TW201100108A - Skin-whitening agent and cosmetic method for whitening skin - Google Patents

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TW201100108A
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cis
hydroxyproline
acid
ppm
skin
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TW099108550A
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Rikako Suzuki
Yosuke Tojo
Chieko Mizumoto
Kiyotaka Hasegawa
Yutaka Ashida
Jun-Ichi Hosoi
Kiyoshi Sato
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
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Description

201100108 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種美白劑，以及一種使皮膚美白之美容 方法’具體而言，係有關一種含有選自由4_順-羥基脯胺 酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或兩種以上 之化合物的美白劑，以及包含投與該美白劑的步驟之使皮 膚美白之美容方法。 【先前技術】 皮膚之色素即黑色素，係由存在於表皮之基礎膜附近之 黑色素細胞所產生，其係以環抱入表皮細胞之形態與表皮 細胞一起移動至皮膚表面，最終以皮垢自皮膚剝落。皮膚 之黑化或色素斑、雀斑等之色素異常，係因表皮内之黑色 素之異常增加、沉積所生，被指稱與紫外線、女性荷爾 蒙、遺傳因子有關。為此，藉由抑制黑色素生成而減輕皮 膚色素沉積之美白劑已由業者所開發（專利文獻1及2、非 專利文獻1及2)。 例如’還原劑之對苯二酚具有美白效果，作為紫外線所 ia·成之色素斑之形成的預防劑，已被指定為緩效藥品。 又’對於作為黑色素合成之最初二階段之反應的觸媒之酵 素赂胺酸酶具有阻礙活性之化合物，據信可作為有用之美 白劑。迄今為止，作為美白劑已有龍膽酸甲酯、苯并味 唑、間苯二酚等之化合物已被開發。 先前技術文獻 專利文獻 147105.doc 201100108 專利文獻1 :美國專利第6852747號 專利文獻2 :美國專利申請公開第2009/0023792號 非專利文獻 非專利文獻 1 : Mutagenesis, 5:263-266 (1990). 非專利文獻 2 : Biochem. Pharmacol.，57:663-672 (1999) 【發明内容】 發明所欲解決之問題 然而’對苯二酚已知有皮膚刺激性等之副作用，且對於 中國倉鼠V79細胞具有突變原活性（非專利文獻丨）。龍膽酸 甲醋雖被認為無突變原活性，但分子量為16 8，因此，分 子量較低、合成步驟數少，且製造成本低廉之美白劑之開 發’乃有所必要。此外，含相關美白劑之醫藥品、化妝品 及食品，以及含投與該美白劑之步驟的使皮膚美白之美容 方法之開發，也屬有其必要者。 解決問題之技術手段 本發明提供一種美白劑，其含有選自由4_順-羥基脯胺 酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的一種或兩種以上 之化合物。 本發明之美白劑中，上述4-順-羥基脯胺酸可為4_順_L_ 經基脯胺酸及/或4-順-D-羥基脯胺酸。 本發明提供一種含本發明美白劑之化妝料組合物。 本發明之化妝料組合物可為皮膚外用劑。 本發明提供一種含本發明美白劑之食品組合物。 本發明提供一種含本發明美白劑之醫藥品組合物。 147105.doc 201100108 本發明之醫藥品組合物可為皮膚外用劑。 本發明另提供一種使皮膚美白之美容方法，其包含將選 自由4-順-羥基脯胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組 的一種或兩種以上之化合物投與之步驟。 本發明使皮膚美白之美容方法中，上述4_順-羥基脯胺 酸可為4-順-L-羥基脯胺酸及/或4_順_D_羥基脯胺酸。 本發明使皮膚美白之美容方法中，投與上述化合物之步 驟可為對於皮膚表面之外用。 本發明使皮膚美白之美容方法中，投與上述化合物之步 驟可為經口適用。 本發明又k供一種選自由4-順-經基脯胺酸、與其衍生 物及/或鹽所組成之群級的一種或兩種以上之化合物在製 造用以治療伴隨有皮膚色素異常之疾患的醫藥品組合物之 用返。在製造本發明醫藥品組合物之用途中，上述4_順-經 基脯胺酸可為4-順-L-羥基脯胺酸及/或4_順_D_羥基脯胺 酸。 羥基脯胺酸依羥基之位置在3位置或4位置（位置異構 物）、或其立體異構物為順式或反式（幾何異構物）、脯胺酸 為D體或L體（光學異構物），而存在有8種立體異構物。羥 基脯胺酸在自然界通常係以4-反_L-羥基脯胺酸存在，據知 其他立體異構物之存在極為限定。以下茲表示出-羥基 脯胺酸之幾何異構物及光學異構物之結構式。 147105.doc 201100108 [化1]
L-Pro
irs/is-L-Hy c/s-L-Hy
D-Pro
trdiiSmOmWy
H
c#s-D-Hy 本說明書中，「羥基脯胺酸」係指脯胺酸之L_體或〇_體 之雜環的3位置或4位置經羥化之所有化合物。其中4位置 經羥化之化合物，包含4-順_L_羥基脯胺酸、4hd_羥基 脯胺酸、4-反-L-羥基脯胺酸以及4_反_D_羥基脯胺酸。本 發明中，「4-順-羥基脯胺酸」係僅指4_順_L_羥基脯胺酸、 4-順-D-羥基脯胺酸，或指心順丄-羥基脯胺酸以及肛順-D_ 羥基脯胺酸中之任一種。 本發明中，「美白」或「使皮膚美白」係指使皮膚之黑 化或色素斑、雀斑等之色素異常消失、減輕及/或予以預 防。美白化之作用機轉包含黑色素細胞之分化抑制、源自 阻礙酪胺酸酶等之黑色素產生酵素的黑色素細胞内之黑色 素生成抑制、產生之黑色素之分解、還原、脫色化等、表 皮内黑色素之排泄促進，但不限於此。 本兒月曰中’伴隨有皮膚色素異常之疾患」，包含雀卵 147105.doc 201100108 斑、肝斑、色素性母斑、青色母斑、太田母斑、後天性真 皮黑色素細胞增生症、網狀肢端色素沉積症、進行性肢端 黑皮症、老人性色素斑、色素沉積型接觸皮膚炎、日曬、 光線性花瓣狀色素斑、光線性白斑黑皮症、化學·藥劑性 色素沉積、副腎皮質機能低下症、姙娠引發之色素沉積、 POEMS症候群等等，但不限於此。 本發明中，4-順-羥基脯胺酸之衍生物，係指以無損4_
順-羥基脯胺酸之美白化效果為條件，構成4_順_羥基脯胺 酸之氫原子以外的原子與任何原子團共價結合而成者。上 述任何原子團，包含N_苯基乙醯基、4,4，_二曱氧基三笨曱 (DMT)基等般之保護基，蛋白質、肽、糖、脂質、核酸等 般之生體高分子，聚苯乙烯、聚乙烯、聚乙烯系、聚酯等 般之合成高分子，酯基等般之官能基，但不限於此。上述 酯基，可包含例如曱酯、乙酯或其他之脂族酯，或是芳族 醋0 ◎ 本發明中，4_順-羥基脯胺酸之鹽，係指以無損4-順-羥 基脯胺酸之美白化效果為條件，包含金屬鹽、胺鹽等之任 何之鹽。上述金屬鹽可包含鹼金屬鹽、鹼土類金屬鹽等。 上述胺鹽，可包含三乙胺鹽、芊胺鹽等。 本發明之4-順-羥基脯胺酸，如下述實施例所示，對於 早體培養小鼠B16惡性黑色腫瘤細胞’在33.3〜3 3 3 ppm或 11.1〜33.3 ppm之濃度範圍下，具有黑色素量減低效果。因 此’本發明之醫藥品組合物、化妝料組合物、食品組合物 中所含之4-順羥基脯胺酸之量，係以此濃度範圍之4-順- 147105.doc 201100108 羥基脯胺酸單體可送達生體皮膚組織之黑色素細胞為條 件，任何含量均屬無妨。本發明之組合物為外用劑時之4_ 順-羥基脯胺酸的含量，在本發明組合物全量中自〇 重量％以至50重量％或可混合之最大重量濃度為止之範圍 均亦即’上述組合物為外用劑時之4，老基脯胺酸的 含置宜為0.0〇〇〇3重量％〜3〇重量％，最好為〇〇〇〇3重量％〜3 ，量％。本發明組合物為内服劑時之‘順_經基膽胺酸的含 s在0.00001重量％〜100重量％之範圍即可。本發明組合物 。為内服劑時之4-順-羥基脯胺酸的含量宜為〇〇〇〇〇2重量 %〜8〇重量％，最好為〇·〇〇〇2重量％〜6〇重量％。又作為本 發明之組合物，4-順-羥基脯胺酸之一日攝取量的下限，相 對體重1 kg’可為〇.〇1 ng、ο」ng、或1叫。 本發明之化妝0口口組合物’以無損4_順_經基膽胺酸之美 白效果為條件，可因應必要適當混合含緩效藥品之化妝品 或醫藥品等之皮膚外用劑等中所用之其他成分。作為上： 其他成分（任意混合成分），例如可舉的有油分、界面活性 劑、粉末、色材、水、醇類、増黏劑、餐合劑、相類、 :氧化劑、紫外線吸收劑、保濕劑、香料、各種藥效成 分、防腐劑、pH調整劑、中和劑等等。 本發明之化妝品組合物’係指例如軟膏、乳霜、乳液、 化妝水、敷劑、浴用劑等’ A前皮膚外用劑及化妝品組合 物中所用者任何皆可，劑型不特別限定。 本發明之食品組合物，除了 4_順·經基脯胺酸單體、4_ 顺-經基脯胺酸之鹽及/或在生體内可藉藥物代謝酵素或其 147l05.doc 201100108 他物質放出4-順基脯胺酸 經基脯胺酸^自效生H，以無損4·順_ *白放果為條件，可含有調味料、著色料 保存料或其他作為食品可容許之成分。 本發明之食品組合物，例 果、塊狀小餅等在先前食口组人 糖 _ 无月』艮。口組合物中所用者，不受此等例
不之限制。 寸1 J Ο
G 本發明之醫藥品組合物’除了 4_順_羥基脯胺酸單體、肛 順，基脯胺酸之鹽及/或在生體内可藉藥物代謝酵素或其 他物質放出4_順，基脯胺酸之衍生物以外，以無損4_順_ 減捕胺酸之美白效果為條件，進而可含—種或兩種以上 之治療其他疾患有效之成分及/或藥學上容許之添加物。 上述添加物包含稀釋劑及膨脹劑、結合劑及接著劑、滑 :丨、流動促進劑、可塑劑、崩解劑、载體溶媒、緩衝劑、 者色料、香料、甘味料、防腐劑及安定劑、吸附劑、業者 既知之其他醫藥品添加劑，但不受此限制。 【實施方式】 以下說明之本發明之實施例僅為例示之目的，並未限定 本發明之技術範圍。本發明之技術範圍僅由申請專利範圍 之§己載所限定。 實施例1 細胞培養 細胞係採小鼠B16惡性黑色腫瘤細胞。上述細胞係以 ΐχίο5個/孔之方式接種於6孔盤，並使用添加有1〇%胎牛血 清之市售培養基（Eagle MEM，日水製藥）。將上述細胞在 147l05.doc 201100108 37°C下於C〇2及飽和水蒸氣氛圍下培養之。 試藥 本發明實施例中所用之羥基脯胺酸中，4-順-L-羥基脯胺 酸、4-順-D-羥基脯胺酸及4-反-L-羥基脯胺酸係自Sigma-Aldrich Japan株式會社購入，4_反-D_羥基脯胺酸係自 Bachem公司購入。 羥基脯胺酸之添加 為研討羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量減低之效果， 係在進行上述24小時細胞培養後，準備4_反丄_羥基脯胺 酸、4-反-D-經基脯胺酸、4-順-L-羥基脯胺酸及4-順-D-經 基脯胺酸之各種濃度之;辰縮水溶液，添加同一體積後，作 3曰培養並用於實驗。又，對照實驗中係添加上述體積之 水0 細胞數定量 添加試驗物質溶液，3日後將培養基吸引除去，添加含 10%之 alamarBlue(商標 Biosource，Biosource.International) 溶液之Eagle，s-MEM培養基，在37t下令其反應。3〇分鐘 後，以激勵波長544 nm、測定波長59〇 nm測定螢光，將其 值作為細胞數之相對值，算出相對試驗物質無添加群（僅 添加溶媒）之試驗物質添加群的細胞數比率（％細胞數）〇 % 細胞數愈南，表示細胞毒性低，未滿8〇%時，未滿8〇%時 判斷「有毒性」。 細胞數定量之結果 圖1A-D(有陰影之棒）’係表示以各種濃度經添加4_反丄_ 147l05.doc 201100108 羥基脯胺酸、4-反-D-羥基脯胺酸、4-順-L-羥基脯胺酸及 4-順-D-羥基脯胺酸之小鼠B16惡性黑色腫瘤細胞的基準組 設為100%時之細胞數調查實驗結果。圖1A係表示以各種 濃度添加4-反-L-羥基脯胺酸後設基準組為1 〇〇%時之細胞 數，3,3 3 ppm為 95%，11.1 ppm為 103%，33.3 ppm為 99%， 333 ppm為101%，且2690 ppm為94%。圖1B係表示以各種 濃度添加4-反-D-羥基脯胺酸後設基準組為100%時之細胞 數，3.33 ppm 為 98%，11.1 ppm 為 100%，33.3 ppm 為 〇 101%，333 ppm為 105%，且 2690 ppm為 109%。圖 1C係表 示以各種濃度添加4-順-L-羥基脯胺酸後設基準組為100% 時之細胞數，3.33 ppm為 93%，11_1 ppm為 92%，33.3 ppm 為84%。圖1D係表示以各種濃度添加4-順-D-羥基脯胺酸後 設基準組為100%時之細胞數，3.3 3 ppm為97%，11.1 ppm 為 98°/。’ 33.3 ppm為 101%，333 ppm為 92%。由以上結果可 知’基準組設為1〇〇時之細胞數，4_反_L_羥基脯胺酸及4_ ❹ 反-D-經基脯胺酸之情況下至2690 ppm為止，4-順-L-羥基 脯胺酸之情況下至33.3 ppm為止，4_順_〇_羥基脯胺酸之情 況下至333 ppm為止之濃度下未見變化，對小鼠b16惡性黑 色腫瘤細胞之細胞生成並無影響。 黑色素之定量 將培養基吸引除去’使用緩衝液（磷酸緩衝液5〇 ， pH 6.8)作3次洗淨後，添加i N Na〇H溶解細胞， 測定475 nm之吸光度。將該值作為黑色素量之相對值，算出相對試 驗物質無添加群(只添加溶媒)之試驗物質添加群之黑色素 147105.doc 201100108 量比率（％)。此黑色素量比率愈低，意位著黑色素生成抑 制效果愈高。 黑色素量之評估 使用上述測定法所得之黑色素量之測定值，將經添加4_ 反_L_羥基脯胺酸、4-反-D-羥基脯胺酸、4-順-L-羥基脯胺 酸及4-順-D-羥基脯胺酸之細胞的黑色素量，以對照實驗 之細胞之黑色素量除算算出百分率，以之作為黑色素量 率。 黑色素定量之結果 圖1A-D(塗黑之棒），係表示調查以各種濃度經添加4_反_ L-髮基脯胺酸、4-反-D-經基脯胺酸、4-順-L-經基脯胺酸 及4-順-D-羥基脯胺酸之小鼠B1 6惡性黑色腫瘤細胞的黑色 素量之減低效果的實驗結果。圖丨八係表示以各種濃度添加 4-反-L-羥基脯胺酸後之黑色素量率，3 33 ppm為ι〇3〇/〇， 11.1 ppm為 108。/。，33.3 ppm為 105%，333 ppm為 104%，且 2690 ppm為107%。圖1B係表示以各種濃度添加4_反_〇_經 基脯胺酸後之黑色素量率，3.33卯爪為”％，U1卯爪為 990/。’ 33.3 ppm為 99%，333 ppm為 101%，且 2690 ppm為 110¾。圖1C係表示以各種濃度添加4-順_l-經基脯胺酸後 之黑色素量率 ’ 3.33 ppm為 92%，li.i ρρπι為 83%，33.3 ppm為30%。圖1D係表示以各種濃度添加順_D-經基鋪胺 酸後之黑色素量率，3·33 ppm為100%，n」ppm為98%， 33.3 ppm為96% ’ 333 ppm為32%。由以上結果顯示，4_反_ L-起基脯胺酸及4-反-D-幾基脯胺酸之情況下，並無專色素 147105.doc -12- 201100108 量減低之效果。又，4-順羥基脯胺酸及4-順_D_羥基脯 胺酸之情況下，則顯示具有濃度依存性之黑色素量減^之 效果。 根據4-反-L-羥基脯胺酸與4_順_D_羥基脯胺酸之混合液 之細胞增殖及黑色素定量試驗 4-反-L-羥基脯胺酸與4_順〇_羥基脯胺酸之混合液，係 將4_反-L-羥基脯胺酸與4-順-D-羥基脯胺酸以等量之方式 調製供實驗。細胞培養、細胞數及黑色素之定量及評估， 係與前述實施例同樣地進行。 混合液之細胞增殖試驗之結果 圖2A-C(有陰影之棒），係表示調查以各種濃度經添加‘ 反-L-羥基脯胺酸、4-順-D-羥基脯胺酸、與兩者之混合液 之小鼠B16惡性黑色腫瘤細胞之細胞增殖的實驗效果。各 實驗條件之誤差棒係表示以同一條件重複兩次之實驗結果 的測定值之標準偏差。圖2A係表示以各種濃度添加4_反_ Q L_經基脯胺酸後設基準組為100%時之細胞數，33.3 ppm為 95〇/〇，50 ppm為 100% ’ 1〇〇 ppm為 98%，333 ppm為 102%。 圖2B係表示以各種濃度添加4-順_D-羥基脯胺酸後設基準 . 組為1〇〇%時之細胞數，33.3 ppm為97%，50 ppm為93%， 100 ppm為95%，333 ppm為89%。圖2C係表示以各種濃度 添加兩者之混合液後設基準組為1 〇〇%時之細胞數，66.6 ppm為 97% ’ 100 ppm為 100%，200 ppm為 98%，666 ppm為 100%。由以上結果可知，基準組設為i 〇〇%時之細胞數， 4-反-L-羥基脯胺酸與4-順-D-羥基脯胺酸之混合液的濃度 147I05.doc •13· 201100108 為66.6 ppm至666 ppm下未見變化’顯然對小鼠B16惡性黑 色腫瘤細胞之細胞增殖並無影響。 混合液之黑色素定量之結果 圖2 A-C(塗黑之棒），係表示調查以各種濃度經添加4_反_ L-羥基脯胺酸、4-順-D-羥基脯胺酸、兩者之混合液之小鼠 B16惡性黑色腫瘤細胞的黑色素量之減低效果的實驗結 果。圖2A係表示以各種濃度添加4 -反-L-經基脯胺酸後之 黑色素量率 ’ 33.3 ppm為 103%，50 ppm為 104%，100 ppm 為108%，333 ppm為112%。圖2B係表示以各種濃度添加4_ 順-D-經基脯胺酸後之黑色素量率，33 3 ppm為9〇%，5〇 ppm為 85%，1〇〇 卩？111為 72。/。，333 ppm為 32。/。。圖 2C係表示 以各種濃度添加兩者之混合液後之黑色素量率，66 6 ppm 為 97%，1〇〇 卩卩瓜為 93¾，200 ppm 為 86%，666 ppm 為 57%。由以上結果可知，4_順_!)•羥基脯胺酸自33 3卯爪顯 示具有濃度依存性之顯著性黑色素合成抑制效果。然而， 經添加兩者之混合液者，雖然以相同於單獨添加4_順-D_ 羥基脯胺酸的量添加，但並未顯示顯著之黑色素量之抑 制。 各種混合比率之混合液之細胞增殖及黑色素量之減低試驗 使用4-反-L-羥基脯胺酸與4_順_D_羥基脯胺酸之以不同 比率調製之混合液，實施細胞增殖及黑色素量之減低試 驗。細胞培養、細胞數及黑色素之定量及評估，係與前述 實施例同樣地進行。 各種混合比率之混合液之細胞增殖試驗之結果 I47105.doc •14- 201100108 圖3(有陰影之棒），係表示調查以各種濃度經添加4_反_ L-經基脯胺酸、4-順-D-羥基脯胺酸、與上述混合液之小鼠 B16惡性黑色腫瘤細胞之細胞增殖的實驗效果。各實驗條 件之誤差棒係表示以同一條件重複兩次之實驗結果的測定 值之標準偏差。圖3A係表示以各種濃度添加4-反-L-羥基 脯胺酸後設基準組為100%時之細胞數，333 ppm為1〇〇〇/0，
480 ppm為 96% ’ 666 ppm為 102%，1332 ppm為 99%。圖 3B 係表示以各種濃度添加4-順-D-羥基脯胺酸後設基準組為 100%時之細胞數，33.3 ppm 為 93% ’ 50 ppm 為 92%，100 ppm為91% ’ 333 ppm為88%。圖3C係表示以各種濃度添加 4-反-L-經基脯胺酸與4-順羥基脯胺酸不同比率之混合 液（4-順-D : 4-反-L)後設基準組為1〇〇%時之細胞數，333 ppm : 333 ppm 為 98%，333 ppm : 480 ppm 為 99%，333 ppm : 666 ppm為 100%，333 ppm : 1332 ppm為 98%，4-反- L-經基脯胺酸與4-順-D-羥基脯胺酸之混合液之添加，係表 示設與對照相同之基準組為1 〇〇%時之細胞數。 各種混合比率之混合液之黑色素定量之結果 圖3 (塗黑之棒），係表示調查以各種濃度經添加4_反_L_ 經基脯胺酸、4-順-D-羥基脯胺酸、上述混合液之小鼠b 1 6 惡性黑色腫瘤細胞的黑色素量減低能力的實驗結杲之測定 值。圖3A係表示以各種濃度添加4_反_L-羥基脯胺酸後之 黑色素量率，333 ppm為 103%，480 ppm為 99%，666 ppm 為107% ’ 1332 ppm為102°/❶。圖3B係表示以各種濃度添加 4-順-D-羥基脯胺酸後之黑色素量率，33.3 ppm為92%，50 147105.doc -15- 201100108 ppm為 840/〇 ’ 100 ppm為 75%，3 33 ppm為 3 7%。圖 3C係表示 以各種濃度添加4-反-L-羥基脯胺酸與4-順-D-羥基脯胺酸 不同比率之混合液（4-順-D : 4-反-L)後之黑色素量率，333 ppm . 333 ppm 為 62%，333 ppm : 480 ppm 為 66%，333 ppm · 666 ppm為 72%，333 ppm : 1332 ppm為 69%。由以 上結果顯示，4-順-D-羥基脯胺酸與4-反-L-羥基脯胺酸之 混合液之添加，會阻礙4-順-D_羥基脯胺酸單獨添加時之 濃度依存性黑色素量抑制。然而，即使相對4_順_D_羥基 脯胺酸提高4-反-L-羥基脯胺酸之濃度，亦並未顯著地壓抑 黑色素量之抑制。 基於本發明，含4_順_羥基脯胺酸之乳液製劑 '貼附 劑、錠劑、軟膠囊、顆粒、飲料、糖果、餅乾、味噌、法 國汁、沙拉醬、法國麵包、醬油、洗頭、調味料、納豆調 味醬 '納豆、甕底黑醋、乳霜、身體用乳霜、凝膠劑、剝 離式面膜、3 /艾式面膜、乳液、化妝水及氣溶膠劑之混配 例係如下所示。此等混合例僅為例示目的而列舉，並無限 制本發明技術範圍之意圖。 混配例1(乳液製劑） 混配量（重量％) 0.42 0.2 0.5 1.8 1.0 (組合物） 4-順-羥基脯胺酸 山茶醇 十六烧醇 甘油單脂肪酸酯 硬化篦麻子油P〇E(60) 147105.doc- • 16 - 201100108 Ο 〇 白色凡士林 2.0 流動石蠟 10.0 肉莖蔻酸異丙酯 3.0 曱基聚矽氧烷（6 cs) 1.5 濃甘油 13.0 二丙二醇 2.0 叛乙烯基聚合物 0.25 玻璃酸鈉 0.005 氫氧化鉀 適量 乳酸 適量 乙二胺四醋酸鈉 適量 對羥基苯曱酸乙酯 適量 純水 適量 100.000 混配例2(貼附劑） (組合物） 混配量（重i 4-順-羥基脯胺酸 0.3 聚丙烯酸 3.0 聚丙浠酸納 2.5 明膠 0.5 羧曱基纖維素鈉 4.0 聚乙烯醇 0.3 濃甘油 14.0 1，3-丁二醇 12.0 147105.doc -17- 201100108 氫氧化鋁 0.1 乙二胺四醋酸鈉 0.03 對羥基苯甲酸甲酯 0.1 純水 其餘 100.000 混配例3(鍵劑） (組合物） 混配量（mg/1錠中） 4-順-羥基脯胺酸 360.5 乳糖 102.4 羧甲基纖維素鈉 29.9 羥丙基纖維素 6.8 硬脂酸鎂 5.2 結晶鐵維素 10.2 515.0 混配例4(錠劑） (組合物） 混配量（mg/1錠中） 蔗糖酯 70 結晶纖維素 74 曱基纖維素 36 甘油 25 4-順-羥基脯胺酸 475 N-乙醯基葡萄糖胺 200 玻璃酸 150 維他命E 30 147105.doc -18- 201100108
維他命B 6 20 維他命B 2 10 α-硫辛酸 20 輔酶Q10 40 神經醯胺（筠篛抽出物） 50 L-脯胺酸 300 1500 混配例5(軟膠囊） (組合物） 混配量（mg/1膠囊中） 食用大豆油 530 杜仲抽出物 50 胡蘿蔔抽出物 50 4-順-羥基脯胺酸 100 蜂王乳 50 太平洋鐵木 30 GABA 30 蜜蠟 60 明膠 375 甘油 120 甘油脂肪酸酯 105 1500 混配例6(軟膠囊） (組合物） 混配量（mg/1膠囊中） 玄米胚芽油 659 147105.doc -19- 201100108 4-順-羥基脯胺酸 500 白藜蘆醇 1 蓮子胚芽抽出物 100 彈力蛋白 180 DNA 30 葉酸 30 1500 混配例7(顆粒） (組合物） 混配量（mg/1包中） 4-順-羥基脯胺酸 400 維他命C 100 大豆 isohurabon 250 還原乳糖 300 大豆寡糖 36 季戊四醇 36 糊精 30 香料 24 檸檬酸 24 1200 混配例8(飲料） (組合物） 混配量（mg/60 ml中） 杜仲抽出物 1.6 胡蘿蔔抽出物 1.6 4-順-羥基脯胺酸 1.6 147105.doc -20- 201100108
還原麥芽糖水飴 28 季戊四醇 8 檸檬酸 2 香料 1.3 N-乙醯基葡萄糖胺 1 玻璃酸鈉 0.5 維他命E 0.3 維他命B 6 0.2 維他命B 2 0.1 α-硫辛酸 0.2 輔酶Q10 1.2 神經醯胺（筠篛抽出物） 0.4 L-脯胺酸 2 純水 其餘 60 混配例9(糖果） (組合物） 混配量（重量％) 砂糖 50 水始 48 4-順-羥基脯胺酸 1 香料 1 100 混配例10(餅乾） 147105.doc -21 - 201100108 混配量（重量％) 45 17.5 20.0 4.0 12.5 1.0 (組合物） 低筋麵粉 牛油 細砂糖 4-順-羥基脯胺酸 雞蛋 香料_ 100.0 混配例10(餅乾）之製造方法 在將牛油授摔下’徐徐加入細砂糖，再添加雞蛋、4_ 順-經基脯胺酸、GABA及香料並搜拌之。在充分混合後， 加入均一搖晃之低筋麵粉並低速攪拌，以塊狀在冰箱内靜 置。而後，予以成型，在170t下燒烤15分鐘，形成餅 乾。 混配例11(味噌） 混配量（g) looo looo 420 158 (組合物） 大豆 米麴 鹽 4-順-羥基脯胺酸 水 _ 其餘 ~ - 一--- 4〇〇〇 混配例11 (味噌）之製造方法 將米麴與鹽充分混合。另將洗淨之大豆，浸於3倍量之 水中一夜後將水瀝除，，面加入新的水一面烹煮之，再移 147105.doc • 22· 201100108 置於竹籃。收集煮汁（種水），將4-順-羥基脯胺酸以成為 10% w/ν之方式溶解之。之後，將煮好的大豆立即磨碎， 並加入混有鹽的米麵， 一面將溶有上述4-順-羥基脯胺酸之 種水加入，一面至成為黏土程度之硬度為止均一地予以混 合。將揉成湯團狀之物確實地以無間隙之方式塞入桶之各 個角落，使其表面平坦化並以保鮮膜覆蓋密封。又，代替 將4-順-羥基脯胺酸添加於種水，也可使用多量產生 羥基脯胺酸之米麴。又 基脯胺酸或其鹽。 ’也可在市售之味噌中加入4-順-經 混配例12(法國汁） (組合物） 混配量（重量％) 沙拉油 27.0 醋 30.0 氣化納 0.9 4 -順-备基捕胺酸 1.1 胡椒 -1.0 -----_. ❹ 〇 60.0 混配例12(法國汁）之製造方法 在醋中添加氣化鈉及4-順-羥基脯胺酸之後，充分攪拌 >谷解。再加入沙拉油’充分屁合之，再加入胡椒。 混配例13(沙拉醬） (組合物） 混配量（重量％)
沙拉油 UtO 醋 5 147105.doc -23- 201100108 氯化納 0.9 4-順-羥基脯胺酸 1 蛋黃 18 砂糖 0.2 胡椒 0.9 160.0 混配例13(沙拉醬）之製造方法 在蛋黃（室溫）中加入醋、氯化鈉 、4-順-羥基脯胺酸及胡 椒之後，以起泡器充分攪拌。再一 點一點地加入沙拉油， 持續攪拌乳化。最後，再加入砂糖授拌。 混配例14(法國麵包） (組合物） 處配量（g) 高筋麵粉 140 低筋麵粉 60 氣化納 3 砂糖 6 4-順-羥基脯胺酸 2 乾酵母 4 溫熱水 *------- -L2B___ 343 混配例14(法國麵包）之製造方法 社/盈热不〒 卞〜N W珣赞醇。冉 :=!、：肋麵粉 '氯化納、砂糖5 g及基脯 酸置入殊碗中，在其中置人預發酵之酵母。充分捏和後 147105.doc -24- 201100108 予以形成為球形，以30t：作一次發酵。將捏和成之材料再 次捏和，令其熟成後予以整形成適當形狀，再用電子發= 機做最終發酵。之後再形成花樣，在22(rc之電爐中烘焙 30分鐘。
混配例15(醬油） (組合物） 市售醬油 4-順-羥基脯胺酸 混配量（g) 990 10 --- 1000 混配例1 5(醬油）之製造方法 在市售之醬油中添加4-順-羥基脯胺酸充分授拌。又， 代替加入4-順-羥基脯胺酸或其鹽 ，也可使用多量產生4- 順-經基脯胺酸之麵釀造馨油。 混配例16(優格） (組合物） 混配量（g) 牛乳 880 保加利亞乳酸菌 50 嗜熱鏈球菌 50 4-順-羥基脯胺酸 20 1000 混配例16(優格）之製造方法 以40°C ~45°C令其發酵。也可使用其他之市售種菌，也 可在市售之優格中加入4-順-經基脯胺酸。又，代替加入 順-羥基脯胺酸或其鹽，也可使用多量產生4-順-羥基脯胺 147105.doc • 25- 201100108 酸之菌。 混配例17(澆頭） (組合物） 混配量（g) 4-順-羥基脯胺酸 50 海苔 15 L-谷胺酸鈉 10 氯化納 2 斤λ芝麻 10 饋魚片段 10 砂糖 1 醬油 2 100 混配例1 8(調味料·納豆調味醬） (組合物） 混配量（g) 市售之納豆調味醬 9.9 4-順-羥基脯胺酸 0.1 10 混配例19(納豆） (組合物） 混配量（g) 市售之納豆 19.9 4-順-羥基脯胺酸 0.1 20 混配例19(納豆）之製造方法 代替加入4-順-羥基脯胺酸或其鹽，可使用多量產生4- 147105.doc •26- 201100108 順-羥基脯胺酸之菌製作納豆。 混配例20(甕底黑醋） (組合物） 混配量（g) 市售之甕底黑醋 950 4-順-羥基脯胺酸 50 1000 混配例20(甕底黑醋）之製造方法 代替加入4-順-羥基脯胺酸或其鹽，也可使用多量產生4-順-羥基脯胺酸之菌，製造醋、黑醋、甕底物。 混配例21(乳霜） (組合物） 混配量（％) 流動石蠟 3 凡士林 1 二曱基聚矽氧烷 1 硬脂醇 1.8 山窬醇 1.6 甘油 8 二丙二醇 5 澳洲堅果油 2 硬化油 3 角鲨烷 6 硬脂酸 2 羥基硬脂酸膽固醇酯 0.5 2 -乙基己酸十六燒酉旨 4 147105.doc -27- 201100108 聚氧乙浠硬化篦麻子油 0.5 自我乳化型單硬脂酸甘油酯 3 氫氧化鉀 0.15 六偏磷酸鈉 0.05 三甲基甘胺酸 2 α-生育盼2-L-抗壞血酸麟酸二S旨卸 1 醋酸生育酚酯 0.1 4-順-羥基脯胺酸 4 對羥基苯曱酸 適量 乙二胺四醋酸三鈉 0.05 4-第三丁基-4’-曱氧基二苯醯甲烷 0.05 二對甲氧基桂皮酸單-2-乙基己酸甘油酯 0.05 色劑 適量 羧乙稀基聚合物 0.05 純水_其餘 100.00 混配例22(身體用乳霜） (組合物） 混配量（％) 二甲基聚矽氧烷 3 十曱基環戊矽氧烷 13 十二曱基環己矽氧烷 12 聚氧化乙烯·曱基聚矽氧烷共聚物 1 乙醇 2 異丙醇 1 147105.doc -28- 3 201100108 甘油 二丙二醇 聚乙二醇6000 六偏磷酸鈉 醋酸生育酚酯 4-順-羥基脯胺酸 茴香抽出物 美國金縷梅抽出物 〇 胡蘿蔔抽出物 L-薄荷醇 對羥基苯甲酸酯 ' 乙二胺四醋酸三鈉 ' 二嗎琳代嗔嗓酮 三曱氧基桂皮酸曱酯雙 (三甲基矽氧基）曱矽烷基異戊酯 黃酸化鐵 〇 鈦酸钻 . 二甲基二硬脂基錄水輝石 聚乙烯醇 羥乙基纖維素 三甲基矽氧基矽酸 香料 純水 5 5 0.05 0.1 5 0.1 0.1 0.1 適量 適量 0.05 0.01 0.1 適量 適量 1.5 0.1 0.1 2 適量 其餘 100.00 147105.doc -29- 201100108 混配例23(凝膠劑） (組合物） 混配量（％) 二甲基聚矽氧烷 5 甘油 2 1,3-丁二醇 5 聚乙二醇1500 3 聚乙二醇20000 3 辛酸十六烧醋 3 檸檬酸 0.01 檸檬酸鈉 0.1 六偏填酸納 0.1 甘草酸二鉀 0.1 4-順-羥基脯胺酸 2 醋酸生育酚酯 0.1 黃答抽出物 0.1 虎耳草抽出物 0.1 乙二胺四醋酸三鈉 0.1 黃原膠 0.3 丙烯酸·曱基丙烯酸烷酯共聚物 0.05 (Pemulen TR-2) 寒天末 1.5 苯氧基乙醇 適量 二丁基羥基甲苯 適量 純水 其餘 100.00 147105.doc -30- 201100108 混配例24(剝離式面膜） 混配量（％) 10 6 2 0.05 0.05 0.1 0.1 10 0.1 0.1 0.2 12 適量 適量 其餘 (組合物） 乙醇 1,3-丁二醇 聚乙二醇4000 橄欖油 澳洲堅果油 羥基硬脂酸植物固醇酯 ❹乳酸 乳酸納 a-生育酚2-L-抗壞血酸磷酸二酯鉀 " 4-順-羥基脯胺酸 • 軟骨素硫酸鈉 魚膠原蛋白 羧甲基纖維素鈉 聚乙烯醇 ❹ 對羥基苯甲酸酯 . 香料 純水 100.00 混配例25(含浸式面膜） (組合物） 混配量（重量％) 甘油 1 1，3-丁二醇 147105.doc -31 · 201100108 木糖醇 2 聚乙二醇1500 2 迷迭香油 0.01 鼠尾草油 0.1 檸檬酸 0.02 檸檬酸鈉 0.08 六偏填酸納 0.01 罗生丙基-β -壞糊精 0.1 4-順-羥基脯胺酸 0.5 樺木抽出物 0.1 薰衣草油 0.01 黃原膠 0.05 叛乙烯基聚合物 0.15 對羥基苯甲酸酯 適量 純水 其餘 100.00 混配例26(乳液） (組合物） 混配量（重i 流動石蠟 7 凡士林 3 十甲基環戊矽氧烷 2 山茶醇 1.5 甘油 5 二丙二醇 7 147105.doc -32- 201100108
聚乙二醇1500 2 荷荷B油 1 異硬脂酸 0.5 硬脂酸 0.5 山茶酸 0.5 四2-甲基己酸五季戊四醇酯 3 2 -乙基己酸十六烧醋 3 單硬脂酸甘油酉旨 1 單硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1 氫氧化鉀 0.1 六偏磷酸鈉 0.05 甘草酸硬脂酯 0.05 4-順-羥基脯胺酸 1 蜂王漿抽出物 0.1 酵母抽出物 0.1 醋酸生育酚酯 0.1 乙醯化玻璃酸鈉 0.1 乙二胺四醋酸三鈉 0.05 4-第三丁基-4’-甲氧基二苯醯甲烷 0.1 對曱氧基桂皮酸單-2-乙基己酯 0.1 羧乙烯基聚合物 0.15 對羥基苯甲酸酯 適量 香料 適量 純水 其餘 100.00 147105.doc -33- 201100108 混配例27(乳液） (組合物） 混配量（重 二曱基聚矽氧烷 2 山蓊醇 1 鲨肝醇 0.5 甘油 5 1,3-丁二醇 7 季戊四醇 2 硬化油 3 角鲨烷 6 四2-乙基己酸五季戊四醇酯 2 異硬脂酸聚氧乙烯甘油酯 1 單硬脂酸聚氧乙稀甘油酉旨 1 4-順-羥基脯胺酸 0.3 氫氧化鉀 適量 六偏鱗酸鈉 0.05 苯氧基乙醇 適量 叛乙浠基聚合物 0.1 純水 其餘 100.00 混配例28(化妝水） (組合物） 混配量（童 乙醇 5 甘油 1 147105.doc •34- 201100108 Ο ο 1，3-丁二醇 5 聚氧乙烯聚氧丙烯癸基四癸基醚 0.2 六偏構酸納 0.03 三曱基甘胺酸 1 聚天冬胺酸鈉 0.1 α -生育盼2 - L -彳几壞血酸麟：酸二醋 0.1 硫代牛磺酸 0.1 4-順-羥基脯胺酸 8 EDTA3鈉 0.1 叛乙稀基聚合物 0.05 氫氧化鉀 0.02 苯氧基乙醇 適量 香料 適量 純水 其餘 100.00 混配例29(化妝水） (組合物） 混配量（重 乙醇 10 二丙二醇 1 聚乙二醇1000 1 聚氧乙烯甲基葡糖苷 1 荷荷芭油 0.01 三2-乙基己酸甘油酯 0.1 聚氧乙烯硬化篦麻子油 0.2 147105.doc -35- 201100108 二異硬脂酸聚甘油酯 0.15 N-硬脂醯-L-谷胺酸鈉 0.1 檸檬酸 0.05 檸檬酸鈉 0.2 氫氧化鉀 0.4 甘草酸二鉀 0.1 鹽酸藻膠 0.1 L-抗壞血酸2-葡糖苷 2 4-順-羥基脯胺酸 0.5 乙二胺四醋酸三鈉 〇.〇5 對甲氧基桂皮酸2-乙基己酯 〇.〇1 二丁基羥基曱苯 適量 對羥基苯甲酸 適量 海洋深層水 3 香料 適量 純水 其餘 100.00 混配量（重量°/〇) 混配例30(氣溶膠尿素外用劑原液） (組合物） 乙醇 15.0 聚氧乙稀硬化篦麻子油 1.5 二苯安明 1.0 二丁卡因 2.0 醋酸生育酚酯 0.5 147305.doc -36 - 201100108 4-順-經基脯胺酸 0.1 0.1 3.0 3.0 0.05 20.0 其餘 100.00 混配量（重量％) 65.0 35.0 異硬脂酸 1，3-丁二醇 聚乙二醇400 樟腦 尿素 純水
混配例31(氣溶膠尿素喷射劑） (組合物） 氣溶膠尿素外用劑原液 甲醚 . 100.00 混配例3 1 (氣溶膠尿素喷射劑）之填充方法 將氣溶膠尿素外用劑屌液以芬田^ 士 ^原液以及甲醚填充於内面經鐵氟龍 〇(登記商標）被覆處理之耐壓氣溶膠铭罐中，調製氣溶膠 劑。 【圖式簡單說明】 圖1A為表不4-反-L-羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 之效果之圖。 圖1B為表示4_反羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 之效果之圖。 圖1C為表示4-順羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 之效果之圖。 147105.doc -37- 201100108 圖1D為表示4-順-D-羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 之效果之圖。 圖2A為表示4-反-L-羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 減低之效果之圖。 圖2B為表示4-順-D-羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 減低之效果之圖。 圖2C為表示4-反-L-羥基脯胺酸及4-順-D-羥基脯胺酸的 混合溶液之細胞增殖及黑色素量減低之效果之圖。 圖3 A為表示4-反_L-羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 減低之效果之圖。 圖3B為表示4_順_D_羥基脯胺酸之細胞增殖及黑色素量 減低之效果之圖。 圖3C為表示以不同比率混合之4_反丄_羥基脯胺酸及4_ 順-D-經基脯胺酸的混合液之細胞增殖及黑色素量減低之 效果之圖。 147105.doc 38-

Claims (1)

  1. 201100108 七、申請專利範圍： 1 ·種美白劑’其特徵為·‘含有選自由4_順羥基脯胺酸、 與其衍生物及/或鹽所組成之群組的—種或兩種以上之化 合物。 2.如請求項！之美白劑，其中該‘順，基捕胺酸為4_順·l_ 羥基脯胺酸。 其中該4_順-羥基脯胺酸為4-順-D- 3.如請求項1之美白劑 羥基脯胺酸。 〇 4.如請求項⑴中任一項之美白劑，其為經口投與劑。 5_ -種美白用皮膚外用組合物’其特徵為：含有如請求項 1至3中任一項之美白劑。 6· -種食品組合物’其特徵為：含有如請求項⑴中任一 項之美白劑。 種面樂品組合物，装裤傲主.人各，. J丹将儆為·含有如請求項1至3中任 一項之美白劑。
    9. 10. 一種皮膚外用組合物，其特徵為：含有選自由4-順-經基 脯胺酸、與其衍生物及/或鹽所組成之群組的—種或兩種 以上之化合物。 一種使皮膚美白之美容方法，其特徵為：包含投與選自 由心順，基脯㈣、與其衍生物及/或鹽所組成之群缸 的一種或兩種以上之化合物的步驟。 如請求項9之方法，其中該4，，基脯胺酸杯順心經 基脯胺酸。 I 11.如請求項9之方法 基脯胺酸。 其中該4-順-經基脯胺酸為4_順_D_經 147105.doc
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