TW201030000A - (Dihydro) naphthyridinone derivatives as histamine H3 receptor antagonists - Google Patents

Description

201030000 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於組織胺H3受體拮抗劑、其醫藥組合物、 該等化合物之製備以及醫藥品之製作和用途。 【先前技術】 組織胺H3受體為G_蛋白偶合受體(GpcR)且為組織胺 受體家族之四種受體之一。組織胺長期以來為受矚目的藥物 目標，反映在抗組織胺之開發，其係針對治療過敏反應之組 織胺H1受體，或藉由抑制胃酸分泌減緩胃潰瘍之組織胺]^2 © 受體。H3受體已辨識為一調節組織胺釋放之突觸前自體受 體 ’ （Arrang 等人（1983)Nature : 302 ; 832 - 837)，以及調 節許他其重要的神經傳導物（乙醯膽鹼、正腎上腺素、多巴 胺及血清素)釋放之異體受體。結構上互異的H3受體拮抗劑 /反向促進劑，已在小鼠及大鼠之各種認知試驗中（例

Esbenshade 等人(2006) Mol Interventions : 6 (2) ; 77 - 88)以 及睡眠障礙和熱量平衡之模型中開發出並已顯現活性。從這 些研究結論出’此等拮抗劑包含了治療各種認知病症（例如© 阿茲海默症、帕金森氏症、注意力缺乏過動症、精神分裂症、 胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、與老化有關之記憶功能障 礙、道氏症候群及其他），以及睡眠（例如嗜睡症及猝睡症） 和熱量平衡（例如肥胖症XWitkin & Nelson (2004) JPET : 103 ； 1 — 20 i Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs · 14 (3),223 - 241)之潛力。 因此，組織胺H3受體拮抗劑在本項技術中的描述係用 201030000 來治療上述所提之疾病和病症。 在WO-A 2007/080140中揭示了用作為H3受體調節劑 之環己基0辰畊曱酮衍生物。 在WO-A 2006/136924中揭示ί哀丁基衍生物作為組織胺 -3受體括抗劑。 WO-A 2005/111036 及 WO-A 2006/138714 描述了 用作組 織胺Η3受體配體四氫萘π定衍生物。個別作為Η3配體之化 合物係揭示於WO-A 2007/052124中。 WO-A 2002/076925揭示了非-咪唑芳基烷基胺化合物作 為組織胺Η3受體拮抗劑。 然而，對具有良好化學安定性，可用作組織胺93受體 拮抗劑之新穎化合物仍有持續的需求。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供可有效用於治療Η3受體相 關疾病，作為組織胺Η3受體拮抗劑之新種類的化合物。 因此’本發明係提供式⑴化合物

或 1其,a藥上可接受鹽’前藥或其代謝物，其中 之一為 C(RaRla)-C(RbRib);或 ，其中 一為 CXRaRj-QRbRib);或 c(Ra)=c(Rb); 且另—者為叫1^-(：(0)，其限制條件為1 mRia、Rib獨立地係由下列組成之群中選

Ra ' Rb > 素；及Ci-4烷基，其中c14 C(〇)，其限制條件為n(i^)代表χΐ或X2 ; 獨立地係由下列組成之群中選出：Η ;鹵 ’、中 C 1 -4 炫》基係視愛 娘 /m -L^. r=1 J·' -4烷基係視需要經一或多個相同或 5 201030000 不同的鹵素取代； 視需要，R/Rla、RVR1、中至少_者與其相連接的碳原子 共同形成（：3.5環絲’其中（：35魏基係視需要經—或多個 相同或不同的Re取代；

Rc為齒素；CN ; OH ;酮基(，；Ci 4烧基；或〇 Ci 4烷基， 其中q.4絲；及〇-c“4燒基係視需要經一或多個相同或 不1同由下列組成之群中選出之取代基取代：鹵素；及0H ; R為Η，Cw烷基；C2_7烯基；c2_7炔基；或τ，其中Cm 烷基；CM烯基；及Cw炔基係視需要經一或多個相同或不 同的Rle取代； T為CM環烷基；或4至ό員飽和雜環基，其中丁係視需要 經一或多個相同或不同的Rld取代； X為N、N-氧化物或C(R2) ’而X4為n、N-氧化物或CH， 其限制條件為X3、X4中至少一者為N或N-氧化物； R2 為 Η ;自素；CN ; CH3; CH2F ; CHF2; CF3; C(0)N(R3R3a); CH2N(R3R3a) ； N(R3R3a) ； CH2OH ； OR3 ； 〇CH2F ； OCHF2 ； 或 〇CF3 ; r3、R3a獨立地係由下列組成之群中選出：H ; CN5烷基；及 C3-5環烷基； 視需要，R3、R3a與其相連接的氮原子共同形成一 4至7員 飽和雜環； χ5 為 〇 ; S ; s(0) ; S(0)2; N(R4); n*(r4)c(0) ; n*(r4)s(o)2 ; 或s*(〇)2N(R4)，其中星號係指與式⑴中的芳香環基相連接 處； 6 201030000 R4為Η ; CK5烷基；或（：3_6環烷基； η為 0、1、2、3 或4; R為4至7貝飽和雜環基’其中一環原子為氮且視需要另一 環原子為氧；或CM環烷基，其中R係視需要經一或多個相 同或不同的R5取代，其限制條件為4至7員飽和雜環基之 一壞氮原子為三級氮或該4至7員飽和雜環基和c4-6環烧基 經至少一個為N(R6R6a)之R5取代；

Rld、R5獨立地係由下列組成之群中選出：鹵素；CN ; ® C(0)0R6b ； 〇R6b ； C(0)R6b ； C(0)N(R6bR6c) ； S(0)2N(R6bR6c)； S(0)N(R6bR6c) ； S(0)2R6b ； S(0)R6b ； N(R6b)S(0)2N(R6cR6d); SR6b ; N(R6R6a) ; N(R6bR6c); N02 ; OC(0)R6b ; N(R6b)C(0)R6c ; N(R6b)S(0)2R6c ； N(R6b)S(0)R6c ； N(R6b)C(0)0R6c ； N(R6b)C(0)N(R6cR6d) ; 0C(0)N(R6bR6c);酮基(=〇)，其中該 環為至少部分飽和；T1 ; CN6烷基；C2_6烯基；及C2_6炔基， 其中Cw烷基；C2-6烯基；和C2_6炔基係視需要經一或多個 相同或不同的R7取代，其限制條件為當R為4至7員飽和 參 雜環基時，其中一個環原子為氮且視需要另一個環原子為 氧，R5為T1 ; Cw烷基；C2-6烯基；或C2-6炔基，其中，當 R5直接與環氮原子相連接時，Q_6烷基；C2-6烯基；及C2-6 炔基係視需要經一或多個相同或不同的R7取代； 視需要’二個R5形成一個由下列組成之群中選出之橋接基 團：CH2; CH2CH2 ; CH2CH2CH2 ; NH ; N(CH3); CH2NHCH2 ; CH2N(CH3)CH2 ;及 o ; R6、R6a獨立地係由下列組成之群中選出：T、Ci_6烷基；C2_6 7 201030000 稀基；及Cw块基，其中Cl_6烷基；c2_6烯基；和c2_6炔基 係視需要經一或多個相同或不同的R8取代； 視需要，尺6、1163與其相連接的氮原子共同形成含氮之T2環； R6b、R6e、R6d獨立地係由下列組成之群中選出：H; 丁1 ; C!_6 烧基；c2_6烯基；及c26炔基，其中Cl_6烷基；c2_6烯基； 和C2_6炔基係視需要經一或多個相同或不同的R8取代；

Rlc、R7、R8獨立地係由下列組成之群中選出：鹵素；CN ; C(0)0R9 ； OR9 ; C(0)R9 ; C(0)N(R9R9a) ； S(0)2N(R9R9a)； S(0)N(R9R9a) ; S(〇)2R9 ; S(〇)R9 ; N(R9)S(0)2N(R9aR9b) ; SR9 ; N(R9R9a) ； N02 ； 0C(0)R9 ; N(R9)C(0)R9a ； N(R9)S02R9a ； N(R9)S(0)R9a ； N(R9)C(〇)N(R9aR9b) ； N(R9)C(0)0R9a ； 0C(0)N(R9R9a);及 t1 ; R9、R9a、R9b獨立地係由下列組成之群中選出·· Η ; T1 ; Cm 烷基；C2-6烯基；及c2_6炔基，其中Cw烷基；C2-6烯基； 和C2_6快基係視需要經一或多個相同或不同的鹵素取代； T1為苯基；萘基；奠基；茚基；氫茚基；c3_7環烷基；3至 7員雜環基；或7至11員雙雜環基，其中τ1係視需要經一 或多個相同或不同的R10取代； T2為含氮之3至7員雜環基，其中T2係視需要經一或多個 相同或不同的R1G取代； R10 為鹵素；CN; C(0)0Rn ; OR11 ; C(0)Rn ; CCC^NCi^R113); S(0)2N(RnR,la) ； S(0)N(RnRlla) ； S(0)2Rn ； S(0)Rn ； N(R,,)S(0)2N(R1,aRllb) ； SR11 ； N(RnRlla) ； N02 ； 0C(0)Rn ； N(Rn)C(0)Rlla ； N(Rn)S(0)2Rlla ； N(Rn)S(0)Rlla ； 201030000 N(Rn)C(〇)〇R"a; N(RH)c(〇)N(RiiaRllb); 〇c(〇)N(RllRlla); 酮基(-0)，其中該環為至少部分飽和；烷基；C2 6烯基； 或C2_6炔基，其中Ci_6烷基；C26烯基；和Cw炔基係視需 要經一或多個相同或不同的鹵素取代； R H 、P Ha -q 1 lb _ 、 獨立地係由下列組成之群中選出：η ; Cy 烷基；C2-6烯基；及c26炔基，其中c〗6烷基；c26烯基;· 和C 2 _ 6快基係視需要經—或多個相同或不同的鹵素取代。

令人驚料’發現本發明化合物具有良好化學安定性， 可有效的作為組織胺H3受體拮抗劑，特別是xVxla、x2/x2a 為之化合物衍生物。 右文中所疋義之變數或取代基可由不同的變數基團選 且此變數或取代基出現-切上時，則該代表變數可相 在本發明之定義中，述語之使用係如下： 「烧基」係指直鏈或支鏈飽㈣鏈。各絲碳之氣 另外指出的取代基置換。 、’ 鏈 「稀基」係指含至少-個«雙鍵之直鏈或支鍵炉 各烯基碳之氫可經另外指出的取代基置換。 二 鏈 「炔基」係指含至少一個碳-碳“之直鏈 各炔基碳之氫可經另外指出的取代基置換。 二

Ci-4烧基」係指具有1-4個碳焉早ρ其絲 位於分n η 子之絲鏈，例如若 、刀子末鈿.曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、里 丁基$ 一丁基、第二-丁基，或當分子的二個基團係 烷基基團相連接時，例如、_CH2_CH2·、_CH(CH3)_、 9 201030000 -CH2-CH2_CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。各 Ci-4 烧基碳之 氫可經另外指出的取代基置換。 「Cu烷基」係指具有1_5個碳原子之炫基鏈’例如若 位於分子末端：Cw燒基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二-丁基；第三-丁基、正戊基，或當分 子的二個基團係藉由烷基基團相連接時，例如-CH2·、 -CH2-CH2- ' -CH(CH3)- > -CH2-CH2-CH2- ' -CH(C2H5)- ' -C(CH3)2·’。各Cw燒基碳之氫可經另外指出的取代基置換。 「C!·6烧基」係指具有ι_6個碳原子之烧基鏈’例如若 位於分子末端：C!_4烷基、Cl_5烷基、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基；第三-丁基、正戊基、 正己基’或當分子的二個基團係藉由烷基基團相連接時，例 如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2_CH2-、 -CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。各Cw烷基碳之氫可經另外指出的 取代基置換。 「C】-7烷基」係指具有1-7個碳原子之烧基鍵，例如若 位於分子末端：C〗-4烷基、Cw烷基、Cl6烷基、甲基、乙基、❿ 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二·丁基；第三-丁基、 正戊基、正己基、正庚基，或當分子的二個基團係藉由烷基 基團相連接，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-ch(ch3)-、 -CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2·。各 c!_7 燒基碳之 氫可經另外指出的取代基置換。 「C：2—6烯基」係指具有2-6個碳原子之烯基鏈，例如若 位於分子末端：-CH=CH2、-ch=ch-ch3、-ch2-ch=ch2、 201030000 -ch=ch-ch2_ch3、_ch=ch-ch=ch2，或當分子的二個基團 係藉由烯基基團相連接時，例如_CH=CH_。各^^烯基碳之 氫可經另外指出的取代基置換。 「C2_7烯基」係指具有2_7個碳原子之烯基鏈，例如若 位於分子末端：C：2 6烯基、_CH=CH2、_CH=CH CH3、 -CH2-CH=CH2、-a^CH-CHrCH;、ch=ch-ch=ch2 ,或當

分子的二個基團係藉由烯基基團相連接時，例如。 各C2_6烯基碳之氫可經另外指出的取代基置換。 「C2_6炔基」係指具有2_6個碳原子之炔基，例如若位 於分子末端：《Η、_ch2_CsCH、_CH2 CH2_CsCH、 偶《偶，或當分子的二個基團係藉由快基基團相 B夺’例如-C=C-。各c2-6、炔基碳之氫可經另外指出的取代基 個碳原子之炔基鏈，例如 -C=CH ' -CH2-C^CH > 或當分子的二個基團係藉 。各C2·7炔基碳之氫可經 「C2_7炔基」係指具有2至7 若位於分子末端：C2_6炔基、 -CH2-CH2-C=CH' -CH2-C^c-CH3 > 由炔基基團相連接時，例如-C=C-另外指出的取代基置換。 * C3-5i^炫基」或「C3-5環燒基環」係指具有3至5個 碳原子之環絲鏈，例如環丙基、環丁基、環戊基^各環户 基碳之氫可經另外指出的取代基置換。 心 Q.6%院基」或「<：4.6環燒基環」係指具有4至6個 碳原子之觀基鏈，例如環T基、環戊基、環己基。各環卜 基碳之氫可經另外指出的取代基置換。 凡 201030000 環丁基、環戊基、環已A 5壤 4.6城基、環丙基、 取代基置換。 上。各祕基碳之ft可經另外指出的 碳原「C”環烧基環」係_ 3至7個 烧基H1丁rC3.5環縣、h環縣、c“環 基一二的;=己基、環庚基。各環烷 ❹ 為氟或f」係指氟、氣、溪或破。—般而言，較佳的自素 衍生自至6員芳香雜環」係指 下列組成之群中:r:二其:;少-個碳原子_ 吩、吼略==鱗）。此㈣環之實财咳喃、嘆 二嗤二：二十坐、異料1唾、異。塞Η 南麴、比疋、嗒畊、嘧啶、三唑、

Q 氫可經另外指出的取代基置換。 各雜壤之

「4至6員飽和雜環基」或「4至6員飽和 ，有4、5或6個環原子之飽和環，其中至少:」， 高3個環原子係經由下列組成之群中選：拖^ (包括-叫、部)2·)、氧及氮(包括#叫J =碳或氮原子與其餘的分子相連接。實例有氮咀、二: =、-硫環丁燒、四氫咬喃、四氳嚷吩、料唆、十: 咬、咪㈣、吼料、四氫㈣、硫雜環己& H 12 201030000 換 魏、嗎淋或派_。各雜環之氫可經另外指出的取代基置 「4至7員飽和雜環基」或「4幻員飽和雜環 帶有4、5、ό或7個環原子之飽和環，其中至少一 ^係才曰 個環原子係經由下列組成之群中選出之;子 硫(包括·__、·_2_)、氧贱⑻ 換： 參 ❹ c氣原子與其餘的分子相連接。：中= ;衣丁炫、二硫環丁烧、四氫吱喃、四氫。塞吩、二乳雜 咬、喧錢、咪錢、㈣咬、四U喃、硫雜二十坐 啶、一0惡燒、嗎琳、0辰0井或高派口井。各雜環之^凡、π辰 出的取代基置換。 可經另外指 3至7員雜環基」或「3 [7昌.施:fa ρ _子之環，其可含有至 ^ 或不飽和之芳香或非芳香環），其中至小=鍵（完 ^ 4個環料係㈣下％ ^環原 換·硫(包括…S(〇)2十氧出之雜原子置 該環係經由破赤务 n(〇)-) ’且其中 之實你丨炎 5 、子一其餘的分子相連接。3至7昌II ~ 釣牙雜5至6員芳香雜環、4至6員飽和雜學4 % 飽和雜環、备-p 隹衣、4至7畐 ㈣ 兀、氮咀、氧雜環丁烷、二硫環丁、产 員 嗔吩H料琳、料、咪㈣、㈣、=丁&、°夫喃、 "亏唑啉、異呤唑、異呤唑啉、噻坐 ’、唑啉、呤唑、 唑啉、嚷1 / 塞料、異私、異噬 ^坐、噻一唑啉、四氫呋喃、四氫嘍吩 、噻 嘴、w㈣異:Γ、 坐疋、環丁颯、哌喃、—气㈤忒 ^ 、塞唑啶、 % -虱哌喃、四虱哌喃、咪唑啶、 13 201030000 吡唆、塔_、t井、嘴咬κ n 一 三唑啶、四唑啶、二氮泮、氮珠、四唑、二唑、 另外指出的取代基置換。 ㈤各雜環之氫可經 「7至11員雜雙環基」或「7至^ 有7至η個環原子之雙環雜環系，1中至卜^」係指帶 由二個環共享，且其可含有至高最數^子係 分或不飽和之芳香或非芳香環），其中=目^讀⑸全、部 個環原子餘由下顺叙群巾.之雜原子至高6 括-s(0)…s(0)2-)、氧及氮(包括，〇)。，且置換.硫(包 :碳或氮原子與分子其餘的部分相連接： 實例有料mi.，3]啊、咪 員雜雙敗之 口朵、^朵琳、苯并吱喃、笨并嗟吩坐坐1 苯并㈣、苯并跑、笨㈣ 唑啉、二氫喹唑啉、喹啉、二氫喹啉、 圭啉、喹 異噎琳、十氫異啥琳、四氫異嗜琳、二氫十，琳、 苯并氮哼、封或μ。7至u員 、四風萘咬、 <[.2.1]辛烧。各雜雙環之氫可經另外 拖- 較佳的式⑴化合物為該等其中一或多個包取含代基/換。 殘基具有下列咅羞之作人你 ’、中的 =義之組合。有關所有較佳的式⑴化合物，本發明亦包= 的互紇異構物及立體異構物形式和其所有比例之沪人 物與醫藥上可接受购以及其同位素衍生物。 处。 在本發明較佳的具體實施例中，式（I)之取代基xla、 201030000 X2a、X1至X5、η和R獨立地具有下列意義。因此，一或多 個Xla、X2a、X1至X5、η和R取代基可具有下列所給予之 較佳或更加之意義。 較佳地，係經選擇X1、xla、X2、x2a而給予具有式(la) 或（lb)之化合物 0

其中R1、X3、X4、X5、η、R具有上述所指之意義。又更佳 的為其中R1、X3、X4、X5、η、R具有上述所指意義之式(la) 化合物。 ❿ 較佳地，R1為Η ; Cp烷基；C2_7烯基；T ;或CH2-T1 且其中C!_7烷基；C2-7烯基；係視需要經一或多個相同或不 同的由下列組成之群中選出之取代基取代鹵素；〇H;OCH3; OCH2F ; OCHF2 ; OCF3 ;及CN，且其中T係視需要經一或 多個相同或不同的Rld取代，且其中T1係視需要經一或多個 相同或不同的R1()取代。較佳地，T為環丙基；環丁基；或 環己基。較佳地，T1為環丙基；環丁基；環己基；苯基；《比 咬基；哺咬基；塔α井基；η比τι井基；嗎淋基；或旅咬基或四氫 15 201030000 旅喃基。更佳地R〗為Η ;甲基；三氟曱基；乙基；丙基； 1-甲基乙基；丁基；戊基；3-羥基·2,2-二曱基丙基；3_羥基 -3-曱基丁基，2-經基乙基；2-甲氧基乙基；2-經基-l,i_二曱 基乙基；3-經基丙基；3-曱氧基丙基；環丙基；環丁基；環 戊基，環己基，苯甲基；η比咬基甲基；嘴咬基曱基；塔^井基 甲基；°比畊基甲基；嗎啉基甲基；四氫哌喃基甲基；或哌啶 基甲基，其中R1係視需要經取代。又更佳地Ri為甲基；三 氟甲基，乙基；丙基；丁基；戊基；環丙基；環丁基；環戊 基；環己基；苯曱基；吡啶基甲基；嘧啶基曱基；嗒畊基甲© 基；吡畊基甲基；嗎啉基曱基；四氫哌喃基曱基；或哌啶基 曱基，其中R1係視需要經取代。又更佳地Ri為甲基；乙基； 1- 曱基乙基，第二丁基；異丁基；二甲基丙基；環丙基；環 丁基；環戊基；3-羥基_2,2-二曱基丙基；3-羥基-3·甲基丁基； 2- 羥基乙基；2-甲氧基乙基；2_羥基_u_二甲基乙基；苯曱 基；鄰-、間-或對-氟苯基曱基；鄰…間-或對_曱氧基苯基曱 基’· 〃比啶基甲基；甲基吼啶基甲基；哌啶基甲基；或環丙基 曱基。又更佳地R1為甲基；乙基；1_甲基乙基；第二丁基；❿ 異丁基；二甲基丙基；環丙基；環丁基；環戊基；苯甲基； 鄰-、間-或對-氟苯基甲基；鄰_、間_或對_氧基苯基曱基；吼 啶基曱基；甲基吼啶基甲基；旅啶基甲基；或環丙基曱基。 較佳地汛1(：為_素；或〇Η;或〇_Ci4烷基；或N(R9R9a)。 較佳地’ R、Rb、Rla、Rlb賴立地由下列組成之群中 選出：Η ;及甲基。更佳地，為Ra、Rb、Rla、Rlb、η。 較佳地，僅有其中一對Ra/RU、Rb/Rlb與其相連接之碳 201030000 原子共同形成一 c3_5環烷基，其中c3_5環烷基係視需要經一 或多個相同或不同的Re取代。若僅與一對相連接，則較佳 的為與Rb/Rlb相連接。 較佳地，X3為N、C(R2)且X4為N或CH，其限制條件 為至少一項X3、X4為N。 較佳地，X3為C(R2)。較佳地，X3、X4為N。較佳地， X3為N或C(R2)而X4為N、N-氧化物或CH，其限制條件為 至少一項X3、X4為N或N-氧化物。較佳地，至少一項X3、 X4為N-氧化物。較佳地，X3、X4為N ;或N-氧化物。更佳 地，X3、X4 為 N。 較佳地，R2 為 Η ;鹵素；CN ; CH3; OCH3; CH2F ; CHF2 ; CF3 ; C(0)N(R3R3a);或 CH2N(R3R3a)。更佳地，R2 為 Η ;鹵 素；CH3 ; CF3 ; C(0)N(R3R3a);或 CN。更佳地，R2 為 Η ; CH3 ; CF3 ; C(0)N(R3R3a);或 CN。又更佳地，R2 為 Η ; CH3 ; 鹵素；或CN。又更佳地，R2為Η ;或CN。又更佳地，R2 為Η。 較佳地，X5 為 o;n(r4);s;s(o);s(o)2;或 n*(r4)c(o)。 更佳地，X5為Ο ;或N(R4)。又更佳地，X5為Ο。 較佳地，為0 ;或3。更佳地，為η = 0。 較佳地，R為環戊基；環己基；氮°旦；氮呼；吡咯啶； 派唆；°辰°井；或嗎#環；更佳地，R等於Β比洛咬；α辰咬；嗎 琳；或環己基；又更佳地，為0辰咬；或°比11各咬，其中較佳的 或更佳的R係視需要經一或多個相同或不同的R5取代，其 限制條件為該環包括一個三級氮原子或該環經至少一個為 17 201030000 N(R6R6a)之 R5 取代 又更佳地，尺為4 ;或C4.6觀基，員飽和雜環基，其中—㈣子為 ,———其中R係經R5取抑 衣原千為 飽和雜環切氣塔工支〜代，其限制條件為一 氮 個4至7員飽和雜環取代 至7員飽和雜環基，其中氣。更佳地，R為4 代，其限制條件為一個4 c 為氮，其中R係經R5取 氮。又更佳地’R為4至7員飽和雜；為三級 其中R #經與一 4至7員飽和雜環的氮原子 氮。又更佳地，尺為4 ε β β貝和雜環之環氮原子為 -R為 Ο R5取代。 較佳地

N-R5 或

IT ,R5

fN—R5 較佳地，R5為T1 烷基 。更佳地，-R為 或Cu烧基。較佳地，T1為c3_7環 又更佳地，-R為 Ό-0 較佳地，R6b、R6c係獨立地由下列組成之群中選出：H ; 及C1 -6燒基。 其中某些或所有上述之基團具有較佳或更佳的意義之 式(I)化合物’亦為本發明之目標。 較佳的本發明之特定化合物係由下列組成之群中選出： 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-乙基-7,8-二氫-1，6-萘咬 201030000 -5(6H)-酮； 2-[(1-壞丁基略咬-4-基）乳基]-6-乙基-7,8-二氣-1，6-奈咬 -5(6H)-酮延胡索酸鹽； 2-[(1-壞丁基^底咬-4-基）氧基]-6-曱基-7,8-二氮-1,6-备°定 5(6H)_ 酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(環丙基甲基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(四氳-2H-哌喃-4-基甲 基)-7,8-二氮-1，6-备咬-5(6!1)-嗣， 2-[(l-ί哀丁基旅咬-4-基）氧基]-6-(環己基甲基)-7,8-二氮-1,6-萘啶-5(6H)-酮； 6-苯甲基-2-[(l -壤丁基旅唆-4-基）乳基]-7,8-二鼠-1，6-秦π定 -5(6Η)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(4-氟苯曱基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6//)-酮； 2-[(1_壞丁基派咬-4-基）氧基]-6-[(6_曱基β比咬-3-基）甲 基]_7,8·二鼠-1，6-备咬-5(6Η)-嗣， 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(2-曱氧基乙基）-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮； 2-{2-[(1-壞丁基11底咬-4-基）乳基]-5-網基-7,8-二氣-1，6-秦咬 -6(5H)-*}-N,N-二甲基乙醯胺； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮； 2-[(l-J哀丁基派咬-4-基）氧基]-6-乙基-1，6-秦咬-5(6H)-嗣； 6-乙基-2-[(1 -曱基娘咬-4-基）氧基]-7,8-二氣-1,6 -秦咬- 5(6H)- 201030000 酮； 2-[(1-環戊基σ辰咬-4-基）氧基]-6-乙基-7,8-二氮-1，6-秦咬 -5(6H)-酮； 2-[(1-環己基派淀-4-基）氧基]-6-乙基-7,8-二鼠-1，6-条°定 •5(6H)_ 酮； 2 - {[(3*S)-1 -環戊基π比洛°定-3-基]氧基}-6-乙基_7,8-二鼠-1，6·秦 啶-5(6Η)_ 酮； 2 - {[(3iS)-1 -環丁基σ比嘻咬>3·基]氧基}-6-乙基-7,8-二鼠-1，6-蔡 咬-5(6Η)-酮； 2 - {[(37?)·1 -環戍基σ比洛咬-3-基]氧基}-6-乙基-7,8_二鼠-1，6_奈 啶-5(6Η)-酮； 2-{[(37^)-1-環丁基σ比洛唆-3-基]氧基}-6-乙基-7,8-二虱-1，6-秦 啶 _5(6Η)_ 酮； 6-乙基_2_(3-°比洛咬-1 -基丙乳基）-7,8 -二氮 1，6-秦。定- 5(6Η)_ 酮； 6-乙基-2-(3-派淀-1 -基丙氧基)-7,8-二鼠-1，6_秦咬·5(6Η)_嗣， 2 -{[1 (環丙基甲基）旅淀-4·基]氧基}-6-乙基-7,8-二風-1，6-奈 咬-5(6Η)-酮； 6-乙基-2·{[1·(1-甲基乙基)旅σ定-4-基]乳基}-7,8·二鼠-1，6-秦 咬-5(6Η)-酮； 6-乙基-2-[(1-氧雜環丁 -3-基派咬-4-基）氧基]-7,8·二鼠-1，6-秦 t^-5(6H)-S^ 9 2-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]-6-[4-(甲基磺醯基)苯曱基]-7,8· 二氫-1，6-萘啶-5(6Η)-酮； 20 201030000 2-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]-6-[(甲基硫烷基）甲基]-7,8-二氫 -1，6-萘啶-5(6H)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基)（曱基）胺基]-6-乙基-7,8-二氫-1，6-萘 咬-5(6H)-酮； 2-[(1-ί哀丁基旅°定-4-基）氧基]-6-乙基-3-鼠-7,8-二鼠-1,6-秦咬 -5(6Η)-酮； 2-[(1-孩丁基旅咬-4-基）氧!基]-6-乙基-8-曱基-7,8-二鼠-1，6-奈 咬-5(6Η)-酮； 2-[(1 -ί衷丁基旅咬-4-基）氧基]-6-乙基-8,8-二甲基-7,8-二氮 -1,6-萘啶-5(6Η)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(3-羥基-3-曱基丁基)-7,8-二 氮-1，6-条咬-5(6H)-網， 2，[(1-ί哀丁基派咬-4-基)乳基]-6-(2-輕基乙基)-7,8·二氮-1，6_ 萘啶-5(6H)-酮； 2-[(1_環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(3-羥基·2,2_二甲基丙 基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6Η)-酮； ❿ 2_[(1_環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(2-羥基-1,1-二曱基乙 基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]-6-(1-甲基乙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(3-曱氧基-2,2-二曱基丙 基)-7,8-二氳-1，6-萘啶-5(6H)-酮； 2_[(1 - ¾ 丁基Π辰咬-4-基）乳基]-6-(2-甲氧基乙基)-7,7-二曱基 -7,8-二氣-1，6-条咬- 5(6//)-陋， 21 201030000 6-乙基-2.㈣·基丙基）硫燒· -5(6H)-酮； 風ι，ο奈啶 2-[(1-環基）氧基]_7_乙 -8(5H)-酮； 4 1，/ 奈哫 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基μ6_ 做-5_-酮； 虱吼咬并[4,3-d] 6-乙基-2-{[l-(l-甲基乙基)派咬_4 一 [4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮； 土），-一虱吡啶并 ❹ 2-[(1-環戊基哌啶_4_基）氧基]_6 卜 做-5(叫酮； 乙基_7,8-二虱吼咬并[4,3-d] 6-[(1-環丁基派咬-4·基）氧基•乙 -1(2H)-酮； ，虱 2,7-萘啶 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]_6 -1，6-萘咬-3-甲腈； ▲-酮基-5,6,7’8-四氫 略咖四氫 ❹ 2氫=5=氧基]Μ，基-”基丙咖二 本發明化合物之前藥亦在本發明範計 -種衍生物其在活體的生理條件下，可藉由細素樂」胃^ 其類似物反應，例如氧化、還原、水解等等（其各在酵素下 進行）轉變為本發明化合物。前藥之實例有，其中本發明化 合物之胺基基團經酿基化、炫基化或碌酸化，形成例如花生 醯基胺基、丙胺醯基胺基、新戊酿基氧基甲基胺基’或其中 22 201030000 經基基團經«化、縣化、_化或轉㈣職醋 乙醯氧基、餘m魏基、新姐絲基、新摘基氧^如 瑞鐘基氧基、延财醢基氧基、丙贿基氧基料中^ 基團㈣化或醯胺化之化合物。這些化合物可由本發= 物根據熟知之方法來製造。 化3 式（I)化合物之代謝物亦在本發明範圍中。

弋（I )化口物之互變異構現象如酮〜烯醇互 ，W可能發生，此個別的形4，㈣和騎形式，可分 ，為任何比例之混合物。同樣可應用於立體異構物，例如 象異構，、順式/反式異構物、構形異構物及其類似物。、見 特言之’當料的本發明化合物為麟異構或非對映里 構形式時，各個別的純形式及任何比例的至少二種純形式^ 混合物係包含在式(D中且為本發明之目標。此應用， 純的及混合姉式’係下式巾與碳減結以錄標記之 關· ^ ❹ ,R5 ,R5 …' ;較佳為H u —同位素‘定之式⑴化合物亦在本發明範圍中。同位素標 =之方法已為本項技術所知。較佳的同位素為該等 ^ 0及S元素。 ^

若而要異構物可藉由本項技術中熟知之方法來分離， ^以液相層析。同樣就鏡像異構物的應用係使用例如對掌 相此外鏡像異構物可藉由與鏡像異構純的佐劑化合 口，將其轉變為非對映異構物，隨後將產生的非對映異 23 201030000 構物分離並裂解佐劑殘基。另外，任何式⑴化合物之鏡像異 構物可由立體選擇性分析使用光學上純的起始物來製得。 若式(I)化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，本發明亦 包括其對應的醫藥上或毒物學上可接受鹽類，特別是其醫藥 上可利用的鹽類。因此’本發明可使用含有酸性基團之式⑴ 化合物’例如為鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類或為銨鹽。此等 鹽類更明確的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或帶有氨或 有機胺如乙基胺、乙酵胺、三乙醇胺或胺基酸之鹽類。含有 根據本

或多個驗性基團之式(I)化合物，亦即可被質子化 發明可以其無機或有機酸加成鹽的形式存在並使用之基 團。適合的酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、硝酸 甲磺酸、對曱苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、季丨 酸、水揚酸、苯曱酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸，

it酸二琥珀酸、庚二酸、延胡索酸、馬來酸、蘋果酸、鹿 、欠笨基丙g文、葡萄糖酸、抗壞血酸、異於驗酸、檸檬酸 t酸及其他熟習本項技術者已知之酸。若式⑴化合物在名 =中=含有酸性和祕基團，則本發赚了所提的鹽㈣ 由孰括㈣或甜菜驗(二性離子）。式(1)之各別的鹽類月 =¾本項技術者已知的制方法，例如將其與有機或無相 或分散劑中接觸，或藉由與其他鹽類進行陰截 容性子交換來製得。本發财包括所有因低生軸 製備醫藥但可用作，例如供化學反射 :樂上了接文鹽類之中間物的式⑴化合物之鹽類。 發明係提供作為組_ H3受體拮抗劑之通式⑴化名 24 201030000 物。 如則面所述’組織胺H3受體為G•蛋 且為組織胺受體家族之四種受 又體(GPC ) 曰… 織胺長期以來為受 ，目的目標’反映在抗組織胺之開發，其 應之組織胺H1受體，或葬由拙也丨田缺γ 縻、敏汉 磁脸糟由抑制月酸*泌減緩胃潰瘍之組 、 X 文體已辨識為—調節組織胺釋放之突觸前 自體文體（Arrang 等人（1983) Nature : 3〇2 ;㈣ _ 837)，以

及調節許多他其重要的神經傳導物（乙賴驗、正腎上腺 素、多巴胺及血清素)釋放之異體受體。結構上互異的h3受 體拮抗劑/反向促進劑，已在小鼠及大鼠之各種認知試驗中 (例 Esbenshade 等人(2006) Mol Imerventi〇ns : 6 (2) ; 77 - 88) 以及睡眠障礙和熱量平衡之模型中開發出並已顯現活性。從 這些研九結論出’此等拮抗劑包含了治療各種認知之病症 (例如阿茲海默症、帕金森氏症、注意力缺乏過動症、精神 分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、與老化有關之記 憶功能障礙、道氏症候群及其他），以及睡眠(例如嗜睡症及 猝睡症）和熱量平衡（例如肥胖症）(Witkin & Nelson (2004) JPET · 103 I 1 - 20 ； Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves

Drugs : 14 (3)，223 - 241)之潛力。 H3受體之藥理學似乎不僅是以其定位來決定，並且似 乎亦由差異剪接來調節。目前有超過20種剪接變異型（異構 型）已有描述，但是其功能尚未完全闡明（Bongers等人（2007) Biochem Pharm : 73 ; 1195 - 1204)。在墙窗類中，H3 受體主 要定位於中樞神經系統(CNS)，以最高表現於大腦皮質、海 25 201030000 馬結構、紋狀體及下視丘(〇〇^1等人(2001)]^〇11>1^1*111狀。1: 59 ; 1 - 8)。同樣地於人類中，H3受體表現顯著的係在基底 核、蒼白球、海馬廻及皮質中(Martinez-Mir等人（1990) Brain

Res : 526 ; 322 327)。顯然地，許多這些腦中區域對認知（皮 質及海馬迴)和睡眠以及穩定調節（下視丘)很重要。H3受體 亦顯現定位於可能涉及疼痛感覺或傳導之區域，且因此可提 供治療不同疼痛狀態之機會（Cannon等人（2007) pain : 129 ; 76 - 92)。 除了促進劑引發的訊號傳遞，H3受體持續活化且在活❹ 體外及活體内能獨立地傳導促進劑訊號（M〇risset等人 (2000) Nature : 408, 860 - 864)。 所有這些考量顯示’新穎的H3受體拮抗劑，如本申請 書之列，能有效的用於治療認知功能障礙以及睡眠、熱量平 衡病症和疼痛《術語「拮抗劑」亦包括反向促進劑。 基於上述資料及其他文獻，如WO-A 2007/080140和 WO-A2006/136924，較佳地係對下列疾病和病症有作用。 神經性病症： & 主要的症狀包括 -行為/認知症候群(例如阿茲海默症、帕金森氏症、注意力缺 ^和過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺 損與老化有關之記憶功能障礙、道氏症候群、癲癇、痙 攣、憂鬱症及焦慮病症）； 、 -發作病症； -神經退化性病症(例如阿兹海默症、帕金森氏症、多發性硬 26 201030000 化症）； -睡眠病症(例如嗜睡錢猝睡症、過度 日間睡眠、白天及季 節性之睡眠模式變異）； •偏頭痛； -疲勞； -中風； _顫抖。 ❿ 影響熱量平衡的病症以及與其相關的併發症，例如肥胖 症、與過度攝食有關之飲食病症、爆食症、飲食疾患、與其 有關的併發症，例如糖尿病。 、^ 疼痛，例如神經病變疼痛、發炎性疼痛、傷害感受。 心血官病症，例如急性心肌梗塞，及 其他病症，亦即胃腸道病症、前庭功能障礙(例如梅尼爾氏 症、因藥物濫用所引起之暈眩、動暈症）、藥物濫用、鼻寨、 過敏性鼻炎(花粉熱）、氣喘。 Φ 較佳的病症為阿茲海默症、帕金森氏症、注意力缺乏過 動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、與老 化有關之記憶功能障礙、與疾病有關的認知功能障礙、路易 體失智症、血管型失智症、道氏症候群、癲癇、痙攣、憂鬱 症、焦慮病症、特發性過眠症、猝睡症、輪班睡眠病症、疾 病有關的疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、肥 胖症、飲食病症、糖尿病、神經性疼痛、發炎疼痛、急性心 肌梗塞、胃腸道病症、前庭功能障礙(例如梅尼爾氏症）、藥 物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱）、氣喘β 27 201030000 更佳的病症為阿茲海默症、帕金森氏症、注专力缺乏尚 ?症、精神分裂症、輕度認知缺損、與疾病有闕二知功二 斤礙、路易體失智症、血管型失智症、特發性過眠症、摔睡 症、肥胖症、糖尿病、神經性疼痛、發炎 性鼻炎(花粉熱）、氣喘。 τ基賴 甚佳的病症為阿m症、帕金森氏症、注音力 神分概、特發性魏症、魏症、肥胖症、神 性疼痛。 © 較佳地，本發明化合物可祕衫發性硬化症有關之疲 損傷/功能障礙。因此，多發性硬化症為與疲勞及認 知私傷/魏障礙有關之更佳的錢或病症。 因此在本發明一方面為本發明化立 受鹽係供用作醫藥品。 飞，、醫樂上叮接 典sa孫月$ *面為本發明化合物或其醫藥上可接 =中’。於治療或預防與Η3受體有關的疾病和病症之 ❹ 為幽，係St二1方面為本發明化合物或其醫藥上可接 二了轉、二、台療或預防下列疾病之方法中：神經性病 二：厂ΐ平衡的病症以及與其相關的併發症、疼痛、心 :==熱)或氣喘-更佳地，阿二上 度認知缺損、與關精神分裂；、胎兒酒精症候群、輕 知功此障礙、路易體失智症、血管型失智症、道氏症候群、 28 201030000 癲癇、痙攣、憂鬱症、焦慮病症、特發性過眠症、猝睡症、 輪班睡眠病症、疾病有關的疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、 中風、頦抖、肥胖症、飲食病症、糖尿病、神經性疼痛、發 炎疼痛、急性心肌梗塞、胃腸道病症、前庭功能障礙(例如 梅尼爾氏症）、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎（花粉熱）或氣喘。 更佳及甚佳的具體實施例為該等與上述所提之更佳及甚佳 的病症有關者。 ❹又在本發明另一方面為本發明化合物或其醫藥上可接 文鹽，用於製造醫藥品供治療或預防與H3受體有關的疾病 和病症之用途。 又在本發明另一方面為本發明化合物或其醫藥上可接 爻鹽，用於製造醫藥品供治療或預防下列疾病之用途：神經 性病症、，響熱量平衡的病症以及與其相關的併發症、疼 痛、心血管病症、胃腸道病症、前庭功能障礙、藥物濫用、 鼻塞、過敏性鼻炎（花粉熱）或氣喘_更佳地，阿兹海默症、帕 金森氏症、注意力缺乏過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候 ® 群、輕度認知缺損、與老化有關之記憶功能障礙、與疾病有 關的認知功能障礙、路易體失智症、血管型失智症、道氏症 候群、癲癇、痙攣、憂鬱症、焦慮病症、特發性過眠症、摔 睡症、輪班睡眠病症、疾病有關的疲勞、慢性疲勞症候群、 偏頭痛、中風、顫抖、肥胖症、飲食病症、糖尿病、神經性 疼痛、發炎疼痛、急性心肌梗塞、胃腸道病症、前庭功能障 礙(例如梅尼爾氏症）、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱) 或氣喘。更佳及甚佳的具體實施例為該等與上述所提之更佳 29 201030000 及甚佳的病症有關者。 又在本發明另一方面為於有此治療需要之哺乳動物(特 別是人類）的病患中，治療、控制、延遲或預防一或多種由 與H3受體有關的病症和疾病組成之群中選出的症狀之方 法，其中該方法包括投傾病患—治療上有效量之本發 合物或其醫藥上可接受鹽。 又在本發明另-方面為於有此治療需要之哺乳動物(特 別是人類）的病患中’治療、控制、延遲或預防一或多種由 下列組成之群中選出的的症狀之方法：神經性病症、影響熱❹ 量平衡的病症以及與其相關的併發症、疼痛、心血管病症、 胃腸道病症、前庭功能障礙'藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎 (花粉熱）或氣喘_更佳地，阿茲海默症、帕金森氏症、注意力 缺乏過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺^、 與老化有關之記憶功能障礙、與疾病有關的認知功能障礙、 路易體失智症、血管型失智症、道氏症候群、癲癇、痙攣、 憂鬱症、焦慮病症、特發性過眠症、猝睡症、輪班睡眠病症、 疾病有關的疲勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、❹ 肥胖症、飲食病症、糖尿病、神經性疼痛、發炎疼痛、急性 =肌梗塞、胃腸道病症、前庭功能障礙(例如梅尼爾氏症）、 藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎（花粉熱）或氣喘，其中該方法 ，包括投予該病患一治療上有效量之本發明化合物或其醫 藥上可接受鹽。更佳及甚佳的具體實施例為該等與上述所提 之更佳及甚佳的病症有關者。 又在本發明另一方面為包含至少一種本發明化合物或 30 201030000 ^醫藥上可接受鹽與醫藥上可接受_ =性:合:，藥組合物組合之醫藥组合一物 抑制‘、選擇物，質_ 收阻斷劑、舰㈣^ 物料物質再吸 組織胺m受體拮抗劍。本發明之一或多種f二降= 拮抗劑與組織胺Hi受體朴劍夕細人“、織胺H3又體 m W 為較佳的，特別是用 ^療過敏性鼻炎、過敏性鼻塞或鼻塞。更佳的 物活性化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑。 / 生 「醫藥組合物」係指—❹種活性成份和—或 f載劑之惰性成份，以及任何直接關接由組合、複合或聚 二或多種成份’或由該-或多種成份之解離，或由該 一或夕種成份之其他類型的反應或交互作用所產生之產 物。因此L本發明之醫藥組合物係涵蓋任城由將本發明化 s物與醫藥上可接党載劑混合所製成之組合物。 本發明之醫藥組合物可包含一或多種習知的化合物作 為活性成份，如一或多種式(1)化合物（不為組合物之第一化 合物）或其他組織胺H3受體括抗劑。 活性成份可包含在一或多個不同的醫藥組合物中（醫藥 組合物之組合）。 術語「醫藥上可接受鹽類」係指由醫藥上可接受無毒的 驗或酸’包括無機鹼或酸以及有機鹼或酸所製備之鹽類。 雖然在任何所給予的案例中最適合的路徑係依照所欲 治療症狀之性質和嚴重度以及依活性成份之性質而定，但該 31 201030000 藥技術 等組合物包括適合口服、直腸、局部、非經腸（包括皮 肌肉内和靜脈内）、眼部（眼用）、肺（鼻或口頰吸入）咬鼻# 藥之組合物。其方便地可以單位劑型存在並由任何製内、、Ό 中所熟知之方法來製備。 就實際的使用’式(I)化合物可作為活性成份與習 化合技術之醫藥載劑緊密混合。依照所欲投予，例如口 ’、、 非經腸（包括靜脈内）之製備物形式，載劑可具有廣服或 式。就製備口服劑型之組合物，可使用任何常用的醫 劑’在口服液體製備物情形下，例如懸浮液、酏劑和溶液 ' ❾ 可用例如水、甘醇類、油類、醇類、調味劑、防腐劑調色 劑及其類似物；或在口服固體製備物情形下如散劑、硬^和 軟式膠囊及鍵劑之載劑’可用例如殿粉、糖、微晶纖維素、 纖維素、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結著劑、崩解劑及其類 似物’其中固體口服製備物係優於液體製備物。 因為其給藥容易’錠劑和膠囊為最有利的口服單位劑 型’在此情況下’明顯地係使用固體醫藥載劑。若需要，鍵 劑可以標準的水性或非水性技術來塗膜。此等組合物或製備❹ 物應含有至少〇. 1百分比之活性化合物。這些組合物中的活 形成份百分比’當然可改變，且方便地可藉於約2至約60 百分比的單位重量。在此等治療上有效的組合物中的活性化 合物之量須達到有效劑量。該活性成份亦可經鼻内給藥，例 如液體滴劑或喷霧。 錠劑、片劑、膠囊及其類似物亦可含有結著劑，例如角 叉菜膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣； 32 201030000 朋解劑例如玉綠粉、馬鈐薯澱粉、藻酸；潤賴例如硬脂 酸鎮；及甜味義域糖、乳糖或糖精。㈣型為㈣時， 除了上述種類的物質外，其可含有液體載劑例如油脂。 各種其他物質可作為塗膜或修飾劑型之物理形式。例 如’錠劑可塗覆蟲膠、糖或二者。糖襞或關，除了活性成 可2綱為甜味劑、隨笨甲酸甲醋和丙醋作為 防腐劑、染劑及調味劑例如櫻桃或柳橙風味。 ❹ ^ΐ(Γ合物Γ以非經腸投予。這些活性化合物之溶液 與界面活性劑如㈣基纖維素混 ιίΐ備。分散液亦可於稍、㈣聚乙二醇及其混合物於 右備。在正㈣料及制條件下，這些製備物係含 有防腐劑以預防微生物生長。 =注射用途的醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液 ς ρ時製備無g注射溶液或分散液之無菌散劑。在所有情 ίϋ形式應為無菌且應為存有容易可注射性之流體程 ❿i如Λ 存的料下應為駭的且射預防微生物 (^ :田菌和真ia)作用之污染。載劑可為含，例如水、乙醇、 和蔬菜油之溶劑或分散媒劑。 *適口的混口物 任何適合的給藥路徑皆可用來提供哺乳 類，有效劑量之本發明化合物。例如，可使用 ^、 =、非經腸、眼部、肺部、鼻内及其類似路徑：括 ^、口含錠、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、 耽霧劑及其類似物。較佳地，式⑴化合物係口服給藥。 33 201030000 所用的活性成份之有效劑量可依照所用的特定化合 物、給藥模式、所欲治療之症狀和所欲治療症狀的嚴重度而 不同。此劑量可由熟習本項技術者來確定。 用於合成本發明較佳具體實施例之起始物質可從市面 上購得’例如 Array、Sigma Aldrich、Acros、Fisher、Fluka、 ABCR或可使用熟習本項技術者已知之方法來合成。 一般而言，有數種方法可用來製備本發明化合物。在某 些情況下’可組合不同策略。循序或收歛路徑皆可使用。 法來製備，其中在式(] ⑷於式(la)化合物之第 其中在式⑴中X5為〇; S·，或N(R4) 般而。t佳的本發明化合物可由包含下列步驟之方❹ 二個氮加Boc保護

(V)

護的化合物與 34 201030000 i) 式R1-鹵化物（其中該鹵化物可為碘化物、溴化物或氣化物) 之化合物或R -石頁酸醋（例如三氟甲石黃酸醋或甲苯石黃酸醋）在 鹼的存在下反應，得到式(I)化合物，其中X5為〇 ; s ;或 N(R4); ii) 或式RtO)化合物在還原劑(例如NaBH3CN或STAB)和有 機溶劑(例如CF3CH2OH或THF)的存在下反應，得到式(I)化 合物，其中X5為Ο ; S ;或N(R4)。 視需要，該方法可包括另外的步驟 (d)將式(I)化合物，其中X5為S，與氧化劑反應，得到式(1) 化合物，其中X5為S(O);或S(0)2。 再者，式(I)化合物，X3為N或CR2且X4為CH或N(特 別是其中X3為C(R2))，可藉由包含下列步驟之方法來製備 (a)將式(XXVa)化合物

❹ 其中 X1 二Xla、X2=X2a 之一為 C(RaRla)_C(RbR〗b);或 C(Ra)=C(Rb);而另一項為NH-C(O)，其限制條件為NH代表 X1或X2，與式R1-鹵化物(視需要為碘化物、溴化物或氯化 物）或R1-磺酸酯（例如三氟曱磺酸酯或曱笨磺酸酯）在鹼的存 在下(例如NaH)反應，其中R1具有如上所指之定義，其限制 條件為R1不為氫Η ; (b)將所生成的中間物以氧化劑（如mCPBA)處理，得到式 (XXVila)之中間化合物或式(XXVllb)化合物（特別是式 (XX Vila)化合物） 35 201030000

(XXVIla) 或

(XXVIlb) 其中 X1 二Xla、X2=X2a 之一為 C(RaRla)-C(RbRlb);或❹ C(Ra)=C(Rb);而另一項為Ν(Ι^)-(：(0)，其限制條件為N(Rl) 代表X1或X2， (c)將式(XXVila)或式(XXVllb)化合物與氧氯化璘於高溫下 (一通常在50°C至120。〇反應，接著進行水性後續處理， 得到式(XX Villa)之中間化合物

(XXVIlla) ，及 ⑷將式(XXVIlla)化合物，視需要在鹼的存在下與式(v)化合❿ 物反應， h-x5^^Vr (V) 其中X5為0，S，或N(R )及η，R具有如申請專利範圍第J 項所指之定義，得到式(I)化合物。 較佳地’步驟(d)係由低溫(RT至_78°C)至以加熱或微波 照射之高溫（高達150°C)來進行。 / 36 201030000 視需要，該方法可包括另外的步驟 (e)將式⑴化合物，其中X5為s，與氧化劊反應得到式⑴化 合物，其中X5為S(O);或S(0)2。 下列方法係描述製備較佳的本發明化合物，因而該等方 法係代表示例方法且應單獨形成或與另外的本發明化合物 之製備基準組合。 一般而言，式(I)化合物’其中例如X5為0; S ;或N(r4)， 可藉由包括下列步驟之方法爽劁偌

，其中 X2 二x21 C(RaRla)-C(RbRlb)且 xijia 為 H-C(RaR、 或NH-C(RbRlb)，其限制條件為NH代表χ1及X3，χ4具有 如上所指之定義； (b)將步驟(a)所生成的化合物與NaI〇4和RUC13於全氯化物溶 劑中（例如四氣化碳或DCM)中反應，得到式(ΠΙ)化合物

(c)將步驟(b)所生成的化合物去保護並將該去保護的化合物 與 i)式R -鹵化物（其中該函化物可為峨化物、漠化物或氣化物) 或R1-磺酸酯（例如三氟甲磺酸酯或甲笨磺酸酯）在鹼的存在 37 201030000 下（例如NaH)反應，得到式(IV)化合物，其中R1係如上所定 義； Ο

ii)或式1^(=0)化合物在還原劑(例如NaBH3CN或STAB)和有 機溶劑(例如CF3CH2OH或THF)之的存在下反應，R1係如上 所定義； (d)將步驟(c)i)或ii)所生成的化合物與式(V)化合物反應，得 到式(I)化合物 H-xM^(V) 其中X5為Ο ; S ;或N(R4)且η、R具有如上所指之定義。 較佳地’步驟(d)係在強鹼存在下，及視需要由低溫(RT 至-78°C)至以加熱或微波照射之高溫（高達15〇°〇來進行。 此方法可包括另外的步驟 (e)將式⑴化合物，其中X5為S，與氧化劑反應得到式⑴化❹ 合物，其中X5為S(O);或S(〇)2。 再者，更詳細的，製備較佳化合物之路徑-但不限於較 佳化合物-可用來製備式(I)化合物。除非另有特別指出，否 則變數係如上所定義。 因此，式(VI)化合物

38 201030000 其中 X2二X2a 為 由式(νπ)化合物為起始物^製=);χ3為C(R2)且χ4為N可 (VII) %、， χ2々χ2， 路二製)備，ιν?::上購得或可由本項技術所熟知的 ,s. , β 奸 保如上所定義或為適合的Ν-原子保護 參 二二9由將式(VII)化合物與吼"各咬在狄恩_史塔克 於：n因：仗：件下處理接著將生成的中間物以丙-2_醯胺 於狄心-史^克條件下處理，得到式(VIII)化合物 r1、^^x3 (V,,,) x人ii人 及進-步將式(vm)化合物與強驗例如

NaH在相轉移劑例如 TBAI的存在下反應’並將所生成的化合物與式(π)化合物反 應’得到式(VI)化ί^，其中R1係如上所定義。 义。竹R (，X) 式(IX)化合物可從市面上購得或可藉由將式(X)化合物 與甲基雜氣’在適合的驗例如DIpEA之存在下反應，來 製備。

HO (X) +在式(VI)之Ri係如上定義之情況下 ’所生成的化合物可 藉下列之額外的步驟轉化，合成式⑴化合物 39 201030000 -將得到式(VI)化合物與NaI〇4和R11CI3於全氣化物溶劑中 (例如四氯化碳或DCM)中反應，得到式(I)化合物。 在式(VI)之R1為適合的N-原子保護基團例如b〇c之情 況下’所生成以式(XI)表示之化合物可藉下列之額外的步驟 轉化，合成式(I)化合物

-將传到式(XI)化合物與NaI〇4和R11CI3於四氯化碳或dcm❹ 中反應，接著 -將氮原子去保護並將此中間物（其中R1不為H)於上述步驟 (c) i)至ii)所述的反應條件下反應，得到式(1)化合物。 此外，式(I)化合物，其中X5為〇、8或皿4,可以二步 驟方法由上述式(VIII)化合物為起始物來製備， -將式(VIII)化合物與POC13,視需要在PC15及/或四乙基氯化 銨的存在下，於高溫(通常>60°〇下反應 接著將生成的中間物與式(V)化合物反應，[視需要在強鹼的❹ 存在下’及視需要在從低溫(RT至_78〇C)至以加熱或微波 照射之高溫（高達15〇°C)] ’得到式⑴化合物。 式(V)化合物可從市面上蹲得或可藉由—步驟之方法， 將式(XII)化合物 與還原劑例如NaBH4反應來製備。 201030000 另外，式(v)化合物可藉由一步驟方法，將式(XIIb)化合 物 alkyl / H、 Ο (X"b) 與還原劑例如NaBH4或硼烷-THF複合物反應來製備。

另外’式(I)化合物，其中X5為〇、S或NR4，可以三步 驟方法由市面上購得或容易地由下列反應製得之式(Ha)化合 物為起始物來製備， 、將式(IIa)化合物於上述步驟⑷i)至ii)之反應條件下反應 將所生成的化合物與Nal〇4和R11CI3於全氣化物溶劑中（例 如四氯化碳或DCM)中反應， 、接著將生成的中間物與式(v)化合物，視需要在強鹼(例如 KC^Bu或NaH)[視需要在從低溫(RT至-78。〇至以加熱或 微波照射之高溫（高達15〇Cc)下]，得到式⑴化合物。 本發明另一方面係為製備本發明化合物之方法，係包括 下列步驟 、將式(VII)化合物（可從市面上購得或可由本項技術中已知 之路徑來製備）， (VII) 其中乂242&為C(RaRla)-C(RbRlb)且R1可如上所定義或為適 合的N-原子保護基團例如Boc，於DMF.DMA於高溫(通常 於100 QC)接著將生成的中間物以式(ΧΙΙΙ)化合物於高溫(通 41 (XIII) 201030000 常於80°C)下處理， hoso2cf3

NH h2n 人 ，及 將所生成的化合物與^&1〇4和RuCi3於四氣化碳或DCM 中反應，得到式⑴化合物。 在式⑴之R1為適合的N-原子保護基團例如B〇c之情況 下’所生成以式(XI)表示之化合物可藉下列之額外的步驟轉 化，合成式⑴化合物， ❹

其為 -將得到式(XIV)化合物與NaI〇4和RuCls於四氣化碳或 DCM中反應，接著 -將氮原子去保護並將此中間物於上述步驟(c) i)至屮所述❹ 的反應條件下反應，得到式⑴化合物。 此外’式(I)化合物’其中χ3為N，X5為0、S或NR4， 乂2^2&為CXRaR’-qRbyb)，可以五步驟方法由市售或容易 取得的式(XV)化合物為起始物來製備，

(XV) CI , 其為 42 201030000 -在式(XV)化合物之第二環氮原子加Boc保護並將生成的 化合物與NaI〇4和R11CI3於全氣化物溶劑中（例如四氯化碳 或DCM)中反應，得到式(XVI)中間物

-將式（XVI)化合物與式（V)化合物，視需要在強鹼（例如 KC^Bu或NaH)的存在下’[及視需要在從低溫(RT至_78。〇 至以加熱或微波照射之高溫（高達15〇。〇]下反應； -將第二氮原子去保護並將生成的中間物於步驟(c) i)至ϋ)所 述的反應條件下反應，得到式(I)化合物。 在其中式(I)之R、R為低碳烧基(Cm燒基)之情況下’ 化合物物可由下製備 -將式(I)化合物（其中Rb和Rlb為H且Ri為B〇c)與強鹼(例如 tBuLi和TMEDA或KHMDS)於低溫(通常<-50oC)下反應 -然後將生成的中間物以適合的親電子劑(例如MeI)反應，得 到式(XVII)之中間物

， -將式(XVIIMb合物之子去保護，並將^成的化合物於上

43 201030000 可由下製備 -將式(IV)化合物（其中Rb為Η且R1係如上定義）與強鹼(例如 buLi和TMEDA或KHMDS)於低溫(通常《別。^下反應 -然後將生成的中間物以適合的親電子劑(例如MeI)處理，得 到式(XVIIa)之中間物

-將式(XVIIa)化合物於上述步驟(c) i)至ii)的反應條件下反 應，得到式⑴化合物。 另外，當式(I)之0和Rlb為低碳烷基(CV4烷基）時，該 化合物可如下製備 -將式(XVIIa)化合物（其中Rb為低碳烷基(CK4烷基)且R〗係 如上定義）與強驗(例如tBuLi和TMEDA或KHMDS)於低溫 (通常<-50°C)下反應

-然後將生成的中間物以適合的親電子劑(例如Mel)反應，得 到式(XVIIb)之中間物 〇

將式（XVIIb)化合物於上述步驟(c) i)至ii)之反應條件下反 應，得到式⑴化合物。 另外，式(I)化合物，其中X1二xla為CH2-CH2，x2=x2a 44 201030000 為NCRb-C^O)且X3為c(R2)，可由式(χνΐΙΙ)化合物為起始物 來製備，

(XVIII) 因此’在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法’ 係包括下列步驟 ❹ -將式(XVIII)化合物之醯胺裂解，其可以二步驟，由3-胺基 吡啶如J. Org. Chem.，1983, 48, 3014中所述’與硫酸於高溫 下製得(通常〜100°C)， -接著將生成的中間物以丙烯酸乙酯於海克(Heck)條件下處 理，得到式(XIX)中間化合物

-將式(XIX)化合物以乙醇鈉於乙醇中在高溫（通常於l〇〇°C) 下處理，接著將生成的中間物以苯曱基溴處理及隨後將四 級化的中間物以還原劑例如硼氫化鈉還原，得到式(XX)之 中間化合物，

(XX) -將式(XX)化合物與P0C13，視需要在pCl5及/或四乙基氯化 銨單水合物之存在下，於高溫(通常>80〇c)下反應， 45 201030000 的中間物與式(v)化合物反應，隨後去苯甲基化 n、於轉移氫化條件下)得到中間物(χχι)

-將第二環氮加BGe保護’接著將生成的巾_與Nal〇4和 RuCh於全氣化物溶劑（例如四氣化碳或dcm)中反應， -Boc去保濩並將生成的中間物以任何上述步驟(c)丨)至⑴的 反應條件下反應，得到式(I)化合物。 在其中式(I)之C(R2)為C-CN的情況下，以式(XXII)表示 之化合物可進一步於CN功能基團由下列視需要額外的步驟 合成式(I)化合物

-將式(XXII)化合物與DIBAL在低溫下反應（通常<_6〇〇c)， 得到式(XXII)之醛類似物 -接著將生成的中間物與式HN(R3R3a)化合物在還原劑例如 STAB之存在下反應，得到式(I)化合物。 -另外，將式(ΧΧΠ)化合物與強鹼例如5MNaOH反應，接著 將生成的中間物與式HN(R3R3a)化合物在偶合劑例如dcc 之存在下反應，得到式⑴化合物。 另外，式(XIX)化合物，其中χ2為CH2’ X2a為C(RbRib)， x3為c(r2)及x4為ν’可由式(vn)化合物為起始物來製備， -將市售之式(VII)化合物 46 201030000

NT (VII)

:X2a^O 其中R1可如上定義或適合的N_原子保護基團例如Boc ; 與DMF.DMA於高溫(通常在l〇〇°C)下反應，接著將生成的 中間物以式H2N(CO)CH2R2化合物及強鹼(通常NaH)於高 溫(通常於1〇〇。〇處理，得到式(XXIII)之中間化合物 馨

(XXIII) '接著將式(XXIII)化合物與P〇C13，視需要在PC15&/或四乙 基氣化銨單水合物之存在下，於高溫(通常>80oc)下反應， 並將生成的中間物與式(V)化合物反應，並將生成的中間^物 與NaI〇4和RuCl3於全氯化物溶劑（例如四氯化碳或 中反應，接著與式(V)化合物反應，得到式⑴化合物。 _ 在式(I)之R為適合的N-原子保護基團例如B〇c之情況 下’所生成以(XXIV)表示的化合物可藉下列之額外的=鏟 化，合成式(I)化合物 ^ 又 (XXIV)

R 與NaI04# R^C13於全氣化物溶射(例如四氯化碳或MM) 中反應’接者 201030000 將氮原子去保遵並將生成的化合物以任何上述步驟(c) i)至 ii)的反應條件反應，得到式⑴化合物。 此外，式(XIX)化合物’其中X2及心碳_碳雙鍵（乙烯 單位）’ X3為C(R2)及X4為N ’可由式(χχν)化合物為起始 物來製備， 0 (xxv) ο 因此，在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法， 係包括下列步驟 •與式R1-鹵化物（其中該鹵化物可為破化物、溴化物或氣化 物）之化合物或R1-績酸_(例如三氟曱續酸醋或甲苯續酸 酯）在鹼例如NaH的存在下反應，其中R1係如上定義； -將生成的中間物以氧化劑（例如mCPBA)處理，得到式 (XX VII)之中間化合物 Ο

(XXVII)

〇C -將式(XXVII)化合物以氧氯化磷[視需要在pcl5及/或四乙基 氯化胺單水合物之存在下]，在高溫下（通常於50至120C>C) 處理，接著進行水性處理’得到式(χχνΙΙΙ)化合物。 48 (XXVIII)201030000 ，及 -將式(XXVIII)化合物與式(V)化合物’視需要在強鹼之存在 下[及視需要加熱或微波照射（高達150°〇]反應，得到式⑴ 化合物。

另外，式(I)化合物’其中X2及X2a為碳-碳雙鍵（乙稀單 位)且X3為C(R2)，可由式(XVI)化合物為起始物來製備。 因此’在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法， 係包括下列步驟 -將氮原子去保護並將生成的化合物物與式Rl_鹵化物（其中 該鹵化物可為硪化物、溴化物或氯化物）之化合物或r1磺 酸醋（例如三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯）在鹼例如Ag2c〇3的 存在下反應’其中R1係如上定義，得到式(χχιχ)中間化合 物。

將生成的中間物與氧化劑(例如mCPBA或DDQ或CAN)處 理，得到式(XXX)化合物。

49 (XXX) 201030000 -將式(XXX)化合物以三溴化硼於室溫至約50°c下處理， 接 著進行水性處理，得到式(XXXI)化合物 0

(XXXI) 及 -將式(XXXI)化合物與式R1-^化物（其中該鹵化物可為硬化 物、溴化物或氯化物）之化合物或R1-續酸酯（例如三氣甲5 酸酯或曱苯磺酸酯）在鹼例如NaH的存在下反應，其中Rl 係如上定義’得到式(XXVIII)中間化合物； -將式(XXVIII)化合物與式(V)化合物，視需要在強驗之存在 下[及視需要從低溫至加熱或微波照射之高溫（高達l5〇〇c)] 反應，得到式(I)化合物。 在當式(I)之X5為S(O)或S(O)2之情況下，以式⑴表示 之化合物可藉由將式(I)化合物（其中¥為s)與氧化劑例如 OXONE®或mCPBA反應來製備。 此外，式(I)化合物，其中X5為N(r4)c(〇)4 n(r4)s(〇)2 可由式(XXXII)化合物為起始物（其可從市面上購得或其製 備已揭示於文中）來製備。 © ❹

(XXXII) 因此，在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法， 係包括下列步驟 50 201030000 -將式(XXXII)化合物與式HN(R4)CH2Ph化合物(其可從市面 上購得或可由本項技術已知之路徑來製備），於微波照射下 (通常>80°C)，在適合的鹼例如1<：2(：03之存在下反應； -接著使用氫化條件去-苯甲基保護，及隨後與適合的式 (XXXIII)或（XXXIV)化合物在適合的驗（例如口比咬）之存在 ❹

下，及視需要於高溫(通常>80°C)下反應 CI

n R (XXXIII) c\^r^R (則… Ο ο 得到式⑴化合物。 此外，式(I)化合物，其中X5為s(o)2n(r4)，可由式(IV) 或(XXXII)化合物（其可從市面上購得或其製備已揭示於文 中）為起始物來製備。 ❿ 因此’在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法’ 係包括下列步驟 -將式（III)、（IV)或(XXXII)化合物與硫化氫鉀於水中’在1^ 溫下（通常> 200°C)反應 。 -將生成的化合物與氯氣及1M HC1，於低溫下（通常< 5 C) 反應，得到式(XXXV)之中間化合物。 51 (XXXV) 201030000

-將式（XXXV)化合物以式（XXXVI)化合物於吡啶中在高溫 下（通常>50°C)處理

(XXXVI) 得到式⑴化合物。 在當 X2二乂23為 C(RaRla)-C(RbRlb)或 C(Ra)=C(Rb)且，式 (I)之R1為適合的N-原子保護基團例如Boc之情況下，以式 (XXXVII)表示之化合物可藉由下列額外的步驟轉化，合成式 ⑴化合物

-Boc去保護並將生成的中間物以任何上述步驟(c) i)至ii)的 反應條件下反應，得到式(I)化合物。 此外，式(I)化合物，其中X2為N(R])，乂23為C(=0)， 乂匕乂“為C(Ra)=C(Rb)且X3為C(R2)，可由式(XXI)化合物為 起始物來製備。 201030000 因此，本發明另一方面為製備本發明化合物之方法，係 包括下列步驟 -於氮原子加Boc保護，接著將生成的中間物與NaI〇4和 RuCl3於全氯化物溶劑中（例如四氣化碳或DCM)中反應，， 得到式(XXX VIII)之中間化合物

-接著將生成的中間物以溴或NBS及過氧苯醯通常於RT至 80°C下氧化 -將生成的中間物與驗例如KOH反應，得到式(XXXIX)化合 物

-將式（XXXIX)化合物之氮原子去保護並將生成的化合物於 任一上述步驟(c) i)至ii)的反應條件下反應’得到式⑴化合 物。 另外’式(IMb合物’其中父1=乂】3為CH2-CH2，X2二x2a 為N(R】)-C(〇) ; X3和X4係如上定義，可由式(XLVI)化合物 為起始物來製備。 53 201030000

因此，在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法， 係包括下列步驟 -將式(XLVI)化合物之甲基基團以鹵化劑（例如AIBN* NBS) 鹵化

-接著將生成的中間物以氫化鈉，視需要以相轉移劑（例如 TBAI)處理，得到式(XLVII)之中間化合物

N II alkyK

(XLVII) ，及 -將式(XLVII)化合物之腈以雷尼Ni及氫，視需要在高溫(通 常於50°C)還原，接著將生成的中間物以強鹼(例如NaH)處 理，及隨後與式化物（其中該鹵化物可為碘化物、溴 化物或氣化物）之化合物或R1-磺酸酯（例如三氟曱磺酸酯或 ® 曱苯磺酸酯）反應，其中R1係如上定義’在鹼的存在下反 應，得到式(XLVIII)化合物。）

-將生成的中間物以氧化劑（例如mCPBA)處理，得到式 (XLIXa)或式(XLIXb)中間化合物 54 201030000

® -將式(XLIXa)或式(XLIXb)化合物以氧氣化碌，視需要在 PC15及/或四乙基氣化料水合物之存在下於高溫(通常 50至120。〇下處理，接著水溶液處理，得到式(L)化 合物

，及 -將式(L)化合物與式(V)化合物在強鹼及之存在下及視需要 由低溫（RT至-78°C)至以加熱或微波照射之高溫（高達 150°C)下反應，得到式(I)化合物。 在當式(I)之Χ^Χ1^ C(R>C(Rb^ Ra、Rb為低碳烷基 (Cm烷基）之情況下，化合物可由下製備 -將式(XXXVIII)化合物（其中Ra和Rb為H)與強鹼例如tBllLi 和TMEDA於低溫(通常<-50°C)下反應 -然後將生成的中間物以適合的親電子劑（例如Mel)處理，得 到式(XL)中間化合物。 55 201030000

-接著將生成的中間物以溴或NBS及過氣笨甲酿，通常於尺丁 至80°C下處理 ' -將生成的中間物以鹼例如KOH處理，得到式(XLI)化合物。❿

.將式(XUMt合物u原衫減減^的化合物於任一 上述步驟⑷i)至ii)的反應條件下反應’得到式⑴化人物。

因此’在本發明另一方面為製備本發明化合物之口方法， 係包括下列步驟：

(XLII) -將式(XLH)化合物(其可從市面上購得或可料項技術所已 知的路徑來製備）與式(V)化合物，視冑要在強驗(例如腦) 的存在下及視需要加熱或微波照射（高達15〇。〇下反應 h-x5H^-r (V) 56 201030000 其中X5為O; S;或N(R4)及n、R具有如上所指之意義，得 到式(XUII)化合物。

視需要，該方法包括進一步將式(XUII)化合物，其中X5為 S，與氧化劑反應之方法，得到式(XLIII)化合物，其中X5為 S(O);或 S(0)2。 -然後生成的化合物可在金屬催化劑（例如Pd(PPh3)4)的存在 下，視需要在鹼的存在下及視需要加熱或微波照射下，與 式(XLIV)化合物反應

-其中乂2=又23為C(RaRla)=C(Rb)具有如上所指之意義且γ為 適合與芳香鹵化物例如SnBu3或B(OH)2)進行金屬催化偶人 反應之基團，得到式(XLV)化合物 σ

•然後將生成的產物與式HWCR1)之胺加熱(通常在高達 150°C之溫度），其中R1係如上所指，視需要添加適合的鹼 (例如NaOH水溶液或LiOH水溶液），得到式⑴化合物。 因此，在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法’ 係包括下列步驟： 57 201030000

(XLII) -將式(XLII)化合物與式(V)化合物，視需要在強鹼的存在下 反應 (V)

H-X 其中X5為Ο ; S ;或N(R4)及η、R具有如上所指之意義，得 到式(XLIII)化合物

-視需要將式(XLIII)化合物，其中X5為S與氧化劑反應，得 到式(XLIII)化合物，其中X5為S(O);或S(0)2。 -然後生成的化合物在金屬催化劑的存在下，視需要在驗的 存在下及視需要加熱或以微波照射，與式(XLIV)化合物反 應 丫 (XLIV) 其中X2=X2a* C(RaRla)=C(Rb)具有如上所指之意義，且Υ 為適合與芳香鹵化物進行金屬催化偶合反應之基團，得到式 (XLV)化合物 3

Χ、χ2人 X4人 X 58 201030000 -將生成的產物在適合的驗式H2N(R])之存在下加熱，其中 R1係如上所指，得到式(I)化合物。 在本發明另一方面為製備本發明化合物之方法，係包括 下列步驟： -將式（XLVI)化合物，其可從市面上購得或可由包含丁列步 驟之4步驟方法來製備； i)將丙烯酸烷基酯與式R^NH2化合物反應，其中Ri係如上 所指或為適合的N-原子保護基團例如Boc ; ii) 將步驟ii)所生成的中間物與丙二酸乙酯醯氣在適合的驗 之存在下（例如TEA)反應； iii) 將步驟ii)之非環狀中間以強鹼處理(例如KC^Bu); iv) 步驟iii)所生成的中間物與適合的酸(例如草酸），視需要在 局溫(通常>50°C)下反應，形成式(XLVI)化合物 〇 (XLVI) X^a^o ， ❹ 其中X2^2^ qRaRA-CXRVb)且R1可如上所定義或為為 適合的N-原子保護基團例如Boc ; 與DMF.DMA於高溫(通常>80°C)接著將生成的中間物與式 (XIII)化合物在高溫(通常>50°C)下反應’得到式(I)化合物。 H0S02CF3 NH (XIII) h2n 入 在當Χ2=χ23為c(RaRla)-C(RbRlb)且式(I)之R1為適合的 59 201030000 N-原子保護基團例如時，所生成以式(XLVII)表示的化合物 可藉由下列額外的步驟轉化，合成式(I)化合物

-將氮原子去保護並將產生的化合物於上述步驟(c) i)至ii)所 述的反應條件下反應，得到式(I)化合物。 熟習本項技術者明暸文中所提的製備路徑可組合及視 需要使用活化及保護/去保護技術加以變化。 【實施方式】 實例 生物學評估： 用於活體外化合物定性之細胞株 表現人類H3受體之CHO-K1細胞株係購自Euroscreen 公司（比利時戈斯利，型號：ES-392-C) 人類H3受體表現細胞株係生長於Ham’s F12 [Sigma公 司，型號N6658]，添加有10% FBS[Sigma公司，型號 F9665]、400 微克/毫升 G418[Sigma 公司，型號 N1876]及 250 微克/毫升 Zeocin[Invitrogen公司，型號46-0509])根據 Euroscreen所提供之方法。 用於人類H3受艘試驗之cAMP定量法 本試驗係測量試驗化合物抑制組織胺受體促進劑_引發 胞内游離cAMP(受體為Gi偶合）降低之能力。 特言之，係使用DiscoveRx之CAMP定量分析系統 201030000 (cAMP XS+ ;型號 90-0075) 〇 就cAMP分析，將全滿的細胞從帶有Η胰蛋白酶 -EDTA溶液(Sigma公司）之培養容器分離出，並以每孔1〇，_ 個細胞之雀度植入384_孔c〇star盤（白色，透明底，型號 3707)。細胞係植入體積5〇微升無抗生素之培養基中並於5% C〇2濕氣下於37〇C培養至隔夜。 CA1V[P分析係根據DiscoveRx所提供的方法來進行。 ❹ 移除細胞培養基並以PBS(每孔50微升）清洗細胞一 次。將分析盤倒置排空並加入7 5微升/孔pBS中之化合物(含 lmM IBMX 及 〇.〇3°/。BSA)並於 37。(：培養 30 分鐘。 隨後加入7.5微升/孔專一性促進劑溶液並將測定盤於 37°C再培養30分鐘。

下列促進劑溶液係用於個別的細胞株： hH3 · 1〇〇 nM 組織胺、1〇 μΜ forsk〇lin 之 PBS 溶液(含 ImM IBMX 及 0.03% BSA) φ 以促進劑培養後，加入5微升/孔cAMP XS抗體溶液， 接著加入 20 微升/孔 Gal/EII/Lysis(l : 5 : 19)+ED (1 : 1)。將 測定盤於室溫培養一小時且之後加入2〇微升/孔EA試劑。 於室溫約三小時後發光並將測定盤使用‘BMG Novostar，盤 式判讀機讀取。 分析化合物 試驗化合物係於8種濃度三重複進行分析。以比最終濃 度向100-倍的濃度於100°/。DMSO中進行連續10-倍稀釋及 然後以2步驟方法於分析緩衝液中稀釋，以達到所需的分析 201030000 濃度及1% DMSO。 將示例於下的特定化合物係以下列效力範圍（IC5〇值）來 分類： 八：<5〇11]^;8:>5〇11]\4至1〇〇11^[;(：:>1〇〇111^至50〇11]^; D : > 500 nM 〇 細胞色素P450抑制分析 細胞色素P450 (CYP450) —酵素家族其在藥物代謝扮演 著重要角色。化合物抑制一特定CYP450酵素之能力評估很 重要’因化合物共同給藥時可能造成其一或二者抑制另一方❹ 的代謝。此可能影響活體中血漿量及潛在性導致負面的藥物 反應或毒性。 在CYP450抑制分析中係使用重組的人類肝臟 CYP450(桿狀病毒-昆蟲-細胞表現系統）表現同質體1A2、 2C9、2C19、2D6及3A4。使用下列探針物質：3-氰基-7-乙 氧基香豆素（CEC ; CYP1A2)、二苯曱基螢光素（DBF ; CYP2C9、CYP 2C19、CYP 3A4)及 3-{2-(N，N-二乙基·Ν_ 曱基 錄）乙基}-7-甲氧基-4-曱基香豆素(AM MC，CYP2D6)。對照❿ 的抑制劑為呋拉茶鹼(furafylline)(CYP 1A2)、績胺苯。比唑 (sulphaphenazole)(CYP2C9) 、 反苯 環丙胺 (tranylcypromine)(CYP2C19)、奎尼丁（quinicline)(CYP2D6)及 酮康 °^(ketoconazole)(KC)。 將試驗化合物預溶於10% DMSO中並將各等份轉置於 含磷酸緩衝液(0.1M)之個別的孔槽。培養DMSO之最終濃度 為<1%。此外將還原性同等物來源（葡萄糖-6-磷酸/葡萄糖-6- 62 201030000 磷酸去氫酶/NADP及氣化鎂）加入各孔槽。就％。之測定， 試驗化合物之最終濃度範圍係從〇 〇23至5%撾(3_倍稀釋； 8-/辰度範圍）。對照組培養含對各CYp45〇同質物; 咬拉茶驗：CYP2C9 ;確胺苯„比唾：CYp2C19 ;反苯環丙胺： CYP2D6 ;奎尼丁及CYP3A4 ;奎尼丁）已知之抑制劑取代試 驗化合物。代表最小和最大探針物質降解的正性和負性對照 分別含高濃度已知抑制劑或1〇%DMS〇。預培養5分鐘後， ❹加入蛋白引發反應。適當的培養時間過後，加入「停止溶液」 (溶於10% DMSO之正性對照抑制劑）使反應停止。 測量試驗化合物各濃度之螢光值並以正性和負性對照 為基準，轉變為抑制百分比。由擬合4-參數對數方程式計算 ICso。其中ICso大於最高濃度（50μΜ)的數據者係記錄為> 50μΜ。 將測疋的對照抑制劑之IC5〇與文獻值相比較以確定分 析功能。 較佳的式⑴化合物具有CYP450抑制IC50> 50μΜ。 化合物之合成： 分析方法 所用的NMR光譜儀：

Bruker DRX 500 MHz NMR Bruker AVANCE 400 MHz NMR Bruker DPX 250 MHz NMR Bruker DPX 360 MHz NMR 63 201030000

Bruker DRX 500 MHz NMR 之配置 高效數位NMR光譜儀、2-頻道微槽位操縱台及運作Topspin 1.3版之Windows XP主工作站 配備有： • Oxford instruments magnet 11.74 Tesla (500 MHz 核共振頻 率） • B-VT 3000溫度控制器 •快速獲取2D脈衝序列之GRASP II梯度光譜配件 •用於梯度勻場之氘氣閉鎖開關 •具自動調頻及配合之5mm寬帶可逆幾何雙共振探針(BBI ATMA)。使能以核之脈衝/去偶合在15n和31P頻率範圍以 2H鎖定及遮蔽Z-梯度線圈觀察4。

Bruker DPX 250MHz NMR 之配置 高效單槽位Bruker 250 MHz數位二頻道NMR光譜儀操縱台 及運作XwinNMR 3.5版本的χρ主工作站。 配備有： • Oxford instruments magnet 5.87 Tesla (250 MHz 質子共振頻 率） •B-VT 3300可變式溫度控制器元件 •以2H閉鎖觀察1Η、13C、19F及31P之四核心（QNP)可切換 探針

Bruker AVANCE 400MHz NMR 之配置 201030000 高效單槽位Bmker AVANCE 400 MHz數位二頻道NMR光譜 儀操縱台 配備有： • Bruker magnet 9.40 Tesla (400MHz 質子共振頻率） • B-VT 3200可變式溫度控制器元件 •用於產生一咼達％咼斯cm 1磁場梯度之graSP II梯度 光譜配件 •用於以2H鎖定，梯度光譜之Z-梯度線圈觀察iH、i3c、 19F及31P之四核心(QNP)可變式探針。 所用之LCMS法 實例化合物及其中間物係以HPLC-MS使用下列組合方 法來分析。 通用2分鐘法 管柱 Atlantis dC 18 2.1 x 30mm, 3um 移動相 A=曱酸(水溶液）〇.ι〇/0 B=曱酸（乙腈）〇.1〇/o 流速 1毫升/分鐘 注射體積 3微升 - 一 · 偵測器 215nm (標稱的） 梯度 _ 時間（分鐘） %有機 0 5 1.50 100 LCMS方法A G分鐘法)_ 65 201030000 1.60 100 1.61 5 LCMS方法B (3分鐘法) 標準3分鐘法 管柱 Atlantis dC 18 2.1 x 50mm, 5um 移動相 A=曱酸(水溶液）0·1°/〇 Β=甲酸（乙腈）0.1% 流速 1毫升/分鐘 注射體積 3微升 偵測器 215nm (標稱的） 梯度 時間（分鐘） %有機 0 5 2.5 100 2.7 100 2.71 5 3.0 5 LCMS方法C (7分鐘法) 高解晰法 管柱 Waters Atlantis dC18 100 x 2.1mm, 3μηι 管柱 40 °C 移動相 A-0.1%曱酸(水） B-0.1%甲酸（乙腈） 66 201030000

流速 0.6 mL/min 注射體積 3ul 偵測器 215nm (標稱的） 梯度 時間（分鐘） %有機 0.00 5 5.00 100 5.40 100 5.42 5 7.00 5 LCMS分鐘法D(7分鐘法) 南pH法，局解晰 管柱 Phenomenex Gemini Cl8 2.0 x 100mm, 3um 50°C 移動相 A = 2mMAmm.石炭酸氳鹽緩衝 至 pHIO B =乙腈 流速 0.5毫升/分鐘 注射體積 3微升 偵測器 215nm (標稱的） 梯度 時間（分鐘） %有機 0 5 5.50 100 5.90 100 5.92 5 67 201030000 LCMS方法E (10分鐘法) 管柱 Chromolith Speed Rod RP -18c 4.6 x 50 mm 移動相 A-緩衝液+乙腈（95 : 5)緩 衝液：0.01%乙酸銨pH 5.00 (水） B -乙猜 流速 1.5毫升/分鐘 注射體積 10微升 偵測器 PDA偵測器 债測：Spectrum Max 梯度 時間（分鐘） %有機 0.00 5 0.60 5 5.00 95 8.00 95 8.50 5 10.0 5 LCMS方法F(15分鐘法) 管柱 Waters X-terra MS C-18 4.6 x 50 mm, 5 微米 移動相 A-緩衝液+乙腈（95 : 5) 緩衝液：0.01%乙酸銨pH 5.00 (水） B -乙腈 68 201030000 流速 1.0毫升/分鐘 注射體積 10微升 偵測器 PDA偵測器 j貞測：Spectrum Max 梯度 時間（分鐘） %有機 0.00 5 1.00 5 7.00 95 12.0 95 13.0 5 15.0 5

所用之製備式HPLC法： 當指出時，實例化合物及其中間物係以一或任何下列方 法組合來純化。 製備式方法1 (低pH)

管柱 Waters SunFire Prep Cl8 OBD 5um 19 x 100mm 移動相 A，TFA(水溶液）0.1% B, TFA(CH3CN) 0.1% 製備式方法2 (FTE高pH) 管柱 Phenomenex Gemini Cl8 NX 5u 100 x 21.2mm 移動相 A, 2mM碳酸氫敍，緩衝至0 B,乙腈：2mM碳酸氫銨95: 69 201030000

製備式I法3 (低pH) 管柱 移動相

Waters SunFire Prep Cl8 OBD 5um 19 x 100mm_ A, HC02H (水溶液）0.1% B, HC02H (MeOH) 0.1% 製備式方法4 (FTE製備式)

管柱 — Waters SunFire Prep Cl8 OBD 5um 19 x 100mm 移動相 a，h2o B, CH3CN 製備式方法5 (中性)

管柱 Waters SunFire Prep Cl8 OBD 5um 19 x 100mm 移動相 A, H2〇 B, MeOH 化合物命名 所有的化合物係使用與IUPAC命名法相符之ACD實驗 至10.0命名軟體來命名。某些化合物分離出為TFa、甲 延胡索酸鹽，其並無反應在化學名稱上。在本發明定義中I 學名稱代表此化合物之中性形式以及其TFA、曱酸或 酸鹽或任何其他鹽類，特別是適合的醫藥上可接受 月索 縮寫列表 201030000

AcOH 乙酸 Ag2C〇3 碳酸銀 AINB 2,2’-氮雜雙異丁腈 br s 廣單波峰 Boc 第三-丁氧基羰基 (Boc)20二碳酸二-第三丁酯 'Bu 第三-丁基 BF3.OEt2三氟化硼乙醚絡合物 cat 催化性 mCPBA 3-氯過氧苯曱酸 CAN 石肖酸飾(IV)銨 Cbz 苯曱基氧基羰基 CDI 1，1’-羰基二咪唑 氯仿-d 氘化氣仿 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氣甲燒 ® DCC 二環己基碳亞醯胺 DDQ 2,3-二氯-5，6-二氣基-1,4-苯并喧嚇· DIPEA 二異丙基乙基胺 DIBAL 二異丁基氫化鋁 DMAP tV，AM-二曱基胺基吡啶 DMF 况，二甲基甲醯胺 DMF.DMA 二甲基甲醯胺二曱基縮醛 eq 當量 71 201030000

Ether 乙醚

Et2〇 乙謎

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇 FCC 快速管柱層析 GF/F Whatman GF/F針頭過濾器（保有至0·7μιη顆粒大小 之顆粒） h (s) 小時 HC1 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并三唑 HBTU 苯并三唑-1-基-N,N，N’，N’-四曱基四氟硼酸錁 HPLC 高壓液相層析 IBX 1-羥基-1,2-苯碘醢-3(1H)-酮1-氧化物 K2CO3 碳酸钟 KHMDS 雙（三曱基矽烷基）醯胺鉀 KOH 氳氧化鉀 'BuOK 第三-丁醇鉀 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 液相層析及質譜

MeCN 乙腈

MeOH 曱醇

MeOD 氘化甲醇 m 多重峰 min(s) 分鐘 72 201030000 mL 毫升 ml 毫升 mol/M 莫耳/莫耳 MsCl 曱石黃酸氯 MW 分子量 nM 奈莫耳 NaH 氳化納 NaOH 氫氧化納

NaHC〇3碳酸氮納 Na2S〇4 硫酸納

NaI04 過峨酸鈉 NBS /V-溴琥珀醯亞胺 NMR 核磁共振 nh3 氨 NEt3 三乙胺 NH4〇H 氫氧化銨 OXONE 過氧化單硫酸鉀 PBr3 三溴膦 PCI5 五氯化填 POCI3 氧氯化填 PhMe 甲苯 Phi 碘苯 PPh3 三苯基膦 PS-DIPEA 聚合物載體况唇二異丙基乙基胺 73 201030000

RuC13 氯化釕(III) Rt 滯留時間 RT 室溫 sex 預填充濾心中之曱苯磺酸功能化矽膠 STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉 Si02 矽膠 SOCl2 亞硫酿氣 TBAI 四-正丁基碘化銨 'BuLi 第三-丁基鋰 tert 第三 TEA 三乙胺 TFA 2,2,2-三氟乙酸 TFE 2,2,2-三氟乙醇 THF 四氫咬喃 TLC 薄層層析 TMEDA Ν,Ν,Ν’,Ν’-四$基乙二胺 TMS 三曱基石夕烧基 TfOH 三氟曱石黃酸 路徑1 74 201030000

製備2_氣-7,8-二氫-1,6-萘啶·6(5Η)_叛酸#_Ξ-丁酯

於經攪拌的市售2-氣-5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶鹽酸鹽(1〇 克，48.7亳莫耳，丨當量)之DCM (15〇毫升)懸浮液中加入二 碳酸著三-丁基酯（16克，73.1毫莫耳，1.5當量）。經由注射器 逐滴加入三乙胺(20.5毫升，146毫莫耳，3當量）並將生成的 溶液於RT攪拌16至24小時。將有機溶液以飽和的NaHC03 水溶液(2 X 25毫升)清洗’乾燥(MgS04)，過濾並於減壓下濃 縮，得到白色固體。由FCC以DCM/MeOH/NH3 95 : 5 : 1 溶離純化，得到所欲的白色固體產物（12.3克，94%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(269);實測值 97% (MH+) m/z 269, Rt = 2.01 min (LCMS 方法 B)。 'Η NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (1 H, d, J=SA Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.59 (2 H, s), 3.74 (2 H, t, /=6.0 Hz), 2.91 (2 H, t, J=5.9 Hz), 1.41 - 1.56 (9 H, m). 75 201030000 製備2-氣-5-酮基-7,8-二氮-1，6_萘啶-6(5H)-羧酸農三-丁醋

於經攪拌2_氯-7,8-二氫-1，6-萘啶-6(5H)-羧酸第三-丁酯 (5克，18.65毫莫耳，1當量）之四氣化碳(50毫升)及MeCN (1 毫升)溶液中加入NaI04(11.97克，55.97毫莫耳，3當量)之水 (20毫升)溶液。於該二相溶液中加入RuC13(1.16克，5.59毫 莫耳，0.3當量）並將反應混合物於RT攪拌4至24小時。當 0 以LCMS觀察到起始物完全消耗後，將反應混合物以DCM (50毫升)稀釋並以水(3 x 20毫升）清洗。將水層以DCM (30 毫升)反萃取並將組合的有機層乾燥(MgS04)，過濾並於減壓 下濃縮。將生成的固體溶於Et20，過濾並於減壓下濃縮，得 到所欲的白色固體產物(4.65克，88%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(283);實測值 99% (MH+) m/z 283，

Rt = 1.9 min (LCMS 方法 B)。 lH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (1 H, d, 7=8.2 Hz), q 7.48 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.08 (2 H, t, J=6.5 Hz), 3.16 (2 H, t, /=6.4 Hz), 1.57 (9 H, s). 製備2-氣-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮

於經攪拌的2-氣-5-_基-7,8-二氫-l，6_萘啶_6(5H)-羧酸 農三-丁酯（1克，3.5毫莫耳，1當量)之二β惡燒(5毫升)溶液中 76 201030000 經由注射器緩慢地加入4MHC1之二噁烷溶液（14毫升，53毫 莫耳，15當量）。添加期間有白色沉澱形成。以TLC監看反 應且一旦起始物完全消耗後，於減壓下濃縮。將殘餘物溶於 DCM及然後於減壓下再濃縮一次。於真空供箱中乾燥後， 得到標題化合物(620毫克，97%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(183);實測值 100%(MH+)m/z 183,

Rt = 1.1 min (LCMS 方法 B)。 ]Η NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=8.2 Hz) 7.46 (1 H, d, /=8.2 Hz), 3.59 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.12 (2 H, t, 7=6.8 Hz). 通用製程A :製備2-氣-6-乙基-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮 Ο

於經攪拌的2-氯-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6Η)-酮(215毫克， 1.18毫莫耳，1.0當量）之DMF或THF(3毫升)溶液中分次小 φ 量加入NaH(95毫克，2.36毫莫耳，2.0當量）。使用〇。(：冰浴 控制放熱並將懸浮液攪拌3〇分鐘。經由注射器加入溴乙烷 (131微升，1.77毫莫耳，〗5當量）並將反應於RT下攪拌直到 以TLC《LCMS》析看到反應完全。將飽㈣NaHC〇3(水 /合液)(2毫升）、水(2毫升)及乙醚(3毫升)加到反應中並萃取 有機層。以乙喊(3 X 5毫升)清洗水層並將組合的有機層以飽 和的NaHC〇3(水溶液)(5毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)， 過;慮並於減麼下濃縮。將粗物質以fcc(庚烧/⑽心梯度從 100 · 〇至70 · 3〇)純化，得到標題化合物（156毫克，63%)。 77 201030000 另外，以庚烷/EtOAc再結晶’得到純的標題化合物。 LCMS 數據：理論值 MH+(211);實測值 94%(MH+)m/z211， Rt = 1.44 min (LCMS 方法 B)。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.1 Hz), 3.72 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.62 (2 H, q, •7=7.2 Hz)，3.16 (2 H，t，/=6.8 Hz), 1.23 (3 H，t，J=7.2 Hz). 下列中間物係如上列路徑1，通用製程A所述來製備。 製備2-氣-6-甲基-7,8-二氫-1,6-萘咬酮

以類似方法(路徑1，GP A) ’由2-氣-7,8-二氫_1，6·萘啶 -5(6H)-酮(36毫克，0.20毫莫耳，1當量)於THF和碘甲烧(14 微升，0.22毫莫耳，1.1當量）中’得到標題化合物(42 6毫克) 其使用時無進一步純化。 LCMS 數據：理論值 MH+(197);實測值 95%(MH+)m/z 197, Rt = 1.27 min (LCMS 方法 B)。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (1 H，d，J=8.3 Hz)，3.71 (2 H，t，J=6.9 Hz)，2.93 - 3.25 (5 H, m). 製備2·氣-6-(環丙基甲基)-7,8-二氫-i，6-萘啶-5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A) ’由2-氣-7,8-二氫-1，6·萘啶 201030000 酮（500毫克，2.75毫莫耳，1當量）、NaH (219毫克， 5.49毫莫耳，2當量)及（漠曱基)環丙烷(540微升，5.49毫莫耳， 2.0當量)於DMF中’以庚烷/EtOAc再結晶後，得到標題化 合物（537毫克，83%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(237);實測值 94% (MH+) m/z 237, Rt = 1.66 min (LCMS 方法 B). !H NMR (500 MHz, MeOD) 69 ppm 8.25 (1 H, d, 7=8.1 Hz), 7.46 (1 H，d，J=8.2 Hz)，3.81 (2 H，t，J=6.9 Hz)，3.47 (2 H，d， J=7.0 Hz)，3.17 (2 H，t, «7=6.8 Hz)，1.01 - 1.22 (1 H, m)，0.56 (2 H, dd, 7=8.1, 1.4 Hz), 0.34 (2 H, d, J=5.8 Hz). 製備2-氣-6-(四氫-2H-哌喃-4·基曱基）-7,8-二氫-1,6-萘啶 -5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氣-7,8-二氫_1，6_萘啶 -5(6H)-酮(50毫克，0.28毫莫耳，1當量）、NaH(22毫克，0.55 毫莫耳，2當量）及4-(';臭曱基)四氫-211-哌喃（73毫克，0.41毫 莫耳，1.5當量)於DMF (2毫升）中，FCC後，得到標題化合 物（17毫克，20%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(281);實測值 1〇〇% (MH+) m/z 281, Rt = 1.50 min (LCMS 方法 B). ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.36 - 7.50 (1 H, m), 3.95 (2 H, dd, /=11.3, 2.7 Hz), 3.55 - 3.78 (2 H, m), 3.26 - 3.52 (4 H, m), 3.07 - 3.22 (2 H, m), 2.04 (1 H, 79 201030000 m), 1.54 - 1.73 (2 H, m), 1.31 - 1.47 (2 H, m). 製備2-氣-6-(環己基甲基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氣-7,8-二氫-1,6-萘啶 -5(6H)-酮（50毫克，0.28毫莫耳，1當量）、NaH(22毫克，0.55 毫莫耳，2當量）及(溴曱基)環己烷(76 pL，0.55毫莫耳，2.0當 量)於DMF (2毫升）中，得到標題化合物（55.5毫克，72%)為 灰白色固體，其使用時無進一步純化。 LCMS 數據：理論值 MH+(279);實測值 94% (MH+) m/z 279, Rt = 2.11 min (LCMS 方法的· ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.23 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.2 Hz), 3.70 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.41 (2 H, d, J-7.2 Hz), 3.14 (2 H, t, J=6.8 Hz), 0.97 - 1.82 (10 H, m), 0.82 -0.94 (1 H, m). 製備6-苯甲基-2-氣-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氯-7,8-二氫-1，6-萘啶 -5(6H)-酮（59毫克，0.33毫莫耳，1當量）、NaH(40毫克，0.98 毫莫耳，3當量）及(溴甲基)苯(42微升，0.36毫莫耳，1.1當量) 於THF (2.5毫升）中，得到標題化合物(70毫克，78%)為灰白 色固體，其使用時無進一步純化。 201030000 LCMS數據：理論值MH+(273);實測值90% (MH+) m/z 273, Rt =1.83 min (LCMS 方法B). 】H NMR (250 MHz，MeOD) δ ppm 8.30 (1 H，d，J=8.2 Hz)， 7.47 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.17 - 7.41 (5 H, m), 4.78 (2 H, s), 3.63 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.10 (2 H, t, ./=6.9 Hz). 製備6-氣-2-(4-氟苯甲基)-3,4-二氫異喹啉_i(2H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶 -5(6H)-酮(50毫克，0.27毫莫耳，1當量）、NaH(22毫克，0.55 毫莫耳，2當量)及1-(溴曱基)-4-氟苯(51微升，0.41毫莫耳， 1.5當量)於DMF(2.5毫升）中’得到標題化合物(32毫克，41%) 為灰白色固體，其使用時無進一步純化。 LCMS 數據：理論值 MH+(291);實測值 89% (MH+) m/z 291， Rt = 1.31 min (LCMS 方法 A). ❿ W NMR (500 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 8.34 (1 H, d，*7=8.1 Hz), 7.28 - 7.37 (3 H, m), 7.03 (2 H, t, J=8.6 Hz), 4.74 (2 H, s), 3.56 (2 H, t, J=6.S Hz), 3.12 (2 H, t, 7=6.9 Hz). 製備2-氯-6-丨(6-甲基《比咬-3-基）甲基]-7,8-二氫-1，6-萘咬 -5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氯-7,8-二氫-1，6-萘啶 201030000 -5___(5〇毫克，0.27毫莫耳，！當量）、制⑷毫克，i 〇8 毫莫耳，4當量)及5-(氣甲基)_2_甲基鹽酸鹽(72毫克， 0.41毫莫耳，1.5為量)於DMF(1.5毫升）中，FCC後得到標題 化合物(76毫克，96%)為灰白色固體。 LCMS數據：理論值MH+(288);實測值95% (MH+) m/z 288 Rt =0.98 min (LCMS方法B). *H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.37 - 8.5〇 (1 H, m), 8.09 -8.36 (1 H, m), 7.68 - 7.79 (1 H, m), 6.67 - 7.54 (2 H, m), 4.70 - 4.83 (2 H, m), 3.59 - 3.73 (2 H, m), 2.94 - 3.20 (2 H, m), 2.52 (3 H，s). 製備2-氣-6-(2-甲氧基乙基)-7,8-二氫萘咬_5(6只)_嗣 Ο

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氣-7,8-二氫-1，6-萘啶 -5(6H)-酮（100 毫克，0.55 毫莫耳，1 當量）、NaH (37 毫克，0.90 毫莫耳，1.6當量）及2-溴乙基曱基醚(51微升，〇.55毫莫耳，〗 當量）於DMF (4.5毫升）中，FCC後，得到標題化合物(68毫 克，52%)為黃色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(241);實測值 95%(MH+)m/z241， Rt = 1.45 min (LCMS 方法 B). NMR (500 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 8.22 (1 H，d，J=8.2 Hz)， 7.43 (1 H, d，《7=8.1 Hz), 3.72 - 3.80 (4 H，m)，3.60 - 3.65 (2 H， m), 3.36 (3 H, s), 3.13 (2 H, t, J=6.8 Hz). 製備 2-(2-氣-5-酮基-7,8-二氫-1，6-萘咬-6(5H)-基)-N，N-二甲 82 201030000 基乙醯胺

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氯-7,8-二氫·1，6-萘啶 -5(6Η)-酮(40毫克，0.22毫莫耳，1當量）、NaH(20毫克，0.45

毫莫耳，2當量）及2-氣二曱基乙醯胺(26毫克，0.22毫莫 耳，1當量)於DMF(1毫升）中，FCC後，得到標題化合物(40 毫克，31%)為淡黃色油狀物。 巾 NMR (500 MHz,氯仿-J) δ ppm 8.25 (1 H，d，J=8.1 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.47 (2 H, s), 3.75 (2 H, t, 7=6.8 Hz), 3.21 (2 H, t, /=6.9 Hz), 3.09 - 3.10 (3 H, m), 2.98 - 3.02 (3 H, m). 製備2-氣-6-(2-羥基-2-甲基丙基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氯-7,8_二氫-1,6-萘啶 -5(6H)-酮(95毫克，0.52毫莫耳，1當量）、NaH(46毫克，1.15 毫莫耳，2.2當量)及1,2-環氧基_2_曱基丙烷(1.04毫莫耳，92 微升，2當量)於DMF(5毫升）中，FCC後，得到標題化合物 (15毫克，12%)為灰白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(255);實測值 98% (MH+) m/z 255, Rt = 0.99 min (LCMS 方法 A)。 83 201030000 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, /=8.2 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.2 Hz), 3.87 (2 H, t, J=6J Hz), 3.57 (2 H, s), 3.16 (2 H, t, /=6.7 Hz), 1.24 (6 H, s). 製備2-氣-6-【4-(甲基磺醯基)苯甲基】-7,8-二氫-1，6-萘啶 -5(6H)-酮

以類似方法(路徑1，GP A)，由2-氣-7,8-二氫-1，6·萘啶 _5(6Η)_酮（50毫克，0.23毫莫耳，1當量）、NaH(22毫克，0.55 毫莫耳，1.6當量)及1-(溴曱基)-4-(甲基磺醯基)苯(62毫克， 0.25毫莫耳，1.1當量)於DMF (4.5毫升）中，以庚烷濕磨後， 得到標題化合物(68毫克，52%)為黃色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(351);實測值 60%(MH+)m/z351， Rt = 1.63 mins (LCMS 方法 B). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.29 - 8.34 (1 H m) 7 92 -7.99 (3 H, m), 7.61 - 7.66 (2 H, m), 4.86 - 4.91 (2 H, m), 3.66 - 3.78 (2 H, m)，3.54 - 3.63 (2 H，m), 3.11 (3 H, s). 製備2-氣-6-[(甲基硫烷基）甲基】-7,8_二氫-1，卜萘咬_5(6H)嗣

以類似方法(路徑1，GP A) ’由2-氣-7,8-二氣6_蔡0定 5(6H)_酮（100毫克，0.46毫莫耳，1當量）、NaH(37毫克〇92 毫莫耳，2當量)及氣甲基甲基硫醚(65毫克，〇69毫莫耳j 5 201030000 當量)於DMF(2毫升）中，得到標題化合物(87毫克，78%)為 黃色油狀物，其使用時無進一步純化。 LCMS 數據：理論值 MH+(243);實測值 82% (MH+) m/z 243, Rt = 1.58 mins (LCMS 方法 B)。 NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 8.29 (1 H, d，J=8.2 Hz)， 7.35 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.72 (2 H, s), 3.77 (2 H, t, /=6.8 Hz), 3.23 (2 H，t，*7=6.8 Hz), 2.12 - 2.20 (3 H，m).

通用製程B:

實例1-製備環丁基哌啶-4-基）氧基]·6·乙基-7,8-二氫 -M-萘啶-5(6H)-酮·效力範圍A

於經授拌的1-環丁基π底咬_4_醇（172毫克，1.11毫莫耳， 1.5當量）之THF(3毫升)溶液中加入KC^Bu之THF溶液(20〇/〇 重量/重量，831毫克，1.48毫莫耳，2當量)及4人分子篩。於 RT攪拌1小時後，將2_氯_6_乙基_7,8•二氫_16_萘啶_5(6H)_ 酮（156毫克，0.742毫莫耳，1當量）一次加到此黃色的懸浮液 中。將生成的深紅色溶液於RT攪拌至隔夜。將飽和的 NaHC〇3水溶液(2毫升)加到反應混合物，然後將其以Et〇Ac (3 X 3耄升）萃取。將組合的有機層乾燥，過濾並於 減壓下濃縮。以半製備式HPLC純化得到標題化合物^ TFA :於S〇W官柱上以Me0H溶離，接著以2 Μ氨MeOH 命液(67.7毫克，28%)溶離’經由捕捉和釋放，得到游離驗標 85 201030000 LCMS 數據：理論值 MH+(330);實測值 i〇〇%(MH^m/z33()，

Rt = 4,48 min (LCMS 方法 D)。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1 H, d，/=8.5 Hz), 6.70 (1 H, d, /=8.7 Hz), 5.15 - 5.21 (1 H, m), 3.66 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.58 (2 H, q, /=7.2 Hz), 3.04 (2 H, t, J-6.9 Hz), 2.77 - 2.85 (1 H，m)，2.68 (2 H，m), 2.23 (2 H，m)，2.01 _ 2.12 (4 H，m)，1.87 - 1.97 (2 H，m)，1.77 - 1.85 (2 H, m)，1.69 _ 1.77 (2 H, m), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz). 下列化合物係如上列路徑1，通用製程8所述來製備。〇 實例2-製備2_【(1_環丁基旅唆-4-基)氧基】-6-甲基-7,8-二氫

-1,6-萘啶-5(6H)-酮·效力範圍A

以類似方法（路徑1，GPB)，由2-氯-6-甲基-7,8-二氫-l，6_ 萘啶-5(6H)-酮(42.6 毫克，0.22 毫莫耳，i.o 當量）、K〇tBu (49 毫克，0.43毫莫耳，2當量）及1·環丁基哌啶_4_醇(6〇毫克， 0.38毫莫耳，1.75當量）’以半製備式HPLC純化後(製備式方❹ 法1)，得到無色油狀物之標題化合物TFA鹽(7丨毫克，8%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(316);實測值 93% (MH+) m/z 316，

Rt = 4.05 min (LCMS 方法 D). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (1 H, d, 7=8.4 Hz), 6.70 (1 H, d, J-8.6 Hz), 5.21 (1 H, m), 3.65 (2 H, t, J=7.〇 Hz), 3.05 - 3.21 (5 H, m), 2.93 (1 Hs m), 2.76 (2 H, m.), 2.38 (2 H, m), 2.04 - 2.18 (4 H, m), 1.62 - 2.02 (6 H, m). 86 201030000

實例3-製備2-[(1·環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(環丙基甲 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮.效力範圍A

以類似方法(路徑1，GPB)，由2-氣-6-(環丙基甲基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮(90毫克，0.38毫莫耳，1.0當量）、 ΚΟιΒιι於THF(20°/〇重量/重量，341毫克，0.76毫莫耳，2當量) ® 及丨-環丁基哌啶-4-純(88毫克，0.57毫莫耳，1.5當量），得到 標題化合物(22.3毫克，16%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(356);實測值 97% (MH+) m/z 356, Rt = 4.81 min (LCMS 方法 D). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1 H, d, /=8.5 Hz), 6.71 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.11 - 5.33 (1 H, m), 3.74 (2 H, t, ^=6.9 Hz), 3.43 (2 H, d, J=7.〇 Hz), 3.05 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.94 (1 H, t, J=7.9 Hz), 2.76 (2 H, m), 2.38 (2 H, m), 2.04 -® 2.18 (4 H, m), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 1.86 (2 H, d, J=8.5 Hz), 1.67 - 1.81 (2 H, m), 0.96 - 1.18 (1 H, m), 0.45 - 0.61 (2 H, m), 0.22 - 0.40 (2 H, m).

實例4-製備2-[(l-環丁基旅咬_4_基）氧基卜6-(四氫-2H-派鳴 -4-基甲基)-7,8-二氫-1,6-萘咬_5(6H)_嗣.效力範圍A

以類似方法（路徑1，GPB)，由2·氣-6-(四氫-2H-哌喃-4- 87 201030000 基甲基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(75毫克，0.27毫莫耳， 1.0當量hKC^Bu之THF溶液(20%重量/重量，224毫克，0.50 毫莫耳，2當量）中及1-環丁基哌啶-4-醇(63毫克，0.41毫莫耳， 1.5當量，以半製備式HPLC純化後(製備式方法1)，得到標 題化合物之TFA鹽（2.8毫克，2%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(400);實測值 92% (MH+) m/z 400，

Rt = 4.33 min (LCMS 方法 D). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1 H, d, /=8.7 Hz), f% 6.70 (1 H, d, /=8.5 Hz), 5.18 (1 H, br. s.), 3.92 - 3.98 (2 H, m), ^ 3.67 (2 H，t，/=6.9 Hz), 3.37 3.47 (4 H，m)，3.04 (2 H，t，《7=6.9 Hz), 2.77 - 2.86 (1 H, m), 2.67 (2 H, br. s.), 2.24 (2 H, br. s.), 1.98 - 2.13 (5 H, m), 1.87 - 1.97 (2 H, m), 1.68 - 1.86 (4 H, m), 1.63 (2 H, dd, J=13.0, 1.5 Hz), 1.31-1.43 (2 H, m).

實例5-製備2-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基M-(環己基甲 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮.效力範園A

以類似方法(路徑1，GPB)，由2-氣-6-(環己基曱基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(35毫克，0.13毫莫耳，1.〇當量）、 KObu之THF溶液(20%重量/重量，176毫克，〇.32毫莫耳，2.5 當量）及1-環丁基哌啶-4-醇(40毫克，0.25毫莫耳，2當量）’ 以半製備式HPLC純化後（製備式方法1) ’得到標題化合物 TFA鹽（11.4毫克，18%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(398);實測值 94°/〇 (MH+) m/z 398, 88 201030000

Rt = 3.14 min (LCMS 方法 C). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.99 - 8.31 (1 H, m), 6.60 -6.98 (1 H, m), 5.24 - 5.60 (1 H, m), 3.69 - 3.81 (1 H, m), 3.61 - 3.69 (2 H, m), 3.35 - 3.61 (4 H, m), 2.97 - 3.17 (4 H, m), 2.30 - 2.54 (4 H, m), 2.18 - 2.30 (2 H, m), 2.01 - 2.15 (1 H, m), 1.82 - 1.97 (3 H, m), 1.65 - 1.81 (6 H, m), 1.15 - 1.37 (3 H, m), 0.95 - 1.11 (2 H，m).

❹ 實例6-製備6-苯甲基-2-[(l-環丁基哌啶_4_基)氧基卜7,8_二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮·效力範圍A

以類似方法(路徑1，GP B) ’由6-苯甲基-2-氣-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮（50 毫克，0.18 毫莫耳，1.〇 當量）、K〇tBu 之THF溶液(20%重量/重量，302毫克，0.54毫莫耳，3當量) 及1-環丁基派咬-4-醇(57毫克，0.354毫莫耳，2當量），得到 φ 標題化合物(9.1毫克，13%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(392);實測值 1〇〇% (mh+) m/z 392, Rt = 5.28 min (LCMS 方法 C). lH NMR (250 MHz, MeOD) 69 ppm 8.17 (1 H, d, J=S.5 Hz), 7.15 - 7.46 (5 H, m), 6.75 (1 H, d, J=8.7 Hz), 5.21 (1 H, m), 4.76 (2 H, s), 3.48 - 3.66 (2 H, m), 3.00 (5 H, s), 2.24 - 2.50 (2 H, m), 1.44 - 2.23 (10 H, m).

實例7-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基）氧基氟苯曱 基)-7,8-二氫-1，6-萘咬-5(6丑)-明.效力範圍A 89 201030000

以類似方法(路徑1，GPB)，由2-氯-6-(4-氟苯曱基)_7,8_ 二氫-1，6-萘啶-5(6//)-嗣(32毫克，0.11毫莫耳，：!·〇當量）、 KObu之THF溶液(20%重量/重量，124微升，0.22毫莫耳，2 當量)及1-環丁基哌啶-4-醇(26毫克，0.17毫莫耳，1.5當量）， 得到標題化合物（1·9毫克，9%)為無色油狀物之。 LCMS 數據：理論值 MH+(410);實測值 94%(MH+)m/z410, Rt = 5.23 min (LCMS 方法 D). NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (2 H, dd, /=8.5, 5.3 Hz), 7.05 - 7.11 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.30 (1 H, d, J=4.9 Hz), 4.73 (2 H, s), 3.58 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.01 (3 H, m), 2.90 - 2.99 (2 H, m), 2.58 - 2.80 (2 H, m), 1.92 - 2.27 (8 H, m), 1.75 - 1.87 (2 H, m).

實例8-製備2-【(l-環丁基旅咬-4_基)氧基】_6·【(6-甲基《•比咬-3-基）甲基卜7,8-二氫-1,6-萘啶·5(6Η)_酮•效力範圍A

以類似方法（路徑1，GP B)，由2-氯_6-[(6-甲基吡啶-3-基）甲基]-7,8-二氫_1，6-萘咬-5(6H)-網(76毫克，0.26毫莫耳，1 當量）、〖0〜之THF溶液(20%重量/重量，221毫克，0.40毫 莫耳，1.5當量）及1-環己基哌啶-4-醇(51毫克，0.33毫莫耳, 1.25當量），得到標題化合物(9.3毫克，9%)。 LCMS數據：理論值MH+(407);實測值l〇〇%(MH+)m/z407, 201030000

Rt = 2.07 min (LCMS方法C). lR NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (1 H, d, J=\M Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.55 - 7.94 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, 7=8.09 Hz), 6.75 (1 H, d, 7=8.54 Hz), 5.25 (1 H, m), 4.75 (2 H, s), 3.62 (2 H, t, 7=6.87 Hz), 3.19 (1 H, m), 3.03 (2 H, t, /=6.87 Hz), 2.90 (2 H, m), 2.67 (2 H, m), 2.52 (3 H, s), 1.87 - 2.28 (8 H, m), 1.67 - 1.87 (2 H, m).

實例9-製備2-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基卜6-(2-甲氧基乙 基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮·效力範圍A

以類似方法（路徑1，GP B)，由2-氣-6-(2-曱氧基乙 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(68毫克，0.28毫莫耳，1.0當 量）、KCVBu之THF溶液(20%重量/重量，313毫克，0.56毫莫 耳，2當量）及1-環己基哌啶-4-醇(65毫克，0.43毫莫耳，1.5當 φ 量），得到標題化合物(4〇毫克，4〇%)。 LCMS數據：理論值MH+(360);實測值 100%(MH+)m/z 360, Rt 二 2.34 min (LCMS方法C).

]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 (1 H, d, /=8.5 Hz), 6.69 (1 H, d, /=8.7 Hz), 5.13 - 5.47 (1 H, m), 3.62 - 3.75 (4 H, m), 3.51 - 3.61 (2 H, m), 3.31 (3 H, s), 2.83 - 3.05 (4 H, m), 2.49 - 2.82 (2 H, m), 1.85 - 2.26 (9 H, m), 1.65 - 1.83 (2 H, m). 實例10-製備2-{2-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】-5-酮基-7,8-二 氫-1，6-萘啶-6(511)-基}-1^，]\-二甲基乙醯胺.效力範圍A 91 201030000

以類似方法(路徑1，GP B)，由2-(2-氯-5-酮基-7,8-二氳 -1,6-萘啶-6(5H)-基)-Ν,Ν-二曱基乙醯胺（18毫克，0.07毫莫 耳，1當量）、NaH (5毫克，0.10毫莫耳，1.5當量）及1-環己基 哌啶-4-醇(9毫克，0.09毫莫耳，1.3當量)於THF (0.5毫升) 中，以半製備式HPLC純化後（製備式方法1)，得到標題化 合物曱酸鹽(5.1毫克，19%)。 LCMS數據：理論值MH+(387);實測值96% (MH+) m/z 387, Rt =3.91 min (LCMS方法C). ^NMRpOOMHz’MeODjSppmS.D-S.lSClH’nOJJS-6.84 (1 H, m), 5.33 - 5.57 (1 H, m), 4.45 (2 H, s), 3.68 - 3.80 (3 H, m), 3.38 - 3.62 (2 H, m), 3.07 - 3.16 (6 H, m), 2.95 - 3.06 (4 H, m), 2.32 - 2.52 (4 H, m), 2.19 - 2.30 (2 H, m), 1.81 - 2.14 (4 H, m).

路徑2 1.家战象 DMF (cat.)

2h 製備6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯 j(/〇Et 92 201030000 於經攪拌的6-甲基菸鹼酸(500毫克，3.6毫莫耳，1.0當 量)之DCM (10毫升)溶液中於-40°C加入草醯氯(462微升, 5.4耄莫耳，1.5當量）。讓溫度升至〇°c並加入2滴DMF。將 溶液於RT攪拌1小時及然後於減壓下濃縮，得到橙色油狀 物。將此油狀物溶於EtOH(15毫升），冷卻至〇。(：並逐滴加 入Et3(1.7毫升，12.6毫莫耳，3.5當量）。1〇分鐘後，讓反應 升至RT並再授拌1小時。然後於減壓下移除揮發物，留下 籲 棕色固體，將其懸浮於Et2〇(20毫升），以鹽水(2 X 5毫升) 和水（1 X 5毫升）清洗。將水層清洗液組合及將其以Et〇Ac(l x 10爱升）萃取。將組合的扮2〇和EtOAc分溶液組合，乾燥 (Mgs〇4)，過濾並於減壓下濃縮，得到標題化合物(590毫克， 100%)為棕色油狀物。 H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.98 (1 Η, d, /=2.1 Hz), 8·27 (1 H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.40 (2 Ή，q，*/=7.2 Hz)，2.61 (3 H, s)，1.40 (3 H, t，J=7.1 Hz). 鲁 製備(6-甲基吡啶-3-基）甲醇

於經攪拌的6-曱基吡啶-3-羧酸乙酯（541毫克，3.27毫莫 耳，1當量)之THF (7毫升)溶液中於0oC加入DIBAL (13.1 毫升的1M曱笨溶液，nj毫莫耳，4當量）。2小時後，TLC ，不起始物消粍完全並藉由緩慢加入飽和的NH4C1水溶液 ，升）終止過量的DIBAL之反應。將反應混合物以DCM(20 毫升)稀釋，乾燥(MgS04)及過濾。以DCM (5毫升）、Et〇Ac(5 93 201030000 毫升）清洗濾、餅並將滤液於減壓下濃縮，得到標題化合物為 黄色油狀物(223毫克，56°/〇)。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.38 (1 Η, d, J=1.8 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.0, 2.2 Hz), 7.27 (1 H, d, 7=8.1 Hz), 4.61 (2 H, s)，2.51 (3 H, s). 製備5-(氣甲基)-2-甲基《比啶鹽睃鹽

於經攪拌的(6-曱基吡啶-3-基）甲醇(223毫克，1.81毫莫〇 耳，1當量）之DCM(7毫升)溶液中於〇〇c加入緩慢加入SOCl2 (652微升，9.06毫莫耳，5當量）。2小時後將反應於減壓下濃 縮，得到標題化合物為橙色油狀物。 LCMS數據：理論值MH+(142);實測值95% (MH+) m/z 142, Rt =溶劑前沿(LCMS方法B). JH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.86 (1 H, d, J=1.4 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 8.00 (1 H, d, /=8.4 Hz), 4.91 (2 H, s), 2.85 (3 H, s). g\ 路徑3

實例11-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基)氧基卜7,8_二氫-W-萘啶 -5(6H)-酮.效力範圍A 94 201030000

ο 於經授拌的1-環丁基派唆_4_醇(6〇毫克，〇38毫莫 1.75當量）之THF (2毫升）及應，毫升）溶液中加入’ K(yBu (50毫克，〇.44毫莫耳，2 〇當量）。i小時後，加入2_ 氣-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(4〇毫克，〇 22毫莫耳，1〇當 量）並將反應加熱至60°C達3天。於減壓下移除溶劑並將二 ⑩ 餘物置於Et〇Ac中處理，以飽和的NaHC〇3水溶液(2 X 2毫 升）清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並於減壓下濃縮。以半製備式 HPLC純化(Prep方法2)，得到標題化合物(6 9毫克，8%)。 LCMS 數據：理論值 MH+ (302);實測值 1〇〇% (mh+) m/z 302, Rt = 2.02 min (LCMS 方法 C). NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 - 8.21 (1 H, m), 6.68 -6.87 (1 H, m), 5.28 - 5.57 (1 H, m), 3.76 (1 H, br. s.), 3.55 (3 H, t, J=6.8 Hz), 3.37 - 3.47 (1 H, m), 2.97 - 3.18 (4 H, m), 2.17 -❹ 2.52 (6 H, m), 1.77 - 2.14 (4 H, m). 路徑4

95 201030000 製備6-乙基-1，6·萘啶-5(6H)-嗣

以類似的方法(路徑1，GPA)，由1，6-萘啶-5(6H)-酮（146 毫克，6.85毫莫耳，1當量）、NaH (547毫克的60%礦物油懸 浮液，13.7毫莫耳，2當量)及溴乙烷(1·14毫升，10.28毫莫耳， 1.5當量)於DMF (10毫升）中’以FCC純化後(使用溶離劑梯 度，30 . 70至20 . 80庚燒/EtOAc)得到標題化合物(965毫克，❹ 81%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(175);實測值 96%(MH+)m/z 175，

Rt = 0.96 min (LCMS 方法 B). ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.89 (1 H, dd, J=4.6, 1.7 Hz), 8.69 (1 H, dd, 7=8.1, 1.1 Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.55 (1 H，dd, «7=8.1, 4.6 Hz), 6.81 (1 H，d, «7=7.6 Hz), 4.11 (2 H, q, J=7.3 Hz), 1.38 (3 H, t, 7=7.2 Hz). 製備6-乙基-1，6-茶咬-5(6H)-明1-氧化物 〇

〉容離劑梯度，100 : 0至90 : ^於經攪拌的6-乙基-1，6-萘啶-5(6Η)-酮（500毫克，2.87毫 ，耳，1當罝）之DCM(5耄升）溶液中於〇〇CMAmCpBA(781 =克’ 3.16毫莫耳，U當量)並將黃色的溶液升溫至rt及授 、、1 14小蚪。於減壓下移除溶劑並將殘餘物以FCC純化(使用 10 EtOAc/MeOH)，得到標題化 96 201030000 合物(286毫克，53%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(191);實測值 i〇〇%(MH+)m/z 191，

Rt = 0.89 min (LCMS 方法 B). 巾 NMR (500 MHz,氯仿 δ ppm 8.52 (1 H, d, *7=6.3 Hz), 8.21 (1 H? d, 7=8.2 Hz), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, /=8.2, 6.3 Hz), 4.08 (2 H, q, ^=7.2 Hz), 1.41 (3 H, t, 7=7.2 Hz). 製備2-氣-6-乙基-1，6-萘啶-5(6H)-酮

於一密閉的試管中將經攪拌的6-乙基_i，6_萘啶·5(6Η)-酮1-氧化物（150毫克，0.789毫莫耳，1當量）之pociw毫升) 溶液於120。(：加熱3 h，然後冷卻至70。(：並擾拌4天。將反 應冷卻至0°C並以2MNaHC〇3水溶液(2毫升）進行驟冷。加 入固體NafO3直到pH 9並將混合物以Et〇Ac (3 X 5毫升) 萃取。將組合的有機層以2M Na2C〇3水溶液(2毫升）清洗， Ο 乾燥(MgS〇4)，過滤並於減壓下蒸發。將殘餘物以FCC部分 純化(EtOAc/庚烧50 : 50) ’得到標題化合物(η毫克，43%) 為灰白色固體。不打算進一步純化。 LCMS數據：理論值MH (209);實測值89%⑽h+) m/z 209,

Rt = 3.22 min (LCMS 方法 C).

實例I2-製備2_丨(1-環丁基哌啶冰基)氧基】_6_乙基蔡啶 -5(6H)-酮.效力範圍A

97 201030000 以類似的方法(路徑1, GP B)，由2-氯-6-乙基-1，6-萘啶 -5(6H)-酮（71毫克，0.34毫莫耳，1.0當量)及1-環丁基裱啶-4-醇(80毫克，0.51毫莫耳，1.5當量），以FCC純化後（以EtOAc/ 庚烷80 : 20然後DCM/MeOH/NH3 95 : 5 : 1溶離），得到題 化合物為白色固體（18毫克，16%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(328);實測值 95% (MH+) m/z 328,

Rt = 4.48 min (LCMS 方法 D).

!H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 - 8.52 (1 H, m), 7.52 -7.72 (1 H, m), 6.77 - 6.98 (1 H, m), 6.51 - 6.75 (1 H, m), 5.17 -5.40 (1 H, m), 3.94 - 4.19 (2 H, m), 2.61 - 2.96 (3 H, m), 1.61 -2.56 (12 H, m), 1.24 - 1.49 (3 H, m). 路徑5 h〇_h(^n_<0

通用製程C o=〇

HO

THF, STAB 〇。(：至 RT 通用製程C :製備^環丁基哌啶_4_酵

H°-〇-〇 標題化合物係根據WO-A 2007/052124中描述之製程所 製備。 將STAB (7.57克，35.7毫莫耳，1.5當量)於0°C(冰/水）， 在1〇分鐘期間分次加到經攪拌的哌啶—4-醇(2.41克，23.8毫 莫耳，1當量）及環丁酮(5.0克，71.3毫莫耳，3當量）之THF溶 液中。移除冷卻浴並將反應於RT攪拌16 h。將反應於減壓 下濃縮’冷卻至〇°C並逐滴添加濃氨水鹼化。以Et20萃取 98 201030000 水層。將組合的有機層乾燥(Na2S04)，過濾’於減壓下濃縮 並將殘餘物以FCC純化（以DCM/MeOH/NH3,96:4:l溶離）， 得到標題化合物（1.40克，38%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(156);實測值 1〇〇% (MH+) m/z 156, Rt = 2.96 min (LCMS 方法 D). H NMR (500 MHz,氣仿-岣5?口1113.62(111，1)1\3.)，2.56- 2.84 (3 H, m), 1.94 - 2.13 (4 H, m), 1.80 - 1.94 (4 H, m), 1.63 -❹ 1.78 (2 H, m), 1.46 - 1.62 (2 Η, m). 另外，1-環丁基哌啶-4-醇可藉由路徑6所說明之流程來 合成。 路徑6

通用製程I ΗΟ-

EtOH, Pd-C H2[ RT 通用製程D :製備1-環丁基哌啶·4•醇 將Pd/C (10%)加到錢-4-醇(3.5克，35毫莫耳，！當量） 及王衣丁_(2.9毫升，38毫莫耳，iα當量)之Et〇(25()毫升)溶 液中。將混合物於h2氣壓下搜拌16 h，㈣gji(Celite⑧） 劑梯度，DCM/MeOH/NH3 95 : ，渡並於賴下濃縮。將絲物以快速錄層析(使用溶離 1至80 : 20 : 5)，得到標 題化合物（5.1克，9 5 %)為淡黃色油壯私 ^MS數據：理論值MH+(156);實測值贈。_>/z 156, Rt = 2.97 min (LCMS 方法 D). 99 201030000 巾 NMR (500 MHz,氯仿-^)3??1113.62(111,1)1\5.),2.56-2.84 (3 H, m), 1.94 - 2.13 (4 Η, m), 1.80 - 1.94 (4 Η, m), 1.63 -1.78 (2 Η, m), 1.46 - 1.62 (2 Η, m). 下列中間物係如上列路徑6、通用製程D中之描述所製 備。 製備1-環己基哌啶-4-醇 η〇ΌΌ 以類似的方法(R6，GPD)，由哌啶-4-醇（1.0克，9.86毫莫 耳，1當量）及環己酮(4.07毫升，39.4毫莫耳，4當量)於72小 時的反應時間後，得到標題化合物（1.19克，66%)為黃色固 體。 lH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.52 - 3.68 (1 Η, m), 2.77 -2.92 (2 Η, m), 2.22 - 2.44 (3 Η, m), 1.75 - 1.98 (6 Η, m), 1.64 (1 Η, br. s.), 1.46 - 1.60 (2H, m), 1.18 - 1.35 (4 H, m), 1.06 -1.19 (1 H, m). 製備1-氧雜環丁-3-基哌啶-4-醇 以類似的方法(R6, GP D)，由哌啶-4-醇(225毫克，2.23 毫莫耳)及3-氧雜環丁酮（161毫克，2.23毫莫耳)於24小時的 反應時間後，得到標題化合物（130毫克，37%)為白色固體。 該化合物並無以LCMS離子化。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.59 - 4.64 (2 H, m), 4.54 - 4.59 (2 H, m), 3.59 - 3.75 (1 H, m), 3.36 - 3.47 (1 H, m), 2.49 - 2.60 (2 H,m), 1.92 - 2.04 (2 H, m), 1.82 - 1.92 (2 H, m), 1.57 (2 100 201030000 H，m). 路徑7

HO ^Cnh

HO

DCE, AcOH, STAB, RT

OX 製備1-(1-甲基乙基)哌啶-4-醇

於經攪拌的哌啶-4-醇（1.0克，9.87毫莫耳，1當量）之 DCE (100毫升)溶液中於氮氣壓下加入乙酸（1.78克，29.7毫 莫耳，3當量）及丙酮(5.72克，98.7毫莫耳，10當量）。將反應 混合物於RT攪拌12 h之後加入STAB (6.29克，29.7毫莫 耳）。於RT攪拌12 h後，將反應混合物於減壓下濃縮得到白 色固體。以FCC純化後(使用溶離劑梯度98 : 2 EtOAc/MeOH 至90 : 10 : 1 EtOAc/MeOH/NH3)，得到標題化合物(412毫克， 29%)為無色油狀物。 巾 NMR (250 MHz,氯仿§ppm 4.97 (1 H, br. s.)，3.39 (1 H， m, 7=8.6, 4.0 Hz), 2.23 - 2.77 (3 H, m), 1.88 - 2.16 (2 H, m), 1.49 - 1.75 (2 H, m), 1.35 (2 H, m), 0.63 - 0.97 (6 H, m). 路徑8

通用製程E

HO ^Cnh 〇=o

HO

THF.AcOH NaCNBH3, 50°C 通用製程E :製備1_環戊基哌啶-4-醇 HO—/N~C^ 101 201030000 於經攪拌的哌啶-4-醇(2.0克，197毫莫耳，丨♦ THF(10毫升)溶液中於氮氣壓下加入乙酸(1 9毫升之 (2.5 克，29.6 毫莫耳，1.5 當量)及 NaCNBH3(1 86 克，29 酮 耳，1.5當量）。將反應混合物於5〇〇c攪拌3 h及然 笔莫 混合物於減壓下濃縮。將殘餘物溶於Et〇Ac並以水产將反應 燥（MgS〇4) ’過濾並濃縮。以FCc純化（以％ a洗乾

EtOAc/MeOH/2%·3溶離），得到標題化合物〇々古30 : 2 為白色固體。 見，40%)

C H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.62 (1 Η, br s ) 2 m)，2.43 - 2.59 (1 H，m)，2.19 (2 H，m)，1.81 - 1.98 (4 (2 1.64 - 1.79 (2 H，m)，1.50 - 1.64 (4 H，m)，h33 _ i 48 H，m)， 下列中間物係如上列路徑8通用製程E之描 m)· 製備(3R)-1-環丁基吡咯啶_3_醇 所製備。 以類似的方法(R8, GP E )，由（3/?)_吡咯啶_3_醇(2 5克， 28.7毫莫耳)及環丁酮(3.〇2克，43毫莫耳），以FCC純化後（以❹ 70 : 30 : 2 EtOAc/MeOH/2% NH3 溶離），得到標題化合物（85〇 毫克，21 %)為油狀殘餘物。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.35 (1 J=6 6 3 3 Hz) 3.02 (1 H, quin, J=7.9 Hz), 2.81 (1 H, m), 2.61 - 2.72 (1 H, m), 2.56 (1H, m), 2.40 (1 H, dd, /=10.7, 3.5 Hz), 1.89 - 2.16 (5 H, m), 1.62 - 1.85 (3 H, m). 製備(3S)-1-環丁基比洛咬_3_醇 102 201030000

HO^'O 以類似的方法(R8，GP E)，由（35>d比π各唆_3_醇(〇 i克 1·15毫莫耳)及環丁酮(0.121克，1.73毫莫耳），以FCC純化 後（以70 : 30 : 2 EtOAc/MeOH/2% ΝΑ溶離)得到標題化合物 (0.13克，81%)為淡掠色油狀物。將一當量的hci(im之DCM 溶液)加到游離鹼中，得到灰白色固體。 JH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.51 (1 η, t J=A 6 Hz) 3.70 (1 H，quin，/=8.2 Hz)，3.31 - 3.41 (1 H，m)，3.16 - 3.27 (2 H，m)，3.07 - 3.15 (1 H，m)，2.11 - 2.35 (5 H，m)，2.00 (l H， dddd, J=11.6, 7.6, 3.7, 1.8 Hz), 1.77 - 1.93 (3 H, m). 製備(3i?)-l-環戊基吡咯啶-3-醇 η〇όό 以類似的方法(R8, GP Ε)’由（3々-吡咯啶_3_醇(〇2克, 2.3宅莫耳)及環戊酮(0.29克，3.45毫莫耳），以Fcc純化後（以 70 . 30 . 2 EtOAc/MeOH/2% NH3溶離)得到標題化合物(〇 μ 克，39%)為淡黃色油狀物。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.34 (1 H, tt J=6 8 3 5 Hz) 2.90 (1 H, dd, J=10.5, 6.3 Hz), 2.68 - 2.81 〇 H, m), 2.58 - 2.68 (1 H，m)，2.51 _ 2.58 (1H，m)，2.47 (1 H，dd，《/=10 5 3 7 Hz) 2.01 - 2.20 (1 H, m)，1.80 - 1.96 (2 H，m)，1.65 _ ι·80 (3 H，m)， 1.52 - 1.65 (2 H, m), 1.36 - 1.51 (2 H, m). 製備(35>1 ·環戊基》比咯啶-3-醇 201030000 ηο^'Ό 一以類似的方法(R8, GP Ε)，由（3如比ρ各咬领(2 〇克，23 毫莫耳)及環戊酮(2·9克，34.5毫莫耳），以Fcc純化後（以 7〇 : 30 : 2 EtOAc/MeOH/2%NH3 溶離)得到標題化合物(〇 81 克，23%)為淡黃色固體。 4 NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 4·35 (1 h，tt，J=6 8, 3 4 Hz)， 2.92 (1 H, dd, /-10.6, 6.2 Hz), 2.70 - 2.80 (1 H m) 2 65 Π H m)，2.55-2.620 H,m)，2.50(1 H 我 1.65 (2 H, m), 1.36 - 1.52 (2 H, m). 路徑9

DCM 製備3-旅咬-1-基丙-l-醇 ◎ 於3-溴丙醇(500毫克，3.6毫莫耳)之DCM(12毫升)溶液 中加入哌啶(892微升，9.05毫莫耳，2.5當量p將溶液於尺7 攪拌16 h。於減壓下移除揮發物並將殘餘物以FCc純化（以 1%至8% 2MNHS之MeOH/DCM溶液溶離），接著於4〇°C減 壓下濃縮4 h’得到標題化合物（51〇毫克，99%)為白色固體。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.68 (2 Η, t, J=5.8 Hz), 3.18 - 3.29 (2 H, m), 3.15 (2 H, t, /=5.8 Hz), 1.58 - 2.03 (10 H, 104 201030000 m). 路徑9a

HO

Br

PhMe 80°C

製備3-°比洛唆-1-基丙-1-醇

於吡咯啶（1.5克，19.5毫莫耳）之甲苯（1〇毫升）溶液中加 入3-溴丙醇(5.4克，39.0毫莫耳）並將反應混合物於8〇(>c加 熱5.5 h。冷卻至RT後，於減壓下蒸發甲苯並殘餘物置於 DCM (25毫升)及K2C〇3水溶液(25毫升）間分溶。收集有機 層並以DCM (4 X 25笔升）萃取水層。將組合的有機層於減壓 下蒸發，得到標題化合物（1.2克，86%)為棕色油狀物。 lK NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.61 (2 Η, t, J=63 Hz), 2.48 - 2.71 (6 H, m), 1.70 - 1.89 (6 H, m). 路徑10

製備1-(環丙基羰基)呢唆_4基環丙叛酸酯

於4七^咬(1.01克，10毫莫耳，1當量)之DCM(l〇毫 升）/谷液中連縯加人二異丙基乙基胺(3 48毫升，2〇毫莫耳，2 105 201030000 當量)及環丙基羰基氯(1.82毫升，20毫莫耳，2當量）。將反應 混合物於RT攪拌16h。以DCM(90毫升)稀釋，將有機層連 續以飽和的NaHC〇3水溶液(30毫升）、Ηβ (30毫升)清洗， 乾燥(NaJO4)，過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以Fcc純化 (使用溶離劑梯度’ 40 : 60至1〇〇 : 〇 Et0Ac/庚烷)得到標題 化合物(2.1克，89%)為黃色油狀物。 $

H NMR (250 MHz，氣仿4 § ppm 5.01 (1 h, m), 3.85 - 4.00 (2 H, m)，3.48 (2 H，m), 1.58 - 1.98 (6 H，m)，0.72 - 1.05 (8 Η, m). O 製備1-(環丙基甲基)旅咬-4-醇

將1-(%丙基&基)^。定_4_基環丙缓酸酯（丨〇克，4 22毫 莫耳，1當量）之THF(l〇毫升）溶液於〇〇c以丨〇M LAH之 THF(21.5笔升，21.5毫莫耳，5當量）溶液處理並將生成的 混合物加熱65。(：達4 h。將反應混合物冷卻至〇Q(：，加入水 (1毫升）、2M NaOH水溶液（1毫升)及水(1毫升），然後以❹ EtOAc稀釋後’將混合物攪拌15分鐘，乾燥(Na2s〇4)，過濾 並於減壓下/辰縮。將殘餘物以Fcc純化（以2%至i㈣2M NH3之Me〇H/DCM溶液溶離)得到標題化合物(〇 3克，概） 為黃色油狀物。 H NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 3 7〇 (1 H，^ s ), 2 9〇 (2 H, m), 2.14 - 2.31 (4 H, m), 1.88 - 1.99 (2 Η, m), 1.53 - 1.68 (3 Η, m), 0.81 - 0.92 (1 Η, m), 0.48 - 0.57 (2 Η, m), 0.06 - 0.13 (2 106 201030000 H, m). 路徑11 ο- 〇=<

Η2 Pd/C ο-

LAH, THF

0°C 至 65eC 3~Cn~o 製備（1-環丁基哌啶_4-基)胺甲酸第三丁酯 ^1^-0

以類似的方法⑽，GP D)，由旅务4-基胺甲酸第三 (2.0克丄10宅莫耳，1當量)及環丁_(1.〇5毫升，14 〇奈草耳 1.4當量)得到標題化合物(1 6克，64%)為黃色油狀、， !H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 3·32 . 3.38 〇 2.92(3H，m)，2.00_2.13(2Hm)，181198(6H ，. 1.77 (2 H, m), 1.29 - 1.49 (11 Η, m). 製備1-環丁基-Ν-甲基哌啶-4_胺 將（1-環丁基哌啶_4_基)胺甲酸第三-丁酯(〇 27克！⑽毫 莫耳，1當量）之THF (4.6毫升)溶液於〇〇c以！ 〇 M’LAH之 THF(4.2宅升，4.23毫莫耳，4當量）溶液處理並將升成的混合 物加熱至65°C達3 h。將反應混合物冷卻至〇〇c，加入水(〇 32 毫升）、2MNaOH水溶液(0.32毫升)及水(0.32亳升)並將混合 物授拌15分鐘。將混合物以EtOAc稀釋，乾燥(Na2S04)， 過滤並於減壓下蒸發，得到標題化合物（165毫克，93%)為無 色油狀物。 107 201030000 LCMS 數據：理論值 MH+(169);實測值 i〇〇%(MH+)m/z 169, Rt = 3.85 (LCMS 方法 D). 丨H NMR (500 MHz，氣仿-6/)5卩卩111 3.60 - 3.77 (1 11,111)，2.78· 2.92 (2 H, m), 2.62 - 2.72 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (3 H, m), 2.29 -2.39 (1 H, m), 1.97 - 2.08 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (4 H, m), 1.73 -1.83 (2 H, m), 1.61 - 1.73 (2 H, m), 1.29 - 1.40 (2 H, m). 路徑12

通用製程F

通用製程F : 實例製備6-乙基-2-[(l-甲基哌啶_4_基）氧基卜7,8_二氫 萘啶_5(6H)·嗣·效力範圍d

於經攪拌的2-氣-6-乙基_7,8_二氫-丨，6•萘啶·5(6Η)-酮(5〇❹ 毫，，0.24毫莫耳，1.0當量）、丨_曱基哌啶·4·醇(42毫克，ο % 毫莫耳，1.5當量)及4 Α分子篩(3〇毫克)之THF(1.5毫升)溶 ，中’於N2下加入KObu之THF溶液(20%重量/重量，270 笔克，0.48毫莫耳，2當量）。將混合物於微波中加熱（1〇〇 w， 20 min，85 〇c)。冷卻後，將混合物以Et〇Ac (8毫升)稀釋， 以飽和的NaHC〇3水溶液（1〇毫升）清洗。將水層以Et〇Ac(2 χ 8毫升）萃取。將組合的有機萃取液以鹽水(8毫升)清洗，乾 108 201030000 燥（MgSCU) ’過濾並於減壓下濃縮。將殘餘物以半製備式 HPLC純化(Prep方法2)，得到標題化合物⑴毫克，16%)為 無油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(290);實測值 97% (MH+) m/z 29〇

Rt = 2.24 min (LCMS 方法 D). 4 NMR (500 MHz，氣仿-c/) δ ppm 8.22 (1 H, d, 5 Hz) 6.66 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.29 (1 H, br. s.), 3.54 - 3.68 (4 H, m), ❿ 3.04 (2 H，m), 2.88 - 3.00 (2 H，m)，2.68 - 2.88 (2 H，m)，2.%

(3 H, s), 2.14 - 2.29 (2 H, m), 1.97 - 2.11 (2 H, m), 1.22 (3 H t /=7.2 Hz). J

下列化合物係如上列路徑12,通用製程!7之描述所製備。 實例14-製備2-[(1-環戊基哌啶-4-基)氧基】乙基-7,8二氫 -1,6-蔡咬-5(6H)-明·效力範圍B

❹ 以類似的方法(路徑12，GPF)，由2_氯·6·乙基_7,8_二氳 -1,6-萘啶-5(6Η)-酮(50毫克，0.24毫莫耳，丨.0當量）及丨_環戊 基哌啶_4_醇(60毫克，0.36毫莫耳，1.5當量)得到標題化合物 (37 毫克，46%)。 ° LCMS數據：理論值ΜΗ+(344);實測值 100%(MH+)m/z 344, Rt = 2.59 min (LCMS方法D). WNMRpOOMHz,氣仿-岣5卩口1118.11_8.24(111，111) 6 58 -6.69 (1 H, m), 5.16 (1 Η, br. s.), 3.51 - 3.65 (4 H, m), 2.97 -3.09 (2 H, m), 2.77 - 2.95 (2 H, m), 2.39 - 2.75 (3 H, m) 2 04 - 109 201030000

2.20 (2 H, m), 1.82 - 1.98 (4 Η, m), 1.63 - ι.8〇 (J L62 (4 H, m), 1.20 (3 H, t). ’ m)，1.43 乙基-7,8-二氫

實例IS-製備2-[(l-環己基哌啶-4-基)氧基】·6 -1，6-萘啶_5(6Η)-酮·效力範園A

以類似的方法(路徑12, GPF)，由2-氣_6 -1，6-萘啶-5(6H)-酮(50毫克，0.24毫莫耳，} 〇备乙^基-7,8*·二氫 基娘咬-4-醇(65毫克，〇·36毫莫耳，丨.5當量)得 (39 毫克，46%)。 LCMS數據：理論值MH+(358);實測值99% (MH+) m/z 358, Rt =2.71 min (LCMS 方法D). ^ NMR (500 MHz,氣仿-J) δ ppm 8.18 (1 H，d，*7=8.5 Hz), 6.63 (1 H，d，*7=8.5 Hz), 5.11 _ 5.24 (1 H, m)，3.51 - 3.66 (4 H, m), 3.01 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.86 - 2.98 (2 H, m), 2.61 - 2.77 (2 H, m)，2.42 - 2.60 (1 H，m)，2.06 - 2.22 (2 H，m)，1.75 - 1.97 (6 ❹ H，m)，1·65 (1 H, d，,/=12.7 Hz)，1.03 1.37 (8 H, m).

實例16-製備2-{[(35>l-環戌基吡咯啶各基】氧基卜6-乙基 -7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-網.效力範圍C

以類似的方法(路徑12, GPF)，由2-氯-6-乙基-7,8-二氫 -1，6-萘咬-5(6H)-酮(50毫克，0.24毫莫耳，1.〇當量)及⑽小 201030000 環戊基β比咯啶-3-醇(55毫克，0.36毫莫耳，1.5當量)得到標題 化合物(33毫克，42%)。 LCMS數據：理論值MH+(330);實測值i〇〇%(MH+)m/z 330, Rt = 2.49 min (LCMS方法D). 4 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 8.19 (1 H，d，J=8.5 Hz)， 6.65 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.52 - 5.63 (1 H, m), 3.56 - 3.68 (4 H, m), 3.39 - 3.56 (1 H, m), 2.81 - 3.18 (6 H, m), 2.32 - 2.47 (1 H, m), 2.06 - 2.19 (1 H, m), 1.84 - 1.96 (2 H, m), 1.49 - 1.83 (6 H, m)，1.20 (3 H，t，《7=7.2 Hz).

實例17-製備2-{【(3S)-l-環丁基吡咯啶_3-基】氧基}-6-乙基 -7,8-二氮-1，6-蔡咬-5(611)-8¾.效力範園 D

以類似的方法（路徑12, GP F)，由2-氯-6-乙基-7,8-二氣 -1,6-萘啶-5(6H)-酮(50毫克，0.24毫莫耳，1.0當量）及 ❹ 環丁基吡咯啶-3-醇(50毫克，0.36毫莫耳，1.5當量)得到標題 化合物(26毫克，35%)。 LCMS數據：理論值MH+(316);實測值 100% (MH+)m/z 316

Rt = 3.15 min (LCMS方法D). ’ NMR (500 MHz,氣仿δ ppm 8.19 (1 H, d，《7=8.5 Hz) 6.66 (1 H, d, 7=8.5 Hz), 5.54 - 5.64 (1 H, m), 3.53 - 3.68 (4 H m), 3.32 - 3.49 (1 H, m), 3.19 - 3.32 (1 H, m), 2.83 - 3.09 (5 H m), 2.33 - 2.47 (1 H, m), 2.05 - 2.30 (5 H, m), 1.84 (1 H, m), 1.73 (1 H, m), 1.20 (3 H, t, J=1.2 Hz).

Ill 201030000

實例18-製備2-{[(3及)-1-環戊基吡咯啶-3-基】氧基}-6-乙基 -7,8-二氫-1，6-萘啶_5(6H)_酮.效力範圍C

以類似的方法(路徑12, GPF) ’由2-氣-6-乙基-7,8_二氫 -1，6-萘啶-5(6H)-鲷(50毫克，0.24毫莫耳，1.〇當量)及(3/?)+ 環戊基吼咯啶-3-醇(55毫克，0·36毫莫耳,1.5當量），以半製 備式HPLC純化後（製備式方法1)’得到標題化合物(40毫克， 39%，TFA 鹽）。 LCMS數據：理論值MH+(330);實測值99°/。（ΜΗ+) m/z 330, Rt =2.52 min (LCMS方法D). !H NMR (500 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 8·15 - 8.31 (1 H，m), 6.68 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.71 (1 H, br. s.), 4.12 - 4.48 (1 H, m), 3.87 -4.13 (1 H, m), 3.53 - 3.73 (4 H, m), 3.38 - 3.55 (1 H, m), 3.09 -3.28 (2 H, m), 2.95 - 3.11 (2 H, m), 2.40 - 2.60 (1 H, m), 2.29 -2.41 (1 H, m), 1.99 - 2.16 (2 H, m), 1.76 - 1.99 (4 H, m), 1.54 -1.72 (2 H, m), 1.17 - 1.30 (3 H, m).

實例19-製備2-{【(3及)-1·環丁基°比咯啶-3-基]氧基}-6-乙基 -7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮· 效力範圍D

以類似的方法（路徑12, GPF)，由2-氣-6-乙基-7,8-二氫 -1，6-萘啶-5(6H)-酮（50毫克，0.24毫莫耳，1.0當量）及(3Λ)-1- 201030000 環丁基°比咯啶-3-醇(50毫克，0.36毫莫耳，1.5當量），以半製 備式HPLC純化後(製備式方法1)，得到標題化合物(42毫克， 41%，TFA 鹽）。 LCMS數據：理論值MH+(316);實測值i〇〇%(MH+)m/z316, Rt = 2.44 min (LCMS方法D). !H NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 8.16 - 8.32 (1 H，m)，6.68 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.66 - 5.78 (1 H, m), 3.99 - 4.30 (1 H, m), 參 3.81 - 4.01 (1 H，m)，3.51 - 3.76 (5 H，m)，2.88 - 3.20 (4 H，m)， 2.18 - 2.58 (6 H, m), 1.90 - 2.05 (1 H, m), 1.73 - 1.88 (1 H, m), 1.14 - 1.30 (3 H, m). 實例20-製備6-乙基-2-(3-吡咯啶-1-基丙氧基>7,8_二氫_li6_ 萘啶-5(6H)-酮•效力範圍c

以類似的方法(路徑12，GPF)，由2-氯-6-乙基-7,8-二氫 Θ “，6·萘咬-5(6H),(5〇毫克，0.24毫莫耳，ι·〇當量)及3-吡咯 啶-1-基丙-1-醇(46毫克，0.36毫莫耳，1.5當量），以半製備式 HPLC純化後(製備式方法1)，得到標題化合物(4毫克，4〇/〇) 為TFA鹽。 LCMS數據.理論值MH (304);實測值99% (MH+) m/z 304, Rt =2·39 min (LCMS方法D). 】H NMR (500 MHz，氣仿-ί/) δ ppm 8.22 (1 H, d，/=8.5 Hz)， 6.65 (1 H, d, J=8.4 Hz), 4.44 (2 H, m), 3.86 - 3.98 (2 H, m), 3.54 - 3.67 (4 H, m), 3.24 - 3.36 (2 H, m), 3.04 (2 H, t, /-6.9 113 201030000

Hz), 2.77 - 2.89 (2 H, m), 2.24 - 2.36 (2 H, m), 2.04 - 2.24 (4 Η, m), 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz).

實例21-製備6-乙基-2-(3-派咬-1-基丙氧基)-7,8-二氮-1,6-蔡 啶-5(6H)-酮· 效力範圍C

以類似的方法（路徑12，GP F)，由2-氣-6-乙基-7,8-二氮 -1，6-萘啶-5(6H)-酮（50毫克，0.24毫莫耳，1.0當量）及3-哌啶 -1-基丙-1-醇(46毫克，0.36毫莫耳，1.5當量），以半製備式 HPLC純化後（製備式方法1)，得到標題化合物（10毫克，10%) 為TFA鹽。 LCMS數據：理論值MH+(318);實測值98% (MH+) m/z 318, Rt =2.45 min (LCMS方法D).

巾 NMR (500 MHz,氣仿-J) δ ppm 8.21 (1 H，d, «7=8.4 Hz), 6.64 (1 H, d, 7-8.5 Hz), 4.42 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.66 - 3.75 (2 H, m), 3.56 - 3.65 (4 H, m), 3.16 - 3.26 (2 H, m), 3.04 (2 H, t, J=6.8 Hz), 2.60 - 2.74 (2 H, m), 2.23 - 2.33 (2 H, m), 1.85 -2.06 (5 H, m), 1.37 - 1.50 (1 H, m), 1.22 (3 H, t, «7=7.2 Hz). 實例22-製備環丙基曱基）哌啶-4-基]氧基}-6-乙基 -7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮·效力範圍D

以類似的方法（路徑12，GP F) ’由2-氮-6-乙基-7,8-二鼠 114 201030000 -1,6-萘咬-5(6H)-_(5〇毫克，0.24毫莫耳，i 〇當量)及l(環丙 基甲基)°底咬-4-醇(55毫克，0.36毫莫耳，1·5當量），以半製備 式HPLC純化後(製備式方法1)，得到標題化合物(93毫克， 88%)為 TFA 鹽。 LCMS數據：理論值MH+(33〇);實測值97% (MH+) m/z 330, Rt =2.49 min (LCMS方法D). 4 NMR (500 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 8.07 - 8.23 (1 H，m), 6.67 0 6.88 (1 H, m), 5.27 - 5.62 (1 H, m), 3.70 - 3.87 (1 H, m), 3.53 - 3.71 (5 H, m), 3.14 - 3.32 (2 H, m), 3.00 - 3.14 (4 H, m), 2.39 - 2.56 (1 H, m), 2.26 - 2.39 (1 H, m), 2.11 - 2.26 (1 H, m), 1.90 - 2.08 (1 H，m)，1.08 · 1.27 (4 H, m)，0.71 - 0.85 (2 H，m)，0.38 - 0.54 (2 H, m).

實例23-製備6-乙基-2-{[l-(l-甲基乙基)旅咬_4_基】氧基卜7 8_ 二氫-1，6-萘咬-5(6H)-酮•效力範圍B

以類似的方法(路徑12, GP F) ’由2-氯-6-乙基-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮（80毫克，0.38毫莫耳，1.〇當量）及^…甲 基乙基)哌啶-4-醇(77毫克，0.50毫莫耳，1.3當量），以半製備 式HPLC純化後(Prep方法3) ’得到標題化合物（19.7毫克， 14%)為曱酸鹽。 LCMS數據··理論值MH+(318);實測值97% (MH+) m/z 318, Rt =2.36 min (LCMS方法D). ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.14 (1 H, d, J=8.5 Hz), 115 201030000 6.79 (1 H, d, /=8.4 Hz), 5.28 - 5.57 (1 H, m), 3.67 (2 H, m), 3.51 - 3.63 (3 H, m), 3.32 - 3.50 (4 H, m), 3.06 (2 H, m), 2.16 (4 H, m), 1.39 (6 H, d, /=6.7 Hz), 1.21 (3 H, t).

實例24-製備6-乙基-2-丨(1-氧雜環丁-3-基哌啶-4-基)氧 基]-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮.效力範圍C

以類似的方法(R12, GP F)，由1-氧雜環丁-3-基哌啶-4-醇(70毫克，0.44毫莫耳）、NaH (27毫克之60%礦物油懸浮液， 0.67毫莫耳）及2-氯-6-乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮（72 毫克，0.44毫莫耳)得到標題化合物（19毫克，13 %)為無色油 狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(332);實測值 75% (MH+) m/z 332 Rt = 3.46 min (LCMS 方法 D). *H NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm 8.19 (1 H, d, 7=8.5 Hz), 6.64 (1 H, d, J=8.4 Hz), 5.14 - 5.34 (1 H, m), 4.57 - 4.86 (4 H, m), 3.46 - 3.76 (4 H, m), 2.92 - 3.14 (2 H, m), 2.54 - 2.78 (2 H, m), 2.24 - 2.54 (2 H, m), 2.04 - 2.24 (2 H, m), 1.79 - 2.04 (3 H, m), 1.21 (3 H, t, 7-7.2 Hz).

實例25-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】-6-[4-(曱基磺醯基) 苯甲基]-7,8-二氫-1，6-萘啶·5(6Η)_酮.效力範圍A

以類似的方法(R12, GPF)，由2-氣-6-[4-(甲基磺醯基）苯 116 201030000 甲基]-7,8-一虱-1，6·萘咬-5(6H)-酮（63毫克，0.18亳莫耳）、 NaH(ll毫克之60%礦物油懸浮液，0.270毫莫耳1.5當量)及^ 環丁基哌啶-4_醇(36毫克，0.230毫莫耳，1.3當量)得到標題化 合物(7.5毫克，9%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(470);實測值 99% (MH+) m/z 47〇, Rt = 4.52 mins (LCMS 方法 D)。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), φ 7.90 - 7.99 (2 H, m), 7.60 (2 H, d, J=8.4 Hz), 6.74 (1 H, d! J=SJ Hz), 5.19 (1 H, m), 4.87 (2 H, s), 3.64 (2 H, t, J=6.9 Hz)! 3.11 (3 H, s), 3.06 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.74 - 2.89 (1 H, m), 2.68 (2 H, m), 2.24 (2 H, m), 2.00 - 2.14 (4 H, m), 1.65 - 1.98 (6 H, m)。 實例26-製備2-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基卜6_[(甲基硫烷基) 甲基】-。7,8-二氫-1，6-萘咬-5(6H)-_•效力範圍a

以類似的方法(R12, GP F)，由2-氣-6_[(甲基硫烷基）曱 基]-7,8-二氫-1，6-萘咬-5(6H)-酮(38毫克，0.16毫莫耳）、NaH (11毫克之60%礦物油懸浮液，0.28毫莫耳18當量）及〗環丁 基哌啶-4-醇(36毫克，0.24毫莫耳，Μ當量)得二標題化:物 之TFA鹽(23毫克，25%)為無色油狀物。 LCMS數據：理論值ΜΗ+(362);實測值(ΜΗ+)爪々％2, Rt = 2·67 mins (LCMS 方法 C). ]Η NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (1 H, d, 7=8.7 Hz), 117 201030000 4·72 (2 H，s)， 2-56 - 2.92 (3 171 - 1.97 (6 6.72 (1 H, d，/=8.7 Hz), 5.13 - 5.28 (1 H，m)，4.72 3.75 (2 H，t，《7=6.9 Hz)，3.08 (2 H，t，J=6.9 HZ)，2 56 H，m)，2.17 - 2.38 (2 H，m), 2.02 - 2.16 (7 H，m)，j 71 H，m). 路徑13

180°C, 100W 微波

實例27-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基)（甲基)胺基卜6•乙基8 © 二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮.效力範圍D ’

將2·氣-6-乙基-7,8-二氫-1,6-萘咬-5(6jj),(5〇毫克 0.24毫莫耳，1.0當量)及1-環丁基-N-甲基哌啶{胺(6〇毫克’ 0.36毫莫耳，1.5當量)於微波中加熱（100 W，l8()〇c： 2 χ % min)。冷卻後，將殘餘物以半製備式HPLC純化（製備式方法 2)，得到標題化合物（15毫克，19%)為無色油狀物。 LCMS數據：理論值MH+(343);實測值97% (MH+) m/z 343, Rt =2.30 min (LCMS方法D). 4 NMR (500 MHz,氣仿§ ppm 8.06 (1 H, d，J=8.8 Hz), 6.42 (1 H, d, J=8.8 Hz), 4.80 (1 H, br. s.), 3.49 - 3.66 (4 H, m), 3.28 (2 H, m), 2.84 - 3.11 (6 H, m), 1.95 - 2.48 (8 H, m), 1.63 -1.92 (4 H, m), 1.20 (3 H, m). 路徑14 I .KOtBu,-78°(:至 0°C 30 min 118 201030000

製備2-氣-6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】_5_氟吡啶-3-甲腈

於1-環丁基哌啶_4_醇溶液（1〇1克，6 54毫莫耳，1當量) 於-78°C加入KObu (4.04毫升ι.78 μ之THF溶液，7.20毫莫耳, 1.1當量）。讓反應混合物於30分鐘期間升至_10。〇然後將此 溶液於10分鐘的期間於-78°C逐滴加到2,6_二氯-5-氟吡唆_3-曱腈（1.25克，6.54毫莫耳，1當量）之無水THF(1〇毫升）溶液 中。將反應混合物於-78°C攪拌30 min然後於3小時期間升溫 β 至0°C。將反應混合物於減壓下濃縮，以EtOAc稀釋並以半飽 和的鹽水清洗。將有機層乾燥(NajO4)，過濾及於減壓下濃 縮’得到稼色固體（1·78克）。以FCC純化(使用溶離劑梯度99 : 1至98 ·· 2DCM/MeOH+l%NH3水溶液)得到標題化合物（1 14 克，56%)為灰白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(310);實測值 i〇〇〇/0(MH+)m/z31〇

Rt = 1.28 min (LCMS 方法 B). ’ !H NMR (500 MHz,氣仿-if) δ ppm 1.60 - 1.69 (2 H，m) 1 83 (4 H, m) 1.99 (4 H, d, J=6.71 Hz) 2.15 (2 H, m) 2.56 (2 H, m) 119 201030000 2.70 (1 H，m) 5.07 - 5.21 (1 H，m) 7.49 (1 H，d，J=8.39 Hz). 製備6-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基】_2_乙烯基_5_氟吡啶_3甲

將肆(三笨基膦）鈀(54毫克，46.4微莫耳，〇〇5當量）加到 經氮脫氣的2-氯-6-[(l-環丁基哌啶_4_基）氧基]_5_氟吡啶_3_ 甲腈(0.29克，0.93毫莫耳，1當量)及三丁基（乙烯基)錫(〇33毫 升，1.12毫莫耳，L2當量)之無水甲苯(8毫升)溶液中。將反應U 混合物於110°C加熱2小時，冷卻至RT並於減壓濃縮。將殘餘 物置於MeCN中稀釋並以庚烷(3 x 8毫升)清洗。將MeCN層乾 燥（NajO4)，過濾及減壓濃縮。以FCC純化（98 : 2 DCM/MeOH+1% NH3水溶液)得到標題化合物(〇 η克，43%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(302);實測值 i〇0〇/〇(MH+)m/z3〇2，

Rt = 1.33 min (LCMS 方法 B)。 lH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.72 - 1.85 (2 H, m) 1.94 - 〇 2.11 (4 H, m) 2.15 - 2.25 (4 H, m) 2.48 - 2.71 (2 H, m) 2.79 -2.97 (2 H, m) 3.13 (1 H,m) 5.39 - 5.50 (1 H, m) 5.71 (1 H, ddd, •/=10.53, 1.68, 0.92 Hz) 6.48 (1 H，ddd，*7=16.75, 1.72, 0.76 Hz) 7.06 (1 H，dd，《7=16.78，10.53 Hz)，7.85 (1 H，d，》7=9.46 Hz).

實例28-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基）氧基]_6_乙基_3_氟_7,8_ 二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮.效力範圍A

120 201030000

將乙胺之]^〇旧容液(3.84毫升的21^[]^(^溶液，775 毫莫耳，)加到6-[(l-環丁基哌啶_4_基）氧基]_2_乙烯基15氟 吡啶-3-甲腈(92.5毫克，0.31毫莫耳)之MeOH水溶液(2 4亳 升，5: 1 MeOH:水）中並將反應混合物於75〇c加熱2〇小時。 將反應混合物於減壓下濃縮並以MeOH(0.3毫升）再稀釋及 於重力下吸附於以MeOH預濕化的2克Isolute SCX-2管柱。 將管柱以MeOH (4 X 7毫升）沖洗，然後以7NNH3之MeOH ❹ ；谷液（1〇毫升）沖洗。將氣的分溶液組合得到黃色油狀物（92 宅克）。以FCC純化（使用溶離劑梯度99 : 1至96 : 4 DCM/MeOH+l°/〇NH3水溶液)得到標題化合物（18毫克，17%) 為黃色非晶固體。 ^ LCMS 數據：理論值 MH+(348);實測值 1〇〇% (MH+) m/z 料8, Rt = 2.71 min (LCMS 方法 D). ln NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm l.〇8 . 1.13 (3 H, m) 1.60 - 1.68 (2 H，m) 1.73 - 1.87 (4 H，m) I.93 - 2.03 (4 H，m) 2.10 · ⑩ 2.22(2H，m) 2.49 - 2.65 (2 H，m)2.69 - 2.78 (lH，m)2.88- 2.96 (2 H，m) 3.48 (2 H，q，*7=7.27 Hz) 3.53 - 3.61 (2 H, m) 5.12 - 5.25 (1 H, m) 7.73 (1 H, d, J=l〇.38 Hz). ’ 路徑15 121 201030000

製備2-氣-7,8-二氮-1，6_茶咬_6(5H)_鼓酸農三-丁醋

於反應容器裝入2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(24.9 克，1當量）、Boc無水物(27.8克，1.05當量）及DCM (375毫 升，15體積)並將漿液於氮氣壓下冷卻至〇到5。(：。於55分❹ 鐘期間加入三乙胺(51毫升，37克，3當量），同時維持内部溫 度<5。(：[添加期間Tmax為3.4°C]。將反應混合物於〇至5°C 攪拌50分鐘，升溫至周圍溫度（19°C)並再攪拌15分鐘。 A-NMR及LCMS之IPC分析顯示反應完成。將反應混合物 保持在周圍溫度至隔夜。將反應混合物以水(75毫升，3體積， 流出pH 1〇)，5% NaHC03 (75毫升，3體積，流出pH 10)清 洗’乾燥(Na2S04)並過濾。將乾燥的萃取液於<40°C真空下 蒸發’得到標題化合物(33.2克，102%產率）為灰白色固體。 122 201030000 !H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 7.60 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.59 (2 H, s), 3.74 (2 H, t, /=6.0 Hz), 2.91 (2 H，t，《7=5.9 Hz), 1.41 - 1.56 (9 H, m). 製備2-氣-5-網基-7,8-二氫-1，6-萘咬-6(511)-敌酸篇三_丁酯

於反應容器裝入過礙酸鈉（116.9克，3當量）、水(586毫 • 升，12體積）、乙腈（丨〇毫升，0.2體積）、氣化釕(ιιι)(ιι.3克) 及二氣曱烷(488毫升，1〇體積）並調整至i8_230C。無偵測到 放熱。以將溫度保持在18_23。匚之速度，於此混合物中加入 溶於二氣曱烷(244毫升，5體積）之2-氣-7,8-二氫-1,6-萘啶 -6(5H)-羧酸第三·丁酯(48 8克，i重量）。此添加費時23分 鐘。加入二氣曱烷(1體積，48毫升)作為線上沖洗^ 於75分鐘1Η-NMR及LCMS分析顯示無起始物2-氯-7,8-二 氫-1，6-萘啶-6(5Η)-羧酸第三-丁酯。將反應混合物以異丙醇 參 （50毫升，破壞四氧化釕，放熱）進行驟冷及然後以GF/F過 濾。將濾餅以DCM/水（1 : 1, 2 X 190毫升，2 X 4體積）清並將 清洗液與母液組合。進行相分離並以二氣甲烷（1〇〇毫升，2 體積）萃取水層二次。將組合的萃取液以NajOj過濾）乾燥 並濃縮成殘餘物。將粗產物分離出為綠色固體(49 7克）。使 用延胡索酸二甲酯為内標之ih_NMr重量/重量分析顯示， 1此產物為97.5°/。重量/重量之標題化合物。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.35 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7 48 (1 H, d, ./=8.2 Hz), 4.08 (2 H, t, J=6.5 Hz), 3.16 (2 H, t, 123 201030000 J=6A Hz), 1.57 (9 H, s). 製備2-氣_5,6,7,8-四氫-1，6-萘咬

於反應容器裝入2-氣-5-酮基_7,8_二氫-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸第三-丁酯(48.6克，1重量)及二噁烷(243毫升，5體積） 並於周圍溫度攪拌直到完全溶解。將生成的溶液經由GF/F 過濾並將濾餅以二噁烷(2 X 120毫升，2 X 2.5體積）清洗。❹ NB:濾紙變成黑色顯示移除釕。將組合的濾液調整至2〇〇c， 通入氮並以之4MHC1二噁烷溶液(68〇毫升，14體積）處理。 添加後偵測到微弱的放熱且其亦伴隨沉澱出現。2.5小時後 由LCMS及1H-NMR之IPC分析顯示反應完成。將反應混合 物於19°C以濾'紙過濾、並於周圍溫度以二π惡院（1體積，49毫 升）清洗濾餅。將分離的產物於40°C真空乾燥18小時，得 到標題化合物(35.9克，95%)為淡黃色粉末。使用延胡索酸二 曱酯為内標之b-NMR重量/重量分析顯示，此產物為❹ 100.1%重量/重量之2-氯-5,6,7,8-四氫-1，6-萘咬。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 Η, d, J=8.2 Hz), 7.46 (1 H，d, «7=8.2 Hz), 3.59 (2 H, t，《7=6.9 Hz), 3.12 (2 H，t, ,/=6.8 Hz). 製備2-氣-6-乙基-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮

124 201030000 > =容器裝入_(5體積，1475毫升)、2氯_5,6，Ί 四風咬(294克，1當量）並將溫度調整至約2〇〇c 加入論u⑽克，2.5當量)維持溫度在15至25 j ，㈣# 棕色)及然後㈣乙燒^ ί ΐΓ,"3時維持溫度在15至25°C。此添加為放 熱且在添加元成後6G分鐘，使深紅色消失。於2小時以l

之ipc分析顯示反應完成95 3%。將反應混合物 溫度至隔夜。將反應加人雄94公升，1Q = ;持溫度在<PC並使用乙酸乙_χ4體積）萃=理 =取液Μ酬294克，i重量)乾燥，過; = 體，克（帶走繼c及將DMF萃取至乙酸乙 果）。加入庚烧(2公升，6,8體積)並將生成的二相於減屋下^ 發至殘餘物。由此得到移動的油狀物(554克），其因冷至、 周圍溫度而結晶。加入庚烧(1.47公升，5體積)並將生^ 合物過滤。。將滤餅以庚烧(600毫升，2體積)清洗及然後於= 濾器上乾燥90分鐘’得到標題化合物為高結晶固體〇 61%)。W-NMR分析顯示’此產物為乾淨的儘管有i 8 ’ /重量DMF。 】H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 8.25 (1 h，d，J=8 1 Hz) 7.46 (1 H，d，片i Hz)，3.72 (2 H，t，9 Hz;，； 62 (2 h Z， J=7.2 Hz)，3.16 (2 H，t,J=6.8 Hz)，1.23 (3 H，t，J=7 2 Hz) ’ ’ 製備2-【(l-環丁基錢-4·基)氧基】_6_乙基_7,8_二氫] -S(6H)·酮 ，常疋 125 201030000 Ο

於反應容器裝入2-氣-6-乙基_7,8-二氫-1，6-萘咬·5(6Η) 酮(200.0克，1重量，i當量）、^環丁基哌啶·4_醇（192 〇克 0.96重量，1.3當量）及四氫呋喃(4000毫升，20體積）。將此容 器通入氮並分次加入氫化鈉（6〇%礦物油懸浮液，57〇克 0.285重直，1.5當量)(觀察到放熱’由16升至20oc)。於 15-25°C攪拌1小時後，將反應混合物加熱至5〇-55QC並授 拌17小時。將反應混合物冷卻至0_5cC並以水（1〇〇〇亳升$ 體積)於30分鐘期間進行驟冷。加入庚烷(800亳升，4體積’)， 將二相混合物升溫至RT並收集庚烷層。 以TBME(3 X 800毫升，3 X 4體積）萃取水層並將組合的 (庚烷及TMBE)有機萃取液乾燥(NajO4, 400克，2重量)及過 濾。將濾餅以TBME (2 X 400毫升，2 X 2體積）清洗並將組^ 的濾液於40°C減壓下濃縮。將粗產物以無水快速層析純二 (梯度溶離以1 : 1庚烷/TBME至100% TBME)得到標題化人 物(250 克，76.8 %)。 ° LCMS 數據：理論值 MH+(330);實測值 l〇〇%(MH+)m/z 330, Rt = 4.48 min (LCMS 方法 D). !Η NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1 H, d, /=8.5 Hz), 6.70 (1 H, d, J=8.7 Hz), 5.15 - 5.21 (1 H, m), 3.66 (2 H, t, </=6.9 Hz), 3.58 (2 H, q, /=7.2 Hz), 3.04 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.77 - 2.85 (1 H, m), 2.68 (2 H, br. s.), 2.23 (2 H, br. s.), 2.01 -2.12 (4 H, m), 1.87 - 1.97 (2 H, m), 1.77 - 1.85 (2 H, m), 1.69 - 126 201030000 1.77 (2 H, m), 1.21 (3 Η, t, J=7.2 Hz). 實例1A-製備2-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基丨i乙基_7,8_二氣 -1，6-萘啶-5(6H)-酮延胡索酸鹽•效力範圍A ’

於反應容器裝入2-[(1-環丁基派咬-4-基）氧美]&乙某 -7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮（160克，1.0當量）及乙酸乙二 Φ 0920毫生，12體積)並於氮氣下攪拌，以達到完全溶液。^ 延胡索酸(56.4克，1.00當量）溶於曱醇(640毫升，4體積)並加 入反應容器中，同時將溫度維持在<25。〇加入乙酸乙g旨（64〇 宅升，4體積)作為線上沖洗。得到厚沉澱。將反應授拌至隔 仗並將此批於20oC過遽分離’得到白色固體。將固體以乙 酸乙酯(2 X 2體積，2 X 320毫升）清洗，於過濾器上乾燥2小 時’然後於真空下乾燥18小時，得到標題化合物（181.9克，84 %)。 ❹ LCMS 數據：理論值 MH+(330);實測值 l〇〇%(MH+)m/z 330, Rt = 4.49 min (LCMS 方法 D). !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.77 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.71 (2 H, s), 5.43 (1 H, br. s.), 3.63 -3.75 (3 H, m), 3.59 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.13 - 3.30 (4 H, m), 3.05 (2 H，t，J=6.8 Hz), 2.07 _ 2.39 (8 H，m)，1.76 _ 1.95 (2 H, m), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz). 路徑16 127 201030000

THF 製備2-氣-6-乙基-8-甲基-7,8-二氫-1，6-萘咬-5(6H)-調

於 2-氣-6-乙基-7,8·二氫-1,6-萘啶-5(6H)- _ (50 毫克， 0.238毫莫耳，1當量）之THF (2毫升）溶液中於_78。匸加入❾ KHMDS之曱苯溶液（15%重量/重量，789毫克，0.595毫莫耳， 2.5當量）。於此溫度2小時後’一次加入Mei (31微升〇 49毫 莫耳，2·1當量）並保持在-78。(：，一小時之後升溫至〇〇c並以飽 和NR^Cl水溶液(2毫升）進行驟冷。以Et〇Ac(2 X 5毫升）萃取 水層並將有機層組合，乾燥(MgS〇4)及於減壓下濃縮。將殘 餘物以FCC純化(70 : 30庚烷：EtOAc)得到標題化合物為無色 油狀物(8.4毫克，16%)。 … LCMS 數據：理論值 MH+(225);實測值 95% (MH+) m/z 225，❹

Rt = 1.63 mins (LCMS 方法 B). ’ NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.24 (1 Η, d, j=8 2 Hz) 7.43 (1 H，d，《/=8‘2 Hz), 3.82 (1 H，m)，3.68 (1 H, m)，3 53 (1 H m), 3.44 (1 H，m), 3.18 - 3.27 (1 H, m)，1.36 (3 H，m)，！ 23 (3’ H, t, J二7.2 Hz). 下列化合物係如上列路徑1通用製程B之描述所製備 是使用NaH取代KC^Bu。 ，值 128 201030000 實例29_製備2_丨(1_環了基旅咬_4_基)氧基】-6-乙基-8-甲基 -7,8-。二氫-1，6-萘啶-5(6Η)-明·效力範圍Β

以類似方法(R1 GP Β，但是使用NaH取代K〇tBu)，由 2_氣_6_乙基甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(8.4毫克，37 微莫耳，1當量）、NaH(5.6毫克的60%礦物油懸浮液，0.141 毫莫耳3.8當量）及1-環丁基哌啶-4-醇（13.7毫克，88微莫耳， 2.4當量)得到標題化合物TFA鹽(2毫克，1〇%)為無色油狀 LCMS 數據：理論值 MH+(344);實測值 90% (MH+) m/z 344, Rt = 2.79 mins (LCMS 方法 C). ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.06 - 8.28 (1 H, m), 6.64 -6.92 (1 H, m), 5.20 - 5.62 (1 H, m), 3.35 - 3.83 (9 H, m), 2.92 -3.24 (3 H, m), 1.74 - 2.64 (8 H, m), 1.35 (3 H, m), 1.21 (3 H, t, ❿ 《7=7.1 Hz). 路徑17

1. KHMDS

甲苯,THF

2. Mel

3. KHMDS 4. Mel 製備2-氣-6-乙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-i，6_萘啶_5(6H)_酮

129 201030000 於經攪拌的2-氯-6-乙基-7,8-二氫_i，6_萘啶-5(6H)-酮 (200毫克，0.950毫莫耳，1當量）之THF(2.0毫升）溶液中於 -78°C加入KHMDS甲苯溶液（15%重量/重量，1.64克，1.24毫 莫耳，1.3當量）。於此溫度1.5小時後，一次加入Mel(65微升， 1.05毫莫耳，Μ當量）並保持在-78°C歷時2小時，之後以飽和 的NH4C1水溶液(2毫升）進行驟冷。以EtOAc(2x 10毫升）萃取 水層並將有機層組合，乾燥(MgS04)及減壓濃縮。然後將殘 餘物溶於THF(2毫升），冷卻至-78°C並逐滴加入KHMDS曱苯 溶液（15%重量/重量，1.64克，1.24毫莫耳，1.3當量）。1.5小時© 於此溫度1.5小時後，一次加入Mel(65微升，1.045毫莫耳，1.1 當量）並保持在-78。0：歷時3小時’之後以飽和的]^^。水溶液 (2毫升）進行驟冷。以EtOAc(2 X 10毫升）萃取水層並將有機層 組合，乾燥(MgS〇4)和減壓濃縮’並以FCC純化(5〇: 50庚烧： EtOAc)得到標題化合物(25毫克，11%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(239);實測值 85% (ΜΗ+；) m/z ^9

Rt 二 1.86 mins (LCMS 方法 B). ’ JH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (1 Η, d, y=8.l Hz) ❹ 7.21 (1 H，d，J=8.2Hz)，3.39 - 3.46 (2 H，m)，3.13 (2H s)’ 1.12 - 1.24 (6 H, m), 1.04 (3 H, t, /=7.2 Hz). ,， 所製備，但 下列化合物係如上列路徑1通用製程B之描述 是使用NaH取代ΚΟιΒιι。

實例30-製備2-【(1-環丁基哌啶-4-基)氧基】-6-乙基·8,8二甲基 -7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6Η)-酮· 效力範圍A 130 201030000 ^Χα° 发以類似方法(R1 GP Β，但是使用NaH取代KObu)，由 2_氯乙基-8,8-二甲基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(25毫克， 〇」U毫莫耳，1當量）、NaH(6毫克的60%礦物油懸浮液，〇.15 笔莫耳，丨.4當量）及1-環丁基哌啶-4-醇(24毫克，0·1ό毫莫耳， 1-5當量)得到標題化合物TFA鹽(22.6毫克，36 %)為無色油 ® 狀物。 LCMS 數據：理論值 ΜΗ+(358);實測值 9〇% (ΜΗ+) m/z 358, Rt=2.79 mins (LCMS 方法 C). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 - 8.26 (1 H, m), 6.66 -6,87 (1 H，m), 5.20 - 5.60 (1 H，m), 3.69 - 3.85 (1 H，m)，3.60 (2 H, q, /=7.2 Hz), 3.36 ^ 3.50 (3 H, m), 2.95 - 3.20 (2 H, m), 2.33 - 2.57 (4 H, m), 1.76 - 2.33 (7 H, m), 1.29 - 1.42 (6 H, m), 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz). _ 路徑18

他咬，DCM 製備3-經基-3-甲基丁基甲罐酸醋

於經攪拌的3_甲基丁-1,3·二醇（1.02毫升，9.6毫莫耳，1當 量）之DCM (20毫升）溶液中於〇°C加入吡啶（1.5毫升，19.2毫 莫耳，2當量），接著逐滴加入甲磺醯氣(776微升，10.1毫莫耳, 1.05當量）。1.5小時後，將反應混合物升至室溫，於減壓下 131 201030000 濃縮並以FCC純化(70 : 30庚烷/EtOAc)得到標題化合物（1 2 克，69%)為無色油狀物。 H NMR (500 MHz,氣仿-d/) δ ppm 4.44 (2 H, m)，3.04 (3 Η s)，1.98 (2 H，m)，1.31 (6 H，s). 製備4-整氮基-2-甲基丁-2-醇

於經攪拌的3-羥基-3_曱基丁基曱磺酸酯（1.2克，6 59毫 莫耳，1當量)之DMF(30毫升)溶液中加入NaN3(1.28克，19.8毫 莫耳，3當量）。將此懸浮液於85°C加熱16小時，接著加入i :❹ 1鹽水/水（15毫升)並以EtOAc(3 X 30毫升)和DCM(2 X 15毫升） 萃取。將有機層組合，乾燥(MgSCXO，過濾及減壓濃縮，得 到標題化合物(310毫克，36%)為濁白色油狀物。 1H NMR (500 MHz,氯仿-c/) δ ppm 3.47 (2 H，t，《7=7.3 Hz) 1.78 (2 H, t,J=7.3 Hz), 1.27 (6 H, s). ’ 製備4-胺基-2-甲基丁-2-醇

於經攪拌的4-疊氮基-2_曱基丁-2-醇(310毫克，2·36毫莫® 耳，1當量）之1^正(5毫升)溶液中加入卩卩1!3(752毫克，2.84亳莫 耳，1.2當量）。72小時後’經由於SCX-2管柱上捕捉和釋玫（以 DCM/MeOH 50 : 50清洗並以2MNH3之MeOH溶液釋出）進行 分離’接著以FCC純化(90 : 10 : 1 DCM/MeOH/NH3)得到押 通化合物（114¾克，46%)為無色油狀物。 *、 巾 NMR (500 MHz，氯仿-J) δ ppm 3.01 (2 H, t, /=5.9 Hz) 1.58(2 H, t,J=6.1 Hz), 1.23 (6 H, s). ’ 132 201030000 路徑19

OMe 4M HCI之二噁炫溶液

NaBH4 EtOH

tmschn2 hbf4, dcm

1.雷尼Ni H2, EtOH

BocHN

2. (8oc)20 NaOH

•HCI

DCM 製備3-羥基-2,2-二甲基丙腈 nc^-oh

於經攪拌的NaBH4 (3.70克，39.4毫莫耳)之Et〇H(5〇毫 升)溶液中於0〇C，在20分鐘期間逐滴加入孓氰基_2甲基丙 酸甲醋之EtOH (50毫升)溶液。添加完成後，將反應升至室 溫並留置12小日夺。然後將反應於減壓下濃縮並與1:1DCM/ 飽和NH4C1水溶液(100 *升)擾掉，直到不再觀察到氣體冒 出。將有機層分離並以DCM(2x 50毫升)萃取水層。將有機 層組合’乾燥(MgS〇4)，過濾及減壓濃縮，得到標題產物(3 62 克，93%)為黃色油狀物，其使用時無進一步純化。 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 3 58 (2 H，s)，j J6 (6 H，s) 製備3-甲氧基-2,2-二甲基丙腈

於3-备基-2,2·一甲基丙腈（1 16克，11.7毫莫耳)及HBF4 (2.06克的50%水溶液，11.7毫莫耳)之DCM(5〇毫升)溶液中 於0°C及15分鐘期間加入三甲基矽烧基二疊氮曱燒(2M之 己烷溶液，7.03毫升，14·1毫莫耳八於〇〇c 1小時後，再加入 三甲基矽烷基疊氮曱烷(2M之己烷溶液，7.03毫升，14.1毫莫 耳)並將反應升至室溫。1小時後，將混合物以水(2 X 3〇毫升) 133 201030000 清洗，乾燥(MgS〇4)及減壓濃縮，得到所欲的產物為黃色油 狀物（1.1 克，86%)。 H NMR (500 MHz,氯仿-d) δ ppm 3.44 (3 H, s)，3.33 (2 H, s)， 1.36(6 H, s). ’ ’ 製備(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)胺甲酸第三-丁酯

BocHN 於3-甲氧基-2,2-二曱基丙腈(480毫克，4.25毫莫耳)之 EtOH(20毫升）溶液中加入雷尼鎳（約4〇毫克於水中）並將混 合物於氫氣下授拌24 h。以Celite®過遽後加入(Boe)2〇 (i n 克，5.10毫莫耳），接著加入5MNaOH水溶液（1毫升5毫莫 耳)並將生成的溶液於室溫攪拌3小時。將混合物減壓濃縮， 以DCM(50宅升）稀釋，以飽和的摔樣酸水溶液(2〇毫升）清 洗，接著以鹽水(20毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾及減壓 濃縮。將殘餘物以FCC純化(使用溶離劑梯度95 ·· 5至80 : 20庚烷/EtOAc)，得到標題產物(367毫克，4〇%)為澄清油狀 物。 LCMS數據··理論值MH+(218);實測值(MNa+)历々24〇,取=❹ 1.72 min，UV無法觀測到產物(215 nm，Lcms方法B)。 NMR (500 MHz，氯仿4 δ ppm 5.00 (1 H，br. s.), 3.31 (3 H，s)，3.10 (2 H，s), 3.02 (2 H，d，J=6 3 Hz)，j 44 (9 Ή，s)，〇 88 (6 H, s). 製備3-甲氧基-2,2-二甲基丙胺鹽酸鹽

.HCI 於(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基）胺甲酸第三_丁 g旨（420毫 134 201030000 克，1.94宅莫耳)之DCM (5毫升)溶液中於室溫加入HCl (1.9 毫升的4 Μ二噁烷溶液，7.7毫莫耳）。2小時後，再加入HC1 (1毫升的4 Μ二噁烷溶，4.0毫莫耳)並將反應再攪拌1小時。 將反應於減壓下濃縮得到標題產物(295毫克，定量產率）為 黃色固體，其使用時無進一步純化。 4 NMR (500 ΜΗζ，氯仿δ ppm 3.36 (3 H, s)，3.28 (2 H，s)， 2.92 - 3.00 (2 H，m)，1.08 (6 H，s).

路徑20 O

通^ a存C I.NaH. -78sc 0 C 30 min 1. S0CI2 2.,笼(相.5水ig·液

通用t桎B 卜、Pd(PPh〇h XJ «aiCO,

力 1:1 DME:H20 2.-78=至 RT 遑_%萑1

❹

製備2,6-—氣0比咬-3-甲酿胺

nh2 於2,6·二氯菸鹼酸(5.0克，26.0毫莫耳）於室溫加入亞硫 酿氣（10毫升)並將生成的混合物於85°C加熱30分鐘，其中溶 液變為澄清。將反應冷卻至室溫並於減壓下濃縮。將殘餘物 以庚燒(20毫升)稀釋並減壓濃縮，得到氯酸為黃色油狀物。 135 201030000 將殘餘物以DCM (20毫升)稀釋並於〇〇c逐滴加到濃氨水溶液 (20毫升）中，及然後攪摔μ分鐘，其中產物由水相中沉殿出。 將產物過遽’以水(2〇毫升）清洗並真空乾燥得到標題產物 (4·26克，86%)為灰白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(191);實測值 1〇〇%(MH+)m/z 191，

Rt = 1.01 min (LCMS 方法 B)· H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.92 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7*51 (1 H, d, J=7.9 Hz). 製備2,6-二氣吡啶_3—甲腈 ©

於2,6-二氣吡啶-3-甲醯胺(4.74克，24.8毫莫耳）之溶液 中於室溫加入亞硫醯氣（1〇毫升)及DCE (10毫升）。將生成 的溶液加熱回流12小時及然後冷卻至室温並減壓濃縮。將 殘餘物以DCM (100毫升)稀釋及以飽和NaHC03水溶液(2 χ 50亳升)和鹽水(50毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)及減壓濃縮。將 生成的固體再結晶（庚烷/EtOAc)得到標題產物(3.47克，81%)❹ 為黃色針狀物。 LCMs 數據：理論值 MH+ (173);實測值 99% UV, Rt = u9 min， 產物並無離子化(LCMS方法B)。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.25 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7 64 (1 H，d，J=8.2 Hz).

通用製程G 製備2-氣-6-丨(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]»比啶-3-甲腈 136 201030000

於1-環丁基哌啶-4-醇(2.85克，18.4毫莫耳，1當量）之無 水THF (10毫升）溶液中於_78 °C逐滴加入NaH (960毫克的 60%礦物油懸浮液，23.9亳莫耳，1.3當量）及然後於20分鐘期 間升溫至〇°C。將生成的烷氧化物逐滴於_78°C、20分鐘期間 加到2,6-二氯吼啶_3_曱腈(3.16克，18.4毫莫耳，1當量）之無水 THF(20毫升）溶液中。將反應於數小時期間升至室溫並以水 (1毫升）進行驟冷’及減壓濃縮。將生成的殘餘物以DCM (100 毫升)稀釋並以鹽水(2 X 50毫升）清洗。將水層以DCM (30毫 升）再萃取並將有機層組合，乾燥(MgS〇4)，過濾及減壓濃 縮。粗NMR顯示有1 : 1區域異構物形成。將產生的異構物分 離並經由FCC純化（使用溶離劑梯度，99 : 1 : 1至95 : 5 : 1 EtOAc/MeOH/NH3) ’其中在不欲的異構物之後，所欲的產物 溶離出。將生成的固體進一步經由再(Et〇Ac)結晶純化，得 到標題產物(2.1克，39%)為白色結晶固體。 LCMS 數據：理論值 MH+ (292);實測值 1〇〇% m/z 292,

Rt= 1.19min(LCMS 方法 B). NMR (500 MHz，氯仿δ pprn 7.78 (1 H, d，《7=8.4 Hz), 6.72 (1 H, d, /=8.5 Hz), 5.07 - 5.23 (1 H, m), 2.54 - 2.81 (3 H, m)，2.12 2.30 (2 H，m)，1.99 - 2.11 (4 h，m)，1.77 - 1.98 (4 H, m), 1.61 - 1.77 (2 H, m).

通用製程H 製備6-[(l-環丁基旅咬-4-基)氧基】_2_乙浠基n比咬_3甲腈 137 201030000

於室溫將氮氣通入經攪拌的2-氣-6-[(l-環丁基哌啶-4-基） 氧基]吼啶-3-甲腈（100毫克，〇·34毫莫耳，1當量）、乙烯基三氟 爛酸钟（51毫克，0.38毫莫耳，1.1當量）及Na2C03(134毫克， 1.03毫莫耳，3當量）之1，2-二曱氧基乙烷(2毫升）及水(2毫升） 的溶液中1〇分鐘。然後加入pd(pph3)4 (4毫克，7 μιηοΐ，0.02當 量）並將生成的混合物於120 °C微波中加熱2小時(2〇〇 W)。將 生成的反應混合物以DCM (30毫升)稀釋並以鹽水(2 X 15毫❹ 升）清洗。將水層以DCM (15毫升)再萃取並將有機層組合， 乾燥(MgS04)，過濾及減壓濃縮，得到標題產物(92毫克，94%) 為撥色固體’其使用時無任何進一步之純化。 LCMS 數據：理論值 MH+(284);實測值 86% (MH+) m/z 284，

Rt = 1.38 min (LCMS 方法 B). ]H NMR (500 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 7.71 (1 H，d, «7=8.5 Hz)， 7.10 (1 H, dd, J=16.7, 10.5 Hz), 6.66 (1 H, d, J=8.5 Hz), 6.53 (1 H, dd, 7=16.7, 1.8 Hz), 5.67 (1 H, dd, J=l〇.5, 1.8 Hz), 5.17 - 〇 5.28 (1 H, m), 2.56 - 2.85 (3 H, m), 2.01 - 2.31 (6 H, m), 1.79 -2.01 (4 H, m), 1.61 - I.79 (2 H，m)

通用製程I

實例31-製備2-[(l-環丁基哌啶_4_基)氧基】_6 (3羥基_3甲基 丁基)-7,8-二氫-1，6·萘唆-5(6H)_鋼效力範圍a 138 201030000 於6-[(l-環丁基哌啶基）氧基]_2_乙烯吡啶_3_甲腈（43 毫克，0.15宅莫耳，1當量)溶液中加入胺基_2_曱基丁_2_醇 (114毫克，1.11莫耳，7.4當量)之EtOH (3毫升)溶液。將生成 的溶液於90°C密閉試管中加熱12小時。然後將反應減壓濃 縮並直接使用FCC純化(使用溶離劑梯度，99: 1 : 1至94: 6 ·· 1 DCM/MeOH/NH3)得到標題化合物(34毫克，59%)為無色油 狀物。

LCMS 數據：理論值 MH+(388);實測值 99% (MH+) m/z 388, Rt = 2.41 min (LCMS 方法 C). NMR (500 MHz,氣仿·¢/) δ ppm 8.13 (1 H, d，《7=8.5 Hz) 6.62 (1 H，d，《7=8.5 Hz)，5.12 (1 H，m), 3.64 - 3.71 (2 H，m) 3.56 - 3.64 (2 H, m)，2.98 - 3.05 (2 H，m)，2.95 (1 H，br. s )’ 2.69 - 2.79 (1 H, m), 2.54 - 2.69 (2 H, m), 2.10 - 2.26 (2 H / 1.96 - 2.09 (4 H, m), 1.86 - 1.95 (2 H, m), 1.75 - 1.86 (4 ’ 1.60 - 1.75 (2 H, m), 1.26 (6 H, s). ，m)，

下列化合物係如上列路徑20,通用製程〗之描迷所 實例32_製備環丁基娘咬基)氧基】冬(2·經基己備 基)-7,8-二氳-Μ-萘咬-5(6Η)-_·效力範圍A

以類似方法(路徑20, GP I)，由6_[(1•環丁基呢啤、 氧基]-2-乙烯基β比咬-3-甲腈(48毫克，o p毫莫耳，1火基') 2-胺基乙醇(0.10毫升，1.7毫莫耳，10當量），以製備^量)及 純化後(製備式方法2) ’得到標題化合物（15毫克， ，/〇)為白 139 201030000 色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(346);實測值 99% (MH+) m/z 346, Rt = 3.88 min (LCMS 方法 D). 巾 NMR (500 MHz，氣仿δ ppm 8.15 (1 H，d，Hz), 6.64 (1 H, d, 7=8.5 Hz), 5.06 - 5.22 (1 H, m), 3.87 (2 H, t, J=5.0 Hz), 3.62 - 3.79 (4 H, m), 2.99 - 3.25 (3 H, m), 2.72 -2.85 (1 H, m), 2.54 - 2.72 (2 H, m), 2.11 - 2.33 (2 H, m), 1.99 -2.10 (4 H, m), 1.77 - 1.99 (4 H, m), 1.61 - 1.77 (2 H, m).

實例33-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】-6-(3-羥基-2,2-二 甲基丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮.效力範圍A

以類似方法（路徑20, GP I)，將6-[(l-環丁基哌啶-4-基） 氧基]-2-乙烯吼啶-3-甲腈（126毫克，0.45毫莫耳，1當量）及3-胺基-2,2-二曱基丙-1-醇(458毫克，4.5毫莫耳，10當量）於 110°C加熱，得到標題化合物(29毫克，17%)為白色固體。. LCMS 數據：理論值 MH+(388);實測值 96% (MH+) m/z 388，⑩ Rt 二 4.78 min (LCMS 方法 D). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.16 (1 Η, d, J=8.5 Hz), 6.66 (1 H, d, J-8.5 Hz), 5.12 - 5.24 (1 H, m), 3.61 - 3.70 (2 H, m), 3.26 - 3.41 (2 H, m), 3.16 (2 H, s), 2.96 - 3.05 (2 H, m), 2.74 - 2.86 (1 H, m), 2.56 - 2.72 (2 H, m), 2.19 - 2.38 (2 H, m), 1.92 - 2.13 (6 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.63 - 1.78 (2 H, m), 0.99 (6 H, s). 140 201030000

G 實例34-製備2·[(1•環丁基哌啶_4基）氧基】_6(2羥基^ 甲基乙基)-7,8-二氫^，心萘啶_5(6H)_酮·效力範圍a

以類似方法（路徑20, GP I)，將6-[(l-環丁基哌啶-4-基） 氧基]-2-乙烯^比啶曱腈(4〇毫克，〇 14毫莫耳，丨當量)及2_胺 基甲基丙-1-醇（125毫克，1.41毫莫耳，1〇當量）於130。(：及 i^rOH中加熱’以製備式HpLC純化後(製備式方法2)，得到標 題化合物(6毫克，11%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(374);實測值 99% (MH+) m/z 374, Rt = 2.41 min (LCMS 方法 C). H NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 8.16 (1 H，d, J=8.5 Hz) 6.65 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.08 - 5.24 (1 H, m), 3.91 (1 H, br. s.), 3.68 - 3.80 (2 H,m), 3.56 (2 H, s), 2.99 - 3.11 (2 H, m), 2.56 -2.85 (3 H, m), 2.14 - 2.35 (2 H, m), 1.79 - 2.14 (8 H, m), 1.61 -1.79 (2 H, m), 1.29 (6 H, s). 路徑21

通用製程J 1.iPrNH2, iPrOH 130°C 2.1MNaOH, iPrOH 100eC

O

JO 通用製程J 實例35-製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】甲基乙 基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H>酮.效力範圍a

141 201030000 於6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]-2-乙烯吼啶-3-甲腈（40 毫克，〇，14毫莫耳，1當量)溶液中加入異丙基胺(HI微升， 1.41莫耳，10當量）之iPr〇H(3毫升)溶液。將反應溶液於 130°C的密閉試管中加熱12小時。然後將反應減壓濃縮並直 接使用FCC純化(使用溶離劑梯度，99: 1: 1 DCM/MeOH/NH3 至2MNH3的MeOH溶液）’得到中間物2-[(l-環丁基哌啶_4_ 基）氧基]-6-(1-曱基乙基)-7,8-二氫-1,6-萘咬-5(6H)-亞胺。將 其置於密封試管於1 : 1 iPrOHAM NaOH水溶液(3毫升）中， 以100°C加熱1小時’然後減壓濃縮並直接使用FCC純化(使❹ 用溶離劑梯度，99 : 1 : 1 至 90 : 10 : 1 DCM/MeOH/NH3)得 到標題產物(8毫克，16%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(344);實測值 100% (MH+) m/z 344 Rt = 2.55 min (LCMS 方法 C). 4 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 8.18 (1 H，d, J=8.5 Hz), 6.64 (1 H, d, /=8.5 Hz), 5.09 - 5.19 <1 H, m), 4.97 - 5.08 (1 H, m), 3.40 - 3.52 (2 H, m), 2.92 - 3.02 (2 H, m), 2.71 - 2.82 (1 H, m)，2.54 - 2.71 (2 H，m)，2.11 - 2.31 (2 H，m), 1,99 - 2.11 (4 h，〇 m), 1.60 - 1.97 (6 H, m), 1.20 (6 H, d, J=6.9 Hz). 下列化合物係如上列路徑21通用製程J之描述所製備。 實例36-製備2-丨(1-環丁基哌啶-4-基)氧基】-6-(3·甲氣基_2,2_ 二甲基丙基)-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6Η)-酮· 效力範圍Α 以類似方法（路徑21, GP J，但是於反應混合物中加入 142 201030000 DIPEA)，由6-[(l-環丁基派啶-4-基)氧基]-2-乙浠吡啶-3-曱腈 (43毫克，0.15毫莫耳，1當量）、3-曱氧基-2,2-二曱基丙-1-胺鹽 酸鹽(232毫克，1.50毫莫耳，1〇當量）及DIPEA(246微升，1.50 毫莫耳，10當量）得到標題化合物（14毫克，23%)為棕色油狀 物。 LCMS 數據：理論值 MH+(402);實測值 98% (MH+) m/z 402, Rt = 2.86 min (LCMS 方法 C).

W NMR (500 MHz，氯仿δ ppm 8.18 (1 H，d，《7=8.5 Hz), 6.64 (1 H, d, 7=8.5 Hz), 5.06 - 5.28 (1 H, m), 3.58 - 3.66 (2 H, m), 3.42 (2 H, s), 3.35 (3 H, s), 3.15 (2 H, s), 2.96 - 3.05 (2 H, m), 2.56 - 2.87 (3 H, m), 1.80 - 2.37 (10 H, m), 1.62 - 1.80 (2 H, m)，0.98 (6 H，s). 路徑22

❹ 製備6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】-2-(2-甲基-1-烯小基户比啶 -3-甲腈

將三丁基(2-甲基丙-1-烯小基)錫烷(0.414克，1.2毫莫耳， 1.2當量）[係根據D. Seyferth及F. G. A. Stone之製程(Seyferth， 143 201030000 〇.’81:〇1^，？.0.八.；*/.3/72.(^謂.5<〇<:.1957,79,515)所製備]， 加到2_氣·6_[(1·環丁基β辰啶·4·基）氧基]吼咬_3_曱腈(0.291克， 1.0毫莫耳，1當量)之無水曱苯(3毫升)溶液中。於溶液通入氮 氣10分鐘以便使溶液脫氣’然後加入肆(三苯基膦)把(58毫克， 50微莫耳〇.〇5當量）並將反應混合物於110(3C加熱4小時，冷 卻至RT並減壓濃縮。將殘餘物以MeCN(20毫升)稀釋並以庚 燒(2 X 10毫升)清洗。將MeCN層減壓濃縮得到粗產物(0.27克) 為油狀物。以FCC純化(DCM/MeOH+1% NH3水溶液98 : 2) 得到標題化合物(0.12克，67%)。 LCMS 數據：理論值 mh+ (312);實測值 100% (MH+) m/z 3 i 2, Rt = 1.85 min (LCMS 方法 B). 實例37-製備2_[(1·環丁基哌啶-4-基）氧基甲氧基乙 基)-7,7-二甲基-7,8-二氫-1，6·萘咬-5(6丑•效力範圍a

將6-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基]_2-(2-曱基丙_1_烯_i-基） 吡啶-3-曱腈(0.210克，0.675毫莫耳，1當量）之2_曱氧基乙基胺靉 (0.50克，0.58毫升，6.75毫莫耳，10當量)於微波中加熱（13〇〇c， 30 min, 200 W) ’然後以130。(^熱原加熱16小時。將反應混合 物減壓濃縮，接著以FCC純化(使用溶離劑梯度，97 : 3至92 : 8 DCM/MeOH+2% 2M NH3梯度）得到標題化合物（82毫克， 3%)。 LCMS數據：理論值MH+(388);實測值1〇〇% (MH+) m/z谓， Rt = 2·71 min (LCMS 方法 D). 144 201030000 H NMR (500 MHz，氯仿§ ppm 8.16 (1 H，d，J=8 5 Hz) 6.64 (1 H, d,J=8.5 Hz), 5.17 (1 H, br. s.), 3.67 - 3.72 (2 H, m), 3.57 - 3.62 (2 H, m), 3.38 (3 H, s), 2.97 (2 H, s), 2.55 - 2.90 (3 H, m), 1.60 - 2.18 (12 H, m)，1.37 (6 H, s). 路徑23

1. SOCI2 2. NaSH, NaOH

m 實例38-製備6_乙基·2_【(34咬小基丙基)硫燒基】_7,8二氮 -1，6-萘啶_5(6H)_明·效力範圍c 0

〜田於3«1-基丙小醇⑽毫克，i 〇5毫莫耳)之溶液中在 加人亞硫醯氣(2毫升)得到黃色溶液。扣分鐘後將反應濃 縮，移除過多的試劑然後再溶MEt〇H(12毫升)及1M Na〇H 水洛液（1.2毫升）。加入NaSH(ll〇毫克的60°/〇純固體，1.2毫莫 耳）並將生成的溶液於6〇°C加熱2小時。將反應冷卻至室溫並 加入2-氣-6-乙基-7,8-二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮(45毫克，0.2毫 莫耳）及將生成的混合物於丨丨〇❶c加熱2小時。然後將反應冷卻 至室溫，減壓濃縮，溶於DCM(30毫升），以飽和的NaHC03(2 x 15亳升)清洗’乾燥(MgS04)，過濾並減壓蒸發。然後將殘 餘物經由FCC純化（使用溶離劑梯度99 : 1 : 1至95 : 5 : 1 145 201030000 DCM/MeOH/NH3)得到標題化合物（10毫克，15%)無色油狀 物。 LCMS 數據：理論值 MH+(334);實測值 85〇/〇 (MH+) m/z 334 Rt = 4.52 min (LCMS 方法 D). 4 NMR (500 MHz，氯仿-c/) δ ppm 8.09 (1 H，d，/=8.2 Hz), 7.13 (1 H, d, /=8.2 Hz), 3.57 - 3.65 (4 H, m), 3.16 - 3.24 (2 H, m), 3.07 - 3.15 (2 H, m), 2.32 - 2.52 (6 H, m), 1.89 - 1.99 (2 H, m), 1.56 - 1.67 (4 H, m), 1.38 - 1.51 (2 H, m), 1.22 (3 H, t, /=7.2 Hz). ❹ 路徑24

NaH

THF

製備3-甲基吡啶-2-羧酸乙酯

EtO Ο 於3-甲基°比咬-2-叛酸(3,0克，21.9毫莫耳1當量）之 DCE (20毫升）溶液中在室溫加入亞硫醯氣(48毫莫耳，657 毫莫耳’ 3當量）及DMF(3滴）並將生成的溶液於1〇〇。匚加熱3 146 201030000 丨時」後將反應冷卻至室溫及減壓濃縮。將《餘物溶於 DCM (100宅升）’冷卻至〇〇c及加人毫升，7 笔莫耳，3當量)和Et0H (5毫升）。將反應升至室溫及3〇 分鐘後以飽和的NaHC〇3水溶液(2 χ 5〇毫升)清洗，乾燥 (MgS〇4) ’過;慮及減壓濃縮。將殘餘物以純化(7 : 3庚 烧/EtOAc)得到標題化合物pa克，7〇%)為掠色油狀物。 H NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 8 56 (1 H，d，J=4 3 Ηζ)， ❺ 7.62 (1 H，d，J=7·8 Ηζ)，7.34 (1 H，dd, J=7.8, 4.6 Ηζ)，4.47 (2 H, q, J=1A Hz), 2.59 (3 H, s), 1.45 (3 H, d, J=1 Λ Hz). 製備乙基3-(溴甲基)n比咬-2-叛酸

ο 於3-甲基°比唆-2-緩酸乙酯（2.〇7克，12.5毫莫耳，1當量） 及NBS (2.23克，12.5毫莫耳，1當量)2CHCl3(25毫升)溶液中 加入2,2'-氮雜雙(2-甲基丙腈)(2.〇6克，12.5毫莫耳，1當量)並 將生成的混合物於80°C加熱3小時。冷卻後，將混合物與1:1 己烧/EtOAc混合物(25毫升)授拌1小時，並將生成的沉殿過滤 移除。將生成的濾液減壓濃縮並以F C C純化(使用溶離劑梯度， 9:1至6:4己院似0八(：)得到6:4產物：起始物之混合物(2.16 克，42%)為橙色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(245);實測值 74% (MH+) m/z 245 Rt = 1.66 min (LCMS 方法 B). NMR (500 MHz,氯仿-flf) δ ppm 8.67 (1 H，d，《/=4.6 Hz)， 7.88 (1 H, d，《7=7.8 Hz)，7.46 (1 H，dd, «7=7.9, 4.7 Hz)，4.92 (2 147 201030000 H, s), 4.52 (2 H,q, /=7.2 Hz), 1.48 (3 H, t, /=6.8 Hz). 製備3·(氰基甲基)吡啶-2-羧酸乙酯

於快速攪拌之3-(溴曱基)吡啶-2-羧酸乙酯（1.30克，5.31 毫莫耳，1當量)和TBAI (5.90克，16毫莫耳，3當量）之1 : 1 水/DCM(40毫升)溶液中加入NaCN(783毫克，16毫莫耳，3 f) 當量）並將生成的反應於室溫攪拌36小時。將反應混合物以 DCM (20毫升)稀釋，收集有機層並以飽和的NaHC03水溶 液（15毫升)清洗，乾燥(MgS04)，過濾及減壓濃縮。將殘餘 物以FCC純化(使用溶離劑梯度，9 : 1至2 : 8己烷/EtOAc) 得到標題化合物(640毫克，63%)為黃色固體。. LCMS 數據：理論值 MH+(191);實測值 84%(MH+) m/z 191 Rt =1.32 min (LCMS 方法 B). 4 NMR (500 MHz,氣仿δ ppm 8.74 (1 H，d，J=3.4 Hz)， 8.00 (1 H, d, J-7.9 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=7.7, 4.7 Hz), 4.49 (2 〇 H, q, /=7.2 Hz), 4.27 (2 H, s), 1.46 (3 H, t, J=7A Hz). 製備6,7-二氫-1，7-萘咬_s(5H)-嗣

將3-(氰基甲基）n比啶_2_羧酸乙酯（600毫克，3.15毫莫耳） 溶液及雷尼鎳(4毫升的水懸浮液，約4〇毫克)K£t〇H(40毫升) 中在50°C氫氣壓下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫， 148 201030000 以celite®過濾並將濾液減壓濃縮。將粗物質以FCC純化(使用 溶離劑梯度，95 : 5至85 : 15DCM/Me0H)得到產物(416毫克， 89%)為白色固體。 LCMS數據：理論值MH+ (149);實測值(MH+) m/z 149，產 物於溶劑前沿溶離出。 JH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.58 (1 Η, d, /=3.8 Hz), 7.80 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.51 (1 H, dd, J=7.2, 4.8 Hz), 3.45 -3.64 (2 H, m), 2.99 - 3.15 (2 H, m). 製備7-乙基-6,7·二氫-1,7-萘啶-8(5H)-酮

Ο 於6,7-二氫-1，7-萘<1定-8(511)-酮(372毫克，2.51毫莫耳，1 當量）之DMF(5毫升）溶液中於0°C加入NaH(151毫克的60%礦 物油懸浮液，3.77毫莫耳，1.5當量)得到灰白色漿液。一小時 後’加入EtBr(206微升，2.76毫莫耳，1.1當量）並將生成的反應 升至室溫。3小時後’將反應以水(20毫升）進行驟冷並以

EtOAc(40毫升）稀釋。將有機層分離並以飽和的NaHCO3(20 毫升）清洗。將水層組合’以EtOAc(40毫升）清洗及將有機層 組合，以鹽水(20毫升)清洗’乾燥(MgS04)，過濾及減壓濃縮。 粗略的質量平衡顯示產物仍殘餘在水層中，所以再以DCM (3 X 30毫升）萃取，乾燥(MgS〇4)，過濾，並與前面得到的有機 層組合及減壓濃縮。使用SCX_2管柱移除過量的DMF並將以 2MNH3之MeOH溶液溶離之產物減壓濃縮。將殘餘物以pec 純化(使用溶離劑梯度，99 ·· 1至95 : 5 DCM/MeOH)得到標題 149 201030000 產物(342毫克，77%)為黃色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(177);實測值 96% (MH+) m/z 177 Rt = 0.72 min (LCMS 方法 B). *H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.57 (1 H, d, /=4.3 Hz), 7.80 (1 H, d, /=7.6 Hz), 7.50 (1 H, dd, 7=7.6, 4.7 Hz), 3.60 -3.73 (4 H, m), 3.11 (2 H, t, J=6J Hz), 1.25 (3 H, t, /=7.2 Hz). 製備7-乙基-6,7-二氫-1,7-萘啶_8(5H)_酮N-氧化物

將7-乙基-6,7-二氫-1，7-萘啶-8(5H)-酮(273毫克，1.55毫 莫耳，1當量）之CHC13(2毫升）溶液於〇°C逐滴加到 mCPBA(381毫克，1.55毫莫耳，1當量）中。1〇分鐘後，將反應 升至室溫，並攪拌24小時。將反應減壓蒸發並以FCC純化(使 用溶離劑梯度，99 : 1至95 : 5 DCM/MeOH)得到標題產物(291 毫克，97%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(193);實測值 97% (MH+) m/z 193 Rt = 1.04 min (LCMS 方法 B). ❹ 4 NMR (250 MHz,氣仿-i/) §ppm 8.11 (1 H, d, J=6.5 Hz), 7.06 - 7.22 (1 H, m), 6.98 (1 H, dd, J=7.7, 0.8 Hz), 3.57 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.42 - 3.51 (2 H, m), 2.83 - 2.97 (2 H, m), 1.15 (3 H, t, /=7.2 Hz). 製備 2-氣-7-乙基-6,7-二氫-1，7-萘唆-8(511)-6¾

150 201030000 將7-乙基-6,7-二氫-1，7_萘啶_8(511)_晒_氧化物(291毫克 L51毫莫耳)溶液於POC13(5毫升）中於5〇QC加熱6小時。將混合’ 物減壓濃縮，以DCM(30毫升)稀釋，以飽和的NaHc〇3(2 χ 15 宅升）清洗’乾燥(M g S Ο 4 )，過濾及減壓濃縮。將殘餘物以F c匸 純化(使用溶離劑梯度99: 1至97: 3DCM/MeOH)得到標題化 合物（114毫克，54%)為白色固體。 LCMS 數據：理論值 mh+(211);實測值 76%(MH+)m/z2u Rt = 1.33 min (LCMS 方法 B). 4 NMR (500 MHz,氯仿-c/) $ppm 7.53 (1 H，d，/=7.9 Hz)， 7.37 (1 H, d, 7=8.1 Hz), 3.67 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.56 - 3.63 (2 H，m)，2.98 - 3.07 (2 H，m)，1.23 (3 H, t，J=7.2 Hz).

實例39_襲備2-丨(1-環丁基哌啶-4-基）氧基】_7_乙基_6,7_二氫 -1，7-萘啶-8(5H)-酮·效力範圍D

Ο ❹ 於卜環丁基α辰咬-4-醇(32毫克，0.21毫莫耳)之THF(3毫升） 溶液中於室溫加入NaH (10毫克的60%礦物油懸浮液，〇 21毫 莫耳）。15分鐘後’加入2-氯-7-乙基-6,7-二氫-1,7-萘啶-8(5H)-酮（50毫克，〇·19毫莫耳）之THF(1毫升)溶液並將生成的溶液 於70°C加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以DCM(30 毫升）稀釋並以飽和的NaHC〇3(2 x 15毫升）清洗，乾燥 (MgS〇4)，過濾及減壓濃縮。將殘餘物以製備式HPLC(製備 式方法2)純化，得到標題產物(2.5毫克，4%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(330);實測值 91% (MH+) m/z 330 151 201030000

Rt = 4.25 min (LCMS 方法 d) 巾 NMR (500 MHz，氣仿⑷ δρρηι 7 42 〇 h d 片 * 6.77 (1 H，d，用 HZ)，5.32 _ 5.46 (1 H，m)’, Μ (2 h，= J-1.2 Hz), 3.52 - 3.59 (2 H, m), 2.89 . 2.97 (2 H, m), 2.61 - 2.89 (2 H，m)，1.52 - 2.39 (13 H m) 1 24 n u ^25 ，H，t,y=7.2Hz).

KO*Bu

Η〇λΛ〇^ COCI2

EtNH2 THF

DCM, DMF

THF,70°C

製備N-乙基-夕-丙胺酸甲g旨 Η

於丙烯酸曱酯（5克，58毫莫耳 溶液於W * ν2下，㈣分，™F_ _ 毫升2 Μ的THF溶液，‘=5力=基胺溶液中⑷ DT An u ^ m 、 ’ .55虽1)。將混合物於 麟42 h。祕下移除揮發物並將殘餘物以粗物質形式 使用於下個步驟。 LC'MS 數據：理論值 ΜΗ+(132);實測值 50% (MH+) m/z 132, 152 201030000

Rt = 0.17 min (LCMS 方法 A). 製備N-乙基-N-(3-甲氧基-3-氧丙斑基)+丙胺酸甲醋

1.25 h期間加到新鮮製備及經冷卻(G°C)的N_乙基兩胺酸 曱醋(臆測58毫莫耳，1當量)及三乙胺(9.7毫升，70毫莫耳， 1.2當量)之DCM(50毫升)溶液中。將生成的混合物於RT授 拌18 h，之後倒入飽和的NaHC03水溶液(1⑼毫升）進行驟 冷。分離後，將水層進一步以DCM(2 x 10〇毫升)萃取。將 有機萃取液以鹽水(1〇〇毫升)清洗，乾燥(MgS04)，過濾及減 壓濃縮。由FCC以DCM/MeOH 98 : 2溶離純化，得到所欲 產物（8.6克，61%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(246):實測值 95% (MH+) m/z 246, Rt = 0.95 min (LCMS 方法 A). NMR (500 MHz，氣仿δ ppm 4.20 (2 H，q，J=7.1 Hz), 3.66 - 3.72 (3 H, m), 3.50 - 3.63 (3 H, m), 3.32 - 3.44 (3 H, m), 2.59 - 2.68 (2 H, m), 1.28 (3 H, t, /=7.1 Hz), 1.11 - 1.22 (3 H, m). 製備1-乙基-2,4-二氧哌啶-3-羧醭乙酯 153 201030000

於N-乙基-N-(3-曱氧基·3-氧基丙醯基)·々丙胺酸曱酯 (8.6克，3.5毫莫耳，1當量)之THF(l〇〇毫升)溶液中於RT下 加入KCyBu(4.1克，3.7毫莫耳，1.05當量）。將混合物於7〇〇c 加熱411。冷卻後’加人Et2G(l5G毫升)並收集所生成的沉殿。 將固體以玢2〇(2 X 50毫升）清洗並於高真空下乾燥，得到淡 黃色固體(7.3克）。所欲的產物伴隨一些由轉醋化所生成的曱 酯。將該酯混合物以粗物質用於下個步驟。 Ό LCMS數據：理論值ΜΗ⑵4);實測值64% (MH+) m/z 214，

Rt = 0.97 min (LCMS 方法 A). ’ 製備1-乙基哌啶-2,4-二酮 將草酸(6.0克，66毫莫耳，2當量）之H2O(60毫升)溶液加 到1-乙基·2,4-二氧哌啶-3-羧酸乙酯（1.3克，34毫莫耳，1當量） 中並將混合物於100°C加熱4 h。冷卻後，將產物以DCM(；3 X❹ 70毫升）萃取並將組合的有機萃取以鹽水(70毫升）清洗，乾 燥(MgSCXO，過濾及減壓濃縮，得到標題化合物為棕色油狀 物。（2·5克，50%產率於二步驟）。 LCMS 數據：理論值 ΜΗ+(142);實測值 100% (2Μ+Η+) m/z 283, Rt = 0.70 min (LCMS 方法 D). ’H NMR (500 MHz,氣仿δ ppm 3.51 - 3·61 (4 H，m)，3.34 (2 Η, s), 2.63 (2 Η, t, 7=6.3 Hz), 1.18 (3 H, t, /=7.2 Hz). 154 201030000 製備3_【(一甲基胺基)亞甲基】-1-乙基旅咬-2,4-二_ 0

於丨'乙基哌啶-2,4-二酮（564毫克，4·0毫莫耳，1當量）之 曱苯(2〇毫升)溶液中加入曱氧基-雙(二曱基胺基）曱烷(640微 升，4.2宅莫耳，當量）。將混合物於110°C加熱17 h。減

壓移除揮發物並得到的標題產物之棕色油狀物，其使用時無 進一步純化。 LCMS 數據：理論值 MH+(197);實測值(MH+)m/z 197，Rt = 0.71 min (LCMS 方法 A).

實例40-製備2-[(l-環丁基哌啶·4_基)氧基卜6_乙基_7,8_二氳 吡啶并[4,3-d】嘧啶_5(6H)_酮· 效力範圍A

於氰胺(42毫克，1.0毫莫耳，1當量）及丨-環丁基哌啶_4_ 醇（155毫克，1.0毫莫耳，1當量)之THF(3毫升)溶液中加入 三氟曱磺酸(196微升，2.1毫莫耳，2.1當量）。將混合物於65°C 加熱2.5 h。冷卻後’於壓力下移除揮發物，得到胺基[(丨_環 丁基略咬-4-基）氧基]二氟-甲項酸甜菜驗(methaniminium)。 於3-[(一甲基胺基）亞甲基]_ι_乙基π底咬_2,4-二_(196毫 克，1.0毫莫耳，1當量）及胺基[(1_環丁基旅咬_4_基)氧基]三 氟-甲磺酸甜菜驗(347毫克，1.0毫莫耳，1當量)之Et〇H(3毫 升)溶液中加入H2〇(0.1毫升)及三乙胺(350微升，2.5毫莫耳, 155 201030000 2.5當量）。將反應混合物於密閉試管中於γ加熱i8 h，然 後冷卻至至溫’並減壓蒸發。將殘餘物置於dcm(i〇毫升） 及飽和的NaHC〇3水溶液（1 〇毫升）間分溶。分離後，以DCM(2 X 1〇亳升）萃取水層。將組合的有機萃取液以鹽水（1〇毫升） 清洗，乾燥(MgS〇4) ’過濾及減壓濃縮。將殘餘物以製備式 HPLC(製備式方法2)純化’得到標題產物(47毫克，14 %)為 淡黃色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(331);實測值 98% (MH+) m/z 331, Rt = 4.01 min (LCMS 方法 D). 4 NMR (500 MHz,氯仿-J) δ ppm 8.90 (1 H, s), 5.24 (1 H, br. s.), 3.71 (2 H, m), 3.59 (2 H, q, J=1.2 Hz), 3.09 (2 H, t, J=6.9 Hz), 2.93 (3 H, m), 2.39 (2 H, m), 2.06 - 2.17 (4 H, m), 1.85 -2.01 (4 H, m), 1.72 - 1.80 (2 H, m), 1.22 (3 H, t, J-7.2 Hz). 路徑26

EtOH 製備4-【(6-乙基-5-酮基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-氧基1哌啶-1-羧酸苯甲基酯

Xbz 於氰胺(42毫克，1.0毫莫耳，1當量）及4-羥基七呢交餐 156 201030000 酸苯曱基酯(235毫克，1.0毫莫耳，1當量)之thF(3毫升)溶 液中加入三氟甲磺酸(93微升，1.05毫莫耳，i.〇5當量）。將混 合物於65加熱2·5 h。冷卻後，壓力下移除揮發物，得到胺 基（{H(苯甲基氧基）幾基]π辰咬_4-基}氧基）三氟甲績酸甜菜 驗。 於3-[(二曱基胺基）亞甲基]-1-乙基旅咬_2,4-二酮（196 毫克，1.0毫莫耳，1當量）及胺基（{1-[(苯曱基氧基)羰基]哌啶 -4-基}氧基)三氟甲磺酸甜菜鹼(427毫克，1.〇毫莫耳，1當量) 之EtOH (3毫升）溶液中加入HW (0.1毫升)及三乙胺(350微 升，2.5毫莫耳，2.5當量）並將反應混合物於密閉試管中以 75°C加熱18 h。然後冷卻後，移除揮發物。將殘餘物置於 DCM (10毫升）及以飽和的NaHC03水溶液（1〇毫升）中分 溶。分離後，以DCM(2 X 10毫升）萃取水層。將組合的有機 萃取液以鹽水（10毫升）清洗’乾燥(MgS04)，過濾及減壓濃 縮。將殘餘物以FCC純化(使用溶離劑梯度，98 : 2至96 : 4 DCM/MeOH) ’接著使用FCC(使用溶離劑梯度5〇 : 50至0 : 1〇〇庚烷/EtOAc)，得到所欲產物（110毫克，27)為淡黃色油狀 物。 LCMS 數據：理論值 MH+(411);實測值 1〇〇% (MH+) m/z411， Rt = 1.30 min (LCMS 方法 A). iH NMR (500 MHz,氯仿-Ο δ ppm 9.03 (1 H, s)，7.34 - 7.38 (5 H, m), 5.29 - 5.35 (1 H, m), 5.15 (2 H, s), 3.82 - 3.90 (2 Η, m), 3.59 - 3.65 (4 H, m), 3.46 - 3.50 (2 H, m), 3.08 (2 H, t, */=6.8 Hz), 2.05 (2 H, m), 1.86 (2 H, m), 1.23 (3 H, t, J=7.2 157 201030000

Hz). 實例41-製備6-乙基-2]丨H1·甲基乙基)痕啶-4-基】氧基}-7,8-二氫吼咬并【4,3-d]痛咬-5(6Η)-_·效力範圍a

於4-[(6-乙基-5-酮基-5,6,7,8-四氫η比咬并[4,3_d]嘴咬_2_ 基)氧基]哌啶-1-羧酸苯甲酯(35毫克，0.085亳莫耳，1當量） 之丙酿1(3毫升）溶液中加入5% Pd/C(5毫克）。將混合物於h2 氣壓下攪拌’於18 h及24 h後’加入更多的5〇/〇 pd/c(5毫❹ 克）。又18h後，將反應混合物經由Celite®過滤及進一步以 MeOH溶離。將滤液減壓蒸發並將生成的殘餘物以製備式 HPLC純化（製備式方法2)，得到所欲的產物為無色油狀物 (8.9 毫克，32%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(319);實測值 99% (MH+) m/z 319 Rt = 3.99 min (LCMS 方法 D). ’ NMR (500 MHz,氯仿·ί/) δ ppm 8·90 (1 Η, s), 5.20 (1 H dt J-7.5, 3.7 Hz), 3.71 (2 Η, t, */=6.9 Hz), 3.60 (2 Η, q, ./=7.2 Hz)❹ 3.09 (2 H, t, J=6.8 Hz), 2.87 (2 H, br. s.), 2.74 - 2.83 (1 H, m) 2.44 - 2.61 (2 H, m), 2.06 - 2.23 (2 H, m), 1.81 - 1.99 (2 H, m) 1.22 (3 H, t, ./=7.2 Hz), 1.11 (6 H, d, J=6.6 Hz). ’

實例42-製備2~[(1-環戊基哌啶-4-基)氧基】-6-乙基-7,8-二氣 吼咬并[4,3-d丨嘧啶_5(6H)_酮·效力範圍A Ο

158 201030000

於4·[(6·乙基-5-_基_5,6,7,8_四氫吡啶并[4,3_幻嘧啶_2_ 基)氧基]哌啶-1-羧酸笨曱基酯(35毫克，85微莫耳，丨當量)之 EtOH (3駕升)溶液中加入環戊酮(75微升，〇 85毫莫耳，1〇當 量）然後加入5% Pd/C (5毫克）。將混合物於h2氣壓下攪拌， 於18h及24h後’加入更多的5%Pd/c(5毫克）。又18h後， 將反應混合物經由Celite®過濾及進一步以MeOH溶離。將 濾液減壓蒸發並將生成的殘餘物以製備式HPLC純化（製備 式方法2) ’得到所欲的產物為無色油狀物(6 9毫克，23%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(345);實測值 99% (MH+) m/z 345, Rt = 4.32 min (LCMS 方法 D). NMR (500 MHz，氣仿δ ppm 8.90 (1 H，s)，5.07 - 5.30 (1 H, m), 3.71 (2 H, t, /=6.9 Hz), 3.60 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.09 (2 H, t，《7=6.8 Hz)，2.88 (2 H，m)，2.56 - 2.65 (1 H，m)，2.46 (2 H, m), 2.07 - 2.21 (2 H, m), 1.83 - 2.03 (4 H, m), 1.65 - 1.82 (2 H, m), 1.52 - 1.65 (2 H, m), 1.39 - 1.52 (2 H, m), 1.22 (3 H, t, J=7.2 Hz). 路徑27 1.KOtBu,-78t 至 0°C 10分鐘

製備4-氣環丁基哌啶-4-基)氧基】吼啶_3_曱腈 159 201030000

以類似方法(路徑20, GP G，但是使用KC^Bu取代NaH)，由 4,6-二氯吼啶-3-甲腈(200毫克，1·16毫莫耳，丨當量”卜環丁基 0底淀-4-醇（180¾克，1.16毫莫耳，1當量）及K〇tBu (〇65毫升 的L78 Μ之THF溶液，U6毫莫耳，丨當量）得到標題化合物 (159毫克，47%)之10 ·· 3區域異構物的混合物，為黃色粉末。 4 NMR (250 ΜΗζ，氣仿-d) δ ppm 8.38 - 8.50 (1 Η，m)，6 86 6.93 (1 H, m), 4.55 - 5.22 (1 H, m), 1.51 - 2.93 (15 H m) ❹ 製備6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】-4_乙烯基吡啶I甲腈

ncY^n 广 A 以類似方法(路徑20, GP H)，4-氯-6_[(1_環丁基哌啶_4-基 氧基]吡啶-3-甲腈（150毫克，0.51毫莫耳，i當量），由乙烯^ 三氟硼酸鉀(76毫克，0.57毫莫耳，1.1當量）、Na2C〇3 (2〇〇亳2 1.53毫莫耳，3當量）及Pd(PPh3)4 (5毫克，4微莫耳，〇〇1备 量）’得到粗產物為橙色油狀物（142毫克）。將70毫克的粗^ ΰ 物以FCC純化(DCM/MeOH +1%丽3水溶液96 : 3)得到標 化合物(50毫克，34%)為2 : 1區域異構物之混合物。 NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.21 - 8.67 (1 H m) 6 5〇 6.96(2H，m)，5.88 - 6.39 (lH，m)，5.47 - 5.69 (lH,m)，4 46 - 5.14 (1 H, m), 1.47 - 2.93 (15 H, m). ’ ' 下列化合物係如上列路徑20,通用製程〗之描述所製備。 160 201030000

實例43-製備6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】-2-乙基-3,4-二氫 -2,7-萘啶-1(2H)-酮.效力範圍A

以類似方法(路徑20, GP I)，由6-[(l-環丁基哌啶-4-基) 氧基]-4-乙烯吡啶-3-甲腈（50毫克，0.18毫莫耳，1當量)及乙 基胺（1毫升的2M EtOH溶液，2.0毫莫耳，1.1當量)於甲醇 (0.5毫升）中，以FCC純化(使用溶離劑梯度，99 : 9至97 : 3 DCM/MeOH+l%NH3水溶液梯度），接著以製備式HPLC純 化（製備式方法B)後，得到標題化合物(4.7毫克，8%)為白色 固體。 LCMS 數據：理論值 MH+(330);實測值 1〇〇% (mh+) m/z 330, Rt = 2.50 min (LCMS 方法 C). ]U NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.63 (1 H, s), 6.66 (1 H, s), 5.18 (1 H, br. s.), 3.56 - 3.66 (4 H, m), 3.01 (2 H, t, J=6.6 Hz), ❹ 2.90 - 2.98 (1 H, m), 2.79 (2 H, m), 2.23 - 2.52 (2 H, m), 2.06 - 2.19 (4 H, m), 1.92 - 2.03 (2 H, m), 1.73 - 1.91 (4 H, m), 1.23 (3 H，t, J=7.2 Hz). 路徑28 161 201030000

NC、/CN 1.吡啶,105ec + Ί 亞硝酸 異丙酯

XN 乂7 HC(OEt):

3 2.cHCI,80eC

Cl CuCI2, MeCN 70〇C,5h MC、 Cl〆 KO*Bu, THF RT, 16 h Pd(PPh3)4 NC

RT, 2h

^SnBu3 f 笨,100°ct3h Li0H,H20 MeOH,70〇C,4H

製備2-胺基-6-氣0比唆·3,5_二甲腈 ©

NC

H2N

CN

Cl 將丙二腈(4.67克，70.1毫莫耳，2當量）及原鉀酸三乙基 S曰（5.88毫升，35.3毫莫耳，丨當量）於1〇5〇(：：在吡啶（2 8〇克， 2.90毫升，35.3毫莫耳，1當量）中共同加熱。1}1後，將混合 物冷卻至8〇°C並將濃HC1 (54毫升)逐滴加至生成的黑色固 體中。持續於80°C加熱i 5h。冷卻至RT後，加入h2〇(7〇 笔升）並過濾收集固體，以H2〇(7〇毫升）、Et〇H (7〇毫升)及 EbO (7〇毫升)清洗。以溫DMF(17〇毫升)和水(毫升)再 ，晶，並進一步以H2〇 (7〇毫升）、Et〇H (7〇毫升)及Et2〇 (7() 毫升)清洗，得到標題化合物(；3.4克，54 %)為淡灰色固體。 NMR (500 MHz, DMSO〇 δ ppm 8.57 (1 H，s)，8.40 (2 H， br. s.). 製備2,6-二氣吡啶-3,5-二甲腈

162 201030000 於2-胺基-6_氯吡啶-3,5-二甲腈(3.41克，178毫莫耳，i 當量）之MeCN (150毫升）懸浮液中加入亞硝酸異丙酯(3.37 克，3.87毫升，28.7毫莫耳，1.5當量）及氯化銅(11)(3.86克， 28.7毫莫耳，1.5當量）。將混合物於70°C加熱5 h。冷卻至 RT後，加入2N HC1 (30毫升)及DCM (50毫升）。收集有機 層，乾燥(MgS04)，過濾及減壓濃縮。將殘餘物以FCC使用 DCM為溶離劑純化，得到標題化合物(2.80克，74%)為白色 轟 固體。 零 NMR (500 MHz，氣仿δ ppm 8.28 (1 H, s). 製備2-氣-6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基】吡啶-3,5_二甲腈

於2,6-二氯吼啶-3,5-二甲腈(591毫克，3.0毫莫耳，1當量) 及卜環丁基哌啶-4-醇(558毫克，3,6毫莫耳，1.2當量）之 THF(20毫升）溶液中加入KObu之THF (20%重量/重量，2.2 ❹ 毫升，3.9毫莫耳，1.3當量）溶液。將混合物於RT攪拌16 h， 之後倒入飽和的NaHC03水溶液(30毫升)將反應進行驟冷。 以EtOAc(3 X 30毫升）萃取後’將有機萃取液以鹽水(3〇毫升） 清洗’乾燥(MgS04) ’過濾及減壓濃縮。將殘餘物以pec純 化(使用溶離劑梯度，98 : 2至95 : 5 DCM/MeOH)，得到標題 化合物(429毫克，45%)為淡黃色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(317);實測值 67% (MH+) m/z317, Rt = 0.97 min (LCMS 方;A). NMR (500 MHz,氣仿-J) δ ppm 8.13 (1 H，s)，5.34 - 5.45 163 201030000 (1 H, m), 2.92 (1 η, br. s.) y (n m)，1.69 - 1.80 (2 H，m) ’ * (3 H，br. s.)，1.97 - 2.23 (9 H， 製備2·【(1·環了基錢· 〜η 番)氧基】+乙稀基吼唆_3,5-二甲腈 將2-氣環丁其泛 (110毫克，0.35毫莫耳咬-4·基）氧基]吡啶_3,5-二甲腈 122微升，0.42亳莫耳！ 2 =蕙）二丁基乙稀基錫（132毫克，

0.017毫莫耳，〇.〇5當量田及肆三苯基膦鈀(0) (2〇毫克， 於100。(：加熱2.5h:冷备之甲苯(3毫升）混合物置密封試管中 餘物置於庚烷（1〇毫升，減壓蒸發揮發物並將殘 進-步以MeCN(2 X 1G ^^N(1G _間分溶。將庚烧層 宅升）卒取。將組合的MeCN層減壓 遭細’付到粗的標題化合物為棕色油狀物。 LCMS 數據·理論值 MH+(3〇9);實測值 25% (MH+) m/z 309, Rt = 0,98 min (LCMS 方法 a).

H NMR (250 MHz，氯仿-c/) δ ppm 8.07 (1 H，s)，7.13 (1 H，dd， J=16.7, 10.4 Hz), 6.67 (1 H, dd, J=16.7, 1.4 Hz), 5.90 (1 H, dd, J=10.5, 1.5 Hz), 5.39 (1 H, br. s.), 2.74 - 2.90 (1 H, m), 2.53 - 2.68 (2 H, m), 2.29 - 2.45 (2 H, m), 1.94 - 2.10 (8 H, m), 1.70 -1.73 (2 H, m). 製備2-【(l-環丁基哌啶-4-基）氧基]_6_[2_(乙基胺基）乙基】„比 啶-3,5-二腈 164 201030000

於粗2-[(l-環丁基哌啶_4_基）氧基]_6_乙烯基吡啶_3,5_二 曱腈(0.35毫莫耳，1當量)之THF(2毫升)溶液中加入EmH2(2 Μ之THF溶液，〇·5毫升，1毫莫耳，3當量）。將混合物於RT 授拌16 h。減壓濃縮後’將殘餘物溶於dcm並载入SCX-2 管柱。以DCM(10毫升)和MeOH(10毫升)清洗Scx-2管柱， β 之後以2NNH3之MeOH溶液溶離粗產物。將氨的溶離份濃 縮並將殘餘物以FCC純化(使用溶離劑梯度，98 : 2至92 : 8 DCM/MeOH + 2% NH3)，得到標題化合物（5〇毫克，二步驟 41%)為淡棕色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(354);實測值 77% (MH+) m/z 309, Rt = 5.30 min (LCMS 方法 D). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (1 H, s), 5.35 (1 H, br. s.), 3.53 - 3.60 (4 H，m)，3.04 - 3.08 (2 H，m)，2.78 - 2.86 (1 H, ❹ m), 2.64 (2 H, br. s.), 2.32 (2 H, br. s.), 2.05 - 2.11 (4 H, m), 1.87 - 1.94 (4 H，m)，1.70 - 1.77 (2 H，m)，1.21 (3 H，t，J=7.2

Hz). 實例44-製備2-丨(1-環丁基哌啶-4·基）氧基】_6_乙基_5_酮基 -5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶-3-甲腈·

於2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-[2-(乙基胺基）乙基] 165 201030000 吡啶-3,5_二甲腈(25毫克，0.071毫莫耳，1當量）之異丙醇（1 毫升)和水(0.5毫升)之溶液中加入U〇H.H20(15毫克，0·36 毫莫耳，5當量），並生成的混合物於7〇〇c加熱3 h。冷卻至 RT後’將反應倒入飽和的NaHC03水溶液（8毫升）並以 EtOAc(3 X 8毫升）萃取。將組合的有機萃取液以鹽水（丨〇毫 升)清洗’乾燥(MgS〇4)’過濾及減壓濃縮。以半製備式hplc 純化（製備式方法2)得到標題化合物(2>1毫克，8 %)為無色油 狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(355);實測值 92% (MH+) m/z 355，® Rt = 4.77 min (LCMS 方法 D). 】H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.44 (1 H，s), 5.41 (1 H，br. s.), 3.70 (2 H, t, J=6.9 Hz), 3.59 (2 H, q, J=7.2 Hz), 3.14 (2 H, t, J—6.8 Hz)，2.97 (1 H，br. s·)，2.75 (2 H，br. s.)，2.47 (2 H, br. s.)， 2.07 - 2.18 (4 H, m), 1.92 - 2.01 (4 H, m), 1.74 - 1.80 (2 H, m), 1.21 (3 H, t, J=7.2 Hz). ’ 實例45-製備2-[(l-環丁基哌啶_4_基）氧基】·6_乙基_5酮基 -5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶-3-甲醢胺 ©

形成實例44 {2-[(1-環丁基哌啶_4_基)氧基]_6乙基_5_酮 基-5,6,7,8-四氫-1，6-萘啶-3_曱腈}反應期間，觀察到形成標題 甲醯胺化合物。以相同的半製備式HPLC純化（製備式方法 2) ’亦分離出標題化合物(4.6毫克，18%)。 LCMS 數據：理論值 MH+(373);實測值 97% (MH+) m/z 373, 166 201030000

Rt = 4.22 min (LCMS 方法 D). 1 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.78 (1 H, s), 5.46 ^ ^ s.)，3.69 (2 H，t, J=6.9 Hz), 3.60 (2 H, q，J=7.2 Hz)，3’ br. J=6.9 Hz)，2.85 (1 H，d, J=7.6 Hz)，2.66 (2 H，br· s ) ) > ’ts

62 (2 K br. s.), 2.07 - 2.18 (4 H, m), 1.89 - 1.97 (4 H, m), 1.71 , ’ ^ -^8 (ί

H, m), 1.22 (3 H, t, 3=1.2 Hz). U 備 _ 下列化合物係如上列路徑12,通用製程F之插述所製

實例46-製備2-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基卜6-(2·輕基 丙基)_7,8-二氫-1，6-萘咬-5(6H)-酮•效力範圍A

以類似方法(路徑12, GPF)’由2-氯-6-(2-羥基甲基丙 基)-7,8-二氫-1，6-萘咬-5(6H)-_(15 毫克，0.060 毫莫耳！ $ 量）及1-環丁基哌啶-4-醇（14毫克，0.088毫莫耳，1>5當量）， ⑩ 以製備式HPLC純化（製備式方法2)後，得到標題化合物（1 9 毫克，9%)為無色油狀物。 LCMS 數據：理論值 MH+(374);實測值 96% (MH+) m/z 374, Rt = 4.16 min (LCMS 方法 D). !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (1 H, d, ,/=8.5 Hz), 6.76 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.36 (1 H, br. s.), 3.82 (2 H, t, J=6.8 Hz), 3.55 (2 H, s), 3.45 (2 H, br. s.), 2.69 - 3.14 (5 h, m), 2.25 (2 H, br. s.), 2.11 (6 H, br. s.), 1.77 - 1.88 (2 H, m), 1.21 - 1.27 (6 H, m). 167 201030000 比較實例47 比較化合物，WO-A 2〇〇2/〇76925之實例265及上述實 例21係於CYP450 2D6抑制分析中定性且IC5G結果係如下 所提供： 來自 WO-A2002/076925 之實例 265 實例21

甶此數據可推淪^ 之實例265罝; ，制人類CYP450 2D6酵素之潛力及伴隨影變 具) 之代謝。此可影響活體中轉量及潛予化知 應或毒性。 導致負面的藥物」 168

Claims (1)

1. 201030000 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物

   或其醫藥上可接受鹽，前藥或代謝物，其中 vl via v2 χΐ 二 X

   X2 = X2a 之一為 七 且另—者為N(RlK(。)’其限制條件為。) R、R、R、R獨立地係由下列組成之群中選 Η . 齒素；及CM烧基’其中Cl4院基係視需要經 個相 同或不同的函素取代； 次夕個相 =要，R7R、RVRlb對中至少一者與其相連接的碳原 子共同形成CM環烷基，其中cw環烷基係視需要經一或 多個相同或不同的Rc取代； R為鹵素；CN ; OH ; _基(=〇) ; c〗_4烷基；或〇_Ci 4烷 基，其中CM烷基；及O-Cw烷基係視需要經一或多個相 同或不同由下列組成之群中選出之取代基取代：_素；及 OH ; 、’ R為Η ; Cu烷基；C2-7烯基；c2-7炔基；或τ，其中Cl 7 烧基；C2-7烯基；及C2.7炔基係視需要經—或多個相同= 不同的Rlc取代； T為Cp環烷基；或4至6員飽和雜環基，其中τ係視需 要經一或多個相同或不同的Rld取代； ’、而 169 201030000 X3為N、N_氧化物或C(R2)，而X4為N、N_氧化物或CH， 其限制條件為x3、X4中至少一者為N或沁氧化物； R2 為 Η; _ 素；CN; CH3; CH2F; CHF2; CF3; C(〇)N(R3R3a); CH2N(R3R3a) ; N(R3R3a) ; CH2〇H ; 〇r3 ; 〇ch# ; %册2 ; 或 ocf3 ; 2 R、R獨立地係由下列組成之群中選出：h;c15院美. 及c3_5環烷基； 視需要’ R3、R3a與其相連接的氮原子共同形成一 4至7 員飽和雜環； ❹ X5 為 0 ; S; S(O); S(0)2; N(R4); N*(R4)C(〇); n*(r4)s(〇)2 ; 或S*(〇)2N(R4)’其中星號係指與式(I)中的芳香環基相連 接處， R4為Η ; Cw烷基；或c3.6環烷基； η 為 0、1、2、3 或 4 ; R為4至7員飽和雜環基，其中一環原子為氮且視需要另 一環原子為氧；或Cw環烷基，其中r係視需要經一或多 個相同或不同的R5取代’其限制條件為4至7員飽和雜〇 環基之一環氮原子為三級氮或該4至7員飽和雜環基和 C4_6環烷基經至少一個為N(R6R6a)之R5取代； Rld、R5獨立地係由下列組成之群中選出：鹵素；CN ; C(0)0R6b ； OR6b ； C(0)R6b ； C(0)N(R6bR6c)； S(0)2N(R6bR6c) ； S(0)N(R6bR6c) ; S(0)2R6b ; S(0)R6b ； N(R6b)S(0)2N(R6cR6d) ; SR6b ; N(R6R6a) ; N(R6bR6C) ; N〇2 ; 〇C(0)R6b ; N(R6b)C(0)R6c ; N(R6b)S(0)2R6c ； 170 201030000 N(R6b)S(0)R6c ; N(R6b)C(0)0R6c ； N(R6b)C(0)N(R6cR6d)； 〇iC(0)N(R6bR6e);酮基(=〇)，其中該環為至少部分飽和； τ1; Cw烷基；c2_6烯基；及C2 6炔基，其中6烷基； C2-6烯基’和CM炔基係視需要經一或多個相同或不同的 R7取代，其限制條件為當R為4至7員飽和雜環基時，其 中一個環原子為氮且視需要另一個環原子為氧，R5為τ1 ; C!_6烧基，C2_6埽基；或Cr6炔基，其中，當R5直接與環 〇 氮原子相連接時，Ci_6烷基；c2_6烯基；及（：2_6炔基係視 需要經一或多個相同或不同的R7取代； 視給要’ 一個R5形成一個由下列組成之群中選出之 橋接基團：CH2 ; CH2CH2 ; CH2CH2CH2 ; NH ; N(CH3); ch2nhch2 ; ch2n(ch3)ch2 ;及 ο ; R6、R6a獨立地係由下列組成之群中選出：T1 ; Ci 6烷基； C2-6烯基；及c2_6炔基’其中Cl6烷基；c26烯基；和c2.6 快基係視需要經一或多個相同或不同的R8取代； 魯 視需要’ r6、R6a與其相連接的氮原子共同形成含氮之T2 環； R6b、R6e、R0d獨立地係由下列組成之群中選出：Η ; 丁丨； Ck烧基；C2_6烯基；及c2-6炔基，其中Cm烷基；C2_6 烯基；和C2_6炔基係視需要經一或多個相同或不同的R8 取代； Rle、R7、R8獨立地係由下列組成之群中選出：鹵素；CN ; C(0)0R9 ； OR9 ; C(0)R9 ； C(0)N(R9R9a) ； S(0)2N(R9R9a)； S(0)N(R9R9a) ； S(0)2R9 ； S(0)R9 ； N(R9)S(0)2N(R9aR9b)； 171 201030000 SR9 ； N(R9R9a) ； N〇2 ； 〇C(0)R9 ; N(R9)C(0)R9a ; N(R9)S02R9a ; N(R9)S(0)R9a ； N(R9)C(〇)N(R9aR9b); N(R9)C(0)〇R9a ; 〇C(〇)N(R9R9a);及 T1 ; R、R 、R b獨立地係由下列組成之群中選出：η ; t1 · Ci-6烧基，C2-6稀基；及C2-6块基，其中Ci 6烧基；C2 6 烯基，和C：2·6炔基係視需要經一或多個相同或不同的鹵素 取代； h

   τ為苯基；萘基；奠基；茚基；氫茚基；7環烷基；3 至7員雜環基；或7至U員雙雜環基，其中亡係視需要 經一或多個相同或不同的R10取代； T2為含氮之3至7員雜環基，其中竹係視需要經一或多 個相同或不同的R10取代； OR ； C(0)R Π R 為鹵素；CN ; C(0)0R" C(〇)N(R"R"a) ; s(〇)2N(RnRlla) ; s(〇)N(RllRlla) S(〇)2RU ； S(〇)Rn ； N(Rn)S(〇)2N(RllaRiib) . SRn N(R R ) , n〇2 ; 0C(0)Ru ; N(Rn)C(〇)Rlla

   N(RU)S(0)2R^ ； N(Rn)S(〇)Rna . N(Rn)C(〇)〇Rna ； 〇C(0)N(RiiRlia);酮基(=〇)，. :该環為至少部分飽和；Cl 6院基；c26稀基；或cy :其巾C,-6烧基；c2_6烯基；和c26炔基係視需要經_ 或夕個相同或不同的鹵素取代； R 、Rlla、Rllb獨立地係由下列組成之群中選出：H; = ;c2-6烯基；及C2_6炔基，其中Ci6烧基；Q6稀基 〇 2-6快基係視需要經—或多個相同或不同的鹵素取代。 172 201030000 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式(Ia)或(Ib):

   〇 da) 參

   (lb) 其中R、X、X4、x5、n、尺具有如申請專利範圍第】項 所指之定義。 3气申請尸尸第2項之化合物’其具有式(ia)，其中r1、 ^、^^、^具有如巾請專利範圍第丨項所指之定 義0 4.如申請專利範圍第！或2項之化合物， ❹ 烷基；c2.7歸基；τ;或⑶τ1且兑為11』1-7 A 飞^Η2_Τ且其中C〗_7烷基；c2-7烯 Ϊ同== 經一或多個由下列組成之群中選出之相同或 OCF ：&t；on； och3 ^ 〇ch2f ； 0CHF2 ; 代，且並中f要經一或多個相同或不同的 取代。"'手、視而要經一或多個相同或不同的R10 5·=請專利範圍第】或2項之化 妙獨立地係由下列組成之群中選出：h、;中R R、R、 6.如申請專利範圍第 #甲基。 弟戍2項之化合物，其Μ為N或C(R2) Ϊ73 201030000 ^ X4為N、N-氧化物或CH，其限制條件為χ3、χ4中至 ) 者為Ν或Ν-氧化物。 7. 如申請專利範圍第i或2項之化合物’其巾χ3、χ4中至少 者為Ν-氧化物。 8. t申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X3、為Ν ; 或Ν-氧化物。 9. =請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為Η·，齒素； ❹ ; ^ ;卿；❿；C(〇)N(R3R3a) ^ =申請專利範圍第i或2項之化合物，其中χ5為〇; ,S ’ S(〇)，S(〇)2 ;或 N*(R4)C(0)。 tl請專利範圍第1或2項之化合物，其中x5為0。 利？圍第1或2項之化合物，其中η為0;或3。 :專” 1或2項之化合物’其中r為環戊基； ^ /氬—，氮呼，D比咯啶；哌啶；哌畊；或嗎啉環； 生、R係視需要經-或多個相同或不同的尺5取代其限 氮原子或該軸至少一個為1 14·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中—R為 .R5 ;或

   NT N-R5 或 環 15. 如申請專利範圍第1或）TS , ^ ^ ,, r ^ X 2項之化合物’其中R5為Τ1 ; ^1-6院基。 16. 如申請專利範圍第1 χ ^ ^ , A 2項之化合物’其中Τ1為C3_7 «74 201030000 烧基。

   :Η ;及CV6烷基。 二化合物’其中Rlc為鹵素； π.如申請專利範圍第i或2項之化合物 立地由下列組成之群中選出：H;及

   或 〇Η ;或 0_Ci-4 烷基；或 N(R9R9a)。 19·如申請專利範圍第！項之化合物，係由下列組成之群中選 出· <| 2-[(1_環丁基哌啶-4-基）氧基]_6_乙基·7,8_二氫4,6_笼 -5(6Η)-酮； 丁' 2-[(1_環丁基哌啶_4_基）氧基]_6-乙基_7,8_二氫_丨,6_萘啶 -5(6H)-酮延胡索酸酸鹽； 2-[(1 - ¾ 丁基娘咬-4-基）氧基]-6-甲基-7,8-二氯-1，6-蔡n定 -5(6H)-嗣； 環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(環丙基甲基)-7,8-二氫 -1,6-萘咬-5(6H)-酮； 2-[(1-環丁基D辰咬-4-基）氧基]-6-(四氫-2H-派°南-4-基甲 基)-7,8-二氫-1,6-萘唆-5(6H)-酿I ; 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(環己基曱基)-7,8-二氫 -1，6-萘啶-5(6H)-酮； 6-苯甲基-2-[(卜環丁基哌啶-4-基）氧基]_7,8·二氫-Μ-萘 啶-5(6H)-酮； 2-[( 1 -環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(4-氟苯曱基）_7,8-二氫 -1,6-萘咬-5(6H)-酮； 2-[(1 -環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-[(6-甲基°比咬_3-基）曱 175 201030000 基]-7,8-二氮-1，6-秦淀-5(6H)-闕， 2-[(l-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(2-曱氧基乙基)-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮； 2-{2-[(1-環丁基派咬-4-基）氧基]-5-嗣基-7,8-二氮-1，6-秦 啶-6(5H)-*}-N,N-二曱基乙醯胺； 2-[(1-環丁基旅咬-4-基）氧基]-7,8 -二氮-1,6-秦σ定-5 (6H)-酮； 2-[(1-環丁基α辰咬-4-基）氧基]-6-乙基-1,6-蔡咬-5(6Η)-嗣， 6-乙基-2-[(1-甲基派咬-4-基）氧基]-7,8 -二氮-1,6-秦π定 -5(6Η)-酮； 2-[(1-環戊基旅咬-4-基）氧基]-6-乙基-7,8-二氮-1,6-奈咬 -5(6Η)-酮； 2-[(1-環己基旅0定-4 -基）氧基]-6-乙基-7,8 -二氮-1,6-备咬 -5(6Η)_ 酮； 2-{[(35>1-環戊基°比咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6Η)-酮； 2-^(35)-1-環丁基吼咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮； 2-{[(3幻-1-環戊基'1比咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-7,8-二氫 -1,6-备咬-5(6H)-闕， 2-{[(37?)-1-環丁基°比咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮； 6-乙基-2-(3-°比咯啶-1-基丙氧基）-7,8-二氫-1,6-萘啶 -5(6H)-酮； 176 201030000 6-乙基-2-(3-哌啶-1-基丙氧基)-7,8-二氫-1,6•萘啶-5(6H)-酮； 2-{[1-(環丙基曱基）哌啶-4-基]氧基}-6-乙基-7,8-二氫 -1,6-萘啶-5(6H)-酮； 6-乙基-2-{[l-(l-曱基乙基)哌啶-4-基]氧基}-7,8-二氳-1,6-萘啶-5(6H)-酮； 6-乙基-2-[(1胃氧雜J哀丁烧-3-基旅咬-4-基）氧基]-7,8-二氮 -1，6_ 秦 °定_5(611)-嗣， 2-[(1·環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-[4-(甲基磺醯基）苯甲 基]-7,8-二氫-1，6-萘啶·5(6Η)_ 酮； 2-[(1·環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-[(甲基硫烷基）甲基]-7,8-二氳-1，6-萘咬-5(611)-酮； 2-[(1-ί哀丁基旅咬-4·基)（甲基)胺基]-6-乙基-7,8-二氮-1，6·* 萘啶-5(6Η)-酮； 2-[(1-壤丁基旅淀-4-基）氧基]_6-乙基-3-氣-7,8-二氮-1，6_ 萘啶-5(6Η)-酮； 2_[(1-壞丁基°底唆-4-基）乳基]-6-乙基-8·甲基-7,8-二氮 -1，6-奈 ^·5(6Η)·嗣， 2-[(1-ί展厂基〇底咬-4-基）氧基]-6-乙基-8,8-二甲基_7,8-二 氫-1，6-萘啶-5(6Η)-酮； 2-[(1-壤丁基°底咬-4-基）氧基]-6-(3-經基-3-甲基丁基)-7,8-二鼠-1，6 -秦咬-5(6H) -嗣， 2-[(1-壞丁基旅咬-4-基）氧基]-6-(2-經基乙基)-7,8-二氮 -1，6-萘啶-5(6H)-酮； 177 201030000 2-[( 1 -環丁基旅咬-4-基）氧基]-6-(3 -經基-2,2-二曱基丙 基)-7,8-二風-1,6-条唆-5(6H)-嗣， 2-[(1_環丁基°辰淀-4-基)乳基]-6-(2-經基-1,1-二曱基乙 基)-7,8-二氮-1，6-秦咬-5(6H)-嗣， 2-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]-6-(1-甲基乙基)-7,8-二氫 -1,6-萘咬-5(6H)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(3-甲氧基-2,2-二曱基丙 基)-7,8-二鼠-1，6-秦唆-5(6H)-嗣， 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-(2-曱氧基乙基)-7,7-二曱 基-7,8-二鼠-1，6-秦°定-5(6//)-嗣， 6-乙基-2-[(3-派咬-1 -基丙基）硫烧基]-7,8 -二鼠-1,6-秦咬 -5(6H)_ 酮； 2-[(1 -環丁基派σ定_4-基）氧基]-7-乙基-6,7 -二氮-1,7-秦咬 -8(5Η)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-乙基-7,8-二氫吼啶并 [4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮； 6-乙基-2-{[1-(1-曱基乙基)π辰淀-4-基]氧基}·-7,8-二鼠°比0定 并[4,3-d]嘧啶-5(6Η)-酮； 2-[( 1 -環戍基旅咬-4-基）氧基]-6-乙基-7,8 -二鼠0比σ定并 [4,3-(1]嘧啶-5(611)-酮； 6-[(1 -環丁基旅咬-4-基）氧基]-2-乙基-3，4-二鼠-2,7-秦咬 -1(2Η)-酮； 2-[(1-環丁基哌啶-4-基）氧基]-6-乙基-5-酮基-5,6,7,8-四氫 -1,6-蔡咬-3-曱猜， 201030000 2-[(1-壤丁基旅咬-4-基）乳基]-6-乙基-5-嗣基-5,6,7,8-四鼠 -1,6-萘啶-3-甲醯胺；及 2-[(1-壞丁基旅咬-4-基）氧基]-6-(2-經基-2-曱基丙基)-7,8_ 二氫-1，6-萘啶-5(6H)-酮。 20. —種醫藥組合物，係包含至少一種如申請專利範圍第1 或2項之化合物或其醫藥上可接受鹽，與一醫藥載劑， 視需要與一或多種其他生物活性化合物或醫藥組合物共 同組合。 21. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，係用作醫藥品。 22. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，係供用於治療或預防與H3受體有關的疾病和病症之 方法中。 23. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接受 鹽，係供用於治療或預防下列病症之方法中：神經性病 症、影響熱量平衡的病症以及與其相關的併發症、疼痛、 心血管病症、胃腸道病症、藥物濫用、前庭功能障礙、 鼻塞、過敏性鼻炎或氣喘-較佳地，阿茲海默症、帕金森 氏症、注意力缺乏過動症、精神分裂症、胎兒酒精症候 群、輕度認知缺損、與老化有關之記憶功能障礙、與疾 病有關的認知功能障礙、路易體失智症、金管型失智症、 道氏症候群、癲癇、癌攣、憂營症、焦慮病症、特發性 過眠症、猝睡症、輪班睡眠病症、疾病有關的疲勞、慢 性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、肥胖症、飲食病 179 201030000 症、糖尿病、神經性疼痛、發炎疼痛、急性心肌梗塞、 胃腸道病症、前庭功能障礙(例如梅尼爾氏症）、藥物濫 用、鼻塞、過敏性鼻炎(花粉熱）或氣喘。 24. :種如申請專利範圍第1或2項之化合物或其醫藥上可接 文鹽之用途，係用於製造醫藥品供於治療或預防與 受體有關的疾病和病症。 25. 二種如申請專利範圍第項之化合物或其醫藥上可接 丈鹽之用途，係用於製造醫藥品供於治療或預防神經性 病症、影響熱量平衡的病症以及與其相關的併發症、疼〇 痛、心血管病症、胃腸道病症、前庭功能障礙、藥物濫 用、鼻塞、過敏性鼻炎或氣喘_較佳地，阿兹海默症、帕 金森氏症、注意力缺乏過動症、精神分裂症、胎兒酒精 症候群、輕度認知缺損、與老化有關之記憶功能障礙、 與疾病有關的認知功能障礙、路易體失智症、血管型失 智症、道氏症候群、癲癇、痙攣、憂鬱症、焦慮病症、 特發性過眠症、猝睡症、輪班睡眠病症、疾病有關的疲 勞、慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖 、肥胖症、❹ 飲艮病症、糖尿病、神經性疼痛、發炎疼痛、急性心肌 ;^塞、胃腸運病症、前庭功能障礙(例如梅尼爾氏症）、動 軍症、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎（花粉熱）或氣喘。 ’種於有此治療需要之哺乳動物的病患中治療、控制、延 遲或預防一或多種由H3受體有關的病症和疾病組成之 2中選出的症狀之方法’其巾該方法包括投予該病患一 治療上有效量之如申請專利範圍第1《2項之化合物或 180 201030000 其醫藥上可接受鹽。 2 7. -種於有此治療需要之哺乳動物的病患中治療、控制、延 遲或預防-❹種由下列病症組成之群中選出的症狀之 方法：相性病症、影響熱量平衡的病症以及與其相關 的併發症、疼痛、心丘管病症、胃腸道病症、前庭功能 障礙、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎或氣喘_較佳地，阿 兹海默症、帕金森氏症、注意力缺乏過動症、精神分裂 症、胎兒酒精症候群、輕度認知缺損、與老 憶功能障礙、與疾病有M的認知功轉礙、路易體失智 症、血管型失智症、道氏症候群、癲癇、痙攣、憂鬱症、 2病症、特發性過眠症、猝睡症、輪班睡眠病症、疾 =的；Γ慢性疲勞症候群、偏頭痛、中風、顫抖、 t: f:病ί、糖尿病、神經性疼痛、發炎疼痛、 =广«月腸道病症前庭功能障礙(例如梅尼爾 魯 二方 =、鼻塞'過敏性鼻炎(花粉熱) ^而料括投予該絲—治療 =靖專利範圍第1或2項之化合物或其㈣上^受 2s 種製備如申請專利範圍第丨 中在式…為〇;s;=)項==其 ⑻於式(IlaMb合物之第二個氮原子加版保護夕 y1a

   (Ha) 181 201030000 其中 X1 二Xla、X2二X2ai—為 C(RaRla)-C(RbRib);戍 C(Ra)=C(Rb);而另一者為NH-C(O)，其限制條件為 NH代表X1或X2 ;且X3、X4具有如申請專利範圍第 1項所指之定義； (b) 將步驟(a)所生成的化合物與式(V)化合物反應， H-X5^~i^R 其中X5為O; S ;或N(R4)及n’ R具有如申請專利範 圍第1項所指之定義； © (c) 將步驟(b)所生成的化合物去保護且當R1不為H-時， 將去保護的化合物與 i) 式R1-鹵化物或R1-續酸醋之化合物，在驗的存在下 反應，得到式(I)化合物，其中X5為Ο ; S ;或N(R4); ii) 或式R1 (=0)化合物在還原劑和有機溶劑的存在下 反應’得到式(I)化合物，其中X5為〇 ; S ;或N(R4)。 29.—種製備如申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，其 中在式(I)中X3為N或CR2且X4為CH或N，係包含下〇 列步驟 (a)將式(XXVa)化合物

   其中 X!=Xla、X2二X2a 之一為 c(RaRla)_c(RbRlb);或 C(Ra)=C(Rb);而另一者為NH_c(〇)，其限制條件為 NH代表X1或X2 ’與式Rl_鹵化物或rL磺酸酯之化 182 201030000 f σ物在驗的存在下反應’其中Rl具有如申請專利範 圍第1項所指之定義，其限制條件以不為氫H; ⑻將所生成的中間物以氧化劑處理’得到式(χχ術 式(XXVIIb)之中間化合物

   其中 X1 二Xla、X2=X2a之一為 C(RaRla)-C(RbRlb);嘎 C(Ra)=C(Rb);而另一項為NO^-CXO)，其限制條件為 Ν(Κ^)代表 X1 或 X2， (c) 將式(XX Vila)或式(XX Vllb)化合物以氧氣化磷於高溫

   下處理’接著進行水性後續處理，得到式(XXVIIIa) 之中間化合物

   (XXVI lla) ，及 (d) 將式(XXVIIIa)化合物，視需要在強鹼的存在下，及視 需要在從低溫(RT至-78°C)至以加熱或微波照射之高 溫（高達150°C)下，與式(V)化合物反應， H-X5冲⑺ 183 201030000 Λ 其中X5為0;s;或N(R4)及n’R具有如申請專利範 圍第1項所指之定義，得到式(I)化合物。 30.如申請專利範圍第28或29項之方法，係包含另外的步驟 -將其中X5為S之式(I)化合物，與氧化劑反應，產生其 中X5為S(O);或s(0)2之式(I)化合物。 31.—種製備如申請專利範圍第1或2項之化合物之方法，係 包含下列步驟： (XLII) c丨人X4又Cl © -將式(XLII)化合物與式(V)化合物，視需要在強鹼的存在 下反應 h-x5H^)^r 伙 其中X5為O; S;或N(R4)且n、R具有如申請專利範圍第 1項所指之定義，產生式(XLIII)化合物 Cl,、X4 X (XLIII)

   -視需要將其中x5為s之式(XLIII)化合物，與氧化劑反 應，產生其中X5為s(0);或S(O)2之式(XUII)化合物。 -將生成的產物在金屬催化劑之存在下，視需要在鹼的存 在下，與式(XLIV)化合物反應

   (XLIV) 184 201030000 其中X2=X2a為C(Ra)=C(Rb)，係具有如申請專利範圍第1 項所指之定義，且Y為適合與芳香鹵化物進行金屬催化偶 合反應之基團，得到式(XLV)化合物

   -在式Η2Ν(Ι^)之胺的存在下，視需要在適合的鹼之存在 下，將生成的產物加熱，其中R1係如申請專利範圍第1 項所指，得到式(I)化合物。

   185 201030000 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Ml

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) (I) 3