TW201032806A

TW201032806A - Hsp90 inhibitor combinations

Info

Publication number: TW201032806A
Application number: TW098140714A
Authority: TW
Inventors: Carlos Garcia-Echeverria; Michael Rugaard Jensen
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2008-11-28
Filing date: 2009-11-27
Publication date: 2010-09-16
Also published as: RU2519673C2; PL2370076T3; AU2009319048A1; NZ592890A; KR101749353B1; CN105727297A; EP2370076A2; KR20160124264A; MA32934B1; IL212915A0; KR20110097906A; CN102227221A; JP2015134779A; ZA201103450B; TN2011000239A1; EP2370076B1; MX2011005667A; WO2010060937A3; IL212915A; TW201544107A

Description

201032806 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種包含Hsp90抑制劑及mTOR抑制劑之醫藥組合物以及此組合物在治療增生性疾病（更具體而言， » 係哺乳動物雷帕黴素（rapamycin)乾標（mTOR)激酶及依賴，性疾病）中之用途。儘管有許多治療選擇可用於增生性疾病患者，但仍需要安全且有效的抗增生劑並需要其以組合療法使用。 φ 現在已經發現包含至少一種Hsp90抑制劑化合物及至少一種mTOR抑制劑之如下文所述組合對增生性病症具有有益效果，該等增生性病症包括但不限於實體腫瘤、骨髓 -瘤、白血病、乾癣、再狹窄症、硬皮症及纖維化。 ' 本申請案主張優先於在2008年11月28日提出申請之歐洲申請案第08170279.7號、在2008年11月28日提出申請之歐洲申請案第08 170287.0號、在2008年11月28曰提出申請之歐洲申請案第08 170246.6號、在2008年11月28曰提出申請 • 之歐洲申請案第08170230.0號的權益，所有四個申請案之内容均以引用方式併入本文中。 . 【先前技術】熱激蛋白90(Hsp90)被視為抗癌靶標。Hsp90係極豐富 (佔總細胞蛋白之1-2%)的遍在關鍵蛋白，其可用作分子伴侣蛋白以確保客體蛋白之構象穩定性、形狀及功能。在應力蛋白中，Hsp90因其並非為大多數多肽生物發生所需而成為獨特的（Nathan等人，1997)。其細胞靶標（亦稱 144363.doc 201032806 作客體蛋白）係在生長控制、細胞存活及組織形成中發揮重要作用之構象不穩定的信號轉導物（Pratt及Toft， 2003) 〇抑制Hsp90之固有ATP酶活性會破壞Hsp90_客體蛋白相互作用，導致其經由泛素蛋白酶體途徑而降解。 Hsp90客體蛋白之亞型（例如Raf、AKT、磷酸-AKT、CDK4 及EGFR家族，包括ErbB2)係在細胞生長、分裂及凋亡過程中起關鍵作用之致癌信號傳導分子，該等過程對於癌細胞十分重要。據信一種或多種癌蛋白降解可產生使用 Hsp90抑制劑所觀測的抗腫瘤作用。伴侣蛋白之Hsp90家族包含四個成員：Hsp90a及 Hsp9〇P(二者均位於胞質溶膠中）、GRP94(在内質網中）及 TRAP1(在線粒體中）（Csermely等人，1998)。Hsp90係最豐富的細胞伴侣蛋白，佔總蛋白之約1%-2%(Jakob及 Buchner ， 1994)。在N-末端結構域處具有保守ATP-結合位點之Hsp90伴侣蛋白（Chene，2002)屬於小ATP酶亞族，該亞族稱為DNA回轉酶，Hsp90，組胺酸激酶及MutL(GHKL)亞族（Dutta及 Inouye，2000)。Hsp90之伴侣蛋白（摺疊）活性取決於其對分離酶十分弱的ATP酶活性。然而，已顯示當Hsp90與稱作共-伴侣蛋白之蛋白結合時，Hsp90之ATP酶活性增強 (Kamal等人，2003)。因此，在活體内，Hsp90蛋白作為大型動態蛋白複合物之亞單位起作用。Hsp90對真核細胞存活係重要的且在許多腫瘤中受到過度表現。

用mTOR抑制劑治療癌細胞可造成促存活蛋白磷酸-AKT 144363.doc 201032806 上調（O’Reilly, 2006)。由於磷酸-AKT係Hsp90客體蛋白，使用Hsp90抑制劑之共治療可阻止或降低mTOR抑制劑誘導之磷酸-AKT上調，從而達成抗腫瘤效果增加。【發明内容】在各實施例中，本發明之醫藥組合物包含存於醫藥上可接受之載劑中之組份（a)及（b)，其中組份（a)係式⑴之化合物

Ra Ο

n^Y^n-R (I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中

RaS選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， 144363.doc 201032806 (10)經取代或未經取代雜芳基及 (11)經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： (1) 氫， (2) 經取代或未經取代Cl_c6烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， (4) 經取代或未經取代c2_C6炔基， (5) 經取代或未經取代〇3-(：7環烷基， (6) 經取代或未經取代(^-匕環烯基， ⑺ 經取代或未經取代芳基， ⑻ 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； Rb係選自由下列組成之群： (1) 經取代或未經取代c3_c7環烷基， (2) 經取代或未經取代（:5-(:7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且限制條件為若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4_烷基-笨基、 4-烧氧基苯基或4-函代苯基，且組份（b)係mTOR抑制劑。式（I)之化合物可與mTOR抑制劑組合存於醫藥上可接受之載劑中。在治療增生性疾病之方法中，可對有需要的患者一起或分開、同時或依序投與有效量之式（1)之化合物與 144363.doc 201032806 mTOR抑制劑之組合。在本發明之較佳實施例中，提供作為第一醫藥組份之式 (III)化合物，其與作為第二醫藥組份之mTOR抑制劑組合：

(III) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中其中1^係選自由下列組成之群： (1) 氫， (2) i 素，

(3) 經基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代Ci-Ce烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 144363.doc 201032806 * (Π)經取代或未經取代雜環基； R54為氯或者經取代或未經取代Cl-c6燒基； '為氫、烷基、烷氧基、或豳代基； :其R7、R1R9各自獨立地選自由氫、烷基、炫氧基、 =基、經取代絲經取㈣基、及經取㈣未經取代錦方基組成之群；或者

“其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前樂，且限制條件為若R、胺基且R6、R7、R8及R9為氫，則 R不可為氫、烷基、烷氧基、或鹵代基。在某些實施例中，提供式（IIIa)化合物：

或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中 Ra、R4、R5、R6、R7、R8及R9均為如先前對式（m)所定義且限制條件為若1^為胺基且R6、R7、尺8及R9為氫，則R5不為氫、烷基、烷氧基、或_代基。

在某些實施例中，Ra為氫。在某些實施例中’ Ra為經取代或未經取代Cl-C6烷基。 144363.doc 201032806 在某些實施例中，1^為（：1_(：6烷基或鹵代Ci_C6烷基。在某些此等實施例中，Ra為甲基。在本發明之某些實施例中’ R4係選自由氫、苄基、卜(4_ 曱氧基苯基）乙基、甲基、3-胺基丙基及2-甲基-2-嗎啉基丙基組成之群。在其他實施例中，R係選自由甲基、乙基、烯丙基、3-甲基-丁基及異丁基組成之群。在某些實施例中’ R5為氫或氟。在某些態樣中，R5為氟。在某些實施例中，R5為甲基或甲氧基。在某些實施例中，R7、R8及R9各自為氫。在某些實施例中’ R6係可經1至2個選自由鹵代基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、_代烷基及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基。在某些實施例中，R6係選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成之群，其中該芳基及雜芳基係選自由下列組成之群.σ夫喃基、°比σ各基、苯基、吼咬基、》比嗪基、嘴咬基、嗒嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、σ惡二唑基、噻二唑基、喹啉基 '異喹啉基、異噁唑基、嚼嗤基、售唑基及噻吩基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由齒代基、烧氧基、炫基、胺基、院基胺基、齒代烧基及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代。在其他實施例中，R6係選自由下列組成之群：（2-羥基-乙基胺基）-°比唤-2-基、lH-η比°坐-4-基、1-曱基_lH-n比σ坐_4· 基、1-曱基-111-0比°坐-4-基、2-(5-甲基比嚏_2-基）-苯基、 144363.doc -9- 201032806 2,3-二氟-苯基、2,3-二曱氧基·苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基苯基、2 -胺基幾基苯基、2 -胺基-13密淀-5-基、2 -氯-4-甲氧基-嘯唆-5-基、2 -氣-5-氣-D比淀-3-基、2 -氣-苯基、2 -氯-°比〇定-3-基、2-氯-吼啶-4-基、2-二氟-3-曱氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-曱氧基-苯基、2-氟-3-曱基苯基、2 -氟·4-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2·氟- 5-曱基苯基、2-氣苯基、2 -氣-σ比咬-3 -基、2-輕基甲基-3 -曱氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-曱氧基-5-三敦曱基-苯基、2·甲氧基-苯基、2 -甲氧基-0比淀-3_基、2-曱氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-曱基·。比。定-3 -基、2 -側氧基-1，2 -二風-°比。定-3 -基、2 -苯乳基苯基、2-吼啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁唑-4-基、3，6-二曱基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基罗炭基苯基、3 ->臭-苯基、3 -氣-°比0秦-2-基、3 -乱基苯基、3-二甲基胺基苯基、3 -乙乳基-苯基、3 -乙基-4-曱基-苯基、 3 -乙快基-苯基、3 -氣-6-甲乳基-。比°定-2-基、3 -氣苯基、3-氟-吼嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吼嗪-2-基、3-曱基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3 -曱基苯基、3 -曱基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟曱基苯基、4,5-二曱氧基-嘧啶-2-基、4 -胺基-5-氣-嘯淀-2-基、4 -氯-2,5 -二甲氧基-苯基、4_ I44363.doc - 10- 201032806 氣-2-氟-苯基、4-氣-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4-氯_〇比啶-3-基、4·二氣-2-甲基-苯基、4-乙氧基-5*鼠-哺咬·2-基、4 -乙氧基-喊咬-2-基、4-乙氧基基、4-乙基比生-3-基、4 -氟-2-甲氧基-苯基、4 -氟-2-甲基-苯基、4 -氟苯基、 4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-3-基、4-吡咯啶-1_基_喊啶-2-基、5,6·二甲氧基-吡嗪-2-基、5-乙醯基-噻吩-2-基、5-胺基-6-乙氧基-D比β秦-2-基、5-胺基-6-甲氧基·3 -甲基-ϋ比u桊- 2-基、5-胺基-6-甲氧基比咬-2-基、5-氣-4-甲氧基密咬-2-基、5 -氣-6-甲氧基-σ比唤-2-基、5 --一曱基胺基-6·甲氧基-°比嗓-2-基、5-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-4-甲氧基-喷淀_2_基、 5 -氣-6-甲氧基-σ比唤-2 -基、5 -氣比咬-2-基、5 -曱氧基-0比啶-3-基、5-甲氧基-噻吩-2-基、5-三氟曱基-嘧啶—2-基、6-乙酿基-π比咬-2 -基、6 -氯-^比唤-2 -基、6-乙氧基-β比唤-2-基、6-乙氧基-基、6 -氣-Dtt°定-2 -基、6-氣比咬- 3-基、6-經基-°比°定-2-基、6-甲氧基-5-甲基胺基-°比唤-2-基、 6-甲氧基-5-甲基·吼嗪-2-基、6_甲氧基比嗪-2-基、6-甲氧基-°比。定-2_基、6·甲氧基-°比°定-3·基、6_甲基胺基-吼嘻_2一基、6 -甲基-0比°定-2-基、5-胺基- 6-(2,2,2-二氣乙氧基）〇比唤_ 2-基及6·三氟甲基-吡啶·2-基。本發明亦係關於諸如下列等Hsp90抑制劑之用途：式⑴) 之異噁唑衍生物及其區域異構體以及其鹽、溶劑合物及水合物、以及其前藥 144363.doc -11 · 201032806

(D) 其中每一R獨立地表示可選取代基且R3表示羧醯胺基團。本發明之組合包括靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸 mTOR激酶之活性/功能之化合物。此等化合物可稱作「mTOR抑制劑」且包括但不限於靶向/抑制mTOR激酶家族成員之化合物、蛋白或抗體，例如，RAD、雷帕黴素 (西羅莫司（sirolimus))及其衍生物/類似物，例如，依維莫司（everolimus)或RAD001。西羅莫司亦以名稱RAPAMUNE 為人所知且依維莫司或RAD001以名稱CERTICAN為人所知。靶向/抑制mTOR激酶家族成員之其他化合物、蛋白或抗體包括CCI-779、ABT578、SAR543及子囊黴素 (ascomycin)，其係FK506之乙基類似物。亦包括來自Ariad 之 AP23573及 AP23841。較佳mTOR抑制劑係依維莫司、雷帕黴素、子囊黴素及雷帕黴素衍生物。【實施方式】提供下列定義以更好地理解本發明。「烷基」或「未經取代烷基」係指不含雜原子之飽和烴基團。因此，該術語包括直鏈烷基，例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十 144363.doc -12- 201032806 一烷基、十二烷基及諸如此類。該術語亦包括直鏈烷基之具支鏈同分異構體，包括但不限於以實例方式提供之下列基團：-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、 -c(ch3)3、-c(ch2ch3)3、-ch2ch(ch3)2、-ch2ch(ch3) • (ch2ch3)、-ch2ch(ch2ch3)2、-ch2c(ch3)3、-ch2c (CH2CH3)3、-ch(ch3)ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch (ch3)2、-ch2ch2ch(ch3)(ch2ch3)、-ch2ch2ch(ch2ch3)2、 -ch2ch2c(ch3)3、-ch2ch2c(ch2ch3)3、-ch(ch3)ch2ch Φ (ch3)2、-ch(ch3)ch(ch3)ch(ch3)2、-ch(ch2ch3)ch (ch3)ch(ch3)(ch2ch3)、及其他。因此，術語「烷基」包括一級烷基、二級烷基及三級烷基。較佳烷基包括具有1 至12個、1至6個、或1至3個碳原子之直鏈及具支鏈烷基。「伸烷基」或「未經取代伸烷基」係指上文針對「烷基」所述但具有兩個連接點之相同殘基。例示性伸烷基包括伸乙基（-CH2CH2-)、伸丙基（-CH2CH2CH2-)及二甲基伸丙基（-CH2C(C H3)2CH2-)。「烯基」或「未經取代烯基」係指具有一或多個碳碳雙鍵並具有2至約20個碳原子之直鏈及具支鏈烴基團。較佳 •烯基包括具有2至12個、或2至6個碳原子之直鏈及具支鏈、稀基。「快基」或「未經取代炔基」係指具有一或多個碳碳三鍵並具有2至約20個碳原子之直鏈及具支鏈烴基團。較佳炔基包括具有2至12個、或2至6個碳原子之直鏈及具支鏈炔基。 144363.doc •13· 201032806 「環烧基」或「未經取代環縣」係指單環或多環燒基取代基。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基環己基、環庚基及環辛基。較佳環烷基具有3至7個碳原子。「環烯基」或「未經取代環烯基」係指具有至少一個環碳碳雙鍵之單環或多環烷基取代基。較佳環烯基具有5至7 個碳原子且包括環戊烯基及環己烯基。「經取代烷基」係指其中一或多個碳鍵結或氫鍵結經由一諸如（但不限於）下列等非氫原子或非碳原子鍵結代替之如上文所定義烷基：鹵素原子，例如，F、C1、^及工；存於諸如羥基、烷氧基、芳氧基及酯基團等基團中之氧Z 子；存於諸如硫醇基團、烷基硫醚及芳基硫醚、颯、磺醯基及亞颯基團等基團中之硫原子；存於諸如胺基、酿胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基芳基胺基、二芳基胺基、 N-氧化物、醯亞胺及烯胺等基團中之氮原子。經取代^基亦包括其中-或多個碳原子或氫原子鍵結經由雜原子如’存於側氧基、幾基、缓基及醋基團中之氧；或存於諸如亞胺、肟、腙及腈等基團中之氮）高級鍵結（例如，雙鍵或三鍵）代替之基團。經取代烷基進一步包括其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由芳基、雜芳基、雜環基、環院基或環烯基鍵結代替之烷基。較佳經取代烷基尤其包括= 中-或多個碳原子或氫原子鍵結經由一或多個氣、氣或演基團鍵結代替之燒基。另一較佳經取代貌基係三敦甲基及含有三氟甲基之其他烧基。其他較佳經取代烧基包括二等其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由氧原子鍵結代替之 144363.doc -14· 201032806 烷基以使得該經取代烷基含有羥基、烷氧基或芳氧基。其他較佳經取代烷基包括具有胺基，或經取代或未經取代烷基胺基、芳基胺基、雜環基胺基之烷基。其他較佳經取代烷基包括彼等其中一或多個碳原子或氫原子鍵結經由芳 •基、雜芳基、雜環基或環烷基鍵結代替之烷基。經取代烷 .基之實例係：-(ch2)3nh2、-(ch2)3nh(ch3)、-(ch2)3nh (ch3)2、-CH2C(=CH2)CH2NH2、-CH2C(=0)CH2NH2 ' -ch2s(=o)2ch3、-ch2och2nh2、-ch2co2h。經取代烷基 ❹ 之取代基的實例係：-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、 -0CF3 ' oc(=o)ch3、-oc(=o)nh2、-oc(=o)n(ch3)2、 -CN、-no2、-c(=o)ch3、-co2h、-co2ch3、-CONH2、 -NH2、-N(CH3)2、 -NHSO2CH3 ' -NHCOCH3 > -NHC(=0) OCH3、-NHSO-2CH3、-so2ch3、-so2nh2及齒代基。「經取代烯基」相對於未經取代烯基如同經取代烷基相對於未經取代烷基一般具有相同含義。經取代烯基包括其中非碳原子或非氫原子鍵結至以雙鍵鍵結另一碳原子之碳 ® 的烯基及彼等其中非碳原子或非氫原子之一鍵結至未參與另一碳原子之雙鍵之碳的烯基。 - 「經取代炔基」相對於未經取代炔基如同經取代烷基相 _ 對於未經取代烷基一般具有相同含義。經取代炔基包括其中非碳原子或非氫原子鍵結至以三鍵鍵結另一碳原子之碳的炔基及彼等其中一非碳原子或非氫原子鍵結至未參與另一碳原子之三鍵之碳的快基。「經取代環烷基」相對於未經取代環烷基如同經取代烷 144363.doc -15- 201032806 基相對於未經取代烧基一般具有相同含義。「經取代環烯基」相對於未經取代環烯基如同經取代烷基相對於未經取代烧基一般具有相同含義。「芳基」或「未經取代芳基」係指不含環雜原子之單環及多環芳香族基團。此等基團可含有6至14個碳原子但較佳含6個碳原子。用作本發明化合物之取代基的例示性芳基部分包括苯基、秦基及諸如此類。「芳烷基」或「芳基烷基」係指經如上文所定義芳基取代之烷基。通常，本發明化合物中所用芳烷基具有丨至6個併入該芳烷基之烷基部分中的碳原子。本發明化合物中所用適宜芳烷基包括（例如）苄基及諸如此類。「雜芳基烧基」或「雜芳烧基」係指經如上所定義雜芳基取代之烧基。通常，本發明化合物中所用雜芳基烷基具有}至6個併入該芳烷基之烷基部分中的竣原子。本發明化合物中所用適宜雜芳基烷基包括（例如）吡啶曱基及諸如此類。「烷氧基」係指其中R20為C^C：7烷基或經取代烷基之 R20〇-。在某些實施例中，r2〇為Cl_C6烷基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、第三_ 丁氧基、三氟甲氧基及諸如此類。「胺基」在本文中係指基團·νη2。「經取代胺基」係指其中尺6〇及R61獨立地選自由下列組成之群之基團-NR6GR61 :氫、烷基 '經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基、 144363.doc •16· 201032806 經取代雜環基、-S〇2-烧基、-S〇2_經取代烧基；且其中r6〇及R61與其所鍵結氮原子連接在一起以形成雜環基或經取代雜環基，限制條件為R6G及二者均不為氫。若為氯且R61為烷基，則經取代胺基在本文中經常稱作烷基胺 •基。若R60及R61均為烷基，則經取代胺基在本文中經常稱、作二烷基胺基。當提及經單次取代之胺基時，其意指r6〇或R為氫但二者不可同時為氫。當提及經兩次取代之胺基時，其意指R6G及R61均不為氫。術語「烷基胺基」在本 # 文中係指其中尺6〇係C^C7烷基且R60係氫或— 基之基團-nr60r61。術語「二烷基胺基」係指其中R6〇及R6丨均為 CVC7烷基之基團-NrMrM。術語「芳基胺基」在本文中係指其中R60係CVC7芳基且r6〗係氫、Ci_C7烷基或c5_C7芳基之基團-NR60R61。術語「芳烷基胺基」在本文中係指其中 R60為芳烷基且R61為氫、Cl_C7烷基、eye?芳基或CrC?芳烷基之基團-NR6()R61。「脒基」係指R40-C(=N)-NR41-(該基團位於「Nl」氮原響子處）及R，NR41)C=N_(該基團位於「n2」氮原子處）部分，其中R41R41可為氫、Ci_C7炫基、芳基或（：5-(：7芳烧基。「烧氧基烧基」係、指其中叫係Ci_c7烧基且叫係c】_c7 烷基之基團-alkrO-aikr術語「芳氧基烧基」係指基團_ (Ci-C7烧基）-0-(C5-C7芳基）。「烷氧基烷基胺基」在本文中係指基團_NR27_(烷氧基烷基），其中R27通常為氫、C5_C7芳烷基4Ci_C7烷基。 144363.doc •17- 201032806 「胺基羰基」在本文中係指基團-c(o)-NH2。「經取代胺基羰基」在本文中係指基團-c(o)-nr28r29，其中R28為 GC7院基且R為氫或院基。術語「芳基胺基羰基y 在本文中係扎其中R3〇為Cs_C7芳基且R3〗為氫、烷基或CVC：7芳基之基團。「芳烷基胺基羰基」在本文中係指基團-C(0)NR32R33，其中R32SC5_C7芳烷基且R33係氣、（VC7烧基、C5_C7芳基或C5_C7芳烷基。，「胺基磺醯基」在本文中係指基團-s(o)2-nh2。「經取代胺基續酿基」在本文中係指其中r34為Ci_c7院基且r35為氫或CVC7烷基之基團_s(〇)2_NR34R35。術語「芳烷基胺基確酿基芳基」在本文中係指基團-(c5-c7芳基）-s(o)2-NH-芳烷基。「芳氧基」係指其中尺5〇為芳基之r5〇〇_。「羰基」係指二價基團_c(0)_。「烷基羰基」係指基團_ c(o)烷基。「芳基羰基」係指基團_c(〇)芳基。類似地，術語「雜芳基幾基」、「芳燒基幾基」及「雜芳烧基幾基」係指其申R分別為雜芳基、芳烷基及雜芳烷基之❹ -C(0)-R。「羰基氧基」通常係指基團_c(0)_o_。此等基團包括酯，-c(o)-〇-R36，其中r36係c】 c7烷基、^^環烷基芳基或Cs-C?芳烧基。術語「芳基羰基氧基」在本文中係指 - 基團-C(0)-0-(芳基）。術語「芳烷基羰基氧基」在本文中係指基團-C(〇)-〇-(c5-c7芳烷基）。「5衣烷基烷基」係指經如上所定義環烷基取代之烷基。 144363.doc -18· 201032806 通常，環烷基烷基具有1至6個併入該環烷基烷基之烷基部分中的碳原子。「敷基胺基」係指其中該羰基胺基之醯胺氮之氫原子可經匸丨-心烧基、芳基或Cs-C7芳烧基代替之二價基團 c(o)·。羰基胺基包括諸如胺基甲酸酯（_NH_c(〇)_〇_R28)及醯胺基-NH-C(0)R28等部分，其中R28為直鏈或具支鏈心―… 烷基、Cs-C7環烷基、或芳基或C5_C?芳烷基。術語「烷基幾基胺基」係指基團-NH-C(0)-R28’，其中R28’為在其主鏈結構中具有1至約7個碳原子之烷基。術語「芳基幾基胺基」係指其中R29為CVC7芳基之基團·NH-qc^R29。類似地，術語「芳烷基羰基胺基」係指其中尺29係c5_C7芳烷基之羰基胺基。「胍基（Guanidino或guanidyG」係指衍生自胍，h2n_ C(-NH)-NH2之部分^此等部分包括彼等在攜有縮甲酸雙鍵之氮原子處受到鍵結之部分（胍之「2」_位，例如，二胺基亞曱基胺基，（H2N)2C=NH-)及彼等在攜有縮曱醛單鍵之任一氮原子處受到鍵結之部分（胍之「1」_及/或「3」_ 位，例如，H2N-C(=NH)-NH-：^任一氮原子處之氫原子可經由適宜取代基（諸如Ci-C7烷基、芳基或(:5_(:7芳烷基）代替。「由素」或「鹵代基」係指氣、溴、氟及蛾基團。術語「鹵代烷基」係指經一或多個函素原子取代之烷基基團。「鹵代院基」基團包括-CF3。術語「鹵代烷氧基」係指經一或多個鹵素原子取代之烷氧基基團。「齒代烷氧基」基 144363.doc -19· 201032806 團包括-OCF3 及 _〇ch2CF3。「羥基（Hydroxyl或hydroxy)」係指基團。本文所用「雜環基」或「未經取代雜環基固」「環」或「未經取代雜環」以及「雜環基」或「未經^ 環基」、「雜環院基」或「未經取代雜環烧基」係於人，選自氮、氧或硫之雜原子的任—單環或多環狀非曰= 化合物。實例包括含有選自氮、氧及硫之雜原子 = 環或含有⑴個選自由氮、氧或硫組成之群之雜原子的員$ 或6員環；其中該5員環具有0至1個雙鍵且該6員環具有〇 2個雙鍵；其中該氮原子及硫原子視情況可經氧化；其中該氮及硫雜原子視情況可經四級化；且包括其中任—上V 雜環狀環稠合至苯環或另—上文獨立較義之…員H 狀環的任-雙環基團，限制條件為連接點經由雜環狀環。雜環狀部分可經（例如）獨立地選自但不限於下列之各取代基取代1次或2次：經基、烧氧基、画代基、側氧基 (c=o)、烷基亞胺基（rmn=，其中R”為烷基或烷氧基）、胺基、烧基胺基、ϋ基胺基统基、烧氧基、硫代燒氧基、聚烷氧基、烷基、環烷基或南代烷基。該等雜環基團可在如下所示之各位置處受到連接，如彼等熟習有機化學及醫藥化學之技術人員結合本文揭示内容可理解。 .〇、〇. Μ

0〆 X) οώ Α Υ 144363.doc •20- 201032806

其中R為Η或雜環基取代基，如本文所述。「雜芳基」《「未經取代雜芳基」在本文中係指在環中具有1至4個雜原子作為環原子之芳香族基團，其紗原子係碳原子。術語「雜芳基」包括其中氮係㈣子^ 以及其+至少-個環結構㈣㈣之料及完全飽和環， :如’本^^惡唑基(其具有一稍合至苯基之雜環基結即’限制條件為連接點經由雜芳基環。雜芳基可進-步經取代且可在各位置處受到連接，如彼等熟習有機化學及醫藥化學之技術人員結合本文揭示内容可理解。代表性、經取代及未經取代雜芳基包括（例如）彼等發現於在本中凊案及下文所示實例中所揭示化合物中的雜芳基。

CI 144363.doc 21 201032806

NH

N 一 N‘

一較佳雜環及雜芳基具有3至14個環原子且包括（例如）. 2氮呼基、料基、料咬基、㈣基、㈣咬基、味唾基味坐唆基"比咬基、六氯吼咬基"比嗓基、派嗅、氣雜環丁基、嘧啶基、嗒嗪基、噁唑基、噁唑啶基、異噁唑基異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、喹喔啉基、呔嗪基、萘并^比啶基、吲唑基及苯并噻吩基0 雜芳基烧基」或「雜芳烷基」係指經如上所定義雜芳基取代之烧基。通常，雜芳基烷基具有1至6個併入該雜芳基烧基之烧基部分中的碳原子。「亞胺基」係指基團=NH。「硝基」係指基團N02。 144363.doc •22- 201032806 「項酿基」在本文中係指基L。「減確酿基」係指其中R52係Cl-C7貌基之結構_s〇2r52'經取代續酿基。本發明化合物中所用燒基續酿基通常為在其主鍵結構中且有1至6個碳原子之院基續酿基。因此，本發明化合物中所 - 肖典型烧基續醯基包括（例>).曱基確酿基（即，其中R52為，曱基）、乙基磺醯基（即，其中R52為乙基）、丙基磺酿基 (即’其中R52為丙基）及諸如此類。術語「芳基確醯基」在本文中係指基團-so2-芳基。術語「雜環基績酿基」在本 • x中係指基團·SG2·雜環基。術語「芳烧基磺醯基」在本文中係指基團-S02-芳烷基。術語「磺醯胺基」在本文中係指_S〇2NH2。術語「磺醯胺基烷基」係指（烷基） S02NH2-。「硫代基或硫醇」係指基團_SH。「烷基硫代基或烷基硫醇」係指經烷基（例如，烷基）取代之硫醇基團。「硫代醯胺基」係指基團-C(=s)NH2。「視情況經取代」係指氫視情況可經單價或二價基團代 ® 替。「經取代」係指氫可經單價或二價基團代替。除非另有說明’否則適宜取代基團包括（例如）羥基' 烷氧基、硝 .基、胺基、亞胺基、氰基、齒代基、硫代基、磺醯基、硫代醯胺基、脒基、側氧基、胺肟基、甲胺肟基、胍基、磺醯胺基、羧基、甲醯基、烷基、齒代烷基、烷基胺基、鹵代烧基胺基、烧氧基、鹵代烧氧基、烧氧基-烧基、烧基羰基、胺基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳烷基-羰基、烷基硫、胺基烷基、氰基烷基、芳基及 144363.doc -23- 201032806 諸如此類。其他適宜取代基團包括彼等對經取代烷基所指明取代基。參照整個本申請案所揭示化合物，亦可發現各適宜取代基團之實例。該取代基團自身可經取代。取代基團上之取代基可為羧基、_代基、硝基、胺基、氰基、羥基、烷基、烷氧基、胺基羰基、-SR42、硫代醯胺基、-S03H、S02R42或環烷基’其中R42通常為氫、羥基或烷基。若經取代取代基包括直鏈基團，則該取代可在該鏈中發生（例如，2-羥基丙基、2-胺基丁基及諸如此類）或在該鏈末端發生（例如，2-羥基乙基、3-氰基丙基及諸如此類）。經取代取代基可為共價鍵結碳原子或雜原子之直鏈、具支鏈或環狀排列。除非另有說明，否則本文未明確界定之取代基的命名可藉由依次命名官能團之端基部分以及朝向連接點之毗鄰官忐團來獲得。例如，取代基「烷氧基雜芳基」係指基團 (烷氧基）-(雜芳基。在本發明中所用較佳式⑴化合物具有小於1000道爾頓，較佳小於750道爾頓之總分子量。式⑴化合物通常具有至少150道爾頓之最小分子量。較佳式（I)化合物具有介於15〇道爾頓與750道爾頓間之分子量’且在更佳實施例中，具有介於200道爾頓與5〇〇道爾頓間之分子量。本發明之其他實施例包括具有介於3〇〇道爾頓與450道爾頓間之分子量之式⑴化合物的用途。在本發明之另一態樣中，在本發明中所用式（I)化合物具有介於35G道爾頓與彻道爾頓間之分子 144363.doc 201032806 量。類似地，應理解上述定義不欲包括不可能出現的取代模式（例如，經5個氟基團取代之甲基）。此等不可能出現的取代模式為熟習此項技術者所熟知。 • 「羧基-保護基團」係指經一個常用保護羧酸之酯基團 .酯化之羰基，該等酯基團可用於在化合物之其他官能位點參與反應時封閉或保護該羧酸官能團。此外，羧基保護基團可連接至固相載體，從而使化合物在羧酸酯藉由水解方 φ 法解離以釋放相應游離酸之前保持與固相載體連接。代表性羧基-保護基團包括（例如）烷基酯、二級醯胺及諸如此類。某些式（I)之化合物包含不對稱取代之碳原子。該等不對稱取代之碳原子可使得本發明化合物包含在具體不對稱取代碳原子處之立體異構體之混合物或單一立體異構體。因此，本發明包括本發明化合物之外消旋混合物、對映異構體混合物以及對映異構體。本文所用術語「S」及「R」構 ® 型係如IUPAC 1974「RECOMMENDATIONS FOR SECTIONE， FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY，」Pwre 4/7户/· CTzem. - 45:13-30，1976中所定義。術語α及β用於環狀化合物之環 . 定位。參照平面之a側為其上較佳取代基位於較小編號位置之侧。彼等位於參照平面對侧之取代基被賦予β描述符。應理解此用法不同於其中「a」意指「低於該平面」之環狀立體母體之用法且其指示絕對構型。本文所用術語 a及β構型係如「Chemical Abstracts Index Guide，」（附錄 144363.doc -25- 201032806 IV，第203段，1987)所定義。本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物之無毒酸或鹼土金屬鹽。此等鹽可在2-胺基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5酮化合物最終分離及純化期間就地製備或藉由使驗或酸官能團分別與適宜有機或無機酸或鹼獨立地反應來製備。代表性鹽包括但不限於下述：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫蛾酸鹽、2-羥基乙烧續酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、煙鹼酸鹽、2_萘磺酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。而且’驗性含氮基團亦可用諸如下列等試劑四級銨化：燒基鹵，例如，甲基、乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯’如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈_化物，例如，癸基、月桂基、肉丑缝基及硬脂基之氣化物、溴化物及碘化物；芳炫•基齒化物’例如，节基漠及苯乙基溴；及其他。藉此得到水或油溶性或可分散性產品。可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括無 144363.doc 201032806 機酸(例如’氫氣酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如，草酸、馬來酸、甲料酸、破拍酸及檸檬酸）。驗加成鹽可在2_胺基7,8-—氫-6H_吡啶并[4 3 d]嘧啶_5酮化合物最終分離及期間就地製備’或藉由使羧酸部分與適宜鹼(例如， 4藥上可接丈之金屬冑離子的氫氧化#、碳酸鹽或碳酸氫 -幻或與氨、或-級、二級或三級有機胺反應來製備。醫樂上可接受之鹽包括但不限於基於鹼金屬及鹼土金屬之陽離子鹽，例如，鈉鹽、鐘鹽、鉀鹽、舞鹽、鎮鹽、紹鹽及攀如此類；以及無毒録、四級胺及胺陽離子，包括但不限於銨、四曱基銨、四乙基銨、曱基胺、二甲基胺、三曱基胺一乙基胺、乙基胺及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、味嗓及諸如此類。本文所用術語「醫藥上可接受之前藥」係指本發明化合物之彼等前藥，該等前藥在可靠的醫學判斷範圍内適用於 • 接觸人類及低等動物之組織並且不會產生過度的毒性、刺激、過敏反應及諸如此類，並與合理的利益/風險比相稱且對其預期用途而言有效，可能時亦指本發明化合物之兩性離子形式。術語「前藥」係指可（例如）藉由在血液中水解在體内迅速轉化產生上式母體化合物之化合物，例如，醋。全面的討論提供於Higuchi，T·及V. Stella之「Prodrugs as Novel Delivery Systems」（A.C.S. Symposium Series 14)及 Edward B. Roche 編輯之「Bioreversible Carriers in Drug Design」(American Pharmaceutical 144363.doc •27· 201032806

Association，Pergamon Press，1987)中，二者均以引用方式併入本文中。在各實施例中，本發明之醫藥組合物包含存於醫藥上可接受之載劑中的第一醫藥組份及第二醫藥組份。該第一組份係式⑴之化合物

Ra Ο

或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中

Ra係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) CVC6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代C^-Ce烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 144363.doc -28- 201032806 (π)經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： (1) 氫， (2) 經取代或未經取代Ci_C6烷基， . (3)經取代或未經取代C2-C6烯基，，（4)經取代或未經取代C2-C6炔基， (5) 經取代或未經取代c3_c^^烷基， (6) 經取代或未經取代(^ —。環烯基， ® (7)經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基；

Rb係選自由下列組成之群： (1) 經取代或未經取代C3_C7環烷基， (2) 經取代或未經取代C5_c7環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基， _ (4)經取代或未經取代雜芳基，及 (5)經取代或未經取代雜環基；且限制條件為若Ra為胺基，則Rb不為苯基、4_烷基-苯 ' 基、4-烷氧基-苯基、或4-商代笨基。 • 該第二組份係mTOR抑制劑。較佳地，該第一組份係HsP 90抑制劑。在特殊實施例中’該第一組份係式㈣之化合物 144363.doc •29· 201032806

Ra η

(la) 或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中基’則Rb不為苯基、4·烷基_笨基、4_烷氧基_笨基、或4_ 鹵代苯基。在式（I)或（la)化合物之某些實施例中，Ra係氫。在其他實施例中，Ra係經取代或未經取代Cl-C6烷基。在某些實施例中，m Cl_C6烧基或ώ代Ci_C6烧基。在某些此等實施例中，Ra為曱基。在某些實施例中’ W係芳基或雜芳基。在某些此等實施例中，Rb係選自由苯基…㈣基、射基、m 朵基、噻唑基及噻吩基組成之群，該等取代基各自可經取代或未經取代。在某些態樣中，本發明提供其中上述妒基團 1絰取代或未經取代芳基或者經取代或未經取代雜芳基取代之化合物。在其他態樣中，該等Rb基團可經函代基取代。在另一些態樣中，該等…基團可經氟取代。在又一些態樣中，該等Rb基團可經烷基、鹵代烷基、烷氧基及鹵代烷氧基取代。在某些態樣中，該等Rb基團可經甲基取代。在其他態樣中’該等Rb基團可經甲氧基取代。在其他實施例中，Rb係選自由經取代芳基、經取代雜環 144363.doc 201032806 基、經取代雜芳基、經取代Cs-C7環烷基及經取_ 5 _ L 7 環烯基組成之群’其中該芳基、雜環基、雜芳基、 13义7環烧基及Cs-C7環烯基係選自由下列組成之群：n比咯基、笨基、°比°定基、吼嗓基、响唆基、塔嗪基、D比唾基、味。坐 •基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基'呋喃基、喹 .琳基、異啥琳基、異„惡嗤基、β惡吐基、嚷β坐基、嗎琳基、六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、環己基、環戊基、環己稀基及環戊烯基。在某些態樣中，上述基團可經i至2個選 ❹ 自由鹵代基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、鹵代烷基及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代。在某些實施例中，R係選自由氫、未經取代烷基及經取代烷基組成之群。在某些此等實施例中，R係選自由甲基、乙基、烯丙基、3·甲基-丁基及異丁基組成之群。在其他實施例中’ R係選自由氫、苄基、1 _(4_甲氧基苯基）乙基、甲基、3-胺基丙基及2_甲基-2-嗎啉基丙基組成之群。在又一實施例中，R為氫。在另一實施例中，該2-胺基_7,8·二氫-6H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-5酮化合物具有式（II):

Ra 〇

•31· 144363.doc 201032806 醫藥上可接受之鹽、或或其立體異構體、互變異構體前藥，其中 η為0或1，其中Ra係選自由下列組成之群： (1) 氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) Ci-C^烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代CiC6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基；其中R係選自由以下組成之群： ⑴氫， (2) 經取代或未經取代Cl_C6烷基， (3) 經取代或未經取代c2_C6烯基， (4) 經取代或未經取代c2_C6炔基， (5) 經取代或未經取代— 烷基， (6) 經取代或未經取代— 烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 144363.doc -32- 201032806 (9)經取代或未經取代雜環基，其中田11為1時，X為C，每一位置處之γ獨立地選自 CQ及Ν，且Ζ選自CR2及Ν，限制條件為不超過3個γ&ζ基團為Ν，且其中田11為〇時，X為C或Ν，每一位置處之γ獨立地選自CQ N NQ、〇及s ’限制條件為不超過4個乂及γ基團為Ν及NQ2且不超過1個γ基團為s或〇 ; 其中，每一位置處之qi獨立地選自由下列組成之群： • ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 經取代或未經取代Ci_c6烷基， (4) 經取代或未經取代c2_C6烯基， (5) 經取代或未經取代C2_C6炔基， (6) 經取代或未經取代(：3_(：7環烷基， (7) 經取代或未經取代c5_C7環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， ® (9)經取代或未經取代雜芳基， (10)經取代或未經取代雜環基， (1丨）經取代或未經取代胺基， (12) -OR3 或-SR3， (13) -C(0)R3、_c〇2R3、-C(0)N(R3)2、-S(0)R3、-S〇2R3、或-so2n(r3)2， (14) -〇C(0)R3、_n(R3)C(〇)R3、或-N(R3)S02R3， (15) -CN，及 144363.doc •33· 201032806 (16) -N〇2 ；其中，每一位置處之Q2獨立地選自由下列組成之群： ⑴氫， (3) 經取代或未經取代c】-c6烷基， (4) 經取代或未經取代c2_c6烯基， (5) 經取代或未經取代c2_c6炔基， (6) 經取代或未經取代c3_c7環烷基， (7) 經取代或未經取代c5_c7環烯基， (8) 經取代或未經取代芳基， (9) 經取代或未經取代雜芳基，及 (10) 經取代或未經取代雜環基；其中R2係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 經取代或未經取代Cl_C3烷基，及 (4) _〇R3、-SR3 或-NHR3 ; 其中，每一位置處之R3獨立地選自由下列組成之 ⑴氫，： (2) 經取代或未經取代Cl_C6烷基， (3) 經取代或未經取代c2_C6烯基， (4) 經取代或未經取代c2_C6炔基， (5) 經取代或未經取代烷基， (6) 經取代或未經取代c5_C7環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， 144363.doc •34- 201032806 (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基，限制條件為若Ra為胺基，則χ、γ、2及n一起不可形成苯基、4-烷基-苯基、4-烷氧基_苯基或4__代苯基。在其他實施例中，本發明之第一醫藥組份依據式（Ha):

Ra 〇

或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥來闡述，其中Ra、R、X、Υ、z及n係如先前對式（11)所定義且限制條件為若Ra為胺基，則X、γ、2及η一起不可形成苯基、 4_烷基-苯基、4-烷氧基-苯基、或4_齒代基苯基。 ❹ 在某些實施例中，若η為〇，則X為c且與X臨近之Υ不為 Ο。在式（II)或（Ila)化合物之某些實施例中，Ra為氫。在其他實施例中，Ra為經取代或未經取代Cl_c6烷基。在某些實施例中，1^為烷基或鹵代烷基。在某些此等實施例中，Ra為甲基。對於式（I)、（la)、（II)或（Ha)之化合物而言，代表性經取代烧基包括芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環基 I44363.doc .35- 201032806 烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、及磺醯胺基烷基。代表性芳基包括苯基。代表性雜芳基包括吡啶基、吼嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噁唑基、噻唑基及噻吩基。在一個實施例中，一個Ql或Q2係選自由下列組成之群：經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代吡咬基、經取代及未經取代密咬基、經取代及未經取代《比嗪基、經取代及未經取代吲哚基、經取代及未經取代噻唑基、及經取代及未經取代噻吩基。在一個實施例中，一個Ql或Q2係選自由六氫吡啶基 '嗎琳基、吼咯啶酮基及苄基胺基組成之群。在一個實施例中，一個Ql或Q2係選自由環己基及環戊基組成之群。在一個實施例中，一個Ql或Q2係選自由環己烯基及環戊烯基組成之群。在一個實施例中，—個Ql或Q2係選自由經取代芳基、經取代雜環基、經取代雜芳基、經取代C3_C7環烧基及經取代C5-C·/環烯基組成之群，其中該芳基、雜環基、雜芳基、Cs-C：7環烷基及C5_C7環烯基係選自由下列組成之群： 11比洛基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡唑基、咪唾基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、呋喃基、喹琳基、異啥琳基、異噁《坐基、噁°坐基、噻唑基、 144363.doc 201032806 嗎啉基、六氫吡啶基、吡咯啶基、噻吩基、環己基、環戊基、環己烯基及環戊烯基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由i代基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、南代烷基及齒代烷氧基組 ' 成之群之取代基取代。 .在一個實施例中，一個Q1或Q2係選自經取代及未經取代 °比啶基、經取代及未經取代吡嗪基、經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代異喹啉基、經取代及未經取代嘧啶 ® 基、經取代及未經取代吡唑基、及經取代及未經取代呋喃基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由函代基、烧氧基、烷基、胺基、烷基胺基、鹵代烷基及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代。在其他實施例中，一個Q1或Q2係選自由下列組成之群： (2-羥基-乙基胺基）_吡嗪_2_基、1H-吡唑-4-基、1-曱基-1H- 吼。坐-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(5-甲基-吡啶-2-基）- 苯基、2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯 φ 基、2,4-二曱氧基-苯基、2,4-二曱氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-笨基、2,6-二氟-苯基、2,6-二甲基-吡啶-3-基、2-乙醯胺基苯基、2-胺基羰基苯基、2-胺基-嘧啶-5-基、2-氯-4-. 曱氧基-嘧啶-5-基、2-氣-5-氟·吡啶-3-基、2-氣-苯基、2- 氯啶·3-基、2_氣-"比啶-4-基、2-二氟-3-曱氧基苯基、2-乙基-苯基、2-乙氧基-噻唑-4-基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-4_曱基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、 2-氟-5-曱基苯基、2-氟苯基、2-氟-η比啶_3_基、2-羥基甲 144363.doc -37- 201032806 基-3-甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-甲氧基-5-三氟曱基-苯基、2-曱氧基-苯基、2-曱氡基-吼啶-3-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、2-曱氧基-噻唑-4-基、2-曱基-苯基、2-甲基-吡啶-3-基、2-側氧-1,2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基苯基、2-。比啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二甲基'異鳴吐-4-基、3，6-二曱基-°比C秦-2-基、3-乙酿胺基本基、3 -胺基幾基苯基、3 ->臭-苯基、3·氯-17比17秦-2-基、3 -亂基苯基、3·二曱基胺基苯基、3 -乙氧基-苯基、3·乙基-4 -甲基-苯基、3 -乙快基-苯基、3 -氣-6-曱氧基-。比咬-2-基、3 -氣苯基、3-氟/比嗪-2-基、3-甲烷磺醯胺基苯基、3-曱氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-曱氧基-吼嗪-2-基、3-曱基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3-甲基苯基、3-甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基苯基、3·三氟甲基苯基、4,5-二曱氧基-嘴淀-2-基、4 -胺基-5-氟-。密0定-2-基、4 -氣-2,5 -二甲氧基-苯基、4 -氯-2 -氣-苯基、4 -氣-2-甲氧基-5-曱基-苯基、4 -氣-〇比咬-3-基、4-二氣-2 -曱基-苯基、4-乙氧基-5-亂-哺。定-2-基、4 -乙氧基-♦淀-2 -基、4 -乙乳基-嘴淀-5 ·基、4 -乙基_ 1H-吼唑-3-基、4-氟-2-曱氧基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、 4 -氣苯基、4 -曱乳基-5 -甲基-嘯。定-2 -基、4 -甲乳基-σ比唆-3 _ 基、4-曱氧基嘧啶-2-基、4-曱氧基-嘧啶-5-基、4·曱基-苯基、4 ·甲基-σ比咬-2 -基、4 ·曱基-17比咬_ - 3 -基、4 - σ比11定-1 -基-嘧啶-2-基、5,6-二甲氧基·吡嗪-2-基、5-乙醯基-噻吩-2-基、5_胺基-6-乙氧基-吡嗪-2-基、5-胺基-6-甲氧基-3-曱 144363.doc -38- 201032806 基-0比嘻-2-基、5-胺基_6_甲氧基-D比咬-2-基、5-氣-4-曱氧基-嘧啶-2-基、5-氣-6-曱氧基-吡嗪-2-基、5-二曱基胺基_ 6-甲氧基- π比β桊_2-基、5 -氟-2-甲氧基苯基、5,敦_4·甲氧基_ 嘯咬-2-基、5-氟-6-甲氧基-11比°秦-2-基、5-氣-π比咬_2_基、 5_甲氧基- π比咬_3-基、5 -甲氧基-嗟吩-2-基、5-三氟甲基_嘴咬-2-基、6_乙醯基-I»比咬-2-基、6-氯-"比唤-2-基、6_乙氧基-π比嘻·2_基、6-乙氧基比0^-2-基、6-敗比咬_2_基、6_ 氟比唆-3 -基、6 -幾基比咬-2 -基、6-甲氧基-5·甲基胺基_ °比嗓-2-基、6-甲氧基-5-曱基-0比嗓-2-基、6-甲氧基_吼0秦_ 2-基、6-甲氧基-〇比咬-2-基、6-曱氧基-〇比。定-3-基、6-甲基胺基比°秦-2-基、6-曱基比咬-2-基、5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）π比嘻_2-基、及6-二敗曱基-0比咬-2-基。在一個實施例中，Q1為鹵代基。在一個實施例中，Q1為烷基。在某些態樣中，qi係甲基。在—個實施例中，R2係選自氫及氟。在某些態樣中，R2 係氟。在一個實施例中，R2係選自烷基。在某些態樣中，R2為甲基。在—個實施例中，R2選自烷氧基。在某些態樣中，R2為甲氧基。在—個實施例中，Q1為〇R3。在—個實施例中’ R3係選自由甲基、乙基、異丙基、環戊基及環己基組成之群。 144363.doc •39- 201032806 在一個實施例中’ R3係選自經取代及未經取代苯基、經取代及未經取代噻唑基、經取代及未經取代吡啶基、經取代及未經取代吡嗪基以及經取代及未經取代嘧啶基。在一個實施例中，R3係選自由2-胺基乙基、2_六氫吡啶基乙基、2-哌嗪乙基' 2-嗎啉基乙基、及2_(N_甲基哌嗪）乙基組成之群。在某些實施例中’ R係選自由氫、未經取代烧基、及經取代院基組成之群。在某些此等實施例中，r係選自由甲基、乙基、烯丙基、”基_丁基、及異丁基組成之群。在其他實施财，R係選自由氫、节基、κ(4_甲氧基苯基）乙基、甲基、3 -胺基丙基、及2_甲臬9 基2-馬琳基丙基組成之 ° 在本發明之另一實施例中第二組份之mTOR抑制劑組合提供作為第一組份且與作為之式（III)化合物：

Ra π

R8 R5 醫藥上可接受之鹽、或或其立體異構體、互變異構體、前藥，其中 144363.doc 201032806 其中…係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) 烧氧基， - (5)硫醇， (6) G-C6烷基硫醇， (7) 經取代或未經取代Ci_C6烷基， Φ (8)胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基及 (11) 經取代或未經取代雜環基； V為氫或者經取代或未經取代Ci_c6烷基； S為氫、烷基、烷氧基、或齒代基； R、R、R8及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、 ❹ f代基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取代雜 ^•基紐成之群；或者 —其體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前：'5限制條件為若^為胺基且R6、R7、R8及R9為氫，則 • R不可為氫、烷基、烷氧基、或由代基。 ^實施例中，提供作為第一組份之式⑴⑷化合 I44363.doc -41 - 201032806

或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中 Ra ' R4 ' r5 ' R6、R7、R8及R9均為如先前對式（III)所定義且限制條件為若1^為胺基且R6、R7、R8及R9為氮，則R5不為氫、烷基、烷氧基、或齒代基。在某些實施例中，Ra為氫。在某些實施例中，Ra為經取代或未經取代Ci_c6烷基。在某些實施例中，1^為Cl_c6烷基或鹵代Cl_c6烷基。在某些此等實施例中，Ra為曱基。在本發明之某些實施例中，R4係選自由氫、苄基、甲氧基笨基）乙基、曱基、3_胺基丙基及2_曱基_2嗎啉基丙基組成之群。在其他實施例中，R係選自由曱基、乙基、稀丙基、3·曱基-丁基及異丁基組成之群。在某些實施例中，R5為氫或氟。在某些態樣中，尺5為氟。在某些實施例中，R5為甲基或甲氧基。在某些實施例中，R7、R8及R9各自為氫。在某些實施例中’ R6為可經1至2個選自由鹵代基、烷氧 144363.doc •42· 201032806 基、烧基、胺基、烷基胺基、齒代烷基及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基。在某些實施例中，R6係選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成之群，其中該芳基及雜芳基係選自由下列組成之群：呋喃基、吼咯基、苯基、吡啶基、吼嗪基、嘧啶基、塔嗪基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、及嗔吩基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由鹵代基' 烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、齒代烷基、及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代。在其他實施例中，R6係選自由下列組成之群：（2_經基_ 乙基胺基°比喚-2-基、1H- 0比0坐-4-基、1-曱基_i H- °比0坐-4_ 基、甲基-1Η-»比峻-4-基、2-(5-曱基-η比咬_2_基）_苯基、 2，3-— I-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5-二氟-苯基、2,6-二敦-苯基、2,6-二甲基-°比啶-3-基、2-乙醯胺基苯基、2-胺基幾基苯基、2-胺基·嘴咬-5-基、2-氣_4_甲氧基_ 嘧啶-5-基、2·氣-5-氟-吡啶-3-基、2-氣-苯基、2_氯·吡啶_ 3-基、2_氯·。比啶_4_基、2_二氟_3_曱氧基笨基、2·乙基_苯基、2-乙氧基-噻唑_4_基、2_氟_3_甲氧基_笨基、2_氟_3•甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2_氟_5_曱氧基_笨基、2_氟_5_ 曱基本基、2 -氟笨基、2 -氟比咬-3 -基、2-經基甲基_3_甲氧基苯基、2-羥基甲基苯基、2_異喹啉_4_基、2_曱氧基_5_ 三氟甲基-苯基、2_甲氧基_苯基、2_甲氧基·„比啶·3基、2_ 144363.doc -43 - 201032806 甲氧基-嘧啶-4-基、2-曱氧基-噻唑-4-基、2-曱基-苯基、2-甲基-ϋ比咬-3 ·基、2 -側氧基-1，2 -二風-ϋ比咬-3 -基、2 -苯氧基苯基、2-吼啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟曱氧基-苯基、3,4-二曱氧基-苯基、3,5-二曱基-異噁唑_4-基、3，6-二曱基-吡嗪-2-基、3-乙醯胺基苯基、3-胺基戴基苯基、3 ->臭-苯基、3 -亂比唤-2 -基、3 -乳基苯基、3· 二曱基胺基苯基、3-乙氧基-苯基、3-乙基-4-曱基-苯基、 3 -乙快基-苯基、3 -氣-6·甲氧基-σ比唆-2-基、3 -氣苯基、3· 氟-吼嗪-2-基、3-曱烷磺醯胺基苯基、3·曱氧基羰基苯基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基-吼嗪-2-基、3-甲基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3 -甲基苯基、3 -曱基-吡啶-2-基、3-三氟曱氧基苯基、3-三氟甲基苯基' 4,5-二甲氧基-嘧啶-2-基、4 -胺基-5-氣-嘯唆-2-基、4 -氯-2,5 -二甲氧基-苯基、4-氣-2 -氣·苯基、4 -風(-2-甲乳基-5 -甲基-本基、4·乳-。比淀-3_ 基、4 -二氣-2 -甲基-苯基、4 -乙氧基-5 -氣-嘴σ定-2 -基、4 -乙氧基-喂°定-2 -基、4 -乙氧基-17 密σ定-5 -基、4 -乙基-1Η - °比σ坐-3 _ 基、4 -氣-2-曱氧基-苯基、4 -氣-2-曱基-苯基、4_氣苯基、 4 -曱乳基-5 -曱基-°密淀-2 -基、4 -甲氧基-σ比淀-3 -基、4 -曱氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-5·基、4-甲基-苯基、4-曱基-β比。定_ 2 -基、4 -甲基-^比。定-3 -基、4 -α比洛-1 -基-嘴- 2 · 基、5，6 -二曱乳基-°比β秦-2 -基、5 -乙酿基-嗟吩-2 -基、5 -胺基· 6 -乙氧基_σ比°秦-2 -基、5 -胺基-6-甲氧基-3-甲基-σ比唤-2 -基、5 -胺基-6-曱氧基-。比。定-2 -基、5 -氣-4-甲氧基-°¾淀- 2-基、5 -氣-6-曱氧基-0比唤-2-基、5 -二甲基胺基-6-曱氧基-σ比 144363.doc •44- 201032806 °秦-2-基、5 -氟-2-甲氧基苯基、5 -氟-4-曱氧基-嘲咬-2-基、 5- 氟-6-曱氧基-吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-曱氧基-吡咬-3 -基、5 -甲氧基-嗟吩-2 -基、5 -二氣曱基-β密咬-2 -基、6 _ 乙酿基-°比°定-2 -基、6 -乳-°比°秦-2 -基、6 -乙氧基-α比π秦-2 -基、6 -乙乳基-ntb。定-2 -基、6 -氣-0比咬-2 -基、6 -氣-π比咬-3 -基、6 -輕基-π比咬-2 -基、6 -甲氧基-5 -甲基胺基-α比嗓-2 -基、 6- 甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-曱氧基-π比唆-2 -基、6 -曱氧基-°比。定-3 -基、6 -曱基胺基-0比°秦-2 _ 基、6-甲基-吡啶-2-基、5-胺基-6-(2,2,2-三氟乙氧基）吡嗪-2-基、及6-三氟曱基-吡啶-2-基。可提供存於醫藥上可接受之載劑中之第一組份及第二組份以形成醫藥組合物。在本發明之另一實施例中，提供作為第一組份之式（IV) 化合物：

(IV) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中 R4為氫或者經取代或未經取代CkG烷基， 144363.doc -45 - 201032806 R為氫或鹵代基 » 6a R a係選自由鹵代甚、M 上，’· 代或未經取代芳基、及經取代或未經取代雜芳基組成之群。在某些實施例中，提供作盔楚 Δ 捉供作為第一組份之式（IVa)化合物：

(IVa) 或其互變異構體、醫藥上可接受之鹽、或前藥，其中 R4、R5及R6a均如先前對式（IV)所定義。在式（IV)或（IVa)化合物之某些實施例中，R4係選自由氫、苄基、丨气‘甲氧基苯基）乙基、甲基、3_胺基丙基、及2-甲基-2-嗎嘛基丙基組成之群。在其他實施例中，R係選自由甲基、乙基、烯丙基'3-曱基-丁基、及異丁基組成之群。在某些實施例中’ R5為氫或氟。在某些態樣中，r5為氟。在某些態樣中，R6a為可經1至2個選自由鹵代基、燒氧基、烷基、胺基、烷基胺基、_代垸基及齒代烷氧基組成之群之取代基取代的芳基或雜芳基。 144363.doc -46 - 201032806 在某些實施例中’ R6a係選自由經取代芳基及經取代雜方基組成之群’其中該芳基及雜芳基係選自由下列組成之群.咳嗔基、η比略基、苯基、吼鳴基、^比嗓基、嘴咬基、 °合嗪基、《比。坐基、咪唑基、三唑基、吲哚基、噁二唑基、售二唾基、喹啉基、異喹啉基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基及嗟吩基。在某些態樣中，上述基團可經1至2個選自由函代基、烷氧基、烷基、胺基、烷基胺基、函代烷基、及鹵代烷氧基組成之群之取代基取代。在某些實施例中，尺62係選自由下列組成之群：（2-羥基_ 乙基胺基）-°比唤-2-基、1Η-°比。坐-4-基、1-甲基-1Η-"比嗤_4_ 基、1-曱基-1Η-»比"坐-4-基、2-(5-甲基比咬-2-基）-苯基、 2,3-二氟-苯基、2,3-二甲氧基-苯基、2,4-二氟-苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基、2,5·二氟-苯基、2,6-二氟-笨基、2,6-二曱基比咬-3-基、2 -乙酿胺基苯基、2-胺基幾基苯基、2-胺基-°¾咬-5-基、2 -氣-4 -曱氧基· ♦咬-5-基、2 -氯-5-氣-D比咬-3-基、2 -氣-苯基、2 -氣-吼咬-3-基、2-氣-吡啶-4-基、2-二氟-3-甲氧基苯基、2-乙基-苯基、2 -乙氧基-°塞°坐-4-基、2 -氣-3-甲氧基-苯基、2 -氣-3-甲基苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-曱氧基-笨基、2_氟-5_ 曱基苯基、2-氟苯基、2-氟比啶-3-基、2-羥基甲基-3-甲氧基苯基、2_羥基甲基苯基、2-異喹啉-4-基、2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基_D比啶·3_基、2_ 甲氧基-嘧啶-4-基、2-曱氧基-噻唑-4-基、2-甲基-苯基、2-甲基-吡啶-3·基、2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基、2-苯氧基 144363.doc -47- 201032806 苯基、2-吡啶-3-基、2-嘧啶-5-基、2-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲基-異噁 ϋ坐-4 -基、3，6 -二甲基-°比°秦-2 -基、3 -乙酿胺基苯基、3 -胺基魏基苯基、3 ->臭-苯基、3 -乳-σ比嗓-2 -基、3 -亂基苯基、3· 二甲基胺基苯基、3_乙氧基-苯基、3_乙基-4-曱基-苯基、 3 -乙快基-苯基、3 -氣-6-甲氧基-°比。定-2-基、3 -氣苯基、3-氟-吼嗪-2-基、3-曱烷磺醯胺基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-曱氧基苯基、3-曱氧基比嗪-2-基、3_甲基-3Η-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基、3 -曱基苯基、3 -甲基-吡啶-2-基、3-三氟曱氧基苯基、3-三氟曱基苯基、4,5-二曱氧基-嘧啶-2-基、4 -胺基-5-氣密σ定-2-基、4 -氣-2,5 -二甲乳基-苯基、4-氣-2 -氣-苯基、4 -氣-2-甲氧基-5-甲基-苯基、4 -氣-°比咬- 3-基、4-二氣-2-甲基-苯基、4-乙乳基-5-氣·嘴淀-2-基、4 -乙氧基-嘧啶-2-基、4-乙氧基-嘧啶-5-基、4-乙基-1Η-吡唑-3-基、4 -氟-2-曱氧基-苯基、4 -氣-2-曱基-苯基、4 -氣苯基、 4-甲氧基·5-甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、4-曱氧基-嘧啶-2-基、4-曱氧基·嘧啶-5-基、4-甲基-苯基、4·曱基-°比嘴-2 -基、4 -甲基-σΐΐί- 3 -基、4 - 洛σ定-1 -基-鳴淀-2 -基、5，6 ·二曱氧基-^比唤-2 -基、5 -乙酿基-ϋ塞吩-2 -基、5 -胺基-6 -乙氧基-17比唤-2 -基、5 -胺基-6 -甲氧基-3 -甲基-°比°秦-2 _ 基、5-胺基-6-甲乳基-D比淀-2-基、5 -乳-4-曱氧基-喷淀-2_ 基、5-氯-6-曱氧基比嗪-2-基、5-二甲基胺基-6-甲氧基比唤-2-基、5-氣-2-曱氧基苯基、5-氣-4-曱氧基-°¾唆-2-基、 5·氟-6-甲氧基-吼嗪-2-基、5-氟-吼啶-2-基、5-甲氧基-吡 144363.doc -48- 201032806 咬-3-基、5_甲氧基_嗔吩·2_基、5_三氟甲基-嘴咬々·基、6 乙醯基比咬I基、6·氣1嗪-2-基、6-乙氧基1嗪^ 土 6乙氧基_比疋_2-基、心氟-吡啶_2_基、6_氟_〇也★ 3 基、6-羥基比啶·2-基、6_甲氧基_5_甲基胺基-吡嗪、h基、 6·甲氧基-5-甲基比嗪_2-基、6_甲氧基比唤_2_基、心甲一基比啶-2-基、6-甲氧基-吡啶_3_基、6_甲基胺基-吡嗪< 基、6-甲基』比咬-2_基、5_胺基冬(2,2,2·三氣乙氧基） 2_基、及6-三氟曱基-吡啶_2基。作為本發明之組合化合物包括：之第一組份使用之較佳Hsp9〇抑制劑 ()2-胺基-7-[2-(2-l_n比啶_3基）苯基]·4甲基&二氫-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5酮丨，— 胺基-6·节基 _7_「4 & 。田苴鼠·2'2-氟吡啶-3-基）-苯基]_4· -7,8-二氫-6Η_吡啶并[43d]嘧啶_5酮；胺基-7·[4-氣技 _ > -氟· 口比咬_3_基）-笨基]-4-甲基_ ，-一氧-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶 _5__ ; (汉胺基·7·(2_ 淳-4- ϋ ^ (…胺基-鄉曱^ 7〇 _ . 1 軋基_°比啶_2_基卜笨基]-4-曱美，一氧1〇比咬并[4,3哥密咬-5-酮；土 (R)~2-胺基_7-[4-氟-2-(6-曱梟就 A7R ^ 乳基比咬_2~基）-苯基]-4-甲基，8·二氫-6H“比唆并[4,3-咐咬_5_酮； 2_胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氣其基-78 氧基-。比啶-2_基）'笨基]-4,6-二曱，8-—虱-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5-酮； 144363.doc -49. 201032806 2 -胺基-7-[4-氟-2-(2-敗-0比唆-3 -基）-苯基]-4,6-二甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基》比啶-2-基）苯基]-4-甲基-7,8-二氫D比咬并[4,3-(1]嘴。定-5(6H)-酮； 2-胺基-7-[2-(6-甲氧基-0比嗓-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； (R)-2-胺基- 7- [4-乱- 2- (6-甲氧基-D比0秦-2-基）-本基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- [4 -乱-2-(6-曱氧基-0比嗓-2-基）-苯基]-4,6 -二曱基-7,8-二氫-6只-吡啶并[4,3-(1]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基-0比咬-3-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- (5，2^ 二氣-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8 -二氮-啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- (5 -氣-21-三氣曱氧基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8 -二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[2-(2-氣-1?比咬-3-基）-4-氣-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- [4 -貌-2-(6 -氣-D比咬-3-基）-苯基]-4 -甲基-7,8 -二氫-6Η-η比咬并[4,3-d]嘯咬-5-酮； 2 -胺基-7-(4 -亂-2-異啥琳-4-基-苯基）-4-曱基- 7,8 - 一風-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基_7-(5,3l-二乱-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二風-6H-0比咬并[4,3-d]°密咬-5-酮； 144363.doc -50- 201032806 2-胺基- 7- [2-(4 -乳-n比咬-3-基）-4-鼠-苯基]-4-甲基-7，8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮； 2 -胺基- 7- (5,2· -二氣-3^甲氧基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8 -二氫-6H-aitD定并[4,3-d]°^。定-5-酮； 2-胺基- 7- (5，4L二氟i -2'-曱基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6Η-β比咬并[4,3-d]鳴咬-5-酮； 2-胺基- 7- (5 -氣-21-甲氧基-聯苯-2-基）-4-曱基- 7,8-二氮· 611-11比'1定并[4,3-(1]嘴咬-5-酮； 2-胺基- 7- (4 -氣-2 -嘴°定-5-基-苯基）-4-甲基- 7,8 -二氮- 6H· 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-曱氧基比啶-3-基）-苯基]-4-曱基- 7.8- 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- (5 -氣-3'-甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8-二氮_ 6Η-ΠΛ 咬并[4,3-(1]°¾ 咬-5-_ ; (R) _ 2 -胺基- 6-(3 -胺基-丙基）-7-[4-氣-2-(6-甲氧基-Dtb咬· 2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- (4 -氣-2 -σ比咬-3-基-苯基）-4-甲基- 7,8 -二氮-6H_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(5,2'-二氟-4·-甲基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2 -胺基- 7- [4 -亂-2-(1-甲基-1Η -n比β坐-4 -基）-苯基]-4 -曱基· 7.8- 二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-[4-氟-2-(111-°比唑-4-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二 144363.doc -51 - 201032806 氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-4-甲基-7-(5,2，，3’-三氟-聯苯_2_基）々8_二氫_6h_ 吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基-7-(2-漠-4-氣-苯基)-4·甲基_6_(2_甲基_2_嗎啉_4_ 基-丙基）-7,8-二氫- 6H-11 比咬并[4,3-d],^_5_g^ 2-胺基-7-(3’-二甲基胺基-5-氣-聯苯_2_基)、‘甲基_7,8_二氫-6Η-»比咬并[4,3-ci]嘧咬-5-酮； 2_胺基_:·[2·(2木二甲氧基_錢_5基)·4、氟_苯基]_4甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2_胺基_7_[4_氟_2_(5_甲氧基n3_基）、笨基卜甲基_ 7,8-二氫-6H-吨啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮； 2-胺基-7-(4-氟鳴咬_5备苯基）·4_甲曱基冬嗎淋-4备丙基）_7,8_二氫_6Η-°比咬并[4,3-d]鳴喷领； 2-胺基-7-[4ϋ(2·甲氧基比咬-3_基）_笨基]*_甲基冬 (2-甲基:2-嗎琳-4冬丙基”，8_二氮领，他清密咬-5-嗣， 2-胺基邻-氟_3，_甲氧基，苯_2基）_4 2-嗎啉-4-基-丙美、，〇 * 1 Τ ^ 土）_7,8_二虱-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5_酮； (R)-2-胺基氟_ _( _甲氧基-5-曱基嘴唆_2_某彳策基]_4-曱基-7 8-- & 疋2基）本，〜虱-6Η-°比咬并[4,3-d]。密啶-5-酮； 2-胺基-7-(4-顧 1 + + , «比4Γ43⑴ 基_苯基）_4_甲基-7,8_二氫_6H_ 比疋并[4,3-d]，啶、5酮及其立體異構<1* ^ 體、互變異構體及醫藥上可接受之鹽或前藥0 144363.doc •52· 201032806 上述Hsp90抑制劑式（I)化合物之實例及製造該等之方法揭示於在2007年5月3 1曰公開之美國專利公開申請案第 2007-0123546 A1號中，該案件之全文以引用方式併入本文中。其他適宜Hsp90抑制劑包括式（D)之異噁唑衍生物及其區域異構體以及其鹽、溶劑合物及水合物、及其前藥

(D) 其中每一 R獨立地表示可選取代基且r3表示羧醯胺基團。較佳地，本發明係關於由式（E)之彼等構成之化合物及

其區域異構體以及其鹽、溶劑合物及水合物、及其前藥的用途：

(E) 其中R3表示叛酿胺基團（例如，乙基胺基羰基 CH3CH2NHC(=0)-或異丙基胺基羰基（CH3)2CHNHC(=〇)_); R·9表示-CH2NR10Rn或_Nrior"，其中該經取代胺基_ NR R係助溶基團（例如，嗎啾基、六氫吼啶基、哌嗪 144363.doc -53- 201032806 基、°比咯啶基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫D比啶_4_ 基、N·乙醯基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、甲基磺醢基胺基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-二氧化物、4-羥基乙基六氫吡啶基、及4-羥基六氫„比啶基）；且Rs表示可選取代基，尤其是較小親脂性基團（例如，乙基、異丙基、溴或氣）。在本發明之此等5-經取代2,4-二羥基苯基化合物中，可藉由在體内解離以釋放羥基之基團來保護羥基。可解離產生羥基之此類已知前藥型基團包括烷基羰基氧基（例如，曱基隸基氧基）及烧基胺基幾基氧基（例如，二燒基胺基_或異丙基胺基-幾基氧基）。本發明所涉及具體化合物尤其包括下列及其鹽、N_氧化物、水合物及溶劑合物、及其前藥： 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎琳-4-基甲基-苯基）-異°惡°坐-3-曱酸乙酿胺 5-(2,4-一經基_5_異丙基-苯基）_4-(4-六氫》比咬-1-基甲基_ 苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 4- (4-二乙基胺基曱基-苯基）_5_(2,4_二羥基_5_異丙基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5- (2,4-一經基_5-異丙基_苯基）_4_[4-(4-曱基-β底嗓基甲基）-苯基]-異噁唑-3 -甲酸乙醯胺 5-(2,4-二羥基_5_異丙基-苯基）_4_(4_乙基胺基曱基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5 (2,4 一經基-5-異丙基-本基）-4-[4-(異丙基胺基-甲基）_ 144363.doc -54- 201032806 苯基]-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 4-(4-環己基胺基甲基·苯基）-5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 4- [4-(第三丁基胺基-曱基）-苯基]-5-(2,4-二羥基_5_異丙 • 基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 • 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-{4-[(2-曱氧基-乙基胺基）-甲基]-苯基卜異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5- (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯 φ 基）-異噁唑-3-甲酸異丙基醯胺 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-異噁唑_3·曱酸異丙基醯胺 5-(5-第三丁基-2,4-二羥基-苯基）-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基曱基）-苯基]-異噁唑-3·甲酸乙醯胺 5-(5-第三丁基-2,4_二羥基-苯基）-4-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(2,4-二羥基-5-異丁基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯粵基）-異。惡嗤小甲酸乙醯胺 5-(2,4-二羥基-5-異丁基-苯基）-4-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯基異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5-第三丁基-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5-第三丁基_2,4_二羥基-苯基）-4-(4-二乙基胺基甲基-苯基）-異噁唑_3·甲酸乙醯胺 3-(5-氯-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異 144363.doc •55· 201032806 噁唑-5-甲酸乙醯胺 4-(4-二乙基胺基曱基-苯基）-5-(4，6-二經基-2' -曱基-聯苯基-3-基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 4-(4-二乙基胺基曱基-苯基）-5-(4'-氣-4,6-二經基-聯苯基-3-基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 4- (4-二乙基胺基甲基-苯基）-5-(4,6-二輕基-聯苯基-3-基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5- (2’ -氣-4,6 -二經基-聯苯基-3-基）-4-(4- 0比洛咬-1 -基甲基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(4,6-二羥基-聯苯基-3-基）-4-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5-(2，4-二經基-5-苯乙基-苯基）-4-(4-嗎啦· -4-基曱基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5-(5-氣-2,4-二輕基-苯基）-4-(4 -六風1 β比σ定-1 -基曱基-苯基）-異噁唑-3-曱酸異丙基醯胺 4- (4-二乙基胺基甲基-苯基）-5-(5 -乙基-2,4 -二經基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5- (5-乙基-2，4-二輕基-苯基）-4-[4-(4-甲基-旅°秦-1 -基曱基）-苯基]-異噁唑-3-甲酸乙醯胺 5-(5-乙基-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異°惡°坐-3 -曱酸乙醯胺 5-(5-氣-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-二乙基胺基甲基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺 5-(5 -氣-2,4-二赵基-苯基）-4-[4-(4-曱基-娘°秦-1-基曱基）_ 144363.doc -56- 201032806 苯基]-異噁唑-3-曱酸乙醢胺 5-(5-氣-2,4-二羥基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺屬於式（D)或式（E)範圍内之化合物及其製造方法揭示於 '在2004年8月26日公開之WO 04/072051中，該案件在此以 •引用方式併入本申請案中。一種較佳化合物係5-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺。 ® 適宜mTOR抑制劑包括（例如）： I. 雷帕黴素’其係由吸水鏈黴菌（Sirepiomycei 產生之免疫抑制劑内醯胺大環内脂 II. 雷帕黴素衍生物，例如： a·經取代之雷帕黴素’例如，4〇_〇_經取代之雷帕黴素’例如’如在 US 5,258,389、WO 94/09010、WO 92/

05179、US 5，1 18,677、US 5，1 18,678、US 5,100,883、US φ 5>151>413 ' US 5,120,842 ' WO 93/1 1130 ' WO 94/02136 ' WO 94/02485及WO 95/14023中所述者’所有該等案件均以引用方式併入本文中； b· 16-0-經取代之雷帕黴素，例如，在w〇 94/〇2136、 . W〇 95/16691及WO 96/41807中所揭示者，該等案件之内容均以引用方式併入本文中； c. 32-氫化雷帕黴素’例如’在以引用方式併入本文中之WO 96/418〇7及美國專利us 5,256,79〇中所述者。 144363.doc •57· 201032806 d.較佳雷帕黴素衍生物係式r化合物

Ri係CH3或C3_6炔基， R2係Η或-CH2-CH2-〇H、3-羥基-2-(經基甲基）_2_甲基_丙醯基或四唑基且X係=0、（H，H)或（H，OH) 限制條件為當X係=〇且R〗係CHS時，r2不為Η，或其前藥’當R2係-CHrCH^OH時，例如，其生理上可水解之醚。式1'化合物揭示於（例如）WO 94/09010、WO 95/16691或 WO 96/41807中，該等案件均以引用方式併入本文中。此等化合物可按照所揭示或以與在此等參考文獻中所述程序相似的方式製備。較佳mTOR抑制劑化合物係32·脫氧雷帕黴素、16_戊_2_ 炔基氧基-32-脫氧雷帕黴素、16_戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-雷帕黴素、16-戊·2·炔基氧基-32(S)-二氫-40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素且更佳地，為40_〇_(2-羥基乙基）·雷帕黴素’如在WO 94/09010之實例8中所揭示。 144363.doc -58- 201032806 尤佳式Γ之雷帕黴素衍生物係40-0-(2-羥基乙基）-雷帕黴素、40-[3-羥基-2-(羥基甲基）-2-曱基丙酸酯]_雷帕黴素（亦稱作CCI779)、40-表-(四唑基）-雷帕黴素（亦稱作 ABT578)、32-脫氧雷帕黴素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二 - 氫雷帕黴素、或TAFA-93。 e.雷帕黴素衍生物亦包括所謂的雷帕黴素類似物 (rapalog)，例如，如在 WO 98/02441 及WO 01/14387 中所揭示者，例如，AP23573、AP23464 或 AP23841。 φ 基於所觀察到活性（例如，與巨菲蛋白-12 (亦稱作FK- 506結合蛋白或FKBP-12)結合，例如，如在WO 94/ 09010、WO 95/16691 或 WO 96/41 8 07 中所述），發現雷帕黴素及其衍生物可在（例如）治療急性同種異體移植排斥中用作（例如）免疫抑制劑。本發明提供一種醫藥組合物，其包含： a)式（E)化合物

其中 R3係選自乙基胺基羰基CH3CH2NHC(=0)-或異丙基胺基羰基（ch3)2chnhc(=o)-)， R8係選自乙基、異丙基、溴、或氯；且 144363.doc -59· 201032806 r9係選自嗎琳基、六氫°比咬基、底唤基、°比哈咬基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫。比咬-4-基、Ν-乙酿基η底唤基、Ν-曱基哌嗪基、曱基磺醯基胺基、硫嗎啉基、硫嗎啉基-二氧化物、4-經基乙基六氫吼唆基或4-經基六氫比唆基；及 b)至少一種mTOR抑制劑式（E)化合物可為Hsp90抑制劑。式（E)化合物可為5-(2,4-二羥基_5_異丙基-苯基）-4-(4-嗎啉-4-基曱基-笨基）-異噁唑_3_曱酸乙醯胺。在另一態樣中，本發明提供式化合物或5_(2 4_二羥基-5-異丙基-苯基）·4-(4-嗎啉_4-基曱基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺及至少一種mT0R抑制劑之用途，其用於製造用於治療或預防增生性疾病之藥物。在又一態樣中，本發明提供一種式化合物或5_(2,4_二羥基-5-異丙基·苯基嗎啉_4_基甲基_苯基）異噁唑_3_ 甲酸乙醯胺及至少一種mT〇R抑制劑，其用於治療或預防增生性疾病。在另一態樣中，本發明提供一種藉由投與式化合物或5-(2,4-二羥基_5_異丙基_苯基）4 (4嗎啉_4_基甲基、笨基）-異噁唑-3_甲酸乙醯胺及至少一種111丁〇11抑制劑來治療或預防增生性疾病之方法。按照本發明’所用mTOR抑制劑可選自RAD雷帕黴素（西羅莫司）及其衍生物/類似物，例如，依維莫司或; 144363.doc 201032806 CCI-779、ABT578、SAR543、子囊黴素（FK506之乙基類似物）、AP23573、AP23841、AZD08055 及 OSI027 ° 本發明之尤佳mTOR抑制劑係西羅莫司及/或依維莫司。 ΙΠ.子囊黴素，其係FK506之乙基類似物。在其中上文給出各專利申請案之引文之每一情形中，與 . 該等化合物有關之標的物在此以引用方式併入本申請案中。同樣包含其中所揭示其醫藥上可接受之鹽、對應外消旋異構體、非對映同分異構體、對映異構體、互變異構體 • 以及上文所揭示化合物之對應晶體變體（當存在時），例如，溶劑合物、水合物及多晶型物。可分別按照在所引用文件中所述來製備及投與在本發明之組合中用作活性成份之化合物。兩種以上如上文所述獨立活性成份之組合亦屬於本發明之範圍，即，在本發明範圍内之醫藥組合可包括三種或更多種活性成份。在各實施例中，按照本發明所用mTOR抑制劑可選自 RAD雷帕黴素（西羅莫司）及其衍生物/類似物，例如，依維 _ 莫司或 RAD001 ; CCI-779、ABT578、SAR543、子囊黴素 (FK506 之乙基類似物）、AP23573 及 AP23841。 -術語「mTOR激酶依賴性疾病」包括但不限於下列症 .狀： •器官或組織移植排斥，例如，用於治療具有（例如）心臟、肺、經組合之心臟-肺、肝臟、腎臟、胰臟、皮膚或角膜移植之受者；移植物抗宿主疾病，例如，下列骨髓移植； 144363.doc -61 - 201032806 •再狹窄症錯構瘤症候群，例如，結節性硬化症或考登病（c〇wden Disease) # 淋巴管平滑肌增多症色素性視網膜炎（Retinitis pigmentosis) 自體免疫性疾病’包括腦脊髓炎、人厥島素依賴性糖尿病、狼瘡、皮肌炎、關節炎及風濕性疾病 •類固醇抵抗型急性淋巴母細胞白血病 •纖維變性疾病’包括硬皮病、肺纖維化、腎纖維化、囊性纖維化 •肺性高血壓 •免疫調節 •多發性硬化症 • VHL症候群 •卡奈綜合徵（Carney complex) •家族性大腸息肉症 •幼年性息肉病症候群 • Bir.t_Hogg-Duke症候群 •家族性肥大性心肌病 •伍爾夫-帕金森-懷特（'^〇1£-?&41118〇11-呢'1146)症候群 •神經變性病症，例如，由tau突變造成的帕金森氏症 (Parkinson’s)、亨庭頓氏症（Huntingtin's)、阿兹海默氏症（Alzheimer's)及癡呆症、3型脊聽小腦性共濟失調、由 SOD1突變造成的運動神經元疾病、蠟樣脂質貯積病/ 144363.doc •62· 201032806

Batten疾病（兒童神經變性） •濕型及乾型黃斑變性

•肌萎縮（萎縮，惡病）及肌病，例如，達農（Dan〇n)氏疾病 •細菌性及病毒性感染，包括結核分枝桿菌（M tuberculosis)、A組鏈球菌、I型 HSV、HIV感染 •神經纖維瘤病，包括1型神經纖維瘤病， • Peutz-Jeghers症候群

進而言之，「mTOR激酶依賴性疾病」包括癌症及其他相關惡性腫瘤。與病理性mT0R信號傳導級聯相關之癌症之非限制性列表包括乳癌、腎細胞癌瘤、胃腫瘤、神經内分泌瘤、淋巴瘤及前列腺癌。可用HSP90抑制劑與„1丁0尺或另—本發明醫藥劑之組合治療的增生性疾病之實例係(例如)良心或惡性腫瘤、腦癌瘤、腎臟癌瘤、肝臟癌瘤、腎上腺癌瘤、膀胱癌瘤、乳腺癌瘤、腹部癌瘤、胃腫瘤癌冑、卵巢癌瘤、結腸癌瘤、直腸癌瘤、前列腺癌瘤、胰腺癌瘤、肺癌瘤、陰道或甲狀腺癌瘤、生殖泌尿區癌瘤、黑色素瘤、神經膠質廇、肉瘤、膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結腸癌瘤或結腸直腸癌瘤或者頸部及頭部腫瘤、表皮增生過度、乾癬、前列腺增生、贅瘤形忐、u I ι4_ 上皮特徵之贅瘤形成、神經細胞瘤、淋巴瘤、乳腺癌瘤、或白血病。具體而言，本發明組合物尤其適乳腺腫瘤；表皮樣腫瘤，例如，用於治療：表皮樣頭部及/或頸

144363.doc -63- 201032806 腫瘤或口腔腫瘤；.肺腫瘤’例如，小細胞或非小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤，例如，結腸直腸腫瘤；或生殖泌尿腫瘤，例如，前列腺遽瘤（尤其是激素難以治療之前列腺腔瘤）；或 (11)用其他化學治療劑難治療之增生性疾病，或 (in)由於多重抗藥性而難以用其他化學治療劑治療之腫瘤。在本發明之更廣意義上，進而言之，增生性疾病可為過度增生性病況’諸如白血病’例如’急性骨髓樣白血病，例如’慢性骨髓樣白也病，例如’慢性淋巴性白血病，例如，急性淋巴性白血病，例如’多發性骨趙瘤，例如，淋巴瘤，及/或可用於治療脊髓發育不良症候群、系統性肥大細胞增多症、過度增生、纖維化(尤其是肺纖維化，但亦可為其他類別纖維化，例如，腎纖維化）、血管發生、乾癬、動脈粥樣硬化、血管中之平滑肌增生諸如狹窄或血管成形術後再狹窄症、VQn HippelLindau症候群、多中心Castleman疾病及/或銀屑病。本發明之組合亦可用於預防或治療由永久性血管發生引發之疾病，諸如乾癣；卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s s⑽则” 再狹窄症，例如’支架誘導之再狹窄症；子宮内膜異位症；克隆氏病（Crohn’s disease);何傑金氏病（H〇dgkin，s ―叫；白金病；關節炎’例如，類風濕性關節炎；血管瘤；血管纖維瘤；眼病’諸如糖尿病性視網膜病及新生血管性青光眼；腎臟疾病，諸如腎小球腎炎；糖尿病性神 144363.doc -64 - 201032806 經病變；惡性腎硬化症；血栓性微血管病症候群；移植排斥及腎小球病；纖維變性疾病，例如，肝臟硬化；腎小球膜細胞增生性疾病；動脈硬化；神經組織損傷；及作為免疫抑制劑、作為無痕傷口癒合助劑用於在氣囊導管治療後、用於人造血管或在插入保持血管暢通之機械裝置（例如’支架）後抑制血管再阻塞；及用於治療老年斑及接觸性皮炎。本發明之組合包括用於治療、預防或抑制特徵在於細胞增生及炎症性細胞浸潤之疾病（諸如炎症、rha、哮喘、慢性支氣管炎、動脈粥樣硬化及移植排斥）之用途。當提及腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌症時，另一選擇為或另外亦涵蓋初始器官或組織中及/或任何其他位置中:轉移，而不管該腫瘤及/或轉移之位置如何。在另-實施例中，本發明提供本發明第一醫藥組份盘 mT〇R抑制劑之組合之用途，其用於製造用於治療或㈣增生性疾病之藥物。在又-實施例中，本發明提供本發明第一醫藥組份與 mTOR抑制劑之組合，其用於治療或預防增生性疾病。、適宜臨床研究可為（例如）對患有增生性疾病之患藏公開、劑量遞增研究。具體而言，此等研究證實本發明之組合之各活性成份具有協同作用。可藉由熟習此項技術之人員原本熟知之此等研费^^ 士寻研九的結果來直接測定對增生性疾病之有益效果。具體而言， ' 此等研九可適用於比較使用活性成份之單一療法與本發赞月之組合的效果。較佳地，使藥 144363.doc >65- 201032806 劑（a)之劑量遞増直至達最大耐受劑量且藥劑（…係以固定劑量投與。另一選擇為，藥劑（a)可以固定劑量投與且使藥劑（b)之劑量遞增。每一患者可每曰或間歇性地接受若干劑藥劑（a)。可在此等研究中測定該治療之功效，例如，藉由每6周實施症狀評分在12周、18周或24周後測定。與僅應用一種在本發明組合中所用醫藥活性成份之單一療法相比，投與本發明之醫藥組合不僅可達成有益效果 (例如，協同治療效果，例如，在減緩、延遲症狀進展或抑制症狀方面）而且亦可達成令人感到驚奇的額外有益效果（例如，減少副作用、改良生活品質或降低發病率額外益處可為可使用較低劑量之本發明組合之活性成份’例如’該等劑量不僅需要量經常較小而且亦可以較低頻率施用’此可減少副作用之發生率或嚴重性。此與接受治療之患者的期望及要求相一致。本發明之一個目標在於提供醫藥組合，諸如如先前所述包含-定量第一組份及第二組份之組合物，其絲向或預防增生性疾病時可為聯合治療有效的。可提供用於以固定 ’’且σ (即以單一蓋倫製劑組合物）投與之此等第一及第二組伤’其可以本身已知適用於經腸（例如，經口或直腸）及非^•腸投，包括人類在内之哺乳動物（溫血動物）並與一種或多種4藥上可接$之載劑或稀釋劑組合之方式來尤其適用於經腸或非經腸施用。另一選擇為，該組合可以第+ g _ 醫

第-组份作為獨立組口提供’包括存於套組t之組合物或並非作 144363.doc * 66 - 201032806 為套組出售之醫藥劑量。第一組份與第二組份獨立投與之醫藥組合物可以本身已知方式來製備且係彼等適用於經腸（例如，經口或直腸）及非經腸投與包括人類在内之哺乳動物（溫血動物）者。用於獨立投與之每一此種組合物包含治療有效量的至少一種藥理活性組份與一種或多種醫藥上可接受之載劑或稀組合。

術語「醫藥組份」與術語「醫藥劑」或「活性成份義地使用。」適宜醫帛組合物可含有(例如)約0.1%至約99.9%，較佳約1%至約6〇%之活性成份。舉例而言，用於經腸或非經腸投與之組合治療之醫藥製劑係彼等呈單元劑型者，諸如糖包衣錠劑、鉸劑、膠囊或栓劑或安親。若無另外說明，則 :等：型係由本身已知之方式製備，例如，藉助傳統混。、仏粒、包糖衣、溶解或;東乾方法。應瞭解，各劑型之 :別劑量中所包含醫藥組份的單位含量自身不必構成有效成此乃因必需的有效量可藉由投與複數個劑量單位來達一組份 —個組在治療增生性疾病之方法中，該第一組份及該第可:起、依序或分開投與。該第_及第二組份可以〇單位劑型或以多個獨立單位劑型遞送。體而言，可將治療有效量之本發明之各醫藥組份同時人且以任何順序投與，且該等組份可單獨或以固定組 °技與。舉例而言，本發明之預防或治療增生性疾病之方 I44363.doc -67- 201032806 2可包含㈣、或以任-财依序間合治療有效量，較佳地，以協同有效量（例如，每日或間歇投藥量對應於上文所述幻⑴投與呈游離或醫藥上可接受之鹽形式之第一組份及⑼投與呈游離或醫藥上可接受之蘯形式之第二組 2。本發明組合之個職合組份可在治療時程期間在不同 2間分開投與或者以分開或單獨組合形式並行投與。進而 :之’術語「投與」亦涵蓋使用一組合組份之前藥，該前 ΓΓ㈣化成㈣之組合成份1此，本發明應理解參為=所有此等同時或交替治療之方案且術語「投與」應相應地理解。在本發明組合中所採用每―組份之有效劑量可視所採用 f合物或醫藥組合物、投與模式、正在治療之病況、正在治療病況之嚴重性而定。因此，本發明之組合之劑量 1案應根據多種因素（包括投藥途徑及患者之腎臟及肝臟 Γ)㈣擇。具有一般技能之臨床醫師或内科醫師可容確疋減.緩冑抗或阻止該病況進展所需單獨活性成份 2效量並開出處方。達成處於可產生功效且無毒性之範圍内的活性成份濃度之最佳精度需要一種基於活性成絲位點利用率之動力學的劑量方案。

.Η α、 —劑型之活性成份之量應端 :治療：主及特定投與模式而改變。然㊉，應暸解，用田何特^患者之具體給藥量應端視多種因素而定該等 =括所採用具體化合物之活性、患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、腾食、投藥時間、投藥途徑、排泄速 144363.doc -68- 201032806 度、藥物組合及經受治療之特定疾病的嚴重程度。對於給定情形，治療有效量可藉由常規實驗容易地確定且其屬於普通臨床醫師之技術及判斷範圍。為了達本發明之目的，治療有效量通常可指分單次或多次劑量投與主體之總曰劑量，該等日劑量可為（例如）每曰 0.001至1000 mg/kg體重且更佳為每日1〇至3〇叫/“體重。因此，單位劑量組合物可含有該等數量或其多次分劑量之組合以構成每日劑量。式（I)之化合物、mTOR抑制劑及包含此等活性成份之醫藥組合物可經口、非經腸、經舌下、藉由霧化或吸入喷霧、經直腸、或外敷以含有所需習用非毒性醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物投與。外敷投與亦可涉及經皮投藥，例如，經皮貼片或離子電泳裝置的使用。本文所用術語「非經腸」包括皮下注射、靜脈注射、肌内注射、胸骨内注射、或輸注技術。可根據已知技術使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如，錢可注射水懸浮液或油懸浮液。無菌可注射製劑亦可為存於無毒非經腸可接受之稀釋剤或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，如溶於丨，3_丙二醇中之溶液。在可接受媒劑及溶劑中可採用者係水、林格氏（Ringer)》谷液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無 =固定油作為溶劑或懸浮媒^為達此目#，可採用任: :皿和不揮發性油’包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸等脂肪酸可在注射劑製備中得到使用。 144363.doc -69- 201032806 用於直腸投藥之栓劑可藉由使該藥物與諸如可可油及聚乙二醇等適宜非刺激性賦形㈣合來製備，料非刺激性賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此，其會在直腸中熔化並釋放該藥物。、用於口服投藥之固體劑型可包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在該等固_型中，活性化合物可與至少一種諸如薦糖、乳糖或澱粉等惰性稀_混合。作為正^實踐，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之額外物質，例如’濁滑劑’諸如硬脂義。在為膠囊、鍵劑及丸劑之情形中，該等劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑可另外用腸溶包衣製備。適於經口投與之液體劑型可包括含有此項技術中常用惰性稀釋劑（例如水）之㈣上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏齊卜此等組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸㈣、環糊精、以及甜㈣、料劑及加香劑。式⑴之化合物、mTOR_劑及上文所述醫藥組合物亦 σ、曰質體形式技與。如此項技術所知，月旨質體通常源自鱗脂或其他脂f物質。脂質體可藉由分散於水性介質中之單或夕層水合液晶來形成。任何生理上可接受且可代謝的此夠形成脂f體之無毒脂f均可用。除含有本發明化合物外’本發明呈脂質體形式之組合物亦可含有穩定劑防腐齊丨賦形劑及諸如此類。較佳脂質為天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂）。形成脂質體之方法為此項技術所 144363.doc 201032806 知。參見（例如）prescott (編輯），「Meth〇d in Cell

Biology，」（第 XIV卷，Academic Press，New York，1976, 第33頁以及下述等等）。除可與mTOR抑制劑組合外，本發明之Hsp9〇化合物亦可 ' 與一種或多種其他醫藥劑組合。此等藥劑可為ACE抑制 • 齊！；腺苦激酶抑制劑；佐齊 1 ;腎上腺皮質拮抗劑；AKT途徑抑制劑；炫基化劑；血管發生抑制劑；血管生成抑制性類固醇；抗雄激素；抗雌激素；抗高約血割；抗白血病化 ❹合物，抗代謝物；抗增生性抗體；細胞〉周亡誘導劑；AT1 受體拮抗劑；極光激酶抑制劑；芳香酶抑制劑；生物反應心飾劑，雙磷酸鹽，布魯頓氏（Brut〇n，s)路胺酸激酶（BTK) 抑制劑，鈣神經素抑制劑；CaM激酶工冰制劑；酪胺酸填酸酶抑制劑；CDC25磷酸酶抑制劑；chk激酶抑制劑；挺向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質碟酸酶活性之化合物’另一種抗血管生成化合物或可誘導細胞分馨裂過程之化合物；用於調節染料木黃酮、奥羅莫星 (olomoucine)及/或酪胺酸磷酸化抑制劑之調控劑；環氧合酶抑制劑、RAF激酶抑制劑；細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑；半胱胺酸蛋白酶抑制劑；職嵌入劑；驅鍵斷裂劑；職接酶抑制劑；咖黏合劑；内分泌激素；法呢醯基轉移酶抑制劑；㈣激酶抑制劑；托向、降低或抑制活[生之化合物，戈那瑞林（g〇nad〇reiin)激動劑；糖原合酶激酶-3 (GSK3)抑制劑；類肝素酶抑制劑；用於治療惡性血液病之藥劑；組蛋白脫乙醯基酶⑽AC)抑制劑； 144363.doc •71 - 201032806 含有皮質類固醇之植入物；I-κ Β-α激酶抑制劑（IKK);胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑；c-Jun N-終端激酶（JNK)激酶抑制劑；微管黏合劑；促分裂原活化蛋白（MAP)激酶-抑制劑；MDM2抑制劑；MEK抑制劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶（MMP)抑制劑；單株抗體；NGFR酪胺酸-激酶-抑制劑；p3 8 MAP激酶抑制劑，包括 SAPK2/p38激酶抑制劑；p56酪胺酸激酶抑制劑；PDGFR 酪胺酸激酶抑制劑；磷脂醯肌醇3 -激酶抑制劑；磷酸酶抑制劑；光動力療法；鉑藥劑；蛋白磷酸酶抑制劑，包括 PP1及PP2抑制劑及酪胺酸磷酸酶抑制劑；PKC抑制劑及 PKC δ激酶抑制劑；聚胺合成抑制劑；蛋白體抑制劑； ΡΤΡ1Β抑制劑；蛋白酪胺酸激酶抑制劑，包括SRC家族胺酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及JAK-2及/或 JAK-3酪胺酸激酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；類視色素；核糖核苷酸還原酶抑制劑；RNA聚合酶II伸長抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑；生長抑素受體拮抗劑；固醇生物合成抑制劑；端粒末端轉移酶抑制劑；拓撲異構酶抑制劑；腫瘤細胞的破壞手段；VEGF或VEGFR之單株抗體；VEGFR酪胺酸激酶抑制劑；或RANKL抑制劑。可與本發明Hsp90抑制劑組合之化合物之具體實例係 CIBACEN ;貝那普利（benazepril); 依那澤普利 (enazepril);卡托普利（captopril);依那普利（enalapril); 福辛普利（fosinopril);賴諾普利（lisinopril);莫昔普利 144363.doc -72- 201032806 (moexipril);喹那普利（quinapril);雷米普利（ramipril); 培0朵普利（perindopril);群多普利（trandolapril) ; 5-硪代殺結核菌素；曱醯四氫葉酸（Leucovorin);左旋〇米〇坐 (Levamisole);米托坦（Mitotane);魚藤素（Deguelin);他 • 克瑞賓（Trciribine);苯丁酸氮芥（Chlorambucil);環磷醯 • 胺；達卡巴0秦（Dacarbazine);洛莫司、;丁（Lomustine);丙卡巴肼（Procarbazine) ; °塞替派（Thiotepa);美法余 (Melphalan);替莫 °圭胺（Temozolomide);卡莫司汀 φ (Carmustine);異環填醯胺；絲裂黴素；六甲嘧胺 (Altretamine);白消安（Busulfan);二氣曱基二乙胺氫氣酸鹽（Machlorethamine hydrochloride);亞頌基腺；鏈脲黴素 (Streptozocin)；雌莫司汀（estramustine);夫馬潔林 (Fumagillin);紫草素（Shikonin);曲尼司特（Tranilast);熊果酸（ursolic acid); 舒拉明（suramin);沙利度胺 (thalidomide);阿奈可他（anecortave);曲安西龍 (triamcinolone);氫化可的松（hydrocortisone) ; ll-α-表位 ® 氫化皮質醇；11-脫氫皮甾醇（cortexolone) ; 17α-經基孕酮；皮質酮；脫氧皮質酮；睾酮；雌酮；地塞米松 • (dexamethasone);尼魯米特（nilutamide);比卡魯胺 (bicalutamide)；托瑞米芬（Toremifene);來曲〇坐 (Letrozole);睾内醋（Testolactone);阿那曲唾 (Anastrozole);比卡魯胺；氟他胺（Flutamide);檸檬酸他莫昔芬（Tamoxifen Citrate);依西美坦（Exemestane);氟維司群（Fulestrant);他莫昔芬（tamoxifen) ; I維司群 144363.doc -73- 201032806 (fulvestrant);雷洛昔芬（raloxifene);雷洛昔芬氫氣酸鹽；石肖酸錄（III)水合物；帕米鱗酸二納（pamidronate disodium) ; Ara-C ;次黃嗓 ^(hypoxanthine) ; 6-疏基嗓"令 (6-MP);碗酸氟達拉濱（fludarabine phosphate);阿糖胞苷；氟達拉濱（Fludarabine);氟尿苷（Flexuridine);氟尿嘴咬（Fluorouracil);卡培他濱（Capecitabine);雷替曲塞 (Raltitrexed);甲氨蝶吟（Methotrexate);克拉屈濱 (Cladribine);吉西他濱（Gemcitabine);吉西他濱氫氯酸鹽；硫鳥嘌呤（Thioguanine);經基脲；5-氮雜胞苷；地西他濱（decitabine); 依達曲沙（edatrexate);培美曲塞 (pemetrexed);貝伐單抗（bevacizumab);利妥昔單抗 (rituximab) ; PR064553 ;乙醇，2-[[3-(2,3-二氣苯氧基）丙基]胺基]-(9C1);藤黃酸（gambogic acid);恩貝靈 (Embelin);三氧化二砷；DIOVAN ;雙核素 2(Binucleine 2);阿他美坦（atamestane);依西美坦；福美司坦 (formestane)；胺魯米特（aminoglutethimide);羅穀亞胺 (roglethimide) ; 0比魯米特（pyridoglutethimide);曲洛司坦 (trilostane)；睾内醋；酮康 °坐（ketoconazole);伏氣 °坐 (vorozole);法屈β坐（fadrozole);阿那曲β坐；來曲《坐；淋巴因子（lymphokine);干擾素γ ;伊曲膦酸（etridonic);氯膦酸（clodronic); 替魯膦酸（tiludronic); 帕米膦酸 (pamidronie);阿命膦酸（alendronic);伊班膦酸 (ibandronic);利塞膦酸（risedronic) ; °坐來膦酸（zoledronic acid) ; 土麯黴酸（terreic acid);氣氰菊醋（Cypermethrin); 144363.doc -74- 201032806 >臭乱菊醋（Deltamethrin)，氮戍菊輯（Fenvalerate);酷·胺酸麟酸化抑制劑8 ; 5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基續醯基）甲基胺基]-3-側氧基-3-(4-苯基-i_哌嗪基）丙基]苯基酯（9CI);苯磺醯胺，N-[2-[[[3-(4-氣苯基）·2·丙烯基]甲基] • 胺基]曱基]苯基]-Ν-(2-羥基乙基）-4-甲氧基-(9C1);膦酸， . [[2-(4-溴苯氧基）-5-硝基苯基]羥基甲基]_(9C1); M_萘二酮，2,3-雙[(2-羥基乙基）硫基]-(9C1);脫溴曼尼丁 (Debromohymenialdisine) ； 7H-°比洛并[2,3-d]°密咬衍生物， φ 包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基）-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-l-苯基-乙基）-胺；BAY 43-9006 ; (4-第三丁基_苯基）-94-»比咬-4-基甲基-異啥淋-1-基）-胺；伊馬替尼（imatinib) ; SU101 ; SU6668 ; GFB-111 ; 4-胺基-5-苯基-7-環丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物（AEW541); PD180970 ； AG957 ； NSC 680410 ； PD173955 ； BMS354825 ；米哚妥林（midostaurin); UCN-01 ;沙芬戈（safingol); BAY 43-9006;苔蘚抑素（Bryostatin) 1 ;娘立福辛（Perifosine); _ 伊莫福新（Ilmofosine) ; RO 318220 ； RO 320432 ； GO 6976 ； Isis 3521 ； LY33353 1/LY379196 ； PD184352 ； . QAN697 ;伊馬替尼甲磺酸鹽（GLEEVEC);酪胺酸磷酸化

抑制劑或嘧啶基胺基苯甲醯胺及其衍生物；酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810 ; AG 99 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748 ;酪胺酸磷酸化抑制劑 AG 490 ;酪胺酸磷酸化抑制劑B44 ;酪胺酸磷酸化抑制劑 B44(+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555 ; AG 144363.doc -75- 201032806 494 ;胳胺酸磷酸化抑制劑ag 556 ; AG957及阿達福汀 (adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基）甲基]胺基卜苯甲酸金剛烧基醋’ NSC 680410，阿達福汀；）；磷酸酶i ;磷酸酶2A ; PTEN ;黑軟海綿素 A(〇kadaic acid) ; TNP-470 ;視黃酸、 α-、γ-或δ_生育酚或α_、γΓ4δ_生育三烯酚；黃豆苷元 (Daidzein);異-奥羅莫星；酪胺酸磷酸化抑制劑丨；1Η_Π引哚-3-乙醯胺，1-(4-氣苯甲醯基）_5_甲氧基_2_曱基-Ν_(2_笨基乙基）-(9Cl) ; 5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸；塞來考昔（celecoxib);羅非考昔（rofecoxib);依託考昔 (etoricoxib);伐地考昔（valdecoxib); 5_ 曱基 _2_(2|_ 氯·6，_ 氣本胺基）苯基乙酸’魯米考昔（lumiracoxib) ; 3-(3,5 -二溴-4-羥基亞苄基）-5-碘-1,3-二氫吲哚-2-酮；苯甲醯胺，3-(二甲基胺基）-N-[3-[(4-羥基苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯基]-(9C1) ; N9-異丙基-奥羅莫星；奥羅莫星；普爾伐諾 (Purvalanol)B ;細胞週期蛋白依賴激酶（Roscovitine);靛玉紅（Indirubin);肯寶龍（Kenpaullone);普爾伐諾A;靛玉紅-3’-單肟；4-嗎啉甲醯胺，N-[(lS)-3-氟-2-側氧基-1-(2-苯基乙基）丙基]胺基]-2-側氧基-1-(苯基甲基）乙基]-(9C1); 普卡徽素（Plicamycin);更生黴素（Dactinomycin);博來黴素（Bleomycin) ; N-((3,3,3-三氟-2-三氟曱基）丙醯基）磺醯胺；FTY720 ;亮丙瑞林（Leuprolide);乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate);酪胺酸磷酸化抑制劑23 ;酪胺酸磷酸化抑制劑25 ;酪胺酸磷酸化抑制劑47 ;酪胺酸磷酸化抑制劑51 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 825 ; 2-丙烯醯胺，2-氰 144363.doc -76- 201032806 基-3-(3,4-二羥基苯基）-：^-苯基-,(2£)-(9(：1);酪胺酸磷酸化抑制劑Ag 1478 ;葉草菌素（Lavendustin)A ; 3-0比咬乙腈， ct-[(3,5-二氯苯基）亞甲基]-，（aZ)-(9Cl);酪胺酸磷酸化抑制劑46 ; a-羥基法呢基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)- ' 2-[[(2R)-2-胺基-3-巯基丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-側 .乳基-3 -苯基丙基]胺基]-4-(曱基續酿基）-’ 1-甲基乙醋’ (2S)-(9cl);手黴素（Manumycin)A; 2-丙烯醢胺，2-氰基- 3-[4-羥基-3,5-雙（1-曱基乙基）苯基]-N-(3-苯基丙基）-，（2E)- # (9C1) ; N-苯甲醯基-星形孢菌素（staurosporine)(PKC412); 米哚妥林；SU11248 ; MLN518 ;阿巴瑞克（abarelix);戈舍瑞林（goserelin);戈舍瑞林乙酸鹽；靛玉紅-3'-單肟； PI-88 ; Ι-b-D-阿糖吱鳴胞嘴咬（arabinofuranosylcytosine); 必速凡（bisulfan) ; N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及N-羥基- 3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基]甲基]笨基]-

2E-2-丙烯醯胺及其醫藥上可接受之鹽（LBH589);環庚醯 A 零基苯胺異羥肟酸；[4-(2-胺基-苯基胺基甲醯基）-苄基]•胺基甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物；丁酸；吡咯醯胺 (pyroxamide);曲古抑菌素（trichostatin)A ;奥沙伐汀 (OxamHatin);阿比西丁（apicidin);縮肽（Depsipeptide); 德布德辛（depudecin);曲譜辛（trapoxin);德布德辛；HC 毒素；苯基丁酸鈉；環庚醯基雙-異羥肟酸；曲古抑菌素 A; 17-烯丙基胺基’ 17-脫甲氧基格爾德黴素（geldanamycin) (17AAG);格爾德黴素，17-脫曱氧基-17-(2-丙烯基胺基）- 144363.doc -77- 201032806 (9C1);格爾德黴素；膚輕鬆（fluocinolone);地塞米松；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基）磺醯基]-，（2E)-(9C1);羥基-2-萘基甲基膦酸；吡唑蒽酮；沒食子酸表沒食子兒茶素酯；硫酸長春驗；硫酸長春新驗；長春地辛（Vindesine);長春瑞濱（Vinorelbine)；多西他賽（Docetaxel);紫杉醇 (Paclitaxel);長春瑞濱；盤形德莫利得（discodermolides); 秋水仙驗（cochicine);埃坡黴素（epothilone)衍生物；埃坡黴素B ;埃坡黴素（Epothilone)A ;苯磺醯胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基）-2-丙烯基]曱基]胺基]曱基]苯基]-N-(2-羥基乙基）- φ 4-甲氧基-(9C1);反式-4-碘，4'-硼烷基-查耳酮；丁二腈，雙[胺基[2-胺基苯基）硫基]亞曱基]-(9C1);本阿米德 (bengamide)或其衍生物；放線酿胺素（Actinonin);沒食子酸表沒食子兒茶素酯；馬立馬司他（marimastat);普淋司他（prinomastat);麥特司他（metastat) ; BMS-279251 ; BAY 12-9566 ; TAA211 ; MMI270B ; AAJ996 ;貝伐單抗；替伊莫單抗（Ibritumomab tiuxetan);托西莫單抗（tositumomab); 碘I 131 ;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 879 ;苯酚，4-[4-(4-氟〇苯基）-5-(4-吡啶基）-1Η-咪唑-2-基]-(9C1);苯曱醯胺，3-(二甲基胺基）-N-[3-[(4-羥基苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯基]· (9C1);虎刺越（damnacanthal);絡胺酸破酸化抑制劑46 ; 酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1296 ;酪胺酸磷酸化抑制劑9 ; 1，3-丁二烯-1，1,3-三甲腈，2-胺基-4-(1Η-吲哚-5-基）-(9Cl); 渥曼青黴素（Wortmannin);槲皮素二水合物；斑整酸 (cantharidic acid);斑整素（cantharidin); L-白胺酸醯胺， 144363.doc -78- 201032806 N-[4-(2-羧基乙烯基）苯曱醯基]甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-， (E)-(9C1) ; VISUDYNE ; 口卜吩姆鈉（porfimer sodium);卡 Ί白（Carboplatin);順始（Cisplatin);奥沙利始（Oxaliplatin); 順#(cisplatinum);沙始（Satraplatin)，諸如 ZD0473 ;斑整 •酸；斑蝥素；L-P-溴四咪唑草酸鹽；2(5H)-呋喃酮，4-羥 -基-5-(羥基甲基）-3-(1-側氧基十六烷基）-，（5R)-(9C1);苄基膦酸；1-11-吡咯并-2,5-二酮，3-[1-[3-(二曱基胺基）丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1Η-吲哚-3-基）-(9Cl);雙吲哚基馬來 Φ 醯亞胺IX ;鞘氨醇（Sphingosine);星形孢菌素；酪胺酸磷酸化抑制劑51 ;金絲桃素（Hypericin);粗糠柴毒（Rottlerin); DMFO ;阿克拉黴素（aclacinomycin)A ;膠黴毒素（gliotoxin); PS-341 ； MLN 341 ；波替單抗（bortezomib);維卡德 (Velcade) ; L-白胺酸醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基）苯甲醯基] 甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-，（E)-(9C1);酪胺酸磷酸化抑制劑AG 126;酪胺酸磷酸化抑制劑Ag 1288;酪胺酸磷酸化抑制劑Ag 1295 ;格爾德黴素；染料木黃酮；PP1 ; PP2 ;

A W 1,2-苯二醇，4-[(1Ε)-2-(3,5-二羥基苯基）乙烯基]-(9CI); 酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490 ; 2-萘基乙烯基酮；1^-744832 ; DK8G557 ; R115777 ;異維 a酸（Isotretinoin);維 a 酸（Tretinoin);氟達拉濱；ara-C ; 6-硫鳥漂吟；5-FU ;克拉屈濱；6-毓基嘌吟；噴司他丁（pentostatin) ; 5,6-二氣-1-β-D·呋喃核糖基苯并咪唑；2-胺基嘌呤；特比萘丁 (terbinadine);替洛美他汀（telomestatin);托泊替康 (topotecan)；吉馬替康（gimatecan); 伊立替康 144363.doc -79· 201032806 (irinotecan);喜樹驗（camptothecin) ; 9-确基喜樹驗； PNU-166148 ; 10-羥基喜樹鹼乙酸鹽；依託泊苷 (etoposide);伊達比星（idarubicin)氫氯酸鹽；伊立替康氫氯酸鹽；替尼泊苷（teniposide);托泊替康氫氯酸鹽；多柔比星（doxorubicin);表柔比星（epirubicin)氫氯酸鹽；米托蒽酿（mitoxantrone)氫氯酸鹽；柔紅黴素（daunorubicin)氫氣酸鹽；多柔比星；表柔比星；伊達比星；奈莫柔比星 (nemorubicin);洛索蒽酿>(losoxantrone);替尼泊普；依託泊苷；米托蒽醌；1-(4-氣苯胺基）-4-(4-«比啶基甲基）呔嗪或其醫藥上可接受之鹽；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ；貝伐單抗；rhuMAb ; RHUFab ;哌加他尼鈉 (Macugen)；安吉甾姆阿伐斯坦（Angiozyme Avastan) ; 3-(4-二甲基胺基亞苄基）-2-吲哚啉酮；德奴單抗 (denosumab) ° 如本文所用術語「ACE抑制劑」包括但不限於 CIBACEN、貝那普利、依那澤普利（LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利及群多普利。如本文所用術語「腺苷激酶抑制劑」係關於靶向、降低或抑制核苷鹼基、核苷、核苷酸及核酸新陳代謝之化合物。腺苷激酶抑制劑之一個實例包括但不限於5-碘代殺結核菌素，其亦稱作7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9C1)。如本文所用術語「佐劑」係指可增強5-FU-TS鍵結之化 144363.doc -80- 201032806 合物以及可乾向、降低或抑制驗性填酸酶之化合物。佐劑之實例包括但不限於甲醯四氫葉酸及左旋咪唾。如本文所用術語「腎上腺皮質拮抗劑」係關於靶向、降低或抑制腎上腺皮質之活性並改變皮質類固醇之周邊代 _ 謝’導致17_羥基皮質類固醇減少的化合物。腎上腺皮質 - 拮抗劑之一個實例包括但不限於米托坦。如本文所用術語「ΑΚΤ途徑抑制劑」係關於靶向、降低或抑制細胞增生之化合物。Akt，亦稱作蛋白激酶β ❿ （PKB)，絲胺酸/蘇胺酸激酶，係糖尿病所涉及若干信號轉導途徑中之至關重要的酵素。Akt在細胞中之主要作用係幫助生長因子介導之細胞存活並阻滯凋亡細胞死亡^ AKT 途徑抑制劑之一個靶位包括但不限於Pi3K/AKT。AKT途徑抑制劑之實例包括但不限於魚藤素，其亦稱作3H_雙⑴ 苯并吡喃并[3,4-1?:6，，5,-6]吡喃-7(7&11)-酮，13，133-二氫-9’1〇_二甲氧基-3,3-二甲基_，（7aS，13aS)-(9Cl);及他克瑞 0賓，其亦稱作1，4,5,6,8-五氮雜二氫苊_3-胺，1,5-二氫-5-曱基-Ι-β-D-呋喃核糖基_(9C1)。如本文所用術語「烷基化劑」係關於可造成DNA烷基化並導致DNA分子斷裂以及雙鏈交聯，進而干擾dNA複製及 RNA轉錄之化合物。烷基化劑之實例包括但不限於苯丁酸氮芥、環磷醯胺、達卡巴嗪、洛莫司汀、丙卡巴肼、噻替派、美法侖、替莫唑胺（TEMODAR)、卡莫司汀、異環磷醯胺、絲裂黴素、六甲嘧胺、白消安、二氯甲基二乙胺氫氣酸鹽、亞硝基脲（BCNU或GHadel)、鏈脲黴素、及雌莫 144363.doc -81 - 201032806 司>丁。環鱗醢胺可（例如）以其市售形式（例如，商標為 CYCLOSTIN)投與；且異環磷醢胺可以HOLOXAN投與。如本文所用術語「血管發生抑制劑」係關於靶向、降低或抑制新血管生成之化合物。血管發生抑制劑之靶位包括但不限於甲硫胺酸胺基肽酶_2 (MetAP-2)、巨噬細胞炎性蛋白-1 (ΜΙΡ-1α)、CCL5、TGF-β、脂氧合酶、環氧合酶、及拓撲異構酶。血管發生抑制劑之間接靶位包括但不限於 ρ21、p53、CDK2、及膠原合成。血管發生抑制劑之實例包括但不限於夫馬潔林，其稱作2,4,6,8-十四烯二酸，單 [(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基·4-[(2ΙΙ，3Κ_)-2-甲基-3-(3-甲基 _2_ 丁烯基）環氧乙烷基]氧雜螺[2 5]辛_6_基]酯， (2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其亦稱作二酮，5,8- 二羥基-2-[(1R)-i_羥基_4•曱基_3·戊烯基]_(9CI);曲尼司特，其亦稱作苯甲酸，2_[[3_(3,4_二甲氧基苯基卜卜側氧基-2-丙烯基]胺基]_(9(：：1);熊果酸；舒拉明；及沙利度胺。如本文所用「血管生成抑制性類固醇」包括但不限於阻鬱滯或抑制血管生成之藥劑，諸如（例如）阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、U_a•表位氫化皮質醇、u_脫氮皮留醇、17a-經基孕酮、皮質綱、脫氧皮質朗、筆嗣、雖嗣及 * 地塞米松。 . 如本文所用術語「抗雄激素」係關於可阻滞源自腎上腺及睾丸之雄激素之作用的化合物’該等雄激素可刺激正常及惡性前列腺組織生長。抗雄激素之實例包括但不限於尼 144363.doc • 82 - 201032806 魯米特；比卡魯胺（CASODEX)，其可按照（例如）在美國專利第4,636,505號中所揭示來調配。

如本文所用術語「抗雌激素藥」係關於在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。抗雌激素之實例包括但不限於托瑞米芬；來曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡魯胺；氟他胺，獰檬酸他莫昔芬；依西美坦；氟維司群；他莫昔芬；氟維司群；雷洛昔芬及雷洛昔芬氫氣酸鹽。他莫昔芬可以其市售形式（例如，NOLVADEX)投與；且雷洛昔芬氫氯酸鹽可以EVISTA出售。氟維司群可按照在美國專利第 4,659,516號中所揭示來調配且以FASLODEX出售。本發明包含抗雌激素之醫藥活性劑之組合尤其可用於治療雌激素受體陽性腫瘤（例如，乳房腫瘤）。如本文所用術語「抗高鈣血劑」係指可用於治療高鈣血症之化合物。抗高鈣血劑之實例包括但不限於硝酸鎵（iii) 水合物；及帕米膦酸二鈉。如本文所用術語「抗白血病化合物」包括但不限於Am— c、嘧啶類似物，其係脫氧胞苦之2，_α_羥基核糖（阿糖胞苦）衍生物。亦包括次黃嗓呤、6_Μ基嗓呤（6_Μρ)及填酸敦達拉濱之嗓呤類似物。令又……‘、哪閗」你關於一種抑制或破壞 DNA合成從而導致細胞死亡之化合物。於此地+丨 G 物。抗代謝劑之實例包括但不限於6-疏基嗓吟；阿糖胞苷；氟達拉濱；氟尿普；氟尿嘧啶；卡培他濱；雷替曲塞；胺甲蝶呤；克拉屈濱；吉西他濱；吉西他濱氫氯酸鹽；硫气戒 ·

，丨1雨布呤，羥基脲；DNA 144363.doc •83- 201032806 去甲基化劑，諸如5_氮雜胞苷及地西他濱；依達曲沙·及葉酸拮抗劑，諸如（但不限於）培美曲塞。卡培他濱可以（例如）其市售形式（例如，商品名為XEL〇DA)投與；且吉西他濱以GEMZAR投與。如本文所用術語「抗增生性抗體」包括但不限於貝伐單抗（AVASTIN)、利妥昔單抗（RITUXAN)、pR〇64553 (抗 _ CD40)及2C4抗體。抗體意指（例如）完整單株抗體、多株抗體由至個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片 #又’只要其展示期望的生物活性。如本文所用術語「細胞凋亡誘導劑」係關於可在細胞中誘導一系列正常事件導致細胞死亡之化合物。本發明之細胞凋亡誘導劑可選擇性地誘導凋亡蛋白XlApi χ連接哺乳動物抑制劑。本發明之細胞凋亡誘導劑可下調BcL_xL。細胞凋亡誘導劑之實例包括但不限於乙醇，2_[[3_(2,3 -二氣苯氧基）丙基]胺基]_(9C1);藤黃酸；恩貝靈，其亦稱作 2,5-環己二烯_丨，4_二酮，2,5_二羥基_3_十一烷基及三氧化二神。如本文所用術語rAT1受體拮抗劑」包括但不限於諸如 DIOVAN等藥劑。如本文所用術語「極光激酶抑制劑」係關於靶向、降低或抑制從G2/M檢查點一直到有絲分裂檢查點之細胞週期的後期及有絲分裂後期的化合物。極光激酶抑制劑之一個實例包括但不限於雙核素2,其亦稱作甲醯亞胺醯胺，Ν，_ [1-(3 -氣-4-氟苯基）-4-氰基-1Η- »比唑_5_基]_ν，Ν-二曱基_ 144363.d〇< -84 - 201032806 (9CI) ° 本文所用術語「芳香酶抑制劑」係關於可抑制雌激素生產（亦即底物雄烯二酮及睾固酮分別轉化為雌酮及雌二醇）之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其是阿他美 . 坦、依西美坦及福美司坦，且具體而言係非類固醇，尤其 • 是胺魯米特、羅穀亞胺（roglethimide)、°比魯米特、曲洛司坦、睾内S旨、酮康唾（ketokonazole)、伏氯吐、法屈嗤、阿那曲唑及來曲唑。依西美坦係以AROMASIN出售；福美司 • 坦係以LENTARON出售；法屈唑係以AFEMA出售；阿那曲唑係以ARIMIDEX出售；來曲唑係以FEMARA或FEMAR 出售；且胺魯米特係以ORIMETEN出售。本發明包含芳香酶抑制劑之醫藥活性劑的組合尤其可用於治療激素受體陽性腫瘤（例如乳房腫瘤）。如本文所用術語「生物反應調節劑」包括但不限於淋巴因子或干擾素（例如，干擾素γ)。本文所用術語「雙膦酸化合物」包括但不限於伊曲膦零酸、氣膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸及唑來膦酸。「伊曲膦酸」可（例如）以其市 • 售形式（例如，DIDRONEL)投與；「氣膦酸」可以 . BONEFOS投與；「替魯膦酸」可以SKELID投與；「帕米膦酸」可以AREDIA投與；「阿侖膦酸」可以FOSAMAX投與；「伊班膦酸」可以BONDRANAT投與；「利塞膦酸」可以ACTONEL投與；且「唑來膦酸」可以ΖΟΜΕΤΑ投與。 144363.doc -85- 201032806 如本文所用術語「布魯頓氏酪胺酸激酶（BTK)抑制劑」係關於靶向、降低或抑制人類及鼠類B細胞發育之化合物。BTK抑制劑之一個實例包括但不限於土麯黴酸。如本文所用術語「鈣神經素抑制劑」係關於靶向、降低或抑制T細胞活化途徑之化合物。鈣神經素抑制劑之一個靶位包括蛋白磷酸酶2B。鈣神經素抑制劑之實例包括但不限於氣氰菊酯，其亦稱作環丙烷甲酸，3_(2,2_二氣乙烯 — 基）-2,2-二曱基_，氰基（3_苯氧基苯基）曱基酯（9C1);溴氰菊酯，其亦稱作環丙烷甲酸，3_(2,2_二溴乙烯基）_2,2-二 @ 甲基-(S)-氰基（3-苯氧基苯基）曱酯，（1R,3R)_(9Ci);氰戊菊_ ’其亦稱作苯乙酸’ 4-氯_α_(ι_甲基乙基）_，氰基（3_ 苯氧基苯基）甲基酯（9C1);及酪胺酸磷酸化抑制劑8。如本文所用術語「CaM激酶II抑制劑」係關於靶向、降低或抑制CaM激酶之化合物^ CaM激酶構成一結構上相關之酵素家族’其包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白輕鏈激酶及 CaM激酶i-iv。發現CaM激酶η(一種經最佳研究之多功能酵素）以高濃度存於神經元突觸中且存於腦之某些區域 ^ 中’其可佔總蛋白含量之高達2%。在脊椎動物神經系統中，CaM激酶II活化與記憶及學習過程相關聯。CaM激酶 Π抑制劑之靶位包括CaM激酶II。CaM激酶Π抑制劑之實例 ’ 包括但不限於5-異喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基項醯基）甲基胺基]-3-側氧基-3-(4-苯基-l-β底嗓基）丙基]笨基醋 (9CI);及苯橫酿胺，Ν-[2-[[[3-(4 -氣笨基）_2_丙稀基]甲美] 胺基]甲基]苯基]-Ν-(2-羥基乙基）-4-甲氧基_(9C1)。 144363.doc -86 - 201032806 如本文所用術語「CD45路胺酸磷酸酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制Src家族蛋白·酪胺酸激酶上之去磷酸化調節性pTyr殘基的化合物，其有助於治療各種炎性及免疫病症。CD45酪胺酸磷酸酶抑制劑之一個實例包括但 • 不限於膦酸，[[2-(4-演苯氧基）·5-硝基苯基]羥基甲基^ • (9C1)。如本文所用術語「CDC25磷酸酶抑制劑」係關於靶向、降低或抑制腫瘤中過度表現之去碟酸化細胞週期蛋白·依 ❹冑性激酶的化合物。CDC25^酸酶抑制劑之—個實例包括 1，4-萘二 _，2,3-雙[(2-羥基乙基）硫基]_(9(：1)。如本文所用術語「CHK激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制抗凋亡蛋白Bel_2之過度表現之化合物。激酶抑制劑之fe位係CHK1A/slCHK2。CHK激酶抑制劑之一個實例包括但不限於脫溴曼尼丁。如本文所用術語「靶向/降低蛋白或脂質激酶活性、或鲁蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：乾向、降低或抑制血管内皮生長因子受體（VEGF)活性之化合物’諸如靶向、降低或抑制VEGF活性之化合物，尤其是抑制VEGF受體之化合物，諸如但不限於7H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶衍生物，包括{6[4_(4乙基哌嗪·丨基曱基）笨基]_7Η·°比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-((R)-l-苯基-乙基）_胺； BAY 43-9006 ;揭示於w〇 00/09495中之埃索考琳 144363.doc • 87- 201032806 (isolcho line)化合物，諸如（4 -第三丁基-苯基）-94-0比咬-4-基曱基-異喹啉-1-基）-胺；及靶向、降低或抑制血小板源生長因子受體（PDGFR)活性之化合物，諸如把向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺 _ 衍生物，例如，伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111 ; 靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體（FGFR)活性之化合物；靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體1 (IGF-1R)活 ⑩ 性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，尤其是抑制IGF-1R受體之化合物。化合物包括但不限於揭示於WO 02/092599中之化合物及其衍生物，4-胺基-5-苯基-7-環丁基-吡咯并[2,3-<1]嘧啶衍生物（入£\^541); 靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物； ❿ 靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物；靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物；靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族之一部分）活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其是抑制c-Kit受體之化 144363.doc -88 - 201032806 合物，例如，伊馬替尼；乾向、降低或抑制c-AM家族成員及其基因融合產物（例如，BCR-Abl激酶）之化合物，諸如靶向、降低或抑制e-Abl家族成員及其基因融合產物活性之化合物’例如’ N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊馬替尼、PD180970、 AG957 ' NSC 68041 0 或來自 ParkeDavis 之 PD 1 73955 ' BMS-354825 ；把向、降低或抑制下列物質之活性之化合物：蛋白激酶〇 C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、 SRC、JAK、FAK、PDK之成員及Ras/MAPK家族成員、或 PI(3)激酶家族成員、或PI(3)激酶相關激酶家族之成員、及/或細胞週期調節蛋白依賴性激酶家族（CDK)之成員且尤其是彼等揭示於美國專利第5,093,330號中之星形孢菌素衍生物，例如，米哚妥林；其他化合物之實例包括（例如）UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福辛；RO 318220 及 RO 320432 ; GO 6976 ; Isis ® 3 521 ; LY333 531/LY3 79196 ;異喹啉化合物，諸如彼等揭示於 WO 00/09495 中者；FTIs ; PD184352 或 QAN697， . P13K抑制劑；靶向、降低或抑制蛋白-酪胺酸激酶活性之化合物，諸如伊馬替尼甲磺酸鹽（GLEEVEC);酪胺酸磷酸化抑制劑或嘧啶基胺基苯曱醯胺及其衍生物。一酪胺酸磷酸化抑制劑較佳為低分子量（Mr < 1500)化合物或其醫藥上可接受之鹽，尤其係選自亞苄基丙二腈類之化合物或S-芳基苯丙二 144363.doc -89· 201032806 腈或雙基質喹啉類化合物’更具體而言，為任一選自由下列組成之群之化合物：酪胺酸磷酸化抑制劑八23/汉〇-5 0810、AG 99、酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213、酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748、酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490、酪胺酸磷酸化抑制劑B44、酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體、酷胺酸麟酸化抑制劑AG 5 5 5、AG 494、酷·胺酸鱗酸化抑制劑AG 556 ; AG957及阿達福；丁（4-{[(2,5-二經基苯基）甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯、NSC 680410、阿達福汀）；當提及抗體時，其欲包括完整單株抗體、奈米抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段’只要其呈現期望生物活性即可。如本文所用短語「靶向、降低或抑制蛋白或脂質磷酸酶活性之化合物」包括但不限於磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN 或CDC25之抑制劑’例如，黑軟海綿素八或其衍生物。短其他抗血管生成化合物」包括但不限於對其活性、機制（例如，與蛋白或脂質激酶抑制作用無關）之〇物例如，沙利度胺（THALOMID)及TNP-470。如本文所用短語不限於視黃酸、α 盼。「誘導細胞分裂進程之化合物」包括但、γ-或δ-生育酚或α_、7_或§_生育三烯 Γ用於調節染料木黃酸墙酸化抑制劑」之實$羅莫星及/或路胺作觀·笨并μ ΓΓ 限於黃豆其亦稱酮，7-羥基-3-(4-羥基苯基）_(9(：1);異 144363.doc 201032806 奥羅莫星及酪胺酸磷酸化抑制劑j。

如本文所用術語「環氧合酶抑制劑」包括但不限於（例如）C〇X-2抑制劑。如本文所用術語「(：〇12抑制劑」係關於靶向、降低或抑制酵素cox_2 (環氧合酶_2)之化合物。 COX-2抑制劑之實例包括但不限於m•叫丨哚·弘乙醢胺，卜 (4-氣苯曱醯基）_5_曱氧基_2_甲基_N_(2_苯基乙基）_(9ci) ·， 5-烷基取代之2-芳基胺基笨基乙酸及衍生物，諸如塞來考昔（CELEBREX)、羅非考昔（νιοχχ)、依託考昔伐地考昔；或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如，5_甲基氯-6-氣笨胺基）苯基乙酸、魯米考昔；及塞來考昔。如本文所用術語「CRAF激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制E-選擇蛋白及受TNF誘導之血管黏附分子· 1上調之化合物。Raf激酶作為細胞外信號調節激酶在細胞分裂、增生及凋亡中起重要作用。cRAF激酶抑制劑之一個靶位包括但不限於RAF 1。cRAF激酶抑制劑之實例包括但不限於3-(3,5-二溴-4-羥基亞苄基）_5_碘二氫吲哚_2_ 酮，及本甲醢胺，3-(二曱基胺基）_n-[3_[(4-經基苯甲醯基）胺基]-4-甲基苯基]_(9C1)。如本文所用術語「細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制細胞週期蛋白依賴性激酶之化合物’其在哺乳動物細胞週期調節中起作用。細胞週期進展可藉由一系列依序事件來調節，該等事件包括細胞週期蛋白依賴性激酶（Cdks)及細胞週期蛋白之活化及後續失活。Cdk係一組可藉由結合其調節亞單位，細胞週期蛋白 144363.doc -91 - 201032806 來形成活性雜一體複合物之絲胺酸/蘇胺酸激酶。細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑之把位之實例包括但不限於 CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、 GSK3beta、及ERK。細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑之實例包括但不限於N9-異丙基-奥羅莫星；奥羅莫星；普爾伐諾6，其亦稱作苯曱酸，2-氣-4-[[2-[[(1尺)-1-(經基甲基）_2- 曱基丙基]胺基]-9-(1-甲基乙基）-9H-嘌呤-6-基]胺基]- · (9CI)，細胞週期蛋白依賴激酶；錠玉紅，其亦稱作2h_〇弓丨 «朵-2-酿| ’ 3-(1，3-二氫-3-側氧基-2H-吲哚-2-亞基）-1,3-二 ▲ 氫_(9CI);肯寶龍，其亦稱作吲哚并[3 24^]笨丙氮卓_ 6(5H)-_ ’ 9-溴-7，12-二氫-(9CI);普爾伐諾A，其亦稱作 1-丁醇’ 2-[[6-[(3-氣苯基）胺基]-9-(1-曱基乙基）_9H-嘌呤- 2_基]胺基]甲基-，（2R)- (9CI);及靛玉紅-3，-單肟。如本文所用術語「半胱胺酸蛋白酶抑制劑」係關於一種粗向、降低或抑制半胱胺酸蛋白酶之化合物，其在哺乳動物細胞更新及凋亡中起重要作用。半胱胺酸蛋白酶抑制劑

之一個實例包括但不限於4-嗎啉曱醯胺，N-[(lS)-3-氟-2_ Q 側氧基-1-(2-苯基乙基）丙基]胺基]_2_侧氧基_丨_(苯基曱基）乙基]-(9C1)。如本文所用術語「DNA嵌入劑」係關於一種結合DNA並抑制DNA、RNA及蛋白合成之化合物。〇να嵌入劑之實例包括但不限於普卡黴素及更生黴素。如本文所用術語「DNA鍵斷裂劑」係關於一種造成DNA 鍵分裂並抑制DNA合成、抑制RNA及蛋白合成之化合物。 144363.doc -92· 201032806 DNA鏈斷裂劑之一個實例包括但不限於博來黴素。如本文所用術語「E3連接酶抑制劑」係關於一種靶向降低或抑制E3連接酶之化合物，其可抑制遍在 ° 白至蛋白

之轉移’標明其在蛋白酶體中之降解。E3連接酶抑制劑之實例包括但不限於N-((3,3,3_三氣士三I甲基W W

胺。 S 如本文所用術語「EDG黏合劑」包括但不限於—類可調控淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，諸如FTY72〇。 °

如本文所用術語「内分泌激素」係關於一種藉由主要作用於垂體腺來造成雄性激素受抑制（淨效應係睾酮減少至閣割位準）之化合物。在雌性中，卵巢雌激素及雄激素合成受到抑制。内分泌激素之一個實例包括但不限於亮丙= 林及乙酸甲地孕酮。如本文所用術語「法呢醯基轉移酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制Ras蛋白之化合物，其通常在癌症中異常活躍。法呢醯基轉移酶抑制劑之一個靶位包括但不限於 RAS。法呢醯基轉移酶抑制劑之實例包括但不限於a_羥基法呢基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2·胺基-3-巯基丙基]胺基]-3-曱基戊基]氧基]側氧基_3_苯基丙基]胺基]-4-(甲基續醯基）-，1·甲基乙酯，（2s)_(9ci);及手黴素A。如本文所用術語「Flk-1激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制Flk-1酷胺酸激酶活性之化合物。Fik-1激酶抑制劑之一個靶位包括但不限於KDR。Flk-1激酶抑制劑 144363.doc •93· 201032806 之個實例包括但不限於2-丙烯醯胺，2-氰基-3-[4-羥基· 3,5雙（1-甲基乙基）苯基]_^^_(3_苯基丙基）_ ，（2e)_(9ci)。如本文所用短語「靶向、降低或抑制Flt_3S性之化合物」包括但不限於抑制Fh-3之化合物、蛋白或抗體，例如，N_ 苯甲醯基·星形抱菌素、米n朵妥林、星形抱菌素衍生物、 SU11248及 MLN518。如本文所用術語「戈那瑞林拮抗劑」包括但不限於阿巴瑞克、戈舍瑞林及戈舍瑞林乙酸鹽。戈舍瑞林揭示於美國專利第4，1〇〇,274號中且以Z〇LADEX出售。阿巴瑞克可按照（例如）美國專利第5,843,9〇1號中所揭示調配。如本文所用術語「糖原合酶激酶_3 (GSK3)抑制劑」係關於種把向、降低或抑制糖原合酶激酶_3 (GSK3)之化合物。糖原合酶激酶_3 (GSK_3; τ蛋白激酶丨)（一種高度保守 '普遍表現之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶）參與多個細胞過程之信號轉導級聯，其係一種經證實參與各種各樣細胞功能調節(包括蛋白合成、細胞增生、細胞分裂、微管組裝/ 拆散及凋亡）之蛋白激酶。GSK3抑制劑之一個實例包括但不限於靛玉紅-3，-單肪。如本文所用術語「類肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括但不限於ρι_ 88 ° 如本文所用短語「用於治療惡性血液病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如，靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體（Flt_3R)活性之化合物；干擾 144363.doc -94- 201032806 素、l-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶（ara_c)及必速凡；及alk抑制劑’例如’靶向、降低或抑制退行型淋巴瘤激酶之化合物。如本文所用術語「組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑」係關於一種可抑制組蛋白脫乙醯基酶並擁有抗增生活性之 ' 化合物。此包括但不限於揭示於WO 02/22577中之化合物’尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]甲基]苯基]·2Ε-2-丙烯醯胺、及N-羥基-3-[4-[[[2· ^ (2_甲基_1Η_吲哚_3_基）_乙基]-胺基]甲基]苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺及其醫藥上可接受之鹽（LBH589)。其進一步包括環庚醯基苯胺異羥肟酸（SAHA) ; [4_(2_胺基_苯基胺基甲醯基）_ 苄基]-胺基甲酸吡啶_3_基曱基酯及其衍生物；丁酸、吡咯醯胺、曲古抑菌素A、奥沙伐汀、阿比西丁、縮肽；德布德辛及曲譜辛。其他實例包括德布德辛；He毒素，其亦稱作環[L-丙胺醯基_D_丙胺醯*_(aS，2S)_a_胺基側氧基 • 環氧乙烧辛醯基-D-脯胺醯基](9ci);苯基丁酸鈉，環庚醯基雙-異羥肟酸；及曲古抑菌素Α。如本文所用短語「含有皮質類固醇之植入物」包括但不限於諸如（例如）膚輕鬆及地塞米松等藥劑。如本文所用術語「j_K B_a激酶抑制劑（IKK)」係關於一種靶向、降低或抑制nf_kB之化合物。ΙΚΚ抑制劑之實例包括但不限於2-丙烯腈，3_[(4_曱基苯基）磺醯基]_，（2Ε)_ (9C1) 〇如本文所用術語「胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑」係關 144363.doc -95- 201032806 於一種可調節磷脂醯肌醇3-激酶、微管相關蛋白及S6激酶之活性的化合物。胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於羥基-2-萘基曱基膦酸。如本文所用術語「c-Jun N-終端激酶（JNK)激酶抑制劑」係關於一種乾向、降低或抑制Jun N-終端激酶之化合物。 Jun N-終端激酶（JNK)( —種絲胺酸指導之蛋白激酶）參與c-Jun及ATF2之填酸化及活化且在新陳代謝、生長、細胞分裂及凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制劑之靶位包括但不限於DNMT。JNK激酶抑制劑之實例包括但不限於吡唑蒽酮及/或沒食子酸表沒食子兒茶素酯。如本文所用術語「微管黏合劑」係指可藉由破壞微管網路之化合物，其對有絲分裂及分裂期間細胞功能十分重要。微管黏合劑之實例包括但不限於硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；長春瑞濱；多西他賽；紫杉醇；長春瑞濱；盤形德莫利得；秋水仙鹼及埃坡黴素及其衍生物，例如，埃坡黴素B或其衍生物。紫杉醇係以TAXOL出售；多西他賽係以TAXOTERE出售；硫酸長春鹼係以 VINBLASTIN R.P出售；且硫酸長春新鹼係以FARMISTIN 出售。亦包括一般形式之紫杉醇以及各種劑型之紫杉醇。紫杉醇之一般形式包括但不限於倍他洛爾（betaxolol)氫氣酸鹽。紫杉醇之各種劑型包括但不限於以ABRAXANE出售之白蛋白奈米粒子紫杉醇、ONXOL、CYTOTAX。可按照在（例如）美國專利第5,010,099號中所揭示來獲得盤形德莫利得。亦包括埃坡黴素衍生物，其揭示於美國專利第 144363.doc -96- 201032806 6，194，181 號、WO 98/10121 、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 及 WO 00/31247 中。尤其佳者係埃坡黴素A及/或B ^ 如本文所用術語「促細胞分裂蛋白（MAP)激酶-抑制劑」 •係關於靶向、降低或抑制促細胞分裂蛋白之化合物。促細 • 胞分裂蛋白（MAP)激酶係一組可響應各種細胞外刺激而激活並調介細胞表面至細胞核之信號轉導的蛋白絲胺酸/蘇胺酸激酶。該等激酶可調節若干生理及病理細胞現象，包 Φ 括發炎、凋亡細胞死亡、致癌性轉化、腫瘤細胞侵襲、及轉移。MAP激酶抑制劑之一個實例包括但不限於苯磺醯胺，N-[2-[[[3-(4-氣苯基）-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]·Ν-(2-|^_基乙基）-4 -甲氧基-(9C1)。如本文所用術語「MDM2抑制劑」係關於一種把向、降低或抑制MDM2與p53腫瘤抑制因子之相互作用的化合物。MDM2抑制劑之一個實例包括但不限於反式_4_碘，4·-硼烷基-查耳酮。如本文所用術語「MEK抑制劑」係關於靶向、降低或抑制MAP激酶’ MEK之激酶活性的化合物。MEK抑制劑之一個靶位包括但不限於ERK。MEK抑制劑之間接目標包括但不限於細胞週期蛋白D1。MEK抑制劑之一個實例包括但不限於丁二腈，雙[胺基[2-胺基苯基）硫基]亞曱基]-(9C1)。如本文所用術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」包括但不限於靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物係（例 144363.doc •97· 201032806 如）本阿米德或其衍生物。如本文所用術語「MMP抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制一類可選擇性地催化多肽鍵結水解之蛋白酶酵素 (包括參與促進腫瘤周圍組織結構丟失並促進腫瘤生長、血管發生及轉移之酵素MMP-2及MMP-9)的化合物。MMP 抑制劑之一個靶位包括但不限於多肽脫曱醯基酶。MMP抑制劑之實例包括但不限於放線醯胺素，其亦稱作丁二醯胺，N4-羥基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羥基甲基）-卜°比咯啶基] 羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，（2R)-(9CI);沒食子酸表沒食鬱子兒茶素酯；膠原素擬肽及非素擬肽抑制劑；四細胞週期蛋白衍生物，例如，異羥肟酸素擬肽抑制劑巴馬司他 (batimastat);及其口服可生物利用性類似物馬立馬司他、普琳司他、麥特司他、新伐司他（Neovastat)、坦諾司他 (Tanomastat)、TAA211、MMI270B 或 AAJ996。如本文所用術語「單株抗體」包括但不限於貝伐單抗、替伊莫單抗及托西莫單抗以及碘I 131。貝伐單抗可以其市售形式（例如，AVASTIN)投與；利妥昔單抗可以參 MABTHERA投與；替伊莫單抗可以ZEVULIN投與；且托西莫單抗及碘I 131可以BEXXAR投與。如本文所用術語「NGFR酪胺酸-激酶-抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制神經生長因子依賴性pl4(Tuk酪胺酸磷酸化之化合物。NGFR酪胺酸-激酶-抑制劑之靶位包括但不限於FLK1、FAK、TrkA及/或TrkC。間接靶位可抑制RAF 1表現。NGFR酪胺酸激酶抑制劑之一個實例包括但 144363.doc -98- 201032806 不限於酷·胺酸磷酸化抑制劑AG 879。如本文所用術語「p38 MAP激酶抑制劑」係關於—種靶向、降低或抑制p38-MAPK之化合物，ρ38_ΜΑρκ係一 ΜΑΡΚ家族成員…ΜΑΡΚ家族成員係受酪胺酸及蘇胺酸 •殘基之磷酸化激活的絲胺酸/蘇胺酸激酶。此激酶可藉由 • 許多細胞應力來磷酸化及活化，據信，其參與諸如凋亡及炎性反應等重要細胞反應調節。ρ38 ΜΑρ激酶抑制劑之一個實例包括但不限於苯酚，4·[4_(4_氟苯基）5 (4_吡啶基）_ • m-咪唑·2_基]_(9C1)。SAPK2/P38激酶抑制劑之一個實例包括但不限於苯曱醯胺，3_(二甲基胺基）_N_[3_[(4羥基苯甲醯基）胺基]-4- f基苯基]-(9C1)。如本文所用術語「P56酪胺酸激酶抑制劑」係關於靶向、降低或抑制P56酪胺酸激酶之化合物，p56酪胺酸激酶係一種對τ-細胞發育及活化至關重要之淋巴細胞特異性src 家族酪胺睃激酶酵素。p56酪胺酸激酶抑制劑之一個乾位 β 包括但不限於Lch Lck係與CD4、CD8之細胞質結構域及 IL-2受體之β鏈相關且據信，其參與tcr_介導之τ_細胞活化之最早步驟。Ρ 5 6路胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於虎刺醛，其亦稱作2-蒽甲醛，9,10-二氫-3-羥基-1甲氧基-9,10-二側氧基-(9C1)及/或酷·胺酸碟酸化抑制劑46。如本文所用術語「PDGFR酪胺酸激酶抑制劑」係關於靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶（PDGFR家族之一部分）活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物，尤其是抑制c_Kit受體之化合 144363.doc -99· 201032806 物，PDGF在細胞增生、趨化作用及正常細胞存活以及諸如癌症、動脈粥樣硬化及纖維變性疾病等各種疾病狀態中起重要作用。該PDGF家族係由二聚合亞型（pdgF-ΑΑ、 PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、及 PDGF-DD)組成，該等藉由不同地結合兩受體酪胺酸激酶來發揮其細胞效應。 PDGFR-α及PDGFR-β分別具有〜17〇及180 kDa之分子質量。PDGFR酪胺酸激酶抑制劑之靶位之實例包括但不限於 PDGFR、FLT3及/或c-KIT。PDGFR酪胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1296 ;酪胺酸填酸化抑制劑9;1，3-丁二烯-1,1，3-三曱腈，2-胺基-4-(111-, 哚-5-基）-(9Cl);伊馬替尼及IRESSA。如本文所用術5吾「構脂酿肌醇3 -激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制PI 3-激酶之化合物。已證實PI 3_激酶活性可響應§午多激素及生長因子刺激而增加，該等激素及生長因子包括胰島素、血小板源生長因子、胰島素樣生長因子、表皮生長因子、集落刺激因子、及肝細胞生長因子’且在與細胞生長及轉化相關之若干過程中涉及？1 3_激酶活性。填脂醯肌醇3 -激酶抑制劑之一個乾位之一個實例包括但不限於Pi3K。磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑之實例包括但不限於渥曼青黴素，其亦稱作3H-呋喃并[4,3,2-de]節并 [4’5-h]-2-苯并吡喃-3,6,9-三酮，11-(乙醯基氧基）_ 1’61)’7,8,93，10，11，1113-八虱-1-(甲氧基曱基）-9&，111)-二甲基_ ’ US，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI); 8-苯基-2-(嗎啉 _4_ 基）_咬稀-4-酮，4-(三氟曱基）_5-(2,6-二嗎啉并嘧啶-4-基）吡咬_2_ 144363.doc •100- 201032806 胺，2_甲基-2-[4-(3_甲基_2_側氧基_8_喹啉_3_基_2,3_二氳-咪。坐并[4,5-c]啥淋_丨_基）_苯基]_丙腈及/或槲皮素二水合物。如本文所用術語「磷酸酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制填酸酶之化合物。磷酸酶可移除磷醯基並將蛋白 • 恢復至其初始去磷酸化態《因此，磷酸化-去磷酸化循環 ' 可視為分子「導通」開關。磷酸酶抑制劑之實例包括但不限於斑整酸；斑蝥素；及L-白胺酸醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基）苯曱醯基]甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-，（E)-(9C1)。 ® 如本文所用術語「光動力療法」係指使用某些已知可作為光敏劑之化學物質來治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括但不限於用諸如（例如）VISUDYNE及卟吩姆納等藥劑治療。如本文所用術語「鉑藥劑」係關於一種含有鉑並藉由形成DNA分子之鏈間及鏈内交聯來抑制DNA合成之化合物。麵藥劑包括但不限於之實例卡鉑；順鉑；奧沙利鉑；順 ❼ 鉑；沙鉑及諸如ZD0473等鉑藥劑。碳鉑可（例如）以其市售形式（例如，CARBOPLAT)投與；且奥沙利鉑可以 ELOXATIN投與。 .如本文所用術語「蛋白磷酸酶抑制劑」係關於一種把 • 向、降低或抑制蛋白磷酸酶之化合物。如本文所用術語「PP1或PP2抑制劑」係關於一種把向、降低或抑制 Ser/Thr蛋白磷酸酶之化合物。I型磷酸酶（包括ρρι)可受到稱作抑制劑-1 (1-1)及抑制劑·2 (1_2)之兩熱穩定性蛋白的抑制。該等熱穩定性蛋白優選磷酸化酶激酶之_亞單位^ Η 144363.doc 101 · 201032806 型磷酸酶係去磷酸化酵素，將磷酸酶分成自發活性 (PP2A)、CA2+-依賴性（PP2B)及 Mg2+-依賴性（PP2C)類別。 PP1及PP2A抑制劑之實例包括但不限於斑蝥酸及/或斑警素。如本文所用術語「酪胺酸磷酸酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制酪胺酸磷酸酶之化合物》蛋白酪胺酸碟酸酶（PTP)係填酸酶家族之較新加入成員。該等可自蛋白之磷酸化酪胺酸殘基移除磷酸基團。PTP展現出多種多樣的結構特徵且在調節細胞增生、分裂、細胞黏附及運動以及細胞骨架功能中起重要作用。酿胺酸鱗酸酶抑制劑之乾位之實例包括但不限於驗性磷酸酶（ALP)、類肝素酶、 PTPase及/或前列腺酸性磷酸酶。酪胺酸磷酸酶抑制劑之實例包括但不限於L-P-溴四咪唑草酸鹽；呋喃酮， 4-羥基-5-(羥基甲基）_3_(1_側氧基十六烷基）_，（5R)_ (9C1)，·及苄基膦酸。如本文所用術語「PKC抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同功酶之化合物。蛋白激酶c (PKC)(—種遍在磷脂_依賴性酵素）參與跟細胞增生、分裂及调亡相關之信號轉導。PKC抑制劑之—㈣位之實例包括但不限於MAPK及/或抑4 B。PKC抑制劑之實例包括但不限於1-H-吡咯并_2 5 _ 开2,5-—酮，％[1-[3-(二甲基胺基）丙基]_ 1H-吲咪-3-基]_4_(1Η_吲哚_3_基η·广雙吲哚基馬來醯亞胺m醇，其稱胺基_， (2S’3R’4E)-(9CI);星形孢菌素其稱作9，m裒氧基_ 1Η，9Η·:㈣并[1，2,3 喻 3，，2，，1,训料并[3,4·· 144363.doc 201032806 并二氮雜環壬四烯-1-酮，2,3，1〇，11，12，13-六氫-1〇_甲氧其_ 9-甲基-11-(曱基胺基）-，（9S，l〇R，llR，l3R)-(9CI);酪胺酸磷酸化抑制劑51 ;及金絲桃素，其亦稱作菲洛琳并 [1，10,9,8_〇?91^]茈-7，14-二鲖，1，3,4,6,8，13-六羥基_1()11_ • 二甲基-，立體異構體（6CI,7CI,8CI,9CI)。 - 如本文所用術語「PKC δ激酶抑制劑」係關於—種靶向、降低或抑制PKC之δ同功酶之化合物。δ同功酶係一種習見PKC同功酶並具有Ca2+_依賴性。PKC δ激酶抑制劑之 • 一個實例包括但不限於粗糠柴毒，其亦稱作2-丙烯酮， 1-[6-[(3-乙醯基-2,4,6-三羥基-5_甲基苯基）曱基]_5,7_二羥基-2,2-二甲基-2Η-1-苯并吡喃_8_基]_3_苯基…（2Ε)_ (9CI)。如本文所用術語「聚胺合成抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制聚胺精脒之化合物。聚胺精脒及精胺對於細胞增生具有至關重要的作用，但其確切的作用機制尚不清 _ 楚。腫瘤細胞内之聚胺穩態因受生物合成酵素活性增加及 I胺池升兩影響而改變。聚胺合成抑制劑之實例包括但不限於DMFO，其亦稱作㈠_2_二氟曱基鳥胺酸；Ni，Ν12-二乙基精胺4HC1。如本文所用術語「蛋白體抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制蛋白體之化合物。蛋白體抑制劑之乾位之實例包括但不限於0(2)(-)-產生NADPH之氧化酶、NF-κΒ及/或法呢酿基轉移酶、香葉基香葉基轉移酶I。蛋白體抑制劑之實例包括但不限於阿克拉黴素A;膠黴毒素；ps_341 ; 144363.doc -103- 201032806 MLN 341 ;波替單抗；或維卡德。如本文所用術語「PTP1B抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制PTP 1B之化合物，蛋白酪胺酸激酶抑制劑。 PTP1B抑制劑之一個實例包括但不限於L-白胺酸醯胺，N-[4-(2-羧基乙烯基）苯甲醯基]甘胺醯基-L-α-麩胺醯基-， (E)-(9C1)。如本文所用術語「蛋白酪胺酸激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶之化合物。蛋白酪胺酸激酶（PTK)在調節細胞增生、分裂、新陳代謝、遷移及存活中起關鍵作用。該等可劃分為受體型PTK及非受體型 PTK。受體型PTK含有具有跨膜區段之單一多肽鏈。此區段之細胞外末端含有高親和性配體結合結構域，而細胞質末端包含催化核心及調節序列。酪胺酸激酶抑制劑之靶位之實例包括但不限於ERK1、ERK2、布魯頓氏酪胺酸激酶 (Btk)、JAK2、ERK %、PDGFR及 / 或 FLT3。間接靶位之實例包括但不限於 TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、 ICAM-1及/或E-選擇蛋白。酪胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於酪胺酸磷酸化抑制劑AG 126 ;酪胺酸磷酸化抑制劑Ag 1288 ;酪胺酸磷酸化抑制劑Ag 1295 ;格爾德黴素；及染料木黃酮。非受體型赂胺酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、 FAK、Csk、及Syk家族之成員。該等係位於細胞質内以及細胞核内。其呈現獨特的激酶調節、底物磷酸化及功能。若干人類疾病亦與此等激酶失調有關。 144363.doc •104- 201032806 如本文所用術語「SRC家族酿胺酸激酶抑制劑」係關於 -種靶向、降低或抑制SRC之化合物。SRc家族酪胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於PP1，其亦稱作ΐΗ_β比唑并 [3,4-d]㈣·4_胺，…山二曱基乙基）3(1萘基）调）；及ΡΡ2 ’其亦稱作1Η_。比唑并[3 4_d]嘲啶ι胺，3·^_氣苯基）-1-(1，1-二曱基乙基）_(9CI)。

如本文所用術語「Syk酪胺酸激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制Syk之化合物。Syk酪胺酸激酶抑制劑之無位之實例包括但不限於8外、81^3及/或STAT5。_酪胺酸激酶抑制劑之一個實例包括但不限於四羥反式芪 (PiCeatann〇1)，其亦稱作 1，2-苯二醇，4-[(lE)_2_(3,5_ 二羥基苯基）乙稀基]-(9CI)。如本文所用術語「janus (JAK_2及/或JAK_3)酪胺酸激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制janus酪胺酸激酶之化合物。已證實janus酪胺酸激酶抑制劑係具有抗血栓形成、抗過敏及免疫抑制特性之抗白血病劑。JAK_2及/或 JAK-3酷胺酸激酶抑制劑之乾位包括但不限於、 JAK3、STAT3。JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑之間接乾位包括但不限於CDKh JAK-2及/或JAK-3酪胺酸激酶抑制劑之實例包括但不限於酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490 ; 及2 -萘基乙稀基酮。如本文所用術語「Ras致癌亞型之抑制劑」包括但不限於如本文所用H_Ras、K-Ras或N-Ras，係指靶向、降低或抑制Ras致癌活性之化合物，例如，法呢基轉移酶 144363.doc •105- 201032806 抑制劑（FTI)，例如，l-744832、DK8G557 或 R1 15777 (ZARNESTRA)。如本文所用術語「類視色素」係指靶向、降低或抑制類視色素依賴性受體之化合物。實例包括但不限於異維&酸及維a酸。如本文所用術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」包括但不限於嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉濱及/ 或ara-C ; 6-硫鳥嘌呤；5_FU ;克拉屈濱；6_酼基嘌呤，尤其疋與抗ALL之ara-C之組合；及/或喷司他丁。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2_羥基-1H_異吲哚_丨，3_二 _衍生物，諸如 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、 PL-7 或 PL-8。參見 Nandy 等人，Acta Oncologica，第 33 卷，No. 8，第 953-961 頁（1994)。如本文所用術語「RNA聚合酶Η伸長抑制劑」係關於靶向、降低或抑制CHO細胞中受胰島素刺激之細胞核及細胞溶質p70S6激酶的化合物；靶向、降低或抑制rna聚合酶 II轉錄之化合物，RNA聚合酶π轉錄可依賴性於酪蛋白激酶II，及乾向 '降低或抑制牛卵母細胞核泡破裂之化合物。RNA聚合酶π伸長抑制劑之一個實例包括但不限於 5,6-二氯-Ι-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。如本文所用術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包括但不限於揭示於美國專利第5,461，076號中之化合物。如本文所用術語「絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑」係關於可抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之化合物。絲胺酸/蘇胺酸激酶 144363.doc 201032806 抑制劑之一個靶位之一個實例包括但不限於dsRNA-依賴性蛋白激酶（PKR)。絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之間接靶位之實例包括但不限於MCP-1、NF-κΒ、elF2a、COX2、 RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、 CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、紅細胞生成素及 / 或 CYP1A1。 . 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑之一個實例包括但不限於2-胺基嘌呤，亦稱作1H-嘌呤-2-胺（9C1)。如本文所用術語「生長抑素受體拮抗劑」包括但不限於 Φ 靶向、治療或抑制生長抑素受體之藥劑，諸如奥曲肽 (octreoride)及 SOM230。如本文所用術語「固醇生物合成抑制劑」係關於一種可抑制諸如膽固醇等固醇生物合成的化合物。固醇生物合成抑制劑之靶位之實例包括但不限於角鯊烯環氧化酶及 CYP2D6。固醇生物合成抑制劑之一個實例包括但不限於特比萘丁。如本文所用術語「端粒酶抑制劑」包括但不限於靶向、 ® 降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其是抑制端粒酶受體之化合物，例如， • 替洛美他汀。 . 術語「拓撲異構酶抑制劑」包括拓撲異構酶I抑制劑及拓撲異構酶II抑制劑。拓撲異構酶I抑制劑之實例包括但不限於托泊替康、吉馬替康、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼偶聯物PNU-166148 (WO 99/17804之化合物A1); 10-羥基喜樹鹼乙酸鹽；依託 144363.doc •107- 201032806 泊苷；伊達比星氫氯酸鹽；伊立替康氫氣酸鹽；替尼泊苷；托泊替康氫氣酸鹽；多柔比星；表柔比星氫氣酸鹽；米托蒽醌氫氯酸鹽；及柔紅黴素氫氣酸鹽。伊立替康可 (例如）以其市售形式（例如，商標係CAMPTOSAR)投與。拓撲替康可（例如）以其市售形式（例如，商標為 - HYCAMTIN)投與。如本文所用術語「拓撲異構酶Π抑制劑」包括但不限於蒽環類抗生素，諸如多柔比星（包括脂質體調配物，例如，CAELYX)、柔紅黴素（包括脂質體調配物，例如，DAUNOSOME)、表柔比星、伊達比星及奈參莫柔比星、蒽醌類米托蒽醌及洛索蒽醌；及鬼臼毒素 (podophillotoxine)類依託泊普及替尼泊普。依託泊苦係以 ETOPOPHOS出售；替尼泊苷係以VM 26-BRISTOL出售；多柔比星係以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN出售；表柔比星係以FARMORUBICIN出售；伊達比星係以ZAVEDOS 出售；且米托蒽醌係以NOVANTRON出售。短語「腫瘤細胞破壞方法」係指諸如電離輻射等方法。上文及下文所提及術語「電離輻射」意指以諸如X-射線及 ❹ γ射線等電磁射線或諸如α、β及γ粒子等粒子出現之電離輻射。電離輻射提供於（但不限於）輻射治療中且為此項技術所熟知。參見Heilman, Cancer，第4版，第1卷，Devita等人編輯，第248-275頁（1993)。如本文所用短語「VEGF或VEGFR之單株抗體」包括但不限於揭示於WO 98/35958中之化合物（例如，1-(4-氣笨胺基）-4-(4-"比啶基曱基）呔嗪或其醫藥上可接受之鹽，例如， 144363.doc -108- 201032806 琥珀酸鹽）或揭示於 WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/1 1223、WO 00/27819及歐洲專利〇 769 947中之化合物；彼等由Prewett等人於Cawcer Λα，第59 卷，第 5209-5218 頁（1999)中；Yuan等人於/Voc dead - ，第 93 卷，第 14765-14770 頁（1996)中；Zhu 等人於及以，第 58 卷，第 3209-3214 頁（1998)中；及

Mordenti 等人於 Tox/co/ Ραί/ζο/，第 27 卷，No.l，第 14-21 頁 (1999)中；於 WO 00/37502 及WO 94/10202 中所闡述者； # ANGIOSTATIN，O'Reilly 等人於 Ce//，第 79卷，第 315-328 頁（1994)中所述；ENDOSTATIN，O'Reilly 等人於 Ce//，第 88卷，第277-285頁（1997)中所述；鄰胺基苯甲醯胺； ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝伐單抗；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，例如，rhuMAb及 RHUFab ; VEGF適配體（例如，哌加他尼鈉）；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、安奇羅然 (Angiozyme)(RPI 4610)及 Avastin。 W 如本文所用術語「VEGFR酪胺酸激酶抑制劑」係關於一種靶向、降低及/或抑制在正常及病理性血管發調製中所涉及已知血管生成生長因子及細胞因子之化合物。VEGF 家族（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)及其對應受體酪胺酸激酶[VEGFR-1 (Flt-1)、VEGFR-2 (Flk-Ι、 KDR)、及VEGFR-3 (Flt-4)]在調節血管生成及淋巴管生成過程之多個方面中起著至關重要的不可或缺的作用。 VEGFR酪胺酸激酶抑制劑之一個實例包括但不限於3-(4-二 144363.doc -109- 201032806 甲基胺基亞苄基）-2-吲哚啉酮。如本文所用術語「RANKL抑制劑」係關於一種靶向、降低或抑制RANK/RANKL途徑之化合物。RANK抑制劑可在許多病況中防止破骨細胞介導之骨丟失，該等病況包括骨質疏鬆症、治療誘導之骨丟失（由糖皮質激素治療及免疫抑制引起的骨丟失）、類風濕性關節炎、骨轉移及多發性骨髓瘤。RANKL抑制劑之一個實例包括但不限於德奴單抗。下文僅以實例方式闡述。 ❹ 實例1 使用兩種癌症衍生細胞系（BT474及MDA-MB-231)。此等係人類乳房癌瘤細胞系。該等細胞系可自美國典型培養物保藏中心（ATCC)購得。在補充有10% v/v胎牛血清及2 mM L-麩胺醯胺之Hybri-Care培養基（ATCC)中保持BT474 細胞。使MDB-MB-231細胞在補充有10% v/v胎牛血清及2 mM L-麵胺醯胺之RPMI 1640 培.養基（Animed，Allschwil， Switzerland)中生長。對該等培養基補充1 〇〇微克/ml青黴 ⑩ 素/鍵黴素並將細胞維持在37°C下於5% C02中。在細胞開始分裂及更換培養基後，將儲備培養物之細胞以 3.3χ104細胞/cm2 (BT474)及 1.2χ104細胞/cm2 (MDB-MB-231)之密度播種於細胞板上並在37°C及5% C02下培育48小時，然後用DMSO媒劑、20 nM依維莫司（RAD001)及/或各種濃度之AUY922 (化合物1)處理24小時。為了製備細胞裂解物’將培養板用含有1 mM苯基甲基磺醯氟（PMSF)之冰 144363.doc -110· 201032806 冷磷光體緩衝鹽水（PBS)洗滌一次並用冰冷萃取緩衝液（50 mM Hepes pH 7.4，150 mM NaCl，25 mM β-甘油磷酸鹽， 25 mM NaF, 5 mM EGTA, 1 mM EDTA, 15 mM PPi, 2 mM 原鈒酸納，10 mMla酸納，亮抑蛋白酶肽（10微克/ml)，抑 • 肽酶（10微克/ml), 1 mM DTT及1 mM PMSF)洗滌一次。在含有1 % NP-40之相同緩衝液中萃取細胞。藉由離心、等分並在-80°C下冷凍來攪勻、澄清該等萃取物。藉助BCA蛋白檢驗（Pierce, Rockford，IL，USA)測定蛋白濃度。 φ 藉助12%變性十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠（SDS- PAGE)電泳來解析20微克細胞萃取物並藉助濕印跡將其轉移至聚二氟亞乙烯過濾器（1小時，在250 mA下）且在4°C下用下列一級抗體探測過夜：自 DAKO (Glostrup，Denmark)獲得並在 PBS，0.5 % v/v Tween 中稀釋之抗-磷酸-Akt(Ser473)(純系 14-05; 1:2000)。自 Cell Signaling Technology (Beverly, MA，USA)中獲得並在PBS, 0·1 % v/v Tween中稀釋之抗-磷酸-Akt (T308) ❿（目錄編號9275; 1:1000)。自 Epitomics (Burlingame, CA，USA)獲得並在 PBS，0.5 0/〇 . v/v Tween中稀釋之抗-Akt (目錄編號 1085-1; 1:5000)。自 Chemicon (Billerica，MA，USA)獲得且在PBS，0.1% v/v Tween中稀釋之抗-肌動蛋白（目錄編號MAB1501; 1:20,000) ° 在用適當一級抗體培育後（上文），相繼使用辣根過氧化物酶-偶聯之抗-小鼠或抗-兔子免疫球蛋白以及強化化學螢 144363.doc 201032806 光劑（ECL Plus套組）揭露經裝飾蛋白並使用Quantity 〇以軟體（Bio-Rad, Munich，德國）定量之。實例2

圖1顯示於依維莫司（RAD001)及依維莫司（rad〇〇1)與化合物I ((R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-»比呀_2_基）_苯基]_4_曱基-7,8-二氫-6H-"比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮）之組合存在時 BT474乳腺腫瘤細胞中之AKT填酸化程度。用radooi抑制 mTOR可激活腫瘤細胞中之Akt (O'ReUiy等人，2〇〇6)。西方點潰分析證明：觀測到磷酸化AKT (p_AKT(S473)及P-AKT(T3〇8))之含量在用20 nM RAD001處理之bt_474細胞中比在未經處理對照中有所增加。當用5〇_1〇〇 nM化合物I ((R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基比咬-2-基）__笨基]_4_甲基_7,8· 二氫-611-°比咬并[4,3-(1]响。定-5-網）處理該等細胞時，八{^ 碗酸化（（P-AKT(S473)及P-AKT(T308))均減少。於50-100 nM 化合物I存在時，添加20 nM RAD001並不會造成AKT破酸化（P-AKT(S473)及P_AKT(T3〇8))增加。AKT含量受任何處理之影響並不顯著。使用肌動蛋白來證明在西方點潰分析之每一路徑上蛋白載量相等。實例3 圖2顯示於依維莫司（RAD001)及依維莫司（RAD001)與化合物I ((R)-2-胺基-7-[2-(6_曱氧基-吡啶-2-基）-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮）之組合存在時 MDA-MB-23 1乳腺腫瘤細胞中之AKT磷酸化程度〇已證明，用RAD001抑制mTOR可激活腫瘤細胞中之Akt 144363.doc -112- 201032806 (O'Reilly等人，2006)。西方點潰分析證明：觀測到磷酸化 AKT (P-AKT(S473)之含量在用 20 nM RAD001 處理之MDA-MB-23 1細胞中比在未經處理對照中有所增加。當用50-1 00 nM化合物I處理該等細胞時，AKT磷酸化（P-AKT(S473))減 " 少。於50-100 nM化合物I ((R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基-吡 . 啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5- 酮）存在時，添加20 nM RAD001並不會造成胺基酸殘基 T308處之AKT磷酸化增加。AKT含量於100 nM化合物I Φ ((R)-2-胺基-7-[2-(6-曱氧基比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮）存在時稍微有所下降，此與AKT係Hsp90客體蛋白之事實相符合。使用肌動蛋白來證明在西方點潰分析之每一路徑上蛋白載量相等。【圖式簡單說明】圖1顯示於依維莫司（RAD001)及依維莫司（RAD001)與化合物I之組合存在時BT474乳腺腫瘤細胞中之Akt磷酸化程度；及 ® 圖2顯示於依維莫司（RAD001)及依維莫司（RAD001)與化合物I之組合存在時MDA-MB-231乳腺腫瘤細胞中之AKT磷酸化程度。 144363.doc -113-

Claims

201032806 七、申請專利範圍： 1· 一種醫藥組合，其包含（a)式（I)之Hsp9〇抑制劑化合物 Ra 0

(I) 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中 1^係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， (6) Ct-Ce炫基硫醇， (7) 經取代或未經取代Cl-C6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) .經取代或未經取代CrCe烷基， (3) 經取代或未經取代C2-C6烯基， 144363.doc 201032806 (4) 經取代或未經取代C2_c6炔基， (5) 經取代或未經取代^7環烧基， (6) 經取代或未經取代(:心環稀基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； Rb係選自由下列組成之群： Ο)經取代或未經取代C3_C7環烷基， (2) 經取代或未經取代（^ —。環烯基， (3) 經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且限制條件為若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4烷基苯基、 4-烷氧基-苯基、或4-函代基-苯基，或式（E)之化合物：

其中 R3係選自甲基胺基羰基ch3ch2nhc(=o)-、乙基胺基羰基 ch3ch2nhc(=o)-、丙基胺基羰基 ch3ch2ch2nhc (=〇)-、或異丙基胺基羰基（ch3)2chnhc(=o)-)， R8係選自甲基、乙基、異丙基、溴、或氯；且 144363.doc 201032806 R9係-CHzNRWr11或-NR1GR"，其中經取代胺基-NR1GRU係嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫吡啶-4-基、N-乙醯基哌 °秦基、N-甲基β底D秦基、甲基續酿基胺基、硫嗎淋基、硫 . 嗎啉基-二氧化物、4-羥基乙基六氫吡啶基或4-羥基六氫吡啶基， -CH2-，其與嗎淋基、六氫口比咬基、口底嗓基、π比口各口定 ® 基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫吡啶-4-基、Ν-乙醯基哌嗪基、Ν-甲基哌嗪基、曱基磺醯基胺基、硫嗎琳基、硫嗎琳基-二氧化物、4-經基乙基六氫。比唆基或4-經基六氫D比咬基連接，或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及（b) mTOR抑制劑。 2.如請求項1之醫藥組合，其中該mTOR抑制劑係依維莫司 ® (everlomius)、雷帕黴素、子囊黴素、CCI-779、 ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055 或 • OSI027。 . 3.如請求項1之醫藥組合，其中該mTOR抑制劑係式Γ之雷帕黴素衍生物 144363.doc 201032806

RW$CH3 或 c3_6 炔基， R·2係H或-CHrCHrOH、3-羥基-2-(羥基甲基）-2-甲基-丙醯基或四唾基，且 X係=0、（H，H)或（Η,ΟΗ)，限制條件為當X係=〇時，r2不為Η，且當尺2係-CH2-CH2-OH時，R4CH3。 4.如請求項1之醫藥組合，其中該Hsp90抑制劑係（R)_2_胺基-7-[2-(2-氟-吡啶_3_基）_苯基]_4_曱基_7,8_二氫_611_吡咬并[4,3-d]嘲。定-5-酮， (S)_2-胺基·6_苄基_7_[4_氟_2_(2_氟比啶_3_基苯基]_ 4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮’ (1〇-2-胺基_7_[4_氟_2_(2_氟_11比啶_3-基）-苯基]-4-甲基-7’8-二氫_6H_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮， (R)-2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基）-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基）·乙基]-4-曱基·7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_5_酮， (R)_2-胺基_7_[2_(6_甲氧基^比啶-2-基）-苯基]-4-曱基- 144363.doc 201032806 7,8-二氮-611-°比咬并[4,3-(1]喊淀-5-酮， (R)-2_胺基_7-[4·氟_2·(6·甲氧基-口比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7，8 -二鼠-6 Η -ϋ比σ定弁[4，3 - d ]嘯0定-5 -酿I ’ 2_胺基-7- [4_鼠-2-(6 -甲氧基-°比淀-2-基）-苯基]-4,6_二 -甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， .2-胺基-7-[4-氣-2-(2-氣-。比。定-3_基）-苯基]-4,6-二曱基-7，8 -二風-6 Η -σ 比咬^ 并[4，3 - d ]°定-5 -嗣’ 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吼啶-2·基）苯基]-4-甲基-〇 7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮， 2-胺基-7- [2-(6-甲乳基-0比°秦-2-基）-苯基]-4-曱基-7，8_ 二氫-6H-°比咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮， (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基比嗪-2-基）-苯基]-4-甲基- 7,8-二氫- 6Η-。比α定并[4,3-d]嘲咬-5-酮， 2-胺基-7-[4-氣-2-(6-曱氧基-°比°秦-2-基）-苯基]-4,6-二甲基-7，8 -二鼠-6 Η - °比σ定弁[4，3 - d ] °密〇定-5 -嗣， 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基比啶-3-基）-苯基]-4-甲基-7,8-® 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5,2'-二氟-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-π比咬并[4,3-(1]0¾咬-5-酮， 2-胺基-7-(5-氟-2'-三氟甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[2-(2-氣-口比啶-3-基）-4-氟-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-(1]鳴咬-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(6 -鼠-0比咬-3-基）-苯基]-4-曱基-7，8_ 144363.doc 201032806 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (4 -氣-2 -異喧嚇-基-苯基）-4-甲基- 7,8-二鼠_ 6H-D比咬并[4,3-(1]嘴咬-5-酿1， 2-胺基- 7-(5，3'-二氣-聯苯-2 -基）-4-曱基-7,8 -二風-6H-0比σ定并[4,3-<1]嘴。定-5-酮， 2 -胺基- 7- [2-(4 -氣-。比唆-3 -基）-4 -氣-苯基]-4-曱基- 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (5，2'-二敦- 3· -曱氧基-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5,4'-二氟-2'-曱基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (5 -氟- 2' -甲氧基-聯苯-2-基）-4 -曱基-7,8-二氮_ 6Η-°比咬并[4,3-d]°密。定-5-酮， 2-胺基- 7- (4-氣-2 - °密σ定-5-基-苯基）-4-甲基-7，8-二風-611-°比咬并[4,3-d]°密°定-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(2 -甲乳基-。比咬-3-基）-苯基]-4-甲基_ 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -氣- 3' -甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8-二鼠_ 6Η-Πϋβ定并[4,3-<1]σ密唆-5-酮， (R)-2-胺基-6-(3-胺基-丙基）-7-[4-氣-2-(6-曱氧基-α比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6Hd比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (4-乱-2 - 0比咬-3 -基-苯基）-4-甲基-7，8-二氮-6H-°比咬并[4,3-d]嘴。定-5-酮， 144363.doc -6- 201032806 2-胺基_M5,2’-二氟-4’-曱基-聯苯i基）_4_甲基_7,8_二氫_611-吡啶并[4,3_d]嘧啶-5-鲖， 2-胺基小[4_氟-2·(1_甲基·1η_^4基）苯基]冬甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶％_， • 2_ 胺基 _7-[4·氟比唾.4-基）-笨基]_4_ 甲基 _7,8_二 . 氫-6H-D比咬并[4,3-d]嘴咬-5-_， 2-胺基冬曱基-7_(5,2，，3，_三氟-聯笨_2_基）7,8-二氯_ 6H-n比咬并[4,3-d]嘴咬_5_酮， 2-胺基小(2-溴-4-氟-苯基)_4•甲基_6_(2_甲基·2_嗎啉· 4_基·丙基）-7,8-二氫_6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶乃酮， 2-胺基小(3’-二曱基胺基_5|聯笨·2_基）冰甲基氫-6H-1*比唆并[4,3-d]"密咬-5-_， 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧基-嘧噔 φ足-5·基）_4_氟-苯基]·4- 甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶巧·酮， 2_胺基-7_[4-氟_2-(5-甲氡基-η比吩 7,8- 哭-3-基）-苯基]-4-曱基_ S-二氫-6Η-»比咬并[4,3-d]嘧啶_5_納， 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶_5-基_ 4泰）-4-甲基-6·(2-曱基_ 2-嗎琳-4-基-丙基）-7,8-二邀_6Μ ~ °比咬并[4,3-d]喷咬嗣， 2_胺基：[4-氣-2-(2-甲氡基·呢嚷_3基）苯基]_4·甲 6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基夂土- ，、二氫-6Η-°比咬并[4,3.31 喊唆-5-酮’ ’ 』 2-胺基-7-(5-氟-31-甲氣基，苯基)_"基基-2-嗎琳-4-基·丙基）-7^二氫_明“比咬并[4，y]喷咬二 144363.doc 201032806 酮， (R)-2-胺基-7-[4-氣-2-(4-曱氧基-5-甲基-°¾°定-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (4-氣-2-'•夫喃-3-基-苯基）-4-甲基- 7,8-二鼠_ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 5-(2，4-二象基-5-異丙基-苯基）-4-(4 -嗎嚇 -4-基曱基-苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 5. 一種醫藥組合，其包含： (a)式（III)之Hsp 90抑制劑 Ra Ο

或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中其中Ra係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 經基， (4) CVC6烷氧基， (5) 硫醇， 144363.doc 201032806 (6) Ci_C6燒基硫醇， (7) 經取代或未經取代Ci_C6烷基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (1 〇)經取代或未經取代雜芳基，及 (11)經取代或未經取代雜環基； R為氫或者經取代或未經取代C丨_c6烧基· R為氫、烧基、统氧基、或自代基； R6、R7、R8、及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、處代基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取代雜芳基組成之群；限制條件為若Ra係胺基且R6、R7、尺8及R9均為氫，則 R5不為氫、烷基、烷氧基、或鹵代基；或式（E)之化合物：

R3係選自曱基胺基羰基ch3ch2nhc(=o)-、乙基胺基羰基 ch3ch2nhc(=o)-、丙基胺基羰基 ch3ch2ch2nhc (=〇)-、或異丙基胺基叛基（ch3)2chnhc(=o)-) ’ r8係選自甲基、乙基、異丙基、溴、或氣；且 144363.doc 201032806 R9係-CHaNRWR11或-NR1%11，其中經取代胺基 -NR1 1係嗎琳基、六氫β比咬基、旅嗓基、n比略咬基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫。比啶-4-基、N-乙醯基 °底°秦基、N-甲基娘嗓基、甲基續醯基胺基、硫嗎琳基、硫嗎嚇·基-二氧化物、4-經基乙基六氫》比η定基或4_羥基六氫°比咬基，或其醫藥上可接受之鹽或前藥，及（b) mTOR抑制劑。 6. 如請求項5之醫藥組合’其包含依維莫司、雷帕黴素、子囊黴素或雷帕黴素衍生物。 7. —種醫藥組合’其包含（a)Hsp90抑制劑，其為以下物質 (R)-2-胺基- 7-[2-(2 -氣- -°比咬-3-基）_苯基]_4_甲基_7,8_二氫-6Η-°比咬并[4,3-d]0^咬-5-酮，

4-曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶

(R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(2-氟 7,8-二氫-6H-° 比 °定并[4,3-d],a定 _5-_，

(R)-2_胺基-7_[4_氟_2_(6-甲氡基

甲基_7,8_二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮 144363.doc •10- 201032806 2-胺基- 7- [4-氣-2-(6_甲氧基-σ比唆-2-基）-苯基]-4，6-二甲基_ 7，8 -二風-6 Η - ^比σ定并[4，3 - d ]嘯。定-5 -嗣， 2-胺基- 7- [4 -氣-2·(2 -乱_π比淀-3-基）-苯基]-4，6-二曱基_ 7，8 -二鼠-6 Η -。比 σ定弁[4，3 - d ] - 5 -嗣， • 2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吼啶-2_基）苯基]-4·甲基- - 7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮， 2 -胺基- 7- [2-(6-甲乳基-^比17秦-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8_ 二氫- σ定并[4,3-d]嘴唆-5-酮，〇 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-曱氧基」比嗪-2-基）-苯基]-4- 甲基-7,8-二氫-6Η-吡咬并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氣-2-(6-曱氧基-°比°秦-2-基）-苯基]-4,6-二甲基-7，8 -二鼠-6 Η -吼咬并[4，3 - d ]〇密π定-5 -嗣， 2-胺基-7-[2-(2-甲氧基-。比啶-3-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二風1 _ 6 Η -π比咬并[4，3 - d ]嘲咬-5 -闕， 2-胺基-7-(5，2'-二氟-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-°比唆并[4,3-d]鳴咬-5-酮， ® 2-胺基-7-(5-氟-2·-三氟甲氧基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8- —鼠-6 Η -111比淀并[4，3 · d ]。密。定-5 -銅， 2_胺基- 7_[2-(2-氣-吼淀-3 -基）-4-氧-苯基]-4-曱基_7,8_ 二氫-6H_吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣-2·(6 -氣σ比。定-3-基）·苯基] 4-甲基-7，8_ 二氯- 6Η-σ 比咬并[4,3-d]0^17定-5-酮， 2 -胺基- 7-(4·氣-2-異啥琳-4-基-苯基）-4-甲基- 7,8-二氯_ 611-°比淀并[4,3-<1]^1密°定-5-酮， 144363.doc -11 · 201032806 2-胺基- 7- (5，二說-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8 -二鼠-6H-0比咬并[4,3-d]°^ °定-5-酮， 2-胺基-7-[2-(4-氯-吡啶-3-基）-4-氟-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (5,2'-二敦-31-曱氧基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7-(5，4'-二氣-21-甲基-聯苯-2-基）-4 -甲基-7,8-二氫-6Η-πϋ咬并[4,3-d]n密 π定-5-酮， 2-胺基-7-(5-氟-2’-甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (4-氣-2 -°密 17定-5-基-苯基）-4-甲基-7，8- 一 SL ~ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基比啶-3-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (5 -氣-3^甲乳基-聯苯-2-基）-4-甲基-7，8-一鼠-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， (R)-2-胺基-6-(3-胺基-丙基）-7-[4-氣-2-(6-曱乳基-D比啶-2·基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- (4-氣-2 - ntt* 咬-3-基-苯基）-4-曱基-7，8- — 風-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5,2'-二氟-4’-曱基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-曱基- lH-η比唑-4-基）-苯基]-4-曱 144363.doc -12- 201032806 基-7,8-二氫-6H-n比咬并[4,3-d]〇f 吩 ς 2-胺基-7-[4-氣-2-(1 Η-β 比唾-4-臭、+ 土）~ 本基]-4 -甲基-7，8 -二氫-6Η-°比咬并[4,3-d]鳴咬-5-_， 2，胺基_4-曱基-7-(5,2',3'-三氟_牌奸运氧聯求-2-基）-7,8-二氫- 6Η-α比。定并[4,3-d]嘴。定_5_酮， 2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基）甲甲基-6-(2-曱基-2-嗎琳- 4-基-丙基）-7,8-二氫·6Η-°比咬并丨 L，3~d]嘧啶 _5_ 酮， 2-胺基-7-(3'-二曱基胺基_5_氣牌# 參收土 3氟-聯笨_2_基）_4_曱基·7,8_ 二氫-6Η-11比咬并[4,3-d]喷咬-5-酮， 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧基基）冬氣-苯基]-4_ 甲基_7,8_二虱-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(5-甲氧基比哈乳凌'比啶-3-基）_苯基]_4_甲基_ 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3d]嘧啶 _5__， 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶_5_基-笨其本基）-4-曱基-6-(2-曱基-2 -嗎琳-4-基-丙基）-78- - M , ，虱_6H1咬并[4,3-d]喷咬_5· 酮， 2-胺基-7-[4-氟-2·(2·甲氧基_蛛3•基苯基η 6-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)·78_二氫孤嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5备3._甲氧基_聯苯上基）_4•曱基基-2-嗎琳-4-基-丙基）_78__舒^ 曱嗣，，8—m定朴，3,^ (R)_2_胺基_7_[4·氟_2_⑷甲氧基么甲基κ 基]_4_甲基_7,8·二氫傷吼㈣，）-笨 144363.doc .13- 201032806 2 -胺基-7-(4 -氣-2-咬喃-3 -基-苯基）-4-甲基-7,8-二風-6Η-°Λ°定并[4,3-d]e密咬-5-酮， 5 - ( 2，4 -二毯基-5-異丙基-苯基）-4-(4 -嗎嚇 - 4 -基曱基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或前藥；及 (b) mTOR抑制劑，其係依維莫司、雷帕黴素、子囊黴素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、 AZD08055 或 OSI027。 8. 一種第一醫藥組份與第二醫藥組份之組合的用途，其用於製造用於治療增生性疾病之藥物，其中該第一醫藥組份係Hsp90抑制劑，其為式（III)化合物 Ra Ο

(III) 或其醫藥上可接受之鹽或前藥，其中其中Ra係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 羥基， (4) CVC6烷氧基， 144363.doc -14- 201032806 (5)硫醇， (6 ) C1 - C 6姨*基硫醇， (7) 經取代或未經取代Cl_c6垸基， (8) 胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R4為氫或者經取代或未經取代crC6烧基； R5為氫、烷基、烷氧基、或鹵代基； R6、R7、R8、及R9各自獨立地選自由氫、烷基、烷氧基、自代基、經取代或未經取代芳基、及經取代或未經取代雜芳基組成之群；限制條件為若Ra係胺基且R6、R7、R8及R9均為氫，則 R5不為氫、烷基、烷氧基或鹵代基，或式（E)之化合物：

(E) 其中 R3係選自甲基胺基羰基CH3CH2NHC(=0)-、乙基胺基羰基 CH3CH2NHC(=0)-、丙基胺基羰基 CH3CH2CH2NHC (=〇)-、或異丙基胺基羰基（ch3)2chnhc(=o)-)， 144363.doc 201032806 R8係選自曱基、乙基、異丙基、溴、或氯；且 -R9係CHzNRWR11或-NR^R11，其中經取代胺基 -nrMr1 1係嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫吡啶-4-基、N-乙醯基哌嗪基、N-曱基哌嗪基、曱基磺醯基胺基、硫嗎啉基、硫嗎淋基-二氧化物、4-經基乙基六氫β比唆基或4-經基六氫°比啶基，或其醫樂上可接受之鹽或前藥，且其中該第二醫藥組份係mTOR抑制劑。 9. 10.

如請求項8之用途’其中該mT〇R抑制劑係依維莫司、雷帕黴素、子囊黴素、CCI_779、ABT578、SAR543、 AP23573、AP23841、AZD08055 或 OSI027。如請求項9之用途，其中該藥物之該式（m)化合物係 (R)-2-胺基-7·[2-(2-氟-吼啶 _3_基）_苯基]_4_ 甲基 _7,8_二氫-6Η-。比啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮，

(S)-2-胺基-64基_7_[4_氟_2_(2_氟·吼咬_3_基）_苯基 4-甲基-7,8-二氫_6H_吼啶并[4,3_d]哺啶巧_酮， W-2-胺基-7-[4-氟_2_(2_氟_吡啶_3_基）_笨基]斗甲基 7.8- 二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶·5酮，土土 _7,8-一氧韻_吡啶并[4,3_d]喷啶i嗣， ⑻韻基·7_[峰甲氧基m基）_笨基]冰甲基 7.8- 一虱-6Η_吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮， 144363.doc * 16 - 201032806 (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比啶-2-基）-苯基]-4-曱基- 7,8-二氫- 6H-D比咬并[4,3-d]w密咬-5-酿1， 2-胺基- 7- [4-乳-2-(6 -甲氧基-0比咬-2-基）-苯基]-4，6-二曱基- 7,8-二氫- 6Η-ΠΛ咬并[4,3-d]嘴咬-5-酮， 2-胺基-7-[4-氣-2-(2-氣-0比咬-3-基）-苯基]-4,6-二曱基-, 7,8-二氫-6H-。比。定并[4,3-d]喊咬-5-酮， 2 -胺基-7-[4 -亂-2-(6 -甲乳基。比咬-2 -基）苯基]-4-甲基_ 7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮， 2-胺基- 7- [2-(6-曱氧基-0比°秦-2-基）-苯基]-4-曱基-7，8_ 二氫-611-。比°定并[4,3-d]°_n定-5-酮， (R)-2-胺基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基比嗪-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(6-曱氧基-π比°秦-2-基）-苯基]-4，6-二曱基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- [2-(2-曱氧基-Dtb σ定-3-基）-苯基]-4-曱基-7，8_ 二氫-6Η-°比咬并[4,3-d] °密。定-5-酮， ® 2-胺基-7-(5,2'-二氟-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H- °比°定并[4,3-(1]。密17定-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -氣- 2·-二鼠曱氧基·聯苯·2·基）-4-甲基-7,8-二氫- 6Η-σ比唆并[4,3-d]喊淀-5-_， 2_胺基- 7- [2-(2 -氣-0比°定-3-基）-4-氣-苯基]-4-曱基-7，8 二氫-6Η-ΠΛ 淀并[4,3-(1],淀-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(6 -鼠-π比淀-3-基）苯基]-4甲基-7，8_ 二氫- 6Η-σ比淀并[4,3-d]°密。定-5-酮， 144363.doc -17- 201032806 2 -胺基- 7-(4 -乱-2-異唾琳-4-基-苯基）-4 -曱基-7,8-二鼠-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5,3'-二氟-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-0比咬并[4,3-d] °密唆-5-酮， 2 -胺基- 7- [2-(4 -氣-0比 σ定-3-基-苯基]-4-甲基-7,8_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (5,2^二氣-3^甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5,4’-二氟-2’-曱基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-61"1-°比°定并[4,3-(1]嘴咬-5-酮， 2-胺基- 7- (5 -氣-21-曱乳基-聯苯-2-基）-4 -甲基- 7,8-二氮_ 6Η-Π比咬并[4,3-(1]°密咬-5-酮， 2 -胺基-7-(4-氣-2-°¾ σ定-5 -基-苯基）-4-甲基-7,8 -二氣_ 611-11比咬并[4,3-(1]°密唆-5-酮， 2-胺基- 7- [4 -氣-2-(2-甲乳基-π比咬-3-基）-苯基]-4-曱基_ 7,8-二氫-611-。比咬并[4,3-(1]°密咬-5-酮， 2-胺基-7-(5-氟-3'-曱氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， (R)-2-胺基-6-(3-胺基-丙基）-7-[4-氣-2-(6-曱氧基-。比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮； 2-胺基- 7- (4-氣-2 -0比0定-3 -基-苯基）-4-曱基- 7,8 -二鼠-6Η-β比咬并[4,3-(1]°密°定-5-酮， 2-胺基- 7- (5，2’ -二氣-41-甲基-聯苯-2-基）-4-曱基-7，8-二 144363.doc -18- 201032806 氮-6H-°比咬并[4,3-d]°^咬-5-嗣’ 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑基）苯基]_4曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-¾， 2-胺基-7-[4-氟-2-(1Η-0比唑-4-基）笨基卜4甲基7 8 一氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-4-甲基-7-(5,2’，3’-三氟-聯笨_2_基）78 _紅 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮，

.u 甲基_2_嗎啉· 4_基-丙基）-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶5 _ 2-胺基-7-(3二甲基胺基-5-氟-聯茇本-2-基）-4-曱基-7,8· 二氫-6Η-°比咬并[4,3-d]°密 β定-5-_， 2-胺基-7-[2-(2,4-二曱氧基_喷吩达疋-5-基）_4_氟-苯基甲基-7,8-二氫-6Η-。比啶并[4,3-d]嚷变 2_胺基_7并氟邻_甲氧基’ 7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶鲷土 ]-4-甲基- 2-胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5_基_笼本基）-4-甲基_6_(2·甲 2-嗎啉-4-基-丙基）-7,8-二 A V T 酮， 11 6Η1咬并[4,3制咬·5_ 氧基-°比咬基”，8-二 3-基）-苯基]_4_甲基氣-6H-吡啶并[4,3·^ 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲 6-(2-甲基-2-嗎琳-4-基-丙嘧啶-5-酮， ~2-基）-4-甲基_6 (2甲 -°比咬并[4,34]嘧咬、5 2-胺基-7-(5 -氣-3'-甲氧基-聯苯基-2-嗎琳-4-基-丙基）-7,8-二氫酮， 144363.doc 19. 201032806 (R)-2-胺基-H4备2_⑷甲氧基甲基_2n 基]-4·甲基-7,8-二氫·6Η_Π比咬并[43_d]嘴咬_5_酮， 2_胺基-7*氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4_曱基_7,8二氫_ 6Η-α比咬并[4,3-d]喷咬_5-酮， 5-(2,4-二羥基_5_異丙基_苯基）冰(4_嗎啉_4基甲基苯基）-異噁唑-3-甲酸乙醯胺，或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 11. 如請求項8之用途，其中該111丁〇尺抑制劑係依維莫司。 12. 如請求項10之用途，其中該藥物係與式j•之雷帕黴素衍生物組合使用

Ri係ch3或c3.6炔基， X係=0、（H，H)或（Η,ΟΗ)， R2係Η或-CH2-CH2-OH、3-羥基-2·(羥基曱基）_2_曱基丙酿基或四哇基，且限制條件為當X係=0時，R2不為Η，且 144363.doc -20· 201032806 當尺2係-CH2-CH2-OH時，1^係(：113。 13 如請求項8之用途，其中治療該增生性病症係治療腫瘤、骨趙瘤、白血病、血管發生、乾癬、再狹窄症、硬皮症或纖維化。 14. 如請求項8之用途，其中該藥物包含式（ΙΠ)之化合物作為該第一醫藥組份且該藥物與該mTOR抑制劑作為單—醫藥組合物一起投與。 15. 如請求項8之用途，其中該藥物包含式（ιπ)之化合物作為該第—醫藥組份且該藥物與該„1丁〇11抑制劑作為獨立組合物投與。 16.如„月求項8之用途，其中該藥物包含式⑴工）之化合物作為 ”亥第-醫藥組份且該藥物與該mT〇R抑制劑依序投與。種p9〇抑制劑與mT〇R抑制劑之組合之用途，其製造用於治療增生性疾病之藥物。娶組包含：（a)第一醫藥組合物，其包合 HsP90抑制劑式⑴之化合物、 Ra η

18. —種套組，該套細或其醫藥上接受之載劑中 1^係選自由 (I) 醫藥上可可接受之鹽或前藥，其存於第一 ’其中下列級成之群： 144363.doc -21. 201032806 ⑴氫， (2) 鹵素， (3) 經基， (4) (^-(：6烷氧基， (5) 硫醇，、 (6) 烧基硫醇， (7) 經取代或未經取代烷基， (8 )胺基或經取代胺基， (9) 經取代或未經取代芳基， ❹ (10) 經取代或未經取代雜芳基，及 (11) 經取代或未經取代雜環基； R係選自由下列組成之群： ⑴氫， (2) 經取代或未經取代Cl_C6烷基， (3) 經取代或未經取代c2_C6烯基， (4) 經取代或未經取代C2-C6炔基， (5) 經取代或未經取代C3-C7環烷基，參 (6) 經取代或未經取代(^―仏環烯基， (7) 經取代或未經取代芳基， (8) 經取代或未經取代雜芳基，及 (9) 經取代或未經取代雜環基； 1^係選自由下列組成之群·· (1) 經取代或未經取代C3_C7環烷基， (2) 經取代或未經取代6-(：7環烯基， 144363.doc •22· 201032806 (3) 經取代或未經取代芳基， (4) 經取代或未經取代雜芳基，及 (5) 經取代或未經取代雜環基；且限制條件為若Ra係胺基，則Rb不為苯基、4-烷基-苯基、4 -烧氧基-苯基、或4 -鹵代基-苯基*或式（E)之化合物：

R3係選自曱基胺基羰基ch3ch2nhc(=o)-、乙基胺基羰基 ch3ch2nhc(=o)-、丙基胺基羰基 ch3ch2ch2nhc (=〇)-、或異丙基胺基羰基（ch3)2chnhc(=o)-)，

R8係選自甲基、乙基、異丙基、溴、或氯；且 R9係-CH2NR1GR"或-NR1GRn，其中經取代胺基 -NRWr1 1係嗎啉基、六氫吡啶基、哌嗪基、吡咯啶基、乙基胺基、異丙基胺基、二乙基胺基、環己基胺基、環戊基胺基、甲氧基乙基胺基、六氫吡啶-4-基、N-乙醯基哌嗪基、N-曱基哌嗪基、甲基磺醯基胺基、硫嗎啉基、硫嗎琳基-二氧化物、4-經基乙基六氫°比咬基或4-經基六氫。比啶基，或其醫藥上可接受之鹽或前藥， 144363.doc -23- 201032806 其存於第二醫藥上可接受之載劑及（b) mT〇R抑制劑，中。 19.如請求項18之套組，其中該Hsp90抑制劑係 (R)-2-胺基-7-[2-(2-氟比咬_3_基）_苯基]_4•甲基_7 8 氫-6Η-^Π定并[4,3-d]喊咬_5-酮， (S)-2-胺基-6- f基-7·[4-氟-2_(2·氟“比咬_3_基）_苯基]_ 4-甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶_5_酮， (R)-2-胺基-7-[4-氟·2-(2-氟“比咬_3_基）_苯基]_4甲基_ 7,8-二氫-611-»比咬并[4,3-(1]嘴。定_5_酮， (R)-2-胺基-7_(2-漠-4-氣-苯基）冬[⑻小(4_甲氧基苯基）-乙基]-4-甲基-7,8-二氫他』比啶并[4,3_d]喷啶_5-酮， (R)-2-胺基-7-[2-(6-甲氧基_D比啶_2_基）_笨基]_4甲基_ 7.8- 二氫-6H-"比啶并[4,3-d]嘧啶·5_酮， (R)4-胺基-7-[4-氟_2_(6_甲氧基_α比啶_2基苯基卜4_ 甲基-7,8-二氫-6Η-吡啶并[4,3_d]嘧啶乃酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(6_甲氧基吧啶_2基）笨基卜4 6_二甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3_d]嘧啶酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2氟“比咬_3_基）_苯基]_4,6_二曱基_ 7.8- 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_5_酮， 2_胺基-7-[4_氟-2-(6·甲氧基吼啶I基）笨基]冬甲基_ 7.8- 二氫吡啶并[4,3-(1]嘧啶_5(611)_酮， 2-胺基-7_[2，(6-甲氧基十秦_2_基）_苯基]_4·甲基_78_ 二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶_5酮， (R)-2_胺基-M4•氟~2各甲氧基-终2-基)-苯基]_4_ 144363.doc -24· 201032806 甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氣-2-(6-曱乳基-0比唤-2-基）-苯基]-4,6-二甲基-7,8-二氫- 6Η-σ比咬并[4,3-d]喊唆-5-酮， 2-胺基- 7·[2_(2_曱氧基-σ比淀-3-基）_苯基]·4-甲基-7，8_ 二氫-6Η-°比淀并[4,3-d]嘧淀-5-酮， 2-胺基-7-(5，21 -二鼠-聯苯-2-基）-4-甲基-7，8_ 二氯 _6H· °比唆并[4,3-d]痛唆-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -鼠-2’·二乱甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基-7,8·~ 二氫-6Η-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基- 7- [2-(2 -乳-°比淀-3·基）-4-氣-苯基]-4曱基·7，8，二氮-611-吼淀并[4,3-<1]嘴淀-5-嗣， 2-胺基- 7- [4-亂-2-(6 -乳-ϋ比〇定·3-基）-苯基]-4-曱基-7，8_ 二氫-6Η-σ&σ定并[4,3-d]喊淀-5-酮， 2-胺基- 7- (4 -鼠-2-異喧琳-4-基-苯基）-4 -甲基-7,8 -二氯-6 Η·σ比淀并[4,3-d]嘴淀-5-酮， 2 -胺基-7 - ( 5，3 ’ -二氣-聯苯· 2 -基）-4 -甲基-7，8 -二氮-6 Η -口比 ϋ定并[4,3-(1]°密 σ定-5-_， 2·胺基- 7·[2·(4 -乳-。比淀-3-基）-4-氣-苯基]-4-甲基-7，8-二氫 _6Η-σΛ σ定并[4,3-(!]嘴。定-5-酮， 2-胺基- 7- (5，2f -二亂- 3’ -甲氧基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫- 6Η-σΛ 咬并[4,3-d]^^-5·酮， 2 -胺基-7 - ( 5，41 -二乱-2 ’·甲基聯苯-2 ·基）-4 -曱基 7，8 -二氫-6Η-σΛσ定并[4,3-(1]續°定-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -氣- 2’ -曱氧基-聯苯-2-基）-4 -曱基-7,8-二氯- 144363.doc •25· 201032806 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基-7-(4-氣-2 -嘴咬-5-基-苯基）-4-甲基- 7,8-二風-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-[4-氣-2-(2 -曱氧基-°比咬-3 -基）-苯基]-4-曱基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- (5 -氣- 3' -甲氧基-聯苯-2-基）-4-甲基- 7,8-二氯-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， (R)-2-胺基-6-(3-胺基-丙基）·7-[4-氣-2-(6-曱氧基-0比啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吼啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(4-氣-2 - °比咬-3-基-苯基）-4-曱基-7，8-二鼠~ 6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(5,2’-二氟-4'-甲基-聯苯-2-基）-4-曱基-7,8-二氫-6Η-αϋ°定并[4,3-d]°密咬-5-酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(1-甲基-1H-。比唑-4-基）-苯基]-4-甲基-7，8 -二氮-6 Η -。比°定弁[4，3 - d ]嘴咬-5 -晒’ 2-胺基-7-[4-鼠-2-(111-11比〇坐-4-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-d]D密咬-5-酮， 2-胺基-4-曱基-7-(5，2'，31-三氣-聯苯-2-基）-7,8-二氯-6Η-Π比咬并[4,3-d]a密咬-5-酮， 2-胺基-7-(2-溴-4-氟-苯基）-4-甲基-6-(2-曱基-2-嗎啉-4-基-丙基）-7,8 -二鼠- 6H -。比咬弁[4,3-d]嘴〇定-5-闕， 2 -胺基- 7- (3^二甲基胺基-5-氣-聯苯-2 -基）-4 -曱基- 7,8-二氫-6Η-Π比咬并[4,3-d]°^咬-5-酮， 144363.doc -26- 201032806 2-胺基-7-[2-(2,4-二甲氧基-哺唆_5-基）-4-氟-苯基]_4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2 -胺基- 7- [4 -氣-2-(5 -甲乳基-η比咬_3_基）-苯基]曱基_ 7,8-二氫-6Η-°比咬并[4,3-d]喷唆_5_酮， 2·胺基-7-(4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基）_4-曱基-6·(2-甲基-2-嗎琳-4-基-丙基）-7,8 -二氫_6H-d比咬并[4,3-d]濟咬- 5- 酮， 2-胺基-7-[4-氟-2-(2-甲乳基-π比咬_3_基）-苯基]-4-曱基_ 6-(2-甲基-2-嗎咐·_4-基-丙基）-7,8-二氫- 6H-0比咬并[4,3-d] 嘴咬-5-酮， 2-胺基-7-(5-氟-3’·甲氧基-聯苯_2_基）-4-甲基-6-(2-甲基_2·鳴琳-4·-基-丙基）-7,8-二氫- 6H-°比咬并[4,3_d]嘴咬- 5-_， (R)-2-胺基-7·[4-氟-2-(4-甲氧基-5-曱基-嘧啶-2-基）-苯基]-4-甲基-7,8-二氫-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮， 2-胺基-7-(4-氟-2-呋喃-3-基笨基）-4-曱基-7,8-二氫-6H-°比咬并[4,3-(1]嘴咬_5_綱， 5-(2,4-二羥基-5-異丙基-笨基>4·(4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-異噁唑-3-曱酸乙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或前藥；且該mTOR抑制劑係依維莫司、雷帕黴素、子囊黴素、 CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、 AZD08055 或 OSI027 〇 20· —種組合，其係如下： 144363.doc •27· 201032806 (a) Hsp90抑制劑化合物；及 W -或多種選自由下列組成之群之醫藥活 i· ACE抑制劑； ii. 腺苷激酶-抑制劑； iii. 佐劑； iv. 腎上腺皮質拮抗劑； v. AKT途徑抑制劑； vi·烷基化劑； vii. 血管發生抑制劑； viii. 血管生成抑制性類固醇； ix. 抗雄激素； X.抗雌激素； xi. 抗高妈血劑； xii. 抗白血病化合物； xiii·抗代謝劑； xiv.抗增生性抗體； XV.細胞凋亡誘導劑； xvi. AT1受體拮抗劑； xvii·極光激酶抑制劑； xviii. 芳香酶抑制劑； xix. 生物反應修飾劑； XX.雙磷酸鹽； xxi. 布魯頓氏（Bruton's)酪胺酸激酶（BTK)抑制劑； xxii. 鈣神經素抑制劑； 144363.doc •28- 201032806 xxiii. CaM激酶II抑制劑； xxiv. CD45酷·胺酸鱗酸酶抑制劑； xxv. CDC25填酸酶抑制劑； xxvi. CHK激酶抑制劑； ^ xxvii.乾向/降低蛋白或脂質激酶活性或蛋白或脂質 . 磷酸酶活性之化合物，其他抗血管生成化合物或可誘導細胞分裂過程之化合物； xxviii. 用於調節染料木黃酮之調控劑，奥羅莫星參（olomoucine)及/或酷·胺酸構酸化抑制劑； xxix. 環氧合酶抑制劑； XXX. cRAF激酶抑制劑； xxxi. 細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑； xxxii. 半胱胺酸蛋白酶抑制劑； xxxiii. DN欲入劑； xxxiv. DNA鏈斷裂劑； XXXV. E3連接酶抑制劑； ❷ xxxvi. EDG黏合劑； xxxvii.内分泌激素； , xxxviii.乾向、降低或抑制表皮生長因子家族活性之化合物； xxxix.法呢醯基轉移酶抑制劑； xl. Flk-1激酶抑制劑； xli.靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物； xlii.戈那瑞林（gonadorelin)激動劑； 144363.doc •29· 201032806 xliii·糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑； xliv.類肝素酶抑制劑； xlv.用於治療惡性血液病之藥劑； xlvi·組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑； xlvii·含有皮質類固醇之植入物； xlviii. Ι-κ Β-α激酶抑制劑（IKK); xlix.胰島素受體酪胺酸激酶抑制劑； 1. c-JimN-終端激酶（jNK)激酶抑制劑； li.微管黏合劑； lii.促細胞分裂之蛋白（MAp)激酶_抑制劑； liii. MDM2抑制劑； liv. MEK抑制劑； 1ν·曱硫胺酸胺基肽酶抑制劑； lvi.基質金屬蛋白酶抑制劑（ΜΜρ)抑制劑； lvii.單株抗體； lviii.NGFR路胺酸·激酶_抑制劑； lix. p38 MAP激酶抑制劑，包括SApK2/p38激酶抑制劑； lx. p56酪胺酸激酶抑制劑； lxi. PDGFR酷胺酸激酶抑制劑； lxii.填脂酿肌醇3-教酶抑制劑； lxiii.鱗酸酶抑制劑； lxiv.光動力療法； lxv.始藥劑； 144363.doc .30· 201032806 lxvi.蛋白磷酸酶抑制劑，包括PP1及PP2抑制劑及酪胺酸磷酸酶抑制劑； lxvii. PKC抑制劑及PKC δ激酶抑制劑； lxviii.聚胺合成抑制劑； lxix.蛋白體抑制劑； lxx. PTP1B抑制劑； lxxi.蛋白酷·胺酸激酶抑制劑，包括SRC家族路胺酸激酶抑制劑；Syk酪胺酸激酶抑制劑；及JAK-2及/或 ©JAK-3酪胺酸激酶抑制劑； lxxii. Ras致癌亞型之抑制劑； lxxiii.類視色素； lxxiv.核糖核苦酸還原酶抑制劑； lxxv. RNA聚合酶II伸長抑制劑； lxxvi. S-腺苷甲硫胺酸脫叛酶抑制劑； lxxvii.絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑； lxxviii.生長抑素受體拮抗劑； 0 lxxix.固醇生物合成抑制劑； lxxx.端粒末端轉移酶抑制劑； lxxxi.拓撲異構酶抑制劑； lxxxii.腫瘤細胞破壞性治療劑； lxxxiii.VEGF或VEGFR之單株抗體； lxxxiv. VEGFR赂胺酸激酶抑制劑； lxxxv. RANKL抑制劑；及其混合物；該等在治療增生性疾病中可同時、並行、分開或依序使用。 144363.doc -31 -