CN102387788A - 非晶型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的生物可利用组合物 - Google Patents

非晶型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的生物可利用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于制造片剂的非晶型固态分散体组合物，其含有(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-

Description

非晶型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的生物可利用组合物
相关申请的相互参考
本申请主张2009年4月14日申请的美国临时申请第61/169,066号的权利。
技术领域
本发明是关于一种含有β-淀粉状肽产生抑制剂化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-                                                
Figure 773846DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺的药物制剂，且更具体来说，是关于一种含有(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 690986DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺以及一或多种药物上可接受的聚合物的组合物，该组合物具有长久的储存稳定性和以口服方式的生物可利用性。
发明背景
阿兹海默症(Alzheimer's disease；AD)是一种渐进性神经变性疾病，其开始是记忆丧失并发展成包括严重认知障碍、行为改变和运动功能下降(Grundman, M.等人，Arch Neurol., 61:59-66 (2004); Walsh, D.M.等人，Neuron, 44:181-193 (2004))。阿兹海默症是最常见的痴呆症形式，且代表继心血管疾病和癌症后导致死亡的第三种原因。AD造成的花费巨大，和包括患者和家庭身受痛苦，且患者和看护者会丧失生产力。目前尚未获得可有效预防AD或彻底改变临床症状和潜在病理生理的疗法。明确诊断痴呆症患者的AD需要在尸体解剖时，进行组织病理学评估神经炎斑和神经原纤维缠结的数目和定位(Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 18:S1-S2 (1997))。患有第21对染色体三体症(Trisomy 21)(唐氏症候群(Down syndrome))的患者中发现类似的变化。斑块主要是由β-淀粉状(Aβ)肽组成，这类β-淀粉状肽是由淀粉状前体蛋白(APP)被可以生成N-末端的β-位点APP-裂解酶(BACE)和可以生成C-末端的γ-分泌酶逐步进行蛋白裂解而形成(Selkoe, D.J., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001))。γ-分泌酶是包含Nicastrin、Aph-1、PEN-2和早衰蛋白-1(PS-1)或早衰蛋白-2(PS-2)的跨膜蛋白复合物(Wolfe, M.S.等人，Science, 305:1119-1123 (2004))。相信PS-1和PS-2包含γ-分泌酶的催化部位。
Aβ40是所合成Aβ的最主要形式(80至90%)，而Aβ42与AD发病机理的相关性最紧密。具体来说，导致罕见的家族形式AD的APP、PS-1和PS-2基因中的突变意味Aβ42集合体是主要的毒性种类(Selkoe, D.J., Physiol Rev., 81:741-766 (2001))。目前的证据显示寡聚物、原纤维体和细胞内Aβ42在疾病过程中起重要作用(Cleary, J.P. 等人,Nat. Neurosci., 8:79-84 (2005))。形成Aβ42的酶(诸如γ-分泌酶)的抑制剂代表治疗AD的可能的疾病调节治疗剂。除APP以外，γ-分泌酶也会裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack, S.J.等人，Curr. Opin. Invest. Drugs, 6:35-47 (2005))。虽然大多数这种裂解结果的生理重要性是未知的，但遗传学证据显示Notch信号传递需要Notch的γ-分泌酶裂解(Artavanis-Tsakonas, S.等人，Science, 284(5415):770-776 (1999); Kadesch, T., Exp. Cell Res., 260(1):1-8 (2000))。在经给予γ-分泌酶抑制剂的啮齿动物中，已在胃肠(GI)道、胸腺和脾脏中鉴定出与药品相关的毒性(Searfoss, G.H.等人，J. Biol. Chem., 278:46107-46116 (2003)；Wong, G.T.等人，J. Biol. Chem., 279:12876-12882 (2004)；Milano, J.等人，Toxicol. Sci., 82:341-358 (2004))。这种毒性可能与Notch信号传递的抑制相关(Jensen, J.等人，Nat. Genet., 24:36-44 (2000))。
判别基于机制的毒性时，引发是否可通过γ-分泌酶抑制剂达成可接受的治疗指数的问题。选择性抑制Notch处理期间的Aβ形成、药物动力学、药物分布和/或组织特异性药效学可能会影响治疗范围。
证据显示通过抑制γ-分泌酶降低脑中Aβ含量可预防AD的发作和进展(Selkoe, D., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001)；Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001))。有关Aβ在其它疾病(包括轻度认知障碍(MCI)、唐氏症候群、大脑淀粉样血管病(CAA)、路易氏体(Lewy bodies)痴呆症(DLB)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和年龄相关性黄斑变性)中扮演的作用有新的资料。有利地，抑制γ-分泌酶和减少Aβ产生的化合物可用于治疗这种或其它Aβ依赖型疾病。
Aβ过量生成和/或清除率降低会引起CAA(Thal, D.等人，J.Neuropath. Exp. Neuro., 61:282-293 (2002))。在这种患者中，血管淀粉样沉积物会导致血管壁变性和动脉瘤，其对老年患者中出血性中风的10至15%负责。如在AD中，编码Aβ的基因的突变作用会导致早发型CAA(称为荷兰型淀粉样变脑出血)，且表达此突变体蛋白质的小鼠会发展出与患者相似的CAA。特异性靶向γ-分泌酶的化合物可减少或预防CAA。
DLB显现视幻觉、妄想和帕金森氏症。令人关注地，引起Aβ沉积物的家族性AD突变也可导致路易氏体(Lewy bodies)和DLB症状(Yokota, O.等人，Acta Neuropathol. (Berl.), 104:637-648 (2002))。另外，偶发性DLB患者具有与AD中的那些相似的Aβ沉积物(Deramecourt, V.等人，J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006))。基于此数据，Aβ可能促发DLB中的路易氏体病状，因此，γ-分泌酶抑制剂可减少或预防DLB。
约25%的ALS患者具有明显的痴呆症或失语症(Hamilton, R.L.等人，Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004))。大多数(~60%)这种患者(称为ALS-D)含有主要由TDP-43蛋白质组成的泛素阳性包涵体(Neumann, M.等人，Science, 314:130-133 (2006))。约30%的ALS-D患者具有与导致其痴呆症的Aβ一致的淀粉状蛋白斑块(Hamilton, R.L.等人，Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004))。这些患者可利用淀粉状蛋白显像剂来确认并可能利用γ-分泌酶抑制剂来治疗。
IBM是一种罕见的、与年龄相关的骨骼肌变性疾病。Aβ沉积物在IBM肌肉中的出现和通过将APP过表达引入转基因小鼠的肌肉中引起的该疾病的某些方面的再现，支持Aβ在IBM中的作用。(参见Murphy, M.P.等人，Neurology, 66:S65-S68 (2006))。特异性靶向γ-分泌酶的化合物可减少或预防IBM。在年龄相关性黄斑变性中，Aβ被确认为脉络膜小疣(视网膜色素上皮(RPE)的下部的细胞外沉积物)的若干成分之一(Anderson, D.H.等人，Exp. Eye Res., 78:243-256 (2004))。最近的研究已显示小鼠中Aβ与黄斑变性之间的可能相关性(Yoshida, T.等人，J. Clin. Invest., 115:2793-2800 (2005))。在AD患者中已发现Aβ沉积物和核上白内障的增加(Goldstein, L.E.等人，Lancet, 361:1258-1265 (2003))。特异性靶向γ-分泌酶的化合物可减少或预防年龄相关性黄斑变性。
基于Notch信号传递在肿瘤发生中的作用，抑制γ-分泌酶的化合物也可用作治疗癌症的治疗剂(Shih, I.-M.等人，Cancer Res., 67:1879-1882 (2007))。
抑制γ-分泌酶的化合物也可用于治疗与髓鞘形成丧失相关的病症(如多发性硬化症)(Watkins, T.A.等人，Neuron, 60:555-569 (2008))。
最近由乔治城大学医学中心(Georgetown University Medical Center)的研究者进行的研究表明γ-分泌酶抑制剂可预防由创伤性脑损伤引起的长期损害(Loane, D.J.,等人，Nat. Med., 1-3 (2009))。Smith等人在2000年8月31日公开的国际申请第WO 00/50391号中公开了一系列磺酰胺化合物，其可调节淀粉状β蛋白的产生，从而作为治疗多种疾病(尤其是阿兹海默症和其它与淀粉状蛋白沉积相关的疾病)的方法。
1999年12月14日公开的日本专利第11343279号公开了一系列磺酰胺衍生物，其可用作治疗自身免疫疾病的TNF-α抑制剂。
Parker等人在2003年7月3日公开的国际申请第WO 03/053912号中公开了一系列作为β-淀粉状蛋白抑制剂的α-(N-磺酰氨基)乙酰胺衍生物，其可用作治疗阿兹海默症和其它与β-淀粉状肽相关的病症。
现已进一步发现称为(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺的α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物具有使其可用作治疗阿兹海默症和其它与β-淀粉状肽相关的病症的独特属性。此化合物是阐释和描述于与2008年10月10日申请的美国专利申请第12/249,180号共同待审的申请中，其全文内容以引用的方式并入本文中。
令人遗憾地，(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺具有较差的水溶性，其特征经常为在约室温下是<1 μg/ml。此外，已显示通过减小粒度并未明显改善生物可利用率。另外，含有结晶型药物化合物的固体剂型在犬中显示出具有低口服生物可利用率。因此，现在看来，为提供API的最佳暴露，应提供非晶(非结晶)型活性化合物。
因此，目前本领域中需要一或多种含有活性化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 804939DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺(包括其药物上可接受的盐)和一或多种药物上可接受的聚合物的非晶型固态分散体制剂，其然后可进一步用于形成含有该活性化合物的片剂。
发明概要
在一个实施方案中，本发明是关于一种包含(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 627401DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和PVP-VA的非晶型固态分散体组合物。如本文所使用，术语「PVP-VA」是指聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
在本发明另一实施方案中，是提供一种包含(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 956751DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和HPMC-AS-AS的非晶型固态分散体组合物。如本文所使用，术语“HPMC-AS-AS”是指羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(或羟丙甲纤维素乙酸酯琥珀酸酯)。本文也提供一种含有非晶型固态分散体组合物的药物片剂，该组合物包含(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和选自由PVP-VA和HPMC-AS-AS组成的组中的一员。
本发明也提供一种通过热熔挤出或喷雾干燥来制备本发明组合物的方法。
在本发明另一实施方案中，是提供一种治疗或延缓阿兹海默症、大脑淀粉样血管病、轻度认知障碍和/或唐氏症候群的发作，和治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，其包括对患者给予治疗上有效量的根据一或多个上述实施方案的药物片剂。本发明是关于这种和下文描述的其它重要目标。
发明详述
目前已发现具有式I的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 886847DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺(包括其药物上可接受的盐)可用于抑制患有或易患阿兹海默症(AD)或其它与β-淀粉状肽相关的病症的患者中的Aβ产生。
Figure 880211DEST_PATH_IMAGE002
此化合物化学式为C20H17ClF4N4O4S，且分子量为520.88。此化合物优选是呈非晶形态。由于此化合物的水溶性较差，因此目前根据一个实施方案，建议使用PVP-VA来调配该化合物。PVP-VA可由以下结构式表示：
Figure 696857DEST_PATH_IMAGE003
其表示是聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。在根据第一实施方案的本发明组合物中，提供约10至50 w/v%的非晶型化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约90至50 w/v%的PVP-VA。更优选提供约20至40 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺、和约80至60 w/v%的PVP-VA。
甚至更优选地，本发明制剂包含约25 w/v%的活性化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 511732DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺，且还包含约75 w/v%的PVP-VA。也可将本领域中可获得的其它赋形剂(诸如药物级填料和粘合剂)并入该组合物中，但这根据需要而定。
为制备上述组合物，可利用熟练技术人员可获得的各种制备方法。含有活性化合物和PVP-VA的组合物优选是通过热熔挤出或喷雾干燥方法制得的，且热熔挤出法更优选。对于使用本领域中可获得的装置进行该活性化合物的热熔挤出加工而言，该加工温度优选为约150至160℃。在约100℃的温度下，已显示化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 753358DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺少于5%可溶于PVP-VA中。
在热熔挤出加工后，接着可利用本领域中可获得的设备和步骤研磨如此制得的挤出物。优选是将粒度减小至约D90<50 μm。
在本发明另一实施方案中，是提供一种含有化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 28481DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和HPMC-AS的组合物。HPMC-AS是称为羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯的聚合物。优选是提供约10至50 w/v%的非晶型化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约90至50 w/v%的HPMC-AS。更优选是提供约20至40 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 69436DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约80至60 w/v%的HPMC-AS。
甚至更优选地，本发明组合物包含约25 w/v%的活性化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 860674DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约75 w/v%的HPMC-AS。也可将本领域中可获得的其它赋形剂(诸如药物级填料和粘合剂)并入该组合物中，但这根据需要而定。
为制备上述含有(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 939489DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和HPMC-AS的组合物，优选利用本领域中可获得的喷雾干燥步骤并使用丙酮或甲醇溶液(~5至10% w/v)。该喷雾干燥装置的入口温度通常是约60至100℃，而出口温度是约30至60℃。经喷雾干燥的材料通常具有50 μm以下的粒度(D90)且因此无需进一步研磨；但若需要，该经喷雾干燥的材料可经过研磨。
含有(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 437466DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和PVP-VA或HPMC-AS的本发明组合物具有极高的储存稳定性。此意指当储存在约25℃/60%相对湿度下的密闭或敞开容器中，或在约40℃/75%相对湿度下的密闭容器中时，这类以粉末X-射线衍射(PXRD)或示差扫描量热计(DSC)测定，至少达约3个月，且优选至少达约6个月，且甚至更优选至少达约9个月显示出不发生结晶。
然后可使用本领域中可获得的设备和步骤，将文中根据各个实施方案所述的本发明组合物制成片剂。
此外，当有需要或必要时，也可将合适的其它粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂并入该片剂混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶质(如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、和类似物。用于这种剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠、和类似物。崩解剂包括(但不限于)：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、和类似物。片剂是(例如)通过制备粉末混合物，制粒或压片，添加润滑剂和崩解剂并压缩成片剂而调配。通过将适当粉碎的化合物与上述稀释剂或基质，和视需要与粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、阻溶剂(如石蜡)、再吸收加速剂(如季盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合来制备粉末混合物。该粉末混合物可通过利用粘合剂(如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆、或纤维素或聚合物材料的溶液)润湿并经施力通过筛网而制粒。另一制粒方法为：可使该粉末混合物通过制片机且所得物为碎裂成颗粒的不完全成形的毛坯片。可通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑这类颗粒，以避免其粘附至形成片剂的压模上。然后将经润滑的混合物压缩成片剂。本发明化合物也可与自由流动的惰性载体组合，且无需经历制粒或压毛坯步骤而直接压缩成片剂。可提供由虫胶密封包衣、糖或聚合物材料的包衣、和蜡抛光包衣组成的透明或不透明保护性包衣。可将染料添加至这种包衣中，以区别不同的单位剂量。
通过非限制性实施例，可使用文中所述的组合物制造含有约50 mg活性化合物(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 271430DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺的片剂。其它剂量单位是在此范围内。具体来说，包含经低温研磨的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 222068DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和PVP-VA的片剂已显示具有改良的活体外溶解速率和在犬中的口服生物可利用率(其与对照的增溶性胶囊制剂相似)。同样地，含有(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 166891DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和HPMC-AS的经喷雾干燥的组合物也已显示改良的活体外溶解速率、犬中良好的活体内口服生物可利用率、和良好的化学/物理稳定性。
在本发明另一实施方案中，提供一种治疗或延缓阿兹海默症、大脑淀粉样血管病、轻度认知障碍和/或唐氏症候群的发作，和治疗头部创伤、创伤性脑损伤和/或拳击员痴呆的方法，其包括对患者给予治疗上有效量的根据一或多个上述实施方案的药物片剂。本发明也提供一种治疗患者阿兹海默症的方法，其包括对患者给予治疗上有效量的根据一或多个上述实施方案的药物片剂。本发明另外提供一种抑制γ-分泌酶功能的方法，其包括使γ-分泌酶与有效量的根据一或多个上述实施方案的药物片剂接触。本发明也提供一种抑制患者体内β-淀粉状肽产生的方法，其包括使患者体内的γ-分泌酶与有效量的根据一或多个上述实施方案的药物片剂接触。此外，抑制患者体内β-淀粉状肽产生的方法包括对患者给予治疗上有效量的根据一或多个上述实施方案的药物片剂。术语“治疗上有效量”意指足以显示患者效益的方法(即症状或疾病调节治疗)的活性组分的总量。当该术语应用于单独给予的个别活性成分时，其仅指该成分的量。当该术语应用于组合时，无论组合、连续或同时给予，其是指产生治疗效果的活性成分的结合总量。
以上描述仅是阐述性且不应将其视为在任何方面限制本发明的范围或基本原则。实际上，除那些文中所显示和描述的以外，本发明各种修饰对于本领域熟练技术人员而言，从以下实施例和以上描述来看，都变得明显。这类修饰也意欲涵盖于随附的权利要求的范畴内。

Claims (23)

1.非晶型固态分散体组合物，其包含(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-                                                二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和PVP-VA。
2.如权利要求1的组合物，其包含约10至50 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 952659DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约90至50 w/v%的PVP-VA。
3.如权利要求2的组合物，其包含约20至40 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 732396DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约80至60 w/v%的PVP-VA。
4.如权利要求3的组合物，其包含约25 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 127606DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约75%的PVP-VA。
5.如权利要求1的组合物，其中该组合物物理和化学稳定达至少约3个月。
6.如权利要求5的组合物，其中该组合物物理和化学稳定达至少约6个月。
7.如权利要求1的组合物，其中该组合物是通过热熔挤出或喷雾干燥制得的。
8.如权利要求7的组合物，其中将该组合物制成片剂。
9.如权利要求9的组合物，其中该组合物经口服时是生物可利用的。
10.如权利要求1的组合物，其中该组合物经口服时是生物可利用的。
11.非晶型固态分散体组合物，其包含(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 4295DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和HPMC-AS。
12.如权利要求11的组合物，其包含约10至50 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 826757DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约90至50 w/v%的HPMC-AS。
13.如权利要求12的组合物，其包含约20至40 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 93791DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约80至60 w/v%的HPMC-AS。
14.如权利要求13的组合物，其包含约25 w/v%的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 558270DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和约75%的HPMC-AS。
15.如权利要求11的组合物，其中该组合物物理和化学稳定达至少约3个月。
16.如权利要求15的组合物，其中该组合物物理和化学稳定达至少约6个月。
17.如权利要求11的组合物，其中该组合物是通过喷雾干燥制得的。
18.如权利要求17的组合物，其中将该组合物制成片剂。
19.如权利要求18的组合物，其中该组合物经口服时是生物可利用的。
20.如权利要求11的组合物，其中该组合物经口服时是生物可利用的。
21.药物片剂，其含有非晶型固态分散体组合物，该组合物包含(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 227149DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺和选自由PVP-VA和HPMC-AS组成的组的一员。
22.制备非晶型固态分散体组合物的方法，其包括将(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 79567DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺与PVP-VA一起热熔挤出。
23.制备非晶型固态分散体组合物的方法，其包括将(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-
Figure 833896DEST_PATH_IMAGE001
二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5,5-三氟戊酰胺与HPMC-AS一起喷雾干燥。
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