TW201043269A - Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound - Google Patents

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Raja M Haddadin
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Description

201043269 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案主張2009年4月14曰申請之美國臨時申請案第 61/169,066號之權利。 本發明係關於一種含有β-類澱粉肽產生抑制劑化合物 (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯 基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺之醫藥調配物，且更特定 言之，係關於一種含有（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟· 4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺併 與一或多種醫藥上可接受的聚合物之組合物，該組合物具 有長久的儲存安定性及以口服方式之生物可利用性。 【先前技術】 阿茲海默症（Alzheimer's disease ; AD)係一種漸進性神 經退化疾病，其開始是記憶喪失並發展成包括嚴重認知障 礙、行為改變及運動功能下降（Grundman, M.等人， iVewro/·，61:59-66 (2004); Walsh，D.M.等人，訂⑽， 44:181-193 (2004))。阿茲海默症係最常見的癡呆症形式， 且是繼心血管疾病及癌症後導致死亡的第三種主要原因。 AD造成的損失巨大，及包括患者及家屬身受痛苦，且患 者及看護者會喪失生產力。目前無法獲得可有效預防 或徹底改變臨床症狀及潛在病理生理之療法。明確診斷癡 呆症患者之AD需要在驗屍時，進行組織病理學評估神經 炎斑及神經原纖維纏結之數目及定位（c〇nsensus recommendations for the postmortem diagnosis of 147289.doc 201043269
Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 18:S1-S2 (1997))0 罹患第21對染色體三體症（Trisomy 2 1)(唐氏症候群（Down syndrome))之患者中發現類似的變化。斑塊主要係由β-類 澱粉（Αβ)肽組成，該等β-類澱粉肽係由類澱粉前驅物蛋白 (ΑΡΡ)被可以生成Ν-末端之β-位點ΑΡΡ-裂解酶（BACE)及可 以生成C-末端之γ-分泌酶逐步進行蛋白裂解而形成 (Selkoe，D.J.，i?ev·，81:741-766 (2001))。γ-分泌酶 係包含Nicastrin、Aph-1、PEN-2及早衰蛋白-l(PS-l)或早 衰蛋白-2(PS-2)之跨膜蛋白複合物（Wolfe，M.S·等人’ 305:1119-1123 (2004))。咸信 PS-1 及 PS-2 包含 γ-分 泌酶之催化部位。 Αβ40係所合成Αβ的最主要形式（80至90%)，而Αβ42與 AD發病機理的相關性最緊密。特定言之，導致罕見的家 族形式AD之ΑΡΡ、PS-1及PS-2基因之突變意味Αβ42集合體 是主要的毒性種類（Selkoe，D.J., i?ev.，81:741-766 (2001))。目前的證據顯示募聚物、原纖維體及細胞内 Αβ42在疾病過程中起重要作用（Cleary, J.P.等人， iVeMrowi., 8:79-84 (2005))。形成 Αβ42之酵素（諸如 γ-分泌 酶）的抑制劑成為治療AD之可能的疾病調節治療劑。除 ΑΡΡ以外，γ-分泌酶亦會裂解多種I型跨膜蛋白（Pollack, S.J.等人，Cwrr. Ορζ>2· /«vui. Drwgs, 6:35-47 (2005))。雖 然大多數此等裂解結果的生理重要性係未知，但遺傳學證 據顯示Notch信號傳遞需要Notch之γ-分泌酶裂解 (Artavanis-Tsakonas，S.等人，《SWwd 284(5415):770-776 147289.doc 201043269 (1999); Kadesch，T.，五;φ. Ο//Λα.，260(1):1-8 (2000))。在 經投與γ-分泌酶抑制劑之齧齒動物中，已在胃腸（GI)道、 胸腺及脾臟中鑑定出與藥品相關的毒性（Searfoss，G.H.等 人，/. 5ζ·σ/· CTzew·，278:46107-46116 (2003); Wong，G.T. 等人，/. 5io/. C/zem.，279:12876-12882 (2004) ; Milano, J. v 等人，7b;c/co/· 5c/.，82:341-358 (2004))。此等毒性可能與 Notch信號傳遞之抑制相關（Jensen, J.等人，iVai. Genei.， 24:36-44 (2000)) °
A u 基於機制來判别毒性時，引發是否可藉由γ-分泌酶抑制 劑達成可接受的治療指數之問題。選擇性抑制Notch處理 期間之Αβ形成、藥物動力學、藥物分佈及/或組織特異性 藥效學會影響治療範圍。 證據顯示藉由抑制γ-分泌酶降低腦中Αβ含量可預防AD 之發作及進展（Selkoe，D·，尸Λβν·, 81:741-766 (2001) ； Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001)) 〇 q Αβ在其他疾病（包括輕度認知障礙（MCI)、唐氏症候群、大 腦澱粉樣血管病（CAA)、路易氏體（Lewy bodies)癡呆症 (DLB)、肌萎縮性側索硬化症（ALS-D)、包涵體肌炎（IBM) . 及年齡相關性黃斑變性）中扮演的作用有新的資料。有利 地，抑制γ-分泌酶及減少Αβ產生之化合物可用於治療此等 或其他Αβ依賴型疾病。 Αβ過量生成及/或清除率降低會引起CAA(Thal，D.等 尺，J. Neuropath. Exp. Neuro., 6Ί..22>2-293 {2QQ2y)。在此 等患者中，血管澱粉樣沉積物會導致血管壁變性及動脈 147289.doc 201043269 瘤，其造成老年患者中1 〇至15%的出血性中風。如在AD 中，編碼Αβ的基因之突變作用會導致早發型CAA(稱為荷 蘭型澱粉樣變腦出血），且表現此突變體蛋白質的小鼠會 發展出與患者相似的CAA。γ-分泌酶之特異性靶向化合物 可減少或預防CAA。 DLB顯現視幻覺、妄想及帕金森氏症。令人關注地，引 起Αβ沉積物之家族性AD突變亦可導致路易氏體（Lewy bodies)及 DLB 症狀（Yokota, Q.專 k，Acta Neuropathol. 104:637-648 (2002))。另外，偶發性 DLB 患者具有 與彼等AD中者相似的Αβ沉積物（Deramecourt，V.等人’ Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006)) ° 基於 匕數 據，Αβ可能促發DLB中的路易氏體病狀，因此，γ-分泌酶 抑制劑可減少或預防DLB。 約25%的ALS患者具有明顯的療呆症或失語症（Hamilton, R.L.等人，iVewropai/io/· 107:515-522 (2004))。 大多數（〜60%)此等患者（稱為ALS-D)含有主要由TDP-43蛋 白質組成的泛素陽性包涵體（Neumann, M.等人， 314:130-133 (2006))。約30%的ALS-D患者具有與導致其癡 呆症之Αβ —致的類殿粉斑塊（Hamilton，R.L.等人， iVewropai/zo/. 107:515-522 (2004))。此等患者可利 用類澱粉顯像劑來確認並可利用γ-分泌酶抑制劑來治療。 IBM係一種罕見的、與年齡相關的骨骼肌退化性疾病。 Αβ沉積物在IBM肌肉中的出現及藉由將APP過表現引入轉 殖基因小鼠的肌肉中引起的該疾病之某些態樣的再現，支 147289.doc 201043269 持Αβ在IBM中的作用。（參見Murphy, M.P.等人， 66:S65-S68 (2006))。γ-分泌酶之特異性把向化 合物可減少或預防IBM。在年齡相關性黃斑變性中，Αβ被 確認為脈絡膜小疣（視網膜色素上皮（RPE)之下部的細胞外 沉積物）的若干成分之一（Anderson, D.H.等人，Ex/?· Eye 78:243-256 (2004))。最近的研究已顯示小鼠中Αβ與 黃斑變性之間的可能相關性（Yoshida, Τ.等人，J. C//«. /πναί., 115:2793-2800 (2005))。在 AD患者中已發現Αβ 沉 積物及核上白内障的增加（Goldstein，L.E.等人， 361:1258-1265 (2003))。γ-分泌酶之特異性靶向化合物可 減少或預防年齡相關性黃斑變性。 基於Notch信號傳遞在腫瘤發生中的作用，抑制γ-分泌 酶之化合物亦可用作治療癌症的治療劑（Shih, Ι.-Μ.等人， Cancer Λα·，67:1879-1882 (2007)) 〇 抑制γ-分泌酶之化合物亦可用於治療與髓鞘形成喪失相 關的病症（如多發性硬化症）（Watkins，Τ.Α.等人，TVewrow， 60:555-569 (2008)) ° 最近由杳治城大學醫學中心（Georgetown University Medical Center)的研究者進行的研究表明γ-分泌酶抑制劑 可預防由創傷性腦損傷引起的長期損害（Loane, D.J.，等 人，#此 Μ以·，1-3 (2009))。Smith等人在 2000年 8 月 31 曰 公開的國際申請案第WO 00/50391號中揭示一系列磺醯胺 化合物，其可調節類澱粉β蛋白的產生，從而作為治療多 種疾病（尤其係阿茲海默症及其他與類澱粉沉積相關的疾 147289.doc 201043269 病）之方法。 1999年12月14曰 列橫醯胺衍生物， 抑制劑。 A開的日本專利第11343279號揭示一系 其係可用於治療自體免疫疾病的TNF-a
Parker等人在2003年7月3 η八时& m 丄 干乃3日公開的國際申請案第W〇 03/053912號中揭示一系石丨丨从* D 1 糸歹j作為β-類澱粉抑制劑之α_(Ν_^
酿胺基）乙3^胺名f·生物，兑"5Γ田、Λ· rte tp-f JJU 切再可用於治療阿茲海默症及其他 與β_類澱·粉肽相關的病症。 現已進一步發現稱為（2R)_2_[[(4_氣苯基）磺醯基][[2_氟_ 4-(1，2,4-嗔二峻_3_基）苯基]甲基]胺基]_5,5，^三氣戍醯胺之 a - (N -磺醯胺基）乙醯胺化合物具有使其可用於治療阿茲海 默症及其他與β-類澱粉肽相關的病症之獨特屬性。此化合 物係闡釋及描述於與2008年10月1〇曰申請的美國專利申請 案第12/249，180號共同待審之申請案中，其全文内容係以 引用的方式併入本文中。 令人遺憾地，（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2_氟_4_ (1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]曱基；]胺基；|_5,5,5_三氟戊醯胺具 有較差的水溶性’其特徵經常為在約室溫下係 <丨pg/ml。 此外，已顯示||由減小粒度並未明顯改善生物利用性。另 外，含有結晶型藥物化合物之固體劑型在犬中顯示出具有 低口服生物利用性。因此，為提供API之最佳曝露，應提 供非晶（非結晶）型活性化合物。 因此，目前相關技術中需要一或多種含有活性化合物 (2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑_3_基）苯 147289.doc 201043269 基]甲基]胺基]-5,5’5-三氟戊醯胺（包括其醫藥上可接受的 鹽）及一或多種醫藥上可接受的聚合物之非晶型固態分散 體調配物，其然後可進一步用於形成含有該活性化合物之 錠劑。 【發明内容】 在一個實施例中，本發明係關於一種包含（2r)_2-[[(4-氣 苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑基）苯基]甲基]胺 q 基]_5,5,5-三氟戊酿胺及PVP_VA之非晶型固態分散體組合 物。如本文所使用，術語「ρνρ·νΑ」係指聚乙烯吡咯啶 酮-乙酸乙烯酯共聚物。 在本發明另一實施例中，係提供一種包含（2R)_2-[[(4-氯 苯基）確醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺及HPMC-AS-AS之非晶型固態分散體 組合物。如本文所使用’術語「HPMC-AS-AS」係指羥丙 基曱基纖維素乙酸酯琥珀酸酯（或羥丙曱纖維素乙酸酯琥 〇 轴酸醋）。本文亦提供一種含有非晶型固態分散體組合物 之醫藥錠劑，該組合物包含（2R)_2-[[(4-氯苯基）磺醯 • 基H[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三 氟戊醯胺及選自由PVP-VA及HPMC-AS-AS組成之群之一 員。 本發明亦提供一種藉由熱熔擠出或喷霧乾燥來製備本發 明組合物之方法。 在本發明另一實施例中，係提供一種治療或延緩阿茲海 默症、大腦殿粉樣血管病、輕度認知障礙及/或唐氏症候 147289.doc 201043269 群的發作，及治療頭部創傷、創傷性腦損傷及/或拳擊員 瘕呆之方法，纟包括對患者投與治療上有效量之根據一或 多個上述實施例之醫藥錠劑。本發明係關於此等及下文描 述的其他重要目標。 【實施方式】 目前已發現具有式k(2R)_2_[[(4·氣苯基）續醯基][[2_氣· 4-(1，2,4-噁二唑-3_基）苯基]曱基]胺基]_5,5,5_三氟戊醯胺 (包括其醫藥上可接受的鹽）可用於抑制罹患或易感染阿茲 海默症（A D)或其他與β _類澱粉肽相關之病症之患者中a p的 產生。
此化合物化學式為CmH^CIFaI^CUS，且分子量為 520.88。此化合物較佳係呈非晶態。由於此化合物的水溶 性較差，因此目前根據一個實施例’建議使用PVP-VA來 調配該化合物。PVP-VA可由以下結構式表示：
其表示係聚乙烯°比洛咬酮與乙酸乙烯酯之共聚物。在根據 147289.doc -10. 201043269 第一實施例之本發明組合物中，係提供約10至50 w/v%之 非晶型化合物（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2·氟_4_〇，2,4_ D惡一 β坐-3 -基）本基]甲基]胺基]-5,5，5 -三氟戊醯胺及約9〇至 50 w/v% 之 PVP-VA。更佳係提供約 20 至40 w/v% 之（2R)-2-[[(4 -氯苯基）績醯基][[2 -氟-4-(1,2,4-°惡二唾-3-基）苯基]子 基]胺基]-5,5,5-二氟戊酿胺、及约8〇至6〇\^/7%之卩\^-VA。 甚至更佳地’本發明調配物包含約25 w/v%之活性化合 物（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑_3_基） 苯基]曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺’且亦包含約75 w/v〇/〇 之PVP-VA。亦可將相關技術中可獲得的其他賦形劑（諸如 醫藥級填料及黏合劑）併入該組合物中，但此係視需要而 為。 為製備上述組合物，可利用熟習此項技術者可獲得的各 種製備方法。含有活性化合物及PVP_VA之組合物較佳係 〇 藉由熱熔擠出或喷霧乾燥方法製得，且以熱熔擠出法更 佳。對於使用相關技術中可獲得的裝置進行該活性化合物 之熱熔擠出加工而言，該加工溫度較佳為約150至160。(：。 在約100C之溫度下，已顯示化合物（2R)_2_[[(4_氣苯基）磺 醯基][[2-氟-4-(1，2,4-°惡二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5_ 三氟戊醯胺可溶於PVP-VA中少於5%。 在熱熔擠出加工後，接著可利用相關技術中可獲得之設 備及步驟研磨如此製得之擠出物。較佳係將粒度減小至約 〇9〇<50 μηι。 147289.doc 201043269 在本發明另一實施例中，係提供一種含有（2R)-2-[ [(4-氯 苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺及^^]^(：-人3之組合物。1^]^(：-八8係 稱為羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯之聚合物。較佳係 提供約10至50 w/v%之非晶型化合物（2R)-2-[[(4-氯苯基）磺 醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及約90至50 w/v%之HPMC-AS。更佳係提供約 20至 40 w/v%之（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4- °惡二唑基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及約80至 60 w/v%之 HPMC-AS。 甚至更佳地，本發明組合物包含約25 w/v%之活性化合 物（2R)-2_[[(4-氣苯基）續醯基][[2_氟_4_(1，2,4_噁二唑_3_基） 苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及約75 w/v%之HPMC-AS。亦可將相關技術中可獲得的其他賦形劑（諸如醫藥級 填料及黏合劑）併入該組合物中，但此係視需要而為。 為製備上述含有（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1’2,4-噁二唑-3-基）苯基]曱基]胺基;]_5,5,5_三氟戊醯胺及 HPMC-AS之組合物，較佳係利用相關技術中可獲得的喷 務乾燥步驟並使用丙酮或甲醇溶液（〜5至1 〇% w/v)。該喷 霧乾燥裝置之入口溫度通常係約6 〇至1 〇 〇 ，而出口溫度 係約30至60。〇。經喷霧乾燥之材料通常具有小於5〇 μηΐ2 粒度（Dgo)且因此無需進一步研磨；但若需要，該經喷霧乾 燥之材料可經過研磨。 含有（2R)-2-[[(4-氣苯基）磺醯基;]氟_4_(1，2,4噁二唑_ 147289.doc •12- 201043269 3-基）本基]甲基]胺基]_5,5,5-三氟戊醯胺及pvp_VA或 HPMC-AS之本發明組合物具有極高的儲存安定性。此意 指當儲存在約25 °C /60%相對濕度下的密閉或敞開容器中， ，或約40°C /75%相對濕度下的密閉容器中時，該等以粉末χ_ 射線繞射（PXRD)或示差掃描量熱計（DSC)測定，至少達約 3個月，且較佳至少達約6個月，且甚至更佳至少達約9個 月不會顯示結晶。 0 然後可使用相關技術中可獲得的設備及步驟，將文中根 據各個實施例所述之本發明組合物製成錠劑。 此外，當有需要或必要時，亦可將合適的其他黏合劑' 潤滑劑、崩解劑、及著色劑併入該錠劑混合物中。合適的 黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖（如葡萄糖或β-乳糖）、玉 米甜味劑、天然及合成膠質（如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸 鈉）、羧甲基纖維素、聚乙二醇、及類似物。用於此等劑 型的潤滑劑包括油酸鈉、氣化鈉、及類似物。崩解劑包括 〇 (但不限於）.澱粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原 膠、及類似物。錠劑係（例如）藉由製備粉末混合物，製粒 或壓錠，添加潤滑劑及崩解劑並壓縮成錠劑而調配。藉由 冑適當粉碎的化合物與±述稀釋劑或基質，Α視需要與黏 s劑（如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯n比咯啶 酮）、阻，谷劑（如石蠟）、再吸收加速劑（如四級鹽）及/或吸收 劑（如膨潤土、高嶺土或構酸二妈）混合來製備粉末混合 物。該粉末混合物可藉由利用黏合劑（如糖漿、澱粉糊、 阿拉伯膠襞、或纖維素或聚合物材料之溶液）潤漁並經施 147289.doc 201043269 力通過筛網而製粒。另一製粒方法為：可使該粉末混合物 通過打錠機且所得物為碎裂成顆粒之不完全成形的粗錠。 可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來潤滑該等 顆粒’以避免其黏附至形成錠劑的壓模上。然後將經濶滑 的混合物壓縮成錠劑。本發明化合物亦可與自由流動的惰 性載劑組合’且無需經歷製粒或壓錠步驟而直接壓縮成錠 劑。可提供由蟲膠密封層組成的透明或不透明保護性包 衣、糖或聚合物材料之包衣、及蠟拋光包衣。可將染料添 加至此等包衣中，以區別不同的單位劑量。 經由非限制性實例’可使用文中所述之組合物製造含有 約50 mg活性化合物（2R)_2_[[(4_氣苯基）磺醯基][[2_氟_4_ (1，2,4-喔二唾-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5_三氟戊醯胺之 錠劑。其他劑量單位係在此範圍内。特定言之，包含經低 溫研磨之（2R)-2_[[(4-氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-噁二 唑-3-基）苯基]甲基]胺基]_5,5,5_三氟戊 醯胺及PVP-VA之旋 劑已顯示具有改良之活體外溶解速率及犬中的口服生物利 用性（其與對照的增溶性膠囊調配物相似）。同樣地，含有 (2R)-2_[[(4_ 氣苯基）續醯基][[2-氟-4-(1，2,4-"惡二唾-3-基）苯 基]曱基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及HPMC-AS之經噴霧乾燥 的組合物亦已顯示改良之活體外溶解速率、犬中良好的活 體内口服生物利用性、及良好的化學/物理安定性。 在本發明另一實施例中，係提供一種治療或延緩阿茲海 默症、大腦澱粉樣血管病、輕度認知障礙及/或唐氏症候 群的發作，及治療頭部創傷、創傷性腦損傷及/或拳擊員 147289.doc -14- 201043269 '、方f纟包括對患者投與治療上有效量之根據一或 夕個上述實施例之醫藥鍵劑。本發明亦提供一種治療患者 阿兹海默症之方法，其包括對患者投與治療上有效量之根 冑A夕個上述A私例之醫藥錠劑。本發明另外提供一種 ㈣分泌酶功能之方法，其包括使病患中之γ-分泌酶與 有效量之根據-或多個上述實施例之醫藥鍵劍接觸。本發 明亦提供-種抑制患者體内類源粉狀產生的方法，其包 〇 肖使患者體内的γ•分泌酶與有效量的根據—或多個上述實 施例之醫藥鍵劑接觸。此外，抑制患者體内β-類殿粉肽產 生之方法包括對患者投與治療上有效量之根據一或多個上 述實施例之醫藥錠劑。術語「治療上有效量」意指足以顯 不患者效益之方法（即症狀或疾病調節治療）之活性組份的 總量。S該術語應用於經單獨投與的個別活性成分時，其 僅指該成分的量《當該術語應用於組合時，無論組合、連 續或同時投與，其皆係指產生治療效果之活性成分之總 〇 量 以上描述僅係闡述性且不應將其視為在任何方面限制本 發明之範圍或基本原則。實際上，除彼等文中所顯示及描 • 述者以外，本發明各種修飾對於熟習此項技術者而言，將 自以下實例及以上描述變得明顯。該等修飾亦意欲涵蓋於 隨附申請專利範圍之範疇内。 1472B9.doc •15-

Claims (1)

  1. 201043269 七、申請專利範圍： 1· 一種非晶型固態分散體組合物，其包含（2R)-2-[[(4-氯苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺及？¥?-乂八。 « 2. 如請求項1之組合物，其包含約1〇至5〇 w/v%之（2R)_2_ [[(4-氣苯基）續酿基][[2-敗-4-(1，2,4-噪二β坐_3_基）苯基]甲 基]私基]-5,5,5-三氟戊酿胺及約90至50 w/v%之PVP-VA 〇 〇 上 3. 如請求項2之組合物，其包含約20至40 w/v%之（2R)-2- [[(4-氣笨基）續醯基][[2-氟-4-(1,2,4-°惡二峻-3-基）苯基]甲 基]基]-5，5，5-二氣戊酿胺及約80至60 w/v%之PVP_ VA ° 4. 如凊求項3之組合物，其包含約25 w/v%之（2R)_2_[[(4_氣 苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]-5,5,5-三氟戊醯胺及約75%之pVp_VA。 Q 5 ·如叫求項1之組合物，其中該組合物具有物理及化學安 定性達至少約3個月。 6. 如喷求項5之組合物’其中該組合物具有物理及化學安 • 定性達至少約6個月。 7. 如明求項丨之組合物，其中該組合物係藉由熱熔擠出或 喷霧乾燥製得。 8. 如叫求項7之組合物’其中將該組合物係製成錠劑。 9. 如吻求項8之組合物，其中該組合物具有口服生物可利 用性。 147289.doc 201043269 1 〇.如請求項丨之組合物，其中該組合物具有口服生物可利 用性。 u. 一種非晶型固態分散體組合物，其包含（2R)-2-[[(4-氯苯 基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基）苯基]甲基]胺 基]_5,5,5-三氟戊醯胺及HPMC-AS。 12.如請求項丨丨之組合物，其包含約10至50 w/v。/。之（2R)-2- [[(4 -氣苯基）續酿基][[2 -^-4-(1,2,4-°惡二。坐-3-基）苯基]甲 基]胺基]-5,5,5 -三氟戊酿胺及約90至50 w/v%之HPMC· AS。 13·如請求項12之組合物’其包含約2〇至4〇 w/v%之（2R)_2_ [[(4-氣笨基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑_3-基）苯基]甲 基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及約80至60 w/v%之HPMC_ AS。 14.如。月求項1 3之組合物，其包含約25 w/v%之（2r)_2_[[(4_ 氣苯基）磺醯基][[2-氟-4-(l，2,4-噁二唑_3·基）苯基]甲基] 胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及約75%之hpmC-AS。 15·如请求項丨丨之組合物，其中該組合物具有物理及化學安 定性達至少約3個月。 16. =凊求項15之組合物，其中該組合物具有物理及化學安 定性達至少約6個月。 17. 如請求項丨丨之組合物， β 〒及、、且σ物係稭由噴霧乾燥製 1 8 ·如凊求項17之組合物， 19.如凊求項1 8之組合物， 其中將該組合物係製成錠劑。 其中該組合物具有口服生物可利 147289.doc 201043269 用性。 20. 如請求項11之組合物，其中該組合物具有口服生物可利 用性。 21. —種醫藥錠劑，其含有非晶型固態分散體組合物，該組 合物包含（2R)-2-[[(4-氯苯基）磧醯基][[2_氟_4_(1，2,4_噁 二唑-3-基）苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺及選自由 PVP-VA及HPMC-AS組成之群之一員。 22. —種製備非晶型固態分散體組合物之方法，其包括將 (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1,2,4-嗔二唑-3-基） 苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺與PVP-VA—起熱熔擠 出。 23. —種製備非晶型固態分散體組合物之方法，其包括將 (2R)-2-[[(4-氯苯基）磺醯基][[2-氟-4-(1，2,4-噁二唑-3-基） 苯基]甲基]胺基]-5,5,5-三氟戊醯胺與HPMC-AS—起噴霧 乾燥。 〇 147289.doc 201043269 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    147289.doc
TW099110918A 2009-04-14 2010-04-08 Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound TW201043269A (en)

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