TW201100388A - Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids - Google Patents

Process and intermediates for the preparation of benzimidazolecarboxylic acids Download PDF

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TW201100388A
TW201100388A TW99120773A TW99120773A TW201100388A TW 201100388 A TW201100388 A TW 201100388A TW 99120773 A TW99120773 A TW 99120773A TW 99120773 A TW99120773 A TW 99120773A TW 201100388 A TW201100388 A TW 201100388A
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Paul Hanselmann
Hei-Lam Wong
Ellen Klegraf
Doerwald Florencio Zaragoza
Zun-Liang Ding
Wei He
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Lonza Ag
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated

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Description

201100388 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 之經取代苯并咪唑·6_甲酸之 本發明係關於製造式（I ) 方法，
R1
OH 其中R1及R2獨立地為氫、c]_6烷基或c3-6環烷基。其 進一步係關於本發明之方法中的新穎中間物。 本文中，術語「c〗_„烷基」（例如r Ci 6烷基」）表示具 有1至π個碳原子之任何直鏈或分支鏈烷基。Ci 6烷基表示 例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、以及各種異構戊基及己基。術語「c36環烷 〇 基」表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 式Ϊ之苯并咪唑適用作醫藥活性化合物之合成中的中 間物。洋§之’4 -曱基-2-丙基苯并咪嗤-6-甲酸（R1 =甲臭， R =丙基）為替米沙坦（telmisartan，一種用於治療高血 壓之血管收縮素Π受體拮抗劑）工業合成中之關鍵中間物。 式I之苯并咪唑曱酸可以兩種互變異構形式（亦即上文 所示之1丑形式及下文所示之3丑形式（Γ))存在。 201100388 R1
Η
N
(Π 下文所用之所有化合物名稱及結構式意欲涵蓋兩種互 變異構形式’不過為了簡單起見，將僅提及/或描述丄好形 式0 【先前技術】 此項技術中已知用於製備式j之苯并㈣甲酸或相關 化合物的右干種方法。典型地使用之方法包含製備石肖基-酿 基胺基苯甲酸S旨及其閉環反應以獲得相應苯并咪哇。自諸 如 US 4 880 804、us 5 591 762 及 de a 199 17 524 之早期 專利直至諸如W0_A 2006/044754之最近公開之專利申請 案，製備用於製備替米沙坦及其衍生物之苯并咪唑中間物 的已知方法實質上並無改變。可在諸如Ries, 了.等人，义
Md. 1993,风 4〇4〇_4〇51 或 丁取酬〇, s 等人，乂 ca請· 2003,化，3033_3044之科學文獻中發現類似策 略。儘管此項技術中已知之合成的大部分步驟為高產率 的，但該等合成過程冗長且難以大規模進行。因此，需要 一種旨在提供式I _間物之較簡短的合成。此外，常見合成 包含兩個硝化步驟及兩個硝基還原步驟，該等步驟難以安 全地進行。
本發明之一個目標為提供一種適用於大規模製造式I 201100388 化合物以用於製備替米沙坦及其衍生物的更簡短、更經 ' 濟、更高效及環保的方法。 【發明内容】 根據本發明，式（I )之經取代苯并咪唑曱酸，
其中R1及R2獨立地為氫、烷基或C3_6環烷基，係 於包含以下步驟之方法製備： (i)使式（II)之V-醢基-4-_基苯胺氰化，
其中R1如上文所定義，R3為Cw烷基且X為氯或溴， 以獲得式（ΠΙ)之相應氰基化合物， (III) 201100388
其中R,及R3如上文所定義， 中獲得之氛基化合物確
之相應硝基化合物， i \ V
其中R1及R3如上文所定義， (11)使步驟（i)中獲得之硝基化合物的氰基及醢胺基 水解以獲得式（V )之相應對胺基苯甲酸，
COOH 201100388 其中R1如上文所定義，及 (in)使該對胺基苯曱酸與式（VI)之醛在還原劑存 在下反應，
(VI
R -CHO 其中R2如上文所定義， 從而獲得式I之目標化合物。 〇 Ο 在一個較佳具體實例中，步驟（i)中之氰化是在極性 非貝子性溶劑中且在作為催化劑之鈀膦錯合物存在下用六 氰亞鐵（II)酸鉀實現。此具體實例尤其有利，原因在於六氰 亞鐵（11德卸毒性比氰化反應中常用之氰化物毒性小得多。 適合極性非質子性溶劑為例如常用醯胺類、脲類或亞颯 類，諸如乂尽二曱基曱醯胺、乂沁二曱基乙醯胺、尽甲基 吡咯啶酮、四甲基脲或二甲亞砜。 土 更佳地，鈀膦錯合物為肆（三苯膦）鈀（〇)。 在另一較佳具體實例中，步驟（ii)中之硝化是使用含 鹼金屬硝酸鹽之硫酸作為硝化劑來實現。此具體實例尤： 有利’原因在於避免了使用大量硝酸。 ” 在又一較佳具體實例中，步驟（iii)中之水解是使用諸 皿k 虱/臭酸或虱破酸之氫齒酸水溶液來實現 其較佳。 。盟酸尤 在又一較佳具體實例中，㈣金屬二硫亞切鹽用作 步驟（iv)中之還原劑，二硫亞磺酸鈉2其較 201100388 佳。 在一個較佳具體實例中，最終產物（i)、起始物質（n) 及中間物（III)至（V)中之R1為曱基。 在另一較佳具體實例中，最終產物（I)及醛（VI)中 之R2為丙基。 在又一較佳具體實例中，起始物質（II)及中間物（Ιπ) 及（IV)中之R3為曱基或丙基。 式（ΠΙ )化合物，
Y 其中R1為< 的且亦為本發明 為新嶺 甲R為Cw烷基或c：3.6環烷基且R3為丙基， 為本發明之一個具體實例。 〜個較佳具體實例中，Ri為曱基。 ' (IV )化合物，
Y 10 201100388 _ 、中R為Cl_6烷基或C3-6環烷基且R3為C]_4烷基 同樣為新賴的且為本發明之一個具體實例。 在一個較佳具體實例中，R1為甲基。 在另一較佳具體實例中，R3為曱基或丙基。 【實施方式】 以下非限制性實施例將進一步說明本發明。 實施例1 #-(4-溴-2 -曱基苯基）乙醯胺（π，尺1 = = Ch3，χ = Br ) 在至溫下攪拌2-甲基苯胺（5 g，47 mmol，1 eq·)、乙 酸酐（5 g，49 mmol，1·1 eq.)與六甲基磷醯胺（痕量）之 混合物。藉由TLC或HPLC監測反應。在完成醯胺形成之 後向所得斤_(2_甲基苯基）乙酿胺溶液中添加氫溴酸水溶液 (4〇%，9.53 g，47 mmo卜 1.0 eq.)，且將混合物冷卻至 〇°c。 ❹接著在分鐘内緩慢添加過氧化氫水溶液（3〇%，5 48 g， mmol，1.0 eq.)，且繼續授摔隔仪。形成白色沈殿物且藉 由過滤收集。使用旋轉蒸發器濃縮濾液，且藉由過遽收集 第二批白色固體。用水及碳酸鈉水溶液洗滌合併之白色固 體，且乾燥獲得呈白色固體形式之ΛΓ-(4-溴-2-甲基苯基）乙 醯胺。 產量：8.50 g ( 80%)。 NMR (400 MHz，DMSO‘)： δ 9.32 (s，1H)，7 41 (d J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd5 J = 2.0 11 201100388
Hz, J = 8.8 Hz，1H)，2.19 (s，3H)，2.05 (s，3H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-A): δ 168.8，136.4，134.5, 133.1，129.1，127.0, 117.4, 23.8, 18.0。 實施例2 #-(4-、;臭-2-曱基苯基）丁醜胺（11，尺1 = (!：113’113：= > X = Br ) 在室溫下’在35分鐘内，將丁醯氣（36.0 g，〇.338 mol ’ 1_2 eq.)添加至 2-曱基苯胺（30.0 g，0_28 mol，1.0 eq_ ) 及三乙胺（31.2 g’ 0.308 mo 卜 1.1 eq.)於二氯甲烧（250 mL ) 中之溶液中。在室溫下再攪拌混合物3.5小時，且接著以水 及碳酸納水溶液洗滌。對有機層以無水硫酸鈉脫水，且濃 縮獲得呈白色固體形式之"-(2_曱基笨基）丁醯胺（45.27 g， 90% )，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ 9.23 (s, 1Η), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (m, J = 7.4 Hz, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz，3H)。 將粗#-(2-甲基苯基）丁醯胺（5〇1 g，28 mmo卜丨.〇 eq ) 溶解於甲醇（50 mL )中。以—份添加氮漠酸水溶液（4〇%， 5·87 g，29 mm〇l，ιο eq )中。冷卻（冰水浴）混合物， 在15分鐘内緩慢添加過氧化氫水溶液（3〇%，3 笆，μ mmo卜1 ·〇 eq.) ’且持續授拌隔夜。移除過量甲醇後，藉由 12 201100388 過濾獲得白色固體。對濕濾餅以碳酸鈉水溶液及水洗滌， 且真空乾燥獲得白色固體。 產量：6.22 g ( 85%)。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6); δ 9.26 (s, 1Η), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.61 (m, J = 7.2 Hz, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 O 13C NMR (100 MHz, DMSO-^6): δ 171.6, 136.4, 134.8, 133.1，129.1，127.3, 1 17.5, 38.2, 19.2, 18·0, 14.1。 實施例3 #-(4-氣-2-甲基苯基）丁醯胺（II，R1 = CH3，R3 = «-C3H7，X = Cl) 在室溫下，在25分鐘内，將正丁醯氯（18.64 g，0.175 mol，1.2 eq.)添加至 4 -氯-2-曱基苯胺（20 g，0.141 mol， Ο 1·0 eq.)及三乙胺（17.41 g，0.172 mol，1.2 eq.)於二氯 曱烷（250 mL )中之混合物中。在室溫下再攪拌反應混合 物1 8小時。接著添加冰水，且以二氯曱烷萃取混合物。對 經合併之有機層以碳酸鈉水溶液及水洗滌，經無水硫酸鈉 脫水，且濃縮獲得白色固體。 產量：25 g ( 80%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ 9.27 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5 13 201100388
Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.61 (m, J = 7.4 Hz, J = 7.4 Hz, 2H), 〇.92 (t> j = 7.4 Hz, 3H) 〇 13C NMR (100 MHz, DMSO-J6): δ 171.6, 135.9, 134.4, 130.2, 129.2, 127.0, 126.1，38.1，19.2, 18·1，ΐ4·〇。 實施例4 #-(4-氣-2-甲基苯基）丁酿胺（Π，= ch3，R3 = n-C3H7，X = Cl) 在裝備有回流冷凝器之開放系統中將；(2_曱基苯基） 丁醢胺（1.0 g ’ 6 mmol ’ l.〇eq·)、鹽酸（36%，0.6 mL，7 mmo卜1.2 eq.)及過氧化氫水溶液（30%，ο.? mL , 7 mm〇h 1.2 eq.)於曱醇（10 mL)中之混合物加熱至4〇°c歷時18 小時。製備型TLC分離出呈白色固體形式之#_(4_氣_2_曱 基苯基）丁醯胺（119mg，1〇%)。 實施例5 #-(4-氰基-2-曱基苯基）乙醯胺（III，r1 = R3 = ch3) 在氮氣保護下’將#-(4-溴-2-曱基苯基）乙醯胺（20.08 g，88 mmo卜1.0 eq.)、六氰亞鐵（II)酸鉀三水合物（14.86 g， 3 5 mmol )、肆（三苯膦）飽（0) ( 506.6 mg，0.44 mmol，0.5% eq·)、石炭酸納（11.23g，106 mmol，1.2 eq.)與 DMF ( 200 mL )之混合物加熱至120°C歷時20小時。接著冷卻反應混 合物至室溫，且濾出沈澱之固體。對有機層以乙酸乙酯稀 14 201100388 釋，以水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。藉由旋轉蒸發器移 除揮發物獲得白色固體》 產量：10.74 g ( 72%)。 lH NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ 9.46 (s, 1Η), 7.84 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4 Hz，J = 2.0 Hz，1H)，2.26 (s，3H)，2.12 (s，3H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-A): δ 169.3，H1.6，134.4, 131.5, 130.6, 124.2, 119.4, 106.8, 24.1，18.0。 實施例6 #-(4-氰基-2-甲基苯基）丁醯胺（in，R1 = CH3，R3 = n-C3H7) 將 #-(4-溴-2-甲基苯基）丁醯胺（20.04 g，78 mmol，1 ·0 eq.)、，'六氰亞鐵（II)酸斜三水合物（13.17 g，31 mmol，0.4 eq.)、肆（二本鱗）把（0) ( 454 mg，0.39 mmol，〇·〇〇5 eq·)、 碳酸鈉（9.94 g，94 mmol，1.2 eq.)於 DMF ( 200 mL)中 之混合物加熱至120°C歷時21小時。冷卻反應混合物至室 溫，且慮出沈澱之固體。將有機層稀釋於二氯曱烧中且以 水洗滌。移除揮發物獲得粗產物。使用乙醚稀釋粗產物且 據出不溶性固體。濃縮濾、液獲得淡黃色固體。 產量：12.0 g ( 75%)。 旧），7.80 (d5 (dd, J = 8.4 NMR (400 MHz, DMSO-A): δ 9·41 (s, J = 8·4 Hz, 1Η)，7.69 (d，J = ι8 Ηζ，1Η)，7 62 Hz, J = 1.8 Hz, 1Η)。 15 201100388 13C NMR (100 MHz，DMSO-Α): δ 172.1，141.6, 134.5, 131.2, 130,6，124.5, 119.4, 106.8, 38.3，19.1，18.0, 14.0。 實施例7 #-(4-氰基-2-甲基苯基）丁醯胺（in，R1 = CH3，R3 = ”-C3H7) 將 #-(4-氯-2-曱基苯基）丁醯胺（0.504 g，2·38 mmol， 1·0 eq.)、六氰亞鐵（π)酸鉀三水合物（〇 4〇 g，0.95 mmol， 0·4 eq·)' 碳酸鈉（ 0.304 g’ 2.87 mmol，1.2 eq_)、乙酸纪 (II) ( 12.2 mg ’ 〇·〇5 mmol，0.02eq.)、三苯膦（62.2 mg， 〇·24 mmol，0.1 eq·)於#〆-二曱基乙醯胺（7 mL)中之混 合物加熱至14(TC歷時18小時。獲得#-(4-氰基-2-甲基苯基） 丁醯胺’產率為40%，且完全回收未反應之起始物質。發 現NMR光譜與自W-(4-溴-2-曱基笨基）丁醯胺製備之產物的 NMR光譜相同。 實施例8 ^-(4-氰基-2-甲基-6-硝基苯基）乙醯胺（IV，R1 = R3 = CH3) 在冰水浴中攪拌硝酸鈉（4·87 g，57 mmol，2 eq_)與 濃硫酸（98%，25 mL )之混合物歷時25分鐘。接著缓慢逐 份添加#_(4•氰基-2-曱基-苯基）乙醯胺（5_00 g，29 mm〇1， 1 eq.)。在冰水浴中攪拌反應混合物3.5小時，隨後將其倒 入至冰水中獲得黃色沈澱物。添加乙酸乙酯。分離有機相 16 201100388 且以碳酸鈉水溶液洗滌。藉由旋轉蒸發器移除乙酸乙醋辦 得黃色固體。 產量：5.20 g ( 80%)。 NMR (400 MHz，DMSO-c/6): δ 10.19 (s，1H)，8 3〇 (d J = 1.68 Hz，1H)，8.11 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.07 (s，3h)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-A): δ 169·1, 138.4，137 9 133.5, 126.9, 117·5, 108,8, 23.2, 18·1 。 Ο 實施例9 iV"- (4 -氣基-2-甲基-6-石肖基苯基）丁酿胺（ιν，R1 = CH3， R3 = «-C3H7 ) 在冰水浴中攪拌硝酸鈉（6.73 g，79 mmol，2.0 eq.) 與硫酸（98%，40 mL)之混合物歷時15分鐘。接著在55 分鐘内逐份添加ΑΓ-(4-氰基-2-曱基苯基）丁醯胺（8.00 g，40 mmol，1.0 eq.)，且在冰水浴中攪拌混合物歷時3小時。將 反應混合物倒入至冰水中，且以乙酸乙酯萃取。對有機層 ◎ 以碳酸鈉水溶液及水洗滌。減壓移除揮發物獲得橙色固體。 產量：8.01 g ( 80%)。 !H NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ 10.12 (s, 1Η), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H)S 8.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.1
Hz, 2H), 1.58 (qd, J = 7.3 Hz, J = 7.1 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-c/6)： δ 171.8, 146.4, 138.3, 138.0, 133.5, 126.8，117.5, 108.8, 37.6, 18.7，18.1, 14.0。 17 201100388 實施例ίο 4-胺基-3-甲基-5-硝基苯甲酸（V ’ R1 = CH3) 將#-(4 -氰基-2-甲基-6-石肖基苯基）乙醢胺（1.5 g，0.07 mo卜 1 eq.)、濃鹽酸（7‘5 mL ’ 88 mmo卜 12.8 eq·)與 1，4-二噁烧（7·5 mL )之混合物加熱至100°C歷時22小時。接 著使反應混合物冷卻至室溫’且添加水。藉由過濾收集所 沈澱之固體，且以碳酸鈉水溶液及水洗滌，直至濾液之pH 值達到7。真空乾燥濾餅獲得褐色固體。 產量：0.98 g ( 73%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-c?6): δ 12.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79, (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60, (s, 2H), 2.21 (s，3H)。 13C NMR (100 MHz, OUSO-d6): δ 166.5, 147.5, 135.6, 130.5，126.9，126.4, 117.3，18.4。 實施例11 4-胺基-3-曱基-5·硝基苯曱酸（v，Ri = CH3 ) 將#-(4-氰基-2-曱基_6_硝基苯基）丁醯胺（31 5 mg, 1.27 歷〇1，U eq·)、濃鹽酸（1.3 mL，12.0 Μ，15,27 mmo卜 12·0 eq〇與1,4_二噁烷（1.3 mL)之混合物加熱至i〇〇°C歷 犄24小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且添加水。藉 由過濾收集所沈澱之固冑，且以乙酸乙酯及水洗滌。真空 乾燥固體獲得淡褐色固體。 18 201100388 產量：95.5 mg ( 3 8% )。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ 12.77 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79, (d, J = l.〇 Hz, 1H), 7.60, (s, 2H), 2.21 (s，3H)。 丨3C NMR (100 MHz，DMSO-i/6): δ 166.5，147.5，135.6, 130.5, 126.9, 126.4, 1 17.3, 18.4。 實施例12 Ο 4-甲基-2-丙基-177-苯并咪唑冬甲酸（I，R1 = CH3’ R2 = «-C3H7) 將4-胺基-3-曱基-5-硝基苯甲酸（0,98 g ’ 5 mmol ’ 1 eq.)、二硫亞磺酸鈉（2.47 g，14 mmo 卜 2.8 eq.)、正丁路 (0.3 8 g，5 mmol，l.Oeq.)、乙醇（15 mL )與水（15 mL ) 之混合物加熱至7(TC歷時2小時。冷卻反應混合物至室溫’ 且藉由旋轉蒸發器移除乙醇。對所沈澱之固體以水洗滌’ # 藉由過濾收集且真空乾燥獲得灰白色固體。
U 產量：0.41 g ( 37%)。 NMR (400 MHz, DMS0-4): δ 12.42 (s，1H)，7.82 (S， 1Η)，7·56 (s，1Η)，2.80 (t，J = 7.4 Ηζ，2Η)，2.50 (s，3Η)， !-79 (qd, J = 7.4 Hz, J = 7.32 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.32 Hz, 3H)。 13C NMR (100 MHz, DMSO-^6)： δ 168.6, 157.5, 124.1, U3.3, 31.0, 21.4, 17.1，14.2。 19 201100388 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 20

Claims (1)

  1. 201100388 七、申請專利範圍： . 丨一種製造式（I )之經取代苯并咪唑甲酸之方法’
    R1
    OH 其中R1及R2獨立地為氫、ci.6烷基或C3.6環烷基，該 方法包含以下步驟： (i)使式（H)之V-醯基-4-齒基苯胺氰化，
    (II) 又所定義，R3為Cw烷基 以獲得式（III)之相應氰基化合物 CN
    21 (III) 201100388 其中R1及R3如上文所定義， (ii )使步驟（i )中獲得之氰基化合物硝化以獲得式 (IV )之相應梢基化合物，
    其中R1及R3如上文所定義， (iii)使步驟（ii)中獲得之硝基化合物的氰基及醯胺 基水解以獲得式（V )之相應對胺基苯曱酸，
    其中R1如上文所定義，及 (IV )使該對胺基苯曱酸與式（VI )之醛在還原劑存在 下反應， R2-CHO ( VI) 其中R2如上文所定義， 22 201100388 從而獲得式1之目標化合物。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟⑴令之 氰化是在極性非質子性溶劑中且在作為催化劑之把膦錯合 物存在下用六氰亞鐵（11)酸鉀實現。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其"亥㈣錯 肆（三苯膦）鈀（〇)。 4. 如申請專利範圍第項中任—項之方法，其中步 驟（11 )中之硝化疋使用含鹼金屬硝酸鹽之硫酸作為硝化劑 5·如申請專利範圍帛m項中任一項之方法，其中步 驟（111 )中之水解是使用氫_酸水溶液來實現。 6 ·如申請專利範圍第i至5項中任一項之方法，其中在 步驟（IV )中，將鹼金屬二硫亞磺酸鹽用作還原劑。 7. 如申請專利範圍帛i至6項中任一項之方法，其中 R1為甲基。 、 8. 如申明專利範圍第i至7項中任一項之方法，其中 r2為丙基。 9. 如申請專利範圍帛i至8項中任一項之方法，其中 r3為曱基或丙基。 " 10.—種式（III)化合物，
    23 201100388 Ο CN
    NH
    其中R1為Cu烷基或（：3_6環烷基且R3為丙基。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R1為甲基。 12. —種式（IV)化合物， CN
    其中1^為Cw烷基或C3_6環烷基且R3為Ci-4烷基。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R1為曱基。 14. 如申請專利範圍第12項或第13項之化合物，其中 R3為甲基或丙基。 八、圖式· 無 24
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