TW201004627A

TW201004627A - Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid

Info

Publication number: TW201004627A
Application number: TW098113098A
Authority: TW
Inventors: Xin Jiang; Jack Greiner; Lester L Maravetz; Stephen S Szucs; Melean Visnick
Original assignee: Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-04-18
Filing date: 2009-04-20
Publication date: 2010-02-01
Also published as: US8071632B2; US8338618B2; US20120238767A1; WO2009146216A3; WO2009146216A2; US20100048911A1

Description

201004627 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本揭示案一般而言係關於生物學及醫學之領域。更特定言之，本發明係關於用於治療及預防諸如與氧化應激及炎症有關之疾病的化合物及方法。本申請案主張2008年4月18曰申請之美國臨時申請案第 61/〇46,352號的優先權，此中請案之全部内容係以全文引用的方式併入本文中。【先前技術】許多嚴重且難治之人類疾病與發炎過程之調節異常有關，該等疾病包括傳統上未視作發炎性病狀之疾病，諸如動脈粥樣硬化及糖尿病。類似&，諸如類風濕性關郎炎、狼瘡、牛皮癖及多發性硬化症之自體免疫疾病涉及患病組織中發炎過程之不當且慢性的活化，其係由免疫系統中自身識別及反應機制對非自身識別及反應機制之功能障礙引起。在諸如阿兹海默氏症（Alzheimer,s disuse)及帕金森氏症（Parkinson’s disease)之神經退化性疾病中，神經損傷與微神經膠質細胞之活化及促發炎性蛋白（諸如，誘導型一氧化氮合成酶（iNOS))之含量升高有關。炎症之一態樣為產生發炎性前列腺素（諸如前列腺素 E) ’其前驅體係由酶環加氧酶（c〇x_2)產生。在發炎組織中發現高含量之C0X-2。因此，已知抑制cox_2可減少許夕火症症狀，且大量重要消炎藥物（例如，布洛芬Gbupr〇fen) 及塞内昔布（Celecoxib))藉由抑制c〇x_2活性而起作用。然 139829.doc 201004627 來研九已€實—類環戊烯®i前列腺素（例如，15 氧前列腺素J2，亦避炎T 去為GJ2)在刺激炎症之配合消退中作用。COX-2亦盥瑣|比π 1 T ^ ，、<戊烯酮則列腺素之產生相關聯。此，抑制COX-2可干擾炎入因保人症之儿全消退，潛在地促免疫細胞存留於組織中道飞肀且V致k性的「鬱積」炎症。用可造成長時間使用選擇性 k禪/ 生LOX-2抑制劑之患者的心血疾病之發病率增加。古晳米§ mγ p 皮貝颏固％ (另一類重要的消炎藥物）具有許多不良副作用且通常並不適於長期使用。已證實更新顆之基於蛋白質之藥物（諸如’抗TNF單株抗體）可有效 :療某些自體免疫疾病(諸如類風濕性關節炎)。然而，此等化口物必肩藉由注射投與，並非在所有患者中皆有效，且可能具有嚴重副作用。在炎症之許多嚴重形式(例如，敗血症、急性胰腺炎）中’現有藥物無效。此外，目前可用之藥物不具有顯著抗氧化性，且並不能有效減少與活性氧物質（reactive oxygen species)及相關分子（諸如，過氧亞硝酸鹽）的過度產生有關之氧化應激。因此’迫切需要具有抗氧化性及消炎性之改良治療劑。已展示齊墩果酸之一系列合成三萜類類似物為細胞發炎過程（諸如，小鼠巨喧細胞中由IFN-γ誘發誘導型一氧化氮合成S#(iNOS)及COX-2)之抑制劑。參見Honda等人（2〇〇〇a); Honda等人（2000b)及Honda等人（2002)，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言，此等物質中之一者2_氰基_3，1 2-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸曱酯（CDD〇-Me)目前正用於多種與炎症相關之病症（包括癌症及糖尿病性腎病） 139829.doc 201004627 的臨床試驗中。此等分子之藥理學複雜，因為已展示其影響多種蛋白質標靶之功能且進而調節與氧化應激、細胞週期控制及炎症相關之若干個重要細胞信號轉導路徑的功能

(例如，Dinkova-Kostova等人，Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 年 3 月 22 日；102(12): 4584-9 ; Ahmad 等人，J Biol Chem. 2006年 11月 24 日；281(47): 3 5764-9 ; Ahmad等人， Cancer Res. 2008 年 4 月 15 日；68(8):2920-6 ; Liby 等人， Nat Rev Cancer. 2007年 5月；7(5):357-69)。考慮到已知之齊墩果酸衍生物之生物活性形態不同，且鐾於可用具有有效抗氧化及消炎作用之化合物治療之疾病的種類廣泛，需要合成用於治療或預防疾病之新穎候選藥物。【發明内容】

在一態樣中，本揭㈣提供具有抗氧化性及消炎性之新穎化合物、其製造方法及其使用方法。由下式所涵蓋或特定命名之化合物在I 夕π人此在本文中可被稱為「本發明之化σ物」、「本揭示案之化合物，。物」或「齊墩果酸衍生提供下式化合物：在一些態樣中，本揭示案 139829.doc 201004627

其中：丫為氰基或-C(0)Ra，此外其中：

Ra為：虱、羥基、函基、胺基、羥基胺基、疊氮基或毓基；或烷基（⑶2)、烯基似⑺、炔基似…、芳基心⑺、芳燒基（CS12)、雜芳基（csl2)、雜芳烷基（Cg2厂烷氧基(cs]2)、烯氧基(c$12)、炔氧基⑷⑴）、芳氧基心丨2) 、芳烷氧基(cs丨2)、雜芳氧基(c$12)、雜芳烷氧基(cm) 、酿氧基(CS12)、烷基胺基(CS12)、二烷基胺基(CSI2) 垸氧基胺基(CS12)、烯基胺基(cs】2)、炔基胺基(CS12) 务基胺基（CS12)、芳烧基胺基（CS12)、雜芳基胺基（CS12)、雜芳烷基胺基(CS12) '烷基磺醯基胺基((^12) 酸胺基（CS12)、烧硫基（CS12)、稀硫基（CS12)、块 &基（CS12)、芳硫基（CS12)、芳烧硫基（CS12)、雜芳 ’丨L基（C £ 1 2)、雜方烧硫基（C S1 2)、酿硫基（C S 1 2)、统 139829.doc 201004627 基石夕烧基（CS12)或任何此等基團之經取代形式；又]為ORb、NRbRc4 SRb ’其中Rb及Rc各自獨立地為：氫或羥基；烧基（C£8)、芳基（c$8)、芳烷基（C£8)、醯基（C£8)、烷氧基(cS8)、芳氧基(cs8) '醯氧基(Cy)、烷基胺基阳8) 、芳基胺基（c^8)、醯胺基（C58)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分；

Ri為：氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烧基（Ci8)、烯基（Ci8)、炔基（C58)、芳基（Ci8)、芳烷基（c$8)、雜芳基（以8)、雜芳烷基（Cs8) '醯基似8)、烧氧基心8)、芳氧基（CU)、醯氧基（Ci8)、烷基胺基（C$8)、芳基胺基（CS8)、醯胺基（Cs8)或任何此等基團之經取代形式； R2為：羥基、鹵基、胺基；或氟燒基（c$8)、烯基必8)、炔基（css)、芳基（ci8)、雜芳基（c$8)、醯基（c$8)、烧氧基（Cs8)、芳氧基（Cj)、醯氧基（c$8)、烷基胺基（C£8)、芳基胺基（Cg)、醯胺基（cs8)或任何此等基團之經取代形式； 139829.doc 201004627 R4及R5各自獨立地為烷基（Cs8)或經取代烷基（eg); R6為氫、羥基或側氧基；且為氫或經基；

Rs、R9、R】0及Rii各自獨立地為氫、羥基、烷基（CM)、經取代烷基（C£8) '烷氧基或經取代烷氧基（CU); 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中，Y為氰基。在一或多個以上實施例之一些變體中，Y為-C(0)Ra。在一些實施例中，Χι為ORb且 Rb不存在。在一些實施例中，Ra為羥基。在一些實施例中’ Ra為烧氧基（cs6)、芳氧基（Ci8)、芳烧乳基（CD或任何此等基團之經取代形式。在一些實施例中，Ra為烷氧基(C2.6)。在一些實施例中，1為烷氧基（C1.5)或經取代烷氧基（C1_5)。在一些實施例中，1為烷氧基（C2_4)或經取代烷氧基(C2,。在一些實施例中，Ra為烷氧基（C1_4)或經取代烷氧基（^_4)。在一些實施例中，1^為烷氧基（C1.2)或經取代烷氧基（C12)。在一些實施例中，Ra為甲氧基。在一些實施例中，Ra為胺基。在一些實施例中，Ra為烷基胺基(C1_6)、烷氧基胺基(ci6) 、^基胺基（Cl-8)、芳烧基胺基（C1_8)、二烧基胺基（C2_8)或任何此等基團之經取代形式。在一些實施例中，1為烷基胺基(C2-6>或經取代烧基胺基（c2_6)。在一些實施例中，為烧基胺基（C3-6)。在一些實施例中’ Ra為烷基胺基（C15)、二焼基胺基（(:2·6)或任一此等基團之經取代形式。在一些實施例中’ Ra為烧基胺基（C2_4)、二院基胺基(d5)或任一此等基團 139829.doc 201004627 之經取代形式。在一些實施例中，Ra為烷基胺基（ci4)或經取代燒基胺基(c]·4)。在一些實施例中，Ra為烷基胺基(c! 3)。在一些實施例中，Ra為甲基胺基或乙基胺基。在一些實施例甲’ Ra為經取代烧基胺基（C1 _3)。在一些實施例中，心為 2,2,2-三氟乙基胺基。在一些實施例中，Ra為烷基（ci5)、芳基（cs8)、芳烷基（cs8)、雜芳烷基（CS8)或任何此等基團之經取代形式。在一些實施例中，Ra為雜芳基（ci8)或經取代雜芳基（cl-8)。在一些實施例中’ Ra為咪唑基。在一些實施例中，Ra為-H。在一些實施例中，R^_H、_〇H4_F。在一些實施例中，心為-Η。在一些實施例中，心為_F。在一些實施例中，R2為氟烷基(CS8)。在一些實施例中，心為弋匕。 (C1-3)。在一些實施例在一些實施例中，R2為經取代醯美土（雜芳基（cl-6)。在一些實施例在一些貫施例中，R4及R, ’ R4及Rs為羥基曱基且另— R6及R_7均為氫。在—些實施些實施例中，Rl〇及Rn各自中’ R2為雜芳基(C1_6)或經取代雜芳基中，R2 為-C(=0)NHS(=〇)2CH3。在一各自為甲基。在一些貫施例中，及者為曱基。在一些實施例中，：^及R7 例中，Rs及R_9各自為氫。在一些實施為甲基。步經定義為：在一些實施例中，化合物進一

其中： 139829.doc -9 201004627

Ra為：虱'經基、鹵基或胺基；或烧基（CS6)、芳基（⑸）、芳烷基（cs8)、雜芳基（CS8)、炫氧基(CS6)、芳氧基(Cj) '芳烷氧基(CS8)、烷基胺基（C56) 、燒氧基胺基(C£6)、炫氧基胺基(CS6)、二院基胺基(CS6) 方基胺基（CS8)、方烧基胺基（CS8)、雜方基胺基（Ci6) 雜方基胺基(CS8)、烧基績醯基胺基(C$8)、酸胺基(⑼) 或任何此等基團之經取代形式；且 R〗為：氣；或氟烧基（Cs8)、雜方基（Cs8)、酿基（C58)或任一此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在另一態樣中，本揭示案提供下式化合物：

其中： 139829.doc -10- 201004627

Ra為叠氮基、氟、經基胺基、燒氧基胺基_)、經取代燒氛基胺基（CsI2)或-NH-L-Rd ; 其中： L為烧一基（C28);且為：羥基；或烷氧基（Csl8)、芳氧基心…或醯氧基（⑶8),或任何此等基團之經取代形式； X丨為0Rb、NRbRc或SRb，其中mRc各自獨立地為：氫或經基；、元基（c$8)芳基（C£8)、芳烧基似8)、醢基（⑸）、烷氧基&8)、芳氧基(CS8)、酸氧基(cs8)、烷基胺基_、 ^'基胺基（c$8)、酸胺基（Ci8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時， Rb不存在；此外，其限制條件為當1不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分； R1為· 氫、氰基'羥基、_基或胺基；或烧基阳8)、烯基(⑶）、炔基(cs8)、芳基(C£8)、芳烷基(c別、雜务基（C$8)、雜芳烧基（C$8)、酸基（C$8)、烧氡基 (C£8)、芳氧基（(^8)、醯氧基（cq)、烷基胺基（Cs8)、芳基胺基（C$8)、驢胺基（c$8)或任何此等基團之經取代 139829.doc •11 - 201004627 形式； r2為： &基、鼠基、鹵基或胺基；或氣烧基（C$8)、烯基（C£S)、块基（CSS)、芳基（⑻）、雜芳基（c$8)、醯基（cm)、烷氧基（c$8)、芳氧基（Ci8)、醯氧基（cs8)、烷基胺基（⑶）、芳基胺基（Ci8)、醯胺基（⑸) 或任何此等基團之經取代形式； R4及R5各自獨立地為烷基（eg)或經取代烷基Π); R6為氫、羥基或側氧基；且 R7為氫或經基； R8、R9、R1G及R"各自獨立地為氫、經基、烷基、經取代烷基（C58)、烷氧基（Cs8)或經取代烷氧基（cu); 或其醫藥學上可接受之鹽、冑、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。在一些實施例中，乂1為〇心且1不存在。在一些實施4 中，Ra為疊氮基。在一些實施例中，Ra為氟。在—些實$ 例中’ Ra為羥基胺基。在一些實施例+，&為烷氧基⑨ 基（cw。在一些實施例中，。在一些實施4 中，Rd為經基。在一些實施例中，4U2_乙二基。在一土實施例中，m在—些實施例中，w。在」實施例中，各自w基。在—些實施例中，為經基曱基且另—者為甲基。在—些實施例中，自為氫。在-些實施例中，R6為經基。在一些實施例中 R 6為側氧基。在一些實施例中，R 8及R 9各自為氯。在一在 139829.doc -12- 201004627 貫施例中，R1 〇及R1 1各自為曱基。本揭示案所提供之特定化合物之實例包括： (4a5',6ai?56biS,,8ai^, 12ai?, 143.R, ^bS)-!! - '2,2,6a,6b 9 9 J2a 七曱基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4 a, 5,6,6 a，6b，7,8 8a 9 . l〇，12a，14,14a，14b-十八氫起-4a-曱酸甲醋； (4a5*，6a 及，6blS，8ai?，12aiS>，14ai?，14b<S>)-2,2,6a，6b，9,9i2a-tf 基-10,14-二側氧基-11-(1H-四唑-5-基）-ΐ,2,3,4,4^6 6&，61)，7,8,8&，9，10，123，14，14&，1413-十八氫起_4&_曱酸甲 /' '·：

Si 酯； (4丑5(，6&及，6135<，8&7?，12&51，14&及，141)5<)-11-(經基胺1^醒基）_ 2,2,6a,6b，9,9,12a-七曱基-10,14-二側氧基 _i，2,3,4,4a, 5,6,63,61?，7,8,8&，9，10，12&，14，14&，141)-十八氫起-4&-曱酸曱酯； (43&6απ，61^，8α/?，12ΗΑ14α/?，141^)-2,2,6α，6ΐ5,9,9，12&-七甲基-1 1-(曱基磺醯基胺曱醯基）-10，14-二側氧基-1,2,3, 4,4&,5,6,6汪,61?，7,8,83,9，10，12&,14，143，1413-十八氫茳- (; 4a-甲酸曱酯； (43&63/?，61^，8&及，1235^143/^14135)-11-氰基-N-羥基-2,2, ' 6a,6b,9,9,12a-七甲基-10，14-二側氧基-l，2,3,4,4a,5,6, 6a，6b，7,8,8a，9，10，12a,14,14a，14b-十八氫起-4a- f 醯胺； (4aS,6a 及，61^，8&及，12&5，14&7?,141315)-11-氰基-：^-曱氧基-2,2,6a,6b,9,9，12a-七甲基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4a， 5,6,6&，61)，7,8,8汪，9，10，12&，14,14&,1413-十八氫苞-4&-曱 139829.doc -13 - 201004627 醯胺；氰基-2,2,6a，6b， 9,9,12&-七甲基-10，14-二側氧基-1,2,3,4,4汪，5,6,63,613, 7,8,83,9,10，123，14,143，1415-十八氫茜-43-羰基疊氮化物； (4&&6&π，61^，8&7?,12&7?,14&Α,14ΐ35·)-11-氰基-2,2,6a,6b，9, 9,12,12a-八曱基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a,5,6,6a，6b， 7,8,8a,9,10,12a, 14,14a, 14b-十八氫起-4a-曱酸甲酯；氰基-N-(2-羥基乙基）-2,2,6&，61)，9,9,12&-七曱基-10，14-二側氧基-1，2,3, 4,43,5,6,68,61)，7,8,83,9，10，123,14,14&，141)-十八氫桂-4a-甲醯胺； (4&&6&π,61^,8&Λ，12&5,14&π，141^)-11-氰基-2,2,6a，6b，9, 9,12a-七曱基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b，7, 8,8&，9，10，123，14，148，141)-十八鼠起-43-艘基氣化物；乙醯氧基 _u 氛基-2,2,6&，613,9,9,123-七曱基-14-側氧基-1，2,3,4,4&5 6,6&，613,7,8,8&，9，12，12&，14，14&，1413-十八氫起_4&_甲酉变曱酯； (4&&637?，61^，83/?,9&1231^，143及，14135>11-氰基_9_(經武^ 基）-2,2,6汪,613,9，12&-六曱基-10，14-二側氧基_1，234 4狂，5,6,6&，61)，7,8,83,9，10，12&，14，14&,141)-十八氣起4 甲酸甲酯；氰基 _9_((甲氧 139829.doc -14- 201004627 基曱氧基）甲基）-2,2,6&,61>，9,12&-六曱基-10,14-二側氧基- l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，12a，14，14a，14b-十八氫茜-4a-曱酸曱醋；氰基-8-羥基- 2,2,6&，61?，9,9,123-七曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4,4&， 5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10，12a，14,14a，14b-十八氫茜-4a-曱酸甲面旨；氰基-2,2,6a，6b，9, 9，12a-七曱基-8，10，14-三側氧基-l，2,3,4,4a,5,6,6a,6b, 7,8,8&，9，10,12&，14,14&,1413-十八氫起-4狂-曱酸曱酯； (4&5>，6&/?，61^，8&兄117?，127?，12&15<,14&足141^)-11-氰基-11，12-二經基-2,2,6a，6b,9,9,12a-七甲基-1 〇, 1 4-二側氧基-1,2,3,4,4a, 5,6,6a, 6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a, 14b-二十氫起-4a-曱酸曱酯；及基-10,14-二側氧基-11-(三氟曱基）_i，2,3，4,4a，5,6,6a， 613,7,8,83,9，10，12&，14，143，1413-十八氫起-4汪-曱酸曱 g旨。在某些實施例中，本揭示案亦涵蓋下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構 139829.doc 15- 201004627 體或光學異構體。在某些實施例中，涵蓋以下特定化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構本發明所提供之化合物之非限制性實例包括：

139829.doc -16- 201004627

NHOMe (402-10)

Ns (402-11)

OMe

KjH

(402-55)

63251 (402-47)

63301

〇飞 OMe 63302

139829.doc -17- 201004627

之鹽形式。在其他實施例中，本揭示案之化合物並非呈醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，本揭示案之化合物可為上式之酯。該酯可（例如）由該式之經基與生物素之叛酸基團之間的縮合反應產生。在一些實施例中，本揭示案之化合物可以立體異構體之混合物形式存在。在其他實施例中，本揭示案之化合物以單一立體異構體形式存在。在一些實施例中，本揭示案之化合物可為巨噬細胞中 IFN-γ誘發之一氧化氮（NO)產生之抑制劑，例如具有小於 0.2 μΜ之 1C5g值。本揭示案之其他通用態樣涵蓋包含作為活性成份之本揭示案之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。該組合物可（例如）經調適以藉由選自由以下各途徑組成之群的途徑投與：經口、經脂肪内、經動脈内、經關節内、經顧内、經皮内、經病灶内、經肌肉内、經鼻内、經眼内、經心包内、經腹膜内、經胸膜内、經前列腺内、經直腸内、經鞘内、經氣管内、經腫瘤内、經臍帶内、經陰道内、經靜脈内、經囊泡内、經玻璃體内、經脂質體、經局 139829.doc -18- 201004627 部、經黏膜、經口、非經腸、經直腸、結膜下、經皮下、經舌下、經表面、經頰、經皮、經陰道、以膏狀物 (crSme)、以脂質組合物、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部傳遞、經由局部化灌注、直接浸洗靶細胞或其任何組合。在特定實施例中，組合物可經調配以經口傳遞。在特定實施例中，組合物經調配為硬膠囊或軟膠囊、錠劑、糖漿、懸浮液、糯米紙囊劑或酏劑。在某些實施例中，軟膠囊為明膠膠囊。某些組合物可包含保護塗層，諸如經調配用於經口傳遞之彼等組合物。某些組合物進一步包含延遲吸收之劑，諸如經調配用於經口傳遞之彼等組合物。某些組合物可進一步包含增強溶解性或分散性之劑，諸如經調配用於經口傳遞之彼等組合物。某些組合物可包含本揭示案之化合物，其中該化合物分散在脂質體、油/水乳液或水/油乳液中。本揭示案之另一通用態樣涵蓋一種治療方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效之本揭示案之化合物。該個體可（例如）為人類。本揭示案之此等或任何其他方法可進一步包含鑑別需要治療之個體。本揭示案之另一方法涵蓋一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。癌症可為任何類型癌症，諸如癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。其他類型癌症包括膀胱癌、血癌、骨癌、腦癌、乳癌、中 139829.doc -19· 201004627 樞神經系統癌、社腊道癌、頭癌1::宫内膜癌、食道癌、泌尿生殖癌、前列腺癌、脾癌、肺癌:癌、卵巢癌、胰腺在此等或任何其他方腸癌、胃癌或翠丸癌。、個體可為靈長類動物。此方法或任何其他方法可推—丰 v匕3鑑別需要治療之個體。個體可具有癌症之家族或患者有癌症症狀。本發明之化人⑽ a財，個體具料月之化合物可經由本文所述之 (諸如，經局部)投與。在某些實施例中，化合物係藉由直接腫瘤内注射或藉由注射至腫瘤脈管結構内來投盘。在某些實施例中’化合物可經全身投與。在某些實施例中，:匕合物可經靜脈内、經動脈内、經肌肉内、經腹臈内、經皮下或經口投與。在關於包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物的治療個體之癌症之方法的某些實施例中，醫藥學上有效量為0.1-1000 mg/kg。在某些實施例中醫藥學上有效量係以每天單一劑量投與。在某些實施例中，醫藥學上有效量係以每天兩個或兩個以上劑量投與。可藉由（例如）在離體淨化期間接觸腫瘤細胞來投與化合物。治療方法可包含以下任一或多者：a)誘發腫瘤細胞之細胞毒性；b)殺死腫瘤細胞；c)誘發腫瘤細胞之凋亡；d)誘發腫瘤細胞之分化；或e)抑制腫瘤細胞之生長。腫瘤細胞可為任何類型腫瘤細胞，諸如白血病細胞。其他類型細胞包括（例如）膀胱癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞、前列腺齊細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、胃癌細胞、睪丸癌細胞、 139829.doc -20- 201004627 腦癌細胞、卵巢癌細胞、淋巴癌細胞、皮膚癌細胞、腦癌細胞、骨癌細胞或軟組織癌細胞。本揭示案亦涵蓋組合治療療法。舉例而言，關於包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物的治療個體之癌症之方法，該方法可進一步包含選自由投與醫藥學上有效里之苐_樂物、放射療法、基因療法及外科手術紲成之群的治療。該等方法可進一步包含：（1)使腫瘤細胞與該化合物接觸，接著使腫瘤細胞與第二藥物接觸；（2)使腫瘤細胞與第二藥物接觸，接著使腫瘤細胞與該化合物接觸；或（3)使腫瘤細胞與該化合物及第二藥物同時接觸。在某些貝細例中’第二藥物可為抗生素、消炎藥、抗贅生性劑、抗增生劑、抗病毒劑、免疫調節劑或免疫抑制劑。第二藥物可為烷基化劑、雄激素受體調節劑、細胞骨架破裂劑、雌激素义體調節劑、組蛋白_去乙蕴基酶抑制劑、hmg_ CoA還原酶抑制劑、異戊二烯基_蛋白質轉移酶抑制劑、類視色素受體調節劑、拓撲異構酶抑制劑或酪胺酸激酶抑制 d。在某些貫施例中，第二藥物為5_阿紮胞苷（5_ azacitidine)、5_ 氟尿嘧啶（5_flu〇r〇uracU)、9 順式視黃酸 (9-cis-retinoic acid)、放線菌D)、亞利崔托寧（alhretinoin)、全反式視黃酸（aU irans_retin〇ic acid)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿西替尼、貝林斯特（belinostat)、貝我單抗（bevacizumab)、貝瑟羅汀 (beXarotene)、伯舒替尼（b〇sutinib)、白消安（busu〗fan)、卡西他賓（capecitabine)、卡鉑（carb〇platin)、卡莫司汀 139829.doc 201004627 (carmustine)、CD437、塞地蘭尼（cediranib)、西妥昔單抗 (cetuximab)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、順翻（cisplatin)、環鱗醯胺（cyclophosphamide)、阿糖胞苷（cytarabine)、達卡巴°秦（dacarbazine)、達沙替尼（dasatinib)、道諾徽素 (daunorubicin)、地西他濱（decitabine)、多稀紫杉醇 (docetaxel)、海兔毒素-lO(dolastatin-lO)、去氧 I 尿脊 (doxifluridine)、經道諾紅黴素（doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、埃羅替尼（erlotinib)、依託泊苷（etoposide)、吉非替尼（gefitinib)、吉西他賓（gemcitabine)、吉妥珠單抗奥σ坐米星（gemtuzumab ozogamicin)、六甲三聚氰胺 (hexamethylmelamine)、黃膽素（idarubicin)、異環碟醒胺 (ifosfamide)、伊馬替尼（imatinib)、伊立替康（irinotecan)、異維甲酸（isotretinoin)、伊沙匹隆（ixabepilone)、拉帕替尼 (lapatinib)、LBH589、洛莫司汀（lomustine)、氮芬 (mechlorethamine)、美法侖（melphalan)、疏基 °票吟 (mercaptopurine) ' 甲胺嗓呤（methotrexate) ' 絲裂黴素 (mitomycin)、米托蒽醒（mitoxantrone)、MS-275、奈拉替尼（neratinib)、尼羅替尼（nilotinib)、亞石肖基脲（nitrosourea)、奥賽力始（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、普卡黴素（plicamycin)、丙卡巴肼（procarbazine)、司馬沙尼 (semaxanib)、司莫司汀（semustine)、丁酸鈉、苯基乙酸鈉、鍵脲菌素（streptozotocin)、辛二醯苯胺異經月亏酸 (suberoylanilide hydroxamic acid)、舒尼替尼（sunitinib)、他莫昔芬（tamoxifen)、替尼泊武（teniposide)、塞派替 139829.doc -22- 201004627 (th1〇peta)、硫鳥嘌呤（tioguanine)、拓朴替康（t〇p〇tecan)、 TRAIL、曲女珠單抗（trastuzumab)、維甲酸……加⑷、曲古抑菌素A(triCh〇Statin A)、丙戊酸卜咖士 acid)、伐柔比星（valrubicin)、凡德他尼（vandetanib)、長春鹼 (vinblastine)、長春新鹼（vincristine)、長春地辛（vindesine) 或長春瑞賓（vinorelbine)。

亦涵蓋治療或㈣個體之具有發炎成分之疾病的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合 :。疾病可為(例如)狼瘡或類風濕性關節炎。疾病可為發 =1·生腸病’ 5#如克羅恩氏病（Cr>Qhn’sdisease)S潰瘍性結腸炎。具有發炎成分之疾病可為心血管疾病。具有發炎成分之疾病可為糖尿病，諸如丨型或2型糖尿病。本揭示案之化物亦可用於/σ療與糖尿病有關之併發症。該等併發症在此項技術中熱知且包括（例如）肥胖症、高血麼、動脈粥樣，化尥〜病、中風、周邊血管疾病、高血壓、腎病、神 =、、肌壞死、視網膜病及代謝症候群（症候群X)。具有 *、刀之疾病可為皮膚病，諸如牛皮癖、痤瘡或異位性皮人在°亥等皮膚病之治療方法中投與本揭示案之化合物可為（例如）表面投與或經口投與。八有叙犬成分之疾病可為代謝症候群〇症候群χ)。具有此症候群之患者特徵為具有三種或三種以上選自以下球症狀0之症狀：⑴腹部肥胖；⑺高甘油三醋血症；（3) 度Ϊ蛋白膽固醇⑽L);⑷高血壓；及(5)升高之二葡"糖量’若患者亦患有糖尿病，則升高之空腹葡萄 139829.doc 23· 201004627 糖量可在2型糖尿病之特徵範圍内。此等症狀中之每一者均定義於以引用的方式併入本文中之the Third Rep〇rt

the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, 〇r ATP III)，National Institutes of Health, 2001, NIH公開案第〇i_ 3670號中。具有代謝症候群之患者無論是否具有或患上顯性糖尿病，其患上上文列出之隨2型糖尿病而出現之大血官及微血官併發症（諸如動脈粥樣硬化及冠心病）的風險均增加。本揭示案之另一通用方法需要一種治療或預防個體之心血官疾病之方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。心血管疾病可為（例如）動脈粥樣硬化〜肌症、先天性心臟病、充jk性心臟衰竭、心肌炎、風濕性心臟病、瓣膜疾病、冠狀動脈疾病、心内膜炎或心肌梗塞。該等方法亦涵蓋組合療法。舉例而言，該等方法可進一步包含投與醫藥學上有效量之第二藥物。第二藥物可為（例如）降膽固醇藥、抗高脂血藥、鈣通道阻斷劑、抗南血壓藥或HMG-CoA還原酶抑制劑。第二藥物之非限制性貫例包括胺氯地平（aml〇dipine)、阿司匹林（aspiri幻依替米貝（ezetimibe)、非洛地平（fel〇dipine)、拉西地平 (lacidipine)、樂卡地平〇ercanidipine)、尼卡地平…沁扣⑴卩丨以）、硝苯地平（nifedipine)、尼莫地平（nim〇dipine)、尼索地平（nisoldipine)或尼群地平（nitrendipine)。第二藥物之其他 139829.doc -24- 201004627 非限制性實例包括阿替洛爾（atenolol)、布新洛爾 (bucindolol)、卡維地洛（carvedilol)、可樂定（clonidine)、多沙唑嗪（doxazosin)、吲哚哌胺（indoramin)、拉貝洛爾 (labetalol)、曱基多巴（methyldopa)、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nadolol)、氧烯洛爾（〇xpren〇i〇i)、酚苄明 (phenoxybenzamine)、酚妥拉明（phentolamine)、品多洛爾 (pindolol)、哌唑嗪（prazosin)、普萘洛爾（pr〇pran〇1〇1)、特拉唑嗪（terazosin)、噻嗎洛爾（timol〇i)或妥拉唑林 (tolazoline)。第二藥物可為（例如）斯達汀類抑制素 (statin) ’堵如阿托伐他丨丁（at〇rvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、洛伐他汀（i〇vastatin) 、美伐他汀（mevastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)、普伐他 /丁（pravastatin)、羅素他汀（r.osuvastatjn)或辛伐他〉.丁 (simvastatin)。亦涵蓋治療或預防個體之神經退化性疾病之方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。神經退化性疾病可（例如）選自由帕金森氏症、阿茲海默氏症、多發性硬化症（MS)、亨廷頓氏症（Huntingt〇nls disease)及肌萎縮性側索硬化組成之群。在特定實施例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏症。在特定實施例中，神、’.至退化f生疾病為MS，諸如原發進行性、復發緩解型、繼發進订性或進行性復發型Ms。個體可為（例如）靈長類動物。個體可為人類。在包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物 139829.doc -25· 201004627 的治療或預防個體之神經退化性疾病之方法的特定實施例中’治療抑制個體之腦或脊髓中神經元之脫髓鞘。在某些貝把例中’治療抑制發炎性脫髓鞘。在某些實施例中，治療抑制個體之腦或脊髓中神經元軸突之橫斷。在某些實施例中’治療抑制個體之腦或脊髓中神經突之橫斷。在某些實施例中，治療抑制個體之腦或脊髓中之神經元凋亡。在某二貫細例中’治療刺激個體之腦或脊髓中神經元軸突之髓鞘再生。在某些實施例中，治療恢復在MS發作後喪失之功％。在某些實施例中，治療預防新的MS發作。在某些貝轭例中，治療預防由MS發作引起之失能。本揭示木之通用態樣涵蓋一種治療或預防個體中以〇 s基因過度表現為特徵之病症的方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。本揭示案之另一通用態樣涵蓋一種抑制個體之細胞中

引起。毒性傷害可由(例如)顯像劑或藥物利申請案12/352,473，其 RKD可由（例如）毒性傷害射或藥物引起。藥物可為 139829.doc -26- 201004627 (例如）化學治療劑。在某些實施例中，RKD可由局部缺血/ 再灌注損傷引起。在某些實施例中，RKD由糖尿病或高血壓引起。RKD可由自體免疫疾病引起。RKD可進一步經定義為慢性RKD或急性RKD。在包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物的治療個體之腎/腎臟疾病（RKD)之某些方法中，個體已進行或正進行透析。在某些實施例中，個體已進行腎移植或正要進行腎移植。個體可為靈長類動物。靈長類動物可為人類。此方法或任何其他方法中之個體可為（例如）牛、馬、犬、I苗、豬、小鼠、大鼠或天竺鼠。本揭示案亦涵蓋一種用於改善個體中腎小球濾過率或肌酐清除率之方法，該方法包含向個體投與醫藥學上有效量之本揭示案之化合物。亦涵蓋合成本揭示案之化合物之方法。在特定實施例中，該等方法包含一種製備下式化合物之方法：

其包含使下式化合物

139829.doc -27- 201004627 與二苯基賴基疊氮化物（DPPA)反應以形成第—化合物。本揭示案亦涵蓋套組，諸如包含以下各物之套組··本揭示案之化合物；及包含一或多種選自由指示以下各資訊組成之群之資訊形式的說明書：投與化合物所針對之疾病狀況、化合物之儲存資訊、給藥f訊及關於如何投與化合物之說明。該套、组可包含呈多個齊量形式之本揭*案之化合物。本揭示案之其他通用態樣涵蓋製品。舉例而言，製品可包含本揭示案之化合物及包I材料。在某些實施例中…包裝材料可包含-用於容納該化合物之容器。該容器可包含 (例如）指示由以下各資訊組成之群之一或多個成員的桿籤：投與化合物所針對之疾病狀況'儲存資訊、給藥資訊及/或關於如何投與化合物之說明。在某些實施例中，製品包含呈多個劑量形式之化合物。在-些實施例中，本發明提供可用於預防及/或治療病理涉及氧化應激、炎症及/或發炎性信號轉導路經之調節異常之疾病或病症的化合物。在一些變體中，疾病或病症特徵可為患病組織中誘導型一氧化氮合成酶（iN〇s)&/或誘導型環加氧酶（COX-2)之過度表現。在一些變體中，疾病或病症特徵可為患病組織中活性氧物質（reactive 〇xygen / r 鼠物貝（reactive nitrogen j^ecies ‘ RNS)(諸如超氧化物、過氧化氫、—氧化氮或過氧亞石肖酉 species，R〇s)或之過度產生。在一些變體中，疾病或病症特徵為發炎 I1 生、，田胞因子或其他炎症相關蛋白（諸如，TNFa、江_6、 139829.doc -28- 201004627 1 ' IL_8、ICAM_1、VCAM-1 及 VEGF)之過度產生。在一些貫施例中’該等疾病或病症可包括某些細胞之不良增殖，如在癌症（例如，實體腫瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤及其他癌症）、與器官衰竭有關之纖維化或瘢痕過度增生之狀況下。疾病或病症之非限制性實例包括：狼瘡、類風濕性關即炎、青少年發作型糖尿病、多發性硬化症、牛皮癬及克羅恩氏病。其他非限制性實例包括：心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化、心臟衰竭、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、血管手術後再狹窄、高血壓及血管炎；神經退化性或神經肌肉疾病，諸如阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、ALS及肌肉萎縮症；神經病症，諸如癲癇症及肌張力障礙，神經精神病狀，諸如嚴重抑鬱症、雙極性病症、創傷後壓力症、精神分裂症、神經性厭食、adhd及泛自閉症障礙；視網膜疾病，諸如黃斑變性、糖尿病性視網膜病、青光眼及視網膜炎；慢性及急性疼痛症候群，包括發炎性疼痛及神經痛；聽力喪失及耳鳴；糖尿病及糖尿病併發症，包括代謝症候群、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病及糖尿病性潰瘍；呼吸道疾病，諸如哮喘、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫症候群及囊腫性纖維化；發炎性腸病；骨質疏鬆症、骨關節炎及硬骨及軟骨之其料化性病狀；急性或慢性器官衰㉟，包括腎衰竭、肝衰竭（包括肝更化及肝炎）及胰腺炎；與血检性或出血性中風、蛛網膜下出血、腦血管痙攣、心肌梗塞、休克或外傷有關之局部缺血-再灌注損傷；器官或組織移植併發症，包括急性或 139829.doc -29- 201004627 慢性移植失敗或排斥反應及移植物抗宿主疾病；皮膚病，包括異位性皮炎及痤療；敗血症及敗血性休克；與感染有關之過度發炎’包括與流感及上呼吸道感染有關之呼吸道炎症，與癌症療法（包括放射療法或化學療法）有關之黏膜炎；及重度燒傷。根據以下詳細描述，本揭示案之其他目的、特徵及優點將變得顯而易見。然而，應瞭解在指示本發明之特定實施例時’詳細描述及特定實例僅作為說明給出，此係因為熟習此項技術者根據此詳細描述將易於瞭解在本發明之精神及範疇内的各種改變及修改。注意到僅因為特定化合物歸屬於一特定通式並不意謂其不可亦屬於另一通式。【實施方式】以下圖式構成本說明書之—部分且包括其以進一步說明本揭示案之某些態樣。參考此等圖式中之一者以及本文中呈現之特定實施例之詳細描述，可更好地理解本發明。本文中揭示（例如）具有抗氧化性及消炎性之新穎化合物、其製造方法及其使用方法（包括用於治療及/或預防疾病）。 I·定義如本文所用之「氫」意謂_H ; 「羥基」意謂_〇h ; 「側氧基」意謂=〇 ; 「鹵基」獨立地意謂_F、_C1、_Br或·工. 「胺基」意、謂福2(參見下文關於含有術語胺基之基團(例如烧基胺基）的定義）；「經其日念且 * ’ 夫工I月女基j意謂-ΝΗΟΗ ; 「硝基」.¾ S月-Ν〇2 ;亞胺基意謂夂目+ Θ I'm (麥見下文關於含有術語 139829.doc -30- 201004627 亞胺基之基團（例如烷基亞胺基）的定義）；「氰基」意謂_CN ;「疊氮基」意謂-N3 ; 「疏基」意謂-SH ; 「硫基」意謂 =S; 「磺醯胺基」意謂-NHS(0)2-(參見下文關於含有術語石黃醯胺基之基團（例如烧基石黃酿胺基）的定義）；「績醯基」意謂- S(0)2_(參見下文關於含有術語績醯基之基團（例如烧基磺醯基）的定義）；且「矽烷基」意謂_SiH3(參見下文關於含有術語矽烷基之基團（例如烷基矽烷基）的定義）。對於下文之基團，以下括號下標如下進一步定義基團：「（Cn)」定義基團中碳原子之精確數目（n)。「（c^n)」定義基團中可存在之碳原子的最大數目（n)，其中對於所討論之基團而言’碳原子之最小數目在此情況下至少為1，但在其他情況下儘可能地小。舉例而言，應瞭解基團「烯基」中碳原子之最小數目為2。舉例而言，「烷氧基（cii〇)」表示.具有1至10個碳原子（例如，1、2、3、4、5、ό、7、8、 9或10，或其中可引出之任何範圍（例如，3_1〇個碳原子》之彼等烷氧基。（Cn-n')定義基團中碳原子之最小數目⑻與隶大數目（η )。類似地，「烧基」表示具有2至個碳原子（例如，2、3、4、5、6、7、8、9或1〇，或其中可引出之任何範圍（例如，3-10個碳原子））之彼等烷基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基」係指以飽和碳原子作為連接點；具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；無碳碳雙鍵或參鍵；且無除碳及氫以外之原子的非芳族單價基團。基團_CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、 CH2CH2CH3(«-Pr) ^ -CH(CH3)2(/i〇-Pr) ' -CH(CH2)2( if ^ 139829.doc -31 - 201004627 基）、-CH2CH2CH2CH3〇-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(第二丁基）、-CH2CH(CH3)2(異丁基）、_C(CH3)3(第三丁基）、 -CH2C(CH3)3(新戊基）、環丁基、環戊基、環己基及環己基甲基為烷基之非限制性實例。術語「經取代烷基」係指以飽和碳原子作為連接點；具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；無碳碳雙鍵或參鍵；且具有至少一個獨立地選自由N、〇、F、C卜Br、I、Si、P及S組成之群之原子的非芳族單價基團。以下基團為經取代烷基之非限制性實

例：-CH2OH、-CH2C卜 _CH2Br、-CH2SH、-CF3、-CH2CN 、-ch2c(o)h、-ch2c(o)oh、~ch2c(o)och3、-ch2c(o)nh2 、-ch2c(o)nhch3、-ch2c(o)ch3、-ch2och3、-ch2och2cf3 、-ch2oc(o)ch3、-ch2nh2、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、 -CH2CH2C1、-CH2CH2OH、-CH2CF3、-ch2ch2oc(o)ch3、 -CH2CH2NHC02C(CH3)3及-CH2Si(CH3)3。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烧二基」係指非芳族二價基團’其中該烷二基係以兩個σ鍵連接，以一或兩個飽和碳原子作為連接點，具有直鍵或分支鏈、環、環狀或非環狀結構’無碳碳雙鍵或參鍵，且無除碳及氫以外之原子。基團-CH2_(亞曱基）、 > -CH2C(CH3)2CH2- ' -CH2CH2CH2-^ ^ ^ —— :¾.之非限制性實例。術語「經取代烷二基J係指非芳族單價基團’其中該烧二基係以兩個σ鍵連接’以—或兩個飽#^ 原子作為連接點’具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構’無破碳雙鍵或參鍵且具有至少一個獨立地選自由 139829.doc -32- 201004627 N、Ο、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。以下基團為經取代烷二基之非限制性實例：-CH(F)-、-CF2-、-CH(C1)-、-ch(〇H)-、-CH(OCH3)-及-CH2CH(C1)-。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語r烯基」係指以非芳族碳原子作為連接點；具有直鏈或分支鏈、環、 %狀或非環狀結構；具有至少一個非芳族碳碳雙鍵；無碳碳參鍵；且無除碳及氫以外之原子的單價基團。烯基之非限制性實例包括：_CH=CH2(乙烯基）、_CH=CHCH3、 -CH-CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(稀丙基）、_CH2CH=CHCH3 及-CH=CH-C6H5。術語「經取代烯基」係指以非芳族碳原子作為連接點；具有至少一個非芳族碳碳雙鍵；無碳碳參鍵，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；且具有至少一個獨立地選自由N、〇、F、C1、Br、卜si、MS组成之群之原子的單價基團。基團_CH=CHF、_CH=C阳及-CH=CHBr為經取代烯基之非限制性實例。在無修飾語「經取代之，1·軎、π ^ 之〖月况下使用時術語「烯二基」係指非芳族二價基團，其中該烯— 埤—基係以兩個σ鍵連接，以兩個碳原子作為連接點，具有百直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個 F方奴奴奴雙鍵，無碳碳參，建，且热除碳及氫以外之原+ 1 < 席子。基團-CH=CH-、-CH= C(CH3)CH2-、-CH=CHCH2-及、x 性實例。術語「經取代烯二基為烯-基之非限制中該稀二基係以兩個嗜連接，=…價基團’其 B 乂兩個碳原子作為連接 2，具有直鏈或分支鏈、環、環衣狀或非環狀結構，具有至 139829.doc -33· 201004627 少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵且具有至少—個獨立地k自由N、〇、F、〜、工、以、？及§組成之群之原子乂下基團為經取代烯二基之非限制性實例：_cf=Ch_ 、-C(〇H)=CH-及-CH2CH=C(C1)-。匕在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「炔基」係才曰乂非芳知奴原子作為連接點；具有直鍵或分支鍵、環、環狀或非環狀結構；具有至少—個碳碳參鍵；且無除碳及氧以外之原子的單價基團。基團-OCH、_C^CCH3、ACC6H5 2C-CCH3為炔基之非限制性實例。術語「經取代炔基1係指以非芳族碳原子作為連接點；且具有至少一個碳 -、建’具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；且具有至少—個獨立地選自由Ν、Ο、F、C卜Br、卜Si、p 、且成之群之原子的單價基團。基團_csc 取代炔基之非限制性實例。 )巧、， /在無修錦語「經取代」之情況下使用時術語「炔二基」 & # ^ =價基® ’ #中該快二基係以兩個σ鍵連接， ^兩，兔原子料連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非％狀結構’具有至少一個碳碳參鍵且無除碳及氫以外之原子。基團-Csc_、{Ξ(：(：Η2ΚΞ(：(：：η((：： :非限：性實例。術語「經取代快二基」係、指非芳族二二基團’其中該炔二基係以兩個。鍵連接，α兩個碳原子作 :連接：’具有直鏈或分支鏈、，裒、環狀或非環狀結構，具有至少一個碳碳參鍵且具有至少一個獨立地選自由Ν、 Br ' I、Si、Ρ及S組成之群之原子。基團 139829.doc -34- 201004627 及-C^CHCH(Cl)-為經取代炔二基之非限制性實例。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳基」係指以芳族碳原子作為連接點之單價基團，該碳原子形成六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團不包含除碳及氫以外之原子。芳基之非限制性實例包括苯基（Ph)、甲基苯基、（二曱基）苯基、_C6H4cH2CH3(乙基本基）、-(^ΗΚΗΑΗΑΗ3(丙基苯基）、_c6h4ch(ch3)2、 -C6H4CH(CH2)2、-C6H3(CH3)CH2CH3(曱基乙基苯基）、

C6H4CH-CH2(乙稀基本基）、-C6H4CH=CHCH3、-C6H4CsCH 、-C6H4C=CCH3、萘基及由聯苯衍生之單價基團。術語「經取代芳基」係指以芳族碳原子作為連接點之單價基團，該碳原子形成六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該單價基團進一步具有至少一個獨立地選自由 N、Ο、F、Cl、Br、I、Si、P及S組成之群的原子。經取代芳基之非限制性實例包括以下基團：-C6H4F、_C6h4C1、 -C6H4Br、-C6H4I、-C6H4OH、-C6H4OCH3、-C6H4OCH2CH3 、-c6h4oc(o)ch3、-c6h4nh2、-c6h4nhch3、-c6h4n(ch3)2 、-c6h4ch2oh、-c6h4ch2oc(o)ch3、-c6h4ch2nh2、 -c6h4cf3、-C6H4CN、-C6H4CHO、-C6H4CHO、-c6h4c(o)ch3 、-c6h4c(0)c6h5、-c6h4C02h、-c6h4co2ch3、-c6h4conh2 、-C6H4CONHCHj-C6H4CON(CH3)2。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳二基」係指二價基團，其中該芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個芳族碳原子作為連接點，該等碳原子形成一或多個六員芳 139829.doc •35- 201004627 環結構之-部分，#巾環原子均為碳且其+該單價基團不包含除碳及氫以外之原子。芳二基之非限制性實例包括：

%

— . 及術語「經取代芳二基」係指二價基團，其中該芳二基係以兩個σ鍵連接，以兩個芳族碳原子作為連接點，該等碳原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳且其中該二價基團it 一步具有至少一個各蜀立地選自由 N、〇、F、C卜Bi·、I、Si、P及S組成之群的原子。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「芳烷基」係指單價基團-烷二基-芳基，其中術語烷二基及芳基各自以與以上提供之定義一致之方式使用。芳燒基之非限制性實例為··苯基甲基（节基，Bn)、卜苯基_乙基、2苯基乙基、昨基及2,3-二氫-節基，其限制條件為節基及二氫節基僅為在各狀況下就連接點為一飽和碳原子而言芳烧^ 之實例。當術語「芳烷基」與修飾語「經取代」一起使用守烷一基與芳基中之任一或兩者經取代。經取代芳烷其之非限制性實例為：（3、氯苯基）_甲基、2_側氧基_2_笨'基土· ^基（苯基幾基f基）、2_氯·2_苯基_乙基、連接點為—料炭原子之p克基及連接點為—飽和原子之四氫喹琳基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「雜芳基」係扣以方族碳原子或氮原子作為連接點之單價基團，該碳原子或鼠原子形成芳環結構之一部分，其中至少一個環原子為氮、氧或硫且其中該單價基團不包含除碳、氫、芳族 I39829.doc -36 - 201004627 ;芳私氧及芳無硫以外之原子。雜芳基之非限制性實例包括°丫咬基“夫喃基、㈣并味唾基、味唾并吼嗤基、咪坐并比錢、㈣并„密β定基“㈣基、％㈣基、甲基吼啶基、嗓嗤基、苯基味0坐基…比咬基、d比嘻基…密咬基、秦基、㈣基、❹°林基、w·#基、四氫料基、嗟呍基、二嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡秦土比π各并二嗓基、。比略并咪唾基”克歸基（其中連接點為—芳族原子）及咬基（其中連接點為—芳族原子）。術語，工取代雜方基」係指以芳族碳原子或氮原子作為連接點之單價基團，該碳原子或氮原子形成芳環結構之—部分.，、夕個私原子為氮、氧或硫且其中該單價基團進一步具有至少一個獨立地選自由非芳族氮、非芳族氧、非芳族硫、在無修飾語「妹你 . ^ 、.工取代」之h況下使用時術語「雜芳二土二係‘ —^基團’其中該雜芳二基係以兩個σ鍵連接，原子或氮原子作為連接點，該碳原子或氮原子兩個方無原子作為造垃& ‘、’連接Ί亥專奴原子形成一或多個六員芳玉衣、''口構之一部分，^1τί7ϊΕΙΚ，，、中衣原子均為碳且其中該單價基團不 L* S除石反及氫以夕卜夕盾工紅· 外之原子。雜芳二基之非限制性實例包 •Τώ *

術語「經取代雜芳二基 ,y 你扣一價基團，其中該雜关_其係以兩個σ鍵連接，以系如a 邗方一基 *芳族碳原子作為連接點，該等 139829.doc -37- 201004627 石厌原子形成一或多個六員芳環結構之一部分，其中環原子均為碳，且其中該二價基團進一步具有至少一個獨立地選自由N、0、F、c卜Br、I、Si、P及S組成之群之原子。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「雜芳烧基」係指單價基團_烷二基_雜芳基，其中術語烷二基及雜芳基各自以與以上提供之定義一致之方式使用。雜芳烧基之非限制性實例為：吡啶基曱基及噻吩基甲基。當術語「雜芳烷基」與修飾語「經取代」一起使用時，烷二基與雜芳基中之任一或兩者經取代。在無修飾浯「經取代」之情況下使用時術語「醯基」係指以羰基之碳原子作為連接點；此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；此外除羰基之氧原子外不具有非碳或非氫之其他原子的單價基團。基團_CH〇、_c(〇)Ch3(乙酿基，Ac)、-C(0)Ch2CH3、/⑼吸呢阳、_c(〇)ch(cH4 、-c(o)ch(ch2)2、-c(o)c6h5、-c(o)c6h4ch3、-C(0)C6H4CH2CH3 、-COC6H3(CH3)2及-C(0)CH2C6H5為醯基之非限制性實例。因此，術語「醯基」涵蓋（但不限於）有時稱為「烷基 m基」及「芳基羰基」之基團。術語「經取代醯基」係指以Ik基之叙原子作為連接點；此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；此外除羰基之氧外具有至少一個獨立地選自由N、0、F、C卜Br、I、Si、p及s組成之群之原子的單 4貝基團。基團-C(0)CH2CF3、-C〇2H(羧基）、-C02CH3 (甲基羧基）、-co2ch2ch3、-C〇2Ch2CH2CH3、_c〇2c6H5、 -co2ch(CH3)2、-⑶2CH(CH2)2、_c(〇)NH2(胺甲酿基）、 I39S29.doc -38· 201004627 -c(o)nhch3、_c(o)nhch2ch3、-conhch(ch3)2、 -CONHCH(CH2)2、-con(ch3)2、-CONHCH2CF3、-CO-吡啶基、-CO-咪唑基及-C(0)N3為經取代醯基之非限制性實例。術語「經取代醯基」涵蓋（但不限於）「雜芳基羰基」。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「亞烷基」係指二價基團=CRR'，其中亞烷基係以一個σ鍵及一個兀鍵連接，其中R及R1獨立地為氫、烷基，或R與RI連在一起表示烷二基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2、 = CH(CH2CH3)及=C(CH3)2。術語「經取代亞烷基」係指基團=CRR' ’其中亞烷基係以一個（1鍵及一個π鍵連接，其中 R及R’獨立地為氫、烧基、經取代烧基，或r與R,連在一起表示經取代烧二基，其限制條件為尺與Rl中之任一者為經取代烧基或R與R1連在一起表示經取代烷二基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷氧基之非限制性實例包括：_〇CH3、_〇CH2CH3、_〇CH2CH2CH3 、-〇(：ίί((：Η3：)2、_OCH(CH2)2、_〇環戊基及 _〇環己基。術 *吾「經取代烷氧基」係指基團_〇R，其中R為經取代烷基 (3亥術语如上文定義）。舉例而言，-OCH2CF3為經取代烷氧基。「颏似地，在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯虱基」、「炔氧基」、「芳氧基」、「芳烷氧基」、「雜芳氧基」、「雜芳燒氧基」及「醯氧基」係指定義 139829.doc •39- 201004627 為-OR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醢基（該等術語如上文定義）。當術語烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基及醯氧基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指基團-OR，其中R分別為經取代之烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基胺基j係指基團-NHR，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷基胺基之非限制性實例包括：-NHCH3、-NHCH2CH3、 -nhch2ch2ch3、-nhch(ch3)2、-nhch(ch2)2、-nhch2ch2ch2ch3 、-nhch(ch3)ch2ch3、-nhch2ch(ch3)2、-nhc(ch3)3、 -NH-環戊基及-NH-環己基。術語「經取代烷基胺基」係指基團-NHR，其中R為經取代烷基（該術語如上文定義）。舉例而言，-NHCH2CF3為經取代烷基胺基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「二烷基胺基」係指基團-NRR’，其中R及R'可為相同或不同的烷基，或R與R’可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與氮原子連接。二烷基胺基之非限制性實例包括：-NHC(CH3)3、-N(CH3)CH2CH3、 -N(CH2CH3)2、TV-吡咯啶基及iV-哌啶基。術語「經取代二烷基胺基」係指基團-NRR’，其中R及R’可為相同或不同的經取代烷基，R或R'中之一者為烷基且另一者為經取代烷基，或R與R1可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之經取代烷二基，其中至少兩個碳原子與氮原子連 139829.doc -40- 201004627 接0 在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷氧基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」、「雜芳烷基胺基」及「烧基續醯基胺基」係指定義為_NHR之基團，其中R分別為烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷基磺醯基（該等術語如上文定義）。芳基胺基之非限制性實例為-NHC6H5。當術語烷氧基胺基、烯基胺基、炔基胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、雜芳基胺基、雜芳烷基月女基及炫基續酿基胺基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R分別為經取代之烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烷基及烷基磺醯基的基團_NHr。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「醯胺基」 (醯基胺基）係指基團-NHR，其中R為醯基（該術語如上文定義）。醯基胺基之非限制性實例為-NHC(0)CH3。當術語醯胺基與修飾語「經取代」一起使用時其係指定義為_NHR 之基團，其中R為經取代醯基（該術語如上文定義）。基團 -NHC(〇)〇CH3及-nhc(o)nhch3為經取代醯胺基之非限制性實例。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基亞胺基」係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個兀鍵連接，其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷基亞胺基之非限制性實例包括：=NCH3、=NCH2CH3及=Ν-環己基。術語「經取代烷基亞胺基」係指基團=NR，其中烷基亞胺基 139829.doc -41 - 201004627 係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R為經取代烷基（該術語如上文定義）。舉例而言，=NCH2Cf3為經取代烷基亞胺基。類似地’在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基亞胺基」、「炔基亞胺基」、「芳基亞胺基」、「芳烷基亞胺基」、「雜芳基亞胺基」、「雜芳烷基亞胺基」及「醯基亞胺基」係指定義為=NR之基團，其中烷基亞胺基係以一個σ鍵及一個π鍵連接，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基（該等術語如上文定義）。當術語烯基亞胺基、炔基亞胺基、芳基亞胺基、^•烧基亞胺基及醯基亞胺基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指基團=NR，其中烷基亞胺基係以一個 σ鍵及一個π鍵連接，其中R分別為經取代之烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「氟烧基」係指一或多個氟取代氫之烷基（該術語如上文定義）。基團-CHJ、-CF3及-CHKF3為氟烷基之非限制性實例。術語「經取代氟烷基」係指以飽和碳原子作為連接點；具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構；具有至少一個氣原子；無碳碳雙鍵或參鍵；且具有至少一個獨立地選自由 N、〇、CM、Br、I、Si、P及S組成之群之原子的非芳族卓價基團。以下基團為經取代氟烧基之非限制性實例. -CF2CH2C1。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烧硫兵係指基團-S R ’其中R為烧基（該術語如上文定義）。产辟其 139829.doc • 42· 201004627 之非限制性實例包括：-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、 -SCH(CH3)2、-SCH(CH2)2、-S -環戊基及-S-環己基。術語「經取代烷硫基」係指R為經取代烷基（該術語如上文定義）之基團-SR。舉例而言，-SCH2CF3為經取代烷硫基。

類似地’在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯硫基」、「炔硫基」、「芳硫基」、「芳烷硫基」、「雜芳硫基」、「雜芳烷硫基」及「醯硫基」係指定義為-SR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烧基及醯基（該等術語如上文定義）。當術語稀硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、雜芳硫基、雜芳烷疏基及醯硫基中之任一者由「經取代」修飾時，其係指R 分別為經取代之烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及醯基之基團_SR。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「硫醯基」係指以硫羰基之碳原子作為連接點；此外具有直鏈或分支鏈環環狀或非環狀結構；此外除幾基之硫原子外不具有非厌或非氲之其他原子的單價基團。基團_Chs、_c(s)CH：3 C(S)CH2CH3、-C(S)CH2CH2CH3、-C(S)CH(CH3)2、 C(S)CH(CH2)2 ' -C(S)C6H5 ' -C(S)C6H4CH3 ' -C(S)C6H4CH2CH3 ' _C(S)(：6H3(CH3)2及-C(S)CH2C6H5為硫醯基之非限制性實例。因此，術語「硫醯基」涵蓋（但不限於）有時稱為「烧基《基」及「芳基硫裁基」之基團。術語「經取代硫酿基」係指以碳料作為連接點之基團，該碳原子為硫幾基之一部分’該基團此外具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非 139829.doc •43· 201004627 環狀結構’此外除羰基之硫原子外具有至少一個獨立地選自由N、〇、F、cn、Br、I、Si、P及S組成之群之原子。基團-C(S)CH2CF3、-C(S)02H、-C(S)OCH3、-c(s)och2ch3、 -C(S)OCH2CH2CH3、-C(S)〇C6H5、-C(S)OCH(CH3)2、 -C(S)OCH(CH2)2、-C(S)NH2 及-C(S)NHCH3為經取代硫醯基之非限制性實例。術語「經取代硫醯基」涵蓋（但不限於）「雜芳基硫羰基」。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基磺醯基」係指基團-S(0)2R ’其中R為烷基（該術語如上文定義）。烷基磺醯基之非限制性實例包括· _s(〇)2CH3、 -S(0)2CH2CH3、-S(0)2CH2CH2CH3、-s(o)2ch(ch3)2、 -s(o)2ch(ch2)2、-s(0)2_ 環戍基及 _s(〇)2_ 環己基。術語「經取代烷基磺醯基」係指R為經取代烷基（該術語如上文疋義）之基團-s(o)2R。舉例而言，s(〇)2Ch2CF3為經取代烷基續酸基。類似地’在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「芳基磺醯基」、务烧基」雜芳基續醢基」及「雜芳烧基續酿基」係指定義為-S(0)2R之基團，其中R分別為烯基、炔基、方基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基（該等術語如上文定義）。當術語烯基磺醯基、炔基磺醯基、芳基磺醯基、芳炫基si基、_芳基項醯基及雜芳烧基石黃醯基中之任— 者由絰取代」修飾時，其係指R分別為經取代烯基、炔基、方基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基之基團_S(0)2R。 139829.doc -44 - 201004627 在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基銨」係才曰疋義為-NH2R+、-NHRR’+或-NRR|R，，+之基團，其中 R尺及尺為相同或不同的烧基，或R、R'及R，1中之兩者的任何組合可連在一起表示烷二基。烷基銨陽離子基團之非限制性貫例包括：_NH2(CH3)+、_NH2(CH2CH3)+、 -nh2(ch2ch2ch3)+、-nh(ch3)2+、-nh(ch2ch3)2+、 -nh(ch2ch2ch3)2+、-N(CH3)3+、-n(ch3)(ch2ch3)2+、 -N(CH3)2(CH2CH3)+、-NH2C(CH3)3+、-NH(環戊基）2+及-Nh2 (環己基）。術語「經取代烷基銨」係指_NH2R+、_NHRR，+ 或-NRRK其中R、"中之至少一者為經取代院基或R、R’及R"中之兩者可連在一起表示經取代烷二基。當 R、RI及R”中之一者以上為經取代烷基時，其可相同或不门不為經取代烧基或經取代烧二基之任何R、RI及RH可為相同或不同的烷基，或可連在一起表示具有兩個或兩個以上碳原子之烷二基，其中至少兩個碳原子與式中所示之氮原子連接。在無修_語「經取代」之情況下使用時術語「烧基琉」係指基團-SRR，+，其中R及R，可為相同或不同的烷基，或R 與R'可連在一起表示烷二基。烷基錡基之非限制性實例包括：-SH(CH3)+、-SH(CH2CH3)+、-sh(ch2ch2ch3)+、-s(ch3)2+ 、-S(CH2CH3)2+、-S(CH2CH2CH3)2+、_sh(環戊基广及 _Sh (環己基）+。術語「經取代烷基銃」係指基團-SRRI+，其中 R及R'可為相同或不同的經取代烷基，R或R,中之一者為烧基且另一者為經取代烷基’或R與R·可連在一起表示經取 139829.doc -45- 201004627 代烧二基。舉例而言，_SH(CH2CF3)+為經取代烷基銃基。在無修飾語「經取代」之情況下使用時術語「烷基矽垸基」係指定義為_SiH2R、-SiHRR'或-SiRR'R'1之單價基團， /、中R R及R可為相同或不同的院基，或R、R1及R11中之兩者的任何組合可連在一起表示烷二基。基團_siH2CH3 、-SlH(CH3)2、-Si(CH3)3及-Si(CH3)2C(CH3)3為未經取代烷基矽烷基之非限制性實例。術語「經取代烷基矽烷基」係才曰SiH2R、-SiHRR’或_SiRR,R,,，其中R、R，及R，，中之至少一者為經取代烷基或R、R，及Rl，中之兩者可連在一起表示經取代烧二基。tR、R'及RM中之—者以上為經取代烧基時’其可相同或不同。不為經取代烧基或經取代烧二基之任何R、R及R"可為相同或不同的炫基，或可連在一起表示具有兩個或兩個以上飽和碳原子之烷二基，*中至少兩個碳原子與矽原子連接。此外構成本揭不案之化合物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。如本文所用之同位素包括具有相同原子序數、但不同質量數之原子。作為一般實例且並非限制，氮之同位辛分Xr . ”匕括吼及氘，且碳之同位素包括13C及 C。類似地，涵芸太 _ a本揭不案之化合物之一或多個碳原子可經矽原子置換。，μ_ 、此外，涵蓋本揭示案之化合物之一或多個氧原子可經硫或硒原子置換。具有以虛線鍵表+ 7、之式的化合物意欲包括視情況具有零、一或多個雙鍵之夸 ff*^l 式。因此，舉例而言，結構υ包括 139829.doc -46 - 201004627 0、0、0、0及 Ο 結構如熟習此項技術者所瞭解，無—择s 2 w '此衣原子構成一個以上雙鍵之一部分。本申請案中所示結構之原子上的任何未界定價數隱含地表示與該原子鍵結之氫原子。展示具有未連接「R」基團之環結構指示該環上之任何隱含氫原子可經該R基團置換。在二似基團（例如，側氧 / 基、亞胺基、硫基、亞烷基等）之狀況下，盥嗜環之—原子連接之任何一對隱含氫原子可經該R基團置換：此概念如下文例示： “ 0

代表

R

、<XTV、R 二用之「對掌性助劑」係指:夠影二應之立體 =性的可料對掌性基團。熟習此項技術者熟悉該等化 5物且許多可購得。在申請專利範圍及/或本說明書中合使用時字詞「一，之你匕3」巧』心明「一種」，但其亦與

一或多種義一致。至少一 —種或一種以上」之含在整個本中請案中，術語「約」用於指示值包括用以測 I39829.doc -47· 201004627 定該值之裝置、方法之誤差的固有偏差或研究個體間存在之偏差。術語「包含」、「具有」及「包括」為開放性連級動詞。此等動詞中之一或多者的任何形式或時態（諸如「包含」、「具有」及「包括」）亦為開放性的。舉例而言，「包含」、「具有」或「包括」—或多個步驟之任何方不限於僅具有彼-或多個步驟且亦涵蓋其他未列出之牛驟。當術語在本說明書及/或申5青專利範圍中使用時，兮尤語「有效j意謂足以實現所要、預期或所欲結果。當用作化合物之修飾語時術語「水合物」意謂該化合物具有少於一個（例如，半水合物）、一個（例如，單水合物）或一個以上（例如，二水合物）與各化合物分子締合之水八子’諸如呈化合物之固體形式。如本文所用之術語「1(：5〇」係指為所得最大反應之5〇% 的抑制劑量。八町叹」N ^ , ό另界％ —化兮物木同之組成原子但彼等原子之三維組態不同的另一化合物。如本文所用之術語「患者」或「個體」係指活哺乳動糸生物體，諸如人類、猴、牛、綿羊、山羊、犬、貓、d 鼠、大鼠、天竺鼠或其轉殖基因物種。在某些實施例中， …者或個體為靈長類動物。人類個體之非限制性實例為致人、青少年、嬰兒及胎兒。醫藥學上可接受」意謂可用於製備一般安全、無毒』 139829.doc -48· 201004627 在生物學上或在其他方面皆非不合需要之醫藥組合物者，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途而言均可接受者。「醫藥學上可接受之鹽」意謂如上文定義為醫藥學上可接又且具有所要藥理學活性的本揭示案之化合物之鹽。該等I包括與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、虱㈣、硫酸、石肖酸、礙酸及其類似物；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如1,2·乙院二項酸、2_ 挫基乙烷磺酸' 2_萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4，-亞曱基雙（3_ 羥基-2-烯甲酸）、‘曱基雙環[2 2 2]辛_2 —烯甲酸、乙酸、脂族單羧酸及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺 ^苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷 -文乙燒石尹'酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩，酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥萘曱酸、乳酸、月桂基硫酉夂、順丁稀二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烧續酸、 :康酸、鄰(4_羥基苄醯基)苯甲酸、草酸、對氯苯磺酸、苯基取代之烷酸、丙酸、對曱苯磺酸、丙酮酸、水揚酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、第三丁基乙酸、三甲基乙酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹽亦包括驗加成鹽，其可在存在之酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。可接嗳之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙％胺、緩血酸胺、甲基還原葡糖胺及其類似物。應認識到構成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要該鹽總體上在藥理學上可接受即可。醫藥 139829.doc •49· 201004627 學上可接受之鹽及其製備及使用方法的其他實例呈現於 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use(P. H. Stahl 及 C. G. Wermuth 編 ’ Verlag Helvetica Chimica

Acta，2002)中〇如本文所用之「佔優勢之其中一種映異構體」意謂該化合物之一種對映異構體含量占至少約85〇/〇，或更佳為其中一種對映異構體占至少約9〇% ’或甚至更佳為其_ 一種對映異構體占至少約95% ’或最佳為其中一種對映異構體占至少約99%。類似地’片語「大體上不含其他光學異構體」意謂該組合物含有至多約15%之另一種對映異構體或 g對映異構體’更佳至多約1〇%之另一種對映異構體或非對映異構體，甚至更佳至多約5%之另—種對映異構體或非對映異構體，且最佳至多約1%之另一種對映異構體或非對映異構體。預防」I括·⑴抑制可能處於疾病風險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示該疾病之任何或所有病理或症狀 ^個體或患者中疾病之發作；及/或⑺減緩可能處於疾病 :險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示該疾病之任何 :所有病理或症狀的個體或患者中疾病之病理或症狀之發作。意謂可在活體内藉由代謝作用轉化成本揭示案 3制劑的化合物。前藥本身對於給定乾蛋白可能具有或具有活性。舉例而言，包含經基之化合物可呈酷的 "m由在活體内水解而轉化為經基化合物。可 139829.<j〇c •50- 201004627 在活體内轉化為羥基化合物之合適酯包括乙酸酯、摔樣奶西曰、乳酸酯、鱗酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、良揚酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、巧J邱—酸酯、亞甲基-雙_β_羥基萘曱酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對曱笨曱醯基酒石酸酯、曱烷磺酸酯、乙烷礓酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯、奎尼酸酯（quinate)、胺基酸酯及其類似物。類似地，包含胺美之化合物可呈醯胺形式投與，酿胺藉由在活體内水解而轉化為胺化合物。在提及原子時，術語「飽和」意謂該原子僅藉助於單鍵與其他原子連接。「立體異構體」或「光學異構體」為某化合物依相同原子鍵結至相同其他原子但彼等原子之組態在三維上不同的之異構體。「對映異構體」為某化合物之彼此互為鏡像 (如同左手與右手）的立體異構體。「非對映異構體」為某化合物之不為對映異構體之立體異構體。本發明涵蓋對於立體化學未確定之任何立構中心或對掌性軸而言，立構中心或對掌性軸可以其及形、$形或以及形與51形之混合物形式（包括外消旋與非外消旋混合物）存在。「在活體内可轉化為氫之取代基」意謂可藉由酶學或化學手段（包括（但不限於）水解及氫解）轉化為氫原子的任何基團。貫例包括醯基、具有氧幾基之基團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰硝基苯基次績酸基、2甲基料基、四氣娘喃基、二苯基膦基、亞胺基上之羥基或烷氧基取代基及其類 139829.doc -51 - 201004627 似基團。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基及其類似基團。具有氧羰基之基團之實例包括乙氧羰基、第三丁氧羰基（-c(o)oc(ch3)3)、苄氧羰基、對曱氧基苄氧羰基、乙烯基氧羰基、β-(對曱苯磺醯基）乙氧羰基及其類似基團。合適胺基酸殘基包括（但不限於）：Gly(甘胺酸）、 Ala(丙胺酸）、Arg(精胺酸）、Asn(天冬醯胺）、Asp(天冬胺酸）、Cys(半胱胺酸）、Glu(麩胺酸）、His(組胺酸）、lie(異白胺酸）、Leu(白胺酸）、Lys(離胺酸）、Met(曱硫胺酸）、 Phe(笨丙胺酸）、pro(脯胺酸）、ser(絲胺酸）、Thr(蘇胺酸）、Trp(色胺酸）、Tyr(酪胺酸）、Val(纈胺酸）、Nva(正纈胺酸）、Hse(高絲胺酸）、4-Hyp(4-羥基脯胺酸）、5-Hyl(5-幾基離胺酸）、Orn(鳥胺酸）及β-Ala之殘基。合適胺基酸殘基之實例亦包括經保護基保護之胺基酸殘基。合適保護基之實例包括通常用於肽合成之彼等保護基，包括醯基（諸如’曱醯基及乙醯基）、芳基曱基氧羰基（諸如，苄氧羰基及對硝基苄氧羰基）、第三丁氧羰基（_C(〇)〇C(CH3)3)及其類似基團。合適肽殘基包括包含2至5個及視情況胺基酸殘基之肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D形、L形或其混合物之立體化學組態存在。此外，胺基酸或肽之殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之合適胺基酸殘基之實例包括 Ala、Leu、Phe、Trp' Nva、Val、Met、Ser、 Lys、Thr及Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基的肽殘基。合適胺基酸保護基之實例包括通常用於肽合成之彼等 I39829.doc -52· 201004627 保護基，包括醯基（諸如，f醯基〇及乙醯基）、芳基尹基氧友基（堵如，卡氧幾基及對硝基节氧幾基）、第三丁氧幾基 (，〇啊3)3)及其類㈣®。「結_可轉化為氯」之取代基之其他實例包括可還原消除之可氫解基團。合適的可還原消除之可氫解基團之實例包括(但不限於”芳基續醯基⑽如，鄰甲苯續醯基）；經苯基㈣氧基取代之子如:/基、三苯甲基及节氧基甲基)；芳基甲氧幾基 ::，，卞氧幾基及鄰甲氧基-彻旬；及“《基 ° β，β，卜二氯乙氧羰基及β-碘乙氧羰基;）。 y療有效置」或「醫藥學上有效量」意謂當向個體或心「=與以治療疾病時足以實現對該疾病之此治療的量。〜療」包括：⑴抑制經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者的疾病（例如’抑制病理及/或症狀的進一步 ^展）；（2)改善正經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者的疾病（例如’逆轉病理及/或症狀）；及/或（3)在正經歷或，示疾病之病理或症狀之個體或患者中實現疾病之任何可量測程度的減退。士本文所用之術語「水溶性」意謂化合物至少在〇 _ 升之程度上溶於水中或根據文獻先例歸於可溶性一，文中使用之其他縮寫如下·· dms〇，=曱亞砜；恥， /氮’ iNOS ’誘導型—氧化氮合成酶；c〇x_2，環加 ^酶_2 ’ NGF ’神經生長因子；IBMX，異丁基曱基黃嗓月〇牛血清’ GPDH ’甘油3-磷酸脫氫酶；rxr， 139829.doc -53· 201004627 類視色素X受體；TGF-β’轉化生長因子_β; if_或_ 丫’干擾素lps，細菌内毒素脂多醣；TNFa或腫瘤壞死因子-a; IL-Ιβ，介白素，；GApDH，甘油醛_3 石舞酸脫氫酶；MTT，漠化3_[4,5_二甲基噻唑：基]-25_二 .苯基四嗤鏽，· TCA，三氯乙酸；H(M，誘導型血紅素氣合酶0 以上定義替代以引用的方式併入本文中的任何參考文獻中之任何矛於義。然而’不應認為定義某些術語之事實指示任何未定義之術語為不明確的。妓地，咸信所用的所有術語均料地描述本發明以使得—般技術者可瞭解範田壽且實施本揭示案。 II·合成方法可使用實例部分（實例2及實例3)中概述之方法製備本揭示案之化合物。可使用如熟習此項技術者應用之有機化學之原理及技術進-步修改及最佳化此等方法。該等原理及技術教示（例如）於以引用的方式併入〇rganic Chemistry： Reacti〇ns> ^ Structure (2007)中。 III.齊墩果酸衍生物之生物活性關於對NO產生之抑制、iN〇s誘發、财之靶基因誘發、對COX-2誘發之抑制、對STAT3磷酸化之抑制、對化4講發之破酸化的抑制、對TNFa誘發之ΙκΒα降解的抑制、對 NF-κΒ活化之抑制、Η〇]之誘發、TrxRR誘發、之誘發及/或鐵蛋白重鏈之誘發來測試某些本揭示案之化合 139829.doc -54- 201004627 物。某些實驗之結果展示於下文圖式及表la及表lb中。實驗詳情提供於實例1中。表la :對IFNY誘發之NO產生的抑制操作ID MW RAW264.7(20 ng/ml IFNy) NO IC5〇 WST-1 IC5〇 402-05 498.70 > 200 nM >200nM 402-06 548.70 >200nM > 200 nM 402-07 539.70 >200nM > 200 nM 402-08 601.80 62 nM > 200 nM 402-09 506.70 4.2 nM >200nM 402-10 520.70 2.3 nM >200nM 402-11 516.70 2.5 nM 150 nM 402-22 519.70 >200nM >200nM 402-40 534.70 17nM 75 nM 402-47 549.74 >200nM > 200 nM 402-55 493.65 約3nM 100 nM 63301 521.69 約 3.2nM 約 120nM 63302 565.74 約 18nM 約 lOOnM 63307 521.69 約 60nM >200nM 63309 519.69 約 12nM >200nM 63316 539.70 約 80nM > 200 nM 63320 548.68 約 12nM 參見圖22 表lb :人類黑素瘤細胞中HO-1、TrxRl及γ-GCS之誘發化合物編碼在160 nM下MDA-MB-435細胞中之Nrf2靶基因誘發1 HO-1 TrxRl γ-GCS 63165 19 57 45 63166 6 57 36 63177 0 0 -55- 1 以針卿觀測到之誘發百分比表示的資料(關0於結構參見下文)〇 139829.doc 201004627 III.與炎症及/或氧化應激有關之疾病炎症為提供對傳染性或寄生性生物體之抵抗性及損傷組織之修復的生物過程。炎症通常特徵為局部血管擴張、發紅、腫脹及疼痛、白血球募集至感染或損傷位點、產生發炎性細胞因子（諸如，TNF_a&IL_1)及產生活性氧物質或活性氮物質（諸如，過氧化氫、超氧化物及過氧亞硝酸瓜）在k症後期，組織重塑、血管生成及瘢痕形成（纖維化）可作為傷口癒合過程之一部分而發生。在正常情況下，發炎反應經調節且為暫時的，且一旦感染或損傷經充分處理，配合方式消退。然而，若調節機制失效，則急性炎症可變得過度且危及生命。或者，炎症可變成慢性且引起累積性組織損傷或全身性併發症。午夕嚴重且難治之人類疾病涉及發炎過程之調節異常，該等疾病包括傳統上未視作發炎性病狀之疾病，諸如癌疒動脈粥樣硬化及糖尿病。在癌症之狀況下，發炎過程與腫瘤形成、進展'轉移及療法抗性有關。目前瞭解到長 =視作脂質代謝病症之動脈粥樣硬化主要為發炎性病狀，其中活化巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑之形成及最終破裂令起重要作用。亦已展示發炎性信號轉導路徑之活化在抗胰島素症之發展以及與糖尿病性高血糖症有關之周邊組織損 :备中起作用。活性氧物質及活性氮物質(諸如，超氧化 ^過氧化氫、-氧化氮及過氧亞硝酸鹽）之過度產生為 s九性病狀之標諸。在多種疾病中已報導調節異常之過氧亞硝酸鹽產生的證據（Szab。等人，2⑽7;㈣山等人， 139829.doc -56- 201004627 2008，Forstermann，2006 ; Paii，2007)。諸如類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癖及多發性硬化症之自體免疫疾病涉及患病組織t發炎過程之不當且慢性的活化，其係由免疫系統中自身識別及反應機制對非自身識別及反應機制之功能障礙引起。在諸如阿兹海默氏症及帕金森氏症之神經退化性疾病中，神經損傷與微神經膠質細胞之活化及促發炎性蛋白(諸如’誘導型-氧化氮合成酶 (祕)）之含量升高有關。諸如腎衰肖、心臟衰竭及慢性阻塞性肺病之慢性器官衰竭與慢性氧化應激及炎症之存在緊密相關聯，導致纖維化發展及最終器官功能喪失。 i... 許多其他病症均涉及患病組織中之氧化應心炎症，該等病症包括：#炎性腸病；發炎性皮膚病；與放射療法及化學療法相關之黏膜炎；眼睛疾病，諸如葡萄膜炎、青光眼、黃斑變性及視網膜病之各種形式；移植失敗及排斥反應；局部缺企-再灌注損傷；慢性疼痛；骨及關節之退化性病狀’包括骨關節炎及骨質疏鬆症；哮喘及囊腫性纖維化；癲癇病'症；及神經精神病狀，包括精神分裂症、抑鬱症、雙極性病症、創傷後壓力症、注意力缺之症、泛自閉症障礙及飲食障礙（諸如神經性厭食症）。咸信發炎奸號轉導路徑之調節異常輕肉萎縮疾病（包括肌肉萎縮症; 各種形式之惡病質）之病理中的主要因素。多種危及生命之急性病症亦涉及調節異常之發炎性信號轉導’料病症包括涉及騰腺1、肝或肺之急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群、中風、敗血性休 139829.doc -57- 201004627 克、外傷、重度燒傷及過敏症。感染性疾病之許多併發症亦涉及發炎反應之調節異常。雖然發炎反應可殺死入侵病原體，但過度發炎反應亦可具相當破壞性且在一些狀況下可為感染組織中損傷之主要來源。此外，過度發炎反應亦可由於諸如TNF a& 之發炎性細胞因子之過度產生而引起全身性併發症。咸信此為由重度流感、重度急性呼吸道症候群及敗血症引起之死亡率的因素。 iNOS或環加氧酶-2(COX_2)之異常或過度表現牵連於許多疾病過程之發病機制中。舉例而言，顯然]^〇為有效誘變劑（Taniir及Tannebaum，1996)，且一氧化氮亦可活化 COX-2(Salvemini等人，1994)。此外’由致癌物氧化偶氮曱烧（azoxymethane)誘發之大鼠結腸腫瘤中iN〇s顯著增加 (Takahashi等人，1997)。已展示齊墩果酸之一系列合成三萜類類似物為細胞發炎過程（諸如，小鼠巨噬細胞中由 IFN-γ誘發之誘導型一氧化氮合酶（iN〇s)& c〇x_2)之強效抑制劑。參見Honda等人（2〇〇〇a) ; Honda等人（2〇〇〇b)及 Honda等人（2002)，其均以引用的方式併入本文中。在一態樣令，本發明化合物之特徵在於其抑制藉由暴露於γ-干擾素中而誘發之源自巨噬細胞之RAW 264.7細胞中一氧化氮產生的能力。其進一步特徵在於其誘發抗氧化性蛋白質（诸如’ NQ〇i)表現及減少促發炎性蛋白（諸如， COX-2及誘導型一氧化氮合成酶（iN〇s))之表現的能力。此等性質與涉及氧化應激及發炎過程調節異常之大批疾病的 139829.doc -58- 201004627 治療有關，該等疾病包括癌症、由放射療法或化學療法引起之黏膜炎、自體免疫疾病、心血管疾病（包括動脈粥樣硬化）、局部缺血-再灌注損傷、急性及慢性器官衰竭（包括腎衰竭及心臟衰竭）、呼吸道疾病、糖尿病及糖尿病併發症、重度過敏症、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、神經退化性疾病、眼睛及視網膜之疾病、急性及慢性疼痛、退化性骨疾病（包括骨關節炎及骨質疏鬆症）、發炎性腸病、皮炎及其他皮膚病、敗血症、燒傷、癲癇病症及神經精神異常。

不殳里_束缚，咸k抗氧化性/消炎性Keap 1/Nrf2/ARE 路仫之活化牵連於本發明之齊墩果酸衍生物之消炎與抗癌性質中。在另一悲樣中，本發〜 /丨j /α ,囚一或夕個、、且、、哉中氧化應激之程度升高而引起之病狀的個體。氧化應激由異Μ或持續很久之含量之活性氧物質（諸如，

超乳化物、過氧化氫、-氧化氮及過氧亞硝酸鹽(由一氧化氣與超氧化物之反應形成））引起。氧化應激可伴隨著急性或慢性炎症。氧化應激可由以下原因引起：線粒體功能 ^礙、免疫細胞(諸如，巨嗟細胞及嗜中…球)之活 i匕、急性曝露於外部試劑（諸如，電離輕射或細胞毒性化 =療劑（例如1道諾紅黴素））中、外傷或其他急性組織傷1部缺^再灌注、不良循環或貧4、局部或全身性低氧或咼氧、發炎性細胞因子及其他炎症相關蛋白之升或其他異常生理狀態(諸如，高血糖或低血糖)。 139829.doc -59- 201004627 在患有許多該等病狀之動物模型中，已展示刺激誘導型血紅素氧合酶（HO-1 )(Nrf2路徑之靶基因）之表現具有顯著治療作用，該等模型包括心肌梗塞、腎衰竭、移植衰竭及排斥反應、中風、心血管疾病及自體免疫疾病之模型（例如 Sacerdoti 專人，2005 ; Abraham及 Kappas, 2005 ; Bach， 2006 ; Araujo 等人，2003 ; Liu等人，2〇〇6 ; “㈣繼等人，2001 ; Kruger等人，2006 ; Sat〇h等人，2〇〇6 ; zh〇u 等人，2005，Morse 及 Choi, 2005 ; Morse 及 Choi, 2002)。此酶將游離血紅素分解成鐵、一氧化碳（c〇)及膽綠素（隨後其轉化為有效抗氧化性分子膽紅素）。在另一態樣中，本發明之化合物可用於預防或治療由炎症加劇之氧化應激引起的急性及慢性組織損傷或器官衰竭。處於此類別内之疾病之實例包括：心臟衰竭、肝衰竭移植失敗及排斥反應、腎衰竭、胰腺炎、纖維化肺部疾病（尤其囊腫性纖維化及c〇pD)、糖尿病（包括併發症卜動脈粥奴硬化、局部缺血_再灌注損傷、青光眼、中風、自體免疫疾病、自閉症、黃斑變性及肌肉萎縮症。舉例而 3，在自閉症之狀況下，研究表明中樞神經系統中之氧化應激增加可造成疾病發展（Chauhan及Chauhan，2006)。亦有设據將氧化應激及炎症與中枢神經系統之許多其他病症之發展及病理相聯繫，該等病症包括：精神病症，諸、.月神病&重抑鬱症及雙極性病症；癲癇病症，諸如癲痛症…疼痛及感官症候群，諸如偏頭痛、神經痛或耳鳴；及仃為症候群，諸如注意力缺乏症。例如參見Dickerson等 139829.doc -60· 201004627 人，2007 ; Hanson等人，2005 ; Kendall-Tackett, 2007 ; Lencz等人，2007 ; Dudhgaonkar等人，2006 ; Lee等人， 2007 ; Morris 等人，2002 ; Ruster 等人，2005 ; Mclver 等人 ’ 2005 ; Sarchielli 等人，2006 ; Kawakami 等人， 2006 ; Ross等人’ 2003，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言’發炎性細胞因子（包括TNF、干擾素-γ及il-6)之含置升rfj與嚴重精神疾病有關（Dickerson等人，2007)。微神經膠質細胞活化亦與嚴重精神疾病有聯繫。因此，下調發炎性細胞因子及抑制微神經膠質細胞之過度活化可有利於患有精神分裂症、嚴重抑鬱症、雙極性病症、泛自閉症障礙及其他神經精神異常之患者。因此’在涉及單獨氧化應激或由炎症加劇之氧化應激的病理中’治療可包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物’諸如上文或整個本說明書中所述之彼等化合物。治療可在氧化應激之可預測狀態之前預防性投與（例如，器官移植或向癌症患者施以放射療法），或其可在涉及確定之氧化應激及炎症的背景中治療性投與。本發明之化合物一般可應用於發炎性病狀（諸如，敗血症、皮炎、自體免疫疾病及骨關節炎）之治療。在一態樣中，可使用本發明之化合物（例如）藉由誘發Nrf2& /或抑制 NF-kB來治療發炎性疼痛及/或神經痛。在一態樣中，本發明之化合物可用於充當模擬環戊烯酮前列腺素（cyPG)之生物活性的具有有效消炎性之抗氧化性炎症調節劑（AIM)。在一實施例中，可使用本發明之化合 139829.doc -61 - 201004627 物藉由選擇性乾向調節氧化還原敏感性轉錄因子之轉錄活性的蛋白質上之調節半胱胺酸殘基（RCR)來控制促發炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG或AIM對RCR之活化引發促消退程式’其中抗氧化性及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘發且促氧化性及促發炎性轉錄因子nf_kB及 STAT之活性得以抑制。此增加抗氧化性及還原性分子（例如’ NQOl、HO-1、SOD1&/或y_GCS)之產生及/或減少氧化應激及促氧化性及促發炎性分子（例如，iN〇s、C〇x_2 及/或TNF-α)之產生。在些Λ細*例中，本發明之化合物可用於治療及預防諸如以下之疾病：癌症、炎症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、夕發性硬化症、自閉症、肌萎縮性側索硬化、自體免疫疾病（諸如，類風濕性關節炎、狼瘡及Ms)、發炎性腸病、咸信發病機制涉及一氧化氮或前列腺素之過度產生及病理涉及單獨氧化應激或因炎症加劇之氧化應激的所有其他疾病。炎症之另一態樣為發炎性前列腺素（諸如，前列腺素E) 之產生。此等分子促進血管擴張、血漿溢出、局部疼痛、溫度升高及炎症之其他症狀。酶c〇x_2之誘發形式與其產生有關，且在發炎組織中發現高含量之c〇x_2。因此，抑制COX、2可減輕許多炎症症狀，且大量重要消炎藥物（例如，布洛芬及塞内昔布）藉由抑制c〇x_2活性來起作用。然 :’近來研究已證實一類環戊烯鋼前列腺素(cypG)(: 如’ 15、去氧前列腺素J2，亦稱PGJ2)在刺激炎症之配合消 139829.doc -62. 201004627 退中起作用（例如叫山如等人，卩⑽咖% U s A· 2007年12月26 日；1〇4(52):2〇979_84)。c〇x_2 亦與環戊烯酮前列腺素之產生相關聯。因此，抑制c〇x_2可干擾炎症之完全消退，潛在地促進活化免疫細胞存留於組織中且 ‘致〖又丨生之「鬱積」炎症。此作用可造成長時間使用選擇性COX-2抑制劑之患者中心血管疾病之發病率增加。在一態樣中，可使用本發明之化合物藉由選擇性活化調節氧化還原敏感性轉錄因子之活性的蛋白質上之調節半胱胺酸殘基（RCR)來控制細胞内促發炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG對RCR之活化引發促消退程式，其中抗氧化性及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘發且促氧化性及促發炎性轉錄因子NF_κB及 STATi活性得以抑制。在一些實施例中，此增加抗氧化性及還原性分子（nq〇i、 HO-1、SOD1、Y_GCS)之產生且減少氧化應激及促氧化性及促發炎性分子（iNOS、COX-2、TNF-α)之產生。在一此實施例中，本發明之化合物可藉由促進炎症消退及限制對侣主之過度組織損傷而使發生發炎事件之細胞恢復至未發炎狀況。 A. 癌症此外’本揭示案之化合物可用於誘發腫瘤細胞之凋亡、誘發細胞分化、抑制癌細胞增殖、抑制發炎反應及/或以化學預防能力起作用。舉例而言，本發明提供具有一或多個以下特性之新穎化合物：（1)誘發細胞凋亡及使惡性細胞與非惡性細胞分化之能力；在低於微莫耳或奈莫耳之含 139829.doc -63- 201004627 量下作為許多惡性或惡變前細胞增殖之抑制劑的活性；（3) 抑制發炎性酶誘導型一氧化氮合成酶（iNOS)重新合成之能力；（4)抑制NF-κΒ活化之能力；及（5)誘發血紅素氧合酶-1 (HO-1)表現之能力。 iNOS及COX-2之含量在某些癌症中升高且牽涉於癌發生中且已展示COX-2抑制劑降低人類中原發性結腸腺瘤之發病率（Rostom 等人，2007 ; Brown及 DuBois，2005 ； Crowel 等人，2003)。iNOS在源於骨髓之抑制細胞（MDSC)中表現 (Angulo等人，2000)且已展示癌細胞中之COX-2活性引起前列腺素E2(PGE2)的產生，已展示前列腺素E2誘發精胺酸酶在MDSC中之表現（Sinha等人，2007)。精胺酸酶及iNOS 為利用L-精胺酸作為受質且分別產生L-鳥胺酸與尿素以及 L-瓜胺酸與NO的酶。已展示藉由MDSC自腫瘤微環境中去除精胺酸以及NO及過氧亞硝酸鹽之產生抑制T細胞增殖且誘發T細胞之凋亡（Bronte等人，2003)。已展示對COX-2及 iNOS之抑制減少MDSC之積聚，恢復腫瘤相關T細胞之細胞毒性活性且延遲腫瘤生長（Sinha等人，2007 ; Mazzoni等人，2002 ; Zhou等人，2007) ° 已暗示抑制NF-κΒ及JAK/STAT信號轉導路徑作為一種抑制癌症上皮細胞增殖及誘發其細胞调亡之策略。已展示 STAT3及NF-κΒ之活化弓|起癌細胞中細胞凋亡之抑制且促進增殖、入侵及轉移。已展示此等過程中所涉及之許多靶基因藉由NF-κΒ與STAT3來轉錄調節（Yu等人，2007)。除在癌症上皮細胞中之直接作用外，NF-κΒ及STAT3在 139829.doc -64 - 201004627 腫瘤微環境内發現之其他細胞中亦具有重要作用。動物模型中之實驗已證明NF-κΒ在癌細胞與造血細胞中均為所需以擴展炎症對癌症引發及進程之作用（Greten等人，2〇〇4)。癌細胞及骨髓細胞中NF-κΒ之抑制分別減少所產生腫瘤之數目及大小。癌細胞中STAT3之活化引起若干種抑制腫瘤相關性樹突狀細胞（DC)成熟之細胞因子（IL_6、il-10)的產生。此外’在樹突狀細胞自身中藉由此等細胞因子活化 STAT3。在患有癌症之小鼠模型中對STAT3i抑制使DC恢復成熟，促進抗腫瘤免疫性且抑制腫瘤生長（K〇rtylewski 等人，2005)。 B.多發性硬化症及其他神經退化性病狀之治療本發明之化合物及方法可用於治療多發性硬化症（MS)患者。已知MS為中樞神經系統之發炎性病狀（WiUiams等人，1994 ; Merrill 及 Benvenist，1996 ; Genain 及 Nauser, 1997)。基於若干研究，有證據表明發炎性、氧化性及/或免疫機制均牽涉於阿茲海默氏症（AD)、帕金森氏症（pD)、肌萎縮性側索硬化（ALS)及MS之發病機制（Bagasra等人， 1995，McGeer及 McGeer，1995 ; Simonian及 Coyle, 1996 ;

Kaltschmidt等人’ 1997)中。反應性星形膠質細胞與活化微神經膠質細胞均已牽涉於神經退化性疾病（NDD)及神經發k性疾病（NID)之起因中；已特別強調微神經膠質細胞為合成NO與前列腺素作為各別酶（iN〇s及c〇X-2)之產物的細胞。此等酶之重新形成可由諸如干擾素_γ或介白素_丨之發炎性細胞因子推動。反過來，Ν〇之過度產生又可引起 139829.doc -65- 201004627 許多器官之細胞及組織（包括神經系統之神經元及寡樹突神經膠質細胞）中發炎級聯及/或氧化損傷，隨之表現為AD 及 MS 且可能為 PD及 ALS(Coyle及 Puttfarcken, 1993 ; Beal, 1996 ; Merrill及 Benvenist, 1996 ; Simonian及 Coyle, 1996 ; Vodovotz等人，1996)。流行病學資料指示長期使用阻斷自花生四稀酸S旨（arachidonate)合成前列腺素的NSAID顯著降低產生AD之風險（McGeer等人，1996; Stewart等人， 1 997)。因此，阻斷NO及前列腺素形成之藥劑可用於預防及治療NDD之方法中。用於治療此疾病之成功治療性候選藥物通常需要穿透血腦障壁之能力。例如參見美國專利公開案2009/0060873，其以全文引用的方式併入本文中。 C.神經炎症本發明之化合物及方法可用於治療患有神經炎症之患者。神經炎症概括中樞神經系統中微神經膠質細胞及星形膠質細胞之反應及作用具有根本性炎症樣特徵且此等反應對多種神經病症之發病機制及進程而言重要的觀念。此觀念起源於阿茲海默氏症之領域（Griffin等人，1989 ; Rogers 等人，1988)，其中其使吾人對此疾病之瞭解發生巨大變化（Akiyama等人，2000)。此等觀念已擴展至其他神經退化性疾病（Eikelenboom 等人，2002 ; Ishizawa 及 Dickson, 2001)、局部缺血/毒性疾病（Gehrmann等人，1995 ; Touzani 等人，1999)、腫瘤生物學（Graeber等人，2002)且甚至擴展至正常腦發育。神經炎症併有廣泛範圍之複雜細胞反應，該等反應包括 139829.doc -66- 201004627 微神經膠質細胞及星形膠質細胞之活化及細胞因子、趨化因子 '補體蛋白、急性期蛋白、氧化損傷及相關分子過程之誘發。此等事件可對神經元功能具有不利影響，導致神經元損傷，進一步導致神經膠質活化且最終導致神經退化。 D.腎衰竭之治療 f 本發明之化合物及方法可用於治療患有腎衰竭之患者。參見美國專利申請案12/352,473，其以全文引用的方式併本文中本揭示术之另一態樣係關於用於治療及預防腎病之新方法及化合物。腎衰竭係全世界國家中重要的醫學問題，其導致代謝廢物不能完全自 _清除且導致血液中電解質之濃度異常。雖然糖尿病及高血壓為慢性腎衰竭（亦稱為慢性腎病（CKD))之最重要起因’但其亦與其他病狀（諸如，狼瘡）有關。急性腎衰竭可因暴露於某些藥物（例如’乙醒胺苯齡（咖㈣哪㈣）或有毒化學物f中而產生’或因與休克或外科手術程序（諸如’移植）有關之局部缺血_再灌注損傷而產生，且可導致慢性腎衰竭。在許多患者中，腎衰竭發展至患者需要定期透析或腎:㈣繼續存活的階段。此等程序均具有高侵襲 ” j著《i作用及生活品質問題相關聯。雖，然存在針對二腎哀竭併發症(諸如，副甲狀腺機能亢進症及高磷酸 ^血症）之有效治療，已展示尚無可利用之治療來停止腎哀竭之潛在進程。因此，可改善受損腎功能之藥背J將代表腎衰竭治療之重大進展。 139829.doc -67- 201004627 炎症在CKD之病理中起顯著作用。在氧化應激與腎功能障礙之間亦存在強烈的機械聯繫。NF-κΒ信號轉導路徑在 CKD進程中起重要作用，因為NF-κΒ調節MCP-1之轉錄， MCP-1為負責單核細胞/巨噬細胞募集之趨化因子，單核細胞/巨噬細胞之募集引起發炎反應，最終使腎損傷（Wardle， 2001)。Keapl/Nrf2/ARE路徑控制編碼抗氧化酶（包括血紅素氧合酶l(HO-l))之若干基因的轉錄。雌性小鼠中Nrf2基因之切除導致產生狼瘡樣腎小球性腎炎（Yoh等人，2001)。此外，若干研究已證實為回應腎損傷及炎症而誘發HO-1表現且此酶及其產物膽紅素及一氧化碳在腎中起保護作用 (Nath等人，2006)。腎小球及周圍鮑氏囊（Bowman's capsule)構成腎之基本功能單元。腎小球濾過率（GFR)為腎功能之標準量度。通常使用肌酐清除率來量測GFR。然而，血清肌酐含量通常用作肌酐清除率之替代量度。舉例而言，公認血清肌酐含量過多指示腎功能不足且血清肌酐隨時間而降低視作腎功能改善之指標。血液中正常肌酐含量為成年男性中約0.6 毫克（mg)/分升（dl)至1.2毫克/分升及成年女性中0.5毫克/分升至1.1毫克/分升。急性腎損傷（AKI)可隨局部缺血-再灌注、以某些藥理學藥劑（諸如，順# (cisplatin)及雷帕黴素（rapamycin))治療及靜脈内注射醫學成像中所用之放射性造影劑而發生。如在 CKD中，炎症及氧化應激參與AKI之病理。並不完全瞭解放射性造影劑誘發之腎病（RCN)的潛在分子機制；然而， 139829.doc -68- 201004627 包括延長之血管收縮、受損之腎自體調節及造影劑之直接毒性之事件的組合很可能均造成腎衰竭（Tumlin等人， 2〇〇6)。血管收縮導致腎血流量降低且造成局部缺血-再灌注及活性氧物質產生。HO-1在此等條件下經強烈誘發且已證實在若干不同器官（包括腎）中預防局部缺血_再灌注損傷 (Nath等人，2006)。特定言之，已展示HQ」之誘發在患有 RCN之大鼠模型中具有保護性（Goodman等人，2007)。再灌注亦在某種程度上經由NF-κΒ信號轉導之活化來誘發發炎反應（Nichols，2004)。已提議靶向NF_kB作為預防器官損傷之治療策略（Zingarelli等人，2003)。 E.心也管疾病本發明之化合物及方法可用於治療患有心血管疾病之患者。參見美國專利申請案12/352,473，其以全文引用的方式併入本文中。心血管（cv)疾病為世界範圍内死亡率之最重要原因之一’且為許多發達國家中之主要死亡原因。雖 :、、；CV疾病之病源學較為複雜，但大部分原因與關鍵器官或組織之血液供應不足或完全中斷有關。通常此病狀由一或夕個動脈粥樣硬化斑之破裂而產生，該或該等動脈粥樣硬化斑之破裂導致血栓形成，其阻斷關鍵血管中之血流。該血栓形成為心臟病發作之主要起因，其中一或多個冠狀動脈經阻斷且至心臟本身之血流中斷。所引起之局部缺血由於在局部缺血事件期間缺乏氧與在血流恢復後過多形成自由基（稱為局部缺血_再灌注損傷之現象）而嚴重損傷心臟、.且織。類似損傷發生在大腦動脈或其他主要血管因金栓形 139829.doc •69- 201004627 成而阻斷之血栓性中風期間的腦中。相比之下，出血性中風包括血管破裂且企流至周圍腦組織中。此由於存在大量游離血紅素及其他反應性物質而在直接出血區域中產生氧化應激，且由於受損之血流而在腦之其他部分中產生局部缺血通吊伴隨腦血管痙攣之蛛網膜下出血亦引起腦中局部缺a /再灌注損傷。或者’動脈粥樣硬化可在關鍵血管中如此廣泛而使得形成狹窄（動脈狹窄）且至關鍵器官（包括心臟）之血流長期不足。該長期局部缺血可導致許多種類之終末器官損傷，包括與充血性心臟衰竭有關之心臟肥大。當動脈内襯（内皮）之物理缺陷或損傷引發包括血管平滑肌細胞增殖及白血球浸潤至患病區域中之發炎反應時，發生動脈粥樣硬化，其為導致多種形式之心血管疾病之根本缺陷。最終，稱為動脈粥樣硬化斑之併發病變可形成，其由以上提&之與膽固醇負冑之脂1白及其他物質之沈積物組合的細胞組成（例如Hansson等人，Annu. Rev h

Mech. Dis. 2006. 1:297-329)。用於心血管疾病之醫藥治療包括預防性治療，諸如使用意欲降低血壓或膽固醇及脂蛋白之循環含量的藥物，以及經設計以降低血小板及其他血細胞之黏著傾向(藉此降低斑進程速率及血栓形成之風險）之治療。近來，已引入諸如鏈激酶及組織纖維蛋白溶酶原活化劑之藥物且其用以溶解血栓且恢復血流。外科治療包括產生替代性血液供應之冠狀動脈繞道移植術、壓縮斑組織且增加動脈内腔直:之 139829.doc -70- 201004627 球囊血官成形術及移除頸動脈中斑組織之頸動脈内膜_ 術。該等治療、尤其球囊血管成形術可伴隨使用經設^ 支撐患病區域t之動脈壁且保持企管敞開的血管支架張開網管。近來，使用藥物溶離型支架變得常見，：防止患病區域中外科手術後再狹窄（動脈再狹窄）。此等震置為塗有含有抑制細胞增殖之藥物(例如，太平洋紫杉醇或二帕黴素)之生物相容性聚合物基質的線支架。該聚合物: 許在非標乾組織最小程度地暴露之情況下使藥物在患病區財緩慢地局部釋放。耗該H療提供㈣益處，但心血管疾病之死亡率仍然較高且在心血管疾病之治療中仍然存在顯著未滿足之需要。，如上所述’已展示HO-1之誘發在心血管疾病之多種模型中為有利的，且較低的HO—〗表現量在臨床上與cv疾病之風險升高相關聯。因此，本發明之化合物可用於治療或預防夕種心血官病症，包括（但不限於）動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗塞、慢性心臟衰竭、中風、蛛網膜下出血及再狹窄。 F·糖尿病本發明之化合物及方法可用於治療患有糖尿病之患者。參見美國專利申請案12/352,473，其以全文引用的方式併入本文中。糖尿病係一種特徵為身體不能調節葡萄糖之循環3里的複雜疾病。此障礙可由缺乏胰島素（一種調節各種、.且織中葡萄糖之產生與吸收的肽激素）引起。缺乏胰島素使肌肉、脂肪及其他組織適當吸收葡萄糖之能力受損， 139829.doc -71 · 201004627 引起高血糖症（血液中葡萄糖含量異常高）。該胰島素缺乏最通常由胰腺之胰島細胞的產生不足引起。在大多數狀況下，此由此等細胞之自體免疫破壞（稱為丨型或青少年發作型糖尿病之病狀）而產生，但亦可歸因於身體外傷或一些其他原因。 — 當肌肉及脂肪細胞變得對胰島素反應不足且不適當吸收葡萄糖而引起高血糖症時’亦可產生糖尿病。此現象稱為胰島素抵抗，且所產生之病狀稱為2型糖尿病。最常見類型之2型糖尿病與肥胖症及高血壓高度相關。肥胖症與脂肪組織之發炎狀態有關，認為脂肪組織之發炎狀態在抗胰島素症發展中起重要作用（例如，H〇tamisligU，Nature. 2006年 12月14 日，· 444(7121):860-7 ; Guilherme等人，咖 Rev Mol Cell Biol. 2008年 5 月；9(5):367-77)。糖尿病與許多組織損傷相關聯，在很大程度上係因為高血糖症（及低血糖症，低血糖症，其可由胰島素之時控劑 i過多或不足引起）為氧化應激之重要原因。慢性腎衰竭、視網膜病、周邊神經病、周邊血管炎及癒合缓慢或毫不癒合之皮膚潰瘍的發展為糖尿病之常見併發症。因為本發明之化合物具有尤其藉由誘發H〇_丨表現來防止氧化應激之此力’所以其可用於許多糖尿病併發症之治療中。如上所述（Cai等人’ 2005) ’懷疑肝臟中之慢性炎症及氧化應激為2型糖尿病發展中之主要影響因素。此外，諸如噻唑啶二嗣（thiazolidinedi〇ne)之pPARY促效劑能夠降低胰島素抵抗且已知其可有效治療2型糖尿病。 139829.doc -72· 201004627 。如有可能，

示治療方案之臨床功效。 ~τ如下5平估糖尿病之治療效果態之生物功效以及臨床功效兩者 G·類風濕性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有RA之患者。類風濕性關節炎(RA)之第一徵象通常出現在滑膜内襯層二中滑膜纖維母細胞增殖且其在關節邊緣處附著至關節表面 (Llpsky，1998)。隨後，巨噬細胞、τ細胞及其他發炎細胞募集至關節中，在關節中該等細胞產生大量介體，包括造成k性續發症（導致硬骨及軟骨破壞）之細胞因子介白素_丄 (IL-1)，及在炎症中起作用之腫瘤壞死因子（TNF-a)(Dinareii〇, 1998 ’ Arend 及 Dayer，1995 ; van den Berg, 2001)。患有 RA之患者的企漿中之比」濃度顯著高於健康個體的血漿中之1L_1濃度’且血漿IL-1含量與RA疾病活性顯著相關聯 (Eastgate等人，1988)。此外，IL-1之滑液含量與RA之各種放射照相及組織學特徵有關（Kahle等人，1992 ; R〇〇ney 等人，1990)。在正常關節中’此等及其他促發炎性細胞因子之作用由夕種/肖炎細胞因子及調節因子來平衡（Burger及Dayer， 1995)。此細胞因子平衡之重要性在青少年ra患者中予以 139829.doc -73· 201004627 說明，該等青少年RA患者具有一整天内發熱之週期性增加（Prieur等人，1987)。每一次發熱峰後，在血清及尿中發現阻斷IL-1作用之因子。此因子已經分離、選殖且鑑別為IL-1受體拮抗劑（化-lra)，其為IL_i基因家族之成員 (Harmum等人，1990)。如其名稱所指示，IL_lra為一種與 IL-1競爭結合1型比-丨受體且因此阻斷匕“作用之天然受體拮抗劑（Arend等人，1998)。可需要10倍至1〇〇倍過量之几_ Ira來有效阻斷比—丨；然而，自患有RA之患者中分離的滑膜細胞似乎未產生對抗IL_ i作用之足夠IL_ lra(Firestein等人 ’ 1994 ; Fujikawa等人，1995)。 H.牛皮癖性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有牛皮癖性關節炎之患者。牛皮癖為一種發病率為i 5%_3%之發炎性及增生性皮膚病症。約20%之患有牛皮癖之患者顯現具有若干模式之關節炎之特徵形式（GUdman, 1992; J〇nes等人，1994;

Gladman等人，1995)。雖然一些個體首先呈現關節症狀，但在大部分個體中，首先呈現皮膚牛皮癖。約三分之一患者的皮膚及關節疾病同時惡化（Gladman等人，1987)且在指甲與遠端指間關節疾病之間存在局部解剖關係（j〇nes· 人，1994，Wnght, 1956)。雖然連系皮膚、指甲及關節疾病之發炎過程仍難以捉摸，但牽涉免疫介導之病理。牛皮癬性關節炎（PsA)為一種特徵為關節炎與牛皮癬結口之性發炎性㈣病且在1964年認識到其係與類風濕性關節炎（RA)不同之臨床實體（Blumberg等人，1964)。隨後 139829.doc -74- 201004627 研究已揭示PsA與其他脊椎關節病（SpA)(包含強直性脊椎炎、反應性關節炎及腸病性關節炎之一組疾病）共有大量遺傳、病原、性及臨床特徵（Wright, 1979)。㈣顯示在包括 sA仁非RA中存在廣泛接骨點發炎（⑶化以仏）的成像研九，PsA屬於SpA之組的觀點近來已獲得進—步支持 (McGonagle等人，1999 ; McGonagle等人，1998)。更特定 =之，已I疋接骨點發炎為SpA中發生之最早事件之—，導致脊柱中骨重塑及關節僵硬，以及當發炎接骨點靠近周邊關節時㈣關節滑膜炎。#而，接骨點發炎與Μ臨床表現之間的聯繫在报大程度上仍不清楚，因為Μ可呈現具有可Μ嚴重程度之牵涉關節的相#非均—模式（M㈣轉人，1999; Salvarani等人，1998)。因此，必須假定其他因素來解釋PSA之多種特徵，其中僅少數(諸如HLA初分子之表現’其與軸疾病強烈相關)已鑑別。因&，仍難以

將疾病表現定位於特定發病機制，此意謂此病狀之治療仍主要根據經驗。豕力、研九已表明遺傳對PsA發展之作用㈤心及w喻 1973)。認為關節炎之其他慢性發炎形式（諸如，強直性脊

椎：及類風濕性關節炎)具有複雜的遺傳基礎。然而，由於若干原因而難以分折P 逍傳成分。關於單獨牛皮癬存在強有力證據，此可能遮蔽對肖展而 ::::因素。雖然大多數會接受PSA作為不同疾病 = 有Μ類風濕性_以強直性脊椎炎存在表型宜。PsA本身亦非單一病狀且已提出各種亞群。 139829.doc •75- 201004627 已報導牛皮癖皮膚（Ettehadi等人，1994)及滑液（Partsch 等人，1997)中TNF-α之量增加。近來試驗已展示抗TNF治療在PsA(Mease等人，2000)與強直性脊椎炎（Brandt等人， 2000)中的積極益處。 I.反應性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有反應性關節炎之患者。在反應性關節炎（ReA)中，雖然關節損傷機制尚不明確，但細胞因子可能起關鍵作用。雖然已報導更普遍之 Thl分布有高含量干擾素γ(ΙΡΝ-γ)及低含量介白素4(IL-4) (Lahesmaa等人，1992 ; Schlaak等人，1992 ； Simon等人， 1993 ; Schlaak等人，1996 ; Kotake等人，1999 ; Ribbens 等人，2000)，但若干研究已展示與類風濕性關節炎（RA) 患者相比，反應性關節炎患者之滑膜（Simon等人，1994 ; Yin等人，1999)及滑液（SF)(Yin等人，1999 ; Yin等人， 1997)中IL-4及IL-10相對佔優勢且IFN-γ及腫瘤壞死因子 a(TNF-a)相對缺乏。亦已報導在離體刺激周邊血液單核細胞（PBMC)後反應性關節炎患者比RA患者中的TNF-a分泌量低（Braun 等人，1999)。已證明清除反應性關節炎相關之細菌需要產生適當含量之IFN-γ及TNF-α，而IL-10藉由抑制此等反應來起作用 (Autenrieth等人，.1994; Sieper及 Braun, 1995)。11>-10為一種藉由活化巨噬細胞抑制IL-12及TNF-γ之合成（de Waal等人，1991 ; Hart等人，1995 ; Chomarat等人，1995)且藉由 T細胞抑制IFN-γ合成（Macatonia等人，1993)的調節細胞因 139829.doc -76- 201004627 〇 J·腸病性關節炎 2發明之化合物及方法可用於治療患有腸病性關節炎之心者。腸病性關節炎_通常與諸如克羅結腸炎之發炎性腸、虑a 内a項^性萬藤^ Γ 發生。其亦可影響脊柱及薦髂關"病性關節炎涉及周綱，通常，關節，諸如膝或踩。其通常僅涉及少許或有限數目之關

:且可緊密跟隨腸部病狀。此發生在約11%之患有潰癌性、，、°腸炎之患者及21%之患有克羅恩氏病之患者中。滑膜炎一般具有自限性且不變形。、腸病性關節病包含許多共有⑽病理之聯繫的風濕性病 =。此等病狀包括歸因於細菌（例如，志f氏菌⑽如⑽、 =門氏菌（心/卿似//α)、曲狀桿菌（c嫌外/0心价d、耶爾氏菌（Femma)種、困難腸梭菌（c/o价、 D蟲（例如糞小桿線蟲（加⑽加⑴.如、牛 ^^^(Taenia saginata) ^ ^ ^ U % A {Giardia lamblia) ^ 细 A(Ascaris lumbricoides)、隱孢子種）之反應性（亦即’感染相關性）關節炎及與發炎性腸病 (IBD)有關之脊椎關節病。其他病狀及病症包括腸繞道（空腸回腸）、關節炎、腹腔疾病、費波氏病（购响.叫及膠原性結腸炎。 K·青少年型類風濕性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有JRA之患者。關於兒里中最普遍形式之關節炎的術語青少年型類風濕性關 139829.doc •77· 201004627 節炎（JRA)適用於特徵為族。該術語與在歐洲被稱為青大之疾病家年特發性關節炎之疾病家族重疊，^ =炎及/或青少先天性免疫系統與適應性免轉同義型、一大系列細胞表面及分泌蛋^^使用多種細胞類之互連網路㈣人，1999)。正反饋及負反馈 k 雖然在勸本I* ·5Γ八離，但免疫系統之先天性派系及適應〜乃㈣而及L〇cks】ey，i 996)，且在:六“系在功能上相交寺父點上發生之症王ψ重件可能與吾人對成人及青少年來之届里事制的瞭解高度有關（Warringtoll等人，2〇〇ι) 各多關節JRA為一種特徵為包括手之小關郎之多個關節（四個或四個以上）中炎症及滑膜增殖的獨特臨床亞型⑽is 2002)。JRA之此亞型由於其奪涉多，關卽與其隨時間快速發展之此力而可為嚴重的。雖然在臨床上獨特，但多關節獻並不单-且患者在疾病表現、發作年齡、預後及治療反應方面不同。此等差異很可能反映可發生在此疾病中的免疫及發炎發作之性質之變化範圍（Jarvis，199~。 L·早期發炎性關節炎本發明之化合物及方法可用於治療患有早期發炎性關節炎之患者。不同發炎性關節病之臨床表現在疾病過程中早期為類似的。因此，通常難以區分處於發展重度且具持久性之滑膜炎（其引起侵蝕性關節損傷）之風險中2患者與關節炎具更大自限性之患者。該區分係關鍵的，以適當靶向療法，積極治療患有侵蝕性疾病之患者且在患有更大自限 139S29.doc -78- 201004627 病t患者中避免不必要之毒性。目前用於診斷侵㈣芦即病（諸如，類風濕性關節炎（RA))之臨床標準在早期疾病中有效性較低且疾病活性之傳統標諸（諸如，關節計數及急性期反應）未充分鑑別可能具有不良後果之患者 (Harnson等人，1998)。反映發生在滑膜中之病理事件的參數最可能具有重要預後價值。近來關於_早期發炎性關節炎中不良後果之預示因子的努力已確定RA特異性自體抗體、尤其瓜胺酸肽之抗體的存在與早期發炎性關節炎群組中之侵姓性及持久性疾病有關。基於此，已研製一種環狀瓜胺酸肽（CCP)以幫助鑑別患者血清中之抗CCP抗體。使用此方法，已展示抗CCP 杬體之存在對RA具有特異性及敏感性，可將ra與其他關節病區分，且可在肖久性侵姓性滑膜炎之後果在臨床上顯現之4潛在地預測該持久性侵蝕性滑膜炎。重要的是，通常可在暗示可反映亞臨床免疫事件之臨床症狀之前許多年在血π 貞測到抗CCP抗體（Nielen等人，2004 ; Rantapaa-Dahlqvist等人，2003)。 M.強直性脊椎炎本發明之化合物及方法可用於治療患有強直性脊椎炎之患者。AS係一種在脊椎關節病之較寬疾病類別内之疾病子集。患有脊椎關節病之各種子集之患者具有通常極為不同之疾病病源，範圍自細菌感染至遺傳。然而，在所有亞群中，該疾病過程之最終結果為軸關節炎。雖然在各種患者群體中可見早期臨床上差異，但其中許多患者在1〇年至2〇 139829.doc -79· 201004627 此等相同研究表明脊椎關節濕性關節炎之發病率的發、忘至π j 卞 w 啜病率（Feldtkeller 等人，2003 Doran等人，2003)。年之疾病過程後死亡幾乎相同病發作至臨床診斷強直性脊椎 1998)。。近來研究提出自疾病之疾炎之平均時間為7.5年（Khan, 病可具有接近於類風 AS為-種具有骨料表現或不具有骨路外表現的轴骨絡之慢性全身性發炎風湛，地，广广 ^ ... 人U ,#、）·生病症。雖然主要侵襲薦髂關節及脊柱’但亦可能涉及競及肩關f ’且不太常見地涉及周邊關節或某些關節外結構（諸如，眼睛、脈管結構、神經系統及胃腸系統）。尚未完全瞭解其病源（w〇rdsw〇rth, 1995 ; Calin及Taurog，1998)。其與主要組織相容性㈣ (MHCI)HLA-B27等位基因強烈相關（Ca丨in及Taurog，l998)。 AS在個體正值壯年時侵襲個體且由於其可能引起腱、韌帶、關節及骨之慢性疼痛及不可逆損傷而令人畏懼 (Β·_η等人，1973a ; Brewert〇n等人，所补；等人，1973)。AS可單獨發生或與脊椎關節病之另一形式 (諸如，反應性關節炎、牛皮癬、牛皮癖性關節炎、接骨點發炎、潰瘍性結腸炎、腸激躁疾病或克羅恩氏病）一起發生，在此狀況下將其歸於繼發性As類。受侵襲位點通常包括脊柱之盤椎骨（disc〇venebral)、骨突、肋椎骨及肋橫突關節及椎骨旁韌帶結構。作為肌腱及韌帶附著至骨之位點的接骨點之發炎在此疾病中亦為顯著的（Calm及Taurog，1998)。已知接骨點發炎之位點係由漿細胞、淋巴細胞及多形核細胞浸潤。發炎過程通常導致漸 139829.doc •80- 201004627 進的纖維性及骨性關節僵硬（Ball, 1971 ; Khan，1990)。 L斷為㊉見的，此係因為通常將症狀歸因於更常見之背邛問題。腰脊柱中可撓性之急劇喪失係as之早期徵象。其他常見症狀包括通常始於下脊柱與骨盆或體相連之勺下方之f生疼痛及僵硬。雖然大多數症狀始於腰及薦縣區域’但其亦可能涉及頸及上背。關節炎亦可能發生在

肩膀、競及足部。—些患者具有眼部炎症，且對於牵涉心臟瓣膜而言可能觀測到更嚴重之狀況。 :然最常見之表現為背痛，但疾病可非典型地始於周邊關即’尤其在兒童及女性中’且很少具有急性虹膜炎（前 ' ^ ^ 他早期症狀及徵象為因牽涉擴散性肋椎骨而減小之胸擴張、低度發熱、疲勞、厭食、體重減輕及貧血。如通常藉由活動減輕之晨僵一般，復發性背痛（通常夜間發生且具有不同強度）為一種最終疾患。撓曲或彎曲之安勢使背痛及脊柱旁肌肉痙攣減輕；因此，在未經治療之患者中常見一定程度之駝背。在1/3患者中出現全身性表現。復發性、通常自限性之急性虹膜炎（前葡萄膜炎）很少拖延且足以嚴重至使視力減弱。神經學徵象有時可由壓縮脊神經根炎或坐骨神經痛、椎骨骨s折或半脫位及馬尾症候群（eauda咖⑽別如㈣ (其由陽萎、夜間尿失禁、膀胱及直腸感覺減退及不存在踝反射組成）引起。心血管表現可包括主動脈瓣閉鎖不全 (aortic insufficiency)、心絞痛、心包炎及ecg傳導異常。罕見肺。卩研究結果為上葉纖維化，有時伴隨空腔化，可能 139829.doc -81 · 201004627 將空腔化誤認為TB且可能併典徵滴（AspergilZus)感毕。 AS特徵在於活動性脊椎〜罕二度或中度發作，i盥4 乎或完全非活性炎症之時期交替、:: 當治療引起最低程度之失处$ 夕心進仃適㈣W之失4不引起失能，且儘管背部僵硬，但產生完整的有價值一 :具進行性，導致顯著喪失能力虹膜炎之患者且對於患有繼發性殺粉樣變性病見而言，預後為不良的。干兄心君 N ·潰瘍性結腸炎本發明之化合物及方法可用於治療患有潰瘍性結腸炎之患者。潰瘍性結腸炎係—種在大腸内層中弓丨起炎症及瘡 (稱為潰瘍H病。雖然'炎症通常發生在直腸及結腸下部’但其可侵襲整個結腸。溃瘍性結腸炎很少侵襲除稱為回腸末端之末端區外的小腸。潰瘍性結腸炎亦可稱作結腸炎或直腸炎。炎症使結腸經常排空，引起腹填。潰癌形成於炎症殺死結腸内層之細胞的位置處；潰瘍出灰且產生膿液。 ' 潰癌性結腸炎為一種發炎性腸病（IBD)，發炎性腸病係 2引起小腸及結腸中炎症之疾病的通稱。潰瘍性結腸炎可能難以診斷，因為其症狀類似於其他腸病症及IBD之另一類型(克羅恩氏病）。克羅恩氏病不同於潰瘍性結腸炎，因為其引起腸壁内較减之炎症。克羅恩氏病亦通常發生在小腸，但其亦可發生在口腔、食道、胃、十二指腸、大腸、闌尾及肛門。 139829.doc -82 - 201004627 雖然潰瘍性結腸炎可發人了务生在任何年齡之人中，但其最诵常始於15歲與3〇歲取通間或較不常見地始於5〇歲與70歲之間兒里及月少年有時Φ卜兮产寺心上邊疾病。潰瘍性結腸炎影響男性及女性且似乎在—此^ A 寺地主二豕知中蔓延。雖然關於何者引起、/貝瘍性結腸炎的理〜古 , 师人的理响有恨？，但無一者經證實

行之理論為身體之免浐系；IL ^ , 免*糸統精由引起腸壁中正在進行之炎症而對病毒或細菌作屮巧庙心。雖然患有潰瘍性結腸炎之人具有免疫系統異常，作驳έ 因枷^I 面師不知道此等異常為該疾病之原之产块㈣+ 心I，。~线非由對某些食物或食品之丨月 '、者困擾或敏感性引起發症狀。 @ 1•此相素可能在某些人t引潰癌性結腸炎之最常見絲錢敍帶亦可能經歷疲勞、體重減輕旻“者盥趄羞鉍々十艮‘名缺乏、直腸出血及體液與呂養物之喪失。約一半患者 m m ^ λ. ?度症狀。其他患者經歷頻％發熱、帶血絲腹离、喔

V 結腸炎亦可引起⑸重度版枝痛。潰瘍性 J W起堵如關郎炎、眼部炎硬化方眉旅以丨人症、肝病（肝炎、肝原么性硬化性膽管炎）、骨質疏鬆症血之問題。無人確切知道為何在結乂 ^ A ^ ^ ^ . w r °丨出現問題。科學家〜…虽免疫系統引發身體其他併發荇。术v 士刀〒之火症時可發生此等 " 虽/口療結腸炎時此等問題中> 決。嘴τ之—些問題得以解可需要完全的身體檢查及一系炎。可n “M來診斷潰瘍性結腸 J進仃血液測試以檢查貧血，之出A 9不結腸或直腸中出血。血液測試亦可揭示作為體 Ί呆慝炎症徵象之高白 I39829.doc -83 - 201004627 血球數。藉由測試糞便樣品，醫師可偵測結腸或直腸中之出血或感染。醫師可進行結腸鏡檢查或乙狀結腸鏡檢查。對於任-測試而言，醫師將内視鏡（_種連接至電腦及電視監視器之可撓性有燈的長管）插人肛門中以查看結腸及直腸之内部。醫師將能夠看見結腸壁上之任何炎症、出血或潰瘍。在檢查期間’醫師可進行活組織檢查，其包括自結腸内層取組織樣品以用顯微鏡檢視。亦可能需要結腸之鋇灌腸劑X射線。此程序包括用鋇（一種灰白色溶液）填充，腸。鋇在X射線膠片上顯白色，允許醫師清楚觀察結腸包括可旎在彼處之任何潰瘍或其他異常。 f瘍性結腸炎之治療視該疾病之嚴重性而定。大多數人用藥物來治療。在嚴重狀況下’患者可需要外科手術以移除患病結腸。外科手術為潰瘍性結腸炎之唯—治癒方法。症狀由某些食物引發之一些人能夠藉由避免使其腸不適之食物（如高調味食物、生水果及蔬菜或乳糖（milk sugar/ :ct〇se))來控制症狀。每個人可能不同地經歷潰瘍性結腸人口此針對各個體來調整治療。情感及心理支持為重要的。一些人具有緩解期（症狀消失之時期），其持續數月或甚^數年。然而，大部分患者之症狀最終回復。該疾病之主又化杈式思§胃一直無法告知治療何時有幫助。—些患有 :瘍!生結腸炎之人可能需要醫療護理一段時間，伴隨定期商師採訪以監測該病狀。 °*克羅恩氏病本毛明之化合物及方法可用於治療患有克羅恩氏病之患 139829.doc -84 - 201004627 者。已嘗試免疫抑制之另一病症為克羅恩氏病。克羅恩氏病之症狀包括腸炎症及腸狹窄及瘺之發展；神經病變通常伴此專症狀。雖然通常建議採用諸如5_胺基水揚酸鹽（例如’馬沙拉嗪（mesalamine))或皮質類固醇之消炎藥，但該等樂物並不總是有效（Botoman等人，1 998中評述）。有時用環孢素進行免疫抑制有益於對皮質類固醇有抵抗性或無而才受性之患者（Brynskov等人，1989)。研製對抗克羅恩氏病之診斷及治療工具的努力集中於細胞因子之重要作用（Schreiber，1998 ; van H〇gezand&

Verspaget，1998)。細胞因子為對細胞與細胞之相互作用、細胞間通訊或其他細胞之行為具有特定作用的小分泌蛋白或因子（5 kD至20 kD)。細胞因子係由淋巴細胞產生，尤其由TH1及TH2淋巴細胞、單核細胞、腸巨噬細胞、粒細胞、上皮細胞及纖維母細胞產生（Roglei^Andus，1998 ; Gdley 及Webster，1996中評述）。一些細胞因子具促發炎性（例如，TNF-α、IL-l(a 及 β)、IL_6、IL-8、IL_12 或白血病抑制因子[LIF]);其他具消炎性（例如，IL-1受體拮抗劑、化_ 4、IL-10、IL-11及TGF-β)。然而，在某些發炎性病狀下，在其作用上可能存在重疊及功能冗餘。在克羅恩氏病之活躍狀況下，分泌至血液循環中之TNF_ a及IL-6濃度升高，且黏膜細胞局部過度產生TNF_a、κ- ΐ 、 IL-6 及 IL-8(同上； Funakoshi等人， 1998) 。此等細胞因子對生理糸統（包括骨發育、血細胞生成，及肝、曱狀腺及神經精神功能）可具有廣泛影響。此外，已在患有克羅 139829.doc -85 - 201004627 恩氏病之患者中觀測到IL-ip/IL-lra比率的不平衡（有利於促發炎性 IL-ip)(Rogler 及 Andus, 1998; Saiki等人，1998. Dionne等人，1998 ;但參見Kuboyama，1998)。研究顯示糞便樣品中之細胞因子形態可為適用於克羅恩氏病之診斷工具（Saiki 等人，1998)。已建議用於克羅恩氏病之治療包括使用各種細胞因子拮抗劑（例如，IL- 1 ra)、抑制劑（例如，IL_丨卩轉化酶抑制劑及抗氧化劑）及抗細胞因子抗體（R〇gler及Andus, 1998 ;

Hogezand及 Verspaget, 1998 ; Reimund 等人，1998 ; Lugedng 等人，1998 ; McAIindon等人，1998)。詳言之，已試驗對抗TNF-α之單株抗體，在克羅恩氏病治療中獲得某些程度的成功（Targan 等人，1997 ; Stack 等人，1997 ; van

DuUemen等人，1995)。此等化合物可與本揭示案之化合物一起用於組合療法中。治療克羅恩氏病之另-方法集中於至少部分地根除可引發發炎反應之細菌群落且以非病原性群落將其置換。舉例而5，美國專利5,599,795揭示-種預防及治療人類患者之克羅恩氏病的方法。其方法係針對用至少一種抗生素及至 =—種抗真菌劑將腸道滅菌以消滅存在之菌群且以取自正系人犬員之不同、精選、良好表徵之細菌將其置換。Μ吻教不-種治療克羅恩氏病之方法，其藉由灌洗至少部分地移除存在之腸微生物群，且以藉由來自經疾病筛檢之人類，體之糞便接種物或藉由包含類桿菌㈣刪及大腸埃希氏菌（㈣⑺·咖⑽之組合物引入的新細菌群落置 139829.doc •86- 201004627 換（美國專利5,443,826)。 ρ·全身性紅斑狼瘡本發明之化合物及方法可用於治療患有SLE之患者。對於諸如全身性紅斑狼瘡之自體免疫疾病亦尚不存在已知之起因。全身性紅斑狼瘡（SLE)係一種特徵為自體抗體及免疫複合物在組織中沈積從而引起組織損傷之自體免疫風濕性疾病（Kotzin，1996)。與諸如ms*}型糖尿病之自體免疫疾病相比，SLE可能直接涉及多個器官系統，且其臨床表現多樣且可變（由Kotzin及〇，Dell，1995評述）。舉例而言，一些患者可主要顯示皮疹及關節疼痛，展示自行緩解且很少需要藥物治療。該範圍之另一端為顯示需要用高劑量類固醇及細胞毒性藥物（諸如，環磷醯胺）治療之重度且具進行性之腎損害的患者（Kotzin，1996)。 S L E之血清學標誌及可利用之主要診斷測試為細胞核之構成部分（諸如，雙鏈DNA(dSDNA)、單鏈DNA(SS_DNA)及染色質）的升高血清含量之IgG抗體。在此等自體抗體令， IgG抗dsDNA抗體在狼瘡性絲球體腎炎（G N)發展中起重要作用（Hahn及 Tsao, 1993 ; Ohnishi等人，1994)。絲球體腎炎為-種嚴重病狀’其中因腎小球基底膜之上皮側增長而使純化腎臟血液之腎小球的毛細管壁變厚。該疾病通常為慢性及進行性的’且可最終導致腎衰竭。 Q. 大腸急躁症本發明之化合物及方法可用於治療患有大腸急躁症 (ibs)之患者。ms係-種特徵為腹痛及腸習性改變的功能 139829.doc -87- 201004627 性障礙。此症候群可始於青年成人期且可與顯著失能相關聯ϋΜϋ非單—病症。減’已基於主要症狀來描述IBS之亞型·腹瀉、便秘或疼痛。在不存在諸如發熱、體重減輕及胃腸道出血之「警報」症狀的情況下，需要有限的處理。一旦診斷出腦，則綜合治療方法可有效降低症狀之嚴重性。IBS為—種常見病症，但其發病率有所不同。一般而言，IBS侵襲約15%之美國成年人且在女性中之發生率為男性中之約3倍（Jailwala等人，2〇〇〇)。 IBS每年造成介於2,4〇〇,〇〇〇次與3 5〇〇,〇〇〇次之間的就醫次數。其不僅為胃腸病學家所見之最常見絲，且亦為初級護理醫師所見之最常見胃腸道病狀之-（Everhart等人， 1 991 ; Sandler，1990) 〇 IBS亦為一種費用大之病症。與不具有腸症狀之人相比，患有IBS之人缺席三倍之多的工作日，且更可能報導過於不適而無法工作（Drossman等人，1993 ;以仍⑽抓等人1997)。此外，患有IBS之患者比未患腸病症之人多承受數百美元之醫療費（Talley等人，1995)。無知足異$說明患有IBS之患者所經歷之腹痛及腸習性改變的惡化及緩解。IBS之發展理論提出在腦-腸軸之多個水準上凋即異常。蠕動異常、内臟超敏、中樞神經系統 (CNS)異常調節及感染均已牽連。此夕卜，社會心理因素起重要《周gM乍用Hx來認為異常腸運動為ibs發病機制中之因素。已展不進餐後穿過小腸之運送時間在患有腹满為主之IBS之患者中比患有便秘為主或疼痛為主之亞型之 139829.doc -88· 201004627 患者中短（Cann等人，1983)。在禁食期間對小腸之研究中，已在患有IBS之患者中報導不連續之叢集性收縮與長時間之擴散性收縮兩者的存在 (Kellow及Phillips, 1987)。其亦通常經歷比健康人多的伴有無規律收縮之疼痛（Kellow及Phillips, 1987 ; HorwUz及 Fisher，2001) ° /

此等運動研究結果並未說明患有IBS之患者中的整個综合症狀；實際上’大部分此等患者不具有明顯異常 (Rothstein，2000)。患有IBS之患者對内臟疼痛之敏感性增加。涉及直腸乙狀結腸之球囊擴張的研究已展示患有IBS 之患者在比對照個體低得多之壓力及體積下感受疼痛及腫服（Whitehead等人，1990)。此等患者維持對軀體刺激之正常感知。已提出多種理論來說明此現象。舉例而言，内臟中之受體可回應擴張或管腔内内含物而具有增加之敏感性。脊髓之背角中的神經元可具有增加之興奮性。此外，可涉及感覺之CNS處理的改變（Dr〇ssman等人，1997)。近來功能性磁共振成像研究展示與對照個體相比，患有ibs之患者回應疼痛之直腸刺激而對前扣帶皮層（重要的疼痛令心）之活化增加（Mertz等人，2〇〇〇)。日益增多之證據表明感染性腸炎與隨後ms發展之間的 ?係。發炎性細胞因子可起作用。在具有積習性細菌性胃腸炎之病史之患者的調查(Neal等人，1997)中，有，報導腸習性不斷改變。在急性感染時症狀持續可歸因於心理 139829.doc -89 - 201004627 應激（Gwee等人，1999)。近來資料表明小腸中細菌過度生長可在IBS症狀中起作用。在一研究（Pimentel等人’ 2000)中，涉及進行氫呼吸測試之202名IBS患者中有1 57名（78%)具有關於細菌過度生長呈陽性的測試研究結果。在進行隨訪測試之47名個體中’ 25名患者（53%)報導在抗生素治療下症狀（亦即，腹痛及腹瀉）得以改善。 IBS可呈現一系列症狀。然而，腹痛及腸習性改變仍為主要特徵。腹部不適實際上通常描述為腹部絞痛且位於左下部，但嚴重性及位置可能極為不同。患者可報導腹瀉、便秘或腹瀉與便秘之交替發作。腹瀉症狀通常描述為小體積之稀薄糞便，且糞便有時伴隨黏液排泄物。患者亦可能報導脹氣、便急、排泄不完全及腹部發脹。亦可能存在上月腸道症狀，諸如胃食管逆流、消化不良或噁心（Lynn及

Friedman, 1993)。症狀持續並非指示需要進行進一步測試；其為IBS之特说且其本身為該症候群之預期症狀。在症狀惡化或改變之。者中心示更廣泛之珍斷評估。進行進一步測試之指示亦包括警報症狀之存在、50歲後症狀發作及結腸癌之家族病史測试可包括結腸鏡檢查、腹部及骨盆之電腦斷層攝影及小腸或大腸之鋇研究。 R•休格連氏症候群本發明之化合物及方法可用於治療患有ss之患者。原發 ^生休格連氏症候群係一種慢性的緩慢進行性全身性自 139829.doc -90- 201004627 體免疫疾病’其主要侵襲中年女性（女性與男性之比率為 9:1)，但其可出現在所有年齡（包括兒童期）（J〇nss〇n等人， 2002)。其特徵為淋巴細胞浸潤及外分泌腺破壞，外分泌腺係由包括CD4+、CD8 +淋巴細胞及B細胞之單核細胞浸潤（Jonsson等人，2002)。此外，在三分之一患者中可見腺體外（全身性）表現（jonsson等人，2〇〇1)。腺體淋巴細胞浸潤具進行性特徵（J〇nss〇n等人，i 993), 其在範圍廣泛時可置換器官之大部分。有趣的是，一些患者中之腺體滲入物極類似於唾液腺中之異位淋巴微結構 (表示為異位胚芽中心）（Salomonsson等人，2002 ; Xanthcm 等人，2001)。在SS中，異位Gc經定義為具有濾泡性樹突狀細胞與活化内皮細胞之網路的增殖細胞之τ細胞及B細胞聚集體。在靶組織内形成之此等GC樣結構亦描繪產生自體抗體（抗Ro/SSA及抗La/SSB)之功能性（Sal〇monss〇n及 Jonsson, 2003)。在諸如RA之其他全身性自體免疫疾病中，已鑑別出對於異位GC而言關鍵的因素。具有gc之類風濕性滑膜組織展示產生趨化因子CXCL13、CCL21及淋巴毒素（^Τ)-β(在濾泡中心及套區Β細胞上偵側到）。對此等分析物之多變量回歸分析確定CXCL 1 3及LT-β為預測類風濕性滑膜炎中Gc 之孤立性細胞因子（Weyand及Goronzy，2003)。近來，已展示唾液腺中之CXCL13及CXCR5藉由募集B細胞及τ細胞且因此促進SS中淋巴新生及異位GC形成而在發炎過程中起重要作用（Salomonsson等人，2002)。 I39829.doc -91 - 201004627 s·牛皮癣本發明之化合物及方法可用於治療患有牛皮癖之患者。牛皮癬係一種起鱗及炎症之慢性皮膚病，其侵襲2%至 2.6%之美國人口或介於5,800,000與7,500,0〇〇之間的人。雖然該疾病發生在所有年齡群中，但其主要侵襲成年人。其戍乎同等地出現在男性及女性中。當皮膚細胞迅速地自其在皮膚表面下之起點上升且在其具有成熟機會之前聚積在表面上時，發生牛皮癬。雖然通常此移動（亦稱為更新）化費約1個月，但在牛皮癬中其可發生在僅僅數天中。在其典型形式中，牛皮癬產生經銀屑覆蓋之厚的紅色（發炎）皮膚片狀物。有時稱為斑之此等片狀物通常發癢或感到疼痛。雖然其最常出現在肘 '膝、腿之其他部分、頭皮、下背、臉' 手掌及腳底上，但其亦可出現在身體上任何地方之皮膚上。該疾病亦可侵襲手指甲、腳趾甲及生殖器及口腔内部之軟組織。雖然患病關節周圍之皮膚開裂並不罕見，但約一百萬患有牛皮癬之人經歷關節炎症，其產生關節炎之症狀。此病狀稱作牛皮癬性關節炎。牛皮癖為一種由免疫系統驅使之皮膚病症，尤其涉及一類稱為T細胞之白血球。通常，τ細胞幫助保護身體免遭感染及疾病。在牛皮癬之狀況下，T細胞由於失誤而開始工作，且變得如此活躍以致其引發其他免疫反應，此導致炎症及皮膚細胞快速更新。在約三分之一病例中，存在牛皮癬家族病史。研究人員已研究大量患有牛皮癣之家族且鏗別與該疾病有聯繫之基因。患有牛皮癣之人可能注意到存 139829.doc -92· 201004627 /、皮膚心化接著改善之時期。可引起爆發之條件包括感染、應激及使皮膚乾燥之氣候變化。此外，某些藥物 (包括為回血壓所建議採用之链及p阻斷劑）可能引發疾病爆發或使疾病惡化。 τ·感染性疾病 :本揭示案之化合物可用於治療包括病毒及細菌感染之感染1"疾病如上所述，§玄等感染可與重度局部性或全身性發士炎反應有關。舉例而言，流感可引起肺之重度炎症，且細菌感染可引起全身性高發炎反應，包括多種發炎性細胞因子之過度產生（其為敗血症之標該）。此夕卜，本發明之化口物可用於直接抑制病毒病原體之複製。先前研究已證實諸如CDDO之相^匕合物可抑制巨口莖細胞中出v之複製 (Vazquez等人〇/· 2〇〇5年4月；79⑺：__川。里他研究已指示#NF_KB信號轉導之抑制可抑制流感病毒複製且環戊烯酮前列腺素可抑制病毒複製（例如，論讓等人，CeU Microbiol. 2〇〇7年7月；9⑺ 1683_94 ; ^等 A > Antimicrob Agents Chemother. 2000^]^ ； 44(1):200- 4) 〇 IV.醫藥調配物及投藥途徑本揭示案之化合物可藉由多種方法投與，例如經口或藉 :注：(例如，皮下、靜脈内、腹膜内等)投與。視投藥途 k而疋，可以一物質塗布活性化合物以保護化合物免於酸及可使化合物失活之其他自然條件的作用。其亦可藉由對疾病或創傷部位的連續灌注/輸注來投與。 139829.doc -93- 201004627 為藉由除非經腸投與外之方式投與治療性化合物，可需要用一物質塗布化合物或將化合物與該物質共投與以防2 化合物失活。舉例而言，可命*去跑认、ώ上 ° j同心者技與於適當載劑（例如，脂質體或稀釋劑）中之治療性化合物。醫藥學上可接受之稀釋劑包括生理食鹽水及水性緩衝溶液。脂質體包括水/油/水CGF乳液以及習知脂質體（strejan等人，1984)^ 治療性化合物亦可非經腸、經腹膜内、經脊柱内或經腦内投與。可製備於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中之分散液以及於油中之分散液。在正常儲存及使用條件下，此等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液（其中可溶於水）或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散 2之無菌粉末。在所有狀況下，組合物必須無菌且必須為，體以致存在易於注射性。其在製造及儲存之條件下應穩定且應加以保護以對抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。載劑可為含有（例如）水、乙醇、多元醇（諸如，甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物）、其合適混合物及植物油之,谷劑或分散介質。可（例如）藉由使用諸如卵磷脂之塗層在分散液之狀況下藉由維持所需粒度及藉由使用界二活f生劑來維持適當流動彳^可由各種抗細菌劑及抗真菌劑（例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、爪柳水及其類似物）來達成防止微生物作用。在多種狀況 =，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇（諸如甘露糖醇及山梨糖醇）。可藉由在組合物中包括延 139829.doc -94 - 201004627 遲吸收之劑（例如，單硬$旨酸纟g $ _ 物之延長吸收。或明谬）來達成可注射組合可藉由將治療性化合物以所需之量一者或组人⑽媸+ ®〇上文列舉之成份之在a、.且σ (根據需要）一起併入諂，匍供备- + Μ中，接著過濾殺函，製備無菌可注射溶液。一铷# Λ入亡A t 5稭由將治療性化合物併入3有鹼性分散介質及來自上 ^ # ^ + 又夕丨舉之所需其他成份的無痛載劑中來製備分散 ^ ^ ^ 裂備無菌可注射溶液，，：末的狀況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷康乾 J預先無菌過遽之溶液產生活性成份（亦即，治療性化合物）加上任何其他所要成份之粉末。 ” 治療性化合物可與（例如）惰性稀釋劑或可吸收之可Μ 載劑-起經口投與。治療性化合物及其他成份亦可裝入硬冗又或軟威_明膠朦囊'中，厭始士、》 / ^震中反鈿成錠劑，或直接併入個體之飲食中。對於經口治療投_而士 Λ 、，縻扠樂而5，治療性化合物可與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、口腔錠、口含錠、膠囊、酿劑、懸洋液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。當然’組合物及製劑中治療性化合物之百分比可改變。該等治療有用組合物中治療性化合物之量為將獲得合適劑量之量0 尤其有利地將非經腸組合物調配為單位劑型以便於投藥及劑量均-。如本文所用之單位劑型係指適用作待治療之個體之單-劑量的物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效應之預定量之治療性化合物以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格係由以下因素指定且直接視 139829.doc •95· 201004627 其而疋.（a)治療性化合物獨 ,,m α / 珣特知'徵及待達成之特定治瘁作用；及（b)用於治療*者中隐摩心者中所4病狀之此治療性化合混配技術中固有之限制。亦可經表面向皮膚、眼睛或黏膜投與治療性化合物。或者：若需要向肺局部傳遞，則可藉由以乾粉或氣霧劑調配物形式吸入來投與治療性化合物。以足以治療與患者中病狀有關之病狀的治療有效劑量投與活性化合物。「治療有效量」較佳相對於未經治療之個體使感染患者之病狀的症狀量減少至少約2g%、更佳至少 = 40%、甚至更佳至少約6〇%及更佳至少約嶋。舉例而 5 ，可在可預測治療人類中疾病之功效的動物模型系統 (諸如，實例及圖式中所#之模型系統）中評估化合物之功效0 向個體投與的本揭示案之化合物或包含本揭示案之化合物之組合物的實際劑量可由諸如年齡、性別、體重、病狀嚴重性、所治療疾病之類型、先前或並行治療介入、個體之特發病的身體及生理因素及投藥途徑決定。此等因素可由熟習此項技術者來確定。負責投藥之專業人員通常將確定組合物中一或多種活性成份之濃度及針對個別個體之適當劑量。若出現任何併發症，則劑量可由個別醫師作出調整。有效量通常將在以每天一或多次劑量投與約〇〇〇 1 至約 1，000 mg/kg、約 0_01 mg/kg 至約 75 0 mg/kg、約 1〇〇 mg/kg至約 500 mg/kg、約 1.0 mg/kg至約 250 mg/kg、約 1〇〇 -96· 139829.doc 201004627 mg/kg至約1 50 mg/kg之間變化，歷時一天或若千天（荽然視投藥模式及以上所討論之因素而定）。其他合適劑量範圍包括每天1 mg至10,000 mg、每天1〇〇 mg至10,〇〇〇 mg、每天500 mg至10,000 mg及每天500 mg至1,000 mg。在一些特定實施例中，量小於每天10,000 mg，具有（例如）每天 75〇1^至9,00〇11^之範圍。有效量可小於1 rng/kg/d、小於500 mg/kg/d、小於250 f

mg/kg/d、小於 1〇〇 mg/kg/d、小於 50 mg/kg/d、小於 25 mg/kg/d或小於1〇 mg/kg/d。或者其可在 1 mg/kg/d 至 200 mg/kg/d之範圍内。舉例而言，關於糖尿病患者之治療，單位劑量可為如與未經治療之個體相比血糖降低至少4〇0/〇的量。在另一實施例中，單位劑量為使血糖降低至非糖尿病個體之血糖含量± 1 〇%之含量的量。在其他非限制性實例中，劑量亦可包含每次投藥每公斤體重約1微克、每公斤體重約5微克、每公斤體重約1 〇微克每公斤體重約50微克、每公斤體重約1 00微克、每公斤體重約200微克、每公斤體重約35〇微克、每公斤體重約 5〇〇微克、每公斤體重約1毫克、每公斤體重約5毫克、每公斤體重約H)毫克、每公斤體重約5〇毫克、每公斤體重約 1〇0毫克、每公斤體重約200毫克、每公斤體重約350毫克 '每公斤體重約·毫克至每公斤體重約毫克或每 ^斤體重約^毫克以上及其中引出之任何範圍。在可，本文中所列數目引出之範圍的非限制性實例巾，基於上述數目，可投斑每公斤科舌 ”每^斤體重約5 至每公斤體重約100 139829.doc -97- 201004627 二母公斤體重約5微克至每公斤體重約—毫克等之範在：些實施例中，本揭示索之醫藥組合物可包含(夠一：，’ (M%之本揭示案之化合物。在其他實施例中，本揭 =之化合物可包含約2%至約75%之單位重量或（例如）約 W至、.她之單位重量及其中可引出之任何範圍。涵蓋藥劑之單一劑量或多次劑量。一 ^ iB t .. 奴技術者可僅採用啦規K驗來測定用於傳遞多次劑詈人d里之所要時間間隔。舉例而言’可以約12小時時間問卩s在f h 才f間間IW母天向個體投與2次劑量。在一些實施例中，藥劑係一天投與—次。藥劑可按常規時程投盥。如太 —& 士如本文所用之常規時程係指預疋扎定％間段。常規時程可涵蓋、又相Η或不同的時間段’只要時程係預先確定即可丨J舉例而言，常規時程可包括以一天兩次、一天一次、兩天一二 —天一次、四天— 次、五天一次、六天一次、每週_、母月一次或其間任何設定天數或週數投藥。或者，預定常規時程可包週每天投藥兩次’接著每天投藥—次料數料。在實施例中，本發明提供藥劑可〇 '、 "服且其時間選擇視食物攝入而定或不視其而定。因此，舉例而言，可每天早θ躡或每天傍晚服用藥劑，不管個體辰及/ 已圮飯抑或將吃飯均 V. 組合療法除以單一療法形式使用外，太 _ 本揭不案之化合物亦可用於組合療法中。使用包括兩種藥劑之單一組合物或藥理學調配物或同時使用其中一組合物句扭士 ° 物包括根據本發明方法之齊墩 139829.doc -98· 201004627 果酸衍生物且另一組合物包括一或多種第二藥劑的兩種不同組合物或調配物，可達成有效的組合療法。或者，療法可在另樂劑治療之兩或之後’時間間隔在數分鐘至數月之範圍内。可採用各種組合，諸如當本揭示案之化合物為「A」且「B」代表第二藥劑時，其非限制性實例描述於下： A/B/A B/A/B ΒΛΒ/Α A/A/B A/B/B Λ/ΕΏ/Β M/B/A B/B/A® Α/Β/Α/Β Α/Β/βίΆ

Β^Α/Β/Α Β/Α/Α/Β Α/Α/Α/Β Β/Α/α/Α α/Β/α/α Α/α/β/ά ο 向患者投與本揭示案之化合物將遵循投與藥物之一般方案，要考慮藥物之毒性（若有毒性時）。預期必要時將重複治療週期。 β干擾素可為合適之第二藥劑。此等J3干擾素為幫助調節免疫系統之源自人類細胞因子之藥物。其包括干擾素卜^ 及干擾素β- i a。FDA已批准貝他費隆（Betase_)用<於繼發進行性MS之復發形式。此外，舰已批准若干種β干擾素用於治療已經歷表明多發性硬化症之單—發作且可能處於未來發作及患上確定性_之風險中的人。舉例而言，當腦部刪掃描展示制轉化為確定性奶之高風險的:變: 可表明MS之風險。 ^酸格拉默（Glatiramer aceute)為可用於組合治療之第 -市d之另n格拉默目前制於治療復發緩解型 MS。其由在髓鞘中發現之四種胺基酸製成。據報導此率物刺激身體免疫系統中之T細胞以自有害的促發炎劑變成 139829.doc .99- 201004627

用於繼發進行性、〇 §右凡特龍（Novantrone)已經FDA批准進行性復發型及惡化復發-緩解型MS。另一潛在第二藥劑為那他珠單抗（natalizumab卜一般而言，那他珠單抗藉由阻斷免疫細胞與腦血管之連接（其為

低患有復發型MS之人的發作頻率。在復發緩解型MS之狀況下，可向患者靜脈内給與作為第二藥劑之皮質類固醇（諸如，甲潑尼龍（methylprednis〇1〇ne)) ，以更快終止發作且使持續不足之情形減少。可與齊墩果酸衍生物組合使用之用於MS之其他常見藥物包括免疫抑制藥物’諸如硫。坐π票呤（azathi〇prine)、克拉屈濱（cladribine)及環磷醯胺。涵蓋其他消炎劑可與本發明之治療結合使用。可使用其他COX抑制劑’包括芳基羧酸（水楊酸、乙醢水楊酸、二氟尼柳（diflunisal)、三水楊酸膽鹼鎮（ch〇line magnesium trisalicylate)、水楊酸鹽、撲炎痛（berlorylate)、氟芬那酸 (flufenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、曱氯芬那酸（meclofenamic acid)及三氟甲磺酸（triflumic acid))、芳 -100· 139829.doc 201004627 基烧酸（雙氣芬酸（diclofenac)、芬氯酸（fenclofenac)、阿氣芬酸（alclofenac)、芬替酸（fentiazac)、布洛芬、氟比洛芬 (flurbiprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、萘普生（naproxen)、非 §右洛分（fenoprofen)、分布芬（fenbufen)、舒洛芬（suprofen) 、吲哚洛芬（indoprofen)、噻洛芬酸（tiaprofenic acid)、苯惡洛芬（benoxaprofen)、吡洛芬（pirprofen)、托美丁 (tolmetin)、佐美酸（zomepirac)、克平酸（cl〇pinac)、吲哚美辛（indomethacin)及舒林酸（sulindac))及烯醇酸（苯基丁氮酿I (phenylbutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、阿紮丙宗 (azapropazone)、非普拉宗（feprazone)、吡羅昔康（pir〇xicam) 及伊索昔康（isoxicam))。亦參見美國專利第6,025,395號，其以引用的方式併入本文中。組織胺H2受體阻斷劑亦可與本發明之化合物結合使用，包括曱腈咪胍（cimetidine)、雷尼替丁（ranitidine)、法莫替丁（famotidine)及尼紮替丁（nizatidine)。涵盍用與本揭示案之化合物結合之乙醯膽鹼酯酶抑制劑冶療，§亥等乙醯膽驗酯酶抑制劑為諸如用於治療阿茲海默氏症及其他疾病之他克林（tacrine)、多奈哌齊（d〇nepizU)、美曲磷酯（metrifonate)及雷斯替明（rivastigmine)。可研製其他乙酿膽驗醋酶抑制劑，一旦批准即可使用，包括雷斯替明及美曲磷酯。乙醯膽鹼酯酶抑制劑藉由減少神經傳遞素乙醯膽鹼由酶膽鹼酯酶之分解來增加神經末梢上神經傳遞素乙醯膽鹼之量。諸如司來吉蘭（selegilene)之MA0_B抑制劑可與本發明之 139829.doc -101 - 201004627 化合物結合使用。司來吉蘭用於帕金森氏症且不可逆轉地抑制B型單胺氧化酶（MA〇_B)。單胺氧化酶為一種使單胺神經傳遞素正腎上腺素、灰清素及多巴胺失活之酶。具有報導之用於治療或預防帕金森氏症、阿茲海默氏症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節火务乂性腸病及咸彳s發病機制涉及一氧化氮（NO)或前列腺素過度產生之所有其他疾病的益處之膳食及營養補充劑 (诸如，乙醯基-L-肉鹼、二十八醇、月見草油（^印丨叫 primrose oil)、維生素B6、酪胺酸、苯丙胺酸、維生素c、左方疋多巴（L-dopa)或若干種抗氧化劑之組合）可與本發明之化合物結合使用。為治療或預防癌症，本發明之化合物可與一或多種以下各物組合·輕射、化學治療劑（例如，細胞毒性劑，諸如蒽環黴素（anthracycline)、長春新鹼、長春鹼；微管靶向劑’諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；5_FU及相關藥劑；順翻及其他含始化合物；伊立替康及拓朴替康；吉西他賓、替莫唑胺（temozolomide)等）、靶向療法（例如，伊馬替尼、硼替佐米（bortezomib)、貝伐單抗、利妥昔單抗 (ntuximab))或經設計以促進靶向癌細胞之免疫反應增強的疫苗療法。為治療或預防自體免疫疾病，本發明之化合物可與一或多種以下各物組合·•皮質類固醇、甲胺嗓呤、抗TNF抗體、其他TNF靶向蛋白療法及NSAID。為治療或預防心血管疾病，本發明之化合物可與抗血栓療法、抗膽固醇療法 139829.doc •102- 201004627 (諸如斯達汀類抑制素（例如，阿托伐他汀））及外科介入術 (諸如，支架術或冠狀動脈繞道移植術）組合。為治療骨質

疏鬆症，本發明之化合物可與抗再吸收劑（諸如，雙膦酸鹽（bisphosphonate))或合成代謝療法（諸如，特立帕肽 (teriparatide)或副甲狀腺激素）組合。為治療神經精神病狀，本發明之化合物可與抗抑鬱劑（例如，丙咪嗪 (imipramine)或 SSRI(諸如，氟西汀（flu〇xetine)))、精神抑制藥（例如，奥氮平（〇ianzapine)、舍吲哚（sertind〇le)、利培酮（risperidone))、情緒穩定劑（例如，鋰、丙戊酸半鈉）或其他標準藥劑(諸如’抗焦慮藥)組合。為治療神經病症，本發明之化合物可與抗驚厥劑（例如，丙戊酸半鈉、加巴噴丁（gabapentin)、苯妥英（phenyt〇in)、痛痙寧 (Carbamazepine)及托吡醋（t〇piramate))、抗血栓劑（例如，組織纖維蛋白溶酶原活化劑）或止痛劑（例如，類鴆片、納通道阻斷劑及其他鎮痛劑）組合。 —為治療涉及氧化應激之病症’本揭示案之化合物可與四氫生物喋呤（tetrahydr〇bi〇pterin)(BH4)或相關化合物組合。BH4為-氧化氮合成酶之構成性形式的辅因子，且可藉由與過氧亞硝酸鹽反應而去除。過氧亞確酸鹽係由一氧化氮與超氧化物之反應形成。因此，在氧化應激之條件下，過多含量之超氧化物可藉由將N〇轉化為過氧亞墙酸鹽而消耗正常有利含量之—氧化氮。藉由與過氧亞硝酸越反應而致使刪去除導致-氧化氮合成酶「未偶合」，使得其形成超氧化物而非。此增加超氧化物之過度供應 139829.doc •103- 201004627 且^長NO之去除。添加外縣刪可逆轉此未偶合現象，恢復NO產生且降低組織中氧化應激程度。預期此機制補充本發明化合物之作用，本發明化合物藉由如上文及整個本發明所討論之其他方式減少氧化應激。 VI·實例包括以下實例以說明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解以下實财所揭示之技術代表由本發明者發明之在實施本發明時良好運行之技術，1因此可認為其構成本發明之較佳實施模式。然而，根據本揭示案，熟習此項技術者應瞭解在不㈣本發明之精神及範田壽的情況下可對所揭不之特定實施例進行許多改變且仍獲得相同或類似結果0 實例1-方法及物質氧化氮產生及細胞活力。將RAW264 7巨噬細胞用 DMSO或藥物預處理2小時，接著用重組小鼠πΝγ⑶g職) 處理24小時。使用格里斯試劑（GHess咖以加）系統㈣測定培養基中之如濃度。使用WST-1試劑（以㈣測定細胞活力。

Nrf2把基因誘發。將_八_細_435人類黑素瘤細胞用媒劑（DMSO)或指示化合物及濃度處理16小時。使用qpcR定量HO-1、硫氧還蛋白縣酶…加叫、丫_麩胺醯半耽胺酸 δ成酶（γ GCS)及鐵蛋白重鏈mRNA含量且相對於並行操作之、.二DMSO處理之樣品進行正規化。值為雙重複孔之平均值。引子序列如下。 139829.doc •104· 201004627 HO-l FW : TCCGATGGGTCCTTACACTC(SEQIDNO:l)， HO-1 REV : TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC(SEQIDNO:2)，

TrxRl FW : GCAGCACTGAGTGGTCAAAA(SEQIDNO:3)，

TrxRl REV : GGTCAACTGCCTCAATTGCT(SEQ ID NO:4)， γ-GCS FW : GCTGTGGCTACTGCGGTATT(SEQ ID NO:5)， γ-GCS REV : ATCTGCCTCAATGACACCAT(SEQ ID NO:6)，鐵蛋白 HC FW : ATGAGCAGGTGAAAGCCATC(SEQ ID NO:7)，鐵蛋白 HCREV : TAAAGGAAACCCCAACATGC(SEQIDNO:8)， S9 FW : GATTACATCCTGGGCCTGAA(SEQ ID NO:9)， S9 REV : GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT(SEQ ID NO:10)。比較化合物。在一些實驗（例如，圖13-21)中，將某些本發明化合物與諸如此處所示化合物之其他化合物進行比較：

139829.doc -105- 201004627

139829.doc -106- 201004627 可根據 Honda 等人（1998)、Honda 等人（2〇〇〇b)、Honda 等人（2002)、Yates等人（2〇07)及美國專利6,974,801所教示之方法製備化合物 401、402、404、402-04、402-35 及 402- 56’該等文獻均以引用的方式併入本文中。其他化合物之合成揭示於各自以引用的方式併入本文中之以下申請案中：美國申請案第61/046,332號、第61/〇46,342號、第 61/046,363 號、第 61/046,366 號、第 61/1 1 1,333 號、第 61/1 1 1,269號及第61/1 1 1,294號。其他化合物之合成亦揭示於與此同時申請之各自以全文引用的方式併入本文中之以下獨立申請案中：2009年4月20曰申請之Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu, Melean Visnick，名稱為「Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid

Derivatives With Saturation in the C-Ring」之美國專利申請案；2009年 4月 20 曰申請之Eric Anderson，Xin Jiang 及 Melean Visnick，名稱為「Antioxidant Inflammation

Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17」之美國專利申請案；2〇〇9年 4 月 20 日申請之 Xin Jiang，Xioafeng Liu, Jack Greiner,

Stephen S. Szucs，Melean Visnick，名稱為「Antioxidant

Inflammation Modulators: C-17 Homologated Oleanolic Acid Derivatives」之美國專利申請案。水溶性測定。使用以下程序來獲得實例4步驟1中概述之水溶性結果。所關注之化合物之最佳UV/vis波長的測定及標準曲線的產生： 139829.doc -107· 201004627 (1) 為求8個標準校正曲線（一個培養盤），在50 mL管中製備34 mL 5 0:50(v:v)之通用緩衝液：乙腈。 (2) 使用多通道移液管如下將緩衝液：乙腈分配（以μί 計）至深孔培養盤中：

中：

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 15 μι化合物1 15 μΐ^ 化合物1 8pL化合物1 8 μι化合物1 B 15 μί 化合物2 15 μι 化合物2 8 pL化合物2 8 μι化合物2 C 15 μι 化合物3 15 μί 化合物3 8 μί化合物3 8 pL化合物3 D 15 μΐ^ 化合物4 15 化合物4 8 μΐ^ 化合物4 8 μΙ>化合物4 E 15 μΐ^ 化合物5 15 pL 化合物5 8μί化合物5 8 pL化合物5 F 15μί 化合物6 15 pL化合物6 8 pL化合物6 8 pL化合物6 139829.doc -108- 201004627 G 15 pL 化合物7 15 pL 化合物7 8 μί化合物7 8 μι化合物7 Η 15 μΙ> 化合物8 15 μι 化合物8 8 μι化合物8 8 pL化合物8 (5)藉由各自上下吸移10次使管柱1與管柱2混合。藉由上下吸移1 0次使管柱3與管柱4混合。如下連續稀釋 (在各轉移後上下吸移1 0次）：

注意管柱11及管柱12僅含有DMSO且因此化合物不應轉移至此等孔中。 (6) 用蓋遮蓋培養盤且在室溫下震盪（200-300 rpm)20分鐘。 (7) 藉由上下吸移1 0次來混合所有孔。 (8) 自各孔轉移120 μί至UV透明培養盤中。遮蓋且震盪 3-5分鐘。使用移液管移除孔中之任何氣泡。 (9) 用分光光度計（例如，SpectraMax®)以10 nm之增量自220 nm至5 00 nm讀數。步驟2.使用Millipore™ Multiscreen®溶解性過濾盤之化合物溶解性測試程序。消耗品：Millipore™ Multiscreen®溶解性過濾 139829.doc -109- 201004627

Greiner® 96孔拋棄式υν-Star 分析盤 VWR#65580 1 Greiner® 96孔聚丙烯V形底收集盤VWRJ65 1201 通用水性緩衝液： (a) 為製備500 mL通用緩衝液，添加以下各物：25〇 mL Nanopure 水、1.36 mL(45 mM)乙醇胺、3.08 g(45 mM)磷酸二氫鉀、2.21 g(45 mM)乙酸鉀；充分混合。 (b) 用HC1將pH值調至7.4且用0·15 M KC1補足至500 mL。 (c) 過渡以移除顆粒且減少細菌生長。 (d) 在黑暗中於4°C下儲存。溶解性方案： (a) 將285 pL通用水性緩衝液添加至Miuip〇reTM Multiscreen®溶解性過濾盤之所要孔中。 (b) 將15 μΧ於DMSO中之10 mM化合物添加至適當孔中。僅將15 μΐ^ 1〇〇〇/0 DMS〇添加至過濾盤之6個孔中作為空白。 (Ο使用多通道移〉夜管，藉由上下吸移1〇次使孔混合。當心不要使培養盤中之過濾器與尖端接觸。 (d)在室溫下遮蓋且將過濾板輕微震盪⑽〇㈣ 90分鐘。 ⑷將Multiscreen_㈣過渡盤之水溶液真空過遽至聚丙烯V形底培養盤中。 ⑴將60吣濾液轉移透明培養盤（μ腊⑧uv_ 139829.doc -110- 201004627

Star分析盤）中。 (g)將60 pL乙腈添加至各孔中且藉由上下吸移丨〇次來混合。 Ο)遮蓋且輕微震盪3-5分鐘。用移液管移除任何氣泡。 (0用分光光度計（UV/vis)在所要波長下量測培養盤中各孔之吸光度。對於培養盤中具有不同吸收峰之化合物而言，設定分光光度計以讀取光譜（例如，220 nm至 460 nm) ° (j)使用針對各化合物所量測之吸光度及預定標準曲線’確定濃度（參見步驟1)。實例2-齊缴果酸衍生物之合成流程1 :

以兩個步驟自化合物"Honda等人，2〇〇〇b)合成化合物 402-05(流程1)。在鹼性條件下將化合過氧化氫處理以產生環氧化物2，產率為85%。使用由Sakagami等人， 2007開發之方法，使化合物2與{^1]?2在14〇。(：下反應以產生乙烯基氟402-05，產率為51〇/0。 139829.doc 201004627 io

N

139829.doc 112- 201004627 關於流程2之試劑及條件為：（a)NH4C卜NaN3，150°C， 2 h，24% ; (b)DDQ，80°C，20 min，44%。化合物402-06之合成始於化合物402-04(Honda等人， 2000b)(流程2)。使402-04與過量NaN3在NH4C1存在下在布坎南反應（Buchanan reaction)條件（Buchanan等人，1992)下反應以產生相應四唑衍生物3，產率為24%。接著用DDQ 氧化化合物3以產生化合物402-06，產率為44%。 i 139829.doc -113 - 201004627

139829.doc -114 201004627 關於流程3之試劑及條件為：（a)乙二醯氯，DMF，Ot：至室溫，2 h ; (b)NH2OH.Ha，Et3N，室溫，2 h，44%。將酸4(Honda等人，2000b)轉化為相應酸氯化物5，接著使酸氣化物5與NH2OH反應以產生異羥肟酸402-07，產率為44%(流程3)。流程4 :

關於流程4之試劑及條件為：（a)MeS02NH2，NaH，〇。〇至室溫，20 h，24%。使酸氣化物5與甲基磺醯胺之鈉鹽反應以產生化合物 402-08，產率為24%(流程4)。流程5 :

關於流程5之試劑及條件為：（a)(i)乙二醯氯，dmf ’ 〇。〇至室溫 ’ 2 h ; (ii)NH2OH.HC1，Et3N，室溫，2 h，68%(關於 402-09) ; NH2OMe.HC卜 Et3N，室溫，2 h，64%(關於 402-10)。將酸6(H〇nda等人，2000b)轉化為相應酸氯化物，捿著 139829.doc •115· 201004627 使该酸氣化物與NH2〇H反應以產生羥基醯胺4〇2_〇9，產率為68%(流程5)。藉由使用NH2〇Me，使用相同方法自化合物ό獲得化合物4〇2-1〇(64%)(流程5)。流程6 :

關於流程6之試劑及條件：⑷dppa，Et3N，〇°C至室溫 ’ 6 h，90% 〇將酸6(Honda等人，2000b)用DPPA及Et3N處理以產生相應疊氮化物402-11 ’產率為90%(流程6)。流程7 :

關於流程7之試劑及條件為：0)CuI，MeLi，〇°C至室溫，2 h，630/〇 ; (b)(i)LDA，-78〇C，45 min ; (ii)TsCN ’ 30 139829.doc •116- 201004627 min，67% ; (c)(i)PhSeCl，吡啶，0°C 至室溫，2 h ; (ii) 3 0% H2〇2，0〇C，40 min，49%。以三個步驟自化合物l(Honda等人，2000b)合成化合物 402-22(流程7)。將化合物1用Me2CuLi處理以產生邁克爾加成（Michael addition)產物7，產率為63%。接著使化合物 7與LDA及TsCN反應以引入2-氰基且產生化合物8(產率為 67%)。雖然嘗試使用DDQ(Honda等人，2000b)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲及吡啶氧化成烯酮，但未獲得所要產物。在夏普萊斯反應（Sharpless reaction)條件（Sharpless等人，1973)下，使化合物8與PhSeCl反應，接著進行H202氧化，產生化合物402-22，產率為49%。流程8 :

關於流程8之試劑及條件為：（a)Ac20，吡啶，DMAP，室溫，10 m i η，8 1 %。用Ac20/吡啶處理402-04(Honda等人，2000b)(以烯醇式與酮式之混合物形式存在）以產生乙酸酯402-47，產率為 81%。 139829.doc -117- 201004627 流程9 :

關於流程9之試劑及條件為：（a)⑴（c〇cl)2，CH2Cl2，室溫，16 (iii)MeOH ; (iv)2-乙醇胺，38%。自酸6合成化合物402-40。首先將化合物6轉化為酸氯化物。嘗試藉由9-BBN還原該酸氯化物’接著藉由甲醇及隨後2-乙醇胺相繼中止反應。雖然未發生酸氯化物之還原，但未反應之酸氯化物確實與2-乙醇胺中止劑反應，得到酿胺402-40，產率為38%。流程10 :

關於流程10之試劑及條件為：（a)DAST ’ CH2C12，室溫，7 h，94%。用DAST處理酸6產生醯基氟402-55，產率為 94%。 139829.doc • 118· 201004627

139829.doc -119 201004627 關於流程11之試劑及條件為：（a)⑴Na2pdCl4 ，NaOAc，

AcOH，室溫，72 h ; (ii)Ac2〇，Et3N，DMAP，CH2C12 , 室溫，1 h ; (iii)Pb(OAc)4，。比啶，AcOH，THF，-78。(：至室溫，18h;(iv)Na2C03，Me0H，室溫，22h’4.7%(關於10a，自9)，57%(關於10b，自9)。化合物9之合成報導於Honda等人（2004)中。 139829.doc •120· 201004627

SIAIO

ei ωΙΛΙ〇 ΓΟ Ηϋι £ucm = >m .0 ΦΙΛΙΟ

See9 H〇 91ΛΙ0

SCC9 31/\|〇 Γ〇 ω1ΛΙ〇 m°

K2 H〇

s r〇 :ΖΪ锶痗 139829.doc -121 - 201004627 關於流程12之試劑及條件為：（a)NH4OAc，TiCl3， THF，室溫，2 h，76% ; (b)MOMC卜，-Pr2NEt，CH2C12，室溫，14 h，77% ; (c)(i)HC02Me，NaOMe，0°C，1 h ; (ii)NH2OH.HCl，EtOH，H20，55°C，20 h，68% ; (d)NaOMe，MeOH，55°C，2 h，100% ; (e)(i)l,3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，DMF，0°C ’ 1 h ; (ii)吡啶，55°C，4 h，76% ; (f)4 N HC1(水溶液），THF，室溫，72 h，85%。 122- 139829.doc 201004627 :αεί锶痗

91-

扪一.

^sss

ο

91-

139829.doc -123 - 201004627 :qei摊痗

60εε9 ζοεε9 139829.doc -124- 201004627 關於流程13a及13b之試劑及條件：（a)TMSCHN2 , MeOH，甲苯，0°C，15 min，85% ; (b)Ac20，BF3.Et2〇， CH2C12，室溫，1 h，72% ; (c)30% H202，HC02H，THF，室溫，40 h，65% ; (d)48% HBr(水溶液），Br2，CH3CN， 35〇C，19 h，82% ; (e)(i)10% NaOH(水溶液），THF， EtOH，0°C，2.5 h ; (ii)TPAP，NMO，4A MS，CH2C12，室溫，30 min，90% ; (f)20% NaOH(水溶液），EtOH， 80〇C，15 min，88% ; (g)(i)HC02Me，NaOMe，室溫，1.5 h ; (ii)NH2OH-HCl，EtOH，H20，55°C，14 h，87% ; (h)NaOMe，MeOH，55°C，1.5 h，93% ; (i)l，3-二溴-5,5-二甲基乙内醯脲，DMF，0°C，1 h ; (ii)吡啶，55°C，4.5 h，73% ; (j)戴斯-馬丁高埃烧（Dess-Martin periodinane)， NaHC03，CH2C12，0〇C，2 h，89%。流程14 :

關於流程14之試劑及條件為：（a)RuClrxHCM，NaI04， 0°C，5 min，71%。 139829.doc -125 - 201004627

139829.doc »126 201004627 關於流程15之試劑及條件為：⑷l2，吡啶，65。匚，2〇 h，77% ; (b)FS02CF2C02Me，Cul，HMPA，70°C，6 h， 83%。化合物1之合成報導於以引用的方式併入本文中之 Honda 等人（2000b)中。實例3-齊墩果酸衍生物之表徵化合物2 :將30% H202(水溶液）（2〇〇，2.0 mmol)及 10% NaOH(水）溶液相繼添加至化合物“Honda等人， 2000b)(200 mg，0.42 mmol)於 MeOH(5 mL)中之溶液中。 f ' 在室溫下攪拌混合物，直至化合物i完全耗盡（根據TLC分析）。添加EtOAc，且將混合物以水、5% Na2S2〇3(水）溶液洗滌，且經MgS〇4乾燥。濃縮後，藉由管柱層析法（矽膠，Cl^Ch中之5% EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之產物 2(175 mg，85%) : 4 NMR 〇00 MHz， CDC13) δ 6.12 (s, 1H), 3.92 (d, 1H, J=4.4 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.44 (d, 1H, /=4.4 Hz), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J=4.4 / Hz), 2.09 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.44-1.74 (m, 8H), 1.22-1.37 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), l.10 (s，3H)，1.05 (s, 3H), 1.01 (s，3H), 0.90 (s, 3H)。化合物402-05 :將環氧化物2(75 mg，0.15 mmol)、 KHF2(240 mg，3.08 mmol)及乙二醇（2.0 mL)之混合物在 140°C下加熱18 h，且接著冷卻至室溫。添加水，且用 CH2C12萃取混合物。將經合併之萃取物以水洗滌且經 MgS〇4乾燥。濃縮後’藉由管柱層析法（石夕膠，CH2CI2令之 3°/〇 EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之產物 139829.doc -127- 201004627 402-05(38 mg > 51%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.91 (d, 1H, /=15.6 Hz), 5.89 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (d, 1H, J=4.4 Hz), 1.64-1.94 (m, 8H), 1.50-1.59 (m, 3H), 1.49 (d, 3H, /=0.8 Hz), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.15-1.36 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ; m/z 499.3 (M+l)。 4 匕合物 3 : 字 4匕合物 402-04(Honda等人，2000b)(50 mg， 0.099 mmol)、NH4C1(8.0 mg，0.15 mmol)及NaN3(33 mg， 0·5 0 mmol)於DMF(0.5 mL)中之混合物在1 50°C下加熱2 h。冷卻至室溫後，相繼添加EtOAc及1 N HC1(水）溶液。將有機相分離且以水洗滌，接著經MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，CHAb中之5%至7%丙酮）純化所得殘餘物，得到產物 3(13 mg，24%) : NMR (400 MHz，CDC13) δ 10.97 (bs, 1Η), 6.33 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 4H), 2.57 (d, 1H, /=16.0 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.70-1.85 (m，14H), 0.33 (s, 3H)。化合物3經一些未明雜質污染且未經進一步純化而用於下一步中。

化合物 402-06 :將 DDQ(5.5 mg，0_024 mmol)添加至化合物3( 1 3 mg，0.024 mmol)於苯（1 mL)中之溶液中。回流 20 min後，使反應混合物冷卻至室溫且藉由管柱層析法（石夕膠，CHAh中之10%至20%丙酮）純化，得到產物4〇2_ 06(5.7 mg > 44%) ： ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.85 (s 1H), 6.24 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.94 (d, 1H 139829.doc -128- 201004627 7=4.4 Hz), 1.47-1.96 (m, 12H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (s5 6H), 1.18-1.40 (m, 3H), 1.02 (s, 3H), l.〇l (s? 3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 549.3 (M+l)。化合物402-07 :在(TC下將乙二醯氯（48此，〇 57爪㈣^ 及DMF(2叫，催化劑）相繼添加至化合物4i(1〇〇 mg , 〇 19 : mmol)於CAChU mL)中之溶液中。在室溫下攪拌2 h後，藉由氮氣淨化移除溶劑，得到呈淺黃色泡沫固體狀之酸氯化物5。在室溫下將化合物5溶於THF(2 mL)中且接著添加 1 至 NH2OH.HC1(40 mg，0.57 mmol)、Et3N(106 μι , 0.76 mmol)及水（0·4 mL)於THF(2 mL)中之溶液中。授拌2 h後，添加EtOAc，且將混合物以水洗滌，經MgS〇4乾燥且濃务百。藉由管柱層析法（石夕膠，己烧中之33% EtOAc及10/〇

AcOH)純化所得殘餘物’得到產物402-07(45 mg，44%): !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.96 (bs, 1Η), 8.59 (s5 1H), 6.21 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.92 (d, 1H, J=4.8 Hz), 1.48-1.96 (m, 12H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s5 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.16-1.37 (m, 3H), 1.01 (s, 6H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 540.3 (M+l)。化合物 402-08:在 0°C下將THF(1.5 mL)中之 MeS02NH2 (40 mg，0.42 mmol)添加至 NaH(60%(於礦物油中），33 mg，0.83 mmol)於THF(0.5 mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌30 min後，使混合物冷卻至〇°C，且添加化合物5(115 mg，0.21 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌20 h後，添加NH4C1(水）溶液。用CH2C12萃取混合物。將 139829.doc •129- 201004627 經合併之萃取物以1 N HC1(水溶液）及水洗滌，接著經 MgS〇4乾燥且浪細。藉由管柱層析法（石夕膠，己炫中之μ% 至40°/。EtOAc)純化所得殘餘物，得到產物4〇2_〇8(3〇 mg， 24%) ： ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.19 (bs, 1H), 8.73 (s，1H)，6.16 (s，1H), 3.70 (s, 3H)，3.35 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, /=4.4 Hz), 1.64-1.94 (m, 8H), 1.48-1.60 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (Sj 3H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.17-1.36 (m，4H)，1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 (s， 3H) ; m/z 602.3 (M+l)。化合物402-09 :使用關於自化合物4合成化合物402-07 所述之程序’自化合物6(Honda等人，2000b)(100 mg， 0.20 mmol)及 NH2OH.HC1(40 mg，0.58 mmol)製備化合物 402-09(70 mg，68%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.91 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (d, 1H, 7=4.8 Hz), 2.02 (m, 1H), 1.48-1.90 (m, 11H), 1.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.18-1.38 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)； m/z 507.3。化合物402-10 :使用關於自化合物4合成化合物402-07 所述之程序，自化合物6(H〇nda等人，2000b)(100 mg， 0.20 mmol)及NH2〇Me.HCl(50 mg ’ 0.60 mmol)製備化合物 402-10(68 mg，64%)。丨H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.09 (d, 1H，《7=4.8 Hz), 2.84 (m，1H)，1.99 (m，1H)，1.50-1.90 (m， 139829.doc -130· 201004627 9H), 1.49 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18-1.38 (m5 5H)，1.17 (s, 3H)，1.02 (s, 3H), 1.00 (s，3H), 0.91 (s, 3H); m/z 52 1.3。化合物 402-11 :在〇。(：下將 Et3N(8.44 mL，60.7 mmol)及 DPPA(2_50 g ’ 9.08 mmol)相繼添加至化合物 6(1.49 g， 3.03 mmol)於曱苯（30 mL)中之溶液中。在室溫下擾拌6 h 後’藉由蒸發來移除溶劑，得到油狀物，藉由管柱層析法 (石夕膠’ CH2C12中之0至10% EtOAc)純化該油狀物，得到呈 k 白色泡沫固體狀之疊氮化物402-11(1.41 g，90%) : ι；η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (s, 1Η), 5.98 (s, 1H), 2.98 (m，1H)，2.93 (d，1H，《7=4.8 Hz), 1.66-1.96 (m，8H)，1.49 (s, 3H), 1.46-1.62 (m, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18-1.34 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.91 (s, 3H) ; m/z 517.3 (M+l), 489.3 (M-N2+l)。化合物 7 :在 0°C 下將 Cul(l 65 mg，0.86 mmol)於 THF(3 mL)中之懸浮液用 MeLi(1.6 M(於Et20 中），l_〇8 mL，1.73 1' \... - mmol)處理。1 h後，添加化合物1(200 mg，0.42 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌2 h後，用NH4C1(水） '溶液中止反應。用EtOAc萃取反應混合物，且將經合併之萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥且濃縮。藉由管柱層析法 (矽膠，己烷中之〇%至50% EtOAc)純化所得殘餘物，得到產物 7(130 mg，63%) : ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.88 (s5 1Η), 3.70 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H, 7=5.6, 16.4 Hz), 2.48 (m, 1H), 2.22 (dd, 1H, J=2.4, 16.4 Hz), 1.44 139829.doc -131 - 201004627 (s, 3H), 1.41-1.96 (m, 12H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12-1.37 (m, 4H), 1.09 (s5 3H), 1.03 (s, 3H), l.〇〇 (s, 3H), 0.90 (d, 3H, J=5.6 Hz)，0.89 (s，3H)。化合物8 :在-78°C下將《-BuLi(2.5 M(於己烷中），77 μι ’ 0.1 9 mmol)添加至 THF(0.5 mL)中之二異丙胺（29 , 0.20 mmol)中。在(TC下攪拌30 min後，再次使混合物冷卻至-78 C ’且逐滴添加THF(0_5 mL)中之化合物7(64 mg， 0.13 mmol)。在-78°C 下攪拌 45 min 後，添加 THF(0.5 mL) 中之TsCN(47 mg，0·26 mmol)。又攪拌 30 min後，添加 NHKl(水）溶液以中止反應。用EtOAc萃取混合物，且將經合併之萃取物以水洗滌，經MgSCh乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠’ CHAl2中之0%至40% EtOAc)純化所得殘餘物，得到產物8(64 mg，67%)。化合物402-22 :在〇°C下將吡啶（35 pL，0.43 mmol)添加至 CH2Cl2(2 mL)中之 PhSeCl(52 mg，0.27 mmol)中。授拌 15 min後’添加 CH2Cl2(2 mL)中之化合物8(35 mg，0.067 mmol)。在0°C下授拌1 h後，將反應混合物溫至室溫且再攪拌1 h。將反應混合物以2 N HC1(水溶液）（2x5 mL)洗務且在 0 C 下添加 30% Η2〇2(70 μι，0.70 mmol)。在〇°C 下授拌40 min後，添加EtOAc。將混合物以水洗滌，經MgS04 乾燥且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至50〇/。 EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫固體狀之產物 402-22(17 mg > 49%) : 'h NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.25 (s, 1Η), 3.69 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (d, 1H, /=4.8 Hz), 139829.doc •132- 201004627 2.08 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.48-1.96 (m, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.13-1.42 (m, 5H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0·88 (s, 3H) ; m/z 520.3 (M+l)。化合物 402-47 :將 DMAP(5 mg，0.041 mmol)添加至402-04(125 mg，0.25 mmol)、乙酸酐（0.23 mL，2.5 mmol)及吡啶（1 mL)之混合物中。在室溫下攪拌10爪比後，添加 NaHC〇3(水）溶液且攪拌5 min。用EtOAc萃取混合物，且將經合併之萃取物以NaHC〇3(水）溶液、1 n HC1(水溶液）及水洗滌’接著經MgSCU乾燥且濃縮。藉由管柱層析法 (石夕膠，己烷中之0%至50% EtOAc)純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫固體狀之化合物402-47( 1 10 mg，8 1 %) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.78 (s, 1Η), 3.69 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.90 (d, 1H, J=AA Hz), 2.58 (d, 1H, 7=16.4 Hz), 2.39 (d, 1H, J=16.4 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.94 (m, 2H) 1.56-1.76 (m, 6H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.14-1.42 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), l.〇〇 (s, 6H), 0.90 (s，3H) ; m/z 550.3 (M+l)。化合物402-40 :在氮氣氛圍下經3〇 min將乙二醒氯（1〇4 g，8.19 mmol)於Ch2C12(4 mL)中之溶液逐滴添加至化合物 6(Honda 荨人，2000b)(2.00 g，4.07 mmol)於 CH2C12(15 mL)中之磁力攪拌溶液中。雖然在每一滴後均觀測到氣體逸出，但未注意到放熱。在約18_22。〇下將黃色反應溶液攪拌16 h後，以CH2Cl2/CH3〇H(95/5)溶液（約12虹）使溶液之樣品（約3滴）中止反應且恰好溫至回流。TLC(石夕膠， 139829.doc -133- 201004627 CHaCh/MeOHCl/l))展示對應於確定rta-402甲酯之點的主要產物點（Rf 0.8)。僅痕量化合物6恰好脫離基線存在。藉由旋轉蒸發濃縮反應溶液’且將殘餘物在真空下乾燥，得到淺褐色固體（2.2 g) ’根據1H NMR光譜鑑別為化合物6之酸氯化物。在室溫下將乙醇胺（0.08 g，Mi mm〇1)s CH2C12(約20 mL)中之溶液逐滴添力口至化合物6之此酸氯化物（0.30 g，〇_59 mmol)於無水THF(7.5 mL)中之磁力搜掉溶液中。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物以5% HC1(約20 mL)中止反應。將CHWl2層以水（約20 mL)洗滌且乾無（MgS〇4)。將濾、液濃縮成樹脂，其在高真空下乾燥後產生結晶發泡體。藉由管柱層析法（矽膠，1 〇〇% Et〇Ac) 純化所得發泡體’得到呈奶白色固體狀之4〇2_4〇(〇.丨2 g，產率為38%): NMR (400 MHz, CDC13) δ 8_15 (s, 1H)， 6.54 (br, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (br, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (br d, 1H, J=13.2 Hz), 1-99 (m, 2H), 1.20-2.02 (m, 13H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 535.35 (M+l)。化合物402-55 :將化合物6(Honda等人，2000b)(252 mg，0.51 mmol)及（二乙胺基）三氟化硫（〇 12 mL，〇 9 mmol ’ 1.8當量）於氯仿（7_〇 mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌6.5 h。將反應物以氯仿（20 mL)稀釋且用水（20 mL)中止反應。使混合物分溶，且將(：^12(：12層以鹽水（20 mL)洗條且乾煉（MgS〇4)。濃縮濾液且藉由製備型tlc使用己炫 139829.doc -134- 201004627 乙酸乙酯（65/35)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之4〇2_ 55(239 mg，產率為94%) : 5H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.03 (s, 1Η), 5.99 (s5 1H), 3.00 (br5 1H), 2.95 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.22-1.83 (m, yyH), 1.50 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s，3H) ; m/z 535.43 (M+1+CH3CN)。化合物10a及l〇b :在室溫下將Na2PdCl2(1.80 g，6.12 mmol)添加至化合物 9(2.77 g，5.56 mmol)及NaOAc(0.51 g ’ 6.14 mmol)於 AcOH(225 mL)中之溶液中。攪拌 72 h 後’將反應混合物傾入冰（1 〇〇〇 g)中。將混合物在室溫下保持3 h，接著藉由過濾收集淺棕色沈澱物，以水將其洗滌。接著將濕濾餅溶於中，且轉移至分液漏斗中，以水將其洗滌。將有機萃取物分離，接著經Na2s〇4乾燥，過濾且濃縮’得到呈棕色泡沫固體狀之粗鈀錯合物（3 82 g)。在至溫下將 Et3N(1.30 mL，9.34 mmol)、Ac2〇(1.00 mL ’ 10.58 mmol)及 DMAP(18 mg，0.15 mmol)添加至粗鈀錯合物（3.82 g)於CH2Cl2(200 mL)中之溶液中。攪拌1 h 後’將反應物轉移至分液漏斗中’接著以NaHC03(水）溶液及水洗務。將有機萃取物分離，經MgS04乾燥，過滤、且濃縮’得到呈棕色泡沫固體狀之粗乙酸酯。在室溫下將。比啶（0_5 mL，6.20 mmol)添加至粗乙酸醋於 THF(245 mL)中之溶液中。攪拌15瓜匕後，使反應物冷卻

至-78C ’ 且添加Pb(OAc)4(3.06 g，6·90 mmol)於 AcOH 139829.doc •135· 201004627 (100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌18 h後，使反應混合物冷卻至0C ’ 且添加 NaOH(3.60 g，90 mmol)及 NaBH4(261 mg ’ 6.87 mmol)於水（90 mL)中之溶液。在室溫下再挽拌 15 min後，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，以Et〇A(^f 其洗滌。用NaHC〇3(l5〇 g)於水（100 mL)中之懸浮液處理經合併之濾液與洗滌液。在室溫下攪拌1 _5後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHC〇3(水）溶液、水及鹽水洗滌，接著經 MgS〇4乾燥’過濾、且濃縮。藉由管柱層析法（石夕膠，己烧中之0%至5 0% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之二乙酸醋（2.20 g): m/z 598.4 (M+1)。將二乙酸酯（2_20 g，3.68 mmol)及Na2C03(1.75 g，16.51 mmol)於MeOH(l 85 mL)中之混合物在室溫下擾拌22 h，接著藉由在真空下蒸發來移除MeOH。將殘餘物與CH2C12 (100 mL)及 10% AcOH(水溶液）（30 mL)混合。授拌 5 min 後’將反應混合物轉移至分液漏斗中，用ch2ci2將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHco3(水）溶液及水洗滌，接著經MgS〇4乾燥，過遽且漠縮。藉由管柱層析法（石夕膠’己烧中之0%至50% EtO Ac)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物l〇a(135 mg ’產率為4.70/〇) : m/z 514.3 (M+1) °自該管柱，亦獲得呈白色泡沫固體狀之產物i〇b (1.63 g ’ 產率為 57%) : m/z 514.3 (M+1)。化合物11 :在室溫下將丁1(：：13(約10重量％(於2〇_3〇重量0/〇鹽酸（水溶液）中），2.95 mL，2.28 mmol)添加至 139829.doc -136- 201004627 NH4OAc(l ·95 g，25.32 mmol)於水（15 mL)中之溶液中。授拌5 min後，經10 min添加THF(l〇 mL)中之化合物i〇a(li7 mg，0.23 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h，接著將其轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHC03(水）溶液洗滌，接著經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至50% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡珠固體狀之產物11(87 mg，產率為 76%) : m/z 499.3 (M+1)。化合物12 :在室溫下將M0MC1(33 kL，0_35 mmol)添加至化合物 11(74 mg，0.15 mmol)及荷尼格驗（hunig's base) (100 pL，0.57 mmol)於 CH2C12(0.6 mL)中之溶液中。檀拌 14 h後，藉由添加NaHC03(水）溶液使反應中止。又攪拌5 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHC03(水）溶液洗滌，接著經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至50% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物12(62 mg，產率為77%) : m/z 543·4 (M+1)。化合物13 :在0°C下將NaOMe(於MeOH中之25 w/w%溶液，0.26 mL，1.13 mmol)添加至化合物 12(40 mg，0.074 mmol)於甲酸乙酯（0.1 8 mL，2.23 mmol)中之溶液中。在〇°C下攪拌1 h後，依序添加i-BuOMe(5 mL)及1 N HC1(水溶液）（1.10 mL，1.10 mmol)。又攪拌5 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以水洗滌。分離有機層，將其經MgS04乾燥，過濾 139829.doc -137- 201004627 且濃縮。將粗產物與NH2〇H-HCl(7.7 mg ’ 0.11 mmol)、水 (0.15 mL)及Et〇H(1.5 mL)混合。將反應混合物在55°C下加熱20 h，接著將其以EtOAc稀釋，且轉移至分液漏斗中，接著以水將其洗滌。分離有機萃取物，將其經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（石夕膠，己烧中之〇 %至 40% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物 13(29 mg，產率為 68%) : m/z 568.3 (M+1)。化合物14 :在室溫下將NaOMe(於MeOH中之25 w/w°/〇溶液，20 pL，0.087 mmol)添加至化合物 13(42 mg，0.074 mmol)於MeOH(0.75 mL)中之溶液中。接著將反應物加熱至55°C且攪拌2 h。冷卻至0°C後，添加i-BuOMe(10 mL)及1 N HC1(水溶液）（1 mL)且攪拌5 min。將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫固體狀之產物14(43 mg，產率為100%) : m/z 568·4 (Μ+1)。化合物14為C3酮式與烯醇式之異構混合物。化合物63302 :在0°C下將1,3-二溴-5,5-二曱基乙内醯脲 (12 mg，0.042 mmol)添加至化合物 14(43 mg，0.075 mmol) 於DMF(0.75 mL)中之溶液中，且在0°C下將反應物攪拌1 h。接著添加°比σ定（1 8 μ!>，0.22 mmol)，且將混合物在55°C 下加熱4 h。冷卻至室溫後，將反應物以EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中，接著以Na2S03(水）溶液、1 N HC1(水溶液）及水將其洗滌。分離有機層，將其經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至40% EtOAc) 139829.doc •138· 201004627 純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物63302(33 mg，產率為 76%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.97 (s， 1Η), 5.94 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, /=10.0 Hz), 3.50 (d, 1H, J=10.0 Hz), 3.30 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.92 (d, 1H, /=4.8 Hz), 1.81-1.94 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.14-1.36 (m, 4H), 1.00 (s, 6H), 0.90 (s, 3H) ； m/z 566.3 (M+l)。化合物63301 :在室溫下將4 N HC1(水溶液）（1.0 mL，4.0 mmol)添加至化合物 63302(27 mg，0.048 mmol)於 THF(2.0 mL)中之溶液中。攪拌48 h後，添加額外4 N HC1(水溶液）（1 _0 mL，4.0 mmol)。又24 h後，將反應物以EtOAc稀釋’且轉移至分液漏斗中，接著以水將其洗滌。分離有機層’將其經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法 (矽膠，己烷中之0%至50% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物63301(22 mg，產率為85%) : !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.07 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.80 (dd, 1H, /=3.6, 11.2 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.69 (dd, 1H, J=8.0, 11.2 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.94 (d, 1H, J=4.8 Hz), 2.10 (dd, 1H, J=3.6, 8.0 Hz), 1.81-1.94 (m, 5H), 1.51-1.75 (m, 6H), I.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.14-1.38 (m, 4H), l.〇i (s, 3H)，1.00 (s，3H)，0.90 (s，3H) ; m/z 522.3 (M+l)。化合物15 :在〇°C下將（三甲基矽烷基）重氮甲烷（於以2〇中之2.0 Μ溶液，2.64 mL，5.28 mmol)添加至蘇門答刺樹 139829.doc -139- 201004627 脂酸（sumaresinolic acid)(500 mg，1_06 mmol)於甲苯（7.5 mL)及MeOH(2.5 mL)中之溶液中。在0°C下攪拌15 min後，藉由添加AcOH(0.6 mL)使反應中止。又攪拌5 min後，將反應混合物以EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中，以NaHC03 (水）溶液及水將其洗滌。將有機萃取物分離，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至 40% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物15(440 mg，產率為 85%) : m/z 487.3 (M+1)。化合物16:在室溫下將Ac20( 172 μΐ，1.82 mmol)添加至化合物 15(172 mg，0.36 mmol)於 CH2Cl2(1.80 mL)中之溶液中。攪:拌 5 min後，逐滴添加 BF3,〇Et2(86 pL ’ 0.70 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h，接著使其冷卻至0°C。依序添加水及NaHC03(水）溶液。又攪拌5 min後，將反應物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHC03(水）溶液洗滌，接著經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（石夕膠，己烧中之〇%至1 5% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物16(1 33 mg，產率為 72%) : m/z 51 1.3 (M-AcOH+1)。化合物17 :在室溫下將30% H2〇2(水溶液）（0.53 mL， 5.19 mmol)添加至化合物16(203 mg，0.36 mmol)及甲酸 (3.0 mL)於THF(6.0 mL)中之溶液中。攪拌40 h後，藉由添加10% Na2S03(水）溶液（20 mL)使反應中止。又攪拌5 min 後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHC03(水）溶液及水洗滌， 139829.doc -140 - 201004627 接著經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0〇/。至20% Et〇Ac)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物17(137 mg，產率為65%) : m/z 587.4 (M+1)。化合物18 :在室溫下將48% ΗΒγ(水溶液）（11 ，〇.〇98 mmol)添加至化合物 17(137 mg，〇 23 mm〇1)KMeCN(4 7 mL)中之溶液中，且將反應物加熱至35r。接著添加溴（於 MeCN中之1.0 Μ溶液，0.28 mL，0.28 mmol)。將紅色反應混合物在35°C下攪拌18 h，接著經5 min添加額外溴（於 MeCN 中之 1·〇 Μ 溶液，0.28 mL，0.28 mmol)。又1 h後，使反應物冷卻至室溫，接著以Et〇Ac將其稀釋且轉移至分液漏斗中。將反應混合物以水、NaHC03(水）溶液及 Na2S〇3(水）溶液洗滌。分離有機萃取物，將其經MgS04乾燥’過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至 20% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物 18(112 mg，產率為 82%) : m/z 584·8 (M+1)。化合物19 :在〇。〇下將1〇% NaOH(水）溶液（〇.40 mL， 1.00 mmol)添加至化合物 18(112 mg，0.19 mmol)於 THF(0_5 mL)及MeOH(0.5 mL)中之溶液中。在〇。〇下攪拌 2.5 h且接著在室溫下攪拌1 ^後，藉由添加1 n HC1(水溶液）（1.05 mL)使反應中止。又攪拌5 min後，將反應混合物以EtOAc稀釋，且轉移至分液漏斗中，接著以水將其洗務。分離有機萃取物，將其經MgS〇4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色泡沫固體狀之粗C3醇（105 mg，100%) : m/z 139829.doc -141 - 201004627 543.4 (Μ+l)。將粗 C3 醇（1 05 mg，0.19 mmol)、4A 分子篩（200 mg)、 NMO(49 mg，0.418 mmol)及 CH2C12(10 mL)混合在一起。擾拌 5 min後，添加TPAP(9 mg，0.025 mmol)。又 25 min 後，藉由添加Na2S03(水）溶液使反應中止，且接著將反應物轉移至分液漏斗中，用CH2C12將其萃取。將經合併之有機萃取物以水洗滌，接著經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至30°/。EtOAc)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物19(95 mg，產率為90%): m/z 541.3 (Μ+l)。化合物20 :在室溫下將20% NaOH(水）溶液（1.10 mL， 5.50 mmol)添加至化合物 19(60 mg，0.11 mmol)於EtOH (4.5 mL)中之溶液中。接著將反應物在回流下加熱1 5 min。冷卻至室溫後，將反應混合物以i-BuOMe稀釋且轉移至分液漏斗中，以1 N HC1(水溶液）及水將其洗滌。將有機萃取物分離，經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，CH2C12中之0%至12% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物20(49 mg，產率為88%) : m/z 499.3 (Μ+l)。化合物21 :使用關於自化合物12合成化合物13所述之程序，自化合物20(48 mg，0.096 mmol)製備呈白色泡珠固體狀之化合物21(44 mg，產率為87%) : m/z 524.3。化合物22 :使用關於自化合物13合成化合物14所述之程序，自化合物21(40 mg，0.076 mmol)製備呈白色泡珠固體狀之化合物22(37 mg，產率為93%) : m/z 524.3。化合物22 139829.doc -142- 201004627 為C3酮式與烯醇式之異構混合物。化合物63307 :使用關於自化合物14合成化合物63302所述之程序，自化合物22(37 mg , 0.070 mmol)製備呈白色固體狀之化合物63307(27 mg ’產率為73%):NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.90 (s, 1Η), 5.97 (s, 1H), 4.67 (s5 br, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.98 (d5 1H, 7=4.8 Hz), 1.85 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.12-1.96 (m5 14H)，1.01 (s, 3H), 0.95 (s，3H), 0.90 (s, 3H) ; m/z 522.3。化合物 63309:在(TC 下將 NaHC03(7.6 mg，0.090 mmol) 及戴斯-馬丁高碘烷（11.6 mg，0.027 mmol)依序添加至化合物 63307(9.5 mg ’ 0.018 mmol)於 CH2C12(0.36 mL)中之溶液中。在0°C下攪拌2 h後，藉由添加i〇% Na2S03(水）溶液使反應中止。在周圍溫度下再攪拌5 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以NaHC03(水）溶液及水洗滌，接著經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC板（矽膠，以CH2C12中之 14% EtOAc溶離）純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物63309(8.5 mg，產率為89%):1HNMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (d, 1H, J=4.8 Hz), 2.85 (s, 1H), 2.68 (d, 1H, /=17.2 Hz), 2.29 (d, 1H, J=17.6 Hz), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13-1.98 (m, 10 H), 1.08 (s, 3H)，1.00 (s, 3H)，0.90 (s，3H) ; m/z 520.3 (M+l)。

化合物 63316 :在 0°C 下將 23(100 mg，0.20 mmol)於 MeCN 139829.doc -143- 201004627 (1.0 mL)及EtOAc(1.0 mL)中之溶液添加至 RuCl.xHcru mg，0.053 mmol)及 NaIO4(80 mg，0.37 mmol)於水（0.5 mL)中之溶液中。在〇°C下攪拌5 min後，將反應混合物傾至10% Na2S03(水）溶液（20 mL)上。在周圍溫度下攪拌2 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中，用Et0Ac將其萃取。將經合併之有機萃取物經由矽藻土墊過濾，用額外 EtOAc將其洗滌。將經合併之濾液與洗滌液經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至 25% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物 63316(76 mg ’ 產率為 71%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 5.80 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.54 (bs, 1H), 3.70 (s5 3H), 3.03 (m, 1H), 2.97 (d, 1H, J=1.6 Hz), 2.90 (d5 1H, /=4.8 Hz), 2.02 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s5 3H), 1.10-1.78 (m, 11H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.88 (s，3H) ; m/z 540.3 (M+l)。化合物24 :將化合物 i(2〇〇 mg，0·42 mmol)、埃（211 mg，0·83 mmol)及吡啶（〇」〇 mL，1.24 mmol)於 THF(4 mL) 中之混合物在回流下加熱2〇 h。冷卻至室溫後，將反應混合物以EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中，以水、 NajO3(水）溶液、1 Ν Ηα(水溶液）及水將其洗滌。將有機萃取物分離’經MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之〇%至30% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡沫固體狀之產物24(195 mg，產率為77%) : m/z 606.9 (M+1)。 139829.doc -144- 201004627 化合物 63320 :將化合物 24(80 mg，0·13 mmol)及 Cul(63 mg’ 0·33 mmol)於無水dmf(5 mL)中之混合物在氬氣下加熱至 70°C ° 接著依序添加FSO2CF2CO2Me(0.25 mL，1.96 mmol)及六曱基磷酸胺π mL，2.18 mmol)。將反應混合物在70°C下加熱6 h ’接著使其冷卻至室溫，且用NH4C1 (水）溶液中止反應。又攪拌5 min後，將反應混合物轉移至分液漏斗中’用EtOAc將其萃取。將經合併之有機萃取物以水、NaJO3(水）溶液、1 n HC1(水溶液）及水洗滌，接著經MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由管柱層析法（矽膠，己烷中之0%至25% EtOAc)純化粗產物，得到呈白色泡末固體狀之產物63320(60 mg，產率為83%) : h NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.93 (d, 1H, J=4.8 Hz), 1.80-1.94 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 6H), 1.48-1.60 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.20 (s, 3H)，1.17 (s，3H), 1.16-1.30 (m, 4H), 1.02 (s, 3H)，0.99 (s, 3H)，〇·89 (s，3H) ; m/z 549.3 (M+l)。實例4-齊敏果酸衍生物之水溶性使用實例1中概述之程序測疋此處所示化合物之水溶性0

139829.doc •145· 201004627 化合物ID 結構水溶性(μΜ) 63102(dh404) 0.06 63198 :球 163.6 63202 1.89 63208 。获 9.49 63214 N(^t^^NH2 112.2 63219 13.58 139829.doc -146- 201004627 化合物ID 結構水溶性(μΜ) 63221 8.78 63226 。響 X^vcF3 0.71 63231 。级 1.23 63232 4 ' ch3 0.75 63237 Η Τ Ξ 5.16 本文中揭示且主張之所有方法均可在不進行過度實驗的情況下根據本揭示案進行及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者將易於瞭解，在不悖離本發明之概念、精神及範疇的情況下本文所 139829.doc -147- 201004627 述之方法及方法之步驟或方法之步 _ /驟順序可變化。更特定吕之，將易於瞭解到，在可達成相 j a^員似之結果的情況下可用化學上與生理學上均相關之草呆a试劑替代本文所述之試劑。認為熟習此項技術者易於睁刀、嘴解之所有該等類似替代及修改皆在如隨附申請專利範圍㈤《Τ界尺之本發明之精神、範疇及概念的範圍内。參考文獻以下參考文獻及㈣中❹之彼#參考讀在其提供例示性程序或對本文中闡述之彼等内容進行補充之其他詳情的程度上特定地以引用的方式併入本文中。月美國專利5,443,826 美國專利5,599,795 美國專利6,025,395 美國專利6,974,801 美國臨時申請案第61/046,332號美國臨時申請案第61/046,342號美國臨時申請案第61/046,363號美國臨時申請案第61/〇46,366號美國臨時申請案第61/1 1 1,333號美國臨時申請案第61/1 269號美國臨時申請案第61/111，294號美國專利公開案2009/0060873 2009 年 4 月 20 曰申請之 Eric Anderson, Gary L. Bolt〇n

Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Krai, jr> 139829.doc -148- 201004627

Patrick M. O’Brian 及 Melean Visnick，名稱為「Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use」之美國專利申請案。 2009 年 4 月 20 日申請之 Eric Anderson，Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick，名稱為「Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring」之美國專利申請案。 2009 年 4 月 20 日申請之 Eric Anderson, Xin Jiang及 Melean Visnick，名稱為「Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives with Amino and Other Modifications At C-17」之美國專利申請案。 2009 年 4 月 20 日申請之 Xin Jiang, Xioafeng Liu, Jack Greiner, Stephen S· Szucs, Melean Visnick，名稱為「Antioxidant Inflammation Modulators: C-17 Homologated Oleanolic Acid Derivatives」之美國專利申請案。

Abraham and Kappas, Free Radio. Biol. Med., 39(1):1-25, 2005.

Akiyama et al., Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 14(1):S47-53, 2000.

Angulo et al., Eur. J. Immunol., 3 0:1263-1271, 2000.

Araujo et al., J. Immunol., 171(3):1572-1580, 2003.

Arend and Dayer, Arthritis Rheum., 38:151-160, 1995.

Arend et al., Annu. Rev. Immunol., 16:27-55, 1998.

Autenrieth et al., Infect. Immun., 62:2590-2599, 1994. 139829.doc -149- 201004627

Bach, Hum. Immunol., 67(6):430-432, 2006.

Bagasra et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:12041-12045, 1995.

Ball, Ann. Rheum. Dis., 30:213-223, 1971.

Beal, Curr. Opin. Neurobiol., 6:661-666, 1996.

Bendzen et al., Scand. J. Rheumatol., 28:599-606, 1988. Blumberg et al., Arthritis Rheum., 7:93-97, 1964.

Botoman et al., Am. Fam. Physician, 57(1):57-68, 1998. Brandt et al., Arthritis Rheum., 43:1346-13 52, 2000.

Braun et al., Arthritis Rheum., 42:2039-2044, 1999. Brewerton et al., Lancet., 1:904-907, 1973a.

Brewerton et al., Lancet., 1:956-957, 1973b.

Bronte et al., Trends Immunol., 24:302-306, 2003.

Brown and DuBois, J. Clin. Oncol., 23 :2840-2855, 2005. Buchanan et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. /, 2593, 1992. Brynskov et al., N. Engl. J. Med., 321(13):845-850, 1989. Burger and Dayer, Neurology, 45(6S-6):S39-43, 1995.

Cai et al., Nat. Med., 1 1(2):183-190, 2005.

Calin and Taurog, In: The Spondylarthritides, Calin et al. (Eds.), Oxford, UK. Oxford University Press, 179, 1998.

Cann et al., Gut., 24(12):1135-1140, 1983.

Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13(3):171-181 2006. 139829.doc 150- 201004627

Chomarat et al., Arthritis Rheum., 3 8:1046-1054, 1995. Coyle and Puttfarcken, Science, 262:689-695, 1993.

Crowell et al., Mol. Cancer Ther., 2:815-823, 2003.

Culver et al., Science, 256:1550-1552, 1992. de Waal et al., J. Exp. Med., 174:1209-1220, 1991. Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol.

Psychiatry, March 6, 2007.

Dinarello, Int. Rev. Immunol., 16:457-499, 1998.

Dionne et al., Clin. Exp. Imunol., 1 12(3):435-442, 1998. Doran et al., J. Rheumatol., 3 0(2):316-320, 2003.

Drossman et al., Dig. Dis. Sci., 3 8(9):1569-1580, 1993. Drossman a/., Gastroenterol., 1 12(6):2120-2137, 1997. Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006. Eikelenboom et al., Glia, 40(2):232-239, 2002.

Ettehadi et al., Clin. Exp. Immunol., 96(1):146-151, 1994. Everhart a/., Gastroenterol., 100(4):998-1005, 1991. \

Fearon and Locksley, Science, 272(5258):50-53, 1996. Feldtkeller et al., Rheumatol. Int., 23(2):61-66, 2003. Firestein et al., Arthritis Rheum., 37:644-652, 1994. Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.

Fujikawa et al., Ann. Rheum. Dis., 54:318-320, 1995. Funakoshi et al., Digestion, 59(1):73-78, 1998.

Galley and Webster, Br. J. Anaesth., 77:1 1-16, 1996. Gehrmann et al., Glia, 15(2):141-151, 1995. 139829.doc -151 - 201004627

Genain and Nauser, J. Mol. Med., 75:187-197, 1997.

Gladman et al., Br. J. Rheumatol., 22:675-679, 1995.

Gladman et al., J. Med., 62:127-141, 1987.

Gladman, Rheum. Dis. Clin. North Am., 1 8:247-256, 1992.

Goodman et al., Kidney Int., 72(8):945-953, 2007.

Graeber et al., Glia, 40(2):252-259, 2002.

Greten et al., Cell, 1 18:285-296, 2004.

Griffin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86(19):761 1-7615, 1989.

Gwee et al., Gut., 44(3):400-406., 1999. t h

Hahn and Tsao, In: Dubois' Lupus Erythematosus, 4 Ed, Wallace and Hahn (Eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, 195-201, 1993.

Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Stahl & Wermuth, Eds.), Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002.

Hannum et al., Nature, 343:336-340, 1990.

Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005.

Harrison and Symmons et al., Ann. Rheum. Dis., 57(6):375-377, 1998.

Harrison et al., J. Rheumatol., 25(12):2324-2330, 1998.

Hart et al., Immunology, 84:536-542, 1995.

Hohler et al., Arthritis Rheum., 41:1489-1492, 1998.

Hohler et al., J. Invest. Dermatol., 109:562-565, 1997. 139829.doc -152- 201004627

Honda et 2002. a l.， Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027-1030, Honda et 1998. al., Bioorg. Med. Chem. Lett” 19:2711-2714,

Honda et al., Honda et al., Honda et al., Honda et al.,

Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:3429-3434, 1999. J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000a. J. Med. Chem., 43:4233-4246, 2000b. J. Med. Chem., 47:4923-4932. 2004.

Horwitz and Fisher, N. Engl. J. Med., 344(24):1846-1850, 2001.

Ishikawa et al., Circulation, 104(15):1831-1836, 2001. Ishizawa and Dickson, J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60(6):647-657, 2001.

Jacob et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:1233-1237, 1990.

Jailwala et al., Ann. Intern. Med., 133(2):136-147, 2000. Jarvis, Curr. Opin. Rheumatol., 10(5):45 9-467, 1998.

Jarvis, Pediatr. Ann., 31(7):437-446, 2002.

Jones et al., Br. J. Rheumatol., 33(9):834-839, 1994. Jonsson et al., Br. J. Rheumatol., 32(7):578-581 1993. Jonsson et al., Oral Dis., 8(3):130-140, 2002.

Jonsson et al., Trends Immunol., 22(12):653-654 , 2001. Kahle et al., Ann. Rheum. Dis., 51:731-734, 1992. Kaltschmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:2642- 139829.doc -153 - 201004627 2647, 1997.

Kawakami et al., Brain Dev., 28(4):243-246, 2006.

Kellow and Phillips, Gastroenterol., 92(6):1885-1893, 1987.

Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8(2):117-126, 2007.

Khan et al., J. Neurochem., 71:78-87, 1998.

Khan et al., Toxicol. Applied Pharmacol., 103:482-490, 1990.

Kortylewski et al., Nat. Med., 1 1:13 14-1321, 2005.

Kotake et al., Infect. Immun., 67:2682-2686, 1999.

Kotzin and O'Dell, In: Samler's Immunologic Diseases, 5th Ed., Frank et al. (Eds.), Little Brown & Co., Boston, 667-697, 1995.

Kotzin, Cell, 85:303-306, 1996.

Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319(3):1 144-1 152, 2006. ICuboyama, Mec/. J.，45(1):33-3 7, 1998·

Lahesmaa et al., J. Immunol., 148:3079-3085, 1992.

Lee et al., Glia., 5 5(7):712-22, 2007.

Lencz et al., Mol. Psychiatry, 12(6):572-80, 2007.

Lipsky, In: Harrison's principles of internal medicine, Fauci et a/.(Eds.), 14th Ed., NY, McGraw-Hill, 1880-1888, 1998. 139829.doc -154- 201004627

Liu et al., FASEB J., 20(2):207-216, 2006.

Lo et al., Curr. Dir. Autoimmun., 1:226-246, 1999.

Lugering et al., Ital. J. Gastroenterol. Hepatol., 30(3):338-344, 1998.

Lynn and Friedman, N. Engl. J. Med., 329(26):1940-1945, 1993.

Macatonia et al., J. Immunol., 150:3755-3765, 1993.

March's Advanced Organic Chemistry: Reactions,

/…I

Mechanisms, and Structure (March's Advanced Organic Chemistry), Smith and March (Eds.), 2007.

Marsal et al., Rheumatology, 38:332-337, 1999.

Mazzoni et al., J. Immunol., 168:689-695, 2002.

McAlindon et al., Gut, 42(2):214-219, 1998.

McGeer and McGeer, Brain Res. Brain Res. Rev., 21:195-218, 1995.

McGeer et al., Neurology, 19:331-338, 1996.

I

McGonagle et al., Arthritis Rheum., 41:694-700, 1998. McGonagle et al., Curr. Opin. Rheumatol., 1 1:244-250, 1999.

Mclver et al., Pain, 120(1-2):161-9, 2005.

Mease et al., Lancet, 356:385-390, 2000.

Merrill and Benvenist, Trends Neurosci., 19:33 1-338, 1996. Mertz et al., Gastroenterol., 1 18(5):842-848, 2000.

Moll and Wright, Ann. Rheum. Dis., 32:181-201, 1973. 139829.doc -155- 201004627

Moll and Wright, Semin. Arthritis Rheum., 3:55-78, 1973. Morris et al., J. Mol. Med., 80(2):96-104, 2002.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172(6):660-670, 2005.

Morse and Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8-16, 2002.

Nath et al., Neurology, 66(1):149-150, 2006.

Neal et al., BMJ., 314(7083):779-782, 1997.

Nichols, Drug News Perspect., 17(2):99-104, 2004.

Nielen et al., Arthritis Rheum., 50(2):3 80-3 86, 2004. Ohnishi et al., Int. Immunol., 6:817-830, 1994.

Pall, Med. Hypoth., 69:821-825, 2007.

Partsch et al., Br. J. Rheumatol., 24:518-523, 1997.

Pimentel et al., Am. J. Gastroenterol., 95(12):3503-3506, 2000.

Pociot et al., Scand. J. Immunol., 42(4):501-504, 1995. Prieur et al., Lancet., 2:1240-1242, 1987.

Rantapaa-Dahlqvist et al., Arthritis Rheum., 48(10):2741-2749, 2003.

Reimund et aL, Eur. J. Clin. Invest., 28(2):145-150, 1998. Ribbens et al., Eur. Cytokine Netw., 1 1:669-676, 2000. Rogers et al., Neurobiol Aging, 9(4):339-349, 1988.

Rogler and Andus, World J. Surg., 22(4):3 82-3 89, 1998. Rooney et al., Rheumatol. Int., 10:217-219, 1990. 139829.doc -156- 201004627

Ross et al., Nutr. Neurosci., 6(5):277-81, 2003.

Rostom et al., Ann. Intern. Med., 146, 376-389, 2007. Rothstein, Med. Clin. North Am., 84(5):1247-1257, 2000. Ruster et al., Scand. J. Rheumatol., 34(6):460-3, 2005. Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2(2):103-1 1 1, 2005. Saiki et al., Scand. J. Gastroenterol., 33(6):616-622, 1998. Sakagami et al., Chem. Pharm. Bull., 55:37, 2007. Salomonsson and Jonsson, Arthritis Rheum., 48(1 1):3187- ( ' 3201, 2003.

Salomonsson et al.，Scand. J. Immunol., 55(4):336-342, 2002.

Salvarani et al., Curr. Opin. Rheumatol. 1998; 10:299-305, 1998.

Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93:1940-1947, 1994. Sandler, Gastroenterol., 99(2):409-415, 1990.

Sarchielli et al., Cephalalgia, 26(9):1071-1079 , 2006. c

Satoh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103(3):768-773, 2006.

Schellekens et al., Arthritis Rheum., 43(1):155-163, 2000. Schlaak et al., Clin. Exp. Rheumatol., 14:155-162, 1996. Schlaak et al., Eur. J. Immunol., 22:2771-2776, 1992. Schlosstein et al., NE J. Medicine, 288:704-706, 1973. Schreiber, Neth. J. Med., 53(6):S24-3 1, 1998.

Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:1 15, 2008. 139829.doc -157- 201004627

Sharpless et al., J. Am. Chem. Soc., 95:613 7-6139, 1973.

Sieper and Braun, Arthritis Rheum., 38:1547-1554, 1995.

Simon et al., Clin. Exp. Immunol., 94:122-126, 1993.

Simon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:8562-85666, 1994.

Simonian and Coyle, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 36:83-106, 1996.

Sinha et al., Cancer Res., 67:4507-4513, 2007.

Stack et al., Lancet, 349(9051):521-524, 1997.

Stewart et al., Neurology, 48:626-632, 1997.

Strejan et al., J. Neuroimmunol., 7:27, 1984.

Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc., 6:662-680, 2007.

Takahashi et al., Cancer Res., 57:1233-1237, 1997.

Talley e/ a/., Gastroenterol., 109(6):1736-1741, 1995.

Tamir and Tannenbaum, Biochim. Biophys. Acta., 1288:F31-F36, 1996.

Targan et al., N. Engl. J. Med., 3 3 7(15):1029-1035, 1997.

Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670.

Touzani et al., J. Neuroimmunol., 100(1-2):203-215, 1999.

Tumlin et al., Am. J. Cardiol., 98(6A): 14K-20K, 2006. 139829.doc -158 - 201004627 van den Berg, Semin. Arthritis Rheum., 30(5S-2):7-16, 2001. van Dullemen et al., Gastroenterol., 109(1):129-135, 1995. van Hogezand and Verspaget, Drugs, 56(3):299-305, 1998. Vodovotz et al., In; Handbook of Experimental Immunology, Volumes I-IV, 1996.

Wardls, Nephrol. Dial. Transplant., 16(9):1764-8, 2001. Warrington et al., Arthritis and Rheumatism, 44:13-20, f:' - 2001.

Weyand and Goronzy, Ann. NY Acad. Sci., 987:140-149, 2003.

Whitehead et al., Gastroenterol., 98(5 Pt 1):1 187-1192, 1990.

Williams et al., Clin. Neurosci., 2(3-4):229-245, 1994. Wordsworth, In: Genes and Arthritis, Brit. Medical Bulletin, 51:249-266, 1995.

Wright, Ann. Rheum. Dis., 15:348-356, 1956.

Wright, Clin. Orthop. Related Res., 143:8-14, 1979.

Xanthou et al., Arthritis Rheum., 44(2):408-418, 2001.

Yates et al., Cancer Res., 66(4): 2488-2494, 2006.

Yin et al., Arthritis Rheum., 40:1788-1797, 1997.

Yin et al., Rheumatology, 3 8:1058-1067, 1999.

Yoh et al., Kidney Int., 60(4):1343-13 53, 2001.

Yu et al., Nat. Rev. Immunol., 7:41-51, 2007. 139829.doc -159- 201004627

Zhou et al., Am. J. Pathol., 166(1):27-3 7, 2005.

Zhou et al., Cancer Sci., 98:882-889, 2007.

Zingarelli et al., J. Immunol., 171(12):6827-683 7, 2003. 【圖式簡單說明】圖1-11及圖22. NO產生之抑制。將RAW264.7巨噬細胞用DMSO或各種濃度（nM)之藥物預處理2小時，接著用20 ng/ml IFNy處理24小時。使用格里斯試劑系統測定培養基中之NO濃度；使用WST-1試劑測定細胞活力；圖12、圖16及圖19. HO-1之誘發。將MDA-MB-435人類黑素瘤細胞用媒劑（DMSO)或指示化合物及濃度處理16小時。使用qPCR定量HO-1 mRNA含量且相對於並行操作之經DMSO處理之樣品進行正規化。值為雙重複孔之平均值。圖12 : 400 nM化合物；圖16 : 160 nM化合物；圖19 : 160 nM化合物；圖13、圖17及圖20· TrxRl之誘發。將MDA-MB-435人類黑素瘤細胞用媒劑（DMSO)或指示化合物及濃度處理1 6 小時。使用qPCR定量硫氧還蛋白還原酶-l(TrxRl)mRNA含量且相對於並行操作之經DMSO處理之樣品進行正規化。值為雙重複孔之平均值。圖13 : 400 nM化合物；圖17 : 160 nM化合物；圖20 : 160 nM化合物；圖14、圖18及圖21. γ-GCS之誘發。將MDA-MB-435人類黑素瘤細胞用媒劑（DMSO)或指示化合物及濃度處理1 6 小時。使用qPCR定量γ-麩胺醯半胱胺酸合成酶（γ-GCS) mRNA含量且相對於並行操作之經DMSO處理之樣品進行 139829.doc -160- 201004627 正規化。值為雙重複孔之平均值。圖14 : 400 nM化合物；圖18 : 160 nM化合物；圖21 : 160 nM化合物；及圖 15. HO-1、TrxRl 及 γ-GCS 之誘發。將MDA-MB-435 細胞用媒劑（DMSO)或400 nM之指示化合物處理1 6小時。藉由免疫墨點法檢定HO-1、TrxRl及肌動蛋白含量。 139829.doc -161 -

Claims

201004627 七、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物：

其中： ¥為氰基或-C(0)Ra，此外其中： Ra為：氫、羥基、鹵基、胺基、羥基胺基、疊氮基或巯基；或烷基（⑶2)、烯基防丨2)、炔基（Csi2)、芳基（CU2)、芳烷基（CS12)、雜芳基(csl2)、雜芳烷基(csl2)、烷氧基(CS!2)、烯氧基(⑶2)、炔氧基(csl2)、芳氧基(csl2) 、务烧氧基(csi2)、雜芳氧基(Csl2)、雜芳燒氧基(Csi2) 、醯氧基(C$12)、烷基胺基(CS12)、二烷基胺基(Cg2) 、院氧基胺基(csn)、烯基胺基似2)、炔基胺基(c$12) 、芳基胺基(c^2)、芳烷基胺基(csl2)、雜芳基胺基（C$12)、雜^•烧基胺基（csl2)、烧基續酿基胺基(⑶2)、s藍胺基(Cg2)、炫硫基(csu)、稀硫基(Csl2) 139829.doc 201004627 、炔硫基（CS12)、芳硫基（csl2)、芳烷硫基防12)、雜芳硫基阳丨2)、雜芳烷硫基（csl2)、醯硫基2) 、烧基石夕烧基（C£12)或任何此等基團之經取代形式； X^〇Rb、NRbR^SRb，其中R)^Rc各自獨立地為：氫或羥基；烷基防8)、芳基（以8)、芳烷基、醯基（cq)、烷氧基（CM)、芳氧基((^8)、醯氧基（cs8)、烷基胺基(C£8) 、芳基胺基（C$8)、醯胺基（eg)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分時，Rb不存在；此外，其限制條件為當Rb不存在時，其所結合之原子為雙鍵之一部分； R】為：氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烧基（C$8)、婦基（cs8)、块基（c$8)、芳基（Cs8)、芳烧基（CS8)、雜芳基（c^8>、雜芳炫基（CS8)、醯基、院氧基（CS8)、芳氧基（CS8)、醯氧基（CS8)、烧基胺基（C$8)、芳基胺基（CU)、醯胺基（C$8)或任何此等基團之經取代形式； R〗為· 羥基、鹵基、胺基；或氟燒基（C£8)、烯基（CS8)、炔基（⑸）、芳基（Cs8)、雜芳 139829.doc 201004627 基（Cl8)、酿基（c$8)、烧氧基（C$8)、务氧基（C-8) 氧基（CS8)、烷基胺基（C州、芳基胺基（Ci8)、基（CS8)或任何此等基團之經取代形式’ R4及r5各自獨立地為烷基（Ci8)或經取代烷基（以8); R6為氫、經基或側氧基；且 R7為氫或羥基； Rs、R9、R10及Rn各自獨立地為氫、羥基、烷基(cd)、經取代烷基(Cs8)、烷氧基（C£8)或經取代烷氧基（cs8); 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 2. 如請求項1之化合物，其中γ為氰基。 3. 如請求項1之化合物，其中丫為_(：(〇)1^。 4. 如請求項1之化合物，其中1為〇心且1不存在。 5·如請求項3之化合物’其中Ra為羥基。 6’ 月求項3之化合物’其中Ra為院氧基咖、芳氧基(⑼、方烷氧基（以8)或任何此等基團之經取代形式。 7·如請求項6之化合物’其"a為烷氧基〆 8·如請求項6之化合物’其中心為燒氧基(⑽或經取代烧氧基（C 1·5)。 9_ 如請求項8之化合物，基（C2-4)。其中Ra為燒氧基(c2 4)或經取代烷氧 10. 如請求項9之化合物，基（C 1 -4)。其中Ra為燒氡基(ci 4)或經取代烷氧 U.如請求項10之化合物其中1為烷氧基(cl2)或經取代烷 139829.doc 201004627 乳基(C 1 -2) 0 12.如請求項Π之化合物，其中Ra為曱氧基。 1 3 ·如請求項3之化合物，其中1為胺基。 14. 如請求項3之化合物，其中Ra為烷基胺基(C1-6)、烷氧基胺基（c卜6)、方基胺基（C1-8)、芳炫基胺基（C1-8)、二烧基胺基（C2-8)或任何此等基團之經取代形式。 15. 如請求項14之化合物，其中Ra為烷基胺基（C26)或經取代烷基胺基（C2_6)。 16. 如請求項15之化合物，其中Ra為烷基胺基（c36)。 17. 如請求項14之化合物，其中Ra為烷基胺基（ci5)、二烷基胺基（C2.6)或任一此等基團之經取代形式。 18. 如請求項17之化合物，其中&為烷基胺基（c24)、二烷基胺基似-5)或任一此等基團之經取代形式。 19. 如請求項17之化合物，其中Ra為烷基胺基（ci4)或經取代烷基胺基（C1-4)。 20·如請求項19之化合物，其中Ra為烷基胺基（ci3)。 21.如請求項2〇之化合物，其中Ra為曱基胺基或乙基胺基。 22·如請求項17之化合物，其中Ra為經取代烷基胺基（cl-3)。 23. 如請求項22之化合物，其中1為2,2,2_三氟乙基胺基。 24. 如請求項3之化合物，其中Ra為烷基 (C】_5)、芳基 (CS8)、芳烧基（cs8)、雜芳烷基（cs8)或任何此等基團之經取代形式。 25. 如請求項3之化合物，其中Ra為雜芳基（cl-8)或經取代雜芳基（c 1 -8)。 139829.doc -4- 201004627 26·如請求項25之化合物，其中Ra為咪唑基。 27.如請求項3之化合物’其中心為、H。 28·如睛求項1之化合物，其中Ri為-Η、-OH或-F。 29. 如請求項1之化合物，其中心為七。 30. 如請求項1之化合物，其中r2為、F。 ; 31.如請求項1之化合物’其中h為氟烷基阳8)。 32.如請求項31之化合物，其中R2a_CF3。 33·如凊求項1之化合物’其中R2為經取代醢基（C1.3)。 % 34·如請求項1之化合物，其中R2為雜芳基（CK)或經取代雜芳基。 35·如請求項33之化合物’其中R2為-C(=0)NHS(=0)2CH3。 3 6.如凊求項1之化合物，其中Κ·4及R5各自為甲基。 37·如凊求項1之化合物，其中1^與115中之一者為羥基曱基且另—者為甲基。 3 8.如請求項1之化合物，其中尺6與尺7均為氫。 39.如請求項1之化合物，其中Rs及R9各自為氫。 i 4〇·如請求項1之化合物，其中R1〇及Rn各自為曱基。 41·如請求項1之化合物，其進一步經定義為：

其中： Ra為： 139829.doc 201004627 氫、經基、鹵基或胺基；或烧基（C£6)、芳基（eg)、芳烷基(Cs8)、雜芳基（cs8)、烷氧基（C56)、芳氧基（CW、芳烷氧基（C£8)、烷基胺基（CS6)、烧氧基胺基(Ci6)、烷氧基胺基(Cy)、二烷基胺基（C$6)、芳基胺基Π8)、芳烷基胺基（C£8)、雜芳基胺基（(^6)、雜芳基胺基（CS8)、烷基磺醯基胺基（C£8)、醯胺基（以6)或任何此等基團之經取代形式；且 R2為：氟；或氟垸基似8)、雜芳基（cw、醯基（c$8)或任何此等基團之經取代形式；或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物'溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 42. 如凊求項41之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 43. 如凊求項4 2之化合物，其進一步經定義為： 139829.doc -6 - 201004627

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 44.如請求項41之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 45.如請求項44之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 46.如請求項41之化合物，其進一步經定義為：

139829.doc 201004627 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 47.如請求項46之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 48.如請求項41之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 49.如請求項48之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 50.如請求項41之化合物，其進一步經定義為： 139829.doc 201004627

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 51.如請求項50之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 52. —種下式化合物：

其中： 1為疊氮基、氟、羥基胺基、烷氧基胺基 (CS12)、經取代烧氧基胺基或-NH-L-Rd， 139829.doc 201004627 其中： L為烷二基（Cq);且 Rd為：經基；或烷氧基（CS18)、芳氧基（cs!8)或醯氧基阳…或任何此等基團之經取代形式； X^ORb、NRbRe或SRb，其中RARc各自獨立地為：氫或羥基；烧基（以8)、芳基阳8)、芳烷基斯W、醯基、燒氣基阳8)、芳氧基似8)、醯氧基（cs8>、烷基胺基（c, 芳基胺基（Ci8)、醯胺基（以8)或任何此等基團之經取代形式；或活體内可轉化為氫之取代基；其限時時 Rj為：制條件為當Rb所結合之原子為雙鍵之一部分 ’ Rb不存在’·此外，其限制條件為當Rb不存在，其所結合之原子為雙鍵之一部分；氫、氰基、羥基、鹵基或胺基；或烧基㈣、婦基(cs8)、块基㈣、芳基(C—<8)、芳境基（C—<8)、雜芳基（C-<8)、雜芳烧基心8)、酿基（c<8)、燒氧基㈣、芳氧基㈣）、醯氧基（cs8)、烧基胺基咖、芳基胺基㈣）、酸胺基（⑽）或任何此等基團之經取代形式； R2為： 139829.doc •10- 201004627 經基、氰基、i基或胺基；或敦烧基（CS8>、烯基（CU)、炔基（C£8)、芳基、雜芳基（cu)、醯基（cs8)、烷氧基（cs8)、芳氧基（cq)、醯氧基（cs8)、烷基胺基（cs8)、芳基胺基（Cs8)、醯胺基或任何此等基團之經取代形式； R4及Rs各自獨立地為烷基（c$8)或經取代烷基（c別；為氫、羥基或側氧基；且 R7為氫或羥基； R8、R9、R〗〇及丨各自獨立地為氫、經基、烧基(cy)、麵取代烧基(Cs8)、烧氧基(Cs8)或經取代燒氧基(ci8); 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、立變異構體、前藥或光學異構體。 53·如請求項52之化合物，其中乂1為〇!^且Rb不存在。 54·如請求項52之化合物，其中Ra為疊氮基。 55. 如請求項52之化合物，其中Ra為氟。 56. 如請求項52之化合物，其中Ra為羥基胺基。 57_如請求項52之化合物’其中心為烷氧基胺基（^8)。 58·如請求項52之化合物，其中Raa-NH-L-Rd。 59.如請求項58之化合物，其中以為羥基。 6〇·如請求項58之化合物，其中Lgij-乙二基。 61·如請求項52之化合物，其中1為-11。 62·如請求項52之化合物，其中R2為-CN。 63.如請求項52之化合物，其中1及心各自為甲基。 64·如吻求項”之化合物，其中I與&中之一者為羥基甲基 139829.doc 201004627 且另一者為甲基。 65·如請求項52之化合物，其中I及R7各自為氫。 66·如請求項52之化合物，其中116為羥基。 67_如β月求項Μ之化合物，其中R6為側氧基。 68_如請求項52之化合物，其中及&各自為氫。月长項52之化合物’其中R1〇及r"各自為曱基。 7〇·如請求項52之化合物，其進一步經定義為：

’其進一步經定義為：或其醫藥學上可接受構體或光學異構體。如請求項70之化合物

如請求項52之化合物可接文之鹽’且大體上不含其其他光學異 ’其進一步經定義為：

139829.doc •12- 201004627 其中Ra為豐氣基、氟、輕基胺基、烧氧基胺基（CSl 2丨或經取代烧氧基胺基 (C<12)' 或其醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、互變異構體、前藥或光學異構體。 73.如請求項72之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 74.如請求項73之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 75.如請求項72之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異 139829.doc -13 - 201004627 構體或光學異構體。 76.如請求項75之化合物，其進一步經定義為：

NHOMe 或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 77.如請求項72之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 78.如請求項77之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 79.如請求項72之化合物，其進一步經定義為： 139829.doc -14- 201004627

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 80.如請求項79之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 8 1. —種下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 82_如請求項81之化合物，其進一步經定義為：

139829.doc 201004627 或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 83_ —種下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 84.如請求項83之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 85. —種下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異 139829.doc -16- 201004627 構體或光學異構體。 86.如請求項85之化合物，其進一步經定義為：

OMe 或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 87. —種下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 88.如請求項87之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 89. —種下式化合物： 139829.doc -17- 201004627

ο 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 90.如請求項89之化合物，其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 9 1 · 一種下式化合物：

• 或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構體或光學異構體。 92_如請求項91之化合物，其進一步經定義為：

139829.doc 201004627 或其醫藥學上可接受之鹽’且大體上不含其其他光學異構體。 ” 93 · —種化合物，其係選自由以下各物組成之群： (4成6机6队8412机14成141^)-11-氟_2,2,63,615,9,912心七甲基-10,14-二側氧基-l，2,3,4,4a，5,6,6a，6b，7,8,8a，9, 10,12a，14,14a，14b-十八氫苞-4a-曱酸甲g旨；基-10，14-二側氧基-11-(11{-四唑-5-基）-1,2,3,4,物，5,6, 6&，613,7,8,83,9，10，12&，14，143，1413-十八氫笸_4&_甲酸甲酯； (々aS,8&及，12&5<，143/?，141)51)-11-(經基胺甲醯基）_ 2,2,6&，61)，9,9，12汪-七甲基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4已， 5,6,6a，6b，7,8,8a，9，10，12a，14，14a，14b-十八氫起 _4a-甲酸曱酯；基-11-(曱基磺醯基胺甲醯基）-10,14-二側氧基-1，2, 3,4,4&，5,6,6&,61)，7,8,83,9，10，12&，14,14&，1413-十八氫起-4a-甲酸甲酯；氰基-N-羥基-2,2, 6a,6b，9,9,12a-七甲基-10,14-二側氧基-1,2,3,4,4a,5,6, 6a，6b，7,8,8a，9，10，12a，14，14a，14b-十八氫起-4a-甲醯胺；氰基-N-曱氧基- 2,2,63,61?，9,9，12&-七曱基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4&, 139829.doc -19- 201004627 5,6,6a，6b，7,8,8a，9,10，12a，14，14a，14b-十八氫苞 _4a_ 甲醯胺； 14ai?,14b5>l 1-氰基-2,2,6a,6b,9,9 12&-七曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4,4狂,5,6,68,61)，7 8 8a，9,10,12a，14,14a，14b-十八氳起-4a-羰基疊說化物；氛基-2,2,6a,6b 9 9,12，12&-八甲基-10，14-二側氧基-1，2,3,4,4&,5,6,63,61>， 7,8,8a，9,10,12a，14,14a,14b-十八氣起-4a-甲酸曱酉旨； (435*，6&/?，61351，8已及，12&5<，14&/?，141)5>)-11-氰基-]^-(2-經基乙基）-2,2,6巳,613,9,9，12&-七曱基-10，14-二側氧基_1，2,3,4 4汪，5,6,6&，613,7,8,8&，9,10,12&，14，143，141^-十八氫茜_43_ 甲醢胺； (4&5|，6&/?，6131$1，8&7?，1235|，14&/?，141)51)-11-氣基-2,2,63,仙9 9 12a-七曱基-10，14-二側氧基-1,2,3,4,43,5,6,6&,61)，7,8 88,9，10，123，14，14&，141>-十八鼠起-43-幾基氟化物； 12a5·，14ai?，14b*S) -10-乙酿氧基- ΐι_ 氰基 _ 2,2,6&,61>，9,9，12&-七曱基-14-側氧基-1，2,3,4,43,5,6,6& 6b，7,8,8a，9，12，12a，14，14a，14b-十八氫起-4a-曱酸甲酯； (4aS,6aR,6bS,SaR,9S, \2aS, 14ai?, 14b5,)- ψ 基）-2,2,6&，61),9,12&-六曱基-10，14-二側氧基-1，2,3,4, 4&，5,6,6&，61)，7,8,8&，9，10，12&，14,14纹,1413-十八氫起_43-曱酸曱酯；氰基-9-((曱氧 139829.doc -20- 201004627 基曱氧基）曱基）-2,2,6&,61?，9,12&-六曱基-10,14-二側氧基-1，2,3,4,43,5,6,63,61?，7,8,83,9，10，12&，14,14&，1413-十八氫酋-4a-曱酸曱酯；氰基-8-羥基- 2,2,6a，6b，9,9，12a-七曱基-10,14-二側氧基- l,2,3,4,4a, 5,6,6已，613,7,8,83,9,10，123,14，14&，1413-十八氫起-4&-甲酸甲酯； 1-氰基-2,2,6a，6b,9,9, 12a-七曱基-8J0J4-三側氧基 _i，2,3,4,4a，5,6,6a，6b， 7,8,8&，9，10，12&，14,14&，1413-十八氫诖-4&-曱酸曱酯；二羥基-2,2,6a,6b,9,9，12a-七甲基-10，14-二側氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 14,14a, 14b-二十氫起-4a-曱酸甲酯；及 (4alS,6ai?,6blS',8ai?,12a5,,14ai?,14b5)-2,2,6a,6b,9595 1 2a-七曱基-10,14-二側氧基-11-(三氟曱基）-1，2,3,4,4a,5,6, 6&，613,7,8,83,9,10，12&,14，14旺,1413-十八氫起-4&-曱酸曱酉旨。 94. 一種下式化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異 139829.doc -21 · 201004627 構體或光學異構體。 95.如請求項94之化合物’其進一步經定義為：

或其醫藥學上可接受之鹽，且大體上不含其其他光學異構體。 96. 2請求項丨至95中任一項之化合物，其中該化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。 97·如請求们至％中任一項之化合物，其中該化合物不為藥i 〇如請求们至似”至”中任一項之化合物’其中該化合物呈酯形式。 99. 如明求項98之化合物，其中該g旨由該式之經基與生物素之叛酸基團之間的縮合反應產生。 100. 如請求項丨至似以以任—項之化合物其中該化合物以立體異構體之混合物形式存在。 1〇1·如請求項1至41及52至72中任—項之化合物，其中該化合物以單一立體異構體形式存在。 ⑽·如請求項㈣及93中任一項之化合物，其中該化合物可有效抑制巨噬細胞中IFN-γ誘發2N0產生，此外其中該化合物具有小於0.2 μΜ之IC5。值。 103.-種醫藥組合物’《包含作為活性成份之如請求項1至 139829.doc •22· 201004627 95中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 I 04.如請求項103之醫藥組合物，其中該組合物經調適以藉由選自由以下各途徑組成之群之途徑投與：經口、經脂肪内、經動脈内、經關節内、經顱内、經皮内、經病灶内、經肌肉内、經鼻内、經眼内、經心包内、經腹膜内、經胸膜内、經前列腺内、經直腸内、經鞘内、經氣管内、經腫瘤内、經臍帶内、經陰道内、經靜脈内、經囊泡内、經玻璃體内、經脂質體、經局部、經黏膜、經口、非經腸、經直腸、結膜下、經皮下、經舌下、經表面、經頻、經皮、經陰道、以膏狀物（crSme)、以脂質組合物、經由導管、經由灌洗、經由連續輸注、經由輸注、經由吸入、經由注射、經由局部傳遞、經由局部化灌注、直接浸洗靶細胞或其任何組合。 10 5 ·如請求項104之組合物，其中該組合物經調配以經口傳遞。 106·如請求項105之組合物，其中該組合物經調配為硬或軟膠囊、鍵劑、糖漿、懸浮液、標米紙囊劑或驰劑。 107. 如請求項106之組合物，其中該軟膠囊為明膠膠囊。 108. 如請求項105之組合物，其進一步包含保護塗層。 109. 如請求項1 05之組合物，其進一步包含延遲吸收之製劑。 110. 如請求項1 05之組合物，其進一步包含增強溶解性或分散性之製劑。 II 1.如請求項103之組合物，其中該化合物係分散於脂質 139829.doc -23- 201004627 體、油/水乳液或水/油乳液中。 112二Γ求項1至9 5中任—項之化合物於製造用於在個體上b療癌症之藥劑之用途。月长項112之用途’其中該癌症為癌瘤、肉瘤、淋巴 :二白血病、黑素瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤或精原細胞瘤。東員112之用途’其中該癌症為膀胱癌、血癌、骨 :、腦癌、乳癌、中樞神經系統癌、結腸癌、子宮内膜 =、食道癌、泌尿生造道癌、頭癌、喉癌、肝癌、肺二Γ:久？癌：胰膝癌、前列腺癌、脾癌、小腸腸癌、月癌或睪丸癌。 116. 如請求項112之用途 117. 如請求項U2之用途者病史。 118·如請求項112之用途 119. 如請求項112之用途 120. 如請求項119之用途 115·如44項112之用途’其中該個體為靈長類動物。其中該個體為人類。其中該個體具有癌症之家族或患其中5玄個體具有癌症症狀。其中該藥劑係用於經局部投與。其中該藥劑係用於藉由直至腫瘤内或藉由注射至腫瘤脈管結構内來投與。接左射項112之用途，其中該藥劑係用於經全身投與。 .二項121之用途’其中該藥劑係用於經靜脈内、經 1、經肌肉内、經腹膜内、經古π今、二皮下或經口投與。乂：永項m之用途，其中該藥劑中之化合物之醫藥風有攻量為0.1-1000 mg/kg。千 139829.doc • 24· 201004627 124. 如請求項I”之用途’其中該醫藥學上有效量係用於每天以單一劑量投與。 125. 如請求項123之用途，其中該醫藥學上有效量係用於每天以兩個或兩個以上劑量投與。 126. 如凊求項n2之用途，其中該藥劑係用於藉由在離體淨化期間接觸腫瘤細胞來投與。 127·如請求項112之用途，其中該藥劑： a) 誘發腫瘤細胞之細胞毒性； b) 殺死腫瘤細胞； c) 誘發腫瘤細胞之凋亡； d) 誘發腫瘤細胞分化；或 e) 抑制腫瘤細胞生長。 128. 如請求項127之用途，其中該腫瘤細胞為白血病細胞。 129. 如請求項127之用途，其中該腫瘤細胞為膀胱癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞、前列腺癌細胞、肝癌’、.田I胰腺癌細胞、胃癌細胞、睪丸癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、淋巴癌細胞、皮膚癌細胞、腦癌細胞、骨癌細胞或軟組織癌細胞。 1 3 0 · 士作求項1丨2之用途，其中該藥劑係與包含選自由投與醫藥學上有效量之第二藥物、放射療法、基因療法及外科手術組成之群的治療組合使用。 13L如請求項130之用途，其中該治療包含：⑴使腫瘤細胞與該化合物接觸，接著使該腫瘤細胞與該第二藥物接觸；⑺使腫瘤細胞與該第二藥物接觸，接著使該遽瘤細 139829.doc •25- 201004627 胞與該化合物接觸；戋第二藥物同時接觸。瘤細胞與該化合物及該 132:请：：13°之用途，其中該第二藥物為抗生素、消炎免几資生性劑、抗增生劑、抗病毒劑、免免疫抑制劑。 1⑷a 13 3.如請求項1 3 〇之用途，豆 — T °亥第—樂物為烷基化劑、雄 2素受體調節劑、細胞骨架破裂劑、雌激素受體調節劑、組蛋白-去乙醯基酶抑制劑、hmg_c〇A還原酶抑制 1異戊二婦基-蛋白質轉移酶抑制劑、類視色素受體調節劑、拓撲異構酶抑制劑或酪胺酸激酶抑制劑。 134.如請求項130之用途，其中該第二藥物為5_阿紮胞苦& azacitidine)、5-氟尿嘧啶（5_nu〇r〇uraciI)、9 順式視黃醆 (9-c1S-retinoic acid)、放線菌素D(actin〇mycin d)、亞利崔托寧（alitretinoin)、全反式視黃酸（alI trans retin〇ic aCld)、脂質體恩環黴素（annamycin)、阿西替尼（axitinib) 、貝林斯特（belinostat)、貝伐單抗（bevacizumab)、貝瑟羅汀（bexarotene)、伯舒替尼（bosutinib)、白消安（busulfan) 、卡西他負（capecitabine)、卡翻（carboplatin)、卡莫司丁 (carmustine)、CD437、塞地蘭尼（cediranib)、西妥昔單抗（cetuximab)、苯丁酸氮芬（chl〇rambucil)、順翻 (cisplatin)、環碟醯胺（CyCi〇ph〇sphamide)、阿糖胞苦 (cytarabine)、達卡巴嗓（dacarbazine)、達沙替尼（dasatinib) 、道諾徽素（daunorubicin)、地西他濱（decitabine)、多烯紫杉醇（docetaxel)、海兔毒素- l〇(dolastatin-10)、去氧氟 139829.doc -26- 201004627 尿香（doxifluridine)、經道諾紅黴素（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、埃羅替尼（erlotinib)、依託泊苷 (etoposide)、吉非替尼（gefitinib)、吉西他賓（gemcitabine) 、吉妥珠單抗奥σ坐米星（gemtuzumab ozogamicin)、六甲三聚氰胺（hexamethylmelamine)、黃膽素（idarubicin)、異環鱗醯胺（ifosfamide)、伊馬替尼（imatinib)、伊立替康 (irinotecan)、異維曱酸（isotretinoin)、伊沙匹隆（ixabepilone) 、拉帕替尼（lapatinib)、LBH589、洛莫司丁（lomustine)、氮芥（mechlorethamine)、美法侖（melphalan)、疏基 °票吟 (mercaptopurine) ' 曱胺0業吟（methotrexate)、絲裂黴素 (mitomycin)、米托蒽酿（mitoxantrone)、MS-275、奈拉替尼（neratinib)、尼羅替尼（nilotinib)、亞琐基脲 (nitrosourea)、.奥賽力翻（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、普卡徽素（plicamycin)、丙卡巴肼 (procarbazine)、司馬沙尼（semaxanib)、司莫司汀（semustine) 、丁酸納、苯基乙酸納、鏈脲菌素（streptozotocin)、辛二酿苯胺異經月亏酸（suberoylanilide hydroxamic acid)、舒尼替尼（sunitinib)、他莫昔芬（tamoxifen)、替尼泊戒 (teniposide)、塞派替（thiopeta)、硫鳥口票 α令（tioguanine)、拓朴替康（topotecan)、TRAIL、曲妥珠單抗（trastuzumab) 、維甲酸（tretinoin)、曲古抑菌素 A(trichostatin A)、丙戊酸（valproic acid)、伐柔比星（valrubicin)、凡德他尼 (vandetanib)、長春驗（vinblastine)、長春新驗（vincristine) 、長春地辛（vindesine)或長春瑞賓（vinorelbine)。 139829.doc -27- 201004627 135· —種如請求項i至95中任一項 «Λ , ' 口物於‘備用於在個體上Hi預防具有發炎成分之疾病之_之用途。 136. 如請求項1；35之用途，其中 ” n以狼瘡或類風濕性關即火。 137. 如請求項135之用途，盆中〃、〒鑌疾病為發炎性腸病。 138. 如請求項137之用途，其中該發 (Cr ,, 改腸病為克羅恩氏病 …f〇hn s disease)或潰瘍性結腸炎。 139. 如請求項135之用途，其中 ,^ ^ ^ X成分之疾病為心血官疾病。其中該具有發炎成分之疾病為糖 140·如請求項135之用途尿病。其中該糖尿病為1型糖尿病。其中該糖尿病為2型糖尿病。 ^ 其中該藥劑中之化合物之量對；Λ 療或多種與糖尿病有關之併發症亦有效。。 144. 如請求項143之用途， γ „褒寻併發症係病症組虑之雜•日ρ眩、广一《 W Μ下各 '广、士群·肥胖症、尚血壓、動脈粥樣硬化、冠心 ;丙中風、周邊血管疾病、高血壓、腎擠沉仏·資病、神經病、肌展死、視網膜病及代謝症候群（症候群乂）。 145. 如請求項135之用 ” Τ邊具有發炎成分之謝症候群（症候群χ)。 …，、'、代 146·如請求項135之用途，其中該且右膚病。具有發炎成分之疾病為皮 147.如請求項146 、干°亥技與為表面投與或經口投 141.如請求項ι4〇之用途 142·如請求項140之用途 143.如請求項14〇之用途 139829.doc -28- 201004627 與。 148. 如請求項146之用途，其中該皮膚病為牛皮癬、痤瘡或異位性皮炎。 149. 一種如請求項is%中任一項之化合物於製備用於在個體上治療或預防心血管疾病之藥劑之用途。 :1 50.如明求項149之用返，其中該心企管疾病為動脈粥樣硬化肌症、先天性心臟病、充血性心臟衰竭、心肌炎、風濕性心臟病、瓣膜疾病、冠狀動脈疾病、心内膜 ' 炎或心肌梗塞。 151. 如請求項149之用途’其中該藥劑係與第二藥物組合使用。 152. 如請求項151之用途，其中該第二藥物為降膽固醇藥、抗高脂jk藥、鈣通道阻斷劑、抗高血壓藥或HMG-Co A還原酶抑制劑。 15 3.如請求項152之用途，其中該第二藥物為胺氯地平 < (aml〇dipine)、阿司匹林（aspirin)、依替米貝（ezetimibe)、非洛地平（felodipine)、拉西地平（lacidipine)、樂卡地平 (lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、石肖苯地平（nifedipine) 、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)或尼群地平（nitrendipine)。 154.如請求項152之用途，其中該第二藥物為阿替洛爾 (atenolol)、布新洛爾（bucindolol)、卡維地洛（carvedilol) 、可樂定（clonidine)、多沙σ坐嗓（doxazosin)、〇引》朵底胺 (indoramin)、拉貝洛爾（labetalol)、甲基多巴（methyldopa) 139829.doc -29- 201004627 、美托洛爾（metoprolol)、納多洛爾（nad〇l〇l)、氧烯洛爾 (oxprenolol)、酌·节明（phenoxybenzamine)、紛妥拉明 (phentolamine)、品多洛爾（pindolol)、哌唑嗪（praz〇sin)、普萘洛爾（propranolol)、特拉唑嗪（terazosin)、噻嗎洛爾 (timolol)或妥拉唑林（tolazoline)。 155. 156. 157. 158. 159. 160. 161. 162. 如請求項1 5 1之用途’其中該第二藥物為斯達汀類抑制素（statin)。如請求項155之用途，其中該斯達汀類抑制素為阿托伐他汀（atorvastatin)、西立伐他汀（cerivastatin)、氟伐他；丁 (fluVastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、美伐他汀、匹伐他汀（pitavastatin)、普伐他汀（pravastatin)、羅素他汀（rosuvastatin)或辛伐他汀（Simvastatin)。一種如請求項1至95中任一項之化合物於製備用於在個體上治療或預防神經退化性疾病之藥劑之用途。如請求項157之用途，其中該神經退化性疾病係選自由帕金森氏症（Parkinson’s disease)、阿茲海默氏症 (AlZheimer’s disease)、多發性硬化症（MS)、亨廷頓氏症 (Huntington’s disease)及肌萎縮性側索硬化組成之群。如請求項158之用途，其中該神經退化性疾病為阿兹海默氏症。如請求項158之用途，其中該神經退化性疾病為應。如請求項16〇之用途，其中該MS為原發進行性、復發緩解型、繼發進行性或進行性復發型Ms。如請求項⑽之用途，其巾該治療抑制該個體之腦或脊 139829.doc •30- 201004627 髓中神經元之脫髓鞘。 1 63 •如請求項1 62之用途，其中該治疼太 *、P制發炎性脫髓鞠。 164. 如相求項160之用途，其中該治 , 常仰制該個體之腦或脊髓中神經元軸突之橫斷。該個體之腦或脊 165. 如請求項160之用途，其中該治療抑制髓中神經突之橫斷。中°亥/α療抑制該個體之腦或脊 166. 如請求項ι60之用途髓中之神經元凋亡。 1 6 7.如請求項i 6〇之用途，其中該治療刺激該個體之腦或脊髓中神經元軸突之髓鞘再生。 168·如請求項1 6〇之用途，直中該〃、Y ，口療恢復在MS發作後喪失之功能。 169·如請求項160之用途’其中該治療預防新祕發作。 170.如請求項160之用途，其中該治療預防由副發作引起之失能。

171.如請求項16〇之用途，其中該個體為靈長類動物。 172·如D月求項171之用途，其中該靈長類動物為人類。 173. —種如請求項i至％中任一項之化合物於製備用於在個體上治療或預防以iN0S基因過度表現為特徵之病症之藥劑之用途。 η 174. —種如請求項丨至％中任一項之化合物於製備用於在個體上抑制細胞中IFN-γ誘發之一氧化氮產生之藥劑之途。 175·—種如請求項1至95中任一項之化合物於製備用於在個 139829.doc •Μ- 201004627 體上治療或預防以COX-2基因過度表現為特徵之病症之藥劑之用途。 176. 一種如請求項】至％中任一項之化合物於製備用於在個 ’口療月 / 腎臟疾病（renal/kidney disease ; RKD)之華劑之用途。 ” 177_如π月求項176之用途，其中該由毒性傷害引起。 178•如明求項177之用途’其中該毒性傷害由顯像劑或藥物 1 7 9.如睛求項1 7 8之用途 180.如請求項176之用途傷引起。其中该樂物為化學治療劑。 ’其中該RKD由局部缺血/再灌注損其中該RKD由糖尿病或高血壓引 181.如請求項176之用途起。疾病引 182.如請求項176之用途起。其·中該RKD由自體免疫正進行透 183·如請求項Π6之用途， 184. 如請求項176之用途， 185. 如請求項176之用途析。其中該RKD為慢性rKd。其中该RKD為急性rkd。 ’其中該個體已進行或植或正要

186.如請求項176之用途進行腎移植。】87.如請求項】76之用途 188·如請求項W之用途 189·如請求項176之用途其中δ亥個體已進行腎移，其中該個體為靈長類動物。 ’其中該靈長類動物為人類。，其_該個體為牛、馬、犬 139829.doc -32- 201004627 豬、小鼠、大鼠或天竺鼠。 190.—種如請求項1至95中任一 Μ , & 項之化合物於製備用於在個之藥劑之用义個體t腎小球濾過率或肌酐清除途。 191. 種製備如下定義之第一化合物之方法：

其包含使下式化合物

OH 應，形成該第一化合與一苯基磷酿基疊氮化物（DppA)反物。 192· —種套組，其包含：如請求項1至95中任一項之化合物；及說明書，其包含一或多種選自由指示以下各資訊組, 之群之貝讯形式：投與該化合物所針對之疾病狀況、^ 化合物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與該化合彩之說明。 13 y 193.如請求項192之套組’其中該套組包含匕δ王多個劑量形3 之該化合物。 139829.doc -33- 201004627 194. 一種製品，其包含：如請求項1至95中任一項之化合物；及包裝材料。 195. 如請求項194之製品，其中該等包裝材料包含用於容納該化合物之容器。 1 96.如請求項1 95之製品，其中該容器包含指示由以下各資訊組成之群之一或多個成員的標籤：投與該化合物所針對之疾病狀況、儲存資訊、給藥資訊及/或關於如何投與該化合物之說明。 1 97.如請求項1 94之製品，其中該製品包含呈多個劑量形式之該化合物。 139829.doc -34-