TW200946523A - Hepatitis C virus inhibitors - Google Patents

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TW200946523A TW098112719A TW98112719A TW200946523A TW 200946523 A TW200946523 A TW 200946523A TW 098112719 A TW098112719 A TW 098112719A TW 98112719 A TW98112719 A TW 98112719A TW 200946523 A TW200946523 A TW 200946523A
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cycloalkyl
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Brian Lee Venables
Paul Michael Scola
Alan Xiangdong Wang
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

200946523 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本揭示案大體上係關於抗病毒化合物，且更特定言之係 關於抑制藉由C型肝炎病毒（HCV)編碼之NS3蛋白酶（在本 文中亦稱為「絲胺酸蛋白酶」）的功能之化合物、包含該 等化合物之組合物，及抑制NS3蛋白酶的功能之方法。 【先前技術】 HCV為主要人類病原體，據估計在世界範圍内感染1.7 億人-為1型人類免疫缺乏病毒所感染之數目之約五倍。此 等HCV感染個體中相當大部分發展成嚴重進行性肝病，包 括肝硬化及肝細胞癌。 目前，最有效HCV療法採用α-干擾素與病毒唑之組合， 在40%之患者中產生持續功效。最近臨床結果證實作為單 一療法，聚乙二醇化α-干擾素優於未經修飾之α-干擾素。 然而，甚至對於涉及聚乙二醇化α-干擾素與病毒唑之組合 之實驗性治療方案，相當大部分之患者亦不具有病毒負荷 之持續減少。因此，存在開發用於治療HCV感染之有效治 療劑之明顯且未獲滿足之需要。 HCV為正鏈RNA病毒。基於推導胺基酸序列之比較及5' 未轉譯區域中之廣泛相似性，已將HCV歸類為黃病毒家族 中之獨立屬類。黃病毒家族之所有成員均具有包膜病毒粒 子，該等包膜病毒粒子含有經由轉譯單一、未中斷、開放 閱讀框架來編碼所有已知的病毒特異性蛋白質之正鏈RNA 基因組。 139512.doc 200946523 在整個HCV基因組中之核苷酸及編碼胺基酸序列内發現 相當大的異質性。已表徵六個主要基因型，且已描述超過 5 0個亞型。HCV之主要基因型在世界範圍内之分布存在差 異，且儘管存在基因型對於發病機制及療法之可能效應的 許多研究，但HCV之遺傳異質性之臨床意義仍難於定義。 單鏈HCV RNA基因組為約9500個核苷酸長且具有編碼 約3 000個胺基酸之單一較大聚合蛋白之單一開放閱讀框架 (ORF) 〇在受感染細胞中’此聚合蛋白在多個位點處藉由 細胞及病毒蛋白酶分解以產生結構性及非結構性（NS)蛋白 質。在HCV之情況下，成熟非結構性蛋白質（NS2、NS3、 NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生藉由兩種病毒蛋白酶 實現。第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處分解；第二種 病毒蛋白酶為含於NS3之N末端區域内之絲胺酸蛋白酶且 介導NS3下游以順式方式NS3-NS4A分解位點處，及以反式 方式剩餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點處 之所有後續分解。NS4A蛋白質似乎提供多種功能，充當 NS3蛋白酶之輔因子且可能輔助NS3及其他病毒複製酶組 份之膜定位。NS3蛋白質與NS4A之複合物形成對於有效聚 合蛋白處理、增強所有位點處之蛋白水解分解為必不可少 的。NS3蛋白質亦展現核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活 性。NS5B為與HCV複製有關之RNA依賴性RNA聚合酶。 【發明内容】 本揭示案提供可抑制NS3蛋白酶（例如）與NS4A蛋白酶組 合起作用之肽化合物。此外，本揭示案描述將組合療法投 139512.doc 200946523 投藥。 與患者’藉此可將有效抑制HCV NS3蛋白酶之根據本揭示 案之化合物與-或兩種具有抗HCV活性之其他化合物—起 在第一態樣中，本揭示案提供式⑴化合物：
R4 I X
⑴， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1、2或3 ; η為〇、1、2、3或4; Ρ為0、1、2、3、4或 5 ; Α為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子的五或六員飽和或不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子之五至八員飽和或不飽和環；其中該五至八員 環視情況與視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、 氧及硫之雜原子之第二個五至八員飽和或不飽和環稠合； X為 Ο、s、SO、S02、OCH2、CH20或NH ;
Rl係選自羥基及-NHS02R7 ;其中R7係選自烷基、芳 139512.doc 200946523 基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基及-NRaRb，其中烷 基、環烷基及（環烷基）烷基之環烷基部分視情況經一個、 兩個或三個選自烯基、烧氧基、院氧基烧基、烧基、芳基 烷基、芳基羰基、氰基、環烯基、（環烷基）烷基、鹵基、 鹵烷氧基、鹵烷基及（NReRf)羰基之取代基取代； R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及 環烷基視情況經鹵基取代； R3係選自烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、 芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環烷基、（環烷基）烷 基、鹵烷氧基、鹵烷基、（雜環基）烷基、羥烷基、（NReRd) 烷基及（NReRf)羰基烷基； R4係選自芳基、芳基烷基及雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、-NReRd、 (NReRf)羰基、（NReRf)磺醢基及側氧基；其限制條件在於 當A為六員經取代環時，環上的所有R5基團均必須處於相 對於環與親本分子部分之連接點之間位及/或對位，但R5 為氟基之彼等情況除外； 每一 R6獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烧基硫基、烧基續酿基、芳基、芳氧基、芳基續酸 基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、鹵基、鹵烷氧基、 鹵烷基、雜環基、羥基、-NReRd、（NReRf)羰基、（NReRf) 續S藍基及侧氧基； 139512.doc 200946523
Ra及Rb獨立地選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷 基、環烧基、（環烧基）炫基、鹵烧氧基、_烧基、雜環基 及雜環基烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成四 至七員單環雜環；
Re及Rd獨立地選自氫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、i烷氧基烷基、鹵 烷氧基羰基、鹵烷基及（NReRf)羰基；且 …及Rf獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基及雜環 基；其中芳基、芳基烷基之芳基部分及雜環基視情況經一 個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷基及 鹵基之取代基取代。 在第一態樣之第一實施例中，本揭示案提供式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。 在第一態樣之第二實施例中，本揭示案提供式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-NHS02R7。在第一 態樣之第三實施例中，R7為環烷基。 在第一態樣之第四實施例中，本揭示案提供式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為〇。 在第一態樣之第五實施例中，本揭示案提供式（I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為雜環基。在第一態樣 之第六實施例中，雜環基為異喹啉基。 在第一態樣之第七實施例中，本揭示案提供式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為1 ; 139512.doc 200946523
Rl 為-nhso2r7 ; R7為環烷基； x為ο ;且 R4為雜環基。 在第—態樣之第八實施例中，雜環基為異喹啉基。 .纟第-態樣之第九實施例中，本揭示案提供式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為1 ; R1 為-nhso2r7 ; r7為環烷基； X為0，日- R為雜環基5其中該雜環美作遗θ z雅衣巷係選自視情況經取代之異喹 淋基及啥琳基。 在第-態樣之第十實施例中，本揭示案提供式⑴化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： p m為 1、2或 3 ; η為〇、1、2、3或 4; ρ為1、2、3、4或 5; Α為視情況含有一個、雨個、二他| + 町一個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子的五或六員飽和或不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子之五至八員飽和或不飽和環；其中該五至八員 環視情況與視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、 氧及硫之雜原子之第二個五至八員飽和或不飽和環稠合； 139512.doc 200946523 X為 Ο、S、SO、S02、〇CH2、CH20或NH ; R〗係選自羥基及-NHS02R7 ;其中R7係選自烷基、芳 基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基及-NRaRb，其中烷 基、環烷基及（環烷基）烷基之環烷基部分視情況經一個、 兩個或三個選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳基 烷基、芳基羰基、氰基、環烯基、（環烷基）烷基、鹵基、 ' 鹵烷氧基、鹵烷基及（NReRf)羰基之取代基取代； - R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及 環烷基視情況經鹵基取代； Θ R3係選自烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、 芳基烧基、叛基烧基、氰基烧基、環烧基、（環烧基）烧 基、鹵烷氧基、鹵烷基、（雜環基）烷基、羥烷基、（NRcRd) 烷基及（NReRf)羰基烷基； R4係選自芳基、芳基烧基及雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氡基、 齒基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、_NRCRd、 ® (NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧基；其限制條件在於 當A為六員經取代環時，環上的所有R5基團均必須處於相 對於環與親本分子部分之連接點之間位及/或對位，但R5 . 為氟基之彼等情況除外； 一 R6為芳基或雜環基且當存在其他R6時，其獨立地選自 烷氧基 '烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫基、烷基 確醯基、芳基、芳氧基、芳基續醯基、叛基、氰基、環烷 139512.doc -10- 200946523 基、環烷氧基、鹵基、齒烷氧基、函烷基、雜環基、羥 基、-NRcRd、（NReRf頂基、（NReRf)績酿基及側氧基； Ra&Rb獨立地選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷 基、環烷基、（環烷基）烧基、_烧氧基、鹵烷基、雜環基 及雜環基烷基；或^及…與其所連接之氮原子一起形成四 至七員單環雜環； R及R獨立地選自氫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 ❹ 基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、鹵烷氧基烷基、鹵 燒氧基幾基、鹵烧基及（NReRf)截基；且
Rf獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基及雜環 基，其中芳基、芳基烷基之芳基部分及雜環基視情況經一 個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷基及 鹵基之取代基取代。 在第一態樣之第十一實施例中，本揭示案提供式⑴化合 物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： _ m為 1、2或 3 ; η 為 0、1、2、3或 4; * Ρ為0、1、2、3、4或5; - Α為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 奴之雜原子的五或六員飽和或不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 之雜原子之五至八員飽和或不飽和環；其中該五至八員 衣視清況與視情況含有一個、兩個、三個或四個選自說、 氧及爪之雜原+之第二個五至八員餘和或不飽和環祠合； 139512.doc 200946523 X為 Ο、S、SO、S02、OCH2、CH20 或 NH ; R1係選自羥基及-NHS02R7 ;其中R7係選自烷基、芳 基、環烷基、（環烷基）烷基、雜環基及-NRaRb，其中烷 基、環烷基及（環烷基）烷基之環烷基部分視情況經一個、 兩個或三個選自烯基、烧氧基、烧氧基炫基、烧基、芳基 烷基、芳基羰基、氰基、環烯基、（環烷基）烷基、鹵基、 鹵烷氧基、鹵烷基及（NReRf)羰基之取代基取代； R2為經鹵基取代之烷基； R3係選自烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、 芳基烷羞、羧基烷基、氰基烷基、環烷基、（環烷基）烷 基、鹵烷氧基、鹵烷基、（雜環基）烷基、羥烷基、（NReRd) 烷基及（NReRf)羰基烷基； R4係選自芳基、芳基烷基及雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、-NReRd、 (NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧基；其限制條件在於 當A為六員經取代環時，環上的所有R5基團均必須處於相 對於環與親本分子部分之連接點之間位及/或對位，但R5 為氟基之彼等情況除外； 每一 R6獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烧基硫基、烧基項醯基、芳基、芳氧基、芳基確醯 基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、函基、鹵烷氧基、 鹵烷基、雜環基、羥基、-NReRd、（NReRf)羰基、（NReRf) 139512.doc -12- 200946523 磺醯基及侧氧基；
Ra及Rb獨立地選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳基烧 基、環烷基、（環烷基）烷基、_烷氧基、i烷基、雜環基 及雜環基烧基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成四 至七員單環雜環；
Re及Rd獨立地選自氫、烷氧、基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、齒烷氧基烷基、鹵 燒氧基羰基、鹵烷基及（NReRf)羰基；且 1^及Rf獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基及雜環 基；其中芳基、芳基烷基之芳基部分及雜環基視情況經一 個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷基及 鹵基之取代基取代。 在第二態樣中，本揭示案提供式（11)化合物：
R4 I
(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 η為〇、1、2、3或 4; Ρ為〇、1、2、3、4或5; 139512.doc •13· 200946523 A為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子之五或六貝部分或完全不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 之雜原子之五至八員部分或完全不飽和環；其中該五至 員％視險况與視情況含有一個、兩個、三個或四個選自 虱、氧及硫之雜原子之第二個五至八員部分或完全不飽和 環稠合； R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中.烯基、烷基及 環烧基視情況經基取代； R3為烷基； R4為雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、 鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、_NRCRd、 (NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧基；其限制條件在於 當A為六員經取代環時，環上的所有R5基團均必須處於相 對於環與親本分子部分之連接點之間位及/或對位，但R5 為氟基之彼等情況除外； 每一 R6獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基硫基、烷基磺醯基、芳基、芳氧基、羧基、氰 基、環院基、環院氧基、ii基、函烧氧基、函烧基、雜環 基、羥基、-NReRd、（NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧 基；烷基羰基、烷基硫基， R7為環烷基； 139512.doc -14 - 200946523
Ra&Rb獨立地選自氫、院氧基、烧基、芳基、芳基产 基、環烷基、（環烷基）烷基、齒烷氧基、_烷基、雜環基 及雜環基烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成四 至七員單環雜環； • Re&Rd獨立地選自氫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、芳基烷基、鹵烷氧基烷基、鹵烷氧基羰 ' 基、鹵烷基及（NReRf)羰基；且 φ ^及“獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基及雜環 基；其中芳基、芳基烷基之芳基部分及雜環基視情況經一 或兩個獨立地選自烷氧基、烷基及鹵基之取代基取代。 在第二態樣之第一實施例中，本揭示案提供式（π)化合 物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： η為0或1 ; ρ為0、1、2、3、4或5; Α為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 ❹ 硫之雜原子之五或六員部分或完全不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 • 瓜之雜原子之五至八員部分或完全不飽和環；其中該五至 八員環視情況與視情況含有一個、兩個、三個或四個選自 氮、氧及硫之雜原子之第二個五至八員部分或完全不飽和 環稠合； R2為烯基； R3為烧基； R4為雜環基； 139512.doc •15· 200946523 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷基及芳基；其限制條件在 於當A為六員經取代環時，環上之所有R5基團均必須處於 相對於環與親本分子部分之連接點之間位及/或對位，但 其他情況除外； 每一 R6獨立地選自烷氧基、烷基、烷基磺醯基、芳氧 基、羧基、氰基、i基、_烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥 基及-NReRd ; R7為環烷基；且
Re及Rd各自為烷基。 在第二態樣之第三實施例中，R4為雜環基，其中該雜環 基為異啥淋基。 在第二態樣之第四實施例中’本揭示案提供式（II)化合 物：
(II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 η為0、1、2、3或 4; ρ為0、1、2、3、4或5; 139512.doc -16· 200946523 A為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子之五或六員部分或完全不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及 硫之雜原子之五至八員部分或完全不飽和環；其中該五至 八員琢視丨月況與視情況含有一個、兩個、三個或四個選自 氮、氧及硫之雜原子之第二個五至八員部分或完全不飽和 ' 環稠合； _ R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中烯基、烷基及 環烷基視情況經齒基取代； R3為烷基； R4為雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烧基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、 _基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、_NRCRd、 (NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧基；其限制條件在於 φ 當A為六員經取代環時，環上的所有R5基團均必須處於相 對於環與親本分子部分之連接點之間位及/或對位，但R5 . 為氟基之彼等情況除外； 每一 R6獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基硫基、烷基磺醯基、芳基、芳氧基、羧基、氰 基、環烷基、環烷氧基、i基、齒烷氧基、函烷基、雜環 基、羥基、-NReRd、（NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧 基；烷基羰基、烷基硫基， R7為環烷基； 139512.doc -17- 200946523 R&Rb獨立地選自氫、烧氧基、烧基、芳基、芳基燒 基、環烷基、（環烷基）烷基、齒烷氧基、齒烷基、雜環基 及雜環基烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子一起形成四 至七員單環雜環；
Rc&Rd獨立地選自氫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烷基羰基、芳基烷基、_烷氧基烷基、鹵烷氧基羰 基、鹵烷基及（NReRf)羰基；且
Re&Rf獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基及雜環 基；其中芳基、芳基烷基之芳基部分及雜環基視情況經一. 或兩個獨立地選自烷氧基、烷基及_基之取代基取代。 在第三態樣中，本揭示案提供包含式⑴化合物或其醫藥 學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的組合物。在第 二態樣之第一實施例中，該組合物另外包含至少一種具有 抗HCV活性之其他化合物。在第三態樣之第二實施例中， 其他化s物中之至少一者為干擾素或病毒唾。在第三態樣 之第三實施例_，干擾素係選自干擾素α2Β、聚乙二醇化 干擾素α、複合干擾素、干擾素α2Α及淋巴母細胞樣干擾素 〇 τ ° 在第三態樣之第四實施例中，本揭示案提供包含式⑴化 . 合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑及 - 至少一種具有抗HCV活性之其他化合物的組合物，其中其 他化〇物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素 12、增強發展1型輔助性丁細胞反應的化合物、干擾rna、 反義RNA、咪奎莫特（imiqim〇d)、病毒唑、肌苷心單構酸 139512.doc -18- 200946523 脫氫酶抑制劑、金剛烧胺（amantadine)及金剛乙胺 (rimantadine)。 在第三態樣之第五實施例中，本揭示案提供包含式（I)化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑及 至少一種具有抗HCV活性之其他化合物的組合物，其中其 他化合物中之至少一者有效抑制選自以下各者之標靶之功 ' 能以便治療HCV感染：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白 酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、 參 HCV入口、HCV組裝體、HCV出口、HCV NS5A蛋白質及 IMPDH。 在第四態樣中，本揭示案提供包含式（I)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽、一種、兩種、三種、四種或五種具有抗 HCV活性之其他化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合 物。在第四態樣之第一實施例中，該組合物包含三種或四 種具有抗HCV活性之其他化合物。在第四態樣之第二實施 @ 例中，該組合物包含一或兩種具有抗HCV活性之其他化合 物。 . 在第五態樣中，本揭示案提供治療患者之HCV感染之方 法，其包含對患者投與治療有效量的式（I)或其醫藥學上可 接受之鹽。在第五態樣之第一實施例中，該方法另外包含 在式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、之後或同時 投與至少一種具有抗HCV活性之其他化合物。在第五態樣 之第二實施例中，其他化合物中之至少一者為干擾素或病 毒唑。在第五態樣之第三實施例中，干擾素係選自干擾素 139512.doc -19- 200946523 α2Β、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2Α及淋 巴母細胞樣干擾素τ。 在第五態樣之第四實施例中，本揭示案提供治療患者之 HCV感染之方法，其包含對患者投與治療有效量的式⑴或 其醫藥學上可接受之鹽，且在式⑴化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之前、之後或同時投與至少一種具有抗HCV活性 之其他化合物，其中其他化合物中之至少一者係選自介白 素2、介白素6、介白素12、增強發展1型輔助性Τ細胞反應 之化合物、干擾RN A、反義RN A、11 米奎莫特、病毒峻、肌 苷5^單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及金剛乙胺。 在第五態樣之第五實施例中，本揭示案提供治療患者之 HCV感染之方法，其包含對患者投與治療有效量的式（I)或 其醫藥學上可接受之鹽，且在式（I)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之前、之後或同時投與至少一種具有抗HCV活性 之其他化合物，其中其他化合物中之至少一者有效抑制選 自以下各者之標靶之功能以便治療HCV感染：HCV金屬蛋 白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、 HCV NS4B蛋白質、HCV入口、HCV組裝體、HCV出口、 HCV NS5A蛋白質及IMPDH。 在第六態樣中，本揭示案提供治療患者之HCV感染之方 法，其包含對患者投與治療有效量的式（I)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽且在式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 之前、之後或同時投與一種、兩種、三種、四種或五種具 有抗HCV活性之其他化合物。在第六態樣之第一實施例 139512.doc -20- 200946523 中’ β方法包含投與三種或四種具有抗Hcv活性之其他化 合物。在第六態樣之第二實施例中，該方法包含投與一或 兩種具有抗HCV活性之其他化合物。 本揭示案之其他態樣可包括本文中所揭示之實施例之合 適組合。 其他態樣及實施例可見於本文中所提供之描述中。 本文中，本揭示案之描述應依照化學鍵結之規律及原理 φ ~以解釋。在某些情況下，可能需要移除氫原子以便在任 何給定位置處容納取代基。 應瞭解，本揭示案所涵蓋之化合物為適當地穩定用作藥 劑之彼等化合物。 規定在分子中之特定位置處之任何取代基或變數的定義 與其在彼分子中之其他位置處之定義無關。例如，當11為2 時，兩個R5基團之每一者可相同或不同。 在本揭示案中，R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其 ❹ 中稀基、烧基及環燒基視情況經鹵基取代。應瞭解，當稀 基、烧基或環烧基經取代時，其經一個至最大數目之容許 . 函素取代基取代。在一實施例中，烯基、院基及環院基視 情況經一個、兩個或三個_基取代。在另一實施例中，烯 基院基及環烧基視情況經一或兩個_基取代。 本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻 均以全文引用的方式併入本文中。在不一致之情況下，以 本揭示案（包括定義）為準。 除非上下文另外清楚地規定，否則如本文中所用之單數 139512.doc •21 · 200946523 形式「一」及「該」包括複數個指示物。 如本文中所用之術語「烯基」係指具有兩個至六個碳原 子、含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈基團。 如本文中所用之術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至 親本分子部分之烧基。 如本文中所用之術語「烷氧基烷基」係指經—個、兩個 或三個烷氧基取代之烷基。 如本文中所用之術語「烷氧基羰基」係指經由羰基連接 至親本分子部分之燒氧基。 如本文中所用之術語「烷氧基羰基烷基」係指經一個、 兩個或三個烷氧基羰基取代之烷基。 如本文中所用之術語「烷基」係指自含有一個至十個碳 原子之直鏈或支鏈飽和烴衍生之基團。 如本文中所用之術語「烷基羰基」係指經由羰基連接至 親本分子部分之烷基。 如本文中所用之術語「烧基硫基」係指經由硫原子連接 至親本分子部分之烧基。 如本文中所用之術語「烷基磺醯基」係指經由磺醯基連 接至親本分子部分之烷基。 如本文中所用之術語「芳基」係指笨基，或一個或兩個 環為苯基之二環稠環系統。二環稠環系統由與四至六員芳 族或非芳族碳環稠合之苯基組成。本揭示案之芳基可經由 基團中之任何可取代碳原子連接至親本分子部分。芳基之 代表性實例包括（但不限於）二氫茚基、茚基、萘基、苯基 139512.doc 200946523 及四氫萘基。本揭示案之芳基視情況經一個、兩個、三 個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、 烷基羰基、第二芳基、羧基、環烷基、環烷氧基、氰基、 齒基、鹵烧氧基、鹵烧基、雜環基、經基、確基、_NRCRd 、（NReRd)羰基及側氧基之取代基取代；其中第二芳基及 雜環基另外視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立
地選自烷氧基、烷基、鹵基、齒烧氧基、齒烷基及硝基之 取代基取代。 如本文中所用之術語「芳基烷基」係指經一個、兩個或 三個芳基取代之炫基。 如本文中所用之術語「芳基羰基」係指經由羰基連接至 親本分子部分之芳基。 如本文中所用之術語「芳氧基」係指經由氧原子連接至 親本分子部分之芳基。 如本文中所用之術語「芳基磺醯基」係指經由磺醯基連 接至親本分子部分之芳基。 如本文中所用之術語「幾基」係指。 如本文中所用之術語「羧基」係指_c〇2h。 如本文中所用之術語「誠録」係指經_個、兩個或 三個羧基取代之烷基。 如本文中所用之術語「氰基」係指_CN。 」係指經一個、兩個或 係指具有三個至十四個 如本文中所用之術語「氰基烷基 三個氰基取代之烷基。 如本文中所用之術語「環烯基」 139512.doc •23· 200946523 碳原子及零個雜原子之非芳族、部分不飽和單環二環或 三環系統。環烯基之代表性實例包括（但不限於）環己烯 基、八氫萘基及降福稀基。 如本文中所用之術語「環燒基」係指具有三個至十個碳 原子及零個雜原子之飽和單環或二環烴環系統。環烷基之 代表性實例包括（但不限於）環丙基、環丁基及環戊基。 如本文中所用之術語「（環烧基）院基」係指經-個、兩 個或三個環烷基取代之烷基。 如本文中所用之術語Γ 至親本分子部分之環烷基 如本文中所用之術語「 Br及 I。 環烷氧基」係指經由氧原子連接 〇 鹵基J及「鹵素」係指f、α、 如本文中所用之術語「南烧氧基」係指 至親本分子部分之_烷基。 ’、子連接 如本文中所用之術語「“基」係指經—個、兩個、三 個或四個鹵素原子取代之烷基。 如^文中利之術語「雜環基」係指含有_個 三個獨=選自氮、氧及硫之雜原子之五員、六員或七員戈 環五員環具有零至兩個雙鍵且六胃 個雙鍵。術語「雜環基」亦包括二二七=有，： 與四員至六員芳族或非芳族碳 ⑨^%<基& 本揭示案之雜環基可經由基團中 ，《稠合。 親本分子部分。雜環基之實例包;日“原子連接至 基、Μ基、咪。坐基、十㈣基、trr於）苯并嗔吩 5丨木基、異喹啉基、異 139512.doc •24· 200946523 °塞°坐基、異°惡°坐基、嗎*#基、°惡°坐基、派嗓基、β底咬基、 °比唾基、D比咬基、°比嘻咬基、》比哈幷η比咬基、吼哈基、嗜 唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及硫代嗎啉基。本揭示 案之雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立 地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、羧 基、環烧基、壤烧氧基、氰基、_基、幽烧氧基、鹵烧 基、第二雜環基、羥基、硝基、_NRcRd、（NRCRd)羰基及
側氧基之取代基取代；其中芳基及第二雜環基另外視情況 經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷 基、函基、函烷氧基、齒烷基及硝基之取代基取代。 如本文中所用之術語「雜環基烷基」係指經一個、兩個 或三個雜環基取代之烷基。 如本文中所用之術語「羥基」係指_〇H。 如本文中所用之術語「羥烷基」係指經一個、兩個或三 個羥基取代之烷基。 如本文中所用之術語「硝基」係指·n〇2。 如本文中所用之術言吾「视f」係指經由氣原子連接至 親本分子部分之兩個基團…及妒。Ra&Rb獨立地選自氫 烧氧基、烧基、芳基、芳基烧基、環院基、（環燒基)烧 基、雜環基及雜環基炫基；與其所連接之氮原子 一起形成五或六員單環雜環。 ' 」係指經由氮原子連接 。V及Rd獨立地選自氫 至 如本文中所用之術語「_NRcRd 親本分子部分之兩個基團RC及Rd 炫氧基羰基、烧基及烷基羰基。 139512.doc •25· 200946523 如本文中所用之術語「（NRcRd)烧氧基」係指經由氧原 子連接至親本分子部分之（NReRd)烷基。 如本文中所用之術語「（NRCRd)烧基」係指經一個、兩 個或三個-NRcRd基團取代之烷基。 如本文中所用之術語「（NRcRd)羰基」係指經由羰基連 接至親本分子部分之-NRcRd基團。 如本文中所用之術語「-NReRf」係指經由氮原子連接至 親本分子部分之兩個基團Re及Rf。Re及Rf獨立地選自氯、 烧基、务基及芳基院基。 如本文中所用之術語「（NReRf)羰基」係指經由羰基連 接至親本分子部分之-NReRf基團。 如本文中所用之術語「（NReRf)羰基烷基」係指經由烷 基連接至親本分子部分之（NReRf)羰基。 如本文中所用之術語「（NReRf)磺醯基」係指經由磺醯 基連接至親本分子部分之_NReRf基團。 如本文中所用之術語「側氧基」係指。 如本文中所用之術語「磺醯基」係指_s〇2_。 如本文中所用之術語「前藥」代表藉由在血液中水解而 在活體内迅速轉化為親本化合物之化合物。本揭示案之前 藥包括親本分子上之羥基之酯、親本分子上之羧基之酯， 及親本分子上的胺之酿胺。 本揭示案之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。 如本文中所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」代表本揭示 案之化合物的鹽或兩性離子形式，其具有水或油溶性或可 139512.doc -26 - 200946523 分散性，其在正確醫學判斷之範疇内與合理益處/風險比 相匹配而適用於與患者組織接觸而無過度毒性、刺激、過 敏性反應或其他問題或併發症，且有效用於其預定用途。 該等鹽可在化合物之最終分離及純化期間經製備，或藉由 使合適鹼性官能基與合適酸反應而獨立地製備。代表性酸 加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天 冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯績酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟 _ 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、 虱、/臭酸鹽、氫埃酸鹽、2-經基乙烧績酸鹽、乳酸鹽、順丁 烯二酸鹽、菜磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧 硫酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、 琥轴酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸 鹽、麵胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 φ 可用於形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機 酸’諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草 - 酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。 ； 驗加成鹽可在化合物之最終分離及純化期間藉由使酸基 與合適鹼（諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫 鹽’或氨或有機一級、二級或三級胺）反應來製備。醫藥 學上可接受之鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁’ 以及無毒四級胺陽離子，諸如銨、四曱銨、四乙銨、甲 胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、 139512.doc •27- 200946523 吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N_曱基嗎啉、二環 己胺、普魯卡因（Procaine)、二苄胺、N，N_二苄基苯乙胺 及N，N，-二苄基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表 性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及π底嗪。 如本文中所用之術語「抗HCV活性」意謂化合物有效處 理HCV病毒。 術语「本揭示案之化合物」及等效表述意欲包涵式（I)化 合物及其醫藥學上可接受之對映異構體、非對映異構體及 鹽。類似地，在上下文允許的情況下，提及中間物意欲包 涵其鹽。 術語「患者」包括人類及其他哺乳動物。 術語「醫藥組合物」意謂包含本揭示案之化合物以及 (視投藥模式及劑型之性質而定）至少一種其他醫藥載劑的 組合物，該其他醫藥载劑亦即佐劑、賦形劑或媒劑，諸如 稀釋劑、防腐劑、填充劑、流量調節劑、崩解劑、濕潤 劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗細菌 劑、抗真菌劑、潤滑劑及分配劑。可使用（例如）
Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 18版， Publishing Company，Easton，PA(1999)中所列舉之成份。 本文中使用片語「醫藥學上可接受」係指在正確醫學 斷之範疇内與合理風險/益處比相匹配而適用於與患：: 織接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題& 發症的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 術語「治療有效量」意謂足以展示有意義之患者益處 139512.doc -28- 200946523 (例如病毒負荷的持續減少）之每—活性組份之總量。當應 用於Γ獨投與之個別活性成份時，該術語係、指單獨彼成 伤田應用於組合時，該術語係指無論連續或同時以組合 方式彳又/、產生治療效應之活性成份之組合量。 • 術語「治療」係指：⑴預防可能易感染疾病、病症及/ 或病狀但尚未診斷為患有該疾病、病症及/或病狀之患者 ’ 出現該疾病、病症及/或病狀；⑻抑制該疾病、病症或病 ❹ 狀亦即阻止其發展；及/或（iii)減輕該疾病、病症或病 狀，亦即導致該疾病、病症及/或病狀消退。 在用於命名本揭示案之化合物的情況下，如本文中所用 之名稱PI、PI、P2、P2*、p3及?4將相對於天然肽分解受 質之結合，對蛋白酶抑制劑結合之胺基酸殘基之相對位置 定位。分解出現於天然受質中卩丨與卩丨，之間，其中非主要 位置指定自狀天然分解位點之C末端開始、朝向n末端延 伸之胺基酸；而主要位置自分解位點名稱末端發出且 Ο 朝向C末端延伸。例如，ΡΓ係指遠離分解位點之c末端的 右手端之第一位置（亦即N末端第一位置）；而Plic末端分 解位點之左手側開始、編號，P2 :自C末端之第二位置開始 ； 編號，等等。（參見 Berger A.及 Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264)。 下圖展示本揭示案之化合物之名稱。 139512.doc •29- 200946523
ζ ------ R1 2 0 Pl* L — r2 pi 、0 P3 不對稱中心存在於本揭示案之化合物中。例如 合物可包括下式之P1環丙基要素： ，該等化
之不對稱碳原 其中心及匸2各自代表環丙基環的位置1及2處
(1R, 2S) R2在羰基同侧 (1S，2R) R2在羰基同側 139512.doc -30· 200946523
(1民 2R) R2在醯胺同側 OS, 2S) R2在醯胺同侧 應瞭解’本揭示案涵蓋具有抑制HCV蛋白酶之能力之所# 立體化學形式或其混合物。 本揭不案之某些化合物亦可以可分離之不同穩定構形开 式存在。歸因於例如由於位阻或環應力而圍繞不對稱單類 之限制性旋轉之扭轉不對稱性可允許分離不同構象異相 體。本揭示案包括此等化合物之每一構形異構體及其混告 物。 本揭示案之某些化合物可以兩性離子形式存在且本揭示 案包括此等化合物之每—兩性離子形式及其混合物。 當有可能將治療有效量之式⑴化合物以及其醫藥學上可 作為化學原料投藥以用於療法中時，有可能以醫 包式呈遞活性成份。因&，本揭示案進一步提供 一之式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽及 次多種醫樂學上可接受之載劑 組合物。式人π a次賦形劑的醫樂 初式（I)化合物及其醫藥學上可 述。載劑、鍤摆淼丨+ 接又之鹽係如上所 稀釋劑或賦形劑必須在與調 容且對其接受者無㈣ 之其他成伤相 之另-能μ會担。我上係了接又的。根據本揭示案 心 《共製備醫藥調配物之方法，其包括混合 139512.doc 31 200946523 或多種醫藥學上 式⑴化合物或其t藥學上可接受之鹽盥一 可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。 =調配物可騎單位㈣含有敎量之活性成份的單 位劑董形式呈遞。每天每公斤體重約〇〇1與約25〇毫克 (山mg/kg」）之間、較佳地每天每公斤體重約〇㈣約⑽ m’的本揭示案之化合物之劑量水準在預防及治療 7丨的疾病之單一療法中為典型的。通常，本揭示案 之醫藥組合物每天將投與約1至約5次，或者以連續輸注方 式投與。該投藥可用作慢性或急性療法。可與載劑物質組 合以產生單-劑型之活性成份之量將視所治療之病狀、病 狀的嚴重程度、投藥時間、投藥途徑、所用化合物之排泄 率、治療持續時間及患者之年齡、性別、體重及健康狀況 而變化。較佳單位劑量調配物為含有活性成份之如上文所 述之日劑量或亞劑量或其合適分劑量的彼等調配物。一般 地/口療以實質上少於化合物之最佳劑量的小劑量起始。 此後，以小增量增加劑量直至達到該等情況下之最佳效 應。-般而言，化合物最合意地以通常將提供抗病毒有效 I。果而不會導致任何有害或不利副效應之濃度水準投與。 當本揭示案之組合物包含本揭示案之化合物與—或多種 其他治療劑或預防劑之組合時，該化合物及其他藥劑通常 以一般在單一療法方案中投與的劑量之約10與150%之 間，且更佳約10與80°/。之間之劑量水準存在。 醫藥調配物可適於藉由任何合適途徑投藥，例如藉由經 口（包括頰内或舌下）、直腸、經鼻、局部（包括頰内、舌下 139512.doc •32、 200946523 或經皮）、陰道或非經腸（包括皮下、皮内、肌肉内、關節 内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、靜脈内或皮内注射 或輪注）途徑投藥。該等調配物可由藥劑學技術中已知之 任何方法（例如，藉由將活性成份與載劑或賦形劑締合）來 製備。 適於經口投與之醫藥調配物可以離散單位形式呈遞，諸 如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；水性或非水性液體中之溶液
或^浮液，可食用發泡體或發泡劑；或水包油型液體乳液 或油包水型乳液。 例如，為以錠劑或膠囊之形式經口投與，可將活性藥物 :伤與經口、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑(諸如乙 醇、甘油、水及其類似物）組合。藉由將化合物粉碎至合 適之精細尺寸且與同樣經粉碎之醫藥載劑（諸如可食用碳 水化合物，例如澱粉或甘露糖醇）混合來製備散劑。亦可 存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 ,藉由製備如上所述之粉末混合物且填充成形明膠外殼來 製造膠囊。在填充操作之前’可將諸如膠狀二氧化矽、滑 石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇之助流劑及潤： 劑添加至粉末混合物t。亦可添加諸如瓊脂、碳酸舞 酸鈉之崩解劑或增溶劑以改良攝取膠囊時藥物之可用性 師’必要時’亦可將合適之黏合劑、潤滑劑、崩解劑 者色劑併人混合物中。合適黏合劑包括殿粉、㈣ 然糖(諸如葡萄糖❹-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠 (諸如阿拉伯勝、黃㈣或海藻酸納甲基纖維素、聚 139512.doc •33· 200946523 乙二醇及其類似物。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸 鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱粉、甲 基纖維素、瓊脂、膨潤土、二仙膠及其類似物。例如，藉 由製備粉末混合物、粒化或乾壓、添加潤滑劑及崩解劑且 壓成錠劑來調配錠劑。粉末混合物係藉由將適當粉碎之化 合物舆如上所述之稀釋劑或基質混合且視情況與黏合劑 .. (諸如缓甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡洛咬 酮）、溶液遲延劑（諸如石蠟）、再吸收加速劑（諸如四級鹽） 及/或吸收劑（諸如膨潤土、高嶺土或磷酸氫鈣）混合來製 ❹ 備。可藉由以黏合劑（諸如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿 (acadia mucilage)或纖維素或聚合物質之溶液）潤濕且迫使 其穿過筛網來粒化粉末混合物。作為粒化之替代方法可 使粉末混合物穿過壓錠機且結果為不完全成形之乾壓物裂 解為顆粒。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物 油來潤滑顆粒以防止黏住錠劑成形模具。隨後，將經潤滑 之混合物壓縮成錠劑。在不經受粒化或乾壓步驟的情況 下’亦可將本揭示案之化合物與自由流動性惰性載劑組合© 且直接壓縮成錠劑。可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合 物質之塗層丨躐之抛光塗層、組成的透明或不透明保言蔓塗 : 層。可將染料添加至該等塗層中以區分不同單位劑量。 · 可以單位劑量形式製備諸如溶液'糖漿及酏劑之口服液 體以使得給定量含有預定量之化合物。糖聚可藉由將化合 物溶解於經適當調味之水溶液中來製備，而醜劑係經由使 用無毒媒劑來製備。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧 139512.doc -34- 200946523 基化異十八醇及聚氧化乙 π山术微醉醚）、防腐劑、調味 加劑（諸如薄荷油或天然 不剛取糖精或其他人工甜 未料）及其類似物。 適當時，用於經π投與之劑量單位調配物可經微囊封。 亦可(例如)藉由塗佈或包埋顆粒物質於聚合物、蠟或其類 似物中來製備調配物以延長或持續釋放。 /()化<3物及其醫藥學上可接受之鹽亦可以脂質體傳遞 ^統（諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒）之 形式投藥。脂質體可由多種石粦脂（諸如膽固醇、十八胺或 磷脂醯膽鹼）形成。
式㈠化^物及其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使用單株 抗體作為與化合物分子偶合之個別載劑來傳遞。該等化合 物亦可與作絲向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚 合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物 '聚羥基丙基甲 基丙烯醯胺^、聚經基乙基天冬酿胺盼或經棕櫚醯基殘基 取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，該等化合物可與一類 適用於達成藥物受控釋放之生物可降解聚合物偶合，該等 聚&物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羥基丁酸、聚原酸 酯、聚縮醛 '聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交 聯或兩性嵌段共聚物。 適於皮投藥之醫樂調配物可以意欲保持與接受者之表 皮緊密接觸較長時段之離散貼片形式呈遞。例如，活性成 伤可藉由如通常描述於Pharmaceutical Research，3(6), 318(1986)中之離子導入療法自貼片傳遞。 139512.doc -35· 200946523 適於局部投藥之醫藥調配物可經調配為軟膏劑、乳膏、 懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧 劑或油劑。 為治療眼或其他外部組織（例如口腔及皮膚），較佳地以 局部軟膏劑或乳膏形式應用調配物。當調配於軟膏劑中 時，活性成份可與石蠟或水混溶性軟膏基質一起使用。或 者，可將活性成份與水包油型乳膏基質或油包水型基質一 起調配於乳膏中。 適於局部投與眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，&中活性 成伤係溶解或懸浮於合適載劑、尤其水溶劑中。 適於局部投與口腔中之醫藥調配物包括口含劑'片劑及 漱口劑。 適於經直腸投與之醫藥調配物可以栓咖式或以灌腸劑 形式呈遞。 適於經鼻投與之醫藥調配物（其中載劑為固體）包括粒度 ❹ (例如）介於2G至5GG微米範圍中之粗粉末，其以用鼻吸氣之 方式投與，亦即藉由自貼近鼻固持的粉末容器經由鼻孔快 速吸入來投與。用於以經鼻喷霧劑或滴鼻劑形式投盘之人 適調配物(其中載劑為液體)包括活性成份之水溶液或油： 液。 適由吸入投藥之醫藥調配物包括細粒粉劑或霧狀 吹入器而生成。 壓氣霧劑、霧化器或 適於陰道投與之醫藥調配物可以子宮托、棉塞、乳膏、 1395I2.doc -36- 200946523 凝膠、糊劑、發泡體或喷霧調配物形式呈遞。 適於非經腸投與之醫藥調配物包括可含有抗氧化劑、緩 衝劑、抑菌劑及使得調配物與預定接受者的血液等滲之溶 質之水性及非水性無菌注射溶液；及可包括懸浮劑及增稠 劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可呈遞於單位劑量 或多劑量容器（例如密封安瓿及小瓶）中，且可儲存於冷凍 ' 乾燥（凍乾）條件下，僅需要在使用之前即刻添加無菌液體 載劑（例如注射用水）。臨時注射溶液及懸浮液可自無菌散 參 劑、顆粒及錠劑製備。 應瞭解，除以上特定提及之成份以外，考慮到所討論調 配物之類型，調配物亦可包括此項技術中習知之其他藥 劑，例如適於經口投與之彼等調配物可包括調味劑。 下表1列舉可與本揭示案之化合物一起投與的化合物之 一些說明性實例。本揭示案之化合物可在組合療法中與其 他抗HCV活性化合物一起投與（共同地或獨立地），或可藉 _ 由將該等化合物組合為組合物來投與該等化合物。 表1 商標名稱 生理分類 抑制劑或 標靶之類型 來源公司 NIM811 親環蛋白抑 制劑 Novartis 曰達仙 (Zadaxin) 免疫調節劑 Sciclone Suvus 亞曱基藍 Bioenvision Actilon (CPG10101) TLR9促效劑 Coley 139512.doc -37- 200946523 商標名稱 生理分類 抑制劑或 標耙之類型 來源公司 Batabulin (T67) 抗癌 β-微管蛋白抑 制劑 Tularik Inc., South San Francisco, CA ISIS 14803 抗病毒 反義 ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc” New York, NY Summetrel 抗病毒 抗病毒 Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.，Chadds Ford, PA GS-9132 (ACH-806) 抗病毒 HCV抑制劑 Achillion/Gilead 來自2005年5月 26日之WO_ 2005047288之 °比嗤幷嘴咬化 合物及鹽 抗病毒 HCV抑制劑 Arrow Therapeutics Ltd. 左旋韋林 (Levovirin) 抗病毒 IMPDH抑制劑 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA 美泊地布 (Merimepodib) (VX-497) 抗病毒 IMPDH抑制劑 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA XTL-6865 (XTL-002) 抗病毒 單株抗體 XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Isreal Telaprevir (VX-950, LY-570310) 抗病毒 NS3絲胺酸蛋 白酶抑制劑 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/Eli Lilly and Co. Inc., Indianapolis, IN HCV-796 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Wyeth/Viropharma NM-283 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Idenix/Novartis GL-59728 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Gene Labs/Novartis 139512.doc -38. 200946523 商標名稱 生理分類 抑制劑或 標乾之類型 來源公司 GL-60667 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Gene Labs/Novartis 2'C MeA 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Gilead PSI6130 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Roche R1626 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Roche 2'C甲基腺苷 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Merck JTK-003 抗病毒 RdRp抑制劑 Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan 左旋韋林 抗病毒 病毒唑 ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA 病毒。坐 抗病毒 病毒唑 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ 偉拉咪定 (Viramidine) 抗病毒 病毒唑前藥 Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA Heptazyme 抗病毒 核糠酶 Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO BILN-2061 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany SCH 503034 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Schering Plough Zadazim 免疫調節劑 免疫調節劑 SciClone Pharmaceuticals Inc·， San Mateo, CA Ceplene 免疫調節劑 免疫調節劑 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA 139512.doc -39- 200946523 商標名稱 生理分類 抑制劑或 標靶之類型 來源公司 CellCept 免疫抑制劑 HCV IgG免疫 抑制劑 F. Hoffinann-La Roche LTD, Basel, Switzerland Civacir 免疫抑制劑 HCV IgG免疫 抑制劑 Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Raton, FL α-白蛋白干擾素 (Albuferon-a) 干擾素 白蛋白IFN-a2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD 幹複津A (Infergen A) 干擾素 複合干擾素-1(IFN alfacon- i) InterMune Pharmaceuticals Inc.， Brisbane, CA coIFN 干擾素 IFN-ω Intarcia Therapeutics IFN-β 及 EMZ701 干擾素 IFN-β 及 EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada 利比 (Rebif) 干擾素 IFN-β la Serono, Geneva, Switzerland 力度伸A (Roferon A) 干擾素 IFN-a2a F. Hoffinann-La Roche LTD, Basel, Switzerland Intron A 干擾素 IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Intron A 及 曰達仙 干擾素 IFN-a2b/al-胸 腺素 RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA Rebetron 干擾素 IFN-a2b/病毒 tf坐 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ Actimmune 干擾素 INF-γ InterMune Inc., Brisbane, CA 干擾素-β 干擾素 干擾素-β-la Serono Multiferon 干擾素 持久IFN Viragen/Valentis 139512.doc -40· 200946523 商標名稱 生理分類 抑制劑或 標靶之類型 來源公司 惠福仁 (Wellferon) 干擾素 淋巴母細胞樣 IFN-anl GlaxoSmithKline pic, Uxbridge, UK Omniferon 干擾素 天然IFN-a Viragen Inc., Plantation, FL 派羅欣 (Pegasys) 干擾素 聚乙二醇化 IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland 派羅欣及 Ceplene 干擾素 聚乙二酵化 IFN-a2a/免疫 調節劑 Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA 派羅欣及 病毒唾 干擾素 聚乙二醇化 IFN-a2a/病毒 口坐 F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland PEG-Intron 干擾素 聚乙二醇化 IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ PEG-Intron/ 病毒唾 干擾素 聚乙二醇化 IFN-a2b/病毒 〇坐 Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ IP-501 肝保護 抗纖維化 Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA IDN-6556 肝保護 卡斯蛋白酶抑 制劑 Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA ITMN-191 (R-7227) 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA GL-59728 抗病毒 NS5B複製酶 抑制劑 Genelabs ANA-971 抗病毒 TLR-7促效劑 Anadys TMC-435350 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Tibotec/Medivir 139512.doc 200946523 商標名稱 主理分類 抑制劑或 標靶之類型 來源公司 MK-7009 抗病毒 絲胺酸蛋白酶 抑制劑 Merck 本揭示案之化合物亦可用作實驗室試劑。該等化合物可 為有助於提供用於設計病毒複製檢定、驗證動物檢定系統 及結構生物學研究之研究工具，以進一步增強對HCV疾病 機制的認識。另外，本揭示案之化合物適用於（例如）藉由 競爭性抑制來確定或測定其他抗病毒化合物之結合位點。 本揭示案之化合物亦可用以處理或預防物質之病毒污染 且因此減少與該等物質接觸的實驗室或醫務人員或患者之 病毒感染風險，該等物質例如血液、組織、外科器具及衣 服、實驗室器具及衣服，及血液收集或輸血裝置及物質。 本揭示案意欲涵蓋藉由合成過程或藉由包括在人類或動 物體内（活體内）進行或在活體外進行之代謝過程製備之具 有式（I)之化合物。 用於本申請案（尤其包括以下說明性流程及實例）中之縮 寫為熟習此項技術者所熟知。所使用之一些縮寫如下： THF為四氫呋喃；DBU為1，8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯； CDI為1,1’-羰基二咪唑；Boc或BOC為茗三T輿差赛差； TFA為三氟乙酸；HATU為0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-iV, 四曱錁磷酸鹽；PyBOP為苯并三唑-1-基-氧基- 參-吡咯啶基-鎮六氟磷酸鹽；Mel為碘代曱烷；MOtBu為 第三丁醇鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鋰；TBME或MTBE 為第三丁基曱基醚；DMF為愚7V-二曱基曱醯胺；DMSO為 139512.doc •42· 200946523 二甲亞砜；DEAD為偶氮二羧酸二乙酯；Ph為苯基；POPd 為[〇Bu)2POH]2PdCl2 ; NaOBu為第三丁醇鈉；OAc為乙酸 鹽；MeOH為甲醇；DCM為二氯甲烷；i-BuOK為第三丁醇 鉀；PyBrop為溴-參-吡咯啶鱗六氟磷酸鹽；NMO為N-甲基 嗎啉-N-氧化物；NMM為N-曱基嗎啉；HBTU為0-苯并三 唑-N,N，N'，N'-四曱錁六氟磷酸鹽；DIEA、DIPEA或iPr2EtN ' 為二異丙基乙胺；HOBt或HOBT為N-羥基苯并三唑；《-
BuLi為正丁基鋰；i-BuLi或iBuLi為第三丁基鋰；DCM為 m 二氣甲烷；4-DMAP或DMAP為二甲基胺基吡啶； DCE為1,2-二氯乙烷；HOAt為1-羥基-7-氮雜苯并三唑； Fmoc為9-苐基甲氧基幾基；PVP為聚乙烯°比咬；NBS為N-溴代琥珀醯亞胺；（i-PrO)3B為三異丙氧基硼烷； TMSCHN2為三甲基矽烷基重氮甲烷；RT或rt為室溫或或滯 留時間（上下文將指示）；MeCN為乙腈；且EtOAc為乙酸乙 醋。 @ 適用於合成本揭示案之化合物之起始物質為熟習此項技 術者已知且可易於製造或可購得。 . 下文闡明之以下方法係為達成說明性目的而提供且並不 - 意欲限制申請專利範圍之範疇。應瞭解，可能需要製備已 _ 使用習知保護基來保護官能基之此化合物，隨後移除保護 基以提供本揭示案之化合物。與根據本揭示案之保護基之 使用有關的細節為熟習此項技術者已知。 流程I展示藉由使三肽羧酸中間物（1)與ΡΓ磺醯胺偶合來 建構式（I)化合物之通用方法。該偶合反應需要在溶劑（諸 139512.doc -43- 200946523 如THF)中以偶合試劑（諸如羰基二咪嗤）處理缓酸⑴，可將 該反應加熱至回流’接著在溶劑（諸如THF或二氯甲烷）中 在驗（諸如DBU)存在下將所形成之（丨）衍生物添加至p丨，磺醯 胺中。
流程I 方法P4-P3-P2-P1
建構式（I)化合物之替代方法展示於流程11中。其中，使 用流程1中所用之方法使P11磺醯胺要素與P1要素偶合。隨 後’可在所得P1_P1，部分之胺基末端處使其去保護。在此 般實例中使用Boc保護基’但熟習此項技術者應瞭解若 干合適胺基保護基可用於此方法中。可使用酸（諸如三氟 乙酸）在溶劑（諸如二氣乙烷）中移除Boc保護基以提供呈 TFA鹽形式之經去保護之胺。該TFA胺鹽可直接用於後續 偶合反應中或作為替代方案’如流程π中所示，可首先使 TFA胺鹽轉化為HC1胺鹽，且將此HC1胺鹽用於該偶合反應 中。該HC1胺鹽（3)與P4-P3-P2中間物之羧基末端之偶合可 在〉谷劑（諸如二氯曱烷）中使用偶合試劑（諸如HATU)來達成 以提供式⑴化合物（4)。 139512.doc 200946523 方法P1 -P£
Boc*1 鹼 流程π P1-PV Ζ4-Ρ3-Ρ9 Ρ 丰 Ρ3-Ρ2-Ρ1-Ρ1、 R7 ❹ (1) R R2 R2 (2) (3) 偶合劑 ΡΦΡ3-Ρ2
(4) 式（I)化合物 建構式（I)化合物之替代方法展示於流程ΠΙ中。此處，使 用偶合劑（諸如pyB〇P)，在鹼（諸如二異丙胺）存在下且在 溶劑（諸如二氣甲烷）中使P1_P1，末端胺之鹽酸鹽 Μ ❹ 素之游離羧基偶合。所得P2_P1_P1，中間物可在二步驟方法 中轉化為式（I)化合物，其中第一步驟為在溶劑（諸如二氣 甲烷）中使用酸（諸如TFA)將P2胺末端去保護。可使用標準 偶合劑（諸如PyBop) ’在鹼（諸如二異丙胺）存在下且使用溶 劑（諸如一鼠曱燒）使所得三IL乙酸鹽與P4-P3要素之竣美末 端偶合以提供式（I)化合物（4)。
流程III P2
Cl U) Η Ο ο 〇 认Υ A
^f)mH R2 (1) P2-P1-P1· ΡΦΡ3-Ρ2.Ρ!.?!- 偶合劑 P2
139512.doc -45- 200946523
用於以上流程中之P4_P3_P2中間物可如先前所述藉由展 示於通用流程IV中之此方法之進一步描述來建構。可使 P4-P3中間物（1)之游離m基末端與p2要素之胺基末端偶合 以提供P4-P3-P2二肽（2)。可藉由皂化酯基而使中 © 間物之羧基末端去保護以提供呈游離羧酸形式之Η·?、 P2(3)。可使用本文中所述之方法將如（3)之中間物轉化為 式⑴化合物。
流程IV 方法 P4-P3----- P4-P3-P2
在式⑴化合物之建構中，使用—種在上文中概述且在下 文中更詳細描述之通用方法將？1，末端併入分子中。在一 ^實例中’ P1要素（亦即環烧基或烧基續酿胺）可購得，或 可藉由以氨處理栖氣而自相應炫基㈣氣或環燒基㈣ 或者，可使用流程v中所概述之通用方法來合成 此等續酿胺。例如，藉由以第三丁基胺處理而將可蹲得之 139512.doc -46- 200946523 3-氯丙基磺醯氯（1)轉化為經適當保護之磺醯胺。隨後，藉 由在低溫下在溶劑（諸如THF)中以2當量之鹼（諸如丁基鋰） 處理而將所獲得之磺醯胺（2)轉化為相應環烷基磺醯胺。可 藉由以酸處理而使所得環烷基磺醯胺去保護以提供所需未 經保護之環烷基磺醯胺。
流程V
驗 (3) 與P1酸偶合， H2\接著杜—•式⑴化合物 P1'
亦可使用上述程序之修改將經取代之環烷基磺醯胺併入 式（I)化合物中。例如，可用2當量之鹼（諸如丁基鋰）處理 流程VI之中間物2且可用親電子劑（諸如碘代曱烷）處理所 得反應混合物以提供經取代之環烷基磺醯胺（3)。此中間物 (3)可在N末端處去保護，且將所得化合物（4)用作製備式（I) 化合物之中間物。
流程VI
,ci 1)鹼 2)親電子劑， 例如Mei 酸 式（I)化合物 %? Me h2n，s々 ΡΓ (4) 與Ρ1酸偶合， 接著伸長 用於產生式（I)化合物之ΡΓ中間物在一些情況下係衍生 自磺醯胺衍生物。在該等情況下，藉由若干合成途徑，例 139512.doc -47- 200946523 如藉由流程VII中所概述 之途技獲得續醯胺中間物。
流程VII
卜如-20。(：）下的同時向溶劑（諸如 1(例如1當量）中添加水（例如1當 )。隨後’使所得溶液溫至Ot。 可藉由在維持於低溫（諸如_2(rc)下的^ THF)中之氣磺醯異氰酸酯丨（例如ι當量）中 量）來原位製備胺磺醯氯（2卜隨後，使 加胺（例如1當量）。隨後， 向此溶液中添加鹼（諸如無水三乙胺（例如i當量D，接著添 將反應混合物溫至室溫，過渡， 且將濾液濃縮以提供所需磺醯胺（3)。 可藉由若干方法’例如藉由遵循流程νιπ中所定義之合 成途徑而將磺醯胺併入式⑴化合物中。用活化劑（諸如 CDI)處理叛酸pi要素⑴。在獨立燒瓶中，將強鹼添加至 上述磺醯胺之溶液中且將所得反應混合物攪拌若干小時， 之後將此反應混合物添加至含有活化叛酸之燒瓶中，以提 供醯基續醯胺衍生物（2)。可如本文中所述將如2之中間物 轉化為式⑴化合物。
流程VIII
139512.doc -48- 200946523 用於產生式（I)化合物要素在一些情況下可購得，但 在其他情況下使用本文中所述之方法來合成且隨後使用本 文中所述之方法併入式⑴化合物中。經取代之？1環丙基胺 基酸可遵循流程IX中概述之通用方法來合成。 在鹼存在下用丨，4-二_基丁烯（2)處理可購得或易於合成 之亞胺（1)以提供所得亞胺（3)。3之酸水解隨後提供作為主 要產物之4，其具有在羧基同側之烯丙基取代基。可使用 φ Boc*團保護4之胺部分以提供完全保護之胺基酸5。此中 間物為可藉由酶促方法解析之外消旋體，在該酶促方法 中，藉由蛋白酶分解5之酯部分以提供相應羧酸。不受任 何特定理論之約束，咸信此反應為選擇性的，此歸因於一 種對映異構體以比其鏡像大得多之速率經受反應，從而提 供中間物外消旋體之動態解析。在本文中引用之實例中， 用於整合於式（I)化合物中之更佳立體異構體為5&，其包含 (1R，2S)立體化學。在酶之存在下，此對映異構體不經受 ❹ 知分解且由此自反應混合物中回收此對映異構體5a。然 而，次佳之對映異構體5b(其包含（1S，2R)立體化學）經受酯 • 分解（亦即水解）以提供游離酸0。在完成此反應後，酯5&隨 : 即可藉由常規方法（例如水萃取方法或層析）自酸產物6分 離。 139512.doc • 49- 200946523 流程ιχ
鹵基 R=H,烷基，芳基 (2)
2) ΤΒΜΕ萃取 3) HC1水溶液 鹵基
5a 經分離 6 5(外消旋體） 53(1民25)及51)(18,21〇之 _1:1混合物 製造P2中間物及式（I)化合物之程序展示於以下流程中。 應注意，在多數情況下僅描述中間物之一位置處之反應。 然而，應瞭解此等反應可用於將改質賦予此中間物内之其 他位置。另外，特定實例中所給出之該等中間物、反應條 件及方法廣泛適用於具有其他取代型式之化合物。一般實 例及特定實例皆為非限制性的。
Rz為氫或如術語「雜環基」之定義中所列舉之取代基。 每一 Rz為獨立的，意謂其在一位置中之識別與其在任何其 他位置中之識別無關。 139512.doc -50- 200946523 流程x
流程X展示使N保護之C4羥脯胺酸部分與雜環偶合以形 成中間物（4)及隨後藉由如本文中所述之肽伸長方法將該中 間物（4)改質為式（I)化合物。應注意，在第一步驟（亦即C4 羥脯胺酸基團與雜芳基要素之偶合）中，使用鹼。熟習此 項技術者應瞭解，此偶合可在溶劑（諸如DMF或DMSO或 THF)中使用驗（諸如第三丁醇鉀或氫化納）來進行。此與異 喹啉環系統之偶合發生於C1位置（關於展示於流程XI之中 間物2中的異喹啉環系統之編號）處且藉由在此方法中經置 換之氯基來引導。應注意，如該流程中所示，可在此位置 處利用替代離去基（例如氟基）。該等氟基中間物（3)可使用 本文中所述之文獻程序自相應氯基化合物獲得。 以上關於C4羥脯胺酸與異喹啉核之偶合所述之方法的替 代方法係提供於如流程XI步驟1中所描述之光延反應 (Mitsunobu reaction)中。在此通用反應流程中，使C4經脯 胺酸衍生物與異喹啉環系統偶合。此反應在非質子性溶劑 (諸如THF或二噁烷）中利用諸如三苯膦及DEAD(偶氮二羧 139512.doc -51- 200946523 酸二乙酯）之試劑且可用於形成雜芳基醚。注意，在此偶 合反應之過程中，C4羥脯胺酸衍生物中之C4對掌性中心 的立體化學經逆轉且由此需要使用在C4位置處包含立 體化學之C4羥脯胺酸衍生物作為起始物質（如流程χ][中所 不）。應注意，光延反應之許多修改及改良已描述於文獻 中，該文獻之教示併入本文中。
流程XI
Q —肽伸長 RZ \ 式（Ο化合物 在本文實例中，將異喹啉併入最終化合物中且具體言之 將其併入該等化合物之Ρ2區域中。熟習此項技術者應瞭 解，許多通用方法可用於合成異啥琳。此外，藉由此等方 法產生之異喹啉可易於使用本文中所述之方法而併入最終 式（I)化合物中。一種合成異喹啉之通用方法展示於流程 XII中，其中以通式形式展示為結構⑺之肉桂酸衍生物以 四步驟方法轉化為1-氣異喹啉。氣異喹啉可隨後用於如本 文中所述之C4羥脯胺酸衍生物之偶合反應中。由肉桂酸轉 化為氣喹啉係以在鹼存在下用烷基氯甲酸醋處理肉桂酸而 開始。隨後以疊氮化鈉處理所得_，其如流程中所示導 致形成酿基疊氮（3)。替代方法可用於自㈣形成醯基疊 139512.doc •52- 200946523 氮，此係因為（例如）可在鹼存在下在非質子性溶劑（諸如二 氯曱烷）中用二苯基磷醯基疊氮化物（DPPA)處理該羧酸。 在反應次序之下一步驟中，在高沸點溶劑（諸如二苯曱烷） 中加熱至約190°C之溫度的同時，將醯基疊氮（3)轉化為相 應異喹諾酮（4)。此反應為通用的且自相應肉桂酸衍生物提 供中等至良好產率之經取代異喹諾酮。應注意，該等肉桂 ' 酸衍生物可購得，或可藉由直接與丙二酸或其衍生物縮合 以及藉由採用維蒂希（Wittig)反應而自相應苯曱醛（1)衍生 ^ 物獲得。流程XII之中間物異喹諾酮（4)可藉由用氧氣化磷 處理而轉化為相應1 -氯異喹啉。此反應為通用的且可應用 於本文中展示之異喧諾酮。
流程XII
參考文獻：N. Briet 等人，Tetrahedron, 2002, 5761 合成異喹啉環系統之替代方法為波默蘭茨-弗里奇 (Pomeranz-Fritsh)程序。此通用方法概述於流程XIII中。 該方法以將苯曱醛衍生物（1)轉化為官能化亞胺（2)開始。 隨後，藉由在高溫下以酸處理而將亞胺轉化為異喹啉環系 統。流程XIII之此異喹啉合成為通用的，且應注意此方法 139512.doc -53- 200946523 尤其適用於獲取在C8位置處經取代之異喹啉中間物。中間 物異喹啉（3)可以所示之二步驟方法轉化為相應1 -氣喹啉 (5)。此次序中之第一步驟為藉由在非質子性溶劑（諸如二 氯甲烷）中以間氣過苯甲酸處理異喹啉（3)而形成異喹啉N-氧化物（4)。中間物（4)可藉由以回流氯仿中之氧氯化磷處 理而轉化為相應1-氯喹啉。注意，此二步驟方法對於自異 喹諾酮形成氣異喹啉而言為通用的。
流程XIII
波默蘭茨-弗里奇合成 K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterocycles 42(1) 1996, 415-422 合成異啥琳環系統之另一方法展示於流程XIV中。在此 方法中，在低溫下在溶劑（諸如THF)中以強鹼（諸如第三丁 基鋰）處理鄰烷基苯甲醯胺衍生物（1)。隨後，向此反應混 合物中添加腈衍生物，其經受自（1)之去質子化衍生的陰離 子之加成反應，導致形成（2)。此反應為通用的且可用於形 成經取代之異喹啉。流程XIV之中間物（2)可藉由本文中所 述之方法轉化為相應1-氯喹啉。 139512.doc -54- 200946523
流程XIV
合成異喹啉之其他方法展示於流程XV中。以上描述使 用第三丁基鋰使中間物（1)去質子化。然而，在本發明方法 中，如下文所示，藉由酯捕獲中間物陰離子，導致形成中 間物（2)。在後續反應中，酮（2)在高溫下與乙酸銨縮合， 從而提供喹諾酮（3)之形成。此反應為通用的且可應用於建 構如本文中所述之經取代異喹諾酮，其可隨後轉化為相應 1-氯異喹啉。
流程XV
建構異喹啉之另一方法見於流程XVI中。在此方法之第 一步驟中，使諸如（1)之鄰烷基芳基亞胺衍生物經受去質子 化條件（第二丁基鋰，THF)且藉由添加活化羧酸衍生物（諸 如Weinreb醯胺）而中止所得陰離子。所得酮亞胺（2)可藉由 在高溫下與乙酸銨縮合而轉化為相應異喹啉。此方法為通 用的且可用於合成經取代之異喹啉。異喹啉可藉由本文中 所述之方法轉化為相應1 -氯嗜琳。 139512.doc -55- 200946523
流程XVI
Ό L. Flippin, J. Muchowski, JOC, 1993, 2631-2632
fRZV/RZ
本文中所述且併入式（i)化合物中之異喹啉可進一步經官 能化。熟習此項技術者顯而易見，可在將此等官能基併入 式（I)化合物中之前或之後進行該等雜環之其他官能化。以 下流程說明此點。例如，流程XVII展示藉由在室溫下在衍 生出烷醇鹽之醇溶劑中以烷醇鈉或烷醇鉀物質處理（1)而使 1-氯-6-氟-異喹啉轉化為相應1-氯-6-烷氧基-異喹啉物質。 在一些情況下，可能需要加熱反應以促使其完成。可使用 本文中所述之技術將氣喹啉併入式（I)化合物中。
流程XVII
流程XVIII提供藉由採用鈀介導之偶合反應來改質如本 文中所定義之異喹啉之一般實例。偶合可用於使環系統之 每一位置處的雜環官能化，其限制條件為（例如）藉由如流 程中所示之氯化物使環適當地活化或官能化。此次序以1 -氯異喹啉（1)在以間氯過苯甲酸處理後可轉化為相應N-氧 化物（2)開始。中間物（2)可藉由以回流氯仿中之氧氣化磷 139512.doc -56- 200946523 處理而轉化為相應i，3_二氯異喹啉（3)。可藉由本文中所述 之方法使中間物（3)與N-Boc-4-經脯胺酸偶合以提供如流程 中所示之中間物（5)。中間物（5)可在鈀試劑及鹼存在下， 且在溶劑（諸如THF或甲苯或DMF)中經受與芳基自明酸之鈐 木偶合（Suzuki coupling)以提供C3_芳基異喹啉中間物（6)。 雜芳基醐酸亦可用於此鈀介導之偶合方法中以提供C3_雜 芳基異喹琳。中間物（6)可藉由本文中所述之方法轉化為最 終式（I)化合物。
流程XVIII
如流程XIX中所示，異喹啉系統與芳基或雜芳基要素之 鈀介導之偶合亦可在稍後合成階段中用於建構式⑴化合 物。使用先前描述之方法使三肽醯基磺醯胺中間物（^與卜 氣-3_溴異喹啉（2)偶合以提供中間物（3)。如本文中所述， U)與（2)之偶合在催化劑（諸如氯化鑭）存在下最有效。中間 物（3)之異喹啉環系統可藉由採用鈴木偶合（方法1 :使（3) 在鈀催化劑（諸如肆三苯膦鈀）及鹼（諸如碳酸鉋）存在下在 溶劑（諸如DMF)中經受雜芳基或芳基蝴酸）或stuie偶合（方 139512.doc -57- 200946523 法2 :使（3)在鈀催化劑（諸如肆三苯膦鈀）存在下在溶劑（諸 如曱苯）中經受雜芳基或芳基錫衍生物）而進一步經官能 化。
流程XIX
【實施方式】 實例 本揭7F案現將結合某些實施例加以描述該等實施例不 意隸制其料。相反地，本揭示案涵蓋可包括於申請專 」I&圍之範,内的所有替代、修改及等效物。因此，以下 實例(一包括特定實施例）將說明本揭示案之一實務，應瞭解 X等實例係用於達成說明某些實施例之目的且提出該等實 '、提供本發明之程序及概念態樣的據信最為適用且易於 理解之描述。 W有說明，否則溶液百分比將表達重量與體積之關 ’、且^谷液比率將表達體積與體積之關係。在Bruker· 139512.doc 200946523 3 00、400或5 00 MHz光譜儀上記錄核磁共振（NMR)光譜； 以百萬分率形式報導化學位移（δ)。根據Still急驟層析技術 (J. Org_ Chem. 1978，43，2923)，以矽膠（Si02)來進行急驟 層析。 製備外消旋（1圪25)/(15, 2及）-1-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸 乙酯：
Na2S04, Et3N 步驟1 -> CIH3N^"C02Et
步驟2
TBME 1) LiOt-Bu,甲笨，rt 2) 1 .OM HCI 3) NaOH 4) Bo〇2〇
外消旋體： (1R，2S)及(1S,2R) 之1:1混合物 步驟1 : 使甘胺酸乙酯鹽酸鹽（304公克，2.16莫耳）懸浮於第三丁 基甲基醚（1.6 L)中。添加苯曱醛（231公克，2.16莫耳）及無 水硫酸鈉（155公克，1.09莫耳），且使用冰水浴將混合物冷 卻至0°C。經30分鐘逐滴添加三乙胺（455毫升，3.26莫耳） 且將混合物在室溫下攪拌48小時。隨後，藉由添加冰冷水 (1 L)中止反應且分離有機層。以第三丁基曱基醚（0.5 L)萃 取水相且將有機相組合且以飽和NaHC03水溶液（1 L)及鹽 水（1 L)之混合物洗滌。將有機層經MgS04乾燥，過濾，且 在真空中濃縮以提供392.4 g呈黃色濃稠油狀之N-苄基亞胺 產物，其直接用於下一步驟中。4 NMR (CDC13，300 MHz) δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 4.24 (q, J=1 Λ Hz, 2H), 4.41 (d, J=\.\ Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.78-7.81 (m, 139512.doc -59- 200946523 2H)，8.31 (s，iH)。 步驟2 : 經60分鐘向第三丁醇鋰（84·ι g，L05 mol)於無水甲苯 (1.2 L)中之懸浮液中逐滴添加甘胺酸乙酯之]^•苄基亞胺 (100 g，0.526 mol)及及-1,4-二溴-2-丁烯（107 g，〇.5〇〇 mo1)於無水甲苯（0.6 L)中之混合物。在完成添加後，藉由 添加水（1 L)及第三丁基甲基醚（TBME，1 L)來中止深紅色 混合物。將水相分離且以TBME(1 L)萃取第二次。將有機 相組合，添加LO M HC1(1 L)且將混合物在室温下攪拌2小 時。將有機相分離且以水（0.8 L)萃取。隨後將水相組合， 用鹽（700 g)使其達飽和，且添加TBME(1 L)且使混合物冷 卻至0°C。隨後，藉由逐滴添加1 〇_〇 M NaOH而使經授拌之 混合物變為驗性直至pH=14，分離有機層，且以 TBME(2x5 00 mL)萃取水相。將有機萃取物組合，經 MgS〇4乾燥，過濾且濃縮至1 L之體積。向游離胺之此溶 液中添加Boc20或二碳酸二第三丁酯（131 g，0_600 mol)且 將混合物在室溫下攪拌4天。將其他二碳酸二第三丁酯（50 g，0.23 mol)添加至反應中且將混合物回流3小時且隨後使 其冷卻至室溫隔夜。將反應混合物經M g S Ο 4乾燥，過濾且 在真空中濃縮以提供80克之粗物質。藉由急驟層析（2.5 kg 之Si〇2，用1%至2% CH3〇H/CH2Cl2溶離）純化此殘餘物以 提供57 g(53%)呈黃色油狀之外消旋N-Boc-(l/?, 25)/(15, 2/?)- 1-胺基-2-乙稀基環丙烧曱酸乙S旨，其在靜置於冰箱中 時凝固：NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 1.26 (t, «7=7.1 Hz， 139512.doc ·60· 200946523 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.49 (m, 1H), 1.76-1.82 (br m, 1H), 2.14 (q, /=8.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.12 (dd /=10.3, 1.7 Hz, 1H), 5.25 (br s, 1H), 5.29 (dd, J=17.6, 1.7 Hz, 1H), 5.77 (ddd, /=17.6, 10.3, 8.9 Hz, 1H); MS m/z 254.16 (M-l)。
外消旋體： (1IUS)及(1S，2R) 之1:1混合物 解析A : 向含於12公升夾套反應器中之維持於39。匸下且以3〇〇 rpm攪拌的磷酸鈉緩衝劑之水溶液（〇丨μ，4.25公升 (「L」）’ pH 8)中添加511公克驗性蛋白酶2.4 L(約425 mL)(Novozymes North America Inc.)。當混合物之溫度達 到39°C時，藉由添加水中之50%NaOH而將pH值調節至 8.0。隨後’經40分鐘之時間添加外消旋N-B〇c-(li?, 25)/(15, 2i〇-l-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙酯（85 g)於850 mL DMSO中之溶液。隨後將反應溫度維持於4〇〇c下歷時 24.5小時’在此期間’使用水中之5〇0/〇 Na〇H於1.5小時及 139512.doc -61- 200946523 19·5小時時點處將混合物之PH值調節至8·〇。在24 5小時之 後’酯之對映體過量經測定為97.2%，且將反應冷卻至室 溫（26 C )且撥摔隔夜（1 6小時）’之後g旨之對映體過量經測 定為100%。隨後，用50% NaOH將反應混合物ipH值調節 至8.5且以MTBE(2x2 L)萃取所得混合物。隨後，將組合之 ΜΤΒΕ 萃取物以 5% NaHCO3(3xl00 mL)、水（3xl00 mL)洗 務’且在真空中濃縮以生成呈淡黃色固體狀之對映異構純 iV-Boc-(li?，25)/-1-胺基-2-乙稀基環丙烧甲酸乙酯（42.5 5 g，純度.21 〇 nm下97%，不含有酸；1 〇〇%對映體過量 (「ee」））。 隨後’將來自萃取過程之水層用50% h2S04酸化至pH 2 且以ΜΤΒΕ萃取（2x2 L)。將ΜΤΒΕ萃取物以水洗蘇（3χΐ〇〇 mL)且濃縮以生成呈淡黃色固體狀之酸（42 74 g ;純度： 210 nm下99%，不含有酯）。
1R,2S-酯 1S，2R-酸 醋 酸 高解析度質 譜分析 (+) ESI, Ci3H22N04, [M+H]+，計 算值256.1549，實驗值256.1542 (-)ESI, C11H16N〇45 [M-H]_ ’ 計算值226.1079， 實驗值226.1089 NMR觀察到之化學位移 溶劑：CDC13 (質子δ 7.24 ppm，C-13 δ 77.0 ppm) BrukerDRX-500C :質子500.032 MHz,碳 125.746 MHz 139512.doc -62 - 200946523 位置 質子(型式） C-13 質子(型式） C-13 ppm ppm ppm ppm 1 — 40.9 — 40.7 2 2.10(q, J=9.0Hz) 34.1 2.17 (q,/=9.0 Hz) 35.0 3a 1.76 (br) 23.2 1.79 (br) 23.4 3b 1.46 (br) 1.51, (br) 4 — 170.8 — 175.8 5 5.74(ddd，《7=9.0, 10.0, 17.0 Hz) 133.7 5.75 (m) 133.4 6a 5.25 (d，《7=17.0 Hz) 117.6 5.28 (d，J= 17.0 Hz) 118.1 6b 5.08 (dd, /=10.0, 1.5 Hz) 5.12 (d,/=10.5 Hz) 7 — 155.8 — 156.2 8 — 80.0 — 80.6 9 1.43 (s) 28.3 1.43 (s) 28.3 10 4.16 (m) 61.3 — — 11 1.23 (t，《7=7.5 Hz) 14.2 — — 解析B : 向24孔板（容量：10毫升/孔）之孔中的0.5 mL 100 mM 1^卩8^&緩衝劑（卩118.5)中添加〇.1111[之8&乂111&86 16.0 1^(來 自克勞氏芽孢桿菌（Bacillus clausii)之蛋白酶）(Novozymes North America Inc.)及外消旋N-Boc-(li?，25)/(15, 胺 基-2-乙烯基環丙烧曱酸乙醋（i〇 mg)於0.1 mL DMSO中之 溶液。將板密封且在40°C下在250 rpm下培育。18小時之 後，如下測定酯之對映體過量為44.3% :移出0.1 mL反應 混合物且將其與1 mL乙醇充分混合；在離心之後，藉由對 掌性HPLC分析10微升（「μί」）上清液。向剩餘反應混合 139512.doc -63- 200946523 物中添加0.1 mL DMSO，且將板在40°C下在250 rpm下 培育3天，之後將4 mL乙醇添加至孔中。在離心之後，弟备 由對掌性HPLC分析10 pL上清液且酯之對映體過量經測；^ 為 100%。 解析C : 向24孔板（容量：10毫升/孔）之孔中的0.5 mL 100 rrLTv^I： Heps-Na緩衝劑（pH 8.5)中添加 0.1 mL之Esperase 8·0 L(：5jt 自而才鹽桿菌（Bacillus halodurans)之蛋白酶）(Novozym e s North America Inc.)及外消旋N-Boc-(l/?, 25)/(15, 27?)-1-月^^ 基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙酯（10 mg)於0.1 mL DMSO中 溶液。將板密封且在40°C下在250 rpm下培育。18小日夺 後，如下測定醋之對映體過量為39.6% :移出0· 1 mL反 混合物且將其與1 mL乙醇充分混合；在離心之後，藉由董d-掌性HPLC分析10 μί上清液。向剩餘反應混合物中添加Ο · 1 mL DMSO，且將板在40°C下在250 rpm下再培育3天，之名衰二 將4 mL乙醇添加至孔中。在離心之後，藉由對掌性HP L· C——^ 分析10 pL上清液且酯之對映體過量經測定為1 00%。 以下列方式進行樣品分析： 1) 樣品製備：將約0.5 mL反應混合物與10體積乙醇充分 合。在離心之後，將10 pL上清液注射至HPLC管柱中。 2) 轉化測定： 管柱：YMC ODS A，4.6x50 mm，S-5 μιη
溶劑：A，水中之 1 mM HC1 ; Β，CH3CN 梯度：30% B歷時1分鐘；30%至45% B歷時0·5分鐘； 139512.doc -64- 200946523 B歷時1.5分鐘；45。/。至3〇%b歷時0.5分鐘。 流動速率：2 mL/min UV價測：21〇 nm 滯留時間：酸，1.2分鐘；酯，2.8分鐘。 3)酯之對映體過量測定： 管柱：CHIRACEL OD-RH，4.6x150 mm，S-5 μιη 移動相：水中之CH3CN/50mMHClO4(67/33)
流動速率：0.75 mL/min UV 偵測·· 210 nm 滯留時間： 胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸，5.2 min ； 外消旋體（1尤25)/(15, 2Λ)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙 西旨’ 18.5分鐘及20.0 min ; (1圪25)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯，18.5分鐘。 解析D : 在20公升夾套反應器中’將5 L 0.3 Μ填酸鈉緩衝劑（pH 8)維持於38°C下，在130 rpm下攪拌。將4公升鹼性蛋白酶 2.4 L(Novozymes North America Inc.)及 1 公升 DI 水添加至 反應器中。當混合物之溫度接近於38〇C時，用1〇 N NaOH 將pH值調節至7.8。經1小時之時間，經由加料漏斗將外消 旋N-B〇C-(U，25)/(15, 2及）-1-胺基·2_乙烯基環丙烷甲酸乙 酯（500公克）於5公升DMSO中之溶液添加至反應器中。隨 後’將反應溫度調卽至4 8 C。21小時之後，g旨之對映體過 量達到99.3%。在24小時之時停止加熱且將反應緩慢冷卻 139512.doc -65- 200946523 至室温（約25°C)且攪拌隔夜。用l〇 N NaOH將反應混合物 之pH值調節至8.5且以MTBE(2x4 L)萃取混合物。將組合 之 ΜΤΒΕ 萃取物以 5% NaHC03(3x400 mL)及水（3x400 mL) 洗滌，且濃縮以生成呈淡黃色晶體狀之對映異構純#-Boc-(1及，25)/-1-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙酯（259 g;純度： 210 nm下 96.9%，不含有酸；100% ee)。 解析E : 在20公升夾套反應器中，將10 L 0.1 Μ磷酸鈉缓衝劑（pH 8)維持於40°C下，在360 rpm下攪拌。將1.5公升鹼性蛋白 酶 2.4 L(Novozymes North America Inc.)添加至反應器中。 當混合物之溫度接近於3 8°C時，用1 〇 N NaOH將pH值調節 至8.0。經1小時之時間，經由加料漏斗將外消旋N-Boc-(li?, 2i?)-l-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙酯（200公 克）於2公升DMSO中之溶液添加至反應器中。隨後，將反 應溫度調節至40°C。3小時之後，用10 N NaOH將pH值調 節至8.0。21小時之後，將反應冷卻至25°C，用10 N NaOH 將反應混合物之pH值調節至8.5且以MTBE(2x5 L)萃取混 合物。將組合之ΜΤΒΕ萃取物以5。/。NaHC03(3x500 mL)及 水（3x200 mL)洗滌且濃縮以生成110 g黃色油狀物。使油狀 物在室溫下在室内真空下凝固且生成呈無色長棒晶體狀之 對映異構純iV-Boc-(l及，25)/-1-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙 酯（101 g ;純度：210 nm下 97.9%，不含有酸；100% ee)。 晶體結構對映異構純7V-Boc-(l/?，251)/-1 -胺基-2-乙烯基環 丙烷曱酸乙酯已藉由單晶分析（X射線NB# : 52795-093，參 139512.doc -66- 200946523 考碼：634592N1)加以表徵。因缺乏已知之對掌性中心或 較重原子而無法確定絕對構型。經由醯胺基與羰基氧原子 之間之分子間氫鍵結（N...O 3.159 A)形成沿結晶學a軸之鏈 結構。 乙烯基環丙烷曱酸乙酯之結構：
實驗： 結晶 晶體結構：MTBE 晶體描述.無色棒狀 晶體尺寸(mm) : 0·12χ〇_26χ〇.30 資料收集 溫度(Κ) : 293 ^max(°) ： 65.2 (CuKa) 所量測之反射之數目：7518 獨立反射之數目：2390(兄„尸0.0776) 所觀察到之反射之數目：（/2 2σ : 2284 吸收修正(rm,d) : 0.688-1.000 晶體資料：
化學式：C13H21N104 晶糸·斜方晶 空間群：户2PJ2J φ α=5.2902(1) Α α=90° 6=13.8946(2) Α β=90° c=l 9.9768(3) A y=90° ' F=1468.40(4) A3 Z=4 dx=l. 155 g cm'3 用於晶格參數之反射之數目：6817 晶格參數之0範圍Π : 2.2-65.2 吸收係數(mm·1) : 0.700 139512.doc -67- 200946523 解析F : 在20公升夾套反應器中，將5 L 0.2 Μ硼酸鈉緩衝劑（pH 9)維持於45°C下，在400 rpm下攪拌。將3公升DI水及4公 升 EX 型 Savinase 16 L(Novozymes North America Inc.)添加 至反應器中。當混合物之溫度接近於45°C時，用1 〇 N NaOH將pH值調節至8.5。經40分鐘之時間，經由加料漏斗 將外消旋N-Boc-(l及，2幻/(15*, 2及）-1-胺基-2-乙烯基環丙烷 曱酸乙酯（200公克）於2公升DMSO中之溶液添加至反應器 中。隨後，將反應溫度調節至48°C。2小時之後，用10 N NaOH將pH值調節至pH 9·0。在18小時之時，酯之對映體 過量達到72%，用10 N NaOH將pH值調節至9.0。在24小時 之時，將溫度降低至35°C。在42小時之時，將溫度升高至 48°C且用10 N NaOH將pH值調節至9.0。在48小時之時停止 加熱且將反應緩慢冷卻至室溫（約25°C )且攪拌隔夜。在66 小時之時，反應混合物之pH值為8.6。以MTBE(2x4 L)萃 取混合物。將組合之ΜΤΒΕ萃取物以5% NaHC03(6x300 mL)及水（3x300 mL)洗滌，且濃縮以生成呈淡黃色晶體狀 之對映異構純iV-Boc-(li?，2*S)/-1-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸 乙酯（101A g ;純度：210 nm下95.9%，不含有酸；98.6% ee) ° 製備對掌性（li?, 25)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷曱酸乙酯鹽酸鹽：
139512.doc -68 - 200946523 在室溫下，在氮氣氛下將（1及，2*s) iV-Boc-l-胺基-2-乙稀 基環丙烷甲酸乙酯（8.5 g，33.3 mmol)與200 mL 4 N HC1/ 二噁烷（Aldrich) —起攪拌3小時。在減壓下移除溶劑，同 時保持溫度低於40°C。此生成6.57 g(約100%)呈淡褐色固 體狀之（1圪2«S)-1-胺基-2-乙烯基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽。 lH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.31 (t, 7=7.0 Hz, 3H), 1.69- 1.82 (m，2H), 2.38 (q，/=8.8 Hz, 1H)，4.29 (q，《7=7.0 Hz， 2H), 5.22 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.40 (d, 7=17.2 Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H)。MS m/z 156 (M++1)。 製備iV-Boc-(17?, 25)-1-胺基-2-環丙基環丙烷甲酸乙酯：
用乙酸鈀（5 mg，0.022 mmol)處理 iV-Boc-(l/?，25)-1-胺 基-2-乙稀基環丙烧甲酸（255 mg，1.0 mmol)於乙謎（10 mL) 中之溶液。將橙色/紅色溶液置於氮氣氛下。在1小時之過 程中，逐滴添加乙醚中之過量重氮甲烷。將所得溶液於室 溫下攪拌18小時。使用氮氣流移除過量重氮甲烷且藉由旋 轉式蒸發濃縮所得溶液以生成粗產物。急驟層析（10%乙酸 乙酯/己烷）提供210 mg(78%)呈無色油狀之（1及，Za-AT-Boc-1-胺基-2-環丙基環丙烷曱酸乙酯。MS讲/z 270 (M++H)。 製備ΡΓ-Ρ1中間物： 製備P1P1·: 139512.doc -69· 200946523 流程1
BocH
酶促解析之單一異構體
步驟1 a ~LiOH * MeOH, THF
步驟2 ^ CDI, DBU.THF
BocH
步驟3 ^ 1)TFA, DCM 2$ Etp 中之HC1
步驟1 : 向l〇R)-第三丁氧基羰基胺基-2(5>乙烯基-環丙烷甲酸乙 酯（3.28 g，13.2 mmol)於 THF(7 mL)及曱醇（7 mL)中之溶液 中添加LiOH(1.27 g，53.0 mmol)於水（14 mL)中之懸浮 液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。向混合物中添加1 ·〇 Μ NaOH(15 mL)、水（20 mL)及乙酸乙酯（20 mL)。震蘯該混 合物，分離各相且再次以20 mL 0·5 M NaOH萃取有機相。 將組合之水相以1 ·〇 M HC1酸化直至pH=4且以乙酸乙酯萃 取（3 x40 mL)。將組合之有機萃取物以鹽水洗滌、乾燥 (MgS04)，且過濾以提供呈白色固體狀之所需產物（2.62 g，87%)。NMR : (DMSO-d6) δ 1.22-1.26 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.52 (m, 1H), 2.05 (q, J=9 Hz, 1H), 5.04 (d, J=10 Hz, 1H), 5.22 (d, J=\7 Hz, 1H), 5.64-5.71 (m, 1H), 7.18, 7.53 (s, NH (旋轉異構體），12.4 (br s, 1H)) ; LC-MS MS w/z 228 (M++H)。 步驟2 : 139512.doc -70- 200946523 將步驟 1 之產物（2.62 g，11.5 mm〇i)及 CDI(2 43 g，15〇 mmol)於THF(40 mL)中之溶液在氮氣下回流加熱5〇分鐘。 將溶液冷卻至室溫且藉由套管轉移至環丙基磺醯胺（182 g，15.0 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。向所得溶液中添 加DBU(2.40 mL，16.1 mmol)且持續攪拌2〇小時。以i 〇 M HC1中止混合物直至pH=l，且在真空中蒸發THF。以乙酸 乙醋（2x50 mL)萃取懸浮液且將有機萃取物組合且乾燥 (Na2S〇4)。過渡、激縮及藉由自己烧-乙酸乙醋（1:1)再結晶 進行之純化提供呈白色固體狀之所需產物（2 4 g)。藉由急 驟管柱層析（SiCh ’二氣曱烷中之9%丙酮溶離）純化母液以 生成第二批所需產物（1.1 g)。將兩個批次組合（總產率 92%)。1h NMR : (DMSO-d6) δ 0.96-1.10 (m，4H)，1.22 (dd J-5.5, 9.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, 7=5.5 Hz, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J=l〇 Hz, 1H), 5.23 (d, J=17 Hz, 1H)，5.45 (m, 1H)，6.85，7.22 (s，NH (旋 轉異構體））；LC-MS，MS m/z 33 1 (M++H)。 步驟3 : 將步驟2之產物（3.5 g ’ 10.6 mmol)於二氣甲院（35 mL)及 TFA(32 mL)中之溶液在室溫下攪拌1.5小時。在真空中移 除揮發物且使殘餘物懸浮於乙醚（20 mL)中之1.〇 μ HC1中 且在真空中濃縮。將此程序重複一次。將所得混合物以戊 烧濕磨且過滤以生成呈吸濕性、奶白色固體狀之標題化合 物（2.60 g，92%)。4 NMR (DMSO-d6) δ 1.01-1.15 (m， 4H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=9 Hz, 139512.doc •71 - 200946523 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 5.20 (d, 11 Hz, 1H), 5.33 (d, J=17 Hz, 1H), 5.52-5.59 (m, 1H), 9.17 (br s, 3H); LC-MS, MS m/z 231 (M++H)。 製備Ρ1-ΡΓ磺醯胺衍生物：
向（1/?，2幻1-農三7*輿差羰差胺基-2-乙烯基-環丙烷曱酸 (217 mg，1.194 mmol)於 THF(5 mL)中之溶液中添加 CDI(290 mg，1.791 mmol)且將反應混合物加熱至回流歷 時45分鐘。在另一圓底燒瓶中，將LiHMDS(己烷中之1.0 Μ溶液，2.4 mL，2.4 mmol)添加至N-乙基甲基磺醯胺（330 mg ’ 2.388 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中且將反應混合物 在室溫下攪拌1小時。將兩種反應混合物組合且在室溫下 攪拌2小時。添加水以中止反應且以乙酸乙酯萃取反應溶 液。將有機層分離且經MgS04乾燥。過濾且濃縮生成粗產 物，將其藉由製備型HPLC純化以提供所需N-Boc保護之N-酿基橫醯胺。隨後，當將化合物溶解於二》惡被（2 mL)中之 4 N HC1溶液中且在室溫下攪拌4小時之時，移除Boc保護 基。濃縮提供呈HC1鹽之淡褐色油狀物。（112 mg，3 3 %產 率）。iH NMR (400 Mz, CD3OD) δ 1.16 (t, «7=7.21 Hz，3H)， 1.68 (dd, J=10.03, 7.83 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 5.31 (d, J=10.27 Hz, 1H), 5.42 (d，/=17.12 Hz, 3H), 5.68 (m, 1H)。LC-MS，MS m/z 139512.doc -72- 200946523 270 (M+Na+)。 製備化合物1，實例1 :
化合物1 ❿ 實例1之流程1
步驟1 : 向間茴香胺（300 g，2.44 mol)及苯曱醯乙酸乙酯（234.2 g，1.22 mol)於曱苯（2.0 L)中之溶液中添加HC1(二噁烷中 之4.0 N，12.2 mL，48.8 mmol)。使用迪恩-斯達克裝置 (Dean-Stark apparatus)將所得溶液回流6.5小時（收集約56 mL水溶液）。將混合物冷卻至室溫，以HC1水溶液（10%， 3x500 mL)、NaOH 水溶液（1·0 N，2x200 mL)、水（3x200 mL)分溶多次，且將有機層乾燥（MgS04)，過濾，且在真 空中濃縮以提供油狀殘餘物（329.5 g)。使用迪恩-斯達克裝 置將粗產物於油浴（280°C )中加熱80分鐘（收集約85 mL液 體）。將反應混合物冷卻至室溫，以CH2C12(400 mL)濕磨固 139512.doc -73· 200946523 體殘餘物’將所得懸浮液過濾，且再以CH2ci2(2xl50 mL) 洗務濾餅。將所得固體在真空中乾燥（5〇〇c ; 1托；1天）， 提供呈淺棕色固體狀之分析純產物（6〇.7 g，總共2〇%)。 NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (s，3H)，6.26 (s，1H)，6.94 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 11.54 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.38, 99.69, 107.07, 113.18, 119.22, 126.52, 127.17, 128.97, 130.34, 134.17, 142.27, 149.53，161.92，176.48。LC-MS (MS m/z 252 (M++1)。 步驟2 : 使步驟1之產物（21.7 g，86.4 mmol)懸浮於P〇C13(240 mL)中。將懸浮液回流2小時。在真空中移除p〇ci3之後， 將殘餘物在乙酸乙酯（1 L)與冷NaOH水溶液（自1.〇 N 200 mL NaOH及20 mL 10·0 N NaOH產生）之間分溶且授拌1 5分 鐘。將有機層以水（2x200 mL)、鹽水（200 mL)洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾，且在真空中濃縮以提供呈淺棕色固體狀 之所需產物（21.0 g，90%)。NMR (DMSO-d6) δ 3.97 (s， 3Η), 7.36 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 8.08 (d, /=9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 55.72, 108.00, 116.51, 119.52, 120.48, 124.74, 127.26, 128.81, 130.00, 137.58, 141.98, 150.20, 156.65，161.30。LC-MS，MS m/z 270 (M++1)。 實例1之流程2 139512-doc ·74· 200946523
BocHN、 ο 步驟1 4N 惡烧 Ο 外消旋體： (1 民 2S)及(1S，2R) 之1:1混合知 外消旋體： (lR^S)及(1S，2R) 之1:1混合物 步驟1 : 將（li?，25*)及（1*S, 2i〇 1-(第三丁氧基羰基胺基）-2-乙烯基 環丙烧曱酸S旨之外消旋混合物（9.39 g，36.8 mmol)溶解於4 N HC1/二噁烷（90 mL，360 mmol)中且在室温下攪拌2小 時。將反應混合物濃縮以提供定量產量之所需產物（7 g， 100%)。4 NMR (CD3OD) δ 1.32 (t，·7=7·1, 3H)，1.72 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 1H), 1.81 (dd, /=8.3, 6.6 Hz, 1H), 2.38 (q, /=8.3 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 2H), 5.24 (dd, 10.3, 1.3 Hz, 1H) 5.40 (d，《7=17.2, 1H), 5.69-5.81 (m，1H)。 實例1之流程3
I，。碎 〇 Cl
(lR^S)-異構體 最高Rf異構體
(1S，2R)-異構體 最低Rf異構體 139512.doc -75- 200946523 步驟1 : 在 0°C 下，向 Boc-4i?-羥脯胺酸（16.44 g，71.1 mmol)於 DMSO(250 mL)中之懸浮液中添加rBuOK(19.93 g，177.6 mmol)。將產生之混合物攪拌1.5小時且隨後經1小時分3份 添加流程1步驟2之產物（21.02 g，77.9 mmol)。將反應攪拌 一天，傾入冷水（1.5 L)中且以乙醚洗滌（4x200 mL)。將水 溶液酸化至pH 4 · 6，過濾以獲得白色固體，且在真空中乾 燥以提供產物（32.5 g，98%)。4 NMR (DMSO-d6) δ 1.32, 1.35 (2s (旋轉異構體）9Η)，2.30-2.42 (m，1Η), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33-4.40 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.94-7.99 (m, 1H), 8.25, 8.28 (2s，2H)，12.53 (brs, 1H); LC-MS , MS m/z 465 (M++1) 〇 步驟2A : 在〇°C下’在10分鐘内向步驟1之產物（i丨〇 g，23 7 mmol)、流程2步驟1之產物（5_4〇 g，28.2 mmol)及 ΝΜΜ(20·8 mL ’ 18.9 mmol)於 500 mL 50% CH2Cl2/THF 中 之溶液中分3份添加偶合試劑六氟磷酸溴參吡咯啶鱗 (Pybrop)(16.0 g，34.3 mmol)。將溶液在室溫下授拌一天 且隨後以pH 4,0緩衝劑（4x50 mL)洗滌。以飽和NaHC03水 溶液（100 mL)洗滌有機層，以乙酸乙酯（15〇 mL)萃取含水 洗務液，且將有機層以pH 4·〇緩衝劑（5〇 mL)及飽和 NaHC03水溶液（5〇 mL)反洗。將有機溶液乾燥（MgS〇4)， 過濾’濃縮，且藉由急驟管柱層析（si〇2，以5〇%乙酸乙酯/ 139512.doc •76- 200946523 己烧溶離）純化以提供超過7·5 g之所需產物之⑽功及 (151，2i?)Pl異構體之1:1混合物（總共5〇%)，或者以己烧中 之15%至60%乙酸乙醋梯度緩慢溶離以提供3 54 g(25%)高 Rf 溶離（ii?，251) P1異構體，及 3 54 g(25%)低 Rf 溶離（1(S， 2i?) P1異構體》 (li?，251) P1異構體之資料：丨幵 NMR (CDC13；) δ 1.21 (t， J_7 Hz，3H)，1.43 (s，9H)，1.47-1.57 (m，1H)，1.88 (m，1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.71-3.98 o (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.13 (d, 7=10 Hz, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.29 (d, J=17 Hz, 1H), 5.69-5.81 (m, 1H), 7.02 (brs, 1H), 7.09 (dd, /=9, 2 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 4H), 7.95 (d, J=9 Hz, 1H), 8.03, 8.05 (2s，2H); 13C NMR (CDC13) δ: 14.22; 22.83，28.25, 33.14, 33.58, 39.92, 51.84, 55.47, 58.32, 61.30, 75.86, 81.27, 98.14, 107.42, 115.00, 117.84, 118.27, 122.63, 藝 123.03，127.50，128.72，129-26, 133.39，140.06，151.23, 159.16, 160.34，161.35，169.78，171.68。LC-MS, MS m/z 602 (M++1)。 (IS, 27?) PI 異構體之資料：4 NMR δ 1.25 (t，*7=7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.46-1.52 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 5.15 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.33 (d, /=17 Hz, 1H), 5.30-5.43 (m, 1H), 5.72-5.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.13 (dd, 7=9, 2 Hz, 1H), 139512.doc -77· 200946523 7.46-7.60 (m, 4H), 7.98 (d, /=9, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H) 〇 LC-MS MS m/z 602 (M++1)。 步驟2B : 將流程2步驟1之產物（7.5 g ’ 39.1 mmol)與二氯甲院（150 mL)中之一異丙基乙胺（32.5 mL，186 mmol)組合。向所得 混合物中添加HOBT水合物（6.85 g，44.7 mmol)及來自步 驟 1 之產物（17.3 g，37.3 mmol)，接著添加 HBTU(16.96 g， 44.7 mmol)。立即發生輕微放熱，且將混合物在室溫下攪 拌隔夜。隨後，將混合物在真空中濃縮且再溶解於乙酸乙 酯（600 mL)中。將溶液以水洗滌（2x2〇〇 mL)，隨後以1〇% 碳酸氫鈉水溶液洗滌（2x200 mL)，隨後以水〇5〇 mL)洗滌 且最終以鹽水（150 mL)洗滌。將有機物經無水硫酸鎂乾燥 且過濾，且將濾液在真空中濃縮為米色玻璃狀固體。藉由 急驟層析（Si〇2 ’以66%己烷/乙酸乙酯溶離）以多個批次（各 自7 g)進行純化以提供作為初始溶離異構體之（1足25) ρι 異構體（總共9·86 g’ 44.G%產率）’接著溶離作為第二溶離 異構體之（1& 2幻P1異構體（總共1〇 43 g，46產率卜回 收總共1.97 g之混合溶離份以獲得兩種非對映異構體之 99.3%總轉化率。 0足项P1異構體之資料：1hnmr (甲醇_d4) s i 23 (t， J=1.2 Hz, 3H), 1.4 (s, 4H), 1.45 (s, 6H), i.73 (dd J=1 9 15 Η2, 〇·4Η)，179 (07.8, 2.4 Hz，〇 6H)，; 21 ⑷ ^=8.2 Hz, 1H), 2.44-2.49 (m, iH), 2.66-2.72 (m, 0.4^^ 2.73-2.78 (m, 0.6H), 3.93-3.95 (m, 2H),3.96 (s, 3H),4.1〇- 139512.doc .78· 200946523 4.17 (m, 2H), 4.44 (q, /=7.8 Hz, 1H), 5.13 (d, /=10.7 Hz, 1H), 5.31 (d, /=17.7Ηζ, 0.4H), 5.32 (d, J=\lΛ Hz, 0.6H), 5.49 (bs, 1H), 5.66-5.82 (m, 1H), 7.16 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J-2.4 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H); LC-MS (MS m/z 602 (M++l)； (1*S，PI異構體之資料：4 NMR (甲醇-d4) δ 1.23 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3.5H), 1.43 (s, 6.5H), 1.8 (dd, J=1.2, 5.3 Hz, 0.4H), 1.87 (dd5 J=7.8, 5.7 Hz, 0.6H), 2.16 參 (q, J=8.9 Hz, 0.6H), 2.23 (q, J=8.85 Hz, 0.4H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.07-4.19 (m, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.09-5.13 (m, 1H), 5.30 (dd, /=17.09, 0.92 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 7.15 (dd, 7=9.16, 2.44 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (d, /=2.14 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 3H), 8.02-8.05 (m, 3H); LC-MS，MS m/z 602 (M++l)。
139512.doc -79- 200946523 實例1之流程4
〇/
步驟1 步驟2 (lR^S)-異構體 最高Rf異構體
NaOH, MeOH, THF OH CD丨，DMAPgDBU, 丁HF h2n-s—<]
^^N^^s/sv a)，4nh^°^^ \ B) 33% TFA/bCM, DCE 2HC, /； 11 隨後 // Et，0 中之1NHC1 步驟4 A) HATU.DIEA, HOAt, DCM Boc-L $ 三-Leu B) HATU,DtEA, DCM 8〇。丄-第--Leu
^Y1 BocHN^^As· 0
步驟5 \\^ °\w/0 步驟 ^S7 A) FmocN=C=S,PVP,
A) 25% TFA, DCM ‘ Χ·Η2Ν、 B) 33%TFA, DCM, DCE ., … 隨▲ X = 2TFA 或 2HCI B) FmocN==C=S, DIEA, |j Et20 中之 1NHC1 ^j]
¥ 步驟7 , I^N - 1 V 20% 旅咬，DMF <f^\ 隨後 2-溴苯乙_，dmf
V 化合物1 步驟1 : 用THF(150 mL)及甲醇（80 mL)之混合物中之1 N NaOH(50 mL，50 mmol)將流程3步驟2之（1及，2幻P1異構體 (9.86 g，16.4 mmol)處理12小時。將混合物在真空中濃縮 直至僅保留水相。添加水（100 mL)且緩慢添加1 N HC1直 至達成pH 3。隨後，以乙酸乙酯（3x200 mL)萃取混合物且 將經組合之有機萃取物以鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥， 139512.doc -80- 200946523 且過濾。在真空中濃縮濾液以生成呈白色粉末狀之所需產 物（9.2 g，98%產率）。4 NMR (CD3OD) δ 1.41 (s，2H), 1.45 (s，9Η)，1.77 (dd, J=7.9，5.5 Hz, 1Η)，2.16-2.21 (m， 1H)，2.44-2.51 (m, 1H)，2.74-2.79 (m，1H)，3.93-3.96 (m， 2H)，3.98 (s，3H)，4.44 (t, «7=7.9 Hz, 1H), 5.11 (d，/=9.5
Hz, 1H), 5.30 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.79-5.86 (m, 1H), 7.22 (dd, J=9.16, 2.14 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (d, /=2.14 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 8.04 (dd, J=7.8, 1 4 9
Hz, 2H), 8.08 (d, J=9.1 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 574 (M++1)。 步驟2 : 將步驟1之產物（7.54 g，13.14 mmol)與無水THF中之 CDI(3.19 g，19.7 mmol)及 DMAP(2.41 g，19.7 mmol)組 合’且將所得混合物加熱至回流歷時45分鐘。使略微不透 明的混合物冷卻至室溫，且向其中添加環丙基磺醯胺（丨9 i ⑩ g，15.8 g)。在添加DBU(5.9 mL ’ 39.4 mmol)之後，混合 物變得澄清。攪拌棕色溶液隔夜。隨後，將混合物在真空 . 中濃縮為油狀物且再溶解於乙酸乙酯（500 mL)中。以pH 4 : 緩衝劑（3x200 mL)洗滌溶液，且以乙酸乙酯（200 mL)反萃 • 取組合之緩衝劑洗滌液。將組合之有機物以鹽水（150 mL) 洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且過濾。在真空中濃縮濾液以生 成米色固體。將粗產物藉由急驟層析（Si〇2，以25%己烷/ 乙酸乙酯溶離）純化以生成所需產物（5 85 g，66%產率）。 H NMR (CD3OD) δ 1.03-1.09 (m, 2H), 1.15-1.28 (m, 2H), 139512.doc -81 - 200946523 1.40-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.87 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.65 (dd, •7=13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.93-2.97 (m，1H)，3.90-3.96 (m, 2H)， 4.00 (s，3H), 4.40 (dd，《7=9.5, 7.0 Hz，1H)，5.12 (d，《7=10.4
Hz, 1H), 5.31 (d, 7=17.4 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 7.30 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 1H)} 7.40 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.61-7.63 (m, 3H), 8.04-8.05 (m, 2H), 8.15 (d, J=9.5 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 677 (M++1)。 步驟3A : 用 1，4-二噁烷中之4·0 M HC1(50 mL，200 mmol)將步驟2 之產物（5.78 g ’ 8.54 mmol)處理隔夜。將反應混合物在真 空中濃縮且置於50°C下之真空烘箱中歷時數天。獲得呈米 色粉末狀之所需產物（5.85 g’定量）。NMR (甲醇-d4) δ 1.03-1.18 (m, 3H), 1.26-1.30 (m5 1H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.95 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.37 (q, 7=8.9 Hz, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 3.09 (dd, J-14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.80 (dd, /=10.7, 7.6 Hz, 1H), 5.15 (dd, /=10.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=\7A, 1.2 Hz, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 5.99 (t, /=3.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), TJ2-7J9 (m, 3H), 8.09 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J=9.2 Hz, 1H); LC-MS (MS m/z 577 (M++l)。 步驟3B : 139512.doc -82- 200946523
向步驟2之產物似4外2⑽，叫^(環丙基續酿基胺 曱醯基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）_4_(7_甲氧基_2_苯基喹 啉-4-基氧基）吡咯啶酸第三丁酯（3〇 g，mm〇i)K 1:1 DCM(25 mL)/DCE(25.00 mL)中之溶液中添加三氟乙酸 (25 mL，324 mmol)。在25。(：下攪拌〇5小時之後，將所得 棕色反應混合物濃縮為棕色黏性油狀物，將該油狀物再溶 • 解於1^^50 mL)中且再濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1〇 參 mL)中·且逐滴添加至1 N HC1於Et2〇中之溶液（50 mL，5〇 〇 mmol)中。將所得淺棕色沈澱物過濾，以i N HclsEt2〇中 之溶液（40 mL)洗滌且在5(rc真空烘箱中乾燥1小時以提供 呈淺棕色固體狀之（2<S，4/?)-ΛΓ-((1及，環丙基磺醯基胺 甲醯基）-2-乙烯基環丙基甲氧基_2_苯基喹啉_4_基氧 基）吡咯啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽（28 g，4 31 mm〇1，97%產 率）。^-NMR展示產物含有約〇75當量之四甲基脲副產物 (在2.83 ppm下呈單峰之信號），但此物質在未經進一步純 〇 化之情況下用於下一步驟中。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.0-1.2 (m, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.4 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 2H), 1.9 (dd, J=7.9, 5.8 Hz, 2H), 2.4 (q, 7=8.7 Hz, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 2.9-2.9 (m, 1H), 3.1 (dd, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.0-4.0 (m, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.8-4.9 (m, 1H), 5.1 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.6-5.7 (m5 1H), 6.0 (s, 1H), 7.5 (dd, 7=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.6 (d, ^=2.4 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 3H), 8.1 (d, J=6.7 Hz，2H)，8.6 (d, «7=9.2 Hz，1H)。LC-MS，MS m/z 577_2 139512.doc •83- 200946523 (M++H)。 步驟4A : 向步驟3A之產物（0.671 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液 中添加 DIEA(542 pL，3.36 mmol)、HATU(354 mg，1.01 mmol)、HOAt(127 mg，1.01 mmol)及 Boc-L-Tle-OH(173 mg，0.805 mmol)。在室溫下授拌16 h之後，將溶劑濃縮 且將所得棕色黏性油狀物藉由急驟管柱層析（Si02，以 DCM中之95% MeOH溶離）純化以生成略微黃色泡沫狀物 (527 mg，99%產率）。LC-MS (MS m/z 790 (M++1))。 步驟4B : 向步驟3B之產物（2*S, 4及)-#-((1/?, 25)-1-(環丙基磺醯基 胺曱酿基）-2-乙稀基壤丙基）-4-(7-甲乳基-2 -苯基唾琳-4 -基 氧基）°比σ各咬-2-甲醯胺二鹽酸鹽（1.2 g，1.847 mmol)、 N，N-二異丙基乙胺（1.126 mL，6·47 mmol) &Boc-L-Tle-ΟΗ(0·513 g，2.217 mmol)於 DCM(15 mL)中之溶液中添加 HATU( 1.054 g，2.77 mmol)。將所得淺棕色反應混合物在 室溫下攪拌13 h，將反應混合物濃縮且再溶解於EtOAc(50 mL)中且以1 N HC1水溶液（25 mL)洗鲦。以EtOAc(50 mL) 萃取酸性水層。將有機層組合且以10% Na2C03水溶液（20 mL)、鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾，且濃縮。將所得 黏性棕色油狀物藉由急驟管柱層析（Si〇2，以95:5 DCM:MeOH溶離）純化以生成 〇-1-((2& 4^)-2-((17^,25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）-4-(7-曱氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基）吡咯啶-1-基）-3,3-二曱基-1- 139512.doc -84- 200946523 侧氧基丁-2-基胺基甲酸#_£ 7~酯，其為具有足以用於下一 步驟之純度之淺棕色泡沫狀物。然而，對於藉由NMR表徵 之分析樣品’進一步藉由使用以下溶劑系統及條件之逆相 HPLC來純化85 mg此產物：溶劑Α=Η20，溶劑B=MeOH， 兩者均含有 0.1% TFA ; 50% B至 100% B，20 min，於 l〇〇〇/o B下保持4 min。將組合之HPLC溶離份以1 N NaOH水溶液 中和且濃縮直至主要保留水。以EtOAc(2x25 mL)萃取所得 白色乳油狀混合物。將有機層組合，以鹽水洗滌，經 β MgS〇4乾燥’過濾，濃縮且在真空中乾燥以提供分析純白 色粉末產物。4 NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 0.9-1.0 (m, 2H), 1.0 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 1H), 1.2-1.2 (m, 3H), 1.3 (s, 9H), 1.4-1.4 (m, 1H), 1.9 (dd, 7=7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, J=8.7 Hz, 1H), 2.3-2.3 (m, 1H), 2.6 (dd, /=13.9, 6.9 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.2 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.5-4.5 (m, 2H), 5.1 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.3 ^ (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.6 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.4 (d，/=1.8 Hz，1H)，7.5-7.5 (m, 3H)，8.0 (t, /=7.3 Hz, 3H)。 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 17.6, 22.6, 26.1, 27.6, 31.2, 34.7, 35.0, 35.2, 41.7, 42.8, 54.4, 55.1, 59.5, 59.9, 77.2, 79.5, 99.2, 106.4, 115.5, 117.6, 117.9, 118.4, 123.3, 128.0, 128.8, 129.7, 133.3, 140.1, 151.0, 151.1,157.1，160.2，161.0，162.3，169.8，172.5，174.0°LC-MS，MS w/z 790.30 (M++H) ° 139512.doc -85- 200946523 步驟5A : 用TFA(25 mL)緩慢處理步驟4A之產物（950 mg，1.20 mmol)於DCM(75 mL)中之溶液以控制C02氣體劇烈起泡。 在室溫下攪拌1.5小時之後，將溶劑濃縮以生成淺棕色漿 液且添加Et20以實現沈澱。藉由真空過濾獲得淺棕色產物 (1.10 g，99%產率）雙TFA鹽，且該產物在未經進一步純化 之情況下使用。LC-MS(MSm/z 690 (M++l))。 步驟5B : 向步驟4B之產物〇-1-((2& 4及)-2-((1及，25)-1-(環丙基磺 醯基胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基胺甲醯基）-4-(7-甲氧基-2-苯基啥琳-4 -基氣基）π比洛。定-1 -基）-3，3 -二甲基-1 -侧乳基丁-2-基胺基甲酸#三 7"酯（1.00 g，1.266 mmol)於 1:1 DCM(5 mL)及DCE(5.00 mL)中之溶液中添加三氟乙酸（5 mL，64.9 mmol)。在25°C下撥拌15 min之後，濃縮反應混合物。將 所得黏性棕色油狀物再溶解於DCM(3 mL)中且逐滴添加至 1 N HC1(50 mL)於Et20中之劇烈攪拌溶液中。將所得淺棕 色沈澱物過濾，以Et20(25 mL)洗滌且在50°C真空烘箱中 乾燥2 h以提供（2*S, 4i〇-l-((*S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基）-2^-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基）吡咯啶-2-甲醯胺二鹽酸 鹽（0.907 g，1.189 mmol，94%產率），其為具有足以用於 下一步驟中之純度之淺棕色固體。然而，對於藉由NMR表 徵之分析樣品，進一步藉由使用以下溶劑系統及條件之逆 相HPLC來純化80 mg產物：溶劑Α=Η20，溶劑B=MeOH， 139512.doc •86· 200946523
兩者均含有 0.1% TFA ; 15% B至 100% B，20 min，於 100% B下保持4 min。將組合之HPLC溶離份以1 N HC1水溶液（3 mL)處理’濃縮至乾且在真空中乾燥以提供呈白色粉末狀 之雙HC1鹽產物。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.0-1.1 (m, 4H)} 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (s, 1H), 1.9 (s, 1H), 2.3 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.4 (s, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.9-3.0 (m5 1H), 4.1 (s, 3H), 4.2 (s, 2H), 4.6 (d, J=8.2 Hz, !Η), 4.8 (s, 1H), 5.1 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.3 (d, 7=17.1 Hz, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.5 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7-6-7.7 (m5 2H), 7.7-7.8 (m, 3H), 8.1 (d, /=4.0 Hz, 2H), 8.5 (d, «7-8.5 Hz, 1H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 5_0 (s), 5.8, 5-8, 22.4, 25.9, 31.3, 34.6, 34.9, 35.0, 41.8, 42.8, 54.7, 56.1, 59.5, 60.5, 80.4, 99.8, 101.5, 115.1, 117.9, 120.9, 125.8, 129.2, 129.8, 132.3, 132.9, 133.1, 142.7, 157.2, 165.6，166.8，168.2，169.4，173.2。LC-MS，MS m/z 690.2 (M++H)。 步驟6A : 向步驟 5A之產物（0.132 g，0.143 mmol)於DCM(2 mL)中 之溶液中添加聚乙烯吡啶（PVP)(〇.046 g，0.429 mmol)及 Fmoc-異硫氰酸酯（〇 〇42 g，〇. 150 mmol)。在室溫下授拌 所得棕色溶液。16小時之後’移除溶劑且將殘餘物藉由急 驟管柱層析（Si〇2,以95:5 DCM:MeOH溶離）純化以生成淺 才示色固體產物（0.126 mg，91 %產率）。 步驟6B : 139512.doc 87- 200946523 向步驟5B之產物（2*S, 470-1-((5)-2-胺基-3,3-二曱基丁醯 基）25)-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基）-2-乙烯基環丙 基）-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基）吡咯啶-2-甲醯胺二 鹽酸鹽（0.500 g，0.656 mmol)及 TV,二異丙基乙胺（0.343 mL，1.967 mmol)於DCM(8 mL)中之溶液中添加Fmoc -異硫 氰酸酯（0·240 g，0.852 mmol)。將所得棕色反應混合物在 25°C下攪拌16 h。濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於 EtOAc(5 0 mL)中且以0.1 N HC1水溶液（10 mL)洗務。以 EtOAc(25 mL)萃取水層。將有機層組合，以鹽水洗務，經 MgS04乾燥，過濾，且濃縮為黃色固體粗產物，將其藉由 急驟管柱層析（Si02，以95:5 DCM:MeOH溶離）純化以提供 (2*S，4i〇-l-((5>2-(3-(((9H-苐-9-基）曱氧基）羰基）硫脲基）-3,3-二甲基丁醯基）-#-((1及,2幻-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-4-(7-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基氧基）》比咯 啶-2-曱醯胺（615.4 mg，0.634 mmol，97%產率），其為具 有足以用於下一步驟中之純度之淡黃色固體。然而，進一 步藉由使用以下溶劑系統及條件之逆相HPLC來純化45 mg 產物：溶劑Α=Η20，溶劑B=MeOH，兩者均含有0.1% TFA ; 5 0°/。B至 100% B，20 min，於 100% B下保持 4 min。 注意：使用0.5 mL DMF及1 mL MeOH來溶解HPLC樣品以 避免樣品沈澱於HPLC管柱上。在濃縮組合之HPLC溶離份 直至主要保留水之後，添加1 N NaOH水溶液以中和白色 乳油狀混合物且隨後以EtOAc(2><25 mL)萃取該混合物。將 有機層組合，經MgS04乾燥，過濾且濃縮以提供呈白色粉 139512.doc • 88 · 200946523 末狀之分析純樣品，將其用於LC/MS及NMR分析。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0-1.0 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2-1.2 (m, 2H), 1.2 (t, 7=7.2 Hz, 1H), 1.3 (s, 1H), 1.4 (dd, •/=9.3，5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.0 (s, 1H), 2.2 (q, J=8.7 Hz, 1H)，2.4-2.4 (m，1H), 2.7 (dd, 7=14.2, 6.9 Hz, 1H), 2.9-2.9 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.2 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.6 (dd, /=10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.8 (d} /=7.3 Hz, 1H), 5.0 (d, 7=12.2 Hz, 1H), 5.1 (dd, 7=10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.3 (dd, J=17.2, 1.1 Hz, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 7.3-7.3 (m, 3H), 7.4 (t, 7=7.5 Hz, 2H), 7.4 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (d5 /-7.0 Hz, 2H), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.8 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.0 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 2H), 8.2 (d, J=9.2 Hz, 1H)} 10.3 (d, •7=7.3 Hz, 1H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6， 5.6, 13.5, 22.0, 26.3, 31.2, 34.7, 34.8, 35.4, 42.0, 42.8, 47.0, 54.2, φ 55-8, 60.0, 60.5, 64.3, 64.4, 68.1, 79.8, 100.9, 101.3, 115.3, 117.7, 120.0, 120.2, 125.1, 125.2, 127.3, 128.0, 128.7, 129.6, 132.1, 133.2, 141.6, 143.6, 143.8, 144.7, 154.1, : 157.9, 164.8, 165.5, 169.4, 170.6, 172.0, 174.1, 180.8, 180.9, 188.0。LC-MS，MS m/z 971.18 (M++H)。 步驟7 : 向步驟 6 之產物（0.342 mg，0.352 mmol)於 DMF(4 mL)中 之溶液中添加哌啶（0.805 mL)。將所得棕色溶液混合物在 至’孤下攪拌隔夜。使用旋轉蒸發器在減壓下移除溶劑及過 139512.doc -89- 200946523 量哌啶以生成所需產物以及1當量之！_((9H_苐_9_基）曱基） 哌°疋副產物。所得粗產物混合物無需進一步純化而用於下 一步驟中。LC-MS，MS W/z 749 (M++H)。向來自上述步驟 之殘餘物（15.2 mg，0.015 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中 添加2->臭苯乙綱（6.0 mg ’ 0.30 mmol)。在室溫下攪拌24小 時之後，濃縮反應混合物且將產物藉由管柱層析純化以生 成呈淺綠色固體狀之化合物1之單TFA鹽（丨.7 mg，12%產 率’在第二步驟中）。NMR (500 MHz, MeO/Z) δ ppm 1.1 (dd, J=8.5, 4.6 Hz, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, /=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, */=8.9 Hz, 1H), 2.4-2.4 (m, 1H), 2.6 (dd, /=14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, 7=12.2, 2.7 Hz, 1H), 4.6 (dd, 7=10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.9 (d, J=13.7 Hz, 2H), 5.1 (d, J=ll.9 Hz, 1H), 5.1-5.2 (m, 1H), 5.3 (d, 7=17.1 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.8 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.9 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.1 (dd, 7=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.3 (d, J=2A Hz, 1H), 7.5 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (d, •7=9.2 Hz, 1H), 7.7 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.8 (q, J=7.3 Hz, 1H), 8.0 (d，《/=7.0 Hz, 1H); LC-MS，MS w/z 849 (M++H)。 製備化合物2，實例2 ··
·90· 139512.doc 200946523 除在步驟7中使用2-曱氧基苯甲醯甲基溴化物代替2-漠-苯乙酮之外，遵循如關於化合物1之製備所描述之相同程 序以15%產率製備化合物2。4 NMR (500 MHz, § ppm 1.0-1.1 (m，3Η)，1.2 (s，9Η)，1·3 (dd，*7=7.0, 4.3 Hz 2H), 1.4 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=8.2, 5.5 Hz 1H), 2.2 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.4-2.4 (m, 1H), 2.6 (q, j=6 7 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m5 1H), 3.8 (s5 3H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (dd5 •7=11.9, 3.1 Hz，1H)，4.6 (dd，/=10.4, 7.0 Hz, 1H)，5.0 (d J=ll.9 Hz, 1H), 5.1 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.3 (dd •7=17.2, 1.4 Hz，1H)，5.7-5.8 (m, 1H)，6.0 (s，1H)，6.6 (t J=7.5 Hz, 1H), 6.7 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.9 (t, J=7.6 Hz 1H), 7.1 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.3 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7 6 (s，1H)，7.6 (d，/=9.2 Hz，1H)，7.7-7.7 (m, 2H), 7 8 (d J=7.3 Hz, 1H), 7.8 (dd, /=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.0 (d, J~j q Hz, 2H); LC-MS, MS m/z 879 (M++H)。 製備化合物3，實例3 :
之相同程 139512.doc •91 200946523 序以26.9%產率製備化合物3。4\]乂11(50〇]^1^，^^0/〇 δ ppm 1.1-1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, «7=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd，*7=8.1，5.6 Hz, 1H), 2.2 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.4-2.4 (m, 1H), 2.6 (q, 7=7.6 Hz, 1H), 2.9- 3.0 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, /=12.1, 2.9
Hz, 1H), 4.6 (dd, ./=10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.1 (d, /=10.4 Hz, 2H), 5.3 (d, /=17.4 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.4 (dd, /=8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.8 (t5 J=7.9 Hz, 1H), 7.0-7.0 (m, 2H), 7.1 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.3 (d, J=2A Hz, 1H), 7.6 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.8 (d, /=7.0 Hz, 1H), 8.0-8.0 (m, 2H); LC-MS, MS m/z 879 (M++H)。 製備化合物4，實例4 :
化合物4
5-6 Hz MR (50° MHz, MeOH) 1 (πι，3H), 1.2 (Sj 9Η)? 19 (dd, J=8.15 5 6 jt 139512.doc •92- 200946523 1H), 2.2 (q, 7=8.6 Hz, 1H), 2.4-2.4 (m, 1H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.2 (dd, /=12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.6 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.1 (d, ^=11.3 Hz, 1H), 5.1 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.3 (d, /=17.1 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.5 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.1 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.6-7.6 (m, 2H), 7.7-7.7 (m, 2H), 7.8 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.0-8.0 (m, 2H); LC-MS，MS w/z 879 (M++H)。 製備化合物5，實例5 ··
除在步驟7中使用4-氟苯甲醯曱基溴化物代替2-溴-苯乙 酮之外，遵循如關於化合物1之製備所描述之相同程序以 29.0%產率製備化合物5。NMR (500 MHz, MeO//) δ PPm 1.1-1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, -^=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, 7=8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.2 (q, ^=8-9 HZ> 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6-2.6 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.3 (dd, J=12A, 2.9 Hz, 1H), 4.6 (dd, ^=10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.0 (d, /=12.5 Hz, 1H), 5.1 (dd, ^=10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.3 (dd, 7=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7-5.8 139512.doc •93- 200946523 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.6 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.1 (dd, /=9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.4 (d, J-2.1 Hz, 1H), 7.5 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.6 (d, /=8.2 Hz, 2H), 7.7 (t, J=1.5 Hz, 2H), 7.8 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.0 (d, J=7.3 Hz, 2H); LC-MS, MS m/z 867 (M++H)。 製備化合物6，實例6 :
步驟1 : 將3-氯-6-甲基苯甲酸（17.0 g，0.10 mol)於亞硫醯氣 139512.doc -94- 200946523 (23.5 mL ’ 0.3 0 mol)中之漿液緩慢加熱至輕微回流且維持 於此溫度下歷時2小時。隨後將反應混合物冷卻至^^且在 真空中移除過量亞硫醯氣。將殘餘物溶解於DCM(50 mL) 中’且隨後在真空中移除溶劑。（應注意，重複此過程數 次以確保移除殘餘亞硫醯氯及HC1)。隨後，將所得產物溶 解於THF(80 mL)中’如下所述將其直接用於下一反應中。 ' 步驟2 : _ 向藉由鹽冰浴冷卻（-1〇。(：）之30%氨（5 8 mL)於水（240 mL) 中之溶液中逐滴添加以上步驟1的產物之溶液。在添加完 成之後’將所得反應混合物（漿液）在_ 1 〇°C下授拌1小時。 隨後將反應混合物溫至室溫，且傾析。隨後，以水（5 〇 niL)濕磨反應容器中之剩餘固體。隨後重複此濕磨及傾析 之過程。隨後過濾剩餘固體且以水洗滌濾餅。隨後將固體 在真空中乾燥隔夜以產生13.8 g(82%)呈白色結晶物質狀之 所需產物。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H)，7.24- 參 7·27 (m，1H)，7.35-7.38 (m，2H)，7.44 (b，1H)，7.80 (b, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ ppm 18.87, 126.64, - 128.86, 129.81, 132.3 1, 134.19, 138.65, 169.41; LC-MS, MS m/z 170 (M++H)。 步驟3 : 將步驟 2 之產物（11.5 g，68 mmol)、DMF-縮醛（10.9 mL，82 mmol)及THF(150 mL)之混合物加熱至回流且維持 於此溫度下歷時2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且 在真空中移除揮發物。將所得殘餘物自己烷〇 5〇 mL)再結 139512.doc •95· 200946523
晶以產生14.7 g(96%)呈白色針狀之所需產物。lH NMR (DMSO-d6) δ 2.49-2.51 (m，3H), 3.09 (s，3H)，3.20 (s，3H)， 7.24, 7.27 (d, 7=13.5 Hz, 1H), 7.37-7.41 (dd, J1 = 14 Hz, J2=4.5 Hz, 1H), 7.91，7.92 (d，J=4.〇 Hz，1H)，8.55 (s，1H); C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 20.69, 35.09, 40.91, 129.50, 129.72, 132.98, 136.86, 138.87, 160.60, 177.04; LC-MS，MS m/z 225 (M++H)。 步驟4 :
將步驟 3 之產物及 KOtBu(14.7 g，131 mmol)於 tHF(300 mL)中之混合物加熱至回流且維持於此溫度下歷時2小時 (反應混合物在加熱後變為深色溶液）。反應混合物之體積 隨後藉由蒸餾出約100 mL溶劑而減少。隨後，將所得溶液 謹慎地傾入水（1 L)中且將所得混合物以1 μ HC1酸化至 ρΗ=4。隨後將混合物過濾，且以水充分洗滌所收集之固 體’隨後在真空中乾燥隔夜以產生7.0 g(60%)呈奶白色粉 末狀之所需產物。1H NMR (400 Hz，CD3OD) δ ppm 6·66 (d, /=7.05 Hz, 1H), 7.18 (d, 7=7.05 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H) 7.67 (d, /=2.01 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.27 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 104.05，125.62，127.21, 128.54, 129.52, 130.77, 132.43, 136.55, 160.72; LC-MS, MS w/z 180 (M++H)。 步驟5 : 經約2 h之時間將步驟4之產物及NBS(39.747 g，223.3 mmol)於MeCN(500 mL，無水）中之漿液緩慢加熱至輕微回 139512.doc -96- 200946523 流且維持於輕微回流下歷時1.5 h(此反應可藉由LC/MS監 控）。隨後，經3 h之時間將反應混合物缓慢冷卻至室溫且 藉由簡單過濾移除所觀察到之固體。以MeCN(100 mLx3) 洗滌所收集之固體以提供47 g所需產物。此物質在未經進 一步純化之情況下用於下一步驟中。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46(s, 1H), 7.81 (dd, «7=8.40, 2.00 Hz，1H), 7_88 (d，^/=8.8 Hz, 1H), 8.27(d， «7=2.00 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6) δ ppm 96.68, 126.34, 127.58, 127.71, 130.73, 132.20, 133.47, 134.46, 159.88; LC-MS, MS m/z 258 (M++H)。 步驟6 : 經1 h之時間將步驟5之產物（47 g，182 mmol)於 POC13(200 mL，2.1 5 mol)中之異質溶液緩慢加熱至回流。 將反應混合物維持於回流下歷時4 h。隨後將反應混合物 冷卻至室溫且在真空中濃縮以移除過量P〇Cl3。隨後將所 得殘餘物溶解於600 mL CH2C12中，冷卻至-35°C，隨後缓 慢以1 N NaOH(400 mL)處理直至混合物略微為鹼性 (pH=8)。分離戶斤得有機層，以水洗條，經MgS〇4乾燥’過 濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物自EtOAc(約50 mL)結晶 以生成32 g所需產物。以10% EtOAc/己烷（3x50 mL)洗滌 所收集之固體。 將母液濃縮且藉由急驟管柱層析（Si02，以己烧中之16% EtOAc溶離）純化以生成4 g呈固體狀之所需產物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.80 (dd, J=8.81, 2.01 Hz, 1H), 139512.doc -97- 200946523 8.14 (d, /=9.06 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.76 Hz, 1H), 8.48 (s 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-Dg) δ ppm 118.39 125.06 127.59, 128.71, 133.89, 134.14, 134.93, 143.18, 148.98; LC-MS, MS m/z 275 (M++H)。 步驟7 : 經15 min，經由套管向步驟6之產物（22.16 g ’ 80 mmol) 於-78°C下的THF(500 mL)中之漿液中逐滴添加1〇〇 mL i.6 M n-BuLi(於己烧中’ 160 mmol)(維持内部溫度<_65。(^)。 將所得溶液授拌0.5 h ’在該時間之後，經1 〇 min經由注射 器逐滴添加（i-PrO)3B(37 mL ’ 160 mmol)(維持内部溫度 <-65 C )。將所得反應混合物授拌〇·5 h。在藉由LC/MS檢 查反應元成之後’經10 min經由加料漏斗逐滴添加8〇 3 0% H2〇2(776 mmol)(内部溫度在添加期間上升至-⑼艽）， 接著添加80 mL 1 N NaOH(80 mmol)。移除冷卻洛，且使 反應混合物溫至室溫且在室溫下再攪拌i h。在藉由LC/MS 確認反應完成之後，隨後將反應混合物冷卻至_4〇〇c，且 經30 min經由加料漏斗逐滴添加100 g Na2SO3(0.793莫耳） 於400 mL水中之溶液以作為中止過量h2〇2之手段（維持内 部溫度為5-10 °C )。隨後，在（Tc下以6 N HC1(約50 mL)中 和所得漿液直至pH值約為6，隨後以500 mL EtOAc稀釋且 將其傾析至2 L分液漏斗中。向反應容器中之剩餘固體中 添加 500 mL 水及 300 mL EtOAc，隨後以6 N HC1(約 20 mL) 中和。將組合之有機層以鹽水（3x300 mL)洗滌，隨後以水 (3x200 mL)洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮以生成粗產 139512.doc -98- 200946523 物’以50 mL EtOAc濕磨該產物。藉由過濾收集固體，以 EtOAc沖洗（3x25 mL)且乾燥以生成所需產物（2次運作： 12·0 g，70%及13 · 8 g，8 1。/0)。將濾液組合，濃縮且藉由急 驟管柱層析（Si〇2，以己烷中之35% EtOAc溶離）純化以生 成2.1 g產物。總共44.4 g溴化物生成27.9 g(81%)4-〇H產 物。if! NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.05 (s，3H)，7.4 (s， 1Η), 7.76 (dd, J=8.8, 2, Hz, 1H), 8.16 (d, J=2 Hz, 1H), 8.23 (d, /=8.8 Hz, 1H); 13C NMR (l〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 123.78, 124.66, 125.62, 127.03, 127.71, 130.72, 133.80，137.63; 148.88; LC-MS，MS m/z 213 (M++H)。 步驟8 : 向步驟7之產物（16 g，75.5 mmol)於0°C下的MeOH-MeCN(30 mL/300 mL)中之漿液中逐滴添加60 mL之 TMSCHN2於己烷中之2 M溶液（120 mmol)。使反應混合物 溫至室溫；隨後將其攪拌14 h。隨後濃縮溶液且將所得固 體自EtOAc(約50 mL)再結晶以生成8.1 g所需產物，以己烷 中之25% EtOAc(3x20 mL)洗滌該產物。將母液濃縮且藉由 急驟管柱層析（Si02，以己烷中之16% EtOAc溶離）純化以 提供3.2 g呈固體狀之所需產物。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 4.05 (s, 3H), 7.67 (dd, J=9.06, 2.01 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.81 Hz, 1H), 8.23 (d, /=2.01 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 56.68, 122.70, 123.99, 124.14, 126.67, 127.83, 131.43, 134.10, 139.75, 149.94; LC-MS, MS w/z 229 (M++H)。 139512.doc •99- 200946523
實例6之流程2 HO ^ίν〇Η+
步驟1
步驟2
HATU, DIEA, DCM
α
MeOH 〇' 12.0M HCI 一 回流2h
Cl 步驟3
"V 步驟4 HATU, DIEA, DCM, N-Boc-tBu-Leu
步驟5 -► TFA, DCM. DCE
V Λ ΊΙ
V 隨棱 Et2〇中之1 NHC1 2HC 卜
a
步驟\ .FmocN=C=S ，DIEA DCM •DMC,I 泰咬， H2>viV^,iv
OJ
步驟7 DMF, DIEA
"7\ \\ 化合物6 步驟1 : 將DMSO(20 mL)中之實例6流程1步驟8之產物（0.452 g， 1.98 mmol)、Boc-HYP-OH(0.508 g，2.20 mmol)及第三丁 醇鉀（0.672 g，6.0 mmol)在室溫下攪拌4小時。將混合物以 水中止且以1 ·0 M HC1水溶液中和。以乙酸乙酯萃取混合 物且將有機物以鹽水洗滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃 縮以生成粗固體（0.844 g，定量），其在未經進一步純化之 139512.doc •100- 200946523 情況下用於下一步驟中。 步驟2 : 向步驟 1 之產物（8.36 g，19.8 mmol)、（1及，25>1-胺基-A/· (環丙基磺醯基）-2-乙烯基環丙烷曱醯胺TsOH鹽（9.64g，24 mmol)及 iPr2EtN(17.4 mL，100 mmol)於 CH2C12(200 mL)中 之溶液中添加HATU(11.4 g ’ 31 mmol)。將反應混合物攪 ' 拌16 h’在真空中濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc(300 mL) ❹ 中且依序以1 N HCl(3x50 mL)、水（2x30 mL)及鹽水（2x50 mL)洗蘇。將有機物經MgS〇4乾燥，過濾，濃縮且藉由急 驟管柱層析（Si〇2，以己烷中之25%丙酮溶離）純化以提供 11.5 g粗產物。藉由自MeOH(4〇 mL)結晶來純化此化合物 以提供呈結晶固體狀之所需產物（丨1 g，88%產率）。ιΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03-1.31 (m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.88 (dd, J=8.〇6, 5.54 Hz, 1H), 2.17-2.36 (m, 2H), 2.53 (dd, 7=13.72, 6.42 Hz, 1H), 2.90-3.03 (m, 1H), 3.72-❹ 3·93 (m，2H), 4.40 (dd, *7=9.69，6.92 Hz, 1H), 5.13 (d， /=10.32 Hz, 1H), 5.31 (d, /=17.12 Hz, 1H), 5.65-5.93 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (dd, /=8.94, 2.14 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.01 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.81 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.47, 5.57, 5.75, 19.85, 22.38, 27.90, 27.99, 30.65, 30.72, 32.11, 33.81, 35.11, 36.30, 40.86, 41.59, 48.56, 52.39, 52.76, 56.24, 58.76, 59.21, 73.57, 74.06, 79.28, 80.06, 117.80, 119.16, 119.81, 119.88, 122.14, 123.48, 128.52, 131.00, 132.28, 133.38, 145.72, 139512.doc -101 - 200946523 151.77, 151.86, 154.06, 168.38, 169.13, 172.46, 173.27; LC-MS, MS m/z 635 (M++H)。 步驟3 : 將步驟2之產物（6.34 g，10 mmol)於含有3 mL濃HC1之50 mL MeOH中之漿液回流2 h。將溶液冷卻至室溫且在真空 中濃縮。將固體殘餘物溶解於無水Et2〇(50 ml)中且在真空 中濃縮該溶液。將此過程重複五次以確保完全移除水及溶 解之HC1 ’從而提供雙鹽酸鹽產物（6·07 g，ι〇〇%產率）。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96-1.21 (m, 3H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.38 (dd, J=9.57> 5.54 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=8.06, 5.79 Hz, 1H), 2.25-2.46 (m, 2H), 2.83-3.08 (m, 2H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.01 (Sj 3H), 4.70 (dd, 7=10.32, 7.81 Hz, 1H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.33 (d, 7=17.12 Hz, 1H), 5.58-5.76 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.74 (dd, •/=8.81, 2.01 Hz, 1H), 8.12 (d，《7=9.06 Hz, 1H)，8.28 (d， •/=2.01 Hz，1H); 13C NMR (101 MHz，CD3OD) δ ppm 6.52, 6.65, 22.60, 31.99, 34.63, 37.04, 43.18, 52.95, 56.85, 60.56, 76.08, 119.06, 119.10, 121.65, 123.93, 124.63, 130.72, 132.37, 133.78, 134.76, 148.49, 153.02, 170.08, 170.67; LC-MS，MS m/z 535 (M++H)。 步驟4 : 向維持於〇C下之步驟3之產物（6.07 g，1.0 mmol)於100 mL CH2C12中之溶液中添加 8 7 mL iPr2EtN(50 mmol)，接著 添加 Boc-L-第三白胺酸（2.772 g，12 mmol)及 HATU(5.7 139512.doc -102· 200946523 g ’ 15 mmol)。將反應混合物溫至rt且攪拌16 h，接著在 真空中濃縮，且將殘餘物溶解於EtOAc(3 00 mL)中。依序 以1 N HCl(3x50 mL)、H2O(2x30 mL)及鹽水（2x50 mL)洗 滌EtOAc溶液。將有機相經MgS04乾燥’過濾，且在真空 中濃縮且所獲得之粗產物在藉由急驟管柱層析（si〇2，以 己烷中之33%丙酮溶離）純化後提供白色固體產物（7 g， 940/。產率）。NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 1.00-1.06 (m，11H), 1.16 (s, 9H), 1.14-1.24 (m, 2H), 1.44 (dd, /=9.32, 5.29 Hz, 1H), 1.88 (dd, /=8.06, 5.54 Hz, 1H), 2.17-2.39 (m, 2H), 2.59 (dd, /=13.85, 6.80 Hz, 1H), 2.87-3.02 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.01-4.14 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.43 (d, J=12.09 Hz, 1H), 4.52-4.65 (m, 1H), 5.12 (d, /=10.07 Hz, 1H), 5.30 (d, 7=16.87 Hz, 1H), 5.65-5.91 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.06 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.09 (d，/=9.06 Hz, 1H)。LC-MS，MS m/z 748 (M++H)。 C35H46C1N509S之分析計算值：c 55.84，H 6.32，N 9_10，S 4.16。實驗值：C 56.02, Η 6·3 1，N 9.04。 步驟5 : 向步驟4之產物4i?)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹 啉-1-基氧基）-2-(( li?，25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙 烯基環丙基胺曱醯基比咯啶_1_基）_3,3_二曱基-1-側氧基 丁 -2-基胺基曱酸茗三7~酯（5 〇8 g，6.79 mmol)於DCM(20 mL)及 DCE(20.0 mL)中之溶液中添加 TFA(20 mL，260 mmol)。將所得淺棕色反應混合物在25°c下攪拌。在室溫 139512.doc -103- 200946523 下20 min之後，將反應混合物濃縮為淺棕色黏性油狀物， 將該油狀物再溶解於DCE(30 mL)中且再濃縮為淺棕色固 體。將殘餘物溶解於DCM(10 mL)中且添加至1 N HC1於 Et2〇(100 mL)中之劇烈攪拌溶液中，藉由真空過濾獲得所 得奶白色沈澱物且以Et2〇(50 mL)洗務且在真空烘箱中乾 燥以提供呈奶白色固體狀之（2*S，4i?)-l-((s)_2-胺基-3,3-二 甲基丁醯基）-4-(7-氯-4-曱氧基異喹啉-i_基氧基）_#_(〇及， 25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2·乙烯基環丙基）吡咯啶_2_ 曱醢胺二鹽酸鹽（4.91 g，6.81 mmol，1〇〇〇/0產率）。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.0-1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 3H), 1.4 (dd, /=9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.3 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.7 (dd, ^=14.0, 6.7 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 1H), 3.5 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (s, 1H), 4.1 (dd, J=12.4, 3.5 Hz, 1H), 4.4 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.7 (dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 5.1 (dd, 7=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, /=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.7-5.7 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.8 (dd, /=8.9, 1.8 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.3 (d, «7=2.1 Hz，1H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 5.8, 5.8，14.5, 22.4，25.9，31.3，34.6，34.9，35.2, 41.8, 54.9, 56.3，59.5, 60.6， 65.9， 77.8， 114.7， 117.8， 121.0， 123.7， 123.9， 130.4, 133.0，133.1，134.7，147.8，152.8，168.1，169.4，173.4°LC-MS，MS m/z 648 (M++H)。 步驟6 : 139512.doc 200946523 向實例6步驟5之產物（1.53 g，2.12 mmol)及TV,TV-二異丙 基乙胺（1.11 mL，6.37 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添 加Fmoc-異硫氰酸醋（0.895 g，3· 1 8 mmol)。將所得棕色反 應混合物在25°C下攪拌。53 h之後，將反應混合物以哌啶 (2 mL，20.20 mmol)處理且在25°C下再攪拌6 h。將反應混 合物以DCM(50 mL)稀釋且以3x50 mL 0.1 N HC1洗滌。將 有機層經MgS04乾燥且濃縮為棕色固體，藉由急驟管柱層 析（Si02，以95:5 DCM:MeOH溶離）純化該固體以生成呈淺 棕色泡沫狀固體產物之（2& 4i〇-4-(7-氣-4-甲氧基異喹 啉-1-基氧基）-#-((1及，25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙 烯基環丙基）-1-((5>3,3-二甲基-2-硫脲基丁醯基）吡咯啶-2-甲醢胺（1.38 g，1.9 51 mmol，92%產率）；但此物質仍含有 約33%副產物1-((9H-苐-9-基）甲基）哌啶且其在未經進一步 純化之情況下用於下一步驟中。藉由逆相HPLC獲得少量 分析樣品。LC-MS, MS w/z 707 (M++H)。 步驟7 : 向步驟6之產物（0.150 g，0.212 mmol)及TV,iV-二異丙基乙 胺（0.111 mL，0.636 mmol)於 DMF(2 mL)中之溶液中添加 2-溴-l-(3,4-二氟苯基）乙-1-酮（0.100 g，0.424 mmol)。將所 得反應混合物在25°C下攪動。17.5 h之後，將反應混合物 逐滴添加至1.0 N HC1之劇烈攪拌溶液（5 mL)中，將所得米 色沈澱物過濾且以H20(3 mL)洗滌。藉由使用以下溶劑系 統及條件之逆相HPLC來純化粗產物：溶劑Α=Η20，溶劑 B=MeOH，兩者均含有 0.1% TFA ; 40% B 至 100% B，20 139512.doc -105- 200946523 min ’於1 〇〇% b下保持4 min。在濃縮組合之hPLC溶離份 之後’將所得殘餘物再溶解於Me〇H中且以1 n HC1水溶液 (2 mL)處理，隨後將其再濃縮且在50°C真空烘箱中乾燥以 生成呈淡黃色固體狀之化合物6 4Λ)-4-(7-氣-4-甲氧基 異嗤淋-1-基氧基）-#-((1及，25>1-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-乙烯基環丙基）4-((^)-2-(4-(3,4-二氟苯基）噻唑-2-基 胺基）-3,3-二甲基丁醯基比洛咬_2_甲醯胺二鹽酸鹽（76.9 mg’0.084 mmol’39.6%產率）。1HNMR(500 MHz， MeOD) δ ppm 1.04-1.14 (m5 3H), 1.16 (s, 9H), 1.22 (s, 1H), 1.25 (d, /=4.9 Hz, 2H), 1.42 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, 7=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.25 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.59 (dd5 J=13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (dd, J=12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J=\\.9 Hz, 1H), 4.64-4.69 (m, 2H), 5.13 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, 7=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H); LC-MS, MS m/z 843 (M++H)。 製備化合物Ί，實例Ί :
139512.doc -106- 200946523 除在步驟7中使用2-溴-4'-甲氧基苯乙酮代替2_溴_ι_(3,4-二氟苯基）乙-1-酮之外，遵循如關於化合物6之製備所描述 之相同程序以57.5%產率製備化合物7。4 NMR (500 MHz， MeOD) δ ppm 1.01-1.13 (m, 4H), 1.17 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.42 (dd, /=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.27 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.65 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.92-3.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (dd, J=11.9, 2.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.71 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, /=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.95 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 1H); LC-MS, MS m/z 837 (M++H)。 製備化合物8，實例8 :
除在步驟7中使用2-溴-1-(4-(二氟甲氧基）苯基）乙酮代替 2-漠-1-(3,4-二氟苯基）乙-1_酮之外，遵循如關於化合物6之 製備所描述之相同程序以28.4%產率製備化合物8。4 139512.doc •107· 200946523 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.05-1.14 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.21 (s, 1H), 1.23-1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.90 (dd, /=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.26 (q, 7=8.9 Hz, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.62 (dd, /=13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (dd, J-11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.41 (d, 7=12.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.69 (dd, «7=10.2，7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd，《7=17.2，1.4 Hz, 1H)，5.68-5.78 (m，1H)，5.93 (s，1H)， 6.87 (t, /=73.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.63 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, /=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d5 /=8.9 Hz, 1H); LC-MS, MS m/z 873 (M++H)。 製備化合物9，實例9 :
實例9之流程1
化合物9 139512.doc •108- 200946523 步驟ι· 向實例6之流程2步驟6之產物（2& 4i〇-4-(7-氯-4-甲氧基 異喧琳-1-基乳基）__/y_(( 1及，2S)-1-(環丙基績酿基胺曱酿 基）-2-乙烯基環丙基二甲基_2_硫脲基丁醯基） °比洛咬-2-甲醯胺（0.112 g，〇.158 mmol)及二異丙基乙 胺（0_083 inL，0.475 mmol)於 DMF(1 mL)中之淺棕色混合 物中添加2-溴苯丙酮（0.050 mL，0.3 17 mmol)。將所得反 應混合物在25°C下攪拌。15 h之後，將反應混合物以 響
MeOH(2 mL)稀釋且藉由使用以下溶劑系統及條件之逆相 HPLC純化：溶劑Α=Η20，溶劑B=MeOH，兩者均含有 0.1% TFA ; 20% B至 100% B，30 min，於 100% B下保持4 min。在濃縮組合之HPLC溶離份之後，將每一化合物再溶 解於MeOH中且以1 N HC1水溶液（2 mL)處理。隨後將樣品 濃縮且在50°C真空烘箱中乾燥以提供呈白色雙鹽酸鹽固體 狀之化合物9 (2iS，4i?)-4-(7-氯-4-甲氧基異哮琳-1-基氧 _ 基）-#-((1及，25>1-(環丙基磺醯基胺甲醯基;)_2_乙烯基環丙 基）-l-((iS)-3,3-二曱基-2-(5-甲基-4-苯基嘆嗤-2-基胺基）丁 醯基）吡咯啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽（73.3 mg，0.082 mmol， 51.8%產率）。1HNMR(500 MHz，MeO£))δppml.07l.ll (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.23-1.26 (m, 2H), 1.42 (dd, /=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.24-2.34 (m，2H)，2.64 (dd，《/=13.7, 7.0 Hz，1H)，2.92-2.99 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (dd, /=12.2, 3.4 Hz, 1H), 4.28 (d, /=11.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.71 (dd, J=10.1, 7.0 Hz, 139512.doc -109- 200946523 1H), 5.14 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=17A, 1.2 Hz, 1H), 5.69-5.78 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2A Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H); 13C NMR {MeOD) δ ppm 5.7, 5.8, 10.5, 22.4, 25.9, 31.2, 34.7, 35.0, 37.6, 41.7, 55.2, 55.9, 60.5, 65.6, 75.1, 115.7, 117.7, 118.9, 120.8, 122.4, 123.8, 128.1, 128.8, 129.2, 129.7, 130.2, 131.2, 133.2, 133.6, 135.0, 147.2, 152.4, 167.8, 168.7, 169.4, 173.8; LC-MS, MS m/z 821 (M++H)。 製備化合物10，實例10 :
實例10之流程1
化合物10 實例6之流程2， 步驟6之產物 139512.doc •110- 200946523 步驟1. 向實例6之流程2步驟6之產物（2& 4i〇-4-(7-氯-4-甲氧基 異啥琳-1-基氧基）-N-((li?，25>1-(環丙基磺醯基胺曱醯 基）-2-乙烯基環丙基二曱基_2_硫脲基丁醯基） 11比11 各咬-2-曱醯胺（〇·ι 50 g，0.212 mmol)及二異丙基乙 胺（0.111 mL ’ 0.636 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液混合物 中添加2-溴-1-[4-(三氟曱基）苯基]乙+酮（0·113 g，〇 424 mmol)。將反應小航在25°c下擾動隔夜。ι8 〇 h之後，將反 應混合物逐滴添加至1 .〇 N HC1之劇烈攪拌溶液（5 mL)中， 將所得米色沈澱物過濾且以H20(3 mL)洗滌。藉由使用以 下溶劑系統及條件之逆相HPLC來純化產物：溶劑 A=H20，溶劑 B=MeOH，兩者均含有 〇. 1% TFA ; 40% B至 100% B，20 min，於100% B下保持4 min。在濃縮、纟且合之 HPLC溶離份之後，隨後在50°C真空烘箱中乾燥產物以提 供王黃綠色固體狀之（251，4i?)-4-(7 -氣-4-甲氧基異啥琳_ 1 _ 基氧基）-#-((1/?，2^-1-(環丙基磺醯基胺曱醯基）-2-乙烯基 環丙基）-l-(〇S>3,3-二曱基-2-(4-(4-(三氟甲基）苯基）噻唑-2-基胺基）丁醯基）吡咯啶-2-甲醯胺，2TFA(97.3 mg，0.088 mmol，41.6%產率）。1HNMR(500 MHz，MeO£))δppm 1.05-1.10 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.38 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.40 (dd, J=13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, 7=10.5, 6.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.92 139512.doc •111· 200946523 (d, /=11.9 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.66-5.76 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H); 13C NMR {MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.3, 31.3, 34.9, 35.4, 35.5, 41.7, 55.2, 55.6, 60.1, 63.2, 74.2, 104.3, 117.6, 118.2, 120.7, 122.6, 123.1, 124.7, 124.7, 125.9, 129.4, 130.7, 133.1, 133.3138.1, 146.9, 152.1, 169.3, 169.7, 172.8, 174.3; LC-MS, MS m/z 875 (M++H)。 製備化合物11，實例11 :
化合物π 除使用2-溴·2，-萘乙酮代替2-溴-l-[4-(三氟甲基）苯基] 乙-1-酮之外’遵循如關於化合物10之製備所描述之相同程 序以38.5%產率製備化合物u。iH NMR (500 MHz，MeOZ)) δ ppm 1.05-1.10 (m，2H)，1.19 (s，9H)，1.26 (q，《7=4.7 Hz， 2H), 1.31 (t, 7=7.3 Hz, 1H), 1.39 (dd, J=9.S, 5.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.18 (q, J=8.9 Hz, 1H), 2.22- 139512.doc -112- 200946523 2.29 (m, 1H), 2.39 (dd, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, 7=10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.01 (d, 7=11.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, 7=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.66-5.77 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.18 (dd, /=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.32 (dd,
❷ J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=S.2 Hz, 1H), 7.56 (dd5 J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H); 13C NMR (MeOD) δ ppm 22.5, 26.3, 3 1.3, 34.9, 35.5， 35.6， 41.7， 42.8， 55.2， 55.4， 60.1, 63.5， 74.0， 91.9, 117.6, 117.7, 118.0, 120.5, 122.4, 122.7, 123.6, 124.7, 125.5, 125.8, 127.3, 127.5, 128.0, 129.1, 130.4, 131.4, 132.9, 132.9， 133.3， 133.4， 146.7， 152.0， 169.2， 169.7, 172.7, 174.3; LC-MS，MS w/z 857 (M++H)。 製備化合物12，實例12 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(4-甲氧基-苯基）-丁-1-酮代替2- 139512.doc •113- 200946523 漠苯丙嗣之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之相同 程序以52°/❶產率製備化合物12。NMR (500 MHi δ ppm 1.0 (t, 7=7.3 Hz, 3H), 1.0-1.1 (m, 2H), l.l (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.9 (dd, 7=8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 1H), 2.6 (dd, 7=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd5 J=11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.3 (d, /=12.2 Hz, 1H), 4.4 (s, 1H), 4.7 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.1 (d, J=\0.4 Hz, 1H), 5.3 (d, J=\lΛ Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.0 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.2 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.7 (dd, J-8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.0 (d，/=2.1 Hz, 1H)，8.1 (d，《7=8.9 Hz，1H)，9.2 (s, 1H)。13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.7, 5.8, 14.5, 19.5, 22.4, 25.9, 31.2, 34.7, 35.0, 37.6, 41.7, 55.0, 55.3, 55.9, 60.6, 65.7, 75.1, 114.6, 117.7, 118.9, 120.2, 120.8, 122.1, 122.4, 123.8, 129.7, 130.3, 131.2, 133.2, 133.6, 134.3, 147.2, 152.4，161.6，167.6, 168.7，169.4，173.8。LC-MS，MS m/z 865.3 (M++H)。 製備化合物13，實例13 :
化合物13 139512.doc •114· 200946523 除在步驟！中使用2-漠-2·，4，-二I笨乙_代替2_演笨丙剩 之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以 17%產率製備化合物 13。4 NMR (5〇〇 MHz，Me〇D) s ppm
1.0-1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2 (s, lH), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, /=9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, 7=8.8 Hz, 1H), 2.3-2.3 (m, 1H), 2.6 (dd, /=13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd, J=11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.5 (d, 7=11.9 Hz, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.1 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.3 (dd, /=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.9-6.9 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.6 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.8 (d, /=2.1 Hz, 1H), 8.0 (d, /=9.2 Hz, 1H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.1, 31.2, 34.8, 35.1, 36.7, 41.7, 55.2, 55.8, 60.3, 64.8, 74.7, 104.3, 104.5, 111.7, 111.8, 111.9, 117.7, 118.1, 118.5, 120.8, 122.5, 123.5, 129.6, 130.8， 131.0， 133.2， 133.5， 147.1， 152.3， 159.4, 169.2，169.5，170.4，174.0, 186.3。LC-MS，MS m/z 843.2 (M++H)。 製備化合物14，實例14 :
139512.doc -115· 200946523 除在步驟1中使用2-漠-1 -(2- η比咬基）-1 _乙_氫漠酸鹽代 替2_>臭苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之 相同程序以87%產率製備化合物14。^ NMR (500 ΜΗζ， MeOD) δ ppm 1.1-1.1 (m, 2H), 1.1 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4-1.4 (m, 1H), 1.9 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4 (dd, /=13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.6 (dd, J=10.5, 7.2 Hz, 1H), 4.7 (dd, /=12.1, 1.4 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (dd, /=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd，《7=17.2, 1.4 Hz，1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.1 (t, 7=3.1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (d, ./=1.8
Hz, 1H)，7.5-7.5 (m，1H), 7.6 (dd，J=9.2，2.1 Hz，1H)，7.6 (s, 1H), 7.9 (d, /=8.9 Hz, 1H), 8.0 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.1-8.2 (m5 1H), 8.2 (d, J=5.2 Hz, 1H) ° LC-MS, MS m/z 808.2 (M++H)。 製備化合物15，實例15 :
化合物15 除在步驟1中使用3·(溴乙醯基）吡啶氫溴酸鹽代替2-演笨 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序 139512.doc -116· 200946523
❹ 以 24.4%產率製備化合物 15。4 NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.1-1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, /=7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.4 (dd, J=\3.6, 6.6 Hz, 1H), 3.0 (ddd, /=12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.1 (dd, J=U.7, 3.2 Hz, 1H), 4.5 (dd, /=10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (dd, /=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J=17A, 1.2 Hz, 1H), 5.7 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.1 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.3 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.6 (dd, ,/=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.6 (dd, /=8.2, 5.8 Hz, 1H), 7.9 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.2 (d, J=5.5 Hz, 1H)，8.7 (d，《7=8.2 Hz, 1H)，8.9 (s，1H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.4, 26.2, 31.2, 34.9, 35.3, 41.7, 55.3, 55.9, 59.9, 63.1, 74.4, 108.9, 117.6, 118.8, 120.5, 122.2, 123.4, 127.0, 129.2, 131.0, 133.2, 133.3, 134.8, 138.2, 138.4, 141.9, 142.9, 146.7, 151.9, 169.6, 170.2, 172.6, 174.3。LC-MS, MS 所/z 808-2 (M++H)。 製備化合物16，實例16 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(4-吡啶基）-1-乙酮氫溴酸鹽代 139512.doc -117- 200946523 替2-漠苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之 相同程序以27.6%產率製備化合物16。iH nmr (5〇〇 MHz，
MeOZ)) δ ppm （m，2H)，i」（s，9H)，1 21 3 (m，2h)， 1.4 (dd, 7-9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m，2H), 2.4 (dd，《7=13.6，6.9 Hz，1H), 3.0 (ddd, J=12.7, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.1-4.1 (m, 1H), 4.5 (dd, 7=10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (dd, 7=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.2 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.4 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.9 (d, /-8.9 Hz, 1H), 8.0 (d, ·7=7.0 Hz，2H), 8.2 (d，《7=6.7 Hz, 2H)。13C NMR (MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.2, 31.2, 34.9, 35.3, 35.3, 41.7, 55.4, 55.9, 60.0, 63.0, 74.3, 115.9, 117.6, 117.8, 118.8, 120.6, 122.4, 123.3, 129.2, 131.0, 133.2, 133.4, 140.7, 144.9, 146.7, 150.3, 152.0, 169.6, 169.9, 172.5, 174.3。LC-MS, MS w/z 808.2 (M++H)。LC-MS，MS m/z 806.2 (M+-H) ° 製備化合物，實例17 : F3co
化合物17 139512.doc -118- 200946523 除在步驟1中使用2-溴三氟甲氧基）苯基]乙-酮代 替2_溴苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之 相同程序以82%產率製備化合物17。4 NMR (5 00 MHz MeOD) δ ppm 1.1-1.1 (m, 3H), 1.2 (s, 9H), 1.3 (dd, /=4.9, 2.7 Hz, 2H), 1.3-1.3 (m, 1H), 1.4 (dd, J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5 (dd, J=\3.7, 7.0 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.1 (dd, /=12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.6 (d, /=12.2 Hz, 1H), 4.6-4.6 (m, 2H), 5.1 (dd, /=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, J=17A, 1.2 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.1 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.6-7.6 (m, 3H), 7.8 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 8.0 (d, «/=8.9 Hz, 1H)。LC-MS，MS w/z 891.2 (M++H)。 製備化合物18，實例18 :
實例18之流程1
步驟1 : 139512.doc 119- 200946523 向2-甲氧基聯苯-4-胺鹽酸鹽（1.0 g，4.24 mmol)及乙酸 鈉（0.348吕，4.24 111111〇1)於00£(3〇1111〇中之漿液混合物中 添加3,3-二甲基-2-側氧基丁酸（1.1 04 g，8.49 mmol)及氰基 棚氫化鈉（0.1 75 g，2.79 mmol)。將所得淡黃色反應混合物 在 25°C 下攪拌隔夜。LC-MS，MS m/z 314.3 (M++H)。
2HC_ )丨 實例6之流程2， 步驟3之產物
步驟1 > HATU, DIEA, DC Μ OMe
化合物18Α (異構體1，主要異構體）
化合物18B (異構體2,次要異構體） 步驟1 : 向（2& 4/〇-4-(7-氯-4-曱氧基異喹啉-1-基氧基）-N-((li?, 2*S)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）°比咯啶-2-甲醯胺二鹽酸鹽（155.0 mg，0.255 mmol)及 DIEA(0.178 mL，1.020 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液混合物中添加 2-(2-曱氧基聯苯-4-基胺基）-3,3-二甲基丁酸（80 mg，0·255 mmol)及HATU( 126 mg，0.3 31 mmol)。將所得棕色反應混 合物在25°C下攪拌。6 h之後，將反應濃縮且藉由使用以 下條件之逆相HPLC純化：溶劑Α=Η20，溶劑B=MeOH，兩 者均含有 0.1% TFA ; 15% B至 100% B，20 min，於 100% B 下保持4 min。濃縮組合之HPLC溶離份且在25°C真空烘箱 139512.doc 120- 200946523 中乾燥以生成18A，呈淡黃色固體狀之（25>, 4及)_4_(7_氣_4_ 甲氧基異喹啉-1-基氧基）_#_(( 1Λ，2is>)_i_(環丙基磺醯基胺 甲酿基乙烯基環丙基）-1-(2-(2-曱氧基聯苯-4-基胺 基）-3,3-二甲基丁醯基）0比洛咬_2_甲醯胺，2tFa(i〇4.4 mg ’ 〇·〇95 mmol，37.1%產率）（藉由HPLC分析之異構體1)及 18B ’呈淺綠色-黃色固體狀之4幻_4-(7-氣-4-甲氧基異 喹啉-1-基氧基）-ΛΓ-((1Λ，25>1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）·2-_ 乙烯基環丙基）-1-(2-(2-甲氧基聯苯_4_基胺基）_3,3_二曱基 丁酿基）"比咯啶-2-甲醯胺，2TFA(75.8 mg，0.067 mmol， 26.1%產率）（藉由HPLC分析之異構體2)。 18A(異構體 1，HPLC) : NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.04-1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.23-1.28 (m, 2H), 1.43 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.54 (dd, J=\3.4, 6.7 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 4.06 (dd, 參 7=12.2, 3.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, */=10.5，6.9 Hz, 1H), 5.12 (d, /=10.4 Hz, 1H)，5.30 (d， • ^=17.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.72-5.79 (m, 1H), 5.89 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.03 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.16 (t, /=7.0 Hz, 1H), 7.23 (t, /=7.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.85 (d5 J=1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, 7=8.9 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H); 13C NMR (MeOD) 6 ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.4, 31.3, 35.0, 35.7, 41.7, 42.8, 54.8, 55.8, 60.5, 63.6, 75.3, 99.7, 104.9, 117.6, 139512.doc -121 - 200946523 118.6，120.7，121.6，122.4, 123.4)，125.7，127.5，129.2, 129.5，130.6，130.7，131.1, 133.3，133.5，138.9，147.1, 148.3, 152.6, 157.6, 169.7, 173.3, 174.5; LC-MS, MS m/z 830.3 (M++H) 〇 18B(異構體 2，HPLC) ·· 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.98 (s, 9H), 1.01 (s, 1H), 1.01-1.05 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.35 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.85 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.22 (q, J=9.0 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.57 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.05 (dd, 7=11.9, 3.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.44 (d, J=U.9 Hz, 1H), 4.56 (dd, /=9.9, 7.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.74-5.81 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.40 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.3
Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.8
Hz, 1H), 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H); 13C NMR (MeOD) δ ppm 5.4, 5.8, 23.6, 26.1, 31.2, 34.4, 34.5, 36.5, 41.5, 54.1, 55.1, 55.8, 60.2, 62.4, 75.2, 98.8, 117.5, 117.8, 118.8, 120.7, 120.8, 122.5, 123.6, 125.7, 127.7, 129.2, 129.6, 131.0, 131.1, 133.3, 133.5, 139.5, 147.1, 149.2, 152.5, 157.8, 169.8, 173.8, 174.8; LC-MS, MS m/z 830.3 (M++H)。 製備化合物19，實例19 ·· 139512.doc -122·
V 200946523
化合物19 除在步驟1中使用Ρ，α，α-三溴苯乙酮代替2_溴苯丙酮之 外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以μ% ❹ 產率製備化合物19。1HNMR(500 MHZ，MeOZ))Sppml.1_ 1.1 (m，4Η)，1.2 (s, 9Η)，1.2-1.3 (m, 3Η), 1.4 (dd, «7=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, 7=8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.5 (dd，《7=13.6, 6.9 Hz，1H)’ 2.9 (無，1H)，2.9-3.0 (m，1H)， 4.0 (s, 3H), 4.0 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.1 (dd, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 4.6 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.1 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, /=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.2 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.4 (d, /=8.5 Hz, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.6 (d, /=1.8 Hz, 1H), 8.0 (d, ·7=8.9 Hz, 1H)。 製備化合物20，實例20 ··
139512.doc -123· 200946523 除在步驟1中使用2-漠苯乙酮代替2_溴苯丙酮之外，遵 循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以51%產率製 備化合物 20。i μ」（m, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.2 (m, 1H), ι·2 (d, ^/=3.7 Hz 2H) 1.4 (dds J=9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=7.9? 5 5 jjz jh) 2.3-2.3 (m, 2H), 2.6 (dd, 7=13.7, 7.〇 Ηζ, 1H), 3.0 (dq5 J=8.4, 4.1 Hz, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.1 (dd, J=12.2, 3.1 Hz, 1H)，4.4 (d，J=12.2 Hz，1H), 4.5 (s, 1H)，4.7 (dd, J=l〇.l， 7.3 Hz, 1H), 5.1 (dd, J=\0.2, 1.4 Hz, 1H), 5.3 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7-5.8 (m, 1H), 5.9 (s, 1H), 7.4-7.5 (m5 3H), 7.5-7.5 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.9 (d, /=1.8 Hz, 1H), 8.1 (d, J=8.9 Hz, 1H) 〇 LC-MS, MS m/z 807.2 (M++H)。 製備化合物21，實例21 :
外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以36〇/〇 產率製備化合物 21。WNMRGOOMHz’MeOLOSppm 1.1- 139512.doc -124- 200946523 1.1 (m, 2H), 1.2 (s, 9H), 1.2-1.3 (m, 2H), 1.4 (dd, J~^ 5 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m, 2H) 2.5 (dd, «7=13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.9-3.0 (m，ih)，4·〇 (s, 3h) 4.1 (dd, /=11.9, 3·7 Hz，1H), 4.6 (dd，《/=1〇 5, 6.9 Hz，1H)， 4.7 (d, /=11.6 Hz, 1H), 4.8 (s, 1H), 5.1 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.3 (dd, 7=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.7 (ddd, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 6.1 (s5 1H), 7.3 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.5 ^ (s, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.0 (d, J=9.2 Hz，1H)。LC-MS，MS m/z 832.2 (M++H)。 製備化合物22，實例22 :
除在步驟^中使用3·，5，-雙（三氟甲基）_2_漠苯乙酮代替2_ 溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同 程序以69%產率製備化合物22。iHnmR (500 MHz，MeOD) δ Ppin l.1·1.1 (m，2H)，1.2 (s，9H), 1.2-1.3 (m, 2H)，1.4 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.9 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.2 (q, /=9.2 Hz, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.5 (dd, /=14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.0 (ddd, 7=12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.2 (dd, J=11.6, 3.4 Hz, 1H), 4.4 (dd, J=10.7, 6.7 Hz, 1H), 4.9 139512.doc -125- 200946523 (s, 1H), 5.0 (d, j=11.0 Hz, 1H), 5.1 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.2 (dd, /=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.7 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.0 (t, J=3A Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.5 (dd, J=8.9, 2.1 Hz，1H)，7.9 (d，/=8.9 Hz，1H), 8.2 (s，2H)。LC-MS，MS w/z 943.0 (M++H)。 製備化.合物23，實例23 :
Cl
化合物23 實例23之流程1
f例6之流程2， 步驟6之產物 κϊν
步驟1. 向（25，4/0-4-(7-氣-4-曱氧基異喹啉-1-基氧基）-ΛΚ(Κ 25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2·乙烯基環丙基 3,3-二甲基-2-硫脲基丁醯基）吡咯啶_2·甲醯胺（80 mg，113 μηιοί)及 AT，iV-二異丙基乙胺（43·9 mg，339 μπιοί)於 DMF(1.2 139512.doc -126- 200946523 mL)中之溶液中添加2-溴-4'-曱基苯乙酮（226 μηιοί)。在室 溫下攪拌60 h之後，藉由使用以下溶劑系統及條件之逆相 HPLC來純化反應混合物：溶劑A=5:95 MeCN:H20，溶劑 B = 95:5 MeCN:H20，兩者均含有 10 mM NH4OAc ; 0〇/〇 B至 100% B，8 min，於 100% B下保持 1 min。將組合之HPLC 溶離份組合，濃縮且在真空中乾燥以提供化合物23。1^-MS，MS m/z 820.9 (M++H)。 製備化合物24，實例24 :
化合物24 除在步驟1中使用2-溴-4'-苯基苯乙酮代替2-溴-4'-甲基苯 乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同程序 製備化合物 24。LC-MS, MS m/z 882.9 (Μ++Η)。 製備化合物25，實例25 :
139512.doc -127- 200946523 除在步驟1中使用3-(2-溴乙醯基）苯曱腈代替2_溴_4,_甲 基苯乙_之外’遵循如關於化合物23之製備所描述之相同 程序製備化合物 25。LC-MS，MS m/z 83 1.8 (M++H)。 製備化合物26，實例26 ··
除在步驟1中使用2-溴-1-吡嗪-2-基-乙酮代替2-溴-4，-曱 基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同 程序製備化合物27。NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.03-1.12 (m, 2 Η), 1.16 (s, 9 Η), 1.38 (t, 7=7.03 Hz, 1 H), 1.76 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 2.14-2.30 (m, 2 H), 2.43 (dd, 7=13.48, 6.44 Hz, 1 H), 2.96-3.05 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.22 (dd, J=ll.42, 3.81 Hz, 1 H), 4.46 (dd, /=9.96, 7.03 Hz, 1 H), 4.76 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 4.83 (d, 7=11.72 Hz, 1 H)» 5.12 (d, J=9.96 Hz, 1 H), 5.24 (d, 7=17.58 Hz, 1 H), 6 03 (br. s., 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=14.94, 9.08 Hz, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.87 (br. s., 1 H), 8.92 (s, 1 H), 10.43 (br. s·，1 H)。LC-MS, MS w/z 808.9 (M++H)。 139512.doc -128- 200946523 製備化合物27，實例2Ί :
Φ 除在步驟1中使用4-氣_3_甲基苯甲醯曱基代替2_溴_4,_甲 基笨乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同 程序製備化合物 27。NMR (600 MHz，DMSO_CDCl3) δ ppm 0.99-1.12 (m, 3 Η), 1.17 (s, 9 Η), 1.33-1.41 (m, 2 H), 1.75 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 2.13-2.24 (m, 2 H), 2.34 (dd，*/=13.48, 6.44 Hz, 1 H)，2.96-3.05 (m，1 H)，3.99 (s, 3 H), 4.21 (dd, /=11.13, 3.52 Hz, 1 H), 4.41 (dd, ❹ ^=10.55, 7.03 Hz，1 H)，4.70 (d，*7=9.37 Hz，1 H)，4.94 (d， ^=11.72 Hz, 1 H), 5.11 (d, /=11.13 Hz, 1 H), 5.24 (d, • ^=16.41 Hz, 1 H), 5.66 (t, 7=18.16 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., 1 • H), 6.76 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.43 (d, 7=7.03 Hz, 1 H), 7.54-7.63 (m, 2 H), 7.79 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.97 (d, 7=8.79 Hz, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 10.39 (s, 1 H) » LC-MS, MS m/z 882.9 (M++H)。 139512.doc -129· 200946523 製備化合物28，實例28 :
除在步驟1中使用2-溴-2’,4'-二曱氧基苯乙酮代替2-填_4,_ 曱基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相 同程序製備化合物 28。4 NMR (600 MHz，DMSO_CDCl3) δ ppm 1·09 (d，·7=3·52 Hz，3 Η), 1.15 (s, 8 H)，1.38 (t, *7=4.69 Hz，1 H), 1.76 (dd, /=7.62, 5.27 Hz, 1 H), 2.21 (ddd，/=17.87，9.37, 9.08 Hz, 2 H), 2.34-2.42 (m, 1 H), 2.61 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J=8.50, 3.81 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.02 (d, J=4.10 Hz, 1 H), 4.21 (dd, 7=11.72, 4.10 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J=9.96, 7.03 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=ll.72 Hz, 1 H), 5.12 (d, 7=11.13 Hz, 1 H), 5.25 (d, /=16.41 Hz, 1 H), 5.62-5.72 (m, 1 H), 5.95 (d, 7=7.62 Hz, 1 H), 6.04 (br. s., 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.80 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2 H), 7.67 (d, «/=8.79 Hz, 1 H), 7.86 (d, «7=8.79 Hz, 1 H), 7.99 (s，2 H), 8_27 (s, 2 H)，8_92 (s，1 H)，10.44 (s，1 H)。LC-MS，MS m/z 866.9 (M++H)。 製備化合物29，實例29 ·· 139512.doc 130· 200946523
- 除在步驟1中使用3,4_二氣苯甲醯甲基溴化物代替2_ ❸ 溴_4’_甲基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描 述之相同程序製備化合物29。iH Nmr (600 MHz， DMS0_CDC13) δ ppm 1.04-1.12 (m, 3 H), 1.17 (s, 9 H), 1.33-1.45 (m, 2 H), 1.75 (dd, J=7.62, 5.27 Hz, 1 H), 2.15- 2.25 (m, 2 H)，2.36 (dd，《7=13.18，6.74 Hz, 1 H)，2.98 (dd， 7=8.50, 3.81 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.20 (dd, /=11.72, 3.52 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J=l〇.55, 6.44 Hz, 1 H), 4.71 (d, /=9.37 Hz，1 H)，4·89 (d，Hz，i H), 5.11 (d, ❷ /=11.13 Hz, 1 H)，5.24 (d，>16.99 Hz，1 H)，5.65 (dd， /=17.28, 9.67 Hz, 1 H), 6.10 (br. s., l H), 6.96 (d, /=8.20 . Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.55 (d, 7=1.76 Hz, 2 H), 7.61 (dd, /=8-79, 1.76 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.89 (d, . /=9.37 Hz，1 H)，7.96 (d，J=8·79 Hz, 1 H), 7.99 (s，1 H),
8.27 (s，2 H), 8.87 (s，1 Η), ίο，（s，i H)。LC_MS，MS m/z 876.8 (M++H) ° 製備化合物30 ’實例· 139512.doc -131 .
V 200946523
"Τ''化合物30 除在步驟1中使用2-溴-1-(2,5-二甲氧基苯基）乙酮代替2_ 溴_4’-甲基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描 述之相同程序製備化合物30。4 NMR (600 ΜΗζ， DMSO_CDCl3) δ ppm 1.09 (dd, /=6.15，2.64 Hz，3 Η), 1_16 (s，9 Η)，1.35-1.41 (m，1 Η)，1.75 (dd，/=7.91，5.57 Ηζ，1 Η), 2.15-2.26 (m, 2 Η), 2.42 (dd, J=\3.77, 6.74 Hz, 1 Η), 2.61 (t, J=5.57 Hz, 1 H), 2.98 (dd, «7=8.20, 3.52 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 4.20 (dd, J=11.42, 3.81 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=9.96, 7.03 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 4.79 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 5.12 (d, /=11.72 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=17.58 Hz, 1 H), 5.62-5.71 (m, 1 H), 5.99 (br. s., 1 H), 6.37 (dd, J=8.50, 2.64 Hz, 1 H), 6.68 (d, 7=8.79 Hz, 1 H), 7.02 (s, 0 H), 7.44-7.52 (m, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.90 (s，1 H), 10.41 (s，1 H)。LC-MS, MS w/z 866.8 (M++H)。 製備化合物31，實例31 :
139512.doc -132· 200946523 除在步驟1中使用4-溴-苯f醯甲基溴化物代替2_溴_4,_曱 基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同 程序製備化合物 31。NMR (600 MHz, DMS0_CDC13) § ppm 1.03-1.12 (m, 2 Η), 1.15 (s, 9 Η), 1.38 (dd5 7=9.〇g 4.98 Hz，1 H)，1.75 (br. s·，1 H)，2.11-2.29 (m，1 h)，2 33 2.42 (m，1 H)，2.92-3.02 (m，1 H)，3.99 (S, 3 H)’（μ (q /-5.27 Hz, 2 H), 4.22 (dd, 7=10.55, 2.93 Hz, 1 H), 4.47 /=16.41 Hz, 1 H), 4.69 (d, 7=9.37 Hz, 1 H), 4.78 (d， /=11.13 Hz, 1 H), 5.04-5.16 (m, 1 H), 5.24 (d, J=i6>4〇 ^ 1 H)，5.67 (dd，《7=19.63, 9.08 Hz’ 1 H)，6.05 (br. s.，i H)’ 6.89 (s, 1 H), 6.96 (d, /=8.20 Hz, 1 H), 7.46 (br. s { H)? 7.53 (d，>8.79 Hz，2 H)，7.58 (s，1 H)，7.65 (dd，j=9 〇8’ 2.05 Hz，1 H)，7.80 (d，·7=9.37 Hz，1 H)，8.00 (d，J=9 3; Hz，1 H)，8.28 (s，2 H)，8.89 (br_ s.，1 H), i0.44 加 s H)。LC-MS，MS w/z 884.8 (M++H)。 ’ 製備化合物52，實例32 ··
酮之 L ^ 、曰^馮-4、曱基苯乙 外’遵循如關於化合物23之製備所描述 <〈相同程序$ 139512.doc -133· 200946523 備化合物 32。NMR (600 MHz，DMS0_CDC13) § 1.04-1.12 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, J=8.79 <- _ 5 ^*27
Hz，1 H)，1.72-1.79 (m, 1 H)，2.14-2.31 (m，2 H), 2.40 ⑷ /=13.48, 6.44 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.06 (q, /=5.27 Hz j H), 4.22 (dd, J=11.13, 2.93 Hz, 1 H), 4.47 (d, J=4.46 H ^^5 1 H), 4.70 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 4.73-4.80 (m, 1 H), 5 , ^ (d, 7=8.79 Hz, 1 H), 5.25 (d, 7=15.82 Hz, 1 H), 5.62-5 74 , ‘ 4 (m，1 H), 6.02 (br. s.5 1 H), 6.65 (t, J-8.50 Hz, 1 H), 7.57 , (s，1 H), 7.63 (dd, /=8.50, 5.57 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=9 37 1 H), 7.99 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br • 1 H)，10.44 (br. s.，1 H)。LC-MS，MS m/z 824.9 (M++H) 〇 製備化合物3 3，實例n :
^ 土、个〇判代朁2_溴、曱 苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相曰: 序製備化合物33。4 NMR (600 MHz, DMSO CDC13) ppm 1.06-1.13 (m，3 H)，1.15 (s，9 H)，i,39 (dd，J=8 5〇’ 4.98 Hz，1 H)，1.76 (d，/=1.76 Hz，1 H)，2.24 (d，《7=15.82
Hz, 1H), 2.41 (dd, J-13.48, 7.03 Hz, 1 H), 3.24 (d /=4.69 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (q5 J=§ 27 Hz 1 139512.doc -134- 200946523 Η), 4.23 (d, /=7.62 Hz, 1 Η), 4.48 (d, /=16.41 Hz, 〇i ^ 4.64 (d, /=9.37 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=6A4 Hz, 1 H), 5.12 (d J=9.96 Hz, 1 H), 5.25 (d, 7=17.58 Hz, 1 H), 5.67 (tj J=14.35 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 6.47 (t, /=7.32 Hz, i H), 6.79 (d, /=7.62 Hz, 1 H), 6.86 (br. s., 1 H), 6.95 (s> γ H)，7.56 (d，/=9.37 Hz, 1 Η), 7·68 (d, /=9.37 Hz，i jj) ·· 7.99 (t，·7=8·79 Hz，l H)，8.28 (s，2 H), 8.90 (br· s.，i h)， 10.44 (br. s·, 1 H)。LC-MS，MS w/2 836.9 (M++H)。 m 製備化合物w ’實例w:
除在步驟1中使用2_溴-1-(2,4-二曱基苯基）乙-1-鲷代替2_ 溴-4’-甲基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所播 述之相同程序製備化合物34。LC-MS，MS m/z 834.9 (M++H)。 製備化合物S 5，實例b :
化合物35 139512.doc -135- 200946523 除在步驟1中使用2-溴-3'-甲氧基苯乙酮代替2-溴_4，-甲基 苯乙酮之外’遵循如關於化合物2 3之製備所描述之相同程 序製備化合物 35。4 NMR (600 MHz, DMS0_CDC13) δ ppm 1.06-1.13 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H), 1.39 (dd, J=8.5〇, 4.98 Hz, 1 H), 1.76 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 2.24 (d, J=15.82 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J=13.48, 7.03 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=4.69 Hz, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (q, J=5.27 Hz, 1 H), 4.23 (d，《/-7.62 Hz，1 H), 4.48 (d，《7=16.41 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 4.71 (d, J=6.44 Ηζ,Ι H), 5.12 (d J=9.96 Hz，1 H)，5.25 (d，*7=17.58 Hz, 1 H), 5.67 (t， 7=14.35 Hz, 1 H), 5.97 (br. s., 1 H), 6.47 (t, J=7.32 Hz, 1 H)，6.79 (d，J=7_62 Hz，1 H)，6.86 (br. s·, 1 H)，6.95 (s i H)，7.56 (d，*/=9.37 Hz，1 H), 7.68 (d，/=9.37 Hz，1 H) 7.99 (t, J=8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.90 (br. s., 1 H), 10.44 (br. s，，1 H)。LC-MS, MS m/z 837.4 (M++H)。 製備化合物36，實例S6 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(2,3-二氫-L4-苯并二氧雜環己 烯-6-基）乙-丨-酮代替2_溴_4，·曱基苯乙酮之外’遵循如關於 I395I2.doc •136- 200946523 化合物23之製備所描述之相同程序製備化合物％。1h 丽R (600 MHZ，DMs〇_CDCl3) δ ppm i 〇3 i i2 (m，3 h), 1.16 (s, 9 H), 1.38 (dd, J=8.79, 5.27 Hz, i H), 1.74 (br. s., 1 H), 2.14-2.27 (m, 2 H), 2.38 (dd, 7=12.89, 6.44 Hz, 1 H), 3.24 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 3.72 (br. s., 1 H), 3.86 (d, /=6.44 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 (q, /=5.08 Hz, 2 H), 4.22 (dd, «/-11.43，3.81 Hz, 1 H)，4.42 (t, «7=8.20 Hz，1 H)，4.66 (d， J=8.79 Hz, 1 H), 4.86 (d, /=9.96 Hz, 1 H), 5.11 (d, 7=10.55 Hz, 1 H), 5.24 (d, /=17.58 Hz, 1 H), 6.03 (br. s., 1 H), 6.34 (d, /=8.20 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.12 (d, /=8.20 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.48 (br. s., 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.62-7.70 (m, 2 H), 8.00 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.88 (br. s·，1 H)，10.42 (br· s·，1 H)。LC-MS, MS w/z 864.9 (M++H)。 製備化合物37，實例p ·· 參
除在步驟1中使用2,2’,4'-三氣苯乙酮代替2-漠-4，- Φ « 甲基笨 乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同程序 製備化合物 37。4 NMR (600 MHz, DMSO一CDC1、又 ~ 3) 6 PPm 139512.doc -137- 200946523 1.02-1.12 (m，3 H)，1.15 (s，9 Η), 1.39 (dd，《7=9.37，5.27 Hz，1 H)，1.65-1.81 (m，1 H)，2.22 (t, Hz, 2 H) 2.36 (dd, J=13.77, 6.74 Hz, 1 H), 2.92-3.02 (m> 1 H), 3 99 (s，3 H), 4.06 (q，《7=5.27 Hz，2 H), 4.19 (d，J=8.20 Hz，1 H)，4.50 (t，*7=7.91 Hz，1 H)，4.61 (d，《7=9.37 Hz，2 H)，5.12 (d，《7=9.37 Hz，1 H)，5.26 (d, *7=16.40 Hz, 1 H)，5 6〇_5 72 (m，1 H)，6.03 (br. s.，1 H)，6.78 (d，《7=8.20 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.13 (br. s., 1 H), 7.53 (br. s.} 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.71 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 7.82 (t, J=8.5〇 Hz, 2 H), 8.03 (d /=8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.93 (br. s., 1 H), 10.45 (br s·，1 H)。LC-MS，MS m/z 874.8 (M++H)。 製備化合物38，實例38 :
除在步驟1中使用2-溴-4·-氣苯乙酮代替2-溴-4，-甲基苯乙 酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同程序製 備化合物 38。4 NMR (600 MHz，DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04-1.12 (m，3 H)，1.15 (s，9 H)，1.38 (dd，*7=9.08，4.98 Hz, 1 H), 1.75 (br. s.,1 H), 2.13-2.29 (m, 2 H), 2.38 (dd, 7=12.89, 6.44 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 4.07 (q, J=5.27 Hz, 2 139512.doc -138- 200946523 H)，4.22 (d, /=8.79 Hz，1 H)，4.48 (d，J=5.86 Hz，1 Η)， 4.69 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 4.73-4.81 (m, 1 H), 5.12 (br· s.} χ H), 5.24 (d, J=16.99 Hz, 1 H), 5.68 (br. s.5 1 Η), 6-〇5 (br. s·，1 H)，6.84 (d，《/=8.20 Hz，1 H), 6_87 (br. s.，1 H)，7.54、 7.60 (m，3 H)，7.65 (d, *7=8.79 Hz，1 H)，7.79 (d，/=9.37 * > 1 H), 7.99 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br· s.5 1 H)，10.44 (br. s.，1 H)。LC-MS，MS m/z 840.9 (M++H)。 製備化合物S9，實例％ : ❹
除在步驟1中使用2-氟苯曱醯曱基溴化物代替2_溴-4，、甲 ❿ 基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同 程序製備化合物39。4 NMR (600 MHz，DMSO_CDCl3) δ ppm 1.08 (d, 7=7.03 Hz, 3 H), 1.15 (s, 9 H), 1.38 (dd, ； /=8.79, 4.69 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 2.18-2.29 (m, 1 H)，2.38-2.44 (m, 1 H)，2.98 (br· s·，1 H)，3.96 (s，3 H)， 4.07 (q, J=4.88 Hz, 2 H), 4.22 (dd, 7=11.43, 3.22 Hz, 1 H), 4.47 (t, 7=8.50 Hz, 1 H), 4.70 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 4.74 (d, ^=9.96 Hz, 1 H), 5.12 (d5 7=9.96 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=17.58 Hz, 1 H), 6.00 (br. s.5 1 H), 6.65 (t, /=7.03 Hz, 1 H), 6.80 139512.doc -139- 200946523 (S，1 H)，6.84-6.94 (m，2 H)，7.51 (br. s.，！ H), 7 54 (s, ! H)，7.65 (dd，*7=8.79，1.76 Hz, 1 H)，7.79 (d，j=9.37 Hz, 1 H), 7.92 (t, J-7.91 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.28
(s，2 H)，8.89 (br· s·，1 h)，10.44 (br. s., ! h)。lC-MS，MS m/z 824.9 (M++H)。 製備化合物40，實例40 :
除在步驟1中使们-(1，3_苯并間二氧雜戊稀_5_基）_2_漠 乙小喊替2-漠木甲基苯乙酮之外，心盾如關於化合物 23之製備所描述之相同程序製備化合物4〇。,h nmr (6〇〇 MHz, DMS0_CDC13) δ ppm 1.06 (t，3 H)，1.15 (s, 9 H)， 1.38 (dd, J=9.08, 4.98 Hz, 1 Η), I.75 (br. s., 1 H), 2.22 (d, J=15.23 Hz, 2 H), 2.32-2.41 (m, 1 H), 2.98 (br. s., 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 (q, J=5.27 Hz, 2 H), 4.22 (d, /=7.62 Hz, 1 H), 4.45 (d, 7=16.99 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 4.79 (d, 7=11.13 Hz, 1 H), 5.11 (d, 7=9.37 Hz, 1 H), 5.24 (d, 7=14.65 Hz, 1 H), 5.56 (br. s., 1 H), 5.74 (s, 1 H), 6.06 (br. s., 1 H)，6.33 (d, <7=7.62 Hz, 1 H), 6.68 (s，1 H), 7.09- 139512.doc •140- 200946523 7.21 (m, 1 Η), 7.50 (br. s., 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.64-7.71 (m, 2 H), 8.00 (d, /=8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.89 (br. s·, 1 H)，10.43 (br. s·，1 H)。LC-MS，MS m/z 850.9 (M++H)。 製備化合物41，實例41 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(4-嗎啉基苯基）-1-乙酮代替2-溴-4'-曱基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描 述之相同程序製備化合物41。NMR (600 MHz， DMSO_CDCl3) δ ppm 1.04-1.11 (m, 4 Η), 1.16 (s, 9 Η), Ο 1.38 (dd, J=9.37, 5.27 Hz, 1 H), 1.74 (br. s., 1 H), 2.15- 2.29 (m, 2 H), 2.35 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 2.65-2.70 (m, 2 H), ' 2.71-2.78 (m, 2 H), 2.98 (br. s., 2 H), 3.60-3.69 (m, 4 H), - 3.79 (br. s., H), 3.99 (s, 3 H), 4.02 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 4.07 (d, J=4.69 Hz, 4 H), 4.27 (dd, 7=11.13, 4.10 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 4.65 (d, J-8.79 Hz, 1 H), 4.87 (d, J-11.72 Hz, 1 H), 5.11 (d, 7=11.13 Hz, 1 H), 5.24 (d, 7=16.99 Hz, 1 H), 5.68 (qt, 1 H), 6.03 (br. s., 1 H), 6.34 (d, 139512. doc -141 - 200946523 J=8.20 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.59-7.68 (m, 2 H), 8.00 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.90 (br. s·，1 H), 10.45 (br. s.，1 H)。LC-MS, MS m/z 891.9 (M++H)。 製備化合物42，實例42 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(1-曱基-1 Η-苯并咪唑-2-基）-1-乙酮代替2-溴-4’-曱基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23 之製備所描述之相同程序製備化合物42。NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 1.09 (br. s., 2 H), 1.13 (s, 9 H), 1.16-1.21 (m, 2 H), 1.42 (dd, 7=8.79, 5.27 Hz, 1 H), 1.79 (d, J=\A1 Hz, 1 H), 2.18-2.33 (m, 2 H), 2.50 (dd, 7=13.48, 7.03 Hz, 1 H), 3.00 (br. s., 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (q, J=4.88 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J=11.13, 2.93 Hz, 1 H), 4.43 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=8.50 Hz, 1 H), 4.74 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 5.15 (d, J-9.96 Hz, 1 H), 5.29 (d, 7=16.99 Hz, 1 H), 5.70 (br. s., 1 H), 5.86 (br. s., 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.14-7.21 (m, 2 H), 7.25 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.33 139512.doc -142- 200946523 (s, 1 Η), 7.51 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 7.63 (dd, /=8.79, 2.34 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.89 (d, /=8.79 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.97 (br. s., 1 H), 10.46 (br. s.，1 H)。LC-MS, MS m/z 860.9 (M++H)。 製備化合物43，實例43 :
除在步驟1中使用3-氟苯曱醯甲基溴化物代替2-溴-4'-甲 基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之相同 程序製備化合物43。NMR (600 MHz, DMS0_CDC13) δ ppm 0.99-1.13 (m, 2 H), 1.16 (s, 9 H), 1.38 (dd, /=9.37, 參 5.27 Hz, 1 H), 1.75 (br. s., 1 H), 2.09-2.28 (m, 1 H), 2.35- 2.47 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 4.06 (d, J=5.27 Hz, 2 H), 4.23 ， (dd, /=11.13, 3.52 Hz, 1 H), 4.44 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 4.71 ； (d, /=9.37 Hz, 1 H), 4.80 (d, /=12.30 Hz, 1 H), 5.12 (d, •7=9.37 Hz，1 H)，5.24 (d，《7=16.40 Hz，1 H), 6.02 (br. s.，1 H), 6.93 (d, /=7.03 Hz, 2 H), 7.43 (d, 7=10.55 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.64 (d, /=8.79 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 7.97 (d, 7=9.37 Hz, 1 H), 8.28 (s，2 H)，8.88 (br· s.，1 H)，10.42 (br· s.，1 H)。LC- 139512.doc -143· 200946523 MS, MS m/z 824.9 (M++H) ° 製備化合物44，實例44 :
除在步驟1中使用α-溴-4-(二乙基胺基）苯乙酮代替2-溴-4'-甲基苯乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之 相同程序製備化合物44。4 NMR (600 MHz, DMSO_CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J=6.74 Hz, 6 H), 1.05-1.11 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H), 1.37 (dd, J=9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.74 (d, J=6.44 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J-17.58, 9.37 Hz, 2 H), 2.35 (dd, J=13.18, 6.74 Hz, 1 H), 2.93-3.10 (m, 6 H), 3.96 (s, 3 H), 4.07 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 4.24 (d, /=11.72 Hz, 1 H), 4.42 (dd, 7=9.37, 7.03 Hz, 1 H), 4.64 (d, 7=9.37 Hz, 1 H), 4.92 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 5.11 (d, 7=10.55 Hz, 1 H), 5.24 (d, 7=17.58 Hz, 1 H), 5.63-5.72 (m, 1 H), 6.02 (br. s., 1 H), 6.14 (d, /=8.79 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=9.37 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=9.08, 2.05 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.28(s，2H),8.88(br.s.,lH)，10.43(br.s_，lH)°LC-MS, MS m/z 877.9 (M++H)。 139512.doc -144- 200946523 製備化合物4 5，實例4 5 :
❹
除在步驟1中使用2-溴-2-苯基苯乙酮代替2_、1 /焉-4' -甲義〜 乙酮之外，遵循如關於化合物23之製備所描述之知^ 土本 相同程序 製備化合物 45。4 NMR (600 MHz，DMSO_CDCl3) δ PPm 1.04-1.13 (m5 3 H), 1.16 (s, 9 H), 1.18 (br. s., 2 H), 1.39 (dd, /=9.08, 4.98 Hz, 1 H), 1.76 (t, 7=5.86 Hz, 1 H), 2.24 (dd, J=16.40, 9.37 Hz, 2 H), 2.40 (dd, /=12.60, 7.32 Hz, 1 H), 2.99 (br. s., 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.06 (q, /=4.88 Hz, 2 H), 4.24 (dd, /=11.13, 4.10 Hz, 1 H), 4.50 (d, /=15.82 Hz, 1 H), 4.70 (d, /=9.37 Hz, 2 H), 5.13 (d, /=10.55 Hz, 1 H), 5.26 (d, /=16.99 Hz, 1 H), 5.62-5.72 (m, 1 H), 5.95 (br. s., 1 H), 6.71-6.86 (m, 3 H), 7.15 (d, 7=7.03 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.03 Hz, 5 H), 7.62 (s, 1 H), 7.69 (d, 7=8.79 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.87 (d, J=9.37 Hz, 1 H), 8.03 (d, /=8.79 Hz, 1 H)，8.28 (s，2 H)，8.90 (br. s.，1 H), 10.45 (br. s.，1 H)。 LC-MS，MS m/z 882.9 (M++H)。 製備化合物46，實例46 : 139512.doc •145· 200946523
S> 化合物46 除在步驟1中使用4-(2-溴乙醯基）苯曱酸代替2-溴苯丙酮 之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序製備 化合物 46。4 NMR (500 MHz, δ ppm 1.06-1.11 (m， 2H), 1.12-1.19 (m, 9H), 1.22-1.29 (m, 3H), 1.41 (dd, /=9.3, 5.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.83-2.87 (m5 1H), 2.95 (tt, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (dd, /=11.4, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, /=10.5, 6.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, /=10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.28 (d5 /=17.4 Hz, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 6.06-6.11 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.51 (ddd, /=8.5, 5.8, 2.4 Hz, 4H), 7.55-7.61 (m，2H), 7.89 (d, *7=8.9 Hz, 1H)。LC-MS，MS w/z 851.2 (M++H)。 製備化合物47 ’實例47 :
139512.doc 146· 200946523 除在步驟1中使用2,3,4,5,6-五氟苯甲醯甲基漠化物代替 2-漠笨丙_之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相 同程序以41%產率製備化合㈣。lH麵⑽麻 Me⑽ δ ppm (m，2H)，！ i5 (s，9H)，i (m，2H)，l40 ㈣，^9.5, 5.5 Hz，1H)，ip (dd，J=8 2, 5 5 Hz，1H)，2.17-2.26 (m，2H)，2.35-2 43 (m，1H)，I% ⑽ •/=8.4, 4.0 Hz，1H)，3·98 (s，3H)，4.10 (dd，J=u 4, 3 8 Hz ❹ ❷ 1H), 4.56 (dd, J=l〇.4, 6.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H)S 4.72 (d^ ^=11.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, 7=10.4, 1>5 Hz, 1H), 5.27 (ddi •/-17.1，1.2 Hz, 1H)，5.72 (ddd，/=17.1，10.2, 9.0 Hz，1H) 6.04 (s，1H)，6.85 (s，1H), 7.49 (s，1H), 7.59-7.65 (m，2H)’ 8.00 (d, J=8.9 Hz, 1H) 〇 13C NMR (126 MHz , Me〇〇) ^ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.2, 31.2, 34.9, 35.5, 35.7, 41>7 42 8 54.9， 55.8， 60.2, 63.7， 74.4， 117.6， 118.5， 120,6, 122 3’ 123.3, 129.3,130.9, 133.3, 133.5, 146.9, 1599 ,, .厶，168·7, 169.6, 172.3, 174.2。LC-MS, MS m/: 897.2 (M++H) 〇 製備化合物48，實例48 :
除在步驟1中使用3-氣苯曱醯曱基溴化物代替2_、、f ^ 戍术丙 酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以 139512.doc -147- 200946523 31·5%產率製備化合物48。1HNMR(500 MHz，MeOJD)δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24-1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, 1H), 1.88 (dd, 7=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.51 (dd, /=13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=\2.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.68-4.72 (m, 2H), 5.11 (dd, /=10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, 7=17.2, 10.2, 9.2 Hz, 1H), 6.00 (t, J=3.2 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.08 (t, J=7.8
Hz, 1H), 7.43 (d, /=7.9 Hz, 2H), 7.53-7.57 (m5 2H), 7.62 (d，J=l_8 Hz，1H), 7.96 (d，/=8.9 Hz，1H)。13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.1, 31.2, 34.9, 35 3 36.1, 41.7, 55.1, 55.7, 60.2, 64.1, 74.5, 117.6, 118.4, 120.8, 122.6，123.3，124.1，125.9，127.8，129.5, 129.8，130.9 133.2，134.4，147.0, 148.8，152.2，163.2，169.6，169 7 171.6，174.1，178.4. LC-MS, MS w/z 841.2 (M++H)。 製備化合物49，實例49 :
除在步驟1中使用2-氣笨甲醯甲基溴化物代替2_溴苯 酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同裎 -148· 139512.doc 200946523 28.9%產率製備化合物49。1HNMR(500 MHz，Me(9D)δ ppm 1.06-1.12 (m, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.25 (dd, J=A.9, 2.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.56 (dd, 7=13.6, 7.2 Hz, 1H),
2.96 (ddd, /=12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.13 (dd, /=11.7, 3.8 Hz, 1H), 4.38 (d, /=11.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.63 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, /=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, /=17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.77 (s5 1H), 7.21 (t, 7=7.5 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.36 (d5 7=7.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H)，7.89 (d，《7=2.1 Hz，1H)，8_06 (d，《7=8.9 Hz，1H)。 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.1, 31.2, 34.8, 35.1, 37.0, 41.7, 55.1, 55.8, 60.4, 64.6, 74.7, 117.6, 118.7, 120.8, 122.6, 123.6, 127.2, 129.6, 130.0, 130.3, 130.6, 131.1, 131.5, 132.7, 133.2, 133.5, 147.1, 152.4, 168.8，169.5，170.1, 174.0，181.3。LC-MS，MS w/z 841.2 (M++H)。 製備化合物5Q，實例5Q : 139512.doc
化合物50 •149· 200946523 除在步驟1中使用2-溴-2'-羥基苯乙酮代替2-溴苯丙酮之 外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以41.6% 產率製備化合物 50。NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m，2Η)，1.15 (s，9Η)，1.24 (dd, J=4.9，2.7 Ηζ， 2H), 1.42 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.28-2.33 (m5 1H), 2.63 (dd, J=13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.92-2.98 (m, J-8.2, 8.2, 4.9, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (dd, J=\2.2, 3.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.35 (d, 7=11.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.1, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.90 (t, /=7.8 Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d，《7=2.1 Hz，1H)，8_04 (d，J=8.9 Hz，1H)。13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.4, 25.9, 31.2, 34.8, 34.9, 36.8, 41.7, 55.2, 55.9, 60.4, 66.2, 74.9, 116.7, 117.7, 118.9, 120.4, 120.8, 122.3, 123.8, 127.6, 129.6, 131.0, 131.4, 133.2, 133.6, 147.2, 152.2, 154.6, 159.0, 169.4, 169.5, 169.7, 172.4, 173.9。LC-MS，MS w/z 823.2 (M++H)。 製備化合物51，實例51 :
139512.doc -150- 200946523 除在步驟1中使用2_氟_4_曱氧基苯甲醯甲基溴化物代替 2_溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相 同程序以36.2%產率製備化合物5l。1HNMR(500 MHz， MeOD) δ ppm 1.04-1.11 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.41 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.1, 5.6 Hz, 1H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.54 (dd, /=13.7, 6.7 Hz, 1H), • 2.96 (ddd, /=12.7, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.12 (dd, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.62 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 5.12 (d, /=10.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.73 (dt, /=17.2, 9.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.53-6.63 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d, 7=8.9 Hz, 1H) = 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.0, 31.2, 34.8, 35.2, 36.6, 41.7, 42.8, 55.2, 55.3, 55.8, 60.4, 64.8, 74.6, 101.8, 102.0, 110.5, 117.6, ❹ 118.6, 120.8, 122.5, 123.5, 129.5, 129.9, 129.9, 131.0, 133.2, 133.4, 147.1, 152.3, 161.8, 169.2, 169.5, 170.5, . 174.0。LC-MS，MS m/z 855.2 (M++H)。 製備化合物52，實例52 : 〇〆
139512.doc -151. 200946523 除在步驟1中使用2-溴-1-(3-氣-4-氟苯基）乙酮代替2 .
苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相巧 序以21.2%產率製備化合物52。4 NMR (5 00 MHz，TWfec： δ ppm 1.04-1.11 (m5 3H), 1.15 (s, 9H), 1.22-1.29 (m, 9 —— 1.41 (dd, 7=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.87 (dd, /=8.2, 5.5 Hz, i 2.18-2.26 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1 3.94 (s, 3H), 4.14 (dd, 3.5 Hz, 1H), 4.55 /=10.7, 7.0 Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 2H), 5.11 (dd, 1 O -1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, 7=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 «7=17.1, 10.4, 8.9 Hz, 1H)，6.06 (d，《7=2.7 Hz, 1H)，6·8 6 J=8.9 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), Ύ -(dd，J=7.2, 2.3 Hz, 1H)，7.95 (d，《7=9.5 Hz, 1H)。13C !ST：i>^= (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 26.2, 31.2, 3 4 --- 35.4, 35.8, 41.7, 55.2, 55.7, 60.2, 63.8, 74.3, 116.2, 11^ - 117.6, 118.3, 120.5, 120.6, 120.7, 122.5, 123.3, 1 2 ：3 - 125.9， 125.9, 128.0, 128.5, 129.4, 130.8, 133.2， 1 3 3 — 147.0，152.1，169.6，169.6, 172.0，174.2。LC-MS，MS 859.2 (M++H)。 製備化合物53，實例53 :
139512.doc -152- 200946523
(m，2H), 1.42 (dd，《7-9.5，5.5 Hz，1H), 1.89 (dd，J=8.2，5.5 Hz，1H)，2.23-2.33 (m，2H)，2.57 (dd，^/=13.7, 7 3 Hz 1H) 2.92-2.99 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 4.16 (dd, J=\\ 7 4 1 Hz, 1H), 4.27 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.63 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.27-5.34 (m, 1H), 5.74 (ddd, J=17A, 10.4, 8.9 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, 7=8.9 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, MeOZ)) δ ppm 5.6, 5.8, 15.1， 22.5, 26.1, 31.2, 34.8, 35.1, 37.1, 41.7, 55.0, 55.8, 60.4, 64.3, 74.8，105.9, 108.7，117.6，117.8，118.7，120.8, 122.6, 123.7，129.1，129.2，131.1，133.2，133.5，147.2，148.1， 148·4，148·4，152.5，165·7,169·5，170·2,173.9，178.4°ΙΧ-MS，MS m/z 895.1 (M++H)。 製備化合物54，實例54 :
139512.doc -153· 200946523
相同程序以40.2。/o產率製備化合物54。丨HNMR(5(κ)MHz， MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (mj 2H)5 1.16 (s, 9H), 1.24 (dd, J=4.6, 2.4 Hz, 2H)，1.42 (dd，《/=9.5，5.5 Hz, 1H)，1.90 (dd，《/=7.9，5.5
Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.30 (ddd, J=13.9, 10.1, 4.1 Hz, 2H), 2.61 (dd, J=\3.7, 7.3 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=12.7, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.09 (dd, J=\2A, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.44 (d, /=12.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, /=10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.2, 1.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, /=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.92 (s5 1H), 6.96 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, 7=0.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, /=1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, «7=8.9 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, MeOZ)) δ ppm 5.6, 5.8, 19.4, 22.5, 25.9, 31.1, 34.8, 35.0, 36.9, 41.6, 55.1, 55.3, 55.8, 60.3, 65.7, 74.8, 111.8, 117.7, 118.7, 120.7, 122.4, 123.7, 129.2, 129.5, 130.7, 131.0, 133.2, 133.4, 147.1, 150.7, 152.2, 154.6, 160.2, 169.5, 173.9, 176.8, 179.5, 185.7, 191.1。LC-MS，MS m/z 851.2 (M++H)。 製備化合物55，實例55 :
139512.doc •154- 200946523
代替2-溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以37.9°/。產率製備化合物55。iH NMR (5㈨
MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.42 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, /=7.9, 5.5 Hz, 1H), 2.20-2.26 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.55 (dd, /=13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.17 (dd, J=11.9, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (d, /-11.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, ./=10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 5.12 (dd, /=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=17.1, 1.2 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.2, 10.2, 9.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.24 (d, 7=2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.58 (dd5 J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2A Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.\ Hz, 1H)，7.99 (d, J=9.2 Hz，1H)。13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.6, 26.1，31.2, 34.9, 35.2, 36.5, 41.6, 55.1，55.7, 59.9, 60.3, 64.1，74.6, 117.6, 118.5, 120.7, 122.5, 123.4, 128.3，129.4, 129.5，129.7，130.9，133.2，147.0，152.1，152.3, 152.5，168.6, 169.6，171.0, 174.0，175.5，181.0。LC-MS，MS w/z 907.1 (M++H)。LC-MS，MS 所/z 905.2 (M+-H)。 製備化合物56，實例56 :
139512.doc -155- 200946523 除在步驟1中使用2-溴-l-(5-氟-2-曱氧基苯基）乙酮代替 2-溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相 同程序以4〇.9〇/。產率製備化合物56。lH NMR (5⑼MH\ δ ppm 1.06-1.11 (m，2H)，1.16 (s，9H)，122_126 (叫 2H)，1.42 (dd，《7=9.5, 5.5 Hz，1H)，1.90 (dd，J=8山 5 3 Hz， 1H), 2.23-2.31 (m，2H)，2.59 (dd，·7=13.9，6.9 Hz, 1H)，2 95 (td, J=8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (dd, •7=11.9, 3.4 Hz, 1H)，4.40-4.48 (m，2H), 4 65 (dd，/=10.1, 7.3
Hz, 1H), 5.13 (dd, J=l〇.4, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (d, 7=17.1 Hz, 1H)，5.68-5.77 (m, 1H)，5.94 (s，1H)，7.03 (d，J=4.6 Hz, 2H)， 7.35 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, iH)> 7.58 (dd, 7=8.9,
2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H) ° 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 25.9, 31.2, 34.8, 35.0, 36.8, 41.6, 55.1, 55.7, 60.3, 65.4, 74.7, 113.0, 113.1, 115.2, 115.4, 116.9, 117.7, 118.6, 120.7, 122.4, 123.6, 129.5, 130.9, 133.2, 133.4, 147.1, 148.6, 152.2, 153.1, 154.6, 156.2, 158_1, 168.9，169.5，169.9，172.8，173.9。LC-MS，MS m/z 855.1 (M++H)。LC-MS，MS w/z 853.2 (M+-H)。 製備化合物5Ί，實例57 :
139512.doc -156- 200946523 除在步驟1中使用2-溴-l-(2,6-二氯苯基）乙酮代替2-溴苯 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序 以 8.9%產率製備化合物 57。iH NMR (500 MHz，δ ppm 1.06-1.11 (m，3η)，1.12-1.16 (m，9Η)，1.25 (dd, /=4.6, 2.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.89 (dd, /=8.2, 5.5 Hz, 1H)，2.25-2.33 (m，2H), 2.56 (dd，《7=13.6，7.2 Hz，
❹ 1H), 2.96 (ddd, 7=12.8, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.15 (dd, J=11.7, 4.1 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.62 (dd，《7=9.8, 7.0 Hz，1H)，5.13 (dd, «7=10.4，1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, /=17.1, 10.2, 9.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.28 (dd, •7=15.6, 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s，3H)，7.49 (s，1H)，7.70 (dd， J=8.9, 2.1 Hz，1H)，7.99 (d，·7=1.8 Hz，1H)，8.11 (d，>9 2
Hz，1H)。LC-MS，MS w/z 877.2 (M++H)。LC-MS，MS m/z 875.1 (M+-H) ° ，實例58 :
製備化合物58 除在步驟1中使用2-溴-1-(2,6-二甲氧基苯基）乙酮代替之 溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描诚> + < <相同 139512.doc -157- 200946523 程序以50.5%產率製備化合物58。111\1^11(50〇]^1^， MeOD) δ ppm 1.06-1.13 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.23 (d, «7=4.6 Hz, 2H), 1.43 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.25-2.34 (m, 2H), 2.65 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (tt, /=8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.08 (dd, 7=12.2, 3.4 Hz, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.70 (dd, 7=10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, 7=10.4, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, 7=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, *7=17.2, 10.2, 9.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, /=8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, 1H)。13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.5, 25.9, 31.2，34.8, 34.9，37.3，41.7，55.0, 55.7，55.8, 60.5, 65.9， 75.0， 104.6， 105.7， 117.7， 118.9， 120.8， 122.4， 123.8, 129.6, 131.1, 132.3, 133.2, 133.5, 147.2, 152.3, 158.6, 168.3，168.8，169.4，173.9，182.6。LC_MS，MS w/z 867.2 (M++H)。LC-MS，MS m/z 865.2 (M+-H)。 製備化合物59，實例59 :
139512.doc -158- 200946523 除在步驟1中使用2-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基）乙 酮代替2 - >臭苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描 述之相同程序以<45.8¾產率製備化合物59。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24 (dd, 7=4.0, 3.1 Hz, 2H), 1.41 (dd, 7=9.5, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd，/=7.9, 5.5 Hz，1H)，2.21 (#，lH)，2.25(s，3H)，2.27-2.32 (m, 1H)，2.56 (dd，《7=13.4，7.0 Hz，1H)，2.96 (tt，
•/=8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.11 (dd, ^=12.1, 3.2 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.53 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, /=10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, /=10.4 Hz, 1H), 5.29 (d, /=16.8 Hz, 1H), 5.73 (ddd, 7=17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H)，7.74 (s，1H)，8.00 (d，>7=8.9 Hz，1H)。13C NMR (126 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 19.2, 22.5, 26.0, 31.2, 34.8, 35.1, 36.7, 41.6, 55.1, 55.5, 55.8, 60.3, 74.6, 114.1, 117.6, 1 18.6, 120.7, 122.4, 123.4, 125.9, 128.8, 129.5, 130.9, 169.5, 133.2, 133.3, 145.7, 147.0, 152.2, 155.3, 161.9, 170.2, 173.9。LC-MS，MS m/z 885.2 (M++H)。 製備化合物60，實例60 :
139512.doc -159- 200946523 除在步驟1中使用2-溴-1-(4-羥基苯基）乙酮代替2-演笨丙 酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以 44.3%產率製備化合物60。lHNMR(400 MHZ,从eOD)δ PPm 1.04-1.11 (m，3H)，1.15 (s, 9H), 1.21-1.26 (m，2H) 1.42 (dd，.j=9.3, 5.5 Hz，1H)，1.90 (dd，《7=8.1，5.5 Hz，1H) 2-21-2.33 (m, 2H), 2.62 (dd, J=13.7, 7.2 Hz, 1H), 2 95 (ddd, J=12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (dd J=12.0, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (d, 7=11.8 Hz, 1H), 4.43 (s, lH) 4.67 (dd，*7=10.3，7.3 Hz，1H)，5.13 (dd，*/=10.3，丄 5 Hz 1H)，5.30 (dd，/=17.1，1.5 Hz，1H)，5.73 (ddd, «/=17 2 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.31 (d, /=8.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (dd, J=8 9 2 1
Hz, 1H), 7.91 (d，J=2.0 Hz, 1H)，8.06 (d，*7=8.8 Hz, j H。 LC-MS, MS w/z 823.2 (M++H)。 製備化合物61，實例61 :
天1c*物代替2·溴笨 所描述之相同程序 ppm 1.05-1.11 (m，2H)，1.15 H NMR (400 MHz, MeOD) (s，9H)，1.22· νιχτζ, MeOD) δ -1-27 (m, 2Η), 139512.doc •160· 200946523 1.41 (dd，《7=9.4, 5.4 Hz，1H)，1.88 (dd, «7=8.1，5.5 Hz，1H)， 2.19-2.31 (m, 2H), 2.52 (dd, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.14 (dd, J=11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.55- 4.62 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 5.11 (dd, /=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=\l.\, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.82-6.88 (m, 1H), 6.98 (ddd, 7=10.6, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, /=9.3, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.56 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, 參 /=2.0 Hz，1H)，7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, MeOD) δ ppm 5.6, 5.8, 22.6, 26.1, 31.2, 34.9, 35.2, 36.3, 41.6, 55.1, 55.7, 60.2, 64.1, 74.6, 108.1, 109.6, 115.3, 117.6, 118.2, 120.7, 122.5, 123.4, 130.9, 133.2, 133.3, 133.4, 144.1, 152.2, 159.4, 160.4, 165.8, 169.6, 174.1, 176.1， 179.3， 183.4， 186.0。LC-MS, MS m/z 843.2 (M++H)。 备 製備化合物62，實例62 :
化合物62
除在步驟1中使用2->臭-1 -(5 -氯-1 _苯并咬喃-2-基）乙酮代 替2-溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之 139512.doc •161 - 200946523 相同程序以46.9%產率製備化合物62。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.39 (dd, /=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.92-2.99 (m，1H)，3.85 (s，3H)，4.15 (dd, /=11.6, 3.5 Hz, 1H)，4.54 (dd, J=10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.98 (d, /=11.3 Hz, 1H), 5.09 (dd, /=10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=\7A, 1.5 Hz, 1H), 5.71 (ddd, /=17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.19 (t, /=3.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.89 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (dd, 7=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz，1H)。LC-MS，MS w/z 881.1 (M++H)。 製備化合物63，實例63 :
2HCI
化合物63 除在步驟1中使用2-溴-丨-^扣二曱基、苯基）_乙酮代替2· 溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同 程序以42.7%產率製備化合物63。lH NMR 〇㈧
MeOD) δ ppm 1.05-1.12 (m, 2H), l.i6 (Sj j 25 (m，2H)，1.41 (dd, J=9.4, 5.4 Hz，1H)，l 89 (dd >8 i，5 5 139512.doc •162· 200946523
Hz, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, J=13.8,
7.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.11 (dd, /=12.1, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.66 (dd, /=10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, •7=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.19 (dd, 7=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, *7=9.1 Hz，1H)。13C NMR (101 MHz, MeOZ)) δ ppm 2.1, 5.6, 5.8, 18.6, 18.8, 22.5, 25.9, 31.2, 34.8, 35.0, 37.2, 41.6, 55.1, 55.8, 60.4, 62.7, 65.6, 74.5, 74.8, 117.7, 118.7, 120.8, 122.4, 123.6, 127.2, 129.6, 130.2, 131.0, 132.3, 133.2, 133.4，137.7，147.1，152.3，173.8。LC-MS, MS w/z 835.2 (M++H)。 製備化合物64，實例64 :
除在步驟1中使用3_氟_4_甲氧基苯甲醯曱基溴化物代替 2-漠苯丙網之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相 同程序以34.1%產率製備化合物64。iH NMR (400 MHz， 139512.doc -163- 200946523
MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.24 (ddd, J=7.5, 5.0, 4.8 Hz, 2H), 1.41 (dd, /=9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.57 (dd, J=13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.91-2.99 (m, 7=8.6, 4.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (dd, J=12.0, 3.4 Hz, 1H), 4.46 (d, 7=12.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.65 (dd, J=10.3, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, /=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.98 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (dd, 7=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, ·7=9·1 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, MeOZ)) δ ppm 5.6, 5.8， 22.5， 23.7， 26.0， 31.2， 34.8， 35.1， 37.0， 41.6， 55.2, 55.8, 60.4, 64.5, 65.2, 67.7, 74.8, 78.5, 113.7, 114.0, 117.7, 118.5, 120.8, 122.4, 122.6, 123.6, 129.5, 131.0, 133.2, 147.1，152.2,158.7，169.5，169.9,173.9,175.3，180.3°LC-MS，MS w/z 855.2 (M++H)。 製備化合物6 5，實例6 5 :
化合物65 除在步驟1中使用乙氧基苯基）乙酮代替2·漠苯 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序 139512.doc 200946523
以 49.0%產率製備化合物 65。NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22-1.26 (m, 2H), 1.37 (t, 7=6.9 Hz, 3H), 1.41 (dd, J=9A, 5.4 Hz, 1H), 1.90 (dd, /=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, /=13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (ddd, /-12.7, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.10 (dd, /=12.1, 3.3 Hz, 1H), 4.40 (d, 7=11.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.66 (dd, /=10.1, 7.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, /=17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.87 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (dd, /=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, *7=2.0 Hz，1H)，8.05 (d，/=8.8 Hz，1H)。13C NMR (101 MHz, MeOD) δ ppm 4.7, 5.6, 5.8, 14.0, 22.6, 25.9, 31.2, 34.8, 35.0, 37.2, 41.6, 55.1, 55.8, 60.4, 63.8, 65.5, 74.8, 89.5, 96.8, 115.0, 1 17.7, 118.7, 120.4, 120.8, 121.6, 122.4, 123.7, 124.8, 127.7, 129.6, 131.1, 133.2, 133.5, 160.7, 172.9, 173.9, 190.8。LC-MS，MS w/z 851.2 (M++H)。 製備化合物66，實例66 :
139512.doc -165- 200946523 除在步驟1中使用3,5 -二氟苯曱醯曱基溴化物代替2_溴苯 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序 以34.6〇/〇產率製備化合物66。NMR (4〇〇 MHz，从⑽⑺谷 PPm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.15 (s5 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1-40 (dd5 y=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H)! 2.30 2H), 2.50 (dd, /=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92-2.99 1H), 3.93 (s5 3H), 4.14 (dd, J=H.8, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=l〇.6, 7.1 Hz, 1H), 4.66 (d, 7=11.6 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H)> 5.11 (ddj /=10.3, 1.5 HZj m)j 5 28 (dd^ J=l7 1 4
Hz’ 1H)，5.72 (ddd，《7=17.2，10.3，8.9 Hz，1H), 6 〇2 (t， J=3-〇 Hz, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2 〇 HZ, 1H), 7.95 (d, J=9.l Hz, 1H) 〇 LC-MS, MS m/z 843.2 (M++H)。 製備化合物67，實例6Ί :
除在步驟1中使用2-(三氟曱氧基）苯曱醯曱基溴化物代替 2_溴苯兩_之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相 139512.doc -166- 200946523 同程序以42.70/。產率製備化合物67。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.89 (dd, /=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.57 (dd, 7=13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, J=11.8, 3.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.64 (dd, /=10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, /=10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, /=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=S.9, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, «7=8.8 Hz, 1H)。LC-MS，MS w/z 891.2 (M++H)。 製備化合物68，實例68 :
139512.doc -167- 200946523 (m, 2H), 1.41 (dd, J=9.6, 5.5 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.19-2.31 (m, 2H), 2.55 (dd, J=13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (dd, 3.5 Hz, 1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.64 (s, 1H), 5.11 (dd, /=10.4, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, /=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, /=17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.10 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d，《7=8,8 Hz, 1H)。LC-MS，MS w/z 891.2 (M++H)。 製備化合物69，實例69 ··
除在步m中使用2,-氣_5，.（三氟曱基）笨甲㈣基漠化秒 代演苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描过 之相同程序以54.5。/。產率製備化合物69。1h 職，細仍 δ PPm 丨.08 (ddd，风7, 3.4, 3 2 Hz, 1·15 (s，9H)，1.22-1.27 (m，2H)，14〇 (dd， 1H), 1.88 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.20-2 3i ( ) --31 (m, 2H), 2.5: 139512.doc 200946523 (dd, J=13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (dd, 3.8 Hz, 1H), 4.48 (d, /=11.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=10.3, 7.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 5.11 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.28 (dd, /=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.67- 5.77 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.63 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H)，7.97 (s，1H)，8.03 (d，·7=8.8 Hz，1H)。LC-MS，MS m/z 909.0 (M++H)。 參 製備化合物70，實例70 :
Φ 除在步驟1中使用2,4-雙（三氟曱基）苯甲醯甲基溴化物代 替2-溴笨丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之 相同程序以53.2%產率製備化合物70。4 NMR (400 MHz， ' MeOD) δ ppm 1.06-1.11 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.21 (s, 1H), * 1.24 (dd, J=4.7, 2.6 Hz, 2H), 1.41 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd5 J=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.55 (dd, /=13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (dd, J=11.8, 4.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.63 (dd, 7=10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=10.3, 1.5 139512.doc •169- 200946523
Hz, 1H), 5.29 (dd, 7=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (d, ·7=9.1 Hz，1H)。LC-MS, MS m/z 943.0 (M++H)。 製備化合物71，實例7l :
除在步驟1中使用2-氟-6-(三氟甲基）苯甲醯甲基溴化物 代替2-漠苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以34.0°/。產率製備化合物71。iH NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.08 (ddd, J=8.3, 6.3, 3.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, /=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.60 (dd, J=13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddds J=12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.64 (dd, /=9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, /=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, 7=17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 139512.doc -170- 200946523 (s, 1H), 7.63 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.01 (d, «7=2.0 Hz, 1H)，8.10 (d，《7=9.1 Hz，1H)。LC-MS，MS m/z 893.2 (M++H)。 製備化合物72，實例Ί2 ··
除在步驟1中使用2-氟-3-(三氟曱基）苯曱醯甲基漠化物 代替2-溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以57.3%產率製備化合物72。1111>^^(4()() MHz, MeOD) δ ppm 1.08 (ddd, J=10.1, 5.1 2 o u 5 Hz, 2H), ❿ 1.15 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.40 (dd, J^9A 5 4 Hz 1H)，1_87 (dd, /=8.3, 5.5 Hz，1H)，2.18-2.30 (m，2H) 2 49 (dd, J=\3.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3 gi ( vS5 3H), ； 4.13 (dd, 7=11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, l 〇 3 7 i Hz 1H)，4·64 (d, «7=11.8 Hz，1H)，4.74 (s, 1H)，5 u (dd •/=10.4，1.6 Hz, 1H)，5.28 (dd，J=17.1, 1‘3 Hz, 1H) 5 72 (ddd, «/=17.2，10.3，8.8 Hz，1H)，6.01 (t, «/=3 〇 Hz 1H) 6.99 (t，/=7.9 Hz, 1H)，7.35 (t，《7=6.9 Hz，1H)，7 4〇 (s m) 7.54 (dd, 7=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, /=1.8 1 ttn “乙，ih)，7.92 139512.doc •171- 200946523 (d，/=9.1 Hz, 1H)，7.94-7.98 (m，1H)。LC-MS, MS w/z 893_2 (M++H)。 製備化合物ΊΙ，實例:
除在步驟1中使用2-氟-4-(三氟曱基）苯曱醯甲基溴化物 代替2-漠苯丙鲷之外，遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以55.6%產率製備化合物73。NMR C400 MHz, MeOD) d ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.40 (dd, 7=9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.87 (dd, /=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.47 (dd, 7=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=12.8, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.14 (dd, J=11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, /=10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.69-4.76 (m, 2H), 5.10 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.9 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J=U.3 Hz, 1H), 7.42 (s，1H)，7.53-7.58 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 2H)。 LC-MS，MS 所/z 893.2 (M++H)。 製備化合物74，實例74 : 139512.doc -172· 200946523
除在步驟1中使用4-氣·3_(三氟曱基）苯甲酿甲基漠化物 代替2-漠苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以38.5。/。產率製備化合物74。lH NMR (4〇〇 MHz, MeOD) δ ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.22-1.27 (m, 2H), 1.39 (dd, /=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, /=8.1, 5.5 Hz, 1H)，2.17-2.29 (m，2H)，2.49 (dd, «/=13.6, 7,1 Hz，
1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.14 (dd, J=11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, 7=10.6, 7.1 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 5.10 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=\l.2, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (ddd, J=17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J=2.9 Hz, 1H), 7.01 (t, /=9.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.87 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d，*7=9.6 Hz，1H)。LC-MS，MS w/2 893.2 (M++H)。 製備化合物Ί 5，實例7 5 ··
139512.doc •173· 200946523 除在步驟1中使用3-氟-4-(三氟曱基）苯曱醯甲基溴化物 代替2-溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以53.4%產率製備化合物75。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.25 (td, J=4.9, 2.5 Hz, 2H), 1.39 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.16-2.28 (m, 2H), 2.43 (dd, 7=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.15 (dd, J=U.7, 3.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=\0.6, 7.1 Hz, 1H), 4.79-4.83 (m, 2H), 5.10 (dd, J=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.26 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.71 (ddd, J=17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.19 (t, J=T.9 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.52 (dd5 J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, 7=8.8 Hz, 1H) - LC-MS，MS m/2 893.2 (M++H)。 製備化合物76，實例Ί6 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(2,5·二氣笨基）乙酮代替2_溴笨 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序 以49.3。/。產率製備化合物％。iHnmr (4〇〇 ΜΗζ，从⑻巧g ppm 1.06-l.H (m, 2H), 1.15 (s5 9H), 1.25 (ddd, J=7.5, 5.〇. 139512.doc -174- 200946523 4.8 Hz, 2H), 1.41 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21-2.32 (m, 2H), 2.57 (dd, 7=13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=12.8, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.14 (dd, J=11.8, 3.8 Hz, 1H), 4.41 (d, /=11.8 Hz, 1H), 4.58-4.65 (m, 2H), 5.12 (dd, 7=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.67-5.77 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.94 : (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.84 參 (d，《7=2.0 Hz, 1H)，8.04 (d, J=9.1 Hz，1H)。LC-MS, MS m/z 877.1 (M++H)。 製備化合物77，實例Ί7 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(3,4-二曱氧基苯基）乙酮代替2_ 溴苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之相同 程序以49.2%產率製備化合物77。NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.04-l.H (m, 3H)5 1.16 (s, 9H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.41 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.21-2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, ^=13.6, 7.1 Hz 1H) 2.95 (ddd, 7=12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.80 (Sj 3H), 3.82 (s, 139512.doc •175· 200946523 3H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (dd, J=12.0, 3.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.66 (dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, 7=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.25-5.34 (m, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, MS, MS m/z 867.2 (M++H)。 製備化合物Ί8，實例Ί各：
除在步驟1中使用2-溴-l-[2-(二氟甲氧基）-5-曱基苯基]乙 酮代替2_溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描 述之相同程序以54·2。/。產率製備化合物78。NMR (400 MHz，MeOD)Sppml.〇6-l.ll(m，2H),1.16(s，9H)，1.22- 1.27 (m, 2H), 1.41 (dd, J-9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, /=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.20-2.25 (m> iH), 2.26 (s, 3H), 2.28-2.33 (m, 1H), 2.59 (dd, J=\3.7, 7.2 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, J=8.6, 4.2, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.12 (dd, /=12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (d, 7=12.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H)S 4.64 (dd, /=10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, 7=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 139512.doc -176· 200946523 (dd，*7=17.2，1.4 Hz，1H)，5.72 (ddd, *7=17.2，10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.75 (t, J=73.4 Hz, 1H), 7.09 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, ^=2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H) ° LC-MS, MS m/z 887.2 (M++H)。 製備化合物79，實例Ί9 :
❺ 除在步驟1中使用3,4,5-三氟苯甲醯曱基溴化物代替2_溴 苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程 ⑩ 序以48.6%產率製備化合物79。咕NMR (400 MHz，他〇D) δ ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.25 (td, /=4.8, 2.4 Hz, 2H), 1.40 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (dd, J=8.3, 5.5 * Hz, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.46 (dd, J=i3.7, 6.9 Hz, 1H), 2.95 (ddd, ^12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, ^=11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=10.6, 6.8 Hz, 1H), 4.69 (d, •/=11.8 Hz，1H)，4.78 (s，1H)，5·10 (dd，>1〇 3,丨 5 Hz， 1H)’ 5.27 (dd，/=17.1，1·5 Hz，1H)，5.72 (ddd，J=17.1, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.07-6.11 (m, 1H), 7.19 (dd, J=9.2, 6.7 139512.doc -177- 200946523
Hz，2H)，7.44 (s，1H)，7.54-7.58 (m，2H)，7,94 (d，/=9 6 Hz，1H)。LC-MS, MS w/z 861·2 (M++H)。 製備化合物8Q，實例幼··
除在步驟1中使用2,3-二氟笨曱醯曱基溴化物代替2_漠苯 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序 以51.4%產率製備化合物80。111\河11(400]^1^，从6〇/))5 ppm 1.08 (ddd, ·/-7.8, 4.8, 2.5 Hz, 2H)，1.15 (s, 9H) 1 25 (dt, J=6.5, 4.2 Hz, 2H), 1.41 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.53 (dd, J=\3.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (dd, J=11.8, 3.5 Hz, 1H), 4.54 (d, 7=11.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, 7=10.3, 7.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 5.11 (dd, /=10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, 7=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J=\7.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, /=9.1 Hz，1H)。LC-MS, MS m/z 843.2 (M++H) 0 製備化合物81，實例81 : 139512.doc -Π8· 200946523
除在步驟1中使用2,4,5·三氟苯甲醯甲基溴化物代替2_漠 苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程 序以42.0%產率製備化合物81。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.25 (dt, J=7.3, 2.1 Hz, 2H), 1.41 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.49 (dd, 7=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (dd, J=11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.11 (dd, 7=10.3, 1.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, 7=17.1, 1.3 Hz, 1H), 5.72 (ddd, 7=17.2, 10.3, 9.1 Hz, 1H), 6.06 (t, J=3.0 Hz, 1H), 6.97 (td, J=10.6, 6.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.61 (d, J=2.0 Hz，1H)，7.94 (d，J=9.1 Hz, 1H)。LC-MS, MS w/z 861.2 (M++H)。 製備化合物82，實例82 :
139512.doc -179- 200946523 除在步驟1中使用2-溴-二氟苯基）丙溴化物 代替2-溴苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述 之相同程序以64·4%產率製備化合物82。1]H NMR (4qq MHz, MeOD) δ ppm 1.05-1.10 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), i 21-1.26 (m，2H), 1.42 (dd, J=9.4, 5.4 Hz, 1H), 1.90 (dd，J=8 2 5.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.61 (dd, *7=13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J=12.7, 8.0, 4.8 Hz，1H), 3.97 (s, 3H), 4.10 (dd, J=12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J=\2A Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.67 (dd, J=10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, *7-10.3, 1.5 Hz, 1H), 5.30 (dd, /=17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.73 (ddd, J—17.2, 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.69 (dd5 J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8
Hz, 1H)。LC-MS，MS m/z 857.2 (M++H)。 製備化合物83，實例83 :
除在步驟1中使用2-溴-2·，6，_二氟苯乙酮代替2_溴苯丙酮 之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之相同程序以 139512.doc •180· 200946523 62.9%產率製備化合物83。1HNMR(400 MHz，MeίλD)δ ppm 1.05-1.11 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.21-1.26 (m, 2H)S 1.41 (dd, J=9A, 5.4 Hz, 1H), 1.89 (dd, J=8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.22-2.33 (m, 2H), 2.59 (dd, /=13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.95 (ddd, 7=12.7, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (dd, /=12.0, 3.9 Hz, 1H), 4.35 (d, /=11.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.64 (dd, 7=10.1, 7.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, /=10.3, 1.5 Hz, 秦 1H), 5.30 (dd, /=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (ddd, 7=17.1 10.3, 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.01 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.43 (ddd, /=14.8, 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.65 (dd，*7=8.8, 2·3 Hz，1H)，7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, *7=8.8 Hz, 1H)。LC-MS，MS m/z 843.2 (M++H)。 製備化合物84，實例84 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(3-曱基笨并[b]噻吩_2_基）乙j 酮代替2-溴苯丙_之外’遵循如關於化合物9之製備所插 述之類似程序以34.1%產率製備化合物84。NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.09-1.15 (m, 3 Η), 1.18 (s, 9 Η), 1.25- I395l2.doc -181- 200946523 1.33 (m, 3 Η), 1.46 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.92 (dd «7=8.24, 5.49 Hz，1 H)，2.22-2.30 (m，2 H)，2.31 (s, 3 H) 2.46 (dd, /=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95-3.04 (m? j H)? 3 ?〇 (s, 3 H), 4.19 (dd5 J=11.60, 3.66 Hz, 1 H), 4.64 (dd J=10.38，7.02 Hz，1 H), 4.82 (br. s., 1 h)，5.15 (dd J=10.38, 1.53 Hz, 1 H), 5.32 (dd, /=17.09, 1.22 Hz, 1 H) 5.78 (ddd, J=17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 7.28 (t, 7=7.63 Hz, 1 H), 7.43-7.49 (m, 1 H), 7.49.7.54 (m, 2 H), 7.64 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.85 Hz, 1 H) ° LC-MS, MS m/z 878 (M+H)+ ° 製備化合物85，實例H5 :
除在步驟1中使用基異嚼㈣ 替2-漠苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之 類似程序以43.1。/。產率製備化合物85。4 nmr (500 MHz， MeOD) δ ppm 1.08-1.14 (m，2 H)，1.21 (s，9 H)，1.26-1.32 (m, 2 H), 1.42 (dd, /=9.31, 5.34 Hz, 1 H), 1.88 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.21 (q> J=8.85 Hz, 1 H), 2.24-2.31 (m, 1 139512.doc -182- 200946523 H)，2.43 (dd，《7=13.43, 6.41 Hz，1 Η), 2.96-3.03 (m，1 H)， 3.74 (s, 3 H), 4.20 (dd, J=11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.53 (dd, 7=10.68, 6.41 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 5.09-5.15 (m, 2 H), 5.28 (dd, 7=17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.74 (ddd, 7=17.17, 10.15, 9.00 Hz, 1 H), 6.21 (br. s., 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.22-7.39 (m, 5 H), 7.46-7.53 (m, 2 H), 7.78 (d, 7=9.77 Hz, 1 ： H)。LC-MS，MS w/z 875 (M+H)+。 製備化合物86，實例86 :
除在步驟1中使用2-溴_1_(3_(2,4-二氣苯基）異噁唑_5-基） 乙嗣代替2-溴苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所 描述之類似程序以61.2%產率製備化合物86。iH NMR (5〇〇 MHz, MeOD) δ ppm 1.06-1.14 (m, 2 Η), 1.22 (s, 9 Η), 1.25-1.32 (m, 2 Η), 1.39 (dd, /=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.86 (dd, 7=8.09, 5.34 Hz, 1 H), 2.18 (q, J=8.85 Hz, 1 H), 2.21-2.29 (m, 1 H), 2.40 (dd, 7=13.28, 6.56 Hz, 1 H), 2.93-3.02 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 4.24 (dd, J=11.29, 3.66 Hz, 1 H), 4.46 (dd, 7=10.68, 6.71 Hz, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 5.11 (d, /=10.68 139512.doc •183· 200946523
Hz, 2 Η), 5.26 (d, /=17.09 Hz, 1 H), 5.73 (dt, /=17.17, 9.58 Hz, 1 H)，6.11 (br. s.，1 H)，6.93 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.14-7.22 (m, 1 H), 7.31 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47-7.54 (m, 2 H), 7.85 (d, J=9.46 Hz, 1 H)。LC-MS, MS m/z 944 (M+H)+。 製備化合物87，實例87 ··
化合物87 除在步驟1中使用1_(苯并呋喃基）_2_溴乙酮代替2_溴 苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之類似程
H), 2.19-2.34 (m, 2 Η), 2.46 (dd, /=13.58, 6.87 Hz, 1 Η),
139512.doc -184- 200946523 6.97-7.06 (m, 2 Η), 7.14 (td, J=7.63, 1.22 Hz, 1 H), 7.23 (d, /=7.93 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.40 (dd, 7=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.74 (d, /=8.85 Hz, 1 H)。LC-MS，MS m/z 848 (M+H)+。 製備化合物狀，實例狀··
除在步驟1中使用2-溴-1-(3-(4-氯苯基）異噁唑-5-基）乙酮 代替2-溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述 之類似程序以59.9%產率製備化合物88。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08-1.13 (m, 2 H), 1.22 (s, 9 H), 1.26-1.32 (m, 2 H), 1.41 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.87 (dd, J-8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.16-2.30 (m, 2 H), 2.35-2.41 (m, 1 H), 2.95-3.03 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.21 (dd, /=11.60, 3.66 Hz, 1 H), 4.50 (dd, J=10.83, 6.56 Hz, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 5.09-5.18 (m, 2 H), 5.27 (dd, 7=17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.74 (ddd, /=17.09, 10.07, 9.16 Hz, 1 H), 6.25 (br. s., 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.20-7.29 (m, 5 H), 7.43 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.75 (d, J-8.85 Hz, 1 H); 139512.doc -185- 200946523 LC-MS，MS w/z 909 (M+H)+。 製備化合物89，實例89 :
除在步驟1中使用2-溴-1_(4_(甲基磺醯基）苯基）己 明代替 2_溴笨丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述 似程序以14.2%產率製備化合物89。> NMR (5^
MeOD) δ Ppm L09-U5 (m’ 2 H)，…（s，9 h)，i 25 i 33 (m, 2 H), 1.43 (dd, J=9.46, 5.49 Hz, 1 H), !.9〇 (dd? /=7.93j 5.49 Hz, 1 H)，2.18-2.30 (m，2 H)，2.44 (dd，J=13 73, 6 41 Hz，i H)，2_81 (s，3 H)，2.96-3.03 (m，i H)，3 93 (s, 3 H)， 4.19 (dd, 7=11.60, 3.36 Hz, H)’ 4·53 (dd，7=10.68，7.02
Hz, 1 H)，4·92 (s，1 H)，5.02 (d，·7=10 99 Hz，} H)，5 13 (dd, 7=10.53, 1.37 Hz, 1 H), 5.29 (dd, ^ 1 〇y ^ χ H)，5.75 (ddd, H7.09, 1〇.22, 9.00 Hz，i H)，612 (t， /=3.05 Hz，i H)，7.39-7.47 (m, 4 H)，7·52 ⑽，/=8 85, 2 i4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.9l (d> g5 ^ χ H)。LC-MS，MS m/z 886 (M+H)+。 製備化合物9Q，實例90 : 139512.doc -186- 200946523
除在步驟1中使用2-溴-1-(3-氣噻吩-2-基）乙酮代替2_溴 苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之類似程
❸ 序以47.3%產率製備化合物9〇。iH NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 1.09-1.14 (m, 2 Η), 1.16 (s, 9 Η), 1.26-1.33 (m, 2 Η), 1.45 (dd, 7=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.91 (dd, J=7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.22-2.36 (m, 2 H), 2.52 (dd, J=13.58, 6.87 Hz, 1 H), 2.96-3.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.19 (dd, J=11.60, 3.97 Hz, 1 H), 4.60 (dd, /=10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.80 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 5.15 (dd, /=10.22, 1.37 Hz, 1 H), 5.32 (dd, /=17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.77 (ddd, /=17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 6.05 (br. s., 1 H), 6.64 (d, 7=5.49 Hz, 1 H), 6.83 (d, /=5.49 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.61 (dd, /=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.68 (d, /=1.83 Hz, 1 H), 8.00 (d, ·7=8.85 Hz，1 H)。LC-MS，MS m/z 848 (M+H)+。 製備化合物91，實例91 ··
139512.doc -187- 200946523 除在步驟丨中使用2_溴-i—M·苯氧基苯基）乙酮代替2_溴苯 丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之類似程序 以31.8%產率製備化合物91。1111^肘11(5()()]^1^，]^()1^§ ppm 1.08-1.15 (m, 2 Η), 1.20 (s, 9 Η), 1.26-1.31 (m, 2 Η), 1.44 (dd, J=9.46, 5.49 Hzs 1 H), 1.92 (dd, /=8.24, 5.49 Hz, 1 H), 2.21-2.35 (m, 2 H), 2.57 (dd, /=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2-95-3.03 (m，1 H)，3.99 (s，3 H)，4.17 (dd, «7=11.90, 3.66
Hz, 1 H), 4.61 (dd, J=10.22, 7.17 Hz, 1 H), 4.65-4.71 (m, 2 H), 5.15 (dd, «/=10.38，1.22 Hz，1 H), 5.32 (dd，《7=17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.76 (ddd, 7=17.17, 10.15, 9.00 Hz, 1 H), 5.99 (br. s., 1 H), 6.78 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.15 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.35 (t, J=S.09 Hz, 2 H)，7.52-7.57 (m, 3 H), 7.62 (dd, J=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.75 (d, 7=1.83 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 〇 LC-MS，MS w/z 900 (M+H)+。 製備化合物92，實例92
除在步驟1中使用2-溴-1-(4-氣-2-氟-5-甲基苯基）乙酮代 139512.doc •188- 200946523 替2-溴苯丙酮之外’遵循如關於化合物9之製備所描述之 類似程序以21·9°/〇產率製備化合物92 D iH NMR (500 MHz,
MeOD) δ ppm 1.09-1.14 (m，2 H)，1.21 (s，9 H)，1.27-1.32 (m, 2 H), 1.43 (dd, /=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.87-1.93 (m, 4 H), 2.19-2.31 (m, 2 H), 2.40-2.47 (m, 1 H), 2.94-3.03 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.20 (dd, 7=1 1.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.54 (dd，《7=10.68, 6.71 Hz，1 H), 4.85 (s，1 H), 4.98 (d，《7=11.29
Hz, 1 H), 5.13 (dd, 7=10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.29 (dd, */=17.09, 1.22 Hz, 1 H), 5.75 (ddd, /=17.09, 10.22, 9.00 Hz, 1 H), 6.18 (t, J=2J5 Hz, 1 H), 6.76 (d, /=11.29 Hz, 1 H), 7.40 (d，《/=2.14 Hz，1 H), 7.45 (s，1 H), 7.54 (dd, «7=8.85, 2.14 Hz，1 H), 7.76 (d，J=8.55 Hz，1 H)，7.96 (d，《7=8.85
Hz, 1 H) ° LC-MS, MS m/z 874 (M+H)+ ° 製備化合物9 3，實例9 3 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(嚙吩_3_基）乙酮代替2_溴苯丙 酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之類似程序以 41.7。/。產率製備化合物93。iH NMR (5⑼MHz, g 139512.doc 189· 200946523 ppm 1.09-1.15 (m, 2 Η), 1.19 (s，9 H)，1.25-1.31 (m，2 η), 1.45 (dd, 7=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.93 (dd, 7=7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.23-2.37 (m, 2 H), 2.61 (dd, 7=13.73, 7.02 Hz, 1 H), 2.95-3.03 (m，1 H), 4.00 (s，3 H), 4.17 (dd，/=ll.9〇，3 36
Hz, 1 H), 4.54-4.62 (m, 2 H)，4.67 (dd，/=10.22, 7.17 Hz，1 H), 5.16 (dd, 7=10.53, 1.37 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=17.〇9} 1.22 Hz, 1 H), 5.77 (ddd, 7=17.17, 10.15, 9.00 Hz, l H), 5.96 (br. s., 1 H), 7.26 (dd, /=5.04, 1.07 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=4.73，2.90 Hz, 1 H)，7.54-7.59 (m，2 H), 7.62 (dd， •7=8.85，2.14 Hz，1 H)，7.85 (d，J=2.14 Hz，1 H)，8.06 (d， J=8.85 Hz, 1 H)。LC-MS，MS m/z 814 (M+H)+。 製備化合物94，實例94 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(3-(三氟曱基）苯基）乙酮代替2_ 溪苯丙_之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之類似 程序以37.8%產率製備化合物94。4 NMR (500 MHz，
MeOD) δ ppm 1.09-1.15 (m, 2 Η), 1.20 (s，9 Η), 1.26-1.32 (m，2 H)，ι·43 (dd, «7=9.46, 5.49 Hz，1 Η), 1.91 (dd, ·7=8·24, 139512.doc -190- 200946523 5.49 Hz, 1 Η), 2.17-2.33 (m, 2 Η), 2.53 (dd, 7=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95-3.03 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.19 (dd, 7=11.60, 3.36 Hz, 1 H), 4.55 (dd, /=10.53, 6.87 Hz, 1 H), 4.80 (s, 1 H), 4.84 (br. s., 1 H), 5.14 (dd, 7=10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.30 (dd, 7=16.94, 1.07 Hz, 1 H), 5.70-5.81 (m, 1 H), 6.01 (br. s., 1 H), 7.21-7.31 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.52-： 7.56 (m, 2 H), 7.82 (d, /=7.32 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.95 (d, ·7=9·77 Hz，1 H)。LC-MS，MS m/z 876 (M+H)+。 參 製備化合物95，實例95 :
除在步驟1中使用2-溴-1-(2-(三氟甲基）苯基）乙酮代替2_ 溴苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之類似 程序以67.9%產率製備化合物95。丨H NMR (5⑼MHz，
MeOD) δ ppm 1·〇9-1·14 (m，2 H)，！ 16 (s，9 Η)，ι 27 i 3i (m，2 H)，1.45 (dd，J=9.46, 5.49 HZ，1 H)，i 92 (dd，J=7 93, 5.49 Hz, 1 H), 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.56 (dd, J=13.43, 7.02 Hz，ϊ H)，2.95-3.03 (m, i H)，4·〇〇 (s，3 H)，416 ⑽, 139512.doc -191 - 200946523 J=11.90, 3.97 Hz, 1 H), 4.42 (d, J=11.60 Hz, 1 H), 4.60-4.66 (m, 2 H), 5.16 (dd, /=10.38, 1.22 Hz, 1 H), 5.33 (dd, /=17.24, 1.07 Hz, 1 H), 5.77 (ddd, 7=17.17, 9.99, 9.16 Hz, 1 H), 5.88 (br. s., 1 H), 7.37-7.47 (m, 3 H), 7.50 (s, 1 H), 7.61 (d, /=7.32 Hz, 1 H), 7.71 (dd, 7=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.93(d，J=1.83Hz，lH)，8.11(d，*/=8.85Hz，lH)〇LC-MS, MS m/z 876 (M+H)+ 〇 製備化合物96，實例96 :
除在步驟1中使用1_(笨并[d]噻唑_2_基）_2_溴乙酮代替2_ 溪苯丙酮之外，遵循如關於化合物9之製備所描述之類似 程序以71.1。/。產率製備化合物96。iH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.08-1.15 (m，2 H)，1.19 (s, 9 Η), 1.26-1.33 (m, 2 H), 1.45 (dd5 J=9.46, 5.49 Hz, 1 H), 1.91 (dd, /=7.93, 5.49 Hz, 1 H), 2.21-2.35 (m, 2 H), 2.46 (dd, 7=13.43, 7.02 Hz, 1 H), 2.95-3.04 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.20 (dd, 7=11.44, 2.90 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=10.07, 7.02 Hz, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 5.15 (d, J=l〇.38 Hz, 1 H), 5.31 (d, /=17.09 139512.doc •192· 200946523
Hz, 1 Η), 5.76 (dt, /=17.09, 9.46 Hz, 1 H), 6.23 (br. s., 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=8.85, 1.83 Hz, 1 H), 7.46-7.52 (m, 2 H), 7.60 (d, J=7.93 Hz, 1 H)，7.67 (d，《7=8.85 Hz，1 H)，7.73 (d，*7=8.24 Hz, 1 H)。 LC-MS，MS m/z 865 (M+H)+。 製備化合物97，實例97
OMe
流程1
步驟,1 9-BBK H2〇2
步驟2 戴斯-馬+
步驟3 DAST.DCM +〇丫0^'〜步驟6 DBU Τ X Η --
〇/^步騍4 1_101冰溶液.
THF/MeOH
V? 0 三 HCI, η〆 ''"^7 二鳴烧
步驟1. 139512.doc -193- 200946523 在〇°C下’向（1及，2^-1-(第三丁氧基羰基胺基）-2-乙烯基 環丙烷甲酸乙酯（15.3 g，59.9 mmol)於THF( 100 ml)中之溶 液中逐滴添加9-BBN(180 nU，90 mmol)。將所形成之溶液 於室溫下授拌2 h。將最終溶液冷卻回〇°C，同時添加3 Μ 乙酸鈉水溶液（180 ml，540 mmol)。向此充分授拌之混合 物中逐滴添加過氧化氫（89 ml，3 0%，869 mmol)(因為添 加為發熱的’所以應謹慎行事）。將所形成之溫熱的雙層 混合物授拌隔夜。分離上層有機層且以Et〇Ac萃取水層。 將組合之有機層以鹽水洗務，經MgS04乾燥，過渡且蒸 發。藉由矽膠管柱，以4:1、3:1、2:1、隨後3:2己烧_ EtOAc溶離來純化殘餘物以提供呈黏性油狀之所需產物 (li?，2<S)-l-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(2_羥基乙基）環丙烷甲 酸乙酯（11.50 g，42.1 mmol，70.2%產率），其在工作台上 靜置後凝固。NMR (CDC13) δ 1.18-1,21 (m，1 Η)，1·25 (t, 7=7 Hz, 3 H), 1.35-1.40 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.61- 1.65 (m, 1 H), 1.70-1.75 (m 1 H), 1.91-1.98 (m, 1 H), 3.61- 3.65 (m, 1 H), 3.71-3.75 (m, 1 H), 4.10-4.21 (m, 2 H), 5.17 (b, 1 H) 〇 步驟2. 在〇C下，向（li?，25>l-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(2_羥基 乙基）環丙烷甲酸乙酯（9.70 g，35·5 mm〇1)於DCM(3〇〇 ml) 中之溶液中添加戴斯馬丁（Dess_Martin)高碘烷（18 〇6呂， 42.6 mmol)。於室溫下攪拌所形成之漿液隔夜。經矽藻土 過濾反應混合物。將所得濾液濃縮且將此過程再重複一 139512.doc -194· 200946523 次。藉由石夕膠管柱，以8:1、4:1、3:1、隨後2:1己烧-EtOAc溶離來純化殘餘物以產生呈無色油狀之（1灭，25)-1-(第三丁氧基羰基胺基）-2-(2-側氧基乙基）環丙烷甲酸乙酯 (6.15 g，22.67 mmol，63.9%產率）。4 NMR (CDC13) δ 1.24 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.40-1.45 (m, 11 H), 1.65-1.69 (m, 1 H), 2.75-2.80 (m, 2 H), 4.09-4.19 (m, 2 H), 5.17 (b, 1 H), : 9.76 (s，1 H)。 步驟3. ❷ 在〇C下’向（l/?，2<S)-l-(第三丁氧基羰基胺基）_2_(2_側氧 基乙基）環丙院甲酸乙酯（4.10 g，15.11 mmol)於DCM(50 ml)中之溶液中添加（二乙基胺基）三氟化硫（7 99爪卜6〇 4 mmol)。於室溫下授拌所形成之淡黃色溶液隔夜。以dCM 稀釋最終溶液，使其冷卻，謹慎地以濃氯化銨中止。將分 離之有機層分別以5%棒樣酸洗蘇兩次，以〇.5 μ NaOH洗 滌三次，且以鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，在真空中蒸發。 φ 藉由Biotage管柱，以5%至4〇% EtOAc-己烷梯度溶離來純 化殘餘物以產生呈淡黃色油狀之（1/?，25>1-(第三丁氧基羰 基胺基）-2-(2,2-二氟乙基）環丙烷曱酸乙酯（1 65 g，5.63 - mmo1，37·2°/〇產率）。亦回收 5〇〇 mg起始物質（η。/。）。4 NMR (CDC13) δ 1.26 (t, J=7 Hz, 3 H), 1.35-1.39 (m? γ H)> 1.44 (s, 9 H), 1.46-1.50 (m, 1 H), 1.55-1.60 (m5 1 2.18- 2.24 (m, 2 H), 4.15-4.21 (m, 2 H), 5.17 (b, 1 H), 5.73, 5.85, 5.99 (b, 1 H) 〇 步驟4. 139512.doc -195- 200946523 向（1及，25> 1-(第三丁氧基羰基胺基）-2-(2,2-二氟乙基）環 丙烧曱酸乙醋（1.14 g，3.89 mmol)於 THF(10 mL)及 MeOH( 10.00 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物（0.489 g，11.66 mmol)於水（10.00 mL)中之預製溶液。於室溫下 攪拌所形成之渾濁溶液隔夜。在真空中移除揮發物且將殘 餘物溶解於水中，以5%檸檬酸酸化，以EtOAc萃取。將分 離之有機層以鹽水洗滌，經MgS04乾燥，且在真空中蒸 發。以己烷濕磨深色殘餘物以產生665 mg淡黃色固體。將 濾液濃縮為深色殘餘物（300 mg)，藉由Biotage管柱，以5% 至10% DCM-MeOH梯度溶離來純化該殘餘物以另外產生 250 mg呈淡黃色固體狀之所需產物。總計：（1及，2幻-1-(第 三丁氧基羰基胺基）-2-(2,2-二氟乙基）環丙烷甲酸（915 mg，3.45 mmol，89%產率）。1HNMR(CD3OD)δl·25-1.28 (m, 1 Η), 1.42-1.43 (m, 10 Η), 1.46-1.53 (m, 1 Η), 2.12-2.14 (m, 2 Η), 5.73, 5.85, 6.00 (b, 1 Η)。 步驟5· 向（li?,25)-1-(第三丁氧基羰基胺基）-2-(2,2-二氟乙基）環 丙烧曱酸（665 mg，2.507 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中 添加CDI(528 mg，3.26 mmol)且將所形成之溶液在室溫下 攪拌3 h。添加環丙烷磺醯胺（395 mg，3.26 mmol)及 DBU(0.75 6 mL，5.01 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔 夜。將反應以EtOAc稀釋且以1.0 M HC1溶液洗滌。以 EtOAc萃取水層且將組合之有機物以5%檸檬酸、鹽水洗 滌，經MgS04乾燥，過濾且蒸發以生成粗物質。經 139512.doc -196· 200946523
Biotage(丙酮/己烧5-30%)純化粗產物以生成呈白色固體狀 之純產物（1及，25>1-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_2-(2,2-二氣 乙基）環丙基胺基曱酸第三丁酯（783 mg，1.913 mmQi， 760/。產率）。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ l.〇l-i.15 (m，2 Η)，1.16-1.35 (m，2 Η)，1.49 (s，10 Η)，1.58-1.77 (m, 2 Η ) 1.92-2.19 (m, 2 Η), 2.90 -2.99 (m, 1 Η), 5.80-6.10 (m, 1 : Η)。 步驟6. 將4.0 M HC1於二噁烷中之溶液（10.5 nd，42.0 mm〇i)添 加至（li?，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2·(2,2-二敗乙基） 環丙基胺基曱酸第三丁醋（770 mg，2.090 mmol)中且將所 得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應濃縮且在真空下乾燥 以提供呈淡黃色泡沫狀之所需產物（1及，2^)-1-胺基(環丙 基績酿基）-2-(2,2-二氟乙基）環丙烧甲醯胺鹽酸鹽，〇.6 - 烷（746 mg，1.877 mmol，90%產率）。hNMR光譜展示其 ❹ 含有0.6莫耳當量之呈溶劑合物形式之1，4-二噁烷。ιΗ NMR (500 MHz，MeOD) δ 1.07-1.20 (m，2 H)，1.21-1.39 (m - 2 Η), 1.61 (dd, 7=10.22, 7.48 Hz, 1 H), 1.78-1.88 (m, l H) - 1.94 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 2.07-2.30 (m, 2 H), 3.00-3.13 (m 1 H), 5.89-6.24 (m, 1 H)。 139512.doc -197- 200946523 流程2
化合物97 步驟1 : 在〇°C下，向（28,4幻-1-(〇-2-(第三丁氧基羰基胺 基）-3,3 -二曱基丁酿基）-4-(7 -氯-4-甲氧基異喧琳-1-基氧基） 吡咯啶-2-甲酸（500 mg，0.933 mmol)、（1/?,2*S)-1-胺基-N-(環丙基磺醢基）-2-(2,2-二氟乙基）環丙烷曱醯胺鹽酸鹽， 0.6 二噁烷（334 mg，0.933 mmol)及 HATU(426 mg，1.119) 於CH2C12(10 ml)中之漿液中添加7V，#-二異丙基乙胺（0.487 ml，2.80 mmol)。在0°C至室溫下攪拌所形成之淡黃色溶 液隔夜。將反應混合物以EtOAc(50 mL)稀釋，以5%檸檬 酸、鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥，過遽，且濃縮。將粗產物 139512.doc -198- 200946523 考解於少量DCM中且饋入Biotage矽膠濾筒中，將其以5-40%梯度己炫-丙酮溶離以產生呈白色泡沐狀之（幻_丄_ ((2&4及）-4-(7_氯-4-甲氧基異喹琳-1-基氧基）_2_((1及，25>1_ (環丙基績醯基胺甲醯基）-2-(2,2-二氟乙基）環丙基胺甲酿 基）0比略。定-1-基）-3,3-二甲基-1-側氧基丁 _2_基胺基甲酸第 三丁酯（655 mg，0.816 mmol，88%產率）。NMR (500 MHz, MeOD) δ 0.98-1.23 (m, 21 Η), 1.23-1.44 (m, 3 Η), 1.70 (d, J=3.36 Hz, 2 H), 2.12-2.39 (m, 3 H), 2.61 (dd, /=13.73, 6.71 Hz，1 H)，2.90-2.99 (m，1 H), 4.03 (s, 3 H) 4.05-4.13 (m，1 H)，4.22 (d，《7=9.46 Hz，1 H)，4.46 (d */=11.29 Hz, 1 H), 4.61 (dd, 7=10.38, 7.02 Hz, 1 H), 5.77_ 6_13 (m，2 H)，6.60 (br· s.，1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.7J (d /=8.85 Hz，1 H)，7.99-8.19 (m，2 H)。LC-MS (滯留時間： 3.25 min，方法 A)，MS m/z 786.2 (M++H)。 方法AiLC/MS條件： 開始％ B = 0 最終％ B=100 梯度時間=3 min 停止時間=4 min 流動速率=4 ml/min 波長=2 2 0 溶劑 Α=90ο/〇水-10% 曱醇-0.1% TFA 溶劑 B = 10%水-90% 甲醇-0.1% TFA 管柱 3=(3) PHENOMENEX-LUNA 4.6x50 mm S10 139512.doc -199- 200946523 步驟2 : 將 4.0 M HC1 於二噁烷中之溶液（3.665 mL，14 66 mm〇i) 添加至（5>1-((25^4/0-4-(7-氣_4_曱氧基異喹啉基氧基）_ 2-((l/?，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2_(2,2_二氟乙基^環 丙基胺甲醯基）°比咯咬-1-基）-3,3-二曱基-i_侧氧基丁 基 胺基曱酸第三丁酯（592 mg，0.753 mmol)中且在室溫下攪 拌隔夜。將反應濃縮且在真空下乾燥以提供呈淡黃色粉末 狀之所需產物（25,472)-1-((5)-2-胺基-3，3-二曱基丁醯基）_4_ (7-氣-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基）_ν_((ιλ，25)-1_(環丙基磺 酿基胺曱酸基）-2-(2，2 - —氟*乙基）環丙基）*»比洛咬_2_甲酿胺 一鹽酸鹽，0.13 — °惡烧（593 mg’ 0.693 mmol，92%產率 1HNMR光譜展示其含有0.13莫耳當量之呈溶劑合物形式之 M-二噁烷。1H NMR (500 MHz，MeOD) δ 1.05-1.23 (m, 10 Η), 1.23-1.41 (m, 3 Η), 1.60-1.84 (m, 2 Η), 2.10-2.27 (m, 2 Η), 2.28-2.42 (m, 1 Η), 2.66 (dd, /=13.73, 6.71 Hz, 1 Η), 2.93-3.06 (m, 1 Η), 4.03 (s, 3 Η), 4.09 (s5 1 Η), 4.15 (dd, J=12.05, 3.81 Hz, 1 H), 4.28 (d, 7=11.90 Hz, 1 H), 4.65-4.79 (m, 1 H), 5.77-6.14 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.76 (dd, 7=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 8.09-8.22 (m, 2 H), 9.30 (s, 1 H) ° LC-MS (滯留時間：2.47 min,方法 A), MS m/z 686.1 (M++H)。 步驟3 : 向（2&4/?)-1-((5>2-胺基-3,3-二甲基 丁醯基）_4_(7_ 氣-4_ 甲氧基異喹啉-卜基氧基）_Ν·((1及，25)-1-(環丙基磺醯基胺曱 139512.doc -200· 200946523 醯基）-2-(2，2-二氟乙基）環丙基）吼嘻咬-2-甲酿胺二鹽酸鹽 (207 mg，0.273 mmol)及 7V，#-二異丙基乙胺（0.142 mL， 0.818 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加Fmoc-異硫氰酸 酯（97 mg ’ 0.3 27 mmol)。將所得棕色反應混合物在25°C下 攪拌2 h。以0.1 M HC1洗滌反應混合物。將有機層以鹽水 洗滌，經MgS04乾燥且濃縮為棕色泡沫狀物（11.6 g)。藉由 • 急驟管柱層析（Si02 ’以5%-50%丙酮-己烷梯度溶離）來純 化此產物以提供呈白色固體狀之（2&4/?)-1-((5>2-(3-(((9Η-笫-9-基）曱氧基）羰基）硫脲基）-3,3-二甲基丁醯基）-4，(7-氣-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基）-沁(（1/?，25>1-(環丙基磺醯基胺 甲醯基）-2-(2,2-二氟乙基）環丙基）吡咯啶_2_曱醯胺（190 mg，0177mmol，64.8%產率）。1HNMR(500 MHz， MeOD) δ 1.01 (m.5 2 Η), 1.10-1.18 (s, 9 Η), 1.18-1.29 (m, 2 Η), 1.28-1.42 (m, 1 Η), 1.58-1.76 (m, 2 Η), 2.13-2.26 (m, 2 Η), 2.26-2.41 (m, 1 Η), 2.65 (m, 1 Η), 2.96 (m, 1 Η), 3.95- ❹ 4·10 (m，4 Η)，4.29 (t，《7=6.87 Ηζ，1 Η)，4.39-4.46 (m, 1 Η)， 4.46-4.55 (m, 1 Η), 4.66 (dd, 7=10.68, 6.71 Hz, 1 Η), 4.79 • (s, 1 Η), 5.80 (m, 1 Η), 5.82-6.10 (m, 1 Η), 7.33 (t, /=7.63 - Hz, 2 Η), 7.42 (t, 7=7.48 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 7.68 (d, /=8.55 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 8.03-8.18 (m, 2 H)。LC (滯留時間：3.44 min,方法A)。 步驟4 : 向(⑻_2_(3_(((9H·^ _9基）甲氧基）羰基）硫脲 基）_3,3_二曱基丁醯基）-4-(7-氣-4-甲氧基異喹啉-1-基氧 139512.doc •201 · 200946523 基）-#-((1及，25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2_(2,2_二氟乙 基）％丙基）吡咯啶_2-甲醯胺（184 mg，0.190 mm〇l)於 DCM(2 mL)中之溶液中添加哌啶（〇2 mL，2〇2〇 mm〇1)。 於25C下揽拌所形成之淡黃色溶液。2 h之後，使用旋轉 黑·發器在減壓下移除溶劑及過量哌啶。將所得黃色固體溶 解於DCM中且以〇.1 N HC1洗滌。將有機層以鹽水洗滌， 經MgS〇4乾燥且濃縮為淡黃色固體。藉由Bi〇tage管柱，以 0-5% MeOH-DCM梯度溶離進行純化未能將所需產物與副 產物分離，因此將此步驟中所形成之產物用作將來反應之 粗物質。LC-MS (滞留時間：2.89 min，方法A), MS m/z 745.2 (M++H) ° 步驟5 : 向（25,4/0-4-(7-氣-4-甲氧基異喹啉基氧基）_#_ ((li?，2<S)-l-(環丙基磺醯基胺曱醯基）_2_(2,2_二氟乙基）環丙 基）-1-((5>3,3-二甲基-2-硫脲基丁醯基）吡咯啶_2_甲醯胺 (30 mg ’ 0.040 mmol)及 #，沁二異丙基乙胺（〇 〇14 爪二， 0.081 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液中添加^溴^兴斗氟·3_ (二氟甲基）苯基）乙酮（22.95 mg，0.081 mmol)。將所形成 之淡育色浴液在25 C下攪拌。3 h之後，將反應混合物以 MeOH(l mL)稀釋且藉由使用以下溶劑系統及條件之逆相 HPLC純化：溶劑Α=Η20，溶劑B=Me〇H，兩者均含有 0.1% TFA，15% B至 100% B，15 min，於 1〇〇% b下保持 5 min。將組合之HPLC溶離份濃縮至幾乎乾燥，過濾，以水 洗務ί慮餅。將所收集之滤餅在真空中乾燥隔夜以提供呈奶 139512.doc -202- 200946523 白色固體狀之所需產物（2&4/?)-4-(7-氣-4-曱氧基異喹啉-l_ 基氧基）士-((1及,25)-1-(環丙基磺醯基胺甲醯基）-2-(2,2-二 氣乙基）環丙基）-1-((5)-2-(4-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）嗟嗤-2_基胺基）_3,3-二曱基丁醯基）吡咯啶-2-甲醯胺（26 mg， 0-027 mmo卜 65.9%產率）。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ^10-1.15 (m, 2 Η), 1.18 (s, 9 Η), 1.24-1.42 (m, 3 Η), 1.61-1.75 (m, 2 Η), 2.09-2.32 (m, 3 Η), 2.45 (dd, 7=13.73, 6.71 Hz, 1 H), 2.92-3.10 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.18 (dd, ^=11.44, 3.51 Hz, 1 H), 4.51 (dd, /=10.83, 6.87 Hz, 1 H), 4.87-4.93 (m, 1 H), 4.99 (d, /=10.99 Hz, 1 H), 5.74-6.05 (m, 1H)，6.08 (br. s.，1 H)，6.75-6.91 (m，2 H), 7.37 (d, ^=1.83 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.52 (dd, /=8.85, 2.14 Hz, 1 H), 7.82 (ddd, 7=8.39, 2.44, 2.29 Hz, 1 H), 7.86-8.00 (m, 2 H)。LC (滯留時間：3.34 min，方法A)。 製備化合物98，實例98 OMe
除在步驟5中使用2-溪-1-(3-(4-氯笨基）異嗯峻基）乙_ 代替-溴氟三氟曱基）苯基）乙_之外，遵循如關於 139512.doc •203 · 200946523 化合物97之製備所描述之相同程序以415%產率製備化合 ^98 〇 NMR (500 MHz, Me〇D) δ 1.06-1.17 (m； 2 H)j 1.19-1.26 (m，9 Η)，1.25-1.40 q υ、τ “， im, 3 Η), 1.56-1.75 (m, 2 Η), 2.11-2.29 (m, 3 Η), 2.36 (dd /—ι ^ c〇 ^ */-13.58, 6.26 Hz, 1 Η), 2.96- 3.07 (m, 1 Η), 3.81 (s, 3 Η), 4.21 (dd, J=11.60, 3.66 Hz, 1 H), 4.52 (dd, /=10.99, 6.71 Hz, 1 H), 4.77-4.86 (m, 1 H), 5.14 (d, /=11.29 Hz, 1 H), 5.75-6.10 (m, ! H), 6.19-6.32 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.R (s, 1 H), 7.19-7.33 (m, 5 H), 7.40-7.51 (m，2 H)，7.75 (d，《/us Hz，丄 h)。Lc (滯留時 間：3·35 min,方法 A)。 製備化合物99，實例99 OMe
化合物99 除在步驟5中使用2_溴_W4_苯氧基苯基）乙酮代替溴-^ (4-氟-3-(三氟曱基）苯基）乙酮之外，遵循如關於化合物π 之製備所描述之相同程序以416%產率製備化合物99。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (dd, /=8.09, 2.59 Hz, 2 H), 1.15-1.24 (m, 9 H), 1.24-1.41 (m, 3 H), 1.57-1.76 (ms 2 H), 2.07-2.33 (m, 3 H), 2.45 (dd, J=13.73, 6.71 Hz, 1 H), 2.94-3.07 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.19 (dd, J=11.44, S.si 139512.doc •204· 200946523
Hz, 1 H), 4.52 (dd, ^10.53,6.87 H2, ! Η)? 4 ??.4 g6 (m? 1 Η), 4.97 (t, y=ll.6〇 Hz, 1H), 5.72-6.10 (m>2H)? 6 53 J=8.85 Hz, 2 H), 6.60-6.74 (m, 3 H), 7.〇2-7.13 (m, 1 H), 7-27 (t，>7.63 Hz，2 H), 7·46 (s，i H)，7 53 7 67 (m, 4 h)， 8.〇Ud，风85 Hz, i H)。LC (滞留時間：3 46論，方法 A) o 製備化合物100，實例100 :
化合物100A(主要產物） 化合物100B (次要產物） 實例100之流程1 9i V- + H2NW〇M： 步驟1
、、，HCI Cu 粉末，PdCl% 々 0 K，C03, 1，4-二噁蜣 "120 C 1 〇Me n~n 混合物，未分離 步驟2
INNaOH, MeOH 步驟1 : 向厚壁反應容器中之L-丙胺酸曱酯鹽酸鹽（0.96 g ’ 6.9 mmol)及5-氣-1-苯基-1孖-四唑（1.26 g，7.0 mmol)之混合物 139512.doc -205· 200946523 中添加銅粉（100 mg)及氯化把（2 0 mg)以及無水二°惡烧（3 0 mL)中之無水碳酸鉀（1.0 gm)。將懸浮液溫至120°C，形成 淺綠色混合物。綠色並未保持較長時間（在120°C下少於20 min)，接著溶液相變回極淡黃色。持續加熱隔夜。如藉由 TLC(己烷中之乙酸乙酯20% v/v，溶離兩次）所監控，自反 應形成一對極相似產物。LCMS展示一對具有相同分子量 之勉強分離之峰。以1 N HC1洗滌反應混合物，將有機殘 餘物萃取至乙酸乙酯（2x25 mL)中。使粗產物經正相矽膠 管柱分溶以生成198 mg( 12%)兩種組份之混合物，以及未 反應的起始物質。LCMS [Phenomenex-Luna 4.6x50 mm S10, 0% B至70% B，4 min，流動速率4毫升/分鐘]Rt=2.79 及2.96分鐘，兩者生成相同[M+H]+=248.18。部分NMR化 學位移記錄如下：對於主要異構體（53%)而言，iH NMR (400 MHz，氯仿-D) δ ppm 1.53 (d，J=7.05 Hz, 3 H，對於 MeCH), 3.74 (s, 3 H, for MeO);對於次要異構體（47%)而 言，1.83 (d，·7=7·05 Hz，3 H，MeCH)，3.77 (s, 3 H，MeO)。 此混合物在未經進一步分離之情況下用於下一步驟中。 步驟2 : 在室溫下，使來自步驟1之混合之四唑衍生物（198 mg， 0.8 mmol)懸浮於甲醇（2 mL)中。添加氫氧化鈉溶液（1 ·0 N，0.4 mL)，將混合物攪拌一小時，從而形成澄清溶液。 以謎（2X5 mL)卒取該溶液，以1 N HC1中和水相。將游離 酸萃取至醚中，在高真空下濃縮以生成92.3 mg(49.5%)所 需羧酸。 139512.doc -206- 200946523 實例100之流程2
步驟3之產物
步驟1 : 在氮氣下，使實例100之流程1步驟2之產物（46 mg，0.2 mmol，異構體之混合物）與實例6之流程2步驟3之產物（105 mg，0.2 mmol)連同無水 THF(4 mL)中的 HATU(225 mg， 0.59 mmol)混合。在室溫下向此混合物中添加hiinig驗（50 μΐ^，0.3 mmol)，持續攪拌隔夜。以0.5 N HC1稀釋濃稠懸 浮液，將有機殘餘物萃取至乙酸乙酯（3 x5 mL)中。經製備 型 HPLC[YMC combiprep ODS 30x50 mm S5，30% B 至 100% B，12分鐘，流動速率40毫升/分鐘]純化粗產物以生 成RT為9.6及10.1分鐘之兩種主要溶離份。較快溶離份（35 mg)為在反應條件下自起始物質（實例6之流程2步驟3之產 物）的環化衍生之副產物。較慢溶離份為所需產物（58 mg，39%，100A 及 100B 之混合物）。LCMS[Phenomenex-Luna 4.6χ50 mm S10 5 以 40% B至 100% B溶離，4分鐘，流 139512.doc -207- 200946523 動速率4毫升/分鐘]Rt=3.313，[Μ+Η]+=750·33。部分NMR 化學位移記錄如下：對於主要異構體（約2/3)而言， NMR (400 MHz,氯仿-D) δ ppm 1.45 (d，/=6.80 Hz, 3 Η, 對於MeCH), 3.976 (s，3 H, for MeO);對於次要異構體（約 1/3)而言，1.33 (d, J=6.80 Hz 3 H, MeCH), 3.984 (s，3 H， MeO)。 生物學研究 在本揭示案中使用HCV NS3/4A蛋白酶複合酶檢定及基 於細胞之HCV複製子檢定，且其製備、執行及驗證如下： 產生重組性HCV NS3/4A蛋白酶複合物 如下所述，產生自BMS菌株、H77菌株或J4L6S菌株衍生 之HCV NS3蛋白酶複合物。產生此等經純化之重組蛋白以 用於均相檢定（參見下文），從而提供本揭示案之化合物如 何有效抑制HCV NS3蛋白水解活性的指示。 來自HCV感染患者之血清得自舊金山醫院Dr. T. Wright。HCV基因組（BMS菌株）之工程化全長cDNA(互補 去氧核糖核酸）模板係由藉由血清RNA(核糖核酸）之反轉 錄-PCR(RT-PCR)獲得的DNA片段且使用基於其他基因型la 菌株之間的同源性所選擇之引子而建構。根據整個基因組 序列之測定，根據Simmonds等人之分類（參見P Simmonds， KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap及 H Marsden, J。Clin。Microbiol.，31(6), 1493-1503 (1993))將基因型la歸類為HCV分離株。非結構 區域NS2-5B之胺基酸序列顯示與HCV基因型la(H77)之一 139512.doc -208- 200946523 致性>97%且與基因型lb(J4L6S)87% —致。感染性純系 H77(la基因型）及J4L6S(lb基因型）由R. Purcell(NIH)獲得 且序列公開於Genbank中（AAB67036，參見Yanagi, M.， Purcell, R.Η.，Emerson, S.U.及 Bukh，J. Proc. Natl. Acad· Sci. U.S.A. 94(16)，8738-8743 (1997) ; AF054247，參見 Yanagi, M.s St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R.H.及 Bukh, J.，Virology 244 (1)，161-172. (1998)) 〇 使用H77及J4L6S菌株來製造重組性NS3/4A蛋白酶複合 物。如 P. Gallinari 等人（參見 Gallinari P，Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17)3620-32,（1999))所描述，操縱編碼此等菌株之重組 性HCV NS3/4A蛋白酶複合物（胺基酸1027至1711)之DNA。 簡言之，將三個離胺酸之溶解尾部添加於NS4A編碼區域 之3'末端處。將NS4A-NS4B裂解位點之P1位置（胺基酸 1711)中之半胱胺酸改變為甘胺酸，以避免離胺酸標籤之 蛋白水解分解。此外，藉由胺基酸位置1454處之PCR引入 半胱胺酸成為絲胺酸之突變以預防NS3解螺旋酶域中之自 溶分解。遵循及修改P. Gallinari等人所描述之方案（參見 Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol。72(8):6758-69 (1998))，將變異DNA片段選殖於PET2lb細菌表現載體 (Novagen)中且將NS3/4A複合物表現於大腸桿菌菌株 BL21(DE3)(Invitrogen)中。簡言之，在20°C下以0.5毫莫耳 139512.doc -209- 200946523 (mM)異丙基β-D-l-硫代哌喃半乳糖苷（IPTG)誘導NS3/4A蛋 白酶複合物表現歷時22小時（h)。典型醱酵作用（1公升（L)) 產生約10公克（g)濕細胞漿狀物。將細胞再懸浮於由25 mM #-(2-羥基乙基）哌嗪-iV'-(2-乙烷磺酸）(HEPES ; pH 7.5)、 20%甘油、500 mM氯化鈉（NaCl)、0.5% Triton X-100、1微 克/毫升（「gg/mL」）溶菌酶、5 mM氣化鎂（MgCl2)、1 pg/ml Dnasel、5 mM β-Μ基乙醇（βΜΕ)、無乙二胺四乙酸 (EDTA)之蛋白酶抑制劑（Roche)組成之溶胞緩衝劑（10 mL/g)中，使其均化且在4°C下培育20分鐘（min)。對勻漿 進行超音波處理且藉由在4°C下在235000 g下超速離心1小 時（h)而使其澄清。將咪°坐添加至上清液中直至1 5 mM之最 終濃度且將pH值調節至8.0。將粗蛋白質萃取物裝載至以 緩衝劑 B(25 mM HEPES，pH 8.0，20%甘油，500 mM NaCl，0.5% Triton X-100，15 mM咪》坐，5 mM βΜΕ)達成 預平衡之鎳-氮基三乙酸（Ni-NTA)管柱上。以1 mL/min之 流動速率裝載樣品。以1 5管柱體積之緩衝劑C(除具有0.2% Triton X-100之外，與緩衝劑B相同）洗滌管柱。以5管柱體 積之緩衝劑D(除具有200 mM咪唑之外，與緩衝劑C相同） 溶離蛋白質。 彙集含有NS3/4A蛋白酶複合物之溶離份且將其裝載至 以緩衝劑 D(25 mM HEPES，pH 7.5，20%甘油，300 mM NaCl，0.2% Triton X-100，10 mM βΜΕ)達成預平衡之脫 鹽管柱Superdex-S200上。以1 mL/min之流動速率裝載樣 品。彙集含有NS3/4A蛋白酶複合物之溶離份且將其濃縮至 139512.doc •210· 200946523 約0.5 mg/ml。藉由SDS-PAGE及質譜分析判定自BMS、 H77及J4L6S菌株衍生之NS3/4A蛋白酶複合物的純度大於 90%。將酶儲存於_80°C下，在冰上解凍且在用於檢定缓衝 劑中之前加以稀釋。 監控HCV NS3/4A蛋白水解活性之FRET肽檢定 此活體外檢定之目的為量測本揭示案之化合物對如上所 述自BMS菌株、H77菌株或J4L6S菌株衍生之HCV NS3蛋白 酶複合物的抑制作用。此檢定提供本揭示案之化合物如何 有效抑制HCV NS3蛋白水解活性的指示。 為了監控HCV NS3/4A蛋白酶活性，使用NS3/4A肽受 質。該受質為 Taliani 等人在 Anal. Biochem. 240(2):60-67(1996)中所述之RET S1(共振能量傳遞縮肽受質； AnaSpec，Inc·目錄號22991)(FRET肽）。除在分解位點處存 在酯鍵聯而非醯胺鍵之外，此肽之序列大概係基於HCV NS3蛋白酶之NS4A/NS4B天然分解位點。該肽亦含有接近 肽之一末端之螢光供體EDANS及接近另一末端之受體 DABCYL。肽之螢光藉由供體與受體之間之分子間共振能 量傳遞（RET)而中止，但當NS3蛋白酶分解該肽時，自RET 中止釋放產物且供體之螢光變得明顯。 在不存在或存在本揭示案之化合物的情況下，將肽受質 與三種重組性NS3/4A蛋白酶複合物中之一者一起培育。藉 由使用Cytofluor Series 4000即時監控螢光反應產物之形成 來測定化合物之抑制效應。 試劑如下：HEPES及甘油（Ultrapure)獲自GIBCO-BRL。 139512.doc -211 - 200946523 二曱亞砜（DMSO)獲自Sigma。β_酼基乙醇獲自Bi〇 Rad。 檢定緩衝劑·· 50 mM HEPES，pH 7.5 ; 0.15 M NaCl ; 0.1% Triton ; 15%甘油；l〇 mM βΜΕ。受質：2 μΜ最終濃 度（來自儲存於-20°C下之DMSO中之2 mM儲備溶液）。HCV NS3/4A蛋白酶la型（lb)，2-3 nM最終濃度（來自25 mM HEPES(pH 7.5)、20%甘油、300 mM NaC卜 0.2% Triton-χΐ 00 、 1 0 mM βΜΕ 中之 5 μΜ儲 備溶液）。 對 於效能接近檢 定限度之化合物’藉由將50 pg/ml牛血清白蛋白（Sigma)添 加至檢定緩衝劑中及減少終點蛋白酶濃度至3〇〇 PM而使檢 定更加敏感。 在來自Falcon之96孔聚苯乙烯黑板中進行檢定。每一孔 含有檢定緩衝劑中之25 μΐ NS3/4A蛋白酶複合物、10% DMSO/檢定緩衝劑中之50…本揭示案之化合物及檢定緩衝 劑中之25 μΐ受質。亦在同一檢定板上製備對照物（無化合 物）°將酶複合物與化合物或對照溶液混合1 min，接著藉 由添加受質而起始酶促反應。立即使用Cytofluor Series 4000(Perspective Biosystems)讀取檢定板。將器具設定為 在25°C下讀取340 nm之發射及490 nm之激發。通常，追蹤 反應約15 miri。 以以下方程式計算抑制百分比： 100-[(5Finh/5Fcon)x 100] » 其中5F為曲線之線性範圍内之螢光變化。將非線性曲線擬 合應用於抑制濃度資料’且使用方程式y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD))) 藉由使用Excel XLfit軟體來計算50%有效濃度（IC50)。 139512.doc -212· 200946523 雖然本揭示案之化合物始終證實與la菌株相比對於lb菌 株之效能更大，但針對一種以上類型之NS3/4A複合物所測 試，發現本揭示案之化合物具有相似抑制性質。 特異性檢定 進行特異性檢定以證實如與其他絲胺酸或半胱胺酸蛋白 酶相比，本揭示案之化合物於活體外選擇性抑制HCV : NS3/4A蛋白酶複合物。 針對多種絲胺酸蛋白酶來測定本揭示案之化合物之特異 ❹ 性：人類嗜中性白血球彈性酶（HNE)、豬胰腺彈性酶（PPE) 及人類胰凝乳蛋白酶以及一種半胱胺酸蛋白酶：人類肝臟 組織蛋白酶B。在所有情況下，如先前所描述（PCT專利申 請案第WO 00/09543號）並伴以絲胺酸蛋白酶檢定之一些修 改，使用利用每一種酶之特異性螢光胺基-甲基-香豆素 (AMC)受質之96孔板格式方案。所有酶均購自Sigma, EMDbiosciences ，而受質係來自 Bachem, Sigma 及 驗 EMDbiosciences。 視效能而定，化合物濃度自100至0.4 μΜ變化。該等酶 檢定各自係藉由將受質添加至室溫下預培育10 min之酶-抑 制劑中且如cytofluor上所量測水解直至15%轉化率來起 始。 每一檢定之最終條件如下： 50 mM參（羥基甲基）胺基曱烷鹽酸鹽（Tris-HCl)pH 8、0_5 Μ硫酸鈉（Na2S04)、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、3% DMSO、具有 5 μΜ LLVY-AMC 之 0.01% Tween-20 及 1 nM 胰 139512.doc -213 · 200946523 凝乳蛋白酶。 50 mM Tris-HCl(pH 8.0)、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、 3% DMSO、0_020/〇 Tween-20、5 μΜ succ-AAPV-AMC及 20 nM HNE 或 8 nM PPE ; 100 mM NaOAC(乙酸鈉）（pH 5.5)、3% DMSO、1 mM TCEP(參（2-羧基乙基）膦鹽酸鹽）、5 nM組織蛋白酶B(使用 之前在含有20 mM TCEP之緩衝劑中活化之酶原料）及在 H20中稀釋之2 μΜ Z-FR-AMC。 使用下式來計算抑制百分比： [l-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVbiank))]xlOO 將非線性曲線擬合應用於抑制-濃度資料，且藉由使用 Excel XLfit軟體來計算50%有效濃度（IC50)。 HCV複製子之產生 如 Lohmann V，Korner F，Koch J，Herian U，Theilmann L， Bartenschlager R., Science 285(5424): 110-3 (1 999)所描 述，建立HCV複製子全細胞系統。此系統使得吾人能夠評 估HCV蛋白酶化合物對於HCV RNA複製之效應。簡言 之，使用Lohmann論文（寄存編號：AJ238799)中所述之 HCV 菌株 lb序列，藉由Operon Technologies, Inc.(Alameda, CA)合成HCV cDNA，且隨後使用標準分子生物學技術在 質體 pGem9zf( + )(Promega, Madison, WI)中組裝全長複製 子。該複製子係由⑴與衣殼蛋白質之前12個胺基酸融合之 HCV 5' UTR、（ii)新黴素磷酸轉移酶基因（neo)、（iii)來自 腦心肌炎病毒（EMCV)之IRES及（iv)HCV NS3-NS5B基因及 139512.doc -214· 200946523 HCV 3，UTR組成。以Seal使質體DNA線性化且使用Τ7 MegaScript轉錄套組（Ambion, Austin, ΤΧ)，根據製造商說 明書於活體外合成RNA轉錄物。將eDNA之活體外轉錄物 轉染於人類肝癌細胞株HUH-7中。在可選標記新黴素 (G41 8)存在下達成原構性表現HCV複製子的細胞之選擇。 表徵所得細胞株隨時間之正鏈及負鏈RNA產生及蛋白質產 ： 生。 A HCV複製子FRET檢定 ❿ 開發HCV複製子FRET檢定以監控本揭示案中所述之化 合物對於HCV病毒複製之抑制效應。使原構性表現HCV複 製子的HUH-7細胞生長於含有10%胎牛血清（FCS)(Sigma) 及1 mg/ml G418(Gibco-BRL)之杜貝卡氏經改良伊格爾培 養基（Dulbecco's Modified Eagle Media)(DMEM)(Gibco-BRL)中。在前一晚，已將細胞（1.5X104個細胞/孔）接種於 96孔組織培養無菌板中。在稀釋板中之含有4% FCS、 ❷ 1:1〇〇青黴素/鏈黴素（Gibco-BRL)、1:100 L-麩胺醯胺及5〇/〇 DMSO之DMEM中（檢定中，DMSO最終濃度為0.5%)製傷化 合物及無化合物對照物。將化合物/DMSO混合物添加至細 胞中且在3 7°C下培育4天。4天之後，首先使用阿爾碼藍 (alamar Blue)(Trek Diagnotstic Systems)來評定細胞之細胞 毒性以獲得CCm讀數。藉由將1/10體積之阿爾碼藍添力〇至 培育細胞之培養基中來測定化合物之毒性（cc5。；）。4 ht 後，使用 Cytofluor Series 4000(Perspective Bi〇SyStenis) 以530 nm下之激發波長及580 nm之發射波長讀取來自每— 139512.doc -215- 200946523 孔之螢光信號。隨後，以磷酸鹽緩衝生理食鹽水（PBS)充 分沖洗各板（150 μΐ，3次）。以含有HCV蛋白酶受質（以蒸餾 水稀釋至1 X之5 X細胞螢光素酶細胞培養溶胞試劑（Promega #E153A)、添加至最終 150 mM 之 NaCM、自 100% DMSO 中 之2 mM原料稀釋至最終10 μΜ之FRET肽受質（如以上對於 酶檢定所描述））之25 μΐ溶胞檢定試劑溶解細胞。隨後，將 板置於已設定至340 nm激發/490 nm發射（自動模式）之 Cytofluor 4000器具中歷時21個循環且以動態模式讀取該 板。如關於IC5〇測定所描述，進行EC5〇測定。 HCV複製子螢光素酶報導體檢定 作為次要檢定，在複製子螢光素酶報導體檢定中確認來 自複製子FRET檢定之EC50測定。首先’由Krieger等人 (Krieger N，Lohmann V 及 Bartenschlager R，·/· Virol. 75(10):4614-4624 (2001))描述利用複製子螢光素酶報導體 檢定。藉由插入編碼海腎（Renilla)螢光素酶基因之人類化 形式之cDNA及直接與該螢光素酶基因的3'-末端融合之連 接子序列來修飾關於FRET檢定所描述之複製子構築體。 使用恰在新黴素標記基因上游、位於核心中之Ascl限制位 點將此插入物引入複製子構築體中。亦引入位置1179處之 適應性突變（絲胺酸至異白胺酸）（Blight KJ，Kolykhalov， AA, Rice，CM，Science 290(5498):1972-1974)。如上所述’ 產生原構性表現此HCV複製子構築體之穩定細胞株。如關 於HCV複製子FRET檢定所描述並伴以以下修改來建立螢 光素酶報導體檢定。在37。(：/5% C02恆溫箱中4天之後’使 139512.doc -216- 200946523 用Promega Dual-Glo營光素酶檢定系統來分析細胞之海腎 螢光素酶活性。自含有細胞之每一孔中移除培養基（100 μΐ)。向剩餘50 μΐ培養基中添加50 μΐ Dual-Glo螢光素酶試 劑，且在室溫下將板搖動10 min至2 h。隨後，將Dual-Glo Stop & Glo試劑（50 μΐ)添加至每一孔中，且在室溫下再次 將板搖動另外10 min至2 h。使用發光程式，在Packard TopCount NXT上讀取各板。
使用下式來計算抑制百分比： %對睜=實驗孔中之平均螢光素酶信號（+化合物） 〇 ' _ 對照孔中之平均螢光素酶信號（-化學物） 對該等值繪圖且使用XLfit加以分析以獲得EC5Q值。 在HCV酶檢定、HCV複製子細胞檢定及/或若干概述之 特異性檢定中評定本揭示案之代表性化合物。例如，發現 化合物68在酶檢定中相對於NS3/4A BMS菌株具有4奈莫耳 (nM)之 IC5〇。以公開之H77(1.9 nM 之 IC5〇)及 J4L6S(0.9 nM φ 之IC50)菌株獲得相似效能值。複製子FRET檢定中之EC50 值在複製子螢光素酶檢定中為5.7 nM及2 nM。在特異性檢 定中，發現相同化合物具有以下活性·· HLE>50 μΜ ; * ΡΡΕ>5 0 μΜ ;胰凝乳蛋白酶=3 μΜ ;組織蛋白酶Β，15 μΜ。此等結果指示此家族之化合物對於NS3蛋白酶具有高 度特異性且此等成員中之多者抑制HCV複製子複製。 測試本揭示案之化合物且發現其具有如下範圍中之活 性： IC5G活性範圍（對於所測試之化合物）：A>200 nM ; Β為20- 139512.doc •217- 200946523 200 nM ; C為 1-20 nM。 EC50活性範圍（NS3/4A BMS 菌株）：A>200 nM ; B為 50-200 nM ; C為 1-50 nM。 表2 實例編號 IC50範圍 EC 50 MS 1 C c 2 C c 3 C c 4 C c 5 C c 6 C c 7 C c 8 C c 9 C c 10 C c 11 C c 12 C c 13 C c 14 C c 15 C c 16 1.00 nM 6.57 nM 17 11.00 nM 8.95 nM 18A 54.00 nM 78.11 nM 18B 2500.00 nM —— 19 C C 20 3.00 nM 3.91 nM 21 C C 22 C C 23 B c 139512.doc -218- 200946523
24 B c 25 C c 26 C c 27 2.00 nM 5.26 nM 28 C C 29 c C 30 c C 31 c C 32 c C 33 9.00 nM 6.84 nM 34 C C 35 C C 36 C C 37 B C 38 C C 39 C C 40 C C 41 C C 42 C C 43 C C 44 C C 45 C C 46 C C 47 C C 48 C C 49 C C 50 39.00 nM 18.93 nM 51 C C 52 C C 53 17.00 nM 20.30 nM 54 C C 139512.doc -219- 200946523 55 C c 56 C c 57 c c 58 c c 59 c c 60 c — 61 c —— 62 c 63 c 64 c 65 c 66 c 67 B 68 c 69 c 70 89.00 nM —— 71 B —— 72 C —— 73 C — 74 2.00 nM — 75 C —— 76 c — 77 c —— 78 c — 79 c --- 80 c —— 81 c —— 82 c —— 83 c — 84 c 85 c c 139512.doc •220- 200946523
熟習此項技術者顯而易見’本揭示案並不限於上述說明 ❹ 性實例，且其可以其他㈣形式實施料背離其本質特 徵因此，萬要在所有態樣中將實例視為說明性而非限制 性的，參考附屬申請專利範圍而非上述實例且因此，在 申請專利範圍之均等物的含義及範圍内之所有變化均意欲 包含於其中。 139512.doc 221 ·

Claims (1)

  1. 200946523 七、申請專利範圍： 1 _ 一種式（I)化合物： R4 I X
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為1、2或3 ; η為 0、1、2、3或4 ; ρ為0、1、2、3、4或5; Α為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧 及硫之雜原子的五或六員飽和或不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧 及硫之雜原子之五至八員飽和或不飽和環；其中該五至 八員環視情況與視情況含有一個、兩個、三個或四個選 自氮、氧及硫之雜原子之第二個五至八員部分或完全不 飽和環稠合； X為 Ο、S、SO、S〇2、OCH2、CH20或 NH ; R1係選自羥基及-NHS02R7 ;其中r7係選自烷基、芳 基、環烧基、（環烷基）烷基、雜環基及_NRaRb，其中該 烧基、違環燒基及該（環炫基）燒基之環烧基部分視情況 139512.doc 200946523 經一個、兩個或三個選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、 烷基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、環烯基、（環烷基） 烷基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及（NReRf)羰基之取代基 取代； R2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中該烯基、烷 基及環烷基視情況經函基取代； R3係選自烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷 基、芳基烧基、叛基炫1基、鼠基烧基、壞烧基、（¾烧 基）烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、（雜環基）烷基、羥烷基、 (NReRd)烷基及（NReRf)羰基烷基； R4係選自芳基、芳基烷基及雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基 羰基、烷基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧 基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、-NReRd 、（NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基及側氧基；其限制條件 在於當A為六員經取代環時，該環上的所有R5基團均必 須處於相對於該環與親本分子部分之連接點之間位及/或 對位，但R5為氟基之彼等情況除外； 每一 R6獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基 獄基、烧基硫基、烧基項醯基、芳基、芳氧基、芳基續 醯基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧基、鹵基、鹵烷氧 基、鹵烷基、雜環基、羥基、-NReRd、（NReRf)羰基、 (NReRf)磺醯基及側氧基； 113及Rb獨立地選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷 139512.doc 200946523 基、環烷基、（環烷基）烷基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環 基及雜環基烷基；或…及Rb與其所連接之氮原子一起形 成四至七員單環雜環； Re及Rd獨立地選自氫、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 基、烧基叛基、芳基烧基、芳基幾基、鹵烧氧基烧基、 鹵烷氧基羰基、鹵烷基及（NReRf)羰基；且 …及Rf獨立地選自氫、烷基、芳基、芳基烷基及雜環 基；其中該芳基、該芳基烷基之芳基部分及該雜環基視 情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧 基、燒基及ifi基之取代基取代。 2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為 1 ° 3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為-nhso2r7。 4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 0 為環烧基。 5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 Ο。 6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 為雜環基。 7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該 雜環基為異喹啉基。 8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為1 ; 139512.doc 200946523 R1 為-NHS02R7 ; R7為環烷基； X為Ο ;且 R4為雜環基。 9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該 雜環基為異喹啉基。 10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： m為1 ; R1 為-NHS02R7 ; R7為環烷基； X為Ο ;且 R4為雜環基，其中該雜環基係選自視情況經取代之異 啥琳基及啥琳基。 11. 一種式（II)化合物：
    (II)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 η為0、1、2、3或 4; ρ為0、1、2、3、4或 5; 139512.doc 200946523 A為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧 及硫之雜原子之五或六員部分或完全不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧 及硫之雜原子之五至八員部分或完全不飽和環；其中該 五至八員環視情況與視情況含有一個、兩個、三個或四 個選自氮、氧及硫之雜原子之第二個五至八員部分或完 全不飽和環稍合； 參 r2係選自氫、烯基、烷基及環烷基，其中該烯基、烷 基及環烷基視情況經齒基取代； R3為烷基； R4為雜環基； 每一 R5獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基 羰基、烷基硫基、芳基、羧基、氰基、環烷基、環烷氧 基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、羥基、_NRCRd 、（NReRf)獄基、（NReRf)磺醯基及側氧基；其限制條件 φ 在於當A為六員經取代環時，該環上的所有R5基團均必 須處於相對於該環與親本分子部分之連接點之間位及/或 對位，但R5為氟基之彼等情況除外； - 每一 r6獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基 叛基、烧基硫基、烧基續酿基、芳基、芳氧基、緩基、 亂基、壞炫基、環烧氧基、齒基、函烧氧基、_烧基、 雜環基、羥基、-NReRd、（NReRf)羰基、（NReRf)磺醯基 及侧氧基； R7為環烷基； 139512.doc 200946523 Ra&Rb獨立地選自氫、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷 基、環烷基、（環烷基）烷基、鹵烷氧基、幽烷基、雜環 基及雜環基烷基；或Ra及Rb與其所連接之氮原子—起形 成四至七員單環雜環； Rc及Rd獨立地選自A、絲基烧基、燒氧基幾基、烧 基、烷基羰基、芳基烷基、_烷氧基烷基、_烷氧基羰 基、鹵烷基及（NReRf)羰基；且 RlRf獨立地選自U基、芳基、芳錢基及雜環 基；其中該芳基、該芳基烷基之芳基部分及該雜環基視 情況經一或兩個獨立地選自烷氧基、烷基及鹵基之取代 基取代。 12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： η為0或1 ; ρ為 0、1、2、3、4或 5 ; Α為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧 及硫之雜原子之五或六員部分或完全不飽和環； D為視情況含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧 及硫之雜原子之五至八員部分或完全不飽和環；其中該 五至八員環視情況與視情況含有一個、兩個、三個或四 個選自氮、氧及硫之雜原子之第二個五至八員部分或完 全不飽和環稠合； R2為烯基； R3為烧基； R4為雜環基； 139512.doc 200946523 每一R5獨立地選自烷氧基、烷基及芳基；其限制條件 在於當A為六員經取代環時，該環上之所有R5基團均必 須處於相對於該環與親本分子部分之連接點之間位及/或 對位’但其他情況除外； 每一R獨立地選自烷氧基、烷基、烷基磺醯基、芳氧 基、羧基、氰基、齒基、_烷氧基、鹵烷基、雜環基、 羥基及-NReRd ; R7為環烷基；且 R及1^各自為烧基。 13. 如睛求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中r4 為雜環基，其中該雜環基為異啥琳基。 14. —種選自以下之化合物：
    139512.doc 200946523
    ο.
    139512.doc 200946523 〇_
    化合物15 化合物16 139512.doc 200946523
    139512.doc -10- 200946523
    化合物24
    139512.doc -11 - 200946523 ο*
    139512.doc -12- 200946523
    139512.doc -13- 200946523
    个 化合物37
    化合物38 139512.doc -14- 200946523
    參
    139512.doc -15- 200946523
    139512.doc -16- 200946523
    139512.doc •17- 200946523
    139512.doc -18- 200946523 Ο*
    化合物61
    化合物62 139512.doc •19- 200946523
    ο 〇·
    化合物66 139512.doc -20- 200946523
    139512.doc -21 - 200946523
    〇
    V 139512.doc ·22· 200946523
    139512.doc -23- 200946523 O'
    〇·
    〇·
    139512.doc •24- 200946523
    139512.doc -25- 200946523
    〇
    Cl
    〇 化合物93 139512.doc -26- 200946523
    OMe
    139512.doc -27- 200946523 OMe
    OMe
    化合物100A 化合物100B , 或其醫藥學上可接受之鹽。 15. —種組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上 可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。 16. 如請求項15之組合物，其進一步包含至少一種具有抗 HCV活性之其他化合物。 17. 如請求項16之組合物，其中該等其他化合物中之至少一 139512.doc -28- 200946523 者為干擾素或病毒唾（ribavirin)。 18. 如請求項17之組合物，其中該干擾素係選自干擾素 α2Β、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素(x2A及 淋巴母細胞樣干擾素τ。 19. 如請求項16之組合物，其中該等其他化合物中之至少一 者係選自介白素2、介白素6、介白素12、增強發展1型 輔助Τ細胞反應之化合物、干擾RN A、反義RN A、π米奎 莫特（Imiqimod)、病毒唾、肌苷5'-單填酸脫氫酶抑制 劑、金剛烧胺（amantadine)及金剛乙胺（rimantadine)。 20. 如請求項16之組合物，其中該等其他化合物中之至少一 者有效抑制選自以下各者之標靶的功能以治療HCV感 染：HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合 酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口、 HCV組裝體、HCV出口、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。 21. —種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用 @ 途，其用於製造用以治療HCV感染的藥物。 22. 如請求項21之用途，其中該藥物係用於與至少一種具有 抗HCV活性之其他化合物組合投與，該等其他化合物在 •該藥物之前、之後或同時投與。 , 23.如請求項22之用途，其中該等其他化合物中之至少一者 為干擾素或病毒σ坐。 24.如請求項23之用途，其中該干擾素係選自干擾素(χ2Β、 聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2Α及淋巴母 細胞樣干擾素τ。 139512.doc -29- 200946523 25. 如請求項22之用途，其中該等其他化合物中之至少一者 係選自介白素2、介白素6、介白素12、增強發展1型輔 助T細胞反應之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫 特、病毒唑、肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺及 金剛乙胺。 26. 如請求項22之用途，其中該等其他化合物中之至少一者 有效抑制選自以下各者之標靶的功能以治療HCV感染： HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、 HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口、HCV組 裝體、HCV出口、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。 139512.doc -30- 200946523 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    139512.doc
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