MX2011005168A - Excipiente basado en celulosa microcristalina granular, directamente compresible, procesos de fabricacion y uso del mismo. - Google Patents

Abstract

Se describe un excipiente mejorado que comprende partículas sustancialmente homogéneas de un excipiente basado en celulosa microcristalina granular, de alta funcionalidad, compresible. El excipiente mejorado comprende celulosa microcristalina y un aglutinante, y opcionalmente un desintegrador, y se forma mediante la aspersión de una suspensión homogénea de los componentes. El excipiente proporciona propiedades de fluidez mejorada/buenas propiedades de flujo, compactibilidad excelente/alta, y carga incrementada de API, y capacidad de mezclado en comparación con los componentes individuales, y en comparación con los excipientes convencionales formados a partir de los mismos materiales. El excipiente mejorado tiene puentes de unión interpartículas fuertes, entre los componentes, dando como resultado una morfología estructural única que incluye estructuras abiertas significativas o poros huecos. La presencia de estos poros proporciona una aspereza superficial que es el ambiente ideal para el mezclado mejorado con un API.

Description

EXCIPIENTE BASADO EN CELULOSA MICROCRISTALINA GRANULAR, DIRECTAMENTE COMPRESIBLE, PROCESOS DE FABRICACION Y USO DEL MISMO Antecedentes de la Invención El medio más comúnmente empleado para distribuir sustancias farmacéuticas es la tableta, típicamente obtenida a través de la compresión de polvos excipientes apropiadamente formulados. Las tabletas deben estar libres de defectos, deben tener la fuerza para resistir choques mecánicos, y deben tener la estabilidad química y física para mantener los atributos físicos sobre el tiempo y durante el almacenamiento. Los cambios no deseables ya sea en la estabilidad química o física pueden dar como resultado cambios inaceptables en la biodisponibilidad de la sustancia farmacéutica. Además, las tabletas deben ser capaces de liberar la sustancia farmacéutica de una manera predecible y reproducible . La presente invención se refiere a un nuevo excipiente para el uso en la fabricación de formas de dosis sólidas farmacéuticas, tales como tabletas. El nuevo excipiente es venta osamente combinado con al menos una sustancia farmacéutica, de aquí en adelante, ingrediente farmacéutico activo (API, por sus siglas en inglés) , y formado en tabletas utilizando un método de fabricación por compresión directa.

Con el fin de formar exitosamente las tabletas, la REF.219120 mezcla de tableteo debe fluir libremente desde una tolva alimentadora hacia una matriz de tabletas, y ser adecuadamente compresible. Ya que la mayoría de los APIs tienen pobre capacidad de flujo y compresibilidad, los APIs son típicamente mezclados con diversas proporciones de varios excipientes para impartir las propiedades de flujo y compresibilidad deseadas. En la práctica típica, una mezcla compresible es obtenida al mezclar un API con excipientes tales como diluyentes/rellenadores, aglutinantes/adhesivos, desintegradores, deslizantes/promotores de flujo, colorantes, y saborizantes . Estos materiales pueden ser simplemente mezclados, o pueden ser granulados en base húmeda o seca mediante métodos convencionales. Una vez que se completa el mezclado, un excipiente lubricante es típicamente agregado y el material resultante es comprimido en tabletas.

Desafortunadamente, existen pocas reglas generales respecto a la compatibilidad de los excipientes con los APIs particulares. Por lo tanto, cuando se desarrollan formulaciones de tabletas para cumplir las características particulares deseadas, los científicos farmacéuticos deben conducir típicamente una serie extensa de experimentos diseñados para determinar cuáles excipientes son física y químicamente compatibles con un API específico. Después de la terminación de este trabajo, el científico deduce los componentes adecuados para el uso en una o más composiciones de prueba.

Dos métodos convencionales de elaboración de tabletas son el mezclado en seco seguido por la compresión directa, y la granulación seguida por la compresión directa. En un proceso típico de compresión directa, el API es mezclado con los excipientes deseados tales como diluyente/rellenador, aglutinante, desintegrador, deslizantes y colorantes. Una vez que se completa el mezclado, es agregado un excipiente de lubricante y el material resultante es comprimido en tabletas.

El método de compresión directa es limitado por y dependiente de las propiedades específicas del API y además de la combinación de los diversos excipientes. Por lo tanto, la granulación de los excipientes con el API es típicamente empleada con el fin de conseguir tabletas satisfactorias y/o mejorar la velocidad de producción de tabletas. Los métodos tradicionales de granulación incluyen granulación en seco, granulación húmeda, y granulación por aspersión. Cada uno de estos métodos tiene limitaciones respecto a las partículas producidas a partir del proceso.

El método de granulación en seco consiste en mezclar los componentes para formar una mezcla que es compactada con rodillo. Este proceso es limitado ya que las partículas no son mantenidas juntas fuertemente, y fácilmente se separan. El procesamiento de compactación por rodillo también da como resultado la reducción de la capacidad de compactación de muchos excipientes.

La granulación húmeda es un proceso en el cual los excipientes son unidos entre sí en presencia de un aglutinante líquido en un sistema mezclador, para producir una mezcla granular húmeda cuando se seca. La granulación por aspersión es un proceso en el cual los excipientes son unidos entre si en un lecho fluidizado. Estos procesos son procesos por lotes, lo cual limita la velocidad de producción, y puede producir un producto variable .

Estos procesos convencionales son utilizados para producir partículas con características mejoradas de flujo de los polvos, para producir tabletas que tienen características físicas mejoradas. Sin embargo, estos procesos consumen tiempo y pueden no ser no compatibles con muchos APIs.

Han sido realizados diversos intentos para producir excipientes mejorados. La Patente de los Estados Unidos No. 4,675,188 a Chu et al, describe un excipiente de fosfato dicálcico anhidro, directamente compresible, granular, el cual se supone que tiene un tamaño de partícula suficiente para el tableteo por compresión directa, eficiente. De acuerdo a la descripción, el fosfato dicálcico es deshidratado, y luego granulado con un aglutinante . El producto resultante hace parecer un sulfato dicálcico anhídrido granular, caracterizado porque al menos 90 por ciento de las partículas son más grandes de 44 micrómetros. Este producto granular aparentemente mejora sobre el fosfato dicálcico anhidro precipitado, comúnmente utilizado, el cual es un polvo denso, fino, que debe ser aglomerado con un aglutinante tal como almidón, antes de que éste pueda ser utilizado en el tableteo por compresión directa. El proceso descrito en esta patente consiste en recubrir el fosfato de calcio anhidro con almidón u otro aglutinante, dando como resultado aparentemente el mezclado de las partículas de fosfato de calcio una con la otra, formando partículas grandes. Sin embargo este producto granulado no es un excipiente universal, ya que carece de otros excipientes necesarios, tales como los desintegradores, que son necesarios para producir una tableta farmacéuticamente aceptable después de la compresión.

La Patente de los Estados Unidos No. 6,746,693 describe una mezcla de celulosa microcristalina aglomerada, que contiene dióxido de silicio, que tiene al parecer compresibilidad mejorada. La descripción establece que el dióxido de silicio es un componente crítico para mejorar la compresibilidad. El proceso de dos pasos descrito incluye la granulación por aspersión, seguido por granulación húmeda, y no proporciona un excipiente universal completo.

Un excipiente comercialmente disponible, Ludipress®, es descrito en la Patente Europea EP 0192173B1. Ludipress® está compuesto de lactosa, crospovidona, y povidona. Se sabe que la lactosa tiene mejor capacidad de flujo que la celulosa microcristalina, debido al tamaño de partícula y a la morfología inherentemente diferentes. La lactosa y la povidona son componentes solubles en agua que se mezclan bien con un tercer componente no soluble en agua, para la granulación mediante secado por aspersión. No existe descripción de un excipiente universal completo que incluya dos o más componentes insolubles, o una morfología de partícula específica para hacer posible la capacidad de flujo incrementada, la capacidad de compactación con diversos APIs y diversos grados de carga.

Existe por lo tanto una necesidad en la industria farmacéutica para un excipiente granular directamente compresible, completo y universal, que consista no solamente del rellenador sino también de un aglutinante y un desintegrador. El excipiente deseado es también compatible con una amplia gama de APIs, y tiene una forma de partícula, tamaño de partícula y morfología para proporcionar capacidad de flujo y compresión óptimos. Este excipiente mejorado podría simplificar la formación de tabletas y puede requerir un mezclado de un solo paso del API y el lubricante antes de la compresión directa.

. Existe además una necesidad en la industria farmacéutica para un excipiente granular, de alta funcionalidad, directamente compresible, completo y universal, que consista de un rellenador y un aglutinante, pero que no incluya un desintegrador. Este excipiente tendría la ventaja de ser adecuado para la granulación en seco y en húmedo, mientras que los excipientes regulares, tales como la celulosa microcristalina, pierden compresibilidad cuando son granulados en húmedo .

Breve Descripción de la Invención Un aspecto ilustrativo de la presente invención es una composición que comprende aproximadamente 75% a aproximadamente 98% de celulosa microcristalina, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante, y aproximadamente 1 % a aproximadamente 20% de al menos un desintegrador, en donde la celulosa microcristalina, el aglutinante y el desintegrador son indistinguibles cuando se observan con un SEM, con lo cual se observan partículas sustancialmente homogéneas, sustancialmente esféricas.

Otro aspecto ilustrativo de la presente invención es un excipiente que comprende aproximadamente 75% a aproximadamente 98% de celulosa microcristalina, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante, y aproximadamente 1% a aproximadamente 20% de al menos un desintegrador, en donde el excipiente es formado mediante la aspersión de una suspensión acuosa comprendida de celulosa microcristalina, aglutinante y desintegrador.

Otro aspecto ilustrativo de la presente invención es un método para la elaboración de un excipiente. El método comprende mezclar una suspensión de celulosa microcristalina con una suspensión de desintegrador para formar una suspensión de celulosa microcristalina/desintegrado ; mezclar un aglutinante en agua para formar una suspensión aglutinante viscosa; homogeneizar la suspensión aglutinante con la suspensión de celulosa microcristalina/desintegrador para formar una suspensión homogeneizada; y granular en seco por aspersión la suspensión homogeneizada, para formar las partículas del excipiente sustancialmente homogéneas, sustancialmente esféricas .

Un aspecto ilustrativo adicional de la presente invención es una tableta farmacéutica que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo y un excipiente. El excipiente comprende partículas sustancialmente esféricas, sustancialmente homogéneas, que incluyen celulosa microcristalina, al menos un aglutinante, y al menos un desintegrador .

Otro aspecto ilustrativo adicional de la presente invención es un método para elaborar una tableta farmacéutica. El método comprende mezclar al menos un ingrediente farmacéutico activo y un excipiente, y comprimir la mezcla resultante para formar una tableta. El excipiente comprende partículas sustancialmente homogéneas, sustancialmente esféricas, que incluyen celulosa microcristalina, al menos un aglutinante, y al menos un desintegrador.

Un aspecto ilustrativo alternativo de la presente invención es una composición que comprende partículas sustancialmente homogéneas que incluyen aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99% de celulosa microcristalina y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante .

Otro aspecto ilustrativo alternativo de la presente invención es un excipiente que comprende aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99% de celulosa microcristalina y aproximadamente 1% hasta aproximadamente 5% de al menos un aglutinante, en donde el excipiente es formado mediante la granulación en seco por aspersión de una suspensión acuosa comprendida de la celulosa microcristalina y el aglutinante.

Otro aspecto ilustrativo alternativo de la presente invención, es un método de elaboración de un excipiente. El método comprende mezclar un aglutinante en agua para formar una solución viscosa, homogenizando la celulosa microcristalina en la solución viscosa para formar una suspensión; y rociar la suspensión para formar partículas sustancialmente homogéneas del excipiente.

Otro aspecto ilustrativo alternativo adicional de la presente invención, es otro método de elaboración de un excipiente. El método comprende disolver la hidroxipropilmetilcelulosa en agua para formar una solución viscosa; mezclar y homogenizar la celulosa microcristalina en la solución viscosa para formar una suspensión; y rociar la suspensión para formar partículas sustancialmente homogéneas.

Un aspecto ilustrativo alternativo, adicional de la presente invención es una tableta farmacéutica que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo, un desintegrador y un excipiente. El excipiente comprende partículas sustancialmente homogéneas que incluyen celulosa microcristalina y al menos un aglutinante.

Otro aspecto ilustrativo alternativo, adicional de la presente invención, es un método para elaborar una tableta farmacéutica. El método comprende mezclar al menos un ingrediente farmacéutico activo, un desintegrador y un excipiente, y comprimir la mezcla resultante para formar una tableta. El excipiente comprende partículas sustancialmente homogéneas que incluyen celulosa microcristalina y al menos un aglutinante .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una ilustración de micrografías SEM del excipiente mejorado de la presente invención producido de acuerdo al Ejemplo 1.

La Figura 2 es una ilustración de micrografías SEM del excipiente mejorado de la presente invención producido de acuerdo al Ejemplo 2.

La Figura 3 es una ilustración de Micrografías SEM de la celulosa microcristalina.

La Figura 4 es una ilustración de micrografías SEM de un excipiente comercialmente disponible, Prosolv®90.

La Figura 5 es una ilustración de micrografías SEM de un excipiente comercialmente disponible, Ludipress®.

La Figura 6 es una ilustración de micrografías SEM de un excipiente fabricado mediante un método convencional de granulación en húmedo de alto esfuerzo cortante, de acuerdo al Ej emplo 4.

La Figura 7 es una ilustración de una fluidez de una comparación del índice de flujo de un excipiente elaborado mediante granulación húmeda de alto esfuerzo cortante, convencional, de acuerdo al Ejemplo 4, y el excipiente mejorado de la presente invención producido de acuerdo a los Ejemplos 1 , 2 y 3.

La Figura 8 es una ilustración de micrografías SEM de múltiples muéstreos del excipiente mejorado de la presente invención, producido de acuerdo al Ejemplo 3.

La Figura 9 es una ilustración del perfil de disolución para tabletas de 62.5% de Ibuprofeno/excipiente del Ejemplo 1/sílice/estearato de magnesio.

La Figura 10 es una ilustración del efecto de fuerza de compresión sobre la dureza de las tabletas y el tiempo de desintegración de las tabletas, para tabletas prensadas de acuerdo al Ejemplo 21.

La Figura 11 es una ilustración del efecto de la cantidad especificada variable sobre la dureza de las tabletas, para tabletas prensadas de acuerdo al Ejemplo 21.

La Figura 12 es una ilustración de micrografías SEM de múltiples muéstreos del excipiente mejorado alternativo de la presente invención producido de acuerdo al Ejemplo 22, La Figura 13 es una ilustración de Micrografías SEM de múltiples muéstreos del excipiente mejorado alternativo de la presente invención producido de acuerdo al Ejemplo 23.

La Figura 14 es una ilustración de micrografías SEM de MCC (98%) - HPMC (2%) preparadas mediante granulación húmeda de alto esfuerzo cortante (HSWG, por sus siglas en inglés) de acuerdo al Ejemplo 24.

Descripción Detallada de la Invención Se proporciona un excipiente que comprende partículas sustancialmente esféricas, sustancialmente homogéneas de un excipiente basado en celulosa microcristalina, granular, altamente compresible, denotado en la presente como "excipiente mejorado" . Como se define en la presente, el término "partículas sustancialmente homogéneas", es definido como una composición en la cual los componentes individuales de la composición no son individualmente distinguibles cuando son observados bajo SEM. El excipiente mejorado proporciona fluidez mejorada/buenas propiedades de flujo, compactibilidad excelente/alta, y carga API y capacidad de mezclado incrementadas, en comparación a los componentes individuales, y como se compara a los excipientes convencionales formados a partir de los mismos materiales.

El excipiente mejorado tiene puentes de unión fuertes, intrapartículas , entre los componentes, dando como resultado una morfología estructural única que incluye estructuras abiertas significativas o poros huecos. La presencia de estos poros proporciona una aspereza superficial que es el ambiente ideal para el mezclado y mejorado con un API. La excelente capacidad de mezclado es una característica esencial de un excipiente ya que esto permite que sean producidas tabletas que contengan una cantidad uniforme del API. Adicionalmente, este excipiente mejorado incluye los excipientes necesarios, excepto el lubricante opcional, que son requeridos para producir una tableta farmacéuticamente aceptable.

El excipiente mejorado es manipulado por ingeniería para tener tamaño de partícula que da como resultado que el excipiente sea directamente compresible, que sea un excipiente completo y universal para elaborar tabletas farmacéuticas. El excipiente se considera completo ya que éste incluye un diluyente, un aglutinante, y un desintegrante, y universal porque es sorprendentemente compatible con una variedad de APIs. Los componentes y las características físicas del excipiente mejorado fueron cuidadosamente elegidas y optimizadas para asegurar su uso en la formulación de una amplia gama de APIs.

La universalidad de este excipiente supera la necesidad para el procesamiento tradicional consumidor de tiempo para el desarrollo de formulación, en donde el científico desarrolla una mezcla hecha a la medida de diversos excipientes para optimizar la fluidez y la compresibilidad para el API particular. Se descubrió inesperadamente que la composición descrita y el proceso de elaboración del excipiente mejorado proporciona una partícula esférica fuerte, sustancialmente homogénea, que tiene porosidad incrementada alta, que proporciona buena fluidez y alta compactabilidad . El excipiente mejorado típicamente tiene una densidad aparente aireada de aproximadamente 0.1-0.4 g/cm3.

La celulosa microcristalina no procesada (MCC) tiene una forma similar a aguja cuando se observa bajo SEM (como se ilustra en la Figura 3) . La morfología de partícula del excipiente mejorado descrito en la presente, es inesperadamente única como una estructura esférica sustancialmente homogénea, con orificios o poros y porciones huecas en las partículas, que pueden mejorar la capacidad de carga de API. Como se ilustra en las Figuras 1 y 2, el término sustancialmente homogéneo se entiende en la presente que denota una estructura en la cual los componentes individuales no pueden ser distinguidos bajo exploración SEM. Esto contrasta con los excipientes tradicionales tales como Prosolv® (como se ilustra en la Figura 4) y Ludipress® (como se ilustra en la Figura 5) . Estos excipientes convencionalmente producidos no producen la morfología de productos sustancialmente homogénea del excipiente mejorado, sino más bien están compuestos de partículas aglomeradas, fácilmente distinguidas, unidas entre si. Los granulos formados en los procesos tradicionales y otros procesos descritos son observados como una simple unión de las partículas en gránulos irregularmente conformados, producidos mediante aglomeración de partículas distintas. Es común que estas partículas aglomeradas se separen en componentes distintos durante el transporte o el manejo pesado. Las partículas esféricas continuas del excipiente mejorado, mientras que incluyen porciones huecas, son inesperadamente robustas y no son friables durante el manejo y el procesamiento .

En la presente invención, el MCC es procesado ? en combinación con un aglutinante polimérico y un polímero higroscópico reticulado para producir partículas esféricas que tienen alta porosidad y fuerte unión intrapartículas . El aglutinante polimérico se selecciona de la clase de los polímeros celulósicos o de los polímeros sintéticos orgánicos que tienen estabilidad térmica a aproximadamente 80°C hasta aproximadamente 120°C, porosidad dinámica en el intervalo de aproximadamente 2 mPa hasta aproximadamente 50 mPa para una solución acuosa de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% peso/volumen, solubilidad en agua en el intervalo de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% peso/volumen y proporcionan en una tensión superficial en el intervalo de aproximadamente 40 dinas/cm hasta aproximadamente 65 dinas/cm para una solución acuosa de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 5% peso/volumen. Los aglutinantes preferidos de esta clase incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y copolímero en injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol y copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Actualmente preferida es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . El desintegrador polimérico higroscópico reticulado es preferentemente la crospovidona (CPVD) . Como se observa en las Figuras 1 y 2 , las tabletas procesadas son una composición sustancialmente homogénea de esferas con porciones porosas que conducen a porciones al menos parcialmente huecas de las esferas. Los granulos son producidos mediante el mezclado físico efectivo de la mezcla en suspensión que vuelve distintas las partículas cuando son expulsadas de la boquilla. La porosidad y las partículas huecas dan como resultado carga API y capacidad de mezclado mejoradas.

El excipiente mejorado tiene excelente fluidez. En general, cuando el flujo de la partícula es pobre, los deslizantes adicionales tales como dióxido de silicio son agregados para mejorar el flujo. Si el flujo del polvo no es suficiente, esto dará como resultado una pobre productividad de las tabletas. La caracterización de las partículas mejoradas del excipiente mediante el método de Carr, bien conocido en la técnica, mostraron un índice de fluidez que excede 80, donde un índice de fluidez superior a 70, indica buena fluidez. Como se observa en el Ejemplo 6, un probador de polvos Hosokawa, un instrumento de prueba que mide las características de los polvos utilizando un grupo de pruebas automatizadas utilizando el método de Carr, fue utilizado para determinar que el excipiente mejorado del Ejemplo 1 tenga un índice de fluidez de 82. La Figura 7 ilustra una comparación del índice de fluidez para un excipiente convencionalmente preparado de acuerdo al Ejemplo 4, con el excipiente mejorado de la presente invención.

Como se ilustra en el Ejemplo 5, los gránulos del material producido de acuerdo a la invención son más fuertes que aquellos de un material similar producido mediante un proceso tradicional de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante .

Como se ilustra en los Ejemplos 13 y 15, el excipiente mejorado de la presente invención produjo tabletas aceptables mediante compresión directa cuando fue directamente mezclado con tan poco como aproximadamente 1% de API o tan alto como aproximadamente 50% de API. Esto indica la aplicación y uso universales del material producido de acuerdo a esta invención. El uso de más de aproximadamente 50% de API puede ser logrado mediante el uso de un componente deslizantes en la composición.

El proceso descrito en la presente es una nueva forma del proceso de granulación de secado por aspersión. El nuevo proceso consiste de la homogenización de los tres componentes del excipiente en presencia de agua, para crear una suspensión de los componentes. En una modalidad ilustrativa, no limitante, una suspensión de MCC es mezclada con una suspensión de la polivinilpirrolidona reticulada, para formar una suspensión de MCC/polivinilpirrolidona reticulada. La hidroxipropilmetilcelulosa es luego mezclada con agua para formar una suspensión viscosa de hidroxipropilmetilcelulosa. La suspensión de hidroxipropilmetilcelulosa es luego mezclada/homogeneizada con la suspensión de MCC/polivinilpirrolidona reticulada para formar una suspensión homogeneizada. La suspensión homogeneizada es luego granulada mediante secado por rocío para formar partículas del excipiente sustancialmente homogéneas, sustancialmente esféricas.

El proceso de homogenización es llevado a cabo para poner los dos componentes insolubles, el MCC y un desintegrador, en contacto uno con el otro y unidas en estrecha asociación con una solución aglutinante viscosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa. La evaporación del agua a una alta velocidad a altas temperaturas de 120°C o mayores, y la acción local de HPMC que mantiene todos los componentes juntos produce partículas con una morfología y forma únicas.

En contraste, un método de secado por rocío tradicional utiliza composiciones de uno o dos componentes solubles. El Ejemplo 4, Figura 6 ilustra los componentes de la composición de la presente invención, procesados mediante el método tradicional de granulación en base húmeda. El material producido a partir del proceso de granulación en base húmeda, de alto esfuerzo cortante, convencional, consistió de partículas friables en forma de aguja que no funcionaron tan bien como el producto formado por el presente método, como se ilustra en los Ejemplos 1 y 3. La compresibilidad disminuyó, dando como resultado una disminución de 1.8 veces en la dureza de las tabletas de placebo, prensadas a partir del material convencionalmente producido, en comparación al mejorado de acuerdo al Ejemplo 1, ver Ejemplo 7. La morfología de las partículas está compuesta de partículas irregulares unidas entre si por simples puentes intergranulares, como se observa en la Figura 6.

Los componentes del excipiente mejorado son procesados mediante un método de granulación de homogenización húmeda/secado por rocío, mejorado. En este proceso, es formada una suspensión de dos componentes insolubles en agua (típicamente con una diferencia grande en composición entre los dos componentes insolubles en agua) y un tercer componente soluble en agua. La suspensión resultante es granulada hasta un tamaño de partícula deseado, típicamente mayor de aproximadamente 50 ym, preferentemente de aproximadamente 50 µ?? hasta aproximadamente 250 ym, y más preferentemente de aproximadamente 90 µp? hasta aproximadamente 150 µp\.

El excipiente es formado mediante procesamiento, u homogenización, de MCC con el aglutinante polimérico y un desintegrador polimérico higroscópico, reticulado. En una modalidad ilustrativa, el excipiente es formado a partir de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 98% de MCC, en combinación con aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% de aglutinante y aproximadamente 1% hasta aproximadamente 20% de desintegrador. En una modalidad preferida, el excipiente es formado a partir de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 90% de MCC, aproximadamente 2% hasta aproximadamente 8% de aglutinante y aproximadamente 3% hasta aproximadamente 12% de desentegrador . En una modalidad más preferida, el excipiente es formado a partir de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 93%, aproximadamente 2% hasta aproximadamente 5% de aglutinante y aproximadamente 10% de desintegrador.

Se ha determinado además que al variar la proporción de MCC y el desintegrador respecto al aglutinante, se afecta la densidad del excipiente final. En un ejemplo ilustrativo, que utiliza HPMC como el aglutinante 5.5% de HPMC produce un excipiente con una densidad aparente aireada de 0.2 g/cm3, ver Ejemplo 2, en donde 2% de HPMC produce un excipiente con una densidad aparente aireada de 0.3 g/cm3, ver Ejemplo 1. El incremento en la densidad aparente indica una menor porosidad.

El uso del excipiente mejorado reducirá el desarrollo de la formulación a una serie de pasos de mezclado: el mezclado de un API con el excipiente mejorado (el cual contiene los componentes esenciales de la formulación de tableta, el diluyente, el aglutinante y el desintegrador) y opcionalmente, un lubricante. El proceso de mezclado será seguido típicamente al prensar las tabletas de alta calidad mediante compresión directa, por ejemplo con una máquina tableteadora giratoria.

El "ingrediente activo" o "agente activo", referido en la presente como el API, se refiere a uno o más compuestos que tienen actividad farmacéutica, incluyendo terapéutica, de diagnóstico o utilidad profiláctica. El agente farmacéutico puede estar presente en un estado amorfo, o un estado cristalino o una mezcla de los mismos. El ingrediente activo puede estar presente tal cual, enmascarado en sabor, recubierto para la liberación entérica o controlada. No existe limitación para el ingrediente farmacéutico activo (API) que puede ser utilizado con la presente invención excepto que en el cual, el API es incompatible con la celulosa microcristalina .

Los ingredientes activos adecuados, ilustrativos, que pueden ser utilizados con la presente invención incluyen, pero no están limitados a: agentes antivirales, incluyendo, pero no limitados a, aciclovir, famciclovir; agentes anthelmínticos, incluyendo pero no limitados a, albendazol; agentes reguladores de lípidos, incluyendo pero no limitados a, atorvastatina cálcica, simvastatina; inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina ^gue incluye pero no está limitada a, clorhidrato de benazepril, fosinopril sódico, antagonistas del receptor de angiotensina II incluyendo pero no limitado a, irbesartan, losartan potásico, valsartan; antibióticos incluyendo pero no limitados a, clorhidrato de doxiciclina; antibacterianos incluyendo pero no limitados a, linezolid, metronidazol , norfloxacina,- antimicóticos , incluyendo pero no limitados a, terbinafina; agentes antimicrobianos, incluyendo, pero no limitados a, ciprofloxacina, cefdinir, cefixima; antidepresivos, incluyendo pero limitados a, clorhidrato de bupropiona, fluoxetina; anticonvulsivantes , incluyendo pero no limitados a, carbamazepina; antihistamínicos , incluyendo pero no limitados a loratadina; antimalariales , incluyendo pero no limitados a, mefloquina; agentes antisicóticos, que incluyen pero no están limitados a, olanzapina; anticoagulantes, que incluyen pero no limitados a, warfarina; agentes bloqueadores ß-adrenérgicos , que incluyen, pero no están limitados a, carvedilol, propranolol ,- antagonistas selectivos del receptor ??, incluyendo, pero no limitados a, clorhidrato de cetirizina, fexofenadina; antagonistas del receptor H2 de histamina, incluyendo pero no limitado a, cimetidina, famotidina, clorhidrato de ranitidina, ranitidina; agentes anti-ansiedad, que incluyen, pero no están limitados a, diazepam, lorazepam anticonvulsivantes, que incluyen, pero no limitados a divalproex sódico, lamotrigina; inhibidor de la 5o¡-reductasa tipo II de esteroide, que incluye, pero no limitado a, finastérido; inhibidores de la acetilcolinesterasa, que incluyen, pero no están limitados a, galantamina; fármacos que disminuyen la glucosa en sangre, que incluyen pero no están limitados a, glimepirida, gliburida; vasodilatadores, incluyendo pero no limitados a, dinitratos de isosorbide; bloqueador de los canales de calcio que incluyen, pero no está limitado a, nifedipina; inhibidores de la secreción de ácido gástrico que incluyen, pero no están limitados a, omeprazol; analgésicos/antipiréticos, que incluyen pero no limitados a aspirina, acetaminofen, ibuprofeno, naproxeno sódico, oxicodona; disfunción eréctil, incluyendo pero no limitado, a sildenafil; diuréticos, que incluyen pero no están limitados a, hidroclorotiazida; vitaminas que incluyen pero no están limitadas a, vitamina A, vitamina Bl, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K o ácido fólico.

Los ejemplos ilustrativos, no limitantes de la formulación de tableta que incluyen un API, pueden ser encontrados en los Ejemplos, específicamente el acetaminofen, Ejemplos 10-14; ibuprofeno, Ejemplo 16; naproxeno sódico, Ejemplo 15; y atorvastatina cálcica, Ejemplo 21.

Las tabletas producidas utilizando el excipiente mejorado de la presente invención pueden incluir aditivos adicionales y/o rellenadores como es conocido en la técnica.

Estos componentes adicionales incluyen, pero no están limitados a, excipientes tales como diluyentes/rellenadores, aglutinantes/adhesivos, desintegradores, deslizantes/promotores de flujo, colorantes y saborizantes . Los ejemplos ilustrativos de las formulaciones de tabletas de diversos pesos, punzones y grabado, se muestran en el Ejemplo 18; las tabletas recubiertas en el Ejemplo 19; y las tabletas que incluyen rellenadores en el Ejemplo 20.

Por lo tanto, la composición y los pasos de procesamiento descritos en la presente producen un excipiente mejorado que muestra nueva morfología de partícula final e inesperadamente compresibilidad mejorada.

En una modalidad alternativa, el excipiente mejorado es formulado a partir de MCC, y un aglutinante, sin un desintegrador (de aquí en adelante, el "excipiente mejorado alternativo" ) . Se descubrió inesperadamente que el excipiente mejorado alternativo, comprendido de MCC y al menos un aglutinante, y formado de acuerdo a la presente invención, proporciona mejor capacidad de flujo y mejor compactabilidad que diversos grados de MCC. Además, el excipiente mejorado alternativo tiene típicamente una densidad aparente aireada de aproximadamente 0.2 a 0.3 g/cm3, y partículas de forma esférica que tienen una aspereza asociada con ellas que permite la mejorar capacidad de mezclado de API que diversos grados de MCC. Este excipiente mejorado alternativo es adecuado para la granulación en seco y en húmedo. Cuando se granula en base húmeda, el excipiente mejorado alternativo no pierde compresibilidad en comparación con diversos grados de MCC los cuales típicamente pierden compresibilidad después de la granulación en base húmeda.

El excipiente mejorado alternativo es producido como se describe anteriormente, sin la adición de un desintegrador. En una modalidad preferida, el excipiente mejorado alternativo comprende aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de MCC y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de aglutinante; en una modalidad más preferida, el excipiente mejorado alternativo comprende aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de MCC y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de aglutinante; y en una modalidad más preferida, el excipiente mejorado alternativo comprende aproximadamente 97% a aproximadamente 99% de MCC y aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de aglutinante.

Los Ejemplos 22 y 23 ilustran los métodos de elaboración del excipiente mejorado alternativo, utilizando 98% de MCC/2% de HPMC y 95% de MCC/5HPMC, respectivamente, utilizando un método de granulación en base húmeda por homogenización/aspersión. Los Ejemplos 24, 25 y 26 ilustran los métodos de elaboración del excipiente mejorado alternativo, utilizando 98% de MCC/2% de HPMC, 95% de MCC/5HPMC, y 90% de MCC/10% de HPMC, respectivamente, utilizando un método de granulación convencional en base húmeda, un método de granulación en base húmeda de alto esfuerzo cortante. El Ejemplo 27 describe la producción de una formulación de la técnica anterior, una mezcla en polvo de MCC y HPMC. Los Ejemplos 28 al 39 ilustran la prueba comparativa del excipiente mejorado alternativo, y el MCC comercialmente disponible. Como es demostrado en los ejemplos, el excipiente mejorado alternativo proporciona gránulos esféricos homogéneos con un tamaño de partícula promedio de 100-150 micrometros. El excipiente mejorado alternativo tiene mejor fluidez que diversos grados de MCC y debido a la aspereza asociada a sus partículas, tienen una mejor capacidad de mezclado con los APIs, Los granulos excipientes de la modalidad alternativos son duros y no se rompen cuando son probados para la friabilidad en comparación a los gránulos de composición similar preparados mediante HSWG. El excipiente de la modalidad alternativa no pierde compresibilidad cuando se granula en base húmeda en comparación a MCC.

Ejemplo 1: Preparación del excipiente de celulosa microcristalina - 2% de hidroxipropilmetilcelulosa-crospovidona de acuerdo a la presente invención: El excipiente mejorado consiste de celulosa microcristalina al 85%, hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, y crospovidona al 13%. El excipiente fue producido mediante un proceso de homogenización húmeda/granulación de secado por rocío. El aparato utilizado para la producción del excipiente fue un atomizador a co-corriente tipo disco con las RPM del disco entre 12000 y 25000, y las temperaturas de entrada de 180-250°C. El MCC en polvo fue convertido a una suspensión en una cámara mezcladora con agua desionizada para dar una concentración de 23.3%. Los otros componentes, HPMC y crospovidona fueron también convertidos a una suspensión con agua desionizada en una cámara mezcladora separada a 60°C, a una concentración de 5,9%. La suspensión de MCC fue luego transferida a la cámara que contenía la suspensión de HPMC/crospovidona y se homogeneizó en una mezcla uniforme a 40-60°C por 1 hora, utilizando la bomba de corte circulante y un agitador para mantener sólidos suspendidos en la solución, con lo cual se forma una suspensión uniforme. La mezcla suspensión fue secada por rocío a través de una boquilla giratoria a una frecuencia motora de 33 Hz en presencia de aire caliente, a una temperatura de salida de 106-109°C. Esto constituye el paso de formación de granulos . Los materiales finos fueron retirados en un ciclón y el producto final fue recolectado para dar el nuevo excipiente mejorado. Las micrografias SEM del excipiente del Ejemplo 1 son observadas en la Figura 1. A no ser que se anote de otro modo, todas las micrografias SEM en la presente fueron registradas utilizando FE1 XL30 ESEM (microscopio electrónico de exploración ambiental), voltaje de 5 kV, tamaño de punto 3, detector de SE. Las muestras fueron sometidas a chisporroteo con iridio antes del análisis SEM (tiempo de chisporroteo 40 segundos.) La compresibilidad, la densidad aparente aireada y densidad aparente empaquetada del material granular fueron medidas utilizando un Probador de Polvos (Hosokawa Micron Corporation) Modelo PT-S. Una computadora que utiliza el software Probador de Polvos Hosokawa se utilizó para controlar el Probador de Polvos Hosokawa durante la operación de medición, siendo posible el uso simple y el procesamiento de datos. Para medir la densidad aparente aireada y la densidad aparente empaquetada se empleó una copa de 50 era3. Las cuentas de golpeteo estándares para medir la densidad aparente empaquetada fueron de 180 y la carrera de golpeteo fue de 18 mm. El valor D50 fue calculado con base en los datos recolectados en una medición de "distribución del tamaño de partícula". Se utilizó un instrumento de Tamiz por Chorro de Aire (Hosokawa Micron System) para determinar la distribución del tamaño de partícula del material granular. Se utilizó un grupo de cuatro tamices (malla 270, malla 200, malla 100, y malla 60) . El tiempo de tamizado para cada tamiz fue de 60 segundos, mientras que la presión de vacío fue mantenida a 304.8-355.6 mmHg (12-14 pulg H20) . El tamaño de muestra fue de 5 g.

El valor de "pérdida al secado" (LOD, por sus siglas en inglés) fue determinado utilizando un Secador de Infrarrojo Mettler Toledo LP 16. La temperatura de ajuste fue de 120°C y el análisis fue detenido cuando se alcanzó un peso constante . Tabla 1 Ejemplo 2: Preparación del excipiente de celulosa microcristalina - 5.5% de hidroxipropilmetilcelulosa crospovidona, de acuerdo a la presente invención: El excipiente consiste de celulosa microcristalina al 85.5%, hidroxipropilmetilcelulosa al 5.5%, y crospovidona al 9%.

El excipiente fue producido mediante un proceso de granulación por homogeneización húmeda/secado por rocío. El aparato' utilizado para la producción del excipiente es un atomizador en co-corriente tipo disco, con las RPM del disco entre 12000-25000, y temperaturas de entrada de 180-250°C. Después de la granulación, se utilizó un dispositivo de separación por ciclón para retirar los materiales finos. El MCC en polvo fue convertido a una suspensión utilizando agua desionizada en una cámara de mezclado para alcanzar una concentración de 25.1%. Los otros componentes, el HPMC y la crospovidona fueron primeramente mezclados en seco, y luego también convertidos a una suspensión con agua desionizada en una cámara mezcladora separada, a una concentración de 11.4%, La suspensión de MCC fue luego transferida a la cámara que contenía la suspensión de HPMC/crospovidona y homogeneizada en una mezcla uniforme a 40-60°C por 1 hora, utilizando una bomba de corte circulante y un agitador para mantener el sólido suspendido en la solución para formar la suspensión uniforme. La mezcla en suspensión fue luego secada por rocío a través de una boquilla giratoria a la frecuencia motora de 40.1 Hz en presencia de aire caliente a una temperatura de salida de 106-109°C. Esto constituye el paso de formación de granulos. Los materiales finos fueron eliminados en un ciclón y el producto final fue recolectado, ver Figura 2.

Las características del polvo fueron determinadas como se describe en el Ejemplo 1.

Tabla 2 Ejemplo 3 El excipiente consiste de celulosa microcristalina al 89%, hidroxipropilmetilcelulosa al 2%, y crospovidona al 9%. El excipiente fue producido mediante un proceso de granulación por homogeneización húmeda/secado por rocío. El aparato utilizado para la producción del excipiente es un atomizador en co-corriente tipo disco, con las RPM del disco entre 12000-25000, y temperaturas de entrada de 180-250°C. Después de la granulación, se utilizó un dispositivo de separación por ciclón para retirar los materiales finos. La producción del excipiente granular comienza con la conversión de la MCC en polvo (que consiste de partículas en forma de varilla) en una solución utilizando agua desionizada en una cámara mezcladora a una concentración de 23.3%. En un recipiente separado se agregó crospovidona al agua desionizada para formar una suspensión al 12.4%. En otro tanque se agregó HPMC al agua desionizada para formar una suspensión al 7.3%. Un tercio de la suspensión de MCCc fue transferido a un tanque mezclador y 2/5 de la suspensión de crospovidona se agregó a ésta bajo agitación continua. Este paso fue repetido hasta que toda la MCC y las suspensiones de CPVD fueron mezcladas entre sí. La suspensión MCC/CPVD fue homogeneizada por 75 minutos. La suspensión de MCC/CPVD fue agregada a la suspensión de HPMC y la mezcla final fue homogenizada por 75 minutos. Durante el proceso de mezclado completo, la homogeneización es realizada utilizando una bomba de corte circulante y agitador. La mezcla en suspensión resultante fue luego secada por rocío a través de una boquilla giratoria a la frecuencia motora de 32.5 Hz en presencia de aire caliente a una temperatura de salida de 106-109°C. Éste constituye el paso de formación de gránulos . Los materiales finos son removidos en un ciclón y el producto final fue recolectado. La uniformidad de producto tomado de varios muéstreos se ilustra en la Figura 8.

Las características del polvo fueron determinadas como se describe en el Ejemplo 1.

Tabla 3 Características del Polvo Valor 1. Compresibilidad 16.5% 2. D50 117 um 3. Densidad aparente aireada 0.27 g/cm3 4. Densidad aparente por golpeteo 0.34 g/cm3 5. LOD 5.7% Ejemplo 4: Granulación en Base Húmeda de Alto Corte de Celulosa Microcristalina (89%) -HPMC (2%) -Crospovidona (9%) : 133.5 g de celulosa microcristalina, 3.0 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 13.5 g de crospovidona se colocaron en un perol de acero inoxidable de 1 litro. El perol fue acoplado a un mezclador/granulador de alto corte, vector micro GMX.01 (Vector Corporation). La mezcla seca fue mezclada por 2 minutos a 870 rpm de velocidad del impulsor y 1000 rpm de velocidad del desmenuzador. Se agregaron 70 g de agua desionizada ("el mezclador líquido") a la mezcla seca, gota a gota, utilizando una bomba peristáltica a una velocidad de dosis de 16 rpm. Durante la adición del mezclador líquido, la velocidad del impulsor fue de 700 rpm y la velocidad del desmenuzador fue de 1500 rpm. El tiempo de amasado en húmedo fue de 60 segundos, manteniendo la misma velocidad del impulsor y del desmenuzador que durante la adición del líquido. Después la granulación, el material granular húmedo fue secado en uná charola a 60°C. El material granular resultante (contenido de humedad 2.4%) fue seleccionada a través de un tamiz de malla 30. El rendimiento del material granular que pasó a través del tamiz de malla 30 fue de 116,7 g (79.3% referido a los materiales iniciales secos y el producto seco) . Ver Figura 6.

Ejemplo 5: Prueba de friabilidad de los gránulos para el excipiente del Ejemplo 1, y el material obtenido mediante granulación húmeda con alto corte del Ejemplo 4: 75-100 g de material granular se cargaron en un mezclador en V de 4 litros y se agitaron por 2 horas. El material granular fue recolectado y analizado. Se utilizó un instrumento de tamizado por chorro de aire (Hosokawa Micron System) para determinar la distribución del tamaño de partícula de material granular antes y después de la agitación. Un grupo de cuatro tamices (malla 270, malla 200, malla 100 y malla 60) fue utilizado. El tiempo de tamizado para cada tamiz fue de 60 segundos, mientras que la presión de vacío fue mantenida a 304.8-355.5 mmHg (12-14 pulg H20) . El tamaño de muestra fue de 5 g.

Tabla 4 Ejemplo 6. Comparación de las características del polvo para el excipiente del Ejemplo 1 y el Ejemplo 3 y el material obtenido mediante la granulación húmeda de alto corte del Ejemplo 4: Las características del polvo de los materiales granulares fueron medidas utilizando un Probador de Polvos (Hosokawa Micron Corporation) Modelo PT-S. El probador de Polvo Hosokawa determina la fluidez de los sólidos secos después con el método probado de R. L. Carr. Se utiliza una computadora que usa el software Probador de Polvo Hosokawa, para controlar el Probador de Polvos Hosokawa, durante la operación de medición, haciendo posible el uso simple y el procesamiento de datos. Para medir la densidad aparente aireada y la densidad aparente empaquetada se empleó una copa de 50 cm3. Las cuentas estándares de golpeteo para medir la densidad aparente empaquetada fueron de 180 y la carrera de golpeteo fue de 18 mm.

Tabla 5 Propiedad Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 1 Valor índice Valor índice Valor índice Ángulo de reposo (grados) 30.9 22.0 37.9 18.0 34.9 20.0 Densidad aparente aireada 0.272 0.299 0.296 (g/cc) Densidad aparente 0.339 0.389 0.353 empaquetada (g/cc) Compresibi1idad 19.8 17.5 23.1 16.0 16.1% 19.5 Ángulo de espátula antes 31.6 60.1 44.6 del impacto Ángulo de espátula 23.4 42.5 32.8 después del impacto23.4 Ángulo de espátula 27.5 24.0 51.3 16.0 38.7 19.5 (promedio) Uniformidad 2.9 23.0 2.9 23.0 2.1 23.0 índice de fluidez total 86.5 73.0 82.0 Ejemplo 7 : Comparación de los perfiles de dureza versus fuerza de compresión para tabletas de placebo preparadas utilizando el excipiente del Ejemplo 1, y el material obtenido mediante granulación húmeda de alto corte como en el Ejemplo 4: Se prensaron tabletas de aproximadamente 0.5 g a partir del material granular correspondiente a diferentes fuerzas de compresión utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13 mm. El tiempo de residencia fue de 5 segundos. No se agregó lubricante. La dureza de las tabletas fue medida utilizando un probador de dureza de tabletas VK 200 de la Serie Varían, Benchsaver"11. Los valores registrados en la tabla siguiente son un promedio de tres mediciones .

Tabla 6 Ejemplo 8: Comparación de la Proporción de Hausner y el índice de Compresibilidad de Carr (%) de la celulosa microcristalina de diferentes fuentes comerciales, de diferentes excipientes comerciales co-procesados que contienen celulosa microcristalina, y los excipientes de los Ejemplos 1, 2 y 3: Utilizando la densidad aparente aireada y empaquetada, puede ser calculado el índice de compresibilidad de Carr y la proporción de Hausner. Un valor de 20-21% o menor para el índice de compresibilidad de Carr y un valor por debajo de 1.25 para la proporción de Hausner, indican un buen material con buena fluidez.

Tabla 7 Nombre Comercial Proporción de índice de del Excipiente Hausner Compresibilidad (%) Emococel 90 1.32 24.5 Avicel PH 102 1.32 24.2 Prosolv 90 1.23 18.9 Ejemplo 4 1.30 23.1 Ejemplo 2 1.25 19.7 Ejemplo 1 1.19 16.1 Ejemplo 3 1.22 16.5 Emcocel 90, Avicel PH 102 - marcas de celulosa microcristaliña Prosolv 90 - celulosa microcristalina silicificada Ejemplo 9: Tiempo de desintegración versus dureza para tabletas de placebo de excipientes granulares basados en MCC: Se prensaron tabletas de aproximadamente 0.5 g a partir del material granular correspondiente a una fuerza de compresión de 1,360.8 kg-f (3000 lbs-f) utilizando una prensa manual de Carver y una matriz de 13 mm. El tiempo de residencia fue de 5 segundos. No se agregó lubricante. Los experimentos de desintegración fueron realizados con un Sistema de Desintegración Distek 3100, utilizando 900 mi de agua desionizada a 37°C.

Tabla 8 Tableta Dureza (kp) Tiempo de desintegración (segundos) Ej emplo 1 31. 0 56 Ej emplo 2 30. 3 150 Ej emplo 3 26. 3 42 Ejemplo 10 Propiedades de polvo de una mezcla de 5% de acetaminofen con el excipiente del Ejemplo 1 Se mezclaron 7.9 g de acetaminofen con 150 g del excipiente del Ejemplo 1 en un mezclador en V de 4 litros por 1 hora 30 minutos. Se midieron las características de polvo utilizando el mismo método mencionado en el Ejemplo 6. El valor D50 fue calculado con base en los datos recolectados en una medición de "distribución del tamaño de partícula" similar a aquella descrita en el Ejemplo 5.

Tabla 9 Características de polvo Valor 1. índice de Compresibilidad 20.7% 2. D50 116 µp? 3. Densidad aparente aireada 0.20 g/cc 4. Densidad aparente empaquetada 0.36 g/cc Ejemplo 11: Propiedades de polvo de una mezcla de 30% de acetaminofen con el excipiente del Ejemplo 1 Se mezclaron 64.9 g de acetaminofen con 150 g del excipiente del Ejemplo 1 en un mezclador en V de 4 litros por 1 hora 30 minutos. Las características del polvo fueron medidas utilizando el mismo método mencionado en el Ejemplo 6. El valor D50 fue calculado con base en los datos recolectados en una medición de "distribución del tamaño de partícula" similar a aquella descrita en el Ejemplo 5.

Tabla 10 Características de polvo Valor 1. índice de Compresibilidad 32.9% 2. D50 117 µp? 3. Densidad aparente aireada 0.28. g/cc . Densidad aparente empaquetada 0.42 g/cc Ejemplo 12. Propiedades de polvo de una mezcla de 30% de ibuprofeno con el excipiente del Ejemplo 1.

Se mezclaron 64.3 g de ibuprofeno con 150 g del excipiente del Ejemplo 1 en un mezclador en V de 4 litros por 1 hora 30 minutos. Las características del polvo fueron medidas utilizando el mismo método mencionado en el Ejemplo 6. El valor D50 fue calculado con base en los datos recolectados en una medición de "distribución del tamaño de partícula" similar a aquella descrita en el ejemplo 5.

Tabla 11 Ejemplo 13. Preparación de tabletas de acetaminofen al 5% utilizando la mezcla en polvo preparada de acuerdo al Ejemplo 10: Se prensaron tabletas de aproximadamente 0.5 g a partir del material granular correspondiente a diversas fuerzas de compresión utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13 mm . El tiempo de residencia fue de 5 segundos. No se agregó lubricante.

La dureza de las tabletas fue medida utilizando un Probador de Dureza de Tabletas VK 200 Variant, de la Serie BenchsaverMR . Los valores registrados en la tabla siguiente son un promedio de tres mediciones. Los experimentos de desintegración fueron realizados con un Sistema de Desintegración Distek 3100, utilizando 900 mi de agua desionizada a 37°C.

Tabla 12 Fuerza de Dureza Desintegración en Compresión agua (kg-fuerza) (libra-fuerza) 1,814.4 (4000) 33.2 90 segundos 1,360.8 (3000) 28.3 52 segundos 907.2 (2000) 21.8 15 segundos Ejemplo 14. Preparación de tabletas de acetaminofen al 30% utilizando la mezcla de polvo preparada de acuerdo al Ejemplo 11 : Se prensaron tabletas de aproximadamente 0.5 g a partir del material granular correspondiente a diversas fuerzas de compresión utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13 mm. El tiempo de residencia fue de 5 segundos. No se agregó lubricante. La dureza de las tabletas fue medida utilizando un Probador de Dureza de Tabletas VK 200 Variant, de la Serie Benchsaver . Los valores registrados en la tabla siguiente son un promedio de tres mediciones. Los experimentos de desintegración fueron realizados con un Sistema de Desintegración Distek 3100, utilizando 900 mi de agua desionizada a 37°C.

Tabla 13 Fuerza de Dureza (kp) Desintegración en Compresión agua (kg-fuerza) (libra-fuerza) 1,814.4 (4000) 17.4 18 segundos 1,360.8 (3000) 13.0 19 segundos 907.2 (2000) 8.8 16 segundos Ejemplo 15. Preparación de naproxeno sódico al 50%/Ejemplo 3 : Se mezclaron 80 g de naproxeno sódico con 80 g del excipiente del ejemplo 3 y 800 mg (0.5%) de sílice amorfa (deslizante) en un mezclador en V de 4 litros por 1 hora 30 minutos . Se prensaron tabletas de aproximadamente 0.5 g a partir del material granular correspondiente a diversas fuerzas de compresión utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13. El tiempo de residencia fue 5 segundos. No se agregó lubricante. La dureza de las tabletas fue medida utilizando un probador de dureza de tabletas VK 200 Varían de la Serie Benchsaver . Los valores registrados en la Tabla siguiente son un promedio de tres mediciones. Los experimentos de desintegración fueron realizados con un Sistema de Desintegración Distek 3100, utilizando 900 mi de agua desionizada a 37 grados Celcius.

Tabla 14 Perfiles de dureza versus fuerza de compresión para tabletas obtenidas a partir de naproxeno sódico al 50%/excipiente del Ejemplo 3 Fuerza de Compresión Dureza (kp) (kg-fuerza) (libra-fuerza) 1,814.4 (4000) 16.8 1,360.8 (3000) ¦ 14.3 907.2 (2000) 11.8 Tabla 15 Tiempo de desintegración para tabletas obtenidas a partir de naproxeno sódico al 50%/excipiente del Ejemplo 3 Composición de la Tableta Tiempo de Desintegración (dureza) Naproxeno Na al 50%/ejemplo 3 11 minutos (16.8 kp) Naproxeno Na al 50%/ejemplo 3 10 en 20 segundos (14.3 kp) Ejemplo 16 Estudio de Formación de Tabletas para una Mezcla de 62.5% de Ibuprofeno, Excipiente Granular del Ejemplo 1, Sílice y Estearato de Magnesio: Se mezclaron ibuprofeno, excipiente granular del Ejemplo 1 y sílice (ver Tabla 16) en un mezclador en V por 15 minutos a 20 rpm. La mezcla se hizo pasar a través de un tamiz de malla 30 y se mezcló en un mezclador en V con estearato de magnesio por 2 minutos a 20 rpm. La mezcla resultante se transfirió a una máquina tableteadora giratoria de 10 estaciones (Mini Press II, Globe Pharma) . Las tabletas fueron prensadas utilizando matrices de 10 mi y un alimentador de fuerza operado a una energía de 10%. La Tabla 17 lista los parámetros de tableteo utilizados en el estudio .

Tabla 16 Ingrediente Cantidad (g) % 1. Ibuprofeno (Albermarle 20 µ??) 1250 62.5 2. Excipiente del Ejemplo 1 730 36.5 3. Sílice (Rx Cipients® GL100) 10.0 0.5 4. Estearato de magnesio (MBI) 10.0 0.5 Total 2000 100 Tabla 17 Nombre ¾ Fuerza de Expulsión kg del Energía RPM Compresión kg (lbs: 1 lote Motora (Iba) Promedio % RDS Promedio % RDS A 30 10. .4 1507. .3 2.85 21. , 8 15.81 (3323. .0) (48. .1) B 40 13. .8 1462 , .1 3.58 22. , 5 10.33 (3223. .4) (49. .6) C 50 17 , .6 1318. .8 4.49 15. .5 11.31 (2907 , .4) (34. .3) D 60 21. .6 1269 , .6 5.16 14 , .0 13.24 (2798 , .9) (31. .0) Ejemplo 17 Caracterización de las Tabletas de ibuprofeno como en el Ejemplo 16: Las tabletas de ibuprofeno preparadas como en el Ejemplo 16 fueron caracterizadas para el peso de las tabletas (Tabla 18) , espesor de tableta (Tabla 19) , dureza de tableta (Tabla 20), friabilidad de tableta (Tabla 21), desintegración de tableta (Tabla 22) y disolución de ibuprofeno (Figura 9) .

La dureza y la desintegración de las tabletas se midieron como se describe en el Ejemplo 15. La prueba de friabilidad de tableta fue realizada de acuerdo a las recomendaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) para la determinación de la friabilidad de las tabletas no recubiertas, comprimidas (ver USP capítulo <1216>) utilizando un probador de Friabilidad Varían. El experimento de disolución fue conducido de acuerdo a la monografía de la USP para tabletas de ibuprofeno.

Tabla 18 Peso de tableta (mg) para las tabletas de ibuprofeno preparadas de acuerdo al Ejemplo 16 Tabla 19. Espesor de tableta (mm) para tabletas de ibuprofeno preparadas de acuerdo al Ejemplo 16 Nombre No . de MIN MAX Promedio STVED % RSD del tabletas lote para estadística A 25 4.64 4.76 4.72 0.034 0.72 B 25 4.53 4.71 4.63 0.053 1.15 C 25 4.46 4.62 4.53 0.047 1.03 D 25 4.43 4.67 4.54 0.070 1.55 Tabla 20 Dureza de tableta (kp) para las tabletas de ibuprofeno preparadas de acuerdo al Ejemplo 16 Tablea 21 Friabrilidad de tableta para las tabletas ibuprofeno preparadas de acuerdo al Ejemplo 16 Nombre del Peso de la Peso después Perdida en Perdida en lote agitación de la peso (g) peso (%) (g) agitación (g) A 6.602 6. .583 0. .019 0 , .29 B 6.801 6. .787 0. .014 0 , .21 D 6.773 6. .748 0. .025 0. .37 Tabla 22 Tiempo de desintegración de la tableta (segundos) para tabletas de ibuprofeno preparadas de acuerdo al Ejemplo 16 Nombre del lote Tiempo de Desintegración (segundos)* A 35 B 40 C 29 D 23 * Promedio para 4 tabletas Ejemplo 18 Capacidad de formación de tabletas de una mezcla de excipiente del Ejemplo 1 y estearato de magnesio utilizando diversos pesos de tableta, punzones y grabados: El excipiente del Ejemplo 1 fue pasado a través de un tamiz de malla 40 y el estearato de magnesio se hizo pasar a través de un tamiz de 60 antes de mezclarlos uno con el otro con un mezclador de tambor a una velocidad de 20 rpm por 2 minutos. Se prepararon dos lotes de acuerdo a la Tabla 23. La mezcla lubricada del lote 1 fue subdividida en 4 partes y el lote lubricado II fue subdividido en dos partes, y tomado para la compresión en una máquina de compresión de 16 estaciones. Los parámetros de compresión son listados en la Tabla 24. El efecto del punzón y la variación del grabado se dan en la Tabla 25.

Tabla 23 Tabla 24 Lote SubPunzón Grabado Peso mg/ Dureza Tiempo de ióte tableta) (kp) desintegración (segundos) I IA Circular, "EM 400" 500 7.3 17 IB 11 mm con línea 12.8 18 bordes de División biselados sobre el Punzón Superior IC Oval, 15.5 "IRH" - 500 7.1 17 ID x 8.0 mm punzón 12.8 17 superior "200" - punzón inferior II IIA Circular, Sin grabado 1000 7.1 19 I'IB 11 mm "EM 400" - 12.3 19 línea de división Tabla 25 Lote Sub-lote Adherencia/ Variación Efecto Efecto residuos de en peso sobre la sobre el los dureza grabado punzones ? A Ño Ño Ño Ño B No No No No C No No No No D No No No No A No No No No B No No No No Ejemplo 19 Recubrimiento de tabletas preparadas a partir del excipiente del Ejemplo 1: Tabletas de 345 g prensadas utilizando el excipiente del Ejemplo 1 fueron recubiertas con 62.5 g de suspensión de naranja OPADRY* al 18% (Colorcon) en agua. El recubridor de tableta utilizado fue el recubridor FREUND Modelo HCT-30 HI . La velocidad de la bomba fue ajustada a 3.4 g/min. La temperatura de entrada del agua fue de 80°C, la temperatura de salida del agua fue de 34-36°C, la rotación de la marmita fue de 20 rpm y la presión de boquilla de aire de 1.125 kg/cm2 (16 psi) .

Las tabletas recubiertas resultantes estuvieron libres de defectos y uniformemente recubiertas.

Ejemplo 20 Propiedades de las mezclas que consisten del excipiente del Ejemplo 1 y un rellenador: Las mezclas del excipiente de Ejemplo 1 y un rellenador en proporciones de 4:1, 2:1 y 1:1 (en peso) fueron preparadas al mezclar los componentes en un mezclador en V por 30 minutos - 1 hora. Los rellenadotes utilizados en este estudio fueron: celulosa macrocristalina, lactosa secada por rocío y fosfato dibásico de calcio. Las mezclas resultantes fueron caracterizadas para la distribución del tamaño de partícula, densidad aparente aireada y densidad aparente empaquetada, utilizando los mismos métodos que se describen en el Ejemplo 1. La capacidad de formación de tabletas se realizó utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13 mm sin lubricante agregado. Los resultados se presentan en las Tablas 26, 27 y 28, respectivamente .

Tabla 26 Caracterización del excipiente del Ejemplo 1 Mezclas de Celulosa Microcristalina a El MCC utilizado en el estudio fue MCC 102 RanQ tuvo las siguientes propiedades: di0 = 37.4 µp?; d50 = 94.6 µp?; d90 = 192.6 µp?,· densidad aparente aireada - 0.298 g/cc; densidad aparente empaquetada = 0.403 g/cc; % de índice de compresibilidad = 26.1.

Tabla 27, Caracterización de las mezclas de excipiente del Ejemplo 1- Lactosa secada por rocío a La lactosa utilizada en el estudio fue Supertab secada por rocío- New Zeeland y tuvo las siguientes propiedades: di0 = 54.25 µ?a ; d50 = 118.65 µp?; d90 = 195.4 µp\; densidad aparente aireada = 0.616 g/cc; densidad aparente empaquetada = 0.762 g/cc; % de Indice de compresibilidad = 19.2 Tabla 28: Caracterización del excipiente del Ejemplo 1 Fosfato dibásico de calcio (DCP) Exci. del Dio % densidad densidad Indice de Dureza (kp) Tiempo Ejemplo: reten. aparente aparente compresib.(%) 907 1360.8 de DCP (en sobre aireada empaquetada kg/f kg/f desint. peso)3 (pm) malla (g/cc) (g/cc) (2000 3000 (seg) 200 Ibs/f) (3000 Ibs/f) 1 :0 59.6 75.55 0.296 0.353 16.1 22.2 31.0 25 113.3 (para 170.8 22.2 kp) 4:1 77.311 91.55 0.360 0.422 15.7 18.7 22.1 51 45.1 (para 216.6 22.1 kp) 2:1 62.9 85.9 0.399 0.461 13.4 15.9 20.4 31 137.6 (para 226.4 20.4 kp) 1 :1 60.2 85.1 0.465 0.540 15.2 12.0 15.0 18 144.7 (para 253.1 15.0 kp) a El DCP utilizado en este estudio fue A-TAB (Rhodia) y tiene las siguientes propiedades: d10 = 60.7 µp\; d50 = 188.0 d90 = 389.0 µp?; densidad aparente aireada = 0.753 g/cc; densidad aparente empaquetada = 0.861 g/cc; % de índice de compresibilidad = 12.5.

Ejemplo 21 Estudio de Capacidad de Formación de Tabletas para una Formulación de Atorvastatina de Calcio que Utiliza el Excipiente del Ejemplo 1: Un tamaño de lote de 3000 tabletas de una formulación (Tabla 29) de atorvastatina de calcio (una forma cristalina) se preparó utilizando una máquina de compresión de 16 estaciones . Los parámetros de compresión son listados en la Tabla 30. El efecto de variación de la presión de compresión sobre la dureza de las tabletas y el tiempo de desintegración de las tabletas fue estudiado (Figura 10) . Se estudio también el efecto de la variación del gramaje sobre la dureza (Figura 11) .

Tabla 29 Ingredientes mg/tableta Atorvastatina de calcio 80.0 Excipiente del Ejemplo 1 478.0 CaC02 240.0 Estearato de magnesio 2.0 Peso de la tableta 800.0 Tamaño de lote 3000 tabletas Tabla 30 Ejemplo 22 Preparación de excipiente de celulosa microcristalina -2% de hidroxipropilmetilcelulosa de acuerdo a la presente invención: El excipiente mejorado alternativo, consiste de 98% de celulosa microcristalina y 2% de hidroxipropilmetilcelulosa. El excipiente fue producido mediante un proceso de homogeneización húmeda/granulación de secado por rocío. El aparato utilizado para la producción del excipiente fue un atomizador en co-corriente tipo disco, con las RPM del disco entre 12000 y 25000, y la temperatura de entrada de 180-250°C. El MCC en polvo fue convertido a una suspensión con agua desionizada para dar una concentración de 23.58% p/p, En un tanque de suspensión separado, el HPMC fue mezclado con agua desionizada, agitado y circulado por 60-70 minutos para dar una concentración de 16.11% p/p. La suspensión de HPMC preparada fue agregada a la suspensión de MCC . El tanque de suspensión de HPMC fue lavado con 5 litros de agua y los lavados fueron agregados a la suspensión de MCC/HPMC. La mezcla resultante fue agitada, circulada y homogeneizada en una suspensión uniforme de 23.09% de concentración de 85 minutos, utilizando una bomba de corte circulatorio y un agitador para mantener el sólido suspendido. La mezcla de suspensión fue luego secada por rocío a través de una boquilla giratoria a una frecuencia motora de 35 Hz en presencia de aire caliente a una temperatura de salida de 102-±09 C. Esto constituye el paso de formación de granulos. Los materiales finos fueron eliminados en un ciclón y el producto final fue recolectado para dar el excipiente mejorado alternativo. Las micrografías SEM del excipiente del Ejemplo- 22 son observadas en la Figura 12. A no ser que se establezca de otro modo, todas las micrografías SEM en la presente fueron registradas utilizando un aparato FEI XL30 ESEM (microscopio electrónico de exploración ambiental) , voltaje 5 kV, tamaño de punto 3, detector SE. Las muestras fueron sometidas a chisporroteo con iridio antes del análisis SEM (tiempo de chisporroteo de 40 segundos) .

La compresibilidad, la densidad aparente aireada y la densidad aparente empaquetada del material granular se midieron utilizando un Probador de Polvos (Hosoka a Micron Corporation) Modelo PT-S (Tabla 31) . Una computadora que utiliza el software Probador de Polvos Hosokawa se utilizó para controlar el Probador de Polvos Hosokawa durante la operación de medición, haciendo posible el uso simple y el procesamiento de datos simple. Para medir la densidad aparente aireada y la densidad aparente empaquetada, se empleó una copa de 50 ce. Las cuentas de golpeteo estándares para medir la densidad aparente empaquetada fueron de 180 y la carrera de golpeteo fue de 18 mm . El valor D50 fue calculado con base en los datos recolectados en una medición de "distribución del tamaño de partícula" . Se utilizó un instrumento de Tamiz por Chorro de Aire (Hosokawa Micron System) para determinar la distribución del tamaño de partícula del material granular. Se utilizó un grupo de cuatro tamices (malla 270, malla 200, malla 100 y malla 60) . El tiempo de tamizado para cada tamiz fue de 60 segundos, mientras que la presión de vacío fue mantenida a 254-1304.8 mm H20 (10-12 pulg. H20) . El tamaño de muestra fue de 5 g .

El valor de "pérdida al secado" (LOD) se determinó utilizando un secador de Infrarrojo Mettler Toledo LP 16. La temperatura ajustada fue de 120°C y el análisis fue detenido cuando se alcanzó un peso constante .

Tabla 31 Característica del polvo Valor Ángulo de reposo (°) 31.3 Densidad aparente aireada (g/cc) 0.274 Densidad aparente empaquetada (g/cc) 0.346 Compresibilidad (%) 20.8 Proporción de Hausner 1.26 D50 (µp?) 109.5 LOD (%) 2.5 Ejemplo 23 Preparación del excipiente de celulosa microcristalina -5% de hidroxipropilmetilcelulosa de acuerdo a la presente invención : Esta modalidad del excipiente mejorado alternativo consiste de 95% de celulosa microcristalina y 5% de hidroxipropilmetilcelulosa. El excipiente fue producido mediante un proceso de homogeneización húmeda/granulación de secado por rocío. El aparato utilizado para la producción del excipiente fue un atomizador en co-corriente tipo disco con la RPM del disco entre 12000 y 25000 y la temperatura de entrada de 180-250°C. La MCC en polvo se convirtió en una suspensión con agua desionizada para dar una concentración de 23,0% p/p. En un tanque de suspensión separado, el HPMC fue mezclado con agua desionÍ2ada, agitado y circulado por 60-70 minutos para dar una concentración de 17.20% p/p. La suspensión de HPMC preparada fue agregada a la suspensión de MCC. El tanque de suspensión de HPMC fue lavado con 5 litros de agua y los lavados fueron agregados a la suspensión de MCC. La mezcla resultante, junto con el agua desionizada adicional fue agitada, circulada y homogeneizada en una suspensión uniforme de concentración de 22.44% por 60 minutos, utilizando una bomba de corte circulatorio y un agitador para mantener el sólido suspendido. La mezcla en suspensión fue luego secada por rocío a través de una boquilla giratoria a una frecuencia motora de 35 Hz en presencia de aire caliente a una temperatura de salida de 104-110°C. Esto constituye el paso de formación de granulos. Los materiales finos fueron removidos en un ciclón y el producto final fue recolectado para dar el nuevo excipiente mejorado. Las micrografías SEM del excipiente del Ejemplo 23 se observan en la Figura 13.

Las características del polvo (Tabla 32) fueron determinadas como se describe en el Ejemplo 22.

Tabla 32 Característica del polvo Valor Ángulo de reposo ( 0 ) 31.5 Densidad aparente aireada (g/cc) 0.236 Densidad aparente empaquetada (g/cc) 0.298 Compresibilidad (%) 20.8 Proporción de Hausner 1.26 D50 (µp?) 135.49 LOD (%) 2.1 Ejemplo 24 Granulación Húmeda de Alto Esfuerzo Cortante de la Celulosa Microcristalina (98%) -HPMC (2%) : 147 g de celulosa microcristalina y 3.0 g de ¦hidroxipropilmetilcelulosa se colocaron en un perol de acero inoxidable de 1 litro. El perol fue acoplado a un mezclador/granulador de alto esfuerzo cortante GMX.01 (Vector Corporation) . La mezcla seca fue mezclada por 2 minutos a una velocidad de impulsor de 870 rpm y una velocidad del desmenuzador de 1000 rpm. Se agregaron 70 g de agua desionizada ("el aglutinante líquido") a la mezcla seca, gota a gota, utilizando una bomba peristáltica a una velocidad de dosis de 16 rpm. Durante la adición del aglutinante líquido, la velocidad del impulsor fue de 700 rpm y la velocidad del desmenuzador fue de 1500 rpm. El tiempo de amasado en húmedo fue de 60 segundos, manteniendo la misma velocidad del impulsor y del desmenuzador que durante la adición del líquido. Después de la granulación, el material granular húmedo fue secado a una charola a 60°C. El material granular resultante (contenido de humedad, 2.00%) fue tamizado a través de un tamiz de malla 30. El rendimiento del material granular que pasó a través del tamiz de malla 30 fue de 137.7 g (94.1% referido a los materiales iniciales secos y al producto seco) . Las micrografías SEM del material granular del Ejemplo 24 son observadas en la Figura 1 .

Ejemplo 25 Granulación Húmeda de Alto Esfuerzo Cortante de la Celulosa Microcristalina (95%)-HPMC (5%) : 142.5 g de celulosa microcristalina y 7.5 g de hidroxipropilmetilcelulosa se colocaron en un perol de acero inoxidable de 1 litro. El perol fue acoplado a un mezclador/granulador de alto esfuerzo cortante GMX.01 (Vector Corporation) . El proceso de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante fue conducido como en el Ejemplo 24. El material granular resultante (contenido de humedad de 2.95%) fue tamizado a través de un tamiz de malla 30. El rendimiento del material granular que pasó a través del tamiz de malla 30 fue de 113.15 g (76.5% referido a los materiales iniciales secos y al producto seco) . Ejemplo 26 Granulación Húmeda de Alto Esfuerzo Cortante de la Celulosa Microcristalina (90%)-HPMC (10%): 135.0 g de celulosa microcristalina y 15.0 g de hidrpxipropilmetilcelulosa se colocaron en un perol de acero inoxidable de 1 litro. El perol fue acoplado a un mezclador/granulador de alto esfuerzo cortante GMX.01 (Vector Corporation) . El proceso de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante fue conducido como en el Ejemplo 24 con la excepción de que la cantidad de agua ("aglutinante líquido") agregada fue de 66 g. El material granular resultante (contenido de humedad de 4.5%) fue tamizado a través de un tamiz de malla 30. El rendimiento del material granular que pasó a través del tamiz de malla 30 fue de 79.95 g (53.1% referido a los materiales iniciales secos y al producto seco) .

E emplo 27 Mezcla en Polvo de Celulosa Microcristalina e Hidroxipropilmetilcelulosa: Cantidades predeterminadas (ver Tabla - 33) de la celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa se mezclaron en un mezclador en V por una hora.

Tabla 33 Ejemplo Celulosa Hidroxipropilmetilcelulosa microcristalina (g) (g) 27a 147 3 27b 142.5 7.5 27c 135 15 Ejemplo 28 Comparación de las Características de Polvo para los Excipientes del Ejemplo 22, 23, 27a, 27b y dos Mezclas Comerciales de Celulosa Microcristalina (Avicel 102 y MCC 102 -RanQ) : Las propiedades de polvo (Tablas 34 y 35) de los materiales preparados en los Ejemplos 22, 23, 27a, 27b, Avicel 102 y MCC102-RanQ se midieron utilizando un Probador de Polvos (Hosokawa Micron Corporation) Modelo PT-S. El probador de Polvos Hosokawa determina la fluidez de los sólidos secos de acuerdo con el método probado de R. L. Carr. Una computadora que utiliza el software Probador de Polvos Hosokawa se utilizó para controlar el Probador de Polvos Hosokawa durante la. operación de medición, haciendo posible el uso simple y el procesamiento de datos. Para la medición de la densidad aparente aireada y la densidad aparente empaquetada se empleó una copa de 50 ce. Las cuentas de golpeteo estándares para medir la densidad aparente empaquetada fueron de 180 y la carrera de golpeteo fue de 18 mm.

Características de Polvo de los materiales preparados de acuerdo a los Ejemplos 22, 23 y dos marcas de celulosa microcristalina comercialmente disponibles (Avicel 102; MCC102-RanQ) Tabla 34 Propiedad Ejemplo 22 Ejemplo 23 Aviel 102 MCC 102- RanQ Valor Indice Valor Indice Valor Indice Valor Indice Angulo de reposo 31.3 22.0 31.5 21.0 37.1 18.0 37.1 18.0 (grados) Densidad Aparente 0.274 0.236 0.345 0.298 Aireada (g/cc) Densidad Aparente 0.346 0.298 0.455 0.403 Empaquetada (g/cc) Compresibilidad (%) 20.8 17.0 20.8 17.0 24.2 16.0 26.1 14.5 Ángulo de Espátula Antes 28.3 26.8 35.9 36.8 del Impacto Angulo de Espátula 22.6 23.4 32.5 29.6 Después del Impacto , Ángulo de Espátula 25.5 25.0 25.1 25.0 34.2 21.0 33.2 21.0 Promedio (grado) Uniformidad 2.3 23.0 2.0 23.0 3.4 23.0 2.8 23.0 Indice de Fluidez Total 87.0 86.0' 78.0 76.5 Tabla 35 Características de Polvo para las Mezclas de Polvo de MCC-HPMC Preparadas de Acuerdo a los Ejemplos 27a y 27b Ejemplo 29 Comparación de Proporción de Hausner y el índice de Compresibilidad de Carr (%) de la Celulosa Microcristalina de Diferentes Fuentes Comerciales, y los Ejemplos 22 y 23 : Utilizando la densidad aparente aireada y empaquetada, puede ser calculado el índice de compresibilidad í de Carr y la proporción de Hausner (Tabla 36) . Un valor de 20-21% o menor para el índice de compresibilidad de Carr indican un material con buena fluidez.

Tabla 36 Nombre Comercial Proporción de índice de del Excipiente Hausner Compresibilidad (%) Emcocel 90 1.32 24.5 Avicel pH 102 1.32 24.2 MCC 102 RanQ 1.35 26.1 Ejemplo 22 1.26 20.8 Ejemplo 23 1.26 20.8 Ejemplo 30 Prueba de Friabilidad de Granulos para los Excipientes del Ejemplo 23 y Ejemplo 25: Se analizaron 75-100 g del material granular para la distribución del tamaño de partícula y luego se cargó en un mezclador en V de 4 litros y se agitó por 2 horas. El material granular fue recolectado y analizado nuevamente para la distribución del tamaño de partícula (Tabla 37) . Se utilizó un instrumento de Tamiz por Chorro de Aire (Hosokawa Micron System) para determinar la distribución del tamaño de partícula del material granular antes y después de la agitación. Se utilizó un grupo de cuatro tamices (malla 270, malla 200, malla 100 y malla 60) . El tiempo de tamizado por cada tamiz fue de 60 segundos, mientras que la presión de vacío fue mantenida a 304.8-355.6 mm H20 (12-14 pulg. H20) El tamaño de muestra fue de 5 g.

Tabla 37 Muestra % de Partículas % de Partículas con diámetro menor con diámetro menor de 50 micrómetros de 50 micrómetros antes de la después de la agitación agitación Ejemplo 22 2.10 2.83 Ejemplo 25 1.68 5.87 Ejemplo 31 Comparación de la dureza versus fuerza de compresión para tabletas de placebo preparadas utilizando los excipientes del Ejemplo 22, Ejemplo 23, Ejemplo 24 y Ejemplo 25, respectivamente (Tabla 38) : Tabletas de aproximadamente 0.5 g fueron prensadas a partir del excipiente correspondiente a diversas fuerzas de compresión utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13 mm. El tiempo de residencia fue de 5 segundos. No se agregó lubricante. La dureza de las tabletas fue medida utilizando un probador de dureza de tabletas Varían, Benchsaver" de la Serie VK 200. Los valores registrados en la tabla siguiente son un promedio de tres mediciones.

Tabla 38 Fuerza de Dureza (kp) Compresión Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 (kilogramo- fuerza) (libra- fuerza) 907.2 15. .3 17 .0 12. .2 8.5 (2000) 1360.8 21. .5 22 .4 15, .7 13.4 3000 Ejemplo 32 Granulación Húmeda de Alto Esfuerzo Cortante del Excipiente del Ejemplo 23: 150 g del excipiente preparado en el Ejemplo 23 se colocaron en un perol de acero inoxidable de 1 litro. El perol fue acoplado a un mezclador/granulador de alto esfuerzo cortante, GMX.01 vector micro (Vector Corporation). El proceso de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante fue conducido como en el Ejemplo 24. El material granular resultante (contenido de humedad 3%) fue tamizado a través de un tamiz de malla 30.

Ejemplo 33 Granulación Húmeda de Alto Esfuerzo Cortante de la Celulosa Microcristalina : 150 g de celulosa microcristalina MCC102 RanQ se colocaron en un perol de acero inoxidable de 1 litro. El perol fue acoplado a un mezclador/granulador de alto esfuerzo cortante, GMX.01 vector micro (Vector Corporation). El proceso de granulación húmeda de alto esfuerzo cortante fue conducido como en el Ejemplo 24. El material granular resultante (contenido de humedad 3%) fue tamizado a través de un tamiz de malla 30.

E emplo 34 Comparación de la proporción de Hausner y el índice 'de compresibilidad de Carr (%) de los materiales granulares preparados como en el Ejemplo 32 y Ejemplo 33, respectivamente: Utilizando las densidades aparentes, aireada y empaquetada, el índice de compresibilidad de Carr y la proporción de Hausner pueden ser calculadas (Tabla 39) .

Tabla 39 Material Granular Ejemplo 32 Ejemplo 33 Densidad Aparente Aireada (g/cc) 0.321 0.372 Densidad Aparente Empaquetada (g/cc) 0.373 0.458 índice de Compresibilidad (%) 13.9 18.8 Proporción de Hausner 1.16 1.23 Ejemplo 35 Dureza de tabletas para las tabletas de placebo de los materiales granulares preparados como en el Ejemplo 32 y Ejemplo 33, respectivamente y su comparación con dureza de tableta para las tabletas de placebo de MCC 102 RanQ y excipiente preparado como en el Ejemplo 23: Tabletas de aproximadamente 0.5 g fueron prensadas a partir del excipiente correspondiente a una fuerza de compresión de 1360.8 kg/f (3000 lbs/f) utilizando una prensa manual Carver y una matriz de 13 mm. El tiempo de residencia fue de 5 segundos. No se agregó lubricante. La dureza de las tabletas fue medida utilizando un probador de Dureza de Tabletas Varían, Benchsaver1^ de la Serie VK 200. Los valores registrados en la Tabla 40 son un promedio de cuatro mediciones.

Tabla 40 Material Ejemplo 23 Ejemplo 32 MCC 102 Ejemplo 33 Granular RamQ Dureza de 22.4 21.25 32.13 23.57 la Tableta Ejemplo 36 Características de polvo de una mezcla que consiste del excipiente preparado como en el Ejemplo 22 y 9% de desintegrador: 455.0 g del excipiente del Ejemplo 22 y 45.0 g de crospovidona (desintegrador) se mezclaron en un mezclador en V por 30 minutos. Las características del polvo fueron determinadas como se describe en el Ejemplo 22 y se presentan en la Tabla 41.

Tabla 41 Características del Polvo Valor Ángulo de reposo (°) 38.9 Densidad Aparente Aireada (g/cc) 0.250 Densidad Aparente Empaquetada (g/cc) 0.332 Compresibilidad (%) 24.7 Proporción de Hausner 1.328 D50 (µp?) 105.37 Ejemplo 37 Estudio de formación de tabletas de la mezcla de excipiente preparada como en el Ejemplo 36: 250.0 g de la mezcla de excipiente es preparada como en el Ejemplo 36 y 0.625 g de estearato de magnesio (lubricante) se mezclaron en un mezclador en V por 2 minutos. Las tabletas de placebo fueron prensadas en una prensa de tabletas, giratoria de 10 estaciones, Mini Press II, Globe Pharma utilizando matrices de 10 mm. La máquina tableteadora operó a una potencia motora de 40% (13.7 rpm) . La fuerza de compresión fue de 589.7 kg (1300 lbs) y la fuerza de expulsión fue de 5.85 kg (12.9 lbs). Las características de la tableta son presentadas en la Tabla 42.

Tabla 42 Características de la tableta proporción % RSD Peso de la tableta (mg) 268* 1.32 Espesor de tableta (mm) 4.32* 0.44 Dureza de la tableta (kp) 12.4* 6.20 Desintegración de la tableta (seg) 24** 15.07 * promedio sobre 25 tabletas aleatoriamente seleccionadas del lote ** promedio de 8 tabletas aleatoriamente seleccionadas del lote Ejemplo 38 Características de polvo de una mezcla preparada a partir de ibuprofeno (63%) , la mezcla preparada como en el Ejemplo 36 y sílice: 70.0 g de ibuprofeno (20 µp?) , 40.57 g de la mezcla preparada como en el Ejemplo 36 y 0,54 g de sílice se mezclaron por 30 minutos en un mezclador en V. Las características del polvo son determinadas como se describe en el Ejemplo 22 y se presentan en la Tabla 43.

Tabla 43 Características del Polvo Valor Ángulo de reposo (°) 37.2 Densidad Aparente Aireada (g/cc) 0.379 Densidad Aparente Empaquetada (g/cc) 0.546 Compresibilidad (%) 30.6 Proporción de Hausner 1.44 D50 (µp?) 35.67 Ejemplo 39 Estudio de formación de tabletas de la mezcla preparada como en el Ejemplo 38 : 100.0 g de la mezcla preparada como en el ejemplo 38 y 1.0 g de estearato de magnesio (lubricante) se mezclaron en un mezclador en V por 2 minutos . Las tabletas de ibuprofeno fueron prensadas sobre una prensa de tabletas giratorias, de 10 estaciones, Mini Press II, Globe Pharma utilizando matrices de 10 rara. La máquina tableteadora operó a 7.0 rpm. La fuerza de compresión fue de 1179.35 kg (2600 lbs) y la fuerza de expulsión fue de 24.04 kg (53 lbs) . Las características de las tabletas se presentan en la Tabla 44. Tabla 44 Características de la tableta proporción % RSD Peso de la tableta (mg) 305* 2.26 Espesor de tableta (mm) 4.40* 1.18 Dureza de la tableta (kp) 10.0* 8.83 Desintegración de la tableta (seg) 45** 15.84 * promedio sobre 25 tabletas aleatoriamente seleccionadas del lote ** promedio de 4 tabletas aleatoriamente seleccionadas del lote Habiendo descrito la invención con detalle, aquellos expertos en la técnica apreciarán que pueden ser realizadas modificaciones de la invención sin apartarse de su espíritu y alcance. Por lo tanto, no se pretende que el alcance de la invención sea limitado a las modalidades específicas descritas. Más bien, se pretende que las reivindicaciones anexas y sus equivalentes determinen el alcance de la invención.

A no ser que se indique de otro modo, todos los porcentajes son porcentajes peso/peso.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (25)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición, caracterizad porque comprende : aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante; en donde la celulosa microcristalina y el aglutinante son indistinguibles cuando se observan con un microscopio electrónico de exploración, con lo cual se forman partículas sustancialmente homogéneas.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición incluye : aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de al menos un aglutinante.

3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición incluye: aproximadamente 97% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de al menos un aglutinante.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el aglutinante incluye hidroxipropilmetilcelulosa .

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el excipiente es formado mediante la homogenización/granulación de secado por rocío de una suspensión acuosa comprendida de la celulosa microcristalina y aglutinante.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la densidad aparente aireada es 0.2-0.3 g/cc.

7. Un método de elaboración en un excipiente, caracterizado porque comprende: mezclar un aglutinante en agua para formar una solución viscosa; homogenizar la celulosa microcristalina en la solución viscosa para formar una suspensión; y granular mediante secado por rocío la suspensión para formar partículas sustancialmente homogéneas del excipiente, en donde la celulosa microcristalina y el aglutinante son indistinguibles cuando se observan con un microscopio electrónico de exploración.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque utiliza: aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende: aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de al mehos un aglutinante.

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende: aproximadamente 97% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de al menos un aglutinante,

11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el aglutinante incluye hidroxipropilmetilcelulosa .

12. Un método de elaboración en un excipiente, caracterizado porque comprende: disolver la hidroxipropilmetilcelulosa en agua para formar una solución viscosa; homogenizar la celulosa microcristalina en la solución viscosa para formar una suspensión; y granular mediante secado por rocío la suspensión, para formar partículas sustancialmente homogéneas en donde la celulosa microcristalina y el aglutinante son indistinguibles cuando se observan con un microscopio electrónico de exploración.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende: aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de hidroxipropilmetilcelulosa .

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende: aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de hidroxipropilmetilcelulosa.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende: aproximadamente 97% a aproximadamente 9% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de hidroxipropilmetilcelulosa .

16. Una tableta farmacéutica, caracterizada porque comprende : al menos un ingrediente farmacéutico activo; un desintegrador; y un excipiente de partículas sustancialmente homogéneas que incluyen: a) celulosa microcristalina; y b) al menos un aglutinante.

17. La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el excipiente incluye: aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante.

18. La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el excipiente incluye: aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de al menos un aglutinante.

19. La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el excipiente incluye: aproximadamente 97% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de al menos un aglutinante.

20. La tableta de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el aglutinante incluye hidroxipropilmetilcelulosa .

21. Un método para elaborar una tableta farmacéutica, caracterizado porque comprende: mezclar al menos un ingrediente farmacéutico activo con un desintegrador y un excipiente de partículas sustancialmente homogéneas que incluyen: a) celulosa microcristalina; y b) al menos un aglutinante; y comprimir la mezcla para formar una tableta.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el excipiente incluye: aproximadamente 90% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 10% de al menos un aglutinante.

23. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el excipiente incluye: aproximadamente 95% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 5% de al menos un aglutinante.

24. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el excipiente incluye: aproximadamente 97% a aproximadamente 99% de celulosa microcristalina; y aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de al menos un aglutinante.

25. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el aglutinante incluye hidroxipropilmetilcelulosa .