TW201035083A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents

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201035083 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供式A-R之非核苷化合物及其某些衍生物’其 為RNA依賴性RNA病毒聚合酶之抑制劑。該等化合物適用 於治療RNA依賴性RNA病毒感染。其尤其適用作C型肝炎 病毒（HCV)NS5B聚合酶之抑制劑、適用作HCV複製之抑制 劑且適用於治療C型肝炎感染。 【先前技術】 C型肝炎病毒為引起全世界慢性肝病之主導原因。 (Boyer, N.等人，乂好epaio/. 2000 32:98-112)。感染 HCV之 患者存在發展肝硬化且繼發肝細胞癌之風險，且因此HCV 為肝移植之主要適應症。 HCV已歸類為黃病毒（F/aWWric/ae)病毒科之成員，該黃 病毒病毒科包括黃病毒屬（flavivirus)、痕疫病毒屬 (pestivirus)及肝炎病毒屬（hapaceivirus，包括C型肝炎病 ^•)(Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. Fields Virology,編者：B. N. Fields, D. M. Knipe 及 P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.,第 30 章，931-959，1996)。HCV係一種含有大約9.4 kb之正義單 股RNA基因體之包膜病毒。該病毒基因體係由高度保守之 5'非轉譯區（UTR)、編碼具有大約3011個胺基酸之聚合蛋 白質前驅體之長開放閱讀框架及短3' UTR組成。 HCV之遺傳分析已鑑別出六種主要基因型，其DNA序列 差異超過30%。已辨別出超過30種亞型。在美國，大約 146383.doc 201035083 70%之受感染個體為第la型及第lb型感染。第lb型為亞洲 最流行之亞型。（X· Forns及J. Bukh，CV/m’ci 1999 3:693-716 ; J. Bukh等人，hv. Z)k 1995 15:41-63)。 不幸的是，第1型感染對於療法之抗性比第2型或第3型基 因型更強（N. N. Zein，C/h. /?ev·，2000 13:223-235)。 病毒結構蛋白包括核衣殼核心蛋白（C)及兩種包膜醣蛋 白E1及E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶：由NS2-NS3區編碼之 鋅依賴性金屬蛋白酶，及於NS3區中編碼之絲胺酸蛋白 酶。該等蛋白酶為將前驅體聚合蛋白質之特定區裂解為成 熟肽所需。非結構蛋白5之羧基部分NS5B含有RNA依賴性 RNA聚合酶。剩餘非結構蛋白NS4A及NS4B之功能以及 NS5A(非結構蛋白5之胺基末端部分）之功能仍未知。咸信 在RNA複製中涉及大部分由HCV RNA基因組編碼之非結 構蛋白。 目前，少數經認可之療法可用於治療HCV感染。以下已 述評用於治療HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性之新 穎及現存治療方法：R. G. Gish, Sem. jLiver. Dis·, 1999 19:5 ; Di Besceglie，A. Μ·及 Bacon，B. R.，

American, October: 1999 80-85 ； G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253 ； P. Hoffmann等人，Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. 77^r· Paiewb 2003 13(11):1707-1723 ; Μ. P. Walker等人， 146383.doc 201035083

Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280 *, S.-L·. Tan等人，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881 ; J. Z. Wu及 Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -/«/'eci. 2003 3(3):207-219。 利巴韋林（Ribavirin)(l-((2R,3R,4S，5R)-3,4-二羥基-5-羥 甲基-四氣-〇夫〇南-2-基）-1Η-[1，2,4]三0坐-3-曱酸酿胺； Virazole®)係一種非干擾素誘導性合成廣譜抗病毒核苷類 似物。利巴韋林具有抵抗包括黃病毒之若干DNA及RNA病 毒的活體外活性（Gary L. Davis, Gimroeniero/o幻；2000 11 8:S 104-S 114)。儘管在單藥療法中，利巴韋林使40%患 者之血清胺基轉移酶含量降至正常，但其不會降低HCV-RNA之血清含量。利巴韋林亦展示顯著毒性且已知其會誘 發貧血。偉拉咪定（Viramidine)為利巴韋林之前藥，其在 肝細胞中由腺苷去胺酶轉化成利巴韋林（j. Z. Wu，Jwi/Wr. Chem. 2006 17(1):33-9) ° 干擾素（IFN)已用於治療慢性肝炎達約十年。IFN係免疫 細胞對病毒感染反應而產生之醣蛋白。已識別出兩種不同 類型之干擾素：第1型包括若干種干擾素α及一種干擾素 β’第2型包括干擾素γ。第1型干擾素主要由受感染細胞產 生且保護鄰近細胞免受重新感染。IFN抑制多種病毒（包括 HCV)之病毒複製，且當用作c型肝炎感染之單藥治療時， 146383.doc 201035083 IFN將血清HCV-RNA抑制至不可偵測之程度。此外，IFN 會使血清胺基轉移酶含量正常化。不幸的是，IFN之作用 係暫時的。停止療法即導致70%之復發率，且在正常血清 . 丙胺酸轉移酶含量下，僅10-15%展示持續的病毒學反應。 (Davis, Luke-Bakaar，同上文）。 早期IFN療法之一個侷限在於，蛋白質自血液中快速清 除。用聚乙二醇（PEG)化學衍生化IFN已產生藥物代謝動力 學特性實質上改良之蛋白質。PEGASYS®為干擾素a-2a與 〇 40 kD分支單曱氧基PEG之結合物且PEG-INTRON⑧為干擾 素a-2b與12 kD單甲氧基PEG之結合物。（B. A. Luxon等 人，Clin. Therap. 2002 24(9):13 6313 83 ； A. KozlowskiAJ. M. Harris, /. Coniro/· 2001 72:217-224)。 目前，以利巴韋林及干擾素α組合治療HCV為HCV之最 佳療法。利巴韋林與PEG-IFN(見下文）組合在54-56%患有 第1型HCV之患者中產生持續病毒反應（SVR)。對於第2型 q 及第3型HCV，SVR接近80%。（Walker，同上文）不幸的 是，組合療法亦產生會引起臨床挑戰之副作用。抑鬱、類 流感症狀及皮膚反應均與皮下IFN-α相關且溶血性貧血與 ' 以利巴韋林進行之持續治療相關。 . 現已鑑別出大量潛在的分子標靶用於藥物研發中作為抗 HCV療法，包括（但不限於）NS2-NS3自體蛋白酶、NS3蛋 白酶、NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合 酶對於單股正義RNA基因組之複製係完全必要的。該酶已 引起了藥物化學家之顯著興趣。 146383.doc 201035083 核苷抑制劑可充當鏈終止劑，或充當干擾核苷酸結合至 聚合酶之競爭性抑制劑。為起鏈終止劑作用，核㈣似物 必須在活體内由細胞吸收且在活體内轉化為其三磷酸鹽之 形式以作為受質競爭聚合酶核苷酸結合位點。該轉化為三 磷酸鹽通常係由賦予任何核苷額外結構限制之細胞激酶介 導。此外，此對於磷酸化之需求限制了在基於細胞之檢定 中對於核苷作為HCV複製抑制劑之直接評估（J. A. Manin 等人，美國專利第6,846 81〇號；c〜咖等人，j

2006 49(22):6614-6620 ; j· w· T〇massini 等人， Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5)：2〇5〇 ； J L

Clark等人 ’ Mec/. C/zew. 2005 48(17):2005)。 本發明化合物及其異構形式以及其醫藥學上可接受之鹽 當彼此組合及與其他生物活性劑組合使用時’亦適用於治 療及預防活宿主之病毒感染（特定言之，c型肝炎感染）及 疾病，該等生物活性劑包括（但不限於）由以下組成之群： 干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林 '蛋白酶抑制劑、 聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸 類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝保護 劑、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物。該組合 療法亦可包含與其他藥劑或增效劑同時或相繼提供本發明 化合物，該等藥劑或增效劑為諸如利巴韋林及相關化合 物、三環癸胺（amantadine)及相關化合物、各種干擾素（諸 如干擾素α、干擾素β、干擾素γ及其類似物）以及干擾素之 替代形式（諸如聚乙二醇化干擾素）。此外，利巴韋林與干 146383.doc 201035083 擾素之組合與至少一種本發明化合物可作為額外組合療法 投與。 目前正在研發之其他干擾素包括白蛋白干擾素α_ • 2b(albinterferon-a-2b，Albuferon)、利用 DUROS 之 IFN-ω、 ， LOCTERONtm&干擾素a-2b XL。隨著該等干擾素及其他 干擾素進入市場，預期其可用於利用本發明化合物之組合 療法中。 _ HCV聚合酶抑制劑係藥物發現之另一標靶且處於研發階 〇 段之化合物包括11-1626、11-7128、1〇乂184/1〇又102、？？- 868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、A-837093 及 A-848837(Abbot)、MK_3281(Merck)、GSK949614 及 GSK625433(Glaxo) ' ANA598(Anadys) ' VBY 708(ViroBay) 〇 HCV NS3蛋白酶之抑制劑亦已鑑別為潛在地適用於治療 HCV。處於臨床試驗階段之蛋白酶抑制劑包括VX-950(特 拉匹韋（Telaprevir，Vertex)、SCH503034(博茨普維 〇 (Broceprevir)，Schering)、TMC435350(Tibotec/Medivir)及 ITMN-191(Intermune) »處於較早期研發階段之其他蛋白酶 抑制劑包括 MK7009(Merck)、BMS-790052(Bristol Myers Squibb)、VBY-376(Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、 . BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。 正在研究之其他抗HCV療法標靶包括抑制RNA結合至 NS5b 之親環素（cyclophilin)抑制劑、确 °坐尼特（nitazoxanide)、 西戈斯韋（Celgosivir，Migenix)、α-葡糖苷酶-1之抑制劑、 卡斯蛋白酶（caspase)抑制劑、Toll樣受體促效劑，及免疫 146383.doc 201035083 刺激劑，諸如曰達仙（Zadaxin，.SciClone)。 目前對於C型肝炎病毒（HCV)尚無預防性治療，且目前 認可的僅針對HCV之療法亦有限。有必要設計及研發新的 醫藥化合物。 【發明内容】 本發明提供一種式A-R化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中： A 為選自由以下組成之群之雜芳基：2-側氧基-1，2-二氯_ 。比π定-3-基、3-側氧基-3,4-二氫-η比η秦_2_基、3-側氧基_ 2,3-二氫-噠嗪-4-基、2-侧氧基“，2-二氫-嘧啶_4_酮_5_ 基及6-側氧基-1，6-二氫-[1，2,4]三嗪-5-基，該雜芳基視 情況經鹵素、烷基、Cl_3鹵烷基或Cl 6烷氧基取 代； R 為 la、lb 或 Ic ;

X 為NR4或〇; 若X為ο，則X1與X2—起為側氧基，或义與炉中之一者 為〇只或(^·3烷氧基且χΐ與X2中之另一者為氫；或，若 X為NR4,則χΐ與Χ2 一起為側氧基； 146383.doc •10· 201035083 R3a 為氫且 1131)為 CH2Ar 或 R3s^R3b—起為=CHAr ;

Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基 '吡嗪基或噠嗪基，其視情況 獨立地經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代： 輕基、C!-6烧氧基、Ci_6烧基、Ck經烧基、_素、氰 基、C02Rs、CONReRd、Cw醯基胺基、（CH2)nNRaRb、 (CH2)nCONRcRd、(CH2)nS02NRcRd及-〇(CH2)nCONRcRd ;

Ra&Rb在每次出現時獨立地為氫、Ci 6烷基、Cm醯基、

Ο

Cl·6烷基磺醯基、Cw鹵烷基磺醯基、c37環烷基磺醯 基、Cw環烷基_Cl_3烷基_磺醯基或6烷氧基_c^6烷基 磺醯基、S02(CH2)nNW、胺甲醯基、Ci3烷基胺甲 醯基、Cw二烷基胺甲醯基或节醯基，該节醯基視情況 獨立地經一或兩個選自由以下組成之群之基團取代·· 胺基、齒素、C!·6烧基或烧基續醯胺基； 及R在每-人出現時獨立地為氯、Cu燒基、Ci-6酿基或 環胺； R為虱、cN6烧氧基或Ci6鹵烧氧基，或R^R2a一起為 CH:-〇且與其所連接之原子一起形成弘二氫苯并呋 0南； R6為氫，或R6與R2a 一故 、 起為CH2·0且與其所連接之原子一 起形成2,3-二氫苯并呋喃； R4為氫或CN6烷基； R為風、c!_6烧基、c16鹵桉其、ρ ^ 土 Cm烷氧基_Ci 3烷基或 視^ /兄經取代之节基； R 、R及R2c(i)當獨立採用夺 休用％獨立地選自Ci 3烧基、Ci 2 146383.doc -11 - 201035083 烷氧基、鹵素或(^_2氟烷基，或

(ii)當一起採用時，Rh與R2b 一起為c24亞甲基且R 為^3烧基、Cl·2院氧基、_素、氰基、羧基或&氟 烧基；或 (Ui) R1或R6與Rh 一起為（^2_〇且與其所連接之原子一 起形成2,3-二氫-苯并呋喃，且R2b及r2c為Cl」烷基； η在每次出現時獨立地為〇至3之整數；或 其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供—種藉由向有需要之患者投與治療有效量 之式A-R化合物來治療疾病c型肝炎病毒（hcv)之病毒感染 的方法。該化合物可單獨投與或與其他抗病毒化合物或免 疫調節劑共投與。 本發明亦提供一種藉由投與有效抑制H c v之量的式A _ r 化合物來抑制細胞中Hcv之複製的方法。 本發明亦提供-種醫藥組合物，其包含式a_r化合物及 至少-種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 【實施方式】 ::文所用之短語「一種(個)」實體係指一或多種(個) 體，例如—種化合物仙—或多種化合物或至少-種 。因此，術語「-種(個)」、「-或多種(個)」及 ^種（個）」在本文中可互換使用。 「如 44 疋義之J係指如[發明内容]或最廣泛申 ^有=範㈣所提供之各群之最歧定義。在Η提供之 、他實施例中，在各實施例中可存在且未明碟定義之 146383.doc •12- 201035083 取代基保留[發明内容]中所提供之最廣泛定義。 圍之曰中所用’無論在過渡性短語或在中請專利範 圍之主體中，術語「包含」均應解釋為具有開放式含義。 亦即’該等術語應解釋為與短語「至少具有」《「至，丨、勺 ^ =當用於方法之情形時，術語「包含 ❹ ❹ 物戈㈣’但亦可包括額外步驟。當用於化合 ==之情形時，術語「包含」意謂該化合物或組合 份广戶斤述特徵或組份，但亦可包括額外特徵或組 術語「獨立地」在本文中用於指示變數適用於任

形’而與在同—化合物中是否存在具有彼相同或不同定義 之變數無關。因此，在R ^ 儿人 在R心見兩次且定義為「獨立地為碳 …化“勿中，兩個R”均可為碳，兩個 或一個R"可為碳且另一個為氮。 了為乱

當任何變數（例如，Rl、R4a、Ar、xU 述本發明所採用或主银夕儿人a 报增及描 過一蚌盆々： 的任何部分或式中出現超 t 一 母以料之定義與其在每-其他處出現 時之定義無關。又，口右士〇 他疼出現 、有在该寺化合物產生穩定化合物 時’方可允终取代基及/或代號之組合。 =符=」或穿過鍵纷製之「―」各自係指官 接點。因此，例如： 卩…子之剩餘部分的連 叫擊4其中或钩=>岭0)0><。 146383.doc -13. 201035083 繪製至環系統中之鍵（與在不同頂點處之連接相對）指示 該鍵可連接至任何合適之環原子。 如本文所用之術語「可選」或「視情況」意謂隨後所述 事件或情況可能（但非必需）發生且該描述包括該事件或情 況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。例如，「視 情況經取代」意謂該視情況絲代之部分可併有氫或取代 基。 術語「約」在本文中用於意謂近似、在.·.範圍内、粗略 地或左右。當術語「約」結合數值範圍使用時，其可藉由 上下擴展所述數值之界限來修改彼範圍。一般而言，術語 「約」在本文中用於在指定值之上下20%方差内修改數 值。 如本文所用，關於變數之數值範圍之詳述意欲表示可以 等於彼範圍内任何值之變數來實踐本發明。因&，對於本 身離散之變數而言，該變數可等於該數值範圍内之任何整 數值，包括該範圍之端點。類似地，對於本身連續之變數 而言’該變數可等於該數值範圍内之任何實數纟，包括該 範圍之端點。舉例而言，描述為具有介於〇與2之間之值的 變數，對於本身離散之變數而言可為〇、1或2,且對於本 身連續之變數而言可為〇·〇、^、G Q1、〇謝或任何其他 實數值。 式A-R化合物呈現互變異構現象。互變異構化合物可呈 兩種或兩種以上可相互轉化之種類存在。f子轉移互變異 構體係由兩個原？之間共價鍵結之氫原子遷移而產生。互 146383.doc •14· 201035083 變異構體通常呈平衡狀態存在，且當試圖分離個別互變異 構體日守，通常會產生化學及物理特性均符合該化合物之混 合物的混合物。平衡之位置取決於分子内之化學特徵。舉 例而έ，在許多脂族醛及酮（諸如乙醛）中，酮基形式佔優 勢；而在苯酚中，烯醇形式佔優勢。常見之質子轉移互變 異構體包括酮基/烯醇（-C(=0)-CIMC(-0H)=CH-)、醯胺/

Ο 醯亞胺酸（-0(=〇)-皿-^；-(：(-〇只)=1^-)及脒（-(：(=皿)-丽-1 C( NHR) N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤為 常見’且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構形式。 熟習此項技術者將瞭解，某些式A_R化合物可含有一或 多個對掌性中心且因此呈兩種或兩種以上立體異構形式存 在。該等異構體之外消旋體、個別異構體及富集其中一種 對映異構體之混合物，以及當存在兩個對掌性中心時之非 對映異構體，及部分富集特定非對映異構體之混合物，均 在本發明之範疇内。熟習此項技術者將進一步瞭解，貧碧 烧環之取代可為痄型或今型（exo_)組態，且本發明 涵蓋兩種組態。本發明包括式A-R化合物之所有個別立體 異構體（例如對映異構體）、外消旋混合物或部分拆分之混 合物’及（若適當）其個別互變異構形式。 外消旋體可原樣使用或可拆分成其個別異構體。拆分可 提供立體化學純之化合物或富集其中一或多種異構體之混 合物。熟知分離異構體之方法（參考AUinger N. L.及Eliel 」 第6卷’ Wiley 諸如使用對掌性吸附 E. L.， r Topics in Stereochemistry Interscience，1971)且包括物理方法， 146383.doc -15- 201035083 、=行之層析。個別異構體可自對掌性前驅體以對掌性形 =件到。或者，可依化學方式1混合物中分離出個別 、 其係與對掌性酸（諸如1 〇-樟腦磺酸、樟腦酸、α_ 溴樟腦酸、洒石碰 /0石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡哈咬 - 5 -甲 r 4+ 文次其類似物之個別對映異構體）形成非對映異構 鹽，分步結晶該等鹽且隨後單離一或兩種已拆分之鹼，視 情況重複該製程，以獲得實質上無另-種形式之-種或兩 種形式（亦即，一種形式之光學純度>95%)。或者，外消旋 體可共價連接至對掌性化合物（助劑），以產生非對映異構 體其可藉由層析或藉由分步結晶分離’此後以化學方式 移除對掌性助劑，以提供純對映異構體。 式I化合物可含有鹼性中心且自可形成無毒鹽之酸形成 合適之酸加成鹽。無機酸鹽之實例包括鹽酸鹽、氫漠酸 鹽、氫填酸鹽、氯化物、演化物、峨化物、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸鹽之實例包括 乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯續 酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D-及L-乳酸鹽、 D-及L-酒石酸鹽、乙續酸鹽、甲續酸鹽、丙二酸鹽、乳清 酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡萄糖醛酸 鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯紮鹽、菸鹼酸鹽、經乙 磺酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸 鹽、丁二酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、乙續酸鹽及雙羥萘 酸鹽。關於合適鹽之綜述’參見Berge等人，义 5W.，1977 66:1-19 ’ 及 G. S. Paulekuhn等人 ’ 乂 施j c/zem. 146383.doc • 16- 201035083 2007 50:6665 ° 除非另外定義，否則本文所用之科技術語具有熟習本發 明所屬領域技術者通常理解之含義。本文中提及熟習此項 技術者已知之各種方法及物質。闡述藥理學一般原理之標 準參考文獻包括Goodman及Gilman之Τ'心Phrwaco/ogzca/ 第 10版 ’ McGraw Hill Companies Inc., New York(2001)。製備該等化合物時所用之起始物質 及試劑一般可自商業供應商獲得，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法根據參考文獻中 闡述之程序來製備。除非另外說明，否則以下描述及實例 中所提及之物質、試劑及其類似物均可自商業來源獲得。 論文中已描述一般合成程序，諸如 /or Orgam’c ; Wiley & Sons: New York，第 1- 21 卷；R. C· LaRock，Ogamc 7>α似/orma^ow·?，第 2 版，Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive Organic 们\s，B. Trost及I_ Fleming (編）第 1-9卷，Pergamon, Oxford， 1991 ; i/eieroc少c/z'c CTzem如r_y，A. R· Katritzky及C. W· Rees (編）Pergamon，Oxford 1984,第 1-9卷；Com/jre/ze/ihve //eieroc_yc/z_c //，A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編）

Pergamon，Oxford 1996，第 1-11 卷；及 Orgam’c Wiley &

Sons: New York, 1991，第1-40卷，且將為熟習此項技術者所 熟悉。 在本發明之一個實施例中，提供一種式I化合物，其中 A、R、Ri、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4、Rs、R6、 146383.doc -17· 201035083 X、χ1、X2及n係如上文所定義。在下 R**、Rb、RC、Rd 文提供之所有其他實施例中，在各實施例中均存在且未明 確限制之取代基保留上文提供之最廣泛定義。 較佳為本發明之化合物，其中R2a、尺以及^、丨）當獨立 採用時，獨立地選自Cl.3烧基、&貌氧基或^2氣烧基 或 (ii) 當一起採用時，R2a與R2b一起為c2_4亞甲基且為 C!-3烷基、Cl_2烷氧基、齒素*Ci2氟烷基；或 (iii) R1或R6與Rh一起為CH2_〇且與其所連接之原子一起 形成2,3-二氫-苯并呋喃且R2·»及Rh均為c〗3烷基。 在本發明之第二個實施例中，提供一種式ι化合物，其 中A為2-側氧基_ι，2-二氫_〇比啶_3_基，1^為Ia，χ為nr4或 〇，X與X —起為側氧基，Ar為視情況經取代之苯基且 R2a ' R2b、R2e各自為甲基。 在本發明之另一實施例中，提供—種式j化合物，其中A 為2-侧氧基-1，2-二氫_α比啶_3_基，11為13，χ為nr4或〇，χ1 與X 一起為側氧基，Ar為視情況經取代之苯基且R1與R2a 一起為CH^o且與其所連接之原子一起形成2,3_二氳-苯并 0夫喃且R及R。為匚〗·3烧基，較佳為甲基。 較佳為一種化合物’其中Ar為至少經（CIl2)nNRaRb取代 之笨基，其中只》為(：1·6醯基、—烷基磺醯基、Gw鹵烷基 磧醯基、C：3—7環烷基磺醯基、C3 7環烷基_Ci3烷基_磺醯基 或Ck烷氧基-Cw烷基磺醯基，尤其為烷基磺醯基，Rb為 氫且η為0。 146383.doc •18· 201035083 在本發明之另一實施例中，提供一種式1化合物，其中a 為2-側氧基_；1，2_二氫_吡啶_3_基，11為13，χ為nr4或〇，χ1 與X —起為側氧基，Ar為視情況經取代之苯基且R6與R2a 一起為CH^O且與其所連接之原子一起形成2,3_二氫_笨并 呋喃且R2b及R2e均為Cw烷基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物，其中A 為2_側氧基^1，2·二氫-吡啶-3-基，R為la，X為NR4或〇 , X1 0 與X 一起為側氧基，Ar為視情況經取代之苯基且與R2b 一起為伸乙基且议2。為烷基、鹵素或(：12氟烷基。 在本發明之第三個實施例中，提供一種式I化合物，其 中A為2_側氧基-1，2-二氫·吡啶_3-基，R為la，X為NR4或 〇 ’ X與X2—起為側氧基’ Al^至少經（CH丄NRaRb取代 之苯基，其中Ra為Cl_6醯基、Ci6烷基磺醯基、鹵烷基 石頁醯基、c：3_7環烷基磺醯基、c3_7環烷基_Cl 3烷基_磺醯基 或Cl·6燒氧基-Ci.6烷基磺醯基，Rb為氫，η為0且R2a、 ❹ R2b、R2c各自為甲基。 在本發明之第四個實施例中，提供一種式I化合物，其 中A為3_侧氧基-3,4-二氫-吡嗪-2-基，R為la，X為NR4或 〇 ’ X與χ2一起為側氧基，Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代 之苯基’其中Ri^c16醯基、cN6烷基磺醯基、Cl_6鹵烷基 嶒醯基、C3·7環烷基磺醯基、c3-7環烷基_Cl 3烷基_磺醯基 或Cl·6燒氧基-C〗·6烷基磺醯基，Rb為氫且η為0，R2a、 R2b、R2e各自為甲基。 在本發明之第五個實施例中，提供一種式I化合物，其 146383.doc •19· 201035083 中A為3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪-4-基，R為la，χ為NR4或 Ο，X1與X2—起為側氧基，Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代 之本基’其中^為（^1.6醯基、Ci-6燒基績醯基、Ci.6鹵烧基 磺醯基、C3.7環烷基磺醯基、C3-7環烷基-Cw烷基-磺醯基 或Cu烧氧基-C!_6烧基續醯基，Rb為氫，η為0且R2a、 R2b、R2e各自為甲基。 在本發明之第六個實施例中，提供一種式Ϊ化合物，其 中A為2 -侧乳基-1，2-二氯比唆-3-基且R為ib。 在本發明之第七個實施例中，提供一種式j化合物，其 中A為2-側氧基-l，2-二氫-吡啶-3-基，R為ib，Ar為視情況 經取代之苯基且R2a、R2b、R2c各自為甲基。 在本發明之第八個實施例中’提供一種式j化合物，其 中A為2-側氧基-1，2-二氫比咬-3-基，R為ib，Ar為至少經 (CH2)nNRaRb取代之苯基，醯基、Cu烧基續醯 基、C!·6鹵烷基磺醯基、c：3·7環烷基磺酿基、c3_7環烷基-Cu烧基-磺醯基或^：】·6烷氧基-Cw烷基磺醯基，Rb為氫，^ 為0且R2a、R2b、R2c各自為甲基。 在本發明之第九個實施例中，提供一種式I化合物，其 中A為2-側氧基-1，2-二氫比咬-3-基且r為ic。 在本發明之第十個實施例中’提供一種式I化合物，其 中A為2-側氧基- i，2-二氫-吼咬_3-基且r為ic，r3*·為氫且 R為CH2Ar，Ar為視情況經取代之笨基且R2a、R2b、r2c 各自為甲基。 在本發明之第十一個實施例中，提供一種式I化合物， 146383.doc -20- 201035083 其中A為2-側氧基-l，2-二氫_吡啶_3_基且R*Ic , R3a為氫且 R3、CH2Ar ’ Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代之笨基，…為

Cm醯基、Cw烷基磺醯基、Ci6鹵烷基磺醯基、C37環烷 基磺醯基、CM環烷基-Cl 3烷基_磺醯基或Ci 6烷氧基_Ci6 烷基磺醯基，Rb為氫，11為〇且尺28、R2b、r2c各自為甲 基。 在本發明之第十二個實施例中，提供一種式^化合物， ❹ 其中A為2-侧氧基-1，2-二氳-吡啶_3_基且]^為1(^，只^與尺以 一起為=CHAr , Ar為視情況經取代之苯基且R2a、只以、 R2e均為曱基。 在本發明之第十三個實施例中，提供一種式^匕合物， 其中A為2-側氧基-l，2-二氫-吡啶_3_基且厌為“，R3i^R3b 一起為=CHAr，Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代之苯基’ Ra 為匸!·6醯基、Cl·6烷基磺醯基、Ci_6鹵烷基磺醯基、環 烷基磺醯基、CM環烷基_Cl_3烷基-磺醯基或^ 6烷氧基_Ci 6 Q 烧基磺醯基’ Rb為氫，η為〇且R2a、R2b、r2c均為甲基。 在第十四個實施例中，提供一種選自表j中之化合物 至1-18之式I化合物。 • 在本發明之第十五個實施例中’提供—種治療有需要之 • 患者之HCV感染的方法’其包含投與治療有效量之式a_r 化合物’其中 A、R、R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、 R、R、Rd、x、χ1、〜係如上文 所定義。 在本發明之第十六個實施例t ’提供—種治療有需要之 146383.doc •21 · 201035083 患者之HCV感染的方法，装 R化合物（其巾A、R、R1、=共投與治療有效量之式A- 、R a、R2b、R2c、R3a、R3b、

R、R、R6、Ra、Rb、RC a “ R、X、X1、X2及n係如上文 所疋義）及至少一種免癌糸 文系 '，先調節劑及/或至少一種抑制 HCV複製之抗病毒劑。 裡种制 在本發明之第十七個實 ^ ^ X施例中，提供一種治療有需要之 患者之由HCV引起之痂、虑沾+ 、’的方法，其包含共投與治療有效 量之式A-R化合物（其中a、υ ^ , 、、甲 A、R、Rl、R2a r2 2 R3b、R4、R5、R6、Ra、Rb 、R、Rd、X、X1、Xjn係如 上文所定義）及至少一種選自 、自干擾素' 介白素、腫瘤壞死 因子或群落刺激因子之免疫系統調節劑。 在本發明之第十八個實施例中， _ ^ J r 提供一種治療有需要之 患者之HCV感染的方法，豆句人 八包含共投與治療有效量之式A_ R 化合物(其中A、R、Rl、R2a、R2b、r2、r3、 R4、R5、R6、Ra、Rb、RC d R、X、X、\2及！!係如上文 所定義）及干擾素或經化學衍生之干擾素。 在本發明之第十九個實施例中， # , *丄 J Υ 提供一種治療有需要之 患者之HCV感染的方法，其包含妓 3 ”杈與治療有效量之式A- R化合物(其中 A、R、Ri、R2a、R2b、r2c、R3a、R3b、 R4、R5、R6、R、R、R、R、χ、χ1 χ2“係如上文 所定義）及另-種選自由HCV蛋白酶抑制劑、另一hcv聚 合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、Hcv引發酶抑制劑及 HCV融合抑制劑組成之群之抗病毒化合物。 在本發明之第二十個實施例中，提供一種抑制細胞中之 146383.doc -22- 201035083 病毒複製的方法，其係益由丄 叾係藉由傳遞治療有效量之式A-R化合 物（其中A、R、Rl、R'R2b、R2c、R3a R3b R4 RS R6、Ra、Rb、RC、Rd s . 及11係如上文所定義）與 至少一種醫藥學上可接受之截劑、鍤 一 又之載劑稀釋劑或賦形劑的混合 物實現。 在另-實施例中，提供式A_R化合物用於製備供治療 HCV感染之藥物的用途。

在另-實施例中，提供式A_R化合物與至少—種免疫系 統調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑一起用 於製備供治療HCV感染之藥物的用途。 在另一實施例中，提供式A_R化合物用於製備供與干擾 素或經化學衍生之干擾素共投與來治療感染之藥物的 用途。

所疋義）與至少一種醫荦學上可垃 但贯張予上j接文之載劑、稀釋劑或賦 形劑混合。

在本發明之另一實施例中 A-R化合物（其中a、r、RiR4、Rs、R6、Ra、Rb RC ，提供一種組合物，其包含式 、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、 Rd ' X、X1、如上文 在無進一步限制之情況下，如本文所用之術語「烷基」 單獨或與其他基團組合表示含有丨至1〇個碳原子之未分支 或分支鏈、飽和單價烴殘基。術語「低碳數烷基」表示含 有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。如本文所用之 「Cw烷基」係指由丨至6個碳構成之烷基。烷基之實例包 括（但不限於）低碳數烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙 146383.doc 23- 201035083 基正丁基、異丁基、第二丁基、新戊基、己基及辛基。 可附加本文所述之定義以形成化學上相關之組合，諸如 「雜烷基芳基」、「齒烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、 「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及其類似基團。當術語「烷 基」在另一術語後用作字尾時，如在「苯基烷基」或「羥 烷基」中，此意欲指經一至兩個選自另一經特定命名之基 圏之取代基取代的如上文所定義之烷基。因此，例如， 「苯基烧基」係指具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因 此包括苄基、苯乙基及聯苯。「烷胺基烷基」為具有一至 兩個烷胺基取代基之烷基。「羥烷基」包括2_羥乙基、2_羥 丙基、1-(羥甲基）-2-曱基丙基、2-羥丁基、2,3-二羥丁 基、2-(羥曱基）、3_羥丙基等等。因此，如本文所用，術 語「經烧基」用於定義下文所定義之雜烷基的子集。術 (务）烧基係指未經取代之烧基或芳烧基。術語（雜）芳基 係指芳基或雜芳基。 除非另外指示，否則如本文所用之術語「伸烷基」表示 具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)，或 具有2至10個碳原子之分支鏈飽和二價烴基（例如_CHMe_ 或-CH2CH〇Pr)CH2-)。C〇_4伸烧基係指包含1至4個碳原子 之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，或在Cq之情況下，可省略 伸烧基。除亞甲基之情況以外，伸烷基之開放價均不連接 至同一原子。伸烷基之實例包括（但不限於）亞甲基、伸乙 基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、ι,ι_二甲基-伸乙基、伸丁 基、2-乙基伸丁基。 146383.doc .24- 201035083 如本文所用之術語「烷氧基」意謂_〇_烷基，其中烷基 係如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異： 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基’包括其異構體。如本文所用之「低碳數院氧基」表示 具有如前文所定義之「低碳數烷基」的烷氧基。如本文所 用之「C^o烷氧基」係指烷基為Ci i〇2〇_烷基。 Ο ❹ 如本文所用之術語「齒烷基」表示1、2、3或3個以上氫 原子經鹵素取代之如上文所定義之未分支或分支鏈烷基。 實例為1-氟曱基、1-氯曱基、溴曱基、卜碘曱基、二氟 甲基、三氟甲基、三氯甲基、卜氟乙基、卜氣乙基、2氟 乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2,2-二氣乙基、3_溴丙基或 2,2,2-三氟乙基。如本文所用之術語「氟烷基」係指氟為 該鹵素之鹵烷基部分。 如本文所用之術語「函烷氧基」係指基團·〇R，其中R 為如本文所定義之_烷基。如本文所用之術語「齒烷硫 基」係指基團-SR，其中R為如本文所定義之鹵烷基。 如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟、氣、溴 或埃。 如本文所用之術語「羥烷基」及「烷氡基烷基」表示不 同碳原子上之一至三個氫原子分別經羥基或烷氧基置換的 如本文所定義之烷基。Cw烷氧基-C!·6烷基部分係指1至3 個氫原子經Cw烷氧基置換且該烷氧基之連接點為氧原子 之Cu6烷基取代基。 如本文所用之術語「羥基烷氧基」及「烷氧基烷氧基」 146383.doc -25- 201035083 表示不同碳原子上之一至三個氫原子分別經羥基或烷氧基 置換的如本文所定義之烷氧基。C1-3烷氧基_C1-6烷氧基 部分係指1至3個氫原子經C1_3烷氧基置換且該烷氧基之連 接點為氧原子之C1 -6烷氧基取代基。 如本文所用之術語「烷氧羰基」及「芳氧羰基」表示 式-C(=〇)〇R之基團，其中尺分別為烷基或芳基且烷基及芳 基係如本文所定義。 如本文所用之術語「氰基」係指碳藉由參鍵連接至氮， 亦即’ -C^N。如本文所用之術語「硝基」係指基團…仏。 如本文所用之術語「羧基」係指基團_c〇2H。 術語側氧基係指雙鍵鍵結之氧（=〇)，亦即，羰基。 如本文所用之術語「醯基」（或「烷醯基」）表示式_c(=〇)R 之基團，其中R為氫或如本文所定義之低碳數烷基。如本 文所用之術語「燒基羰基」表示式C( = 〇)R之基團，其中R 為如本文所定義之烷基。術語c16醯基或「烷醯基」係指 含有1至6個碳原子之基團·C(=0)R。Ci醯基為甲醯基，其 中R-H，且當烧基鏈未分支時’ C6醯基係指己醢基。如本 文所用之術語「芳基羰基」或「芳醯基」意謂式C(=0)R之 基團，其中R為芳基；如本文所用之術語「苄醯基」意謂 R為苯基之「芳基羰基」或「芳醯基」。 如本文所用之術語「醯基胺基」表示式_NHC(=〇)R之基 團，其中R為氫或如本文所定義之低碳數烷基。Cl6醯基_ 胺基係指C(=〇)R部分含有總計6個碳原子之醯基胺基。 如本文所用之術語「環胺」係指含有3至6個碳原子且至 146383.doc -26· 201035083 少一個碳原子經選自由N、0及S組成之群之雜原子置換的 如上文所定義之飽和碳環，例如η辰咬、β底嗪、嗎淋、硫嗎 琳、二側氧基-硫嗎琳、°比洛咬、°比°坐琳、β米唾咬、氮雜 環丁院，其中環碳原子視情況經一或多個選自由函素、經 基、苯基、低碳數烷基、低碳數烷氧基組成之群之取代基 取代，或一個碳上之2個氫原子均經侧氧基（=〇)置換。當 環胺為哌嗪時，一個氮原子可視情況經C!_6烷基、Cw醯 基、Cl _6烧基續酿基取代。 〇 如本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」表 示式-s(=o)2r之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及 芳基係如本文所定義。如本文所用之術語Cw烷基磺醯胺 基係指基團RS02NH-，其中R為如本文所定義之Cw烷基。 術語C!·6鹵烷基磺醯基、（33_7環烷基磺醯基、c3.7環烷基-Ci·3烧基-磺醯基或（：1-6烷氧基_(^.6烷基磺醯基係指化合物 S(=〇)2R，其中R分別為Cw鹵烷基、C3.7環烷基、c3.7環烷 〇 基-Cl·3烷基及Cw烷氧基-C!.6烷基。 如本文所用之術語「烷基磺醯基胺基」及「芳基磺醯基 胺基」表示式-nr's(=o)2r之基團，其中R分別為烷基或芳 -基’ R’為氫或Cw烷基，且烷基及芳基係如本文所定義。 -如本文所用之術語「胺磺醯基」係指基團_S(〇)2NH2。 如本文所用之術語「N-烷基胺磺醯基」及「Ν,Ν-二烷基胺 石只酿基」係指基團_S(〇)2nr'r”，其中RI及R"為氫及低碳數 烧基’且R’與R”分別獨立地為低碳數烷基。N_烷基胺磺醯 基取代基之實例包括（但不限於）甲基胺磺醯基、異丙基胺 146383.doc •27- 201035083 續醢基。N，N-二烧基胺項S篮基取代基之實例包括（但不限 於）二曱基胺磺醯基、異丙基-曱基胺磺醯基。 如本文所用之術語「胺甲醯基」意謂基團-CONH2。詞 頭「N-烷基胺曱醯基」及「N，N-二烷基胺甲醯基」分別意 謂基團CONHR'或CONR’R" ’其中R，及R"基團獨立地為如 本文所定義之烧基。詞頭「N-芳基胺甲醢基」表示基團 CONHR’，其中R’為如本文所定義之芳基。 如本文所用之術語「苄基」係指C6H5CH2基團，其中除 非另外指示’否則本基環可視情況經一或多個、較佳一或 三個獨立選自以下之取代基取代：羥基、硫基、氰基 '烷 基、烷氧基、低碳數i烷氧基、烷硫基、鹵素、齒烷基、 羥烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺 基烷基、烷胺基烷基及二烷胺基烷基、烷基磺醯基、芳基 亞磺醯基、烷胺基磺醯基、芳胺基磺醯基、烷基磺醯胺 基、芳基磺醯胺基、胺甲醯基、烷基胺曱醯基及二烷基胺 曱醯基、芳基胺甲隸、燒基„胺基、緑絲胺基。 術語「吡啶」（「吡啶基」）係指具有一個氮原子之六員 雜芳環。術語「嘧啶」（嘧啶基）、「吡嗪」（「吡嗪基」）及 「噠嗪」（「建唤基」）係指兩個氮原子分別以丨，3、丨，4及 1，2關係安置之六員非狗合雜芳環。各別基團之名稱係在 括號内。 術》。⑴3_側氧基-3,4-二氫“比嘻_2_基、（")3_側氧基_2,3 二氮-建嗪-4_基或㈣2~側氧基]，2·二氫-㈣-4-酮-5-基、 ㈣2-側氧基-1，2-二氫比咬_3_基及（v)6_側氧基.Μ-二氯 146383.doc -28- 201035083 [1，2,4]三嗪-5-基係指以下部分： (li) (ii〇 (iv) (v) 關於Ar之短語「至少經（CH2)nNRCRd取代」簡單地指示 〇 〇 該環經（CH2)nNW取代，但允許在巾請㈣範圍之範蜂 内的其他額外視情況選用之取代。 本發明化合物及其異構形式以及其醫藥學上可接受之鹽 當彼此組合及與其他生物活性劑組合使㈣，亦適用於$ 療及預防活宿主之病#感染（特定言之，c型肝炎感幻及 疾病，該等生物活性劑包括(但不限於)由以下組成之群·· 干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、$白酶抑制劑、 聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核*酸 類似物、核㈣似物、免疫球蛋白、免㈣節劑、肝保護 劑4炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物。該組人 療法亦可包含與其他藥劑或增效劑同時或相繼提供本發; 化合物：該等藥劑或增效劑為諸如利巴韋林及相關化合 物、二％癸胺及相關化合物、各種干擾素（諸如干擾素〇、 干擾素β、干擾素γ及其類似物）以&干擾素之替代形式（諸 如聚乙二醇化干擾素）n利巴韋林與干擾素之組合 與至少-種本發明化合物可作為額外組合療法投與。° 在一個實施例中，本發明之式此合物係'與其他活性户 療成份或治療劑組合用於治療感染HCV病毒之患者。根‘ 146383.doc -29- 201035083 本發明，與本發明化合物組合使用之活性治療成份可為當 與本發明化合物組合使用時具有治療作用之任何藥劑。舉 例而言，與本發明化合物組合使用之活性劑可為干擾素、 利巴韋林類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶之 核苷抑制劑、HCV聚合酶之非核苷抑制劑及其他治療HCV 之藥物，或其混合物。核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包括 (但不限於）NM-283、瓦洛他濱（valopicitabine)、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184及 IDX102(Idenix)BILB 1941。

非核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包括（但不限於）HCV-796(ViroPharma及 Wyeth)、MK-0608、MK-3281 (Merck) ' NM_107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433 及 GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、 A-837093 及 A848837(Abbot Laboratories) 、 ANA598 (Anadys Pharmaceuticals)、GL100597(GNLB/NVS)、VBY 708(ViroBay)、苯并咪唑衍生物（H. Hashimoto等人，WO 01/47833 ; H. Hashimoto 等人，WO 03/000254 ; P. L. Beaulieu等人，WO 03/020240 A2 ; P. L. Beaulieu等人， US 6,448,281 B1 ； P. L. Beaulieu 等人，WO 03/007945 Al)、苯并-1，2,4-噻二嗪衍生物（D. Dhanak等人，WO 01/85172 A1，於 5/10/2001 申請；D. Chai 等人，WO 2002098424，於 6/7/2002 申請；D. Dhanak 等人，WO 03/037262 A2,於 10/28/2002申請；K. J. Duffy等人，WO 03/099801 Al，於5/23/2003 申請；M. G. Darcy等人，WO 2003059356，於 10/28/2002 申請；D. Chai 等人，WO 146383.doc -30- 201035083 2004052312，於 6/24/2004 申請；D. Chai 等人，WO 2004052313，於 12/13/2003 申請；D. M. Fitch等人，WO 2004058150，於 12/11/2003 申請；D. K. Hutchinson等人， WO 2005019191，於 8/19/2004 申請；J. K. Pratt 等人，WO 2004/041818 A1，於 10/31/2003 申請）、1，1-二側氧基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物（J. F· Blake等人，美國專利 公開案US20060252785)及1，1-二侧氧基-苯并[d]異噻唑· 3-基化合物（J. F. Blake等人，美國專利公開案 〇 2006040927) ° HCV NS3蛋白酶抑制劑之實例包括（但不限於）8(：11-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(特拉匹韋，Vertex)、 BILN-2065(Boehringer-Ingelheim) ，BMS-605339(Bristol Myers Squibb)及 ITMN-191(Intermune)。 干擾素之實例包括（但不限於）聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚 乙二醇化 rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合 IFN α(幹 Q 複津（infergen))、費樂能（feron)、瑞夫能（reaferon)、英特 麥斯a(intermax alpha)、r-IFN-β、幹複津及干擾素γ-lb(actimmune)、利用DUROS之IFN-ω、白蛋白干擾素α-2b(albuferon)、洛克特能（locteron)、白蛋白干擾素a-2b、 利比（Rebif)、口服干擾素 a、IFNa-2b XL、AVI-005、PEG-幹複津及聚乙二酵化IFN-β。 已將利巴韋林類似物及利巴韋林前藥偉拉咪定（他立韋 林（taribavirin))與干擾素一起投與來控制HCV。 常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、水溶液（aq.)、大氣壓 146383.doc •31- 201035083 (Atm)、2,2’-雙（二苯基膦基）-1,Γ-聯萘(ΈΙΝΑΡ)、第三丁氧 羰基（Boc)、二-第三丁基焦碳酸酯或boc酸酐（B0C20)、苄 基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號（Chemical Abstracts Registration Number，CASRN)、苄氧幾基（CBZ 或Z)、幾 基二咪唑（CDI)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一_7-烯（〇811)、队>^-二環己基碳 化二亞胺（DCC)、1,2-二氯乙烷（DCE)、二氣甲烷（DCM)、 偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯 (DIAD)、氫化二異丁基鋁（DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基 乙胺（DIPEA)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、4-Ν,Ν-二甲胺 基吡啶（DMAP)、Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)、二曱亞颯 (DMSO)、1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙 氧基- 2H-喧嚇·_1-曱酸乙醋（EEDQ)、乙喊（Et2〇)、六氣鱗酸 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν·-四甲基錁（HATU)、乙 酸（HOAc)、卜Ν-羥基苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析 (HPLC)、異丙醇（IPA)、曱醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(mesyl或Ms)、曱基（Me)、乙腈（MeCN)、間氯過苯甲酸 (MCPBA)、質譜（ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-曱基 嗎啉（NMM)、N-曱基。比咯啶酮（NMP)、苯基（Ph)、丙基 (Pr)、異丙基（i-Pr)、磅/平方吋（psi)、吡啶（pyr)、室溫（rt 或RT)、satd.(飽和）、第三丁基二曱基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或Et3N)、三氟曱磺酸酯或 CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、四氟蝴酸〇-苯并三n坐-i_ 146383.doc •32- 201035083 基-N,N，N'，N'-四曱基錁（TBTU)、薄層層析（TLC)、四氫呋 喃（THF)、四甲基乙二胺（TMEDA)、三曱基矽烷基或 Me3Si(TMS)、單水合對曱苯磺酸（TsOH 或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N-胺基曱酸酯-N-羧酸酐 (UNCA)。包括詞頭正〇-)、異（ί-)、第二〇c-)、第三（ieri-)及新〇的-)之習知名稱在與烷基部分一起使用時具有其慣 用含義。（J.· Rigaudy及D. P· Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。 化合物及製備 表I中提供本發明所涵蓋且在本發明範疇内之代表性化 合物的實例。提供以下該等實例及製備以使熟習此項技術 者能更清楚地理解及實踐本發明。其不應視為限制本發明 之範疇，而僅為本發明之說明及代表。本發明化合物可由 下文所展示及描述之說明性合成反應流程中所述之多種方 法來製備。用於製備該等化合物之起始物質及試劑通常可 自商業供應商購得，諸如Aldrich Chemical Co.，或由熟習 此項技術者已知之方法遵循諸如以下參考文獻中所述之程 序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York,第 1-21 卷；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations,第 2版， Wiley-YCH, New York 1999 ； Comprehensive Organic Synthesis，B. Trost及I· Fleming (編），第 1-9卷，Pergamon， Oxford, 1991 '» Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (編），Pergamon，Oxford 1984, 146383.doc -33- 201035083 第 1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編），Pergamon，Oxford 1996，第 1-11 卷，及 Organic Reactions，Wiley & Sons: New York, 1991，第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可用以合成本 發明化合物之一些方法’且可對該等合成反應流程進行各 種修改且將為參考本申請案中所含揭示内容之熟習此項技 術者所提出。 〇 必要時’可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起 始物質及中間物，該等技術包括（但不限於）過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式（包括物理常 數及光譜資料）來表徵該等物質。 除非作相反規定，否則本文所述之反應較佳係在惰性氛 圍下，於大氣壓下，在約_78°C至約15〇〇c、更佳約〇。匸至 約125 c之反應溫度範圍内且最佳及便利地在約室溫（或周 圍溫度）（例如約2〇。〇)下進行。 、下々IL程中之些化合物係描述為具有一般化取代基之 馬庫西結構（Markush strueture);然而，熟f此項技術者 將立即瞭解…請專利範圍中所定義之汉基團的性質可 如:加Μ專職时所定^變化，吨供本發明中所 涵蓋之各種化合物。此外，反應條件為例轉的且可在益 過度實驗之情況下鐘別出替代條件。以下實例中之反應： 序並不意欲限制如申請專利範圍中所闡明之本發明之範 0 -般而言’本申請案中所用之命名法係基於 146383.doc -34- 201035083 八11丁0>^0^11^4.0版，即一種用於產生11^八(：系統命名法之 Beil stein Institute電腦化系統。若所述結構與給定彼結構 之名稱之間存在矛盾，則以所述結構為準。此外，若未以 例如粗線或虛線指示結構或一部分結構之立體化學，則該 結構或該部分結構應解釋為涵蓋其所有立體異構體。 下表中提供本發明所涵蓋且在本發明範疇内之代表性化 合物的實例。提供以下該等實例及製備以使熟習此項技術 者能更清楚地理解及實踐本發明。其不應視為限制本發明 之範疇，而僅為本發明之說明及代表。

表I

146383.doc -35· 201035083 化合物 編號 結構 ms mp Ι<：50(μΜ) HCV Pol1 1-3 CMe3 387 >300 0.034 1-4 嫁 CMe3 371 200- 202 0.091 1-5 .NHSO.Me CMe3 465 225.0- 227.0 0.005 1-6 嫁 CMe3 385 290.0- 292.0 0.456 1-7 CMe3 401 >300 0.9 146383.doc -36- 201035083

化合物 編號 結構 ms mp Ι〇50(μΜ) HCV Pol1 1-8 .NHSO.Me CMe3 478 >300 0.006 1-9 ^NHSO.Me CMe3 464 >300 0.005 1-10 HNl〇y CMe3 464 233.0- 235.0 0.531 1-11 CMe3 450 250.0- 252.0 0.046 146383.doc 37. 201035083 化合物 編號 結構 ms mp Κ5〇(μΜ) HCV Pol1 1-12 CMe3 464 >300 2.37 1-13 HNny CMe3 414 255.0- 257.0 0.036 1-14 ^V^NHSOjMe CMe3 464 >300 0.016 1-15 ^ss^NHSO^e CMe3 465 0.008 146383.doc 38- 201035083

化合物 編號 結構 ms mp IC50_) HCV Pol1 1-16 NHS〇2Me CMe3 465 0.033 1-17 NHS〇2Me CMe3 467 180.0- 182.0 0.027 1-18 OH ^^S^NHSO^e CMe3 469 228.0- 230.0 0.007 1.實例11中之HCV聚合酶檢定 以下流程中之化合物常描述為具有一般化取代基以例示 方法之一般性質。熟習此項技術者將立即瞭解，可改變R 基團之性質以提供本發明中所涵蓋之各種化合物。此外， 反應條件為例示性的且熟知可取代本文所述之條件的替代 條件。下文的流程將例示可用以製備本發明所涵蓋之化合 物一般途徑且其為非限制性的。製備特定化合物之詳情可 見於下文之實例中。以下實例中之反應次序並不意欲限制 146383.doc -39- 201035083 如申請專利範圍中所闡明之本發明之範疇。 可藉由向經合適取代之苯酚或苯胺之相鄰處引入丙酸部 分來製備1H-喹啉-2-明及咣烯-2-酮。一種方法利用6-烷基-8 - ( 2 -側乳基-1，2 -二氮-°比。定-3 -基）-3 -苯基-1Η -喧琳-2 -銅化 合物之製備來例示說明，其利用赫克反應（Heck reaction) 將三碳片段丙烯酸乙酯引至4-烷基-2,6-二溴苯胺（諸如2,6-二溴-4-第三丁基苯胺（30，CASRN 10546-67-5))上以產生 32 °

流程A

I-38a: R = Η 38b:R = q/^* 39a: R = Η 39b:R=q_6 烷基 赫克反應（或溝呂木-赫克反應（Mizoroki-Heck reaction)) 係鈀催化之芳基、烯基、炔基或节基鹵化物或三氟甲磺酸 酯與含有至少一個質子且通常缺乏電子（諸如丙烯酸酯或 丙稀腈）之稀烴、苯乙浠、丙烯酸酯、丙浠腈、浠醇謎或 烯醇硫醚的偶合反應。（A· de Meijere及F. E. Meyer, C/zem. /W.五4 以/2 1994 33:2379-2411 ; W. Cabri 及 I. 146383.doc -40- 201035083

Candiani, Acc. CTzem. 1995 28(1):2-7)。常用义 I巴催化劑 包括 Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3。通常將諸 如PPh3、P(o-Tol)3及BINAP之膦配位體以預先形成之鈀錯 合物形式或以可現場形成錯合物之游離膦形式併入反應混 合物中。一般需要諸如TEA、1,2,2,6,6-五甲基哌啶、 DBU、K2C〇3、KOAc、Ag2C〇3 及 KO-tert-Bu之驗。反應通 常係在非質子性溶劑（常為DMF、DMSO、NMP或丙烯腈） 中進行；然而，亦可利用極性較小之溶劑及水性共溶劑。 儘管存在若干反應變數，但仍已確定方案且熟習此項技術 者可在無過度實驗之情況下確定適用之條件。 酸催化之32之環化產生34，其與2-苄氧基-吡啶-3-基蝴 酸進行鈴木交叉偶合（Suzuki cross coupling)，產生36a， 且隨後經NBS處理，產生溴代内醯胺36b。可用諸多經各 種取代之芳基及雜芳基_酸，例如3-甲烷磺醯基胺基苯蝴 酸，其可藉由第二次鈴木交叉偶合引入，而產生38a。藉 由催化氫解或藉由在HBr及HOAc存在下酸催化之裂解來裂 解苄基醚，產生所要吡啶酮39a(Ar=4-甲烷磺醯基胺基苯 基）。經取代_酸之即時可用性為本發明之範疇提供簡易 的Ar取代方式。 鈴木反應係鈀催化之_酸與芳基或乙烯基鹵化物或三氟 甲磺酸酯的偶合。典型催化劑包括Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2 及 PdCl2(PPh3)2。在 PdCl2(dppf)存在 下，一級烷基硼烷化合物可與芳基或乙烯基鹵化物或三氟 甲磺酸酯偶合，而不發生，消除反應。反應可於各種有機 146383.doc -41 - 201035083 溶劑（包括甲苯、THF '二噁烷、DCE、DMF、DMSO、 MeOH、EtOH及MeCN)、水性溶劑中且.在兩相條件下進 行。反應一般係在約室溫至約150°C下進行。添加劑（例如 CsF、KF、T10H、NaOEt及KOH)通常會加速偶合。儘管鈐 木反應中存在多種組份，諸如特定鈀催化劑、配位體、添 加劑、溶劑、溫度，但仍已確定多種方案。已描述高活性 催化劑（參見例如J. P. Wolfe等人，*/. 乂所_ C/zem. Soc. 1999 121(41):9550-9561，及 A· F. Littke 等人，J. C/jew. •Soc. 2000 122(17):4020-4028)。熟習此項技術者將能夠在 無過度實驗之情況下確定令人滿意之方案。 醯胺之N-烷基化宜藉由以強鹼及烷基化劑處理38a以產 生38b，之後暴露吡啶酮來進行。

流程B

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28a: R = NH2 I-5:R-NHS02Me 步驟4Γ^~ 146383.doc -42- 201035083 或者，可藉由利用柯諾瓦諾格縮合反應（Knoevenagel condensation)將雙複片段引至鄰經基或鄰胺基-苯甲酸·上而 製備出三碳片段。柯諾瓦諾格縮合反應係醛及酮與Z-CH2-Z'或Z-CHR-Z’形式之碳酸的縮合反應，其中Z及Z'可選自 CHO、COR、C02H、C02R、CN、N〇2、SOR、S02R及其 類似基團。可使用一級及二級胺鹼來催化該反應，或者含 有催化量之哌啶的吡啶亦係令人滿意的。當Z'為氫時，縮 合反應可利用諸如NaOEt、KO-ieri-Bu、二異丙基胺基链 ❹ 及其類似鹼之強鹼來進行。當Z'為芳基且Z如上文所定義 時，縮合反應可利用諸如鹼金屬氫氧化物或碳酸鹽之鹼來 進行。該反應可適用於多種碳酸且需選擇鹼性足夠強之鹼 來使反應物脫質子化。（Jones, Org·· 1967 15:204- 599)。 鹼催化之4-硝基-苯基乙腈與20於EtOH水溶液中之縮合 反應及隨後之腈水解產生咣烯-2-酮24。如上文所述，藉由 Q 鈴木偶合引入經遮蔽之吡啶酮。26之氫化引起硝基之伴隨 減少及苄基醚之氫解，產生1-3。用磺醯氯將所得胺磺醯 基化，產生相應磺醯胺1-5。 •如實例8中所述，70b之DIBAL還原反應產生半縮醛72， 藉由72與B-(l，2-二氫-2-側氧基-3-吡啶基）-蝴酸之鈴木偶合 而直接轉化為吡啶酮。 146383.doc -43- 201035083

2H-異喹啉-1-酮及異咣烯-1-酮可藉由向羧酸之鄰位引入 雙碳片段來製備。在一種方法中，利用菌頭偶合 (Sonogashira-coupling)方案，將乙炔 46 與 4 -第三丁基- 2,6-二溴-苯曱腈（44)偶合。菌頭偶合（K. Sonogashira等人， Tetrahedron Lett. 1975 4467-4470 ; K. Sonogashira,

Comprehensive Organic Synthesis ’，B. M. Trost及 I. Fleming 編，Pergamon Press, Oxford, 1991 ;第 3 卷，第 2.4 章，第 521頁）一般係在諸如Pd(PPh3)4或Pd(II)Cl2(PPh3)2之鈀催化 劑及諸如Cul之亞銅鹽、諸如二乙胺、二異丙胺及TEA之 二烷基-或三烷基胺存在下，在室溫至l〇〇°C之溫度下進 行。可使用胺鹼作為溶劑，或利用包括烴、醚、醇、DMA 水溶液及其類似物之其他有機溶劑來進行該反應。替代性 程序之存在為允許引入各種經取代芳基及雜芳基取代基的 146383.doc -44- 201035083 合成計劃提供靈活性。 隨後藉由如上文所述之鈴木偶合引入經遮蔽之吡啶酮以 產生50a。當以氫（二曱基三價膦酸-kP)[氫雙（二曱基亞膦 酸根-kP)鉑（II)水解腈（CASRN 173416-05-2; X-b Jiang 等 人，Platinum-Catalyzed Selective Hydration of Hindered

Nitriles and Nitriles with Acid-or Base Sensitive Groups, J. Og. C/zem. 2004 69(7):2327-31 ; T. Ghaffar 及 A. W.

Parkins, A New Homogenous Platinum Containing Catalyst for the Hydrolysis of Nitriles, Tetrahedron Lett. 1995 36(47):8657-8660)時，發生分子内環異構化，產生所要的 2H-異喹啉-1-酮52a。苄氧基吡啶之氫解將暴露所要的吡 D定酮1-14。 已表明金鹽可催化炔酸及酯之環異構化作用（E. Genin等 人，J. Jm. Soc. 2006 128(10):3112-3113)。2-苯基乙 炔基-苯甲酸甲酯經歷AuC13介導之6員環内向環化（6-endo cyclization)，產生所要的異咬烯-1-酮56b。（E. Marchal等 人 ’ 2007 63:9979-9990)。所需炔酯係藉由 56 與視情況取代之苯基乙炔進行菌頭偶合來製備（步驟5)。 AuC13催化之50b環化產生52b，其脫除苄基，產生如前文 所述之吡啶酮而產生1-15。 與AuC13催化之内向環化相比，N-{4-[3-(2-苄氧基-吡啶-3-基）-5-第三丁基-2-曱醯基-苯基乙炔基]-苯基}-曱烷磺醯 胺（66)之氧化伴隨發生外向環化（ex〇-cyclization)，產生 68。視苄基醚之氫解所採用之條件而定，所回收之化合物 146383.doc 45- 201035083 為1-16或1-17(實例7)。 抗病毒活性 可藉由熟習此項技術者已知之任何合適方法來量測本發 明化合物作為HCV活性抑制劑之活性，該等方法包括活體 内及活體外檢定。舉例而言，可使用Behrens等人，丑M50 J. 1996 15:12-22 ; Lohmann等人，Virology 1998 249:108-118 ;及 Ranjith-Kumar 等人，J. Virology 2001 75:8615-8623中所述之標準檢定程序，測定式I化合物之HCV NS5B 抑制活性。除非另外說明，否則已以該等標準檢定說明本 發明化合物之活體外HCV NS5B抑制活性。實例8中將描述 本發明化合物所用之HCV聚合酶檢定條件。已研發出針對 HCV之基於細胞的複製子系統，其中非結構蛋白在Huh7細 胞中穩定複製次基因體病毒RNA(V. Lohmann等人， Science 1999 285:110，及 K. J. Blight# A » Science 2000 290:1972)。實例4中將描述本發明化合物所用之基於細胞 之複製子檢定條件。在不存在由病毒非結構蛋白及宿主蛋 白組成之經純化功能性HCV複製酶的情況下，吾人對於黃 病毒RNA合成之理解來源於使用活性重組RNA依賴性RNA 聚合酶進行之研究及在HCV複製子系統中該等研究之驗 證。可使用複製子系統，在活體外生物化學檢定中驗證化 合物對重組經純化HCV聚合酶之抑制作用，其中該聚合酶 係以適當化學計量結合其他病毒及細胞多肽存在於複製酶 複合物中。基於細胞之對HCV複製之抑制的說明對於活體 内功能的預測性可比活體外生物化學檢定對HCV NS5B抑 146383.doc -46- 201035083 制活性之說明更強。 劑量及投藥 本發明化合物可以多種口服劑型及載劑來調配。口服可 ， 歧劑、包衣錠劑、糖衣藥丸（如㈣、硬質及軟質明膠 - ㈣、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。當藉由1他投 藥途徑（包括連續（靜脈内滴注）局部非經腸、肌肉内、靜脈 内、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑）、經頰、經鼻、經 〇 吸入及栓劑投藥等投藥途徑）投藥時，本發明化合物係有 效的。較佳的投藥方式通常為使用適宜的每日給藥方案之 口服，該方案可根據患病程度及患者對活性成份之反應加 以調節。 一或多種本發明化合物以及其醫藥學上適用之鹽連同一 或多種習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起可置於醫藥組合物 及單位劑量之形式中。醫藥組合物及單位劑型可 比例之習知成份，#中具有或不具有額外活性化合物或成 〇 份，且單位劑型可含有與意欲採用之每日劑量範圍相配的 任何&適有效里之活性成份。醫藥組合物可採用固體形 式，諸如錠劑或填充膝囊、半固體、散劑、持續釋放調配 物，或液體形式，諸如經口使用之溶液、懸浮液、乳液、 酏劑或填充膠囊；或經直腸或陰道投藥之栓劑形式；或非 經腸使用之無菌可注射溶液形式。典型製劑將含有約5% 至，力95 /。之或多種活性化合物（w/w)。術語「製劑」或 「劑型」思欲包括活性化合物之固體及液體調配物兩者， 且熟習此項技術者將瞭解，活性成份可視標靶器官或組織 146383.doc -47- 201035083 以及所要劑量及藥物動力學參數而以 如本文所用之倂1 Γ i 费1 I式存在。 物的通常安全、二且：形劑」係指適用於製備醫藥組合 冑毒且非生物學亦非在其他 之化合物’且包括獸醫使用以及人類醫藥使用可：: 形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會盘一或：Η =藥途徑及標準醫藥實踐選擇之合適關 稀釋劑或載劑混合投與。 d 醫藥學上可接受」意謂適用於製備醫藥組合物且通常

安全\無毒且非生物學亦非在其他方面不合需要，且包括 人類醫藥使用可接受者。

活性成份之「醫藥學上可接受之鹽」形式最初亦可賦予 活性成份非鹽形式所不具備之所要藥物動力學特性且甚 至可積極地影響活性成份在體内之治療活性之藥效學。短 -化口物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受 且具有母體化合物之所要藥理學活性的鹽。該等鹽包括： ⑴與無機酸（諸如鹽酸、氫㈣、硫酸、石肖酸、錢及其 類似酸)形成或與有機酸(諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷 丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果 酸順丁稀一酸、反丁稀二酸、酒石酸 '檸檬酸、笨曱 酸、3-(4-羥基苄醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱烷磺 酸乙烷磺酸、丨，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺 酸、4-氣苯磺酸、2_萘磺酸、4_曱笨磺酸、樟腦磺酸、4_ 曱基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-曱酸、葡糠庚酸、3_苯基丙 酸、二曱基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、 146383.doc -48- 201035083 麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似 酸）形成之酸加成鹽；或（2)當母體化合物中存在之酸性質 子經金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子） 置換或與有機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩 血s义胺、N_甲基葡糖胺及其類似鹼）配價時所形成之鹽。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、 栓劑及可分散顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦充當稀釋 〇 劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐 齊丨叙_劑朋解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑通常 為與細粉狀活性組份混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性 組份通常與具有必要黏合力之載劑以合適比例混合且壓製 成所要的形狀及尺寸。合適載劑包括（但不限於）碳酸鎂、 硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明 膠、黃蓍 '甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可 可脂及其類似物。除活性組份以外，固體形式製劑亦可含 〇 有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、 分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適於口服，該等液體調配物包括乳液、糖 • 漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液。其包括意欲在使用之前 立即轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可製備於 溶液（例如丙二醇水溶液）中，或可含有諸如卵磷脂、脫水 山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由將 活〖生組份溶解於水中且添加合適的著色劑、香料、穩定劑 及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組份與 146383 .doc -49- 201035083 黏性材料(諸如天然或合成膠、樹脂、 基纖维素納及其他熟知懸浮劑）分散於水中來製:素、幾甲 本發明化合物可絲嘴财田从, 射，例如…射：： 腸投藥(例如藉由注 例如决速左射或連續輸注）且可以單位劑 加有防腐劑之安飯、預填充注射器 :於添 容器中。組合物可採用諸如於油性或水量 溶液或乳液的形式，例如於聚乙二醇水二= 液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例二 丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如撖欖油)及可注射有機s! =油酸乙酯):且可含有調配劑，諸如防腐：:： 、礼化劑或懸汙劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活 由無二分離無菌固體或藉由自溶液來乾而獲得 之也末形式’该;東乾粉末形式在使用之前將用合適媒劑 (例如無菌、無熱原質水）復原。 、 本發明化合物可調配成油膏、乳膏或洗劑或經皮貼片形 式:供局部投藥至表皮。油膏及乳膏可例如以水性或油性 基質來調配’其中可添加合適的增稍劑及/或膠凝劑。洗 劑可以水性或油性基質來調配且一般亦將含有一或多種乳 化劑穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稍劑或著色劑。適於 在口中局部投與之調配物包括：口含鍵，其包含活性劑於 调味基質（-般為嚴糖及阿拉伯膠或黃f )中；片齊！，其包 含活性成份於惰性基質（諸如明膠與甘油或嚴糖與阿拉伯 膠）中；及漱口劑’其包含活性成份於合適液體载劑中。 本發明化合物可調配成栓劑形式以便投藥。首先將低熔 146383.doc •50· 201035083 點躐（諸如脂肪酸甘油醋混合物或可可脂）炼融，且例如藉 _均句分散活性組份。隨後將熔融均勾混合物傾入適 宜尺寸之模具中，使其冷卻且固化。 . 本發明化合物可經調配㈣於陰道投藥。除活性成份以 Τ亦^有此項技術中已知之該等載劑的子宮托、棉塞、乳 貧、凝膠、糊劑、泡洙劑或喷霧劑為適當的。本發明化合 :可經：配以用於經鼻投藥。藉由習知構件，例如用滴 ❹ 笞或噴務器，將溶液或懸浮液直接施用於鼻腔。調 配物可以單劑量或多劑量形式提供。在使用滴管或吸管提 供多劑量調配物之狀況下，此可藉由患者投與適當預定體 積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之狀況下，此可例如 藉助於計量霧化噴霧泵來達成。 本發明化合物可經調配以用於氣霧劑投藥，尤其投與呼 吸道且包括鼻内投藥。該化合物通常將具有例如約五(5)微 米或5微米以下的較小粒度。該粒度可藉由此項技術中已 ❹ 知之方式（例如藉由微米尺寸化）來獲得。活性成份係提供 於具有合適推進劑之加壓包裝中，該推進劑為諸如氣氣碳 (CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷） . 或二氧化碳，或其他合適氣體。氣霧劑亦宜含有界面活性 劑’諸如卵磷脂。可利用計量閥來控制藥物劑量。或者， 活性成份可以乾粉形式提供，例如化合物於合適粉末基質 中之粉末混合物形式，該粉末基質為諸如乳糖、澱粉、殿 粉衍生物（諸如羥丙基甲基纖維素）及聚乙烯吡咯啶綱 (PVP)。粉末載劑將在鼻腔内形成凝膠。粉末組合物可以 146383.doc -51 · 201035083 單位劑量形式提供於例如明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒 中’可藉助於吸入器來投與其中的粉末。 需要時，可製備具有適於持續或控制釋放投與活性成份 之腸溶衣的調配物。舉例而言，本發明化合物可調配於經 皮或皮下藥物傳遞裝置中。當必需持續釋放化合物時且當 患者對治療方案之順應性至關重要時，該等傳遞系統係有 利的。經皮傳遞系統中之化合物f附著於皮膚黏著性固體 支撐物。亦可將相關化合物與穿透增強劑（例如氮酮 (Azone，1-十二烷基氮雜_環庚_2_酮））合併。藉由手術或注 射將持續釋放傳遞系統經皮下插入皮下層中。皮下植入物 將化合物囊封於脂溶性膜（例如聚矽氧橡膠）或生物可降解 聚合物（例如聚乳酸）中。 合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E w. Martin 編輯，Mack Publishing ^卿丫，第 i9 版， Easton，Pennsylvaniat。熟練之調配科學家可在說明書之 教示下修改調配法以提供多種用於特定投藥途徑之調配 物’而不會使本發明之組合物不穩定或使其治療活性受 損。 改質本發明化合物以使其更易溶於水或其他媒劑中例如 ^於藉㈣小改質（鹽調配、g旨化等）來實現，此剛好在 此項技術之-般技術範圍内。改變特定化合物之投藥途徑 及給藥方案以管理本發明化合物之藥物動力學以便在患者 體内達到最大有益作用’亦剛好在此項技術之—般技術範 146383.doc •52· 201035083 圍内。 如本文所用之術語「1 士 &曰 ^ 〇'、有效里」意謂減輕個體疾病之 症狀所需之量。可按各蒋定# 私疋狀況下個體之需要調節劑量。 視諸如待治療疾病之嚴重裎声 嚴里牲度、患者年齡及一般健康狀 況、用於治療患者之其他華物 ^ ^ 奴樂途徑及形式以及相關 執業醫師之偏好及經驗的多錄田去 孤〜夕種因素而疋，彼劑量可在寬界 限範圍内變化。對於口服 产0„ 1 服在早樂療法及/或組合療法

中’每曰劑量在每日每公斤 甘AT體重約0.01 mg與約1〇〇〇 mg之 間應為適當的。較佳之名_亦 r乂往心母日劑s係在每日每公斤體重約 0」mg與約500 mg之間，更佳在每日每公斤體重〇」呵與 約100 mg之間’且最佳在每日每公斤體重i 〇 mg與約1〇 mg =間因此，對於投藥至70 kg的人而言，劑量範圍可為 每日約7 mg至〇·7 g。每日劑量可以單次劑量或分次劑量來 投與，一般為每日1劑與5劑之間。通常，以小於化合物之 最U量的較小劑量開始治療。此後，將劑量增加微小增 置直至達到對個體患者之最佳效應。一般熟習治療本文所 述疾病之技術者無需過度實驗，而依賴個人之學識、經驗 以及本申請案之揭示内容應能夠確定本發明化合物對於既 定疾病及患者之治療有效量。 在本發明之實施例中，活性化合物或鹽可與另—種抗病 毒劑（諸如利巴韋林）、核苷HCv聚合酶抑制劑、另一種 HCV非核苷聚合酶抑制劑或HCv蛋白酶抑制劑組合投與。 當活性化合物或其衍生物或鹽與另一種抗病毒劑组合投與 時’活性可増加而超過母體化合物。當該治療為組合療法 146383.doc • 53· 201035083 時’邊投藥法可與核：g:衍生物之投藥同時或相繼進行。因 此’如本文所用之「同時投藥」包括在同-時間或在不同 時間投與該等藥劑。在同—時間投與兩種或兩種以上藥劑 可2由含#兩種或兩種以上活性成份之單—調配物或藉由 實質上同時投與兩種或兩種以上含有單一活性劑之劑型來 達成。 應瞭解，本文提及之治療法可擴展至預防及治療現有病 況。此外’如本文所用之術語「治療」Hcv感染亦包括治 療或預防與HCV感染相關或由其介導之疾病或病況，或其 臨床症狀。 如本文所用之術語「治療有效量」意謂減輕個體疾病症 狀所而之量。可按各特定病例個體之需要調節劑量。視諸 如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及—般健康狀況、用 於治療患者之其他藥物、投藥途徑及形式以及相關執業醫 師之偏好及經驗的多種因素而定，彼劑量可在寬界限範圍 内變化。對於口服，在單方療法及/或組合療法中，適當 的每日劑量應在每日每公斤體重約〇 〇1 mg與約1〇〇〇 mg之 間。較佳之每日劑量係在每日每公斤體重約〇1 mg與約 500 mg之間，更佳在每曰每公斤體重〇 J mg與約1〇〇 間，且最佳在每日每公斤體重丨〇 mg與約1〇 mg之間。因 此，對於投.藥至70 kg的人而言，劑量範圍可為每日約7 mg 至0.7 g。每日劑量可依單次劑量或分次劑量投與一般為 每曰1劑與5劑之間。通常，以小於化合物之最佳劑量的較 小劑量開始治療。此後，逐步微幅增加劑量直至達到對個 146383.doc -54- 201035083 體患者之隶佳效應。一般熟習治療本文所述疾病之技術者 無需過度實驗，而依賴個人之學識、經驗以及本申請案之 揭示内容即能夠確定本發明化合物對指定疾病及患者之治 療有效量。 本發明化合物及視情況選用之一或多種其他抗病毒劑之 治療有政量為有效減少病毒負荷量或達成對療法之持續病 毒反應之s。除病毒負荷量以外，針對持續反應之適用指 〇 標亦包括（但不限於）肝纖維化、血清轉胺酶含量增加及肝 中之壞死炎性活性。標記物之一個常見實例（意欲為例示 性而非限制性的）為血_清丙胺酸轉胺酶（ALT)，其係藉由標 準臨床檢定來量測。在本發明之一些實施例中，有效治療 方案為將ALT含量減少至小於每毫升血清約45⑴之方案。 改質本發明化合物以使其更易溶於水或其他媒劑中例如 可易於藉由微小改質（鹽調配、酯化等）來實現，此剛好在 此項技術之一般技術範圍内。改變特定化合物之投藥途徑 〇 及給藥方案以官理本發明化合物之藥物動力學以便在患者 體内達到最大有益效應，亦剛好在此項技術之一般技術範 圍内。 以下實例將說明在本發明範疇内之化合物的製備及生物 學评估。提供以下該等實例及製備以使熟習此項技術者能 更π楚地理解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範 ¥ ’而僅為本發明之說明及代表。 實例1 Ν-{4-[6-第三丁基-2-側氧基_8_(2_側氧基_丨，2_二氫_吡啶· 146383.doc 55· 201035083 3 -基）-2H-咣烯-3-基]-苯基}-曱烷磺醯胺（1-5)

26

28a:R = NH2 I-5:R = NHS02Me 步驟4l~T~ 2-苄氧基比啶-3-基蝴酸(25)-將2-苄氧基-3-溴-吡啶（2.50 g， 9.47 mmol)、Pd(II)Cl2(PPh3)2(232 mg，0·28 mmol)、 KOAc(2.32 g，23.67 mmol)、雙-(頻哪醇基）二删烧（2.95 g， 11.36 mmol)及DME(75 mL)之溶液在70°C下加熱26小時。 冷卻反應混合物且在Et2〇與水之間分配。分離有機相，乾 燥且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc)溶離之 Si02層析來純化粗產物，得到1.81 g含有少量雙-(頻哪醇 基）二硼烷之25。 步驟 1-將 20(2.00 g，7.78 mmol)、22(1.06 g，7.78 mmol)、NaOH(0.078 g，1.94 mmol)、溴化三甲基鯨壤基 銨（0.28 g，0.78 mmol)、H2O(50 mL)與 EtOH(5 mL)之混合 物在室溫下攪拌2天。將反應混合物以濃HC1酸化至pH值 146383.doc •56- 201035083 約為2。在90°C下加熱混合物4小時，隨後使其冷卻至室 溫。藉由過濾收集淺棕色沈澱物，以H20洗滌且於真空烘 箱中在50°C下乾燥，得到1.12 g 24。 步驟2-向管中裝入24(0.340 g，0.845 mmol)、25(0.252 g， 1.90 mmol)、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(0.034 g，0.042 mmol)、 Na2CO3(0.134 g，1.268 mmol)、MeOH(5 mL)及 DCM( 1 mL)，密封且於微波合成器中在115°C下照射30分鐘。於真 空中濃縮反應混合物。藉由以EtOAc/己烷梯度（5至25% 丑1〇八〇溶離之3丨〇2層析來純化粗產物，得到0.256 26。 步驟3-在 1 atm氫下，將26(0.129 g)、Pd(OH)2/C(0.040 g)、 EtOAc(15 mL)與MeOH(5 mL)之混合物攪拌2小時。過濾催 化劑且於真空中濃縮濾液。於製備型Si02 TLC板上，利用 1% MeOH/EtOAc展開來純化粗產物，得到36 mg 28以及44 mg含少量雜質的28。 步驟 4-向冷卻至 0°C 的 28(0.100 g，0.26 mmol)之 DCM(5 mL)溶液中依次添加。比〇定（52 pL，0.65 mmol)及甲石黃醯氯 (24 pL，0_31 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。 以EtOAc稀釋反應混合物，相繼以飽和CuS04水溶液、H20 及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且於真空中濃縮。在製 備型Si02 TLC板上，利用20% EtOAc/己烷展開來純化粗產 物，得到53 mg 1-5。 實例2 N-{3-[6-第二丁基-2 -側氧基- 8- (2-側乳基-1，2 -二氮-π比0定· 3-基）_1，2-二氯-喧琳-3-基]-苯基}-曱燒石黃酿胺（1-10) 146383.doc -57- 201035083

步驟4 36a: R = Η 36b:R-Br

CMe3 38 CMe3 T-10 Ar = 3-曱烧橫酿基胺基-苯基 步驟1-向30(10.0 g)與MeCN(200 mL)之溶液中添加三-(鄰曱苯基）膦（1.33 g)、Pd(II)(OAc)2(0.730 g)、TEA(6.8 mL)及丙烯酸甲酯（2.35 mL)。在100°C下攪拌反應物隔 夜。冷卻反應物且於真空中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度 (0%£【0八。，自0-5分鐘；20%£1〇入〇，自5.5-15分鐘；及 40% EtOAc，自15.5-30分鐘）溶離之Si02層析來純化粗產 物，得到3.02 g 32。 步驟2-向32(6.73 g)與THF(150 mL)之溶液中添加6 N HC1(150 mL)且將所得溶液於100°C下加熱隔夜。冷卻溶液 且於真空中濃縮。以固體NaHC03使反應混合物呈鹼性且 以EtOAc(3><150 mL)萃取三次。以鹽水洗滌經合併之萃取 物，乾燥（Na2S04)，過濾且於真空中濃縮。藉由利用步驟 1中所述梯度進行之Si02層析來純化粗產物。蒸發經合併 之溶離份且以Et20濕磨，得到呈奶白色固體狀之34。 146383.doc -58· 201035083 步驟3-向微波管中裝入34(0.500 g)、25(0.490 g)、 Pd(PPh3)4(0.206 g)、Na2CO3(0.568 g)、MeOH(9 mL)及 DCM(3 mL)，密封且於微波合成器中在115°C下照射30分 鐘。重複反應四次且濃縮經合併之反應混合物，且在H20 與EtOAc(各100 mL)之間分配。以EtOAc萃取水層兩次且 以鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥且於真空中濃縮。藉由 以EtOAc/己烷梯度（20% EtOAc，自0-15分鐘；40% EtOAc，自 15.5-30分鐘；及 60% EtOAc，自 15.5-50分鐘）溶 離之Si〇2層析來純化粗產物，得到2.195 g 36a。 步驟4-向冷卻至0°C的36a(2_195 g)之DCM(100 mL)溶液 中添加NBS(2.03 g)。使溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。再添 加一份NBS(1.0 g)且在室温下再持續攪拌24小時，隨後在 5(TC下加熱2小時。冷卻反應物且於真空中濃縮。藉由以 EtOAc/己烷梯度（0°/〇 EtOAc，自 0-5分鐘；20% EtOAc，自 5.5-15分鐘；及40% EtOAc，自15.5-40分鐘）溶離之Si02層 析來純化粗產物，得到1.44 g 36b。 步驟5-向管中裝入36b(0.060 g)、3-曱烷磺醯基胺基苯晒 酸（0.033 g)、Pd(PPh3)4(0.015 g)、Na2C03(0.041 g)、 MeOH(3 mL)及DCM(1 mL)，密封且於微波合成器中在 115°C下照射30分鐘。冷卻反應物且於真空中濃縮。藉由 以 EtOAc/己烷梯度（0% EtOAc，自 0-5分鐘；40% EtOAc， 自 5.5-15 分鐘；60% EtOAc，自 15.5_30 分鐘；及 100% EtOAc，自30.5-40分鐘）溶離之Si02層析來純化粗產物，得 到 0.042 g(59%)38。 146383.doc -59- 201035083 步琢 6-向 38(0.040 g)、EtOAc(10 mL)及 MeOH(10 mL)之 懸浮液中添加Pd(OH)2/C(催化量）且在H2氛圍（氣球）下攪拌 反應物2小時，過濾且濃縮濾液。在Si02製備型TLC板上， 首先以60% EtOAc展開（溶劑在該板上爬升半波），乾燥且 以80% EtOAc/己烷再展開且溶離，來純化粗產物，得到I-10 ° 除在步驟3中以括號中之_酸替代3-曱烷磺醯基胺基-苯 酉朋酸以外，以類似方式製備以下各物：1-9(4-甲烷磺醯基 胺基苯蝴酸）、1-6(苯醐酸）、I-13(B-[3-(胺基羰基）苯基] 酸）及Ι-11(Β-[4-(胺基磺醯基）苯基]-S朋酸，CASRN 613660-87-0)。1-2可藉由氫解36a來製備。 實例3 N-{4-[6-第三丁基-1-甲基-2-側氧基-8-(2-側氧基-1,2-二 氫-吼啶-3-基）-1,2-二氫-喹啉-3-基]-苯基曱烷磺醯胺（1-8)

40 42

Ar = 4-甲炫續醯基胺基-苯基 步驟1-向冷卻至0°C的36b(0.500 g)之DMSO(5 mL)溶液 中添加NaH(0.049 g，60%於礦物油中之分散液），繼而添 加碘甲烷（0.10 g)。移除冰浴且於室溫下攪拌反應混合物 30分鐘。使反應混合物在H20與EtOAc之間分配。以 146383.doc -60- 201035083 H2O(3x50 mL)萃取 EtOAc 層三次且以 EtOAc(3x50 mL)反萃 取經合併之水性萃取物三次。以鹽水洗滌經合併之EtOAc 萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且於真空中濃縮。藉由以 EtOAc/己烷梯度（0% EtOAc，自 0-5 分鐘；20% EtOAc，自 5.5-15 分鐘；40% EtOAc，自 15.5-25 分鐘；及 60% EtOAc， 自25.5-3 5 min)溶離之Si02層析來純化粗產物，得到40。 根據實例2之步驟5及6來進行4 0與4 -曱烷磺醯基胺基苯 _酸之鈴木偶合（步驟2)及苄基酯之氳解，得到1-8。 〇 ^ 除在步驟3中分別以B-[4-(胺基磺醯基）苯基]-g朋酸 (CASRN 613660-87-0)及4-經基-苯自朋酸替代4-曱烧績醯基 胺基-苯蝴酸以外，以類似方式製備1-12及1-7。 實例4 N-{4-[6-第三丁基-1-側氧基-8-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3 -基）-1,2 -二風-異喧嚇- 3-基]-苯基}-甲烧石黃酿胺（1-14)

步驟3

Ar = 4-曱烷磺醯基胺基-苯基 146383.doc •61 - 201035083 步驟 1·向 44(0.750 g，1·9 mmo卜 CASRN 80578-102)及 46(0.748 g，CASRN 111448-8卜8)之THF(15 mL)溶液中添 加(：111(0.027 8)、01?£入（5 1111〇及？(1(??113)2(：12(0.023 §)且 在80°C下加熱反應物隔夜。將反應物冷卻至室溫且於真空 中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度（0% EtOAc，自0-5分鐘； 20% EtOAc，自 5.5-20 分鐘；及 40% EtOAc，自 20.5-30 分 鐘）溶離之Si02層析來純化產物，得到0.290 g(24%)48。 步驟2-根據實例2之步驟3中所述之程序進行48與25之鈴 木偶合，得到50，藉由以EtOAc/己烷梯度（0% EtOAc，自 0-5 分鐘；20% EtOAc，自 5.5-15 分鐘；及 40% EtOAc，自 15.5-25分鐘）溶離之Si02層析加以純化。 步驟3-向50(0.113 g)與EtOH(5 mL)之溶液中添加氫（二甲 基三價膦酸-kP)[氫雙（二曱基亞膦酸根-kP)鉑（II)(Stem Chemicals Inc.，78-0725，CASRN 173416-05-2)且於回流下 攪拌所得溶液隔夜。將反應物冷卻至室溫且濃縮。使殘餘 物在 Et0Ac/H20(各 25 mL)之間分配。以EtOAc(2x25 mL)洗 滌水層兩次。合併EtOAc萃取物，以鹽水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。在製備型Si02 TLC板上以10% MeOH/DCM展開，來純化粗產物，得到0.106 g 52。 步驟4-根據實例1之步驟3中所述之程序脫除52之苄基= 在製備型Si02 TLC板上以10% MeOH/DCM展開來純化產 物。以含有痕量MeOH之DCM濕磨經溶離之產物且藉由過 濾收集所得固體。 實例5 146383.doc •62· 201035083 N-{4-[6-第三丁基-1-側氧基-8-(2-側氧基-1,2-二氫-吼啶-3-基）-1Η-異咣烯-3-基]-苯基}甲烷磺醯胺（1-15)

Br |™-54a: R = NH2 l"^54b:R=CN

56a:R=CN 56b:R = CHO 56c:R=C02H 56d: R = C02Me 歩驟3 步驟4 步驟5

Ar= 4-甲貌績醢基胺基-苯基 Bn =节墓 步驟7

步驟 1-向經攪拌之 54a(13.08 g，42.60 mmol，CASRN 10546-67-5)於水（16 mL)及HOAc(26 mL)中之混合物中添 加濃硫酸（11.20 mL，119.28 mmol)。加熱混合物以完全溶 解固體。將溶液冷卻至l〇°C且在劇烈攪拌下，經10分鐘時 間添加亞石肖酸鈉（3.08 g，46.86 mmol)於水（30 mL)中之水 溶液，直至混合物變為淺棕色溶液。 向 CuS〇4(7.68 g，51.12 mmol)於水（30 mL)及冰（40 g)中 之混合物中添加KCN( 13.00 g，213.01 mmol)，同時藉由添 加更多冰使溫度維持在20°C以下。最初形成之沈澱物溶 解。最後向混合物中添加NaHC03(26.80 g，340.81 mmol) 及苯（60 mL)。在50-55°C下，在劇烈攪拌下，經30分鐘向 146383.doc -63 - 201035083 此溶液中逐滴添加含有重氮鹽之溶液。添加完成後，再攪 拌混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，隨後以苯 (200 mL)稀釋。以2 N NaOH溶液、鹽水洗滌有機層，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。將殘餘物自DCM與乙醚之混合物 分步再結晶，得到7.84 g(58%)呈淺棕色固體狀之2,6-二溴-4-第三丁基-苯甲腈（54b)。 步驟2-根據實例2之步驟3中所述之程序進行54b與25之 鈴木偶合，得到56a。藉由以EtOAc/己烷梯度（15至25% EtOAc)溶離之Si02層析來純化粗產物，得到1_0 g 56a。 步驟3-向冷卻至-75°C的56a(1.0 g，2.4 mmol)之甲苯（20 mL)溶液中逐滴添加DIBAL溶液（2.9 mL於DCM中之1 Μ溶 液），且在-75°C下攪拌所得反應混合物3小時，隨後傾入冰 冷之5% H2S04水溶液中。分離各層且以EtOAc萃取水層。 將曱苯與EtOAc溶液合併且以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)， 過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度（5至35% EtOAc)溶離 之Si02層析來純化粗產物，得到0.73 g(72%)56b。 步驟 4-向冷卻至 5°C 的 56b(0.73 g，1_72 mmol)、 Na2HP04(2.85 g，20.6 mmol)、2-曱基-2-丁烯（3.7 mL， 34.4 mmol)於 ieri-BuOH(30 mL)、H2O(30 mL)及 THF(10 mL)中之溶液中添加NaCl〇2(〇.39 g，4.3 mmol)。使反應混 合物升溫至室溫且攪拌7小時。再添加2-甲基-2-丁烯（1.0 mL)及NaC102(0.9 g)，且攪拌反應物隔夜，隨後傾入冰與 IN HC1之混合物中。以EtOAc萃取溶液兩次且乾燥 (Na2S04)經合併之萃取物，過濾且濃縮，得到〇·76 g 146383.doc ·64· 201035083 (100%)56c。 步驟5-經30分鐘時間，向冷卻至5°C之56c(0.76 g，1.72 mmol)、MeOH(5 mL)及DCM(15 mL)之溶液中逐滴添加三 曱基矽烷基-重氮甲烷（1.29 mL ’ 2M己烷溶液）。於真空中 濃縮反應物。藉由以EtOAc/己烷梯度（2至15% EtOAc)溶離 之Si〇2層析來純化粗產物，得到0.674 g(86%)呈白色固體 狀之56d。 步驟6-向燒瓶中裝入56d(0.49 g，1.08 mmol)、N-(4-乙 炔基苯基）-曱烧續醯胺（0.31 g，0.156 mmol)、Cul(0.021 g， 0.108 mmol)及DMF(8 mL)。以Ar對溶液充氣5分鐘’隨後 添加1>(1(1>1>113)2匚12(0.15§，0.2 111111〇1)且授拌溶液5分鐘，之 後添加DIPEA(4 mL)。將所得反應混合物加熱至75。(：歷時2 小時，隨後於室溫下攪拌隔夜。以1 N HC1稀釋溶液且以 EtOAc萃取。相繼以水及鹽水洗務萃取物，乾燥，過慮且 蒸發，得到 0.163 g(27%)58。 步驟 7-向 58(0.163 g，0.29 mmol)溶解於無水 MeCN(2 mL)中之溶液中添加H2O(0.01 mL)且使Ar氣體鼓泡穿過溶 液歷時3分鐘，隨後添加AuC13(0.009 g，0.029 mmol)。再 持續以Ar充氣3分鐘，隨後在Ar下於50°C下攪拌反應物3 天。在此時間段内添加兩份添加量之AuC13以推動反應完 成。冷卻溶液且經由矽藻土（CELITE)過濾，且以EtOAc洗 滌該墊。蒸發濾液且在兩個製備型Si02 TLC板上以10% EtOAc/DCM展開來純化粗產物，得到30mg(19%)I-15。 實例6 146383.doc -65· 201035083 3-(6-第三丁基-2-側氧基-2H-咣烯-8-基）-1Η-η比啶-2-酮（I-l)

62 64 步驟1-向冷卻至0°C的（二甲氧基-磷醯基）-乙酸甲酯（1.25 mL，7.22 mmol)之 THF(10 mL)溶液中添加 NaHMDS( 16 mL，1.0 M THF溶液）。攪拌溶液15分鐘，隨後添加20(1.0 g， 3·89 mmol)與THF(10 mL)之溶液。使溶液升溫至室溫且攪 拌隔夜。以水淬滅反應且以EtOAc萃取。乾燥（MgS04)萃 取物，過遽且蒸發。藉由以5% EtOAc/己烧溶離之Si〇2層 析來純化粗產物，得到0.72 g 62。 步驟2-根據實例2之步驟3中所述之程序進行62與B-(2-甲 氧基-3-吡啶基）-_酸（CASRN 1 63 1 05-90-6)之鈴木縮合反 應，得到64，藉由以EtOAc/己烷梯度（0至15% EtOAc)溶離 之Si02層析加以純化。 步驟3-在密封管中，將64(0.120 g)、48% HBr(125 μΙ〇及 HOAc(4 mL·)之溶液在70°C下加熱隔夜。冷卻反應混合 物，以EtOAc稀釋且傾入1 M NaHC03溶液中。乾燥（MgS04) 有機相，過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度（50至75% EtOAc)溶離之Si02層析來純化粗產物，得到0.028 g (25%)1-1以及相應肉桂酸。 實例7 146383.doc • 66 - 201035083 N-{4-[6-第三丁基-3-側氧基-4-(2-側氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-3Η-異苯并呋喃-(1Ζ)-亞基甲基]-苯基}-甲烷磺醯胺 (I_ 16)及Ν-{4_[6·弟二丁基-3-側乳基-4-(2·側氧基-1，2-二氯-。比变-3-基）-1，3-二氮-異苯并咬喃-1-基曱基]-苯基}-甲烧石黃 醯胺（1-17)

Ar = 4-甲貌續酿基胺基-苯基 Bn =爷塞 〇

1-16 68 |步驟4 1-17 步驟1-根據實例5之步驟6中所述之程序進行56b與N-(4-乙炔基苯基）-曱烷磺醯胺之縮合反應。 步驟 2-向冷卻至 5°C 的 66b(0.186 g，0.35 mmol)、 Na2HP〇4(〇.58 g，4.2 mmol)、2-曱基-2-丁稀（0.75 mL，7

mmol)於 ieri-BuOH(9 mL)、Η2〇(9 mL)及 THF(3 mL)中之溶 液中添加NaClO2(0.08 g，0.863 mmol)。使反應混合物升 溫至室溫且攪拌7小時。再添加2-曱基-2-丁烯（1.0 mL)及 NaC102(0.9 g)且攪拌反應物隔夜，隨後傾入IN HC1中。以 EtOAc萃取溶液兩次且依次以水及鹽水洗滌經合併之萃取 物三次，乾燥，過濾且濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度（20 至80% EtOAc)溶離之Si〇2層析來純化粗產物，固化後得到 0.168 g(87%)呈黃色薄膜狀的68。 步驟3-在50 psi氫氣下，於Parr震盪器中震盪68(0.050 g)、 146383.doc -67- 201035083 10% Pd/C(9_5 mg)、EtOAc(25 mL)及 MeOH(25 mL)之懸浮 液2.5小時。經由矽藻土過濾反應混合物且以EtOAc洗滌該 墊。濃縮濾液且利用兩個連續的製備型Si02板以5% MeOH/DCM展開進行純化，得到1-16。 步驟4-除反應進行4小時以外，以類似方式進行烯烴之 還原及苄基醚之氫解。藉由在Si02板上以60% MeOH/DCM 展開進行之製備型TLC來純化產物，得到13.8 g 1-17。 實例8 N-{4-[6 -第二丁基-2-經基-8-(2-側乳基-1，2-二鼠-°比咬-3_ 基）-咣烷-3-基]-苯基}-甲烷磺醯胺（1-18)

步驟 1-向 24(0.967 g，2.4 mmol)於 MeOH(60 mL)及 H2O(30 mL)中之懸浮液中添加 NH4C1(1.28 g，24 mmol)且 將混合物加熱至65°C與70°C之間。經1小時時間分多份添 加鐵（0.67 g，12 mmol)。添加完成之後，再授拌反應物一 小時，隨後冷卻，經由矽藻土過濾且蒸發濾液。以EtOAc 稀釋殘餘物，相繼以H20及鹽水洗滌，乾燥，過濾且於真 空中濃縮，得到0.906 g 70a。 步驟2-根據實例1之步驟4中所述之程序，以曱烷磺醯氯 146383.doc -68- 201035083 將70a轉化為磺醯胺70b。 步驟 3-向 70b(0.5 g，1.1 mmol)溶解於 THF(20 mL)中且 冷卻至-15°C之溶液中添加LiAlH4與THF之溶液（4.44 mL， 1.0 M THF溶液），且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將反應 混合物小心傾入1 N HC1中且以Et〇Ac萃取所得溶液兩次。 以鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥，過濾且蒸發。藉由以 EtOAc/己烷梯度（20至85% EtOAc)溶離之Si02層析來純化 粗產物，得到72。 步驟4-根據實例2之步驟3中之程序進行72與B-( 1,2-二氫-2-側氧基-3-吡啶基）-蝴酸（CASRN 951655-49-5)之鈴木偶合， 得到1-18，在製備型Si02板上以EtOAc展開來進行純化。 實例9 N-{4-[3,3-二甲基-7-側氧基-9-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）_2,3,7,8_四鼠-β夫喃弁[3,2-g]嗜琳-6-基]-苯基}-甲烧續酸胺

步驟1-向74(2.457 g，14 mmol)與丙酮（75 mL)之溶液中 146383.doc -69- 201035083 添加 K2CO3(4.907 g，36 mmol)及 3 -溴-1-甲基丙烯（2·0 mL，20 mmol)且於回流下加熱所得溶液隔夜。冷卻反應混 合物且於真空中濃縮。使殘餘物在EtOAc(150 mL)與 H2O(40 mL)之間分配。以EtOAc萃取水相且相繼以H20及 鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾且於 真空中濃縮。藉由以EtOAc/己烷梯度（0至5% EtOAc)溶離 之Si02層析來純化殘餘物，得到3·34 g(98.5%)76。 步驟2-向於乾燥燒瓶中之76(3.33 g，15 mmol)及苯（150 mL)之溶液中相繼添加Bu3SnH(6.625 g，22 mmol)及 AIBN(0.241 g)，且於回流下加熱所得溶液隔夜。將反應混 合物冷卻至室溫，添加10% KF溶液且劇烈攪拌所得兩相 混合物2小時。分離各相且相繼以飽和NaHCO3(50 mL)及 鹽水洗滌有機相。乾燥（Na2S04)經合併之有機萃取物，過 濾且蒸發。藉由以DCM/己烷梯度（0至10% DCM)溶離之 Si02層析來純化粗產物，得到1.85 5 g(85%)78。 步驟3 -向於乾燥燒瓶中之78(0.700 g，5 mmol)及DMF( 50 mL)之溶液中添加NBS( 1.765 g，10 mmol)且在室溫下擾拌 反應物隔夜。使反應混合物在H2O(3 0 mL)與Et2O(150 mL) 之間分配。分離水層且以Et20( 15 0 mL)萃取。將有機萃取 物以H20洗滌三次，隨後以鹽水洗滌一次。乾燥（Na2S04) 經合併之有機萃取物，過濾且於真空中濃縮。將殘餘物吸 附於Si02上，添加至Si02管柱頂部且以己烷溶離，得到 0.9260(90%)80 ° 步驟4-經10分鐘時間向冷卻至0°C的80(0.956 g，4 146383.doc -70· 201035083 mmol)與HOAc(8.0 mL)之溶液中逐滴添加Br2(320 μΐ^，6 mmol)與HOAc(2 ML)之溶液。在室溫下授拌反應混合物隔 夜。藉由添加10% Na2S2O3(l0 mL)淬滅反應，隨後於真空 中移除H〇Ac。使殘餘物在Et2〇(l〇〇 mL)與飽和NaHC03水 溶液（20 mL)之間分配。分離水層且以Et2〇(l〇〇 mL)萃取。 將有機萃取物以飽和NaHCO3(20 mL)洗滌兩次且以H20洗 蘇一次。乾燥（NajO4)經合併之萃取物，過濾且蒸發。將 Ο 殘餘物吸附於Si〇2上’添加至si〇2管柱頂部且以己烧溶 離，得到 1.22(95°/。)82。 步称5-在擾拌下，以濃h2S04(2 mL)處理二氫咬味82且 冷卻至0°C。逐滴添加HN〇3(69%)且在0°C下攪拌反應混合 物10分鐘。使反應混合物在水與玢2〇之間分配且濃縮有機 層。可藉由以己烷或EtOAc/己烷梯度溶離之si〇2層析來純 化粗物質，得到84a。 步驟6-向84a與EtOAc(30 mL)之溶液中添加二水合氣化 Q 錫。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且隨後在EtOAc與飽和 NaHC〇3之間分配，且經由矽藻土過濾。分離有機層，以 水洗務，乾燥（NajO4)，過濾且蒸發。藉由以Et〇Ac/己烷 * 梯度〉谷離之Si〇2層析來純化粗產物，得到84b。 藉由採用實例2之步驟1至6中所述之程序，可將苯胺84b 轉化為標題化合物。 實例10 N_{4-[5-甲氧基_6-(1-甲基-環丙基）_2-側氧基_8_(2_侧氧 基_丨，2-二氫-吡啶_3_基）-l，2-二氫·喹啉-3-基]-苯基卜甲烷磺 146383.doc -71 - 201035083 醯胺（98)

,—94a: R = OH .— 96a: R' = N02 ► 94b: R = OMe L*. 96b; R. = nh 步驟2 步驟3

步驟1 :向92之DCM-MeOH溶液中添加三溴化四丁基銨 (2.0當量）且在室溫下攪拌所得混合物。於減壓下移除溶劑 且使殘餘物在EtOAc與水之間分配。相繼以水及鹽水洗滌 EtOAc層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。可藉由以EtOAc/ 己烧梯度溶離之Si02層析來純化粗殘餘物，得到94a。 步驟2-向94a(0.44 g，1.7 mmol)之DMF溶液中添加 K2C03(2.5當量）及碘曱烷（1.3當量）。在60°C下攪拌所得混 合物。將反應混合物冷卻至室溫且在水與Et20之間分配。 相繼以水及鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃 縮，得到94b。 步驟3-在攪拌下，以濃H2S04(2 mL)處理二溴化物94b且 冷卻至0°C。逐滴添加HN03(69°/。）且在0°C下攪拌反應混合 物10分鐘。使反應混合物在水與Et20之間分配且濃縮有機 層。藉由以己烷或EtOAc/己烷梯度溶離之Si02層析來純化 146383.doc -72- 201035083 粗物質，得到96a。 步驟4-向96a與EtOAc之溶液中添加二水合氯化錫。在室 溫下攪拌反應混合物隔夜且隨後在EtOAc與飽和NaHC03之 間分配，且經由矽藻土過濾。分離有機層，以水洗滌，乾 燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由以EtOAc/己烷梯度溶離之 Si02層析來純化粗產物，得到96b。 藉由採用實例2之步驟1至6中所述之程序，可將苯胺96b 轉化為標題化合物。 自2-第三丁基-苯酚起始之類似次序將得到N-{4-[6-第三 丁基-5 -甲氧基-2 -側乳基-8 - ( 2 -側氧基-1，2 -二風-0比π定-3 _ 基）-1，2 -二鼠-〇奎琳-3-基]-苯基}-曱烧石黃酿胺。 實例11 HCV NS5B RNA聚合酶活性 在將經放射性標記之單磷酸核苷酸併入不溶於酸之RN A 產物中下，量測HCV聚合酶（NS5B570n-Conl)之酶活性。 藉由過濾移除未併入之經放射性標記的受質，且將閃爍體 添加至含有經放射性標記之RNA產物的經洗滌及乾燥之過 濾板上。反應結束時由NS5B570-Conl產生之RNA產物的 量與閃爍體所發出之光的量成正比。 相對於全長HCV聚合酶，源自HCV Coni菌株基因型 lb(NS5B570n-Conl)之N端標記6-組胺酸之HCV聚合酶在C 端含有21個胺基酸的缺失，且其係自大腸桿菌菌株 BL21(DE) pLysS純化得到。將含有HCV NS5B Coni之編碼 序列（GenBank寄存編號AJ242654)的構築體插入質體構築 146383.doc -73- 201035083 體pET17b中T7啟動子表現卡g的下游，且轉型至大腸桿 菌中。在37°C下使單個菌落作為起始培養物生長隔夜，且 隨後用於接種10 L補充有100 Mg/mL胺苄青黴素 (ampicillin)之LB培養基。當600 nM培養物之光密度在0.6 與0.8之間時，藉由添加0.25 mM異丙基-β-D-硫代哌喃半乳 糖苷（IPTG)來誘導蛋白質表現，且在16至18小時後於30°C 下收集細胞。使用包括隨後於Ni-NTA、SP-Sepharose HP 及Superdex 75樹脂上進行管柱層析之三步驟實驗方案將 NS5B570n-Conl純化至均質。 各50 μΐ之酶促反應物含有20 nM源自Internal Ribosome Entry Site (cIRES)之互補序列的RNA模板、20 nM NS5B570n-Conl 酶、0.5 pCi 氣化 UTP(Perkin Elmer 目錄號 TRK-412 ;比活性：30至60 Ci/mmol ;儲備溶液濃度為 7.5xl0·5 Μ 至 20.6χ10_6 Μ)、各 1 μΜ 之 ATP、CTP 及 GTP、 40 mM Tris-HCl(pH 8.0)、40 mM NaC卜 4 mM DTT(二硫 蘇糖醇）、4 mM MgCl2及5 μΐ於DMSO中連續稀釋之化合 物。將反應混合物裝於96孔過濾板（目錄號MADVN0B， Millipore Co.)中且於30°C下培育2小時。藉由添加10%最 終（v/v)三氣乙酸終止反應且在4°C下培育40分鐘。過濾反 應物，以8反應體積之10% (v/v)三氣乙酸、4反應體積之 70% (v/v)乙醇洗滌，風乾且向每一反應孔中添加25 μ1閃 爍體（Microscint 20 ’ Perkin-Elmer) 〇 在Topcount®板讀取器（Perkin-Elmer，能量範圍：低’ 效率模式：標準；計數時間：1分鐘’背景減除：無’串 146383.doc -74. 201035083 擾減少：關）上，將閃爍體發出之光的量轉化為每分鐘之 計數（CPM)。 以 Excel®(Microsoft®)及 ActivityBase®(idbs®)分析資 料。使用不存在酶時進行之反應來測定背景信號，將其自 酶促反應中減除。在不存在化合物之情況下進行陽性對照 反應，將經背景校正之該等陽性對照反應的活性設定為 100%聚合酶活性。所有資料均表示為陽性對照組之百分 比。藉由將等式⑴與資料擬合來計算使酶催化之RNA合成 速率減少50%之化合物濃度（IC5〇): Γ Υ -1 (0 1 + —— 一 ac5〇)s _ 其中「γ」對應於相對酶活性（以百分比計）、「％Min」為 飽和化合物濃度下之殘餘相對活性，r%Max」為相對最大 酶活性，「X」對應於化合物濃度且「s」為希爾係數（Hill coefficient^或斜率）。 實例12 HCV複製子檢定 本檢定量測式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，且由 此量測出其用於治療HCV感染之潛在效用。本檢定利用報 導子簡單讀出細胞内HCV複製子RNA含量。將水母螢光素 酶/wc汾⑽e)基因引入基因型lb複製子構築體 NK5.1中緊跟在内部核糖體進入位點（IRES)序列之後之第 一開放閲讀框架中（N. Krieger等人，/. 2001 146383.doc •75- 201035083 75(10):4614)，且經由來自口蹄疫病毒之自裂解肽2A與新 黴素填酸轉移酶（NPTII)基因融合（M.D. Ryan & J. Drew, 五M50 1994 13(4):928-933)。在活體外轉錄之後，將RNA 經電穿孔引至人肝細胞瘤Huh7細胞中，且分離出G41 8抗 性群落並擴增。經穩定選擇之細胞株2209-23含有可複製 HCV次基因體RNA，且由複製子表現之水母螢光素酶的活 性反映在該等細胞中其RNA含量。於雙重複板（一個為不 透明白色板且一個為透明板）中進行檢定，以平行量測化 合物之抗病毒活性及細胞毒性，從而確保所觀測之活性並 非歸因於細胞增殖之減少或歸因於細胞死亡。 於含有5°/。胎牛血清（FBS ’ Invitrogen目錄號10082-147) 之杜貝卡氏 MEM(Dulbecco’s MEM，Invitrogen 目錄號 10569-010)中培養表現水母螢光素酶報導子之HCV複製子 細胞（2209-23)且以每孔5000個細胞塗至96孔板上，且培育 隔夜。24小時之後，向細胞中添加化合物於生長培養基中 之不同稀釋液，隨後在37°C下再培育三天。培育時間結束 時，收集白色板中之細胞且藉由使用水母螢光素酶檢定系 統（Promega目錄號E2820)來量測螢光素酶活性。以下段落 中所述之所有試劑均包括在製造商之套組中，且試劑製備 遵循製造商之說明。以每孔1〇〇 μΐ磷酸鹽緩衝之生理食鹽 水（pH 7.0，PBS)洗滌細胞一次且以20 μΐ之lx水母螢光素 酶檢定溶解緩衝液溶解，之後在室溫下培育20分鐘。隨後 將該板插入Centro LB 960微量板亮度計（Berthold Technologies)中，且向每孔中注入100 μΐ水母榮光素酶檢 146383.doc -76- 201035083 定缓衝液且使用2秒延遲、2秒量測程式量測信號。可由如 上文所述的螢光素酶活性之減少百分比相對於藥物濃度之 曲線來計算複製子含量相對於未經處理細胞之對照值減少 50%所需之藥物濃度（IC50)。 使用來自Roche Diagnostic之WST-1試劑（目錄號 1644807)進行細胞毒性檢定。向包括僅含有培養基之孔作 為空白之透明板的每個孔中添加10微升WST-1試劑。隨後 在37°C下培育細胞2小時，且使用MRX Revelation微量滴 定板讀取器（Lab系統）在450 nm下（參考濾光器係在650 nm 下）量測OD值。又，可由如上文所述的WST-1值之減少百 分比相對於藥物濃度之曲線來計算細胞增殖相對於未經處 理細胞之對照值減少50%所需之藥物濃度（CC50)。 表II 化合物編號 HCV複製子活性 Ι〇50(μΜ) 細胞毒素活性 ϋ〇5〇(μΜ) 1-5 0.01 95.1 ❹ 實例13 如本實例中所述製備經由若干途徑投與的本發明化合物 之醫藥組合物。 用於口服之組合物（A) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 混合該等成份且分配於膠囊中，每一膠囊含有約100 mg ; 一個膠囊將近似為總每曰劑量。 146383.doc •77- 201035083 用於口服之組合物（B) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯。比咯啶） 1.0% 合併該等成份且使用諸如曱醇之溶劑粒化。隨後乾燥調 配物且以適當製錠機使其成形為錠劑（含有約20 mg活性化 合物）。 用於口服之組合物（C) 成份 ％ wt./wt g m 8 8 8 5 5 ggg55585g35 ^5--01^^^^^ 活性化合物 反丁烯二酸 氣化納 對羥基苯甲酸曱酯 對羥基苯甲酸丙酯 砂糖 山梨糖醇(70%溶液） 維格姆膠K(Veegum K，Vanderbilt Co.) 調味劑 著色劑 蒸餾水 0.5 mg 補足至100 ml 混合該等成份以形成供口服之懸浮液 非經腸調配物（D) 成份 % wt./wt. 活性成份 0.25 g 氣化納 足量至呈等張性 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。隨後在攪拌下添 力口足量之氣化納以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶液 146383.doc • 78 · 201035083 重量’經由0.2微米膜過渡器過遽且在無菌條件下包裝。 以特定形式表明，或根據進行所揭示之功能的方式或者 獲得所揭示結果之方法或製程表明的以上描述中揭示之特 徵或以下申請專利範圍，在適當時可單獨或以該等特徵之 任何組合形式用於以不同形式實現本發明。 出於清楚及理解之目的，已藉㈣說明及實例在某種程 度上描逑前述發明。熟習此項技術者將顯而易見，可在附 Ο ❹ 加申請專利範圍之範嘴内進行變化及修改。因此，應理解 上述描述意欲為說明性而非限制性的。因此，本發明之範 據上述描述來確定，而應根據下文之附加申請專 办地― 申β專利乾圍所授權之等效物的全部範疇 來確定。 此==及之專利、公開的申請案及科技文獻確立熟習 π之學識且其全文均以引用的方式併人本文中， =方尤t同已特定地及個別地指示將其各自以引用 之特1 a &°本文所^用之任何參考文獻與本說明書 理==間的任何衝突均應以後者為準。同樣，技術 或短語之定義之^本說明書中所特定教示之該詞 之間的任何衝突亦均應以後者為準。 146383.doc •79-

Claims (1)

1. 201035083 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， 其中： A'R(I) A為選自由以下組成之群之 ^ 外之雜芳基：2-側氧基-1，2-二 氣-10比σ定-3 _基、3 -側氣其。 _ 土、3,4-二氫_吡嗪-2-基、3-侧 氧基_2,3_二氫-璉嗪-4-其 1 暴、2-側氧基-1，2-二氫-嘧啶- ❹ 4-酿1-5-基及6-側氧基q 6 _ ^ 1’6-~虱-[1,2,4]三嗪-5-基，該 雜方基視情況經_素、^ li-6烷基、Cw鹵烷基或Cw 燒氧基取代； R 為 la、lb 或 Ic ; Ο

   X 為NR4或〇; 右X為〇，則X與X —起為側氧基，或χΐ與X2中之一 者為ΟΗ或Cl·3烷氧基且X1與X2中之另一者為氮； 或，若X為NR4 ’則X1與X2—起為側氧基； R3a 為氫且 R3l^CH2Ar 或 R3i^R3b 一起為=CHAr ; Ar為苯基、吼啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，視情 況獨立地經一至二個選自由以下組成之群之取代基 取代：經基、C!-6烧氧基、C〗_6烷基、Cl.6羥烷基、 146383.doc 201035083 鹵素、氰基、C02R5、C〇NRcRd、CN3醯基胺基、 (CH2)nNRaRb、（CH2)nCONReRd、（CH2)nS02NRcRd、 (CH2)nS〇2Rs及-〇(CH2)nCONRcRd ; Ra&Rb在每次出現時獨立地為氫、Ci 6烷基、Cw醯基、 Ck烧基磺醯基、Cl_6鹵烷基磺醯基、c3.7環烷基磺 醯基、C3·7環烷基_Cl3烷基_磺醯基或C16烷氧基_Ci-6 烷基磺醯基、S〇2(CH2)nNRcRd、胺甲醯基、Cl_3烷基 胺甲酿基、C!.3二烷基胺甲醯基或苄醯基，該苄醯基 視情況獨立地經一或兩個選自由以下組成之群之基 團取代：胺基、 、iS素、C!·6烷基或cN3烷基績醯胺

   環胺；

   —起形成2,3-二氫苯并呋喃； R為氫或Cw烧基；

   或視情況經取代之节基； R'a、

   C!-2烷氧基、鹵素或Ci々氟烷基，或 (U)當一起採用時，R2a輿R2b 一 R2aHR 5·，或 起為C2.4亞甲基且R 146383.doc 201035083 為4·3烷基、C1_2烷氧基、函素、氰基、羧基 氟烷基；或 K2 ㈣或]^與R2a一起為CH2_〇且與其所連接之原子 —起形成2,3-二氫-苯并呋喃，且R2b 2 «.. 叼马C丨.3烷 y n 在每次出現時獨立地為0至3之整數，·或 其醫藥學上可接受之鹽。 Ο Ο 2.如請求項丨之化合物，其中 R 、R2b及R2c(i)當獨立採用時，獨立地選自C丨_3烷基、 C1-2烷氧基或Cm氟烷基，或 ⑴）當一起採用時，與一起為c24亞甲基且r2c 為C1-3烷基、C!.2烷氧基、自素或(：1·2氟烷基；或 (111) R或R6與R2a—起為CHyO且與其所連接之原子 一起形成2,3-二氫-苯并呋喃，且1^|>及112(：均為匚13烷 基。 "" 3·如請求項1或2之化合物，其中： A 為2-側氧基_丨,2-二氫_吡啶_3•基， R 為 la， X為NR4或〇， χ1與X2—起為側氧基， Ar為視情況經取代之苯基，且 R2a、R2b及R2c各為甲基。 4·如清求項3之化合物，其中Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代 之苯基，其中^為^·6醯基、Cl_6烷基磺醯基、Ci 6鹵烷 146383.doc 201035083 基確酿基、c3.7環烧基項驢基、C37環烧基_Ci3烧基-確 酿基或Cl.6烧氧基_Cl·6烧基•基，Rb為氫且η為0。 5. 6. 如請求項4之化合物，其中只^ 八ΤΚ為（^_6烷基磺醯基。 如請求項1或2之化合物，其中. Α 為3 -側氧基- 3,4 -二氫秦某 R 為 la， X Ar Ra Rb 為NR4或〇，X1與χ2_起為側氧基， 為至少經（CH2)nNRaRb取代之苯基， 為Cu醯基、（3丨-6烧基續醯| ^ 兴職基、C丨_6_烷基磺醯基、 c3-7環烷基磺酿基、（:37環、r ^ 7哀燒基-C^.3烧基-石黃酿基或 Ci-6烧氧基- Ci_6烧基確酿基， 為氫且η為0，且 R2a、R2l^R2e各為曱基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中： A為3-側氧基-2,3-二氫-噠嗪_4_基， R為la，X為NR4或〇，χΐ與Χ2一起為側氧基， Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代之苯基， R為（^·6醯基、c!·6烷基磺醯基、cK6鹵烷基磺醯基、 C3-7環烧基磺醯基、CM環烷基_Cl3烷基_磺醯基或 Ci·6烷氧基-Cw烷基磺醯基， Rb為氫且η為0，且 R2a、R21^r2c各為甲基。 8. 如請求項1或2之化合物’其中A為2-側氧基-1，2-二氫-吡 啶-3-基，r為Ib。 146383.doc 201035083 9.如請求項8之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯基， R2a、R2b&R2e各為曱基。 1〇.如研求項9之化合物，其中Ar為至少經（CH2)nNRaRb取代 之苯基，尺^為匚〗·6醯基、Ci_6烷基磺醯基、ci6鹵烷基磺 醯基、（：3·7環烷基磺醯基、Cm環烷基_Cl 3烷基-磺醯基 戈Ck境氧基-Ci.6烧基續酿基，Rb為氫且u為〇。 11. 如請求項丨或2之化合物，其中人為2_側氧基_丨，2_二氫_吡 啶-3-基，R為Ie。 12. 如請求項^之化合物，其中R3a為氫且R3b為CH2Ar，Ar 為視情況經取代之苯基，且R2a、及Rk各為曱基。 13. 如请求項12之化合物，其中Ar為至少經（CH2)nNRaRb取 代之苯基，{^為。! 6醯基、Cl·6烷基磺醯基、Cl_6鹵烷基 增酿基、C3_7環烷基磺醯基、C3·7環烷基-Cm烷基-磺醯 基或Ci·6院氧基-Cu院基績酿基，Rb為氫且11為〇。 14. 如請求項化合物，其中R3^R3b一起為=CHAr，Ar 為視情況經取代之苯基且R2a、R2b及r2c均為甲基。 15. 如請求項14之化合物，其中Ar為至少經（CH2)nNRaRb取 代之苯基’ ^為匸^6酿基、Ci·6烧基績醒基' c1-6鹵烧基 續醢基、CM環烷基磺醯基、Cw環烷基-Cy烧基-確酿 基或Cw烷氧基_Cl_6烷基磺醯基，Rb為氫且ng〇。 16. 如請求項1或2之化合物，其選自由以下組成之群： 3_(6第二丁基-2·側氧基-2//~p克稀-8 -基[好_ n比咬_ 2 _ 酮； 苐二丁基-8-(2-側氧基-1，2-二氫-°比。定-3-基）_ 1//啥 146383.doc 201035083 啉-2-酮； 3- [3-(4-胺基-苯基）-6-第三丁基-2-側氧基_2/f-咣烯-8-基]-l/ί-吡啶-2-酮； 6-第三丁基-8-(2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-3-苯基-1 i/-η奎琳-2 - _ ; TV-{4_[6-第三丁基-2-側氧基-8-(2-側氧基-ΐ，2-二氫·吡 啶-3-基）-2//-咬烯-3-基]-苯基}-甲烷磺醯胺； 6-第三丁基-1-曱基-8-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）-3 -本基-1//-啥琳-2 -嗣； 6-第三丁基-3-(4-羥基-苯基）-1-曱基-8-(2-侧氧基-1,2-二氫·吡啶-3-基）-1//-喹啉-2-酮； 7V-{4-[6-第三丁基-1-甲基_2_侧氧基-8-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）-1，2-二氫-喹啉-3-基]-苯基}-曱烷磺醯 胺； ΑΓ-{4-[6-第三丁基-2-侧氧基-8-(2-側氧基-l，2-二氫-吡 啶-3-基）-1，2-二氫-喹啉-3-基]-苯基}-曱烷磺醯胺； ΛΓ-{3-[6-第三丁基-2-側氧基-8-(2-側氧基-1,2-二氫-0比 啶-3-基）-1，2-二氫-喹琳-3-基]-苯基}-曱烧績醯胺； 4- [6-第三丁基_2_側氧基-8-(2-側氧基·1，2-二氫-tf比啶-3-基）-1,2-二氫-喹琳-3-基]-苯確醯胺； 3- (4,4-一曱基-2-侧氧基-p克烧-8-基）-1 //- η比σ定-2 -嗣， 6-第三丁基-3-[4-(5-曱基-[l,3,4]噁二唑-2-基）-苯基l·8-(2-側氧基-l，2- 一風-α比σ定-3-基）-1 //哇琳_2-晒； 4- [6-第三丁基-1-甲基-2-側氧基_8_(2_側氧基-1,2-二 146383.doc •6· 201035083 氫-吡啶_3-基）-l，2-二氫-喹啉-3-基]-苯磺醯胺； 3-[6-第三丁基-2-側氧基-8-(2-側氧基-1，2-二氫-吡啶_ 3-基）-1,2-二氫-喹啉-3-基]-苄醯胺； 第三丁基-1-側氧基-8-(2-側氧基-1，2-二氫-吡 唆基）-1，2-二氫-異喹琳-3-基]-苯基}-甲烧續酿胺； #-{4-[6-第三丁基-1-側氧基-8-(2-側氧基-1,2-二氫-吡 咬-3-基）-1好-異咣烯-3-基]-苯基}_甲烷磺醯胺； N-{4-[6-第三丁基―2·羥基_8_(2-側氧基_1，2_二氫-吡啶_ 3_基）-咣烷-3-基]-苯基}-曱烷磺醯胺； n~{4-[6-第三丁基-3-側氧基-4-(2-側氧基-1，2-二氫比 咬-3-基）-3H-異苯并呋喃-(1Z)-亞基曱基]-苯基卜甲烷磺 醯胺；及 N {4-[6-第二丁基-3-側氧基-4-(2-侧氧基-1，2-二氫- π比 啶-3-基）-1，3·二氫-異苯并呋喃_丨_基曱基]_苯基}_甲烷磺 醢胺；或 其醫藥學上可接受之鹽。 17. —種如請求項！或2之式A_R化合物的用途，其係用於製 備供治療C型肝炎病毒（HCV)感染之藥物。 18_如請求項17之式A_R化合物的用途，其與至少一種免疫 系統調節劑及/或至少一種抑制Hcv複製之抗病毒劑一起 用於製備供治療HCV感染的藥物。 19.如請求項17之式A_R化合物的用途’其係用於製備供與 干擾素或經化學衍生之干擾素共同投藥治療HCV感染的 藥物。 146383.doc 201035083 20. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物或其與至少一 種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。 146383.doc 201035083 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式·· (無）

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