TW201031402A - New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties - Google Patents

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TW201031402A
TW201031402A TW098141378A TW98141378A TW201031402A TW 201031402 A TW201031402 A TW 201031402A TW 098141378 A TW098141378 A TW 098141378A TW 98141378 A TW98141378 A TW 98141378A TW 201031402 A TW201031402 A TW 201031402A
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Claudio Pisano
Walter Cabri
Giuseppe Giannini
Domenico Alloatti
Tiziana Brunetti
Gianfranco Battistuzzi
Sabrina Dallavalle
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

201031402 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之胞毒劑及其組成物。 1 【先前技術】 術語“類視色素” 一般用以定義維生素A類似物（結 合於細胞核類視色素受體）：視黃酸受體（RAR )及類視 φ 色素X受體（RXR)。一旦類視色素衍生物與受體結合， 則後者形成同型-或異型二聚體，且經由結合至在標的基 因之上游的響應元素（RARE或RXRE)，而以影響細胞 ' 分化 '組織形態演化及程式化細胞死亡之轉譯因子形式調 節基因表現。結果，類視色素衍生物係爲預防及/或治療 各種器官之癌症的潛力化合物。 以申請人名義申請之 W003/0 1 1 808描述賦有抗血管 生成、抗腫瘤及促凋亡活性之類視色素衍生物。ST 1 926 ( φ 阿得若烯（adarotene )，前述申請案之實施例4)屬於所 謂非典型類視色素之類型，已發現係用以治療贅瘤疾病之 促凋亡劑。近來，相同申請人申請了 一件有關類視色素衍 生物與鉑抗癌劑間之組合的國際申請案（WO08/077772 ) 〇 申請人亦申請了有關使用阿得若烯之4-0-甲基類似物 (ST 1 8 9 8 )以製備供治療病狀（因爲血管損傷導致複雜的 連續細胞反應）的藥劑之用途（W007/071 605 )。
Dawson MI等人最近公開了一種有關4-[3’-(1-金剛 -5- 201031402 儘管過去數十年來已針對發現賦有抗血管生成、抗腫 瘤及/或促凋亡活性之新穎且更強效類視色素衍生物進行 許多努力，但對於更適當之醫藥品仍具有極強之醫學需求 【發明內容】 本發明提供式（I )化合物或其鹽、水合物或溶劑合 物’用以製備賦有抗血管生成、抗腫瘤及或促凋亡活性之 組成物：
其中
R1 係爲 Η、0(C0)0R4、NR4R5、CN、烷基、環烷基 或雜環烷基；其中烷基、環烷基及雜環烷基係任意經以下 基團取代一或多次：Cl-C6烷基、（CH2)nCOR3、〇(CO)OR4 、〇H 或 nR4R5 ; n係爲〇或1 ; R3係爲OH、胺基、（C^-Cs )-烷基-胺基或苄基氧基 R及R5係相同或相異且係爲Η、烷基；或 R4及R5連同與其附接之氮原子一起形成雜環烷基； NR4R5形成硝基； 201031402 本發明再另一具體實施態樣係有關式I化合物 ，其中該腫瘤係選自肉瘤、惡性腫瘤、骨瘤、神經 瘤、淋巴性白血病、骨髓性白血病、單核細胞性白 巨核細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病或霍奇 (Hodgkin’s disease )。 本發明再另一具體實施態樣係有關式I化合物 備供治療腫瘤轉移之藥劑的用途。 Φ 本發明另外提供一種製備式I化合物之方法， 物可藉習用合成方法製備，且係描述於下文。 式I化合物，其中R^-RZ-A係表示式R7-CO-之 其中R7-具有如前定義之R^R2-的意義，可藉由E (1-金剛烷基）-4-羥基苯基）肉桂酸（有 W003/0 1 1 808實施例4)與式R-CO-C1化合物（式 非質子溶劑（諸如例如THF或DCM)中在驗（諸 DIPEA或NEU )存在下於〇°C至rt之溫度反應而 〇 或者’該等化合物可藉熟習此技術者熟知之標準酯 ’使E-4- ( 3- ( 1-金剛烷基）-4-羥基苯基）肉桂 RC02H之酸在偶合劑（諸如PyB〇p、haTU、DCC 諸如DIPEA或NEt3 )存在下，在非質子溶劑（諸 THF或DCM)中於〇。(：至RT之溫度下反應，接著 除所形成之混合酐而製得。或者，後一種偶合反應 使用E-3-(3’-金剛烷-1-基_4’-羥基聯苯-4-基）丙 三丁酯取代E-4- ( 3- ( 1-金剛烷基）-4-羥基苯基） 進行’接著隨後藉TFA裂除第三丁酯。 之用途 內分泌 血病、 金氏症 用以製 該化合 基團， -4-(3- g述於 II)在 如例如 製得。 化製程 酸與式 及驗（ 如例如 隨後裂 可藉由 烯酸第 肉桂酸 201031402 術語“烷基”係表示具有1至20個碳原子（較佳1 至12個碳原子）之直鏈或分支鏈烷基。 術語伸烷基-單獨或爲較複雜結構（例如伸雜環院基 )之一部分係表示二價烷基。 術語“多胺基烷基”係表示其鏈間雜有一或多個氮原 子之烷基。 術語“環烷基”係表示具有單環或多重稠合環而含3 至10個碳原子之飽和或部分不飽和（但非芳族） 團。“ C3-C1Q-環烷基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、降莰基、金剛烷基及諸如此類者。 術語“雜環烷基”及雜環係表示含有一或兩個可相同 或相異之氮、氧或硫原子的飽和或部分不飽和（但非芳族 )五、六或七員環，該等環可經—或多個選自羥基及翔基 之基團所取代《較佳雜環烷基係包括吡咯啶、哌啶、哌曉 ' D馬琳、四氫哌喃及酞醯亞胺。 術語“天然胺基酸基團”係表示任一種選自以下之天 然胺基酸：甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、纈胺酸、白胺 酸、異白胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、穀胺酸' 絲胺酸 、離胺酸、組胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、半胱胺酸、蘇胺 酸 '色胺酸、精胺酸、酪胺酸及7 -胺基丁酸。 術語“胺基”係表示基團NRR’，其中各R及R，係爲 Η或烷基。 術s吾胺基碳基垸基”係表示經胺基羯基原子團取代 之烷基。 -11 - 201031402 '提供之換算表。 通常，有效劑量係爲0.01毫克/公斤至100毫克/公斤 ，較佳0.05毫克/公斤至50毫克/公斤。就任一化合物而 言，治療有效劑量最初可於細胞檢測或於動物模型（通常 爲小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、犬或豬）中進行估計。用 於人類受藥者之確實有效劑量係取決於疾病狀態之嚴重性 、受藥者一般健康狀況、受藥者之年齡、體重及性別、飮 φ 食、投藥時間及頻率、藥物濃度 '反應靈敏度及對治療之 耐受性/反應。此量可由例行實驗決定，且係在臨床工作 人員之判斷範圍內。 組成物可個別投藥至患者，或可與其他試劑、藥物或 激素組合投藥。 該醫藥品亦可含有用以投予治療劑的醫藥上可接受之 載劑。該等載劑係包括抗生素及其他多肽、基因及其他治 療劑，諸如微脂粒，其限制條件爲載劑不會引發產生對接 參 受該組成物之個體有害的抗生素，且可在不具有不當毒性 之情況下投藥。 適當之載劑可爲大型緩慢代謝之巨分子，諸如蛋白質 、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合型胺基酸、胺基酸共聚 物及失活病毒粒子。 醫藥上可接受之載劑之完整討論可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Mack Pub. Co., N.J. 1991) ° 治療性組成物中醫藥上可接受之載劑可另外含有液體 ，諸如水、鹽水、甘油及乙醇。 -13- 201031402 合物的醫藥組成物，與賦形劑及/或醫藥上可接受之稀釋 劑結合。 所述之組成物可連同式（I)化合物一起含有已知之 活性主成份。 本發明另一目的係爲製備醫藥組成物之方法，其特徵 爲混合一或多種式（I)化合物與適當之賦形劑、安定劑 及/或醫藥上可接受之稀釋劑。 本發明具體實施態樣係爲稍前所述之式（I)化合物 ，其中A係爲-C Ο -。 本發明另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I )化 合物，其中R1係爲任意經胺基取代之環烷基。 本發明另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I )化 合物，其中A係爲-CH2-(CO)-。 本發明另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I )化 合物，其中 R2 係爲-(OCH2CH2)m-0-且 R1 係爲-(CH2)nCOR3 〇 本發明再另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I ) 化合物，其中A係爲CH2且R1係爲〇(CO)OR4。 本發明再另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I ) 化合物，其中A係爲-[CO(CHR6)-NH]w-。 本發明較佳具體實施態樣係爲稍前所述之式（I )化 合物’其中A係爲-[C0(CHR6)_NH]w_，其中w較佳係爲 整數1或2。 本發明再另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I ) -15- 201031402 RT ： 室溫
Rt ： 滞留時間 TBDPSiCl ： 第三丁基二苯基矽烷基氯 TCA ： 三氯乙酸 TFA ： 三氟乙酸 TLC ： 薄層層析 一般說明：反應及產物混合物係例行性地於矽膠F2 5 4 φ Merck板上藉TLC偵測。快速管柱層析係使用矽膠（ Merck 230-400目）進行。使用Bruker AC-200光譜儀或 使用Varian Mercury Plus 400收集核磁共振（4及13C NMR )光譜，化學位移係相較於作爲內部標準物之四甲基 石夕院的低磁場方向之場百萬分份數（ppm)表示。耦合常 數係以Hz表示。以ESI MICROMASS ZMD2000得到質譜 〇 所有乾燥操作皆以無水硫酸鈉進行。快速管柱層析（ 中壓）係使用矽膠（Merck 23 0-4〇〇目）進行。列出在層 析純化後之產率。 製備例1: ( E ) -3- ( 3’-金剛烷-1-基-4'-羥基-聯苯-4- 基）-丙烯酸第三丁酯ST5 763 AA1 將 Pd(OAc)2 ( 6.7 mg，0.03 mmol)添加入含有 3 -金剛 院-1-基- 4’-溴·聯苯-4-醇（1.15 g，2_99 mmol)、丙嫌酸第 三丁酯（1 .75 g，1 1 .96 mmol ) 、NEt3 ( 1.2 5 ml，8.97 mmol)、氯化四 丁基銨（1.329 g, 4.78 mmol)及 NMP (3 -17- 201031402 到所需產物，產率4 5 %。 步驟2 :於RT將後者溶於DCM/TFA ( 8/2 )混合物中 ’攪拌直至完全裂除第三丁酯原子團。隨後於減壓下濃縮 反應混合物，並以DCM稀釋。將後一種方法重複兩次以 取得粗製所需產物。後者隨之溶於DMSO中，接著冷凍乾 燥得到所需化合物，產率8 3 %。 ^-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-i6) δ 12.40 ( bs, 1Η ) ;8.99 ( bs, 2H ) ； 7.76 ( d，J = 8.5 Hz, 2H ) ； 7.70 ( d,
J = 8.5 Hz, 2H ) ; 7.614 ( m, 3H) ； 7.25 ( d, J = 8.5 Hz, 1H );6.57 ( d, J= 1 5.9 Hz, 1 H ) ； 4.2 ( d, J = 3 . 1 Hz, 1 H )； 2.53 ( m, 1 OH ) ； 2.05 ( s, 5H ) ； 1 .97 ( m, 1 H ) ； 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H ) ； 1.12 ( d, J = 7.0 Hz, 3H )。 ESI-MS : w/z = 474.2 [M + H]+。 實施例 2: ( E) -3- ( 3·-金剛烷-1-基-4·-{2-[2- ( 2-羧 基甲氧基·乙氧基）-乙氧基]-乙醯氧基}-聯苯-4-基）-丙烯 酸 ST5 58 7AA 1 步驟1:依實施例1步驟1所述方法，自3,6,9-三氧 雜十一烷二酸開始進行，反應時間爲2.5小時。得到所需 之中間物t-Bu酯，產率72%。 步驟2:依實施例1步驟2所述方法在無冷凍乾燥下 進行。得到固體形式之所需產物，產率98%。 ^-NMR ( 300 MHz, DMSO-^i) <5 ： 12.40 ( bs, 1 Η ) ；7.76 ( d, J = 8.4 Hz, 2H ) ； 7.70 ( d, J = 8.4 Hz, 2H ); 201031402
• 實施例4:4-嗎啉-4-基-丁酸3_金剛烷-1-基- 4'-( (E )-2-羧基-乙烯基）-聯苯-4-酯鹽酸鹽ST55 89CL1 步驟1 : 4-溴丁醯氯（53 μΐ，0.46 mmol )於0°C逐滴 添加至（E) -3- (3'-金剛烷-1-基- 4'-羥基-聯苯-4-基）-丙 烯酸第三丁酯（100 mg，0.23 mmol )及 DIPEA ( 80 μΐ， 0.46 mmol)於DCM( 4 ml)中之溶液中。反應混合物在 RT攪拌1小時。反應混合物以DCM稀釋，且以H20洗滌 φ 。有機相以Na2S04乾燥，於減壓下移除溶劑。所得粗製 物不使用任何進一步純化地使用於下一步驟。 步驟2 :將嗎啉（140 μΐ，1.61 mmol)添加至後者溴 衍生物於DMF ( 3 ml )中之懸浮液中，反應混合物於50 °C攪拌1 2小時。於減壓下移除溶劑，殘留物藉快速層析 純化（己烷/EtOAc = 2/3 )以取得預期產物，產率54%。 步驟3 :依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之固體，產率99%。 φ 1H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-J^) 5 ： 12.40 ( bs, 1H ) ;7.76 ( d, J = 7.7 Hz，2H ) ; 7.70 ( d，J = 7.7 Hz，2H ); 7.65 ( d, J=15.7 Hz, 1H) ； 7.56 ( m, 2H) ； 7.15 ( d, J = 9.06 Hz, 1H ) ； 6.56 ( d, J = 15.7 Hz, 1H ) ； 3.94 ( bd, 2H) ； 3.75 ( bt, 2H ) ； 3.44( bm, 2H ) ； 3.18-3.04 ( bm, 6H) ； 2.80 ( t, 2H ) ； 2.03 ( m, 9H ) ； 1.74( bs, 6H )。 ESI-MS m/z = 5 3 0.3 [M + H]+。 實施例5 : 4- ( 4-甲基-哌嗪-1-基）-丁酸3-金剛烷-1- -21 - 201031402 反應混合物以DCM稀釋’且以H2〇洗滌。有機相以 NajSO4乾燥’於減壓下移除溶劑。形成之殘留物藉快速層 析（己院/EtOAci/2)純化’得到所需中間物，產率65% 步驟2:依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之白色固體，產率94%。 H-NMR ( 300 MHz, DMSO-rf^ δ ： 12.40(bs, 1H) .8.90 ( bs, 1H) ； 8.11 ( t, J = 5.7 Hz 1H) ； 7.75 ( d, J = 8.3 Hz，2H) ; 7.68 ( d，J = 8.3 Hz, 2H) ; 7.62 ( d,
J = 16.0 Hz, 1H) ’ 7.53 ( dd, J1 = 8.1 Hz，J2 = 1.9 Hz, 1H ).7.51 ( s, 1H) , 7.17 ( d, J = 8.i Hz, 1H) ； 6.55 ( d, J = 16.0 Hz, 1H) ； 3.42 ( q? J = 6.1 Hz, 2H) ； 3.03 ( t, J = 6 · 4 H z，2 H ) ; 2 _ 5 9 ( s，3 H ) ; 2 〇 2 ( b s，9 H ) i 7 4 ( bt, 6H )。 [M + H] + 參 ESI-MS m/z = 475.1 實施例7: (e)-3-(3，_金剛烷-丨—基—斗，-羧基甲基胺 甲醯氧基-聯苯-4-基）-丙稀酸ST5602AA1 步驟1:依實施例6步驟i所述方法進行，使用Gly_ O-tBu取代#-B〇C-iV-甲基乙二胺。添加該胺之後，反應混 合物攪拌1 2小時以得到所需中間物，產率6丨％。 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之白色固體，產率62%。 *H-NMR ( 300 MHz, DUSO-d6) δ 12.50 (bs, 1Η) -23- 201031402 實施例6步驟1所述方法進行，使用4· 步驟1 :依 _ 〜…延，仗用 4_ ^ 2-胺基乙基）-嗎啉取hB0C|甲基乙二胺。添加該胺 之後，反應混合物攪拌U小時以得到所需中間物，產率 5 6%。 步驟2 ·依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之固體，產率5 6 %。 •H-NMROOO MHz, DMSO-J,) «5 : 12.40( bs, 1H) φ ’ 8.2 ( bt，1H )，7·75 ( d，J = 8 Hz，2H ) ; 7·68 ( d，J = 8
Hz, 2H) ； 7.6 1 ( d, J=i61 hz, 1H) ; 7.53 ( m, 2H); 7.15 ( d, J — 7.86 Hz, 1H) ； 6.55 ( d, J=16.1 Hz 1H) · 3.95(bm，2H) :3.81 (t，2H) ;3.53 (m 4H) ; 3 “3 3 (m, 4H) ; 2.02 (bs，9H) :1.74 (bm，6H)。 ESI-MS m/z = 531.4 [M + H]+ ° 實施例l〇: (E)·3-(3，-金剛烷-l-基-4·-十一烷基. 瘳 胺甲醯氧基-聯苯-4-基）-丙烯酸ST5629AA1 步驟1:依實施例6步驟1所述方法進行，使用十〜 烷基胺取代iV-Boc-iV-甲基乙二胺。添加該胺之後，反應痕 合物攪祥1 2小時以得到所需中間物，產率8 3 %。 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，以得到所 需化合物之白色粉末，產率8 0%。 !H-NMR ( 300 MHz, DMSO-rfd) δ 12.40 (bs, 1Η) ；7.82 ( t, J = 5.8 Hz 1H ) ； 7.75( d, J = 8.5 Hz, 2H ). 7.67 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ) ; 7.61 ( d, J=15.8 Hz, 1H). -25- 201031402 )-3-(3'-金剛烷-1-基-4'-羥基-聯苯-4_基）-丙烯酸（2〇〇 mg, 0.53 mmol) 、NEt3 ( 3 14 μΐ，2·44ϊΠ1η〇1 )之溶液中， 且反應混合物攪拌5日。反應混合物以DCM稀釋，且以 H2〇洗滌。有機相以NaaSO4乾燥，於減壓下移除溶劑。 在無任何進一步純化下得到所需化合物之固體，產率 68%。 ^-NMR ( 3 00 MHz, DMS〇-rf6) § ： 12.40 (bs, 1H) ；7.7 ( bd, H ) ； 7.74 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) ； 7.67 ( d,
J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.60 ( d, J=15.9 Hz, 1H) ； 7.51 ( m, 2H )；7.04 ( d, J = 8.9 Hz, 1 H ) ； 6.58( d, J=1 5.9 Hz, 1H ) ；3.7 0 ( m, 1 H ) ； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1.7 4 ( m, 6 H ) ； 1.14 (s, 3H ) ； 1 . 1 2 ( s, 3H )。 ESI-MS m/z = 458.1 [M-Η]·。 實施例13 : 4-[3-金剛烷-1-基-4·- ( ( E ) -2-羧基-乙 烯基）-聯苯-4-基氧基羰基胺基]-哌啶-1-甲酸苄酯 ST5577AA1 步驟1:依實施例12所述方法進行，使用4-異氰酸 基四氫-1 (2H) -吡啶甲酸苄酯取代異氰酸異丙酯。反應 混合物攪拌2日，產生37%之所需產物。 步驟2 ··依實施例2步驟2所述方法進行。得到固體 形式之所需產物，產率6 9 %。 •H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-c?6 ) <5 : 12.40 ( bs, 1Η ) ；7.92 ( d, 1Η ) ; 7.74 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) ； 7.68 ( d, -27- 201031402 '礦油中60%)於無水DMF(0_3 ml)中之懸浮液中。形成 之紅色溶液於RT攪拌30分鐘，隨後添加MEM_C1 ( 46 mg, 0.371 mmol)。於RT攪拌隔夜後，添加冰水，混合 物以EtOAc萃取數次。結合之有機相以Na2S04乾燥，過 濾且於減壓下濃縮。形成之粗產物於矽膠上純化（丙酮： 己烷15:85)以得到（丑）-3-[3'-金剛烷-1-基-4’-(2-甲氧 基乙氧基甲氧基）-聯苯-4-基]-丙稀酸甲醋（123 mg, 84% ❹）° j-NMRC 3 00 MHz,丙酮-i6) 6 : 7.60-7.80 (m，5H )；7.48-7.55 (m, 2H) ； 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ； 6.60
(d, J = 8.8 Hz, 1H ) ; 5.42 ( s, 2H) ； 3.8 5 -3.9 5 ( m, 2H )3.75 ( s, 3H ) ； 3.55-3.65 ( m, 2H) ； 3.30 ( s, 3H )； 2.10 ( s, 6H ) ； 2.05 ( s, 3H ) ； 1.80 ( s, 6H )。 步驟2 :前述所得（E ) - 3 - [ 3 ’ -金剛烷-1 -基-4 · - ( 2 -甲 氧基乙氧基甲氧基）-聯苯_4·基]-丙烯酸甲酯（56 mg， 0.117 mmol)添加至 LiOH.H20 ( 24 mg，0.585 mmol)於 4.8 ml THF:H20 1··1混合物中。形成之溶液於RT攪拌隔 夜。於減壓下移除THF，形成之水溶液以in HC1酸化， 而形成白色沉澱物。於過濾後得到標題化合物（55 mg， 10 0%)。 'H-NMR ( 300 MHz, DMSO-rf6) δ : 7.60-7.8 0 ( m, 4H )；7.52 ( d, J = 16 Hz, 1 H ) ； 7.45 ( d, J = 8. 1 Hz, 1H ) ；7.40 ( s, 1H ) ； 7.1 5 ( d, J = 8.1 Hz, 1H ) ; 6.55 ( d，J =1 6 Hz, 1 H ) ·’ 5.35( s，2H) ； 3.70-3.80 (m, 2H)； -29- 201031402 烷-第三丁基二苯基矽烷基氧基乙烯基）聯苯· 4-酯，42%產率（61mg )。 *H NMR ( CDC13 ) δ ： 7.70-7.80 ( m, 6H ) ； 7.50-7.70 ( m, 5H ) ； 7.30-7.50 ( m, 7H ) ； 7.08 ( d, J = 8.6 Hz, 1H) ； 6.56 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 2. 1 5 ( s, 9 H )； 1.91-1.96 ( m, 1H) ； 1.76 ( s, 6H) ； 1.20-1.26 ( m, 2H) ；1 . 1 5 ( s, 9H ) ; 1.00-1.08 (m，2H)。 步驟 3: TBAF(1N THF 溶液，221 μΐ)於- 78°C 添加 至環丙烷甲酸（E) -3-金剛烷-1-基-4，- (2-第三丁基二苯 基砂院基氧基乙烯基）-聯苯-4-醋（30 mg, 0.0441 mmol) 於THF (2 mL)中之溶液中。混合物於-78<t攪拌3〇分鐘 且添加NH4C1飽和溶液。於真空下移除THF且殘留物攝 入水中。過濾固體沉澱物，以EhO洗滌，而得到環丙院 甲酸（E ) -3-金剛烷-1-基-4，- ( 2-羧基乙烯基）聯苯_4_酯 (12 mg，62%) 0 'Η NMR ( OMSO-d6 ) 5 : 7 · 7 0 - 7 · 8 2 ( m, 4H ) ; 7 65 (d，J = 16 Hz，lH) :7.50-7.60 (m，2H) ;7.1〇 (d J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.56 (d，J = 16 Hz，1H) ; 1.95-2.10 (m 10H) ； 1.7 6 ( s , 6 H ) ; 1.00-1.15 (m，4H)。 實施例17 : ( E) -3-[3，-金剛烷_i-基·4，_ ( i，3_二側氧 基-1，3-二氫異吲哚-2-基甲氧基）-聯苯-4_基卜丙稀酸 S T563 2 AA 1 步驟1: ( E) -3- ( 3'-金剛烷_丨·基_4，_羥基聯苯_4基 -31 - 201031402 (E) -3- (3’-金剛烷-1-基- 4’-羥基聯苯-4-基）-丙烯酸第 三丁酯（200 mg，0.464 mmol)於吡啶（2.2 ml)中之溶液 中。形成之混合物加熱至50°C歷經1小時，隨後於RT攪 拌隔夜。添加EtOAc之後’有機相以in HC1、水洗漉兩 次，以Na2S04乾燥’過濾且於減壓下移除。於矽膠上純 化（EtOAc/己烷5:95)後，得到（E)-十八烷-9,12-二烯 酸3-金剛烷-1-基_4'-( 2-第三丁氧基羰基乙烯基）聯苯-4-φ 酯之無色油，65%產率（210 mg)。 'H NMR ( DMSO-i/^ ) δ 7.50-7.80 ( m, 7H ) ； 7.10 (d, J = 8.5, 1Η ) ; 6.58 ( d，J = ! 6 Hz, 1Η ) ； 5.25-5.45 (m, 4H ) ； 2.60-2.80 ( m, 4H ) ； l .9-2.1 0 ( m, 1 1H ); 1.71 (s, 6H) ； 1.50 (s, 9H) ; 1.20-1.40 (m, 16H)； 0.8-0.9 ( m, 3H)。 步驟2:將TFA(1.6 ml)滴入十八院_9,12_二嫌酸（ E) -3-金剛烷-1-基-4'- (2-第三丁氧基羰基乙烯基）聯苯- 參 4_酯（HO mg，0.159 mmol)於 Dcm ( 1.6 ml)中之以冰 冷卻的溶液中’形成之溶液於〇°C攬拌3〇分鐘。於減壓下 移除溶劑得到標題化合物之白色固體（1 〇 〇 m g, 9 9 % )。 >H NMR ( DMSO-rf6) (5 ： 7.55 -7.8 5 ( m, 7H ) ； 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6 ·59 ( d，j = 16 Hz, 1H ) ； 5.20-5.40 ( m, 4H ) ; 2 · 6 0 - 2.8 0 ( m，4 H ) ； 1.9-2.10( m, 11H );1.71 ( s，6H) ; 1.15-1.45 ( m, i6H) ; 〇 8_〇 9 ( m, 3H )。 -33 - 201031402 H NMR (丙酮-A ) (5 : 7.5 5-7.85 ( m, 7H ) ； 7.30 ( ' d, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.60 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 6.00 ( s, 2H ) ； 4.10-4.20 ( m, 2H ) ； 2.00-2.20 ( m, 9H ) ； 1.85( s, 6H ) ; 1.65- 1.75 ( m, 2H ) ； 0.90-1.00 ( m, 3H )。 實施例20: ( E )-三氟乙酸l-[3-金剛烷-1-基-4·-( 2-羧基乙烯基）-聯苯基氧基羰基]-環丙基-銨 ST5667TF1 ❹ 步驟 1 :將 PyBop ( 388 mg, 0.745 mmol ) 、1- (Boc- 胺基）環丙院甲酸（150 mg, 0.745 mmol)及 DIPEA(438 mg，3.39 mmol)添加至（E) -3- (3’-金剛烷-1-基-4'-羥基 聯苯-4-基）-丙烯酸第三丁酯（291 mg，0.677 mmol)於 DMF ( 3.4 ml )中之溶液中。混合物在RT攪拌6小時， 隨後以EtOAc稀釋。溶液以IN HC1洗滌，以Na2S04乾 燥並過濾。於減壓下移除溶劑。粗製反應混合物於矽膠上 純化（EtOAc/己烷15:85 )，隨後自Et20結晶產生（E) - Q 1-第三丁氧基羰基胺基環丙烷甲酸3-金剛烷-1-基-4’- ( 2-第三丁氧基羰基乙烯基）-聯苯-4-酯（160 mg, 38%)。 *H NMR ( DMSO-c?<5 ) δ 7.5 5 -7.82 ( m, 7H ) ； 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.58 ( d, J = 16 Hz, 1 H ) ； 2.00-
2.1 0 ( m, 9H ) ； 1.6 5- 1 .8 5 ( m, 6H ) ； 1.40-1.60 ( m, 2H )；1 .50 ( s, 9H ) ； 1 .3 5 ( s, 9H ) ； 1.20-1.3 0 ( m, 2H ) o 步驟2 :依實施例1 8步驟2所述方法進行。以定量產 -35- 201031402 •移除THF，形成之水層以IN HC1酸化，使其形成標題化 合物之白色沉澱物’將其過濾（216 mg，93% )。 !H NMR ( DMSO-心）δ : 7.44-7.78 ( m, 7Η ) ； 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.51 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 4.50 ( s, 2H) ； 1.98-2.10 ( m, 9H ) ; 1.71 ( s，6H) 〇 實施例22: ( E ) -3- ( 3’-金剛烷-1-基-4'-醯胺甲氧基 φ 聯苯-4-基）-丙烯酸ST5 765AA1 此化合物係根據實施例2 1步驟2所述方法且於50°C 以1N HC1進行酸化歷經6小時而製得。 *H NMR ( DMSO-ί/ό) δ 1.71 ( s, 6H) ; 1.98-2.10 (m, 9H ) ； 5.28 ( s, 2H ) ； 6.55 (d, 1H, J = 16 Hz )； 7.20 ( d, 1H J = 8.6 Hz ) ； 7.29 ( bs, 2H ) ； 7.44-7.78 ( m, 7H )。 φ 實施例23: ( E ) -3-[3’·金剛烷-1 -基-4'- ( 2-嗎啉-4- 基-乙氧基）聯苯-4-基]-丙烯酸ST5743CL1 步驟 1 :將 K2C03 ( 265 mg，1.92 mmol )添加至（E )-3- ( 3’-金剛烷-1-基-4’-羥基聯苯-4-基）-丙烯酸甲酯（ 250 mg, 0.64 mmol)於 DMF ( 2.5 mL)中之溶液中，混合 物在RT攪拌30分鐘。添加4- ( 2-氯乙基）-嗎啉鹽酸鹽 (155 mg, 0.83 mmol)且溶液加熱至60 °C歷經14小時。 藉由添加水使反應中止且以EtO Ac萃取。有機層以飽和 NaHC03溶液、7_fc及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥且於減壓下 -37- 201031402 實施例2 5 :化學安定性 於各種pH下篩檢化合物，以測試其於溶液中之相對 化學安定性。在pH = 1.2下培育3小時後，所有化合物皆 安定。亦於pH = 7.4培育24小時後硏究化學安定性。結 果記錄於表1。 表1 實施例 回收率％ 於pH 7.4下24小時 實施例 回收率％ 於pH 7.4下24小時 1 12 12 安定 2 安定 13 安定 3 安定 14 NT ___ 4 88 15 安定__ 5 64 16 安定 6 37 17 安定_一 7 安定 18 NT__ 8 安定 19 安定__ 9 90 20 NT__ 10 安定 21 NT__ 11 安定 23 N-I-J 安定表示回收率> 9 8 %
生物活性 對NCI-H460腫瘤細胞系之胞毒性 爲評估化合物對於存活細胞之影響，使用硫基驗 香紅B試驗。爲試驗化合物對細胞生長之影響’使$ NCI-H460非小細胞肺癌細胞。腫瘤細胞培養於含有10% 胎牛血清（GIBCO)之RPMI 1 640中。 -39- 201031402 有許多展現等同或甚至優於結構相關的類似物ST1 926之 抑制活性。而且，在考慮表1所記錄之化學安定性數據下 ，所證實之活性並非來自存在於位在4'位置之氧原子上的 個別基團之水解。
表2 :對非小細胞肺癌之抗細胞增殖效果（IC50 ) 實施例 抗細胞增殖效果丨 NCI-H460 IC5〇 實施例 μΜ +SD μΜ 抗細胞增殖效果 NCI-H460 IC5〇 μΜ ±SD μΜ 0.51+0.003 1 13 5 L 2 0.17+0.007 1 14 3.5±0·2 3* 1.54+0.08 15 4.2 士 0·04 4 0.22±0.009 16 0.85±0.03 5 0.24+0.01 17 8.4±1.6 6 0.24±0.008 18 7.8±0.7 7 3·0±0_1 19 0.32±0.01 8 2.610.08 20 0.10±0.003 9 0.92±0.05 I 21 0.8510.06 10 1.39+0.04 1 23 >5 Π >20 對照組 0.13 5 * :比較例 此外，初步結果顯示本發明化合物亦爲人類卵巢癌細 胞系A27 80增殖之強效抑制劑。化合物之抗細胞增殖效果 係以在兩個不同濃度測量之細胞增殖抑制百分比記錄，如 表3所記錄。 -41 -

Claims (1)

  1. 201031402 七、申請專利範圍： 1·一種具有通式I之化合物
    其中 R1 係爲 Η、〇(CO)OR4、NR4R5、CN、烷基、環烷基 或雜環烷基；其中烷基、環烷基及雜環烷基係任意經以下 基團取代一或多次：Ci-Ce烷基、（CH2)nCOR3、0(C0)0R4 、OH 或 NR4R5 ; η係爲0或1 ; R3係爲OH、胺基、（Cl_C3)-烷基-胺基或苄基氧基 » R4及R5係相同或相異且係爲Η、烷基，·或 R4及R5連同與其附接之氮原子一起形成雜環烷基； 或 NR4R5形成硝基； R2係爲伸院基、羥基伸烷基、胺基羰基伸烷基、（ C2-C18)-伸烯基、（c3_C6)-伸環烷基 '伸雜環烷基、-(OCHaCHJm-O-、分支鏈或直鏈多胺基伸烷基、任意經 N〇2取代之苯基氧基；或不存在； m係爲包含於1至4間之整數； A 係爲 CH2-、-c〇_、_CH2-(CO)-、-NH(CO) -或-[C〇(CHR6)-NH]w-; 201031402 " (E) -3-[3'-金剛烷-1-基-4，-(2-甲基胺基-乙基胺甲 醯氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸； (E ) -3- ( 3，-金剛烷-1-基-4'-羧基甲基胺甲醯氧基-聯 苯-4-基）-丙烯酸； (E ) -3-[3，-金剛烷-1-基- 4，- ( 2-嗎啉-4-基·乙基-胺甲 醯氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸鹽酸鹽； 環丙烷甲酸3-金剛烷-1-基_4'·( (E) -2-羧基-乙烯基 )-聯苯-4-醋； (Ε ) -3- ( 3，-金剛烷-1-基-4，-丙氧羰基氧基甲氧基-聯 苯-4-基）-丙烯酸； 1-胺基-環丙烷甲酸3-金剛烷-1-基-4，- ( (Ε)-2-羧 基-乙嫌基）-聯苯-4-酯；或 (Ε) -3- (3，-金剛烷-1-基-4，-氰基甲氧基·聯苯_4-基 )-丙烯酸。 7·—種醫藥組成物，其包含作爲活性成份之式I化合 φ 物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 8. —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物 的用途’其係作爲醫藥品。 9 . 一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係 用以製備供治療抗血管生成或胞毒活性可改善患者健康之 病狀的醫藥品。 1 〇·如申請專利範圍第9項之用途，其中該病狀之代 表有關節炎狀況、腫瘤、轉移性癌、糖尿病性視網膜病變 '牛皮癬、慢性發炎疾病或動脈粥樣硬化。 -45- 201031402 11. 如申請專利範圍第1〇項之用途，其中該腫瘤係選 自：肉瘤、惡性腫瘤、骨瘤、神經內分泌瘤、淋巴性白血 病、卵巢癌、骨髓性白血病、單核細胞性白血病、巨核細 胞性白血病或霍奇金氏症（Hodgkin’s disease)。 12. 如申請專利範圍第1 1項之用途，其中該腫瘤係爲 轉移性腫瘤。
    -46 - 201031402 四、指定代表圈： (一） 本案指定代表圈為：無。 (二） 本代表圈之元件符號簡單說明：無 860754
    201031402 發明專利說明書 ' im > mmmm - ※申請案號：98141378 ※申請日：98年12月03日 分類： 一、發明名稱：（中文/英文） 具有胞毒性和/或抗血管生成彳生之新穎的類視色素衍生物 New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties 二、中文發明摘要： 本發明係有關式I之新穎類視色素衍生物且有關含有 該等化合物之醫藥組成物，其係用於治療患有以下病變之 患者：諸如關節炎狀況、腫瘤、轉移性癌、糖尿病性視網 膜病變、牛皮癬、慢性發炎疾病或動脈粥樣硬化。
    201031402 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之胞毒劑及其組成物。 【先前技術】 術語“類視色素” 一般用以定義維生素A類似物（結 合於細胞核類視色素受體）；視黃酸受體（RAR )及類視 色素X受體（RXR)。一旦類視色素衍生物與受體結合’ 則後者形成同型-或異型二聚體’且經由結合至在標的基 因之上游的響應元素（RARE或RXRE )，而以影響細胞 分化、組織形態演化及程式化細胞死亡之轉譯因子形式調 節基因表現。結果，類視色素衍生物係爲預防及/或治療 各種器官之癌症的潛力化合物。 以申請人名義申請之 W003/01 1 808描述賦有抗血管 生成、抗腫瘤及促凋亡活性之類視色素衍生物。ST 1 926 ( 阿得若嫌（adarotene)，前述申請案之實施例4)屬於所 謂非典型類視色素之類型，已發現係用以治療贅瘤疾病之 促凋亡劑。近來，相同申請人申請了 一件有關類視色素衍 生物與鉑抗癌劑間之組合的國際申請案（WO08/077772 ) 〇 申請人亦申請了有關使用阿得若烯之4-0-甲基類似物 (ST 1 898 )以製備供治療病狀（因爲血管損傷導致複雜的 連續細胞反應）的藥劑之用途（W007/071605 )。 Dawson MI等人最近公開了一種有關4-[3’- ( 1-金剛 -5- 201031402 烷基）-4’-羥基苯基]-3-氯肉桂酸之藥效模型，其係基於 有關具有癌細胞生長抑制性之極性端的QSAR分析（J. Jl/ec/.C/iem., 2007，50, 2622 )。同一作者之進一步硏究顯 示類視色素衍生物4’-OH之Η原子與小型異型二聚體配偶 體之殘基Phe-96的側鏈之間經由氫-Π的重要相互作用， 因而使複合物安定（Dawson MI等人’ 2008, 51, 5650 ) 〇 在W007/000383中，申請人記錄類視色素衍生物對 抗NCI H4 60腫瘤細胞之胞毒活性。4’-OH類視色素加合 物（ST1 926 )顯示比其4’-OMe類似物（ST 1 898 )低一個 對數單位的IC5〇値。 同一申請人亦記錄尤其是前述兩化合物（ST1926及 其經甲基化類似物ST 1 89 8 )於IGROV-1、IGROV-1/Ptl及 NB4細胞系上的抗細胞增殖活性（Cincinelli R等人， "g. Med. CA em ·，2 00 7，i 5，4 8 6 3 )。該等結果（如同 已於不同細胞系上所證實）顯露4’-OH類視色素化合物較 其4’-OMe對應體更具活性。 熟習此技術者熟知自體液消除藥物之主要機制係經由 有利於藉尿液排泄之葡萄糖醛酸反應。已記載β-葡萄視黃 苷酸係自經口投藥之全-反式視黃酸迅速合成且可在視黃 酸投藥後 30分鐘內於血液中測得（Barua ΑΒ等人， ·/·，1991，277，527 )。亦熟知酚衍生物可爲 UDP-葡醣醛酸轉移酶之受質（Ethell T.B等人， Me tab. and Depos., 2002, 30, 6, 734 )。 201031402 儘管過去數十年來已針對發現賦有抗血管 瘤及/或促凋亡活性之新穎且更強效類視色素 許多努力’但對於更適當之醫藥品仍具有極強 【發明內容】 本發明提供式（I )化合物或其鹽、水合 物’用以製備賦有抗血管生成、抗腫瘤及或促 組成物： 生成、抗腫 衍生物進行 之醫學需求 物或溶劑合 凋亡活性之
    其中 R1 係爲 Η、0(C0)0R4、NR4R5、CN、烷 或雜環院基；其中烷基、環烷基及雜環烷基係 基團取代一或多次：Cl-C6烷基、（CH2)nCOR3 、OH 或 nR4r5 ; η係爲0或1 ; r3係爲OH、胺基、（Cl-C3)-烷基-胺基 t R4及R5係相同或相異且係爲Η、烷基；或 R4及R5連同與其附接之氮原子一起形成 NR4R5形成硝基； 基、環烷基 任意經以下 、o(co)or4 或节基氧基 雜環烷基； 201031402 R2係爲伸院基、經基伸烷基、胺基羰基伸烷基、（ C2-C1S )-伸烧基、（C3-C6 )-伸環烷基、伸雜環烷基、-(OCH2CH2)ra-〇-、分支鍵或直鏈多胺基伸烷基、任意經 N〇2取代之苯基氧基：或不存在； m係爲包含於1至4間之整數； A 係爲 CH2-、-C〇·、_CH2_(c〇)·、_NH(c〇)或 _ [co(chr6)-nh]w ; R6係爲天然胺基酸基團之側鏈； w係爲1， 其互變異構物、其幾何異構物、其光學活性形式諸如 鏡像異構物、非鏡像異構物及其消旋形式以及其醫藥上可 接受之鹽； 其限制條件爲R1-R2-a並非表示院基或院基_c〇。 吾人已發現根據本發明所製備之衍生物（I)及其醫 藥上可接受之鹽係可用於治療與血管生成改變有關之病狀 、病症及病變情況的藥劑。 本發明之具體實施態樣係爲作爲藥劑用之式I化合物 〇 另一具體實施態樣中，該藥劑係用以治療受到關節炎 狀況、腫瘤、轉移性癌、糖尿病性視網膜病變、牛皮癬、 慢性發炎疾病或關節炎影響的受藥者。 本發明另一具體實施態樣係有關式I化合物用於製備 供治療腫瘤之藥劑的用途，其中抗腫瘤活性係自式I化合 物之胞毒性及/或細胞凋亡性及/或抗血管生成性衍生。 -8- 201031402 本發明再另一具體實施態樣係有關式I化合物之用途 ，其中該腫瘤係選自肉瘤、惡性腫瘤、骨瘤、神經內分泌 瘤、淋巴性白血病、骨髓性白血病、單核細胞性白血病、 巨核細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病或霍奇金氏症 (Hodgkin’s disease ) ° 本發明再另一具體實施態樣係有關式I化合物用以製 備供治療腫瘤轉移之藥劑的用途。 本發明另外提供一種製備式I化合物之方法，該化合 物可藉習用合成方法製備，且係描述於下文。 式I化合物，其中RLrIa係表示式R7-C0-之基團， 其中R7-具有如前定義之R、R2-的意義，可藉由E-4- ( 3-(卜金剛烷基）-4-羥基苯基）肉桂酸（描述於 W003/011808實施例4)與式R-CO-C1化合物（式II)在 非質子溶劑（諸如例如THF或D CM )中在鹼（諸如例如 DIPEA或NEh )存在下於〇°C至RT之溫度反應而製得。 或者，該等化合物可藉熟習此技術者熟知之標準酯化製程 ，使E-4- ( 3- ( 1-金剛烷基）-4·羥基苯基）肉桂酸與式 RC02H之酸在偶合劑（諸如PyB〇p、haTU、DCC及驗（ 諸如DIPEA或NEh )存在下，在非質子溶劑（諸如例如 THF或DCM )中於0°C至RT之溫度下反應，接著隨後裂 除所形成之混合酐而製得。或者，後一種偶合反應可藉由 使用E-3- ( 3，-金剛烷-1-基_4，-羥基聯苯-4-基）丙烯酸第 三丁醋取代E-4- ( 3- ( 1-金剛烷基）_4_羥基苯基）肉桂酸 進行’接著隨後藉TFA裂除第三丁酯。 201031402 式I化合物，其中係表示式rLr'N^CO)- 之基團，其中R1及R2-係如前定義，可藉由使E-4- ( 3-( 1-金剛烷基）-4 -羥基苯基）肉桂酸與式R8-NCO化合物（ 式III )在非質子溶劑（諸如例如Et20或DCM )中在鹼（ 諸如例如NEt3或吡啶）存在下進行反應而製得。或者， 該等化合物可藉由E-3- ( 3’-金剛烷-1-基-4’-羥基聯苯-4- 基）丙烯酸第三丁酯與式rLr^ncoci化合物（式IV) 在鹼（諸如例如DIPEA或NEt3 )存在下於溶劑（諸如例 如DCM)中反應，接著隨後藉TF A裂除第三丁酯而製得 〇 式I化合物，其中R1係爲雜環，R2係爲任意經no2 取代之苯基氧基’且A係爲- CH2-，可如Leu Y.L.等人（ Leu Y.L 等人，J. Med. Chem. , 2008，51, 1 740 )所述般， 自 E-3- ( 3’-金剛烷-1-基-4’-羥基聯苯-4-基）丙烯酸第三 丁酯開始，接著隨後藉TFA裂除第三丁酯而製得。 在所有該等轉變中，任何干擾性反應性基團皆可根據 有機化學（參見例如：Greene T. W. and P.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”， J. Wiley & Sons，Inc·, 3rd Ed.，1999 )所述且爲熟習此技術者熟知之 眾所周知的方法加以保護，且隨之脫保護。 所有該等轉變皆僅爲有機化學所述之眾所周知方法的 範例（參見例如：March J·，“Advanced Organic Chemistry”， J. Wiley & Sons, Inc.，4th Ed.，1992 )且爲熟習此技術者 熟知。 -10 - 201031402 術語“烷基”係表示具有1至2 0個碳原子（較佳J 至12個碳原子）之直鏈或分支鏈院基。 術語伸院基-單獨或爲較複雜結構（例如伸雜環烷基 )之一部分係表示二價烷基。 術語“多胺基烷基”係表示其鏈間雜有—或多個氮原 子之烷基。 術語環院基”係表不具有單環或多重稠合環而含3 至10個碳原子之飽和或部分不飽和（但非芳族）碳環基 團。‘‘ 環烷基”之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、降莰基、金剛烷基及諸如此類者。 術語“雜環烷基”及雜環係表示含有一或兩個可相同 或相異之氮、氧或硫原子的飽和或部分不飽和（但非芳族 )五、六或七員環’該等環可經一或多個選自羥基及羧基 之基團所取代。較佳雜環烷基係包括吡咯啶、哌啶、哌嗪 '嗎啉、四氫哌喃及酞醯亞胺。 術語“天然胺基酸基團”係表示任一種選自以下之天 然胺基酸：甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、纈胺酸、白胺 酸、異白胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺酸、穀胺酸、絲胺酸 '離胺酸' 組胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、半胱胺酸、蘇胺 酸、色胺酸、精胺酸、酪胺酸及7 -胺基丁酸。 術語“胺基”係表示基團N RR，，其中各R及R，係爲 H或烷基。 術語“胺基羰基烷基”係表示經胺基羰基原子團取代 之院基。 -11 - 201031402 術語“胺基羰基”係表示式_NRR，C〇_之基團，其中 各R及R’係爲Η或烷基。 本發明另一具體實施態樣係有關一種醫藥組成物，其 含有至少一種式I化合物作爲活性成份，而其含量係諸如 足以產生明顯之療效者。 本發明所涵蓋之組成物係完全習用且使用醫藥工業之 一般操作方案的方法製得，諸如例如 Remington's Pharmaceutical Science Handbook, M ack P ub · N . Y . - 最近版 本所說明者。根據所選擇之投藥途徑，組成物會爲適用於 經口、非經腸或局部投藥之固體或液體形式。本發明組成 物含有活性成份以及至少一種醫藥上可接受之佐藥或賦形 劑。此等尤其爲可用之調配輔佐劑，例如促溶解劑、分散 劑、懸浮劑及乳化劑。 通常，本發明化合物係以“治療有效量”投藥。化合 物實際投藥量一般係由醫師考慮相關情況而決定，包括待 治療的病況、所選擇之投藥途徑、所投予之實際化合物、 藥物組合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之 嚴重性及諸如此類者。就任一化合物而言’治療有效劑量 最初可於細胞檢測或於動物模型（通常爲小鼠、大鼠、天 竺鼠、兔子、犬或豬）中進行估計。動物模型亦可用於決 定適當之濃度範圍及投藥途徑。該等資料隨之可用於決定 人類投藥所用之劑量及投藥途徑°計算人類等效劑量（ HED)時，建議使用工業查核文件規則（ 2002，U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA)所 -12- 201031402 提供之換算表。 通常，有效劑量係爲0.01毫克/公斤至 ，較佳0.05毫克/公斤至50毫克/公斤。I 言，治療有效劑量最初可於細胞檢測或於動 爲小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、犬或豬）中 於人類受藥者之確實有效劑量係取決於疾病 、受藥者一般健康狀況、受藥者之年齡、體 食、投藥時間及頻率、藥物濃度、反應靈敏 耐受性/反應。此量可由例行實驗決定，且 人員之判斷範圍內。 組成物可個別投藥至患者，或可與其他 激素組合投藥。 該醫藥品亦可含有用以投予治療劑的醫 載劑。該等載劑係包括抗生素及其他多肽、 療劑，諸如微脂粒，其限制條件爲載劑不會 受該組成物之個體有害的抗生素，且可在不 之情況下投藥。 適當之載劑可爲大型緩慢代謝之巨分子 、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合型胺基酸 物及失活病毒粒子。 醫藥上可接受之載劑之完整討論可見灰 Pharmaceutical Sciences ( Mack Pub. Co., N. 治療性組成物中醫藥上可接受之載劑可 ，諸如水、鹽水、甘油及乙醇。 100毫克/公斤 任一化合物而 物模型（通常 進行估計。用 狀態之嚴重性 重及性別、飲 度及對治療之 係在臨床工作 試劑、藥物或 藥上可接受之 基因及其他治 引發產生對接 具有不當毒性 ，諸如蛋白質 、胺基酸共聚 ^ Remington's J. 1991 ) 〇 另外含有液體 -13- 201031402 此外，輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝物 質及諸如此類者’可存在於該等組成物中。該等載劑使得 醫藥組成物可調配成錠劑、九劑、糖衣錠、膠囊、液體、 凝膠、糖漿、漿液、懸浮液及諸如此類者，以供患者攝食 〇 一旦調配，本發明組成物即可直接投藥給受藥者。待 治療之受藥者可爲動物；尤其，可治療人類受藥者。 本發明醫藥品可藉任何數量之途徑投藥，包括但不限 於經口、靜脈內、肌內、動脈內、髓內、腦脊髓膜內、腦 室內、經皮或經皮施用、皮下、腹膜內、鼻內、腸內、局 部、舌下、陰道內或直腸方式。 用於經口投藥之組成物可採用散裝液體溶液或懸浮液 或散裝粉末形式。然而，更常見的是組成物以單位劑型形 式存在，以幫助準確投藥。術語“單位劑型”係表示適用 於人類受藥者及其他哺乳類之單位劑量的物理上不連續單 位’每個單位各含有經計算用以產生所需療效的預定量之 活性物質，連同適當之醫藥賦形劑。一般單位劑型係包括 液體組成物之再充塡式、預先試量的安瓿或注射器，或當 係固體組成物時之九劑、錠劑、膠囊或諸如此類者。該等 組成物中，本發明化合物通常係少量的組份（約0 .丨至約 50重量％或較佳約1至約40重量％ )，其餘爲各種佐藥或 載劑及有助於形成所需投藥形式之加工助劑。劑量處理可 爲單劑療程或多劑療程。 本發明目標係爲含有一或多種稍前所述之式（1)化 -14- 201031402 合物的醫藥組成物，與賦形劑及/或醫藥上可接受之稀釋 劑結合。 所述之組成物可連同式（I)化合物一起含有已知之 活性主成份。 本發明另一目的係爲製備醫藥組成物之方法，其特徵 m混合一或多種式（I)化合物與適當之賦形劑'安定劑 及/或醫藥上可接受之稀釋劑。 本發明具體實施態樣係爲稍前所述之式（ϊ )化合物 ’其中A係爲- CO-。 本發明另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（丨）化 合物’其中R1係爲任意經胺基取代之環烷基。 本發明另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I)化 合物，其中A係爲-CH2-(CO)-。 本發明另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I )化 合物’其中 R2 係爲 _(〇CH2CH2)m_〇^ Rl 係爲 _(cH2)nC〇R3 ο 本發明再另一具體實施態樣係爲梢前所述之式（i) 化合物，其中A係爲CH2且R1係爲〇(CO)OR4。 本發明再另一具體實施態樣係爲梢前所述之式（工） 化合物，其中 A 係爲·[(：〇((：ΗΙ16)-ΝΗ]ν-。 本發明較佳具體實施態樣係爲稍前所述之式（ί )化 cq物’其中Α係爲-[CO(CHR6)-NH]w-，其中w較佳係爲 整數1或2。 本發明再另一具體實施態樣係爲稍前所述之式（I ) -15- 201031402 化合物，其中R1表示雜環烷基且R2表示伸烷基。 以下實施例係進一步說明本發明，而非限制。 【實施方式】 實施例 縮寫： EtOAc : bm : B o c ： b s : DCM ： dd ： DIPEA ： DMF ： DMSO ： E12 〇 : MeCN ： MEM-C1 ： MeOH ： 乙酸乙酯 寬多重峰 第三-丁氧基羰基 寬單峰 二氯甲院 雙重雙峰 二異丙基乙胺 二甲基甲醯胺 二甲基亞颯 二乙醚 乙腈 甲氧基乙氧基甲基氯 甲醇 Na2S04 : 硫酸鈉 NMP ： 甲基吡咯啶酮 PyBop ： 六氟磷酸（苯并三唑-1-基氧基）三吡 咯啶鍈 RP-HPLC : 逆相-高效液相層析 -16- 201031402 RT ： 室溫 Rt ： 滯留時間 TBDPSiCl ： 第三丁基二苯基矽烷基氯 TCA ： 三氯乙酸 TFA : 三氟乙酸 TLC : 薄層層析 一般說明：反應及產物混合物係例行性地於矽膠F254 Merck板上藉 TLC偵測。快速管柱層析係使用矽膠（ Merck 230-400目）進行。使用 Bruker AC-200光譜儀或 使用 Varian Mercury Plus 400收集核磁共振（^及13C NMR )光譜，化學位移係相較於作爲內部標準物之四甲基 5夕院的低磁場方向之場百萬分份數（ppm)表示。親合常 數係以Hz表示。以ESI MICROMASS ZMD2000得到質譜 〇 所有乾燥操作皆以無水硫酸鈉進行。快速管柱層析（ 中壓）係使用矽膠（Merck 230-400目）進行。列出在層 析純化後之產率。 製備例1 : ( E ) -3- ( 3’-金剛烷-1 -基-4'-羥基-聯苯-4· 基）-丙烯酸第三丁酯ST5763AA1 將 Pd(OAc)2 ( 6.7 mg，0.03 mmol)添加入含有 3-金剛 烷-1-基-4’-溴-聯苯-4-醇（1.15 g, 2.99 mmol)、丙烯酸第 三丁酯（1.75 g，1 1.96 mmol ) 、N E13 ( 1.2 5 m 1, 8 · 9 7 mmol)、氯化四 丁基銨（1.329 g，4.78 mmol)及 NMP ( 3 -17- 201031402 ml )之混合物的燒瓶中。燒瓶配備以甘醇冷卻之冷凝器’ 浸入經預熱油浴（11(TC )中，反應混合物於此溫度攪拌 隔夜。使混合物回至RT，以DCM稀釋，且以H20洗滌。 有機相以Na2S04乾燥，於減壓下移除溶劑。粗製反應混 合物溶於二噁烷（1 0 ml )，形成之溶液逐滴添加至40 ml H2〇中。懸浮液隨後超音波振盪20分鐘且攪拌隔夜。將 後者過濾後，得到1.2 g ( 93 %產率）所需化合物之灰色固 體。 ^-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-c?6) <5 : 9.58 ( bs, 1H )； 7.69 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) ； 7.59 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) ； 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H ) ； 7.36 ( s, 1H ) ; 7.34 ( m, 1H )； 6.85 (d，J = 8.8 Hz, 1H) ； 6.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H)； 2.11 ( bs, 6H ) ； 2.03 ( bs, 3H ) ； 1.72 ( bs, 6H ) ； 1.47 (s, 9H )。 實施例1: (S) -2-胺基-3-甲基-丁酸3-金剛烷-1-基- 4·-( (E) -2-羧基-乙烯基）-聯苯-4-酯鹽酸鹽ST5576CL1 步驟 1 :在 BOC-Val-OH ( 24 mg，0.11 mmol)於 DMF (1 ml)中之溶液中添加 PyBOP(57 mg，0·11 mmol)、 DIPEA ( 65 ml, 0.5 mmol)，反應混合物於藉TLC偵測下 攪拌直至酸完全活化。隨後添加（E ) -3 - ( 3 金剛烷-：l -基-4’-羥基-聯苯-4-基）-丙烯酸第三丁酯（43 mg，0.10 mmol )且反應混合物於〇°C攪拌5小時。經過標準加工後 ，粗產物藉快速管柱層析（己烷/Et〇Ac = 9/1 )純化，得 -18- 201031402 到所需產物，產率45%。 步驟2:於RT將後者溶於DCM/TFA ( 8/2 )混合物中 ，攪拌直至完全裂除第三丁酯原子團。隨後於減壓下濃縮 反應混合物，並以DCM稀釋。將後一種方法重複兩次以 取得粗製所需產物。後者隨之溶於DMSO中，接著冷凍乾 燥得到所需化合物，產率8 3 %。 'H-NMR ( 3 00 MHz, DMS 0-ί/6 ) δ : 12.40 ( bs, 1Η) ；8.99 ( bs, 2H ) ； 7.76 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ) ； 7.70 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ) ； 7.614 ( m, 3H) ； 7.25 ( d, J = 8.5 Hz, 1H )；6.57 ( d, J=15.9 Hz, 1H ) ； 4.2 ( d, J = 3.1 Hz, 1H); 2.53 (m, 10 H) ； 2.05 ( s, 5H ) ； 1.97 ( m, 1 H ) :1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3 H ) ； 1.12 ( d, J = 7.〇 Hz, 3H )。 ESI-MS : w/z = 474.2 [M + H]+。 實施例 2 : ( E) -3- ( 3·-金剛烷-1-基- 4’-{2-[2- ( 2-羧 基甲氧基·乙氧基）-乙氧基]-乙醯氧基}-聯苯-4-基）·丙烯 酸 ST5587AA1 步驟1:依實施例1步驟1所述方法，自3,6,9-三氧 雜十一院二酸開始進行，反應時間爲2.5小時。得到所需 之中間物t-Bu酯，產率72%。 步驟2:依實施例1步驟2所述方法在無冷凍乾燥下 進行。得到固體形式之所需產物，產率9 8 %。 1 Η - N M R ( 3 Ο 0 Μ H z，D M S Ο - 6 ) <5 : 1 2 · 4 0 ( b s，1 η ) ；7.76 ( d, J = 8.4 Hz, 2H) ； 7.70 (d, J-8.4 Hz, 2H ); -19* 201031402 7 _ 62 ( d，J = 16 Hz，1Η ) ； 7.56 ( m, 2H ) ； 7.18 ( d, J = 8.71 Hz, 1H) ； 6.56 ( d, J = 16 Hz, 1H) ； 4.49 ( s, 2H );4 ( s，2H) ； 3.71 ( m, 2H ) ； 3.57( m, 6H ) ； 2.02 ( m, 9H ) ； 1 .73 ( m, 6H )。 ESI-MS m/z = 601.3 [M + Na]+ 〇 比較例3:H--烷酸3·金剛烷-l-基_4，·（ （e)-2 -羧 基-乙烯基）-聯苯·4_酯ST5628AA1 步驟1 :依實施例1步驟1所述方法，自十一烷酸開 始進行，反應時間爲1 3小時。得到所需之中間物第三丁 酯，產率63%。 步驟2 :後者於RT下溶於二噁烷。於rt添加HC1 ( 4Μ，於二噁烷中）’反應混合物攪拌至起始物質完全轉化 成對應之羧酸衍生物。隨後於減壓下濃縮反應混合物，並 以DCM稀釋。將後一種方法重複兩次以取得所需產物之 白色固體（71 %產率）。 'H-NMR ( 300 MHz, DMSO-心）<5 : 12.40 (bs, 1 Η ) > 7.75 ( d, J = 8.5 Hz, 2H) » 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H) ! 7.62 ( d, J=16.0 Hz, 1H) ； 7.54 (m, 1H) ； 7.5 4 ( s, 1H )；7.07 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ) ； 6.55 ( d, J=16.0 Hz, 1H ) ；2.64 ( t, J = 7.2 Hz, 2H ) ； 2.04 ( bs, 3H ) ； 1.99 ( bs, 6 H ) ； 1.72 (bs, 6H) ； 1.68 ( m, 2H ) ； 1.40- 1.20 ( bm + bs, 14H ) ； 0.84 ( t, J = 7. 1 Hz )。 ESI-MS m/z = 5 43.3 [M + H]+。 -20- 201031402 實施例4 : 4-嗎啉-4-基-丁酸3-金剛烷-1-基- 4’- ( ( E )-2-羧基·乙烯基）-聯苯-4-酯鹽酸鹽ST5 5 89CL1 步驟1: 4-溴丁醯氯（53 μΐ，0.46 mmol)於0°C逐滴 添加至（E) -3- ( 3'-金剛院-1-基- 4'-徑基-聯苯-4-基）-丙 烯酸第三丁酯（100 mg，0.23 mmol)及 DIPEA ( 80 μΐ， 0.46 mmol )於DCM (4 ml)中之溶液中。反應混合物在 RT攪拌1小時。反應混合物以DCM稀釋，且以H20洗滌 。有機相以Na2S04乾燥，於減壓下移除溶劑。所得粗製 物不使用任何進一步純化地使用於下一步驟。 步驟2 :將嗎啉（140 μΐ，1.61 mmol )添加至後者溴 衍生物於DMF ( 3 ml )中之懸浮液中，反應混合物於50 °C攪拌1 2小時。於減壓下移除溶劑，殘留物藉快速層析 純化（己烷/EtOAc = 2/3 )以取得預期產物，產率54%。 步驟3:依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之固體，產率99%。 1H-NMR ( 300 MHz, DMSO-c^) <5 : 12.40 (bs，1 Η ) ；7.76 ( d, J = 7.7 Hz, 2H ) ； 7.70 ( d, J = 7.7 Hz, 2H )； 7.65 ( d, J=15.7 Hz, 1H ) ； 7.56 ( m, 2H ) ； 7.15 ( d, J-9.06 Hz, 1H ) ； 6.56 ( d, J=15.7 Hz, 1H ) ; 3.94 ( bd, 2H ) ； 3.75 ( bt, 2H ) ； 3.44 ( bm, 2H ) ； 3.18-3.04 ( bm, 6H ) ； 2.80 ( t, 2H ) ； 2.03 ( m, 9H ) ； 1.74 ( bs, 6H )。 ESI-MS m/z = 53 0.3 [M + H]+。 實施例5 : 4- ( 4-甲基-哌嗪-1-基）-丁酸3-金剛烷-1- -21 - 201031402 基-4'- ( (E) -2-羧基-乙烯基）-聯苯-4 -酯二鹽酸鹽 ST5592CL1 步驟1:依實施例4步驟2所述方法，自實施例4步 驟1及N-甲基哌嗪開始進行。形成之中間物藉快速層析 (DCM/MeOH = 9/l )純化，使得到所需衍生物，產率 26% 〇 步驟2 :依實施例4步驟3所述方法進行，產生所需 化合物之固體，產率99%。 •H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-i/g) ¢5 ： 12.40 ( bs, 1 Η ) ;7.76 ( d, J = 8.5 Hz, 2H) ； 7.69 ( d, J = 8.5 Hz, 2H)； 7.62 ( d, J=15.8 Hz, 1H ) ; 7.56 ( m，2H) ； 7.10 ( d, J = 8.8 Hz, 1H) ； 6.56 ( d, J=15.8 Hz, 1H) ； 2.8-3 ( bm, 4H) ； 2.6-2.8 ( bm, 6H ) ； 2.4 ( bm, 2H ) ； 2.1 ( s, 3H ) ；2.02 ( bs, 9H ) ； 1.9( bm, 2H ) ； 1.78( bm, 6H )。 ESI-MS m/z = 543.4 [M + H]+。 實施例6: (E) -3-[3·-金剛烷-1-基- 4’-(2-甲基胺基- 乙基胺甲醯氧基）·聯苯-4-基]-丙烯酸ST5588CLl 步驟1 :氯甲酸對-硝基苯醋（174 mg，0.58 mmol)於 於〇°C添加至（E) -3 - (3’-金剛烷-1-基-4’-羥基-聯苯-4-基 )-丙烯酸第三丁酯（104 mg, 0.24 mmol)及 DIPEA ( 252 μΐ，1.45 mmol)於DCM( 5 ml)中之溶液中。反應混合物 隨後於RT攪拌2小時。隨後添加iV-Boc-W-甲基乙二胺（ 87 μΐ, 0.49 mmol ) ’且反應混合物於5 5 °C攪拌1 4小時。 -22- 201031402 反應混合物以 DCM稀釋，且以 H20洗滌。有機相以 Na2S04乾燥，於減壓下移除溶劑。形成之殘留物藉快速層 析（己烷/EtOAc = 8/2 )純化，得到所需中間物，產率65% 〇 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之白色固體，產率9 4 %。 W-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-心）δ ： 12.40 ( bs, 1Η ) ；8.90 ( bs, 1H ) ； 8.11 ( t, J = 5.7 Hz 1H ) ； 7.75 ( d, J = 8.3 Hz, 2H ) ； 7.68 ( d, J = 8.3 Hz, 2H ) ； 7.62 ( d, J=16.0 Hz, 1H) ； 7.53 ( dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H )；7.51 ( s, 1H ) ； 7.17 ( d, J = 8.1 Hz, 1 H ) ； 6.55 ( d, J=16.0 Hz, 1H) ； 3.42 ( q, J = 6.1 Hz, 2H) ； 3.03 ( t, J = 6.4 Hz, 2H ) ； 2.59 ( s, 3H ) ； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1.74( bt, 6H )。 ESI-MS m/z = 475.1 [m + H]+。 實施例7 : ( E ) -3- ( 3，-金剛烷-1 -基-4，-羧基甲基胺 甲釀氧I基-聯苯-4-基）-丙稀酸ST5602AA1 步驟1 :依實施例6步驟1所述方法進行，使用Gly_ O-tBu取代甲基乙二胺。添加該胺之後，反應混 合物攪拌1 2小時以得到所需中間物，產率6〗％。 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之白色固體，產率62%。 12.50 ( bs, 1 Η ) !H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-i/d) δ : -23- 201031402 ；8.15 ( t, J = 6.1 Hz 1 H ) ； 7.75( d, J = 8.5 Hz, 2H )； 7.68 ( d, J = 8.5 Hz, 2H) ； 7.62 ( d, J=16.1 Hz, 1H)； 7.54 ( m, 1H ) ； 7.50 ( s, 1H ) ； 7.02( d, J = 8.4 Hz, 1 H ) ;6.54 ( d, J=16.1 Hz, 1H ) ； 3.76 ( bd, J = 5.0 Hz, 2H )； 2.04 ( bs, 9H ) ； 1.74(bm, 6H)。 ESI-MS : m/z = 476.0 [M + H]+。 實施例8 : ( E ) -3-[3'-金剛烷-1-基-4'- ( 4-胺基-丁基 胺甲醯氧基）-聯苯_4_基]-丙烯酸鹽酸鹽ST5604CL1 步驟1 ·_依實施例6步驟1所述方法進行，使用iV-Boc-l，4-二胺基丁烷取代；V-Boc-f甲基乙二胺。添加該胺 之後，反應混合物攪拌1 2小時以得到所需中間物，產率 6 0%。 步驟2:依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之固體，產率54%。 'H-NMR ( 300 MHz, OMSO-d6 ) δ ： 12.40 ( bs, 1Η ) ；7.4-8 ( bm, 8H ) ； 7.05 ( d, 1H ) ； 6.55 ( d, 1H ) ； 3.1 (bm, 2H ) ； 2.8( bm, 2H ) ； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1.6-1.8 ( bs, 6H ) ； 1.4-1.6 ( bs, 4H )。 EI-MS m/z = 489.4 [M + H]+。 實施例9: ( E ) -3-[3、金剛烷-1-基-4·- ( 2-嗎啉-4- 基-乙基-胺甲醯氧基）-聯苯_4·基]-丙烯酸鹽酸鹽 ST5606CL1 -24 - 201031402 步驟1 :依實施例6步驟1所述方法進行，使用4_ ( 2-胺基乙基）-嗎琳取代AT-Boc-iV-甲基乙二胺。添加該胺 之後，反應混合物攪拌12小時以得到所需中間物，產率 5 6%。 步驟2·依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之固體，產率56%。 'H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-d6) δ : i2.4〇(bs, 1H) ;8.2 ( b t，1 Η ) ; 7 · 7 5 ( d，J = 8 Η z，2 Η ) ; 7 · 6 8 ( d，J = 8 Hz，2H) ； 7.61 ( d, J=l6.l Hz, 1H ) ； 7.53 ( m, 2H ); 7·15 ( d，J = 7.86 Hz, 1H) ; 6.55 ( d，J = i6.1 Hz，1H); 3.95(bm，2H) ； 3.81 ( t, 2H ) ； 3.53 ( m, 4H ) ； 3.1-3.3 (m，4H) ； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1 . 74 ( bm, 6H )。 ESI-MS m/z = 531,4 [m + H]+。 實施例10: (E)3-(3，-金剛烷-l-基-4'-十一烷基- 胺甲醯氧基-聯苯-4-基）-丙烯酸ST5629AA1 步驟1:依實施例6步驟1所述方法進行，使用十〜 烷基胺取代iV- B 〇 c 甲基乙二胺。添加該胺之後’反應混 合物攪拌1 2小時以得到所需中間物，產率83%。 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，以得到所 需化合物之白色粉末，產率80%。 ^-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-^6) <5 · 12.40 (bs, 1H) ;7.82 ( t, J = 5.8 Hz 1H) ; 7.75 ( d, J = 8.5 Hz, 2H )； 7.67 ( d, J = 8.5 Hz, 2H ) ; 7.61 ( d, J=15.8 Hz, 1H)； -25- 201031402 7.50 ( m, 1H ) ； 7.49 ( s, 1H ) ； 7.01 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ) ;6.54 ( d, J = 15.8 Hz, 1H) ； 3.08 ( q, J = 6.4 Hz, 2H )； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1.74( bt, 6H ) ； 1.44 ( m, 2H ) ； 1.40- 1.23( bm, 1 6H ) ； 0.83( t, J = 6.9 Hz, 3H )。 ESI-MS m/z = 572.5 [M + H]+。 實施例11: [l，4’]聯哌啶基-1·-甲酸3-金剛烷-1-基-4，-((E) -2-羧基-乙烯基）-聯苯-4-酯鹽酸鹽ST563 0CL1 步驟1:依實施例6步驟1所述方法進行，使用4 -哌 啶並哌啶取代Y-Boc-ΛΓ-甲基乙二胺。添加該胺之後，反應 混合物攪拌1 2小時以得到所需中間物，產率46%。 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，以得到所 需化合物之白色粉末，產率61%。 'H-NMR ( 300 MHz, DMSO-i/6 ) δ ： 12.40 ( bs, 1Η ) ；1 0.57 ( bs, 1 Η ) ； 7.77 ( d, J = 8.4 Hz, 2H ) ； 7.71 ( J = 8.4 Hz, 2H ) ； 7.64 ( d, J=1 5.9 Hz, 1H ) ； 7.55 ( m, 2H, )；7.10 ( d, J = 9.0 Hz, 1H) ； 6.58 ( d, J = 1 5.9 Hz, 1H ) ；4.29 ( m, 2H ) ； 3.39 ( m, 2H ) ； 2.94( m, 4H ) ; 2.24 (m，2H) ； 2.05 ( m, 9H ) ； 1.81 ( m, 14H )。 ESI-MS m/z = 569.4 [M + H]+。 實施例12: ( E) -3-( 3’-金剛烷-1-基- 4’-異丙基胺甲 釀氧基-聯本-4-基）-丙燦酸ST5536AA1 異氰酸異丙酯（ 327 μΐ，3.33mmol)於RT添加至（e -26- 201031402 )-3- (3'-金剛烷-1-基-4’-羥基-聯苯-4-基）-丙烯酸（200 mg, 0.53 mmol) 、NEt3(314 μΐ，2.44mmol)之溶液中， 且反應混合物攪拌5日。反應混合物以DCM稀釋，且以 H20洗滌。有機相以Na2S04乾燥，於減壓下移除溶劑。 在無任何進一步純化下得到所需化合物之固體，產率 6 8%。 'H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-心）<5 ： 12.40 (bs，1 Η ) > 7.7 ( bd, Η ) ； 7.74 ( d, J = 8 · 2 Η z，2 Η ) ; 7.6 7 ( d， J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.60 ( d, J = 1 5.9 Hz, 1 H ) ； 7.51 ( m, 2H )；7.04 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ) ； 6.58 ( d, J=1 5.9 Hz, 1H ) ；3.70 ( m, 1H ) ； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1 .74 ( m, 6H ) ； 1.14 (s, 3H ) ； 1 . 1 2 ( s, 3H )。 ESI-MS m/z = 458.1 [M-Η] 。 實施例13 : 4-[3-金剛烷-1-基-4·- ( ( E ) -2-羧基-乙 烯基）-聯苯-4-基氧基羰基胺基]-哌啶-1-甲酸苄酯 ST5577AA1 步驟1:依實施例12所述方法進行，使用4-異氰酸 基四氫-1 (2H)-吡啶甲酸苄酯取代異氰酸異丙酯。反應 混合物攪拌2日，產生3 7 %之所需產物。 步驟2 :依實施例2步驟2所述方法進行。得到固體 形式之所需產物，產率69%。 'H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-i/6) δ : 12.40 ( bs, 1Η ) ；7.92 ( d, 1Η ) ； 7.74 ( d, J = 8.2 Hz, 2H ) ； 7.68 ( d, -27- 201031402 J = 8.2 Hz, 2H) ； 7.61 ( d, J-15.9 Hz, 1H) ； 7.5 ( m, 2H )；7.3 2-7.42 ( m, 5H ) ； 7.03 ( d, J = 8.9 Hz, 1H ) ； 6.54 (d, J=15.9 Hz, 1H ) ； 5.07( s, 2H ) ； 3.95 ( dd, 2H )： 3.6 ( m, 1H ) ； 2.9-3.1 ( bm, 2H ) ； 2.02 ( bs, 9H ) ； 1.9- 1 .8 ( dd, 2H ) ； 1.73( m, 6H ) ； 1.42 ( m, 2H)。 ESI-MS m/z = 63 3.3 [M-H]。 實施例 14 : ( E ) -3-{3’-金剛烷-1-基-4，-[ ( S ) -1-( 羧基甲基-胺基甲醯基）-3-甲基-丁基胺甲醯氧基]-聯苯-4-基}-丙烯酸ST5690AA1 步驟1 :依實施例6步驟1所述方法進行，使用 5W〇GlyLeuNH2取代甲基乙二胺。添加該胺之後 ’反應混合物於RT攪拌1 6小時，得到所需中間物，藉矽 膠層析使用己烷/EtOAc 4:1至 3:1梯度純化之後，產率 71%。 步驟2 :依實施例3步驟2所述方法進行，產生所需 化合物之油，產率4 0 %。 ESI-MS m/z = 5 87.6 [M-Η]* ° 實施例15:(丑）-3-[3’-金剛烷-1-基-4’-(2-甲氧基 乙氧基甲氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸ST5 5 8 3 AA1 步驟 1 : ( E ) - 3 - ( 3 ’ -金剛烷-1 -基-41 -羥基聯苯-4 -基 )-丙烯酸甲酯（120 mg，0.309 mmol)於 1 ml 無水 DMF 中之溶液於 〇°C 滴入 1 ml NaH( 14.8 mg，0.371 mmol，於 -28- 201031402 礦油中60% )於無水DMF ( 0.3 ml )中之懸浮液中。形成 之紅色溶液於RT攪拌30分鐘，隨後添加MEM-C1 ( 46 mg, 0.371 mmol)。於RT攪拌隔夜後，添加冰水，混合 物以EtOAc萃取數次。結合之有機相以Na2S04乾燥，過 濾且於減壓下濃縮。形成之粗產物於矽膠上純化（丙酮： 己烷15:85 )以得到（E ) -3-[3’-金剛烷-1-基-4’- ( 2-甲氧 基乙氧基甲氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸甲酯（123 xng，84% )° iH-NMRC 3 00 MHz，丙酮-i/6) 5 : 7.60-7.80 (m，5H )；7.48-7.55 (m, 2H) ； 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H ) ； 5.42 ( s, 2H ) ； 3.85 -3.95 ( m, 2H )3.75 ( s，3H) ； 3.55-3.65 ( m, 2H ) ； 3.30 ( s, 3H )； 2.10 (s，6H) ； 2.05 ( s, 3 H ) ； 1.80 ( s, 6H )。 步驟2 :前述所得（E) -3-[3'-金剛烷-1-基- 4'- ( 2-甲 氧基乙氧基甲氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸甲酯（56 mg， 0.117 mmol)添加至 LiOH.H2〇( 24 mg，0.585 mmol)於 4.8 ml THF:H20 1:1混合物中。形成之溶液於RT攪拌隔 夜。於減壓下移除THF，形成之水溶液以IN HC1酸化， 而形成白色沉澱物。於過濾後得到標題化合物（5 5 m g， 10 0%)。 'H-NMR ( 3 00 MHz, DMSO-i/6) δ 7.60-7.8 0 ( m, 4H )；7.52 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 7.45 ( d, J = 8.1 Hz, 1H) ；7.40 ( s, 1H ) ； 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ； 6.55 ( d, J =1 6 Hz, 1H ) ; 5·35 ( s, 2H) ； 3.70-3.80 ( m, 2H )； -29- 201031402 3.40-3.5 0 ( m, 2H) ； 3.20 ( s, 3H) ； 2.12 ( s, 6H )； 2.04 ( s, 3H ) ; 1 .75 ( s，6H )。 實施例16: (E)-環丙烷甲酸3_金剛院-1-基- 4'-(2_ 羧基乙烯基）-聯苯-4-酯ST5610AA1 步驟1: 3- (3，-金剛烷-1-基- 4’-羥基-聯苯-4-基）-丙 嫌酸（ 200 mg, 0.534 mmol)於 DMF( 3 ml)中之懸浮液 中添加嗎啉（60 mg，0.694 mmol)及 TBDPSiCl ( 166 mg, 0.5 8 7 mmol)。形成之混合物於RT攪拌20分鐘’且隨之 以DCM稀釋。有機溶液以水洗滌數次，以Na2S04乾燥’ 過濾及於真空中濃縮。形成之產物於矽膠上純化（乙酸乙 酯：己烷15:85)，得到（E ) -3- ( 3'-金剛烷-1 -基-4'-羥 基聯苯-4-基）丙烯酸第三丁基二苯基矽烷酯（ 23 7 mg, 7 2%)。 1H NMR ( DMSO-fi?6 ) <5 ： 9.6 ( s, 1Η ) ; 7.60-7.85 ( m, 1 OH ) ； 7.3 5-7.5 5 ( m, 8H ) ； 6.89 ( d, J = 8.6 Hz, 1H )；6.78 ( d, J = 16 Hz, 1 H ) ； 2.13 ( s, 6H ) ； 2.04 ( s, 3 H ) ;1.75(s，6H) ;l.l(s,9H)。 步驟2:將環丙烷羰基氯（33 mg, 0.318 mmol)添加 至前文所得衍生物（130 mg, 0.212 mmol )於吡啶（1 ml )中之溶液中。形成之溶液加熱至5〇〇c歷經3〇分鐘，隨 後以水稀釋，且以EtOAc萃取。有機層以in hci洗滌， 以N S〇4乾燥，過濾且於真空下濃縮。於矽膠上純化後 (EtOAc.己院90:10)得到所需環丙烷甲酸_3•金剛 -30- 201031402 烷-1-基-4'- (2_第三丁基二苯基矽烷基氧基乙烯基）聯苯· 4-醋，42%產率（61111§)·。 ]H NMR ( CDC13 ) δ 7.70-7.80 ( m, 6H ) ; 7.50-7.70 ( m, 5H ) ； 7.3 0-7.50 ( m, 7H ) ； 7.08 ( d, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.56 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 2.15 ( s, 9H )； 1.91-1.96 ( m, 1H) ； 1.76 ( s, 6H) ； 1.20-1.26 ( m, 2H) ；1.15 (s，9H) ； 1.00-1.08 ( m, 2H )。 步驟 3 : TBAF ( IN THF 溶液，221 μΐ )於- 78°C 添加 至環丙烷甲酸（E) -3-金剛烷-1-基-4·- (2-第三丁基二苯 基矽烷基氧基乙烯基）-聯苯-4-酯（30 mg，0.04 41 mmol) 於THF (2 mL)中之溶液中。混合物於-7 8°C攪拌30分鐘 且添加NH4C1飽和溶液。於真空下移除THF且殘留物攝 入水中。過濾固體沉澱物，以Et20洗滌，而得到環丙烷 甲酸（E) -3-金剛烷-1-基-4’-(2-羧基乙烯基）聯苯-4-酯 (12 mg, 62%)。 1H NMR ( DMSO-^,ί ) δ ： 7.70-7.82 ( m, 4Η ) ； 7.65 (d, J = 16 Hz, 1H ) ； 7.5 0-7.60 ( m, 2H ) ； 7.10 ( d, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.56 (d, J = 16 Hz, 1H ) ; 1.95-2.10 (m， 1 OH ) ； 1.76 ( s, 6H ) ； 1 .00-1 . 15 ( m, 4H )。 實施例17 : ( E ) -3-[3金剛烷-1-基-4’- ( 1,3-二側氧 基-1，3-二氫異吲哚-2-基甲氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸 ST5632AA 1 步驟1 : ( E) -3- ( 31-金剛院-1-基-41-經基聯本-4-基 -31 - 201031402 )丙烯酸第三丁酯（ 200 mg, 0.464 mmol) 、N-氯甲基酞 醯亞胺（91 mg, 0.464 mmol ) 、K2C03 ( 70 mg, 0.464 mmol)及 Nal( 70 mg，0.464 mmol)之溶液於 RT 在黑暗 中攪拌隔夜。蒸發溶劑，殘留物攝至EtO Ac中。有機相以 水洗滌，以Na2S04乾燥，過濾並於減壓下蒸發。於矽膠 上純化後（EtOAc/己烷15:85)，得到3-[3'-金剛烷-卜基-4’- ( 1，3-二側氧基-1，3-二氫異吲哚-2-基甲氧基）-聯苯-4-基]丙烯酸第三丁酯，55 %產率（150mg)。 1H NMR ( DMSO-^d ) δ 7.3 0-8.05 ( m, 12H ) ； 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H ) ; 5.70 ( s，2H) ； 2.05 ( s, 6H )； 1.95 ( s, 3H ) ； 1.60 ( s, 6H ) ； 1.50 ( s, 9H )。 步驟2:將TFA(1.8 ml)滴入（E) -3-[3·-金剛烷-卜 基-4'- ( 1,3 -二側氧基-1，3 -二氫異吲哚-2-基甲氧基）-聯 苯-4-基]丙烯酸第三丁酯（mg，0.186 mmol)於DCM (1 · 8 m 1 )中之以冰冷卻的溶液中，混合物於〇 °C攪拌1 〇 分鐘。於真空中移除溶劑’殘留物以己烷潤洗，過濾後得 到9 7 m g ( 9 8 % )標題化合物。 1H NMR ( DMSO-心）^ : 7.30-8.10 (m, 12H) ; 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H) ； 5.69 ( s, 2H ) ； 2.05 ( s, 6H ); 1.95 (s, 3H) ； 1.60 (s，6H)。 實施例18: (E)-十八院-9,12-二烯酸3-金剛院-1- 基-4，-(2-羧基乙烯基）_聯苯-4-酯3丁5 63 3八八1 步驟1 :將亞麻醯氯（2〇8 mg，0.696 mmol )添加至 -32- 201031402 (E ) -3- ( 3'-金剛烷-1-基-4'-羥基聯苯-4-基）-丙烯酸第 三丁酯（ 200 mg，0.464 mmol)於D比D定（2.2 ml)中之溶液 中。形成之混合物加熱至50°C歷經1小時，隨後於RT攪 拌隔夜。添加EtOAc之後，有機相以IN HC1、水洗滌兩 次，以Na2S04乾燥，過濾且於減壓下移除。於矽膠上純 化（EtOAc/己烷5:95 )後，得到（E )-十八烷-9,12-二烯 酸3-金剛烷-1-基-4'-(2-第三丁氧基羰基乙烯基）聯苯-4-酯之無色油，65 %產率（210 mg )。 NMR ( DMSO-心）δ 7.50-7.80 ( m, 7H ) ； 7.10 (d, J = 8.5, 1 Η ) ； 6.58 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 5.25-5.45 (m, 4H ) ； 2.60-2.80 ( m, 4H ) ; 1.9-2.10 (m, 11H)； 2.7 1 ( s, 6H ) ； 1.50 ( s, 9H ) ； 1.20- 1.40 ( m, 1 6H )； 0.8-0.9 ( m, 3H )。 步驟2 :將TF A (1.6 ml)滴入十八烷-9,12-二烯酸（ E) -3-金剛烷-1-基-4’-(2-第三丁氧基羰基乙烯基）聯苯-4_酿（110 mg, 0.159 mmol)於 DCM( 1.6 ml)中之以冰 &卻的溶液中，形成之溶液於攪拌30分鐘。於減壓下 移除溶劑得到標題化合物之白色固體（1 〇〇 mg, "% )。 Ή NMR ( DMSO-i/6 ) δ 7.55-7.8 5 ( m, 7H ) ; 7.10 (d，J = 8.5 Hz, 1 H ) ； 6.59 ( d，J = 16 Hz, 1H ) ； 5.20- 5 4〇 ( m, 4H ) ； 2.6 0-2.8 0 ( m, 4H ) ； 1 .9-2.1 0 ( m, 1 1 H )；1.71 ( s, 6H ) ； 1.15-1.45 (m, 16H) ； 0.8-0.9 ( m, 3H ) 0 -33- 201031402 實施例19: (E) -3-(3’-金剛烷-1-基-4'-丙氧羰基氧 基甲氧基-聯苯-4-基）-丙烯酸ST568 8AA1 步驟1 : ( E ) -3- ( 3'-金剛烷-1-基_4'_羥基聯苯-4-基 )丙嫌酸第三丁酯（ 250 mg，0.581 mmol)及 K2C03 ( 241 mg, 1.74 mmol)於水（2.9 ml)中之混合物在RT攪拌30 分鐘。隨後添加硫酸氫四丁錢（197 mg, 0.581 mmol)及 DCM ( 1.4 ml)，且另外保持攪拌10分鐘。隨後逐滴添加 碳酸碘甲酯丙酯（184 mg，0.755 mmol)於 DCM ( 1.4 ml )中之溶液。雙相溶液於RT攪拌隔夜。在標準操作且於 減壓下移除溶劑後，殘留物攝入Et20中。濾除碘化四丁 銨且蒸發溶劑。於矽膠上純化（EtOAc/己烷12:88 )後得 到 (E ) -3-( 3--金丨 刚焼 1 基- 4'-丙氧羰基 氧基甲氧基- 聯 苯 -4-基）丙烯 酸第三丁酯 (11 7 mg, 36%) ο JH NMR ( 丙酮 -d6) δ ：7 .55-7.80 (m ,7Η) ；7.25 ( d, J = 8.6 Hz, 1H) ；6.5 1 (d, J = 16 ： Hz, 1Η) ；6.00 ( s, 2 Η) ； 4.11-4. 20 ( η i, 2Η) ；2 .05-2.20 (m ,9Η) ；1.85 ( s, 6H ) ； 1.60 -1.75 (m, 2H ) :1.51( s, 9H )； 0.90-1. 00 ( m，3 H ) o 歩驟2 : (Ε ) -3-(3 金 剛院-1 ·基β 4 丙氧 羰基氧 基 甲 氧基·聯苯-4 -基） -丙烯酸第： 三丁酯（ 40 mg, 0. 0 7 3 mn ιοί ) 及蒙脫土 KSF ( 1 5 mg ) 之混合物於 MeCN ( 1 ml )中 回 流2小時。反應混合物藉EtO Ac稀釋並過濾。於減壓下移 除溶劑。於矽膠上純化後（EtOAc/己烷60:40 )得到標題 化合物（10 mg，28% )。 -34- 201031402 NMR (丙酮-“）<5 : 7.55-7.8 5 ( m，7H ) ； 7.30 ( d, J = 8.6 Hz, 1 H ) ； 6.60 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 6.00 ( s, 2H ) ； 4.1 0-4.20 ( m, 2H ) ； 2.00-2.20 ( m, 9H ) ； 1.85( s，6H) ； 1.65-1.75 ( m，2H) ; 0.90-1.00 ( m，3H)。 實施例20: (E)·三氟乙酸l-[3-金剛烷-1-基-4·-( 2-羧基乙烯基）-聯苯-4-基氧基羰基]-環丙基-銨 ST5667TF1 步驟 1 :將 PyBop ( 388 mg, 0.745 mmol ) 、1- (Boc- 胺基）環丙烷甲酸（150 mg, 0.745 mmol)及 DIPEA(438 mg, 3.39 mmol)添加至（E) -3- ( 3'-金剛院-1-基-41-經基 聯苯-4-基）-丙烯酸第三丁酯（291 mg，0.677 mmol)於 DMF ( 3.4 ml )中之溶液中。混合物在RT攪拌6小時， 隨後以EtOAc稀釋。溶液以IN HC1洗滌，以Na2S04乾 燥並過濾。於減壓下移除溶劑。粗製反應混合物於矽膠上 純化（EtOAc/己烷1 5:85 )，隨後自Et20結晶產生（E )-1-第三丁氧基羰基胺基環丙烷甲酸3-金剛烷-1-基-4’-( 2-第三丁氧基羰基乙烯基）-聯苯-4-酯（160 mg，38%)。 'H NMR ( DMSO-i/tf ) <5 ： 7.55-7.82 ( m, 7H ) ； 6.95 (d，J = 8.6Hz，lH) ； 6.58 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 2.00-2.10 ( m, 9H ) ； 1 .65- 1 .8 5 ( m, 6H ) ； 1.40-1 .60 ( m, 2H );1.50 ( s，9H ) ； 1.3 5 ( s, 9H ) ； 1.20-1.30 ( m, 2H ) o 步驟2 :依實施例1 8步驟2所述方法進行。以定量產 -35- 201031402 率得到所需產物。 'η NMR ( DMSO-心）5 ： 9.00 ( bs, 3H ) ； 7.55-7.85 (m，7H) ； 7.10 ( d, 1 Ar, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.60 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 2.10 ( s, 3H ) ； 1.98 ( s, 6H ) ； 1.70-1.85 (m，8H ) ； 1 .5 5- 1.65 ( m, 2H )。 實施例21: (E) -3- (3·-金剛烷-1-基-4’-氰基甲氧基 聯苯-4-基）-丙烯酸ST574 1 AA1 步驟 1 :將溴乙腈（84 mg，0.7 mmol) > K2C03 ( 166 mg，1.2 mmol)及 ΚΙ (53 mg，0.32 mmol)添加至（E)-3-(3'-金剛烷-1-基-4’-羥基聯苯-4-基）·丙烯酸甲酯（250 mg，0.64 mmol)於 DMF (2 ml)中之溶液中。混合物於 RT攪拌3小時。添加冷水且溶液以EtOAc萃取。有機層 以飽和NaHC03溶液、水及鹽水洗滌。有機層以Na2S04 乾燥且於減壓下蒸發得到（E ) -3- ( 3·-金剛烷-1-基-4’-氰 基甲氧基聯苯-4-基）-丙烯酸甲酯（24〇 mg，88% )。 'H NMR ( DMSO-i/6 ) δ ： 7.42-7.8 8 ( m, 7H ) ； 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H ) ； 6.78 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 5.28 ( s，2H) ； 3.71 ( s, 3H ) ； 2.1 0 ( s, 9H ) ;1.75(s，6H) o 步驟2:將（E) -3- (3’-金剛烷-1-基-4'-氰基甲氧基 聯苯-4 -基）-丙嫌酸甲醋（ 240 mg, 0.56 mmol)添加至 LiOH.H2〇 ( 1 1 7 m g，2 · 8 m m ο 1 )於 2 4 m 1 T H F : Η 2 Ο 1 : 1 中 之溶液中。所得溶液於RT保持於攪拌下隔夜。於減壓下 -36- 201031402 移除THF，形成之水層以IN HC1酸化，使其形成標題化 合物之白色沉澱物，將其過濾（216 mg，93% )。 'H NMR ( DMSO-i/6 ) δ : 7.4 4 - 7.7 8 ( m，7 Η ) ; 6 · 9 8 (d, J = 8.6 Hz, 1H ) ； 6.51 (d, J = 16 Hz, 1H) ; 4.50( s，2H) ； 1.98-2.10 ( m, 9H ) ;1.71(s，6H) 〇 實施例22: (E) -3-(3'-金剛烷-1·基-4'-醯胺甲氧基 聯苯-4-基）-丙烯酸ST5765AA1 此化合物係根據實施例2 1步驟2所述方法且於50°C 以1 N HC1進行酸化歷經6小時而製得。 JH NMR ( DMSO-i/tf) δ - 1.71 ( s, 6Η ) ； 1.98-2.10 (m，9H) ； 5.28 ( s, 2H ) ； 6.55 ( d, 1H, J = 16 Hz )； 7.20 ( d, 1H J = 8.6 Hz) ； 7.29 ( bs, 2H ) ； 7.44-7.78 ( m, 7H )。 實施例23: (£)-3-[3'-金剛烷-1-基-4’-(2-嗎啉-4- 基-乙氧基）聯苯-4-基]-丙烯酸ST5743CL1 步驟 1:將 K2C03(265 mg，1.92 mmol)添加至（E )-3-(3·-金剛烷-1-基-4'-羥基聯苯-4-基）-丙烯酸甲酯（ 250 mg，0.64 mmol)於 DMF (2.5 mL)中之溶液中，混合 物在RT攪拌30分鐘。添加4- ( 2-氯乙基）-嗎啉鹽酸鹽 (155 mg，0.83 mmol)且溶液加熱至60°C歷經14小時。 藉由添加水使反應中止且以EtOAc萃取。有機層以飽和 NaHC03溶液、7_K及鹽水洗滌，以Na2S04乾燥且於減壓下 -37- 201031402 蒸發，於矽膠上純化後（EtOAc :己烷5 0:50 )得到（E )-3-[3’-金剛烷-1-基- 4'- ( 2-嗎啉-4-基-乙氧基）聯苯-4-基]-丙烯酸甲酯（193 mg，60% )。 lH NMR ( DMSO-id ) δ 7.75 ( d, J - 16 Hz, 1H )； 7.30-7.65 ( m, 6H ) : 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H ) ； 6.45 ( d, J = 16 Hz, 1H ) ； 4.10-4.25 ( m, 2H ) ； 3.80 ( s, 3H ) ；3.60-3.75 ( m, 4H ) ； 2.80-2.90 (m, 2H) ； 2.5 0- 2.7 0 (m, 4H ) ； 2.20 ( s, 6H ) ； 2.05 ( s, 3H ) ； 1.70 ( s, 6H 實施例24: ( E )-甲烷磺酸3-金剛烷-1-基-4'- ( 2-羧 基乙烯基）-聯苯-4-酯ST72 5 9AA1 甲磺醯氯（91_8 mg, 0.802 mmol)及三乙基胺（162 mg，1.60 mmol )於 〇 °C 添加至（E ) -3 - ( 3 '-金剛烷· 1 -基-4’-羥基-聯苯-4-基）-丙烯酸（150 mg, 0.401 mmol)於 THF ( 1 .60 ml )中之溶液中，且形成之混合物攪拌1小時 。後者以EtOAc稀釋，以IN HC1洗滌，以Na2S04乾燥 且於真空中濃縮。殘留物自EtO Ac/異丙醚1 :1結晶純化， 產生20 mg ( 11%)產物之白色粉末。 1H NMR ( DMSO-rf6 ) δ : 7.8 3 -7.69 ( m, 4Η ) , 7.65 ( dd, J= 7.96 Hz, J= 2.32 Hz, 1 H )，7.6 1 ( 1H, s )，7.58 ( d, J= 16.03 Hz, 1H) , 7.54 ( d, J= 7.96 Hz, 1H) , 6.58 ( d, J= 16.03 Hz, 1H) , 3.61 ( s, 3H) , 2.09 ( s, 9H ) , 1.75 (s, 6H )。 -38- 201031402 實施例2 5 :化學安定性 於各種pH下篩檢化合物，以測試其於溶液中之相對 化學安定性。在pH = 1 · 2下培育3小時後，所有化合物皆 安定。亦於pH = 7.4培育24小時後硏究化學安定性。結 果記錄於表1。 表1 實施例 回收率。/〇 於pH 7.4下24小時 實施例 回收率❶/〇 於ρΗ7·4下24小時 1 12 12 安定 2 安定 13 安定 3 安定 14 NT 4 88 15 安定 5 64 16 安定 6 37 17 安定 7 安定 18 NT 8 安定 19 安定 9 90 20 NT 10 安定 21 NT 11 安定 23 NT 安定表示回收率> 98% 生物活性 對NCI-H460腫瘤細胞系之胞毒性 爲評估化合物對於存活細胞之影響，使用硫基鹼性蕊 香紅B試驗。爲試驗化合物對細胞生長之影響，使用 NCI-H460非小細胞肺癌細胞。腫瘤細胞培養於含有10% 胎牛血清（GIBCO )之RPMI 1 640中。 -39- 201031402 於約1 〇 %融合下將腫瘤細胞接種於9 6孔組織培養板 中，使之附接並恢復至少2 4小時。隨後將變化濃度之藥 物添加至每一孔中，以計算其IC5Q値（抑制50%之細胞存 活率的濃度）。該等培養板於3 7 °C培育2 4小時。處理結 束時’該等培養板藉由移出表層液體 (surnatant)且添加 PBS而洗滌。再次添加培養基（200 μΙ〇 ，且該等培養板 於37°C培育另外48小時。添加200 μΐ PBS及50 μΐ冷 8 0% TCA。該等培養板於冰上培育至少丨小時。移除TCA ，該等培養板以浸漬於蒸餾水中的方式洗滌3次，於紙上 且於40°C乾燥5分鐘。之後添加200 μΐ於1%乙酸中之 〇.4%硫基鹼性蕊香紅Β。該等培養板於室溫培育另外30 分鐘。移除硫基鹼性蕊香紅Β，該等培養板以浸漬於1 % 乙酸中的方式洗滌3次，隨後於紙上且於40°C下乾燥5分 鐘。之後添加2 00 μΐ Tris 1 0 mM，該等培養板於攪拌下保 持20分鐘。存活細胞以藉由Multiskan光譜螢光計在540 nm測定之光學密度而決定。以硫基鹼性蕊香紅B結合相 對於對照培養物之降低百分比計算所殺死細胞之量，後者 包括使用（2E) -3-[3'-(l-金剛烷基）-4’-羥基[1，1·-聯苯 ]-4-基]-2-丙烯酸（ST1926 )。 使用“ALLFIT”程式計算IC5。値。 結果 評估本發明化合物對於N CI - Η 4 6 0非小細胞肺癌細胞 之抗細胞增殖效果（表2)。出乎意料地，此等衍生物中 -40- 201031402 有許多展現等同或甚至優於結構相關的類似物ST 1 926之 抑制活性。而且，在考慮表1所記錄之化學安定性數據下 ，所證實之活性並非來自存在於位在4’位置之氧原子上的 個別基團之水解。 表2:對非小細胞肺癌之抗細胞增殖效果（IC50 ) 抗細胞增殖效果 抗細胞增殖效果 實施例 NCI-H460 IC5〇 實施例 NCI-H460 IC5〇 μΜ ±$ϋμΜ μΜ ±SD μΜ 1 0.51 ±0.003 13 5 2 0.17±0.007 14 3.510.2 3* 1.5410.08 15 4.210.04 4 0.22±0.009 16 0.8510.03 5 0.2410.01 17 8.411.6 6 0.24±0.008 18 7.8±0.7 7 3.010.1 19 0.3210.01 8 2.6±0.08 20 0·10±0·003 9 0.9210.05 21 0·85±0.06 10 1.39±0.04 23 >5 11 >20 對照組 12 5 0.13 :比較例 此外’初步結果顯示本發明化合物亦爲人類卵巢癌細 胞系A 2 7 8 0增殖之強效抑制劑。化合物之抗細胞增殖效果 係以在兩個不同濃度測量之細胞增殖抑制百分比記錄，如 表3所記錄。 -41 - 201031402 50 表3 :對卵巢細胞癌之抗細胞增殖效果（IC 實施例 對A2780細胞系之 5 μΜ的抑制％ 1 93% 2 93% 3* 94% 4 94% 5 92% 6 93% 7 26% 8 70% 9 90% 10 90% 13 71% 15 78% 16 93% 18 55% 1 20 94% * :比較例 -42- 860754
    201031402 發明專利說明書 ' im > mmmm - ※申請案號：98141378 ※申請日：98年12月03日 分類： 一、發明名稱：（中文/英文） 具有胞毒性和/或抗血管生成彳生之新穎的類視色素衍生物 New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties 二、中文發明摘要： 本發明係有關式I之新穎類視色素衍生物且有關含有 該等化合物之醫藥組成物，其係用於治療患有以下病變之 患者：諸如關節炎狀況、腫瘤、轉移性癌、糖尿病性視網 膜病變、牛皮癬、慢性發炎疾病或動脈粥樣硬化。
    201031402 三、英文發明摘要： The present invention relates to new retinoid derivatives of formula I and to pharmaceutical compositions containing them for the treatment of patients affected by pathologies such as arthritic conditions, tumours, metastatic cancer, diabetic retinopathy, psoriasis, chronic inflammatory diseases or atherosclerosis.
    Formula I 201031402 七、申請專利範圍： I —種具有通式〗之化合物
    其中 R1 係爲 Η、〇(CO)OR4、NR4R5、CN、烷基、環烷基 或雜環院基；其中烷基、環烷基及雜環烷基係任意經以下 基團取代一或多次：Cl_C6烷基、（CH2)nC〇R3、〇(c〇)〇R4 、oh 或 NR4r5 ; n係爲0或1 ; R3係爲OH、胺基、（Cl-C3)-烷基-胺基或苄基氧基 R4及R5係相同或相異且係爲H、烷基；或 R4及R5連同與其附接之氮原子一起形成雜環烷基； NR4R5形成硝基； R係爲伸焼基、趣基伸烷基、胺基羰基伸烷基、（ c2-c18)-伸烯基、（c3_C6) _伸環烷基伸雜環烷基、_ (0CH2CH2)m-0-、分支鏈或直鏈多胺基伸烷基、任意經 N02取代之苯基氧基；或不## . m係爲包含於1至4間之整數； A係爲 CH2-[CO(CHR6)-NH]w-； Co. -CH2-(CO) -NH(CO)-或- -43- 201031402 R6係爲天然胺基酸基團之側鏈； w係爲1 ; 其互變異構物、其幾何異構物、其光學活性形式諸如 鏡像異構物、非鏡像異構物及其消旋形式以及其醫藥上可 接受之鹽； 其限制條件爲R 1 - R2 - A並非表示烷基或烷基-C Ο。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 A表示-CH2-、-CO-、-[CO(CHR6)-NH]w-或-NH(CO)-。 3 .如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其 中R1表示雜環烷基且R2表示伸烷基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2係表示-(0CH2CH2)m-0-。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係表示-0(C0)0R4。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其 係選自： (S) -2-胺基-3-甲基-丁酸3-金剛烷-1-基-4’-( (E )-2-羧基-乙烯基）-聯苯-4_酯鹽酸鹽； (E) -3-(3·-金剛烷-l-基-4’-{2-[2-(2-羧基甲氧基-乙氧基）·乙氧基]-乙醯氧基}-聯苯-4-基）-丙烯酸； 4 -嗎琳-4-基-丁酸3-金剛院-1-基- 4'- ( ( E) -2 -錢基-乙烯基）-聯苯-4-酯鹽酸鹽； 4· ( 4-甲基-哌嗪-1-基）-丁酸3-金剛烷-1-基- 4’-(( E) -2-羧基·乙烯基）-聯苯-4-酯二鹽酸鹽； -44- 201031402 (E) -3-[3'-金剛院-1-基-4'- ( 2 -甲基胺基-乙基胺甲 醯氧基）-聯苯-4-基]-丙烯酸； (E) -3- ( 3'-金剛院-1-基- 4·'-殘基甲基胺甲酿氧基-聯 苯-4-基）-丙烯酸； (E) -3-[3'-金剛院-1-基-4、（ 2-嗎咐-4-基-乙基-胺甲 醯氧基）-聯苯_4_基]-丙烯酸鹽酸鹽； 環丙烷甲酸3·金剛烷-1-基-4·-( (E) -2-羧基-乙烯基 )-聯苯-4-酯； (Ε) -3- ( 3'-金剛烷-1-基- 4'-丙氧羰基氧基甲氧基-聯 苯-4-基）-丙烯酸； 1-胺基-環丙院甲酸3-金剛院-1-基(Ε)-2 -殘 基-乙烯基）-聯苯-4-酯；或 (Ε) -3- ( 3'-金剛院-1-基-4^ -氣基甲氧基-聯苯-4-基 )-丙烯酸。 7 · —種醫藥組成物，其包含作爲活性成份之式I化合 物及至少一種醫藥上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 8 . —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物 的用途，其係作爲醫藥品。 9.一種如申請專利範圍第1項之化合物的用途，其係 用以製備供治療抗血管生成或胞毒活性可改善患者健康之 病狀的醫藥品。 1 〇 ·如申請專利範圍第9項之用途，其中該病狀之代 表有關節炎狀況、腫瘤、轉移性癌、糖尿病性視網膜病變 、牛皮癖、慢性發炎疾病或動脈粥樣硬化。 -45- 201031402 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之用途，其中該腫瘤係選 自：肉瘤、惡性腫瘤、骨瘤、神經內分泌瘤、淋巴性白血 病、卵巢癌、骨髓性白血病 '單核細胞性白血病、巨核細 胞性白血病或霍奇金氏症（Hodgkin’s disease)。 12.如申請專利範圍第1 1項之用.途，其中該腫瘤係爲 轉移性腫瘤。 -46- 201031402 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圓為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201031402 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I
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