TW201023897A - Directly compressible granular microcrystalline cellulose based excipient, manufacturing process and use thereof - Google Patents

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201023897 六、發明說明： 【先前技術】 最通常用以傳遞藥铷私# 七 、物物質之手段為錠劑，其通常經由壓 縮經適當調配之賦形劑粉末而獲得。錠劑應不含缺陷、具 有抵抗機械振每之強度且具有化學及物理穩定性以隨時間 推移且在儲存期間保持物理屬性。化學或物理穩定性之不 當變化會引起藥物物 質生物可用性之不可接受的變化。此 外’旋劑必須能夠以可預期且可再現之方式釋放藥物物 質本發明係關於用於製造醫藥固體剤型（諸如鍵劑）之新 穎賦形劑。該新穎賦形劑宜與至少一種藥物物質(下文中 為活性醫藥成份（API))組合且使用直接壓縮製造方法形成 為錠劑。 為成功形成錠劑，製㈣合物須自加料斗自心入鍵劑 模具中且為可適當I缩。因為大部分Αρι具有弱流動性及 可壓縮性，所以通常將API與不同比例之各種賦形劑混合 以賦予所要流動及可壓㈣質。在典型實踐中藉由將 與諸如稀釋劑/填充劑、黏合劑/黏著劑、崩解劑、滑動 劑/助流劑、著色劑及調味劑之賦形劑摻合來獲得可壓縮 T合物。此特料可簡單摻合或可藉由習知方法濕式或乾 式造粒。一旦完成混合，則通常添加潤滑賦形劑且將所得 材料壓縮為錢劑。 不幸的是，僅存在極少數關於賦形劑與特定Αρι之相容 性之—般規則。因此，當開發錠劑調配物以滿足特定所要 特徵時，醫藥科學家通常必須進行大量旨在確定何種賦形 144695.doc 201023897 劑可與特定API在物理及化學上相容之實驗。在完成此工 作後，科學家推斷適用於一或多種試驗組合物之組份。 製造錠劑之兩種習知方法為乾摻合接著直接壓縮，以及 造粒接著直接壓縮。在典型直接壓縮方法中，API與諸如 稀釋劑/填充劑、黏合劑、崩解劑、滑動劑及著色劑之所 要賦形劑摻合。一旦完成摻合，則添加潤滑賦形劑且將所 得材料壓縮為錠劑。 直接壓縮方法受特疋API性質限制且取決於特定Api性 質’且進一步取決於各種賦形劑之組合。因此通常使用賦 形劑與API之造粒以獲得令人滿意之錠劑及/或提高錠劑生 產速度。傳統造粒方法包括乾式造粒、濕式造粒及噴灑造 粒。此等方法各具有關於由製程產生之粒子之限制。 乾式造粒方法由混合組份以形成摻合物，接著滾筒壓製 該摻合物組成。此製程之限制在於粒子不強力地保持在一 起且易於崩解。滾筒壓製處理亦引起許多賦形劑之壓塑性 降低。 濕式造粒為在摻合器系統中在液體黏合劑存在下使賦形 劑結合在一起以產生濕式粒狀摻合物且將其乾燥之方法。 噴灑造粒為在流體化床中使賦形劑結合在一起之方法。此 等方法為分批法，其限制生產速度且會產生可變產物。 利用此等習知方法以製備具有經改良粉末流動特徵之粒 子以製備具有經改良物理特徵之錠劑。然而， 時且與許多API不相容。 彳 已進行各種嘗試來製備經改良賦形劑。頒予Chu等人之 144695.doc 201023897 美國專利第4,675,188號揭示粒狀可直接壓縮無水填酸二妈 賦形劑，其據稱具有足以用於有效直接壓縮製錠之粒度。 根據該揭示案，將磷酸二鈣脫水且接著用黏合劑造粒。所 得產物據稱為粒狀無水磷酸二鈣，特徵在於至少9〇%之粒 子大於44微米。此粒狀產物據稱優於常用之沈澱無水磷酸 二鈣’該常用之沈澱無水破酸二鈣為在用於直接壓縮製鍵 前必須用諸如澱粉之黏合劑聚結之精細、緻密粉末。該專 利中揭示之方法由用澱粉或另一黏合劑塗布無水磷酸妈組 成’據稱使磷酸鈣粒子彼此結合以形成大粒子。然而，此 造粒產物並非通用賦形劑，因為其缺乏其他必需賦形劑， 諸如在壓縮後產生醫藥學上可接受之錠劑所必需之崩解 劑。 美國專利第6,746,693號揭示含有二氧化矽之聚結微晶纖 維素摻合物’據稱具有改良之可壓縮性。該揭示案聲明二 氧化矽為改良可壓縮性之關鍵組份。所描述之兩步驟方法 包括噴灑造粒接著濕式造粒，且不提供完全通用賦形劑。 EP 0192173B1中揭示可購得之賦形劑]Ludipress⑧。

Ludipress®包含乳糖、交聯聚維酮及聚維酮。已知因為固 有不同粒子形狀及形態，故乳糖與微晶纖維素相比具有較 佳流動性。乳糖及聚維酮為水溶性組份，其藉由噴霧乾燥 而與用於造粒之第三非水溶性組份充分混合。不存在包括 兩種或兩種以上不溶性組份或能夠在各種API及不 卜丨程度 負載下實現增加之流動性、壓塑性之特定粒子形態之&八 通用賦形劑之揭示案。 144695.doc 201023897 因此製藥工業中對不僅由填充劑且亦由黏合劑及崩解劑 組成之完全且通用之可直接壓縮粒狀賦形劑存在需要。所 要賦形劑亦可與多種API相容，且具有提供最佳流動性及 可壓縮性之粒子形狀、大小及形態。此改良之賦形劑將簡 化製錠且可在直接壓縮前需要API與潤滑劑之單步驟混 合0 製藥工業中進一步對由填充劑及黏合劑組成但不包括崩 解劑之完全且通用之可直接壓縮高功能性粒狀賦形劑存在 需要。此賦形劑將具有適用於乾式造粒及濕式造粒兩者之 優點，而普通賦形劑（諸如微晶纖維素）在濕式造粒時損失 可壓縮性。 【發明内容】 本發明之一說明性態樣為包含約75%至約98%微晶纖維 素、約1°/〇至約10%至少一種黏合劑及約1%至約2〇%至少— 種崩解劑之組合物’其中當使用随檢視時，無法區分微 晶纖維素、黏合劑及崩解劑，藉此形成實f上均質、實質 上球狀粒子。 本發明之另-說明性態樣為包含約75%至約98%微晶纖 維素、約至約1〇%至少一種黏合劑及約1%至約鳩至少 一種崩解劑之賦形劑，#中藉由噴·由微晶纖維素、黏成 劑及崩解劑構成之含水漿料來形成該賦形劑。 本發明之又一說明性綠槎盔制 樣為製造賦形劑之方法。該方法 包含將微晶纖維素聚料斑崩組劍將立、L、日人 叮一朋解劑漿枓混合以形成微晶纖 素/崩解劑漿料；於水中温人 甲收< 0黏合劑以形成黏性黏合劑漿 144695.doc 201023897 將黏合劑浆料與微晶纖維素/崩解劑聚料均質化以形 成均質化漿料；及將經均質化 κ匕以i ^ L ^ 漿枓喷霧乾燥造粒以形成實 質上均質、實質上球狀賦形劑粒子。 本發明之另"'說明性態樣為包含至少-種活性醫荜成份 j賦形劑之醫藥錠劑。賦形劑包含包括微晶纖維素、至少 :黏合劑及至少-種崩解劑之實質上均質、實質上球狀 =明之又一說明性態樣為製造醫藥錠劑之方法。該方 、匕3將至少一種活性醫藥成份與賦形劑混合及壓縮所得 L物以形成錢劑。賦形劑包含包括微晶纖維素、至少一 種黏合劑及至少一種崩解査丨 裡朋解劑之實質上均質、實質上球狀粒 子0 本發明之-替代說明性態樣為包含包括約9〇%至約例 微晶纖維素及約1%至約1()%至少—種黏合劑之實質上均質 粒子之组合物。 曰發Θ之另*代說明性態樣為包含約％%至約的％微 纖維素及約1 /。至約5%至少—種黏合劑之賦形劑，其中 藉由將由微晶纖維素及黏合劑構成之含水聚料喷霧乾燥造 粒來形成賦形劑。 本發月之又-替代說明性態樣為製造賦形劑之方法。該 法I 3於水中混合黏合劑以形成黏性溶液，於黏性溶液 中均質化微晶纖維素以形成漿料；及喷灑漿料以形成實質 上均質賦形劑粒子。 本發明之又一 #代說明1生態樣為另—種製造賦形劑之方 144695.doc 201023897 法《亥方法包含於水中溶解經丙基甲基纖維素以形成黏性 々液⑨黏性溶液中混合及均質化微晶纖維素以形成浆 料；及喷壤漿料以形成實質上均質粒子。 本心明之另一替代說明性態樣為包含至少一種活性醫藥 成伤月月解劑及賦形劑之醫藥錠劑。該賦形劑包含包括微 晶纖維素及至少一種黏合劑之實質上均質粒子。 本發月之又-替代說明性態樣為製造醫藥錠劑之方法。 Φ 彡方法包3展合至少一種活性醫藥成份、崩解劑及賦形劑 及壓縮所得混合物以形成錢劑。該賦形劑包含包括微晶纖 維素及至少—種黏合劑之實質上均質粒子。 【實施方式】 ,本發明提供包含以可高度壓縮粒狀微晶纖維素為主之賦 形劑之實質上均質、實質上球狀粒子的賦形劑，本文中表 不為經改良賦形劑」。如本文中定義，術語「實質上均 質粒子」定義為當在SEM下檢視時不可單獨區分組合物之 修4固別沮伤之組合物。與個別組份相比且與由相同材料形成 之習知賦形劑相比’經改良賦形劑提供增強之流動性/良 好流動性質、優良/高壓塑性及增加之Αρι負載及可播合 性。 經改良賦形劑在組份之間具有強粒子内結合橋，產生包 括㈣敞開結構或中空孔隙之獨特結構形態。此等孔隙之 子在提供表面粗糙度，其為用於改良與Αρι推合之理想環 境。優良可摻合性為賦形劑之必需特徵，因為其允許製造 含有均一量之API的錠劑。此外，除視情況選用之潤滑劑 144695.doc 201023897 外’此經改良賦形劑包括製造醫藥學上可接受之錢劑所需 之必要賦形劑。 經改良賦形劑經工程改造以具有使得賦形劑成為用於製 造醫藥錠劑之可直接壓縮、完全且通用之賦形劑的粒度。 賦形劑因為包括稀釋劑、黏合劑及崩解劑而視為完全且因 為令人驚奇地可與多種八？1相容而視為通用。小心選擇及 優化經改良賦形劑之組份及物理特徵以確保其適用於調配 多種API。 土心向度增加之孔 g/cc之充氣容積密 此賦形劑之通用性克服對調配物開發之傳統耗時方法之 需要，其中科學家開發各種賦形劑之定製掺合以針對特定 API優化流動性及可壓縮性。意外發現，所揭示之組合物 及製造經改良賦形劑之方法提供實質上均質、堅固的球狀 粒子，其具有提供良好流動性及高壓塑性之高度增加之孔 隙率。經改良職形劑通常具有約〇丨4 度。 當在SEM下檢視時， ，未經處理之微晶纖維素（MCC)具有

賦形劑之實質上均質粒子形態， W又賦形劑不產生經改良 而包含易於區分之結合在 144695.doc 201023897 -起的=結粒子。傳統及其他所揭示方法形成之顆粒視為 粒子簡單結合為由不同粒子聚結產生之不規則形狀顆粒。 在運輸或粗放操作期間此等聚結粒子通常分離為不同組 份。經改良賦形劑之連續球狀粒子（儘管包括中空部分）在 操作及處理期間意想不到地穩固且不易碎。 入在本發明中，將Mcc與聚合黏合劑及交聯吸濕聚合物結 一處產生具有尚孔隙率及強粒子内結合之球狀粒子。 聚合黏合劑係選自在約80。。至約12〇。。下具有熱穩定性、 在約〇'5%至約5%重量/體積範圍内之水溶液中具有約2 mPa 至.·々50 mPa之動態黏度、具有約〇5%至約5%重量/體積範 圍内之水溶性且在約〇5%至約5%重量/體積水溶液中提供 約40達因/公分至約65達因/公分範圍内之表面張μ㈣ 素聚合物或有機合成聚合物類別。此類別之較佳黏合劑包 括經丙基甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙基纖維素、羧 甲基纖維素鈉及聚乙浠醇.聚乙二醇接枝共聚物及乙稀口比 洛咬酮乙酸乙烯醋共聚物。當前較佳為經丙基甲基纖維 素(麵〇。交聯吸濕聚合物崩解劑較佳為交聯聚維酮 (CPVD)。如圖i.及圖2所示，經處理粒子為具有多孔部分 (其至少部分產生球體之巾空部分）之球體之實質上均質組 合物。藉由使當自喷嘴噴出時變為不同粒子之漿料混合物 實際實體結合來製備顆粒。孔隙率及中空部分引起改良之 API負載及可摻合性。 經改良賦形劑具有良好流動性。通常，當粒子流動較差 時，添加諸如二氧化石夕之額外滑動劑來改良流動。若粉末 144695.doc 201023897 流動不充分，㈣導致差㈣生產率。藉由此賴術中熟 知的卡爾法（Carr method)表徵經改良賦形劑粒子展示超過 8〇之流動性指數，其中流動性指數超過7()指示良好流動 性。如在實例6中可見，使用細川（H〇s〇kawa)粉末測試器 (使用—組自動測試（使用卡爾法）量測粉末特徵之測試器 具）確定實例1之經改良賦形劑具有82之流動性指數。圖7 說明根據實例4以習知方法製備之賦形劑與本發明之經改 良賦形劑之流動性指數的比較。 如實例5令說明，根據本發明製備之材料之顆粒比藉由 傳統高剪切濕式造粒方法製備之材料之顆粒堅固。 如實例13及15中說明，當與低至約1%之Αρι或高達約 50%之API直接混合時，本發明之經改良賦形劑藉由直接 I縮產生可接受之錠劑。此指示根據本發明製備之材料之 通用應用及用途。可藉由在組合物中使用滑動劑組份來實 現使用高於約50%之API。 本文中揭示之方法為喷霧乾燥造粒方法之新穎形式。新 方法由在水存在下經受均質化賦形劑之所有三種組份以產 生組份之漿料組成。在一非限制性說明性實施例中，mcc 漿料與交聯聚乙烯吡咯啶酮漿料混合以形成Mcc/交聯聚 乙烯吡咯啶酮漿料。接著將羥丙基甲基纖維素與水混合以 形成黏性羥丙基甲基纖維素漿料。接著將羥丙基甲基纖維 素漿料與MCC/交聯聚乙烯吡咯啶酮漿料混合/均質化以形 成均質化衆料^接著將均質化漿料喷霧乾燥造粒以形成實 質上均質、實質上球狀賦形劑粒子。 144695.doc 12 201023897

執行均質化製程以使兩種X 此桩鎚B㈣ 兩種^讀崎（MCC及崩解劑）彼 接觸且與純黏合劑溶液（例如_基甲基纖維素）緊密 關聯結合。在12〇°c或更合夕一 、 次更间之向溫下以高速率蒸發水及 MC局部作用將所有組份保持在_起產生具有獨特形狀 及^態之粒子。 相比之下，傳統噴霧乾燥方法❹—種或兩種可溶性组 份之組合物。㈣4’圖6說明藉由傳統濕式造粒方法處理 之本發明之組合物組份°由習知高剪切濕式造粒方法製備 之材料由針狀易碎粒子組成，其表現不如由本發明之方法 /成之產物（如實例1及3中說明）。可壓縮性降低導致由以 習知方法製備之材料壓製之安慰劑錠劑與根據實们之經 改良賦形劑相比硬度降低h8倍，參看實例7。粒子形態包 3藉由簡單粒子間橋結合在—起之不規則粒子，如圖 可見。 藉由改良之濕式肖質化/喷霧乾燥造粒方法處理經改良 鲁賦形劑之組份。在此方法中，漿料由兩種水不溶性組份 (々兩種水不溶性組份之間通常存在較大組成差異）及第三水 溶性組份形成。將所得襞料粒化至所要粒度，通常大於約 μη!，較佳為約5〇 μιη至約25〇 μιη，且更佳為約9〇叫至 約 15 0 μ m。 ⑴藉由處理或均質化MCC與聚合黏合劑及交聯吸濕聚合物 朋解劑來形成賦形劑。在一說明性實施例中，賦形劑係由 約75%至約98% Mcc以及約1%至約1〇%黏合劑及約至約 /0崩解劑形成。在一較佳實施例中，賦形劑係由約⑽％ 144695.doc 13 201023897 至約90% MCC、約2%至約8%黏合劑及約3%至約12°/。崩解 劑形成。在一更佳實施例中，賦形劑係由約85%至約93% MCC、約2%至約5%黏合劑及約10%崩解劑形成。 已進一步確定不同MCC及崩解劑比黏合劑之比率影響最 終賦形劑之密度。在一說明性實例中，利用HPMC作為黏 合劑’ 5.5°/。HPMC產生具有0.2 g/cc之充氣容積密度之賦 形劑，參看實例2，其中2% HPMC產生具有0.3 g/cc之充氣 容積密度之賦形劑，參看實例1。容積密度增加指示孔隙 率較低。 瘳 使用經改良賦形劑將使調配物開發簡化為一系列摻合步 驟：摻合API與經改良賦形劑（其含有錠劑調配物之必需組 份、稀釋劑、黏合劑及崩解劑）及視情況選用之潤滑劑。 在摻合製程後’通常將藉由例如用旋轉製錠機直接壓縮來 壓製高品質錠劑。 「活性成份」或「活化劑」，本文中稱為Αρι，係指一或 多種具有醫藥活性（包括治療、診斷或預防效用）之化合 物。醫藥劑可以非晶形狀態、結晶狀態或其混合物存在。G 活性成份可以原樣、遮味、經塗布以用於經腸或控制釋放 之方式存在。除API與微晶纖維素不相容之情形外不存 在對可用於本發明之活性醫藥成份（Αρι)之限制。 可用於本發明之說明性合適活性成份包括（但不限於广 抗病毒劑，包括（但不限於）阿昔洛韋（acycl〇vir)、泛昔洛 韋（famciclovir);驅蟲劑，包括（但不限於）胺基甲酸甲醋 (albendazoie);脂肪調節劑，包括（但不限於）阿托伐他汀 144695.doc 14- 201023897 約（atorvastatin Calcium)、辛伐他江（simvastatin);血管收 縮素轉化酶抑制劑，包括（但不限於）鹽酸貝那普利 (hydrochloride benazepril)、福辛普利（fosinopril)納；血·管 收縮素II受體拮抗劑，包括（但不限於）厄貝沙坦 (irbesartan)、氯沙坦（losartan)卸、維沙坦（valsartan);抗 生素，包括（但不限於）鹽酸多西環素（hydrochloride doxycycline);抗細菌劑，包括（但不限於）利奈唑胺 (linezolid)、曱石肖噠0坐（metronidazole)、氟諾沙星 (norfloxacin);抗真菌劑，包括（但不限於）特比荼芬 (terbinafine);抗微生物劑，包括（但不限於）環丙沙星 (ciprofloxacin)、頭孢地尼（eeWinir)、頭孢克肪 (ceHxime);抗抑镫劑，包括（但不限於）鹽酸安非他酮 (bupropione hydrochloride)、氟西、;丁（fluoxetine);抗驚厥 劑，包括（但不限於）卡馬西平（carbamazepine);抗組織 胺，包括（但不限於）洛拉他定（loratadine);抗瘧劑，包括 (但不限於）曱氟嗜（mefloquine);抗精神病劑，包括（但不 限於）奥氮平；抗凝血劑，包括（但不限於）殺鼠靈 (warfarin) ; β-腎上腺素阻斷劑，包括（但不限於）卡維地洛 (carvedilol)、普萘洛爾（propranolol);選擇性Η〗-受體拮抗 劑，包括（但不限於）鹽酸西替利嗓（cetirizine hydrochloride)、非索非那定（fexofenadine);組織胺 H2-受 體拮抗劑，包括（但不限於）西咪替丁（cimetidine)、法莫替 丁（famotidine)、鹽酸雷尼替丁（ranitidine hydrochloride)、 雷尼替丁（ranitidine);抗焦慮劑，包括（但不限於）安定 144695.doc 201023897 (diazepam)、勞拉西泮（lorazepam);抗驚厥劑，包括（但不 限於）雙丙戍酸納（divalproex sodium)、拉莫三嗪 (lamotrigine) ; II型類固酵5α-還原酶抑制劑，包括（但不限 於）非那雄安（finasteride);乙醯膽驗酯酶抑制劑，包括（但 不限於）加蘭他敏（galantamine);降血糖劑，包括（但不限 於）格列美脲（glyburide);血管擴張劑，包括（但不限於）二 硝酸異山梨醇酿（isosorbide dinitrate);飼離子通道阻斷 劑，包括（但不限於）硝苯地平（nifedipine);胃酸分泌抑制 劑’包括（但不限於）奥美拉嗤（omeprazole);鎮痛劑/退熱 © 劑’包括（但不限於）阿斯匹林（aspirin)、乙醢胺苯盼 (acetaminophen)、布洛芬（lbuprofen)、萘普生鈉（napr〇xen sodium)、羥考酮（oxycodone);勃起功能障礙，包括（但不 限於）西地那非（sildenafil);利尿劑，包括（但不限於）氫氣 笨噻噠嗪（hydrochlorothiazide广維生素，包括（但不限於） 維生素A、維生素Bi、維生素B2、維生素B6、維生素 B 12、維生素c、維生素d、維生素E、維生素κ或葉酸。 錠劑調配物之說明性、非限制性實例包括可見於實例中 〇 之API，特定言之為實例1〇_14中之乙醯胺苯酚；實例η中 之布洛芬’·實例15中之萘普生納；及實例21中之阿托伐他. 汀鈣。 如此項技術中已知，利用本發明之經改良賦形劑製造之 錠劑可包括其他添加劑及/或填充劑。此等添加組份包括 (但不限於）諸如稀釋劑/填充劑、黏合劑/黏著劑、崩解 劑/月動劑/助流劑、著色劑及調味劑之賦形劑。實例18 144695.doc •16· 201023897 中展示各種重量、衝壓及印壓之錠劑調配物之說明性實 例；實例19展示經塗布錠劑之說明性實例；且實例2〇展示 包括填充劑之錠劑之說明性實例。 因此’本文中揭示之組合物及處理步驟產生展現新穎最 終粒子形態及意想不到地經改良可壓縮性之經改良賦形 -劑。 在一替代實施例中，由MCC及黏合劑在無崩解劑下調配 經改良賦形劑（以下稱為「替代經改良賦形劑」）。意外發 現包含MCC及至少一種黏合劑且根據本發明形成之替代經 改良賦形劑與各種等級^1(：：(：相比提供較佳流動性及較高壓 塑性。此外，替代經改良賦形劑通常具有約〇 2至〇 3 g/cc 之充氣谷積密度及具有粗縫度之球狀粒子，該粗韆度與球 狀粒子相關聯且使得API可摻合性優於各種等級]^(：(：。此 替代經改良賦形劑適用於乾式造粒及濕式造粒兩者。當濕 式造粒時，與在濕式造粒後通常損失可壓縮性之各種等級 • MCC相比，替代經改良賦形劑不損失可壓縮性。 在不添加崩解劑下如上文所述製備替代經改良賦形劑。 在一較佳實施例中’替代經改良賦形劑包含約9〇%至約 99% MCC及約1%至約10%黏合劑；在一更佳實施例中，替 代經改良賦形劑包含約95%至約99% MCC及約1%至約5〇乂 黏合劑；且在-最佳實施例中，替代經改良職形劑包含約 97%至約99%MCC及約1%至約3%黏合劑。 實例22及23說明分別利用98% MCC/2% HpMc及％% MCC/5% HPMC使用均質化/嘴霧乾燥造粒方法製造替代經 I44695.doc 201023897 改良賦形劑之方法。實例24、25及26說明分別利用98% MCC/2% HPMC、95% MCC/5HPMC 及 90% MCC/10% HPMC使用習知濕式造粒方法高剪切濕式造粒製備替代經 改良賦形劑之方法。實例27揭示先前技術調配物（MCC與 HPMC之粉末狀摻合物）之製備。實例28至39說明替代經改 良賦形劑與可購得MCC之比較測試。如實例中表明，替代 經改良賦形劑提供具有100-150微米之平均粒度之均質球 狀顆粒。替代經改良賦形劑與各種等級MCC相比具有較佳 流動性，且由於與其粒子相關之粗糙度，其具有較佳的與 API之可摻合性。與藉由HSWG製備之類似組合物之顆粒 相比，替代實施例賦形劑顆粒堅硬且在測試易碎性時不破 裂。與MCC相比，替代實施例賦形劑在濕式造粒時不損失 可壓縮性。 實例1 :根據本發明之微晶纖維素-2%羥丙基甲基纖維 素-交聯聚維酮賦形劑之製備： 經改良賦形劑由85%微晶纖維素、2%羥丙基曱基纖雄素 及13%交聯聚維酮組成。藉由濕式均質化/喷霧乾燥造粒法 製備賦形劑。用於製備賦形劑之裝置為圓盤式平行流霧化 器，其中圓盤RPM在12000與25000之間且入口溫度為 180°C -25 0°C。用去離子水在混合室中將粉末狀MCC轉化 為漿料得到23.3%之濃度。亦在60°C下在獨立混合室中使 用去離子水將其他組份（HPMC及交聯聚維酮）轉化為漿料 達到5.9%之濃度。接著將MCC漿料轉移至含有HPMC/交聯 聚維酮漿料之混合室中且在40-60°C下使用循環剪切泵及 144695.doc •18- 201023897 2摔器均f化為均'混合物歷時1小時以保持固體懸浮於 ::液中’藉此形成均一漿料。接著在靴就之出口 ’皿f下於熱空氣存在下以33 Hz之馬達頻率經由旋轉噴嘴 . 纟霧乾燥漿料混合物。此構成顆粒形成步驟。在旋渦機中 除田料且收集最終產物以得到新穎經改良賦形劑。實例 1之賦形齊j之SEM顯微照片可見於圖丄中。除非另有說明， 否則本文中所有沾]^顯微照片均使用FEI XL3〇 ESEM(環境 ❿掃描電子顯微鏡)(電壓5 kv，力斑大小3，SE偵測器)記 錄。在SEM分析前，用銥濺鍍樣本（濺鍍時間40秒）。 使用 PT S 型私末測试斋（H〇s〇kawa Micron Corporation) 量測粒狀材料之可壓縮性、充氣容積密度及敲緊容積密 度。在量測操作期間採用使用細川粉末測試器軟體之電腦 來控制細ji丨粉末測試器，以便實現簡單的使用及資料處 理。為量測充氣容積密度及敲緊容積密度，使用5〇 cc杯。 用於量測敲緊容積密度之標準敲擊數為18〇且敲擊衝程為 φ 18mm°基於在「粒度分布j量測中收集之資料計算D50 值°使用噴氣篩分器具（Hosokawa Micron System)測定粒 狀材料之粒度分布。使用一組四個篩網（270篩目、200篩 目、1〇〇篩目及60篩目）。每一篩網之篩分時間為60秒，同 ， 時在H2〇中保持真空壓力為12-14。樣本大小為5 g。 使用Mettler Toledo紅外線乾燥器LP16測定「乾燥失 重」（LOD)值。設定溫度為12〇。(：且在達到恆定重量時停止 分析。 144695.doc 201023897 表1 粉末特徵 值 1.可壓縮性 16.1% 2. D50 113 μιη 3.充氣容積密度 0.29 g/cc 4.敲緊容積密度 0.35 g/cc 5.LOD 3.0% 實例2 :根據本發明之微晶纖維素_5 5%羥丙基甲基纖維 素-交聯聚維鲖賦形劑之製備： 賦形劑由85.5%微晶纖維素、5.5%羥丙基曱基纖維素及 9%交聯聚維酮組成。藉由濕式均質化/喷霧乾燥造粒法製 備賦形劑。用於製備賦形劑之裴置為圓盤式平行流霧化 器，其中圓盤RPM在12000-25000之間且入口溫度為18〇〇c_ 250°C。造粒後，使用漩渦分離器件來移除細料。用去離 子水在混合室中將粉末狀MCC轉化為漿料達到25 1%之濃 度。首先乾燥混合其他組份（HPMC及交聯聚維酮）且接著 亦在獨立混合室中用去離子水轉化為漿料達到i丨4〇/〇之濃 度。接著將MCC漿料轉移至含有HPMC/交聯聚維酮漿料之 混合室中且在40-60°C下使用循環剪切泵及攪拌器均質化 為均一混合物歷時1小時以保持固體懸浮於溶液中以形成 均一漿料。接著在106°C_109r之出口溫度下於熱空氣存 在下以40.1 Hz之馬達頻率經由旋轉喷嘴喷霧乾燥襞料混入 物。此構成顆粒形成步驟。在漩渦機中移除細料且收集最 終產物，參看圖2。 如實例1中描述測定粉末特徵。 144695.doc •20· 201023897 表2 粉末特徵 值 1.可壓縮性 19.7% 2.D50 104 μπι 3.充氣容積密度 0.20 g/cc 4.敲緊容積密度 0.25 g/cc 5.LOD 2.0% 實例3 賦形劑由89%微晶纖維素、2%羥丙基甲基纖維素及9% 交聯聚維酮組成。藉由濕式均質化/噴霧乾燥造粒法製備 賦形劑。用於製備賦形劑之裝置為圓盤式平行流霧化器， 其中圓盤RPM在12000-25000之間且入口溫度為180°C -250°C。造粒後，使用旋渦分離器件移除細料。粒狀賦形 劑之製備以在混合室中使用去離子水將粉末狀MCC(其由 棒狀粒子組成）轉化為漿料達到23.3%之濃度開始。在獨立 容器中，添加交聯聚維酮至去離子水中以形成12.4%漿 料。在另一槽中，添加HPMC至去離子水中以形成7.3%漿 料。將三分之一 MCC漿料轉移入混合槽中且在連續攪拌下 向其中添加2/5交聯聚維酮漿料。重複此步驟直至所有 MCC與CPVD漿料混合在一起。均質化MCC/CP VD漿料75 分鐘。添加HPMC漿料至MCC/CPVD漿料中且均質化最終 混合物75分鐘。在整個混合製程期間，使用循環剪切泵及 攪拌器執行均質化。接著在106°C -109°C之出口溫度下於 熱空氣存在下以32.5 Hz之馬達頻率經由旋轉喷嘴喷霧乾燥 所得漿料混合物。此構成顆粒形成步驟。在旋渦機中移除 144695.doc •21- 201023897 細料且收集最終產物。自若干取樣獲得之產物的均一性說 明於圖8中。 如實例1中描述測定粉末特徵。 表3 粉末特徵 值 1.可壓縮性 16.5% 2. D50 117 μιη 3.充氣容積密度 0.27 g/cc 4.敲緊容積密度 0.34 g/cc 5.L0D 5.7% 實例4 :微晶纖維素（89%)-HPMC(2%)-交聯聚維酮（9%) 之高剪切濕式造粒： 將133.5 g微晶纖維素、3·〇 g羥丙基曱基纖維素及13 5 g 交聯聚維酮放入1 L不鏽鋼碗中。將碗附接至GMX〇丨向量 微型南剪切混合器/造粒機（Vect〇r Corporation)。在870 rpm葉輪速度及1 〇〇〇 rpm切碎機速度下混合乾燥混合物2分 鐘。使用蠕動泵以16 rpm之劑量速率逐滴添加7〇 g去離子 水（「液體黏合劑」）至乾燥摻合物中。在添加液體黏合劑 期間’葉輪速度為700 rpm且切碎機速度為15〇〇 rpm。濕 式成塊時間為60秒’保持與液體添加期間相同之葉輪及切 碎機速度。造粒後’在托盤中於60。(：下乾燥潮濕粒狀持 料。經由30篩目篩篩選所得粒狀材料（水分含量2:4%)。通 過30篩目篩之粒狀材料之產量為116.7 g(79.3%，參考乾燥 起始物質及乾燥產物）。參看圖6。 實例5 :實例1賦形劑及根據實例4藉由高剪切濕式造粒 144695.doc •22- 201023897 獲得之材料之顆粒易碎性測試： 將75-100 g粒狀材料裝入4 L V形摻合器中且滚轉2小 時。收集且分析粒狀材料。使用噴氣篩分器具（Hosokawa Micron System)測定滾轉前及滾轉後粒狀材料之粒度分 布。使用一組四個篩網（270篩目、200篩目、100篩目及60 篩目）。在H20中，每一篩網之篩分時間為60秒，同時保持 真空壓力為12-14吋1120。樣本大小為5 g。 表4 樣本 滾轉前直徑小於50微米 之粒子的百分比 滾轉後直徑小於50微 米之粒子的百分比 實例4 14 30 實例1 5 4

實例6 ··實例1及實例3賦形劑與根據實例4藉由高剪切濕 式造粒獲得之材料之粉末特徵比較： 使用 PT-S型粉末測試器（Hosokawa Micron Corporation) 量測粒狀材料之粉末特徵。細川粉末測試器根據經驗證之 R. L. Carr方法測定乾燥固體之流動性。在量測操作期間採 用使用細川粉末測試器軟體之電腦來控制細川粉末測試 器，以便實現簡單的使用及資料處理。為量測充氣容積密 度及敲緊容積密度，使用50 cc杯。用於量測敲緊容積密度 之標準敲擊數為180且敲擊衝程為18 mm。 144695.doc •23- 201023897 表5 性質 實例3 實例4 實例1 值 指數 值 指數 值 指數 靜止角(度） 30.9 22.0 37.9 18.0 34.9 20.0 充氣容積密度(g/cc) 0.272 0.299 0.296 填充容積密度(g/cc) 0.339 0.389 0.353 可壓縮性 19.8 17.5 23.1 16.0 16.1% 19.5 刮鏟角(衝擊前） 31.6 60.1 44.6 刮鏟角(衝擊後） 23.4 42.5 32.8 刮鏟角(平均值） 27.5 24.0 51.3 16.0 38.7 19.5 均一性 2.9 23.0 2.9 23.0 2.1 23.0 總流動性指數 86.5 73.0 82.0 實例7 :使用實例1賦形劑及根據實例4藉由高剪切濕式 造粒獲得之材料製備之安慰劑錠劑之硬度相對於壓力概況 的比較： 使用Carver手動壓機及1 3 mm模具在各種壓力下自相應 粒狀材料壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加潤滑 劑。使用Varian BenchsaverTM系列，VK 200錠劑硬度測試 器量測錠劑硬度。下表中記錄之值為三次量測之平均值。 表6 壓力 硬度(kp) (磅力） 實例4 實例1 3000 18.4 31.0 2000 12.9 22.2 1000 5.7 10.1 實例8 :來自不同商業來源、含有微晶纖維素之商業共 144695.doc -24- 201023897 處理賦形劑及實例1、2及3賦形劑之微晶纖維素之豪斯納 比率（Hausner ratio)及卡爾可壓縮性指數（Carr's Compressibility Index)(%)之比較： 可使用充氣容積密度及敲緊容積密度計算卡爾可壓縮性 指數及豪斯納比率。卡爾可壓縮性指數值為20-21%或更低 且豪斯納比率值低於1.25指示材料具有良好流動性。 表7 賦形劑標誌名稱 豪斯納比率 可壓縮性指數(％) Emcocel 90 1.32 24.5 Avicel PH 102 1.32 24.2 Prosolv 90 1.23 18.9 實例4 1.30 23.1 實例2 1.25 19.7 實例1 1.19 16.1 實例3 1.22 16.5

Emcocel 90、Avicel PH 102-微晶纖維素之商標 Prosolv 90-石夕化微晶纖維素 實例9 :以MCC為主之粒狀賦形劑之安慰劑錠劑相對於 硬度之崩解時間： 使用Carver手動壓機及13 mm模具在3000磅力壓力下自 相應粒狀材料壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加 潤滑劑。在37°C下使用900 mL去離子水藉由Distek崩解系 統3100執行崩解實驗。 144695.doc -25· 201023897 表8 錠劑 硬度(kp) 崩解時間(秒） 實例1 31.0 56 實例2 30.3 150 實例3 26.3 42 實例10 : 5%乙醯胺苯酚與實例1賦形劑之混合物之粉末 性質： 在4LV形摻合器中將7.9 g乙醯胺笨酚與150 g實例i賦形 劑摻合1小時30分鐘。使用與實例6中所述之相同方法量測 鲁 粉末特徵。基於在與實例5中描述之量測類似的「粒度分 布」量測中收集之資料計算D50值。 表9 值 20.7% 116 μιη 0.29 g/cc 0.36 g/cc 酿胺苯酚與實例丨賦形劑之混合物之粉 粉末特徵 1. 可壓縮性指數 2. D50 3. 充氣容積密度 4. 敲緊容積密度 實例11 : 30%乙 末性質： 在L V形摻合器中將64·9 g乙醯胺苯盼與150 g實例1赋 形劑摻合1小時30分綠 ^ ^ 鐘。使用與實例6中所述之相同方法量 測粉末特徵。某於户、& 』々杰里 做基於在與實例5中描述之量測類似的「粒度 刀」量測中收集之資料計算D50值。 144695.doc -26- 201023897 表ίο 粉末特徵 值 1.可壓縮性指數 32.9% 2. D50 117 μπι 3.充氣容積密度 0.28 g/cc 4.敲緊容積密度 0.42 g/cc 實例12 : 30%布洛芬與實例1賦形劑之混合物之粉末性 質： 在4 L V形掺合器中將64.3 g布洛芬與150 g實例1賦形劑 摻合1小時30分鐘。使用與實例6中所述之相同方法量測粉 末特徵。基於在與實例5中描述之量測類似的「粒度分 布」量測中收集之資料計算D50值。 表11 粉末特徵 值 1.可壓縮性指數 27.6% 2. D50 105 μτη 3.充氣容積密度 0.28 g/cc 4.敲緊容積密度 0.39 g/cc

實例13 :使用根據實例10製備之粉末摻合物製備5%乙 醯胺苯酚錠劑： 使用Carver手動壓機及13 mm模具在各種壓力下自相應 粒狀材料壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加潤滑 劑。使用Varian BenchsaverTM系列，VK 200錄;劑硬度測試 器量測錠劑硬度。下表中記錄之值為三次量測之平均值。 在37°(：下使用90〇1111^去離子水藉由0丨8161<:崩解系統3100執 144695.doc -27- 201023897 行崩解實驗。 表12 壓力 硬度 水中崩解 (碎力） (kp) 4000 33.2 90秒 3000 28.3 52秒 2000 21.8 15秒 實例14 :使用根據實例11之製備粉末摻合物製備30%乙 醯胺苯酚錠劑： 使用Carver手動壓機及13 mm模具在各種壓力下自相應 粒狀材料壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加潤滑 劑。使用Varian BenchsaverTM系列，VK 200錠劑硬度測試 器量測錠劑硬度。下表中記錄之值為三次量測之平均值。 在37°C下使用900 mL去離子水藉由Distek崩解系統3100執 行崩解實驗。 表13 壓力 硬度 水中崩解 (碎力） (kp) 4000 17.4 18秒 3000 13.0 19秒 2000 8.8 16秒 實例15 : 50%萘普生鈉/實例3之製備： 在4 L V形摻合器中將80 g萘普生鈉與80 g實例3賦形劑 及800 mg(0.5%)非晶形矽石（滑動劑）摻合1小時30分鐘。使 用Carver手動壓機及13 mm模具在各種壓力下自相應粒狀 144695.doc -28 - 201023897 材料壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加潤滑劑。 使用Varian BenchsaverTM系列，VK 200疑劑硬度測試器量 測錠劑硬度。下表中記錄之值為三次量測之平均值。在攝 氏37度下使用900 mL去離子水藉由Distek崩解系統3 100執 行崩解實驗。 表14 自50%萘普生鈉/實例3賦形劑獲得之錠劑相對於壓力概 況之硬度 壓力 硬度 (磅力） 〇Φ) 4000 16.8 3000 14.3 2000 11.8 表15 自50°/。萘普生鈉/實例3賦形劑獲得之錠劑之崩解時門

錠劑組合物(硬度） 50% Na萘普生(Naproxen)/實例 3(16.8 kp) 50% Na萘普峰(Napm奸nV音例^ kp) 11分鐘 秒 實例16 二氧化矽及硬 62.5%布洛芬、根據實例1之粒狀賦形劑 脂酸鎂之掺合物之可製錠性研究： 在v形摻合器中20 rpm下將布洛芬、根據實例【之粒 形劑及二氧化矽（參看表16)摻合15分鐘。使混合物=狀職 篩目篩且在V形摻合器中20 rpm下與硬脂酸鑷摻人2^過30 144695.doc -29- 201023897 將所得摻合物轉移至10工位旋轉製錠機（Mini Press II， Globe Pharma)中。使用10 mm模具及以10%功率操作之強 迫送料機壓製錠劑。表1 7列舉研究中所用之錠劑參數。 表16 成份 量(g) % 1 布洛芬(Albemarle 20 μπι) 1250 62.5 2 根據實例1之賦形劑 730 36.5 3 二氧化矽(RxCipients® GL100) 10.0 0.5 4 硬脂酸鎂(MBI) 10.0 0.5 總計 2000 100 表17 批次名稱 %馬達功率 RPM 壓力(磅) 推錠力(磅） 平均 %RSD 平均 %RSD A 30 10.4 3323.0 2.85 48.1 15.81 B 40 13.8 3223.4 3.58 49.6 10.33 C 50 17.6 2907.4 4.49 34.3 11.31 D 60 21.6 2798.9 5.16 31.0 13.24 實例17 根據實例16之布洛芬錠劑之表徵 表徵根據實例16製備之布洛芬錠劑的錠劑重量（表18)、 錠劑厚度（表19)、錠劑硬度（表20)、錠劑易碎性（表21)、錠 劑崩解（表22)及布洛芬溶解（圖9)。 如實例1 5中描述量測錠劑之硬度及崩解。使用Varian易 碎性測試器根據用於壓縮、未經塗布錠劑之易碎性測定之 USP推薦標準（參看USP第<1216>章）執行錠劑易碎性測 144695.doc -30· 201023897 試。根據用於布洛芬鍵劑之USP專論進行溶解實驗。 表18根據實例16製備之布洛芬錠劑之錠劑重量（mg) 批次名稱 用於統計之錠劑數 MIN MAX 平均值 STDEV %RSD A 25 321 339 329 3.68 1.12 B 25 314 327 321 3.65 1.14 C 25 297 319 307 5.52 1.80 D 25 300 322 309 6.79 2.20 表19根據實例16製備之布洛芬錢劑之鍵劑厚度（min) 批次名稱 用於統計之旋劑數 MIN MAX 平均值 STDEV %RSD A 25 4.64 4.76 4.72 0.034 0.72 B 25 4.53 4.71 4.63 0.053 1.15 C 25 4.46 4.62 4.53 0.047 1.03 D 25 4.43 4.67 4.54 0.070 1.55 表20根據實例16製備之布洛芬錠劑之錠劑硬度（kp) 批次名稱 用於統計之錠劑數 MIN MAX 平均值 STDEV %RSD A 25 8.3 12.1 10.4 1.03 9.93 B 25 7.8 10.8 9.5 0.88 9.26 C 25 5.2 8.5 7.3 0.91 12.34 D 25 4.9 8.1 6.4 0.73 11.44

表21根據實例16製備之布洛芬錠劑之錠劑易碎性 批次名稱 滾轉前重量 滚轉後重量 重量損失 重量損失 (8) (8) ω (%) A 6.602 6.583 0.019 0.29 B 6.801 6.787 0.014 0.21 D 6.773 6.748 0.025 0.37 表22根據實例16製備之布洛芬錠劑之錠劑崩解時間（秒） 144695.doc -31 - 201023897 批次名稱 崩解時間(秒)* A 35 B 40 C 29 D 23 *4個錠劑之平均值 實例18 使用各種錠劑重量、衝壓及印壓製備之根據實例1之賦 形劑與硬脂酸鎂之混合物的可製錠性： 使根據實例1之賦形劑通過40篩目篩且使硬脂酸鎂通過 60篩目篩，接著在轉鼓摻合器中以20 rpm之速度將根據實 例1之賦形劑與硬脂酸鎂彼此混合2分鐘。根據表23製備兩 個批次。將經潤滑之批次I摻合物再分為4份且將經潤滑之 批次II再分為2份且在16工位壓縮機上進行壓縮。壓縮參數 列舉於表24中。衝壓及印壓變化之影響提供於表25中。 表23 批號 批次I 批次II 成份 毫克/錠劑 根據實例1之賦形劑 498.75 997.5 硬脂酸鎂 1.25 2.50 錠劑重量(毫克） 500 1000 144695.doc -32- 201023897 表24 批次 子批次 衝壓 印壓 重量 (毫克/鍵劑） 硬度 (kp) 崩解時間 (^u\ I IA 圓形，11mm 「EM400」，上 500 7.3 — 17 丄B ---—. 邊緣 衝壓上具有斷線 12.81 18 1C 橢圓形， 「IRH」-上衝壓 500 __ 7.1 17 ID 15.5x8.0 「200」-下衝壓 12.8 -------- 17 II TTA ' k~~~^_ 圓形，11mm ------ IIB 無印壓 「EM400」-斷後 1000 7.1 L 19 表25 12.3 19

自實例1賦形劑製備之錠劑之塗布 用62.5 g之18%橙色〇pADRY⑧（c〇1〇rc〇n)於水中之懸浮液 塗布利用實例1賦形劑壓製之345 g錠劑。所用錠劑塗布機 為FREUND HCT-30型HI-塗布機。泵速率設定為34公克/ 分鐘。入口空氣溫度為8〇。〇，出口空氣溫度為_ 36°C ’盤旋轉為20rpm且空氣噴嘴壓力為i6psi。 所得經塗布錠劑不含缺陷且塗布均一。 144695.doc •33· 201023897 實例20 由實例1賦形劑及填充劑組成之摻合物之性質： 藉由在V形摻合器中將組份摻合30分鐘-1小時來製備比 率為4:1、2:1及1··1(按重量計）之實例1賦形劑與填充劑之摻 合物。此研究中所用之填充劑為微晶纖維素、噴霧乾燥乳 糖及磷酸氫鈣。使用與實例1中描述相同之方法表徵所得 摻合物的粒度分布、充氣容積密度及敲緊容積密度。在不 添加潤滑劑下使用Carver手動壓機及13 mm模具進行可製 錠性測試。結果分別呈現於表26 ' 27及28中。 表26實例1賦形劑-微晶纖維素摻合物之表徵 實例1賦形 劑：MCC (按重量計)a dio dso ^90 (μιη) 保留於 200篩 目上之 百分比 充氣容 積密度 (g/cc) 敲緊容 積密度 (g/cc) 可壓 縮性 指數 (%) 硬度(kp) 崩解時間 (秒） 2000 磅力 3000 磅力 1:0 59.6 75.55 0.296 0.353 16.1 22.2 31.0 25 113.3 (對於22.2 170.8 kp) 4:1 71.0 79.30 0.317 0.371 14.6 21.5 26.7 22 123.0 (對於21.5 175.4 kp) 2:1 60.2 79.17 0.302 0.368 17.9 22.1 27.1 11 119.0 (對於22.1 186.1 kp) 1:1 54.6 78.74 0.308 0.367 16.1 20.8 27.1 12 118.0 (對於20.8 192.4 kp) 此研究中所用之MCC為MCC 102 RanQ且具有以下性 144695.doc •34- 201023897 質：d10=37.4 μιη ; d5〇=94.6 μηι ; d9〇=192.6 μιη ;充氣容 積密度=0.298 g/cc ;敲緊容積密度=0.403 g/cc ;%可壓 縮性指數=26.1。 表27實例1賦形劑-噴霧乾燥乳糖摻合物之表徵 實例1賦形 劑： 乳糖 (按重量計)a Dio dso 」90 (μπι) 保留於 200篩 目上之 百分比 充氣容 積密度 (g/cc) 敲緊容 積密度 (g/cc) 可壓 縮性 指數 硬度 崩解時間 (秒） 2000 磅力 3000 碎力 1:0 59.6 75.55 0.296 0.353 16.1 22.2 31.0 25 113.3 (對於22.2 170.8 kp) 4:1 58.2 82.35 0.352 0.400 12.0 15.6 20.5 25 116.5 (對於20.5 181.2 kp) 2:1 64.9 86.15 0.369 0.435 15.2 11.5 16.2 22 127.4 (對於16.2 195.7 kp) 1:1 56.9 81.15 0.416 0.470 11.5 11.1 15.2 16 117.3 (對於15.2 186.1 kp)

a此研究中所用之乳糖為嗜霧乾燥Supertab-New Zeeland 且具有以下性質：d10=54.25 μιη ; d5〇=118.65 μηι ; d90=195.4 μιη;充氣容積密度=0.616 g/cc ;敲緊容積密 度=0.762 g/cc ; %可壓縮性指數= 19.2。 144695.doc -35- 201023897 表28實例1賦形劑-磷酸氫鈣（DCP)之表徵 實例1賦形 劑： DCP (按重量計)a di〇 d5〇 ^90 (m) 保留於 200篩 目上之 百分比 充氣容 積密度 (g/cc) 敲緊容 積密度 (g/cc) 可壓 縮性 指數 硬度 崩解時間 2000 磅力 3000 磅力 1:0 59.6 75.55 0.296 0.353 16.1 22.2 31.0 25 113.3 (對於22.2 170.8 kp) 4:1 77.311 91.55 0.360 0.422 15.7 18.7 22.1 51 45.1 (對於22.1 216.6 kp) 2:1 62.9 85.9 0.399 0.461 13.4 15.9 20.4 31 137.6 (對於20.4 226.4 kp) 1:1 60.2 85.1 0.465 0.540 15.2 12.0 15.0 18 144.7 (對於15.0 253.1 kp) 此研究中所用之DCP為A-TAB(Rhodia)且具有以下性 質：d]0=60.7 μπι ； d5〇=188.0 μηι ； d9〇=389.0 μηι ；充氣 容積密度=0.753 g/cc ;敲緊容積密度=0.861 g/cc ; %可 壓縮性指數= 12.5。 實例21 使用實例1賦形劑之阿托伐他汀鈣之調配物之可製錠性 研究： 使用16工位壓縮機製備3000個錠劑規模的阿托伐他汀鈣 (結晶形式）之調配物（表29)。壓縮參數列舉於表30中。研 究不同壓縮壓力對錠劑硬度及錠劑崩解時間之影響（圖 10)。亦研究不同噸位對硬度之影響（圖11)。 144695.doc •36- 201023897 表29 成份 毫克/錠劑 阿托伐他汀鈣 80.0 實例1賦形劑 478.0 CaC〇3 240.0 硬脂酸鎂 2.0 錠劑重量 800.0 批次規模 3000個錠劑 表30 批次 衝頭 印壓 錠劑重量 (毫克/錠劑） 硬度 (kp) 崩解時間 (秒） 1 風箏形， 18x11 無 767-817 24.0 17 2 784-807 14.2 18 3 779-790 6.9 15 實例22 根據本發明之微晶纖維素-2%羥丙基曱基纖維素賦形劑 之製備： 替代經改良賦形劑由98%微晶纖維素及2%羥丙基曱基纖 維素組成。藉由濕式均質化/喷霧乾燥造粒法製備賦形 劑。用於製備賦形劑之裝置為圓盤式平行流霧化器，其中 圓盤RPM在12000與25000之間且入口溫度為180°C -250艺。用去離子水將粉末1^(：(：轉化為漿料得到23.58% w/w之濃度。在獨立漿料槽中，將HPMC與去離子水混 合、攪拌且循環60-70分鐘以得到16.11% w/w之濃度。將 所製備之HPMC漿料添加至MCC漿料中。用5 L水洗滌 HPMC漿料槽且將洗滌液添加至MCC/HPMC漿料中。使用 循環剪切泵及攪拌器將所得混合物攪拌、循環且均質化為 濃度為23.09%之均一漿料以保持固體懸浮。接著在102°C- 144695.doc -37· 201023897 109°C之出口溫度下於熱空氣存在下以35 Hz之馬達頻率經 由旋轉噴嘴喷霧乾燥漿料混合物。此構成顆粒形成步驟。 在漩渦機中移除細料且收集最終產物以得到替代經改良賦 形劑。實例22之賦形劑之SEM顯微照片可見於圖12中。除 非另有說明，否則本文中所有SEM顯微照片均使用FEI XL30 ESEM(環境掃描電子顯微鏡）（電壓5 kV，光斑大小 3，SE偵測器）記錄。在SEM分析前，用錶濺鍍樣本（濺鍍 時間40秒）。 使用 PT-S型粉末測試器（Hosokawa Micron Corporation) 量測粒狀材料之可壓縮性、充氣容積密度及敲緊容積密度 (表31)。在量測操作期間採用使用細川粉末測試器軟體之 電腦來控制細川粉末測試器，以便實現簡單的使用及資料 處理。為量測充氣容積密度及敲緊容積密度，使用50 cc 杯。用於量測敲緊容積密度之標準敲擊數為18〇且敲擊衝 程為1 8 mm。基於在「粒度分布」量測中收集之資料計算 D50值。使用喷氣篩分器具（Hosokawa Micron System)測定 粒狀材料之粒度分布。使用一組四個篩網（270篩目' 200 篩目、1 00篩目及60篩目）。每一篩網之篩分時間為60秒， 同時保持真空壓力為1〇_12吋H20。樣本大小為5 g。 使用Mettler Toledo紅外線乾燥器LP16測定「乾燥失 重」（LOD)值。設定溫度為120°C且在達到恆定重量時停止 分析。 144695.doc -38 - 201023897 表31 粉末特徵 值 靜止角〇 31.3 充氣容積密度(g/cc) 0.274 敲緊容積密度(g/cc) 0.346 可壓縮性(％) 20.8 豪斯納比率 1.26 Ο50(μπι) 109.5 LOD(%) 2.5 實例23

根據本發明之微晶纖維素-5%羥丙基甲基纖維素賦形劑 之製備：

此替代經改良賦形劑之實施例由95%微晶纖維素及5%羥 丙基甲基纖維素組成。藉由濕式均質化/喷霧乾燥造粒法 製備賦形劑。用於製備賦形劑之裝置為圓盤式平行流霧化 器，其中圓盤RPM在12000與25000之間且入口溫度為 180°C-250°C。用去離子水將粉末MCC轉化為漿料得到 23.0% w/w之濃度。在獨立漿料容器中，將HPMC與去離子 水混合、攪拌且循環歷時60-70分鐘以得到17.20% w/w之 濃度。將所製備之HPMC漿料添加至MCC漿料中。用5 L水 洗滌HPMC漿料容器且將洗滌液添加至MCC漿料中。使用 循環剪切泵及攪拌器將所得混合物與額外去離子水一起攪 拌、循環且均質化為濃度為22.44%之均勻漿料歷時60分鐘 以保持固體懸浮。接著在104°C -ll〇°C之出口溫度下於熱 空氣存在下以35 Hz之馬達頻率經由旋轉喷嘴噴霧乾燥漿 料混合物。此構成顆粒形成步驟。在旋渦機中移除細料且 收集最終產物以得到新穎經改良賦形劑。實例23之賦形劑 144695.doc -39- 201023897 之SEM顯微照片可見於圖13中。 如實例22中描述測定粉末特徵（表32)。 表32 粉末特徵 值 靜止角〇 31.5 充氣容積密度(g/cc) 0.236 敲緊容積密度(g/cc) 0.298 可壓縮性(％) 20.8 豪斯納比率 1.26 D50(|〇m) 135.49 LOD(°/〇) 2.1 實例24 微晶纖維素（98%)-HPMC(2°/。）之高剪切濕式造粒： 將147 g微晶纖維素及3.0 g羥丙基甲基纖維素放入1 L不 鏽鋼碗中。將碗附接至GMX.01向量微型高剪切混合器/造 粒機（Vector Corporation)。在 870 rpm葉輪速度及 1000 rpm 切碎機速度下混合乾燥混合物2分鐘。使用蠕動泵以16 rpm之劑量速率逐滴添加70 g去離子水（「液體黏合劑」）至 乾燥摻合物中。在添加液體黏合劑期間，葉輪速度為700 rpm且切碎機速度為1500 rpm。濕式成塊時間為60秒，保 持與液體添加期間相同之葉輪及切碎機速度。造粒後，在 托盤中60°C下乾燥潮濕粒狀材料。經由30篩目篩篩選所得 粒狀材料（水分含量2.00%)。通過30篩目篩之粒狀材料之 產量為137.7 g(94.1%，參考乾燥起始物質及乾燥產物）。 實例24之粒狀材料之SEM顯微照片可見於圖14中。 實例25 微晶纖維素（95%)-HPMC(5%)之高剪切濕式造粒： 144695.doc -40- 201023897 將142.5 g微晶纖維素及7.5 g羥丙基甲基纖維素放入1 L 不鏽鋼碗中。將碗附接至GMX. 01向量微型高剪切混合器/ 造粒機（Vector Corporation)。如實例24進行高剪切濕式造 粒製程。經由30篩目篩篩選所得粒狀材料（水分含量 2-95°/。）。通過3〇篩目篩之粒狀材料之產量為n315 g(7 6.5°/。，參考乾燥起始物質及乾燥產物）。 實例26 微晶纖維素（90%)-HPMC(10%)之高剪切濕式造粒： 將135.0 g微晶纖維素及15〇 g羥丙基甲基纖維素放入1 [ 不鏽鋼碗中。將碗附接至GMX.01向量微型高剪切混合器/ 造粒機（Vector Corporation)。除所添加水（「液體黏合 劑」）之量為66 g外’如實例24進行高剪切濕式造粒製程。 經由30篩目篩篩選所得粒狀材料（水分含量4 5%)。通過3〇 篩目篩之粒狀材料之產量為79 95 g(53 1% ,參考乾燥起始 物質及乾燥產物）。 實例27 微晶纖維素與經丙基曱基纖維素之粉末摻合物： 將預定量（參看表33)之微晶纖維素及羥丙基甲基纖維素 在V形掺合器中摻合1小時。 表33 實例 微晶纖維素(g) 羥丙基甲基纖維素 (g) 27a 147 3 27b 142.5 7.5 27c 135 15 實例28 144695.doc •41 - 201023897 實例22、23、27a、27b賦形劑與兩種商業品牌微晶纖維 素（Avicel 102及MCC 102-RanQ)之粉末特徵之比較： 使用 PT-S型粉末測試器（Hosokawa Micron Corporation) 量測實例22、23、27a、27b中製備之材料以及Avicel 102 及MCC 102-RanQ之粉末性質（表34及3 5)。細川粉末測試器 根據經驗證之R. L. Carr方法測定乾燥固體之流動性。在量 測操作期間採用使用細川粉末測試器軟體之電腦來控制細 川粉末測試器，以便實現簡單的使用及資料處理。為量測 充氣容積密度及敲緊容積密度，使用50 cc杯。用於量測敲 緊容積密度之標準敲擊數為180且敲擊衝程為18 mm。 表34 根據實例22、23製備之材料及兩種可購得之微晶纖維素 品牌（Avicel 102 ; MCC102-RanQ)之粉末特徵 性質 實例22 實例23 Avicel 102 MCC 102-RanQ 值 指數 值 指數 值 指數 值 指數 靜止角(度） 31.3 22.0 31.5 21.0 37.1 18.0 37.1 18.0 充氣容積密度(g/cc) 0.274 0.236 0.345 0.298 填充容積密度(g/cc) 0.346 0.298 0.455 0.403 可壓縮性(％) 20.8 17.0 20.8 17.0 24.2 16.0 26.1 14.5 刮鏟角(衝擊前） 28.3 26.8 35.9 36.8 刮鏟角(衝擊後） 22.6 23.4 32.5 29.6 刮鏟角(平均值） 25.5 25.0 25.1 25.0 34.2 21.0 33.2 21.0 均一性 2.3 23.0 2.0 23.0 3.4 23.0 2.8 23.0 總流動性指數 87.0 86.0 78.0 76.5 表35 根據實例27a及27b製備之MCC-HPMC粉末摻合物之粉末 特徵 144695.doc -42- 201023897 性質 實例 27a 實例 27b 值 指數 值 指數 靜止角(度） 36.5 18.0 35.6 19.5 充氣容積密度(g/cc) 0.304 0.313 填充容積密度(g/cc) 0.401 0.407 可壓縮性(％) 17.8 18.0 23.1 16.0 刮鏟角(衝擊前） 34.7 28.2 刮鏟角(衝擊後） 31.3 24.0 刮鏟角(平均值） 33.0 21.0 26.1 24.0 均一性 2.8 23.0 2.9 23.0 總流動性指數 78.0 82.5 實例29 來自不同商業來源及實例22及23之微晶纖維素之豪斯納 比率及卡爾可壓縮性指數（％)之比較： 使用充氣容積密度及敲緊容積密度可計算卡爾可壓縮性 指數及豪斯納比率（表36)。卡爾可壓縮性指數值為20-21% 或更低指示材料具有良好流動性。 表36 賦形劑標誌名稱 豪斯納比率 可壓縮性指數(％) Emcocel 90 1.32 24.5 AvicelPH 102 1.32 24.2 MCC 102Ran〇 1.35 26.1 實例22 1.26 20.8 實例23 1.26 20.8 實例30

實例23賦形劑及實例25賦形劑之顆粒易碎性測試： 分析75-100 g粒狀材料之粒度分布且接著裝入4 L V形摻 合器中且滾轉2小時。收集粒狀材料且再次分析粒度分布 (表3 7)。使用喷氣篩分器具（Hosokawa Micron System)測定 144695.doc -43- 201023897 滚轉前及滚轉後粒狀材料之粒度分布。使用一組四個篩網 (270篩目、200篩目、100篩目及60篩目）。每一篩網之篩分 時間為60秒，同時保持真空壓力為12-14吋H20。樣本大小 為5 g。 表37 樣本 滾轉前直徑小於50微米之 滚轉後直徑小於50微米之 粒子的百分比 粒子的百分比 實例22 2.10 2.83 實例25 1.68 5.87 實例3 1 分別使用實例22、實例23 .、實例24及實例25賦形劑製備 之安慰劑錠劑相對於壓力之硬度的比較（表3 8): 使用Carver手動壓機及13 mm模具在各種壓力下自相應 賦形劑壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加潤滑 劑。使用Varian BenchsaverTM系列，VK 200錠劑硬度測試 器量測錠劑硬度。下表中記錄之值為三次量測之平均值。 表38 壓力 硬度〇Φ) (磅力） 實例22 實例23 實例24 實例25 2000 15.3 17.0 12.2 8.5 3000 21.5 22.4 15.7 13.4 實例32 實例23賦形劑之高剪切濕式造粒： 將150 g根據實例23製備之賦形劑放入1 L不鏽鋼碗中。 將碗附接至GMX.01向量微型高剪切混合器/造粒機（Vector 144695.doc -44· 201023897

Corporation)。如實例24進行高剪切濕式造粒製程。經由 30篩目篩篩選所得粒狀材料（水分含量3%)。 實例33 微晶纖維素之高剪切濕式造粒： 將150 g微晶纖維素MCC102RanQ放入1 L不鏽鋼碗中。 將碗附接至GMX.01向量微型高剪切混合器/造粒機（Vector Corporation)。如實例24進行高剪切濕式造粒製程。經由 30篩目篩篩選所得粒狀材料（水分含量3%)。 _ 實例34 分別根據實例32及實例33製備之粒狀材料之豪斯納比率 及卡爾可壓縮性指數（％)之比較： 使用充氣容積密度及敲緊容積密度可計算卡爾可壓縮性 指數及豪斯納比率（表39)。 表39 粒狀材料 實例32 實例33 充氣容積密度(g/cc) 0.321 0.372 敲緊容積密度(g/cc) 0.373 0.458 可壓縮性指數 13.9 18.8 豪斯納比率 1.16 1.23 實例35 分別根據實例32及實例33製備之粒狀材料之安慰劑錠劑 的錠劑硬度及其與MCC 102 RanQ及根據實例23製備之賦 形劑之安慰劑錠劑之錠劑硬度的比較： 使用Carver手動壓機及13 mm模具在3000碎力壓力下自 相應賦形劑壓製約0.5 g錠劑。駐留時間為5秒。不添加潤 144695.doc -45- 201023897 滑劑。使用Varian BenchsaverTM系列，VK 200錠劑硬度測 試器量測錠劑硬度。表40中記錄之值為4次量測之平均 值。 表40 粒狀材料 實例23 實例32 MCC 102RanQ 實例33 錠劑硬度(kp) 22.4 21.25 32.13 23.57 實例36 由根據實例22製備之賦形劑及9%崩解劑組成之混合物 之粉末特徵： 將455.0 g來自實例22之賦形劑及45.0 g交聯聚維酮（崩解 劑）在V形摻合器中摻合30分鐘。如實例22中描述測定粉末 特徵且呈現於表41中。 表41 粉末特徵 值 靜止角〇 38.9 充氣容積密度(g/cc) 0.250 敲緊容積密度(g/cc) 0.332 可壓縮性(％) 24.7 豪斯納比率 1.328 ϋ50(μιη) 105.37 實例37 根據實例36製備之賦形劑混合物之製錠研究： 將250.0 g根據實例36製備之賦形劑混合物及0.625 g硬脂 酸鎂（潤滑劑）在V形摻合器中摻合2分鐘。使用1 0 mm模具 在10工位旋轉壓錠機（Mini Press II，Globe Pharma)上壓製 144695.doc -46- 201023897 安慰劑錠劑。製錠機以40%馬達功率（13_7 rpm)操作。壓力 為1300磅且推錠力為12.9磅。錠劑特徵呈現於表42中。 表42 錠劑特徵 平均值 %RSD 鍵劑重量(mg) 268* 1.32 銳劑厚度(mm) 4.32* 0.44 疑劑硬度(kp) 12.4* 6.20 錠劑崩解(sec) 24** 15.07 *隨機選自一批錠劑之25個錠劑之平均值 **隨機選自一批錠劑之8個錠劑之平均值 實例38 由布洛芬（63%)、根據實例36製備之摻合物及二氧化矽 製備之混合物之粉末特徵： 將70.0 g布洛芬（20 μπι)、40.57 g根據實例36製備之摻合 物及0.54 g二氧化矽在V形摻合器中摻合30分鐘。如實例 22中描述測定粉末特徵且呈現於表43中。 粉末特徵 值 靜止角〇 37.2 充氣容積密度(g/cc) 0.379 敲緊容積密度(g/cc) 0.546 可壓縮性(％) 30.6 豪斯納比率 1.44 ϋ50(μιη) 35.67

實例39 根據實例38製備之摻合物之製錠研究： 144695.doc • 47- 201023897 將100.0 g根據實例38製備之混合物及1·0 g硬脂酸鎂（潤 滑劑）在V形摻合器中摻合2分鐘。使用10 mm模具在10工 位旋轉壓錠機（Mini Press II，Globe Pharma)上壓製布洛芬 錠劑。製錠機以7.0 rpm操作。壓力為2600磅且推錠力為53 磅。錠劑特徵呈現於表44中。 表44 錠劑特徵 平均值 %RSD 鍵劑重量(mg) 305* 2.26 疑劑厚度(mm) 4.40* 1.18 疑劑硬度(kp) 10.0* 8.83 錠劑崩解(sec) 45** 15.84 *隨機選自一批錠劑之25個錠劑之平均值 * *隨機選自一批錠劑之4個錠劑之平均值 已詳細描述本發明，熟習此項技術者應瞭解可在不偏離 本發明之精神及範疇情況下對本發明作出修改。因此，本 發明之範疇不意欲限於所描述之特定實施例。實情為，意 欲隨附申請專利範圍及其等效物確定本發明之範疇。 除非另有說明，否則所有百分比均為重量/重量百分 比。 【圖式簡單說明】 圖1為根據實例1製備之本發明經改良賦形劑之SEM顯微 照片之說明； 圖2為根據實例2製備之本發明經改良賦形劑之SEM顯微 照片之說明； 圖3為微晶纖維素之SEM顯微照片之說明； 144695.doc -48 - 201023897 圖4為可購得之賦形劑Pr〇s〇lv⑧9〇之SEM顯微照片之說 明； 圖5為可購得之賦形劑Ludipress⑧之SEM顯微照片之說 明； 圖6為根據實例4藉由習知高剪切濕式造粒方法製造之賦 形劑之SEM顯微照片之說明； 圖7為根據實例4藉由習知高剪切濕式造粒製備之賦形劑 與根據實例1、2及3製備之本發明經改良賦形劑之流動性 指數比較之說明； 圖8為根據實例3製備之本發明經改良賦形劑之多次取樣 之SEM顯微照片的說明； 圖9為62·5%布洛芬/實例1賦形劑/二氧化矽/硬脂酸鎂錠 劑之溶解概況之說明； 圖10為關於根據實例21壓製之錠劑，壓力對錠劑硬度及 錠劑崩解時間之影響的說明； 圖11為關於根據實例21壓製之錠劑，可變噸位對錠劑硬 度之影響的說明； 圖12為根據實例22製備之本發明替代經改良賦形劑之多 次取樣之SEM顯微照片的說明； 圖13為根據實例23製備之本發明替代經改良賦形劑之多 次取樣之SEM顯微照片的說明；及 圖14為根據實例24藉由高剪切濕式造粒（HSWg)製備之 MCC(98〇/〇)-HPMC(2%)之SEM顯微照片之說明。 144695.doc -49-

Claims (1)

1. 201023897 七 1. 申請專利範圍： -種組合物，其包含： 約90%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約10%至少一種黏合劑； 其中當使用SEM檢視時無法區分該微晶纖維素及黏合 劑，藉此形成實質上均質粒子^ 2. 如請求項丨之組合物，其中該組合物包括： 約95%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約5。/。至少一種黏合劑。 3. 如請求項1之組合物，其中該組合物包括： 約97%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約3°/。至少一種黏合劑。 4. 如請求項！之組合物，其中該黏合劑包括羥丙基 維素。 5. 如-月求項1之組合物’纟中藉由將由該微晶纖維素及黏 合劑構成之含水槳料均質化/㈣乾燥造粒形成該賦妒 劑。 ^ 6·如請求項1之紐人札 之、、且Q物，其中充氣容積密度為〇 2 g/cc。 D 7. 一種製造賦形劑之方法，其包含： 於水中混合黏合劑以形成黏性溶液； 於該黏性溶液中均質化微晶纖維素以形成裝料 將該漿料噴霧乾燥造粒以形成實質上均形 子，其中當使用SEM檢視時無法區分㈣ ^教 纖維素及黏 J44695.doc 201023897 合劑。 8.如請求項7之方法，其利用： 約90%至約99%微晶纖維素；及 約1 %至約10%至少一種黏合劑。 9·如請求項7之方法，其包含： 約95%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約5%至少一種黏合劑。 10. 如請求項7之方法，其包含： 拉釋丙基曱基纖維 約97%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約3%至少一種黏合劑。 11. 如請求項7之方法，其中該黏合劑包 素。 12. —種製造賦形劑之方法，其包含： 將羥丙基曱基纖維素溶解於水中以形成黏陡;谷液’ 於該黏性溶液中均質化微晶纖維素以形成漿料； 將該漿料喷霧乾燥造粒以形成實質上均質粒子，其中 當使用SEM檢視時無法區分該微晶纖維素及黏人劑 13 ·如請求項12之方法，其包含： 約90%至約99%微晶纖維素；及 約1 %至約10%羥丙基甲基纖維素。 14·如請求項12之方法，其包含： 約95%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約5%羥丙基曱基纖維素。 15.如請求項12之方法，其包含： 144695.doc 201023897 約97%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約3%羥丙基甲基纖維素。 16. —種醫藥錠劑，其包含： 至少一種活性醫藥成份； 崩解劑；及 包括以下之實質上均質粒子之賦形劑： a) 微晶纖維素；及 b) 至少一種黏合劑。 17. 如請求項16之錠劑，其中該賦形劑包括： 約90%至約99%微晶纖維素；及 約1°/。至約10。/。至少一種黏合劑。 18. 如請求項16之錠劑，其中該賦形劑包括： 約95%至約99%微晶纖維素；及 約1 %至約5 %至少一種黏合劑。 19. 如請求項16之錠劑，其中該職形劑包括： 約97%至約99%微晶纖維素；及 約1 °/。至約3 %至少一種黏合劑。 20. 如請求項16之錠劑，其中該黏合劑包括羥丙基甲基纖維 素。 21. —種製造醫藥錠劑之方法，其包含： 將至少一種活性醫藥成份與崩解劑及包括以下之實質 上均質粒子之賦形劑混合： a) 微晶纖維素；及 b) 至少一黏合劑；及 144695.doc 201023897 壓縮該混合物以形成錠劑。 22.如請求項21之方法，其中該賦形劑包括： 約90%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約10%至少一種黏合劑。 23 .如請求項21之方法，其中該賦形劑包括： 約95%至約99%微晶纖維素；及 約1%至約5%至少一種黏合劑。 24. 如請求項21之方法，其中該賦形劑包括： 約97%至約99%微晶纖維素；及 約1 %至約3%至少一種黏合劑。 25. 如請求項21之方法，其中該黏合劑包括羥丙基曱基纖維 素。 2 6. —種組合物，其包含： 約75%至約98%微晶纖維素； 約1°/◦至約10%至少一種黏合劑；及 約1%至約20%至少一種崩解劑； 其中當使用SEM檢視時無法區分該微晶纖維素、黏合 劑及崩解劑，藉此形成實質上均質、實質上球狀粒子。 27. 如請求項26之組合物，其中該組合物包括： 約80%至約90%微晶纖維素； 約2%至約8%至少一種黏合劑；及 約3%至約12%至少一種崩解劑。 28. 如請求項26之組合物，其中該組合物包括： 約85%至約93%微晶纖維素； 144695.doc 201023897 主約5%至少—種； 約10%至少 29.如請求項26之組合 ^ ^ 、中該黏合劑包括羥丙基甲基^ 維：且该崩解劑包括交聯聚乙稀料㈣。甲基纖 黏人査I Γ -6之組合物’其中藉由噴灑由該微晶纖維素、 黏合劑及崩解劑構成之含水漿料形成該賦形劑。 31. 一種製造職形劑之方法，其包含： 將MC<：聚料與朋解劑漿料混合以形成MCC/崩解劑裝 料， 於水中混合黏合劑以形成黏性黏合劑聚料； 將该黏合劑漿料與該MCC/崩解劑漿料均質化以形成均 質化漿料；及 將該均質化漿料喷霧乾燥造粒以形成實質上均質、實 質上球狀賦形劑粒子。 32. 如請求項31之方法，其中： 約75%至約98%微晶纖維素； 約1°/。至約10%至少一種黏合劑；及 約1 %至約2 〇 %至少一種崩解劑。 33. 如請求項31之方法，其包含： 約80%至約90%微晶纖維素； 約2%至約8%至少一種黏合劑；及 約3%至約12%至少一種崩解劑。 34_如請求項31之方法，其包含： 約85%至約93%微晶纖維素； 144695.doc 201023897 約2%至約5%至少一種黏合劑；及 約10%至少一種崩解劑。 35·如請求項31之方法’其中該黏合劑包括_基甲基纖維 素且該崩解劑包括交聯聚乙烯吡咯咬酮。 36. —種製造賦形劑之方法，其包含： 將MCC衆料與交聯聚乙稀…嗣衆料混合以形成 MCC/交聯聚乙稀吼略咬酿]漿料； 於水中混合羥丙基曱基纖維素以形成黏性羥丙基甲基 纖維素漿料； 將該羥丙基甲基纖維素漿料與該MCC/交聯聚乙烯吼咯 啶酮漿料均質化以形成均質化漿料； 將該均質化漿料噴霧乾燥造粒以形成實質上均質、實 質上球狀賦形劑粒子。 37. 如請求項36之方法，其包含： 約75%至約98%微晶纖維素； 約1%至約10%至少一種黏合劑；及 約1%至約20%至少一種崩解劑。 3 8.如請求項3 6之方法，其包含： 約80%至約90%微晶纖維素； 約2%至約8%至少一種黏合劑；及 約3%至約12%至少一種崩解劑。 39.如請求項36之方法，其包含： 約85%至約93%微晶纖維素； 約2%至約5%至少一種黏合劑；及 144695.doc 201023897 約10¾至少一種崩解劑。 40. —種製造醫藥錠劑之方法，其包含： 將至少一種活性醫藥成份與如請求項26之實質上 質、實質上球狀粒子之賦形劑混合；及 壓縮該混合物以形成錠劑。 41_如請求項40之方法，其中藉由旋轉製錠機形成該疑劑。 42·如請求項40之方法，其進一步包括塗布該錠劑。

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