TW201021833A - Compositions and methods for inhibiting expression of factor VII genes - Google Patents

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Jacques Himber
Markus Hossbach
Pamela Tan
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Description

201021833 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雙股核糖核酸（dsRNA)及其用於調節RNA 干擾以抑制因子VII基因表現的用途，尤其用於抑制因子 VII酶原表現於肝臟中且隨後降低因子VII酶原血漿含量的 用途。此外，該等dsRNA用於治療/預防多種與凝血因子 Vila、IXa、Xa、Xlla、凝血酶之活化相關的血检栓塞疾 病/病症（如動脈及靜脈金栓症）、發炎、動脈硬化及癌症之 _ 用途屬於本發明之部分。 【先前技術】 因子VII(FVII)為一種維生素K依賴型醣蛋白，其參與起 始凝血作用之外在途徑。FVII係於肝臟中合成且主要以失 活單鏈酶原形式於血漿中循環。與由血管損傷所暴露之組 織因子（TF)結合後，FVII藉由裂解單一肽鍵而分解為其雙 鏈活性形式（FVIIa)，產生一條20-kDa之輕鏈及一條30-kDa 之重鏈。FVIIa之輕鏈包含兩個表皮生長因子樣（EGF-1， ^ EGF-2)結構域及一個γ-羧基麩胺酸（Gla)結構域，其允許與 鈣結合，引起分子之構形變化，暴露新穎抗原決定基且促 使其隨後與TF結合。重鏈含有催化域，其在結構上與凝血 作用之其他絲胺酸蛋白酶同源。TF:FVIIa複合物又藉由限 制性蛋白水解裂解活化FIX及FX，引起凝血酶形成且最終 產生纖維蛋白凝塊。 人類FVn基因於肝細胞中表現，但FVII mRNA之穩態含 量極低。已自全長cDNA純系推測出人類FVII之全序列 144379.doc 201021833 (Hagen F. S.等人，/Voc. iV"ai/· <SW· USA (1986) 83:2412-2416)。FVII含量升高與產生心血管疾病之獨立危 險因素相關。在高膽固醇赢症患者中，FVII含量獨立地與 諸如C反應性蛋白（CRP)或細胞激素（IL-6)之促炎性變數相 關。然而，並非所有研究都證實FVII為冠心病之獨立危險 西素（JLowe G. Ώ. 0.等尺，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. (2004) 24:1529-1534)。 TF:FVIIa複合物在凝血作用與發炎反應之間的複雜串擾 中發揮關鍵作用。除公認的其在凝血作用中的作用之外， TF:FVIIa複合物亦誘導細胞内變化，諸如信號轉導，其影 響如發炎、血管生成的細胞過程及癌症及動脈粥樣硬化之 病理生理。 動物模型中概念驗證實驗證明FVIIa之特異性抑制或 FVII酶原血漿含量降低引起抗血栓及消炎作用而無出血傾 向增強（Xu H.等人，·/· Ραί/ζο/· (2006) 210:488-496)。在敗 血症模型中，在經活性位點失活之FVIIa處理之猴中 (Taylor F.等人，5/〇〇义（1998) 91:1609-1615)或經對抗 FVII/VIIa之單株Fab片段處理之猴中（Biemond B. J.等人， (1995) 73:223-230)觀察到内毒素誘導之 凝血作用活化受抑制，發炎性介體介白素-6(IL-6)、IL-8表 現降低及降低死亡率。活性位點失活之FVIIa亦展示於實 驗性急性騰腺炎中的有效消炎特性（Andersson E.等人， Scand. J. Gastroenterology (2007) 42: 765-770)；預防肺、 迴腸及結腸中嗜中性白血球之組織浸潤及減少諸如IL-6及 144379.doc 201021833 巨噬細胞發炎性蛋白質2(MIP-2)之發炎性標記物。 此外，於小鼠中關節内注射TF:FVIIa複合物誘導單核細 胞浸潤至滑液組織中，接著浸潤至軟骨中且誘導骨骼破 壞。TF突變小鼠中關節炎嚴重度顯著降低指示頻繁地在類 風濕性關節炎患者之關節中關節内發現之TF/FVII複合物 為慢性破壞性關節炎之誘導及進展的重要組份（Yang Y. H. 等人，Jw. J. (2004) 164:109-117)。 藉由抗TF單株抗體阻斷TF:FVIIa複合物（Mueller Β. Μ. φ 等人，尸roc. iVa". Jcad. 5W. CASJ (1992) 89:11832- 1 1836)、組織因子途徑抑制劑（Amirkhosravi A.等人， (20〇7) 33:643-652)或藉由特異性 TF siRNA敲除TF表現抑制實驗性肺轉移（Amarzguioui Μ· 等人，Clin. Cimcer iies. (2006) 12:4055-4061)表明 TF:F Vila複合物亦涉及於促進腫瘤生長及轉移中且進一步 表明抑制TF:FVIIa複合物為治療癌症之臨床上可行的策 略。 胃 儘管治療血栓性病症及發炎性病症有顯著進步，但當前 對於例如冠狀動脈病、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、 增生性病症（如癌症/轉移）之認識表明具有抗血栓性及消炎 特性之治療上有效且安全之物質是對標準療法之改進。 【發明内容】 已展示雙股RNA分子（dsRNA)以稱為RNA干擾（RNAi)之 高度保守之調控機制阻斷基因表現。本發明提供能選擇性 且有效地降低FVII表現的雙股核糖核酸分子（dsRNA)。 144379.doc 201021833 FVII RNAi之用途提供一種治療性及/或預防性處理與形成 FVIIa、TF-FVIIa複合物、如IXa、Xa、Xlla及凝血酶之凝 血因子、如細胞激素及C反應蛋白（CRP)之發炎因子（其係 由FVIIa及TF直接或間接活化）相關聯之疾病/病症的方法。 特定疾病/病狀包括治療性及/或預防性處理動脈及靜脈血 栓症、深靜脈血栓症、不穩定型心絞痛、急性冠狀動脈症 候群、心肌梗塞、歸因於心房纖維顫動之中風、肺栓塞、 腦栓塞、腎臟栓塞、嚴重肢端缺血、急性肢端缺血、散播 性血管内凝血·（例如由細菌、病毒性疾病、癌症、敗血 症、多種外傷所引起）、壞疽、鐮狀細胞病、結節性動脈 周圍炎、川崎症候群（Kawasaki syndrome)、柏格氏症 (Buerger disease)、抗鱗脂症候群、包括但不限於急性或 慢性動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎之發炎反應、如癌症/ 轉移之增生性病症、胰腺炎，該方法包含向人類或動物投 與靶向FVII之dsRNA。當血液與機體内部之醫療裝置（例 如，機械及生物修復心臟瓣膜、血管支架、血管導管、血 管移植物）或機體外部之醫療裝置（例如，血液透析、心肺 機）接觸時，本發明化合物亦可用於預防血栓症。 本發明提供雙股核糠核酸分子（dsRNA)能藉由使FVII基 因沉默來選擇性且有效地降低FVII於肝細胞中表現，藉此 降低肝臟中合成之FVII蛋白之含量且最終降低血漿中FVII 之活性。在一項較佳實施例中，所述dsRNA分子能夠抑制 FVII基因表現達至少70%。本發明亦提供以FVII dsRNA特 異性靶向肝臟，治療包括上述彼等由FVII基因表現所引起 144379.doc 201021833 的病理學病狀及疾病之組合物及方法。
在項實施例中，本發明提供雙股核糖核酸（dsRNA)分 子用於抑制因子vn表現，尤其抑制哺乳動物或人類因子 νπ基因表現。dsRNA包含至少兩個彼此互補之序列。 dsRNA包含含有第一序列之有義股及可含有第二序列之反 義股，亦參見於附表1、4、6及7中提供之特異性心]〇4八 對。在一項實施例中，有義股包含與編碼FVIIi mRNA之 至少一部分有至少90% 一致性的序列。該序列位於有義股 參與反義股之互補區中。在一項較佳實施例巾，dsRNA特別 靶向人類因子νπ基因，在另一項較佳實施例中，dsRNA 靶向天竺鼠（guinea pig，Cavia porcellus)或大鼠（褐家鼠）因 子VII基因。 在一項實施例中，反義股包含實質上與編碼該因子νπ 基因之mRNA之至少一部分互補的核苷酸序列且互補區之 長度最佳小於30個核苷酸。此外，本文中所述之本發明心 分子長度（雙股體長度）較佳在約16至30個核苷酸之範圍 内，尤其在約18至28個核苷酸之範圍内。約19、2〇、21、 22、23或24個核苷酸之雙股體長度在本發明上下文中特別 適用。最佳為19、21或23個核苷酸之雙股體連讀片段。 dsRNA與表現因子VII基因之細胞接觸後活體外抑制因子 VII基因表現達至少70%。 所選dsRNA分子係提供於附表6及7中，較佳dsRNA分子 包含 SEQ ID No: 413、414、415、416、417、418、419、 420 、 421 、 422 、 423 、 424 、 425 、 426 、 427 、 428 、 429 、 144379.doc 201021833 430、431 ' 432、433、434、435、436 ' 437 及 438 之核苷 酸 1 -19。 在一項實施例中，該等dsRNA分子包含具有長度為1-5 個核苷酸，較佳長度為1-2個核苷酸之3'突出的反義股。該 反義股之突出較佳包含尿嘧啶或與編碼因子VII之mRNA至 少90%互補之核苷酸。 在另一項較佳實施例中，該等dsRNA分子包含具有長度 為1-5個核苷酸，較佳長度為1-2個核苷酸之3'突出的有義 股。該有義股之突出較佳包含尿嘧啶或與編碼因子VII之 mRNA至少90%—致的核苷酸。 在另一項較佳實施例中，該等dsRNA分子包含具有長度 為1-5個核苷酸，較佳長度為1-2個核苷酸之3’突出的有義 股，及具有長度為1-5個核苷酸，較佳長度為1-2個核苷酸 之3'突出的反義股。較佳地，有義股之該突出包含尿嘧啶 或與編碼因子VII之mRNA至少90% —致的核苷酸且反義股 之該突出包含尿嘧啶或與編碼因子VII之mRNA至少90%互 補的核苦酸。 在較佳dsRNA分子中，尤其且較佳，該有義股係選自由 以 SEQ ID No: 413、415、417、419、421、423、425、 427、429、431、433、435及437描述之核酸序列組成之群 且該反義股係選自由以SEQ ID No: 414、416、418、 420 、 422 、 424 、 426 、 428 、 430 、 432 、 434 ' 436及438描 述之核酸序列組成之群。因此，本發明dsRNA分子可尤其 包含選自由 SEQ ID No: 413/414、415/416、417/418、 144379.doc 201021833 419/420 、421/422 、423/424、425/426 、427/428、 429/430、431/432、433/434、435/436 及 437/438 組成之群 的序列對。在本文中所提供之特異性dsRNA分子之上下文 中，SEQ ID No對係關於亦展示於附表中之相應有義股及 反義股序列（5^至3’）。 經修飾之dsRNA分子亦提供於本文中且尤其揭示於附表 1及4中，附表1及4提供本發明之經修飾之dsRNA分子的說 明性實例。 〇 表2及3提供本發明之某些dsRNA分子的選擇性生物、臨 床及醫藥相關參數。 如上文中所指出，表1提供本發明之經修飾之dsRNA的 說明性實例（藉此相應的有義股及反義股提供於此表中）。 而本發明dsRNA之此等組份之說明性修飾係以修飾之實例 的形式提供於本文中。此等dsRNA(及其組份）之其他修飾 亦以本發明之一項實施例之形式包含在内。相應的實例係 於本發明更詳細描述中提供。
A — 附表4及7亦提供適用於本發明上下文中的其他siRNA分 子/dsRNA，藉此表4提供如表7中所示本發明經修飾之 siRNA分子/dsRNA分子的某些生物及/或臨床相關驚人特 徵。此等RNA分子包含說明性核苷酸修飾。 最佳dsRNA分子係提供於附表1及4中且，尤其且較佳 地，其中該有義股係選自由以SEQ ID No: 1、3、5、7、 9、11、13、15、17、19、21、23及25描述之核酸序列組 成之群且該反義股係選自由以SEQ ID No·· 2、4、6、8、 144379.doc 201021833
10、12、14、16、18、20、22、24及26描述之核酸序列組 成之群。因此，本發明dsRNA*子可尤其包含選自由SEQ ID No·· 1/2、3/4、5/6、7/8、9/10、11/12、13/14、15/16、 17/18、19/20、21/22、23/24及 25/26 組成之群的序列對。 最佳dsRNA分子包含序列對19/20及11/12。在本文中所提 供之特異性dsRNA分子的上下文中，SEQ ID 1^〇對係關於 亦展示於隨附且包括之表中的相應有義股及反義股序列（5, 至3丨）。 在一項實施例中’本發明dSRNA分子包含有義股及反義 股，其中該等股之至少一者具有至少24小時之半衰期。在 另一項實施例中，本發明之dsRNA分子為無免疫刺激性， 例如不活體外刺激INF-α及TNF-α。 本發明之dsRNA分子可包含天然存在之核苷酸或可包含 至少一種經修飾之核苷酸’諸如2，_〇_甲基經修飾之核苦 酸、包含5’-硫代磷酸酯基之核苷酸及與膽固醇基衍生物或 十二烧酸二癸基醯胺基連接之末端核苷酸。2，經修飾之核 普酸可具有額外優勢：當本發明dsRNA分子活體外使用 時’例如用於醫藥環境時，某些免疫刺激性因子或細胞激 素觉到抑制。或者且非限制性，經修飾之核苷酸可選自以 下之群·· 2'-去氧-2，·氟經修飾之核苷酸、2，-去氧-經修飾之 核普酸、鎖核苷酸、無鹼基核苷酸、2，_胺基_經修飾之核 苦酸、2，-烷基·經修飾之核苷酸、N_嗎啉基核苷酸、胺基 鱗酸酯及包含非天然鹼基之核苷酸。在一項較佳實施例 中’ dsRNA分子包含至少一種以下經修飾之核苦酸：2'_〇_ 144379.doc •10· 201021833 甲基經修飾之核苷酸、包含5硫代磷酸酯基之核苷酸及去 氧胸皆。包含經修飾之核苷酸的較佳dsRNA分子係於表1 及4中給出。 本發明亦提供包含至少一種本發明dsRNA的細胞。該細 胞較佳為哺乳動物細胞，諸如人類細胞。此外，包含本文 中所定義之dsRNA分子的組織及/或非人類有機體亦包含在 本發明内’藉此該非人類有機體特別適用於研究目的或作 為研究工具，例如亦適用於藥物測試中。 此外’本發明係關於一種抑制細胞、組織或有機體中 F VH基因表現’尤其哺乳動物或人類FVII基因表現的方 法’其包含以下步驟： (a) 將如本文中所定義之雙股核糖核酸（dsRNA)引入細 胞、組織或有機體中； (b) 維持步驟（a)中所產生之該細胞、組織或有機體歷時 足以獲得FVII基因之mRNA轉錄物降解之時間，藉此 抑制所給細胞中FVII基因之表現。 本發明亦係關於包含本發明之dsRNA的醫藥組合物。此 等醫藥組合物特別適用於抑制細胞、組織或有機體中 基因之表現。包含一或多種本發明和5^八的醫藥組合物亦 可包含醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。 在另一項實施例中，本發明提供治療、預防或管理與凝 血因子活化相關聯之血栓性病症、發炎或增生性病症的方 法，該方法包含向需要該治療、預防或管理之個體投與治 療或預防有效量之一或多種本發明dsRNA。該個體較佳為 144379.doc 201021833 哺乳動物，最佳為人類患者。 在一項實施例中，本發明提供一種用於治療具有由因子 VII基因表現所介導之病理學病狀之個體的方法。該等病 狀包含諸如血栓栓塞病症、不當發炎事件或增生性病症之 病症及彼等上述病狀。在此實施例中，dsRNA充當控制因 子VII基因表現的治療劑。該方法包含向患者（例如，人類） 投與本發明醫藥組合物，使得因子VII基因表現沉默。由 於本發明dsRNA的高特異性，所以其特異性靶向因子VII 基因之mRNA。在一項較佳實施例中，所述dsRNA特異性 減少FVII mRNA含量且不直接影響細胞中脫靶基因之表現 及/或mRNA含量。 在一項較佳實施例中，所述dsRNA活體内減少肝臟中因 子VII mRNA含量達至少80%且活體内減少血漿中因子VII 酶原含量達至少95%。在另一項實施例中，所述dsRNA活 體内延長凝血酶原時間且抑制凝血酶產生及血栓形成。在 又一項較佳實施例中，由所述dsRNA分子所介導之此等抗 血栓作用與活體内血漿F VII含量減少及活體内肝臟F VII mRNA含量減少有關。 在一項實施例中，所述dsRNA分子活體内增加血液凝固 時間達至少兩倍。 就治療性dsRNA而言尤其適用的為靶向天竺鼠因子VII 之dsRNA組，其可用於估算在天竺鼠或細胞培養物模型中 個別dsRNA之毒性、治療功效及有效劑量及活體内半衰 期。 144379.doc •12- 201021833 在另項實施例中，本發明提供抑制細胞中因子VII基 因表現的载體，尤其抑制包含與編碼一種本發明dsRNAi 至少一股的核苷酸序列操作性連接之調控序列的因子VII 基因。 在另一項實施例中，本發明提供包含抑制細胞中因子 VII基因表現之載體的細胞。該载體包含與編碼—種本發 明dSRNA之至少一股的核苷酸序列操作性連接之調控序 列。然而，除該調控序列之外，該載體較佳亦包含編碼本 ® 發明dsRNA至少一條「有義股」及該如1〇^至少一條「反 義股」的序列。亦預計所主張之細胞包含兩個或兩個以上 載體，該等載體除該等調控序列之外亦包含編碼一種本發 明dsRNA之至少一股的本文中已定義序列。 在一項實施例中，該方法包含投與包含dsRNA之组合 物，其中該dsRNA包含與待治療哺乳動物因子νπ基因之 至少一部分RNA轉錄物互補的核苷酸序列。如上文所指 _ 出，包含編碼本文中所定義dsRNA*子之至少一股的核酸 分子之載體及細胞亦可用作醫藥組合物且因此亦可用於治 療需要醫學干預之個體之本文中所揭示的方法中。亦注意 到與醫藥組合物及相應的治療（人類）個體之方法有關之此 等實施例亦係關於如基因療法之方法。如本文中所提供之 因子VII特異性dsRNA分子或編碼此等本發明dsRNA分子之 個別股的核酸分子亦可插入載體中且用作人類患者之基因 療法載體。可藉由例如靜脈内注射、局部投藥（參見美國 專利5,328,470)或藉由立體定向注射（參見例如chen等人 144379.doc •13· 201021833 (1994) Proc. Natl. Acad. Sci_ USA 91:3054-3057)向個體傳 遞基因療法載體。基因療法載體之醫藥製劑可包括在可接 受之稀釋劑中之基因療法載體或可包含包埋基因傳遞媒劑 之緩釋型基質。或者，當可自例如反轉錄病毒載體之重組 細胞完整產生全基因傳遞載體時，醫藥製劑可包括一或多 種產生基因傳遞系統之細胞。 在本發明之另一態樣中，調節因子VII基因表現活性之 因子VII特異性dsRNA分子自插入DNA或RNA載體中之轉 錄單位表現（參見例如Skillern，A.等人，國際PCT公開案第 WO 00/2211 3號）。可引入此等轉殖基因作為線性構築體、 環形質體或病毒載體，其可作為整合於宿主基因組中之轉 殖基因併入及遺傳。轉殖基因亦可經建構以使其作為染色 體外質體得到遺傳（Gassmann等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1995) 92:1292)。 dsRNA之個別股可由在兩個單獨表現載體上之啟動子轉 錄且經共轉染至乾細胞中。或者，可由兩者皆位於同一表 現質體上之啟動子轉錄dsRNA之各個股。在一項較佳實施 例中，dsRNA經表現為由連接子聚核苷酸序列接合之反向 重複序列以便dsRNA具有桿及環結構。 重組dsRNA表現載體較佳為DNA質體或病毒載體。表現 dsRNA之病毒載體可基於（但不限於）以下構建：腺相關病 毒（評述參見 Muzyczka等人，Cwrr. Tb/7/c·? Micro, /wmwwo/· (1992)158:97-129));腺病毒（參見例如 Berkner 等人， BioTechniques (1998) 6:616 ; Rosenfeld等人（1991，Science 144379.doc -14- 201021833 252:431-434)及 Rosenfeld 等人（1992)，CeZZ 68··143_155)); 或α病毒，以及此項技術中已知之其他病毒。活體外及/或 活體内已使用反轉錄病毒將多種基因引入許多不同\細胞類 型，包括上皮細胞（參見例如Danos and Mulligan, Proc. iVai/. Jcai <SW. (1998) 85:6460-6464)。能夠轉導及表 現細胞基因組中所插入基因的重組反轉錄病毒载體可藉由 重組反轉錄病毒基因組轉染至諸如PA317及Psi-CRIP之適 合包裝細胞株中產生（Comette等人，1991, Human Gene ❹ Therapy 2:5-10 ; Cone等人，1984，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6349)。重組腺病毒載體可用於感染易感宿主（例如 大鼠、倉鼠、狗及黑猩猩）中之多種細胞及組織（Hsu等 人，1992，J. Infectious Disease, 166:769)，且亦具有不需 要有絲分裂活性細胞以供感染的優點。
在本發明之DNA質體或病毒載體中驅動dsRNA表現之啟 動子可為真核RNA聚合酶1(例如核糖體RNA啟動子）、RNA 聚合酶11(例如CMV早期啟動子或肌動蛋白啟動子或U1 ® snRNA啟動子）或較佳RNA聚合酶III啟動子（例如U6 snRNA 或7SK RNA啟動子）或原核啟動子，例如T7啟動子，限制 條件為表現質體亦編碼T7啟動子轉錄所需之T7 RNA聚合 酶。啟動子亦可以直接轉殖基因表現至胰腺中（參見例如 .姨腺之騰島素調節序列（Bucchini 等人，1986，Proc·Natl· Acad· Sci. USA 83:2511-2515))。 另外，可使用誘導型調節序列及表現系統，（諸如對某 些生理調節因子（例如循環葡萄糖含量或激素）敏感之調節 144379.doc -15- 201021833 序列）精確地調節轉殖基因之表現（Docherty等人，1 994， FASEB J· 8:20-24)。適用於控制細胞或哺乳動物中轉殖基 因表現的該等誘導型表現系統包括藉由蛻皮激素、藉由雌 激素、孕酮、四環素、二聚化之化學誘導劑、及異丙基_ρ· D1-硫代哌喃半乳糖苷（EPTG)調節。熟習此項技術者可基 於dsRNA轉殖基因之預期用途選擇適當調節/啟動子序列。 能夠表現dsRNA分子之重組載體較佳如下所述來傳遞且 存留於靶細胞中。或者’可使用提供dsRNA分子短暫表現 之病毒載體。可視需要重複投與該等載體。dsRNA在表現❹ 後結合至靶RNA且調節其功能或表現。dsRNA表現載體之 傳遞可為全身性，諸如藉由靜脈内或肌肉内投與，藉由向 自患者外植之靶細胞投與，接著再引入至患者中，或藉由 任何允許引入至所需靶細胞中的其他方式。 通常將dsRNA表現DNA質體以與陽離子脂質載劑（例如 寡伐他敏（01ig〇fectamine))或基於非陽離子脂質之載劑（例 如Transit_TK〇TM)之複合物形式轉染至靶細胞中。用於在 一週或一週以上之時段内靶向單一 A因子νπ基因或多個A 〇 因子VII基因之不同區域的導之敲除的多種脂質 轉染亦涵蓋於本發明中。可使用各種已知方法監控本發明 载體至铟主細胞中之成功引入。舉例而言，短暫轉染可以 諸如螢光標記物（諸如綠色螢光蛋白質（GFp))之報導基因發 出信號。使用提供對特定環境因素（例如抗生素及藥物）有 抗性（諸如勻黴素B抗性）之轉染細胞的標記物可確保離體 細胞之穩定轉染。 144379.doc -16- 201021833 以下實施方式揭示如何製備及使用dsRNA及含有dsRNA 之組合物來抑制靶因子VII基因表現，以及治療由該因子 VII基因之表現所引起的疾病及病症之組合物及方法。 定義 為方便起見’於下文中提供用於本說明書、實例及附屬 申請專利範圍之某些術語及短語的含義。若在本說明書其 他部分中之術語用法與本節中所提供之定義有明顯差異， 則以本節中之定義為準。 「G」、「C」、「a」、「u」及「τ」或「打」一般各分別 表不分別含有烏嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶及去氧胸 苷作為鹼基之核苷酸。然而，術語「核糖核苷酸」或「核 苷酸」亦可指示如下進一步詳述之經修飾之核苷酸或替代 置換部分。包含該等置換部分之序列為本發明之實施例。 如下詳述’本文中所述dsRNA分子亦可包含「突出」，亦 即未配對之突出核苦酸’其不直接包含在通常由本文中所 定義之「有義股」與「反義股」對所形成的腿雙螺旋結 構中通4突出連續片段包含去氧胸#核普酸，在大 夕數實施例中’在3,末端包含2去氡胸苦。將在下文中描述 及說明該等突出。 -丁 VHJ或i FVn」尤其係關於 凝也因子vn，先前亦稱為「前轉化素」或「血清凝血酶 原轉化促進劑」且該術語係關於相應基因、經編碼 m R N A、經編碼蛋白質/多肽以及其功能片段。術語「因子 VII基因/序列 又# & ㈣」不僅係關於野生型序列且亦關於可能包含 144379.doc 201021833 在該基因/序列内之突變及改變。因此，本發明不限於本 文中所提供之特定dsRNA分子。本發明亦係關於包含反義 股之dsRNA分子，該反義股與包含該等突變/改變之因子 VII基因之RN A轉錄物的相應核苦酸連續片段至少85%互 補。 如本文中所用，「靶序列」係指在因子νπ基因轉錄期間 所形成的mRNA分子（包括為主要轉錄物之RNA加工產物的 mRNA)之核苷酸序列的鄰近部分。 如本文中所用，術語「包含序列之股」係指包含一條核 苷酸鏈由使用標準核苷酸命名法所提及之序列描述之寡核 苷酸。然而，如本文中所詳述，該「包含序列之股」亦可 包含修飾，如經修飾之核苷酸。 如本文中所用’且除非另有指示，否則術語「互補」當 用以描述第一核苷酸序列相對於第二核苷酸序列時係指包 含第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在特定條件下與 包含第二核苷酸序列之募核苷酸或聚核苷酸雜交及形成雙 股體結構的能力。如本文中所用「互補」序列在就實現其 雜交能力之上述要求範圍内亦可包括非沃森_克里克鹼基 對（non-Watson-Crick base pair)&/或由非天然及經修飾之 核苷酸形成的鹼基對或完全由其形成。 稱為「完全互補」之序列包含含有第一核苷酸序列之募 核苷酸或聚核苷酸與含有第=核苷酸序列之募核苷酸或聚 核苦酸在整個第—及第二核㈣序列長度上驗基配對。 然而，當本文中稱第一序列與第二序列「實質上互補 144379.doc -18· 201021833 時兩個序列可完全互補或雜交後其可形成一或多個，但 較佳不超過4、3或2個錯配鹼基對。 術。》「互補」、「完全互補」及「實質上互補」在本文中 可關於dsRNA之有義股與反義股之間或dsRNA反義股與靶 序列之間的鹼基匹配來使用，如將由其用途之上下文中所 理解。 如本文中所用術語「雙股RNA」或「dsRNA」係指核糖 核酸分子或核糖核酸分子之複合物，其具有包含兩個反向 ® 平行且實質上互補之核酸股的雙股體結構。形成雙股體結 構之兩股可為一較大RNA分子之不同部分，或其可為獨立 RNA分子。當兩股為一較大分子之部分且因此由核苷酸連 續鏈在一股之3,端與形成雙股體結構之個別另一股的5，端 之間連接時，將連接RNA鏈稱為「髮夾環」。當兩股由除 核苦酸連續鏈以外之方式在一股之3,端與形成雙股體結構 之個別另一股的5,端之間共價連接時，將連接結構稱為 φ 「連接子」。RNA股可具有相同或不同數目之核苷酸。除 雙股體結構之外，dsRNA亦可包含一或多個核苷酸突出。 在該等「突出」巾之核普酸可包含〇與5之間個核普酸，藉 此「0」意謂無形成「突出」之額外核苷酸而「5」意謂在 dsRNA雙股體之個別股上五個額外核苷酸。此等視情況存 在之「突出」位於個別股之3，端。如下文將詳述，僅在兩 股之一中包含「突出」之dsRNA分子亦可在本發明上下文 中適用且甚至為有利的。「突出」較佳包含績2之間個核 苷酸。最佳，在dsRNA兩股之3,端發現2 rdT」（去氧胸苷 144379.doc -19- 201021833 核苦酸。因此，「核苷酸突出」係指未配對核苷酸或當 dsRNA之一股之3,端延伸超過另一股之5，端（或反之亦然）時 自dsRNA雙股體結構突出之核苷酸。「鈍頂」或「鈍端」 意謂在dsRNA之彼端不存在未配對核苷酸，亦即無核苷酸 突出。「鈍端」dsRNA為在其整個長度上均為雙股之 dsRNA，亦即分子之任一端均無核苷酸突出。 術語「反義股」係指包括與靶序列實質上互補之區域的 dsRNA股。如本文中所用，術語「互補區」係指與一序列 (例如靶序列）實質上互補的反義股上之區域。當互補區與 靶序列不完全互補時，錯配在末端區中容許度最高且若存 在則較佳在（例如）5,端及/或3·端之6、5、4、3或2個核苷酸 内的末端區中。 如本文中所用術語「有義股」係指包括與反義股之區域 實質上互補之區域的心!^^八股。「實質上互補」意謂在有 義股與反義股中較佳有至少85%重疊核苷酸互補。 如熟習此項技術者所瞭解，當提及dsRNA時「引入細胞 中」意謂促進攝取或吸收至細胞中。dsRNA之吸收或攝取 可經由無輔助之擴散或有效細胞過程或藉由助劑或辅助裝 置進行。此術語之含義不限於活體外細胞；dsRNA亦可 引入細胞中」，其十該細胞為活有機體之一部分。在該 情况中，引入細胞中將包括傳遞至有機體。舉例而言，對 :活體内傳遞而言’敝财可注射至組織部位中或全身投 與。例如設想將本發明dsRNA分子投與需要醫學干預之個 體。該投與可包含在該個體之患病側注射本發明之 l+4379.d〇c 201021833 dsRNA、載體或細胞，例如注射至肝臟組織/細胞或癌性組 織/細胞（如肝癌組織）中。然而，亦設想在極接近患病組織 處主射。活體外引入細胞中包括在此項技術中已知之方 法’諸如電穿孔及脂質體轉染。 在本文中術語「沉默」、「抑制表現」及「敲除」在涉及 因子vii基因之範圍内係指至少部分抑制因子νιι基因表 現，該抑制如自因子基因轉錄之爪^^入量降低所證明， 該基因可自轉錄因子VII基因之第一細胞或細胞組分離， ®且與實質上與第-細胞或細胞組一致但未經治療之第二細 胞或細胞組（對照細胞）相比，第一細胞或細胞組已經治療 以便抑制因子VII基因之表現。抑制程度通常以下式來表 達： _(對照細胞中之mRNA)-(治療細胞中之禮·^ Α) (對照細胞中之mRNA) 一 · 1 〇〇% 或者，抑制程度可以功能上與因子v„基因轉錄相關聯 之參數降低得出，該參數例如由自呈現某一表型之一細胞 • 或許多細胞所分泌的因子VII基因所編碼之蛋白質量。 如本文中提供的附屬實例及附表中所說明，本發明 dsRNA分子能夠在活體外檢定中（亦即活體外）抑制人類因 子VII表現達至少約70%。在另一項實施例中，本發明 dsRNA分子能夠抑制天竺鼠因子νπ表現達至少7〇%，其亦 產生顯著的活體内抗企栓作用。熟習此項技術者可易於測 定該抑制率及相關效應，尤其根據本文中提供之檢定。提 供特別較佳之dsRNA，例如在附表丨中，尤其在序數丨至。 144379.doc •21· 201021833 中（其中有義股及反義股序列以5'至3,方向提供）。 如本文中所用術語「脫把」係指由電腦模擬（in silico)法 所預測的轉錄、组之所有非乾m RN A基於序％互補性雜交至 所述dsRNA。本發明dsRNA較佳確實特異性抑制因子表 見亦即不抑制任何脫乾之表現。 本文中所用術語「半衰期」為化合物或分子穩定性之 量度且可由熟習此項技術者已知之方法尤其鑒於本文中提 供之檢定來評估。 如本文中所用術語「無免疫刺激性」係指缺乏任何由本 發月dsRNA匀子誘導之免疫反應。測定免疫反應之方法為 熟習此項技術者所熟知，例如如實例部分中所述藉由評估 細胞激素之釋放。 術語「治療」及其類似者在本發明上下文中意謂減輕或 緩解與因子VII表現有關之病症，如血栓栓塞病症/疾病、 發炎或増生性病症。 如本文中所用，「醫藥組合物」包含藥理學上有效量之 dsRNA及醫藥學上可接受之載劑。然而，該「醫藥組合 物」亦可包含該dsRNA分子之個別股或本文中所述載體， 該（該等）載體包含與編碼包含於本發中之有義股 或反義股中至少一股的核苷酸序列操作性連接之調控序 列。.亦想表現或包含本文中定義之dsRNA的細胞、組織 或離體器官可用作「醫藥組合物」。如本文中所用「藥理 學上有效量」、「治療有效量」或僅「有效量」係指有效產 生預期藥理學、治療或預防結果的RNA量。 144379.doc •22、 201021833 載學上可接受之載劑」係指用於投與治療劑之 :右=劑:括(但不限於)生理食鹽水'緩二^ 細胞培養Α。.、H乙醇及其組合。該術語特別排除 制° i #於經口投與藥物而言’醫藥學上可接受之 載劑包括（但不限於）醫荜 爻之賦形劑，諸如熟習 1知之惰性稀釋劑、崩解劑、黏結劑、潤滑 劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。
尤…X心醫藥學上可接受之載劑允許全身投與本發明之 =RNA、载體或細胞。儘管亦設想經腸投藥，但非經腸投 ，以及經皮或經黏膜（例如吹入、頰内、經陰道、肛門）投 藥物為向f要醫學干預之患者投與本發明化合 物之可行方式。當採用非經腸投藥時，此可包含向患病組 織或至V極接近患病組織處直接注射本發明化合物。然 而’本發明化合物之靜脈内、動脈内、皮下、肌肉内、腹 膜内、皮内、鞘内及其他投與亦在例如主治醫師之技術人 員之技能之内。 對於肌肉内、皮下及靜脈内使用而言，本發明醫藥組合 物通㊉將於緩衝至適當pH值及等滲性之無菌水溶液或懸浮 液中提供。在一項較佳實施例中，載劑僅由水性緩衝液組 成°在此上下文中，「僅」意謂不存在可能影響或介導表 現因子VI1基因之細胞中dsRNA攝取之助劑或囊封物質。 本發明之水性懸浮液可包括諸如纖維素衍生物、海藻酸 納、聚乙烯-吡咯啶酮及黃蓄樹膠之懸浮劑，及諸如卵磷 月旨之、濕潤劑。水性懸浮液之適合防腐劑包括對羥基苯曱酸 144379.doc •23· 201021833 乙酯及對羥基苯甲酸正丙酯。適用於本發明之醫藥組合物 亦包括保護dsRNA對抗自體内快速消除之囊封調配物，諸 如控制釋放型調配物’包括植入物及微囊封傳遞系統◊可 使用堵如乙稀-乙酸乙稀輯、聚gf、聚乙醇酸、朦原蛋 白、聚原酸酯及聚乳酸之生物可降解、生物相容性聚合 物。製備該等調配物之方法將為熟習此項技術者顯而易 見。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等 物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如如pCT 么開案WO 91/06309(以引入的方式併入本文中）中所述。 如本文中所用，「轉型細胞」為已向其中引入至少一種 載體之細胞，自該細胞可表現dsRNA分子或該dsRNA分子 之至少一股。該載體較佳為包含與編碼包含於本發明 dsRNA中的有義股或反義股中至少一者的核苷酸序列操作 性連接之調控序列的載體。
可合理地預期包含表丨及4序列之一的較減去一 端或兩端之少數核苷酸可與如上所述之dsRNA類似有效。 如上所指出，在本發明之大部分實施例中本文中提供之 dsRNA包含約16至約30個核苷酸之雙股體長度（亦即無 「突出」）。特別適用之dsRNA雙股體長度為約19至約25 個核苷酸。最佳為長度為19個核苷酸之雙股體結構。在本 發明dsRNA分子中，反義股與有義股至少部分互補。 本發明dsRNA可含有一或多個與靶序列之錯配。在一項 較佳實施例中，本發明（1识>^包含不超過3個錯配。若 dsRNA之反義股含有與靶序列之錯配，則該錯配區較佳不 144379.doc •24· 201021833 位於互補區之中心。若dsRNA之反義股含有與靶序列之錯 配，則該錯配較佳限於末端區，較佳在5,端及/或3，端之 6、5、4、3或2個核苷酸之内。舉例而言，對於與因子νιι 基因之一區域互補的23個核苷股而言， 佳在中心13個核苷酸内不含有任何錯配。 如上所述’ dsRNA之至少一端/股可具有工至，個，較佳1 或2個核苷酸之單股核苷酸突出。具有至少一個核苷酸突 出之dsRNA出乎意料比其鈍端對應物優良之抑制特性。此 ® 外，本發明者已發現僅存在一個核苷酸突出強化dsRNA之 干擾活性，而不影響其總體穩定性。僅具有一個突出之 dsRNA被證實在活體内以及在多種細胞、細胞培養基、血 液及血清中特別穩定且有效。單股突出較佳位於反義股之 3'端或者位於有義股之3'端。dsRNA亦可具有一鈍端，較 佳位於反義股之5'端。dsRNA之反義股較佳在3,端具有核 苷酸突出’且5'端為純化的。在另一項實施例中，在突出 中之一或多個核苷酸經核苷硫代填酸酯置換。 魯 本發明dsRNA亦可經化學修飾以提高穩定性。本發明核 酸可藉由此項技術中明硪之方法合成及/或修飾，諸如彼 專在「Current protocols in nucleic acid chemistry」，
Beaucage，S.L·等人（編），John Wiley & Sons，lnc.，New
York，NY，USA中（以引用的方式併入本文中）所述之方法。 化學修飾可包括（但不限於）2,修飾、引入非天然驗基、與 配位體共價連接及以硫代磷酸酯鍵置換磷酸酯鍵^在此實 施例中’藉由至少一個及較佳兩個化學鍵強化雙股體結構 144379.doc -25· 201021833 之完整性。化學連接可藉由多種熟知技術中任一者達成， 例如藉由引入共價鍵、離子鍵或氫鍵；疏水性相互作用、 凡得瓦爾力（van der Waals)或堆疊相互作用；藉助於金屬-
離子配位作用或經由使用嘌呤類似物。可用於修飾dsRNA 之化學基團較佳包括（但不限於）亞甲基藍；雙官能基團， 較佳雙-(2-氣乙基）胺；N-乙醯基-N1-(對乙醛醯基苯甲醯 基）胱胺’· 4-硫尿η密咬及補骨脂素。在一項較佳實施例中， 連接子為六乙二醇連接子。在此情況下’ dSRNA係藉由固 相合成產生且根據標準方法（例如Williams, D.J.及K.B.
Hall，（1996) 35..14665-14670)併入六乙二醇連接 子。在一特定實施例中，反義股之5，端與有義股之3，端經 由六乙二醇連接子化學連接。在另一項實施例中，dsRNA 之至少一個核苷酸包含硫代磷酸酯基或二硫代填酸酯基。 dsRNA端之化學鍵較佳由三重螺旋鍵形成。 在某些實施例中，化學鍵可藉助於一或數個鍵結基團形
成，其中該等鍵結基團較佳為聚（氧基一元膦酸基氧基_ 1，3-丙一醇）_及/或聚乙二醇鏈。在其他實施例中，化學鍵 亦可藉助於將嗓4類似物而非嗓< 人雙股結構中來形 成。在其他實施財，化學鍵可藉由將氮雜笨引人雙股結 構中形成。在其他實施例中，化學鍵可藉由將分支鍵核苦 酸類似物而非核㈣引人雙股結構中形成。在某些實施例 中’化學鍵可藉由紫外光誘導。 在又一項實施例 卞取T 一者或兩者〜似 經修倚以預防或抑制例如某些核_之細胞酶活化 144379.doc ，26· 201021833 細胞酶活化之技術在此項技術中已知，包括（但不限於）2'-胺基修飾、2'-胺基糖修飾、2'-F糖修飾、2’-F修飾、2'-烷 基糖修飾、不帶電主鏈修飾、N-嗎啉基修飾、2^0-曱基修 飾及胺基填酸S旨（參見例如Wagner，iVai· Mec/. (1995) 1:1116-8)。因此，dsRNA上核苦酸之至少一個2'-經基經化 學基團置換，較佳經21-胺基或2’-甲基置換。又，至少一個 核苷酸可經修飾以形成鎖核苷酸。該鎖核苷酸含有連接核 糖之2’-氧與核糖之4’-碳的亞曱基橋。將鎖核苷酸引入寡核 〇 苷酸中改良對互補序列之親和力且使熔融溫度增加若干 度。 本文中提供之dsRNA分子之修飾可積極地活體内以及活 體外影響其穩定性且亦改良其向（患病）靶側之傳遞。此 外，該結構及化學修飾可積極地影響dsRNA分子投與後之 生理反應，例如較佳受抑制之細胞激素釋放。該化學及結 構修飾在此項技術中已知且尤其在Nawrot (2006) Current Topics in Med Chem, 6, 913-925 中說明。 _ 將配位體與dsRNA結合可增強其細胞吸收以及靶向特定 組織。在某些情況下，疏水性配位體與dsRNA結合以促進 直接滲透細胞膜。或者，與dsRNA結合之配位體為受體介 導之内飲作用之受質。此等方法已用以促進反義寡核苷酸 之細胞滲透。舉例而言，膽固醇結合至各種反義寡核苷 酸，產生實質上比其未結合類似物更有效之化合物。參見 M. Manoharan Antisense & Nucleic Acid Drug Development 2002，i2，103。與募核苷酸結合之其他親脂性化合物包括 144379.doc -27- 201021833 1-芘丁酸、1,3-雙-0-(十六基）甘油及薄荷腦。受體介導之 内飲作用的配位體之一實例為葉酸。葉酸藉由葉酸鹽受體 介導之内飲作用進入細胞。具有葉酸之dsRNA化合物將經 由葉酸鹽受體介導之内飲作用有效地轉運至細胞中。葉酸 與寡核苷酸3’端連接導致寡核苷酸之細胞攝取增加（Li, S·; Deshmukh, Η· M.; Huang, L. P/zarw. 1998，75，1540)。 已與寡核苷酸結合之其他配位體包括聚乙二醇、碳水化合 物簇、交聯劑、卟啉結合物及傳遞肽。
在某些情況下，陽離子配位體與寡核苷酸之結合通常致 使對核酸酶抗性之改良。陽離子配位體之代表性實例為丙 基銨及二甲基丙基銨。有趣地是，據報導當陽離子配位體 在募核苷酸中分散時，反義寡核苷酸保持其與mRNA之高 結合親和力。參見M. Manoharan 則e tfe TVwc/ez’c JczW
Drwg 2002，103及其中之參考文獻。 本發明之與配位體結合之dsRNA可藉由使用具有側位反 應性官能基之dsRNA合成，諸如與dsRNA上之連接分子連 接而產生。此反應性寡核苷酸可與市售配位體、經合成具 有多種保護基中任一者的配位體或具有與其連接之連接部 分的配位體直接反應。本發明方法藉由使用在一些較佳實 施例中與配位體適當地結合且可另外連接至固體載體材料 之核苷單體促進與配位體結合之dsRNA合成。視情況連接 至固體載體材料之該配位體-核苷結合物根據本發明方法 之一些較佳實施例經由所選血清結合配位體與位於核苷或 寡核苷酸之5'位置的連接部分之反應來製備。在某些情況 144379.doc -28- 201021833 下’藉由首先將單體建構嵌段與控制孔玻璃載體經由長鏈 胺基烷基共價連接製備具有連接至dsRNA 3,端之芳烷基配 位體的dsRNA。接著，經由標準固相合成技術將核苷酸鍵 結至與固體載體結合之單體建構嵌段。單體建構嵌段可為 核苦或與固相合成相容之其他有機化合物。 以本發明結合物形式使用之dsRNA可便利地且通常經由 熟知之固相合成技術製備。亦已知使用類似技術來製備其 他募核苦酸，諸如硫代磷酸酯及烷基化衍生物。 關於合成特定經修飾寡核苷酸之教示可見於以下美國專 利中：美國專利第5,218，105號，描繪結合有多元胺之募核 苷酸；美國專利第5,541，307號，描繪具有經修飾之主鏈的 寡核苷酸；美國專利第5,521，3〇2號’描繪製備具有對掌性 磷鍵之寡核苷酸的方法；美國專利第5,539,〇82號，描繪肽 核酸；美國專利第5,554,746號，描繪具有β_内醯胺主鏈之 寡核苷酸；美國專利第5,571，902號，描繪合成募核苷酸之 方法及材料；美國專利第5,578,718號，描繪具有烷硫基之 核苷，其中該等基團可用作在核苷多個位置之任一者處連 接至其他部分的連接子；美國專利第5,587,361號，描繪具 有高對掌性純度之硫代磷酸酯鍵的寡核苷酸；美國專利第 5,506,351號，描繪製備2’-〇_烷基鳥苷及包括2,6_二胺基嘌 呤化合物之相關化合物的方法；美國專利第5,587,469號， 描繪具有Ν-2經取代之嘌呤的募核苷酸；美國專利第 5,587,470號，描繪具有3-去氮嘌呤之募核苷酸；美國專利 第5,608,046號，皆描繪結合4，_去甲基核苷類似物；美國專 144379.doc •29- 201021833 利第5,610,289號，描繪主鏈經修飾之寡核苷酸類似物；美 國專利第6,262,241號，尤其描繪合成2·-氟-寡核苷酸之方 法。 在本發明之與配位體結合之dsRNA及具有序列特異性連 接核苷的配位體-分子中，寡核苷酸及募核苷可在適合 DNA合成器上使用標準核苷酸或核苷前驅體、或核苷酸或 已具有連接部分之核苷結合前驅體、配位體_核苷酸或已 具有配位體分子之核苷結合前驅體或不具有核苷配位體之 建構嵌段組裝。 當使用已具有連接部分之核苷酸結合前驅體時，序列特 異性連接核苷之合成通常為完整的且配位體分子接著與連 接部分反應以形成配位體結合寡核苷酸。具有諸如類固 醇、維生素、脂質及報導分子之多種分子的寡核苷酸結合 物先前已經描述（參見Manoharan等人，PCT申請案WO 93/07883)。在一項較佳實施例中，除市售胺基磷酸酯以外 亦使用衍生自配位體_核苷結合物之胺基磷酸酯藉由自動 合成來合成本發明之募核苷酸或連接核苷。 在募核普酸之核苷中併入2，-0-曱基、2，-0-乙基、2,-0-丙基、2'-〇-烯丙基、2，_〇_胺基烷基或2，_去氧_2、氟基賦予 募核苦酸增強的雜交特性。另外，含有硫代填酸自旨主鏈之 寡核苷酸具有增強之核酸酶穩定性。因此，本發明之官能 化連接核#可&擴充以包括硫代磷酸S旨主鏈或2'_0-甲基、 2!-乙基、2’_0 工· 丙基、2，-〇·胺基烷基、2，-0-烯丙基或2，_ 去氧-2’-氟基中之任—者或兩者。 144379.doc 201021833 在一些較佳實施例中，使用DNA合成器製備在5,端具有 胺基之本發明之官能化核苷序列’且隨後與所選配位體之 活性酯衍生物反應。活性酯衍生物為熟習此項技術者所熟 知。代表性活性酯包括N-氫丁二醯亞胺酯、四氟紛系醋、 五氟盼系醋及五氯酌系醋。胺基與活性醋反應產生募核普 酸’其中所選配位體經由連接基團連接至5,位置。5，端處 之胺基可使用5，-胺基-修飾物C6試劑來製備。在一項較佳 實施例中’配位體分子可與寡核苷酸在5,位置處藉由使用 ❹ 配位體-核苷胺基磷酸酯結合，其中配位體與5，-羥基經由 連接子直接或間接連接。通常在自動合成程序結束時使用 該等配位體-核苷胺基磷酸酯以提供在5,端具有配位體之與 配位體結合的寡核苷酸。 在本發明方法之一項較佳實施例中，與配位體結合之寡 核苦酸之製備自選擇適當前驅體分子開始，之後建構配位 體分子。通常’前驅體為常用核苷之適當經保護衍生物。 舉例而言，用於合成本發明之與配位體結合之寡核苷酸的 合成前驅體包括（但不限於）2，-胺基烷氧基_5'_〇DMT-核 苦、2'-6-胺基烷基胺基_5'_〇DMT-核苷、5'-6-胺基烷氧基- 2_去氧-核苷、5’-6-胺基烷氧基_2-保護_核苷、3'-6-胺基烷 氧基-5’-〇DMT-核苷及3·-胺基烷基胺基_5，_〇dmT-核苷，其 可在分子之核鹼基部分中經保護。用於合成該等與胺基連 接之受保護核苷前驅體的方法為一般熟習此項技術者所 知。 在多數情況下’在製備本發明化合物期間使用保護基。 144379.doc 201021833 如本文中所用，術語「經保護」意謂所示部分具有保護基 附接於其上。在本發明之一些較佳實施例中，化合物含有 一或多個保護基。多種保護基可用於本發明方法中。一般 而言，保護基使得化學官能基對於特定反應條件呈惰性， 且可附接於分子中之該等官能基上且自其移除而實質上不 損壞分子之其餘部分。 代表性羥基保護基以及其他代表性保護基在以下文獻中 揭示：Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,第 2章，第 2版，John Wiley & Sons，New York， 1991 及 Oligonucleotides And Analogues A Practical j厂proac/z，Ekstein, F.編，IRL Press, N.Y，1991。 將對酸處理穩定之胺基保護基以鹼處理選擇性移除且用 以使反應性胺基選擇性用於取代。該等基團之實例為 Fmoc(E. Atherton and R. C. Sheppard The Peptides, S. Udenfriend, J. Meienhofer 編，Academic Press，Orlando, 1987,第9卷，第1頁）及由Nsc基團所例示之各種經取代之 胺基曱酸績醒基乙醋（Samukov等人，TWra/iedrow Zeii·, 1994, 35:7821)。 額外胺基保護基包括（但不限於）胺基甲酸酯保護基，諸 如2 -三曱基碎烧基乙氧基幾基（Teoc)、1-甲基-1-(4 -聯苯基） 乙氧基羰基（Bpoc)、第三丁氧基羰基（BOC)、烯丙氧基羰 基（Alloc)、9-苐基甲氧基羰基（Fmoc)及苄氧基羰基（Cbz); 醯胺保護基，諸如甲醯基、乙醯基、三鹵乙醯基、苯甲醯 基及硝基苯基乙醯基；磺醯胺保護基，諸如2-硝基苯磺醯 144379.doc -32- 201021833 基；及亞胺與環狀醯亞胺保護基，諸如鄰苯二醯亞胺基及 二硫雜丁二醯基。此等胺基保護基之相等物亦涵蓋於本發 明化合物及方法中。 可購得許多固體載體且一般熟習此項技術者可易於選擇 待用於固相合成步驟中之固體載體。在某些實施例中，使 用通用載體。通用載體允許製備具有不尋常或經修飾核苷 酸位於募核苷酸之3'端之寡核苷酸。關於通用載體之更多 細節參見 Scott等人， phase Synthesis, 3rd International Symposium, 1994，編者 Roger Epton，Mayflower Worldwide, 115-124。另外，已報 導當寡核苷酸經由同-1,2-乙醯氧基磷酸酯基（其更易於進 行鹼水解）鍵結至固體載體時，寡核苷酸可在較溫和反應 條件下自通用載體裂解。參見Guzaev, A. I·; Manoharan, M. J. C/zew. «Soc. 2003, /25，2380。 藉由含磷或不含磷共價核苷間鍵連接核苷。出於鑑別目 的，該等結合核苷可經表徵為具有配位體之核苷或配位 體-核苷結合物。具有芳烷基配位體結合至核苷序列内之 經連接核苷將表明與未結合之如dsRNA化合物相比增強的 dsRNA活性。 本發明之與芳烷基配位體結合之募核苷酸亦包括募核苷 酸與經連接核苷之結合物，其中配位體在無中間性連接基 團下直接連接至核苷或核苷酸。配位體較佳可經由連接基 團在配位體之羧基、胺基或側氧基（oxo)處連接。典型連接 基團可為酯、醯胺或胺基甲酸酯基團。 144379.doc -33- 201021833 預想用於本發明之與配位體結合之募核芽酸的較佳 飾寡核普酸之特定實例包括含有經修飾主鍵或非天然= 間鍵之寡核㈣。如本文中所定義，具有經料主鍵或核 苦間鍵之寡核苦酸包括彼等在主鏈中保留璘原子之寡核苦 酸及彼等在主鏈中*具㈣原子之募核普酸。出於本發明 之目的，在父互糖主鏈中不具有鱗原子之經修飾寡核普酸 亦可視為寡核苷。 下文描述特定募核苷酸化學修飾。在給定化合物中不一 定所有位置經統-修飾。相&，可將一#以上修飾併入單❹ 一 dsRNA化合物或甚至其單一核苷酸令。 較佳經修飾之核苷間鍵或主鏈包括例如硫代磷酸酯、對 掌性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基磷 酸三酯、膦酸曱酯及包括膦酸3，_烷二酯之其他膦酸烷酯及 對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、包括胺基磷酸3,_胺酯及胺基烷 基胺基磷酸酯之胺基磷酸酯、硫羰基胺基磷酸酯、硫羰基
烧基膦酸醋、硫羰基烷基磷酸三酯及具有正常3，_5,鍵之硼 院磷酸醋、此等物質之2·-5·連接類似物及彼等具有反極性 物質’其中相鄰核普單元對為經連接之3'_5,與5'-3'或2，-5, 與5'-2’。亦包括各種鹽、混合鹽及游離酸形式。 關於製備上述含磷原子之鍵的代表性美國專利包括（但 不限於）美國專利第4,469,863號；第5,023,243號；第 5,264,423 號；第 5,321，131 號；第 5,399,676 號；第 5,405,939 號；第 5,453,496 號；第 5,455,233 號及第 5，4 6 6，6 7 7说’其各自以引用的方式併入本文中。 144379.doc -34· 201021833 不包括磷原子之較佳經修飾核苷間鍵或主鏈（亦即寡核 苷）具有由短鏈烷基或環烷基交互糖鍵、混合雜原子及烧 基或環烧基交互糖鍵或一或多個短鏈雜原子或雜環交互糖 鍵形成之主鏈。此等包括彼等具有以下者：N_嗎啉鍵（部 分由核苷之糖部分形成）；矽氧烷主鏈；硫化物、亞颯及 石風主鏈；甲乙醢基及硫甲乙醯基主鏈；亞τ基甲乙醯基及 硫甲乙醯基主鏈；含有烯烴之主鏈；胺基磺酸酯主鏈；亞 甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈；磺酸酯及磺醯胺主鏈；醯 ® 胺主鏈；及其他具有混合N、0、S及CH2構成部分之主 鏈。 有關上述券核普之製備的代表性美國專利包括（但不限 於）美國專利第5,034,506號；第5,214,134號；第5,216,141 號；第 5,264,562號；第 5,466,677號；第 5,470,967號；第 5,489,677號；第5,602,240號及第5,663,312號，其各自以 引用的方式併入本文中。 φ 在其他較佳寡核苷酸擬似物中，核苷單元之糖及核苷間 鍵（亦即主鏈）皆以新穎基團置換。為了與適當核酸靶化合 物雜交而維持核鹼基單元。將一種已展示具有優良雜交特 性之該種寡核苷酸（寡核苷酸擬似物）稱為肽核酸（PNA)。 在PNA化合物中’寡核苷酸之糖主鏈經含有醯胺之主鏈 (詳言之胺基乙基甘胺酸主鏈）置換。將核鹼基保留且直接 或間接結合至主鏈之醯胺部分的原子上。PNA化合物之教 不可見於例如美國專利第5,539,082號中。 本發明之一些較佳實施例採用具有硫代磷酸酯鍵之寡核 144379.doc -35- 201021833 苷酸及具有雜原子主鏈之募核苷，且詳言之該等主鏈為以 上引用之美國專利第5,489,677號之--CH2--NH—0--CH2--、 —CH2—N(CH3)--〇--CH2--[稱作亞甲基（甲基亞胺基）或mmi 主鏈]、--ch2--〇--n(ch3)-ch2.....CH2-N(CH3)- N(CH3)--CH2·-及—〇-_n(CH3) —CH2_-CH2·-[其中原生磷酸 二酯主鏈表示為P--0—CH2--]，及以上引用之美國專 利第5,602,24〇號之酿胺主鏈。具有以上引用之美國專利第 5,034,506號之N-嗎啉基主鏈結構的寡核苷酸亦較佳。 用於本發明之與配位體結合之寡核普酸中的寡核苷酸可❹ 另外或替代地包含核驗基（通常在此項技術中簡稱為「驗 基」）修飾或取代。如本文中所用’「未經修飾之」或「天 然」核鹼基包括嘌呤鹼基腺嘌呤（A)及鳥嘌呤…），及嘯咬 驗基胸腺嘧啶（T)、胞嘧啶（C)及尿嘧啶（u)。經修許之核驗 基包括其他合成及天然核驗基’諸如5 -甲基胞„密咬（5_me_ C)、5-羥曱基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2_胺基腺嗓 吟、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-甲基及其他烷基衍生物、腺嗓吟 及鳥嘌吟之2-丙基及其他院基衍生物、2-硫尿嘴咬、2_碌© 胸腺嘧啶及2-硫胞嘧啶、5-函基尿嘧啶及胞嘧唆、％丙快 基尿鳴啶及胞嘧啶、6_偶氮尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺喷咬、 5-尿嘧啶（假尿嘧啶）、4-硫尿嘧啶、8_鹵基、8_胺基、8碎 醇、8-硫院基、8-經基及其他8-經取代腺嗓吟及良，a 5-齒基尤其5-溴、5-三氟曱基及其他5_經取代尿嘧啶及胞 嘧啶、7-甲基烏嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8_氮雜鳥嘌呤及8_ 氮雜腺嘴呤、7-脫氮鳥嘌呤及7-脫氮腺嘌呤及3_脫氮島々 I44379.doc -36 - 201021833 呤及3-脫氮腺嗓吟。 其他核鹼基包括彼等在美國專利第3,687,808號中揭示 者，彼等在 Concise Encyclopedia Of Polymer Science And 五第 858-859 頁，Kroschwitz，J. I,編 John Wiley & Sons，1990 中揭示者；彼等由 Englisch等人， C/zew/e，霹綮焱，1991，30, 613揭示者及彼等由Sanghvi，Y. S.，第 \5> 章，Antisense Research and Applications,第 2名9-302 頁，Crooke，S. T.及 Lebleu，Β·編，CRC Press，1993 揭示 ® 者。此等核鹼基中之某些特別適用於提高本發明寡核苷酸 之結合親和力。此等驗基包括5 -經取代嘴咬、6-氮雜喷咬 及N-2、N-6及0-6經取代嘌呤，包括2-胺基丙基腺嘌呤、 5-丙炔基尿嘧啶及5-丙炔基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代已 展示提高核酸雙股體穩定性達〇_6-1.2。〇(同上，第276-278 頁）且為目前較佳之鹼基取代’甚至更詳言之當與2，_甲氧 基乙基糖修飾組合時為較佳鹼基取代。 φ 關於製備某些上述經修飾核鹼基以及其他經修飾核鹼基 的代表性美國專利包括（但不限於）上述美國專利第 3,687,808號以及美國專利第5134,〇66號；第5 459 255 號，第 5,552,540號；第 5,594，121 號及第 5,596,091號，其 所有均以引用的方式併入本文中。 在某些實施例中，用於本發明之配位體結合募核苷酸中 的寡核普酸可另外或替代地包含一或多個經取代之糖部 刀。較佳之寡核苷酸在2'位置包含以下之一 ：〇H ; ρ ; 、S-或N-烷基，〇_、1或义烯基，或〇、8_或斗炔基，其 144379.doc •37· 201021833 中烧基、烯基及炔基可為經取代或未經取代之（^至Cl0院 基或C2至C1Q烯基及炔基。特佳為〇[(CH2)n〇]mCH3、 0(CH2)n〇CH3、0(CH2)nNH2、0(CH2)nCH3、〇(CH2)n〇NH2 及 0(CH2)n0N[(CH2)nCH3)]2，其中 11及 m為 1 至約 i〇。其他 較佳之寡核苷酸在2,位置包含以下之一：Clic1()低碳烷 基、經取代之低碳烷基、烷芳基、芳烷基、〇_烷芳基或〇· 芳烧基、SH、SCH3、OCN、a、Br、CN、CF3、〇CF3、 SOCH3、so2、ch3、〇N〇2、N02、N3、NH2、雜環烷基、 雜環烷芳基、胺基烷基胺基、聚烷基胺基、經取代之矽烷❹ 基、RNA裂解基團、報導子基團、嵌入子、改良募核苷酸 之藥物動力學特性之基團，或改良寡核苷酸之藥效學特性 之基團，及其他具有類似特性之取代基。較佳修飾包括2,_ 曱氧基乙氧基[2’-0-CH2CH2〇CH3，亦稱為2·-0-(2-曱氧基 乙基）或2’_ΜΟΕ]，亦即烷氧基烷氧基。另一較佳修飾包括 2'-二曱基胺基氧基乙氧基，亦即〇(CH2)2〇N(CH3)2基團， 亦稱為2’-DMAOE，如1的8年1月30曰申請之美國專利第 6,127,533號（其内容以引用的方式併入）中所述。 ❹ 其他較佳修飾包括2，-甲氧基（2，_〇_CH3)、2，_胺基丙氧基 (2’-OCH2CH2CH2NH2)及2’-敗（2，-F)。類似修飾亦可在募核 苷酸上其他位置，尤其3,端核苷酸上糖之3,位置或2，_5,連 接之券核普酸中。 如本文中所用，術語「糖取代基」或「2，-取代基」包括 連接於呋喃核糖基部分之2，_位置有或無氧原子的基團。糖 取代基包括（但不限於）氟、〇-烷基、〇-烷基胺基、〇-烷基 144379.doc -38· 201021833 烷氧基、經保護之〇-烷基胺基、〇-烷基胺基烷基、〇-烷基 咪唑及式（0-烷基）m之聚醚，其中m為1至約10。此等聚醚 中較佳者為線性及環狀聚乙二醇（PEGs)及含有（PEG)之基 團，諸如冠醚，及尤其Delgardo等人（CWiica/ /Reviews 777era/?ewiic Drwg Carrier 1992，9:249)(以全文引 用的方式併入本文中）揭示者。其他糖修飾係由Cook 1991，6:585-607)揭示。氟、〇-烷基、Ο-烷基胺基、Ο-烷基咪唑、Ο-烷基胺基烷基及烷基 © 胺基取代述於標題為「Oligomeric Compounds having Pyrimidine Nucleotide(s) with 2' and 5' Substitutions」之美 國專利6,1 66,197，（其全文以引用的方式併入本文中）。 適用於本發明之額外糖取代基包括2’-SR及2’-NR2基團， 其中各R獨立地為氫、保護基或經取代或未經取代之烧 基、烯基或炔基。在美國專利第5,670,633號（其全文以引 用的方式併入本文中）中揭示2’-SR核苷。2’-SR單體合成子 之併入係由 Hamm等人（/. C^em·，1997，62:3415-3420) 揭示。2’-NR核苷係由 Goettingen, Μ.，《/. C/zew·，1996, 61，6273-6281 及 Polushin 等人，Tetrahedron Lett., 1996, 37，3227-3230揭示。適用於本發明之其他代表性2'-取代基 包括彼等具有式I或II之一者：
~(〇)Q3' q2
Z4 144379.doc -39
II 201021833 其中 E 為 CVC10 烷基、N(Q3)(Q4)或 N=C(Q3)(Q4);各 Q3 及（)4獨 立為Η、Ci-C1G烷基、二烷基胺基烷基、氮保護基、受限 或不受限結合基團 '至固體載體之連接子；或q3與q4 一起 形成鼠保護基或視情況包括至少一個選自N及〇之額外雜 原子之環結構； qi為整數1至ίο ; h為整數1至ίο ; 93為〇或1 ; q4為 0、1或 2 ; 各Z!、Z2及Z3獨立地為C4-C7環烷基、c5-c14芳基或c3-cls雜環基’其中在該雜環基 中之雜原子係選自氧、氮及 硫； z4為OM〗、;各Μ丨獨立地為Η、（：丨-(：8烷 基、c丨-c8 鹵烷基、c(=NH)N(H)M2、c(=o)n(h)m2 或 〇C(=〇)N(H)M2 ; 烷基；且 心為匕-‘燒基、Cl_Cl』烧基、c2_Ci〇烯基、c2_Ci〇快 基、c6-c14芳基、N(Q3)(Q4)、〇Q3、鹵基、SQACN。 式I之代表性2'-0-糖取代基係於標題為「Capped 2,_ Oxyethoxy 〇hgonucie〇tides」之美國專利第 6，172 2〇9 號
(其全文以引用的方式併入本文中）中揭示。式代表性 環狀2 -〇-糖取代基係在標題為「RNA
Oligonucleotides that are Conformationally Preorganizedj 之美國專利 144379.doc 201021833 揭示。 在核糖基環上具有〇-取代之糖亦適用於本發明。環〇之 代表性取代包括（但不限於）s、CH2、CHF及CF2。 募核苷酸亦可具有諸如環丁基部分之糖擬似物以替代戊 呋喃糖基糖。關於該經修飾糖之製備的代表性美國專利包 括（但不限於）美國專利第5,359,044號；第5,466,786號；第 5,519，134 號；第 5,591，722 號；第 5,597,909 號；第 5,646,265號及第5,700,920號，其所有均以引用的方式併入 ❿本文中。 額外修飾亦可在寡核苷酸之其他位置處，尤其在3’端核 苷酸上糖之3'位置處進行。舉例而言，本發明之與配位體 結合之寡核苷酸之一個額外修飾涉及將一或多個增強寡核 苷酸活性、細胞分布或細胞攝取的額外非配位體部分或結 合物化學上連接至寡核苷酸。該等部分包括（但不限於）脂 質部分，諸如膽固醇部分（Letsinger等人，/Voc. #如/. Jcad. *Scz·· USA，1989，86，6553);膽酸（Manoharan等人， ❹
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994，4，1053);硫醚，例如己 基-S-三苯甲基琉醇（Manoharan等人，meat/. 5W.， 1992, 660, 306 *, Manoharan^ A » Bioorg. Med. Chem. Let., 1993，3，2765);硫膽固醇（Oberhauser 等人，iVMc/· Jc/心 及a.，1992, 20，533);脂肪鏈，例如十二烷二醇或十一基 殘基（Saison-Behmoaras 等人，五从5(9 乂，1991，10，111 ; Kabanov^ A » FEBS Lett., 1990，259, 327 ; Sv.inarchuk等 人，1993, 75, 49);磷脂，例如二-十六基-外消 144379.doc -41 - 201021833 旋-甘油或三乙銨1，2-二-Ο-十六基-外消旋-甘油-3-H-膦酸 酉旨（Manoharan等人，，1995，36，3651 ; Shea等人，JVmc/· jczt/s 及α.，1990，18, 3777);多元胺或聚 乙二醇鍵（Manoharan 等人，TVwc/eojzWej & Nucleotides, 1995，14，969)或金剛烧乙酸（Manoharan等人，TWra/zei/row Ze".，1995，36，3651);軟脂酸基部分（Mishra 等人，
Jcia，1995，1264, 229)或十八烧基胺或 己基胺基·羰基-氧基膽固醇部分（Crooke等人，·/. Pharmacol. Exp. Ther., \996, 2ΊΊ, 923) ° 本發明亦包括採用關於募核苷酸内之特定位置實質上對 掌性純的募核苷酸之組合物。實質上對掌性純募核苷酸之 實例包括（但不限於）彼等具有硫代磷酸酯鍵者，其為至少 75% Sp或RP(Cook等人，美國專利第5,587,361號）及彼等 具有實質上對掌性純（Sp或Rp)烷基膦酸酯、胺基磷酸酯或 磷酸三酯鍵者（Cook，美國專利第5,212,295號及第 5,521，302號）。 在某些情況下，寡核苷酸可由非配位體基團修飾。許多 非配位體分子已結合至寡核苷酸以增強寡核苷酸之活性、 細胞分布或細胞攝取且執行該等結合之程序可於科學文獻 中獲得。該等非配位體部分包括脂質部分，諸如膽固醇 (Letsinger 等人，Proc· iWj". Jcac?· *Scz·· (/以，1989, 86:6553);膽酸（Manoharan 等人，5/oor忘· Met/.
Zeii.，1994, 4:105 3);硫醚，例如己基-S-三苯曱基硫酵 (Manoharan # A，Ann. N. Y. Acad. Sci.，1992, 660:306 ； 144379.doc -42 - 201021833
Manoharan^ A » Bioorg. Med. Chem. Let., 1993, 3:2765) > 硫膽固醇（Oberhauser 等人，Nucl. Acids Res., Ί992, 20:533);脂肪鏈，例如十二烷二醇或十一基殘基（Saison-Behmoaras等人，(9 «/.，1991，10:111 ; Kabanov等人， FEBS Lett., 1990，259:327 ; Svinarchuk 等人， 1993，75:49);磷脂，例如二-十六基-外消旋-甘油或三乙 鍵1，2-二-Ο-十六基-外消旋-甘油-3-H-騰酸醋（Manoharan等 尺> Tetrahedron Lett., 1995，36:3651; Shea 等人，/V'mc/. 〇 dczWs Λα.，1990，18:3777);多元胺或聚乙二醇鏈 (Manoharan 等人，Nucleosides & Nucleotides, 1995, 14:969)或金剛烧乙酸（Manoharan等人，Zeii.， 1995，36:3651);軟脂酸基部分（Mishra等人，价 zlcia，1995，1264:229)或十八烧基胺或己基胺基-幾基·氧基膽固醇部分（Crooke等人，《7. P/zarwaco/· 77^r.，1996, 277:923)。典型結合方案涉及合成在序列之一 或多個位置處具有胺基連接子之寡核苷酸。接著使胺基與 使用適當偶合或活化試劑結合之分子反應。該結合反應可 在寡核苷酸仍與固體載體結合之時或在募核苷酸在溶液相 中裂解之後執行。藉由HPLC進行的募核苷酸結合物之純 化通常提供純結合物。使用膽固酵結合物特別較佳，此係 由於該部分可增強靶向肝臟中之組織（因子VII蛋白產生之 部位）。 或者，所結合之分子可經由存在於分子中之醇基或藉由 連接具有可經磷酸化之醇基的連接子而轉化為諸如胺基磷 144379.doc -43- 201021833 酸酯之建構嵌段。 重要地疋，此等方法各自可用於合成與配位體結合之寡 核苷酸。與胺基連接之寡核苷酸可經由使用 偶合試劑或在 如NHS或五氟盼酸醋《g己位體活化之後直接與配位體偶 合。配位體胺基磷酸酯可經由將胺基己醇連接子連接至一 個叛基著磷酸化末端醇官能基來合成。諸如半胱胺之 其他連接子亦可用於結合至存在於合成寡核普酸上之氣乙 醯基連接子。 本發明之一主要要旨在於提供包含本發明dsRNA分子之 醫藥組合物。該醫藥組合物亦可包含該dsRNA分子之個別 股或載體，該（該等）載體包含與編碼包含於本發明dsRNA 刀子中之有義股或反義股中至少一者之核苷酸序列操作性 連接的調控序列。表現或包含本文中所定義之dsRNA分子 的細胞及組織亦可用作醫藥組合物。該等細胞或組織詳言 之可適用於移植方法中。此等方法亦可包含異種移植。 在一項實施例中，本發明提供包含如本文中所述之 dsRNA及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。包含 dsRNA之醫I组合物適用於治療與剛基因之表現或活性 相關之疾病或病症，諸如血栓栓塞病症。 本發明醫藥組合物以足以抑制Fvn基因表現之劑量投 本發月者已發現由於包含本發明dsRNA之組合物的改 良效能，所以其可以低劑量投與。 一般而言，dsRNA之適合劑量在每天每公斤接受者體重 〇.01至5.0亳克範圍内，較佳在每天每公斤體重0.1至200微 144379.doc 201021833 克範圍内’更佳在每天每公斤體重〇丨至^⑽微克範圍内， 甚至更佳在每天每公斤體重10至50微克範圍内且最佳在 每天每公斤體重1·〇至25微克範圍内。醫藥組合物可每天 投與一次’或dsRNA可以兩個、三個、四個、五個、六個 或六個以上子劑量在全天以適當時間間隔投與或甚至使用 連續輸液投與。在彼種情況下，各子劑量所含dsRNA必須 相應地較少以達到總日劑量。劑量單位亦可經混合以歷經 數天傳遞，例如使用習知持續釋放型調配物，提供dsRNA ® 在數天期間之持續釋放。持續釋放型調配物在此項技術中 為熟知。在此實施例中，劑量單位含有相應多個日劑量。 熟習此項技術者應理解某些因素可影響有效治療個體所 需之劑量及定時，包括但不限於疾病或病症之嚴重度、先 前治療、個體一般健康狀況及/或年齡及其他存在疾病。 此外，以治療有效量之組合物治療個體可包括單一治療或 一系列治療。可使用習知方法或基於使用適當動物模型之 活體内測試來進行由本發明所涵蓋之個別dsRNA的有效劑 量及活體内半衰期之估算。 該等化合物之毒性及治療功效可在細胞培養物或實驗動 物中藉由（例如）測定LD50(使5〇%之群體致死的劑量）及 ED50(對5G%之群體治療有效的劑量）之標準醫藥程序來測 定。毒性作用與治療作用之間的劑量比為治療指數且其可 表示為比率LD50/ED50。呈現高治療指數之化合物較佳。 由細胞培養物檢定及動物研究獲得之資料可用於調配用 於人類之系、列劑置。纟發明組合物之劑量較佳位於包括 144379.doc -45- 201021833 幾乎無毒性或無毒性之脑〇的一系列循環激度之内。劑 量可視所用劑型及所用投藥途徑而在此範圍之内變化。對 於本發明方法中所用之任何化合物，治療有效劑量最初可 由細胞培養物檢定來估算。可在動物模型中調配一劑量以 達到化合物或適當時乾序列之多肽產物的循環金聚濃声範 圍（例如達到降低的多肽濃度），包括如在細胞培養物中所 ’J疋之IC50值（亦即達到—半最大症狀抑制之測試化合物 濃度）。該等資訊可用於更準確地測定人類中之適用劑 量。可例如藉由高效液相層析量測血漿中之含量。 除如上所討論單獨或以多個形式投與本發明d S R N A之 外，其亦可與其他已知藥劑組合投與。無論如何，投藥之 醫師可基於使用在此項技術中已知或本文中所描述之標準 功效量測所觀察到的結果來調整d s R n a投與之量及定時。 合本發明所涵蓋之醫藥組合物可以在此項技術中已知之任 可方式投與’包括(但不限於)經口或非經腸
Q :内、肌肉内、腹膜内、皮下、經皮、氣道(氣溶膠)： 直腸、_道及局部（包括頰内及舌下）投與及硬膜外 又、。在較佳實施例中，藉由輸液或注射靜脈内投與 组合物。 、 具作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語 同、之1一般熟習本發明所屬之技術的技術者通常所瞭解相 相等二義。儘管可使用與本文中描述之方法及材料相似或 於下、方法及材料實踐4測試本發明’㈣合方法及材料 文中撝述。本文中所提及之所有公開案、專利申請 144379.d〇c -46- 201021833 案、專利及其他參考文獻以全文引用的 ^ , 々八伢入本文中。 右有矛盾’以本說明書’包括定義為準。此外，材料、方 法及實例僅為說明性且不欲限制。 現以如下非限制性實例說明上文提供之本發明之實施例 及項目。 【實施方式】 表1-靶向人類因子VII基因之dsRNA。大寫字母表示RNA 核苷酸，小寫字母「c」、「gj、「a」及「u」表示2’ 0_曱基 © 修飾之核苦酸，「s」表示硫代磷酸醋且「叮」表示去氧胸 芽0 144379.doc .47- 201021833
ii 1§ 標準差 4.79 2.70 1.45 4.16 15^1___1 18^1I 4.03 5.46 4.98 1 11.58 1 1 4.03 1 12.47 5.90 8.07 9.69 12.65 10.97 9.16 11.54 6.82 12.65 6.38 5.80 7.44 9.51 平均擊倒 % 78.33 77.94 77.12 76.97 76.56 75.33 73.14 73.13 71.90 1 70.17 70.10 69.83 69.78 69.41 68.96 68.83 68.71 68.60 68.45 67.94 67.50 67.20 67.08 66.91 65.71 反義股序列(5’-3’） uAAUGGAuAAGAACcAGAAdTsdT UCuAUUCcAUCUCUGUGUCdTsdT AAuAuAUGGGAUUUGGUGCdTsdT UCuAGAAuAGGuAUUUUUCdTsdT UCGACGcAGCCUUGGCUUUdTsdT AUCGGUGUGUGcAuAUCUCdTsdT GAGCGcAUGAGCUUUUGcAdTsdT UCCGUGUGcACUGAUGUGUdTsdT cAAUGAGAAGCGcACGAAGdTsdT UCCGUGUGUGUGcAuAUCUdTsdT GACcAAUGAGAAGCGcACGdTsdT AGCCGUUuAUUGUGAAGCUdTsdT CGUUuAUUGUGAAGCUGGGdTsdT UGUUcAUGCCUCuACUGUCdTsdT GUUCGACGcAGCCUUGGCUdTsdT AUGCGUGUGUCCCUGACUCdTsdT UGuACUCCGUGAuAUUUGGdTsdT UCuAUGUGCGUGUGcAUCGdTsdT cAUUCGCcACcAUGcAUGGdTsdT CCGCCGUUCUCGUUcAcACdTsdT AGAACGUCCGUUCGGGcAGdTsdT AuAUGGGAUUUGGUGCcAGdTsdT UGCGuAUCUCUGUGUGACCdTsdT UCCUCUcAGAGAACGUCCGdTsdT AuAUCUGUGUGUGCGcAcAdTsdT SEQID NO 寸 00 〇 (N 寸 OO OO (N <N m OO m 〇 5 有義股序列(51-3’） uucuGGuucuuAuccAuuAdTsdT GAcAcAGAGAuGGAAuAGAdTsdT GcAccAAAucccAuAuAuudTsdT GAAAAAuAccuAuucuAGAdTsdT AAAGccAAGGcuGcGucGAdTsdT GAGAuAuGcAcAcAccGAudTsdT uGcAAAAGcucAuGcGcucdTsdT AcAcAucAGuGcAcAcGGAdTsdT 1 cuucGuGcGcuucucAuuGdTsdT AGAuAuGcAcAcAcAcGGAdTsdT cGuGcGcuucucAuuGGucdTsdT AGcuucAcAAuAAAcGGcudTsdT i cccAGcuucAcAAuAAAcGdTsdT GAcAGuAGAGGcAuGAAcAdTsdT AGccAAGGcuGcGucGAAcdTsdT GAGucAGGGAcAcAcGcAudTsdT ccAAAuAucAcGGAGuAcAdTsdT cGAuGcAcAcGcAcAuAGAdTsdT ccAuGcAuGGuGGcGAAuGdTsdT GuGuGAAcGAGAAcGGcGGdTsdT cuGcccGAAcGGAcGuucudTsdT cuGGcAccAAAucccAuAudTsdT GGucAcAcAGAGAuAcGcAdTsdT cGGAcGuucucuGAGAGGAdTsdT uGuGcGcAcAcAcAGAuAudTsdT SEQID NO c〇 to 卜 a\ 1—H 卜 ON m <N ON (N cn m P： OS t-H 寸 4 序數 <N m 寸 卜 00 Os 〇 (N m 寸 卜 OO OS (N CN m CN CN 144379.doc -48- 201021833 芝s t> < 11 济 m 00 cn CN cn 寸· On tn t< CN Ο Ο CO — 〇〇 'sd •^t CN 00 Τ·Ή ν〇 m οό ^ο m 00 ^t· r*H m 〇 〇\ \〇 r*H Ο rn s wS οι Η cK v〇 CO Η cn ι> 00 cn νο ^ό Μ ^―Η uS VO 00 ON … v〇 ^Τ) νο cn Ο o s ο S ί〇 S r-M s o c4 v〇 CN Γ^ϊ κη (Ν 2 CO 00 s JO ON IT) 00 m α； ITi oo l〇 β ιη in m cn t 一 <Ν cn u-> (Ν ^Τ) Oj r4 ΓΟ νο y Μ 3 ϋ υ ϋ g Β § Ο Ο υ 1 T3 < < o u o ϋ 口 ϋ 口 ϋ 口 υ 3 < ο g g υ p υ 〇 U 〇 3 〇 〇 Β < ϋ § 〇 g Β < Ο 1 < ο < 1 ο υ 口 υ 口 与 3 0 u U 〇 ϋ ϋ Β < 1 g ϋ 1 ο g ο Β g § Ο Β ϋ 口 ϋ ο ο υ , < ο ο g g 0 8 u 〇 1 o s 3 p o o 口 < o , υ < Ο U 二 < Τ3 g < Ο υ < ο 口 ο 口 ο υ υ < C ο ο ϋ ρ ο ο 口 ο 1 3 υ < O < ο _ U 8 < < < 1 ϋ g H T3 Π3 〇 o g < 口 υ υ ϋ υ ο < < < g % ο 1 ο g υ U 口 g U υ ο < ο ο ο υ υ g υ υ § υ 1 < o p o o B < 〇 ϋ o n3 I u ϋ g g 口 ϋ ο υ 口 < Π3 ϋ < 1 ο < ο < υ υ Ο υ υ Ο Β Ο Ρ Ρ υ ο U ϋ < ο ο < 1 ο υ T3 〇 o 0 ϋ g 1 o 8 1 < ο ο 1 α Β 8 口 ϋ ϋ *〇 Ο Β Β S u < δ \D ϋ ϋ ο υ Ό _ 8 U U Ρ Ρ υ υ < υ υ 口 ο Τ3 3 3 υ υ Ο υ ο 1 Π3 Β < Ο ϋ ϋ 口 ϋ ο ο ο 口 S ο g υ ο υ ϋ ϋ υ υ ϋ Β 曰η ϊ/3 ?： <〇 1〇 〇〇 ι〇 S s 00 ^D ο CN ^o 〇〇 § S S oo 00 § ο ο ο ? ΰο, 蛛* >€ TJ 1 1 < < ο ο -Τ3 1 〇 < < < < 〇 〇 ο | 〇 〇 S S < 〇 < 〇 < 〇 S β "3 Β < < ϋ < 6 C < ο ο ϋ g 1 o ο ο Β g 与 Τ3 < 1 9 ο < ο ο ο ο < < < ο < ο < | 〇 S < 〇 〇 | 〇 < 1 0 1 0 1 ϋ ϋ Τ3 1 ο 占 ο S ο < ο 1 ο < *Τ3 Ο g ϋ ο < < Ο ο < < •α < < ί < Β 口 ϋ 8 "Β § ο ϋ 1 1 ρ δ g | 1 i I o 占 0 1 "Β 6 1 ϋ ο ο ϋ 3 3 Ο -ο ϋ ο < ο < ο < $ S ϋ 3 "S 1 ο S ϋ ο < 8 Ο 口 T3 < P < 8 < < < 〇 < o 口 τ3 § 1 ο < C ο ο < 3 ο ο ο ϋ < g 3 3 Β ϋ 3 Ό ο ο 5 δ Β 6 ί 8 Τ3 ϋ 1 ϋ < I ο ϋ ο 1 ϋ 1 ϋ ϋ ο ο ί < 6 ϋ < < < < Τ3 1 ϋ ο ϋ π ο ο 1 S Ό 1 < < ϋ Ο < S3 S < 1 Η TJ < Ο ο < ο Ο S Ρ < < ϋ ο ο 8 ο S ο < ϋ SEQID NO !〇 »r> Os »〇 S VO 卜 cn JQ c^ 〇> 〇〇 S3 u^i 00 ΟΝ 00 τ·^ ΟΝ 4Τ) ΟΝ σ\ ϊ-Η Ο ο Ο Μ 3 m m m CO m 00 m ο 寸 3 ^1 ί〇 m »〇 144379.doc •49- 201021833
窝1 ^ < II 標準差 12.96 1 8.48 1 22.39 6.79 8.13 9.51 7.11 | 15.50 1 | 17.48 1 8.61 10.97 16.06 1H.17 1 20.92 \ 11.77 | 12.87 12.02 15.50 15.70 4.57 27.41 13.53 16.18 22.61 12.94 28.74 30.90 11.52 平均擊倒 % 47.89 47.24 45.77 45.70 45.21 44.57 41.65 41.20 40.29 39.66 _1 39.37 39.30 | 39.17 1 37.85 ! 37.83 | 37.60 37.34 36.35 35.73 35.28 35.27 34.85 34.44 34.31 34.06 33.67 33.51 32.82 反義股序列(5’-3》 GGAcAACCUUGGcACUCCCdTsdT GCGUGcAUCcAUGUGuAuAdTsdT AcAACCGCCUUcAGAGGACdTsdT UUUUGUCGAAAcAGUGGGCdTsdT GcAuAUCUCuAUGUGCGUGdTsdT AACGCGUUGGCGCGCCGGCdTsdT UCGAGUCcACUCUCUGAGCdTsdT CCCGUCGUGCUCGCUGAGGdTsdT CcAAUGAGAAGCGcACGAAdTsdT CGACGcAGCCUUGGCUUUCdTsdT _1 uAuAGGACUGGAGCUGGUCdTsdT AcAUCGGUGUGUGUGCGcAdTsdT AGACcAUGAUGAAAUCUCUdTsdT AUGuACUCCGUGAuAUUUGdTsdT UGUGcACUGAUGUGUGCGUdTsdT GAUGUCGUGGUUGGUGGUGdTsdT AGGGAUGGcAUCGAGUCcAdTsdT UCCGUUCGGGcAGGcAGAGdTsdT CCGAGuAGCCGGcAcAGAAdTsdT GGUGCCCGGGACGuACGUGdTsdT CCGUUCGGGcAGGcAGAGGdTsdT cAGGAACGCGUUGGCGCGCdTsdT UUUGUCGAAAcAGUGGGCCdTsdT UCCGCGUCCUUGAAGAUCUdTsdT AGCGAAGGGAGAAAuAcAUdTsdT AcAUCGGUGUGUGcAuAUCdTsdT CCGUGUGGUcACUGcAGuAdTsdT cACGGUUGCGcAGCCCUGGdTsdT SEQID NO Ο CN 2 00 1—· § 3 〇 m (N Ό cn r· 00 m 2 00 寸 〇 (N iri 2 OO CN 有義股序列(5’-3’） GGGAGuGccAAGGuuGuccdTsdT uAuAcAcAuGGAuGcAcGcdTsdT GuccucuGAAGGcGGuuGudTsdT GcccAcuGuuucGAcAAAAdTsdT cAcGcAcAuAGAGAuAuGcdTsdT GccGGcGcGccAAcGcGuudTsdT GcucAGAGAGuGGAcucGAdTsdT ccucAGcGAGcAcGAcGGGdTsdT uucGuGcGcuucucAuuGGdTsdT 丨 GAAAGccAAGGcuGcGucGdTsdT , GAccAGcuccAGuccuAuAdTsdT uGcGcAcAcAcAccGAuGudTsdT AGAGAuuucAucAuGGucudTsdT cAAAuAucAcGGAGuAcAudTsdT 1 AcGcAcAcAucAGuGcAcAdTsdT cAccAccAAccAcGAcAucdTsdT uGGAcucGAuGccAucccudTsdT cucuGccuGcccGAAcGGAdTsdT uucuGuGccGGcuAcucGGdTsdT cAcGuAcGucccGGGcAccdTsdT ccucuGccuGcccGAAcGGdTsdT GcGcGccAAcGcGuuccuGdTsdT GGcccAcuGuuucGAcAAAdTsdT AGAucuucAAGGAcGcGGAdTsdT AuGuAuuucucccuucGcudTsdT GAuAuGcAcAcAccGAuGudTsdT uAcuGcAGuGAccAcAcGGdTsdT ccAGGGcuGcGcAAccGuGdTsdT SEQID NO 卜 Ο Os ο r—H cn T""H p· M 卜 Os CO CN (N H o CN 〇\ <N r—H m in rn 1-H 寸 m 寸 OS 寸 cn in in 0's in 序數 00 0's <N m Ό VO 00 〇\ o τ—H (N oo On g OO 144379.doc -50- 201021833 ® Μ ji i % t 5 2 蛘T3 標準差 10.53 13.15 8.12 10.62 17.69 16.52 15.48 13.77 16.02 12.59 9.91 20.31 15.27 13.29 15.20 15.85 13.81 19.18 23.69 10.53 21.28 9.60 22.77 22.14 15.36 11.60 13.11 17.25 平均擊倒 % 32.76 32.72 32.68 32.33 32.07 31.81 30.84 30.18 30.07 29.72 | 29.71 29.58 29.53 29.25 29.13 28.99 28.80 26.82 26.59 26.51 26.31 26.06 25.90 25.65 25.53 25.50 25.49 24.64 反義股序列(5’-3’） AGAAGcAGAuAuAGGACUGdTsdT GAACGUCCGUUCGGGcAGGdTsdT UUGcAUUuAGUGAUGCGUGdTsdT GCGcAcAUCGGUGUGUGcAdTsdT GCCCGGGACGuACGUGCUGdTsdT UGACcAAUGAGAAGCGcACdTsdT CUCUcAGAGAACGUCCGUUdTsdT 1 CUCCGCGUCCUUGAAGAUCdTsdT AcAAcAGGACCUGCcAUGGdTsdT CcACGGCUGuAGUUcAuAGdTsdT GcAUCGGUGUGUUUGCGuAdTsdT AcAGUUCGACGcAGCCUUGdTsdT cAUCGGUGUGUGcAuAUCUdTsdT CcAGGAcAGUUCGACGcAGdTsdT cAUCGGUGUGUGUGCGcAUdTsdT GUCCGUUCGGGcAGGcAGAdTsdT AGCCGUGCUUGCCGGAGUCdTsdT GCGcACGAAGGCcAGCGUCdTsdT GuAcAUCGGUGUGUGUGCGdTsdT GGAGACcAUGAUGAAAUCUdTsdT GAcAGUUCGACGcAGCCUUdTsdT GGUGUGCGGAGGAGACGcAdTsdT GGAGACGcAGCCGUUuAUUdTsdT cAUCCGUGUGUGUGcAuAUdTsdT AGAGCuAAAcAACCGCCUUdTsdT CUUGcAUUuAGUGAUGCGUdTsdT CGUCCGUUCGGGcAGGcAGdTsdT UUGUCGAAAcAGUGGGCCGdTsdT SEQID NO o T—< (N 00 g OO 00 00 ON 00 ON 200 <N 寸 208 210 212 214 216 218 有義股序列(5’-3’） cAGuccuAuAucuGcuucudTsdT ccuGcccGAAcGGAcGuucdTsdT cAcGcAucAcuAAAuGcAAdTsdT uGcAcAcAccGAuGuGcGcdTsdT cAGcAcGuAcGucccGGGcdTsdT GuGcGcuucucAuuGGucAdTsdT AAcGGAcGuucucuGAGAGdTsdT GAucuucAAGGAcGcGGAGdTsdT ccAuGGcAGGuccuGuuGudTsdT cuAuGAAcnAcAGccGuGGdTsdT uAcGcAAAcAcAccGAuGcdTsdT cAAGGcuGcGucGAAcuGudTsdT AGAuAuGcAcAcAccGAuGdTsdT cuGcGucGAAcuGuccuGGdTsdT AuGcGcAcAcAcAccGAuGdTsdT ucuGccuGcccGAAcGGAcdTsdT 1_ 1 GAcuccGGcAAGcAcGGcudTsdT GAcGcuGGccuucGuGcGcdTsdT cGcAcAcAcAccGAuGuAcdTsdT AGAuuucAucAuGGucuccdTsdT AAGGcuGcGucGAAcuGucdTsdT uGcGucuccuccGcAcAccdTsdT AAnAAAcGGcuGcGucuccdTsdT AuAuGcAcAcAcAcGGAuGdTsdT AAGGcGGuuGuuuAGcucudTsdT AcGcAucAcuAAAuGcAAGdTsdT cuGccuGcccGAAcGGAcGdTsdT cGGcccAcuGuuucGAcAAdTsdT SEQID NO vo VO ON Ό 卜 卜 JO 卜 卜 OS 卜 1-H 00 00 oo 卜 00 On 00 as 卜 Os Os l-H CN s (N 宕 207 209 217 序數 (N 00 cn 00 z m 00 00 〇〇 00 〇\ oo 5： (N On Os Os ON ON oo 〇\ 〇\ o s m 〇 o 〇 〇 卜 〇 00 O o 144379.doc -51 - 201021833
芝I -6- ii ρ 標準差 17.44 20.90 | 17.00 | 21.67 11.97 30.82 | 17.36 1 14.86 [21.42 | 21.10 | 14.86 36.25 22.85 12.50 22.12 20.53 22.51 平均擊倒 % 24.26 23.56 23.34 23.30 23.19 22.55 | 22.25 | 21.18 19.19 | 18.05 16.08 15.11 14.85 11.71 11.37 11.11 6.68 反義股序列(5’-3’） CcACGGUUGCGcAGCCCUGdTsdT GCGuAUCUCUGUGUGACcAdTsdT CUCGUGGcACCGAcAGGAGdTsdT GGACUGGAGCUGGUCCUUGdTsdT AGCCGCUGACcAAUGAGAAdTsdT | CCGCGUCCUUGAAGAUCUCdTsdT GGcAUCGAGUCcACUCUCUdTsdT CcACUCGAUGuACUGGGAGdTsdT GAUGCGUGUGUCCCUGACUdTsdT GACGGCCCUGcAGGGAUGGdTsdT CUCCUGGGUuACGAAGACUdTsdT GcACCGAcAGGAGCGCUUGdTsdT cAcAUGGUcAGUGAGGACCdTsdT GGAcAGUUCGACGcAGCCUdTsdT UUuAGUGAUGCGUGUGUCCdTsdT cAGcAUCGGUGUGUGUGcAdTsdT UGUGAGGGUUcAUUUcAGUdTsdT SEQID NO § (N CN (N <N (N oo (N (N | 230 i | 232 | cs 236 | 00 (N 240 242 244 246 00 250 252 有義股序列(5’-3〇 cAGGGcuGcGcAAccGuGGdTsdT uGGucAcAcAGAGAuAcGcdTsdT i cuccuGucGGuGccAcGAGdTsdT ! cAAGGAccAGcuccAGuccdTsdT uucucAuuGGucAGcGGcudTsdT GAGAucuucAAGGAcGcGGdTsdT AGAGAGuGGAcucGAuGccdTsdT cucccAGuAcAucGAGuGGdTsdT 1 AGucAGGGAcAcAcGcAucdTsdT 1 ccAucccuGcAGGGccGucdTsdT AGucuucGuAAcccAGGAGdTsdT cAAGcGcuccuGucGGuGcdTsdT GGuccucAcuGAccAuGuGdTsdT AGrGcuGcGucGAAcuGuccdTsdT GGAcAcAcGcAucAcuAAAdTsdT uGcAcAcAcAccGAuGcuGdTsdT AcuGAAAuGAAcccucAcAdTsdT SEQID NO ON CN CN (N (N <N (N I 227 I | 229 | (N m m CN 235 I 237 239 cn 艺 <N <N 249 (N 序數 〇 m 寸 T-H 卜 1-H 00 Os τ—1 § CN (S (N m (N 寸 (N (N 144379.doc -52· 201021833 表2-靶向人類因子VII之dsRNA之表徵：在Huh7細胞中 劑量反應之活性測試。1C 50 : 50%抑制濃度。 表2 SEQ ID NO 對 轉染1 平均IC50 IC50 最大敲除％ IC50 最大敲除％ 5/6 0.01 84.24 0.01 83.66 0.01 9/10 0.01 89.56 0.01 91.25 0.01 3/4 0.01 91.31 0.01 843Ϊ 0.01 19/20 0.02 80.32 0.01 85.77 0.01 23/24 0.02 71.44 0.01 77.91 0.01 15/16 0.02 83.35 0.02 84.66 0.02 11/12 0.03 85.18 0.04 83.85 0.04 7/8 0.05 79.75 0.04 73.79 0.05 1/2 0.03 92.15 0.07 87.08 0.05 13/14 0.07 71.29 0.10 75.57 0.09 17/18 0.16 76.35 0.51 68.33 0.34 25/26 1.44 —65.07 0.34 74.40 0.89 21/22 1.31 68.09 2.41 63.03 1.86 表3-乾向人類因子VII之dsRNA之表徵：穩定性及細胞激 素誘導。t1/2 :如實例中所定義之股之半衰期，PBMc :人 類周邊血液單核細胞。 表3 SEQ ID NO 對 石蟹獼猴(Cj 血漿者 rnomolg〇us) ι定性 人類jk清穩定性 人類PBMC檢定 有義股 反義股 有義股 反義股 tl/2 rhl tl/2 rhl tl/2 rhl tl/2 Oil IFN-α TNr-α 13/14 >24 17.40 >24 >24 0 0 3/4 11.52 10.48 >24 2.62 〇 0 11/12 15.59 4.79 >24 1.91 0 0 15/16 8.71 4.30 >24 1.75 0 0 19/20 8.52 7.52 >24 1.59 0 0 表4-把向天竺鼠因子VII基因之dsRNA。大寫字母表示 RNA核苷酸，小寫字母「c」、「g」、ra」及「u」表示2, 〇_ 甲基修飾之核苷酸，「s」表示硫代磷酸酯且「dT」表示去 氧胸苷。「f」表示前述核苷酸之2'氟修飾。 144379.doc -53- 201021833
-fr- ^ •I w ^ < II 弊 〇\ in οο σ^ Ο Κ rn <> in <Τί — (Ν cn o CN r—( 5S ^ό ^Ο CM 00 g r^ vn v〇 ΓΛ o m 00 (Ν rn \〇 cn m (Ν cn cn ，—_< ν〇 m 00 00 ΓΛ m *η ΟΝ σ^ JQ CS 00 g vd \〇 S cn ύ 1 2 S S m rn ΚΠ jn 1 汔 α； cn $ od ΓΛ 艺 od cn μ5 cn m ? m S a U δ § § ϋ δ i u 与 *·〇 δ υ 9 3 υ Β υ S a υ § υ Ο υ δ υ S 5 υ ο 3 U υ υ ο < ο < υ ο D υ < 6 < ο υ ο υ δ ο S 5 υ Β υ δ ρ 1 δ U S δ υ § ί< U S δ υ π3 Ο Ο S 口 s δ υ < Ρ 口 S 口 < 白 s u δ u s δ u o u δ δ υ < 0 s 1 δ u < 3 D < 〇 i u -〇 g ϋ 1 < < δ ο υ ο Ό C S y δ y y δ υ ο ϋ S y y δ § S δ υ S δ υ ο ο δ δ υ 口 ο ο 3 ϋ < < Ρ υ ο 口 υ < S < ο υ § § δ U 1 y δ d c o δ D U < Ό s D u I u u o S u o o T5 S δ δ u ϋ ϋ S δ P < o T3 〇 O ϋ < < o o o ϋ ϋ Ό ο ο ο g υ < < D ρ < 1 ο C S <j ϋ υ υ ο S υ ϋ Τ3 υ δ υ S δ υ D ϋ υ S δ υ υ g ϋ ο < < β I ο ο 5 ο < υ y u ϋ S δ u o u ϋ 口 o S a u 与 Τ3 Ο 8 υ ο D ϋ 13 < ο < 3 < β CJ ο υ < ϋ < ο υ < f—♦ Ί3 , < < o < < o o u o o < -t3 0 ϋ B 口 U 1 o o § 1曰g 寸 JQ \〇 JQ ΟΟ § <Ν S CS <Ν (Ν S (Ν o <N <Ν <Ν ^ο οο (Ν g (N s (N S CN CN 00 CN (Ν (Ν (N (Ν ο s 1 紊 -U 〇 9 § < < 1 匀 Τ3 1 ο < ο 3 1 1 g Τ3 σ < ο 1 ο < ο < ο ο ο •ο < Ο 3 ο < ο Ο < Ο S ο ο π3 < Ο 1 S < ο 8 口 ϋ ο -Τ3 ί S < ο 1 ο < ϋ S ο Τ3 1 ϋ 1 < § 〇 < 〇 3 ϋ < 〇 g s 3 T5 9 < 0 1 0 1 I 1 Ο ο S 3 1 ο < 1 ο ϋ ο δ ο < ο ο *s ^ο ϋ ο < 3 < 8 < ϋ s Τ3 Ο < Ο 3 ϋ < ο < ο S ο T3 | O < 〇 § ϋ T3 i 〇 〇 o o 3 § o 口 1 s ϋ o O 〇 ϋ s O O TJ 1 o O 〇 〇 § § o < § < S 3 1 < 1 < ο •ο Ρ δ 占 S 3 Β ο Ό ϋ 口 ο < ϋ δ 1 ϋ C Ο Ρ 9 Τ3 Ο ϋ θ 1 口 < S ο < •Ό ϋ D Ο ϋ g ϋ ο 3 Ο < ο cS ο 6 Β ϋ § ο 1S < Τ3 g Ο < ο ϋ 1 S < ϋ < ϋ S "B < P o o o S 3 § o < g 9 < 0 1 < s P 〇 < < O SEQ ID NO m CN ΟΝ ν〇 (Ν 2 <Ν is CN 5〇 CN s (N ΓΛ (Ν t^· (Ν gs CN 00 (N 2 (N l〇 00 CN SS (Ν S CS <s <Ν (Ν Os <Ν (Ν 1—< 2 Μ (Ν ΓΟ 寸 卜 〇〇 〇> ο ψ^ r-M (Ν m 寸 卜 00 σ\ 〇3 m <Ν in iN Θ❹ 144379.doc •54- 201021833 ¥莨ii))5WVMHSP sn 0£:-fr-^Jll>qnH14
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Li 6£ 一寸 CN寸 寸寸 卜寸 w 8寸 144379.doc -55- 201021833 表5-靶向天竺鼠因子VII之dsRNA之表徵。IC50 : 5〇%抑 制濃度，PBMC :人類周邊血液單核細胞。
表S SEQID 對 在Huh7細胞中 30 nM dsRNA 之活性測試 在Huh7細胞4 卜劑量反應之活* 14測試 人類PBMC 檢定 轉染1 轉染2 平均值 平均 敲除％ 標準差 IC50 最大 敲除〇/〇 IC50 最大 敲除％ r平均 IC50 IFN-a TNF -a 259/260 66.80 「7.10 0.05 79.04 0.02 卜80.98 一 0.03 H 0 0 253/254 75.34 一1.99」 0.07 85.79 0.04 90.11 0.05 0 0 255/256^ 69.26 5.79 0.13 75.88 0.06 ^76^51 0.10 0 0 257/258 67.81 9.81 0.14 84.18 0.06 87^6^ 0.10 0 0 267/268 60.08 7.98 0.78 67.67 0.03 61.90 0.40 0 0 261/262 64.57 9.73 0.71 58.68 0.11 80.58 0.41 0 0 265/266 61.13 13.26 1.04 ^60191 0.27 54.96 0.66 0 0 263/264 62.84 4.55 21.82 51-55 0.15 57.54 10.99 0 0 表6-靶向人類因子νπ基因之dsRNA。大寫字母表示RNA 核苷酸且「T」表示去氧胸苷° 144379.doc -56- 201021833
Ό Η Η Η Η Η Η Η Η υ Η Η Η Η Η Η ㈡ Η Η Η Η Η Η ㈡ ㈡ Ο Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 卜 Η Η Η Η Η 〇 Η Η Η Η ㈡ < υ α ρ CJ < U Ρ Ο Ρ ϋ υ ；D υ ϋ ϋ ϋ υ Ο Ο υ < υ $ ο Ρ Ρ ο C υ υ υ ο υ Ρ ο Ο ϋ tD <c < C υ υ U Ο < ϋ < Ο ρ Ρ 口 ρ υ ϋ Ρ < < ο ϋ ο ϋ υ Ρ Ο Ο υ < υ <! υ U < 口 ο ϋ υ Ρ ο ϋ C υ < ρ ϋ < < < <d Ο υ Ο υ ο υ Ο Ρ ϋ < Ρ 口 ρ υ Ρ ϋ < υ ο υ ο ο ρ U υ υ Ο Ο 口 ϋ ϋ 口 υ Ρ ο <3 < C υ ϋ Ρ < ϋ ο 口 ϋ ϋ υ υ ο ο υ 3 < C Ρ ϋ υ υ ϋ < 口 < υ υ Ρ \D ρ υ ρ Ο ο ρ < ϋ υ < 口 < 口 Ο U υ Ρ υ ϋ ϋ ϋ < υ υ υ < ο c Ο ο < ο ο ϋ < υ ο υ ο ο υ 口 < ρ ϋ ρ ϋ υ ϋ ρ υ υ 口 ρ ο ο ρ ο ρ 口 Ο ο ο < υ ο 口 ϋ <ί υ ϋ ο g ο < < § υ υ < α b Ο ο υ υ < Ρ υ ϋ υ ρ υ 口 ϋ ο 口 5 υ ο ρ < Ρ ρ ϋ ϋ ρ Ρ ρ ϋ ϋ Ρ υ ο υ ρ ο g υ < ο ο < υ < υ ο < ρ Ο ρ ρ 口 υ ο ο ί3 υ 5 口 ρ υ ο ο 口 Ο ο < < Ο ρ υ ο < ϋ < \D <： < < Ρ 口 ο ο Ο ϋ ϋ < ρ ρ υ ρ ο ϋ υ ο ο ρ ϋ ID < Ο 〇 υ ϋ ϋ υ CJ ο υ ο ρ υ υ < < < ρ < ο υ ο ο υ υ ID 二 υ ο < < υ < ϋ 口 ρ < υ < ο υ ο ο < ο υ υ Ρ Ρ ο ο ID ο < υ ο < υ ID < υ υ υ 口 < ο < υ < ϋ ϋ ϋ Ρ Ρ U < υ ϋ ϋ υ < Ρ < ϋ Ρ ο ϋ < υ ϋ < 1D Ρ υ υ < c Ρ ρ < ο Q σ μ Ε/5 414 ο 寸 00 τ-Η 420 422 寸 426 428 430 432 434 438 440 寸 444 446 448 450 g 寸 456 458 462 464 466 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ㈡ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Ρ-Η Η Η < ρ < < υ < Ο <! υ ϋ < υ υ < Ρ < Ο Ο ρ |D < 13 Ο 5 Ο ΰ < Ο Ο Ο 口 υ υ < υ ϋ Ρ < ϋ υ < υ ϋ < 'Ρ < 彡 υ U Ο Ο ϋ ϋ <c < < U < < ο Ρ Ο ϋ \D Ο < /—S < 9 Ρ υ 口 u ϋ υ < υ ο ο << Ο ϋ ρ ο 口 ϋ c υ C < ;5 Ο ?η U < < ϋ υ υ < υ < ρ υ ο υ υ ϋ < Ο ο υ < ϋ Ο < < V υ < Ρ υ < Ο υ 口 ο < ρ Ρ 口 ο < < υ ο U υ υ < < Ο υ ϋ ο < § ϋ υ Ρ < υ < < < < υ ο < ο ϋ < < U < ϋ Ο U < < υ < 口 < < υ υ υ < υ υ < ο υ < ϋ < ϋ ρ < υ υ ρ υ υ υ U υ Ο ρ C 口 υ ο ϋ υ υ ο ρ ϋ ο υ < υ υ < < Ti^ υ < υ ϋ < Ρ υ υ υ < <: ο 口 < < υ ϋ < ϋ 口 c υ ο ϋ υ ϋ υ ϋ υ ϋ C ο < υ ρ < υ Ο υ C ο \D ο < < υ υ < < < ρ < < < < ο υ υ Ρ υ ο ο ο υ ο υ υ Β υ υ Ρ ο < < < υ ϋ ο υ < 5 < ϋ ϋ < < < < Ο υ < υ <: ο ϋ ο < < < υ < < ο 口 ο υ υ ϋ < % υ υ < υ < υ Ο ϋ υ υ υ υ < υ < < ϋ < υ ϋ υ ο 〇 ο υ υ < υ ο < ο < υ < ο < < υ ο ρ ο <ί < ο Ρ < <c υ ο U ο υ 口 υ ο <c < < ο υ < ρ υ υ ο υ ο < < ϋ ϋ ο ρ iD ο ο < υ 1 < < < ο 口 Ο < ο C ϋ ο υ < ο < α ϋ υ 口 口 口 ϋ ο ο υ ρ ο ο ο υ υ < υ ο < ο υ υ υ ο υ υ ϋ υ ρ ο < Ο ζ Q Ο ιη m i—Η 415 417 419 CN 寸 寸 427 429 433 437 439 1-Η 5 寸 445 447 449 ίη 寸 453 ιη 寸 457 寸 m νο 寸 465 144379.doc •57- 201021833 H H U H H u H H Η Η Η Ο Η Η Η Η Η Η Η Η [: Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η D Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η < Ο Ο υ Ρ Ρ < υ υ ϋ Ο < < υ υ ϋ ο § ο ο υ g Ρ 口 U υ <5 ο S U S o o 〇 Ο U Β 口 Ο Ο Ο ϋ ο ρ Ο Ρ ϋ ϋ D υ ο < < υ Ο Ο < < υ ο 口 C U ο ο ρ ϋ tD ο ρ υ υ < ο ο U) P < υ < υ C ο D υ ο < ο Ο Ο < ο υ ο D ϋ < ο ρ ID ο <c ϋ rn ϋ < ϋ <3 ο υ α < < ϋ Ρ < υ < υ ο Ρ υ ϋ ρ ϋ ϋ ο 〇 口 υ U υ ϋ 口 P ο Ο ϋ < υ ο 口 υ < ϋ υ C ο Ο ϋ ο ο < < (J ο ο < ρ 〇 ϋ o u u ο Ρ υ ϋ ο ο υ ρ υ Ρ Ρ υ < < U 口 ο ο υ ϋ c < 口 o C ρ ϋ Ρ < < ϋ υ ρ υ ρ 5 口 ο ο ϋ < ϋ iD ρ ο ϋ D U \D υ u >7^ u ο ο < < ο Ο υ Ρ < υ ρ υ D ID ρ ο ο < < o < ϋ υ U α ο < < U υ ο 1 ο (J ο ϋ ο υ u <: < < ο 口 υ υ 口 < u o u α Ρ < υ υ ρ ρ ο ϋ υ υ 口 ϋ < ρ ρ ρ < u ρ υ Ρ ο < o p < ο υ < ο ϋ 口 < υ 口 ϋ ρ ο ο υ < ϋ ο ο υ ο ο < p p < 5 ο ο α ρ < U υ ο ο υ ο < ρ υ ο u υ § ο υ < ο υ o P o u ο υ < ο ο < υ < < ο ο ο υ < ο D 〇 u ο υ < υ α 3 o ο ο ο ο υ U \D υ < 口 < 口 ϋ υ ο υ ρ ο u 口 υ ο < ο ο ο u ϋ p υ < Id Ο < υ ο 口 < υ ο <, ο C U < LD ϋ ο ρ ο \D ο υ < ρ o u Β ο ο ΰ ρ Ρ ID ο ϋ < υ ρ ο υ 〇 〇 ρ 〇 u ρ ο < ο \D < 口 § < Ρ < < < υ < < < υ υ ϋ υ ο ο 口 ο υ ο ID o ο ϋ ο υ Ο ο ο < ϋ ο υ < υ U 口 υ o 口 ρ ο ο ο < ρ SEQ ID NO 468 470 472 474 476 ΟΟ 寸 480 (Ν ΟΟ 寸 484 488 490 492 494 塞 Ο <Ν Γ 504 Ό 沄 ΟΟ 沄 ο <η CN 514 516 ΟΟ ίη 520 Ό 寸 ν〇 H H H H g Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η υ Η Η υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η < U s < ο υ υ Ρ Ο υ D U Ο < ϋ ο ο ο u <5 υ υ U 口 < u Ο < < C < < < Ρ D Ο Ρ Ρ ο ο υ ϋ c υ ο <d υ ο ο < < ϋ < υ υ υ < < < υ υ Ρ Ο U < < Ο υ 口 υ < υ ϋ < C υ Ρ U 口 < o U Ο < 口 ϋ Ο < — Ο Ο υ Ρ ο ϋ < υ < < υ ο ο < C u < O υ < υ υ υ Ο ϋ ϋ < 口 < < υ υ ο < < υ ϋ < ϋ ο U ο υ ih < o o υ < ϋ ο υ < Ρ C Ο υ υ ο ρ < ο < ο υ ο υ ϋ ο ο < < < ρ ο υ ϋ < < D ϋ ϋ < υ υ < ο υ ί5 ο υ ο C υ ο D U ο o < Ρ υ ϋ ο 口 υ υ < ϋ < υ υ < < υ <ς ο ο ρ D υ U υ ϋ < ο υ o ϋ o ο < < ο <; < υ Ο υ ο ο Ρ < 口 < ϋ < ο υ < ο ο <ζ ID < u ρ ο υ Ο ο υ ο Ο ο υ ο < ο 〇 υ υ υ ϋ ο 口 < ο o < υ ο ϋ 口 <3 υ Ρ 口 ϋ < υ < < υ ο < ο < <d 〇 < < ϋ υ 口 < u u O 口 ο < υ υ < ϋ < υ Β ρ υ ϋ ο < υ < < ο ϋ υ iD 5 υ ο < < U υ < υ ο < U ο (J ο iD < < υ υ υ ο < ϋ Ρ Ρ ο υ υ υ υ < D < < 〇 ο U Ρ ρ < υ u υ ο ο υ < υ < 口 ο 'ρ ϋ ο < ϋ < ο υ Ό υ < ο ο ο U < C < < ο Ρ < σ § υ C α υ ρ U υ U D ο ϋ υ < c υ Ρ υ < u U u u < ϋ <3 υ ο ο U ϋ < H) ο υ ο < ϋ υ < ο υ U tD < < < ο ρ U υ ID u ο υ < < υ υ υ ο < υ ρ ο ο iD < ο Ρ < υ υ υ ο < ο ο o o ϋ ο υ α < < ρ ϋ υ υ Ρ < υ υ υ < υ ο < < ϋ ο ρ ϋ SEQ ID NO 467 On 寸 473 ιη 寸 477 479 ΟΟ 寸 m ΟΟ 寸 487 489 5^ 寸 497 m S ι〇 509 1-^ ιη m 517 〇\ cn 144379.doc -58- 201021833
H H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η υ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ㈡ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ϋ υ υ ϋ Ο < υ < υ Ρ ϋ Ρ ϋ Ρ < ϋ < Ο 口 ϋ υ υ υ < ϋ Ο ϋ ϋ < ϋ υ 口 Ο Ο < 13 ρ 口 υ Ο Ο <3 < Ο ο υ υ < D ο 口 Ο υ Ρ < ϋ Ο < ϋ < Ο ϋ Ο 口 υ ϋ ϋ υ ϋ Ο ϋ < ο υ ϋ Ρ υ < ϋ 口 υ υ < Ο ϋ υ υ /—s u υ Ο υ ϋ υ CJ Ο !τ! < < υ ϋ ο < < iD < < υ υ 口 ϋ ϋ Ο υ < α ΰ < Ρ Ο ο Ο < < ο ϋ Ο < < υ υ ϋ Ο ϋ ϋ U Γλ Ο υ υ υ α ο < ϋ ο ϋ < ρ υ ο ρ <1 υ ϋ υ ο ϋ 口 ρ 〇 ο ο υ 口 ϋ ϋ ο ο ο < < Ρ ο ο ϋ υ ο ο ϋ ϋ < ϋ Ρ ϋ g ϋ ϋ U < ϋ α U υ ρ < — < Ο ϋ υ < υ ο U ο Ρ <1 ϋ < 口 ο <3 υ ϋ < < \*JU < υ ρ ρ ο Ρ ο ο ο ϋ ϋ 口 口 5 ο < C 5 υ 口 Ο ϋ < υ < ρ ρ ϋ ί5 ϋ ϋ υ υ < Ρ Ρ ϋ < ο ο υ ο υ ο ο < < 口 υ ο ρ 5 ϋ ϋ ϋ < υ ο < ο υ 口 ϋ < υ ο ο υ ο υ ϋ ο U ο ο ρ Ρ ο Ο < υ υ ϋ ρ υ 口 ο ο υ Ρ ο υ ρ ρ ο ο ο ο ο ϋ υ ο ϋ ϋ ϋ υ 口 < ρ υ Ρ υ ϋ < < ο ϋ 口 υ ο υ < υ ϋ υ ϋ ο ο ρ < υ iD < Ο < ϋ υ ο υ ϋ < υ < υ 9 口 υ υ < υ ϋ <; ϋ 口 口 υ Ρ ί!) ο ο < < υ ο 口 ϋ ο U υ < ο ρ < Ο ρ ϋ < υ ρ < υ < υ ϋ ο ϋ ϋ < ο < C ϋ υ ϋ < ο < υ < ο υ ο ο ϋ ο ο ϋ ϋ ο ρ 口 υ υ U υ υ < υ ο υ U < < ρ < < ο 口 :=) ο υ ο iD ο ο D υ υ <; ϋ υ < Ο Ο υ < υ < υ υ ο < υ ο 1D ϋ < ϋ < υ ο ο υ < υ ο υ υ < ϋ < Ρ 口 U υ ϋ ϋ < Ρ υ ο υ ρ < < < ο 口 υ ο υ ο Ρ < υ υ < ϋ ο ο SEQ ID NO 528 530 CN m 534 m 们 00 Γ〇 ^Τ) ο 芝 寸 546 00 芝 550 552 554 iTi 558 560 S 566 568 ! 570 CN 574 ν〇 ιη 578 ο οο 584 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Ε—1 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η [： Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Ο Ρ Ο Ο ο ϋ < 口 Ρ < υ ；Ζ) Ρ <! ϋ υ Ο Ο < < ρ 口 Ο Ο υ < U υ < Ο Ο Ο Ο υ ϋ U < υ U υ ϋ ο U Ο tD < ο ϋ υ Ο Ο Ρ ϋ υ Ρ 口 < Ο ϋ Ό Ρ Ο ϋ 口 口 < ρ Ρ <1 < υ ϋ υ < υ < υ < Ο Ο υ U ο Ρ < υ 口 α ρ ϋ < ϋ <! υ υ < υ υ 口 υ υ υ U < υ υ < < υ υ ϋ ϋ Ο ο ϋ fO Ρ Ο υ < < υ Ο ϋ ο Ρ ϋ Ο 口 < < ϋ ο Ο υ U ο < 口 υ ο < υ ο U ϋ υ ο Ρ Ο < < ο ο Ρ Ο U υ < < ϋ < ϋ Ρ υ ϋ < ο ο υ iD 口 Ρ υ < <3 ϋ υ υ ϋ ϋ ο ϋ υ < υ υ υ < ρ ο υ < < < < Ο υ ϋ < < υ Ο < < υ υ ο U υ U Ρ ϋ ο ο < υ ο υ υ ο < ρ ϋ υ 口 υ ϋ υ ρ < ϋ υ υ ϋ υ ο υ υ ϋ Ρ υ < ο υ < Ο ϋ υ < υ ο ο ο < U < ο D ο 5 U ο υ ο υ 5 < ρ < ϋ U < υ υ υ 口 ρ ϋ < < υ D υ < υ < < ϋ U ρ < ο < υ υ 口 ο ρ < υ < ο < υ ϋ ο < ϋ ο <! Ρ υ υ < ϋ Ρ υ ο υ υ < ρ ο Ρ < ο < ϋ υ <: ρ Ρ υ υ υ υ Ο ϋ ρ < υ ο υ ο υ υ υ Ρ Ρ υ < U ί5 υ 1D υ ϋ D < υ ο Ο ο υ ϋ < < υ υ D υ D < ο υ < 5 ο υ ϋ υ ο < < υ υ υ ο < < ϋ < ο c ρ < < υ ϋ ο 口 ϋ υ υ <; Ρ ο ϋ υ υ υ υ < ο ϋ ϋ ο υ ο < υ ϋ ϋ < <; υ υ < 口 ρ ο υ υ υ < 口 ο ΰ ο Ο ρ Ο < υ υ ο υ υ < υ U < ϋ υ Ο Ο υ U υ D ϋ ο < ο ο < υ U ο ο < υ υ υ Ρ <, < ϋ ο υ < 口 < υ υ ο ο < < ο < ο < ο < 口 ο υ ϋ ϋ υ ο ο < υ < υ 口 υ ρ υ υ ο ϋ < < ο υ υ ο υ ρ ϋ SEQ ID NO 529 y-^ ι〇 ΓΛ cn 537 OS m yn τ—Η 547 549 !〇 ΪΤ) 553 νη <Τϊ m 557 559 S ν〇 ^Τ) ίο ι/Ί 569 Τ-Η 573 ο 579 00 ΙΛϊ 2 00 to 144379.doc -59- 201021833 H H H H Η Η Η Η Η Η Η Η Ρ Η Η Η 卜 卜 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ρ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 卜 Η Η ㈡ U ϋ ϋ < Ο Ο D < υ υ Ο 口 < υ Ρ ρ ρ ϋ ϋ ο < ο < ο υ 'Ρ 〇 P P o < Ρ υ < < ϋ D U υ Ρ < ρ ο < υ \D ο Ρ iD ρ ο <d 〇 < Ο υ Ρ Ρ υ υ Ο ο Ο υ Ο < Ρ υ υ υ υ U U 〇 ϋ υ ρ ϋ U ϋ < < Ο <! ο ϋ υ υ ρ < υ Ο υ Ρ < υ ο ο ϋ ο < 〇 υ < ρ υ 〇 U < a υ Ο υ Ρ υ U ϋ Ο ο Ο ο < ρ ρ U ο ρ ο ο ο ϋ < ο ο < 口 ϋ < u 口 Ο C < ϋ ο ϋ < < < Ο ο υ < < ϋ ϋ 口 υ < ρ iD ο <1 υ 〇 〇 o Ρ < υ ο 口 < υ υ ο Ο υ <c ΰ υ ϋ υ ρ < ο ο <ί < υ U p ϋ Ρ υ ϋ υ ϋ υ υ υ 口 Ο Ο υ ο < 口 ϋ ϋ ο ρ Ο ϋ ο < ρ < u C ο ο Ρ Ρ ο ο ο ο < ο ο < υ ρ < ο ο < ϋ ο υ ρ υ Ο υ < u o 口 Ρ U ο Ρ ο ϋ ϋ g ο υ ο < ο ο υ < ρ ϋ υ U ρ υ υ ο 口 \D ρ 〇 o u < ο ο 口 < Ρ ϋ <3 ϋ ο ο C ρ < υ < ϋ υ < ο < ϋ ϋ ϊ5 < p o Ρ υ ο υ ο ο υ υ < υ ο ο ο < D < 口 ρ ρ ο < Ο < < ltJ o o o ο ρ υ ϋ ϋ υ υ ο \D < ρ ρ < υ ϋ ϋ ρ υ ο ϋ % < o < ο ο Ρ ο < ο D υ υ Ρ ο U 〇 ρ <c ϋ ο ϋ ο ο ρ ο ο ρ ο υ υ ρ u o u ο ο Ρ ο ο ϋ ο ο < < < ο Ρ < υ ο υ υ υ ο < ρ ϋ Ρ 口 u ·< υ 5 Ο < υ ϋ ο υ υ υ υ ο < ο Ρ ο υ ο ο υ ρ ο 口 ϋ υ υ υ < υ c u u < u < < υ ο ο < ο υ C < ρ ο < ο υ < ο υ ο υ p p Ό a υ < υ < D ϋ υ iD ϋ < ο ο < ο ο υ υ 口 ο υ ο 〇 u o < U ϋ < U ο υ ϋ < ο ο ο ϋ ϋ υ C υ υ Ρ υ ο υ ϋ < ο ϋ υ SEQ ID NO 00 oo ^Ti 窆 Vi ^Τ) ^λ> ο S ν〇 S Ό Ό g ν〇 ο CS 寸 00 Ό ο S ν〇 寸 3 οο 2 ν〇 <Ν S 寸 cn VO S 00 3 ο ν〇 ν〇 H H H H 〇 H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η [: Η Η Η Η Η Η Η [=: Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ϋ 〇 < P ϋ υ 口 Ο Ο Ο υ 口 υ υ υ υ υ ο Ρ ο 〇 ο ο υ ϋ υ ρ ϋ υ <3 ϋ Ο Ο Ο Ρ Ο ίΐ) < υ ϋ < Ρ υ ϋ υ υ ρ < υ < ο < ο < υ υ ο υ ϋ ρ 〇 〇 口 Ρ 口 < 口 < ϋ ϋ υ < ρ ρ < υ ρ ο Ο ρ ϋ ο ο s < 〇 Ο < Ο Ο Ο Ο ο ο ο ϋ υ υ υ ο υ υ ο g 〇 < 〇 ο ϋ ο ρ 〇 〇 u ϋ υ Ο < υ U υ υ υ ρ Ο υ < Ρ ο ο ο ο ο U ρ < < υ υ C If, o 口 υ υ < υ Ρ υ < < ο < < υ ο υ < υ ο < υ υ ο < C ο 〇 U u υ ο CJ Ο <； ϋ < < υ υ ϋ ϋ < Ο υ < ID < <ί ΰ υ υ ϋ υ υ ρ 口 < ο < < U υ ρ υ ο ϋ Ρ υ ρ ϋ υ ϋ υ 口 < ΰ < ο 口 υ ϋ Ρ u o Ρ υ υ Ρ C υ υ < υ < 5 υ <； υ υ < Ρ < ο ρ ο ϋ @ υ ρ < υ < p o ο < < ϋ < υ < υ < υ < υ ί3 υ υ ο υ ο ο < ο ϋ < < υ < P <! ο υ U < < ο υ υ ο ϋ υ ο < ΰ U ο υ υ U < ϋ < ο ρ υ ο o < < υ < ϋ υ ο υ ο Ο ϋ < < υ υ ΰ υ ρ < υ υ ϋ υ iD υ ρ ο u u υ < < < Ρ ο υ < 口 ο ϋ υ υ ο D U < υ ο ο ο < 口 ο υ tD ρ g ΰ < P ο < υ 5 5 υ υ ο < D υ < ϋ υ ο < ϋ < υ < o p ϋ ο U ϋ ϋ ϋ υ υ υ υ Ρ υ 口 ϋ < Q υ c υ υ ϋ υ ：D ο υ ρ ρ CJ o o ο Ο ρ υ ο ο ΰ ϋ < ϋ ο U ο υ ο 口 υ ο < υ u P < < U < < ϋ ϋ 口 υ υ υ υ < ο υ < ο ο ϋ ϋ ϋ ο υ < ο ϋ < a < < υ < < ϋ < 口 口 < < < ΰ ϋ < ο < < ο 口 ϋ C ο 口 < ρ < ο 口 < o υ υ υ υ 口 ο ο υ < < < < < υ υ υ ΰ υ υ ϋ < ο SEQ ID NO SS »r> s m ΟΝ ON m m 〇\ S νο ΟΝ 1—Η m in S ο νο ?4 ο S νο ο m 2 2 $ 〇\ ΓΟ \〇 Η δ rn •60- 144379.doc 201021833
反義股序列(5’-3·) GAUGCGUGUGUCCCUGACUTT GACGGCCCUGCAGGGAUGGTT CUCCUGGGUUACGAAGACUTT GCACCGACAGGAGCGCUUGTT CACAUGGUCAGUGAGGACCTT GGACAGUUCGACGCAGCCUTT UUUAGUGAUGCGUGUGUCCTT CAGCAUCGGUGUGUGUGCATT UGUGAGGGUUCAUUUCAGUTT Ο 艺 Q 650 652 654 ν〇 00 \〇 660 (Ν 664 Ο ¢/} Η Η h Η Γ , Η υ Μ υ ϋ υ Ο υ Β—1 Ο < ο ρ υ < υ < ϋ ϋ 口 ο 5 υ < υ υ ϋ ϋ ρ ϋ Ο υ ο υ C ϋ < 口 υ 口 υ ο Ο υ υ υ < < υ < ο υ υ < υ 〇 υ ο ϋ υ ϋ < < ο υ υ iJL· < < < 口 ϋ ο < υ υ υ < υ ρ υ υ < < < ϋ υ υ ο υ ϋ ϋ 口 ϋ < ο υ < ϋ υ U υ υ υ < υ < ϋ υ ϋ ρ ο ο < < υ 口 υ ο 二 < υ < υ υ ϋ υ υ υ <3 ϋ < 口 < Ρ ο < υ 口 ο υ ϋ < ο ο ο ϋ υ < υ < υ ϋ < ϋ 口 < Ο 艺 Q Γ9 647 649 1—^ ^Τ) m in 655 Ό 0's m \〇 ν〇 2 Μ ζΛ 144379.doc -61 · 201021833 表7-靶向天竺鼠因子VII基因之dsRNA。大寫字母表示 RNA核苷酸，「T」表示去氧胸苷。 144379 -62- 201021833
H H H H H H H Η Η Η [-Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H H H H H H H 〇 Η Η Η Η Η Η Η 卜 Η Η Η ϋ Η Η Η Η Η Η Η Η Η ΰ < U U U U ϋ Ο Ρ υ υ ϋ ϋ 〇 ϋ 口 ϋ υ ϋ υ ρ ο 口 U ϋ U U < ϋ < ΰ Ο ϋ 口 ϋ Ρ υ ϋ Ο Ο 口 υ 口 < < ο Ο u P C 〇 〇 U ϋ υ ρ Ρ υ Ο ο < < ϋ ：D C υ ϋ ϋ υ υ g ϋ) < U o U C < 口 口 < ο C 口 Ο υ υ υ υ Ρ < υ < ϋ 口 Ρ < ο ?0 < < U U u ο υ υ υ <; υ < υ < ο υ 口 < ρ υ ο υ tD < u P 〇 < < o 口 υ < υ υ ο < < iD < ρ < < υ υ < ϋ ϋ υ < < u U u 口 u υ < ρ < 口 < ο υ Ο υ ϋ ρ ο ρ < υ < U P p u < ο 口 < ϋ ο υ υ < υ υ < υ < ο C υ υ ο υ ΰ < P 〇 U u < < υ < υ ϋ ϋ ϋ < c υ < ρ < C υ 'ρ ϋ < ϋ ϋ u υ υ ϋ < < ϋ < υ υ < <! ο ρ υ ID < < U o < ΰ < ϋ υ υ < ΰ ο ο U ΰ Ρ < < < ϋ ο D o u .< u u c Ρ < υ ϋ ϋ < ο υ ο υ ο ϋ υ < < υ ϋ < c o p ϋ < < u < ο Ο ο υ Ρ < ο υ ο < ο <υ ϋ ；D υ ο ί5 〇 P ϋ < o < < υ υ ο ο υ υ υ ϋ υ ρ Ο ϋ υ < ο ρ < u o ϋ iD < U ο υ υ < C ο ρ υ ρ υ S υ Ο ο ο ΰ ο 〇 u <! u < < u < ο ϋ ϋ υ Ρ υ υ ο υ ο ο υ ο υ ο <; ϋ < < u o u u ϋ ϋ υ ϋ < < 5 < ϋ ο υ C < g \b υ u •τΊ 口 o O u υ < < ο ϋ υ < C < ο < U υ < c u o u 口 iD p < < U 13 <! υ < ο Ο ο < υ υ υ C ΰ < υ υ SEQ ID NO 666 $ Ό 670 CN Ό 674 oo § ν〇 s ν〇 684 686 ΟΟ 690 ν〇 696 698 700 702 ο 706 708 ο 1-^ 712 714 \〇 卜 00 卜 H H H H H H H H H H Η Η Η Η Η ㈡ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ΰ u 〇 < < < U < 口 ϋ < υ Ο 口 υ υ υ Ρ Ο ϋ ο Ρ < Ρ Ο ϋ ；D Ο o < U ϋ ；d < ϋ ID < CJ C Ο C 1D < < Ρ ϋ Ο ϋ 8 P o u ϋ 〇 U < < υ ϋ < υ 1D < 口 υ υ ϋ iD 〇 口 < ρ < /^S o P o o U Ο U Ο < Ο 口 ϋ < υ ϋ υ υ α < ο υ C ο υ 1D ?p :=) o < u u < ο υ ϋ ο Ρ υ Ο <ί ϋ 口 < ϋ υ υ υ < υ υ C < u < < u < υ ο ο Ο υ υ ο ϋ ο ο ϋ < C υ υ ϋ < υ u o < — o ίΐ) υ < ο < < υ ο υ ο ρ υ ο 口 ϋ ο U u o O < ϋ < p < < ο υ υ U ϋ υ <5 ϋ υ υ ϋ 〇 < Ρ υ ΰ 1*L·, P o u < < Ρ υ ο ϋ ίΐ» ο υ ο Ρ C ρ υ ο <ί < < o < < u u < Ο ο ο 口 υ 口 < υ < 口 υ 口 Ο ο < υ < < ϋ u o o ID iD < ϋ ϋ ο < ϋ υ ο 口 ϋ ΰ < ϋ ρ Ρ Ο <c P ϋ < < ϋ < υ 口 υ ϋ < ο Ο Ρ Ο 口 ρ U < ο Ο ο b o < o O Ο ϋ D < < ；D ο σ υ ϋ Ρ υ υ ρ 口 < ρ 〇 ϋ < o u < < ϋ Ρ ο ο ο ρ < < 5 Ο ϋ ϋ υ υ 〇 P u o 口 o o Ο ϋ < Ο ϋ < Ο ο υ ο < < ϋ ο Ρ c p o ϋ < < 口 υ 口 C < υ ο < ϋ ο ο < ο ο ID υ < < Ρ υ ο ϋ < o o o υ ϋ < ο ϋ ρ υ < υ < tD ϋ υ υ ο ϋ < < < o p u o o p υ ρ ο υ υ < υ < < ο υ υ ο < ο < Ρ υ υ u o o o o ο ο υ < 口 ο ο υ υ υ υ υ < 口 υ ο υ ο < υ < SEQ ID NO 665 VO V〇 »—H V〇 m ίο Ό 卜 νο ν〇 〇〇 ν£> S3 ν〇 687 689 5^ s κη S 697 699 ι—Η Ο S 卜 ο 707 ο (Π ι Η 717 144379.doc -63· 201021833 H H H H H H H H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η o U < U U < Ρ Ο υ < ϋ Ο υ Ο Ο Ρ Ο υ Ο < u 〇 Ο υ <, Ο U 口 υ < υ Ο Ο Ο < Ο Ο Ο < U U o U Ο υ ϋ Ο Ο υ υ ϋ Ρ Ρ ο Ρ υ 口 < < υ < 〇 o 口 口 ϋ υ < < ϋ Ο υ υ υ ΰ U ο υ U υ ϋ < p u U ϋ 口 υ U < ϋ ρ υ ϋ ο ϋ < < Ο ϋ < ih ϋ U u u Ο ρ υ ο Ο υ 口 υ < ο < υ < < < υ < o o D < U υ C < ο υ υ υ υ < υ υ υ ο υ υ u < < u υ ϋ 口 U U < Ο υ ο ο ϋ Ρ U υ < o u u ο < υ υ U υ < υ ΰ < ο < ϋ 口 ΰ Ο u o o o < υ υ 5 ο υ υ ΰ υ < υ ϋ < ο ϋ ϋ 〇 P c ϋ υ ϋ ο ο ο ρ ο ο ο υ υ υ υ ο ϋ υ O o 〇 ϋ υ < ϋ ϋ ο ο < ϋ U 口 υ ρ < < U ο < u o o u Ρ υ ο ο U ο υ ϋ υ ο ϋ υ 〇 < < ο o u P u ο υ υ < < υ υ υ ο ϋ ϋ ϋ υ 〇 U υ ο O < o u ϋ Ρ υ υ U < υ Ρ υ ϋ υ ϋ ζΣ> U U ϋ < o o 口 υ Ο ο υ U ο ο ο U < ο < υ < ο ο U P u u u <： ϋ 口 ο ο υ ο Ρ υ < υ ϋ (J U U ο o o < ο υ υ υ U ο ο υ < υ υ υ ϋ < ο ο ο u u < ο < ϋ ο υ < ο ϋ υ ο ΰ υ ο ο D o 臼 〇f 720 724 726 QC CN 730 732 卜 736 00 ΓΛ , (Ν 746 ο ιη 752 卜 JQ 00 JO , w CT! H H H H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H H H H Η Η Η 卜 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ϋ o Ο Ρ < U υ ϋ < U υ ϋ υ Ο U U u 口 < Ο Ο ϋ ϋ ο υ Ο Ο 口 Ο Ο ϋ υ U U Ο O o 〇 υ < υ U ϋ υ < < ϋ Ο υ Ο Ο Ο υ s o u < Ο υ ο ο ο ο υ ϋ Ο ；D 〇 口 ϋ Ο U Ο U ID u o U < ο ο ο 1D < ϋ < Ο υ ϋ υ < ϋ Ο υ o o < o Ο ο ο Ρ 口 ο Ο ο ο υ υ υ ο U ο α ο ϋ u ϋ ϋ < ο υ ϋ ϋ υ ο υ ο ο < υ ϋ U ρ ρ ο u u o u Ο Ρ υ υ υ υ D ο ο < ο C 口 ο ϋ 口 it>u u < p u ϋ υ υ υ ο < υ υ ο ϋ ο Ο ο C υ υ ϋ o o u u ο ο < < ϋ Ο ο υ ο ϋ υ D υ υ υ ϋ o o U ϋ ο ο ο ϋ α 口 υ 口 υ < < < υ O 口 P ϋ Ο υ < ϋ ο 口 υ < ϋ υ ϋ υ < C ϋ ο <1 iD u u < ρ ο ο 口 ρ υ Ο ο Ο Ο iD Ο ο Ο ϋ ο ο VP U ϋ o ϋ υ < ο υ υ ο < ο C ρ ο ρ ο Id ρ ρ ο D 口 < ο ο υ ο ϋ ρ υ < ϋ υ ο υ 口 D υ υ ρ u u < < υ ϋ υ υ ο ο ϋ < ο ο Ο ϋ ο υ o ϋ u ο υ ϋ υ υ υ ϋ ϋ υ C < υ < ϋ < 口 ο < o ο υ ο 口 α ο < ο Ρ ϋ υ υ υ 口 u υ υ < u ϋ 口 ο ϋ < < υ ϋ 口 U υ ο υ υ < ο ο υ o ίζ Q O 719 1-^ CN 卜 ΟΝ (Ν 〇 m ιη cn 卜 739 Η 5 卜 749 卜 m JO 757 Os ζ/) •64- 144379.doc 201021833 表8-靶向包含序列ID對13/14之人類FVII的dsRNA之所選 脫靶。
144379.doc 65- 201021833 1區域| CDS CDS [CDS I CDS CDS 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR CDS 距as之5’端的位置 〇\ 卜 1—4 <Τ) r—ί 5 12 1 7 17 19 丨 ! as in 卜 1—J 14 14 17 19 1 4 10 15 19 2 10 18 ON r*H r-( 5 13 19 錯配數 〇 寸 <N 寸 m … yn m 寸 rn 特異性分數 〇 o' 11,00 Ο 11,00 (N o ri o ri ri 今 ri of 11,00 描述 ^ § ▲雜 ϊ > # 回槳 *Αι> r—N 雾 [J-. Ν .2 *〇> X ^ < 歡i 安— β雜 <c m(c 4®潦 智人整合素，β8(ΠΌΒ8)，mRNA 4Αφ 贺 U X U U V < 杷日 •^rO ^ 〇Γ J5 < § a oo ^ | 咖G 雜3 c 3 ·· o #2 S3 u 祓 5§ 杉ε ^ -CNJ — 取锻 ^ m Dane 譏 U •in < CQ § si - 4f ^ · b 姿氏 智人SNAP25-相互作用蛋白(SNIP)，mRNA I u < P； U | u < ^ ω 含有4B之智人SH2結構域(SH2D4B)，mRNA 智人肌醇1-磷酸合成酶Al(ISYNAl)，mRNA 你 NM_000131.3 ΝΜ_016260.2 NM_002214.2 ΝΜ_173798.2 XM 001716016.1 - .1 NM_001085437.1 XM—00172343 7.1 NM—025248.2 NM_001080421.1 NM一207372.1 NM_016368.3 脫靶-1 1 1 脫把-2 脫靶-3 脫靶-4 脫靶-5 脫靶-6 丨脫靶-7 I 脫靶-8 中把-9 中把-ίο 1 144379.doc -66- 201021833 表9-靶向包含序列ID對19/20之人類FVII的dsRNA之所選 脫靶。
144379.doc •67- 201021833 丨區域1 3UTR 3UTR 3UTR Γ3UTR 1 | 3UTR1 3UTR 「3UTR1 3UTR 丨 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR CDS 3UTR 距as之5’端的位置 16 18 19 13 16 18 1 11 12 16 19 19 12 17 ON <—* oo oo 1 2 16 18 2 16 18 2 15 18 2 15 18 1 2 16 17 卜 τ·丨丨Η ο Τ-Μ cn τ· Η 3 16 18 3 13 18 48 18 1 7 12 19 4 17 2 16 19 錯配數 〇 ΓΛ m tn 寸 m m cn 寸 寸 m ro m 寸 CN cn 特異性分數 〇 5 <N to rn cn 〇Λ ri 12,0 〇 04 ri 12,2 ri CN (N r-H 11,00 〇 r-H 11,00 描述 ί< 谱笔 2a ># >u> /-"-s 朝1蘅 < ! (〇 ΓΛ 茗 (Ν ·©画 你6 雜S _ · τ~—' 客§ «3 S 谱 溜 Ί 聲 離毛扫 51 智人泛素特異性肽酶35(USP35)，mRNA i /—V hJ ffi /-*s tal w 'w 黎 §P 智人染色體15開放閱讀框架24(C15orf24)， mRNA 智人恢復蛋白(RCVRN)，mRNA c®K 譏 {4 ^t(d 锻 CttLi w 敢 屮c m ： 杷二 饀c 祺s 姨d 4®^ s —罅 s 讓 u r Η ΊΠ 咖 5Ε< 要一 CQ.1-H 與智人G蛋白偶合之受體123(^PR123)，mRNA 韧 Η 谱 Μ ύ% 嬉d II 智人膜相關環指(C3HC4)5(MARCH5)，mRNA _ s 二 〇 C1h 1 3 'w ♦ < §P 譏 < w WE： ， Ό <C (n y： 荜ε 要A -=^ LQ W?N v〇 岭$ 4¾ 智人鋅指蛋白260(ZNF260)，mRNA 智人核糖體蛋白L28(RPL28)，mRNA 預測物：智人假設蛋白LOC100132440 (LOC100132440)，mRNA 含有2之智人微管相關蛋白(doublecortin)結構 域(DCDC2)，mRNA 砟 NM一000131.3 ΧΜ_001720803.1 NM一021572.4 NM 020798.1 NM 017644.3 NM_020154.2 . . NM 002903.2 NM 013272.2 一 ____ ΝΜ 020248.2 — NM 001083909.1 NM_024779.3 NM 017824.4 NM 138731.3 NM_153711.2 NM 001012756.1 NM 000991.3 XM一001719251.1 NM_016356.3 中靶 脫靶-1 脫靶-2 脫靶-3 脫靶-4 脫靶-5 1 脫靶-6 脫靶-7 脫靶-8 脫靶-9 脫靶-10 1脫靶-11 1 脫靶-12 脫靶-13 中把-14 丨中把-15 1 中把-16 中靶-17 Θ
144379.doc -68- 201021833 表10-靶向包含序列ID對11/12之人類FVII的dsRNA之所 選脫靶。
144379.doc 69- 201021833
OK 丨區域丨 3UTR 3UTR 「3UTR | CDS CDS CDS 3UTR 3UTR i_ 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR 3UTR CDS 3UTR 3UTR 距as之5'端的位置 1 4 15 19 1 4 14 19 OS m τ-Η as »—H IT) On t-H t—S cn 1 4 14 17 19 ^ —__1 1 4 15 17 19 3 15 17 19 [1 6 14 15 19 ON t-H 卜 (N ♦—1 m K-H 卜 m 1 2 15 16 19 1 4 12 17 19 1 16 17 19 1 15 16 19 〇 Ό r-^ m 錯配數 Ο 寸 寸 寸 寸 寸 寸 WO <n 寸 寸 寸 Μ 〇 o' 〇 〇 r-H Ο τ—Η o t—( 〇 οί 12,00 Ο ri Ο ci 〇 rT o CN 〇 ri 〇 CN 〇 (N 2,00 ο 描述 S 5 a蜱 >m ®5t ^ #： •<id 屮黎 •|5t f餘 §2 is 〇 X 黎.二 和_日 含有1之智人PAP相關結構域(PAPD1)，mRNA 預測物：智人misc_RNA(LOC401296)， miscRNA 智人FAT腫瘤抑制子同系物1(果蠅)(FAT)， mRNA ✓—s s CQ 0Q < a 額 毫§ < s o ti 潜二 砩蛛' 枣邀( < ^ 敢 gs 5 δ ο" Τ-Η m ^ < S 4®墩 詩 * b 1*1 . w w -«fe 初- 茶5 ^ u 含有2之智人SERTA結構域(SERTAD2)，mRNA # 黎 CQ < 〇 ω m ΌΙ 咖 jo s w · s饀 c § B s ffi M,|>^ 繫 珑 > yr^ s < 4® se 毋 叫c 要5 CQ S ss Xfl Si .§ Y審 1% 5δ 勒is〇 智人ATP 酶，II類，9A 型(ATP9A)，mRNA 含有3之智人LEM結構域(LEMD3)，mRNA 預測物：智人假設蛋白LOC100132931 (LOCI00132931) > mRNA 饀 澴 〇 Q < 漤 〇3 镏<3 驷— 智人鋅指蛋白473(ZNF473)，轉錄物變異體1， mRNA 寄存 NM—000131.3 NM_176863.1 NM 018109.3 XR_040759.1 NM—005245.3 ΝΜ_001470.2 NM—021161.3 NM 021007.2 .J NM 014755.1 NM—031231.3 1 NM 006076.4 NM_182944.2 NM 006045.1 NM 014319.3 XM_001715761.1 ΝΜ_015270.3 NM_015428.1 Μ 中靶 脫靶-1 脫靶-2 脫靶-3 脫靶-4 脫靶-5 脫輕-6 脫把-7 1 脫靶-8 脫靶-9 Ο k 脫靶-11 脫靶-12 脫靶-13 Μ 脫靶-14 脫靶-15 脫靶-16 〇 ❹ 144379.doc -70- 201021833 實例
鑑別供治療用之dsRNA 進行dsRNA設計以鑑別供治療用之特異性靶向人類因子 VII的dsRNA。首先，藉由計算機分析檢查人類（智人）因子 VII之已知 mRNA序列（以 SEQ ID NO. 406及 SEQ ID NO. 407所列之NM_019616及ΝΜ_000131·3)以鑑別產生在此等 序列之間具交叉反應性的RNA干擾（RNAi)介質之1 9個核苷 酸之同源序列。 ⑩ 在藉由使用fastA演算法鑑別RNAi介質中，選擇限於與 人類RefSeq資料庫（版本25)(吾人假定其表示全面人類轉錄 組）中之任何其他序列有至少2個錯配之19mer序列。 在RT-PCR擴增來自16隻猴之石蟹獼猴（食蟹猴（Macaca fascicularis))因子VII基因之CDS(編碼序列）後將其定序。 此序列連同NCBI EST/EMBL BB885059 EST(SEQ ID NO. 408)之反向互補序列一起用以產生石蟹獼猴因子VII之代 表性一致序列（參見Seq. ID 4〇9)。 胃 與人類以及石蟹獼狼因子VII交叉反應之dsRNA經定義 為最佳用於治療用途。自合成中排除含有4個或4個以上連 續G's之所有序列（聚-G序列）。 由此所鑑別之序列形成合成表1及6中RNAi介質之基 礎。
鑑別供活體内概念驗證研究idsRNA 進行dsRNA設計以鑑別供活體内概念驗證實驗之乾向天 竺鼠（guinea pig, Cavia porcellus)之 dsRNA 以及供前述活體 144379.doc -71 - 201021833 外篩選目的之靶向人類因子VII之dsRNA。首先，藉由計 算機分析檢定天竺鼠因子VII ENSEMBL之預測轉錄物 (ENSCPOT00000005353，SEQ ID NO. 410)及人類因子 VII 之兩種已知mRNA序列（如SEQ ID NO. 406及SEQ ID NO. 407所列之NM_019616及NM—000131.3)以鑑別產生在此等 序列之間具交叉反應性的RNAi介質之19個核苷酸之同源 序列。 自合成中排除含有4個或4個以上連續G's之所有序列（聚-G序列）。由此所鑑別之序列形成合成表4及7中之RNAi介 質之基礎。 dsRNA合成 當本文中不特別給出試劑之來源時，該試劑可由分子生 物學試劑之任何供應商以應用於分子生物學的品質/純度 標準獲得。 藉由固相合成，以1 μπιοί之數值範圍使用Expedite 8909 合成器（Applied Biosystems，Applera Deutschland GmbH, Darmstadt, Germany)及可控孔度玻璃（CPG, 50〇A, Proligo Biochemie GmbH，Hamburg，Germany)作為固體載體來製備 單股RNA。藉由固相合成，分別採用相應的胺基磷酸酯及 2’-0-曱基胺基磷酸醋（Proligo Biochemie GmbH，Hamburg, Germany)來產生RNA及含有甲基核苷酸之RNA。使用 諸如在 Current protocols in nucleic acid chemistry, Beaueage, S.L.等人（編缉），John Wiley & Sons, Inc·，New York，NY, US A中所述之標準核苷胺基磷酸酯化學將此等 144379.doc -72- 201021833 建構嵌段併入寡核糖核苷酸鏈序列内之所選位點處。藉由 以 Beaucage試劑（Chruachem Ltd，Glasgow，UK)之乙猜溶液 (1%)置換碘氧化劑溶液來引入硫代磷酸醋鍵。由 Mallinckrodt Baker(Griesheim, Germany)獲得其他輔助言式 劑。 根據常規程序進行脫除粗寡核糖核苷酸之保護基且藉由 陰離子交換HPLC純化。使用分光光度計（du 640B， Beckman Coulter GmbH, UnterschleiBheim, Germany)由在 Ο 260 nm波長下各別RNA溶液之UV吸光度來測定產率及濃 度。藉由混合互補股在黏接緩衝液（20 mM鱗酸納，pH 6_8 ; 100 mM氯化納）中之等莫耳溶液來產生雙股rnA，在 水浴中在85-90°C下加熱3分鐘且在3-4小時之時段内冷卻至 室溫。在-20°C下儲存經黏結RNA溶液直至使用。 活性測試
在Huh7細胞中檢驗如上所述之因子VII-dsRNA之活性。 使用培養物中之Huh7細胞，藉由在衍生自以因子VII特 異性dsRNA培育之細胞的全部mRNA中之分支DNA定量因 子 VII mRNA。 由美國典型培養物保藏所（Rockville, Md.目錄號HB-8065)獲得Huh7細胞且將其在含濕氣培育箱（Heraeus HERAcell, Kendro Laboratory Products, Langenselbold, Germany)中，在37°C下，在含有5% C02之氛圍中，在補 充含有 5% 胎牛▲清（FCS)(Gibco Invitrogen，目錄號 16250-078)、1%青黴素 /鏈黴素（Gibco Invitrogen，目錄號15140- 144379.doc •73· 201021833 122)的不含酚紅之DMEM/F-12中培養。 同時執行dsRNA之細胞接種及轉染。為進行dsRNA轉 染，將Huh7細胞以2.5 XI 04個細胞/孔之密度接種於96孔培 養盤中。如由製造商所述以脂染胺2〇〇〇(Invitrogen GmbH， Karlsruhe, Germany,目錄號 11668-019)進行 dsRNA 之轉 染。在首個單次劑量實驗中，將dsRNA在Huh7細胞中以30 nM之濃度轉染。一式四份來測定各資料點。執行兩個獨 立實驗。藉由劑量反應曲線進一步表徵來自在30 nM下之 單次劑量篩選且展示大於70%之mRNA敲除的最有效 dsRNA。對於劑量反應曲線，如針對以上單次劑量篩選所 述執行轉染，但使用以下dsRNA濃度（nM) : 24、6、1.5、 0.375、0.0938、0.0234、0.0059、0.0015、0.0004及 0.0001 nM。在轉染之後，將細胞在含濕氣培育箱（Heraeus GmbH， Hanau, Germany)中在37°C及5% C〇2下培育24小時。對於 量測因子VII mRNA，使用用於mRNA之bDNA定量的更靈 敏 QuantiGene 2·0 檢定套組（Panomics，Fremont, Calif., USA,目錄號QS0011)而對於量測GAP-DH mRNA，使用 QuantiGene 1.0檢定套組（Panomics, Fremont, Calif·，USA 目 錄號QG0004)。收集經轉染之Huh7細胞且將其根據製造商 推薦之程序在53 °C下溶解。將50 μΐ溶解產物以分別對人類 因子VII mRNA或天竺鼠因子VII有特異性之探針組（探針組 之序列參見下文）培育且根據QuantiGene之製造商方案來處 理。對於量測GAP-DH mRNA而言’以GAP-DH特異性探 針組分析10 μΐ細胞溶解產物。在Victor2-Light(Perkin 144379.doc • 74· 201021833
Elmer, Wiesbaden, Germany)中以RLU(相對光單位）形式量 測化學發光且將由人類因子VII探針組獲得之值校正為各 孔之各別人類GAPDH值。將無關對照dsRNA用作負性對照 物。在表2及5中給出抑制資料。 用於測定人類因子VII之bDNA探針的序列 FPL名稱 功能 序列 SEQID No. F71 LE TCGGGCAGGCAGAGGGTTTTTGAAGTTACCGTTTT 349 F72 LE CGTCCTCTCAGAGAACGTCCGTTTTTTCTGAGTCAAAGCAT 350 F73 CE AAGCGCACGAAGGCCAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 351 F74 CE CCAGCCGCTGACCAATGAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 352 F75 LE CGGTCCAGCAGCTGGCCTTTTTGAAGTTACCGTTTT 353 F76 LE GGGCCGTGGCGCCATTTTTCTGAGTCAAAGCAT 354 F77 CE CGTTGAGGACCATGAGCTCCATTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 355 F78 BL GGTCATCAGCCGGGGCA 356 F79 BL GACTGCTGCAGGCAGTCCTG 357 F710 LE GGGAGTCTCCCACCTTCCGTTTTTTGAAGTTACCGTTTT 358 F711 LE CAGAACATGTACTCCGTGATATTTGTTTTTCTGAGTCAAAGCAT 359 F712 CE CCATCCGAGTAGCCGGCATTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 360 F713 LE CCTTGCAGGAGTCCTTGCTGTTTTTGAAGTTACCGTTTT 361 F714 LE GTGGGCCTCCACTGTCCCTTTTTCTGAGTCAAAGCAT 362 F715 CE CCCGGTAGTGGGTGGCATTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 363 F716 LE CCCGTCAGGTACCACGTGCTTTTTGAAGTTACCGTTTT 364 F717 LE TGGCCCCAGCTGACGATGTTTTTCTGAGTCAAAGCAT 365 F718 CE CACGGTTGCGCAGCCCTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 366 F719 LE GTGTACACCCCAAAGTGGCCTTTTTGAAGTTACCGTTTT 367 F720 LE TCGATGTACTGGGAGACCCTGTTTTTCTGAGTCAAAGCAT 368
用於測定人類GAPDH之bDNA探針的序列 FPL名稱 功能 序列 SEQ ID No· hGAPOOl CE GAATTTGCCATGGGTGGAATTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 369 hGAP002 CE GGAGGGATCTCGCTCCTGGATTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 370 hGAP003 CE CCCCAGCCTTCTCCATGGTTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 371 hGAP004 CE GCTCCCCCCTGCAAATGAGTTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT 372 hGAP005 LE AGCCTTGACGGTGCCATGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 373 hGAP006 LE GATGACAAGCTTCCCGTTCTCTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 374 hGAP007 LE AGATGGTGATGGGATTTCCATTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 375 hGAP008 LE GCATCGCCCCACTTGATTTTTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 376 hGAP009 LE CACGACGTACTCAGCGCCATTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 377 hGAPOlO LE GGCAGAGATGATGACCCTTITGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT 378 hGAPOll BL GGTGAAGACGCCAGTGGACTC 379 LE=標記延長物，CE=捕捉延長物，BL=阻斷探針 -75- 144379-doc 201021833 dsRNA之穩定性 在使用人類血清或來自石蟹獼猴之血漿之活體外檢定 中，藉由量測各單股之半衰期測定dsRNA之穩定性。 使用混合有30 μΐ人類血清或石蟹獼猴血漿（Sigma Aldrich)之3 μΐ 50 μΜ dsRNA樣品，對各時間點以一式三 份進行量測。在37°C下培育混合物歷時〇分鐘、30分鐘、1 小時、3小時、6小時、24小時或48小時。作為非特異性降 解之對照物，將dsRNA與30 μΐ 1 X PBS pH 6.8—起培育48 小時。藉由添加4 μΐ蛋白酶K(20 mg/ml)、25 μΐ「組織及細 ◎ 胞溶解溶液」（Epicentre)及38 plMillipore水在65°C下中止 反應30分鐘。此後將樣品經由0.2 μιη 96孔濾板在1400 rpm 下旋轉過濾、8分鐘，以55 μΐ Millipore水洗滌兩次且再次旋 轉過慮。 對於分離單股及分析剩餘全長產物（FLP)而言，在變性 條件下使用在10% ACN pH=ll中之20 mM Na3P04作為溶離 劑A且使用在溶離劑A中之1 M NaBr作為溶離劑B，使樣品 穿過離子交換Dionex Summit HPLC。 應用以下梯度·· 時間 A% B% -1.0分鐘 75 25 1.00分鐘 75 25 19.0分鐘 38 62 19.5分鐘 0 100 21.5分鐘 0 100 22.0分鐘 75 25 24.0分鐘 75 25 對於每一次注射而言，將層析圖藉由Dionex Chromeleon 144379.doc -76- 201021833 6.60 HPLC軟體自動整合且必要時人工調整。將所有峰區 域校正至内標（IS)峰且校正為t=0分鐘處之培育。計算各單 股之峰下面積及所得剩餘FLP且分別一式三份。由一式三 份之一半FLP降解之平均時間點[小時]定義股之半衰期 (tl/2)。於表3及5中給出結果。 細胞激素誘導 藉由量測在活體外PBMC檢定中INF-α及TNF-α之釋放測 定dsRNA之潛在細胞激素誘導。 G 在轉染之日藉由Fi coll離心自兩個供體之白血球層血液 中分離人類周邊血液單核細胞（PBMC)。將細胞以dsRNA 以一式四份轉染且在37°C下以130 nM之最終濃度在Opti-MEM中使用Gene Porter 2(GP2)或DOTAP培養24小時。將 已知在此檢定中誘導INF-a及TNF-a之dsRNA序列以及CpG 寡核苷酸（oligo)用作正性對照物。將不需要細胞激素誘導 之轉染試劑的化學結合dsRNA或CpG寡核苷酸以500 nM之 濃度在培養基中培育。在培育結束時，混合一式四份的培 養物上清液。 接著在此等混合上清液中藉由標準夾心ELISA以每池兩 個資料點量測INF-a及TNF-a。使用0至5之得分相對於正性 對照物來表示細胞激素誘導程度，其中5指示最大誘導。 於表3及5中給出結果。 靶向FVII(天竺鼠）之dsRNA的活體内作用 抗血栓作用 在先前為評估新穎抗血栓藥物之活體内功效而開發的經 144379.doc -77- 201021833 驗證天竺鼠動脈血栓症模型（Himber J.等人，Thromb Haemost. (2001); 85:475-481)中測試上述 FVII dsRNA 之活 性。 藉由以氣胺酮-HC1 90 mg/kg及曱苯噻嗪2% 10 mg/kg肌 肉内誘導使雄性天竺鼠（350-450 g，CRL:(HA) BR，Charles River (Germany))麻醉，接著連續gaz麻醉。藉由蒸發器通 過同時供應麻醉劑且吹掃過量蒸氣之雙吸入面罩（Provet AG，Switzerland)傳遞1-3體積％在02/空氣40:60中之異氟 醚。使體溫恆溫維持在38t：下。 將天竺鼠置於背臥位且將導管（TriCath In 22G, 0.8 mm><30 mm，Codan Steritex ApS，Espergaerde, Denmark)置 於右側股動脈中以便採血。剝離右側頸動脈且將耦接 Transit Time流速計模組（TS420，Transonic Systems Inc. Ithaca,NY,USA)之血管周超音流速探針（Transonic0.7PSB 232)置於頸動脈周圍以監控血流速度。在GraPhtec Linear 記錄器 VII(型號WR 3101，Hugo Sachs，March-Hugstetten,
Germany)上記錄頸動脈血流速度。 在5至15分鐘血流穩定期之後，藉由以包覆橡膠之鑷子 捏起1 mm經剝離之頸動脈區段10秒來誘導距流速探針遠端 兩毫米之内皮下膜損傷。在損傷之後出現企流量逐漸下 降，導致完全血管阻塞。當流量達到零時’輕微振盈受損 區之頸動脈使得阻塞性血栓移位且恢復流動，導致週期性 血流變化（CFV)。當在8分鐘内觀察不到CFV時，在第一損 傷部位反覆捏夾。若不出現CFV，則每8分鐘重複相同程 144379.doc -78- 201021833 序。最後，計數40分鐘觀察期中產生CFV所必需之捏夾 數。使用此方案，各CFV之平均週期在對照動物中大約為 3至5分鐘/週期。血栓症指數經計算為CFV數與捏夾數之比 率。 在血管壁損傷之前48或72小時，在麻醉天竺鼠之頸靜脈 中注射上述FVII dsRNA。在藥物注射開始之前及血管壁損 傷之前將血液收集於108 mM檸檬酸鈉溶液（1:10體積）中。 出血時間及失血 ® 如先前所述執行指甲表皮出血時間（NCBT)(Himber J.等 人，Thromb Haemost. (1997) 78:1142-1149)。在執行藉由 機械損傷誘導動脈血栓症之同一動物中評估NCBT。在經 麻醉天竺鼠中，在前腿指甲表皮頂端以指甲刀切開一標準 切口且使爪與37°C水之表面保持接觸，血流入水中。出血 時間經定義為在表皮橫切之後當出血完全停止時的時間。 在兩分鐘内再出血之情況下，將該出血時間加入初始出血 時間。在40分鐘實驗性血栓症期之後即刻以一式三份同時 執行此程序。以對照組值之延長倍數來表達結果。 亦在NCBT之後即刻在同一動物中量測手術失血（SBL)。 將麻醉天竺鼠置於腹臥位，刮去頸部毛髮且以手術刀 (AESCULAP BB 524)自耳朵至肩胛骨切開一正中切口（長 度40至50 mm，深度5 mm)。在切開之後即刻，血液浸透 縱向放置至傷口中之牙科紗布團（N。1-14 111 00, 0 8 mm, 長度 40 mm, Internationale Verbandstoff Fabrik, Neuhausen, Switzerland)。在將牙科紗布團置於傷口中之前與之後5分 144379.doc -79- 201021833 鐘對其進行稱重且將重量之間的差定義為每5分鐘失血（以 mg計）°所評估的丨小時總失血對應於在丨小時量測期内由 浸透12個置於傷口中的牙科紗布團之血液總和。 隨後藉由靜脈内注射戍巴比妥（pentobarbital)(100 mg/kg)對動物實施安樂死且迅速移除肝臟。將一公克肝臟 於液氮中快速冷凍以便如下所述測定FVII mRNA。 血漿檢定 藉由使用商用顯色檢定（BIOPHEN FVII套組；ref 221304， HYPHEN BioMed，France)測定天竺鼠血漿中之FVII含量。❹ 以處理前含量之百分數表達FVII含量。藉由使用人類重組 人類組織因子（Dade Innovin，Dade Behring, Marburg, Germany)作為活化劑來測定用作凝血及出血趨勢之標記物 的凝血酶原時間（pT)且藉由使用磷脂作為活化劑（Dade Actin，Dade Behring, Marburg, Germany)測定活化部分凝 血酶原時間（aPTT)。使用ACL3000pZui凝血系統分析器量測 PT及aPTT且以處理前值之延長倍數表達。使用Hitachi 912 〇 自動分析儀（Boehringer Mannheim, Germany)及 ALT套組 η。 10851132216、AST(Asat/Got)套組 n。10851124216(Roche Diagnostics，Switzerland)量測丙胺酸轉胺酶（ALT)及天冬 胺酸轉胺酶（AST)。 亦將血樣收集至EDTA中以便量測血細胞數、血小板及 血球比容（Cobas Helios VET，F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland) 0 如先前所述將dsRNA調配於LNP01中（Akinc, A.等人’ 144379.doc • 80 · 201021833
Nature Biotech 2008，26(5):561-9)。另外，測試調配於 SNALP-L 中之 dsRNA(Judge A.D.等人，J. Clinic. Invest. 2009, 119(3):661-73)。 用於測定天竺鼠因子VII之bDNA探針的序列 FPL名稱 功能 序列 SEOIDNo. cpoFak7 001 CE ggttcctccatgcattccgtTTTTTctcttggaaagaaagt 380 cpoFak7 002 CE ggcctcctcgaatgtgcatTTTTTctcttggaaagaaagt 381 cpoFak7 003 CE ggcaggtgcctccgttctTTTTTctcttggaaagaaagt 382 cpoFak7 004 CE ttcgggaggcagaaftcagaTTTTTctcttggaaagaaagt 383 cpoFak7 005 CE cagttccggccgctgaagTTTTTctcttggaaagaaagt 384 cpoFak7 006 CE agtgcgctcctgtttgtctcaTTTTTctcttggaaagaaagt 385 cpoFak7 007 LE ggtgStcctgaggatctcccTTTTTaggcataggacccgtgtct 386 cpoFak7 008 LE cccagaactggttcgtcttctcTTTTTaggcataggacccgtgtct 387 cpoFak7 009 LE caccattctcattgtcacagatcagcTTTTTaggcataggacccgtgtct 388 cpoFak7 010 LE gcgcgtgtctcccttgcgTTTTTaggcataggacccgtgtct 389 cpoFak7 Oil LE gcgtggcaccggcagatTTTTTaggcataggaccc^tgtct 390 cpoFak7 012 BL tggtccccgtcagtatatgaag 391 cpoFak7 013 BL ggcaagggtttgaggcacac 392 cpoFak7 014 BL tgtacagccggaagtcgtctt 393 cpoFak7 015 BL gtcactgcagtactgctcacagc 394
用於測定大鼠GAPDH之bDNA探針的序列 FPL名稱 功焦 序列 SEO ID No. rGAPDOOl CE ccagcttcccattctcagccTTTTTctcttggaaagaaagt 395 rGAPD002 CE tctcgctcctggaagatggtTTTTTctcttggaaagaaagt 396 rGAPD003 CE cccatttgatettaeceeeaTTTTTctcttggaaagaaagt 397 rGAPD004 CE cggagatgatgaccctttt^TTTTTctcttggaaagEiaagt 398 rGAPD ⑻ 5 LE eataggtttcccgttgatgaTTTTTaggcataggacccgtgtct 399 rGAPD006 LE gacatactcagcaccagcatcacTTTTTaggcataggacccgtgtct 400 rGAPD007 LE cccagccttctccatggtggTTTTTafficataggacccgtgtct 401 K5APD008 BL ttgactgtgccgttgaacttg 402 rGAPD009 BL tgaagacgccaglagactccac 403 rGAPDOlO BL ccccacccttcaggtgagc 404 rGAPDOll BL ggcatcagcsfiaasggg 405 量測天竺鼠肝臟組織中FVII mRNA : 使用QuantiGene 1.0分支DNA(bDNA)檢定套組 (Panomics, Fremont，Calif.，USA,目錄號QG0004)進行來自 肝臟組織之FVIImRNA量測。 在屍體剖檢時，將1-2 g肝臟組織迅速冷凍於液氮中。以 -81 - 144379.doc 201021833 研缽及杵在乾冰上使冷凍組織粉末化。將15-25 mg組織轉 移至冷;東的1.5 ml反應管中，添加1 ml在MilliQ水中1:3預 稀釋之溶解混合物及3.3 μΐ蛋白酶Κ(50 μ§/μ1)且藉由在30-50%功率下超音波處理數秒（HD2070，Bandelin, Berlin, German)溶解組織。在-80°C下儲存溶解產物直至分析。為 進行mRNA分析，將溶解產物解凍且在1000 rpm及65°C下 消化蛋白酶 K 15 分鐘（Thermomixer comfort, Eppendorf, Hamburg, Germany)。使用 QuantiGene 1.0 bDNA檢定套組 試劑且根據製造商建議測定FVII及GAPDH mRNA含量。使 用20 μΐ溶解產物及天竺鼠FVII探針組分析FVII表現且使用 40 μΐ溶解產物及顯示與天竺鼠交叉反應之褐家鼠探針組分 析GAPDH表現（探針組序列參見下文）。在Victor 2 Light發 光計數器（Perkin Elmer, Wiesbaden，Germany)中以相對光 單位（RLU)形式量測在檢定結束時之化學發光信號。將 FVII信號除以同一溶解產物GAPDH信號且將值描述為校正 至GAPDH之FVII表現。 作為實例（圖1)，在將在LNP01脂質體調配物[脂質： dsRNA比率（w/w)14:l，96%滯留，80-85 nm尺寸]中，包含 SEQ ID對 259/260之 FVII dsRNA及包含 SEQ ID對 253/254之 FVII dsRNA以4 mg/kg注射至天竺鼠頸靜脈中之後的3及5 天内監測FVII血漿含量之時程。在注射後24小時達到最大 FVII敲除持續至少72小時。 在天竺鼠動脈血栓症模型中測試1、2、3、4、5 mg/kg 單一靜脈内劑量之包含SEQ ID對259/260之FVII dsRNA/ 144379.doc -82- 201021833 LNPO 1(1:14)。磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS)及螢光素酶 dsRNA(SEQ ID 對 411/412)/LNP01(1:14)用作對照物。肝臟 中FVII mRNA之含量（圖2a)及血漿中FVII酶原之含量（圖 2b)以劑量依賴性方式減少，而PT相應地延長（圖3)。 血漿中FVII敲除超過80%與天竺鼠動脈血栓症模型中的 血栓形成之顯著抑制相關聯。觀察到的IC50在1與2 mg/kg 包含 SEQ ID對 259/260 之 FVII dsRNA/LNP01(l:14)之間。 在3、4、5 mg/kg 包含SEQ ID 對 259/260 之 FVII dsRNA/ O LNP01(1:14)下，類似FVII血漿敲除（約95%)及肝臟mRNA 敲除（約80%)與類似抗血栓作用（約90%血栓形成抑制）相關 (圖 4)。 1 mg/kg誘導肝臟中56% FVII mRNA敲除，血漿中62% FVII敲除，延長PT達1.3倍，抑制凝血酶產生（峰高）達 4%且抑制血栓形成達約26%。 -2 mg/kg誘導肝臟中73% FVII mRNA敲除，血漿中84% FVII敲除，延長PT達1.6倍，抑制凝血酶產生（峰高）達 ❹ 22%且抑制血栓形成達約62%。 3 mg/kg誘導肝臟中81% FVII mRNA敲除，血漿中93% FVII敲除，延長PT達2.0倍，抑制凝血酶產生（峰高）達 27%且抑制血栓形成達約82%。 4 mg/kg誘導肝臟中80% FVII mRNA敲除，血漿中93% FVII敲除，延長PT達2.3倍，抑制凝血酶產生（峰高）達 43%且抑制血栓形成達約91%。 5 mg/kg誘導肝臟中80% FVII mRNA敲除，血漿中95% 144379.doc -83- 201021833 FVII敲除’延長PT達2.4倍，抑制凝血酶產生（峰高）達 40%且抑制血栓形成達約92%。 在測試的 FVII dsRNA SEQ ID NO 對 259/260/LNP01 (1:14)劑量（1、2、3、4、5 mg/kg)下，藉由指曱表皮出血 時間及手術失血所評估之出血未受到顯著影響，表明標準 止血法在血漿中保持多達約95% FVII敲除。 圖5展示當包含SEQ ID對259/260之FVII dsRNA調配於 SNALP-L中時肝臟中FVII mRNA之含量（圖5a)及血漿中 FVII酶原之含量（圖5b)。 圖6展示在天竺鼠中在靜脈内注射在SNALP-L調配物中 之包含 Seq. ID 對 259/260 之 FVII dsRNA(siFVII)之後，FVII dsRNA對（a)手術失血及（b)指曱表皮出血時間的影響。 圖7展示血漿中FVII活性與PT延長之間的相關性。在靜 脈内注射FVII dsRNA之後FVII活性降低（來自在LNP01及 SNALP-L中調配之FVII dsRNA的合併資料）與FVII依賴性 凝血參數PT良好關聯。 靶向FVII之dsRNA的活體内作用（食蟹猴） 為進行以下研究，使用dsRNA在等張緩衝液中在脂質顆 粒中之無菌調配物（「穩定核酸-脂質顆粒」（SNALP) technology, Tekmira Pharmaceuticals Corporation, Canada)。 在猴（食餐猴）中之單次劑量滴定研究 猴接受單一靜脈内快速注射範圍在0.3 mg/kg至10 mg/kg 内之FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)。對照組接受 10 mg/kg高 144379.doc -84· 201021833 劑量之螢光素酶dsRNA(Seq. ID 411/412)以區別由脂質顆 粒所引起之作用與RNAi介導之作用。在注射之後48小時 將狼處死。 監控血漿及肝臟中之藥理學作用。在注射之後24小時及 48小時量測血漿中之FVII活性及PT值。在注射之後48小 時，處死之時量測肝臟中FVII mRNA之含量。 FVII dsRNA(Seq· ID 19/20)處理組展示在靜脈内注射之 後24及48小時在1 mg/kg dsRNA下FVII活性劑量依賴性降 ® 低約 50°/。且在 3 mg/kg FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)下 FVII活 性降低達到>90%(圖8)。在6 mg/kg及10 mg/kg之劑量下， FVII活性降低與在 3 mg/kg 之 FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)下 所見相似。在3 mg/kg下開始觀察到PT延長（圖9)。觀察到 ΡΤ之額外延長，此係由於劑量增至6 mg/kg及10 mg/kg。 PT延長介於在3 mg/kg下之1.2倍與在10 mg/kg下之1.4倍之 間。 猴中之探索性研究以評估作用之持續時間及重複給藥 在雄性石蟹獼猴中使用FVII dsRNA(Seq· ID 19/20)研究 單一及重複劑量。研究目標係為了獲得對FVII dsRNA (Seq. ID 19/20)之藥理學作用的持續時間及動力學之進一 步理解以及評估多次給藥之安全性及功效。
猴接受單一或重複劑量之FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)。 單一給藥之目標係為了檢驗作用之持續時間。在單一劑量 組中之狼接受 3 mg/kg 及 6 mg/kg FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)之快速注射。6 mg/kg螢光素酶dsRNA(Seq ID 144379.doc ，85 - 201021833 411/412)組係用以對照dsRNA序列依賴性沉默及評估脂質 顆粒相關作用。重複給藥之目標係為了研究劑量相加作用 及鑑別最大耐受劑量，其係如脂質顆粒毒性或歸因於放大 藥理學之潛在出血問題所定義。在兩個重複劑量組中之猴 預定接受三次每週一次3 mg/kg及10 mg/kg之FVII dsRNA (Seq. ID 19/20)快速注射。 作為如上所述單一劑量猴研究中研究結果之追蹤調查， 將3 mg/kg螢光素酶dsRNA(Seq. ID 411/412)雌性猴組包括 在内以進一步表徵較低劑量下脂質顆粒介導之作用。監控 來自在研究期間之多個時間點及處死之時採集的血漿樣品 之藥理學作用（FVII活性及PT)。 在24小時及48小時之FVII活性編譯資料與來自上述單一 劑量研究之資料相似（圖10)。FVII dsRNA(Seq. ID 19/20) 在1 mg/kg下降低FVII活性達約50%且在3、6及10 mg/kg劑 量下降低FVII活性達約85%至95%。在3及6 mg/kg下螢光 素酶dsRNA對照組證實在24小時dsRNA脂質顆粒對FVII活 性具有短暫的非特異性影響。值在48小時恢復正常。因 此，在 3及 6 mg/kg FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)組中在 48小 時所見活性可完全歸因於FVII dsRNA之藥理學活性。 PT值展示於圖11中。在3 mg/kg下觀察到1.2倍PT延長且 以劑量依賴性方式增加至在10 mg/kg下之1.7倍。 基於由在>1個月内監測之血漿中FVII活性程度外推，藥 理學作用在猴中之持續時間為約6週（圖12)。FVII活性之完 全降低持續約1週，此後FVII活性逐步恢復。在3及6 144379.doc -86- 201021833 mg/kg下觀察到類似的沉默動力學，表明不存在儲槽式作 用且以高於僅完全F VII活性抑制所需之劑量給予的FVII dsRNA未必延長藥理學作用。 發現PT延長歷時4週，最高值在處理後之第一週，接著 在第2週至第4週線性下降（圖13)。資料表明需要>70% FVII活性降低才能發現對此FVII依賴性生物標記物之作 用。 在圖14中展示以每週一次之時間間隔以3 mg/kg多次給 〇 藥。第二次與第三次給藥之間的時間間隔自一週增加至兩 週以探索穩態情況且避免放大功效及毒理學作用。FVII活 性資料指示以穩態時間間隔鎖定FVII含量為可行的。 以兩週或三週之時間間隔以3 mg/kg給藥似乎最佳保持 80%至95% FVII活性降低。PT值可保持在1.2倍至1.8倍延 長。 以兩週或三週之時間間隔以3 mg/kg給藥似乎最佳保持 80%至95% FVII活性降低。PT值可保持在1.2倍至1.8倍延 長時間（圖15)，在注射之後數天記錄到顯著PT峰值。此等 峰可能歸因於來自FVII dsRNA之藥理學活性與脂質顆粒之 非特異性作用的相加作用。 靶向人類FVII之dsRNA的活體外脫靶分析 psiCHECK™-載體（Promega)含有兩個用於監控RNAi活 性之報導體基因：海腎螢光素酶（hRluc)基因之合成形式及 合成螢火蟲螢光素酶基因（hluc+)。螢火蟲螢光素酶基因允 許校正海腎螢光素酶表現變化為螢火蟲螢光素酶表現。使 144379.doc -87- 201021833 用Dual-Glo®榮光素酶檢定系統（Promega)量測海腎及螢火 蟲螢光素酶活性。為使用用於分析本發明dsRNA之脫祀效 應的psiCHECK™載禮，將預測脫乾序列選殖至定位於合 成海腎螢光素酶基因及其轉譯終止密碼子之3’處的多個選 殖區中。在選殖之後’將載體轉染至哺乳動物細胞株中， 且隨後與靶向FVII之dsRNA共轉染。若dsRNA有效引發對 預測脫靶之靶RNA的RNAi過程，則融合海腎靶基因mRNA 序列將降解，導致海腎螢光素酶活性降低。 電雎模擬脫靶預測 藉由計算機分析搜尋人類基因組中與本發明dsRNA同源 之序列。將呈現小於5個與本發明dsRNA之錯配的同源序 列定義為可能的脫靶。在附表8、9及10中給出為活體外脫 靶分析所選之脫靶。 產生含有預測脫靶序列之psiCHECK載體 分析siRNA導引候選者之脫靶作用之策略包括將預測之 脫靶位點經由Xhol及Notl限制性位點選殖至psiCHECK2載 體系統（Dual Glo®-system，Promega, Braunschweig, Germany目錄號C8021)中。因此，以siRNA乾位點上游及 下游10個核苷酸延長脫靶位點。另外，整合Nhel限制性位 點以藉由限制分析驗證片段之插入。根據標準方案（例 如，Metabion之方案）在 Mastercycler(Eppendorf)中黏接單 股募核苷酸且隨後將其選殖至先前以Xhol及Notl消化之 psiCHECK(Promega)中。藉由用Nhel之限制分析來驗證成 功的插入且隨後定序陽性純系。用於定序之所選引子（Seq 144379.doc -88 - 201021833 ID No. 761)在載體psiCHECK之位置1401處結合。在純系 產生之後，藉由定序分析質體且隨後將其用於細胞培養實 驗中。 分析dsRNA脫靶作用 細胞培養： 自 Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ, Braunschweig, Germany 目錄號 ACC-60) 獲得 Cos7 細胞且 將其在 含濕氣 培育箱 （Heraeus HERAcell, Kendro Laboratory Products, Langenselbold, Germany)中，在37°C下，5°/〇 C〇2氛圍中，在補充含有10% 胎牛血清（FCS)(Biochrom AG, Berlin, Germany,目錄號 S0115)、青黴素 100 U/ml及鏈黴素 100 pg/ml(Biochrom AG, Berlin, Germany，目錄號 A2213)及 2 mM L-麵胺醯胺 (Biochrom AG, Berlin, Germany,目錄號 K0283)以及 12 pg/ml碳酸氫鈉之DMEM(Biochrom AG，Berlin, Germany, 目錄號F0435)中培養。 轉染及螢光素酶定量：
為進行以質體轉染，將Cos-7細胞以2.25χ104個細胞/孔 之密度接種於96孔培養盤中且直接轉染。如製造商所述以 脂染胺 2000(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Germany,目錄 號11668-019)以每孔50 ng之濃度進行質體之轉染。轉染之 後4小時，丟棄培養基且添加新鮮培養基。現使用上述脂 染胺2000將siRNA以50 nM之濃度轉染。在siRNA轉染後24 小時，使用製造商所述之螢光素酶試劑（Dual-GloTM 144379.doc •89· 201021833
Luciferase Assay system, Promega, Mannheim, Germany, 目錄號E2980)溶解細胞且根據製造商方案定量螢火蟲及海 腎螢光素酶。將海腎螢光素酶蛋白含量校正為螢火蟲螢光 素酶含量。對於各siRNA，以三個獨立實驗收集十二個個 別資料點。將與所有與靶位點無關之siRNA用作對照物以 測定siRNA處理細胞中相對海腎螢光素酶蛋白含量。 在圖16、17及18中給出結果。 【圖式簡單說明】 圈1-在天竺鼠中，靜脈内注射4 mg/kg在LNP01(l:14Wt 質體調配物中，包含Seq. ID對259/260之FVII dsRNA(圖 la)及包含Seq. ID對253/254之dsRNA(圖lb)之後，靶向 FVII之dsRNA(「FVII dsRNA」）對FVII血漿含量之影響》 螢光素酶 dsRNA(SEQ ID 對 411/412)/LNP01 及 PBS 為對照 物。結果係來自個別動物； 圖2-在天竺鼠中，靜脈内注射1、2、3、4、5 111§/1^在 LNP01(1:14)脂質體調配物中，包含Seq. ID對259/260之 FVII dsRNA(「FVII siRNA」）後，FVn dsRNA對肝臟中 FVII mRNA含量（2a)及血漿中FVII含量（2b)的影響。所有 量測均在注射後48小時或72小時執行^ mRNA結果以PBS 處理組之百分數表達；FVII酶原結果以處理前值之百分數 表達。螢光素酶 dsRNA(SEQ ID 對 411/412 ;「Lue siRNA」）/LNP01及PBS為對照物。統計量：平均值土平均 值標準差；*ANOVA，事後杜奈特檢驗（post-hoc Dunnetfs test) ; $多個t檢驗； 144379.doc -90- 201021833 圖 3-在靜脈内注射1、2、3、4、5 mg/kg 在 LNP01(1:14) 脂質體調配物中，包含Seq. ID對259/260之FVII dsRNA(「FVII siRNA」）之後，FVII dsRNA對天竺鼠之凝 血酶原時間（PT)的影響。在靜脈内注射FVII dsRNA之前即 刻（基線）及注射後48小時或72小時收集血液。結果以處理 前值之延長倍數（平均值±平均值標準差）表達。螢光素酶 dsRNA(SEQ ID 對 411/412 ;「Luc siRNAj )/LNP01 及 PBS 為 對照物； ® 圖4-在天竺鼠動脈血栓症模型中，在靜脈内注射1、2、 3、4、5 mg/kg在LNP01 (1:14)脂質體調配物中，包含Seq. ID 對 259/260之 FVII dsRNA(「FVII dsRNA」）之後，FVII dsRNA之抗血栓作用。M有量測均在麻醉動物中在注射後 48小時或72小時執行（參見方法）。結果以PBS處理組之百 分數表達。螢光素酶dsRNA(SEQ ID對411/41 2 ;「Luc dsRNA」）/LNP01及PBS為對照物。統計量：平均值土平均 值標準差；*ANOVA，事後杜奈特檢驗；ί多個t檢驗； ® 圖5-在天竺鼠中，在靜脈内注射1、2、3、4、5 mg/kg在 SNALP-L調配物中，包含Seq. ID對259/260(「siFVII」’）之 FVII dsRNA之後，FVII dsRNA對肝臟中 FVII mRNA含量 (a)及血漿中FVII含量（b)之影響。螢光素酶dsRNA(SEQ ID 對411/412;「siLucJ)/SNALP-L及PBS為對照物； 圖6-在天竺鼠中，在靜脈内注射在SNALP-L調配物中， 包含 Seq. ID 對 259/260 之 FVII dsRNA 之後，FVII dsRNA 對 (a)手術失血及（b)指甲表皮出血時間的影響。結果以PBS處 144379.doc -91 - 201021833 理組之提高倍數（手術失血）及延長倍數（表皮出血時間）表 達。所有量測均在注射後72小時執行。在SNALP-L調配物 中之螢光素酶dsRNA(Seq. ID 對411/412)(Luc dsRNA)及 PBS為對照物。以多達95% FVII向下調節（0.05 mg/kg至2 mg/kg FVII dsRNA)，在兩個模型中未觀察到有出血傾向 增加； 圖7-血漿中FVII活性與PT延長之間的相關性。在靜脈内 注射FVII dsRNA之後FVII活性降低（來自調配於LNP01及 SNALP-L中之FVII dsRNA的合併資料）與FVII相關凝血作 用參數PT良好相關； 圖8-在單一靜脈内快速注射螢光素酶dsRNA(Seq. ID對 411/412)或 FVII dsRNA(Seq. ID 19/20)之前且在給藥之後 24小時與48小時，藉由顯色檢定量測石蟹獼猴血漿中FVII 活性3次。關於dsRNA之劑量對各組以mg/kg給予。N=2個 雌性石蟹獼猴。將值校正為各個猴之劑量前FVII活性值之 平均值，誤差杠指示標準差； 圈9-在單一靜脈内快速注射在SNALP調配物中之螢光素 酶 dsRNA(siLUC)(Seq. ID 對 411/412)或在 SNALP 調配物中 之 FVII dsRNA(siFVII)(Seq· ID 19/20)之前及在給藥後 24 小 時與48小時，量測石蟹獼猴血漿中凝血酶原時間（PT)3 次。關於dsRNA之給藥對各組以mg/kg給予。Ν=2個雌性石 蟹獼猴。將值以校正為各個猴之劑量前ΡΤ之平均值的變化 倍數給出，誤差杠指示標準差； 圖10-在單一靜脈内快速注射在SNALP調配物中之螢光 144379.doc •92- 201021833 素酶 dsRNA(siLUC)(Seq. ID 對 411/412)或在 SNALP 調配物 中之FVII dsRNA(siFVII)(Seq. ID 19/20)之前且在給藥後24 小時與48小時，藉由顯色檢定量測石蟹獼猴血漿中FVII活 性3次。關於dsRNA之給藥對各組以mg/kg給予。N=2個雄 性石蟹獼狼，例外為1 mg/kg FVII dsRNA組（其中n=3個雄 性石蟹獼猴）及3 mg/kg螢光素酶dsRNA組（其中n=2個雌性 石蟹獼猴）。將值校正為各個猴之劑量前FVII活性值之平 均值（設定為100%)。誤差杠指示在各組中猴之最小值/最 ❹大值； 圖11-在單一靜脈内快速注射在SNALP調配物中之螢光 素酶dsRNA(siLUC)(Seq.ID對411/412)或在SNALP調配物 中之FVII dsRNA(siFVII)(Seq· ID 19/20)之前且在給藥後24 小時與48小時，量測石蟹獼猴血漿中凝血酶原時間（PT)3 次。關於dsRNA之給藥對各組以mg/kg給予。Ν=2個雄性石 蟹獼猴，例外為1 mg/kg FVII dsRNA組（其中η=3個雄性石 蟹獼猴）及3 mg/kg螢光素酶dsRNA組（其中η=2個雌性石蟹 獼猴）。將值以校正為各個猴之劑量前ΡΤ值之平均值（設定 為1)的X倍數ΡΤ變化形式給出。誤差杠指示各組中猴之最 小值/最大值； 圖12-在單一靜脈内快速注射在SNALP調配物中之螢光 素酶 dsRNA(siLUC)(Seq. ID 對 411/412)或在 SNALP 調配物 中之FVII dsRNA(siFVII)(Seq. ID 19/20)前後，石蟹獼狼血 清中FVII活性隨時間變化。在給藥之前且在給藥後指定時 間點，藉由顯色檢定量測FVII活性3次。關於dsRNA之給 144379.doc -93- 201021833 藥對各動物以mg/kg給予且數字指示研究中個別動物-ID。 在注射之日，將曲線校正為各動物之劑量前之平均值，設 定為100% ; 圖13·•在單一靜脈内快速涑射在SNALP調配物中之螢光 素酶 dsRNA(siLUC)(Seq. ID對 411/412)或在 SNALP調配物 中之FVII dsRNA(siFVII)(Seq_ ID 19/20)前後’石蟹獼猴血 漿中凝血酶原時間（PT)隨時間變化。在給藥之前及給藥之 後的指定時間點量測PT 3次。關於dsRNA之給藥對各動物 以mg/kg給予且數字指示研究中個別動物_ID。值以PT變化 倍數形式給出且在注射之日將曲線校正為各動物之劑量前 之平均值，設定為1 ; 圈14-在重複靜脈内快速注射3 mg/kg在SNALI^配物中 之FVII dsRNA(siFVII)(Seq. ID 19/20)前後’石蟹獼猴也漿 中之F VII活性隨時間變化。在給藥前且在給藥後指定時間 點，藉由顯色檢定量測FVII活性3次。在注射第一天將曲 線校正為各動物之劑量前之肀均值’設定為100% ; 圖15-在重複靜脈内快速涑射在SNALP調配物中之Fvn dsRNA(siFVII)(Seq. ID 19/2〇)前後’石蟹獼猴血漿中之凝 血酶原時間（PT)隨時間變化。在以3 mS/kg給藥之前及給藥 之後的指定時間點量測PT 3次。值以PT變化倍數形式給出 且在注射之日將曲線校正為各動物之劑量前之平均值’設 定為1 ; 圈16-包含SEQ ID對13/14之FVII dsRNA對使脫靶序列沉 默之作用。使用50 nM FVII dsRNA，海腎（renilla)螢光素 144379.doc •94· 201021833 酶蛋白在轉染表現雙重螢光素酶構築體之C〇S7細胞之後 的表現，代表FVn mRNA之19 mer乾位點（「中把」）或電 腦模擬預測之脫靶序列（「脫靶1」至「脫靶丨〇」；其中 「脫把1」-「脫乾8」為反義股脫乾且「脫乾9」至「脫乾 !〇」為有義股脫靶）。完美匹配脫靶之dsRNA為功能上使 相應靶位點沉默之陽性對照物； 圖17-包含SEQ ID對19/20之FVII dsRNA對使脫靶序列沉 默之作用。使用50 nM FVII dsRNA，海腎螢光素酶蛋白在 ® 轉染表現雙重螢光素酶構築體之COS7細胞之後的表現， 代表FVII mRNA之19 mer乾位點（「中無」）或電腦模擬預 測之脫靶序列（「脫靶1」至「脫靶17」；其中「脫靶丨」_ 「脫靶14」為反義股脫靶且「脫靶15」至「脫靶17」為有 義股脫靶）。完美匹配脫靶dsRNA為功能上使相應靶位點 沉默之陽性對照物。將因子VII mRNA之靶位點以同脫乾 Η相同之上游及下游10個核苷酸選殖以產生功能性拓位 點；及
G 圖18-包含SEQ ID對11/12之FVII dsRNA對使脫靶序列沉 默之作用。使用50 nM F VII dsRNA海腎螢光素酶蛋白在轉 染表現雙重螢光素酶構築體之C0S7細胞之後的表現，代 表FVII mRNA之19 mer乾位點（「中靶」）或電腦模擬預測 之脫靶序列（「脫靶1」至「脫靶16」；其中「脫靶1」-「脫 靶13」為反義股脫靶且「脫靶14」至「脫靶16」為有義股 脫靶）。完美匹配脫靶dsRNA為功能上使相應靶位點沉默 之陽性對照物。將因子VII mRNA之把位點以同SEQ ID對 144379.doc -95- 201021833 19/20之脫靶11相同之上游及下游10個核苷酸選殖以產生 功能性靶位點。
144379.doc -96- 201021833 序列表 <110>瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 <120>抑制因子VII基因表現之組合物及方法 <130 25413 <140 098138880 <141> 2009-11-16 <150 08169301.2 <151〉2008-11-17 <160 761 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 1 核苷：缺乏磷酸酯基" <223> /經修飾之鹼基： <220> '
Ί, 8r 9r 10, 11, 13, 14, 15, ”2'-Ο-曱基相應核苷M <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, <223> /經修_之驗基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 硫代麟酸酯胸普” <223> /經修飾之鹼基= <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 12, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'_羥基相應核苷” <400> 1 uucugguucu uauccauuat t 21 m <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏y-磷酸酯基n <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 8, 15 <223> /經修飾之鹼基=Η2'·0_甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 144379-序列表.doc 201021833 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之睑基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2'_羥基相應核苷" <400> 2 uaauggauaa gaaccagaat t 21 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=="核苷：缺乏5^磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 11, 16 <223>/經修飾之鹼基="20·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> y經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸普” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 3 gacacagaga uggaauagat t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=11核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 8 <223>/經修飾之鹼基=”2’·0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 -2 144379-序列表.doc 201021833 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16r 17, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 4 ucuauuccau cucuguguct t 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·_0-甲基相應核苷》 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基='5··硫代墙酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 7, 8, 13, 15, 17 <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 5
gcaccaaauc ccauauauut t 21 <210> 6 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏V·填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5 <223>/經修飾之鹼基=”2^0-甲基相應核苷” <220> 144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2’·羥基相應核苷" <400> 6 aauauauggg auuuggugct t 21 <210> 7 <211〉 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5*-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16 <223〉/經修飾之鹼基=”2’-0曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷” <400> 7 gaaaaauacc uauucuagat t 21 <210> 8 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-墙酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 8, 12 <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷" -4-
144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 1, 9, 10, 11, 13, <223>/經修飾之鹼基="2，·羥基相應核苷" <400> 8 ucuagaauag guauuuuuct t 21 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 ❹ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=11核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 11. 12, 14, 16, 17 <223>/經修飾之鹼基="y-O-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> * <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 13, 15, <223>/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷"
aaagccaagg cugcgucgat t 21 <210> 10 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7 <223> /經修飾之鹼基="2’-0-甲基相應核苷” 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 10 ucgacgcagc cuuggcuuut t 21 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2’-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 18 <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 11 gagauaugca cacaccgaut t 21 <210> 12 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 12, 14 -6-
144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷π <400> 12 aucggugugu gcauaucuct t 21 <210> 13 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列
<220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 9, 10f 11P 13, 15f 17, 18f 19 <223>/經修飾之鹼基=”2*-0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5*-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 ®<222> 2f 4, 5, 6, 7, 8, 12, 14, 16 <223>/經修飾之鹼基=”2··羥基相應核苷" <400> 13 ugcaaaagcu caugcgcuct t 21 <210> 14 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 -7- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 6, 18 <223> /經修飾之鹼基="Γ·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 14 gagcgcauga gcuuuugcat t 21 <210> 15 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 16 <223>/經修飾之鹼基=甲基相應核苷" <220> <221> modified—base <222> 21 — <223> /經修飾之域基="5'·硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 3, 5, 8Γ 9, 11, 13, 15, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 15 acacaucagu gcacacggat t 21 <210> 16 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 9 <223>/經修飾之鹼基=曱基相應核苷” <220> <221〉經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=π5·-硫代磷酸酯胸苷》 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2f 3, 4, 5r 6r 7, 8, 10, 11, <223>/經修飾之鹼基=π2'·羥基相應核苷" <400> 16 uccgugugca cugaugugut t 21 <210> 17 <211> 21 <212> DNA ⑩ <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'·填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12,： <223>/經修飾之鹼基=7-0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5'·硫代碟酸酯胸苷” ©<220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 5, 7, 9, 16, 19 <223>/經修飾之鹼基=”Γ·羥基相應核苷" <400> 17 cuucgugcgc uucucauugt t 21 <210> 18 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷·.缺乏5'-鱗酸酯基” -9- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 13 <223>/經修飾之鹼基="2'·0-甲基相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 18 caaugagaag cgcacgaagt t 21 <210> 19 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏f磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0·曱‘相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷n <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 19 agauaugcac acacacggat t 21 <210> 20 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏A鱗酸酯基” •10· 144379-序列表,doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 13, 15 <223>/經修飾之鹼基="2··0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷1' <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6f 1r 8, 9f 10, 11, <223>/經修飾之鹼基='3-羥基相應核苷” <400> 20 uccgugugug ugcauaucut t 21 <210> 21 <211> 21 <212〉DNA 響<213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, <223>/經修飾之鹼基="2’·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷"
<2 21>經修飾之驗基 <222> 2, 4, 6, 13, 16, 17 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷η <400> 21 cgugcgcuuc ucauugguct t 21 <210> 22 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 -11 - 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'·攝酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> A, 16 <223>/經修飾之鹼基=甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223>/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 22 gaccaaugag aagcgcacgt t 21 <210> 23 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基1· <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 3, 4, 5, 6, 8, 11, 15, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2^0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=n5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, Ί, 9, 10, 12, 13, 14, 16, <223>/經修飾之鹼基=”2··羥基相應核苷” <400> 23 agcuucacaa uaaacggcut t 21 <210> 24 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 -12 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 8 <223>/經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, <223> /經修飾之鹼基= "核苷：缺乏5'-麟酸酯基” "2·-0-甲基相應核苷" "5·-硫代磷酸酯胸苷” 5, 6, 7, 9, 10, 11, "2'-羥基相應核苷”
<400> 24 agccguuuau ugugaagcut t 21 <210> 25 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5··填酸酯基*· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 18 <223>/經修飾之鹼基： <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基： <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 25 cccagcuuca caauaaacgt t 21 2'-〇·甲基相應核：r 5·-硫代磷酸酯胸f <210> 26 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> 144379·序列表.doc •13· 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <2 2 3>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223>/經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 26 cguuuauugu gaagcugggt t 21 <210> 27 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 6, 12, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'-0·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2t 4r 5, 1r 8, 9, 10, 11, 1： <223〉/經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 27 gacaguagag gcaugaacat t 21 <210> 28 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 144379-序列表.doc - 14 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’_磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 13 <223>/經修飾之鹼基=”2··0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 19 <222> 1, 2, 3, 4, 6, Ί r 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 28
uguucaugcc ucuacuguct t 21 <210> 29 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 丄 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-填酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 9, 10, 12, 14, 15, 19 <223>/經修飾之鹼基="2^0-甲基相應核苷" ⑩ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <22 3> /經修飾之鹼基=” 5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, 7, 8, 11, 13, 16, 17, 18 <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷11 <400> 29 agccaaggcu gcgucgaact t 21 <210> 30 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：d&RNA之反義股 -15· 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核著：缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 9 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 30 guucgacgca gccuuggcut t 21 <210> 31 <211〉 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏S·碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 4, 5, 11, 13, 15, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·>0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221〉經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 31 gagucaggga cacacgcaut t 21 <210> 32 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> 16- 1443 79-序列表.doc 201021833 <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5'·磷酸酯基” <220> <221> modified_base <222> 21 _ <223> /經修飾之域基=巧硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 32 augcgugugu cccugacuct t 21 <210> 33 0<211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之 <222> 1 — <223> /經修飾之鹼基=”核苦：缺乏5*-麟酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 6, 8f 9, 11, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21
<223>/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, Ί, 10, 12, 13, 14, 15, <223> /經修飾之鹼基="21·羥基相應核矿 <400> 33 ccaaauauca cggaguacat t 21 <210> 34 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 17 U4379-序列表.doc 201021833 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5’·構酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 13 <223> /經修飾之驗基=”2’-0·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2^羥基相應核苷” <400> 34 uguacuccgu gauauuuggt t 21 <210> 35 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 < 2 2 3 > /經修飾之鹼基=” 2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5’-硫代填酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 15, 17, <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 35 cgaugcacac gcacauagat t 21 <210> 36 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> •18· 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'·填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 15 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 36 ucuaugugcg ugugcaucgt t 21 〇 <210> 37 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=(t核苷：缺乏鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2'·0·曱基相應核苷”
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 7, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基="2*-羥基相應核苷" <400> 37 ccaugcaugg uggcgaaugt t 21 <210> 38 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 19- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5*-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 8, 11, 15 <223>/經修飾之鹼基==”2M>曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核皆" <400> 38 cauucgccac caugcauggt t 21 <210> 39 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 8, 14, 17 <223>/經修飾之鹼基=”20-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=硫代填酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 39 gugugaacga gaacggcggt t 21 <210> 40 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 •20- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 15, 17 <223>/經修飾之鹼基=曱基相應核苷H <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基==硫代鱗酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, 10, <223>/經修飾之鹼基=”2’·羥基相應核苷” <400> 40
ccgccguucu cguucacact t 21 <210> 41 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序歹 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=π核苷：缺乏5··構酸酯基” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 10, 14, 16, 17, <223>/經修飾之鹼基=”2'·0-甲基相應核苷” <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5，-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15 <223〉/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 41 cugcccgaac ggacguucut t 21 <210> 42 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序歹ij <220> •21 - 1443 79-序列表.doc 201021833 <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=="核苷：缺乏5’·磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 17 <223>/經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <22 3> /經修飾之鹼基=π2·-羥基相應核苷” <400> 42 agaacguccg uucgggcagt t 21 <210> 43 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉1, 2, 5, *7, 8, 12, 13, 14, 15, 17, <223>/經修飾之鹼基==”2'-0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷'· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 6, 9, 10, 11, 16, 18 <223〉/經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 43 cuggcaccaa aucccauaut t 21 <210> 44 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 -22- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5，-墻酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 17 <223> /經修飾之鹼基="之·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 3r Af 5, 6r 7, 8, 9, 10, 11, ^ <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷" <400> 44 auaugggauu uggugccagt t 21 <210> 45 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1 <223> /經修飾之鹼基==π核苷：缺乏5’·磷酸酯基" <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 6, 8, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 45 ggucacacag agauacgcat t 21 <210> 46 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 23- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之瞼基="核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5 <223> /經修飾之鹼基="2'*0-曱基相應核苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5L硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 6, 4, fe, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 46 ugcguaucuc ugugugacct t 21 <210> 47 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=|'核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代構酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 6, 13, 14, 15, 16, 17, <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 47 cggacguucu cugagaggat t 21
<210> 48 <211> 21 <212> DNA 24- 144379-序列表.doc 201021833 <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7 <223> /經修飾之鹼基=7-0曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代攝酸酯胸苷” <220> ©<221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3, 4f 6, 8f 9, 10f 11, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 48 uccucucaga gaacguccgt t 21 <210> 49 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=·'核苷：缺乏5·-磷酸酯基" W <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 1, 9, 11, 13, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=«2··〇-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 12r 14, 15, 16, <223>/經修飾之鹼基=="2··羥基相應核苷” <400> 49 ugugcgcaca cacagauaut t 21 <210> 50 <211> 21 25- 144379-序列表.doc 201021833 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'_磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苦” <400> 50 auaucugugu gugcgcacat t 21 <210> 51 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-墙酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2^0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 51 gcgcacacac accgauguat t 21 <210> 52 -26- 19 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’·麟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3 <223> /經修飾之鹼基="2·Ό-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷”
<221>經修飾之鹼基 <222> 2f 4f 5f 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基=”从羥基相應核苷” <400> 52 uacaucggug ugugugcgct t 21 <210> 53 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 ©<222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5*-稱酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 53 augugcgcac acacagauat t 21 •27- 19 144379-序列表.doc 201021833 <210> 54 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> · <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核普：缺乏5’-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2’·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2^羥基相應核苷" <400> 54 uaucugugug ugcgcacaut t 21 <210> 55 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 7, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, <223〉/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 55 gucacacaga gauacgcaat t 21 -28- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 56 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=π核苷：缺乏5··碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6 <223>/經修飾之鹼基=”2'_0·甲基相應核苷” <220> <221〉經修飾之鹼基 <222> 21 ❿ <223〉/經修飾之鹼基=Η 5··硫代磷酸酯胸苷ί <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基==羥基相應核苷 <400> 56 uugcguaucu cugugugact t 21 <210> 57 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> ®<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基”核苷：缺乏5^碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6f 8, 10, 12, 14, 16, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2'·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代填酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基==”2'-羥基相應核苷” <400> 57 gccaaugcac gcacacauct t 21 -29- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 58 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 13 <223> /經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 58 gaugugugcg ugcauuggct t 21 <210> 59 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 6, 8, 10, 14 <223> /經修飾之鹼基=”2'-0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=115’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 7, 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 59 -30- 144379-序列表.doc 201021833 ugaucugugu gaacgagaat t 21 <210> 60 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5^磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 9, 11, 13, 18 <223>/經修飾之鹼基="2'*0-曱基相應核苷”
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 60 uucucguuca cacagaucat t 21 <210> 61 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核皆：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 2, b, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基=甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 3, 4, 8, 11, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” -31 - 1443 79-序列表.doc 201021833 <400> 61 gcggcccacu guuucgacat t 21 <210> 62 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5_-碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 9 <223> /經修飾之鹼基=W-0-甲基相應核皆" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 62 ugucgaaaca gugggccgct t 21 <210> 63 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺之5’-墙酸醋基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 紅 6, 8, 10, 12, 14, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基='5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 18, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" -32 144379-序列表.doc 201021833 <400> 63 caaugcacgc acacaucagt t 21 <210> 64 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-麟酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 15 <223>/經修飾之鹼基="2Ά-曱基相應核苷"
<221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 64 cugaugugug cgugcauugt t 21 <210> 65 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 〈220> W <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5*-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 9, 11, 13, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2，·0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, Α, Ί, 8, 10, 12, 14, 16, 18 -33- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核皆" <400> 65 cacaccgaug ugcgcacact t 21 <210> 66 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 8, 10 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <22 3> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 66 gugugcgcac aucggugugt t 21 <210〉 67 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=M核苷：缺乏A鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-〇-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之驗基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 -34- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1, 3, 4, 7, 11, 12, 18 <223> /經修飾之驗基="八羥基相應核苷 <400> 67 gcgguuguuu agcucucact t 21 <210> 68 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··磷酸酯基" <220> 0<221>經修飾之鹼基 <222> 9, 13 <223> /經修飾之鹼基="2'心-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί, 8, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 68 gugagagcua aacaaccgct t 21 <210> 69 <211> 21
©<212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <2 21>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 3, 5, 7, 9, 12, 15, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=Η5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> -35- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 8, 10, 11, 13, 14, 16, 17, <223〉/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 69 accaugcaug guggcgaaut t 21 <210> 70 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核發’·缺乏y-填酸酯基” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 7, 10, 14 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之驗基=”5'-硫代填酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 70 auucgccacc augcauggut t 21 <210> 71 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'痛酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷" -36- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2*-羥基相應核苷” <400> 71 acaucagugc acacggaugt t 21 <210> 72 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> I <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··磷酸酯基"
<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 11 <223>/經修飾之鹼基=Ί-0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代鱗酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基
<222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核皆H <400> 72 cauccgugug cacugaugut t 21 ©<210> 73 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸醋胸普" 37- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 11, 13, 14, 16, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2^羥基相應核苷" <400> 73 ucccagcuuc acaauaaact t 21 <210> 74 <211> 21 <212> DNA <213>人造序歹ij <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之驗基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5f•填酸酯基” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 4 <223>/經修飾之鹼基=”2’-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=»5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223〉/經修飾之驗基=W·羥基相應核苷” <400> 74 guuuauugug aagcugggat t 21 <210> 75 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 1, 8, 10, 11, 13, 16, 17, <223〉/經修飾之鹼基=曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 -38- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=π5’-硫代磷酸酯胸f <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 9, 12, 14, 15 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 75 gagauuucau cauggucuct t 21 <210> 76 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1
<223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5_•攝酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6 <223> /經修飾之鹼基="2'心-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, <223>/經修飾之鹼基="21-羥基相應核苷” <400> 76 gagaccauga ugaaaucuct t 21 ^ <210> 77 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 9, 10, 12, 13, 14, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-甲基相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 -39- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 15, 16 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 77 gaaggcgguu guuuagcuct t 21 <210> 78 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 9 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 78 gagcuaaaca accgccuuct t 21 <210> 79 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基H <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 11, 14, 15, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=n2M>曱基相應核苷" <220> -40- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 16 <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷π <400> 79 ccucugaagg cgguuguuut t 21 <210> 80 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之驗基="核苷：缺乏酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 14 <223> /經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代填酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, b, b, Ί, 8, 9, 10, 11, 12, 13 <223>/經修飾之鹼基=”2-羥基相應核苷" <400> 80 aaacaaccgc cuucagaggt t 21 <210> 81 <211> 21 <212> DNA <2工3>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 6, 10, 16, 19 <223>/經修飾之鹼基="之-0-曱基相應核苷" •41 - 1443 79•序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221〉 經修飾之驗基 <222> 3, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 17, <223> /經修飾之鹼基=ΠΤ-羥基相應核苷" <400〉 81 cugugugaac gagaacggct t 21 <210> 82 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 13, 15, 17 <223>/經修飾之鹼基="T-Ο-甲基相應核苷" <220> <221 >經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2-羥基相應核苷” <400> 82 gccguucucg uucacacagt t 21 <210> 83 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之驗基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 9, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷" -42- 144379-序列表.doc 201021833 <220><221>經修飾之鹼基 <222> 21<223>/經修飾之鹼基=n5f_硫代磷酸酯胸苷” <220><221>經修飾之鹼基 <222> 2, 6r 1, 8, 10, 11, 12, 14<223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷π <400> 83 ugcccgaacg gacguucuct t 21 <210> 84 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列
<220> 1<223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基= ”核苷:缺乏5'-璘酸酯基" <220><221>經修飾之驗基 <222> 18 <223> /經修飾之鹼基= 1-0-曱基相應核普” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基= 5'-硫代磷酸酯胸苦" <220> <221>經修飾之驗基
<222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” gagaacgucc guucgggcat t 21 <210> 85 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'_填酸酯基" <220> <221> 經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 7f llf 12, 13r 14, 16, 18 -43- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基="2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=π5’·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222〉 2, 3, 5, 8, 9, 10Γ 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷η <400> 85 uggcaccaaa ucccauauat t 21 <210> 86 <211〉 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之驗基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 3 f 18 <223>/、^飾之鹼基="2’-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2r 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 86 uauaugggau uuggugccat t 21 <210> 87 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=π核苷：缺乏51-碟酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 -44 - 144379-序列表.doc 201021833 <222> 2, 4, 6, 10, 12, 14, 15, 18 <223>/經修飾之鹼基="AO·曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 3f 5, Ί, 8, 9, 11, 13, 16f 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷n <400> 87 auacgcaaac acaccgaugt t 21 <210> 88 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列
<223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷··缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221> 經修飾之鹼基 <222> 1, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修錦之驗基=硫代填酸醋胸苦" <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13f 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷π <400> 88 caucggugug uuugcguaut t 21 <210> 89 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5'-填酸酯基” <220> -45- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之驗基 <222〉 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 15, 18, 19
<223>/經修飾之鹼基=no·曱基相應核苷M <220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之驗基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17 <223>/經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷n <400> 89 cuguccucug aaggcgguut t 21 <210> 90 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 10, 17 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=” 2·-羥基相應核苷π <400> 90 aaccgccuuc agaggacagt t 21 <210> 91 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=π核苷：缺乏5’-磷酸酯基” -46-
144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17
<223> /經修飾之鹼基=”2'-0-甲基相應核苷M <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221> 經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 6, 7, 9, 15, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷π <400> 91 caccaagcgc uccugucggt t 21 <210> 92 <211> 21
_ <212> DNA Q <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=»核苷：缺乏5·-墻酸酯基” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 5 <223> /經修飾之鹼基=n2’-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” ®<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3f 4r 6, 7f 8, 9f 10, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 92 ccgacaggag cgcuuggugt t 21 <210> 93 <211> 21 <212> DNA <213> 人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5L磷酸酯基” -47- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 3, 4, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 93 ccagcuucac aauaaacggt t 21 <210> 94 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> 人經修飾之鹼基=”核苷：缺乏填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 94 ccguuuauug ugaagcuggt t 21 <210> 95 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 -48- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·_填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基="2’·羥基相應核苷” <400> 95 augccaaugc acgcacacat t 21
<210> 96 <211> 21 <212> DNA <213> 人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5L磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 11, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 _ <223> /經修飾之鹼基="51-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, <223>/經修飾之鹼基="2L羥基相應核苷π <400> 96 ugugugcgug cauuggcaut t 21 <210> 97 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 •49- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏51-麟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 8, 11, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2’-0-曱基相應核苷" <220> <221> 經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’·羥基相應核苷n <400> 97 cacacaucag ugcacacggt t 21 <210> 98 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述： dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=' '核苷：缺乏5'-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 8 <223> /經修飾之鹼基=' "2'-0-曱基相應核苷" <220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> Z丄 <223> /經修飾之鹼基=' "5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, <223> /經修飾之鹼基= 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, "2'-羥基相應核苷” <400> 98 ccgugugcac ugaugugugt t 21 <210> 99 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> -50- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’·填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 12, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-甲基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基==W·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18 <223>/經修飾之鹼基=W·羥基相應核苷" <400> 99 gucacggaag gugggagact t 21 <210> 100 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 核苷：缺乏5'-碟酸酯基” <223> /經修飾之鹼基： <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7 ”2’-0-甲基相應核脊" <223> /經修飾之鹼基： ©<220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 π 5'-硫代填酸醋胸普” <223> /經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 100 gucucccacc uuccgugact t 21 <210> 101 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 -51 - 144379-序列表.doc 201021833 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 10, 12, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 15, <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 101 acacagagau acgcaaacat t 21 <210> 102 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 9 <223> /經修飾之驗基=”2'-0-甲基相應核發” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, <223>/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 102 uguuugcgua ucucugugut t 21 <210> 103 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <22 3>人造序列之描述：dsRNA之有義股 -52- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=M核苷··缺乏5’·磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 1f 10, 12, 14, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=7-0甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5_-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 8, 9, 11, 13, 15, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基="2’·羥基相應核苷” <400> 103
acaugccaau gcacgcacat t 21 <210> 104 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <223> /經修飾之鹼基： <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 9, 15
Ϊ-0-曱基相應核：T <223> /經修飾之鹼基： <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 5·-硫代磷酸醋胸皆" <223>/經修飾之鹼基： <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基=M 2，-羥基相應核苷” <400> 104 ugugcgugca uuggcaugut t 21 <210> 105 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> 53- 144379-序列表.doc 201021833 <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 14, 15, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 105 gcacguacgu cccgggcact t 21 <210> 106 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述·· dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 13 <223>/經修飾之鹼基=”2’-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 106 gugcccggga cguacgugct t 21 <210> 107 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 •54· 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 8, 9, 14, 15, 11, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2·_0-甲基相應核苷π <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5*-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2- 3, 4, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 16 ^ <223>/經修飾之鹼基="21·羥基相應核苷” <400> 107 gggagugcca agguugucct t 21 <210> 108 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-填酸酯基" <220>
<221>經修飾之驗基 <222> 4, 13 <223>/經修飾之鹼基=7-0·曱基相應核普” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16r 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'·羥基相應核苷” <400> 108 ggacaaccuu ggcacuccct t 21 <210> 109 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 -55- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 13, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="21-羥基相應核苷” <400> 109 uauacacaug gaugcacgct t 21 <210> 110 <211> 21 <212> DMA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷··缺乏％填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 10, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3r 4, 5, 7, 8, 9f 11, 12, 13, <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 110
gcgugcaucc auguguauat t 21 <210> 111 <211> 21 <212> DNA -56- 144379_ 序列表.doc 201021833 <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5··罐酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 13, 16, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基="2’·〇-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> lf 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 111 guccucugaa ggcgguugut t 21 <210> 112 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基”
<221>經修飾之驗基 <222> 2, 12 <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基
<222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2*-羥基相應核苷H <400> 112 acaaccgccu ucagaggact t 21 <210> 113 <211> 21 57- 144379-序列表.doc 201021833 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 6, Ί, 9, 10, llf 12, 15 <223>/經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 5, 8, 13, 14, 16, 11, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基=”2’·羥基相應核苷” <400> 113 gcccacuguu ucgacaaaat t 21 <210> 114 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-填酸酯基 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 12 <223> /經修飾之鹼基="2’-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-經基相應核苦” <400> 114 uuuugucgaa acagugggct t 21 <210> 115 -58-
❹ 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5’-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 3, 5, Ί, 9, 15, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=”2’·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷"
<221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 115 cacgcacaua gagauaugct t 21 <210> 116 <211> 21 <212> DNA <213>人造序歹，J <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 ©<222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 10 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2，-羥基相應核苷” <400> 116 gcauaucucu augugcgugt t 21 -59- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 117 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5··磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2f 3, 6, 8, 10, 11, 14, 16, 18, <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之檢基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5··硫代鱗酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 7, 9, 12, 13, 15Γ 17 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核普” <400> 117 gccggcgcgc caacgcguut t 21 <210> 118 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223>/經修飾之鹼基=”2’·羥基相應核苷" <400> 118 aacgcguugg cgcgccggct t 21 <210> 119 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 60- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5·-碟酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 3, 4, 11, 15, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基=7-0·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 18, 19 ^ <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 119 gcucagagag uggacucgat t 21 <210> 120 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 8 <2之3>/經修飾之鹼基=”2'·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’·經基相應核矿 <400> 120 ucgaguccac ucucugagct t 21
<210> 121 <211> 21 <212> DNA -61 - 144379-序列表.doc 201021833 <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 3, 4, 7, 11, 13, 16 <223>/經修飾之鹼基=η2’0·曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, <223>/經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷” <400> 121 ccucagcgag cacgacgggt t 21 <210> 122 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 122 cccgucgugc ucgcugaggt t 21 <210> 123 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 -62 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5*·磷酸酯基》 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 1 <223>/經修飾之鹼基="2Ά·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 8, 15, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 123
uucgugcgcu ucucauuggt t 21 <210> 124 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 14 <223> /經修飾之鹼基=”2，-0-甲基相應核苷”
<221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=||5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> i, 4, b, b, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 124 ccaaugagaa gcgcacgaat t 21 <210> 125 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> 63- 144379-序列表.doc 201021833 <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 6, 7, 12, 13, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2··0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 14, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 125 gaaagccaag gcugcgucgt t 21 <210> 126 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 126 cgacgcagcc uuggcuuuct t 21 <210> 127 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 • 64- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> I <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5·-碟酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, 11, 12, 17, 19 Q <223> /經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷" <400> 127 gaccagcucc aguccuauat t 21 <210> 128 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷··缺乏5·-填酸酯基” <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3 <223> /經修飾之檢基=”2*·0甲基相應核苷H <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <22；3>/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷 <400> 128 uauaggacug gagcugguct t 21 <210> 129 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 65- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 129 ugcgcacaca caccgaugut t 21 <210> 130 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核普：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 18 <223〉/經修飾之鹼基="2··0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9f 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷π <400> 130
acaucggugu gugugcgcat t 21 <210> 131 <211> 21 <212> DNA •66- ’379-序列表.doc 201021833 <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之驗基="核苷：缺乏51·磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 1, 8, 9, 11, 12, 14, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基="2'0·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’·硫代磷酸酯胸苷” <220> 0<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3Γ 4, 5, 10, 13, 15, 16 <223> /經修飾之鹼基=Η2’-羥基相應核苷π <400〉 131 agagauuuca ucauggucut t 21 <210> 132 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基核苷：缺乏5'-碌酸酯基"
<221>經修飾之鹼基 <222> 5 <223>/經修飾之鹼基="2M3-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2‘-羥基相應核苷" <400> 132 agaccaugau gaaaucucut t 21 <210> 133 <211> 21 67- 144379-序列表.doc 201021833 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 5, 7, 8, 10, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 133 caaauaucac ggaguacaut t 21 <210> 134 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-填酸酯基” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 4, 14 <22 3> /經修飾之鹼基="2’-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苦” <400> 134 auguacuccg ugauauuugt t 21 <210> 135 -68 - 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10f llf 14f 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5，·硫代磷酸酯胸苷”
<221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 3, 5, 7, 9, 12, 13, 15, 17, <223> /經修飾之鹼基="2'-經基相應核苷” <400> 135 acgcacacau cagugcacat t 21 <210> 136 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉，經修飾之鹼基核苷：缺乏5·崎酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5 <223>/經修飾之鹼基="2··0·曱基相應核芽M <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=«2·-羥基相應核苷" <400> 136 ugugcacuga ugugugcgut t 21 -69- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 137 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221> :經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 6, 7, 10, 11, 13, 16, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基=”2’·0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400〉 137 caccaccaac cacgacauct t 21 <210> 138 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷’·缺乏5’-碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 21 <223>/經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221> .經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 138 gaugucgugg uugguggugt t 21 <210> 139 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 70- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 5f 6, 1, 10, 12, 13, 15, 16, 11, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3f 4, 8, 9f 11, 14 ❿ <223> /經修飾之鹼基="Γ·羥基相應核苷·* <400> 139 uggacucgau gccaucccut t 21 <210> 140 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=π核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 9, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2*-0-甲基相應核苷Μ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6f Ί r 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 140 agggauggca ucgaguccat t 21
<210> 141 <211> 21 <212> DNA 144379·序列表.doc 201021833 <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <2 2 3> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5^填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2’-0-甲基相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 9, 13, 14, 15, 17, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基=η2’·羥基相應核苷" <400〉 141 cucugccugc ccgaacggat t 21 <210> 142 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=M核苷··缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 11, 15 <223> /經修飾之鹼基=”2’心-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, <223> /經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷" <400> 142 uccguucggg caggcagagt t 21 <210> 143 <211> 21 -72- 144379-序列表.doc 201021833 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lr 2, 3, 4, 6, 8, 9f 12, 13, 15, <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=Ί·硫代磷酸酯胸苷" <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 5, lr 10, 11, 14, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-羥基相應核苷" <400> 143 uucugugccg gcuacucggt t 21 <210> 144 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” ⑩ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 13, 15 <223> /經修飾之鹼基="Τ-Ο-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之檢基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5〔硫代磷酸醋胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 144 ccgaguagcc ggcacagaat t 21 <210> 145 73 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··鱗酸酯基π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 10, 11, 12, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=HO-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 4, 6, 8, 13, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 145 cacguacguc ccgggcacct t 21 <210> 146 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 丄4 <223>/經修飾之驗基=”2'~0_曱基相應核苦" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=W·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苦” <400> 146 ggugcccggg acguacgugt t 21 -74- 144379·序列表.doc 201021833 <210> 147 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220〉 <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏51·磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 1, 8, 9, 11, 12, <223>/經修飾之鹼基=W-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21
<223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 10, 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷” <400> 147 ccucugccug cccgaacggt t 21 <210> 148 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=»核苷：缺乏5’-麟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 10, 14 <223> /經修飾之鹼基="2’·0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2f 3, 4, 5r 6, 7, 8, 9, 11, <223> /經修飾之鹼基=1-羥基相應核苷" <400> 148 ccguucgggc aggcagaggt t 21 -75- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 149 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苦：缺乏5··填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基=7-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5*-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> lf 3r 5, 8, 9r llr 13, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'·羥基相應核苷” <400> 149 gcgcgccaac gcguuccugt t 21 <210> 150 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="2··0·曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代填酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2..19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷" <400> 150 caggaacgcg uuggcgcgct t 21 -76 144379-序列表.doc 201021833 <210> 151 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=M核苷：缺乏5·-填酸酯基^ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, A, 5, Ί, 8, 10, 11, 12r 13, 16 <223> /經修飾之鹼基=Η2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 _ <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 6, 9, 14, 15, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷π <400> 151 ggcccacugu uucgacaaat t 21 <210> 152 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-填酸酯基" <220> <221>經修_之驗基 <222> 11 <223> /經修飾之鹼基=Ί·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基”2’-羥基相應核苷" <400> 152 -77- 1443 79-序列表.doc 201021833 uuugucgaaa cagugggcct t 21 <210> 153 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 6, 7, 8, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基=”2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 9, 10, 11, 12, 13, 15, <223> /經修飾之鹼基="2'-經基相應核普" <400> 153 agaucuucaa ggacgcggat t 21 <210> 154 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核普：缺乏5’-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 154 uccgcguccu ugaagaucut t 21 <210> 155 -78- 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述: dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之驗基= <220> "核苷：缺乏5'-麟酸酯基" <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基= π-ο-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基= "5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 17 <223> /經修飾之驗基= <400> 155 ”2'-羥基相應核苷" auguauuucu cccuucgcut t 21 <210> 156 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 魏 <222> 1 W <223> /經修飾之鹼基= ”核苷：缺乏5'-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 15, 17 <223> /經修飾之鹼基= "2'Ό-曱基相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之驗基= <220> <221>經修飾之鹼基 "5'-硫代磷酸酯胸苷" <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8f 9, 10, 11, 12f 13, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 156 agcgaaggga gaaauacaut t 21 -79- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 157 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷··缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 7, 9, 11, 13, 14, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基=:"2··0-曱基相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <2 2 3> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 157 gauaugcaca caccgaugut t 21 <210> 158 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5··磷酸酯基〃 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基=”2M>曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221> :經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 <223> /經修飾之鹼基="2^羥基相應核苷" <400> 158 acaucggugu gugcauauct t 21 -80- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 159 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 6, 9, 12, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2_-0·甲基相應核苷” <220> <221〉經修飾之鹼基 <222> 21 ^ <223>/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5f 7f 8, 10, 11, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 159 uacugcagug accacacggt t 21 <210> 160 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-碌酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 10, 15, 18 <223>/經修飾之鹼基=W-O-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, <223>/經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 160 ccgugugguc acugcaguat t 21 •81 - 144379-序列表.doc 201021833 <210> 161 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5··填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 7, 8, 10, 12, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2··0-曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3f A, 5, 6r 9, 11, 13, 14, 17, <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 161 ccagggcugc gcaaccgugt t 21 <210> 162 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=π核苷：缺乏填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 11 <223> /經修飾之鹼基=”2’·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 6, Ί, 8, 9, 10, 12, <223> /經修飾之鹼基=tl2’-羥基相應核苷” <400> 162 -82- 144379-序列表.doc 201021833 cacgguugcg cagcccuggt t 21 <210> 163 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 15, <223> /經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基= "2'-0-甲基相應核苷" "5'-硫代磷酸酯胸皆” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 8, 10, 14 <223> /經修飾之鹼基="2·-經基相應核苷" <400> 163 caguccuaua ucugcuucut t 21 <210> 164 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> _ <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5*-鱗酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 10, 12 <223> /經修飾之鹼基="2·-〇-曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 13, <223> /經修飾之鹼基="2*·羥基相應核苷” -83- 144379-序列表.doc 201021833 <400> 164 agaagcagau auaggacugt t 21 <210> 165 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <2 2 3> /經修飾之鹼基=”核苦：缺乏5'-填酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 7, 11, 15, 17, 18, <223>/經修飾之鹼基=”2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 165 ccugcccgaa cggacguuct t 21 <210> 166 <211> 21 <212> DMA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 16 <223> /經修飾之鹼基="2’-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” -84- 144379-序列表.doc 201021833 <400> 166 gaacguccgu ucgggcaggt t 21 <210> 167 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>凝修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 8, 10, 11, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苷"
<221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷11 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 9, 12, 13, 14, 16, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 167 cacgcaucac uaaaugcaat t 21 <210> 168 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 ®<220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基核發：缺乏5··填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 8 <223> /經修飾之鹼基=W-0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6r 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, -85· 144379-序列表.doc 19 201021833 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷·* <400> 168 uugcauuuag ugaugcgugt t 21 <210> 169 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之驗基="核苷：缺乏A鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 10, 13, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”Γ·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 11, 12, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2»-羥基相應核苷” <400> 169 ugcacacacc gaugugcgct t 21 <210〉 170 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 4, 6, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2M>曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 -86- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1, 2, 3, 5, le 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷” <400> 170 gcgcacaucg gugugugcat t 21 <210> 171 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5··填酸酯基" <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 8, 10, 12, 13, 14, 15, <223> /經修飾之鹼基="2·心·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 7, 9, 11, 16, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2*-羥基相應核苷M <400> 171 cagcacguac gucccgggct t 21 <210> 172 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苦：缺乏5'·磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 11 <223>/經修飾之鹼基曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷” <220> -87 144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=基相應核苷” <400> 172 gcccgggacg uacgugcugt t 21 <210> 173 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-鱗酸酯基” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 12, 15, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 173 gugcgcuucu cauuggucat t 21 <210> 174 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-雄酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222〉 5, 17 <223>/經修飾之鹼基=”2·-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" -88- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2L羥基相應核苷" <400> 174 ugaccaauga gaagcgcact t 21 <210> 175 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苦：缺乏5··鱗酸酯基”
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, Ί，9, 10, 11, 12, 13, 14 <223> /經修飾之鹼基=Η2·^0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷^ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6f 8, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=»2·-羥基相應核苷" <400> 175 aacggacguu cucugagagt t 21 <210> 176 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" -89- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核普” <400> 176 cucucagaga acguccguut t 21 <210〉 177 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220>
<2 21>經修飾之鹼基 <222> I <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, 6, 7, 13, 15 <223>/經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 177 gaucuucaag gacgcggagt t 21 <210> 178 <211> 21 % <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'為酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1..19 -90. 144379-序列表.doc 201021833 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 178 cuccgcgucc uugaagauct t 21 <210> 179 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 7, 11, 12, 13, 14, 16, ❹ <223> /經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=»5'·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 3, 5, 6, 8, 9, 10, 15, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 179 ccauggcagg uccuguugut t 21 <210> 180 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 15 <223> /經修飾之鹼基="2'心-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 91 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 180 acaacaggac cugccauggt t 21 <210> 181 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5L磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 8, 9, 11, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2’-0-甲基相應核苦" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 6, 7, 10, 12, 13, 16, 18, <223〉/經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 181 cuaugaacua cagccguggt t 21 <210> 182 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5'-璃酸酯基 <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 10, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2··0-曱基相應核苦” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> -92- 1443 79-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之驗基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2··經基相應核苷" <400> 182 ccacggcugu aguucauagt t 21 <210> 183 <211〉 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221> ,經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基”
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 9, 11, 13, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2··0·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2r 4, 6, 1, 8, 10, 12, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 183 uacgcaaaca caccgaugct t 21 <210> 184 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> I <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” -93- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 3f 4, 5Γ 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12 <223〉/經修飾之鹼基=7-羥基相應核苷Η <400> 184 gcaucggugu guuugcguat t 21 <210> 185 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 6, Ί, 9, 11, 12, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2Γ 3, 4, 5, 8, 10, 13, 14, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” <400> 185 caaggcugcg ucgaacugut t 21 <210> 186 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏夕-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 12 <223> /經修飾之鹼基="2’心-曱基相應核苷11 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸醋胸苷" •94- 144379-序列表 _doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, Ί, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 186 acaguucgac gcagccuugt t 21 <210> 187 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-填酸酯基"
<221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 18 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 16, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 187 agauaugcac acaccgaugt t 21 <210> 188 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 13f 15 <223〉/經修飾之鹼基="2·_0·甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 -95- U4379-序列表.doc 201021833 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 188 caucggugug ugcauaucut t 21 <210> 189 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 6, 7, 11, 12, 14, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基="2’0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <2 2 3 >/經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 8, 9, 10, 13, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 189 cugcgucgaa cuguccuggt t 21 <210> 190 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 7, 17 <22 3> /經修飾之鹼基=” 2_·0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 -96- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’·硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 190 ccaggacagu ucgacgcagt t 21 <210> 191 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基=7-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 16, 17, 19 <223>/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 191
augcgcacac acaccgaugt t 21 <210> 192 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'·填酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 17 <223> /經修飾之鹼基甲基相應核苷" <220> -97- 1443 79-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6f 1, 8, 9f 10, 11, <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 192 caucggugug ugugcgcaut t 21 <210> 193 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 15, <223> /經修飾之鹼基="2Ά-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 8, 12, 13, 14, 16, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核發" <400> 193 ucugccugcc cgaacggact t 21 <210> 194 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'屬酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 12, 16 <223〉/經修飾之鹼基="2'心-曱基相應核苷" -98- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3f 4f 5, 6, 1, 8, 9, 10r 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 194 guccguucgg gcaggcagat t 21 <210> 195 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220>
<223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, 6, 9, 13, 15, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2··0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷I· <220> <Ζ21>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 7, 8, 10, 11, 12, 14, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷Μ <400> 195 gacuccggca agcacggcut t 21 <210> 196 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221> :經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基11 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸醋胸苷" -99- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核普” <400> 196 agccgugcuu gccggaguct t 21 <210> 197 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏A磷酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=η2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 7, 8, 14, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 197 gacgcuggcc uucgugcgct t 21 <210> 198 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 13 <223> /經修飾之鹼基=”2^>曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 -100- 144379-序列表.doc 201021833 <223〉/經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lr 2, 3, 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 198 gcgcacgaag gccagcguct t 21 <210> 199 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 Q <223>/經修飾之鹼基=··核苷：缺乏5··磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 12, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=·’2··0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8f 10, 13, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 199 cgcacacaca ccgauguact t 21
<211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4 <223> /經修飾之鹼基="2’·0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 101 - 1443 79-序列表.doc 201021833 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 200 guacaucggu gugugugcgt t 21 <210> 201 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基核普：缺乏5··填酸酯基H <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 6, 1, 9, 10, 12, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基="2··0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 8, 11, 13, 14 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 201 agauuucauc auggucucct t 21 <210> 202 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核皆：缺乏酸酯基H <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7 <223> /經修飾之鹼基="2··0-曱基相應核苷" <220> -102 144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷11 <400> 202 ggagaccaug augaaaucut t 21 <210> 203 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 8, 10, 11, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'_0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 7, 9, 12, 13, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2··羥基相應核苷” <400> 203 aaggcugcgu cgaacuguct t 21 <210> 204 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 13 <2 2 3> /經修飾之鹼基="ΙΟ-曱基相應核苷" -103 - 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6r 7, 8, 9' 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 204 gacaguucga cgcagccuut t 21 <210> 205 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5-碟酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 2, 4, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苦" <400> 205 ugcgucuccu ccgcacacct t 21 <210> 206 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'崎酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 18 <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷" -104- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 206 ggugugcgga ggagacgcat t 21 <210> 207 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 7, 10, 11, 13, 15, 16, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷·' <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4r 5, 6r 8, 9, 12, 14 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷"
<400> 207 aauaaacggc ugcgucucct t 21 <210> 208 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 8, 16 144379-序列表.doc -105- 201021833 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=7-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 11, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=W·羥基相應核苷” <400> 208 ggagacgcag ccguuuauut t 21 <210> 209 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5··磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0甲基相應核皆" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=3-硫代磷酸醋胸發" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3f 5, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷·· <400> 209 auaugcacac acacggaugt t 21 <210> 210 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 -106- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2·»0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="51-硫代磷酸酯胸苷《 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基="2’·羥基相應核苷” <400> 210 cauccgugug ugugcauaut t 21 <210> 211 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列
<223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5'-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 8, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基=”2’-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之驗基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 14, 15 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷” <400> 211 aaggcgguug uuuagcucut t 21 <210> 212 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5’-填酸酯基” <220> -107- 144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 10 <223> /經修飾之鹼基="2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="51-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 212 agagcuaaac aaccgccuut t 21 <210> 213 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 7, 9, 10, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5‘-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 8, 11, 12, 13, 15, 17, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苦" <400> 213 acgcaucacu aaaugcaagt t 21 <210> 214 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5_-攝酸酯基" •108 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 9 <223> /經修飾之鹼基="2·Ό-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 214 cuugcauuua gugaugcgut t 21 <210> 215 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苦：缺乏5·-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基="2··0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=” 5··硫代磷酸酯胸苷Μ
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 7, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 215 cugccugccc gaacggacgt t 21 <210> 216 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核誓：缺乏5·-雄酸酯基" -109 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 13, 17 <223> /經修飾之鹼基="2'心-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷11 <400> 216 cguccguucg ggcaggcagt t 21 <210> 217 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-填酸酯基” <220> <2 21>經修飾之驗基 <222> 1, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, 14, <223> /經修飾之鹼基=π2’0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=硫代碟酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 2, 3, 7, 10, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核f <400> 217 cggcccacug uuucgacaat t 21 <210> 218 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 110- 144379-序列表.doc 201021833 <223> /經修飾之驗基="核苷：缺乏5*-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 10 <223> /經修飾之鹼基=π·ο-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 < 2 2 3 >/經修飾之驗基5’·硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2· 3f 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13r 14, 15, 16f 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=1-羥基相應核苷” <400> 218 uugucgaaac agugggccgt t 21
<210> 219 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷··缺乏V-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 6, 7, 9, 11, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="21-〇-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 φ <223> /經修飾之鹼基=”5，-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> I, i, 4, b, b, 10, 12, 13, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 219 cagggcugcg caaccguggt t 21 <210> 220 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 -Ill - 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 12 <223> /經修飾之鹼基="2'·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 220 ccacgguugc gcagcccugt t 21 <210> 221 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苦：缺乏5'-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 7, 9, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=曱基相應核苦" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2_-羥基相應核苷" <400> 221 uggucacaca gagauacgct t 21 <210> 222 <211〉 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <22 3>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> -112- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏51-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4f 18 <223> /經修飾之鹼基=”2'·0曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=1'5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2f 3, 5, 6r 7, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 222 gcguaucucu gugugaccat t 21
G <210> 223 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 13, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基="2’-0·曱基相應核苷"
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 9, 10, 12, 15, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=7·經基相應核矿 <400> 223 cuccugucgg ugccacgagt t 21 <210> 224 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 -113- 1443 79·序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 8, 14 <223> ,/經修飾之鹼基="2Ά-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 224 cucguggcac cgacaggagt t 21 <210> 225 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏51·磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 7, 8, 11, 12, 13, 14, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2*-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 15, 16 <223> /經修飾之鹼基=7-羥基相應核矿 <400> 225 caaggaccag cuccagucct t 21 <210> 226 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 -114 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5’屬酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基=”2'·羥基相應核苷” <400> 226 ggacuggagc ugguccuugt t 21 <210> 227 <211> 21
©<212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 11, 12, 15, <223> /經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 5'-硫代磷酸酯胸普" <223> /經修飾之鹼基= 參 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 9, 10, 13, 14, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 227 uucucauugg ucagcggcut t 21 <210> 228 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 •115· 144379·序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 11 <223> /經修飾之鹼基矿2·-。-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=π5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核:r <400> 228 agccgcugac caaugagaat t 21 <210> 229 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5'-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 6, 7, 8, 9, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2'0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’_硫代磷酸酯胸苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-羥基相應核苷” <400> 229 gagaucuuca aggacgcggt t 21 <210> 230 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 116- 19 144379·序列表.doc 201021833 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷··缺乏5*-磷酸酯基'· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223>/經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷π <400> 230 ccgcguccuu gaagaucuct t 21 <210> 231 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列
<223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7, 11, 12, 13, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2*-0-甲基相應核普" <220> <221>經修飾之檢基 <222> 21 <223〉./經修飾之驗基=硫代磷酸酯胸苷” <220> ®<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 14, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 231 agagagugga cucgaugcct t 21 <210> 232 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=||核苷：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> 144379-序列表.doc -117- 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 12 <223> /經修飾之鹼基="2’-0甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之檢基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=7-硫代磷酸酯胸苷·' <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4f 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 232 ggcaucgagu ccacucucut t 21 <210> 233 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 13, 17 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 6, 7, 9, 11, 14, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2^羥基相應核苷" <400> 233 cucccaguac aucgaguggt t 21 <210> 234 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” -118- 144379·序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2r 11 <223> /經修飾之鹼基="2··0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=η5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基
<222> lr 3r 4f 5, 6f 7, 8, 9, 10, 12, <223> /經修飾之鹼基=”r-羥基相應核苷M <400> 234
ccacucgaug uacugggagt t 21 <210> 235 <211> 21 <212> DNA Q <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=»核普：缺乏5'-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3r 4f 10, 12, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基曱基相應核皆” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷··
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, Ί· 8, 9, 11, 13, 15, <223> /經修飾之鹼基="2'邊基相應核普" <400> 235 agucagggac acacgcauct t 21 <210> 236 <211> 21 <212> DMA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5'-頌酸酯基" -119 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1.,19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” <400> 236 gaugcgugug ucccugacut t 21 <210> 237 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5··磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基="2^0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 3, 11, 12, 13, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基=Ί·羥基相應核苷M <400> 237 ccaucccugc agggccguct t 21 <210> 238 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 11 •120 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4f 5, 6, 1, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 238 gacggcccug cagggauggt t 21 <210> 239 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 善 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 3, 4, 5, 6, 7, 9, 12, 13, 14 <223> /經修飾之鹼基="2'·0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 ©<222> 1, 2, 8, 10, 11, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 239 agucuucgua acccaggagt t 21 <210> 240 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <2 2 3 >人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 -121 - 144379-序列表.doc 201021833 <222> 10 <223> /經修飾之鹼基=”2M>曱基相應核苷·' <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <22 3> /經修飾之鹼基=_'5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-經基相應核苷” <400> 240 cuccuggguu acgaagacut t 21 <210> 241 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苦：缺乏-碟酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 5, Ί, 8, 9f 10, 11, 13, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 6, 12, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 241 caagcgcucc ugucggugct t 21 <210> 242 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核皆：缺乏51-填酸酯基·· <220> -122- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 8 <223〉/經修飾之鹼基="2'-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=Μ5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, Ί, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 11r 18, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 242 gcaccgacag gagcgcuugt t 21
<210> 243 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, 6, Ί r 9, 10, 13, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2，·〇·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 8, 11, 12, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 243 gguccucacu gaccaugugt t 21 <210> 244 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核皆:缺乏5’-磷酸酯基" -123 - 1443 79-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 9 <223> /經修飾之鹼基="2M>甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 244 cacaugguca gugaggacct t 21 <210> 245 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 7, 9, 10, 14, 15, 17, 18, 19 <22 3> /經修飾之鹼基=”2'·0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸醋胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 6, 8, 11, 12, 13, 16 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 245 aggcugcguc gaacugucct t 21 <210> 246 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-鱗酸酯基” -124- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 14 <223> /經修飾之鹼基=”21〇·曱基相應核苷•’ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5··硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷" <400> 246 ggacaguucg acgcagccut t 21 <210> 247 <211> 21
©<212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 8, 10, 12, 13, 15, 16 <223>/經修飾之鹼基="2’-〇-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷"
<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 7, 9, 11, 14, 17, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 247 ggacacacgc aucacuaaat t 21 <210> 248 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 125- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3 <223> /經修飾之鹼基=”2'·0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 24Β uuuagugaug cgugugucct t 21 <210> 249 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5*-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 7, 9, 11, 12, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2··0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 8, 10, 13, 14, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'·羥基相應核苷” <400> 249 ugcacacaca ccgaugcugt t 21 <210> 250 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220〉 <221>經修飾之鹼基 126- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苦：缺乏5*-攝酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'·0·甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <2Μ> /經修飾之鹼基=”5’-硫代填酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 19 <222> 2, 3, 5, 6, 1 f 8e 9r 10, 11, 12, 13, 14f 15f 16, 17, <223>/經修飾之鹼基=7·羥基相應核苷" <400> 250 cagcaucggu gugugugcat t 21
<210> 251 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <2 2 3 >人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5’-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2·-〇-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 ©<222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 251 acugaaauga acccucacat t 21 <210> 252 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> 127- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏V-磷酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 11, 16 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 252 ugugaggguu cauuucagut t 21 <210> 253 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2'_0·甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2· 3, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18, <223> /經修飾之鹼基=:"21-羥基相應核苷” <400> 253 caguugaaua uccauguggt t 21 <210> 254 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 -128 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 6, 10, 12, 13, 14, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2··去氧-21·氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'·硫代磷酸酯胸苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, Ί, 8, 9, 11, 15, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 254 ccacauggau auucaacugt t 21 參 <210> 255 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普:缺乏5'·填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 5, 8, 10, 11, 13, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0·甲基相應核普"
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 6, 7, 9, 12, 14, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="Γ·羥基相應核苷” <400> 255 ugagcaguac ugcagugact t 21 <210> 256 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 129- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏V-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 14, 16, 17, 18 <223> /經修飾之睑基="2’-去氧氟相應核苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷·· <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 7, 9, 10, 12, 15, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 256 gucacugcag uacugcucat t 21 <210> 257 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核护缺乏5·-填酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 9, 12, 14, 15Γ 17 <223〉/經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 13, 16, 18, 19 <223> /經修飾之驗基="Γ-羥基相應核苷" <400> 257 gcugugagca guacugcagt t 21 <210> 258 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> 130- 144379-序列表.doc 201021833 <223>人造序列之描述·· dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5*_填酸酷基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 4, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 19 <223> /經修佛之鹼基="2·-去氧-2·-氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5*-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基
<222> 3, 5, 6, 8, 11, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2··羥基相應核苷" <400> 258 cugcaguacu gcucacagct t 21 <210> 259 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 6, 10, 13, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'_0_曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5··硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷" <400> 259 ggcugugagc aguacugcat t 21 <210> 260 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 -131 - 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3f 6, 13, 15 <223> /經修飾之鹼基="2(-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=5•硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, 17Γ 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 260 ugcaguacug cucacagcct t 21 <210> 261 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 6, 10, 13f 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2Ά-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代填酸睹胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 261 ggcugugagc aguacugcat t 21 <210> 262 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 -132- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5L磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 8r 9, 11, 12, 13, 15, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2，-去氧-2，·氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5，-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 1, 10, 14, 16, 17 Q <223〉/經修飾之鹼基=”2*-羥基相應核苷" <400> 262 ugcaguacug cucacagcct t 21 <210> 263 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=··核皆：缺乏5^填酸酯基" <220>
<221>經修飾之鹼基 <222> 2, 6, 9, 11, 12, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基=··2·_〇曱基相應核苷 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, A, 5, 1, 8, 10, 13f 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷" <400> 263
gugagcagua cugcagugat t 21 <210> 264 <211> 21 <212> DNA -133- 144379-序列表.doc 201021833 <213 >人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷:缺乏V-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 7, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 19 <2 2 3> /經修飾之鹼基=” 2·-去氧-2'-氟相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 6, 8, 9, 11, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 264 ucacugcagu acugcucact t 21 <210> 265 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核發：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 8, 9, 13, 15, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5··硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 7, 10, 11, 12, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 265 cccacaguug aauauccaut t 21 <210> 266 <211> 21 -134- 144379-序列表.doc 201021833 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 6, 8, 9, 10, 13, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基=，，2，-去氧-2，-氟相應核苷 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5’·硫代磷酸酯胸苷"
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, A, 5, 1, 11, 12, 15, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基=="2'-羥基相應核苷·· <400> 266 auggauauuc aacugugggt t 21 <210> 267 <211> 21 <212> DNA <213>人造序歹tj <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏V-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 8, 11, 13, 14, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=:"2·-羥基相應核苷" <400> 267 cugugagcag uacugcagut t 21 <210> 268 -135- 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基"核普：缺乏5·-碟酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 8, 10, 11, 13, 14, 15, <223> /經修飾之鹼基="2，-去氧-2’-氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 7, 9, 12, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苷" <400> 268 acugcaguac ugcucacagt t 21 <210> 269 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> < 2 2 3 >人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <22 3> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5’-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基="2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=:"2’-羥基相應核苷" <400> 269 ccacaguuga auauccaugt t 21 •136 144379-序列表.doc 201021833 <210> 270 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=M核苷：缺乏5··磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 7, 9, 10, 11, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2*·去氧八氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 Q <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 8f 12, 13, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=:”2·-羥基相應核苷" <400> 270 cauggauauu caacuguggt t 21 <210> 271 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> Q <221 >經修飾之鹼基 ^ <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5*·磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2'-0·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基
<222> 1, 3, 5, 10, 12, 15, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷M <400> 271 acauguucug ugccggcuat t 21 •137- U4379·序列表.doc 201021833 <210> 272 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 8, 10, 15 <223> /經修飾之鹼基=ΆΟ-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 272 uagccggcac agaacaugut t 21 <210> 273 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 10, 11, 12, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代構酸醋胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 273 ucgaggaggc ccgggagaut t 21 144379-序列表.doc -138- 201021833 <210> 274 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核普：缺乏5’·碟酸酯基·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 1Ί <223> /經修飾之鹼基=”2·-去氧·2··氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 Q <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 8, 9f 10, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'·羥基相應核苷" <400> 274 aucucccggg ccuccucgat t 21 <210> 275 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 ®<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5'·磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4r 7, 9, 10, 12, 15, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基= ”2·-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基"5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 8, 11, 13, 14, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 275 139- 144379-序列表.doc 201021833 gagcaguacu gcagugacct t 21 <210> 276 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核普：缺乏構酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 6, 7, 9, 12, 14, 15, 17, <223> /經修飾之鹼基=”2L去氧-2'-氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代填酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 17 2, 5, 8, 10, 11, 13, 16 <223> /經修飾之鹼基= "2·-羥基相應核苷·· <400> 276 ggucacugca guacugcuct t 21 <210> 277 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核护缺乏5··填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 9, 12, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2M>曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 1, 8, 10, 11, 13, 16, <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” -140 144379-序列表.doc 201021833 <400> 277 gcugugagca guacugcagt t 21 <210> 278 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 7, 14, 16 <223> /經修飾之鹼基=:"2，-0-曱基相應核苷" ❿ <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=:"?-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 278 cugcaguacu gcucacagct t 21 <210> 279 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列
<220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 7, 11, 13, 14, 15, 17, <223>/經修飾之鹼基="2Ά-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'_羥基相應核苷n -141 - 144379-序列表.doc 201021833 <400> 279 cacaguugaa uauccaugut t 21 <210> 280 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=π核普：缺乏5*_磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 8, 10, 11, 12, 15, 16, 18 <223> /經修飾之驗基=π2^去氧-2·-氟相應核苷u <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’_硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 9, 13, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 280 acauggauau ucaacugugt t 21 <210> 281 <211〉 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 16, <223>/經修飾之鹼基="2·〇·曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 9, 11, 14, 15, 18 -142- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷H <400> 281 cauguucugu gccggcuact t 21 <210> 282 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-構酸酯基11 <220> <221>經修飾之鹼基 ©<222> 2, 5, 6, 9, 11, 16, 18
<223> /經修飾之鹼基=去氧-2·-氟相應核苷M <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, <223>/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 282 guagccggca cagaacaugt t 21
<210> 283 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 9, 10, 11, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 -143- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 12, 13, 14, <223>/經修飾之鹼基='7-羥基相應核苷” <400> 283 cgaggaggcc cgggagauct t 21 <210> 284 <211> 21 <212> DNA <213>人造序歹ij <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, 6, 7, 8f 12, 13, 14f 15, <223> /經修飾之鹼基="2'_去氧-2’-氟相應核普” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 9, 10, 11, 19 <223>/經修飾之鹼基=-羥基相應核苷" <400> 284 gaucucccgg gccuccucgt t 21 <210> 285 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之驗基==”核苦：缺乏5’-填酸酿基11 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 1 <223〉/經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5^硫代磷酸酯胸苷” <220> -144- 144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 9, 11, 14, 15, 18 <223>/經修飾之鹼基="21-羥基相應核苷" <400〉 285 cauguucugu gccggcuact t 21 <210> 286 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> dsRNA之反義股 <223>人造序列之描述： <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 核苷：缺乏5f-磷酸酯基” <223> /經修飾之鹼基= ©<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 9f 11, 16 <223>/經修飾之驗基=曱基相應核苷n <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4f 5, 6, 1 r 8, 10, 12, 13, <223>/經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 286 guagccggca cagaacaugt t 21 <210> 287 ®<211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, 8, 9, 13, 15, 16, 17, <223>/經修飾之鹼基=”2’-0_曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" -145- 144379·序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 7, 10, 11, 12, 14, 18 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 287 cccacaguug aauauccaut t 21 <210> 288 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 10 <223> /經修飾之驗基="2M3-曱基相應核f <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223>/經修飾之鹼基=="2f-羥基相應核苷” <400> 288 auggauauuc aacugugggt t 21 <210> 289 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷··缺乏5·-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4f 6, 1f 8, 9f 11, 13, 14, 17, 18 <223>/經修飾之鹼基=甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" •146- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 10, 12, 15, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 289 acauguucug ugccggcuat t 21 <210> 290 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基”
<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 8, 10, 15, 11, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-去氧-2’-氟相應核芽" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’_硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 16, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核芽" <400> 290 uagccggcac agaacaugut t 21 <211〉21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核普··缺乏卜磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 1f 10, 12, 13, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 -147· 144379-序列表.doc 201021833 <223〉/經修飾之鹼基=”心硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 8, 9f 11, 14, 16, 17, <223> /經修飾之鹼基="2’_羥基相應核苷” <400> 291 ugugagcagu acugcagugt t 21 <210> 292 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5'~鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 6, 9, 11, 12, 14, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基=7-去氧-2·-氟相應核矿 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 1, 8, 10, 13, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 292 cacugcagua cugcucacat t 21 <210> 293 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核發：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 9, 11, 12, 13, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基="2Ά-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 -148 - 144379-序列表.doc 201021833 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=H5*-硫代填酸酯胸苷《 <220> <221>經修飾之鹼基
<222〉 2, 3, 6, 7, 8, 10, 14, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷H <400> 293 caguugaaua uccauguggt t 21 <210> 294 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> 0<221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5’-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 10, 14 <223> /經修飾之鹼基=”2'-〇-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 294
ccacauggau auucaacugt t 21 <210> 295 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-碟酸酯基1· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 18
<223> /經修飾之鹼基=··2·-0-曱基相應核苷H <220> -149- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, 9, 12, 13, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 295 ggccagcugc uggaccgugt t 21 <210> 296 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5*-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 1, 8, 11, 14, 15, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=ft2·-去氧-2·-氟相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="51-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 296 cacgguccag cagcuggcct t 21 <210> 297 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <2之3> /經修飾之鹼基核苷：缺乏t磷酸醋基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 6, 7, 11, 13, 14, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2*-0-曱基相應核苷" -150- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷” <400> 297 cacaguugaa uauccaugut t 21 <210> 298 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 © <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷··缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 8, 12 <223〉/經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5^硫代磷酸酷胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷"
acauggauau ucaacugugt t 21 <210> 299 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸醋基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 6, 9, 11, 12, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-〇-曱基相應核苷" -151 - 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221〉經修飾之驗基 <222> 1, 3, 4, 5, Ί, 8, 10, 13, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基=”2*-羥基相應核苷” <400> 299 gugagcagua cugcagugat t 21 <210> 300 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷··缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 7, 10, 17 <223>/經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷" <400> 300 ucacugcagu acugcucact t 21 <210> 301 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 15, 16, -152- 144379-序列表.doc 201021833 <223> /經修飾之鹼基="2·_0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 3, 8, 10, 13, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” <400> 301 auguucugug ccggcuacut t 21 <210> 302 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> 9 <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苦：缺乏5*-璃酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 10, 12, 17 <223> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’_硫代磷酸酯胸發” <220> <221>經修飾之鹼基 ©<222> 1, 2, 4, 5, 6, 1f 8, 11, 13, <223> /經修飾之鹼基="2’_羥基相應核苷” <400> 302 aguagccggc acagaacaut t 21 <210> 303 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基核皆··缺乏5’-填酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 144379-序列表.doc -153- 201021833
<222> 1, 2, 4, 7, 8, 12, 14, 15, 16, 18 <223> /經修飾之驗基=”2'-Ο-曱基相應核W <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 6, 9, 10, 11, 13, 11, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’_羥基相應核普" <400> 303 ccacaguuga auauccaugt t 21 <210> 304 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5·**•磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lf 7, 11 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=”2'_羥基相應核苷" <400> 304 cauggauauu caacuguggt t 21 <210> 305 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> •154- 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5f 6, 10, 12, 13, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=Η2·-〇曱基相應核苷·· <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 1, 8, 9, 11, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 305 acaguugaau auccaugugt t 21 <210> 306 <211> 21 <212> DNA _ <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 9, 13 <223〉/經修飾之鹼基=”2'-〇-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷"
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 1, 8, 10r 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 306 cacauggaua uucaacugut t 21 <210> 307 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5'-磷酸酯基” -155- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 8, 10, 13, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苦" <400> 307 auguucugug ccggcuacut t 21 <210> 308 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5’-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 6, 7, 10, 12, 17, 19 <223> /經修飾之驗基=”2'-去氧相應核普" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 4, 5, 8, 9Γ 11, 13, 14, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” <400> 308 aguagccggc acagaacaut t 21 <210> 309 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <22 3>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5·-磷酸酯基" •156- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 1, 8, 12, 13, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2’-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6, 9, 10, 11, 14, 16, 17, <223> /經修飾之驗基="2'_羥基相應核苷” <400> 309 cagcugcugg accguggcgt t 21 <210> 310 <211> 21
©<212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核皆：缺乏心鱗酸S旨基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 11, 14 <223> /經修佛之驗基=κ2·_0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷"
<221>經修飾之鹼基 <222> 1, Zr 3, 5, 6, Ί, 8, 9, 10, 12, <223> /經修飾之鹼基=”2’-羥基相應核苷" <400> 310 cgccacgguc cagcagcugt t 21 <210> 311 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 -157- 1443 79·序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 7, 8, 10, 11, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基="2'-〇-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5^硫代填酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, 9, 12, 13, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'_羥基相應核苷" <400> 311 ggccagcugc uggaccgugt t 21 <210> 312 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223> /經修掷之驗基=H核苷：缺乏5’_磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 8, 11 <223> /經修飾之鹼基=W-0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸醋胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷” <400> 312 cacgguccag cagcuggcct t 21 <210> 313 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 -158- 144379·序列表.doc 201021833 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 10, 11, 12, 19 <223> /經修飾之鹼基=0-甲基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 13, 14, 15, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷π <400> 313 ucgaggaggc ccgggagaut t 21
<210> 314 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷··缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /,經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸普” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” <400> 314 aucucccggg ccuccucgat t 21 <210> 315 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述·_ dsRNA之有義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏t磷酸酯基" <220> -159· 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6, 7, 9, 10, 14, 15, 17 <2之3> /經修飾之鹼基="2'-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5.L硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 8, 11, 12, 13, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2‘-羥基相應核苷" <400> 315 gccagcugcu ggaccguggt t 21 <210> 316 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏心鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 9, 12 <223> /經修飾之鹼基=”2·_0_曱基相應核苷π <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷11 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11Γ 13, 14Γ 15, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷11 <400> 316 ccacggucca gcagcuggct t 21 <210> 317 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之驗基=ff核皆：缺乏5^碌酸酯基" -160- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核普” <220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <2之3> /經修飾之鹼基=”5’_硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2. 3, 6, 7, 10, 13, 14, 15, <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷'， <400> 317 gggccagcug cuggaccgut t 21
<210> 318 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7, 10 <223> /經修飾之鹼基="2’-0_曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” 參 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 318 acgguccagc agcuggccct t 21 <210> 319 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷··缺乏5’-磷酸酯基” -161 - 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 11, 12, 13 <223> /經修飾之驗基=曱基相應核苦" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <2之3> /經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基=”2’_羥基相應核苷” <400> 319 uucgaggagg cccgggagat t 21 <210> 320 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=»核苷··缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221〉經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1..19 <223> /經修飾之驗基=n2'_經基相應核皆” <400> 320 ucucccgggc cuccucgaat t 21 <210> 321 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5*-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 3, 4, 6, 7, 11, 12, 14, 17, 19 -162- 144379-序列表.doc 201021833 <223>/經修飾之鹼基=”2· - Ο-甲基相應核苷M <220> <221>經修飾之<基 <222> 21 一 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酷胸F <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 8, 9, 10, 13, 15, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=7-羥基相應核苷Η <400> 321 agcugcugga ccguggcgct t 21 <210> 322 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 W <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核普：缺乏5'-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 5, 7, 10, 11, 12, 15, 18, 19 <223〉/經修飾之驗基=去氧_2·-故相應核普1' <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=7-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 ®<222> 1, 3, 6f 8, 9, 13, 14, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷I· <400> 322 gcgccacggu ccagcagcut t 21 <210> 323 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之瞼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苦：缺乏5'-鱗酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 -163 - 144379-序列表.doc 201021833 <222> 3, 4, 6, 7, 11, 12, 14, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基="2’-0_甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 2, 5, 8, 9, 10, 13, 15, 16, 18 <223>/經修飾之鹼基=羥基相應核苷κ <400> 323 agcugcugga ccguggcgct t 21 <210> 324 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷··缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 5, 12, 15 <223> /經修飾之鹼基="2'_0_曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 14, 16, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苦" <400> 324 gcgccacggu ccagcagcut t 21 <210> 325 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> -164- 144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 7, 8, 12, 13, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基="2’_0-甲基相應核苷” <220〉 <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6, 9, 10, 11, 14, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷" <400> 325 cagcugcugg accguggcgt t 21
<210> 326 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核普：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4f 6, 9, 10, 11, 14, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2’_去氧-2·-氟相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 2, 5, 7, 8, 12, 13, 15, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=π2'_羥基相應核苷” <400> 326 cgccacgguc cagcagcugt t 21 <210> 327 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苦··缺乏5'-磷酸酯基" 144379-序列表.doc -165- 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 5, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-0-曱基相應核苷n <220> <221>經修飾之*^ <222> 21 _ <223〉/經修飾之鹼基=”5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 6, 7, 10, 13, 14, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基="21-羥基相應核苷" <400> 327 gggccagcug cuggaccgut t 21 <210> 328 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷·*缺乏5*-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 6, 1, 10, 13, 14, 11, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2’-去氧-2^氟相應核苦” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'_硫代磷酸酷胸苦" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 4, 8, 9, 11, 12, 15, 16 <223> /經修飾之鹼基=H2'_羥基相應核苷" <400> 328 acgguccagc agcuggccct t 21 <210> 329 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核普：缺乏5'-磷酸醋基" -166 - 144379-序列表.doc 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 11, 12, 13 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷” <220> <221〉經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5L硫代磷酸_胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 15, 16, <223> /經修飾之鹼基=”心羥基相應核苷11 <400> 329 uucgaggagg cccgggagat t 21
<210> 330 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, <223> /經修飾之鹼基=”2'-去氧-2'-氟相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷” <221>經修飾之鹼基 <222> 7, 8, 9, 17, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷" <400> 330 ucucccgggc cuccucgaat t 21 <210> 331 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 167- 144379_ 序列表.doc 201021833 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 1, 9, 10, 11, 18, 19 <223〉/經修飾之鹼基=”2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基
<222> 2, 3f 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 14, <223> /經修飾之鹼基="2'_羥基相應核普M <400> 331 cgaggaggcc cgggagauct t 21 <210> 332 <211> 21 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷*·缺乏5'-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1..19 <223> /經修飾之鹼基=”2'_羥基相應核苷” <400> 332 gaucucccgg gccuccucgt t 21 <210> 333 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 -168- 1443 79-序列表.doc 201021833 <222> 1, 2, 5, 6, 8, 9, 13f 14, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基Ο-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5'_硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 4, 1, 10, 11, 12, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基羥基相應核苷” <400> 333 ccagcugcug gaccguggct t 21 <210> 334 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列
<223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之驗基="核苷：缺乏5·-磷酸醋基” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 3, 10, 13 <223> /&修之鹼基="2K)-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷” <220> ©<221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, <223> /經修飾之鹼基='7-羥基相應核苷” <400> 334 gccacggucc agcagcuggt t 21 <210> 335 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基核苷：缺乏磷酸酯基” <220> •169· 144379-序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 6, 7, 9, 10, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=H2’-0-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 5, 8, 11, 12, 13, 16, 18, 19 <223〉/經修如之鹼基=”2’-羥基相應核苷” <400> 335 gccagcugcu ggaccguggt t 21 <210> 336 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷··缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 7, 8, 9, 12, 15, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=7-去氧_2f-氟相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 3, 5, 6, 10, 11, 13, 14, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基="2^羥基相應核苷" <400> 336 ccacggucca gcagcuggct t 21 <210> 337 <211> 21 <212〉 DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏磷酸酯基" 144379-序列表.doc - 170- 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 5, 6, 8, 9, 13, 14, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基〇-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'_硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉 3, 4, 7, 10, 11, 12, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=H2’_羥基相應核苷n <400> 337 ccagcugcug gaccguggct t 21
<210> 338 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏5’-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 8, 9, 10, 13, 16, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-去氧-2·-氟相應核芽” <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5’-硫代磷酸酯胸苷" 響 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 7, 11, 12, 14, 15, 18, <223> /經修飾之鹼基=”2'-羥基相應核苷" <400> 338 gccacggucc agcagcuggt t 21 <210> 339 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基” 144379-序列表.doc -171- 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222〉1, 2, 4, 5, 9, 10, 12, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=η2·-〇-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=ff5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 6, 7, 8f llf 13, 14, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 339 cugcuggacc guggcgccat t 21 <210> 340 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基核普··缺乏5’_磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 6, 7, 9, 12, 13, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基=去氧-2·-氟相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=”5'_硫代磷酸酯胸苷” <220> ' <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 8, 10, 11, 15, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2'_羥基相應核皆" <400> 340 uggcgccacg guccagcagt t 21 <210> 341 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 -172- 144379-序列表,doc 201021833 <223> /經修飾之鹼基=”核發：缺乏磷酸醋基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 5, 6, 10, 12, 13, 14, 16, 18 <223> /經修飾之鹼基=n2'-0_f基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=M5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基
<222> 1, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 15, 17, 19 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷H <400> 341 acaguugaau auccaugugt t 21
<210> 342 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223>/經修飾之鹼基="核苷：缺乏5·-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 3, 5, 9, 11, 12, 13, 16, 17, <223〉/經修飾之鹼基=|'2’_去氧-2’-氟相應核普" <220> <221>經修飾之鹼基 ®<222> 21 <223> /經修飾之鹼基硫代磷酸酯胸苷" <220> <221〉經修飾之鹼基 <222> 2, 4, 6, 7, 8, 10, 14, 15, 18 <223> /經修飾之鹼基=羥基相應核苷Η <400> 342 cacauggaua uucaacugut t 21 <210> 343 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 -173- 144379-序列表.doc 201021833 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核皆：缺乏5'-磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2f 3f 5, 6, 10f 11, 13, 16, 18, 19 <223> /經修飾之鹼基=H2’-0-甲基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5_-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷" <400> 343 gcugcuggac cguggcgcct t 21 <210> 344 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之驗基 <222> 1 <223〉/經修飾之鹼基=”核苦：缺乏5·-鱗酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 5, 6, 8, 11, 12, 13, 16, 19 <223> /經修飾之鹼基=去氧-21-氟相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5·-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 7, 9, 10, 14, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2·-羥基相應核苷” <400> 344 ggcgccacgg uccagcagct t 21 <210> 345 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <220> -174-
144379·序列表.doc 201021833 <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基="核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 2, 3, 5, 6, 10, 11, 13, 16, 18, <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基="5^硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 4, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 17 <223> /經修飾之鹼基=”2'_羥基相應核苷” <400> 345 gcugcuggac cguggcgcct t 21 ❿ <210> 346 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基核苷：缺乏5·-填酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 6, 13, 16 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷"
<220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 硫代磷酸酯胸苷" <223> /經修飾之鹼基= <220> <221>經修飾之鹼基 <222> lr 2f 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, <223〉/經修飾之鹼基="2·-羥基相應核苷” <400> 346 ggcgccacgg uccagcagct t 21 <210> 347 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 144379-序列表.doc -175- 201021833 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷：缺乏心磷酸酯基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 4, 5, 9, 10, 12, 15, 17, 18 <223> /經修飾之鹼基=”2·-0_甲基相應核 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修飾之鹼基=硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 3, 6, 1, 8, 11, 13, 14, 16, 19 <223>/經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷” <400> 347 cugcuggacc guggcgccat t 21 <210> 348 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=H核苷：缺乏5'-磷酸酯基" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 7, 14, 17 <223> /經修飾之鹼基="2·-0-曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223〉/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16f 18, 19 <223> /經修飾之鹼基="2'-羥基相應核苦” <400> 348 uggcgccacg guccagcagt t 21 <210> 349 <211> 35 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 -176- 144379-序列表.doc 201021833 <400> 349 tcgggcaggc agagggtttt tgaagttacc gtttt 35 <210> 350 <211> 41 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 350 cgtcctctca gagaacgtcc gttttttctg agtcaaagca t 41 <210> 351 <211> 38 <212> DNA <213>人造序列 ©<220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 351 aagcgcacga aggccagttt ttctcttgga aagaaagt 38 <210> 352 <211> 40 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 352 ccagccgctg accaatgagt ttttctcttg gaaagaaagt 40
<210> 353 <211> 36 <212> DNA <213>人造序列 <220〉 <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 353 cggtccagca gctggccttt ttgaagttac cgtttt 36 <210> 354 <211> 33 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 354 gggccgtggc gccatttttc tgagtcaaag cat -177- 144379-序列表.doc 33 201021833 <210> 355 <211> 42 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 355 cgttgaggac catgagctcc atttttctct tggaaagaaa gt 42 <210> 356 <211> 17 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 356 ggtcatcagc cggggca 17 <210> 357 <211> 20 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 357 gactgctgca ggcagtcctg 20 <210> 358 <211> 39 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 358 gggagtctcc caccttccgt tttttgaagt taccgtttt 39 <210> 359 <211> 44 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述··人類因子VII之bDNA探針 <400> 359 cagaacatgt actccgtgat atttgttttt ctgagtcaaa gcat <210> 360 178· 144379-序列表.doc 44 201021833 <211> 39 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 360 ccatccgagt agccggcatt tttctcttgg aaagaaagt 39 <210> 361 <211> 39 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 361 ccttgcagga gtccttgctg tttttgaagt taccgtttt 39 參 <210> 362 <211> 37 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 362 gtgggcctcc actgtccctt tttctgagtc aaagcat 37 <210> 363 <211> 39 <212> DNA <213>人造序列 <220>
<223>人造序列之描述:人類因子VII之bDNA探針 <400> 363 39 cccggtagtg ggtggcattt tttctcttgg aaagaaagt <210> 364 <211> 38 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 364 cccgtcaggt accacgtgct ttttgaagtt accgtttt 38 <210> 365 <211> 37 <212> DNA <213>人造序列 179- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 365 tggccccagc tgacgatgtt tttctgagtc aaagcat 37 <210> 366 <211> 37 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 366 cacggttgcg cagccctttt tctcttggaa agaaagt 37
<210> 367 <211> 39 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 367 gtgtacaccc caaagtggcc tttttgaagt taccgtttt 39 <210> 368 <211> 40 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類因子VII之bDNA探針 <400> 368 tcgatgtact gggagaccct gtttttctga gtcaaagcat 40 〇 <210> 369 <211> 41 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400> 369 gaatttgcca tgggtggaat tttttctctt ggaaagaaag t 41 <210> 370 <211> 41 <212> DNA <213>人造序列 <220> <22 3>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 -180- 144379-序列表.doc 201021833 <400> 370 ggagggatct cgctcctgga tttttctctt ggaaagaaag t 41 <210> 371 <211> 40 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述··人類GAPDH之bDNA探針 <400> 371 ccccagcctt ctccatggtt ttttctcttg gaaagaaagt 40 <210> 372 <211> 40 <212> DNA <213>人造序列
<220> <223>人造序列之描述··人類GAPDH之bDNA探針 <400> 372 40 gctcccccct gcaaatgagt ttttctcttg gaaagaaagt <210> 373 <211> 42 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400> 373 agccttgacg gtgccatgtt tttaggcata ggacccgtgt ct 42 <210> 374 <211> 45 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400> 374 gatgacaagc ttcccgttct ctttttaggc ataggacccg tgtct 45 <210> 375 <211> 46 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400〉 375 agatggtgat gggatttcca tttttttagg cataggaccc gtgtct 46 -181 - 144379-序列表.doc 201021833 <210> 376 <211> 44 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400> 376 gcatcgcccc acttgatttt tttttaggca taggacccgt gtct <210> 377 <211> 43 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400> 377 cacgacgtac tcagcgccat ttttaggcat aggacccgtg tct 43 <210> 378 <211> 46 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：人類GAPDH之bDNA探針 <400> 378 ggcagagatg atgacccttt tgtttttagg cataggaccc gtgtct <210> 379 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述··人類GAPDH之bDNA探針 <400> 379 ggtgaagacg ccagtggact c 21 <210> 380 <211> 41 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 380 ggttcctcca tgcattccgt tttttctctt ggaaagaaag t 41 <210> 381 182- 144379·序列表.doc 201021833 <211> 40 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 381 ggcctcctcg aatgtgcatt ttttctcttg gaaagaaagt 40 <210> 382 <211> 39 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 382 ggcaggtgcc tccgttcttt tttctcttgg aaagaaagt 39 ❹ <210> 383 <211> 40 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 383 ttcgggaggc agaagcagat ttttctcttg gaaagaaagt 40 <210> 384 <211> 39 <212> DNA <213〉人造序列 <220>
<223>人造序列之描述:天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 384 39 cagttccggc cgctgaagtt tttctcttgg aaagaaagt <210> 385 <211> 42 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 385 agtgcgctcc tgtttgtctc atttttctct tggaaagaaa gt 42 <210> 386 <211> 44 <212> DNA <213〉人造序列 183- 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 386 ggtggtcctg aggatctccc tttttaggca taggacccgt gtct 44 <210> 387 <211> 46 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 387 cccagaactg gttcgtcttc tctttttagg cataggaccc gtgtct 46 <210> 388 <211> 50 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223〉人造序列之描述•天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 388 caccattctc attgtcacag atcagctttt taggcatagg acccgtgtct <210> 389 <211> 42 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 389 gcgcgtgtct cccttgcgtt tttaggcata ggacccgtgt ct 42 <210> 390 <211> 41 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 390 gcgtggcacc ggcagatttt ttaggcatag gacccgtgtc t 41 <210> 391 <211> 22 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺SJVII之bDNA探針 -184- 144379·序列表.doc 201021833 <400> 391 tggtccccgt cagtatatga ag 22 <210> 392 <211> 20 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 392 ggcaagggtt tgaggcacac 20 <210> 393 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列
<220> <223>人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 393 tgtacagccg gaagtcgtct t 21 <210> 394 <211> 23 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：天竺鼠FVII之bDNA探針 <400> 394 gtcactgcag tactgctcac age 23 <210〉 395 <211> 41 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 395 ccagcttccc attctcagcc tttttctctt ggaaagaaag t 41 <210> 396 <211> 41 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 396 tctcgctcct ggaagatggt tttttctctt ggaaagaaag t 41 -185· 144379-序列表.doc 201021833 <210> 397 <211> 41 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述:大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 397 cccatttgat gttagcggga tttttctctt ggaaagaaag t 41 <210> 398 <211> 42 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 398 cggagatgat gacccttttg gtttttctct tggaaagaaa gt 42 <210> 399 <211> 44 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述:大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 399 gatgggtttc ccgttgatga tttttaggca taggacccgt gtct 44 <210> 400 <211> 47 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 400 gacatactca gcaccagcat cactttttag gcataggacc cgtgtct 47 <210> 401 <211> 44 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述：大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 401 cccagccttc tccatggtgg tttttaggca taggacccgt gtct <210> 402 186· 144379-序列表.doc 44 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之指述：大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 402 ttgactgtgc cgttgaactt g 21 <210> 403 <211> 22 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 403 tgaagacgcc agtagactcc ac 22
<210> 404 <211> 19 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 404 ccccaccctt caggtgagc 19 <210> 405 <211> 17 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223〉人造序列之描述:大鼠GAPDH之bDNA探針 <400> 405 ggcatcagcg gaagggg 17 <210> 406 <211> 3075 <212> DNA <213>智人 <220> <223>人類因子VII之cDNA序列，轉錄物變異饉2 <300> <308> NM 一019616.2 <309> 2008-10-12 <400> 406 60 120 180 agtcccatggggaatgtcaacaggcaggggcagcactgcagagatttcatcatggtctcc caggccctcaggctcctctgccttctgcttgggcttcagggctgcctggctgcagtcttc gtaacccaggaggaagcccacggcgtcctgcaccggcgccggcgcgccaacgcgttcctg -187- 144379-序列表.doc 201021833 gaggagctgcggccgggctccctggagagggagtgcaaggaggagcagtgctccttcgag 240 gaggcccgggagatcttcaaggacgcggagaggacgaagctgttctggatttcttacagt 300 gatggggaccagtgtgcctcaagtccatgccagaatgggggctcctgcaaggaccagctc 360 cagtcctatatctgcttctgcctccctgccttcgagggccggaactgtgagacgcacaag 420 gatgaccagctgatctgtgtgaacgagaacggcggctgtgagcagtactgcagtgaccac 480 acgggcaccaagcgctcctgtcggtgccacgaggggtactctctgctggcagacggggtg 540 tcctgcacacccacagttgaatatccatgtggaaaaatacctattctagaaaaaagaaat 600 gccagcaaaccccaaggccgaattgtggggggcaaggtgtgccccaaaggggagtgtcca 660 tggcaggtcctgttgttggtgaatggagctcagttgtgtggggggaccctgatcaacacc 720 atctgggtggtctccgcggcccactgtttcgacaaaatcaagaactggaggaacctgatc 780 gcggtgctgggcgagcacgacctcagcgagcacgacggggatgagcagagccggcgggtg 840 gcgcaggtcatcatccccagcacgtacgtcccgggcaccaccaaccacgacatcgcgctg 900 ctccgcctgcaccagcccgtggtcctcactgaccatgtggtgcccctctgcctgcccgaa 960 cggacgttctctgagaggacgctggccttcgtgcgcttctcattggtcagcggctggggc 1020 cagctgctggaccgtggcgccacggccctggagctcatggtcctcaacgtgccccggctg 1080 atgacccaggactgcctgcagcagtcacggaaggtgggagactccccaaatatcacggag 1140 tacatgttctgtgccggctactcggatggcagcaaggactcctgcaagggggacagtgga 1200 ggcccacatgccacccactaccggggcacgtggtacctgacgggcatcgtcagctggggc 1260 cagggctgcgcaaccgtgggccactttggggtgtacaccagggtctcccagtacatcgag 1320 tggctgcaaaagctcatgcgctcagagccacgcccaggagtcctcctgcgagccccattt 1380 ccctagcccagcagccctggcctgtggagagaaagccaaggctgcgtcgaactgtcctgg 1440 caccaaatcccatatattcttctgcagttaatggggtagaggagggcatgggagggaggg 1500 agaggtggggagggagacagagacagaaacagagagagacagagacagagagagactgag 1560 ggagagactctgaggacatggagagagactcaaagagactccaagattcaaagagactaa 1620 tagagacacagagatggaatagaaaagatgagaggcagaggcagacaggcgctggacaga 1680 9g99ca9595a^tgccaaggttgtcctggaggcagacagcccagctgagcctccttacct 1740 cccttcagccaagcccacctgcacgtgatctgctggcctcaggctgctgctctgccttca 1800 ttgctggagacagtagaggcatgaacacacatggatgcacacacacacacgccaatgcac 1860 acacacagagatatgcacacacacggatgcacacacagatggtcacacagagatacgcaa 1920 acacaccgatgcacacgcacatagagatatgcacacacagatgcacacacagatatacac 1980 atggatgcacgcacatgccaatgcacgcacacatcagtgcacacggatgcacagagatat 2040 gcacacaccgatgtgcgcacacacagatatgcacacacatggatgagcacacacacacca 2100 atgcgcacacacaccgatgtacacacacagatgcacacacagatgcacacacaccgatgc 2160 tgactccatgtgtgctgtcctctgaaggcggttgtttagctctcacttttctggttctta 2220 tccattatcatcttcacttcagacaattcagaagcatcaccatgcatggtggcgaatgcc 2280 cccaaactctcccccaaatgtatttctcccttcgctgggtgccgggctgcacagactatt 2340 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agtcccatggggaatgtcaacaggcaggggcagcactgcagagatttcatcatggtctcc caggccctcaggctcctctgccttctgcttgggcttcagggctgcctggctgcaggcggg gtcgctaaggcctcaggaggagaaacacgggacatgccgtggaagccggggcctcacaga gtcttcgtaacccaggaggaagcccacggcgtcctgcaccggcgccggcgcgccaacgcg ttcctggaggagctgcggccgggctccctggagagggagtgcaaggaggagcagtgctcc ttcgaggaggcccgggagatcttcaaggacgcggagaggacgaagctgttctggatttct tacagtgatggggaccagtgtgcctcaagtccatgccagaatgggggctcctgcaaggac cagctccagtcctatatctgcttctgcctccctgccttcgagggccggaactgtgagacg cacaaggatgaccagctgatctgtgtgaacgagaacggcggctgtgagcagtactgcagt gaccacacgggcaccaagcgctcctgtcggtgccacgaggggtactctctgctggcagac ggggtgtcctgcacacccacagttgaatatccatgtggaaaaatacctattctagaaaaa agaaatgccagcaaaccccaaggccgaattgtggggggcaaggtgtgccccaaaggggag tgtccatggcaggtcctgttgttggtgaatggagctcagttgtgtggggggaccctgatc aacaccatctgggtggtctccgcggcccactgtttcgacaaaatcaagaactggaggaac ctgatcgcggtgctgggcgagcacgacctcagcgagcacgacggggatgagcagagccgg cgggtggcgcaggtcatcatccccagcacgtacgtcccgggcaccaccaaccacgacatc gcgctgctccgcctgcaccagcccgtggtcctcactgaccatgtggtgcccctctgcctg cccgaacggacgttctctgagaggacgctggccttcgtgcgcttctcattggtcagcggc tggggccagctgctggaccgtggcgccacggccctggagctcatggtcctcaacgtgccc cggctgatgacccaggactgcctgcagcagtcacggaaggtgggagactccccaaatatc
acggagtacatgttctgtgccggctactcggatggcagcaaggactcctgcaagggggac agtggaggcccacatgccacccactaccggggcacgtggtacctgacgggcatcgtcagc tggggccagggctgcgcaaccgtgggccactttggggtgtacaccagggtctcccagtac atcgagtggctgcaaaagctcatgcgctcagagccacgcccaggagtcctcctgcgagcc ccatttccctagcccagcagccctggcctgtggagagaaagccaaggctgcgtcgaactg tcctggcaccaaatcccatatattcttctgcagttaatggggtagaggagggcatgggag ggagggagaggtggggagggagacagagacagaaacagagagagacagagacagagagag actgagggagagactctgaggacatggagagagactcaaagagactccaagattcaaaga gactaatagagacacagagatggaatagaaaagatgagaggcagaggcagacaggcgctg gacagaggggcaggggagtgccaaggttgtcctggaggcagacagcccagctgagcctcc ttacctcccttcagccaagcccacctgcacgtgatctgctggcctcaggctgctgctctg ccttcattgctggagacagtagaggcatgaacacacatggatgcacacacacacacgcca atgcacacacacagagatatgcacacacacggatgcacacacagatggtcacacagagat acgcaaacacaccgatgcacacgcacatagagatatgcacacacagatgcacacacagat atacacatggatgcacgcacatgccaatgcacgcacacatcagtgcacacggatgcacag agatatgcacacaccgatgtgcgcacacacagatatgcacacacatggatgagcacacac acaccaatgcgcacacacaccgatgtacacacacagatgcacacacagatgcacacacac cgatgctgactccatgtgtgctgtcctctgaaggcggttgtttagctctcacttttctgg ttcttatccattatcatcttcacttcagacaattcagaagcatcaccatgcatggtggcg aatgcccccaaactctcccccaaatgtatttctcccttcgctgggtgccgggctgcacag actattccccacctgcttcccagcttcacaataaacggctgcgtctcctccgcacacctg tggtgcctgccacccactgggttgcccatgattcatttttggagcccccggtgctcatcc tctgagatgctcttttctttcacaattttcaacatcactgaaatgaaccctcacatggaa gctattttttaaaaacaaaagctgtttgatagatgtttgaggctgtagctcccaggatcc tgtggaattggatgttctctccctgccacagcccttgtcaatgatatttcacagagaccc tgggagcacctgctcaagagtcagggacacacgcatcactaaatgcaagttcccaggccc tggctgcagtgggaggacctggcaagctgcactcttgctgagtccccagggtggtggaag aagaatgagaaacacatgaacagagaaatggggaggtgacaaacagtgcccccactcaga ctccggcaagcacggctcagagagtggactcgatgccatccctgcagggccgtcctgggc accactggcactcacagcagcaaggtgggcaccattggcactcacagcagcaaggcaggc accagcaacccacctcgggggcactcaggcatcatctacttcagagcagacagggtctat gaactacagccgtgggctgcttccaaggcaccctgctcttgtaaataaagttttatggga acacaaaaaaaaaaaaaaaaa
<210> 408 <211> 751 <212> DNA <213> 食蟹狼（Macacafascicularis) <220> 189- 144379·序列表.doc 201021833 <223>石蟹稱猴（cynomolgusmonkey)(食蟹猴)因子VII之cDNA^F列(部分) <300> <308> BB885059.1 <309> 2008-04-14 <400> 408 tttccccccgggactaagttccataaaccgcgatgggggtgcagctctaaaatcgtgaag 60 ttgggaagccggtggggatcggcctatgcagcccggcacatttgggggagagtttggggc 120 atttgccaacatgcatggtgatgcttctgaattgtctgaaatgaagatgataatggataa 180 gaacgaggaaagtgagagctaaacaaccgcctttggaggacagcacacatggagtcagca 240 tcggtgtgtgtgcatccgtgtgtgcatatctgtgtgtgtacattggtgtgtgtgcactca 300 tccatgtgtgtgcatatctgtgtgcatctgtgtgtgtgcatatctgtgtatgtgcacatc 360 ggtgtgtgcatatctctctgcatccgtgtgggtgcattagtgtgtgtgtgcattggtgtg 420 gtgtgcacgcatccgtgtgtgcgcatatctctgtatgtgtgtgtgtcagtgtgtttgcat 480 atctctgtgtgaccctctgtgtgtgcatccgtgtgtgtgcatatctctgtgtgtgtgcat 540 tggtgtgtgtgtatgcatccacgtgtgtacatgcctctagtgtctccagcaatgaaggca 600 gaagaatcgatgggattttgtgccagaacagttctacacagccttggctttctctccagg 660 ggcagggctgctagctagggaaatggggctcgcagaagacgcctgggcgtggctctgagt 720 gcatgagcttttgcagccactcgatgtactt 751 Φ <210> 409 <211> 1508 <212> DNA <213>食蟹猴 <220> <223>石蟹獼猴(食蟹猴)因子VII之cDNA序列 <400> 409 atgctcgagcggccgccagtgtgatggatatctgcagaattcgcccttggaatgtcaaca 60 ggcagaggcagcgctgcagagatttcatcatggtctctcgagccctcgggctcctctgcc 120 ttctgcttgggcttcagggctgtctggctgcagccaccttcctgccccaggcggggtcgc 180 tgaggcctcaggaggagaaaacacaggacctgctgtggaagccagggcctcacagagtct 240 tcgtaacccaggaggaagcccatggcgtcctgcacaggcagcggcgcgccaactcgttcc 300 tggaggagctgcggccgggctccctggagagggagtgcaaggaggagcaatgctccttcg 360 aggaggcccgggagatcttcaaggacctggagaggacgaagctgttctggatttcttaca 420 gtgatggggaccagtgtgcctcaaatccgtgccagaatgggggctcctgcaaggaccagc 480
tccagtcctatatctgcttctgcctcccttccttcgagggccggaactgtgagaagaaca 540 aggacgaccagctgatctgcgtgaacgagaacggcggctgtgagcagtactgcagtgacc 600 acgcgggtgccaagcgctcctgttggtgccacgaggggtactcgctgctggcagacgggg 660 tgtcctgcatgcccacagttgaatatccatgtggaaaaatacctattctggaaaaaagaa 720 atgccagcaaaccccaaggccgaattgtcgggggcagggtgtgccccaaaggggagtgtc 780 catggcaggtcctgttgttggtgaatggagctcagctgtgtggagggaccctgataaaca 840 ccatctgggtggtctctgcggcccactgtttcgacaaaatcaagagctggaggaacttga 900 ccgcggtgctgggcgagcacgacctcagcgagcacgaaggggatgagcagagccggcggg 960 tggcgcaggtcatcatccccagcacgtatgtcctgggcgccaccaaccacgacatcgcgc 1020 tgctccgcctgcagcagcccgtggtcctcactgaccatgtggtgcccctctgcctgcccg 1080 aacggacgttctccgagaggacgctggccttcgtgcgcttctcgttggtcagcggctggg 1140 gtcagctgctggaccgtggtgccacagccctggagctcatggccctcaacgtgccccggc 1200 tgatgacccaggactgcctgcagcagtcacggaaggcggaagcctccccgaatatcacgg 1260 agtacatgttctgtgccggctactcggacggcagcagggactcctgcaagggggacagtg 1320 gaggcccacacgccacccgctaccggggcacgtggtacctgacaggcatcgtcagctggg 1380 gccagggctgcgcggccgtgggccacttcggggtgtacaccagggtctcccagtacatcg 1440 agtggctgcaaaagctcatgcactcagagccacgcccaggcgtcctcctgcgagccccat 1500 ttccctag 1508 <210> 410 190- 144379·序列表.doc 201021833
<211> 1242 <212> DNA <213> 天竺鼠（Caviaporcellus) <220> <223>天竺鼠(^1^卩丨呂，〇£1^3|)〇1^11115)因子乂11之〇0尺人字列 <300> <308> ENSCPOTOOOOOOQ5353 ENSEMBL <400> 410 ggcgtgctgcgcaggcagaggcgtgccaactcctttctggaggagctgtggccaggctcc 60 ttggagacggaatgcatggaggaaccatgcacattcgaggaggcccgggagatcctcagg 120 accaccgagaagacgaaccagttctgggcttcatatactgacggggaccagtgtgcctca 180 aacccttgccagaacggaggcacctgccaagacgacttccggctgtacatctgcttctgc 240 ctcccgaacttcagcggccggaactgtgagacaaacaggagcgcactgctgatctgtgac 300 aatgagaatggtggctgtgagcagtactgcagtgaccgcaagggagacacgcgcatctgc 360 cggtgccacgcggggtacactctgcagccggaccaagtatcctgcatgcccacagttgaa 420 tatccatgtgggaaaataccagttctggaaaaaaggaaggacagcaacatccaaggccga 480 attgtgggaggccagaagtgtcccagaggggagtgtccatggcaggccatcctgatgttc 540 aatggggcaccactgtgtgggggctccctgctggagactggctgggtggtgtctgctgcc 600
cactgcttcgacaagcttcagagcttgaggaacctgtctgtggtgctgggtgagcatgac 660 ctcagcgaggttgatggcactgagcaggtgcgaaaggtgacacaagtcatcttcccggac 720 acatatgtccggggccagaaagaccacgacatcgtgctcttgcggctgcagcggcccgta 780 aacctcacggactatgtggtgcctctctgcctacccgagacggccttcgcacagggcaca 840 ctggccaaaatccgcttctcccgtgtcagtggttggggccagctgctggaccgtggcgcc 900 atggctgtggagctcatggccattgaggtgccacggctgatgaaccaggactgcctggaa 960 cagactcagaggacaaacagctcgccagtgatcaccaaaaacatgttctgtgccggctac 1020 ttggacggcaccaaggacgcctgcaaaggggacagtgggggcccacacgccacgcagttc 1080 cgtggcacgtggtacctgacaggtgtggtgagctggggtgaaggctgtgcggccgtgggc 1140 cagctgggcgtctacaccagggtggcccgctacatcgagtggctgcgcaggctcatgcgc 1200 tcccagccggggcgcagtgtcctgcgggccccgctcctctag 1242 <210> 411 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之驗基="核普:缺乏5，-填酸磨基” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 5, "7，8, 12, 14, 15, 16, 17 <223> /經修飾之絵基="2'-〇-曱基相應核苷" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223> /經修御之驗基="5·-硫代碌酸醋胸苦" <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 4, 6, 9, 1〇, 11, 13, 18, 19 <223> /經修倚之鹼基=B2’·羥基相應核苷" <400> 411 -191 - 144379·序列表.doc 201021833 cuuacgcuga guacuucgat t 21 <210> 412 <211> 21 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1 <223> /經修飾之鹼基=”核苷:缺乏5·-磷酸酯基" <220> <2 21>經修飾之鹼基 <222> 7, 11, 16 <2 2 3 > /經修飾之鹼基=«2··0·曱基相應核苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 21 <223>/經修飾之鹼基="5'-硫代磷酸酯胸苷” <220> <221>經修飾之鹼基 <222> 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, <223> /經修飾之鹼基="2’-羥基相應核苷" <400> 412 ucgaaguacu cagcguaagt t 21 <210> 413 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 413 uucugguucu uauccauuat t 21 <210> 414 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 414 uaauggauaa gaaccagaat t 21 <210> 415 <211> 21 <212> DNA <213>人造 192· 19 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 415 gacacagaga uggaauagat t 21 <210> 416 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 416 ucuauuccau cucuguguct t 21
<210> 417 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <2 2 3>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 417 gcaccaaauc ccauauauut t 21 <210> 418 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 418 aauauauggg auuuggugct t 21 ❿ <210> 419 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 419 gaaaaauacc uauucuagat t 21 <210> 420 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 -193 144379-序列表.doc 201021833 <400> 420 ucuagaauag guauuuuuct t 21 <210> 421 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 421 aaagccaagg cugcgucgat t 21 <210> 422 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 422 ucgacgcagc cuuggcuuut t 21 <210> 423 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 423 gagauaugca cacaccgaut t 21 <210> 424 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 424 aucggugugu gcauaucuct t 21 <210> 425 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 425 ugcaaaagcu caugcgcuct t 21 -194 U4379·序列表.doc 201021833 <210> 426 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 426 gagcgcauga gcuuuugcat t 21 <210> 427 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 427
acacaucagu gcacacggat t 21 <210> 428 <211〉 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 428 uccgugugca cugaugugut t 21 <210> 429 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 429 cuucgugcgc uucucauugt t 21 <210> 430 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 430 caaugagaag cgcacgaagt t 21 <210> 431 -195- 1443 79·序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 431 agauaugcac acacacggat t 21 <210> 432 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 432 uccgugugug ugcauaucut t 21 <210> 433 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 433 cgugcgcuuc ucauugguct t 21 <210> 434 <211> 21 ' <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 434 gaccaaugag aagcgcacgt t 21 <210> 435 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 435 agcuucacaa uaaacggcut t 21 <210> 436 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 -196 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 436 agccguuuau ugugaagcut t 21 <210> 437 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 437 cccagcuuca caauaaacgt t 21 <210> 438 <211> 21 <212> DNA <213>人造 參 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 438 cguuuauugu gaagcugggt t 21 <210> 439 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 439 gacaguagag gcaugaacat t 21 <210> 440 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 440 uguucaugcc ucuacuguct t 21 <210> 441 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 -197- 144379·序列表.doc 201021833 <400> 441 agccaaggcu gcgucgaact t 21 <210> 442 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 442 guucgacgca gccuuggcut t 21 <210> 443 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 443 gagucaggga cacacgcaut t 21 <210> 444 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 444 augcgugugu cccugacuct t 21 <210> 445 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 445 ccaaauauca cggaguacat t 21 <210> 446 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 446 uguacuccgu gauauuuggt t 21 •198 144379-序列表.doc 201021833 <210> 447 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 447 cgaugcacac gcacauagat t 21 <210> 448 <211〉 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 448
ucuaugugcg ugugcaucgt t 21 <210> 449 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 449 ccaugcaugg uggcgaaugt t 21 <210> 450 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述‘.dsKNA之反義股 <400> 450 cauucgccac caugcauggt t 21 <210> 451 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 451 gugugaacga gaacggcggt t 21 <210> 452 -199- U43 79·序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 452 ccgccguucu cguucacact t 21 <210> 453 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 453 cugcccgaac ggacguucut t 21 <210> 454 <211> 21 <212> ΌΝΑ <213>人造 <220> <223>人造序列之描述'.dsKNA之反義股 <400> 454 agaacguccg uucgggcagt t 21 <210> 455 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 455 cuggcaccaa aucccauaut t 21 <210> 456 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 456 auaugggauu uggugccagt t 21 <210> 457 <211> 21 <212> DNA <213>人造 -200 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 457 ggucacacag agauacgcat t 21 <210> 458 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 458 ugcguaucuc ugugugacct t 21
<210> 459 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 459 cggacguucu cugagaggat t 21 <210> 460 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 460 uccucucaga gaacguccgt t 21 <210> 461 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 461 ugugcgcaca cacagauaut t 21 <210> 462 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 -201 - 144379-序列表.doc 201021833 <400> 462 auaucugugu gugcgcacat t 21 <210> 463 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 463 gcgcacacac accgauguat t 21 <210> 464 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 464 uacaucggug ugugugcgct t 21 <210> 465 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 465 augugcgcac acacagauat t 21 <210> 466 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 466 uaucugugug ugcgcacaut t 21 <210> 467 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 467 gucacacaga gauacgcaat t 21 -202- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 468 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <2 2 3 >人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 468 uugcguaucu cugugugact t 21 <210> 469 <211〉 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 469
gccaaugcac gcacacauct t 21 <210> 470 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 470 gaugugugcg ugcauuggct t 21 <210> 471 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 471 ugaucugugu gaacgagaat t 21 <210> 472 <211> 21 <212> DMA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 472 uucucguuca cacagaucat t 21 <210> 473 -203 1443 79·序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 473 gcggcccacu guuucgacat t 21 <210> 474 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 474 ugucgaaaca gugggccgct t 21 <210> 475 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 475 caaugcacgc acacaucagt t 21 <210> 476 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 476 cugaugugug cgugcauugt t 21 <210> 477 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 477 cacaccgaug ugcgcacact t 21 <210> 478 <211> 21 <212> DNA <213>人造 204· 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 478 gugugcgcac aucggugugt t 21 <210> 479 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 479 gcgguuguuu agcucucact t 21
<210> 480 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 480 gugagagcua aacaaccgct t 21 <210> 481 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 481 accaugcaug guggcgaaut t 21 <210> 482 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220〉 <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 482 auucgccacc augcauggut t 21 <210> 483 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 -205 144379-序列表.doc 201021833 <400> 483 acaucagugc acacggaugt t 21 <210> 484 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220〉 <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 484 cauccgugug cacugaugut t 21 <210> 485 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 485 ucccagcuuc acaauaaact t 21 <210> 486 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 486 guuuauugug aagcugggat t 21 <210> 487 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 487 gagauuucau cauggucuct t 21 <210> 488 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 488 gagaccauga ugaaaucuct t 21 -206- 144379·序列表.doc 201021833 <210> 489 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 489 gaaggcgguu guuuagcuct t 21 <210> 490 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 490
gagcuaaaca accgccuuct t 21 <210> 491 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 491 ccucugaagg cgguuguuut t 21 <210> 492 <211> 21 <212> DNA <213>人造 • <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 492 aaacaaccgc cuucagaggt t 21 <210> 493 <211> 21 <212> DNA <213>人造— <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 493 cugugugaac gagaacggct t 21 <210> 494 -207- 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 494 gccguucucg uucacacagt t 21 <210〉 495 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 495 ugcccgaacg gacguucuct t 21 <210> 496 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 496 gagaacgucc guucgggcat t 21 <210> 497 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 497 - uggcaccaaa ucccauauat t 21 <210> 498 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 498 uauaugggau uuggugccat t 21 <210> 499 <211> 21 <212> DNA <213>人造 208 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 499 auacgcaaac acaccgaugt t 21 <210> 500 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <223> <400> 500 caucggugug uuugcguaut t 21
<210> 501 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 501 cuguccucug aaggcgguut t 21 <210> 502 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 502 aaccgccuuc agaggacagt t 21 參 <210> 503 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述_.dsRNA之有義股 <400> 503 caccaagcgc uccugucggt t 21 <210> 504 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 -209 1443 79-序列表.doc 201021833 <400> 504 ccgacaggag cgcuuggugt t 21 <210> 505 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 505 ccagcuucac aauaaacggt t 21 <210> 506 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 506 ccguuuauug ugaagcuggt t 21 <210> 5CH <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 507 augccaaugc acgcacacat t 21 <210> 508 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 508 ugugugcgug cauuggcaut t 21 <210> 509 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 509 cacacaucag ugcacacggt t 21 •210- 144379·序列表.doc 201021833 <210> 510 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 510 ccgugugcac ugaugugugt t 21 <210> 511 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 511
gucacggaag gugggagact t 21 <210> 512 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 512 gucucccacc uuccgugact t 21 <210> 513 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <2 2 3 >人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 513 acacagagau acgcaaacat t 21 <210> 514 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 514 uguuugcgua ucucugugut t 21 <210> 515 -211 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 515 acaugccaau gcacgcacat t 21 <210> 516 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 516 ugugcgugca uuggcaugut t 21 <210> 517 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 517 gcacguacgu cccgggcact t 21 <210> 518 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 518 gugcccggga cguacgugct t 21 <210> 519 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 519 gggagugcca agguugucct t 21 <210> 520 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 212 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 520 ggacaaccuu ggcacuccct t 21 <210> 521 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 521 uauacacaug gaugcacgct t 21
<210> 522 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 522 gcgugcaucc auguguauat t 21 <210> 523 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 523 guccucugaa ggcgguugut t 21 <210> 524 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 524 acaaccgccu ucagaggact t 21 <210> 525 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 -213 144379-序列表.doc 201021833 <400> 525 gcccacuguu ucgacaaaat t 21 <210> 526 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 526 uuuugucgaa acagugggct t 21 <210> 527 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 527 cacgcacaua gagauaugct t 21 <210> 528 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 528 gcauaucucu augugcgugt t 21 <210> 529 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 529 gccggcgcgc caacgcguut t 21 <210> 530 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <2 2 3 >人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 530 aacgcguugg cgcgccggct t 21 -214- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 531 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 531 gcucagagag uggacucgat t 21 <210> 532 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股
<400> 532 ucgaguccac ucucugagct t 21 <210> 533 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 533 ccucagcgag cacgacgggt t 21 <210> 534 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 534 cccgucgugc ucgcugaggt t 21 <210> 535 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 535 uucgugcgcu ucucauuggt t 21 <210> 536 -215 144379-序列表.doc 201021833 <2ll> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 536 ccaaugagaa gcgcacgaat t 21 <210> 537 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 537 gaaagccaag gcugcgucgt t 21 <210> 538 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 538 cgacgcagcc uuggcuuuct t 21 <210> 539 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 539 gaccagcucc aguccuauat t 21 <210> 540 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 540 uauaggacug gagcugguct t 21 <210> 541 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 216 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 541 ugcgcacaca caccgaugut t 21 <210> 542 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 542 acaucggugu gugugcgcat t 21
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<210> 564 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 564 uuugucgaaa cagugggcct t 21 <210> 565 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 565 agaucuucaa ggacgcggat t 21 參 <210> 566 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220〉 <223>人造序列之描述·· dsRNA之反義股 <400> 566 uccgcguccu ugaagaucut t 21 <210> 567 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 -221 144379-序列表.doc 201021833 <400> 567 auguauuucu cccuucgcut t 21 <210> 568 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 568 agcgaaggga gaaauacaut t 21 <210> 569 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 569 gauaugcaca caccgaugut t 21 <210> 570 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 570 acaucggugu gugcauauct t 21 <210> 571 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> < 2 2 3 >人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 571 uacugcagug accacacggt t 21 <210> 572 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 572 ccgugugguc acugcaguat t 21 -222 144379-序列表.doc 201021833 <210> 573 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 573 ccagggcugc gcaaccgugt t 21 <210> 574 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述idsKNA之反義股 <400> 574
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<210> 585 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 585 gugcgcuucu cauuggucat t 21 <210> 586 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 586 ugaccaauga gaagcgcact t 21 <210> 587 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 587 aacggacguu cucugagagt t 21 <210> 588 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 •225 144379·序列表.doc 201021833 <400> 588 cucucagaga acguccguut t 21 <210> 589 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 589 gaucuucaag gacgcggagt t 21 <210> 590 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <40Ό> 590 cuccgcgucc uugaagauct t 21 <210> 591 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 591 ccauggcagg uccuguugut t 21 <210> 592 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 592 acaacaggac cugccauggt t 21 <210> 593 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 593 cuaugaacua cagccguggt t 21 •226 144379-序列表.doc 201021833 <210> 594 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 594 ccacggcugu aguucauagt t 21 <210> 595 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 595
uacgcaaaca caccgaugct t 21 <210> 596 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 596 gcaucggugu guuugcguat t 21 <210> 597 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 597 caaggcugcg ucgaacugut t 21 <210> 598 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 598 acaguucgac gcagccuugt t 21 <210> 599 •227 1443 79-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 599 agauaugcac acaccgaugt t 21 <210> 600 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 600 caucggugug ugcauaucut t 21 <210> 601 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 601 cugcgucgaa cuguccuggt t 21 <210> 602 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述：dsRNA之反義股 <400> 602 ccaggacagu ucgacgcagt t 21 <210> 603 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 603 augcgcacac acaccgaugt t 21 <210> 604 <211> 21 <212> DNA <213>人造 -228 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 604 caucggugug ugugcgcaut t 21 <210> 605 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 605 ucugccugcc cgaacggact t 21 <210> 606 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 606 guccguucgg gcaggcagat t 21 <210> 607 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 607 gacuccggca agcacggcut t 21 <210> 608 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 608 agccgugcuu gccggaguct t 21 <210> 609 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 -229- 144379-序列表.doc 201021833 <400> 609 gacgcuggcc uucgugcgct t 21 <210> 610 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 610 gcgcacgaag gccagcguct t 21 <210> 611 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 611 cgcacacaca ccgauguact t 21 <210> 612 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 612 guacaucggu gugugugcgt t 21 <210> 613 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 613 agauuucauc auggucucct t 21 <210> 614 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 614 ggagaccaug augaaaucut t 21 •230· 144379-序列表.doc 201021833 <210> 615 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 615 aaggcugcgu cgaacuguct t 21 <210> 616 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述·. dsRNA之反義股 <400> 616
gacaguucga cgcagccuut t 21 <210> 617 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 617 ugcgucuccu ccgcacacct t 21 <210> 618 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 618 ggugugcgga ggagacgcat t 21 <210> 619 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 619 aauaaacggc ugcgucucct t 21 <210> 620 •231- 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 620 ggagacgcag ccguuuauut t 21 <210> 621 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 621 auaugcacac acacggaugt t 21 <210> 622 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 622 cauccgugug ugugcauaut t 21 <210> 623 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 623 aaggcgguug uuuagcucut t 21 <210> 624 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 624 agagcuaaac aaccgccuut t 21 <210> 625 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 -232 144379-序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 625 acgcaucacu aaaugcaagt t 21 <210> 626 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 626 cuugcauuua gugaugcgut t 21
<210> 627 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 627 cugccugccc gaacggacgt t 21 <210> 628 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 628 cguccguucg ggcaggcagt t 21 <210> 629 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 629 cggcccacug uuucgacaat t 21 <210> 630 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 -233 144379·序列表.doc 201021833 <400> 630 uugucgaaac agugggccgt t 21 <210> 631 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 631 cagggcugcg caaccguggt t 21 <210> 632 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 632 ccacgguugc gcagcccugt t 21 <210> 633 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 633 uggucacaca gagauacgct t 21 <210> 634 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 634 gcguaucucu gugugaccat t 21 <210> 635 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 635 cuccugucgg ugccacgagt t 21 -234 144379·序列表.doc 201021833 <210> 636 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 636 cucguggcac cgacaggagt t 21 <210> 637 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 637
caaggaccag cuccagucct t 21 <210> 638 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 638 ggacuggagc ugguccuugt t 21 <210> 639 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 639 uucucauugg ucagcggcut t 21 <210> 640 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 640 agccgcugac caaugagaat t 21 <210> 641 -235 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 641 gagaucuuca aggacgcggt t 21 <210> 642 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 642 ccgcguccuu gaagaucuct t 21 <210> 643 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 643 agagagugga cucgaugcct t 21 <210> 644 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 644 ggcaucgagu ccacucucut t 21 <210> 645 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 645 cucccaguac aucgaguggt t 21 <210> 646 <211> 21 <212> DNA <213>人造 236 144379-序列表.doc 201021833 <22〇> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 646 ccacucgaug uacugggagt t 21 <210> 647 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 647 agucagggac acacgcauct t 21
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ggacaguucg acgcagccut t 21 <210> 659 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 659 ggacacacgc aucacuaaat t 21 <210> 660 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 660 uuuagugaug cgugugucct t 21 <210> 661 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 661 ugcacacaca ccgaugcugt t 21 <210> 662 •239· 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 662 cagcaucggu gugugugcat t 21 <210> 663 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 663 acugaaauga acccucacat t 21 <210> 664 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 664 ugugaggguu cauuucagut t 21 <210> 665 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> < 2 2 3>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 665 caguugaaua uccauguggt t 21 <210> 666 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 666 ccacauggau auucaacugt t 21 <210> 667 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 -240 144379-序列表,doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 667 ugagcaguac ugcagugact t 21 <210> 668 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 668 gucacugcag uacugcucat t 21
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<210> 732 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 732 ucucccgggc cuccucgaat t 21 <210> 733 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 733 agcugcugga ccguggcgct t 21 <210> 734 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 734 gcgccacggu ccagcagcut t 21 <210> 735 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <2 2 3>人造序列之描述:dsRNA之有義股 -253 144379-序列表.doc 201021833 <400> 735 agcugcugga ccguggcgct t 21 <210> 736 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 736 gcgccacggu ccagcagcut t 21 <210> 737 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <22 3>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 737
cagcugcugg accguggcgt t 21 <210> 738 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 738 cgccacgguc cagcagcugt t 21 <210> 739 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 739 gggccagcug cuggaccgut t 21 <210> 740 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 740 acgguccagc agcuggccct t 21 -254- 144379-序列表.doc 201021833 <210> 741 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 741 uucgaggagg cccgggagat t 21 <210> 742 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 742
ucucccgggc cuccucgaat t 21 <210> 743 <211〉 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 743 cgaggaggcc cgggagauct t 21 <210> 744 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 744 gaucucccgg gccuccucgt t 21 <210> 745-<211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 745 ccagcugcug gaccguggct t 21 <210> 746 -255 144379-序列表.doc 201021833 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 746 gccacggucc agcagcuggt t 21 <210> 747 <211> 21 <212> DMA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 747 gccagcugcu ggaccguggt t 21 <210> 748 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 748 ccacggucca gcagcuggct t 21 <210> 749 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述：dsRNA之有義股 <400> 749 ccagcugcug gaccguggct t 21 <210> 750 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 750 gccacggucc agcagcuggt t 21 <210> 751 <211> 21 <212> DNA <213>人造 -256 144379·序列表.doc 201021833 <220> <223>人造序列之描述idsKNA之有義股 <400> 751 cugcuggacc guggcgccat t 21 <210> 752 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223〉人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 752 uggcgccacg guccagcagt t 21
<210> 753 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 753 acaguugaau auccaugugt t 21 <210> 754 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 754 cacauggaua uucaacugut t 21 <210> 755 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 755 gcugcuggac cguggcgcct t 21 <210> 756 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 -257- 144379-序列表.doc 201021833 <400> 756 ggcgccacgg uccagcagct t 21 <210> 757 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 757 gcugcuggac cguggcgcct t 21 <210> 758 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 758 ggcgccacgg uccagcagct t 21 <210> 759 <211> 21 <212> DNA <213〉人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之有義股 <400> 759 cugcuggacc guggcgccat t 21 <210> 760 <211> 21 <212> DNA <213>人造 <220> <223>人造序列之描述:dsRNA之反義股 <400> 760 uggcgccacg guccagcagt t 21 <210> 761 <211> 20 <212> DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述:pSiCHECK插入物之引子 <400> 761 -258- 144379-序列表.doc 201021833 20 tgtccgcaac tacaacgcct
144379-序列表.doc -259-

Claims (1)

  1. 201021833 七、申請專利範圍： 1' 一種雙股核糖核酸分子，其能夠活體外抑制因子νπ基因 表現至少70%。 2.如研求項1之雙股核糖核酸分子，其中該雙股核糖核酸 分子包含有義股及反義股，該反義股與該有義股至少部 分互補’該有義股包含一個與編碼因子VII之mRNA之至 )—部分至少90% —致的序列，其中該序列⑴位於該有 義股與該反義股之互補區中；且（ii)其中該序列長度小於 ® 30個核苷酸。 3·如請求項1或2中任一項之雙股核糖核酸分子，其包含 SEQ ID No: 413、414、415、416、417、418、419 ' 420、421、422、423、424、425、426、427、428、 429 、 430 、 431 、 432 、 433 、 434 、 435 、 436 、 437及438 之核苷酸1 -1 9。 4·如請求項3之雙股核糖核酸分子，其中該反義股進一步 ^ 包含長度U個核苷酸’較佳長度1-2個核苷酸之3,突出 (overhang) 〇 5. 如請求項4之雙股核糖核酸分子，其中該反義股之突出 包含尿濟啶或與編碼因子VHimRNA至少90%互補之核 苷酸》 6. 如請求項5之雙股核糖核酸分子，其中該有義股進一步 包含長度1-5個核苷酸，較佳長度丨_2個核苷酸之3,突 出。 7. 如請求項6之雙股核糖核酸分子，其中該有義股之突出 144379.doc 201021833 包含尿嘧啶或與編碼因子VII之mRNA至少90% —致之核 苷酸。 8·如請求項1或2中任一項之雙股核糖核酸分子，其中該有 義股係選自由 SEQ ID No: 413、415、417、419、421、 423、42 5、427、429、431、433、435及 437描述之核酸 序列組成之群及該反義股係選自由SEQ ID No : 4 14、 416、418、420、422、424、426、428、430、432、 434、436及438描述之核酸序列組成之群，其中該雙股 核糖核酸分子包含選自由SEQ ID No: 413/414、 415/416 、 417/418 、 419/420 、 421/422 、 423/424 、 425/426 、 427/428 、 429/430 、 431/432 、 433/434 、 435/436及437/438組成之群的序列對。 9.如請求項1或2中任一項之雙股核糖核酸分子’其中該雙 股核糖核酸分子之至少一股半衰期為至少24小時。 1〇·如請求項1或2中任一項之雙股核糖核酸分子，其中該雙 股核糖核酸分子為無免疫刺激性。 11. 如請求項1或2中任一項之雙股核糖核酸分子，其中該雙 股核糖核酸分子包含至少一個經修飾之核苷酸。 12. 如請求項11之雙股核糖核酸分子，其中該經修飾之核苷 酸係選自由以下組成之群：2，-〇_曱基修飾之核苷酸、包 含5'-硫代磷酸酯基之核苷酸、及與膽固醇基衍生物或十 一燒酸二癸基醯胺基連接之末端核苷酸、2，_去氧_2，氟 修飾之核苷酸、2’-去氧-修飾之核苷酸、鎖核苷酸、無 驗基核苦酸、2'-胺基-修飾之核苦酸、2，_烷基_修飾之核 H4379.doc -2- 201021833 苷酸、N-嗎啉基（morpholino)核苷酸、胺基磷酸酷 (phosphoramidate)及包含非天然鹼基之核苷酸。 13.如請求項12之雙股核糖核酸分子，其中該經修飾之核芽 酸為2’-0-甲基修飾之核苷酸、包含5，_硫代磷酸酯基之核 苷酸、及去氧胸苷。 14·如請求項1或2中任一項之雙股核糖核酸分子，其中該有 義股係選自由 SEQ ID No: 1、3、5、7、9、11、13、 15、 17、19、21、23及25描述之核酸序列組成之群及該 ❹ 反義股係選自由 SEQIDNo: 2、4、6、8、10、12、14、 16、 18、2〇、22、24及26描述之核酸序列組成之群，其 中該雙股核糖核酸分子包含選自由SEq ID No: 1/2、 3/4、5/6、7/8、9/10、U/12、13/14、15/16、17/18、 19/20、21/22、23/24及25/26組成之群的序列對。 15. —種核酸序列，其編碼包含於如請求項}至14中任一項 之雙股核糖核酸分子中的有義股及/或反義股。 ❹16. -種載體’其包含一個調節序列可操作地連接於一個編 碼包含於如請求項114中任一項之雙股核糖核酸分子 中的有義股或反義股中至少—者的核苦酸序列，或包含 如請求項15之核酸序列。 【7.-種細胞、組織或非人類有機體，其包含如請求項u 14中任一項之雙股核糖核酸分子、如請求項15之核酸分 子或如請求項16之載體。 18. —種醫藥組合物，其 丹岜含如请求項I至14中任一項之雙 股核糖核酸分子、如嗜电+Λ 。月求項15之核酸分子、如請求項16 144379.doc 201021833 之載體或如請求項17之細胞或組織。 19. 如請求項18之醫藥組合物，進一步包含醫藥學上可接受 之載劑、穩定劑及/或稀釋劑。 20. -種活體外抑制因子νπ基因在細胞、組織或有機體中表 現的方法，其包含以下步驟： (a) 將如請求項丨至14中任一項之雙股核糖核酸分子、如 請求項15之核酸分子、如請求項16之載體引入該細 胞、組織或有機體中；及 (b) 維持步驟⑷中產生之該細胞、組織或有機體歷經足 以獲得因子VII基因之mRNA轉錄物降解的時間，藉 此抑制因子VII基因在該細胞中之表現。 21. 如請求項1至14中任一項之雙股核糖核酸分子、如請求 項15之核酸分子、如請求項16之載體及/或如請求項u或 19之醫藥組合物的用途，其係用於製備治療、預防或管 理個體之F VII基因疾病表現所引起之病理學病狀及疾病 的藥物。 / 22. 如請求項21之用途，其中該個體為人類。 23. 如請求項1或2之雙股核糖核酸分子，其係用於治療血栓 栓塞病症/疾病、發炎或增生性病症。 24. 如請求項15之核酸分子，其係用於治療血栓栓塞病症/疾 病、發炎或增生性病症。 25. 如請求項16之載體，其係用於治療血栓栓塞病症/疾病、 發炎或增生性病症。 26. 如請求項】8或19之醫藥組合物，其係用於治療血栓栓塞 I44379.doc 201021833 病症/疾病、發炎或增生性病症。 27, 一種如请求項1至14中任一項之雙股核糖核酸分子、如 請求項I5之核酸分子、如請求項μ之載體及/或如請求項 17之細胞或組織的用途，其係用於製備治療灰检检塞病 症/疾病、發炎或增生性病症之醫藥組合物。
    144379.doc
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