JP6018752B2 - 抗酸化組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、Ｄ−アスパラギン酸と、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、抗酸化組成物と、前記化合物を投与するステップを含む皮膚状態の改善方法と、前記化合物を投与するステップを含む白内障を治療及び／又は予防する方法とに関する。
活性酸素種（ＲＯＳ）は、核酸、タンパク質、脂質等の生体成分を非選択的に酸化し、生体の機能や組織・器官の構造に障害を起こす。皮膚においては、ＲＯＳは、皮膚がん、皮膚のアレルギー、皮膚の炎症及び光線過敏性皮膚症のような皮膚疾患の原因とされている（非特許文献１）。また、ＲＯＳは皮膚の表皮に作用して、小ジワ、肌荒れ、乾燥等の皮膚の状態の原因となることが知られている。
Ｂｉｃｋｅｒｓ， Ｄ．Ｒ．及びＡｔｈａｒ，Ｍ．、Ｊ．、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇ．、１２６：２５６５（２００６）
従来、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、α−トコフェロール（ビタミンＥ）等が抗酸化組成物として化粧品及び医薬品に使用されてきたが、その安定性は十分ではなかった。そこで、日常的に使用できる、安定かつ安全な抗酸化組成物を開発する必要がある。
本発明は、Ｄ−及び／又はＬ−アスパラギン酸と、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、抗酸化組成物を提供する。
本発明の抗酸化組成物は、皮膚状態を抑制及び／又は改善するために用いられる場合がある。
本発明の抗酸化組成物において、前記皮膚状態は、小ジワ、肌荒れ、乾燥、皮膚がん、皮膚のアレルギー、皮膚の炎症及び光線過敏性皮膚症を含むが、これらに限定されない。
本発明の抗酸化組成物は、皮膚外用剤として用いられる場合がある。
本発明の抗酸化組成物は、食品として用いられる場合がある。
本発明の抗酸化組成物は、白内障用医薬品として用いられる場合がある。
本発明の抗酸化組成物において、前記白内障用医薬品は、白内障用治療剤又は白内障用予防剤の場合がある。
本発明の抗酸化組成物は、点眼薬として適用される場合がある。
前記白内障は老人性白内障の場合がある。
本発明は、Ｄ−及び／又はＬ−アスパラギン酸と、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む、抗酸化組成物を投与するステップを含む、皮膚状態を改善する方法を提供する。
本発明の方法によって抑制及び／又は改善される皮膚状態は、小ジワ、肌荒れ、乾燥、皮膚がん、皮膚のアレルギー、皮膚の炎症及び光線過敏性皮膚症を含むが、これらに限定されない。
本発明の方法において、前記抗酸化組成物は皮膚外用剤の場合がある。
本発明の方法において、前記抗酸化組成物は食品組成物の場合がある。
本発明は、Ｄ−及び／又はＬ−アスパラギン酸と、その誘導体及び／又は塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、白内障を治療及び／又は予防する方法を提供する。
本発明の白内障を治療及び／又は予防する方法において、前記白内障用医薬品は点眼薬の場合がある。
本発明の白内障を治療及び／又は予防する方法において、前記白内障は老人性白内障の場合がある。
本明細書においてアスパラギン酸の「塩」とは、アスパラギン酸の抗酸化障害の効果を損なわないことを条件として、金属塩、アミン塩等を含むいずれかの塩をいう。前記金属塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を含む場合がある。前記アミン塩は、トリエチルアミン塩、ベンジルアミン塩等を含む場合がある。
本明細書においてアスパラギン酸の「誘導体」とは、アスパラギン酸の抗酸化障害の効果を損なわないことを条件として、アスパラギン酸分子が、アミノ基か、カルボキシル基か、側鎖かにおいて、いずれかの原子団と共有結合したものを指す。前記いずれかの原子団は、Ｎ−フェニルアセチル基、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）基等のような保護基と、タンパク質、ペプチド、糖、脂質、核酸等のような生体高分子と、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリビニル、ポリエステル等のような合成高分子と、エステル基等のような官能基とを含むがこれらに限定されない。前記エステル基は、例えば、メチルエステル、エチルエステルその他の脂肪族エステルか、芳香族エステルかを含む場合がある。
アミノ酸には光学異性体としてＬ−体とＤ−体とがあるが、天然のタンパク質はＬ−アミノ酸がペプチド結合したものであり、細菌の細胞壁などの例外を除きＬ−アミノ酸のみが利用されていることから、ヒトを始めとする哺乳類にはＬ−アミノ酸のみが存在し、Ｌ−アミノ酸のみを利用していると考えられてきた。（木野内忠稔ら、蛋白質 核酸 酵素、５０：４５３−４６０ （２００５）、レーニンジャーの新生化学［上］第２版 ｐｐ１３２−１４７ （１９９３） 廣川書店、ハーパー・生化学 原書２２版 ｐｐ２１−３０（１９９１） 丸善）したがって、従前より、学術的にも産業的にもアミノ酸としてはＬ−アミノ酸のみが専ら使用されてきた。
例外的にＤ−アミノ酸が使用されるケースとしては、細菌に産生させる抗生物質の原料として使用する場合、およびアミノ酸を化学合成した際に等量得られるＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸混合物からＬ−アミノ酸のみを分取するコストを省くために、そのままＤＬ−アミノ酸混合物としてＤ−アミノ酸を使用している食品添加物の例がある。しかし、生理活性を有する物質として、Ｄ−アミノ酸だけを産業的に使用している例は従来なかった。
Ｄ−アスパラギン酸は精巣や松果体に局在が認められ、ホルモン分泌の制御に関与していることが示されている（特開２００５−３５５８号公報）。しかし、皮膚におけるＤ−アスパラギン酸の生理作用は明らかにされていない。
以下の実施例に示すとおり、Ｌ−及びＤ−アスパラギン酸が酸化障害を抑制する効果はこれまで知られていなかった。したがって、Ｌ−及び／又はＤ−アスパラギン酸を含む本発明の抗酸化組成物は新規発明である。
近年、ｄｄＹマウスに１０ｍＭのＤ−アミノ酸水溶液を２週間自由摂取させた後、各器官でＤ−アミノ酸濃度を測定したところ、松果体では松果体１腺あたり３−１０００ｐｍｏｌであり、脳組織では湿重量１グラムあたり２−５００ｎｍｏｌであることが報告された（Ｍｏｒｉｋａｗａ，Ａ．ら、Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，３２：１３−２０（２００７））。これに基づいて、以下に説明する本発明の組成物に含まれるＬ−及びＤ−アスパラギン酸の一日摂取量の下限が算出された。
本発明のアスパラギン酸は、以下の実施例に示すとおり、培養ヒト線維芽細胞に対して０．１μＭ〜１０μＭの濃度で酸化障害を抑制する効果を有する。したがって、本発明の皮膚症状改善剤と、皮膚外用剤と、食品組成物とに含まれるアスパラギン酸の量は、この濃度範囲のアスパラギン酸が生体皮膚組織の線維芽細胞に送達されることを条件として、いかなる含有量であってもかまわない。本発明の組成物が外用剤の場合におけるアスパラギン酸の含有量は、本発明の組成物全量中０．００００１５重量％から５０重量％か配合可能な最大重量濃度かまでの範囲であればよい。すなわち前記組成物が外用剤の場合におけるアスパラギン酸の含有量は、０．００００３重量％〜３０重量％が望ましく、０．０００３重量％〜３重量％が最も望ましい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるアスパラギン酸の含有量は、０．００００１重量％〜１００重量％の範囲であればよい。本発明の組成物が内服剤の場合におけるアスパラギン酸の含有量は、０．００００２重量％〜８０重量％が望ましく、０．０００２重量％〜６０重量％であることが最も望ましい。なお、本発明の組成物に含まれるＤ−アスパラギン酸の一日摂取量の下限は、体重１ｋｇあたり０．０１ｎｇであればよく、０．１ｎｇが好ましく、１ｎｇがより好ましい。本発明の組成物に含まれるＬ−アスパラギン酸の一日摂取量の下限は、市販保健薬の一般的な服用量（体重１ｋｇあたり２０ｍｇ）より少ない量であって、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇであればよく、０．１ｍｇが好ましく、１ｍｇがより好ましい。
本発明の組成物は、アスパラギン酸の単体、アスパラギン酸の塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってアスパラギン酸を放出できる誘導体に加えて、アスパラギン酸の抗酸化障害の効果を損なわないことを条件として、さらに１種類又は２種類以上の薬学的に許容される添加物を含む場合がある。前記添加物は、希釈剤及び膨張剤と、結合剤及び接着剤と、滑剤と、流動促進剤と、可塑剤と、崩壊剤と、担体溶媒と、緩衝剤と、着色料と、香料と、甘味料と、防腐剤及び安定化剤と、吸着剤と、当業者に知られたその他の医薬品添加剤とを含むが、これらに限られない。
本発明の組成物は、有効成分として、アスパラギン酸、アスパラギン酸の塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってアスパラギン酸を放出できる誘導体のみを使用して調製することも可能であるが、通常本発明の抗酸化障害の効果を損なわない範囲で、医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる他の成分を、必要に応じて適宜配合することができる。前記他の成分（任意配合成分）としては、例えば、油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等が挙げられる。
本発明の皮膚状態を抑制及び／又は改善するために用いられる抗酸化組成物（以下、「皮膚状態改善剤」という。）の剤型は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、ジェル剤、貼付剤等の外用剤と、例えば粉末、顆粒、ソフトカプセル、錠剤等の経口剤と、例えば経鼻スプレー等の経鼻剤と、注射剤とを含む、従来の医薬部外品組成物及び医薬品組成物に用いるものであればいかなるものでもかまわない。
本発明の皮膚外用剤の剤型は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、ジェル剤、貼付剤等を含む、従来の皮膚外用剤に用いるものであればいかなるものでもかまわない。
本発明の食品組成物は、アスパラギン酸、アスパラギン酸の塩及び／又は生体内で薬物代謝酵素その他によってアスパラギン酸を放出できる誘導体に加えて、アスパラギン酸の抗酸化障害の効果を損なわないことを条件として、調味料、着色料、保存料その他の食品として許容される成分を含む場合がある。
本発明の食品組成物は、例えば、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ヨーグルト、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢等、従来食品組成物に用いるものであればいずれでもよく、前記例示に限定されるものではない。
ＲＯＳは皮膚疾患だけでなく、白内障の原因でもあることが知られている。過酸化水素の還元反応、多価不飽和脂肪酸のフリーラジカル連鎖反応等により、水晶体内部で発生した過酸化脂質は、脂質構成を乱すばかりでなくタンパク質も変性させて膜機能の崩壊をもたらし、水晶体混濁につながると考えられている。（前里多佳美及び岩田修造、「水晶体 その生化学的機構」、３１８−３２３頁、岩田修造編、メディカル葵出版、東京（１９８６））。したがって、これらの知見と、以下の実施例とによれば、抗酸化効果を有するＤ−及び／又はＬ−アスパラギン酸は、白内障の予防又は治療に有効である。
正常ヒト真皮線維芽細胞での過酸化水素による酸化障害に対するカルノシンの効果を示すグラフ。 正常ヒト真皮線維芽細胞での過酸化水素による酸化障害に対するＬ−アスパラギン酸の効果を示すグラフ。 正常ヒト真皮線維芽細胞での過酸化水素による酸化障害に対するＤ−アスパラギン酸の効果を示すグラフ。 正常ヒト真皮線維芽細胞でのＡＡＰＨによる酸化障害に対するカルノシンの効果を示すグラフ。 正常ヒト真皮線維芽細胞でのＡＡＰＨによる酸化障害に対するＬ−及びＤ−アスパラギン酸の効果を示すグラフ。
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は請求の範囲の記載によってのみ限定される。
抗酸化効果の評価試験
１．目的
ＲＯＳには、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素及び一重項酸素からなる狭義の活性酸素種と、アルコキシルラジカル、ヒドロペルオキシルラジカル、ペルオキシルラジカル、ヒドロペルオキシド、遷移金属イオン酸素錯体等を含む広義の活性酸素種とが含まれる。ヒドロキシルラジカルは、ＲＯＳのなかで最も酸化力が強いが、非常に寿命が短いので、生成された部位の近傍において核酸、タンパク質、脂質等の生体成分を非選択的に酸化する。これに対し、ペルオキシルラジカルは、酸化力は弱いが、比較的安定なために拡散し、多価不飽和脂肪酸のフリーラジカル連鎖反応を通じて細胞膜障害を起こす。ヒドロキシルラジカルはペルオキシルラジカルを生成させるが、ペルオキシルラジカルからヒドロキシルラジカルは生じない。このようにヒドロキシルラジカルとペルオキシルラジカルとでは作用機序が異なるので、有効な抗酸化剤も異なる可能性がある。そこで、本実施例では、ヒドロキシルラジカルを生成させる代表的な化合物である過酸化水素と、ペルオキシルラジカルを生成させる代表的な化合物である２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（以下、「ＡＡＰＨ」という。）とに対する抗酸化効果が別々に評価された。陽性対照として、抗酸化効果が知られているカルシノンが用いられた。
２．材料と方法
２−１．細胞
過酸化水素に対する抗酸化効果の評価には、ヒト新生児真皮線維芽細胞（Ｃｒｙｏ ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ、三光純薬）が、ウェルあたり１ｘ１０５個となるように２４穴プレートに播種され、細胞培養用培地（Ｄ−ＭＥＭ（１ｇ／Ｌグルコース）、和光純薬）に牛胎児血清を１０％添加した培地（以下、「通常培地」という。）を用いて、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で４時間培養された。ＡＡＰＨに対する抗酸化効果の評価では、前記通常培地には抗生物質（ペニシリン、ストレプトマイシン及びファンギゾン）が添加され、前記細胞は１日間培養された。
２−２．抗酸化効果評価用培地
その後、前記細胞は、０．５％の牛胎児血清を添加した細胞培養用培地（Ｄ−ＭＥＭ（１ｇ／Ｌグルコース）、和光純薬）（以下、「低血清培地」という。）に、０．０１％又は０．０５％のカルノシンか、０．１μＭ又は１０μＭのＤ−又はＬ−アスパラギン酸かを添加した培地に切り換えられ、３７°Ｃ、５％ＣＯ２及び飽和水蒸気雰囲気下で２日間培養された。ＡＡＰＨによる酸化障害評価試験では、前記細胞は、５ｐｐｍ又は１００ｐｐｍのカルノシンか、１０μＭのＤ−又はＬ−アスパラギン酸かをさらに添加した培地に切り換えられ、２日間培養された。カルノシンもアスパラギン酸も添加しない前記低血清培地が陰性対照として用いられた。
２−３．酸化剤の添加
２日間培養後に、１ｍＭ又は４ｍＭの過酸化水素か、５０ｍＭ又は１００ｍＭのＡＡＰＨかが前記抗酸化効果評価用培地に添加され、カルノシン又はアスパラギン酸の抗酸化効果が検討された。過酸化水素もＡＡＰＨも添加しない低血清培地が酸化剤無添加時の抗酸化剤の毒性評価用対照として用いられた。
２−４．酸化障害の定量
過酸化水素又はＡＡＰＨを添加して２時間後、培地にａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ、バイオソース・インターナショナル）が最終濃度１０％となるように添加され、２−３時間後に、Ａｈｍｅｄ Ｓ．Ａ．ら、（Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄ． １７０，２１１−２２４（１９９４））及び製造者の指示書に従って励起波長５４４ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍで上清の蛍光強度が測定された。
３．結果
３−１．過酸化水素に対するカルノシンの抗酸化効果
図１にＣｒｙｏ ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ細胞における過酸化水素に対するカルノシンの抗酸化効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。アステリスク（＊）はＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定でｔが５％未満であることを示す。
酸化剤無添加時の抗酸化剤の毒性評価用対照の生細胞率は、カルノシン非添加時には１０２％であり、カルノシン濃度が０．０１％の場合には１００％であり、カルノシン濃度が０．０５％の場合には９７％であった。過酸化水素濃度が１ｍＭの場合の生細胞率は、カルノシン非添加時には４５％であり、カルノシン濃度が０．０１％の場合には５１％であり、カルノシン濃度が０．０５％の場合には５３％であった。過酸化水素濃度が４ｍＭの場合の生細胞率は、カルノシン非添加時には１４％であり、カルノシン濃度が０．０１％の場合には２１％であり、カルノシン濃度が０．０５％の場合には４５％であった。過酸化水素濃度が４ｍＭの場合には、カルノシン非添加時の生細胞率と比較して、０．０５％のカルノシン添加時の生細胞率は有意差が認められた。以上の結果から、本実施例の実験系において、過酸化水素に対するカルノシンの抗酸化効果が確認できた。
３−２．過酸化水素に対するＬ−アスパラギン酸の抗酸化効果
図２にＣｒｙｏ ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ細胞における過酸化水素に対するＬ−アスパラギン酸の抗酸化効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。
酸化剤無添加時の抗酸化剤の毒性評価用対照の生細胞率は、Ｌ−アスパラギン酸非添加時には９３％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が０．１μＭの場合には８８％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には９７％であった。過酸化水素濃度が１ｍＭの場合の生細胞率は、Ｌ−アスパラギン酸非添加時には６１％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が０．１μＭの場合には６２％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には６２％であった。過酸化水素濃度が４ｍＭの場合の生細胞率は、Ｌ−アスパラギン酸非添加時には３６％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が０．１μＭの場合には３３％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には３２％であった。以上の結果から、Ｌ−アスパラギン酸には統計的に有意な過酸化水素に対する抗酸化効果が認められなかった。
３−３．過酸化水素に対するＤ−アスパラギン酸の抗酸化効果
図３にＣｒｙｏ ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ細胞における過酸化水素による酸化障害に対するＤ−アスパラギン酸の抗酸化効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定において、アステリスク（＊）はｐが５％未満であり、アステリスク（＊＊）はｐが１％未満であることを示す。
酸化剤無添加時の抗酸化剤の毒性評価用対照の生細胞率は、Ｄ−アスパラギン酸非添加時には９７％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が０．１μＭの場合には８６％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には９７％であった。過酸化水素濃度が１ｍＭの場合の生細胞率は、Ｄ−アスパラギン酸非添加時には５５％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が０．１μＭの場合には６２％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には６３％であった。過酸化水素濃度が４ｍＭの場合の生細胞率は、Ｄ−アスパラギン酸非添加時には２２％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が０．１μＭの場合には２９％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には３４％であった。過酸化水素濃度が４ｍＭの場合には、Ｄ−アスパラギン酸非添加時の生細胞率と比較して、０．１μＭ及び１０μＭのＤ−アスパラギン酸添加時の生細胞率は有意差が認められた。以上の結果から、Ｄ−アスパラギン酸には、過酸化水素に対する濃度依存的な抗酸化効果が認められた。
３−４．ＡＡＰＨによる酸化障害評価試験でのカルノシンの抗酸化効果
図４にＣｒｙｏ ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ細胞におけるＡＡＰＨによる酸化障害に対するカルノシンの抗酸化効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定において、アステリスク（＊＊）はｐが１％未満であることを示す。
酸化剤無添加時の抗酸化剤の毒性評価用対照の生細胞率は、カルノシン非添加時には１００％であり、カルノシン濃度が５ｐｐｍの場合には９３％であり、カルノシン濃度が１００ｐｐｍの場合には１０３％であった。ＡＡＰＨ濃度が１００ｍＭの場合の生細胞率は、カルノシン非添加時には３１％であり、カルノシン濃度が５ｐｐｍの場合には６０％であり、カルノシン濃度が１００ｐｐｍの場合には８５％であった。ＡＡＰＨ濃度が１００ｍＭの場合には、カルノシン非添加時の生細胞率と比較して、１００ｐｐｍのカルノシン添加時の生細胞率には有意差が認められた。以上の結果から、本実施例の実験系において、ＡＡＰＨに対するカルノシンの抗酸化効果が確認できた。
３−５．ＡＡＰＨによる酸化障害評価試験でのＬ−及びＤ−アスパラギン酸の抗酸化効果
図５にＣｒｙｏ ＮＨＤＦ−Ｎｅｏ細胞におけるＡＡＰＨによる酸化障害に対するＬ−及びＤ−アスパラギン酸の抗酸化効果を調べた実験結果を示す。各実験条件の誤差棒は同一条件で３回繰り返した実験結果の測定値の標準偏差を示す。また、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定において、アステリスク（＊）はｐが５％未満であり、アステリスク（＊＊＊）はｐが０．１％未満であることを示す。
酸化剤無添加時の抗酸化剤の毒性評価用対照の生細胞率は、Ｌ−及びＤ−アスパラギン酸非添加時には９５％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には１０２％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には８０％であった。ＡＡＰＨ濃度が１００ｍＭの場合の生細胞率は、Ｌ−及びＤ−アスパラギン酸非添加時には５１％であり、Ｄ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には９６％であり、Ｌ−アスパラギン酸濃度が１０μＭの場合には６９％であった。ＡＡＰＨ濃度が１００ｍＭの場合には、Ｌ−及びＤ−アスパラギン酸非添加時の生細胞率と比較して、１０μＭのＬ−及びＤ−アスパラギン酸添加時の生細胞率には有意差が認められた。以上の結果から、Ｄ−アスパラギン酸は、ＡＡＰＨに対する抗酸化効果がＬ−アスパラギン酸よりも高いことが示された。
４．結論
本実施例の実験結果から、Ｄ−アスパラギン酸には過酸化水素及びＡＡＰＨの両方に対する抗酸化効果が認められたが、Ｌ−アスパラギン酸には、ＡＡＰＨに対する抗酸化効果のみが認められた。そこで、Ｄ−アスパラギン酸は、ヒドロキシルラジカルとペルオキシルラジカルとの両方に対して有効であるが、Ｌ−アスパラギン酸はペルオキシルラジカルに対してだけ有効であることが示唆された。
本発明にもとづいてアスパラギン酸を含む、乳液製剤、貼付剤、錠剤、ソフトカプセル、顆粒、ドリンク、キャンディー、クッキー、味噌、フレンチドレッシング、マヨネーズ、フランスパン、醤油、ヨーグルト、ふりかけ、調味料・納豆のたれ、納豆、もろみ黒酢、クリーム、ボディー用クリーム、ジェル剤、ピールオフマスク、含浸マスク、乳液、化粧水及びエアゾール剤の配合例を以下に示す。以下の配合例におけるアスパラギン酸は、Ｄ−体及び／又はＬ−体である。これらの配合例は例示を目的として列挙されるものであって本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。
配合例１（乳液製剤）
（組成物） 配合量（重量％）
アスパラギン酸 ０．４２
ベヘニルアルコール ０．２
セタノール ０．５
グリセリンモノ脂肪酸エステル １．８
硬化ヒマシ油ＰＯＥ（６０） １．０
白色ワセリン ２．０
流動パラフィン １０．０
ミリスチン酸イソプロピル ３．０
メチルポリシロキサン（６ｃｓ） １．５
濃グリセリン １３．０
ジプロピレングリコール ２．０
カルボキシビニルポリマー ０．２５
ヒアルロン酸ナトリウム ０．００５
水酸化カリウム 適量
乳酸 適量
エデト酸ナトリウム 適量
エチルパラベン 適量
精製水 残余

１００．０００
配合例２（貼付剤）
（組成物） 配合量（重量％）
アスパラギン酸 ０．３
ポリアクリル酸 ３．０
ポリアクリル酸ナトリウム ２．５
ゼラチン ０．５
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０
ポリビニルアルコール ０．３
濃グリセリン １４．０
１，３−ブチレングリコール １２．０
水酸化アルミニウム ０．１
エデト酸ナトリウム ０．０３
メチルパラベン ０．１
精製水 残余

１００．００
配合例３（錠剤）
（組成物） 配合量（ｍｇ／１錠中）
アスパラギン酸 ３６０．５
乳糖 １０２．４
カルボキシメチルセルロースカルシウム ２９．９
ヒドロキシプロピルセルロース ６．８
ステアリン酸マグネシウム ５．２
結晶セルロース １０．２

５１５．０
配合例４（錠剤）
（組成物） 配合量（ｍｇ／１錠中）
ショ糖エステル ７０
結晶セルロース ７４
メチルセルロース ３６
グリセリン ２５
アスパラギン酸 ４７５
Ｎ−アセチルグルコサミン ２００
ヒアルロン酸 １５０
ビタミンＥ ３０
ビタミンＢ６ ２０
ビタミンＢ２ １０
α−リポ酸 ２０
コエンザイムＱ１０ ４０
セラミド（コンニャク抽出物） ５０
Ｌ−プロリン ３００

１５００
配合例５（ソフトカプセル）
（組成物） 配合量（ｍｇ／１カプセル中）
食用大豆油 ５３０
トチュウエキス ５０
ニンジンエキス ５０
アスパラギン酸 １００
ローヤルゼリー ５０
マカ ３０
ＧＡＢＡ ３０
ミツロウ ６０
ゼラチン ３７５
グリセリン １２０
グリセリン脂肪酸エステル １０５

１５００
配合例６（ソフトカプセル）
（組成物） 配合量（ｍｇ／１カプセル中）
玄米胚芽油 ６５９
アスパラギン酸 ５００
レスベラトロール １
ハス胚芽エキス １００
エラスチン １８０
ＤＮＡ ３０
葉酸 ３０

１５００
配合例７（顆粒）
（組成物） 配合量（ｍｇ／１包中）
アスパラギン酸 ４００
ビタミンＣ １００
大豆イソフラボン ２５０
還元乳糖 ３００
大豆オリゴ糖 ３６
エリスリトール ３６
デキストリン ３０
香料 ２４
クエン酸 ２４

１２００
配合例８（ドリンク）
（組成物） 配合量（ｇ／６０ｍＬ中）
トチュウエキス １．６
ニンジンエキス １．６
アスパラギン酸 ０．２５
還元麦芽糖水飴 ２８
エリスリトール ８
クエン酸 ２
香料 １．３
Ｎ−アセチルグルコサミン １
ヒアルロン酸Ｎａ ０．５
ビタミンＥ ０．３
ビタミンＢ６ ０．２
ビタミンＢ２ ０．１
α−リポ酸 ０．２
コエンザイムＱ１０ １．２
セラミド（コンニャク抽出物） ０．４
Ｌ−プロリン ２
精製水 残余

６０
配合例９（キャンディー）
（組成物） 配合量（重量％）
砂糖 ５０
水飴 ４８
アスパラギン酸 １
香料 １

１００
配合例１０（クッキー）
（組成物） 配合量（重量％）
薄力粉 ４５．０
バター １７．５
グラニュー糖 ２０．０
アスパラギン酸 ４．０
卵 １２．５
香料 １．０

１００．０
配合例１０（クッキー）の製造方法
バターを撹拌しながらグラニュー糖を徐々に添加し、卵、アスパラギン酸及び香料を添加して撹拌した。十分に混合した後、均一に振るった薄力粉を加えて低速で撹拌し、塊状で冷蔵庫で寝かせた。その後、成型し１７０°Ｃ１５分間焼成しクッキーとした。
配合例１１（味噌）
（組成物） 配合量（ｇ）
大豆 １０００
米麹 １０００
塩 ４２０
アスパラギン酸 １６．８
水 残余

４０００
配合例１１（味噌）の製造方法
米こうじと塩とをよく混ぜ合わせる。洗浄した大豆を３倍量の水に一晩つけた後に水を切り、新しい水を加えながら煮込み、ざるにあける。煮汁（種水）を集め、アスパラギン酸を１０％ｗ／ｖとなるように溶解する。煮あがった豆を直ちにすりつぶし、塩を混ぜた米麹を加えて、上記のアスパラギン酸を溶解した種水を足しながら粘土程の固さになるまでむらなく混ぜ合わせる。団子状に丸めたものを桶に隙間のない様に隅々まで、しっかりと詰め込み、表面を平らにしてラップで覆い密封する。３箇月後に容器を移し変え、表面を平らにしてラップで覆う。なお、アスパラギン酸を種水に加える代わりに、アスパラギン酸を多く産生する米麹を用いてもよい。前記米麹を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でアスパラギン酸を定量することにより選抜することができる。また、市販の味噌にアスパラギン酸またはその塩を加えてもよい。
配合例１２（フレンチドレッシング）
（組成物） 配合量（ｇ）
サラダ油 ２７．４
酢 ３０．４
塩化ナトリウム ０．９
アスパラギン酸 ０．３０
胡椒 １．０

６０．０
配合例１２（フレンチドレッシング）の製造方法
酢に塩化ナトリウム及びアスパラギン酸を加えた後に、よく攪拌して溶解する。サラダ油を加えて、よく攪拌し胡椒を加える。
配合例１３（マヨネーズ）
（組成物） 配合量（ｇ）
サラダ油 １３４．０
酢 ５．５
塩化ナトリウム ０．９
アスパラギン酸 ０．５
卵黄 １８
砂糖 ０．２
胡椒 ０．９

１６０．０
配合例１３（マヨネーズ）の製造方法
卵黄（室温）に酢、塩化ナトリウム、アスパラギン酸及び胡椒を加えて、泡立て器で十分に攪拌する。サラダ油を少しずつ加えながら攪拌を継続してエマルジョンにする。最後に砂糖を加えて攪拌する。
配合例１４（フランスパン）
（組成物） 配合量（ｇ）
強力粉 １４０
薄力粉 ６０
塩化ナトリウム ３
砂糖 ６
アスパラギン酸 ２
ドライイースト ４
ぬるま湯 １２８

３４３
配合例１４（フランスパン）の製造方法
ぬるま湯に砂糖１ｇ及びドライイーストを入れて予備発酵させる。強力粉、薄力粉、塩化ナトリウム、砂糖５ｇ及びアスパラギン酸をボウルに入れ、その中に予備発酵させたイーストを入れる。十分捏ねた後に球状にして３０°Ｃで一次発酵させる。生地を再度捏ねてから休ませた後に適当な形に整形して電子発酵機を用いて最終発酵させる。クープを入れて２２０°Ｃのオーブンで３０分間焼く。
配合例１５（醤油）
（組成物） 配合量（ｇ）
市販の醤油 ９９５．８
アスパラギン酸 ４．２

１０００
配合例１５（醤油）の製造方法
市販の醤油にアスパラギン酸を加えてよく攪拌する。また、アスパラギン酸やその塩を加える代わりに、アスパラギン酸を多く産生する麹を用いて醤油を醸造してもよい。前記麹を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でアスパラギン酸を定量することにより選抜することができる。また、市販の醤油にアスパラギン酸か、それらの塩かを加えてもよい。
配合例１６（ヨーグルト）
（組成物） 配合量（ｇ）
牛乳 ８８０
Ｌ．ブルガリカス菌 ５０
Ｓ．サーモフィルス菌 ５０
アスパラギン酸 ２０

１０００
配合例１６（ヨーグルト）の製造方法
４０°Ｃ〜４５°Ｃで発酵させる。他の市販の種菌を用いてもよく、市販のヨーグルトにアスパラギン酸を加えてもよい。また、アスパラギン酸やその塩を加える代わりに、アスパラギン酸を多く産生する菌を用いてもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でアスパラギン酸を定量することにより選抜することができる。また、市販のヨーグルトにアスパラギン酸か、それらの塩かを加えてもよい。
配合例１７（ふりかけ）
（組成物） 配合量（ｇ）
アスパラギン酸 ５０
のり １５
Ｌ−グルタミン酸Ｎａ １０
塩化ナトリウム ２
煎りごま １０
さば削り節 １０
砂糖 １
醤油 ２

１００
配合例１８（調味料・納豆のたれ）
（組成物） 配合量（ｇ）
市販の納豆のたれ ９．９６
アスパラギン酸 ０．０４

１０
配合例１９（納豆）
（組成物） 配合量（ｇ）
市販の納豆 １９．９
アスパラギン酸 ０．１

２０
配合例１９（納豆）の製造方法
アスパラギン酸又はその塩を加える代わりに、アスパラギン酸を多く産生する菌を用いて納豆を作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でアスパラギン酸を定量することにより選抜することができる。また、市販の納豆にアスパラギン酸か、それらの塩かを加えてもよい。
配合例２０（もろみ黒酢）
（組成物） 配合量（ｇ）
市販のもろみ黒酢 ９９５．８
アスパラギン酸 ４．２

１０００
配合例２０（もろみ黒酢）の製造方法
アスパラギン酸又はその塩を加える代わりに、アスパラギン酸を多く産生する菌を用いて酢、黒酢、もろみを作ってもよい。前記菌を得るには、特開２００８−１８５５５８に記載の方法でアスパラギン酸を定量することにより選抜することができる。また、市販のもろみ黒酢にアスパラギン酸か、それらの塩かを加えてもよい。
配合例２１（クリーム）
（組成物） 配合量（％）
流動パラフィン ３
ワセリン １
ジメチルポリシロキサン １
ステアリルアルコール １．８
ベヘニルアルコール １．６
グリセリン ８
ジプロピレングリコール ５
マカデミアナッツ油 ２
硬化油 ３
スクワラン ６
ステアリン酸 ２
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル ４
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ３
水酸化カリウム ０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
トリメチルグリシン ２
α−トコフェロール ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム １
酢酸トコフェロール ０．１
アスパラギン酸 ０．４２
パラベン 適量
エデト酸３ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．０５
色剤 適量
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余

１００．００
配合例２２（ボディー用クリーム）
（組成物） 配合量（％）
ジメチルポリシロキサン ３
デカメチルシクロペンタシロキサン １３
ドデカメチルシクロヘキサシロキサン １２
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 １
エタノール ２
イソプロパノール １
グリセリン ３
ジプロピレングリコール ５
ポリエチレングリコール６０００ ５
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．１
アスパラギン酸 ０．３
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
ニンジンエキス ０．１
Ｌ−メントール 適量
パラオキシ安息香酸エステル 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．０１
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）
シリルイソペンチル ０．１
黄酸化鉄 適量
チタン酸コバルト 適量
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト １．５
ポリビニルアルコール ０．１
ヒドロキシエチルセルロース ０．１
トリメチルシロキシケイ酸 ２
香料 適量
精製水 残余

１００．００
配合例２３（ジェル剤）
（組成物） 配合量（％）
ジメチルポリシロキサン ５
グリセリン ２
１，３−ブチレングリコール ５
ポリエチレングリコール１５００ ３
ポリエチレングリコール２００００ ３
オクタン酸セチル ３
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
アスパラギン酸 ０．４
酢酸トコフェロール ０．１
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
キサンタンガム ０．３
アクリル酸・メタクリル酸
アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．０５
寒天末 １．５
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余

１００．００
配合例２４（ピールオフマスク）
（組成物） 配合量（％）
エタノール １０
１，３−ブチレングリコール ６
ポリエチレングリコール４０００ ２
オリーブ油 １
マカデミアナッツ油 １
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．０５
乳酸 ０．０５
乳酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム ０．１
アスパラギン酸 ０．３
魚コラーゲン ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２
ポリビニルアルコール １２
パラオキシ安息香酸エステル 適量
香料 適量
精製水 残余

１００．００
配合例２５（含浸マスク）
（組成物） 配合量（％）
グリセリン １
１，３−ブチレングリコール ８
キシリット ２
ポリエチレングリコール１５００ ２
ローズマリー油 ０．０１
セージ油 ０．１
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０１
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
アスパラギン酸 ０．２
バーチエキス ０．１
ラベンダー油 ０．０１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．１５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余

１００．００
配合例２６（乳液）
（組成物） 配合量（％）
流動パラフィン ７
ワセリン ３
デカメチルシクロペンタシロキサン ２
ベヘニルアルコール １．５
グリセリン ５
ジプロピレングリコール ７
ポリエチレングリコール１５００ ２
ホホバ油 １
イソステアリン酸 ０．５
ステアリン酸 ０．５
ベヘニン酸 ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ３
２−エチルヘキサン酸セチル ３
モノステアリン酸グリセリン １
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５
アスパラギン酸 ０．３
ローヤルゼリーエキス ０．１
酵母エキス ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
パラベン 適量
香料 適量
精製水 残余

１００．００
配合例２７（乳液）
（組成物） 配合量（％）
ジメチルポリシロキサン ２
ベヘニルアルコール １
バチルアルコール ０．５
グリセリン ５
１，３−ブチレングリコール ７
エリスリトール ２
硬化油 ３
スクワラン ６
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １
アスパラギン酸 ０．３
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 残余

１００．００
配合例２８（化粧水）
（組成物） 配合量（％）
エチルアルコール ５
グリセリン １
１，３−ブチレングリコール ５
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
デシルテトラデシルエーテル ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
トリメチルグリシン １
ポリアスパラギン酸ナトリウム ０．１
α−トコフェロール ２−Ｌ−アスコルビン酸
リン酸ジエステルカリウム ０．１
チオタウリン ０．１
アスパラギン酸 ０．２
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．０５
水酸化カリウム ０．０２
フェノキシエタノール 適量
香料 適量
精製水 残余

１００．００
配合例２９（化粧水）
（組成物） 配合量（％）
エタノール １０
ジプロピレングリコール １
ポリエチレングリコール１０００ １
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １
ホホバ油 ０．０１
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．２
水酸化カリウム ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸アルギニン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸 ２−グルコシド ２
アスパラギン酸 ０．２
エデト酸三ナトリウム ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
パラベン 適量
海洋深層水 ３
香料 適量
精製水 残余

１００．００
配合例３０（エアゾール尿素外用剤原液）
（組成物） 配合量（重量％）
エタノール １５．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０ １．５
ジフェンヒドラミン １．０
ジブカイン ２．０
酢酸トコフェロール ０．５
アスパラギン酸 ０．１
イソステアリン酸 ０．１
１，３−ブチレングリコール ３．０
ポリエチレングリコール４００ ３．０
カンフル ０．０５
尿素 ２０．０
精製水 残余

１００．００
配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）
（組成物） 配合量（重量％）
エアゾール尿素外用剤原液 ６５．０
ジメチルエーテル ３５．０

１００．００
配合例３１（エアゾール尿素噴射剤）の充填方法
エアゾール尿素外用剤原液及びジメチルエーテルを内面テフロン（登録商標）コート処理耐圧エアゾールアルミ缶に充填してエアゾール剤を調製する。

Claims (1)

  1. Ｄ−アスパラギン酸と、その塩とからなる群から選択される１種類又は２種類以上の化
    合物を含むことを特徴とする、活性酸素種起因性の皮膚障害を患う対象に使用するための酸化障害の抑制用皮膚外用組成物。
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