.5 (m, 4H) 7.4 (br d, 2H) 7-3-7.2 (m, 7H) 7.0 (dt, 1H) 6.9 (br t, 1H). 範例11 2,4-二氣苯基磺酸N_曱基善[4_(3_笨基脲基)苯基]酿胺
在。比啶（1.5 ml)中之2,4-二氣苯基磺醯基氯化物(6()mg) 溶液in吡啶（1.5 ml)係被添加1-(4-曱基胺笨基)各苯基尿 素（中間產物25，59 mg)。反應混合物係在室溫下被攪拌4 小時且接著揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係被分隔在 飽和水性NaHC〇3及乙酸乙酯之間。有機層係被乾燥 (NajO4)、過濾且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉 由HPLC被純化，該HPLC係以水及乙腈（各含有〇 1%甲酸) 101 201102382 之混合物洗滌25分鐘，乙腈係自2〇至98%，以產生2,4-二氣 苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺（4〇 mg)。 LCMS (方法C) Rt 12.08 (M+H+) 450 JH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s, 1H) 7.9 (s, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.3 (s, 3H) 藉由以相似方式進行，下列之中間產物係自適合的起 始材料被製備。反應係可擇一使用諸如DCM或NMP的溶 劑’在諸如吡啶或N，N-二異丙基-N-乙基胺之鹼的存在下被 操作。 範例12 4'-氟二苯基-3-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯 胺
始自4’-敗二苯基-3-石黃醯基（suphonyl)氣化物及1-(4-甲 基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.47 (M+H+) 476 !H NMR (400 MHz) (DMS0-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.7 (m, 3H) 7.6 (s, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 3.2 (s, 3H) 102 201102382 範例13 3-二氟甲氧基苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]
始自3-二氟曱氧基苯基績醯基氯化物及1_(4_甲基胺苯 基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.35 (M+ H+) 448 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s，1H) 8.7 (s，1H) 7.7 (t, 1H) 7.5 (dd, 1H) 7.4 (m, 5H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 範例14 2-氣-4-三氟甲基苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)笨 基]醯胺
始自2-氣_5-三氟曱基苯基磺醯基氯化物及1-(4-甲基胺 苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.11 (M+H+) 484 103 201102382 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.1 (d, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.9 (s, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.3 (s, 3H) 範例15 4’-氟二苯基-3-磺酸(sup.honic acid){4-[3-(吡啶-4-基)脲 基]苯基}醯胺
始自4’氟二苯基磺醯基氣化物及1-(4-胺苯基)-3-(他啶 -4-基)尿素（中間產物65) LCMS (方法C) Rt 7.42 (M+H+) 463 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 9.0 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.3 (d, 2H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.3 (m, 6H) 7.0 (d, 2H) 範例16 4’-氟二苯基-3-磺酸{4-[3-(2{。比啶-3-基}乙基]脲基卜 苯基）醯胺
104 201102382 始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氯化物及1-(4-胺苯 基)-3-[2-(。比啶-3-基）乙基]尿素（中間產物67) LCMS (方法C) Rt 7.26 (M+H+) 491 lH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.9 (s, 1H) 8.4 (m, 3H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 5H) 7.3 (m, 3H) 7.2 (d, 2H) 6.9 (d, 2H) 6.1 (t, 1H) 3.3 (m, 2H) 2.7 (t, 2H) 範例17 4’-氟二苯基-3-磺酸[2-氣-5-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(3-胺-4-氣苯 基)-3-苯基尿素（中間產物82) LCMS (方法C) Rt 12.38 (M+H+) 496 ^ NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H) 8.9 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.7 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 5H) 7.2 (d, 1H) 7.0 (t, 1H) 範例18 4’-氟二苯基-3-磺酸[5-(3-苄基脲基)-2-曱基苯基]醯胺 105 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氯化物及1-(3-胺-4-甲基苯 基)-3-苄基尿素（中間產物64) LCMS (方法C) Rt 11.69 (M+H+) 490 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.5 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.3 (m, 8H) 7.2 (d, 1H) 6.9 (d, 1H) 6.5 (t, 1H) 4.3 (d, 2H) 1.9 (s, 3H) 範例19 4’-氟二苯基-3-磺酸{2-甲基-4-[3-(2-曱基苯基)脲基]苯 基]醢胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(4-胺-3-甲基苯 基)-3-(2-甲基苯基)尿素（中間產物68) LCMS (方法C) Rt 12.14 (M+H+) 490 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.6 (br s, 1H) 9.0 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.8 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.2 (m, ⑧ 106 201102382 3H) 7.0 (d, 1H) 6.9 (t, 1H) 2.2 (s, 3H) 1.9 (s, 3H) 範例20 6-(4’-氟二苯基-3-磺醯基胺)-2,3-二氫吲哚-1-羧酸N-苯 基醯胺
始自4’氟二苯基-3-磺醯基氯化物及6-胺-2,3-二氫吲哚 -1-羧酸N-苯基醯胺（中間產物69) LCMS (方法C) Rt 11.98 (M+H+) 488 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H) 8.4 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 3H) 7.6 (t, 1H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (m, 2H) 6.7 (d, 1H) 4.1 (t, 2H) 3.1 (t, 2H) 範例21 4 _鼠·一本基-3-續酸[2-甲基-4-(3 -苯基腺基）苯基]酸胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氯化物及1-(4-胺-3-曱基苯 基)-3-苯基尿素（中間產物27) 107 201102382 LCMS (方法C) Rt 11.45 (M+H+) 476 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.4 (s, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 7.9 (dd, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.6 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 5H) 7.2 (dd, 1H) 7.0 (t, 1H) 6.8 (d, 1H) 2.0 (d, 3H) 範例22 4’-氟二苯基-3-磺酸{4-[3-(l-苯基乙基)脲基]苯基}醯胺
始自4’-氟二苯基磺醯基氯化物及1-(4-胺苯基)-3-(1-苯 基乙基)尿素（中間產物80) LCMS (方法C) Rt 11.55 (M+H+) 490 JH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.9 (br s, 1H) 8.3 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.6 (m, 4H) 7.3 (m, 6H) 7.2 (m, 3H) 6.9 (d, 2H) 6.6 (d, 1H) 4.8 (dq, 1H) 1.4 (d, 3H) 範例23 4'-氟二苯基-3-磺酸（4-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基）苯基] 脲基}苯基）醯胺 ⑧
108 201102382 始自4’-氟二苯基磺醯基氯化物及1-(4-胺苯基)-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基）苯基]尿素（中間產物71) LCMS (方法C) Rt 11.32 (M+H+) 536 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.1 (m, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (d, 1H) 6.5 (d, 1H) 4.0 (t, 2H) 3.6 (t, 2H) 3.3 (s, 3H) 範例24 ' 1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(3-苯基脲 基）苯基]-醯胺
始自1-(4-氟苯基)-3,5-二曱基-1H-吡唑-4-磺醯基氯化 物及1-(4-胺-苯基)-3-苯基尿素（中間產物23) LCMS (方法C) Rt 10.52 (M+H+) 480 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.8 (s, 1H) 8.6 (s, 2H) 7.5 (m, 2H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (m, 3H) 2.2 (s, 6H) 範例25 1-(4-氟苯基）-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸N-曱基 -N-[4-(3 -苯基-腺基)苯基]酿胺 109 201102382
始自1-(4-氟苯基）-3,5-二曱基-1H-吡唑-4-磺醯基氣化 物及1-(4-曱基-胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.44 (M+H+) 494 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.6 (m, 2H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.1 (s, 3H) 2.1 (s, 3H) 2.0 (s, 3H) 範例26 5-(1-曱基-3-三氟甲基-1Η-η比唑-5-基）°塞吩-2-石黃酸[4-氣 -3-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自5-(1-甲基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺醯 基氣化物及1-(5-胺-2-氣苯基)-3-苯基尿素（中間產物81) LCMS (方法C) Rt 12.12 (M+H+) 556 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.7 (br s, 1H) 9.4 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 8.1 (s, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (d, 2H) 7.4 (d, 1H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (s, 1H) 7.0 (t, 1H) 6.8 (dd, 1H) 4.0 110 201102382 (S, 3H) 範例27 1-(4-氟苯基）-1Η-。比唑-4-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲 基)苯基]-醯胺
始自1-(4-氟苯基)-1Η-吡唑-4-磺醯基氯化物（中間產物 87)及1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.34 (M+H+) 466 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.0 (m, 2H) 7.8 (s, 1H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d5 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例28 1-(5-三氣曱基0比咬-2-基）-1H-。比。坐-4-石黃酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺
始自1-(5-三氟曱基吡啶-2-基)_ιΗ_吡唑_4_磺醯基氣化 物及1-(4-甲基-胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.16 (M+H+) 517 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H) 8.9 (s, 1H) 111 201102382 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.5 (dd, 1H) 8.2 (dd, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.4 (dd，4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t，1H) 3.2 (s，3H) 範例29 3,5-二氣苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基；]醯胺
始自及3,5-二氣苯基續醯基氯化物及1-(4-甲基胺苯 基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.43 (M+H+) 450 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.1 (s, 1H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例30 5-(噁唑-5-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]酿胺
始自5-(噁唑-5-基）噻吩-2-磺醯基氣化物及1-(4-曱基胺 苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 10.52 (M+H+) 455 lU NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) ⑧ 112 201102382 8.5 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例31 5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基) 苯基]-醯胺
始自5-曱基-1-苯基-1H-吡唑-4-磺醯基氣化物及1-(4-曱 基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之吡 啶 LCMS (方法C) Rt 11.10 (M+H+) 462 !H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.55 (m, 5H) 7.45 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.95 (t, 1H) 3.1 (s, 3H) 1.9 (s, 3H) 範例32 5-(。比啶-2-基)噻吩-2-磺酸[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
始自5-(°比。定-2-基）嗟吩-2-績醯基氣化物及1-(4-胺苯 113 201102382 基)-3-苯基尿素（中間產物23) LCMS (方法C) Rt 10.31 (M+H+) 450 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H) 8.8 (2s, 2H) 8.7 (d, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.9 (t, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.4 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 範例33 5-(1-甲基-3-三氟甲基-1H-。比唑-5-基）噻吩-2-磺酸 [4-(3-苯基-脲基）苯基]醯胺
始自5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺醯 基氣化物及1-(4-胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物23) LCMS (方法C) Rt 11.36 (M+H+) 522 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.6 (br s, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 7.5 (dd, 2H) 7.4 (dd, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (s, 1H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 4.0 (s, 3H) 範例34 5-(。比啶-2-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基） 苯基]醯胺 ⑧ 114 201102382
始自5-(»比啶-2-基)噻吩-2-磺醯基氯化物及1-(4-曱基胺苯 基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.27 (M+H+) 465 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (d, 1H) 8.1 (d, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.5 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H)7.0 (t, 1H)3.2 (s, 3H) 範例35 3,5-二曱基-1-(吡啶-2-基）-1Η-吡唑-4-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基-脲基）苯基]-醯胺
始自3,5-二甲基-1-(吡啶-2-基）-1Η-吡唑-4-磺醯基氣化 物（中間產物88)及1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物 25) LCMS (方法C) Rt 10.90 (M+H+) 477 lB NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (dd, 1H) 8.1 (t, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.5 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.4 (s, 3H) 2.0 (s, 3H) 115 201102382 範例36 1-(吡啶-2-基）-1Η-吡唑-4-磺酸N-曱基-N-[4-(3-笨基脲 基）苯基]-醯胺
始自1-(°比°定-2-基)-1Η-°比。坐-2-石黃醯基氣化物（中間產物 89)及1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 10.89 (M+H+) 449 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 2H) 8.7 (s, 1H) 8.55 (d, 1H) 8.1 (m, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.9 (s, 1H) 7.5 (m, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例37 5-(異噁唑-5-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲 基）苯基]醯胺
Η Η 始自5-(異噁唑-5-基)噻吩-2-磺醯基氣化物及1-(4-甲基 胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.06 (M+H+) 455 116 201102382 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (m, 3H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例38 3,5-二氯苯基磺酸[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自3,5-二氯苯基磺醯基氯化物及1-(4-胺苯基)-3-苯基 尿素（中間產物23) LCMS (方法C) Rt 11.45 (M+H+) 436 lU NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.65 (s, 2H) 7.45 (d, 2H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (m, 3H) 範例39 4 _鼠·一本基-3-續酸[3 -曱乳基-4-(3 -苯基腺基）苯基]酉ii
始自4’-氟二苯基-3-磺酸及1-(4-胺-2-曱氧基苯基)-3-苯 基尿素（中間產物72) LCMS (方法C) Rt 11.88 (M+H+) 492 117 201102382 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H) 9.2 (s, 1H) 8.1 (s, 1H) 7.9 (m, 3H) 7.7 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (t, 1H) 6.8 (s, 1H) 6.6 (d, 1H) 3.7 (s, 3H) 範例40 2-氯-4-曱基苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺
始自2-氣-4-甲基苯基磺醯基氯化物及1-(4-甲基胺笨 基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.66 (M+H+) 430 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.5 (s, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.3 (s, 3H) 2.4 (s, 3H) 範例41 2,3-二氯苯基石夤酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
始自2,3-二氣苯基續酿基氯化物及1-(4-甲基胺苯基)_3_ 苯基尿素（中間產物25) 201102382 LCMS (方法C) Rt 11.86 (M+H+) 450 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.5 (t, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.3 (s, 3H) 範例42 5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-。比唑-5-基）噻吩-2-磺酸N-甲 基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺醯 基氯化物及1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.20 (M+H+) 536 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.4 (d, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (s, 1H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 4.0 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 範例43 5-(5-三氟曱基異噁唑-3-基）噻吩-2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺 119 201102382
始自5-(5-三氟曱基異噁唑-3-基）噻吩-2-磺醯基氯化物 及1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.70 (M+H+) 523 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例44 5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基）噻吩-2-續酸N-甲 基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
始自5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基）噻吩-2-磺醯 基氯化物及1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 12.49 (M+H+) 536 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.6 (s, 1H) 7.5 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 120 201102382 (t, 1H) 4.0 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 範例45 5-(2-曱基噻唑-4-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基 脲基)-苯基]醯胺
始自5-(2-曱基11 塞11 坐-4-基）。塞吩-2-績酸基氣化物及 1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.61 (M+H+) 485 JH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.1 (s, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.45 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.95 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.7 (s, 3H) 範例46 5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）噻吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醢胺
始自5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基）噻吩-2-磺醯基氯化 121 201102382 物及1-(4-曱基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 10.23 (M+H+) 470 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.6 (s, 3H) 範例47 1-(5-氟吡啶-2-基）-1Η-。比唑-4-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯 基脲基)-苯基]醯胺
始自1-(5-氟吡啶-2-基)-1Η-吡唑-4-磺醯基氣化物（中間 產物90)及1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25) LCMS (方法C) Rt 11.20 (M+H+) 467 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.75 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.1 (d, 2H) 7.9 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.1 (s, 3H) 範例48 4’-氟二苯基-3-磺酸[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺 ⑧ 122 201102382
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氯化物及1-(4-胺苯基)-3-苯 基尿素（中間產物23)，使用在DCM中之Ν,Ν-二異丙基-N-乙基胺 LCMS (方法C) Rt 11.26 (Μ+Η+) 462 Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.55 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 6H) 7.0 (d, 2H) 7.95 (t, 1H) 範例49 3-三級丁基苯基磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺
始自3-三級丁基苯基磺醯基氣化物及1-(4-甲基胺苯 基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之。比啶 LCMS (方法C) Rt 12.50 (M+H+) 438 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.6 (t, 1H) 7.4 (m, 5H) 7.3 (m, 3H) 6.9 (m, 3H) 3.05 (s, 3H) 1.2 (s, 9H) 123 201102382 範例50 3-fL基苯基續酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脈基）苯基]酸胺
始自3-氰基苯基磺醯基氯化物及1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之〇比啶 LCMS (方法C) Rt 10·70 (Μ+Η+) 407 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.2 (d, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.8 (m, 2H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 範例51 4 -氣一本基-3-績酸[4-氣-3-(3-苯基腺基)苯基]酿胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(5-胺-2-氣苯 基)-3-苯基尿素（中間產物81)，使用在NMP中之N，N-二異 丙基-N-乙基胺 LCMS (方法C) Rt 12.40 (M+H+) 496 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.5 (br s, 1H) 9.4 (s, 1H) 8.35 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 8.1 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.7 (m, 3H) 7.65 (t, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 3H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (t, 1H) 124 201102382 6.8 (d, 1H) 範例52 4，-氟二苯基-3-續酸[2-(3-苯基脲基）。比咬-5-基]醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(5-胺吡啶-2-基)-3-苯基尿素（中間產物66)，使用在DCM中之吼啶 LCMS (方法C) Rt 11.43 (M+H+) 463 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H) 9.9 (s, 1H) 9.3 (s, 1H) 7.9 (m, 3H) 7.7 (m, 4H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (t, 1H) 範例53 4’-氟二苯基-3-磺酸[2-曱基-5-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
始自4 -敦二苯基_3_石黃醯基氯化物及ι_(3_胺_4_曱基苯 基)-3-苯基尿素（中間產物63)，使用在NMP中之N，N-二異 丙基-N-乙基胺 LCMS (方法〇 Rtll.90 (M+H+) 476 125 201102382 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.6 (s, 1Η) 8.6 (s, 1H) 8.5 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 4H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 5H) 7.15 (d, 1H) 7.0 (d, 1H) 6.95 (t, 1H) 1.95 (s, 3H) 範例54 4'-氟二苯基-3-磺酸[4-(3-苄基脲基）苯基]醯胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(4-胺苯基)-3-苄 基尿素（中間產物26)，使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 11.28 (M+H+) 476 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.9 (br s, 1H) 8.6 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.6 (m, 4H) 7.4-7.2 (m, 9H) 6.95 (d, 2H) 6.6 (t, 1H) 4.3 (d, 2H) 範例55 5-溴噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
始自5-溴噻吩-2-磺醯基氣化物及1-(4-曱基胺苯基）-3- ⑧ 126 201102382 苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之。比啶。 LCMS (方法C) Rt 10.63 (M+H)+ 388 [H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.0 (m, 3H) 3.1 (s, 3H) 範例56 2-(4-氟苯基）-1-曱基-1H-咪唑-4-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基-脲基）苯基]醯胺
始自2-(4-氟苯基)-1-曱基-1H-咪唑-4-磺醯基氣化物（中 間產物91)及1-(4-曱基胺苯基）-3-苯基尿素（中間產物 25)，使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 10.54 (M+H+) 480 !H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.9 (m, 3H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.15 (d, 2H) 6.95 (t, 1H) 3.8 (s, 3H) 3.25 (s, 3H) 範例57 6-[5-(l-曱基-3-三氟曱基-1H-。比唑-5-基）噻吩-2-磺醯 基胺]-2,3-二氫吲哚-1-羧酸N-苯基醯胺 127 201102382
始自5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺醯 基氯化物及6-胺-2,3-二氫吲哚-1-羧酸N-苯基醯胺（中間產 物69)，使用在DCM中之°比0定 LCMS (方法C) Rt 11.82 (M+H+) 450 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.4 (br s, 1H) 8.5 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 3H) 7.3 (t, 2H) 7.15 (s, 1H) 7.1 (d, 1H) 7.0 (t, 1H) 6.7 (d, 1H) 4.1 (t, 2H) 4.0 (s, 3H) 3.1 (t, 2H) 範例58 5-(1-甲基-3-三氟曱基-1Η-°比。坐-5-基）°塞吩-2-績酸[4-曱氧基-3-(3-苯基脲基)苯基]酿胺
始自5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-0比。坐-5-基）。塞吩_2_續醯 基氣化物及1-(5-胺-2-曱氧基苯基)-3-苯基尿素（中間產物 73) ’使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 11.74 (M+H+) 552 ⑧ 128 201102382 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.2 (br s, 1H) 9.3 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.5 (dd, 2H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (s, 1H) 6.9 (m, 2H) 6.8 (dd, 1H) 4.0 (s, 3H) 3.8 (s, 3H) 範例59 2-氣-4-曱基噻唑-5-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]醯胺
始自2-氯-4-曱基噻唑-5-磺醯基氯化物及1-(4-甲基胺 苯基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 11.51 (M+H+) 437 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.1 (s, 3H) 範例60 4'-鼠二苯基-3-績酸[2-鼠-4-(3 -苯基腺基）苯基]酿胺
始自4’-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(4-胺-3-氣苯 基)-3-苯基尿素（中間產物85)，使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 12.12 (M+H+) 496 129 201102382 !H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 10.0 (br s, 1H) 8.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.7 (m, 5H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.2 (m, 2H) 7.0 (t, 1H) 範例61 5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酸[3-氣 -4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
始自5-(1-甲基-3-三氣甲基-1H-0比。坐-5-基）〇塞吩-2-績酿 基氣化物及1-(4-胺-2-氯苯基)-3-苯基尿素（中間產物83)， 使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 12.10 (M+H+) 556 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.7 (br s, 1H) 9.3 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 8.1 (d, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (d, 2H) 7.1 (d, 1H) 7.0 (t, 1H) 4.0 (s, 3H) 範例62 5-氣噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺 130 201102382
始自5-氣噻吩-2-磺醯基氣化物及1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之吡啶 LCMS (方法C) Rt 11.69 (M+H+) 421 lH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.4 (d, 1H) 7.35 (d, 1H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.1 (s, 3H) 範例63 2,3-二氫苯并-1,4-二[口 +井]-6-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲 基）苯基]-醯胺
始自2,3-二氫苯并-1,4-二[口 +井]-6-磺醯基氣化物及 1-(4-甲基胺苯基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM 中之°比。定 LCMS (方法C) Rt 10.70 (M+H+) 440 ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (m, 6H) 4.35 (t, 2H) 4.3 (t, 2H) 3.1 (s, 3H) 131 201102382 範例64 3-曱氧基苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯 胺
始自3-曱氧基苯基磺醯基氣化物及1-(4-甲基胺苯 基)-3-苯基尿素（中間產物25)，使用在DCM中之。比啶 LCMS (方法C) Rt 10.93 (M+H+) 412 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.5 (t, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 3H) 7.1 (d, 1H) 7.0 (m, 3H) 6.9 (s, 1H) 3.8 (s, 3H) 3.1 (s, 3H) 範例65 4'-亂二本基-3-確酸[3-(3 -苯基腺基）苯基]酿胺
始自4'-氟二苯基-3-磺醯基氣化物及1-(3-胺苯基)-3-苯 基尿素（中間產物24)，使用在DCM中之吼啶 LCMS (方法C) Rt 11.68 (M+H+) 462 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 10.3 (br s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.7 (m, 3H) 7.6 (t, 1H) ⑧ 132 201102382 7.5 (s, 1H) 7.4 (d, 2H) 7.3 (m, 4H) 7.1 (t, 1H) 7.0 (m, 2H) 6.7 (d, 1H) 範例66 4匕氟二苯基-3-磺酸N-(2-羥乙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]醯胺
在THF (5 ml)中之{Ν-(4·-氟二笨基-3-磺醯基)-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]胺}乙酸乙基酯（中間產物39,125 mg)的冰 冷溶液係被緩慢添加在THF(1M，250 μ1)中之LiAlH4溶液。 反應混合物係在0°C下被攪拌40分鐘，接著係藉由添加乙酸 乙酯（2 ml)接續著水(2 ml)、NaOH(lM，2 ml)且最終之飽和 水性ΝΗβΙ (2 ml)而被驟冷。產生之混合物係被攪拌1〇分 鐘’接著更多的乙酸乙酯係被添加。有機層係被分離、乾 燥(Na2S04)且過瀘、。揮發物係藉由蒸發被移除且殘餘物係 藉由HPLC被純化’該HPLC係以水及乙腈(各含有0.1%曱酸) 之混合物洗滌25分鐘，該乙腈係自20至98%，以產生4'-氟 二苯基-3-磺酸N-(2-羥乙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 (70mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.18 (M+H+) 506 !H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br 133 201102382 s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.7 (m, 4H) 7.6 (d, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 4.8 (t, 1H) 3.6 (t, 2H) 3.4 (m, 2H)。 範例67 5-(4-氟苯基定_3_磺酸N_甲基善[4_(3_苯基脲基）苯 基]醯胺
在DME (1 ml)及IMS (1 ml)中之5-溴11比0定-3-橫酸N-甲 基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醢胺（中間產物6，60 mg)、4-氟苯基硼酸(36 mg)、[1，Γ-雙-(二苯基膦)二茂鐵]二氣鈀（II) (10 mg)及碳酸鉋(84 mg)混合物係在i5〇°C下微波中被加熱 2分鐘。反應混合物係被分隔於水及乙酸乙酯之間。有機層 係被乾燥(MgSCXO、過濾且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘 物係藉由HPLC被純化，該HPLC係以水及乙腈（各含有 0.1 %甲酸）混合物洗蘇25分鐘’該乙猜係自20至95%，以產 生5-(4-氧苯基）°比。定-3-項酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺(20 mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.50 (M+H+) 477 'Η NMR (400 MHz) (DMSO-dg) δ 9.2 (s, 1H) 8 8 (s 1H) 8.7 (s，1H) 8.6 (s，1H) 8.0 (s，1H) 7.8 (m，2H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t，2H) 7.2 (t，2H) 7.1 (d，2H) 7.0 (t，1H) 3.2 (s，3H) ⑧ 134 201102382 藉由以相似之手段進行，下列中間產物係自適合之起 始材料製備。反應係亦可使用不同之催化劑、鹼及溶劑而 被操作。 範例68 3-(。比啶-3-基）苯基磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺
始自3-吼啶基硼酸及3-溴苯基磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基 脲基）苯基]醯胺（中間產物7)，使用在乙腈中之[Ι,Γ-雙（二 苯基膦）二茂鐵]-二氯鈀(II)及水性Na2C03 (2Μ)。 LCMS (方法C) Rt 8.99 (M+H+) 459 ]H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.9 (m, 2H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (d, 1H) 8.1 (t, 2H) 7.8 (m, 2H) 7.6 (m, 2H) 7.4 (m, 4H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.95 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例69 5-(lH-吡唑-4-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基) 苯基]-醯胺
135 201102382 始自1H-吡唑-4-硼酸2,3-二曱-2,3-丁二醇酯及5-溴噻吩 -2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使 用在DME中之四（三苯基-膦）鈀(〇)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 9.78 (M+H+) 454 *H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 13.2 (br s, 1H) 8.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 7.9 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.3 (s, 3H) 範例70 5-(1-曱基-1H-。比唑-4-基）噻吩-2-續酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺
始自1-曱基-1H-吡唑-4-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在乙腈中之四 (三苯基-膦)鈀(0)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 10.40 (M+H+) 468 'Η NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.4 (d, 1H) 7.3 (m, 3H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.8 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 範例71 ⑧ 136 201102382 5十比啶-4-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]醯胺
始自吡啶-4-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯 基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在DME中之四（三苯基 膦）鈀(0)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 8.63 (M+H+) 465 JH NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H), 8.6 (d, 2H) 7.9 (d, 1H) 7.7 (d, 2H) 7.5 (d, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例72 5-(。比啶-3-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]醯胺
始自吡啶-3-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯 基脲基）苯基]醯胺(範例55)，使用在DME中之四（三苯基膦) 鈀(0)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 10·07 (M+H+) 465 137 201102382 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (d, 1H) 8.2 (dd, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.5 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例73 5-(嘧啶-5-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）笨 基]醯胺
始自5-嘧啶基硼酸水合物及5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在DME中之 四（三苯基膦）-鈀（〇)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 10.05 (M+H+) 466 lU NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 9.3 (s, 1H) 9.2 (s, 2H) 9.15 (s, 1H) 9.1 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.5 (d, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 範例74 5-(環己烯-1-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]-醯胺
D 138 201102382
始自環己烯-1-基硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在DME中之 四（三苯基膦）鈀（0)及水性Na2C03(2M)。 LCMS (方法C) Rt 13.41 (M+H+) 468 *H NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 9.5 (s, 1H) 9.4 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.1 (d, 1H) 7.0 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 6.3 (m, 1H) 3.1 (s, 3H) 2.3 (m, 2H) 2.1 (m, 2H) 1.7 (m, 2H) 1.6 (m, 2H) 範例75 5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺
始自1-曱基-111-吡唑-5-硼酸2,3-二甲-2,3-丁二醇酯及 5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範 例55)，使用在DME中之四（三苯基膦）鈀(0)及水性Na2C03 (2M) 139 201102382 LCMS (方法C) Rt 10.65 (M+H+) 468 !Η NMR (400 MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.5 (m, 3H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 6.6 (s, 1H) 4.0 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 範例76 5-(3,5-二曱基異噁唑-4-基）噻吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺
始自3,5-二曱基異噁唑-4-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-甲 基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在DME中 之四（三苯基膦）鈀(0)及水，性Na2C03 (2M) LCMS (方法C) Rt 11.43 (M+H+) 483 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.4 (d, 1H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.5 (s, 3H) 2.3 (s, 3H) 範例77 3-(1-甲基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）苯基橫酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
140 201102382 始自1-曱基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-硼酸及3-溴苯基磺酸 N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（中間產物7)，使用在 DME中之四（三苯基膦）鈀（〇)及水性Na2C03 (2M) LCMS (方法C) Rt 12.12 (M+H+) 530 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.8 (t, 1H) 7.6 (m, 2H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (m, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (m, 2H) 3.8 (s, 3H) 3.1 (s, 3H) 範例78 5-(6-曱氧基吡啶-3-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯 基脲基）苯基]醯胺
始自2-曱氧基吡啶基-5-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基 _N-[4-(3-笨基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在DME中之 四（三苯基膦）鈀(0)及水性Na2C03 (2M) LCMS (方法C) Rt 11.94 (M+H+) 495 lH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (d, 1H) 8.1 (dd, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (m, 2H) 3.9 (s, 3H) 3.1 (s, 3H) 範例79 3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯 基脲基)苯基]醯胺 141 201102382
始自1-甲基-1-Η-°比。坐-5-删酸2,3-二甲-2,3-丁二醇酿及 3-溴苯基磺酸N-曱基-N-[4-(3‘-苯基脲基)苯基]醯胺（中間產 物7)，使用在DME中之四（三苯基膦）鈀（0)及水性Na2C〇3 (2M) LCMS (方法C) Rt 10.38 (M+H+) 462 'H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 7.9 (d, 1H) 7.7 (t, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 6H) 7.3 (m, 2H) 7.0 (m, 3H) 6.4 (s, 1H) 3.8 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 範例80 5-氣-4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-績酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺 ⑧
始自1-曱基-1H-吡唑-5-硼酸2,3-二甲-2,3-丁二醇酯及 5-氯-4-溴噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 (中間產物15) ’使用在DME中之四（三苯基膦）鈀(〇)及水性 142 201102382
Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C)Rt 11.32 (M+H+) 501 lR NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s, 1H) 7.6 (s, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.45-7.4 (m, 4H) 7.2 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 6.5 (d, 1H) 3.7 (s, 3H) 3.2 (s, 3H). 範例81 5-環丙基噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺
Η Η 始自環丙基硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸Ν-曱基-Ν-[4-(3-苯 基脲基）苯基]醯胺(範例55)，使用在DME中之四（三苯基膦） 鈀(0)及水性Na2C03 (2Μ)。 LCMS (方法C) Rt 11.77 (M+H+) 428 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s, 1H) 7.5-7.4 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.25 (d, 1H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 6.95 (d, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.3-2.2 (m, 1H) 1.15-1.10 (m, 2H) 0.8-0.75 (m, 2H) 範例82 5-(4-曱基吡啶-3-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基 脲基）苯基]-醯胺 143 201102382
始自4-曱基吡啶-3-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在乙腈中之 [i，r-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣鈀（π)及水性Na2C〇3 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 9.28 (M+H+) 479 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (br s, 1H) 8.8 (br s 1H) 8.5 (s, 1H) 8.4 (d, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.45-7.4 (m, 5H) 7.35 (d, 1H) 7.2 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.4 (s, 3H). 範例83 5-(2-曱氧基。比啶-3-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-[4-(3-苯基-脲基)-苯基]醯胺
始自2-甲氧基吡啶-3-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在乙腈中之 [1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀(II)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 12.00 (M+H+) 495 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (br s, 1H) 8.8 (br s, 144 201102382 1H) 8.3 (dd, 1H) 8.2 (dd, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.45-7.35 (m, 5H) 7.2 (t, 2H) 7.1 (dd, 1H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 4.0 (s, 3H) 3.1 (s, 3H). 範例84 5-(2-曱氧基嘧啶-5-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-笨 基脲基)苯基]醯胺
始自2-曱氧基嘧啶-5-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55)，使用在乙腈中之 [1，Γ-雙（二笨基膦）二茂鐵]二氯鈀(II)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 10.95 (M+H+) 4% ]H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (s, 2H) 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.45 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t，1H) 4.0 (s，3H) 3.2 (s，3H)。 範例85 5-(2-二曱基胺吡啶-5-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺
145 201102382 始自2-(二曱基胺）。比啶-5-硼酸及5-溴噻吩-2-磺酸N-甲 基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺(範例55)，使用在乙腈中之 [1,1，-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氣鈀(II)及水性Na2C03 (2M)。 LCMS (方法C) Rt 8.87 (M+H+) 508 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.7 (br s, 1H) 8.6 (br s 1H) 8.4 (d, 1H) 7.8 (dd, 1H) 7.4 (m, 5H) 7.3 (d, 1H) 7.2 (t, 2H) 7.05 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 6.7 (d, 1H) 3.1 (s, 3H) 3.0 (s, 6H). 範例86 5-(。惡。坐-2-基)°塞吩-2-績酸N-曱基-N-[4-(3-笨基脲基)笨 基]醯胺
在DME(3 ml)中之5-溴噻吩_2_磺酸N_曱基_N_[4 (3_苯 基脲基)苯基]醯胺(範例55 ’ 93 mg)、2_三丁基錫烧基嗔唾 (255 μΐ)及四（三苯基膦）_)(23邮)混合物係於微波中在 150°C下被加熱45分鐘。反纽合物仙水騎且以乙酸乙 醋萃取4機層仙切洗、絲(MgS⑻、财且揮發物 係藉由蒸發被移除。殘餘物係藉由HpLC純化，該肌⑽ 以水及乙腈(各含有0·1%甲酸)之混合物洗祕分鐘，乙猜 ⑧ 146 201102382 係自50至70%乙腈，以產生5-(噁唑-2-基）噻吩-2-磺酸N-曱 基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（6mg)。 LCMS (方法C) Rt 10.86 (M+H+) 455 lK NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.5 (d, 1H) 7.45 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.95 (t, 1H) 3.2 (s, 3H) 藉由以相似之手段進行，下列中間產物係自適合之起 始材料製備： 範例87 5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺
始自1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-咪唑及5-溴噻吩-2-磺 酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55) LCMS (方法C) Rt 7.33 (M+H+) 468 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.9 (br s, 1H) 8.8 (br s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.5 (m, 5H) 7.4 (d, 1H) 7.3 (m, 3H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.8 (s, 3H) 3.2 (s, 3H) 範例88 5-(3-甲基吡啶-2-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基 147 201102382 脲基)-苯基]-醯胺
始自3-甲基-2-(三丁基錫烧基）吼咬及5_溴σ塞吩_2_石黃峻 Ν-曱基-Ν-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例55) LCMS (方法C) Rt 11.73 (Μ+Η+) 479 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s 1H) 8.4 (dd, 1H) 7.8 (dd, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.45 (m, 5H) 7.3 (dd, 1H) 7.25 (t, 2H) 7.1 (t, 2H) 7.0 (m, 1H) 3.2 (s, 3H) 2.6 (s, 3H). 範例89 5-(lH-吡唑-1-基)噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-笨基脲基） 苯基]-醯胺
在乙腈（1 ml)中之5-溴噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-笨 基脲基)-苯基]醯胺（範例55，140 mg)、。比唑(31 mg)、碳賤 鉋（196 mg)、氧化銅⑴(2 mg)及柳醛肟(8 mg)混合物係在密 封之小玻璃瓶内在85°C下被加熱24小時。反應混合物係以 水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機層係以水沖洗、乾燥 (MgSCU)、過濾且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係萨 148 201102382 由層析在5 g氧化矽卡匣上以乙酸乙酯及二氣曱烷（1:39增 加至1:19)之混合物洗滌而被純化。產生之固體係自乙酸乙 酉曰及戊院之itc*合物再結晶’以產生5-(lH-atb°坐-1-基）。塞吩_2_ 磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺（47mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.11 (M+H+) 454 lH NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s 1H) 8.6 (d, 1H) 7.8 (d, 1H) 7.5-7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 6.6 (t, 1H) 3.2 (s, 3H). 藉由以相似之手段進行，下列中間產物係自適合之起 始材料製備： 範例90 5-(1Η-咪唑-1-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲 基)苯基]-醯胺
始自5-溴噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)_苯基] 醯胺(範例55)及咪唑。 LCMS (方法C) Rt 8.33 (M+H+) 453 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (br s, 1H) 8.9 (br s, 1H) 8.2 (s, 1H) 7.7 (t, 1H) 7.45-7.4 (m, 6H) 7.2 (t, 2H) 7.1-7.05 (m, 3H) 6.9 (t, 1H) 3.15 (s, 3H). 範例91 149 201102382 氟二苯基-3-磺酸N-(3-羥丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯 基]醯胺
在IMS (2.5 ml)中之41-氟二苯基-3-磺酸N-(3-苄基氧基-丙基）·Ν-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（中間產物43，151 mg)、在碳上之（10%，29 mg)及乙酸（128μ1)溶液係在大氣壓 力内一氫氣球下被過夜氫化。催化劑係在氮下藉由穿透過 矽藻土之過濾而被移除，且濾液係被濃縮至乾燥。殘餘物 係藉由HPLC被純化，該HPLC係以水及乙腈（各含有0.1%曱 酸)混合物洗滌25分鐘，乙腈係自20至95%，以產生4'-氟二 苯基-3-磺酸Ν-(3-羥丙基)-Ν-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（35 mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.28 (M+H+) 520 lH NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H), 8.0 (d, 1H) 7.7 (m, 4H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 4.4 (t, 1H) 3.6 (t, 2H) 3.4 (m, 2H) 1.5 (m, 2H) 範例92 1-(4-氟苯基）-3,5-二曱基-1H- °比0坐-4-續酸N-(3-經丙 150 201102382 基)-Ν-[4·(3-苯基脈基)苯基]酸胺
步驟1: 1-(4-氟苯基)-3,5-二曱基-1Η-吡唑-4-磺酸Ν-(3-苄基-氧基丙基)-Ν-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
1-(4-氟苯基)-3,5-二甲基-1Η-吼唑-4-磺酸[4-(3-苯基脲 基）苯基]-醯胺（範例24，202 mg)係被溶解在THF (6.0 ml)。三苯基膦(221 mg)係被添加’接著3-苄基氧基小丙醇 (133 μΐ)被添加。混合物係被冷卻至〇°c且偶氮二甲酸二乙 酯（132 μΐ)係被緩慢添加且反應混合物係在室溫下被過夜 151 201102382 攪拌。揮發物係藉由蒸發被移除且殘餘物係藉由使用在ίο g氧化矽卡匣上以乙酸乙酯及環己烷（1:19增加至3:7)混合 物洗滌之Biotage系統而被純化，以產生1-(4-氟苯基）-3,5-二甲基-1H-。比唑-4-磺酸N-(3-苄基氧基丙基)-N-[4-(3-苯基 脲基）苯基]醯胺（339 mg)。 LCMS (方法 A) Rt 4.23 (M+H+) 628 步驟2: 1-(4-氟苯基)-3,5-二曱基-1H-吡唑-4-磺酸N-(3-羥丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 去保護之步驟係以供範例91所使用之相同方法所施 行。 LCMS (方法C) Rt 10.20 (M+H+) 538 *H NMR (400MHz) ((DMS0-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.6 (m, 2H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 4.4 (t, 1H) 3.6 (t, 2H) 3.4 (m, 2H) 2.1 (s, 3H) 2.0 (s, 3H) 1.5 (m, 2H) 範例93 5-(。比啶-2-基）噻吩-2-磺酸N-(3-羥丙基)-N-[4-(3-苯基 脲基)-苯基]醯胺
152 201102382 步驟1: 5-(°比咬-2-基）嘆吩-2-績酸N-(3-三級丁氧基丙 基)-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
烷基化係以範例92中所使用之相同方法所操作，步驟1 係起始自5-(。比啶-2-基）噻吩-2-磺酸[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺（範例32)及3-三級丁氧基-1-丙醇 LCMS (方法A) Rt4.16 (M+H+) 565 步驟2: 5-(吡啶-2-基）噻吩-2-磺酸 N-(3-羥丙 基)-N-[4-(3-苯基-脲基）苯基]醯胺 在DCM (9 ml)及MeOH (1 ml)中之5-(°比咬-2-基)》塞吩 _2·磺酸N-C3-三級丁氧基丙基)養[4-(3_苯基脲基）苯基]醯 胺（來自步驟1，425 mg)的經冰冷卻的溶液係被添加TFA(5 ml)。產生之混合物係在室溫下被過夜授拌。揮發物係藉由 蒸發被移除且殘餘物係被溶解在THF (10 ml)且以 Na卿Μ，5 ml)處理。產生之.品合物係在室溫下被㈣ 1小時。揮發物係藉由蒸發被移除且殘餘物係藉由Ηρι^被 純化’該HPLC係以水及乙腈（各含有〇 j 甲酸）混合物洗 153 201102382 滌20分鐘，乙腈係自50至70%，以產生5-(吡啶-2-基）噻吩-2-磺酸N-(3-羥丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（325mg)。 LCMS (方法C) Rt 10.03 (M+H+) 509 *H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.6 (d, 1H) 8.1 (d, 1H) 7.9 (m, 2H) 7.5 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.0 (d, 2H) 6.9 (t, 1H) 4.5 (t, 1H) 3.7 (t, 2H) 3.4 (dt, 2H) 1.3 (t, 2H) 範例94 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-羥丙基)-N-[2-曱氧基-4-(3-苯 基脲基)-苯基]醯胺
在DCM (2 ml)中之4匕氟二苯基-3-磺酸N-(3-三級丁氧 基丙基)-N-[2-甲氧基-4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（中間產物 38，110 mg)溶液係以TFA(1 ml)處理。產生之混合物係在室 溫下被攪拌2小時，接著以DCM稀釋且以水沖洗。有機層係 被乾燥（MgS04)、過濾且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物 係被溶解在MeOH(5 ml)且以HC1(1M，1.7 ml)處理。產生 之混合物係在室溫下被攪拌2小時，濃縮且被分隔在水及 乙酸乙酯之間。水性層係進一步以乙酸乙酯萃取且經結合 154 201102382 之有機層係以水沖洗、乾燥(MgS04)且過濾。揮發物係藉由 蒸發被移除以產生如灰白色固體之4’-氟二苯基-3-磺酸 N-(3-羥丙基)-N-[2-曱氧基-4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺（74 mg)。 LCMS (方法C) Rt 11.35 (M+H+) 550 [H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.9 (dd, 1H) 7.7 (m, 5H) 7.5 (d, 2H) 7.3 (m, 5H) 7.1 (d, 1H) 7.0 (t, 1H) 6.9 (dd, 1H) 4.2 (br s, 1H) 3.6 (br s, 2H) 3.4 (t, 2H) 3.3 (s, 3H) 1.5 (m, 2H) 範例95 1-(4-氟苯基)-1Η-。比唑-4-磺酸N-(3-羥丙基）-N-[4-(3-苯 基-脲基）苯基]醯胺
步驟1: 1-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-磺酸N-(3-三級丁氧 基丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 155 201102382
烷基化係以供範例92所使用之相同方法被操作，步驟1 係起始自1-(4-氟苯基)-1Η-。比唑-4-磺酸[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺（中間產物8)及3-三級丁氧基-1-丙醇 LCMS (方法A) Rt4.15 (M+H+) 566 步驟2: 1-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-4-磺酸N-(3-羥丙 基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 去保護步驟係以供範例94所使用之相同方法被施行。 LCMS (方法C) Rt 10.33 (M+H+) 510 ]H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.0 (m, 2H), 7.9 (s, 1H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 4.4 (t, 1H) 3.6 (t, 2H) 3.4 (m, 2H) 1.5 (m, 2H) 範例96 5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酸N-(3-羥基-丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 ⑧ 156 201102382
步驟1: 5-(1-曱基-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺 酸N-(3-三級丁氧基丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺
烷基化步驟係以供範例92所使用之相同方法被施行， 步驟1係起始自5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩 -2-磺酸[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例33)及3-三級丁氧 基丙-1-醇 LCMS (方法B) Rt 4.48 (M+H+) 636 步驟2: 5-(1-曱基-3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺 酸N-(3-羥丙基)-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺 去保護步驟係以供範例94、步驟2所使用之相同方法被 施行。 LCMS (方法C) Rt 11.14 (M+H+) 580 157 201102382 *H NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.7 (d, 1H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (s, 1H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 4.5 (t, 1H) 4.1 (s, 3H) 3.6 (t, 2H) 3.4 (m, 2H) 1.5 (m, 2H) 範例97 5-(lH-°比唑-5-基)噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基） 苯基]-醯胺
在MeOH(l ml)中之5-[1-(四氫。比喃-2-基）-1Η-。比0坐-5-基]噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（中間 產物33 ’ 62 mg)懸浮液係被添加在MeOH(1.25 Μ，2.0 ml) 中之HC1溶液。混合物係被攪拌丨h，接著以水稀釋且以飽 和水性NaHC〇3處理。產生之混合物係以乙酸乙酯萃取且有 機層係以水沖洗、乾燥(MgS04)、過濾且揮發物係藉由蒸發 被移除。殘餘物係藉由HPLC被純化，該HPLC係以水及乙 腈（各含有0.1%曱酸）混合物洗滌20分鐘，乙腈係自50至 70% ’以產生5-(ιΗ_吡唑-5_基)噻吩_2_磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（24 mg)。 LCMS (方法〇 Rt lo.io (M+H+) 454 lR NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 13.1 (br s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.4 (m, 6H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 6.8 (s, 1H) 3.2 (s, 3H) 158 ⑧ 201102382 範例98 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-二曱基胺丙基)-N-[4-(3-苯基 脲基)-苯基]醯胺
步驟1:仁氟二笨基-3-磺酸N-(3-曱烷磺醯基氧基丙 基)-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺
在DCM(3 ml)中之4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-羥丙 基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（範例91，100 mg)及三乙 基胺（30 μΐ)的經冰冷卻的溶液係被添加曱烷磺醯基氣化物 (17 μΐ)。混合物係在室溫下被攪拌3小時，且接著曱烷續酿 基風化物係進一步被添加（10 μΐ) 〇再又1小時，反應混合物 係被倒入至冰及水之混合物内，且以DCM萃取。有機層係 被乾燥(NhSO4)、過濾且揮發物係藉由蒸發被移除以產生 4·-氟二苯基-3-磺酸N-(3-甲烷磺醯基氧基丙基) n [4 (3_苯 159 201102382 基脲基）苯基]醯胺（84 mg)。 LCMS (方法A) Rt.3.95 (M+H+) 598 步驟2: 4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-二曱基胺丙 基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 在1,4-二噁烷(230 μΐ)中之4·-氟二苯基-3-磺酸N-(3-甲 烷磺醯基氧基丙基)-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（來自步驟 1，68 mg)及二甲基胺(40%，在水中，86 μΐ)係在微波中在 125°C下被加熱5分鐘。產生之混合物係被濃縮且殘餘物係 藉由HPLC被純化，該HPLC係以水及乙腈（各含有0.1%甲酸) 混合物被洗滌，乙腈係自20至98%，以產生4'-氟二苯基-3-磺酸N-(3-二曱基胺丙基）-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 (12mg)。 LCMS (方法C) Rt 8.41 (M+H+) 547 'Η NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1H) 9.1 (s, 1H) 8.2 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.7 (m, 4H) 7.6 (d, 1H) 7.5 (m, 3H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 3.6 (t, 2H) 2.3 (t, 2H) 2.1 (s, 6H) 1.5 (m, 2H) 範例99 4·-氟二苯基-3-磺酸N-(2,3-二羥丙基）-N-[4-(3-苯基脲 基）苯基]-醯胺
160 201102382 含有HC1(1M，1 ml)之在丙酮(2 ml)中之4，-氟二苯基-3-磺酸N-[(2,2-二曱基-1,3-二氧戊環-4-基）曱基]善[4-(3-苯基 脲基)苯基]醯胺（中間產物45，57 mg)混合物係在回流中被 加熱4小時。混合物係被濃縮且殘餘物係藉由hplC被純 化，該HPLC係以水及乙腈（各含有0.1%甲酸）混合物被洗滌 30分鐘，乙腈係自20至98%，以產生4_-氟二苯基-3-磺酸 N-(2,3-di|^ 丙基)-N-[4-(3-苯基腺基）苯基]-酿胺（23 mg)。 LCMS (方法C) Rt 10.40 (M+H+) 536 NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 8.9 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.0 (d, 1H) 7.7 (m, 4H) 7.6 (d, 1H) 7.4 (m, 4H) 7.3 (m, 4H) 7.0 (m, 3H) 4.8 (d, 1H) 4.5 (t, 1H) 3.5 (in, 2H) 3.4-3.2 (m, 3H) 範例100 5-環己基噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基] 醯胺
5-(環己烯-1-基)硫苯基-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基) 苯基]-醯胺(範例74 ’ 32 mg)係被溶解在乙酸乙酯(2 ml)及 THF(1 ml)之混和物中且係以在碳上之鈀(10%，65 mg)處理。 反應混合物係於大氣壓力中氫氣球下被氫化4小時。催化劑 係於氮下藉由穿過矽藻土過濾被移除且濾液係被濃縮至乾 161 201102382 燥以產生如白色固體之5-環己基嘍吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基脈基）本基]酿胺(20mg)。 LCMS (方法C) Rt 13.57 (M+H+) 470 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1H) 9.1 (s, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.0 (m, 4H) 3.2 (s, 3H) 2.9 (m, 1H) 2.0 (m, 2H) 1.75 (m, 2H) 1.6 (m, 1H) 1-4 (m, 4H) 1.3 (m, 1H) 範例101 5-(1，2,3,6-四氫>1比咬-4-基）〇塞吩-2-續酸义甲基-]^-[4-(3- 苯基-脲基）苯基]醯胺 Η
5-(1-：6〇卜3,6-二氫-2士吡啶-4-基）噻吩-2-磺酸：^-甲基 -Ν-[4-(3-苯基-脲基）苯基]醯胺（中間產物35，45 mg)係被溶 解在二氯曱烷（1 ml)且以TFA(1 ml)處理。混合物係在室溫 下被攪拌1小時，接著揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘物係 藉由穿經過SCX-2管柱，且以DCM接著aDCM接著以Dcm 及甲醇（1:1)混合物及最終之在甲醇中之〇(：]^及2]^氨水（1 1) 的混合物洗務而被純化.纟揮發物蒸發之後，殘餘物係藉 由HPLC被純化，該HPLC係以水及乙猜（各含有〇 1%甲酸; 混合物洗;條’乙腈係自20至98%，以產生5 (12,3,6四氣: 咬-4-基)嘆吩-2-續酸N_甲基_N•[心(3_苯基腺基)笨基]:胺匕 162 201102382 (20mg)。 LCMS (方法C) Rt 7.20 (M+H+) 469 *H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.5 (s, 1H) 9.4 (s, 1H) 7.5-7.4 (m, 4H) 7.3 (d, 1H) 7.2 (t, 2H) 7.16 (d, 1H) 6.3 (br s, 1H) 3.9-3.2 (廣訊號）3.1 (s，3H) 3.0 (廣訊號)，2.4 (廣訊號）。 範例102 5-(1-曱基哌啶-4-基）噻吩-2-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基 脲基)-苯基]醯胺
步驟1: 5-(l-Boc-哌啶-4-基）噻吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-笨基脲基）苯基]醯胺
藉由以供範例100所使用之相同方法進行被製備，起始 自5-(l-Boc-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基）噻吩-2-磺酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺（中間產物35)。 LCMS (方法B) Rt 4.20 (M+H+) 571 步驟2: 5-(哌啶-4-基）噻吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-笨 163 201102382 基脲基)-笨基]醯胺
去保護係以供範例101所使用之相同方法被施行。 LCMS (方法C) Rt 7.15 (M+H+) 471 巾 NMR (400MHz) (DMSO-d6) 8_85 (br s，m) 8 75 (br s, 1H) 7.45 (t, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.0 (m, 3H) 6.95 (t, 1H) 3.15 (s, 3H) 3.0 (m, 3H) 2.55 (dt, 2H) 1.85 (m, 2H) 1.45 (dq, 2H)〇 步驟3: 5-(1-曱基哌啶-4-基）噻吩_2_磺酸N_甲基 -N-[4-(3-笨基-腺基)苯基]醯胺 在二氯曱烷(5 ml)中之5-(哌啶-4-基）嗟吩-2_續酸N-曱 基-N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺(來自步驟2，235 mg)、甲酿 (60 μΐ)、乙酸(60 μΐ)、及三乙醯氧基硼氫化鈉（6〇 mg)混合 物係在室溫下於氮下被攪拌18小時。混合物係以水被驟冷 且以DCM萃取，接著以乙酸乙g旨萃取。經結合之有機層係 被乾燥(Na2S〇4)、過慮且揮發物係藉由蒸發被移除。殘餘 物係藉由層析而被純化，該層析係使用5 g氧化矽卡匣以 DCM接著以在曱醇中DCM及2M氨水(9:1)混合物洗滌，以產 生如白色固體之5-(1-曱基哌啶-4-基）噻吩-2-磺酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（32mg)。 LCMS (方法C) Rt 7.20 (M+H+) 485 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.8 (br s, 1H) 8.7 (br s, 1H) 7.45 (m, 4H) 7.3 (m, 3H) 7.0 (m, 3H) 6.95 (t, 1H) 3.1 (s, ⑧ 164 201102382 3H) 2.8 (m，3H) 2.1 (s，3H) 1·95 (m，4H) 1.6 (m，2H)。 範例103 5-(3-三氟甲基-1H-吡唑-5-基）噻吩-2-磺酸N-甲基 •N-[4-(3-苯基-腺基)苯基]醯胺
5-(4,4,4-三氟-1,3-二側氧基丁基）噻吩-2-磺酸N-曱基 •N-[4-(3-笨基-脲基）苯基]醯胺（中間產物9，34 mg)係被溶 解在IMS(1 ml)且肼水合物（30 μΐ)係被添加。混合物係在室 溫下被攪拌1小時，接著在70°C下被加熱3小時且被允許維 持在室溫下過夜。反應係重複使用5-(4,4,4-三氟-1，3-二側氧 基丁基）。塞吩-2-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺 (中間產物9 ’ 96 mg)、IMS(3 ml)及肼水合物（83 μΐ)。二 個粗反應混合物係被結合且被倒入至水中且以乙酸乙酯萃 取。有機層係以水沖洗、乾燥(MgS〇4)、過濾且揮發物係藉 由蒸發被移除。殘餘物係藉由HPLC被純化，該HPLC係以 水及乙腈（各含有0.1%曱酸）混合物洗滌2〇分鐘，乙腈係 自50至70%，以產生5-(3-三氟曱基-1H-吡唑-5-基）噻吩_2_ 確酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醯胺（11 m幻。 LCMS (方法C) Rt 11.62 (M+H+) 522 NMR (400MHz) ((DMSO-d6) δ 14.5 (br s, 1H) 8.9 (s, 165 201102382 1H) 8.8 (s, 1H) 7.65 (d, 1H) 7.55 (d, 1H) 7.5 (m, 4H) 7.3 (m, 3H)7.1 (d, 2H)7.〇 (t) lH) 3.2 (s, 3H) ’ 範例104 1 -(4-氟苯基）-iH_咪唑_4_磺酸Ν·甲基苯基脲 基）苯基]-醯胺 &
Η Η 含有4Α分？筛之在。比咬（2 ml)中之4_氣苯基石朋酸 (160mg)、醋酸銅（65 mg)&1H•咪唑_4_磺酸N_ 甲基_n [4 (3_ 苯基脲基）苯基]_(中間產物16，98 mgHt合物係在室溫 下被授拌18小時，且接著進—步在歡下被加熱18小時。 混合物係穿透過矽藻土被過濾，且濾液係以水稀釋且以 DCM萃取。有機層係被乾燥(Na2S04)、過濾且揮發物係藉 由蒸發被移除。殘餘物係藉由層析被純化，該層析係使用5 g氧化石夕卡ϋ以DCM接著乙酸乙酯及DCM(1:9至1:4)混合 物洗滌。產生之產物係進一步藉由HPLC純化，該HPLC係 以水及乙腈（各含有0.1%曱酸)混合物洗滌20分鐘，乙腈係 自40至60% ’以產生如白色固體之1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-4-磺酸N-曱基-N-[4-(3-苯基脲基)苯基]醢胺(28 mg)。 LCMS (方法C) Rt 10.49 (M+H+) 466 4 NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 8.7 (br s，1H) 8.6 (br s， ⑧ 166 201102382 1H) 8.4 (d, 1H) 8.2 (d, 1H) 7.8-7.7 (m, 2H) 7.4-7.3 (m, 6H) 7.2 (m, 2H) 7.1 (d, 2H) 6.9 (t，1H) 3.2 (s, 3H)。 藉由以相似之手段進行，下列中間產物係自適合之起 始材料製備： 範例105 本基-1H-Dtbα坐-4-續酸N-曱基-N-[4-(3 -苯基腺基）苯基] 醯胺
始自苯基硼酸及1H-吡唑-4-磺酸N-甲基-N-[4-(3-苯基 脲基)-苯基]醯胺（中間產物17) LCMS (方法C) Rt 11.36 (M+H+) 448 'Η NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (s, 1H) 7.9 (d, 2H) 7.8 (s, 1H) 7.5 (t, 2H) 7.4 (m, 5H) 7.3 (t, 2H) 7.2 (d，2H) 6.9 (t，1H) 3.1 (s，3H)。 範例106 1-(1-甲基-1Η-°比。全基-4-基)-1Η-°比唑-4-石黃酸N-甲基 -N-[4-(3-苯基-脲基)苯基]醯胺
167 201102382 始自1-曱基-l-H-吡唑-4-硼酸及1H-吡唑-4-磺酸N-曱基 _N-[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（中間產物17) LCMS (方法C) Rt 9.51 (M+H+) 452 'H NMR (400MHz) (DMSO-d6) δ 9.0 (br s, 1H) 8.9 (br s, 1H) 8.7 (s, 1H) 8.3 (s, 1H) 8.0 (s, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.5 (t, 4H) 7.3 (t, 2H) 7.1 (d, 2H) 7.0 (t, 1H) 3.9 (s, 3H) 3.2 (s, 3H)。 範例107 1-(2-曱氧基吡啶-5-基）-1Η-。比唑-4-石黃酸N-曱基 -N-[4-(3-苯基脲基)-苯基]醯胺
始自2-甲氧基-5-。比啶硼酸及1H-吡唑-4-磺酸N-甲基 _N_[4-(3-苯基脲基）苯基]醯胺（中間產物17) LCMS (方法C) Rt 10.98 (M+H+) 479 !H NMR (400MHz) (DMSO-d6) 9.0 (s, 1H) 8.8 (s, 1H) 8.7 (d, 1H) 8.65 (s, 1H) 8.2 (dd, 1H) 7.8 (s, 1H) 7.45 (m, 4H) 7.3 (m, 2H) 7.1 (m, 2H) 7.0 (m, 2H) 3.9 (s, 3H) 3.2 (s, 3H)。 【圖式簡單說明】 第1A及B圖為闡明在cellix分析中仿效生理流動情況下 化合物B1係劑量依賴性地抑制血小板黏附至經膠原蛋白所 ⑧ 168 201102382 塗覆之毛細管。 第2圖為闡明在PFA-100分析中化合物B94增進血液整 體之封閉時間（Ct)。 第3圖闡明在LPS誘導之後化合物B6降低細胞介素的 釋放，該細胞介素係如作為範例之IL-6。 【主要元件符號說明】 (無） 169

Claims (1)

  1. 201102382 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)或（Γ)之續醯胺衍生物或其一生理學上可接受 鹽類， 0
    其中 R!係Η、選擇性經一或二個羥基基團所取代之Ci 6_ 烧基、選擇性經一或二個經基基團所取代之C2_6-稀基、 Rl’N-Cw烷基-、Q.6-烷醯基、R’OOC-Cw-烷基_、 R’OOC-Ci-6-烧氧基-或Ck-烧氧基-Ci.6-烧基 R2及R2,係獨立選自於Η及CU6-烷基； L係缺少的或為一連接基’其係一線狀或一分支狀之 具有1-6個碳原子的烴鏈； X係一具有0-2個雜原子之5 -或6-員芳香環，該等 雜原子係選自N、0及S且該環係選擇性經R3所取代； R3係OH、選擇性經一或二個經基基團所取代之（^_6-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代之C2_6-烯基、 鹵基-Cu-烷基、齒基-Cu-烷氧基、環-C3-6-烷基、c^-烷氧基、Ck-烷醯基、R’OOC-Cy烷基-、R’OOC-Cu- ⑧ 170 201102382 烷氧基-、-NOr-CN'NC-Cu-烷基-、鹵素、11’’11’沁(：1.6-烷基-、FTIl’N-Cw-烷氧基-、R'CCCO-NIT-Cw烷基-、 R’l’N-CCCO-Cw-烷基、ET-CCGO-NII’-Ck-烷氧基-、 IT’R’N-CCOhCw烷氧基、-NR，R”、-NR’-C(0)-R”、 -C(0)-NHR’、Cu-烷氧基-Q-6-烷基-或 CN6-烷氧基-Cu-烧氧基-; 擇一地，R2及R3 —起形成一選自下列中之一者的部 分（moiety):
    Rt Aq係一具有獨立選自Ν、Ο及S之0至2個雜原子 的5-或6-員飽和或不飽和環，且選擇性經一或多個基團 所取代，該等基團係選自：選擇性經一或二個羥基基團 所取代之Cw烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代 之C2.6-烯基、函基-Cy-烷基、環-C3.6-烷基、Q.6-烷氧 基、鹵基-Cu-烷氧基、Cu-烷醯基、R’OOC-Ck-烷基-、 R’OOC-Cu-烷氧基-'-NOr-CN'NC-Cu-烷基-、鹵素、 ir’Il’N-Cw-烷基-、R’l’N-Cy-烷氧基-、 烷基-、R’l’N-C^CO-Cw烷基-、 171 201102382 烷氧基-、R’l’N-CCCO-Cw烷氧基、 -NR’R”、-NR’-C(0)-R’，、-C(0)-NR’’R’、Cu-烷氧基 -(^1.6-炫*基-及匚1-6_烧氧基_匚1-6_烧氧基_， Ah係一環或一融合環系統’其中S亥壤或該環糸統係 不飽和或飽和，其包括5-12個原子’該等原子中之0-4 個係選自N、〇、及S之雜原子’且係選擇性經一或多 個基團所取代，該等基團係選自選擇性經一或多個羥基 基團所取代之Cm-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所 取代之Cw烯基、Cw烷醯基、Ci·6-烷氧基、ci_6-烷氧 基-Cl-6_坑基-及函素， Rb係一 3-員烴環或一 4-、5-、或6-員飽和或不飽和 環，其等具有獨立選自於N、〇及S之〇至3個雜原子 以及選擇性經一或多個基團所取代，該等基團係選自 選擇性經一或二個羥基基團所取代之Cl-6-烷基、選擇性 經一或二個羥基基團所取代之C2-6_烯基、鹵基-Cl-6_烷 基、環-C3-6-烧基、C,-6·烧氧基、Ci-6-烧醯基、R’OOC-Cu-烧基·、R’OOC-Cw烷氧基-、RUCw-烷基-、 R，，R，N-C!.6-烷氧基-、-NR，R，，、峨11各院基及_素； 擇一地，Rb係選自Η、選擇性經一或二個羥基基團 所取代之Cm-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取代 之C2 6-烯基、鹵基-C!·6-烷基、鹵素、鹵基-Ci_6_烷氧基、 _NR，R”、Ci-6-烧氧基及-CN; R，及R”係獨立選自於Η、選擇性經一或多個羥基基 團所取代之Cw-烷基、選擇性經一或二個羥基基團所取 172 ⑧ 201102382 代之C2-6-烯基、齒基-Cw烷基、Ci_6-烷醯基及（：丨_6-烷 氧基-Cl _6-烧基； 且條件為： (i) 該磺醯胺衍生物係非一如下述的式(I)化合物，其 中（a) X係經曱氧基所取代之苯基及Ar2係戊氟苯基，或 (b) R〗係氫及Ar!係經取代之苯基;以及 (ii) 該績酿胺衍生物係非一如下述的式(I，)化合物， 其中L係-CH2-及Aq係苯基。 2. 如申請專利範圍第1項之確醯胺衍生物，其中X係選自 下列之苯基、。比p各基、。夫喃基、硫苯基、〇比α定基及鳴。定 基中之一者。 3. 如申請專利範圍第1項之磺醯胺衍生物，其中該磺醯胺 衍生物具有通式la或la’
    其中 X’係選自-CH=CH-、-CH=N-及 NR’且 RB、Ar2、 Ri、R2、R2,、L及Ar!係如上所定義。 4·如申請專利範圍第1-3項中任一項之續醯胺衍生物，其 173 201102382 中Aq係選擇性經一或多個基團所取代之苯基，該等基 團係選自選擇性經一或二個羥基基團所取代之Ci6 -烷 基、_基-C^-烷基、環-Cy烷基、Cm-烷氧基、鹵基 -Cl-6-烷氧基、Ci — 6-烷醯基、R，〇〇C-CN6-烷基-、 R OOC-Cu-烷氧基-、-N〇2、-CN、NC-Q.6-烷基-及鹵素。 5·如申請專利範圍第1-4項中任一項磺醯胺衍生物，其中 八4係一選擇性經取代之噻吩、吡唑基或苯基。 6·如申請專利範圍第1_5項中任一項之磺醯胺衍生物，其 中Ri係Η、CH3、羥乙基或羥丙基。 7.如申請專利範圍第1_6項中任一項之磺醯胺衍生物，其 中h係CH3，X’係_CH=CH_，r2及r2,係皆為η，L係 缺少的以及Ar丨係笨基。 8.如申請專利範圍第丨或3項之磺醯胺衍生物，其中該磺 醯胺係選自下列中之一者：
    174 201102382 9.如申請專利範圍第1或3項之磺醯胺衍生物，其中磺醯 胺係
    10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之磺醯胺衍生物， 其係使用如一供膠原蛋白受體整合蛋白用之抑制劑。 11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之磺醯胺衍生物， 其係使用如一供α2β1整合蛋白用之抑制劑。 12. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之項醯胺衍生物， 其係使用如一 α2β1整合蛋白I區域抑制劑。 13. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之磺醯胺衍生物 或其一生理學上可接受鹽類，其等係使用來作為一藥 14. 如申請專利範圍第13項之磺醯胺衍生物，其中該藥劑 係供治療血栓、發炎、癌症、血管疾病、發炎性腸道疾 病、牛皮癖、關節炎、多發性硬化症、氣喘或過敏用。 15. —種藥學上組成物，其包含如申請專利範圍第1至9 項中任一項之磺醯胺衍生物或其一生理學上可接受鹽 類以及一或多個適合之佐劑。 16. —種用於製備如申請專利範圍第3項之磺醯胺衍生物 的方法，包含 -將式（III)化合物 175 201102382
    闩2 R2. (Ill) 其中 Ri、R2、r 0 範圍第1項所h 2、 、L、及Ari係如申請專利 斤疋義’與式(IV)化合物反應 RB-Ar2-S02-G (IV) 其中~及Αι·2係如中請專利範圍第 係-離去基團，較佳為—齒素； 、義及 -將式(V)化合物
    (V) 其中 Ri、R2、R3、X、 Rb' A Af2係如巾請專利範圍 第1項所定義，與式(VI)化合物反應 G-C(0)NR2,-L-Ar,(VI) 其中R2’、L及Αη係如申請專利範圍第丨項所^ 及G係一離去基團，較佳為一鹵素;或 -將式(VII)化合物 176 (VII) 201102382 9 R G_Ar2—S—N 〇
    L-Αη
    其中 Ar2、Ri、R_2、R2，、R3、X、L 及 Ar]係如申請 專利範圍第1項所定義及G係一離去基團，較佳為一鹵 素，與式(VIII)化合物反應 Rb-M (VIII) 其中RB係如申請專利範圍第1項所定義及Μ係一離 去基團，諸如一金屬。 177
TW099119442A 2009-06-16 2010-06-15 Urea substituted sulphonamide derivatives TW201102382A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20095678A FI20095678A0 (fi) 2009-06-16 2009-06-16 Ureasubstituoituja sulfoniamidijohdannaisia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201102382A true TW201102382A (en) 2011-01-16

Family

ID=40825381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099119442A TW201102382A (en) 2009-06-16 2010-06-15 Urea substituted sulphonamide derivatives

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20120196884A1 (zh)
FI (1) FI20095678A0 (zh)
TW (1) TW201102382A (zh)
WO (1) WO2010146236A1 (zh)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
US20130317027A1 (en) * 2010-03-01 2013-11-28 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
MX343905B (es) 2010-11-03 2016-11-28 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y procesos relacionados a las mismas.
MX355431B (es) 2011-10-26 2018-04-18 Dow Agrosciences Llc Composiciones plaguicidas y procesos relacionados con dichas composiciones.
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US20130291227A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9518011B2 (en) 2012-11-21 2016-12-13 Nippon Soda Co., Ltd. Recording material produced using non-phenol compound
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004941A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CA2925952A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925954A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9102655B2 (en) 2013-10-17 2015-08-11 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057430A4 (en) 2013-10-17 2017-09-13 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
CA2926444A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9788546B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
AR098093A1 (es) 2013-10-22 2016-05-04 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinérgicas y métodos relacionados
US9497966B2 (en) 2013-10-22 2016-11-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
JP2016536304A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
JP2016534086A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
KR20160074632A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
US9549560B2 (en) 2013-10-22 2017-01-24 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
EP3062619B1 (en) 2013-10-22 2019-07-24 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
CA2926345A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
KR20160074634A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
CN105658059A (zh) 2013-10-22 2016-06-08 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
JP2016534073A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201519775A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（七）
CA2954747A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Dow Agrosciences Lcc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
JP2017522306A (ja) 2014-07-31 2017-08-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
US9029555B1 (en) 2014-07-31 2015-05-12 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
CA2958058A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
CN107074775A (zh) 2014-09-12 2017-08-18 美国陶氏益农公司 3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的制备方法
CN105820069A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{4-[3-（3-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二丁氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820073A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-{[2,5-二乙氧基-4-[3-（3-甲氧基-苯基）-脲基甲基]-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820076A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-[2,5-二乙氧基-4-（3-对-甲苯基-脲基甲基）-苯基]-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820088A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-（4-溴-苯基）-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820087A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-对甲苯基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820074A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-[4-（3-苄基-脲基甲基）-2,5-二乙氧基苯基]甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN105820079A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-甲基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
US10899702B2 (en) 2015-02-07 2021-01-26 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education HTRPVI chemical agents
JPWO2017170826A1 (ja) * 2016-03-30 2019-02-14 味の素株式会社 グルカゴン様ペプチド−１受容体作用増強活性を有する化合物
CN107663202B (zh) * 2016-07-29 2020-09-04 西华大学 3-(脲基-甲基)-4-芳基-吡啶衍生物及其制备方法和作为抗肝癌药物的应用
CN106543048B (zh) * 2016-09-28 2018-05-22 齐鲁工业大学 一种新型3-甲氧苄基-苯甲酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途
CN106543047B (zh) * 2016-09-28 2018-05-22 齐鲁工业大学 一种新型n-对-甲苯基-苯甲酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途
CN106543045B (zh) * 2016-09-28 2018-05-22 齐鲁工业大学 一种新型n-苯基-苯甲酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途
CN106543046B (zh) * 2016-09-28 2018-05-22 齐鲁工业大学 一种新型3-甲氧苯基-苯甲酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途
CN106565551B (zh) * 2016-09-28 2018-05-22 齐鲁工业大学 一种新型二丙氧苯基-甲磺酰胺类调节雌激素相关受体活性的化合物及其医学用途
US10100033B2 (en) 2016-12-29 2018-10-16 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291503B1 (en) * 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
ES2200617B1 (es) * 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
CA2536313A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused pyrimidine derivative and use thereof
KR20100096101A (ko) * 2007-10-19 2010-09-01 더 보드 오브 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 박테리아 독성을 억제하는 방법 및 이에 대한 화합물
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010146236A1 (en) 2010-12-23
FI20095678A0 (fi) 2009-06-16
US20120196884A1 (en) 2012-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201102382A (en) Urea substituted sulphonamide derivatives
JP2020528428A (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するための化合物及び組成物
US9101600B2 (en) Compounds as RORγt modulators and uses thereof
KR101724161B1 (ko) 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
TWI574959B (zh) 調節細胞內鈣之化合物
JP5498936B2 (ja) Ｓｍｏアンタゴニストであるトリアゾール誘導体
JP2014528933A (ja) ＲＯＲγｔモジュレーターとしてのアミド化合物およびその使用
KR20070091018A (ko) Ｃｄｋ 억제제로서의4-(4-(이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드
US11795162B2 (en) Modulators of the estrogen-related receptor
TW200908983A (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
TW200822924A (en) Pyrazoline compounds
WO2018130124A1 (zh) 作为选择性雌激素受体下调剂的三环类化合物及其应用
TW201522306A (zh) 雜環衍生物及其用途
TW201114761A (en) Compounds that modulate intracellular calcium
MX2013002199A (es) Derivados de furopiridina.
TW200916460A (en) Heterocyclic antiviral compounds
TW200812989A (en) Novel heterocyclic diphenyl ethers
JP2022518260A (ja) Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を治療するためのスルホンイミドアミド化合物及び組成物
JP2001261674A (ja) ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
JP2021529186A (ja) Ｎｌｒｐ調節剤
JP2009507904A (ja) スルホンアミド誘導体
JP2005501006A (ja) 非ペプチドＧｎＲＨ薬、医薬組成物、その利用法、これら物質とその中間体の調製方法
WO2011057892A1 (en) 2,3-dihydrobenzoxazine and 2,3-dihydrobenzothiazine derivates as hif-inhibitors for the treatment of cancer and inflammatory diseases
TW201010702A (en) Novel VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
WO2010082044A1 (en) Unsaturated bicyclic heterocyclic derivatives as smo antagonists