MX2010010974A - Inhibidores del virus de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Se describen los inhibidores del virus de la Hepatitis C tiene tienen la fórmula general (ver fórmula I) También se revelan composiciones que comprenden los compuestos y procedimientos para uso de los compuestos para inhibir VHC.

Description

INHIBIDORES DEL VIRUS DE HEPATITIS C Campo de la Invención La presente invención se refiere en general a compuestos antivirales, y más específicamente se refiere a compuestos que inhiben la función de la NS3 proteasa (también denominada en el presente documento como "serina proteasa") codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC) , composiciones que comprenden tales compuestos, y procedimientos para inhibir la función de la NS3 proteasa.

Antecedentes de la Invención VHC es un patógeno humano principal, que infecta 170 millones de personas en todo el mundo - aproximadamente cinco veces el número infectado por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrolla enfermedad de hígado progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular .

Actualmente, la terapia de VHC más eficaz emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes. Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no modificado como monoterapia. Sin embargo, en incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican las combinaciones de REF.:214016 interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción substancial de pacientes no tienen una reducción sostenida en la carga viral. De este modo, existe una clara y no encontrada necesidad para desarrollar agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por VHC.

VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la amplia similitud en la región no traducida 5', VHC se ha clasificado como un género separado en la familia de Flaviviridae . Todos los miembros de la familia de Flaviviridae tienen viriones con envuelta que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas de virus mediante traducción de de un marco abierto de lectura individual, sin interrumpir.

Se encuentra una considerable heterogeneidad dentro del nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada mediante el genoma de VHC. Se han caracterizado seis genotipos principales, y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales de VHC difieren en su distribución en todo el mundo, y la significación clínica de la heterogeneidad genética de VHC permanece difícil a pesar de los numerosos estudios del posible efecto de los genotipos sobre la patogénesis y terapia.

El genoma de ARN de VHC de una sola cadena es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco abierto de lectura (ORF) que codifica una única proteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no- estructurales (NS) . En el caso de VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2 , NS3 , NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3 , tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B remanentes. La proteína NS4A parece que sirve para múltiples funciones, que actúan como un co-factor para la NS3 proteasa y que posiblemente ayuda a la localización de membrana de NS3 y otros componentes de la replicasa viral. La formación de complejo de la proteína NS3 con NS4A es esencial para el procesamiento eficaz de la poliproteína, potenciando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de la nucleósido trifosfatasa y la ARN helicasa. NS5B es una polimerasa ARN dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC.

Sumario de la Invención La presente descripción proporciona compuestos de péptido que pueden inhibir el funcionamiento de la NS3 proteasa, por ejemplo, en combinación con la NS4A proteasa. Además, la presente descripción describe la administración de la terapia de combinación a un paciente mediante lo cual un compuesto de acuerdo con la presente descripción, que es eficaz para inhibir la NS3 proteasa de VHC , se puede administrar con uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC.

Descripción Detallada de la Invención En un primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1 , 2 , o 3 ; n es 0 , 1 , 2 , 3 , o 4 ; p es O, 1, 2, 3, 4, o 5; A es un anillo de cinco o seis miembros saturado o no saturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; D es un anillo de cinco a ocho miembros saturado o no saturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en el que el anillo de cinco a ocho miembros está opcionalmente condensado a un segundo anillo de cinco a ocho miembros saturado o no saturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; X es O, S, SO, S02/ OCH2, CH20 o NH; R1 se selecciona entre hidroxi y -NHS02R7; en la que R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo, y -NRaRb, en la que el alquilo, el cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil) alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil) alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y (NReR ) carbonilo ; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo, en la que el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con halo; R3 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, (heterociclil) alquilo, hidroxialquilo, (NR°Rd) alquilo, y (NReRf) carbonilalquilo; R4 se selecciona entre arilo, arilalquilo, y heterociclilo; cada R5 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, arilo, carboxi , ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, - NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, y oxo; a condición de que cuando A sea un anillo sustituido de seis miembros todos los grupos R5 sobre el anillo diferentes de aquellos donde R5 es fluoro deben estar en las posiciones meta y / o para con relación al punto de unión del anillo al resto molecular precursor; cada R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, - NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, y oxo; Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico raonocíclico de cuatro a siete miembros; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, y (NReRf) carbonilo; y Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, y heterociclilo; en la que el arilo, la parte arilo del arilalquilo, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, y halo.

En una primera modalidad del primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1.

En una segunda modalidad del primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -NHS02R7. En una tercera modalidad del primer aspecto R7 es cicloalquilo .

En una cuarta modalidad del primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es O.

En una quinta modalidad del primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R4 es heterociclilo . En una sexta modalidad del primer aspecto el heterociclilo es isoquinolinilo .

En una séptima modalidad del primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1 ; R1 es -NHS02R7; R7 es cicloalquilo; X es 0; y R4 es heterociclilo.

En una octava modalidad del primer aspecto el heterociclilo es isoquinolinilo.

En una novena modalidad del primer aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que m es 1 ; R1 es -NHSO2R7 R7 es cicloalquilo; X es 0; y R4 es heterociclilo, en la que el heterociclilo se selecciona entre isoquinolinilo y quinolinilo opcionalmente sustituidos .

En una décima modalidad del primer aspecto la presente revelación proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que m es 1, 2 ó 3; n es O, 1, 2, 3 ó 4; p es 1 , 2 , 3, 4 ó 5 ; A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; D es un anillo saturado o insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde el anillo de cinco a ocho miembros está opcionalmente condensado con un segundo anillo saturado o insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufr; X es O, S, SO, S02, OCH2, CH20 o NH; R1 se selecciona de hidroxi y -NHSO2R7; seleccionándose R7 de alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRaRb, donde el alquilo, le cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil ) alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, ar'ilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil) alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo y (NReRf) carbonilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo, donde el alquenilo, alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con halo; R3 se selecciona de alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, (heterociclil) alquilo, hidroxialquilo, (NRcRd) alquilo y (NReRf) carbonilalquilo; R4 se selecciona de arilo, arilalquilo y heterociclilo; cada R5 se seleccionan independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfoanilo, arilo, carboxi , ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo y oxo; con la condición de que cuando A es un anillo sustituido de seis miembros todos los grupos R5 en el anillo distintos de aquellos en los que R5 es fluoro deben estar en la posición meta y/o para relativa al punto de unión del anillo al resto molecular precursor; un R6 es arilo o heterociclilo y, cuando están presentes, los otros se seleccionan independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo y oxo; Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil ) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un ahillo heterocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo y (NReRf) carbonilo; y Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo y halo.

En una undécima modalidad del primer aspecto la presente revelación proporciona un compuesto de Fórmula (I) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que m es 1, 2 ó 3 ; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; D es un anillo saturado o insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde el anillo de cinco a ocho miembros está opcionalmente condensado con un segundo anillo saturado o insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; X es 0, S, SO, S02, 0CH2, CH20 o NH; R1 se selecciona de hidroxi y -NHS02R7; seleccionándose R7 de alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRaRb, donde el alquilo, la parte cicloalquilo y la parte cicloalquilo del (cicloalquil) alquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil ) alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y (NReRf) carbonilo; R2 es alquilo sustituido con halo; R3 se selecciona de alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, (heterociclil) alquilo, hidroxialquilo, (NRcRd) alquilo y (NReRf) carbonilalquilo; R4 se selecciona de arilo, arilalquilo y heterociclilo; cada R5 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, arilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRE) sulfonilo y oxo; con la condición de que cuando A es un anillo sustituido de seis miembros todos los grupos R5 en el anillo distintos a aquellos en los que R5 es fluoro deben estar en las posiciones meta y/o para relativas al punto de unión del anillo al resto molecular precursor; cada R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo y oxo; Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo , alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo y (NReRf) carbonilo ; y Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo y halo.

En un segundo aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II) (II) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 , 1, 2 , 3 , o 4 ; p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; A es un anillo de cinco o seis miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; D es un anillo de cinco a ocho miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en la que el anillo de cinco a ocho miembros está opcionalmente condensado a un segundo anillo de cinco a ocho miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo, en la que el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con halo; R3 es alquilo; R4 es heterociclilo; cada R5 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, arilo, carboxi , ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, - NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, y oxo; siempre que cuando A sea un anillo de seis miembros sustituido los grupos R5 sobre el anillo diferentes de aquellos donde R5 es fluoro deben estar en la posición meta y / o para con relación al punto de unión del anillo al resto molecular precursor; cada R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo , (NReRf) sulfonilo, y oxo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo ; R7 es cicloalquilo; Ra y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, y (NReRf) carbonilo; y Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, y heterociclilo; en la que el arilo, la parte arilo del arilalquilo, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, y halo .

En una primera modalidad del segundo aspecto la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 ó 1; p es 0, 1, 2, 3, 4, O 5; A es un anillo de cinco o seis miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; D es un anillo de cinco a ocho miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; en la que el anillo de cinco a ocho miembros está opcionalmente condensado a un segundo anillo de cinco a ocho miembros parcial o completamente insaturado que opcionalmente contiene uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, y azufre ; R2 es alquenilo; R3 es alquilo; R4 es heterociclilo; cada R5 se selecciona independientemente de alcoxi, alquilo, y arilo; siempre que cuando A sea un anillo de seis miembros sustituido todos los grupos R5 sobre el anillo diferentes deben estar en las posiciones meta y / o para con relación al punto de unión del anillo al resto molecular precursor; cada R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, y -NRcRd; R7 es cicloalquilo; y Rc y Rd son cada uno de ellos alquilo.

En una tercera modalidad del segundo aspecto R4 es heterociclilo en la que el heterociclilo es isoquinolinilo .

En una cuarta modalidad del segundo aspecto la presente revelación proporciona un compuesto de fórmula (II) (II) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que n es 0, 1, 2, 3 ó 4; p es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; A es un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre ; D es un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; estando el anillo de cinco a ocho miembros opcionalmente condensado con un segundo anillo parcial o totalmente insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquilo y cicloalquilo, donde el alquenilo, alquilo y cicloalquilo están opcionalraente sustituidos con halo; R3 es alquilo; R4 es heterociclilo; cada R5 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, arilo, carboxi , ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo y oxo; con la condición de que cuando A es un anillo sustituido de seis miembros todos los grupos R5 en el anillo distintos a aquellos en los que R5 es fluoro deben estar en posiciones meta y/o para relativas al punto de unión del anillo al resto molecular precursor; cada R6 se selecciona independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, -NRcRd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo y oxo; alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, R7 es cicloalquilo ,- Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de siete miembros; Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo y (NReRf) carbonilo; y Re y R£ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; estando el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi, alquilo y halo.

En un tercer aspecto la presente descripción proporciona una composición que comprende el compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera modalidad del tercer aspecto la composición además comprende al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC. En una segunda modalidad del tercer aspecto al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera modalidad del tercer aspecto el interferón se selecciona entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau. En una cuarta modalidad del tercer aspecto la presente descripción proporciona una composición que comprende el compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti - VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de las células T auxiliares de tipo 1, ARN que interfiere, ARN de sentido contrario, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 51 -monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina. En una quinta modalidad del tercer aspecto la presente descripción proporciona una composición que comprende el compuesto de la Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti -VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada entre VHC metaloproteasa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, Proteína NS4B de VHC, Entrada de VHC, Ensamblaje de VHC, Salida de VHC, VHC NS5A proteína, e IMPDH para el tratamiento de una infección de VHC. En un cuarto aspecto la presente descripción proporciona una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno, dos, tres, cuatro, o cinco compuestos adicionales que tiene actividad anti - VHC, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera modalidad del cuarto aspecto la composición comprende tres o cuatro compuestos adicionales que tiene actividad anti - VHC. En una segunda modalidad del cuarto aspecto la composición comprende uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti - VHC.

En un quinto aspecto la presente descripción proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección de VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera modalidad del quinto aspecto el procedimiento comprende además la administración de al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti - VHC antes de, después, o de manera simultánea con el compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una segunda modalidad del quinto aspecto al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera modalidad del quinto aspecto el interferón se selecciona entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau.

En una cuarta modalidad del quinto aspecto la presente descripción proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección de VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti - VHC antes de, después, o de manera simultánea con el compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona entre interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de las células T auxiliares de tipo 1, ARN que interfiere, ARN de sentido contrario, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.

En una quinta modalidad del quinto aspecto la presente descripción proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección de VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti - VHC antes de, después, o de manera simultánea con el compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada entre VHC metaloprotesa, VHC serina proteasa, VHC polimerasa, VHC helicasa, Proteína NS4B de VHC, Entrada de VHC, Ensamblaje de VHC, Salida de VHC, VHC NS5A proteína, e I PDH para el tratamiento de una infección de VHC.

En un sexto aspecto la presente descripción proporciona un procedimiento de tratamiento de una infección de VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno, dos, tres, cuatro, o cinco compuestos adicionales que tiene actividad anti - VHC antes de, después, o de manera simultánea con el compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera modalidad del sexto aspecto el procedimiento comprende la administración de tres o cuatro compuestos adicionales que tienen actividad anti - VHC. En una segunda modalidad del sexto aspecto el procedimiento comprende la administración de uno o dos compuestos adicionales que tiene actividad anti -VHC.

Otros aspectos de la presente descripción pueden incluir combinaciones adecuadas de las descritas en el presente documento .

Todavía otros aspectos y modalidades se pueden encontrar en la descripción proporcionada en el presente documento.

La descripción de la presente invención en el presente documento se debe considerar en congruencia con las leyes y principios de la unión química. En algunos casos puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyente en cualquier localización dada.

Se debe entender que los compuestos abarcados por la presente descripción son los que son estables de manera adecuada para uso como agente farmacéutico.

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte en esa molécula. Por ejemplo, cuando n es 2, cada uno de los dos grupos R5 pueden ser iguales o diferentes.

En la presente descripción, R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo, en la que el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con halo. Se debe entender que cuando el alquenilo, alquilo, o cicloalquilo están sustituidos, están sustituidos con entre uno y el máximo número de sustituyentes halógenos permisibles. En una modalidad el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres grupos halo. En otra modalidad el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos halo.

Todas las patentes, solicitudes de patente, y referencias de bibliografía citadas en la memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente descripción, incluyendo las definiciones.

Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "un", y "el" incluyen las referencias en plural salvo que el contexto claramente dicte otra cosa.

El término "alquenilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono - carbono.

El término "alcoxi," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

El término "alcoxialquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno dos o tres grupos alcoxi .

El término "alcoxicarbonilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.

El término "alcoxicarbonilalquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxicarbonilo.

El término "alquilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene entre uno y diez átomos de carbono.

El término "alquilcarbonilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor ta través de un grupo carbonilo.

El término "alquilsulfañilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre.

El término "alquilsulfonilo , " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.

El término "arilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillo condensado bicíclico en el que uno o ambos de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas de anillos condensados bicíclicos constan de un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los grupos arilo de la presente descripción pueden estar unidos al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono sustituible en el grupo. Los ejemplos representativos de los grupos arilo, incluyen, pero no se limitan a, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo . Los grupos arilo de la presente descripción están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, carboxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi , ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, nitro, -NRcRd, (NRcRd) carbonilo, y oxo; en los que el segundo grupo arilo y el heterociclilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro.

El término "arilalquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos arilo.

El término "arilcarbonilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.

El término "ariloxi" , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

El término "arilsulfonilo" , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.

El término "carbonilo," como se usa en el presente documento, se refiere a -C(0)-.

El término "carboxi," como se usa en el presente documento, se refiere a -C02H.

El término "carboxialquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos carboxi.

El término "ciano," como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.

El término "cianoalquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos ciano.

El término "cicloalquenilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico no aromático, parcialmente insaturado que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos . Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo.

El término "cicloalquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado que tiene tres a diez átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclopentilo.' El término " (cicloalquil) alquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos cicloalquilo.

El término "cicloalquiloxi , " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

Los términos "halo" y "halógeno," como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br, y I.

El término "haloalcoxi , " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

El término "haloalquilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno.

El término "heterociclilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de cinco seis o siete miembros que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. El anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlace y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros u otro grupo heterociclilo monocíclico. Los grupos heterociclilo de la presente descripción pueden estar unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo, y tiomorfolinilo . Los grupos heterociclilo de la presente descripción están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi , cicloalquilo, cicloalquiloxi , ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, hidroxi, nitro, -NRcRd, (NRcRd) carbonilo, y oxo; en los que el grupo arilo y el segundo grupo heterociclilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y nitro.

El término "heterociclilalquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos heterociclilo.

El término "hidroxi," como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.

El término "hidroxialquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos hidroxi.

El término "nitro," como se usa en el presente documento, se refiere to -N02.

El término "-NRaRb," como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros.

El término "-NRcRd," como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, y alquilcarbonilo .

El término " (NRcRd) alcoxi , " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd) alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

El término " (NR°Rd) alquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, o tres grupos -NRcRd.

El término (NRcRd) carbonilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRcRd unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.

El término "-NReRf," como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Re y Rf, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Re y Rf se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo.

El término w (NReRf) carbonilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.

El término w (NReRf) carbonilalquilo, " como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NReRf) carbonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo .

El término " (NReRf) sulfonilo, " como se usa en el presente documento, se refiere to an -NReRf unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.

El término "oxo," como se usa en el presente documento, se refiere a =0.

El término "sulfonilo," como se usa en el presente documento, se refiere a -S02- .

El término "profármaco, " como se usa en el presente documento, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo a los compuestos precursores mediante hidrólisis en sangre. Los profármacos de la presente descripción incluyen ésteres de grupos hidroxi sobre la molécula precursora, ésteres de grupos carboxi sobre la molécula precursora, y amidas de las aminas sobre la molécula precursora .

Los compuestos de la presente descripción pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable," como se usa en el presente documento, representa sales o formas de iones bipolares de los compuestos de la presente descripción que son solubles o se pueden dispersar en agua o aceite, que están, dentro del alcance del juicio médico confiable, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación correspondiente con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso propuesto. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar una funcionalidad básica adecuada con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluensulfonato, y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico.

Las sales de adición básicas se pueden .preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo ácido con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetillamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina , N, iV-dibencilfenetilamina, y ?,?'- dibenciletilendiamina . Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.

Como se usa en el presente documento, el término "actividad anti- VHC" significa que el compuesto es eficaz para tratar virus VHC.

El término "compuestos de la descripción" , y expresiones equivalentes, significa que abarcan los compuestos de la fórmula (I), y enentiómeros , diastereómeros , y sus sales farmacéuticamente aceptables. De manera similar, las referencias a intermedio, significan que abarcan sus sales donde el contexto así lo permita.

El término "paciente" incluye tanto ser humano como otros mamíferos.

El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la descripción en combinación con al menos un vehículo farmacéutico adicional, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensación, dependiendo de la naturaleza de la forma de administración y formas de dosificación. Por ejemplo, se pueden usar los ingredientes enumerados en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18" ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA (1999) por ejemplo.

La frase ' "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y / o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico confiable, adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación correspondiente con una relación beneficio/ riesgo adecuada.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo, una reducción sostenida en la carga viral. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere al ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, tanto si se administran en combinación, en serie o de manera simultánea.

Los términos "tratar" y "tratando" se refieres a: (i) prevención de que se produzca una enfermedad, trastorno o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y / o afección pero que todavía no ha sido diagnosticado que la tiene ; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y / o (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, que provoca la regresión de la enfermedad, trastorno y / o afección.

Cuando se usa en los compuestos mencionados de la presente descripción, las denominaciones Pl' , Pl, P2, P2*, P3, y P4, como se usan en el presente documento, cartografían las posiciones relativas de los restos de aminoácidos de la unión del inhibidor de la proteasa con relación a la unión del sustrato de escisión del péptico natural. La escisión se produce en el sustrato natural entre Pl y Pl' cuando las posiciones no cebadas designa los aminoácidos que comienzan en el final del C-terminal del sitio de escisión natural del péptido que se extiende hacia el N-terminal; mientras que las posiciones cebadas emanan del final del N-terminal -de la designación del sitio de escisión y se extiende hacia el C- terminal. Por ejemplo, Pl' se refiere a esta primera posición fuera del final derecho de C-terminal del sitio de escisión (es decir, la primera posición del N-terminal) ; mientras Pl comienza la numeración desde el lado izquierdo del sitio de escisión del C- terminal, P2: segunda posición desde el C-terminal, etc.). (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257,249 - 264].

El siguiente esquema de reacción muestra las designaciones para los compuestos de la presente descripción.

Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente descripción. Por ejemplo, los compuestos pueden incluir el elemento ciclopropilo Pl de fórmula: P1 en la que Ci y C2 cada uno de ellos representa un átomo c carbono asimétrico en las posiciones 1 y 2 del añil] ciclopropilo .

( R, 2S) (1S, 2R) R2 es syn a carbonilo R2 'es syn a carbonilo (IR, 2R) (1S. 2S) R2 es syn a amida R2 es syn a amida Se debe entender que la descripción abarca todas 1 formas estereoquímicas, o sus mezclas, que poseen capacidad de inhibir la VHC proteasa.

Ciertos compuestos de la presente descripción también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que se pueden separar. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un único enlace asimétrico, por ejemplo debido al impedimento estérico o deformación del anillo, puede permitir la separación de diferentes conformadores. La presente descripción incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y sus mezclas.

Ciertos compuestos de la presente descripción pueden existir en forma de ion bipolar y la presente descripción incluye cada forma de ion bipolar de estos compuestos y sus mezclas .

Cuando es posible que, para uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de Fórmula (I) , así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden administrar como materia prima, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. De acuerdo con lo anterior, la descripción además proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, son como se han descrito anteriormente. El (los) vehículo (s) , diluyente (s) , o excipiente (s) debe (n) ser aceptable (s) en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la descripción también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que que incluye la mezcla de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día de los compuestos de la descripción son típicos en una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedad mediada por VHC. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta descripción se administrarán entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 veces al día o como alternativa, como una infusión continua. Se puede usar tal administración como una terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo de la afección que se está tratando, la gravedad de la afección, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, y la edad, género, peso y afección del paciente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferente son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se indica en el presente documento anteriormente, o una fracción apropiada del mismo, de un ingrediente activo. En general, el tratamiento se inicia con pequeñas dosificaciones sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto. Después de esto, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. En general, el compuesto se administra de manera más deseable a un nivel de concentración que en general producirá resultados antivirales eficaces sin provocar ningún efecto secundario dañino o perjudicial.

Cuando las composiciones de esta descripción comprenden una combinación de un compuesto de la descripción y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional están usualmente presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y 150%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia .

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica) , vaginal, o parenteral (incluyendo inyecciones o infusiones subcutánea, intracutánea , intramuscular, intraarticular, intrasinovial , intrasternal , intratecal, intralesional , intravenosa, o intradérmica) . Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo poniendo en asociación el ingrediente activo con el (los) vehículo (s) o excipiente (s) .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden preparar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o productos batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable oral, no toxico tales como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan mediante fragmentación del compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico fragmentado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente un agente aromatizante, conservante, dispersante, y colorante.

Las cápsulas se fabrican mediante la preparación de una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando las cápsulas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. También se puede añadir un agente de disgregación o solubilización tales como agar- agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, de disgregación adecuados, y agentes colorantes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , polietilenglicol, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los agentes disgregantes incluyen sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, betonita, goma de xantano, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla de polvo, granulación o formación de bloques, adición de un lubricante y disgregante, y comprimir para formar comprimidos. Se prepara una mezcla de polvo mezclando el compuesto, fragmentado de manera adecuada, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente , con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un aliginato, producto de formación de geles, o polivinil pirrolidona, un retardante de solución tal como parafina, un acelerador de la solución tal como una sal cuaternaria y / o y agente de absorción tales como betonita, caolín, o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo se puede granular mediante la humectación con un aglutinante tal como jarabe pasta de almidón, mucílago de goma arábiga, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y constriñendo a través de un tamiz. Como una alternativa para granular, la mezcla de polvo se puede desarrollar a través de la máquina de comprimidos y el resultado son los bloques formados de manera imperfecta que se rompen en gránulos . Los gránulos se pueden lubricar para evitar la adherencia a los tintes que forman el comprimido mediante la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada después se comprime para formar comprimidos. Los compuestos de la presente descripción también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y se comprime para formar comprimidos directamente sin que se pase a través de las etapas de granulación o formación de bloques. Se puede proporcionar un revestimiento transparente u opaco protector que consta de un revestimiento de sellado de goma laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico, y un revestimiento de pulido de cera. Se pueden añadir materiales colorantes a estos revestimientos para distinguir las diferentes unidades de dosificación .

Se pueden preparar fluidos orales tales como solución, jarabes, y elixires en forma de dosificación unitaria de manera que una cantidad proporcionada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuada, mientras los elixires se preparan a través del uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearil etoxilados y polioxietilen sorbitol éteres, conservantes, aditivos de aroma tales como aceite de pipermín o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para la administración oral se pueden microencapsular . La formulación también se puede preparar para que prolongue o mantenga la liberación por ejemplo mediante revestimiento o incrustación de material particulado en polímeros, cera, o similares.

Los compuestos of fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares . Se pueden formar liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina , o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidina , copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol , polihidroxietilaspartamidafenol , o polietilenoxidepolilisini sustituidos con restos palitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácico poliláctico, polepsilon caprolactona , polihidroxi ácido butírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidropiranos , policianoacrilatos , y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como unidades discretas propuestas para mantenerse en íntimo contacto con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar a través de un parche mediante iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.

Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el ingrediente activo se puede emplear con bien una base parafínica o de pomada miscible en agua. Como alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen gotas de ojos en las que el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y composiciones de enjuague bucal.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo entre 20 y 500 micrómetros que se administra de la manera en la que se esnifa, es decir, mediante inhalación rápida a través del paso nasal desde un recipiente en el que se mantiene el polvo cerrado hasta la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o en forma de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen polvos en partículas finas o nieblas que se pueden que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medida.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar en forma de formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen solución acuosa y no acuosa estéril que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación sustancialmente isotónica con la sangre del receptor propuesto; y las suspensiones acusas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes . Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multi - dosis, por ejemplo, ampollas y viales cerradas, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solamente la adición del líquido estéril llevado, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Se debe entender que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que tienen relación con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

La Tabla 1 más adelante enumera algunos ejemplos ilustrativos de los compuestos que se pueden administrar con los compuestos de esta descripción. Los compuestos de la descripción se pueden administrar con otros compuestos con actividad anti-VHC en terapia de combinación, o bien de manera conjunta o separada, o combinando los compuestos en una composición.

Tabla 1 Tipo de Clase Compañía Nombre comercial inhibidor o fisiológica suministradora diana Inhibidor de NIM811 Novartis ciclofilina Zadaxin Inmunomodulador Sciclone Azul de Suvus Bioenvision metileno Actilon (CPG10101) TLR9 agonist Coley Tularik Inc . , Inhibidor de ß- Batabulina (T67) Anticáncer South San tubulina Francisco, CA ISIS Pharmaceuticals ISIS 1 De sentido Inc, Carlsbad, Antiviral 4803 contrario CA/Elan Phamaceuticals Inc., New York, NY Endo Pharmaceuticals Summe rel Antiviral antiviral Holdings Inc . , Chadds Ford, PA Inhibidor de GS-9132 (ACH-806) Antiviral Achillion / Gilead VHC Pirazolopirimidina compuestos y sales de Inhibidores de Arrow Therapeutics Antiviral documento WO- VHC Ltd. 2005047288 26 mayo de2005 Inhibidor de Ribapharm Inc . , Levovirina Antiviral IMPDH Costa Mesa, CA Vértex Merimepodib Inhibidor de Pharmaceuticals Antiviral (VX-497) IMPDH Inc . , Cambridge , MA XTL Anticuerpo Biopharmaceuticals XTL-6865 (XTL-002) Antiviral monoclonal Ltd. , Rehovot, Isreal Vértex Pharmaceuticals Telaprevir Inhibidor de Inc., Cambridge, (VX-950, LY- Antiviral NS3 serina MA/ Eli Lilly y 570310) proteasa Co . Inc . , Indianapolis, IN Inhibidor de VHC-796 Antiviral Wyeth / Viropharma NS5B Replicasa Inhibidor de NM-283 Antiviral Idenix / Novartis NS5B Replicasa Inhibidor de Gene Labs / GL-59728 Antiviral NS5B Replicasa Novart s Inhibidor de Gene Labs / GL-60667 Antiviral NS5B Replicasa Novartis Inhibidor de 2'C MeA Antiviral Gilead NS5B Replicasa Inhibidor de PSI 6130 Antiviral Roche NS5B Replicasa .

Inhibidor de R1626 Antiviral Roche NS5B Replicasa 2'C Metil Inhibidor de Antiviral Merck adenosina NS5B Replicasa Inhibidor de Japan Tobacco JTK-003 Antiviral RdRp Inc., Tokyo, Japan ICN Levovirina Antiviral ribavirina Pharmaceuticals , Costa Mesa, CA Schering-Plough Ribavirina Antiviral ribavirina Corporation, Kenilworth, NJ Profármaco de Ribapharm Inc . , Viramidina Antiviral Ribavirina Costa Mesa, CA Ribozyme Heptazima Antiviral ribozima Pharmaceuticals Inc., Boulder; CO Boehringer Inhibidor de la Ingelheim Pharma BILN-2061 Antiviral serina proteasa KG, Ingelheim, Germany Inhibidor de la SCH 503034 Antiviral Schering Plough serina proteasa SciClone Modulador Modulador Pharmaceuticals Zadazim inmunitario inmunitario Inc . , San Mateo, CA Maxim Modulador Modulador Pharmaceuticals Ceplene inmunitario inmunitario Inc . , San Diego, CA F. Hoffmann-La inmunosupresor CellCept Inmunosupresor Roche LTD, Basel, de IgG de VHC Suiza Nabi Inmunosupresor Biopharmaceuticals Civacir Inmunosupresor de IgG de VHC Inc., Boca Ratón, FL Human Genome albúmina IFN- Albuferon - oc Interferón Sciences Inc . , cc2b Rockville, MD InterMune Infergen A Interferón IFN alfacon-1 Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA Intarcia Omega IFN Interferón IFN-? Therapeutics Transition IFN-ß y E Z701 Interferón IFN-ß y EMZ701 Therapeutics Inc., Ontario, Canadá Serono, Geneva, Rebif Interferón IFN- la Suiza F. Hoffmann-La Roferón A Interferón IFN-(X2a Roche LTD, Basel, Suiza Schering- Plough Intrón A Interferón IFN-a2b Corporation, Kenilworth, NJ RegeneRx Biopharmiceuticals Inc . , Bethesda, Intrón A y IFN-a2b/Ocl- Interferón MD/ Zadaxina timosina SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA Schering-Plough IFN- Rebetrón Interferón Corporation, a2b/ribavirina Kenilworth, NJ InterMune Inc . , Actimmune Interferón INF-? Brisbane, CA Interferón-ß Interferón Interferón-ß-la Serono IFN de larga Multiferon Interferón Viragen/Valentis duración IFN-anl GlaxoSmithKline Wellferón Interferón limfoblastoide pie, Uxbridge, UK Viragen Inc . , Omniferón Interferón IFN-a natural Plantation, FL F. Hoffmann-La IFN-ct2a Pegasys Interferón Roche LTD, Basel, PEGilado Suiza IFN-a2a Maxim PEGilado / Pharmaceuticals Pegasis y Cepleno Interferón modulador Inc . , San Diego, inmunitario CA IFN- 2a F. Hoffmann-La Pegasis y Interferón PEGilado Roche LTD, Basel, Ribavirina /ribavirin Suiza Schering-Plough IFN-a2b PEG-Intrón Interferón Corporation, PEGilado Kenilworth, NJ IFN-a2b Schering-Plough PEG-Intrón / Interferón PEGilado Corporation, Ribavirina /ribavirina Kenilworth, NJ Indevus Protección IP-501 antifibrótico Pharmaceuticals hepática Inc . , Lexington, MA Protección Inhibidor de la Idun Pharmaceuticals IDN-6556 hepática caspasa Inc., San Diego, CA InterMune Inhibidor de la ITMN-191 (R-7227) Antiviral Pharmaceuticals serina proteasa Inc., Brisbane, CA Inhibidor de la GL-59728 Antiviral Genelabs NS5B Replicasa Agonista de ANA-971 Antiviral Anadys TLR-7 Inhibidor de la Tibotec/ TMC-435350 Antiviral serina proteasa Medivir Inhibidor de la MK-7009 Antiviral Merck serina proteasa Los compuestos de la descripción se pueden usar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser instrumentos en la proporción de herramientas de investigación para diseñar ensayos de replicación viral, validación of de sistemas de ensayos animales y estudios de biología estructural para además potenciar el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad de VHC. Además, los compuestos de la presente descripción son útiles en el establecimiento o determinación del sitio de unión de otros compuestos antivirales, por ejemplo, mediante inhibición competitiva .

Los compuestos de esta descripción también se pueden usar para tratar o prevenir la contaminación viral de materiales y por lo tanto reducen el riesgo de infección viral de personal de laboratorio o médico o pacientes que están en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejido, instrumentos y prendas de vestir quirúrgicos, instrumentos y prendas de vestir de laboratorios, y aparatos y materiales de recogida o transfusión de sangre.

Esta descripción pretende abarcar los compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procedimientos sintéticos o mediante procedimientos metabólicos que incluyen los que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que se producen in vi tro.

Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, que se incluyen particularmente en los esquemas de reacción ilustrativos y los ejemplos que siguen, se conocen bien por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son como sigue: THF para tetrahidrofurano; DBU para 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; CDI para 1,1'-carbonildiimidazol ; Boc o BOC para terc-butoxicarbonilo; TFA para ácido trifluoroacético; HATU para 0- (7- azabenzotriazol-1-il) -?,?,?', ?G -tetrametiluronio fosfato; PyBOP para benzotriazol- 1- il-oxi -tris-pirrolidino-fosfonio hexafluorofosfato; Mel para yoduro de metilo; MOtBu para terc-butóxido de potasio, sodio, o litio; TBME o MTBE para terc-butil metil éter; DMF para N, N-dimetilformamida ,- DMSO para dimetilsulfóxido; DEAD para dietilazodicarboxilató; Ph para fenilo; POPd . para [ ( t-Bu) 2POH] 2PdCl2 ; NaOBu para terc-butóxido de sodio; OAc para acetato; MeOH para metanol ; DCM para diclorometano ; t-BuOK para tere- butóxido de potasio; PyBrop para bromo-tris-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato; NMO para N-metilmorfoline-N-óxido ; NMM para N- metilmorfolina ; HBTU para O-benzotriazol -N, N, ' ,?' -tetrametil- uroniohexafluorofosfato; DIEA, DIPEA, o iPr2EtN para diisopropiletilamina ; HOBt o HOBT para N-hidroxibenzotriazol ; n-BuLi para n-butil litio; t-BuLi o tBuLi para terc-butil litio; DCM para diclorometano; 4-DMAP o DMAP para 4- N, iV-dimetilaminopiridina; DCE para 1,2-dicloroetano; HOAt para l-hidroxi-7- azabenzotriazol ; Fmoc para 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; PVP para polivinilpiridina; NBS para N-bromosuccinimida ; (i-PrO)3B para triisopropoxiborano; TMSCHN2 para trimetilsilildiazometano; T A o ta para temperatura ambiente o tiempo de retención (lo dictará el contexto) ; MeCN para acetonitrilo; y EtOAc para acetato de etilo. 1. Los materiales de partida útiles para sintetizar los compuestos de la presente descripción son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden preparar fácilmente o están comercialmeñte disponibles.

Los siguientes procedimientos establecidos más adelante se proporcionan para propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones. Se reconocerá que puede ser necesario preparar tal compuesto en el que un grupo funcional está protegido usando un grupo de protección convencional después para eliminar el grupo protector para proporcionar un compuesto de la presente descripción. Los detalles con relación al uso de grupos de protección de acuerdo con la presente descripción son conocidos por los expertos en la técnica.

El esquema de reacción I muestra el procedimiento general en el que los compuestos de fórmula (I) se construyen mediante el acoplamiento del intermedio (1) ácido carboxílico tripéptido con una sulfonamida Pl". La reacción de acoplamiento requiere el tratamiento del ácido carboxílico (1) con un reactivo de acoplamiento tal como carbonil diimidazol en un disolvente tal como THF, que se puede calentar a reflujo, seguido de la adición di derivado formado de (1), a la sulfonamida Pl , en un disolvente tal como THF o cloruro de metileno en la presencia de una base tal como DBU.

Esquema de reacción I pr Procedimiento P4 P3- P2-P1 - P4- P3- P2-P1- PT Un procedimiento alternativo para la construcción de los compuestos de fórmula (I) se muestra en el Esquema de reacción II. A este respecto el elemento sulfonamida Pl" se acopla al elemento Pl usando el procedimiento empleado en el Esquema de reacción 1. El resto Pl-Pl" resultante se puede después desproteger en su extremo amino. En este ejemplo general se emplea un grupo de protección Boc pero los expertos en la técnica reconocerán que se pueden emplear numerosos grupos protectores de amino adecuados en este procedimiento. El grupo de protección Boc se puede retirar usando un ácido tal como ácido trifluoracético en un disolvente tal como dicloroetano proporcionando la amina desprotegida en forma de la sal TFA. La sal de amina TFA se puede emplear directamente en la siguiente reacción de acoplamiento o como una alternativa la sal de amina TFA se puede primero convertir en la sal de amina HCl, y esta sal de amina HCl se usa en la reacción de acoplamiento como se muestra en el Esquema de reacción II. El acoplamiento de sal de amina HCl (3) con el C-terminalarboxilo de un intermedio P4-P3-P2 se puede lograr usando reactivos de acoplamiento, tales como HATU, en disolventes tal como diclorometano proporcionando los compuestos de fórmula (I) (4) .

Esquema de reacción II Compuestos de fórmula (I) Un procedimiento alternativo para la construcción de los compuestos de fórmula (I) se muestra en el Esquema de reacción III. Aquí la sal clorhidrato de la amina terminal PIPI" (1) se acopla al grupo carboxilo libre del elemento P2 usando agentes de acoplamiento tales como PyBOP, en la presencia de una base tal como diisopropilamina, y en un disolvente tal como cloruro de metileno. El intermedio P2-P1-P1" resultante se puede convertir en los compuestos de fórmula (I) en un procedimiento de dos etapas en el que la primera etapa es desprotección del extremo amina de P2 usando un ácido tal como TFA en un disolvente tal como cloruro de metileno. La sal de ácido trifluoracético resultante se puede acoplar con el extremo carboxilo del elemento P4-P3 usando agentes de acoplamiento convencionales tal como PyBop en la presencia de una base tal como diisopropil amina, y usando disolventes tal como cloruro de metileno proporcionando los compuestos de fórmula (I) (4) Esquema de reacción III P2 P4 P3 Procedimiento P1- P1* P2-P1- PT P4- P3- P2- P1-P T Compuestos de fórmula (I) El intermedio P4-P3-P2 utilizado en los esquemas de reacción anteriores se puede construir como se ha descrito previamente con una descripción adicional de este procedimiento mostrado en el Esquema de reacción IV general. El extremo libre carboxilo del intermedio P4-P3 (1), se puede acoplar al extremo amino del elemento P2 proporcionando el dipéptido P4-P3-P2 (2) . El extremo carboxilo del intermedio P4-P3-P2 se puede desproteger mediante saponificación del grupo éster proporcionando P4-P3-P2 en forma del ácido carboxílico (3) . Los intermedios de tipo (3) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) usando los procedimientos descritos en el presente documento.

Esquema de reacción IV P2 Procedimiento ??? 3 F4-P3-P2 En la construcción de los compuestos de Fórmula (I), el Pl' terminal se incorpora en las moléculas usando uno de los procedimientos generales indicados anteriormente y descritos en más detalle a continuación. En algunos ejemplos los elementos Pl", las cicloalquil o alquil sulfonamidas , están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir del correspondiente cloruro de alquilo o cicloalquilsulfonilo mediante tratamiento del cloruro de sulfonilo con amoníaco. Como alternativa, estas sulfonamidas se pueden sintetizar usando el procedimiento general indicado en el Esquema de reacción V. El cloruro de 3 -cloropropilsulfonilo (1) comercialmente disponible se convierte en una sulfonamida protegida de manera adecuada, por ejemplo, mediante tratamiento con terc-butil amina. La sulfonamida obtenida (2) se convierte después en la cicloalquilsulfonamida correspondiente mediante tratamiento con dos equivalentes de una base tal como butil litio en un disolvente tal como THF a baja temperatura. la cicloalquilsulfonamida resultante se puede desproteger mediante tratamiento con un ácido proporcionando la cicloalquilsulfoamida no protegida deseada.

Esquema de reacción V Compuestos de fórmula (I) Las cicloalquilsulfonamidas sustituidas también se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) usando una modificación del procedimeinto mencionado anteriormente. Por ejemplo, el intermedio 2 del Esquema de reacción VI se puede tratar con dos equivalentes de base tal como butil litio y la mezcla de reacción resultante se puede tratar con un electrófilo tal como yoduro de metilo proporcionando una cicloalquilsulfonamida sustituida (3) . Este intermedio (3) se puede desproteger en el extreme N y el compuesto resultante (4) utilizarse como un intermedio en la preparación de los compuestos de Fórmula ( I ) .

Esquema de reacción VI , n n Acoplamiento a ácido P1 seguido Asltfo U U Me de e|0n lgyacicL-iióuni JS ¦ Compuestos de fórmula (I) H2N ^-7 pr (4) Los intermedios Pl" empleados en la generación de los compuestos de fórmula (I) se derivan en algunos casos de derivados de sulfamida. En tales casos los intermedios de sulfamida están disponibles mediante varias vías sintéticas como, por ejemplo, mediante la ruta indicada en el Esquema de reacción VII.

Esquema de reacción VII Se puede preparar cloruro de sulfamoilo (2) in situ mediante la adición de agua (por ejemplo, 1 equivalente) a isocianato de clorosulfonilo 1 (por ejemplo, 1 equivalente) en un disolvente tal como THF mientras se mantiene a una temperatura baja tal como -20 °C. La solución resultante se deja después calentar hasta 0 °C. A esta solución se añade una base, tal como trietilamina anhidra (por ejemplo 1 equivalente) , seguido de una amina (por ejemplo, 1 equivalente) . Después se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtra, y se concentra el filtrado proporcionando las sulfamidas deseadas (3) .

Las sulfamidas se pueden incorporar en los compuestos de fórmula (I) mediante varios procedimientos, por ejemplo, siguiendo la ruta sintética definida en el Esquema de reacción VIII. Se trata un elemento de ácido carboxílico Pl (1) con un agente de activación tal como CDI . En un matraz separado, se añade una base fuerte a una solución de la sulfamida descrita anteriormente y la mezcla de reacción resultante se agita durante varias horas después de lo cual esta mezcla de reacción se añade al matraz que contiene ácido carboxílico activado, proporcionando derivados de acilsulfamida (2) . Los intermedios de tipo 2 se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) como se ha descrito en el presente documento.

Esquema de reacción VIII Compuestos de Fórmula (I) 0 0 g, H .sN. " \ Los elementos Pl utilizados en la generación de los compuestos de fórmula (I) están en algunos casos comercialmente disponibles, pero están de otra manera sintetizados usando los procedimientos descritos en el presente documento y posteriormente se incorporan en los compuestos de fórmula (I) usando los procedimientos descritos en el presente documento. Los ciclopropilaminoácidos de Pl sustituidos se pueden sintetizar siguiendo el procedimiento general indicado en el Esquema de reacción IX.

El tratamiento de la imina (1) comercialmente disponible o sintetizada fácilmente con 1 , 4 -dihalobuteno (2) en presencia de una base proporciona la imina resultante (3) .

La hidrólisis ácida 3 proporciona después 4, que tiene un sustituyente alilo syn para el grupo carboxilo, como un producto principal. El resto amina de 4 se puede proteger usando un grupo Boc proporcionando el aminoácido 5 protegido completamente. Este intermedio es un racemato que se puede resolver mediante un procedimiento enzimático en el que el resto éster de 5 se escinde por una proteasa proporcionando el ácido carboxílico correspondiente. Sin estar unido a ninguna teoría particular, se cree que esta reacción es selectiva de manera que uno de los enantiómeros experimenta la reacción a una velocidad mucho mayor que su imagen en el espejo proporcionando una resolución cinética del racemato intermedio. En los ejemplos citados en el presente documento, el estereoi somero más preferido para la integración en los compuestos de fórmula (I) es 5a que guarda la estereoquímica (IR, 2S) . En la presencia de la enzima, este estereoisómero no experimenta la escisión éster y por lo tanto este enantiómero, 5a, se recupera a partir de la mezcla de reacción. Sin embargo, el enantiómero menos preferido, 5b, que guarda la estereoquímica (1S, 2R) , experimenta la escisión éster, es decir, hidrólisis, proporcionando el ácido libre 6. Tras la finalización de esta reacción, el éster 5a se puede separar a partir del producto ácido 6 mediante procedimientos de rutina, por ejemplo, procedimientos extracción acuosa cromatografía .

Esquema de reacción IX 5 (racemato) Sa 1 :1 mezcla de 5a (1R , 2S) y 5b (1 S , 2R). Separados Los procedimientos para la preparación de intermedios P2 y los compuestos de fórmula (I) se muestran en los esquema de reaccións de reacción más adelante. Se debe indicar que en muchos casos se muestran las reacciones para solamente una posición de un intermedio. Sin embargo, se ha de entender que tales reacciones se pueden usar para impartir modificaciones a otras posiciones dentro de este intermedio. Además, los intermedios, condiciones de reacción, y procedimientos proporcionados en los ejemplos específicos se pueden aplicar de manera amplia a los compuestos con otras parejas de sustitución. Tanto los ejemplos generales como específicos no son limitantes.

Rz es hidrógeno o un sustituyente como se enumera en la definición del término "heterociclilo . " Cada Rz es independiente, lo que significa que su identidad en una posición es independiente de su identidad en cualquier otra posición .

Esquema de reacción X (3) El esquema de reacción X muestra el acoplamiento del resto C4 - hidroxiprolina N- protegido con un heterociclo formando el intermedio (4) y la modificación de el intermedio (4) a un compuesto de Fórmula (I) mediante el procedimiento de elongación de péptido como se ha descrito en el presente documento. Se debe indicar que en la primera etapa, esto es el acoplamiento del grupo C4-hidroxi prolina con el elemento heteroarilo, se emplea una base. Los expertos en la técnica reconocerán que este acoplamiento se puede hacer usando bases tal como terc-butóxido de potasio, o hidruro de sodio, en un disolvente tal como DMF o DMSO o THF . Este acoplamiento para el sistema de anillo de isoquinolina se produce en la posición Cl (numeración para el sistema de anillo de isoquinolina mostrado en el intermedio 2 del Esquema de reacción XI) y se refiere al grupo cloro que se desplaza en este procedimiento. Se debe indicar que se pueden usar grupos salientes alternativos en esta posición (por ejemplo, fluoro) como se muestra en el esquema de reacción. Los intermedios fluoro (3) están disponibles a partir del compuesto cloro correspondiente usando los procedimientos de la bibliografía descritos en el presente documento.

Una alternativa al procedimiento descrito anteriormente para el acoplamiento de la C -hidroxiprolina al núcleo de isoquinolina se proporciona en la reacción de Mitsunobu como se muestra en la etapa 1 del Esquema de reacción XI . En este esquema de reacción general el derivado de C4- hidroxi prolina se acopla a un sistema de anillo de isoquinolina. Esta reacción utiliza reactivos tales como trifenilfosfina y DEAD (dietilazodicarboxilato) en disolventes apróticos tales como THF o dioxano y se pueden usar para la formación de heteroaril éteres. Hay que indicar que en el curso de esta reacción de acoplamiento la estereoquímica del centro quiral C4 en el derivado C4-hidroxiprolina está invertida y por lo tanto es necesario usar el derivado C4-hidroxiprolina que guarda la estereoquímica (S) en la posición C4 como material de partida (como se muestra en el Esquema de reacción XI) . Se debe tener en cuenta que se han descrito en la bibliografía numerosas modificaciones y mejoras de la reacción de Mitsunobu, cuyas enseñanzas se incorporan en el presente documento.

Esquema de reacción XI En los ejemplos en el presente documento, isoquinolinas se incorporan en los compuestos finales y específicamente en la región P2 de los compuestos. Los expertos en la técnica reconocerán que numerosos procedimientos generales están disponibles para la síntesis de isoquinolinas. Además, las isoquinolinas generadas por este procedimiento se pueden incorporar fácilmente en los compuestos finales de fórmula (I) usando los procedimientos descritos en el presente documento. Una metodología general para la síntesis de isoquinolinas se muestra en el Esquema de reacción XII, en la que los derivados de ácido cinnámico, mostrados en la forma general como estructura (2) , se convierten en 1-cloroisoquinolinas en un procedimiento de cuatro etapas. Las cloroisoquinolinas se pueden usar posteriormente en reacciones de acoplamiento para los derivados de C4-hidroxiprolina como se ha descrito en el presente documento. La conversión de ácido cinnámico a cloroquinolinas comienza con el tratamiento de ácido cinnámico con un alquilcolorformiato en la presencia de a base. El anhídrido resultante después se trata con azida de sodio que da como resultado la formación de una acilazida (3) como se muestra en el esquema de reacción. Están disponibles procedimientos alternativos para la formación de acilazidas a partir de ácidos carboxílicos como por ejemplo el ácido carboxílico se puede tratar con difenilfosforilazida (DPPA) en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno en presencia de una base. En la siguiente etapa de la secuencia de reacción la acilazida (3) se convierte en la isoquinolona correspondiente (4) mientras se calienta a una temperatura de aproximadamente 190 °C en un disolvente de alto punto de ebullición tal como difenilmetano . Esta reacción es general y proporciona rendimientos moderados a buenos de isoquinolona sustituida a partir de lso correspondientes derivados de ácido cinnámico. Se dene indicar que los derivados de ácido cinnámico están disponibles comercialmente o se pueden obtener a partir del correspondiente benzaldehído (1) derivado mediante condensación directa con ácido malónico o sus derivados y también empleando una reacción de Wittig. Las isoquinolonas intermedias (4) del Esquema de reacción XII se pueden convertir en la 1-cloroisoquinolina correspondiente mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo. Esta reacción es general y se puede aplicar a las isoquinolonas mostradas en el presente documento.

Esquema de reacción XII 4 Referencia: N . Briet at al , Tetrahect-on, 2002 , 5761 Un procedimiento alternativo para la síntesis del sistema de anillo de isoquinolina es el procedimiento de Pomeranz-Fritsh. Este procedimiento general se indica en el Esquema de reacción XIII. El procedimiento comienza con la conversión de un derivado de benzaldehído (1) a una imina funcionalizada (2) . La imina después se convierte en el sistema de anillo de isoquinolina mediante tratamiento con ácido a temperatura elevada. Esta síntesis de isoquinolina del Esquema de reacción XIII es general, y se debe indicar que este procedimiento es particularmente útil en la obtención de intermedios de isoquinolina que están sustituidos en la posición C8. Las isoquinolinas intermedias (3) se pueden convertir en las 1-cloroquinolinas correspondientes (5) en un procedimiento de dos etapas como se muestra. La primera etapa en esta secuencia es la formación del N-óxido de isoquinolina (4) mediante tratamiento de isoquinolina (3) con ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente aprótico tal como diclorometano. El intermedio (4) se puede convertir en la 1-cloroquinolina correspondiente mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo en cloroformo a reflujo. Hay que indicar que este procedimiento de dos etapas es general para la formación de cloroisoquinolinas a partir de isoquinolonas .

Esquema de reacción XIII Síntesis Pon erenz-Fritsoh K.Hirao. R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue ,Heterocycies 42(1) 1996, 15-422 Otro procedimiento para la síntesis del sistema de anillo de isoquinolina se muestra en el Esquema de reacción XIV. En este procedimiento se trata un derivado de orto-alqulbenzamida (1) con una base fuerte tal como tere- butil litio en un disolvente tal como THF a baja temperatura. A esta mezcla de reacción se añade después un derivado de nitrilo, que experimenta una reacción de adición con el anión derivado de desprotonación de (1) , que da como resultado la formación de (2) . Esta reacción es general y se puede usar para la formación de isoquinolinas sustituidas. El intermedio (2) del Esquema de reacción XIV se puede convertir en la 1-cloroquinolina correspondiente mediante los procedimientos descritos en el presente documento.

Esquema de reacción XIV C1) Un procedimiento adicional para la síntesis de isoquinolinas se muestra en el Esquema de reacción XV. La desprotonación del intermedio (1) usando terc-butil litio es describe anteriormente. Sin embargo, en el presente procedimiento, el anión intermedio se atrapa por un éster, dando como resultado la formación del intermedio (2) como se muestra más adelante. En una reacción posterior, se condensa la cetona (2) con acetato de amonio a temperatura elevada proporcionando la formación de quinolona (3) . Esta reacción es general y se puede aplicar a la construcción de isoquinolonas sustituidas que después pueden convertirse en las 1-cloroisoquinolinas correspondientes como se ha descrito en el presente documento.

Esquema de reacción XV Otro procedimiento para la construcción de isoquinolinas se encuentra en el Esquema de reacción XVI . En la primera etapa de este procedimiento unos derivados de orto-alquilarilamina tal como (1) se someten a condiciones de desprotonación (sec-butil litio, THF) y el anión resultante se inactiva mediante la adición de un derivado de ácido carboxílico activado tal como una amida de Weinreb. La cetoimina resultante (2) se puede convertir en la isoquinolina correspondiente mediante condensación con acetato de amonio a temperaturas elevadas. Este procedimiento es general y se puede usar para la síntesis de isoquinolinas sustituidas. Las isoquinolinas se pueden convertir en la 1-cloroquinolina correspondiente mediante los procedimientos descritos en el presente documento.

Esquema de reacción XVI L. Flippin, J . M uchowski , JOC , 1993, 2631 -2632 Las isoquinolinas descritas en el presente documento, y que se incorporan en los compuestos de Fórmula (I) , se pueden además funcionalizar . Es obvio para los expertos en la técnica que la funcionalización adicional de los heterociclos se pueden hacer o bien antes o después de la incorporación de estas funcionalidades en los compuestos de Fórmula (I) . Los siguientes esquemas de reacción ilustran este punto. Por ejemplo el Esquema de reacción XVII muestra la conversión de una l-cloro-6-fluoro- isoquinolina en las correspondientes especies de l-cloro-6-alcoxi-isoquinolina, mediante tratamiento de (1) con una especie de alcóxido de sodio o potasio en el alcohol disolvente a partir del cual se deriva el alcóxido a temperatura ambiente. En algunos casos puede ser necesario calentar la reacción para dirigirla a la finalización. La cloroquinolina se puede incorporar en un compuesto de Fórmula (I) usando la técnica descrita en el presente documento.

Esquema de reacción XVII El Esquema de reacción XVIII proporciona un ejemplo general para la modificación de isoquinolinas como se define en el presente documento empleando reacciones de acoplamiento mediadas por paladio. Los acoplamientos se pueden emplear para funcionalizar un heterociclo en cada posición del sistema de anillo siempre que el anillo esté adecuadamente activado o funcionarizado, como por ejemplo con un cloruro como se muestra en el esquema de reacción. Esta secuencia comienza con 1-cloroisoquinolina (1) que tras tratamiento con ácido metacloroperbenzoico se puede convertir en el N-óxido correspondiente (2) . El intermedio (2) can se puede convertir en la 1 , 3 -dicloroisoquinolina correspondiente (3) mediante tratamiento con oxicloruro de fósforo en cloroformo a reflujo. El intermedio (3) se puede acoplar con N-Boc-4-hidroxiprolina mediante los procedimientos descritos en el presente documento proporcionando el intermedio (5) como se muestra en el. esquema de reacción. El intermedio (5) puede experimentar un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril bórico, en la presencia de un reactivo de paladio y base, y en un disolvente tal como THF o tolueno o DMF proporcionando el intermedio C3 -arilisoquinolina (6). También se pueden emplear ácidos heteroaril bóricos en este procedimiento de acoplamiento mediado por paladio proporcionando C3- heteroarilisoquinolinas . El intermedio (6) se puede convertir en los compuestos finales de fórmula (I) mediante los procedimientos descritos en el presente documento.

Esquema de reacción XVIII Los acoplamientos mediados por Paladio de los sistemas de isoquinolina con elementos aril o heteroaril también se pueden emplear en una fase sintética posterior en la construcción de los compuestos of Fórmula (I) como se muestra en el Esquema de reacción XIX. El intermedio Tripéptido acilsulfonamida (1) se acopla a una l-cloro-3- bromoisoquinolina (2) usando el procedimiento descrito anteriormente proporcionando el intermedio (3) . El acoplamiento de (1) y (2) es más eficaz en la presencia de un catalizador tal como cloruro de lantano como se ha descrito en el presente documento. El sistema de anillo de isoquinolina del intermedio (3) también además se puede funcionalizar empleando o bien acoplamientos de Suzuki (Procedimiento 1: sometiendo (3) a ácidos heteroaril o aril bóricos en la presencia de un catalizador de paladio tal como paladio tetrakistrifenilfosfina y una base tal como carbonato de cesio en disolventes tales como DMF) o acoplamientos Stille (Procedimiento 2: sometiendo (3) a derivados de heteraril o aril estaño en la presencia de un catalizador de paladio tal como paladio tetrakistrifenilfosfina en disolventes tal como tolueno) .

Esquema de reacción XIX EJEMPLOS La presente descripción se describirá ahora en relación con ciertas modalidades que no se pretende que limiten su alcance. Por el contrario, la presente descripción cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes como puedan incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. De este modo, los siguientes ejemplos, que incluyen modalidades específicas, ilustrarán una práctica de la presente descripción, se entiende que los ejemplos son para los propósitos de ilustración de ciertas modalidades y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de sus procedimientos y aspectos conceptuales .

Los porcentajes de solución expresan una relación peso a volumen, y las relaciones de solución expresan una relación volumen a volumen, salvo que se establezca de otra manera. Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) se registran o bien un espectrómetro Bruker de 300, 400 ó 500 MHz; los desplazamientos químicos (d) se registran en partes por millón. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo sobre gel de sílice (Si02) de acuerdo con la técnica de cromatografía ultrarrápida de Still (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) .

Preparación de éster etílico del ácido {IR, 2S)/(1S, 2R) - l-amino-2 - vinilciclopropano carboxílico racemico : ESQUEMA DE REACCIÓN : 1:1 mezcla de [l fi.23 y (1 S, ¾) Etapa 1 : Clorhidrato de Glicina etil éster (304 g, 2,16 moles) se suspendió en terc-butilmetil éter (1,6 1) . Se añadieron benzaldehído (231 g, 2,16 moles) y sulfato sódico anhidro (155 g, 1,09 moles) , y la mezcla se enfrió hasta 0°C usando un baño de hielo - agua. Se añadió gota a gota trietilamina (455 mi, 3,26 moles) durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Después la reacción se inactivo mediante la adición de hielo - agua fría (1 1) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con terc-butilmetil éter (0,5 1) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (1 1) y salmuera (1 1) . Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró, y se concentró a vacío proporcionando 392,4 g del producto N-bencil imina en forma de un aceite de color amarillo espeso que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN de LH (CDCI3 , 300 MHz) d 1,32 (t, J = 7,1 Hz , 3H) , 4,24 (c, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,41 (d, J = 1,1 Hz, 2H) , 7,39 - 7,47 (m, 3H) , 7,78-7,81 (m, 2H) , 8,31 (s, 1H) .

Etapa 2 : A una suspensión de terc-butóxido de litio (84,1 g, 1,05 mol) en tolueno seco (1.2 1), se añadió gota a gota una mezcla de la N-bencil imina de glicina etil éster (100 g, 0.526 mol) y trans-1 , 4 -dibromo-2 -buteno (107 g, 0,500 mol) en tolueno seco (0,6 1) durante 60 minutos. Tras la finalización de la adición, se inactivo la mezcla de color rojo oscuro mediante la adición de agua (1 1) y tercbutilmetil éter (TBME, 1 1). Se separó la fase acuosa y se extrajo una segunda vez con TBME (1 1) . Se combinaron las fases orgánicas, se añadió 1,0 M HCl (1 1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó la fase orgánica y se extrajo con agua (0,8 1) . Después se combinaron las fases acuosas, se saturaron con sal (700 g) , y se añadió TBME (1 1) y la mezcla se enfrió hasta 0°C. La mezcla agitada se hizo después básica hasta pH = 14 mediante la adición gota a gota de 10, 0M NaOH, se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 500 mi) . Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron hasta un volumen de 1 1. A esta solución de la amina libre se añadió Boc20 o di- terc-butildicarbonato (131 g, 0,600 mol) y la mezcla se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadió di-terc-butilcarbonato adicional (50 g, 0,23 moles) a la reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró a vacío proporcionando 80 g de material bruto.

Este resto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (2,5 kg de Si02< se eluyó con 1% a 2% CH30H/CH2C12) proporcionando 57 g (53%) de éster etílico del ácido iV-Boc- (1R, 2S)/{1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico racémico en forma de un aceite de color amarillo que solidificó en agitación en el frigorífico: RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) d 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 1,43 - 1,49 (m, 1H) , 1,76 - 1,82 (m a, 1H) , 2,14 (c, J = 8,6 Hz , 1H) , 4,18 (c, J = 7,2 Hz, 2H) , 5,12 (dd J = 10,3, 1,7 Hz, 1H) , 5,25 (s a, 1H) , 5,29 (dd, J = 17,6, 1,7 Hz, 1H) , 5,77 (ddd, J = 17,6, 10,3, 8,9 Hz, 1H) ; MS m/z 254,16 (M-l) .

Resolución de éster etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2- vinilciclopropano carboxílico: Esquema de reacción 2 Ra cemato: 1 :1 mezcla Resolución A: A una solución acuosa de amortiguador fosfato de sodio (0,1 M, 4,25 litros ("L"), pH 8) se alojó en un reactor de 12 litros con camisa, se mantuvo a 39 °C, y con agitación a 300 rpm se añadieron 511 gramos de Alcalasa 2,4 1 (aproximadamente 425 mi) (Novozymes North America Inc.) . Cuando la temperatura de la mezcla alcanzó 39 °C, se ajustó el pH hasta 8,0 mediante la adición de 50% de NaOH en agua. Una solución del éster etílico del ácido N-Boc-{lR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico (85 g) en 850 mi de DMSO se añadió después durante un período de 40 minutos. Después se mantuvo la temperatura de reacción a 40 °C durante 24,5 horas tiempo durante el cual el pH de la mezcla se ajustó hasta 8,0 en los momentos de 1,5 horas y 19,5 horas usando 50% de NaOH en agua. Después de 24,5 horas, el exceso enantiomérico del éster se determinó que era 97,2%, y la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (26 °C) y se agitó durante toda una noche (16 horas) después de lo cual el exceso enantiomérico del éster se determinó que era 100%. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 8,5 con 50% de NaOH y la mezcla resultante se extrajo con MTBE (2 x 2 1) . El extracto de MTBE combinado se lavó después con 5% de aHC03 (3 x 100 mi) , agua (3 x 100 mi) , y se concentró a vacío proporcionando el éster etílico del ácido W-Boc- {IR, 2S) /-l-amino-2- vinilciclopropanocarbóxilico enantiómericamente puro en forma de un sólido de color amarillo (42,55 g; pureza: 97% @ 210 nm, que no contenía ácido; 100% de exceso enantiómerico . ("ee") .

La fase acuosa del procedimiento de extracción se acidificó después hasta pH 2 con 50% de H2S04 y se extrajo con MTBE (2 x 2 1). El extracto de MTBE se lavó con agua (3 x 100 mi) y se concentró proporcionando el ácido en forma de un sólido de color amarillo (42,74 g; pureza: 99% @ 210 nm, que no contenía éster) . 1R. 2S-éster 1S, 2R- ácido Posición Protón C-13 Protón C-13 (patrón) ppm (patrón) ppm ppm ppm 1 40, 9 40, 7 2 2,10 (c, J = 34,1 2,17 (c, J = 35,0 9,0 Hz) 9,0 Hz) 3a 1,76 (ancho) 23, 2 1,79 (ancho) 23,4 3b 1,46 (ancho) 1,51, (ancho) 4 170, 8 175, 8 5 5,74 (ddd, J 133, 7 5,75 (m) 133, 4 = 9,0, 10,0, 17,0 Hz) 6a 5,25 (d, J = 117, 6 5,28 (d, J = 118, 1 17,0 Hz) 17,0 Hz) 6b 5,08 (dd, J = 5,12 (d, J = 10,0, 1,5 Hz) 10,5 Hz) .7 155, 8 156, 2 8 80, 0 80,6 9 1,43 (s) 28, 3 1,43 (s) 28,3 10 4,16 (m) 61,3 11 1,23 (t, J = 14, 2 7,5 Hz) Resolución B: A 0,5 mi de amortiguador 100 mM Heps-Na (pH 8,5) pocilio de una placa de 24 pocilios (capacidad ml/pocillo) , se añadieron 0,1 mi de Savinasa 16,0 1 (proteasa de Bacillus clausii) (Novozymes North America Inc.) y una solución del Ester etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico racémico (10 mg) en 0,1 mi de DMSO. La placa se selló y se incubó a 250 rpm a 40 °C. Después de 18 horas, se determinó que el exceso enantiomérico del éster era 44,3% como sigue: se retiraron 0,1 mi de la mezcla de reacción y se mezclaron bien con 1 mi de etanol; después de la centrifugación, se analizaron 10 microlitros ("µ?") de sobrenadante mediante HPLC quiral . A la mezcla de reacción restante, se añadieron 0,1 mi de DMSO, y la placa se incubó durante 3 días adicionales a 250 rpm a 40 °C, después de lo cual se añadieron cuatro mi de etanol al pocilio. Después de la centrifugación, se analizaron 10 µ? del sobrenadante con la HPLC quiral y se determinó que el exceso enantiomérico del éster era 100%.

Resolución C: A 0,5 mi de amortiguador 100 mM Heps-Na (pH 8,5) en un pocilio de una placa de 24 pocilios (capacidad: 10 ml/pocillo), se añadieron 0,1 mi de Esperasa 8,0 1 (proteasa de Bacillus halodurans) (Novozymes North America Inc.) y una solución del Éster etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S)/(1S, 2R) - 1- amino-2-vinilciclopropanocarboxílico racémico (10 mg) en 0,1 mi de DMSO. La placa se selló y se incubó a 250 rpm a 40 °C. Después de 18 horas, se determinó que el exceso enantiomérico del éster era 39,6% como sigue: se retiraron 0,1 mi de la mezcla de reacción y se mezclaron bien con 1 mi de etanol; después de la centrifugación, se analizaron 10 microlitros ("µ?") de sobrenadante mediante HPLC quiral . A la mezcla de reacción restante, se añadieron 0,1 mi de DMSO, y la placa se incubó durante 3 días adicionales a 250 rpm a 40 °C, después de lo cual se añadieron 4 mi de etanol al pocilio. Después de la centrifugación, se analizaron 10 µ? del sobrenadante con la HPLC quiral y se determinó que el exceso enantiomérico del éster era 100%.

El análisis de la muestra se llevó a cabo de la siguiente manera: 1) Preparación de la muestra: aproximadamente 0,5 mi de la mezcla de reacción se mezcló bien con 10 volúmenes de etanol. Después de la centrif gación, se inyectaron 10 µ?? del sobrenadante en la columna de HPLC. 2) Determinación de la Conversión: Columna: Y C ODS A, 4,6 x 50 mm, S-5 µt? Disolvente: A, 1 mM HCl en agua; B, CH3CN Gradiente: 30% B durante 1 min; 30% a 45% B durante 0,5 min; 45% B durante 1,5 min; 45% a 30% B durante 0,5 minutos.

Caudal: 2 mi /min Detección de UV: 210 nm Tiempo de retención: ácido, 1,2 min; éster, 2,8 minutos. 3) Determinación del exceso enantiomérico para el éster: Columna: CHIRACEL OD- H, 4,6 x 150 mm, S-5 µta Fase móvil: CH3CN/50 mM HC104 en agua (67/33) Caudal: 0,75 ml/min.

Detección de UV: 210 nm.

Tiempo de retención: Ácido (1S, c2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico 5,2 min; Ester etílico del ácido {IR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico racemato 18,5 minutos y 20,0 min; Ester etílico del ácido (IR, 2S) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico 18,5 minutos.

Resolución D: 5 1 de amortiguador fosfato de sodio 0,3 M (pH 8) se mantuvo a 38 °C en un reactor de 20 litros con camisa, sed agitó a 130 rpm. Se añadieron cuatro litros de Alcalasa 2,4 1 (Novozymes North America Inc.) y 1 litro de agua DI al reactor. Cuando la temperatura de la mezcla estaba cerca de 38 °C, se ajustó el pH hasta 7,8 con 10 N NaOH. Se añadió una solución del Ester etílico del ácido N-Boc- (IR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico racémico (500 gramos) en 5 litros de DMSO al reactor ovdurante un período de 1 hora mediante un embudo de decantación. Después la temperatura de reacción se ajustó hasta 48 °C. Después de 21 horas, el exceso enantiomérico del éster alcanzó 99,3%. Se detuvo el calentamiento a las 24 horas y la reacción se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y se agitó durante toda una noche. El pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 8,5 con 10 N NaOH y se extrajo la mezcla con MTBE (2 x 4 1) . El extracto de MTBE combinado se lavó con 5% de NaHC03 (3 x 400 mi) y agua (3 x 400 mi) , y se concentró proporcionando éster etílico del ácido 2V-Boc-(H?, 2S) /-l-amino-2-vinilciclopropan carboxílico enantioméricamente puro en forma de un cristal de color amarillo claro (259 g; pureza: 96,9% ® 210 nm, que no contiene ácido; 100% de ee) .

Resolución E: ío 1 de amortiguador fosfato de sodio 0,1 M (pH 8) se mantuvo a 40 °C en un reactor de 20 litros con camisa, se agitó a 360 rpm. Se añadieron al reactor 1,5 litros de Alcalase 2,4 1 (Novozymes North America Inc.) . Cuando la temperatura de la mezcla estaba próxima a 38 °C, se ajustó el pH hasta 8,0 con 10 N NaOH. Se añadió una solución del Éster etílico del ácido N-Boc-(lR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico racémico (200 gramos) en 2 litros de DMSO al reactor durante un período de 1 hora mediante un embudo de decantación. La temperatura de reacción se ajustó después hasta 40 °C. Después de 3 horas, se ajustó el pH hasta 8,0 con 10 N NaOH. Después de 21 horas, la reacción se enfrió hasta 25 °C, se ajustó el pH de la mezcla de reacción hasta 8,5 con 10 N NaOH y la mezcla se extrajo con MTBE (2 5 1) . El extracto de MTBE combinado se lavó con 5% de NaHC03 (3 x 500 mi) y agua (3 x 200 mi) , y se concentró proporcionando 110 g de aceite de color amarillo. Se dejó el aceite a temperatura ambiente bajo vacío y proporcionó el éster etílico del ácido N-Boc-(lJ?, 2S) /-l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico enantioméricamente puro en forma de un cristal de bastones largos incoloros (101 g; pureza: 97,9% @ 210 nm, que no contenía ácido; 100% ee) .

La estructura cristalina del éster etílico del ácido N-Boc-(lR, 2S)/-1- amino-2-vinilciclopropanocarboxílico enantioméricamente pura se ha caracterizado por el análisis de cristal individual (rayos X NB n° : 52795- 093, refcode: 634592N1) . La configuración absoluta no se establece por la pérdida de de un centro quiral conocido o átomo (s) más pesado (s) . Se forma una estructura de cadena junto con el eje a cristalográfico mediante enlace de hidrógeno intramolecular entre el grupo amida y el átomo de oxigeno de carbonilo (N...0 3.159 Á) .

La estructura del éster etílico del ácido iV-Boc-(lfJ, 2S) - l-amino-2- vinilciclopropano carboxílico: Datos del cristal: Experimental : Fórmula química: C13H21N104 Cristalización Sistema del cristal: Ortorrómbico Fuente del cristal: MTBE Space Group: ?2?2?2? Descripción del cristal: bastones incoloros a = 5,2902 (1) A = 90°C Tamaño del cristal (mm) : 0, 12 X 0,26 X 0,30 b = 13, 8946 (2) Á ß=90° Recogida de datos c = 19, 9768 (3) A ?=90° Temperatura (K) : 293 V = 1468,40 (4) Á3 Í (°) : 65,2 (Cu KX) Z = 4 dx = 1 , 155 g cm -3 N° de reflexiones medidas : 7518 N° de reflexiones para los parámetros de la red cristalina: 6817 N° . de reflexiones independientes: 2390 (¾£ = 0,0776) Intervalo T.. para los parámetros de la red cristalina (°) : 2,2 - 65,2 N° . de reflexiones observadas (J= 2s. : 2284 Coeficiente de absorción (mm Corrección de absorción (Tmin- Tmax) · 0,688 - 1, 000 Resolución F: 5 1 de amortiguador borato de sodio 0,2 M (pH 9) se mantuvieron a 45°C en un reactor de a 20 litros con camisa, y se agitó a 400 rpm . Se añadieron tres litros de agua DI y cuatro litros de Savinase 16L, tipo EX (Novozymes North America Inc.) al reactor. Cuando la temperatura de la mezcla se acercó a 45°C, se ajustó el pH hasta 8,5 con 10 N NaOH . Una solución del Ester etílico del ácido N-Boc-(lR, 2S)/(1S, 2R) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico racémico (200 gramos) en 2 litros de DMSO se añadió al reactor durante un período de 40 minutos, mediante un embudo de decantación. La temperatura de reacción se ajustó después hasta 48 °C . Después de 2 horas, se ajustó el pH hasta pH 9,0 con 10 N NaOH. A las 18 horas, el exceso enantiomérico del éster alcanzó el 72%, pH se ajustó a 9,0 con 10 N NaOH. A las 24 horas, la temperatura se redujo hasta 35 °C . A las 42 horas, la temperatura alcanzó 48 °C y se ajustó el pH hasta 9,0 con 10 N NaOH. Se detuvo el calentamiento a las 48 horas y la reacción se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y se agitó durante toda una noche. A las 66 horas, el pH de la mezcla de reacción fue 8,6. La mezcla se extrajo con MTBE (2 x 4 1) . El extracto de MTBE combinado se lavó con 5% NaHC03 (6 x 300 mi) y agua (3 x 300 mi) , y se concentró proporcionándole éster etílico del ácido N-Boc- {IR, 2S) I-1 -amino- 2 -vinilciclopropano carboxílico enant ioméricamente puro en forma de un cristal de color amarillo claro (101A g; pureza: 95,9% @ 210 nm, que no contenía ácido; 98,6% de ee) .

Preparación del quiral clorhidrato del éster etílico del ácido {IR, 2S) -l-amino-2- vinilciclopropano carboxí 1 ico : Éster etílico del ácido {IR, 2S) N-Boc - 1 -amino- 2 -vini lciclopropanocarboxí 1 ico (8,5 g, 33,3 mmol) se agitó en una atmósfera de nitrógeno con 200 mi de 4N HCl/dioxano (Aldrich) a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida manteniendo la temperatura por debajo de 40 °C . Esto proporcionó 6,57 g (-100%) de clorhidrato del éster etílico del ácido {IR, 2S) -l-amino-2 -vinilciclopropanocarboxí lico en forma de un sólido de de color tostado claro. RMN de 1H (300 MHz , CD3OD) d 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,69 - 1,82 (m, 2H) , 2,38 (c, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,29 (c, J = 7,0 Hz , 2H) , 5,22 (d, J=10,3 Hz, 1H) , 5,40 (d, J = 17,2 Hz , 1H) , 5,69 - 5,81 (m, 1H) , MS m/z 156 (M++l) .

Preparación de éster etílico del ácido N-Boc-{lR, 2S) -l-amino-2- ciclopropilciclopropano : Una solución del ácido N-Boc-(lJ?, 25) -l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico (255 1 , 0 mmol ) en dietil éter (10 mi) se trató con acetato de paladio (5 mg, 0,022 mmol) . La solución de color naranja / rojo se colocó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió un exceso gota a gota de diazometano en dietil éter durante 1 hora. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se retiró el exceso de diazometano was usando una corriente de nitrógeno y la solución resultante se concentró en un rotavapor proporcionando el producto bruto. Las cromatografía ultrarrápida (10% acetato de et ilo/hexano) proporcionó 210 mg (78%) de éster etílico del ácido (IR, 2S) -N-Boc- 1 -amino- 2 -ciclopropilciclopropano carboxílico en forma de un aceite incoloro. MS m/z 270 (M+ +H) .

Preparación de intermedios Preparación de PIPI': ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Isómero individual resuelto enzimáticamente Etapa 1 : A una solución de éster etílico del ácido l(i?)-terc-butoxicarbonilamino-2 (S) -vinil-ciclopropanocarboxílico (3,28 g, 13,2 mmol) en THF (7 mi) y metanol (7 mi) se añadió una suspensión de LiOH (1,27 g, 53,0 mmol) en agua (14 mi). La mezcla se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió 1,0M NaOH (15 mi), agua (20 mi) y acetato de etilo (20 mi) . La mezcla se agitó, se separaron las fases, y de nuevo se extrajo la fase orgánica con 20 mi 0,5 M NaOH. Las fases acuosas combinadas se acidificaron con 1,0 M HCl hasta pH = 4 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (MgS04) , y se filtraron proporcionando el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (2,62 g, 87%), RMN de XH: (DMSO-d6) d 1,22 - 1,26 (m, 1H) , 1,37 (s, 9H) , 1,50 - 1,52 (m, 1H) , 2,05 (C, J = 9 Hz, 1H) , 5,04 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5,22 (d, J = 17 Hz, 1H) , 5,64 - 5,71 (m, 1H) , 7,18, 7,53 (s, NH (rotámeros) , 12,4 (s a, 1H) ) ; LC-MS MS m/z 228 (M+ +H) .

Etapa 2 : Una solución del producto de la Etapa 1 (2,62 g, 11,5 mmol) y CDI (2,43 g, 15,0 mmol) en THF (40 mi) se calentó a reflujo durante 50 minutos en nitrógeno. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió mediante cánula a una solución de ciclopropilsulfonamida (1,82 g, 15,0 mmol) en THF (10 mi) . A la solución resultante se añadió DBU (2,40 mi, 16,1 mmol) y se continuó la agitación durante 20 horas. La mezcla se inactivo con 1,0M HC1 hasta pH = 1, y se evaporó THF a vacío. La suspensión se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y se combinaron los extractos orgánicos y se secaron (Na2S04) . Filtración, concentración, y purificación mediante recristalización en hexanos-acetato de etilo (1:1) proporcionó el producto deseado (2,4 g) en forma de un sólido de color blanco. Las aguas madre se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, se eluyó con 9% de acetona en diclorometano) proporcionando un segundo lote del producto deseado (1,1 g) . Se combinaron ambos lotes (rendimiento total 92%). RMN de 1?? : (DMSO-d6) d 0,96-1,10 (m, 4H) , 1,22 (dd, J = 5,5, 9,5 Hz, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1,70 (t, J = 5,5 Hz , 1H) , 2,19 - 2,24 (m, 1H) , 2,90 (m, 1H) , 5,08 (d, J = 10 Hz , 1H) , 5,23 (d, J = 17 Hz, 1H) , 5,45 (m, 1H) , 6,85, 7,22 (s, NH (rotámeros) ) ; LC-MS, MS m/z 331 (M+ +H) .

Etapa 3 : Una solución del producto de la Etapa 2 (3,5 g, 10,6 mmol) en diclorometano (35 mi) y TFA (32 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se retiraron los compuestos volátiles a vacío y el residuo se suspendió en 1,0 M HC1 en dietil éter (20 mi) y se concentró a vacío. Este procedimiento se repitió una vez más. La mezcla resultante se trituró con pentano y se filtró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color blanquecino, (2,60 g, 92%) . RMN de XH (DMS0-d6) d 1,01 - 1,15 (m, 4H) , 1,69 - 1,73 (m, 1H) , 1,99 - 2,02 (m, 1H) , 2,38 (c, J" = 9 Hz, 1H) , 2,92 - 2,97 (m, 1H) , 5,20 (d, J" = 11 Hz, 1H) , 5,33 (d, J = 17 Hz , 1H) , 5,52 - 5,59 (m, 1H) , 9,17 (s a, 3H) ; LC-MS, MS m/z 231 (M+ +H) .

Preparación de derivado de sulfamida Pl-Pl' : A una solución del ácido (IR, 2S) 1-terc-butoxicarbonilamino-2-vinil- ciclopropanocarboxílico (217 mg, 1,194 mmol) en THF (5 mi), se añadió CDI (290 mg, 1,791 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos. En otro matraz de fondo redondo, se añadió LiHMDS (1,0M solución en hexanos, 2,4 mi, 2,4 mmol) a una solución de N- etilmetilsulfamida (330 mg, 2,388 mmol) en THF (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se combinaron las dos mezclas de reacción y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua para inactivar la reacción y la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgS04. La filtración y concentración proporcionó el producto bruto que se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando la N-acilsulfamida deseada iV-Boc protegida. El grupo protector de Boc se retiró después a medida que se disolvía el compuesto en solución 4N HC1 en dioxano (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La concentración proporcionó un aceite de color pardo en forma de la sal HC1. (112 mg, 33% de rendimiento). RMN de ¾ (400Mz, CD3OD) d ..1,16 (t, J=7,21 Hz, 3H) , 1,68 (dd, J = 10,03, 7,83 Hz, 1H) , 2,15 (m, 1H) , 2,37 (m, 1H), 2,89 (s, 3H) , 3,30 (m, 2H) , 5,31 (d, J = 10,27 Hz, 1H) , 5,42 (d, J" = 17,12 Hz, 3H) , 5,68 (m, 1H) , LC- S, MS m/z 270 (M + Na+) . Preparación del Conpuesto 1, Ejemplo 1: Compuesto 1 Esquema de reacción 1 del Ejemplo 1 Etapa 1 : A una solución de m-anisidina (300 g, 2,44 mol) y benzoilacetato de etilo (234,2 g, 1,22 mol) en tolueno (2,01) se añadió HCl (4,0N en diaxano, 12,2 mi, 48,8 mmol) . La solución resultante se llevó a reflujo durante 6,5 horas usando un aparato de Dean-Stark (se recogieron aproximadamente 56 mi de solución acuosa) . La mezcla de enfrió hasta temperatura ambiente, se repartió varias veces con HCl acuoso (10%, 3 x 500 mi) , NaCH acuoso (1,0N, 2 x 200 mi) , agua (3 x 200 mi) y la fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a vacío suministrando un residuo oleoso (329,5 g) . El producto bruto se calentó en un baño de aceite (280 " ) durante 80 minutos usando un aparato de Dean-Stark (se recogieron aproximadamente 85 mi de líquido) . La mezcla de reacción se enfrió' hasta temperatura ambiente, se trituró el residuo sólido con CH2C12 (400 mi) , se filtró la suspensión resultante y la torta del filtro se lavó con más CH2CI2 (2 x 150 mi) . El sólido resultante se secó a vacío (50 °C; 1 torr; 1 día) proporcionando el producto analíticamente puro como un sólido marrón claro (60,7 g, 20% total) . RMN de ¾ (DMSO-dg) d 3,86 (s, 3H) , 6,26 (s, IH) , 6,94 (dd, -7=9,0, 2,4 Hz, 1H) , 7,21 (d, J=2,4 Hz, IH), 7,55-7,62 (m, 3H) , 7,80-7,84 (m, 2H) , 8,00 (d, J=9,0 Hz, 1H), 11,54 (s, 1H); RMN de UC (DMSO-dg) d 55,38, 99,69, 107,07, 113,18, 119,22, 126,52, 127,17, 128,97, 130,34, 134,17, 142,27, 149,53, 161,92, 176,48. LC-MS (MS m/z 252 (MVL) .

Etapa 2 : El producto de la Etapa 1 (21,7 g, 86,4 mmol) se suspendió en POCl3 (240 mi) . La suspensión se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de eliminar el POCl3 a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo (1 1), y NaOH acuoso frío (generado a partir de 200 mi de NaOH 1,0N y 20 mi de NaOH 10, 0N) y se agitó durante 15 minutos. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 mi) , salmuera (200 mi), se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a vacío suministrando el producto deseado (21,0 g, 90%) como un sólido marrón claro. RMN de ¾ (DMSO-ds) d 3,97 (s, 3H), 7,36 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1H) , 7,49-7,59 (m, 4H) , 8,08 (d, J=9,2 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,26-8,30 (m, 2H) ; RMN de 13C (EMSO-ds) d 55,72, 108,00, 116,51, 119,52, 120,48, 124,74, 127,26, 128,81, 130,00, 137,58, 141,98, 150,20, 156,65, 161,30. LC-MS ( MS m/z 270 (M -l) .

Esquema de reacción 2 del Ejemplo 1 riinxann Racemato Racemato Mezcla 1:1 de Mezcla 1:1 de {IR, 2S) y (1S, 2R) (IR, 2S) y (1S, 2R) Etapa 1 : La mezcla racémica de {IR, 2S) y (1S, 2R) de 1- (terc-butoxicarbonilamino) -2-vinilciclopropanocarboxilato (9,39 g, 36,8 mmol) se disolvió en HCl 4N/dioxano (90 mi, 360 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró suministrando el producto deseado con rendimiento cuantitativo (7 g, 100%) . RMN de H (CD3OD) d 1,32 (t, J=7,l, 3H) , 1,72 (dd, .7=10,2, 6,6 Hz, 1H) , 1,81 (dd, J=8,3, 6,6 Hz, 1H) , 2,38 (c, J=8 , 3 Hz, 1H) , 4,26-4,34 (m, 2H) , 5,24 (dd, 10,3, 1,3 Hz, 1H) 5,40 (d, J=17,2, 1H) , 5,69-5, 81 (m, 1H) .

Esquema de reacción 3 del Ejemplo 1 Isómero {IR, Isómero (1S, Isómero de mayor Isómero de menor Rf Etapa 1: A una suspensión de Boc-4J?-hidroxiprolina (16,44 g, 71,1 mmol) en DMSO (250 mi) se añadió t-BuOK (19,93 g, 177,6 mmol) a 0 °C. La mezcla generada se agitó durante 1,5 horas y luego se añadió el producto de la Etapa 2, Esquema de reacción 1 (21,02 g, 77,9 mmol) en tres porciones durante 1 hora. La reacción se agitó durante un día, se vertió en agua fría (1,5 1) y se lavó con éter dietílico (4 x 200 mi) . La solución acuosa se acidificó hasta pH 4,6, se filtró obteniendo un sólido blanco y se secó a vacío suministrando el producto (32,5 g, 98%) . RMN de H (DMSO-d6) d 1,32, 1,35 (dos s (rotámeros) 9H) , 2,30-2,42 (m, 1H) , 2,62-2,73 (m, 1H) , 3,76 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 4,33-4,40 (m, 1H) , 5,55 (m, 1H) , 7,15 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=2 , 6 Hz, 1H) , 7,42-7,56 (m, 4H) , 7,94-7,99 (m, 1H) , 8,25, 8,28 (2s, 2H) , 12,53 (s ancho, 1H) ; LC-MS , MS m/z 465 (M++l) .

Etapa 2A: A una solución del producto de la Etapa 1 (11,0 g, 23,7 mmol) , el producto de la Etapa 1, Esquema de reacción 2 (5,40 g, 28,2 mmol) y NM (20,8 mi; 18,9 mmol) en 500 mi- de CH2C12 al 50%/THF se añadió el reactivo de acoplamiento hexafluorfosfato de bromotrispirrolidinfosfonio (Pybrop) (16,0 g, 34,3 mmol) en tres porciones en 10 minutos a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante un día y luego se lavó con amortiguador pH 4,0 (4 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mi) , las aguas de lavado acuosas se lavaron con acetato de etilo (150 mi) y la fase orgánica se volvió a lavar con amortiguador pH 4,0 (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (50 mi) . La solución orgánica se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluido con acetato de etilo al 50%/ hexanos) proporcionando aproximadamente 7,5 g de una mezcla 1:1 de isómeros Pl (IR, 2S) y {1S, 2R) del producto deseado (50% total) o, de forma alternativa, eluyó lentamente con gradiente de acetato de etilo al 15% a 60% en hexanos suministrando 3,54 g (25%) del isómero Pl (IR, 2S) que eluye con Rf alto y 3,54 g (25%) del isómero Pl (1S, 2R) que eluye con Rf bajo.

Datos para el isómero Pl (IR, 2S) : RM de H (CDC13) d 1,21 (t, J=7 Hz, 3H) , 1,43 (s, 9H) , 1,47-1,57 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 2,05-2,19 (m, 1H) , 2,39 (m, 1H) , 2,88 (m, 1H) , 3,71-3,98 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 4,04-4,24 (m, 2H) , 4,55 (m, 1H) , 5,13 (d, J=10 Hz, 1H) , 5,22-5,40 (m, 1H) , 5,29 (d, J=17 Hz, 1H) , 5,69-5,81 (m, 1H) , 7,02 (s ancho, 1H) , 7,09 (dd, J=9, 2 Hz, 1H) , 7,41-7,52 (m, 4H) , 7,95 (d, J=9 Hz, 1H) , 8,03, 8,05 (2s, 2H) ; RMN de 13C (CDC13) d: 14,22; 22,83, 28,25, 33,14, 33,58, 39,92, 51,84, 55,47, 58,32, 61,30, 75,86, 81,27, 98,14, 107,42, 115,00, 117,84, 118,27, 122,63, 123,03, 127,50, 128,72, 129,26, 133,39, 140,06, 151,23, 159,16, 160,34, 161,35, 169,78, 171 , 68. · LC- S ( MS m/z 602 (M++l) .

Datos para el isómero Pl (1S, 2R) : RMN de H d 1,25 (t, J=l Hz, 3H) , 1,44 (s, 9H) , 1,46-1,52 (m, 1H) , 1,84 (m, 1H) , 2,12-2,21 (m, 1H) , 2,39 (m, 1H) , 2,94 (m, 1H) , 3,82 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,05-4,17 (m, 2H) , 4,58 (m, 1H) , 5,15 (d, J=10,8 Hz, 1H) , 5,33 (d, J=17 Hz, 1H) , 5,30-5,43 (m, 1H) , 5,72-5,85 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,13 (dd, ,7=9, 2 Hz , 1H) , 7,46-7,60 (m, 4H) , 7,98 (d, J=9 , 1H) , 8,06-8,10 (m, 2H) . LC-MS S m/z 602 (M++l) .

Etapa 2B: El producto de la Etapa 1, Esquema de reacción 2 (7,5 g, 39,1 mmol) se combinó con di i sopropi le t i lamina (32,5 mi, 186 mmol) en diclorometano (150 mi) . A la mezcla resultante se añadió HOBT hidrato (6,85 g, 44,7 mmol) y el producto de la Etapa 1 (17,3 g, 37,3 mmol) , seguido por HBTU (16,96 g, 44,7 mmol) . Inmediatamente se produjo una ligera exotermia, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró entonces a vacío y se volvió a disolver en acetato de etilo (600 mi) . La solución se lavó con agua (2 x 200 mi) , luego con bicarbonato sódico acuoso al 10% (2 x 200 mi) , luego con agua (150 mi)" y finalmente con salmuera (150 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró a vacío hasta un sólido vitreo beige. La purificación se llevó a cabo en varios lotes (7 g cada uno) por cromatografía ultrarrápida (Si02, eluyó con hexanos al 66%/acetato de etilo) proporcionando el isómero Pl {IR, 2S) como el isómero que eluye primero (9,86 g total, 44,0% de rendimiento), seguido por la elución del isómero Pl (1S, 2R) como el isómero que eluye segundo (10,43 g total, 46,5% de rendimiento). Se recuperaron un total de 1,97 g de fracciones mixtas dando una conversión total del 99,3% a los dos diastereómeros .

Datos para el isómero Pl {IR, 2S) : RMN de ¾ (metanol-di) d 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,4 (s, 4H) , 1,45 (s, 6H) , 1,73 (dd, J= 7,9, 1,5 Hz, 0,4H), 1,79 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 0,6H), 2,21 (c, J" = 8,2 Hz, IH) , 2,44-2,49 (m, IH) , 2,66-2,72 (m, 0,4H), 2,73-2,78 (m, 0,6H), 3,93-3,95 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,10-4,17 (m, 2H) , 4,44 (c, J" = 7,8 Hz, IH) , 5,13 (d, J = 10,7 Hz, IH) , 5,31 (d, J = 17,7Hz, 0,4H), 5,32 (d, J = 17,4 Hz, 0,6H), 5,49 (s ancho, IH) , 5,66-5,82 (m, IH) , 7,16 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, IH) , 7,26 (s, IH) , 7,42 (d, J = 2,4 Hz, IH) , 7,48-7,55 (m, 3H), 8,02-8,05 (m, 3H) ; LC-MS (MS m/z 602 OvT+1) ; Datos para el isómero Pl (1S, 2R) : RMN de ¾ (metanol-di) d 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 3,5H), 1,43 (s, 6,5H), 1,8 (dd, J"= 7,2, 5,3 Hz, 0,4H), 1,87 (dd, J = 7,8, 5,7 Hz, 0,6H), 2,16 (c, J = 8,9 Hz, 0,6H), 2,23 (c, J = 8,85 Hz, 0,4H), 2,42-2,50 (m, IH) , 2,67-2,82 (m, IH), 3,87-3,95 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 4,07-4,19 (m, 3H) , 4,41-4,47 (m, IH), 5,09-5,13 (m, IH) , 5,30 (dd, J" = 17,09, 0,92 Hz, IH) , 5,48 (s, IH), 5,70-5,77 (m, IH) , 7,15 (dd, J = 9,16, 2,44 Hz, IH) , 7,25 (s, IH) , 7,41 (d, J = 2,14 Hz, IH) , 7,48-7,55 (m, 3H) , 8,02-8,05 (m, 3H) ; LC-MS ( MS m/z 602 (!Vf+1) .

Esquema de reacción 4 del Ejemplo 1 Isómero con mayor Rf Etapa 1: El isómero Pl {IR, 2S) de la Etapa 2, Esquema reacción 3 (9,86 g, 16,4 mmol) se trató con NaOH 1N (50 50 mmol) en una mezcla de THF (150 mi) y metanol (80 durante 12 horas. La mezcla se concentró a vacío hasta que solo quedaba la fase acuosa. Se añadió agua (100 mi) y se añadió lentamente HC1 1N hasta conseguir pH 3. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 200 mi) y se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a vacío dando el producto deseado como un polvo blanco (9,2 g, 98% de rendimiento). RM de 1H (CD3OD) d 1,41 (s, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,77 (dd, J = 7,9, 5,5 Hz , 1H) , 2,16-2,21 (m, 1H) , 2,44-2,51 (m, 1H) , 2,74-2,79 (m, 1H) , 3,93-3,96 (m, 2H) , 3,98 (s, 3H) , 4,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,11 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 5,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 5,52 (s, 1H) , 5,79-5,86 (m, 1H) , 7,22 (dd, J = 9,16, 2,14 Hz, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,43 (d, J = 2,14 Hz, 1H) , 7,54-7,60 (m, 3H) , 8,04 (dd, J" = 7,8, 1,4 Hz, 2H) , 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; LC-MS (MS m/z 574 (M++l) .

Etapa 2 : El producto de la Etapa 1 (7,54 g, 13,14 mmol) se combinó con CDI (3,19 g, 19,7 mmol) y DMAP (2,41 g, 19,7 mmol) en THF anhidro, y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 45 minutos. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla ligeramente opaca, y se añadió a la misma ciclopropilsulfonamida (1,91 g, 15,8 g) . Tras la adición de DBU (5,9 mi, 39,4 mmol), la mezcla se hizo transparente. La solución marrón se agitó durante la noche. La mezcla se concentró entonces a vacío hasta un aceite y se volvió a disolver en acetato de etilo (500 mi) . La solución se lavó con amortiguador pH 4 (3 x 200 mi) , y las aguas de lavado del amortiguador reunidas se volvieron a extraer con acetato de etilo (200 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (150 mi) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. La concentración del filtrado a vacío dio un sólido beige. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si02, eluyó con hexanos al 25%/ acetato de etilo) dando el producto deseado (5,85 g, 66% de rendimiento). RMN de ¾ (CD3OD) d 1,03-1,09 (m, 2H) , 1,15-1,28 (m, 2H) , 1,40-1,44 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,87 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H) , 2,21-2,27 (m, 1H) , 2,36-2,42 (m, 1H) , 2,65 (dd, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H) , 2,93-2,97 (m, 1H) , 3,90-3,96 (m, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 4,40 (dd, J = 9,5, 7,0 Hz , 1H) , 5,12 (d, J = 10,4 Hz, 1H) , 5,31 (d, J = 17,4 Hz , 1H) , 5,64 (s, 1H) , 5,73-5,80 (m, 1H) , 7,30 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,61-7,63 (m, 3H) , 8,04-8,05 (m, 2H) , 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; LC-MS (MS m/z 677 (M++l) .

Etapa 3A: El producto de la Etapa 2 (5,78 g, 8,54 mmol) se trató con HCl 4,0M en 1,4-dioxano (50 mi, 200 mmol) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se colocó en un horno de vacío a 50 °C durante varios días. El producto deseado se obtuvo como un polvo beige (5,85 g, cuantitativo).

RMN de ?? (metanol -d4) d 1,03-1,18 (m, 3H) , 1,26-1,30 (m, 1H) , 1,36-1,40 (m, 2H) , 1,95 (dd, J" = 8,2, 5,8 Hz, 1H) , 2,37 (c, J = 8,9 Hz, 1H) , 2,51-2,57 (m, 1H) , 2,94-2,98 (m, 1H) , 3,09 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz , 1H) , 3,98 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 3,99 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H) , 4,80 (dd, J = 10,7, 7,6 Hz, 1H) , 5,15 (dd, J = 10,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,32 (dd, J = 17,1, 1,2 Hz , 1H) , 5,61-5,69 (m, 1H) , 5,99 (t, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J" = 9,3, 2,3 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,72-7,79 (m, 3H) , 8,09 (dd, J" = 7,0, 1,5 Hz , 2H) , 8,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H) ; LC-MS (MS m/z 577 (M++l) .

Etapa 3B: A una solución de 2-((li¾, 2S)-1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropilcarbamoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4 -iloxi) pirrolidin-l-carboxilato de (2S, 4J?) -tere-butilo, el producto de la Etapa 2 (3,0 g, 4,43 mmol) en DCM (25 ml)/DCE 1:1 (25,00 mi) se añadió ácido trifluoracético (25 mi, 324 mmol) . Después de agitar a 25 °C durante 0,5 h, la mezcla de reacción marrón resultante se concentró hasta un aceite viscoso marrón que se volvió a disolver en DCE (50 mi) y se volvió a concentrar. El residuo se disolvió en DCM (10 mi) y se añadió gota a gota a una solución de HCl 1N en Et20 (50 mi, 50,0 mmol) . El precipitado marrón claro resultante se filtró, se lavó con una solución de HCl 1N en Et20 (40 mi) y se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 1 hora proporcionando (2S, 4J¾) -N- ( {IR, 2S) -1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2-carboxamida, sal 2 HCl (2,8 g, 4,31 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido marrón claro. La RMN de 1H mostró que el producto contenía aproximadamente 0,75 equivalentes de subproducto tetrametil urea (señal a 2,83 ppm como singlete) , pero este material se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,0 - 1,2 (m, 3H) , 1,2 - 1,3 (m, 1H) , 1,4 (dd, J"=9,5, 5,5 Hz , 2H) , 1,9 (dd, J=7,9, 5,8 Hz, 2H) , 2,4 (c, J=8,7 Hz, 1H) , 2,5 - 2,6 (m, 1H) , 2,9 - 2,9 (m, 1H) , 3,1 (dd, J=14,6, 7,3 Hz, 1H) , 4,0 - 4,0 (m, 2H) , 4,1 (s, 3H) , 4,8 - 4,9 (m, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz , 1H) , 5,3 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,6 - 5,7 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 7,5 (dd, J"=9,3, 2,3 Hz, 1H) , 7,6 (d, J=2 , 4 Hz, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,7 - 7,8 (m, 3H) , 8,1 (d, J=6 , 7 Hz , 2H) , 8,6 (d, J=9 , 2 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 577,2 (M+ +H) .

Etapa 4A: A una solución del producto de la Etapa 3A (0,671mmol) en DCM (10 mi) se añadió DIEA (542 µ?, 3,36 mmol), HATU (354 mg, 1,01 mmol), HOAt (127 mg, 1,01 mmol) y Boc-l-Tle-OH (173 mg, 0,805 mmol) . Después de agitar a TA durante 16 h, se concentró el disolvente y el aceite viscoso marrón resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con MeOH al 95% en DCM) dando una espuma ligeramente amarilla (527 mg, 99% de rendimiento) . LC-MS (MS m/z 790 (M++l)) .

Etapa 4B: A una solución de (2S, R) -N- ( {IR, 2S) -1-(ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi -2-fenilquinolin-4 - iloxi ) irrolidin-2 -carboxamida, sal 2 HC1, el producto de la Etapa 3B (1,2 g, 1,847 mmol) , N, N-diisopropiletilamina (1,126 mi, 6,47 mmol) y Boc-l-Tle-OH (0,513 g, 2,217 mmol) en DCM (15 mi) se añadió HATU (1,054 g, 2,77 mmol) . La mezcla de reacción marrón claro resultante se agitó a ta durante 13 h, la mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en EtOAc (50 mi) y se lavó con HCl acuoso 1N (25 mi) . La fase acuosa ácida se extrajo con EtOAc (50 mi) . Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron con Na2C03 acuoso al 10% (20 mi) , salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El aceite marrón viscoso resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02/ eluyó con DCM : MeOH 95:5) dando (S)-l- ( (2S, R) -2- ( (IR, 2S) -1- ( ciclopropilsulfonilcarbamoil ) -2-vinilciclopropilcarbamoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4 -iloxi) pirrolidin-l-il) -3 , 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tere-butilo como una espuma marrón clara que era de pureza suficiente para usar en la etapa siguiente. Sin embargo, para la caracterización de la muestra analítica por RMN se purificaron adicionalmente 85 mg de este producto por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, ambos conteniendo TFA al 0,1%; 50% de B hasta 100% de B 20 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. Las fracciones reunidas de HPLC se neutralizaron con NaOH acuoso 1N y se concentraron hasta que quedaba la mayoría de agua. La mezcla cremosa blanca resultante se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi) . Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío proporcionando el producto en polvo blanco analíticamente puro. RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 0,9 - 1,0 (m, 2H) , 1,0 (s, 9H) , 1,1 - 1,2 (m, 1H) , 1,2 - 1,2 (m, 3H) , 1,3 (s, 9H) , 1,4 - 1,4 (m, 1H) , 1,9 (dd, J=l , 9 , 5,5 Hz , 1H) , 2,2 (c, J=8,7 Hz, 1H) , 2,3 - 2,3 (m, 1H) , 2,6 (dd, J=13,9, 6,9 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,0 - 4,1 (m, 1H) , 4,2 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 4,5 - 4,5 (m, 2H) , 5,1 (d, ,7=11,0 Hz, 1H) , 5,3 (d, J=17,l Hz , 1H) , 5,5 (s, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,6 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 7,1 (dd, J=9,0, 1,7 Hz , 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,4 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,5 - 7,5 (m, 3H) , 8,0 (t, ,7=7,3 Hz, 3H) . RMN de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 17,6, 22,6, 26,1, 27,6, 31,2, 34,7, 35,0, 35,2, 41,7, 42,8, 54,4, 55,1, 59,5, 59,9, 77,2, 79,5, 99,2, 106,4, 115,5, 117,6, 117,9, 118,4, 123,3, 128,0, 128,8, 129,7, 133,3, 140,1, 151,0, 151,1, 157,1, 160,2, 161,0, 162,3, 169,8, 172,5, 174,0. LC-MS, MS m/z 790,30 (M+ +H) .

Etapa 5A: Una solución del producto de la Etapa 4A (950 mg, 1,20 mmol) en DCM (75 mi) se trató con TFA (25 mi) lentamente para controlar el burbujeo intenso de C02 gas. Después de agitar a TA durante 1,5 horas, se concentró el disolvente dando una suspensión marrón claro y se añadió Et20 para efectuar la precipitación. El producto marrón claro (1,10 g, 99% de rendimiento) sal bis TFA se obtuvo por filtración a vacío y se usó sin purificación posterior. LC-MS (MS m/z 690 (M++l) ) . Etapa 5B: A una solución de (S)-1-((2S, 4J?) -2- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil ) -2-vinilciclopropilcarbamoil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidin-l-il) -3,3-dimetil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tere-butilo, el producto de la Etapa 4B (1,00 g, 1,266 mmol) en DCM 1:1 (5 mi) y DCE (5,00 mi) se añadió ácido trifluoracético (5 mi, 64,9 mmol) . Después de agitar a 25 °C durante 15 minutos, se concentró la mezcla de reacción. El aceite marrón viscoso resultante se volvió a disolver en DCM (3 mi) y se añadió gota a gota a una solución agitada intensamente de HCl 1N (50 mi) en Et20. El precipitado marrón claro resultante se filtró, se lavó con Et20 (25 mi) y se secó en un horno a vacío a 50 °C durante 2 h proporcionando (2S, 4i?) -1- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetilbutanoil) -N- ( {IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2 -carboxamida, sal 2 HC1 (0,907 g, 1,189 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido marrón claro que era de pureza suficiente para usar en la etapa siguiente. Sin embargo, para la muestra analítica para la caracterización por RMN, se purificaron 80 mg de producto posteriormente por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, ambos conteniendo TFA al 0,1%; 15% de B hasta 100% de B 20 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. Las fracciones reunidas de HPLC se trataron con HC1 1N acuoso (3 mi) , se concentraron hasta sequedad y se secaron a vacío proporcionando la sal bis-HCl producto como un polvo blanco. RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,0 - 1,1 (m, 4H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (s, 1H) , 1,9 (s, 1H) , 2,3 (d, J-=5,8 Hz, 1H) , 2,4 (s, 1H) , 2,8 - 2,9 (m, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 4,1 (s, 3H) , 4,2 (s, 2H) , 4,6 (d, J=8 , 2 Hz, 1H) , 4,8 (s, 1H) , 5,1 (d, J=10,4 Hz, 1H) , 5,3 (d, J=17,l Hz, 1H) , 5,6 -5,7 (m, 1H) , 5,9 (s, 1H) , 7,5 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 7,6 - 7,7 (m, 2H) , 7,7 - 7,8 (m, 3H) , 8,1 (d, J=4 , 0 Hz, 2H) , 8,5 (d, J"=8,5 Hz, 1H) . RMN de 13C (MeOD) d ppm 5,0 (s), 5,8, 5,8, 22.4, 25,9, 31,3, 34,6, 34,9, 35,0, 41,8, 42,8, 54,7, 56,1, 59.5, 60,5, 80,4, 99,8, 101,5, 115,1, 117,9, 120,9, 125,8, 129,2, 129,8, 132,3, 132,9, 133,1, 142,7, 157,2, 165,6, 166,8, 168,2, 169,4, 173,2. LC-MS, MS m/z 690,2 (M+ +H) .

Etapa 6A: A una solución de producto de la etapa 5A (0,132 g, 0,143 mmol) en DCM (2 mi) se añadió polivinilpiridina (PVP) (0,046 g, 0,429 mmol) y Fmoc- isotiocianato (0,042 g, 0,150 mmol) . La solución marrón resultante se agitó a ta. Después de 16 horas se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con 95:5 DCM:MeOH) dando un producto sólido marrón claro (0,126 mg, 91% de rendimiento) .

Etapa 6B: A una solución de (2S, 4J?) -1- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetilbutanoil) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2 -carboxamida , 2 HC1, el producto de la Etapa 5B (0,500 g, 0,656 mmol) y N,N-diisopropilet ilamina (0,343 mi, 1,967 mmol) en DCM (8 mi) se añadió Fmoc- isotiocianato (0,240 g, 0,852 mmol) . La mezcla de reacción marrón resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se suspendió con EtOAc (50 mi) y se lavó con HC1 acuoso 0 , 1N (10 mi) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (25 mi) . Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron hasta un producto bruto sólido amarillo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con 95:5 DCM:MeOH) proporcionando (2S, 4i?) -1- ( (S) -2- (3- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) tioureido) -3 , 3-dimetilbutanoil) -N-( (1J?, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil ) -4- (7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi) pirrolidin-2 -carboxamida (615,4 mg, 0,634 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro que era de pureza suficiente para usar en la etapa siguiente. Sin embargo, se purificaron 45 mg de producto posteriormente por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, ambos conteniendo TFA al 0,1%; 50% de B hasta 100% de B 20 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. Nota: se usaron medio mi de DMF y 1 mi de MeOH para disolver la muestra de HPLC con el fin de prevenir la precipitación de la muestra en la columna de HPLC. Después de concentrar las fracciones reunidas de HPLC hasta que quedaba la mayor parte del agua, se añadió NaOH acuoso 1N para neutralizar la mezcla cremosa blanca y se extrajo ésta con EtOAc (2 x 25 mi) . Las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron proporcionando la muestra analíticamente pura como un polvo blanco que se usó para análisis LC/MS y RMN. RMN de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 1,0 - 1,0 (m, 2H) , 1,1 (s, 9H) , 1,2 - 1,2 (m, 2H) , 1,2 (t, J=7,2 Hz, 1H) , 1,3 (s, 1H) , 1,4 (dd, J"=9,3, 5,3 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=8,l, 5,6 Hz , 1H) , 2,0 (s, 1H) , 2,2 (c, J=8,l Hz , 1H) , 2,4 - 2,4 (m, 1H) , 2,7 (dd, J=14,2, 6,9 Hz, 1H) , 2,9 - 2,9 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 -4,1 (m, 1H) , 4,2 (t, J=6 , 9 Hz, 1H) , 4,4 - 4,5 (m, 2H) , 4,6 (dd, J=10,7, 7,0 Hz, 1H) , 4,8 (d, J=7 , 3 Hz, 1H) , 5,0 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,2 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,2, 1,1 Hz, 1H) , 5,6 - 5,7 (m, 1H) , 5,8 (s, 1H) , 7,3 -7,3 (m, 3H) , 7,4 (t, J"=7,5 Hz, 2H) , 7,4 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,6 (d, J=7 , 0 Hz, 2H) , 7,6 - 7,7 (m, 3H) , 7,8 (d, J"=7,6 Hz, 2H) , 8,0 (dd, J=7,6, 1,8 Hz, 2H) , 8,2 (d, J=9 , 2 Hz, 1H) , 10,3 (d, .7=7,3 Hz, 1H) . RMN de 13C (MeOD) d ppm 5,6, 5,6, 13,5, 22,0, 26,3, 31,2, '34,7, 34,8, 35,4, 42,0, 42,8, 47,0, 54,2, 55,8, 60,0, 60,5, 64,3, 64,4, 68,1, 79,8, 100,9, 101,3, 115,3, 117,7, 120,0, 120,2, 125,1, 125,2, 127,3, 128,0, 128,7, 129,6, 132,1, 133,2, 141,6, 143,6, 143,8, 144,7, 154,1, 157,9, 164,8, 165,5, 169,4, 170,6, 172,0, 174,1, 180,8, 180,9, 188,0. LC-MS, MS m/z 971,18 (M+ +H) .

Etapa 7 : A una solución de producto de la etapa 6 (0,342 mg, 0,352 mmol) en DMF (4 mi) se añadió piperidina (0,805 mi) . La mezcla en solución marrón resultante se agitó a ta durante la noche. Se eliminaron el disolvente y la piperidina en exceso usando un roto-evaporador a presión reducida dando el producto deseado y también un equivalente de 1- ( (9H-fluoren-9 - il ) metil) piperidina subproducto. La mezcla producto bruta resultante se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. LC-MS, MS m/z 749 (M++H) . A una solución del residuo anterior (15,2 mg, 0,015 mmol) en DMF (2 mi) se añadió 2 -bromoacetofenona (6,0 mg, 0,30 mmol) . Después de agitar a TA durante 24 horas, se concentró la mezcla de reacción y el producto se purificó por cromatografía en columna dando una ' sal mono-TFA del compuesto 1 (1,7 mg, 12% de rendimiento en la segunda etapa) como un sólido verde claro. RM de 1H (500 MHz, MeOH) d ppm 1,1 (dd, .7=8,5, 4,6 Hz, 2H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 (c, J"=8 , 9 Hz, 1H) , 2,4 - 2,4 (m, 1H) , 2,6 (dd, J=14,0, 7,0 Hz , 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,3 (dd, J=12,2, 2,7 Hz, 1H) , 4,6 (dd, J=10,4, 7,0 Hz, 1H) , 4,9 (d, J=13,7 Hz, 2H) , 5,1 (d, J=ll,9 Hz, 1H) , 5,1 - 5,2 (m, 1H) , 5,3 (d, J=17,l Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,8 (t, J=7 , 3 Hz, 1H) , 6,9 (t, J=l , 5 Hz, 2H) , 7,1 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H) , 7,3 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,5 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,6 (d, J=9 , 2 Hz , 1H) , 7,7 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 7,8 (c, J=7 , 3 Hz, 1H) , 8,0 (d, J=7,0 Hz, 1H) ; LC-MS, MS m/z 849 (M++H) .

Preparación del Compuesto 2, Ejemplo 2: Compuesto 2 El Compuesto 2 se preparó con un 15% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 1, salvo porque se usó bromuro de 2-metoxifenacilo en lugar de 2-bromo-acetofenona en la etapa 7. RMN de XH (500 MHz , MeOH) d ppm 1,0 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,3 (dd, J"=7,0, 4,3 Hz, 2H) , 1,4 (dd, 7=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, 7=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 (c, 7=8 , 9 Hz , 1H) , 2,4 - 2,4 (m, 1H) , 2,6 (c, J=6,7 Hz , 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,2 (dd, J=ll,9, 3,1 Hz , 1H) , 4,6 (dd, 7=10,4, 7,0 Hz, 1H) , 5,0 (d, ,7=11,9 Hz, 1H) , 5,1 (dd, .7=10,5, 1,4 Hz, 1H) , 5,3 (dd, 7"=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,6 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 6,7 (d, 7=8,5 Hz, 1H) , 6,9 (t, 7=7,6 Hz, 1H) , 7,1 (dd, J=9 , 2 , 2 , 1 Hz , 1H) , 7,3 (d, 7=2,4 Hz, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,6 (d, 7=9,2 Hz, 1H) , 7,7 - 7,7 (m, 2H) , 7,8 (d, 7=7,3 Hz, 1H) , 7,8 (dd, 7"=7,8, 1,7 Hz , 1H) , 8,0 (d, 7=7,0 Hz, 2H) ; LC-MS, MS m/z 879 (M++H) .

Preparación del Compuesto 3, Ejemplo 3: Compuesto 3 Compuesto 3 se preparó con un 26,9% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 1, salvo porque se usó bromuro de 3 -metoxifenacilo en lugar de 2 -bromo-acetofenona en la etapa 7. RMN de ? (500 MHz, MeOH) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9 , 5 , 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, «7=8,1, 5,6 Hz, 1H) , 2,2 (c, J=8 , 9 Hz, 1H) , 2,4 - 2,4 (m, 1H) , 2.6 (c, J=7,6 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,3 (dd, J=12,l, 2,9 Hz, 1H) , 4,6 (dd, J=10,5, 6,9 Hz, 1H) , 5,1 (d, J"=10,4 Hz, 2H) , 5,3 (d, J=17,4 Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,4 (dd, «7=8,1, 2,6 Hz, 1H) , 6,8 (t, «7=7,9 Hz, 1H) , 7,0 - 7,0 (m, 2H) , 7,1 (d, «7=7,9 Hz, 1H) , 7,3 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 7,6 (d, «7=9,2 Hz , 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7.7 (t, «7=7,3 Hz, 2H) , 7,8 (d, «7=7,0 Hz , 1H) , 8,0 - 8,0 (m, 2H) ; LC-MS, MS m/z 879 (M++H) .

Preparación del Compuesto 4, Ejemplo 4: Compuesto 4 El Compuesto 4 se preparó con un 29,5% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 1, salvo porque se usó bromuro de 4 -metoxifenacilo en lugar de 2 -bromo-acetofenona en la etapa 7. RMN de XH (500 MHz , MeOH) d ppm 1,0 (t, J=6 , 6 Hz, 1H) , 1,1 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 - 1,5 (m, 1H) , 1,9 (dd, J=8,l, 5,6 Hz, 1H) , 2,2 (c, J=8 , 6 Hz, 1H) , 2,4 - 2,4 (m, 1H) , 2,6 - 2,6 (m, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,5 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,2 (dd, J=12,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,6 (dd, .7=10,4, 6,7 Hz, 1H) , 5,1 (d, «7=11,3 Hz, 1H) , 5,1 (d, J"=10,4 Hz, 1H) , 5,3 (d, J=17,l Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,5 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 7,1 (dd, J=9 , 3 , 2,3 Hz, 1H) , 7,3 - 7,4 (m, 3H) , 7,6 - 7,6 (m, 2H) , 7,7 - 7,7 (m, 2H) , 7,8 (d, J=7,3 Hz, 1H) , 8,0 - 8,0 (m, 2H) ; LC-MS, MS m/z 879 ( ++H) .

Preparación del Compuesto 5, Ejemplo 5: Compuesto 5 El Compuesto 5 se preparó con un 29,0% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 1, salvo porque se usó bromuro de 4 - fluorofenacilo en lugar de 2 -bromo-acetofenona en la etapa 7. RMN de H (500 MHz, MeOH) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,5 Hz , 1H) , 1,9 (dd, J=8,l, 5,6 Hz, 1H) , 2,2 (c, J=8 , 9 Hz, 1H) , 2,3 - 2,4 (m, 1H) , 2,6 - 2,6 (m, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,3 (dd, J=12,l, 2,9 Hz, 1H) , 4,6 (dd, J=10,5, 6,9 Hz, 1H) , 5,0 (d, J"=12,5 Hz, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,2 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,l, 1,2 Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,6 (t, J=8,9 Hz, 2H) , 7,1 (dd, J=9 , 3 , 2,3 Hz, 1H) , 7,4 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,5 (dd, J=8,7, 5 , 3 Hz , 2H) , 7,6 (d, J=8 , 2 Hz , 2H) , 7,7 (t, J=7,5 Hz, 2H) , 7,8 (d, J=7 , 3 Hz , 1H) , 8,0 (d, J=7,3 Hz , 2H) ; LC-MS, MS m/z 867 (M++H) .

Preparación del Compuesto 6, Ejemplo 6: Compuesto 6 Esquema de reacción 1 del Ejemplo Etapa 1 : Se calentó una suspensión de ácido 3 -cloro- 6-metilbezoico (17,0 g, 0,10 mol) en cloruro de tionilo (23,5 mi, 0,30 mol) lentamente hasta reflujo suave y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta ta y se eliminó a vacío el cloruro de tionilo en exceso. El residuo se suspendió en DCM (50 mi) , y el disolvente se eliminó entonces a vacío. (Se apreciará que este procedimiento se repitió varias veces para garantizar la eliminación del cloruro de tionilo y HCl residuales) . El producto resultante se disolvió entonces en THF (80 mi) que se usó directamente en la siguiente reacción como se describe a continuación.

Etapa 2 : A una solución de amoníaco al 30% (58 mi) en agua (240 mi), enfriada mediante un baño de sal-hielo (-10 °C) , se añadió gota a gota una solución en THF del producto de la Etapa 1 anterior. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción resultante (suspensión) se agitó a -10 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta temperatura ambiente y se decantó. El sólido que quedaba en el recipiente de reacción se trituró entonces con agua (50 mi) . Este procedimiento de trituración y decantación se repitió. El sólido que quedaba se filtró entonces y la torta del filtro se lavó con agua. El sólido se secó entonces a vacío durante la noche proporcionando 13,8 g (82%) del producto deseado como un material cristalino blanco. RMN de XH (DMSO-d6) d ppm 2,33 (s, 3H) , 7,24-7,27 (m, 1H) , 7,35-7,38 (m , 2H) , 7,44 (ancho, 1H) , 7,80 (ancho, 1H) ; RMN de 13C (100 MHz, DMS0-D6) d ppm 18,87, 126,64, 128,86, 129,81, 132,31, 134,19, 138,65, 169,41; LC-MS, MS m/z 170 (M++H) .

Etapa 3 : Una mezcla del producto de la Etapa 2 (11,5 g, 68 mmol) , DMF-acetal (10,9 mi, 82 mmol) y THF (150 mi) se calentó hasta reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo resultante se recristalizó entonces en hexano (150 mi) proporcionando 14,7 g (96%) del producto deseado como agujas blancas. RMN de XH (DMSO-d6) d 2,49-2,51 (m, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 3,20 (S, 3H) , 7,24, 7,27 (d, J=13,5 Hz , 1H) , 7,37-7,41 (dd, Jl=14 Hz, J2=4,5 Hz, 1H) , 7,91, 7,92 (d, J= , 0 Hz , 1H) , 8,55 (s, 1H) ; RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) d ppm 20,69, 35,09, 40,91, 129,50, 129,72, 132,98, 136,86,138,87, 160,60, 177,04; LC-MS, MS m/z 225 (M++H) .

Etapa 4 : Una mezcla del producto de la Etapa 3 y KOtBu (14,7 g, 131 mmol) en THF (300 mi) se calentó hasta reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 2 horas (la mezcla de reacción se convirtió en una solución oscura tras calentar) .

El volumen de la mezcla de reacción se redujo a continuación por destilación de aproximadamente 100 mi de disolvente. La solución resultante se vertió cuidadosamente a continuación en agua (1 1) y la mezcla resultante se acidificó con HC1 1M hasta pH = 4. La mezcla se filtró entonces y el sólido recogido se lavó cuidadosamente con agua, luego se secó a vacío durante la noche proporcionando 7,0 g (60%) del producto deseado como un polvo blanquecino. RMN de 1H (400 Hz, CD30D) d ppm 6,66 (d, J=7,05 Hz, 1H) , 7,18 (d, J=7,05 Hz, 1H) , 7,66 (s, 1H) 7,67 (d, J=2,01 Hz, 1H) , 8,24 (d, J=2,27 Hz, 1H) ; RMN de 13C (100 MHz , DMS0-d6) d ppm 104,05, 125,62, 127,21, 128,54, 129,52, 130,77, 132,43, 136,55, 160,72; LC-MS, MS m/z 180 (M++H) .

Etapa 5 : Se calentó lentamente hasta reflujo suave una suspensión del producto de la Etapa 4 y NBS (39,747 g, 223,3 mmol) en MeCN (500 mi, anhidro) durante un período de aproximadamente 2 horas y se mantuvo a reflujo suave durante 1,5 horas (esta reacción se puede controlar por LC/MS) . La mezcla de reacción se enfrió entonces lentamente hasta temperatura ambiente durante un período de 3 horas y el sólido observado se separó por filtración sencilla. El sólido recogido se lavó con MeCN (100 mi x 3) proporcionando 47 g del producto deseado. Este material se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior.

RMN de XH (400 MHz, CD3OD) d ppm 7,46(s, 1H) , 7,81 (dd, J=8,40, 2,00 Hz, 1H) , 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 8,27 (d, J=2,00 Hz, 1H) ; MN de 13C (100 Hz, DMSO-D6) d ppm 96,68, 126,34, 127,58, 127,71, 130,73, 132,20, 133,47, 134,46, 159,88; LC-MS, MS m/z 258 (M*+H) .

Etapa 6 : Se calentó lentamente hasta reflujo durante un período de 1 h una solución heterogénea del producto de la Etapa 5 (47 g, 182 mmol) en P0C13 (200 mi, 2,15 mol). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para eliminar el exceso de POCl3. El residuo resultante se suspendió en 600 mi de a¾Cl2, se enfrió hasta -35 °C, luego se trató lentamente con NaOH 1 N (400 mi) hasta que la mezcla era ligeramente básica (pH = 8) . La fase orgánica resultante se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío. El residuo resultante se cristalizó en EtOAc (aproximadamente 50 mi) dando 32 g del producto deseado. El sólido recogido se lavó con EtOAc al 10%/Hexanos (3 x 50 mi) .

Las aguas madres se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (SÍO2, eluyó con EtOAc al 16% en hexanos) dando 4 g del producto deseado como un sólido. RMN de ¾ (400 MHz, CDCI3) d ppm 7,80 (dd, J=8,81, 2,01 Hz, 1H) , 8,14 (d, J=9,06 Hz, 1H) , 8,34 (d, J=l,76 Hz, 1H) , 8,48 (s, 1H) ; RMN de 13C (100 MHz, DMSO-D6) d ppm 118,39, 125,06, 127,59, 128,71, 133,89, 134,14, 134,93, 143,18, 148,98; LC-MS, MS m/z 275 (M*+H) .

Etapa 7: A una suspensión del producto de la Etapa 6 (22,16 g, 80 mmol) en THF (500 mi) a -78 °C se añadieron 100 mi de n-BuLi 1,6 M (en hexanos, 160 mmol) gota a gota mediante cánula durante 15 min (manteniendo la temperatura interna < -65 °C) . La solución resultante se agitó durante 0,5 h, después de el tiempo se añadió gota a gota mediante una jeringa durante 10 minutos (i-PrO)3B (37 mi, 160 mmol) (manteniendo la temperatura interna < -65 °C) . La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h. Después de comprobar la finalización de la reacción por LC/MS, se añadieron 80 mi de H202 al 30% (776 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición durante 10 min (la temperatura interna ascendió hasta -60 °C durante la adición) , seguido por adición de 80 mi de NaOH 1 N (80 mmol) . Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Después de confirmarse la finalización de la reacción por LC/MS, se enfrió entonces la mezcla de reacción hasta -40 °C, y se añadió una solución de 100 g de Na2S03 (0,793 mol) en 400 mi de agua gota a gota mediante un embudo de adición como medio para inactivar el exceso de ¾(¼ durante 30 min (manteniendo la temperatura interna 5-10 °C) . La suspensión resultante se neutralizó entonces con HCl 6 N (aproximadamente 50 mi) a 0°C hasta pH ~ 6, luego se diluyó con 500 mi de EtQAc y se decantó en un embudo de separación de 2 1. Al sólido que quedaba en el recipiente de reacción se añadieron 500 mi de agua y 300 mi de EtOAc, luego se neutralizó con HCl 6 N (aproximadamente 20 mi) . Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (3 x 300 mi) , luego agua (3 x 200 mi) , se secaron sobre MgS04/ se filtraron y se concentraron dando un producto bruto que se trituró con 50 mi de EtQAc. Se recogió el sólido por filtración, se aclaró con EtOAc (3 x 25 mi) y se secó dando el producto deseado (2 tandas: 12,0 g, 70% y 13,8 g, 81%) . Los filtrados se reunieron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con EtOAc al 35% en hexanos dando 2,1 g de producto. Total, 44,4 g de bromuro dieron 27,9 g (81%) de producto 4-OH. RMN de ?? (400 MHz, CD3OD) d ppm 4,05 (s, 3H), 7,4 (s, 1H) , 7,76 (dd, J=8,8, 2, Hz, 1H) , 8,16 (d, J=2 Hz, 1H) , 8,23 (d, .7=8,8 Hz, 1H) ; RMN de 13C (100 MHz, DMSO-dg) d ppm 123,78, 124,66, 125,62, 127,03, 127,71, 130,72, 133,80, 137,63; 148,88; LC-MS, MS m/z 213 (??G+?) .

Etapa 8: A una suspensión del producto de la Etapa 7 (16 g, 75,5 mmol) en MeOH-MeCN (30 ml/300 mi) a 0 °C se añadieron gota a gota 60 mi de solución 2 M de TMSCH 2 en hexanos (120 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente; luego se agitó durante 14 h. La solución se ' concentró entonces y el sólido resultante se recristalizó en EtQAc (aproximadamente 50 mi) dando 8,1 g del producto deseado que se lavó con EtOAc al 25% en hexanos (3 x 20 mi) . Las aguas madres se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con EtOAc al 16 % en hexanos) proporcionando 3,2 g del producto deseado como un sólido. RMN de ¾ (400 MHz, CDC13) d ppm 4,05 (s, 3H) , 7,67 (dd, J=9,06, 2,01 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 8,16 (d, J=8,81 Hz, 1H) , 8,23 (d, J=2,01 Hz, 1H) ; RMN de 13C (100 MHz, DMSO-(¾) d ppm 56,68, 122,70, 123,99, 124,14, 126,67, 127,83, 131,43, 134,10, 139,75, 149,94; LC-MS, MS m/z 229 (Nf+H) Esquema de reacción 2 del Ejemplo 6 Compuesto 6 Etapa 1 El producto de la Etapa 8, Esquema de reacción Ejemplo 6 (0,452 g, 1,98 mmol) , Boc-HYP-OH (0,508 g, 2,20 mmol) y terc-butóxido potásico (0,672 g, 6,0 mmol) en DMSO (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se inactivo con agua y se neutralizó con HCl acuoso 1,0 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró dando un sólido bruto (0,844 g, cuantitativo) que se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior.

Etapa 2: A una solución del producto de la Etapa 1 (8,36 g, 19,8 mmol) , sal TsOH de (IR, 25) -1-amino-N- (ciclopropilsulfonil) -2-vinilciclopropanocarboxamida (9,64g, 24 mmol) e iPr2EtN (17,4 mi, 100 mmol ) en CH2C12 (200 mi) se añadió HATU (11,4 g, 31 mmol ) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (300 mi) y se lavó secuencialmente con HCl 1 N (3 x 50 mi) , agua (2 x 30 mi) y salmuera (2 x 50 mi) . Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron y purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con acetona al 25% en hexanos) proporcionando 11,5 g de producto bruto. Este compuesto se purificó cristalizando en MeOH (40 mi) proporcionando el producto deseado (11 g, 88% de rendimiento) como un sólido cristalino. RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d ppm 1,03 - 1,31 (m, 8H) , 1,43 (s, 9H) , 1,88 (dd, J=8,06, 5,54 Hz, 1H) , 2,17 - 2,36 (m, 2H) , 2,53 (dd, J=13,72, 6,42 Hz, 1H) , 2,90 - 3,03 (m, 1H) , 3,72 - 3,93 (m, 2H) , 4,40 (dd, ,7=9,69, 6,92 Hz, 1H) , 5,13 (d, J=10,32 Hz, 1H) , 5,31 (d, J-=17,12 Hz, 1H) , 5,65 - 5,93 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,70 (dd, J=8,94, 2,14 Hz, 1H) , 8,06 (d, J=2,01 Hz , 1H) , 8,09 (d, J"=8,81 Hz, 1H) ; RMN de 13C (126 MHz, DMSO-d6) d ppm 5,47, 5,57, 5,75, 19,85, 22,38, 27,90, 27,99, 30,65, 30,72, 32,11, 33,81, 35,11, 36,30, 40,86, 41,59, 48,56, 52,39, 52,76, 56,24, 58,76, 59,21, 73,57, 74,06, 79,28, 80,06, 117,80, 119,16, 119,81, 119,88, 122,14, 123,48, 128,52, 131,00, 132,28, 133,38, 145,72, 151,77, 151,86, 154,06, 168,38, 169,13, 172,46, 173,27; LC-MS, MS m/z 635 (M++H) .

Etapa 3 : Se llevó a reflujo durante 2 horas una suspensión del producto de la Etapa 2 (6,34 g, 10 mmol) en 50 mi de MeOH que contenía 3 mi de HC1 concentrado. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo sólido se suspendió en Et20 seco (50 mi) y la solución se concentró a vacío. Este procedimiento, repetido cinco veces para garantizar la eliminación completa del agua y HCl solubilizado, proporcionó un producto como sal bis-HCl (6,07 g, 100% de rendimiento) . RMN de H (400 MHz, CD30D) d ppm 0,96 - 1,21 (m, 3H) , 1,22 - 1,30 (m, 1H) , 1,38 (dd, J=9,57, 5,54 Hz, 1H) , 1,95 (dd, J"=8,06, 5,79 Hz, 1H) , 2,25 - 2,46 (m, 2H) , 2,83 - 3,08 (m, 2H) , 3,75 - 3,90 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 4,70 (dd, J=10,32, 7,81 Hz, 1H) , 5,10 - 5,20 (m, 1H) , 5,33 (d, J=17,12 Hz, 1H) , 5,58 - 5,76 (m, 1H) , 5,88 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,74 (dd, J=8,81, 2,01 Hz, 1H) , 8,12 (d, J=9,06 Hz, 1H) , 8,28 (d, .J=2#01 Hz, 1H) ; RMN de 13C (101 MHz , CD3OD) d ppm 6,52, 6,65, 22,60, 31,99, 34,63, 37,04, 43,18, 52,95, 56,85, 60,56, 76,08, 119,06, 119,10, 121,65, 123,93, 124,63, 130,72, 132,37, 133,78, 134,76, 148,49, 153,02, 170,08, 170,67; LC-MS, MS m/z 535 (M++H) .

Etapa 4 : A una solución del producto de la Etapa 3 (6,07 g, 10 mmol) en 100 mi de CH2C12, mantenida a 0°C, se añadieron 8,7 mi de iPr2EtN (50 mmol) seguido por Boc-1 - terc-leucina (2,772 g, 12 mmol) y HATU (5,7 g, 15 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta ta y se agitó durante 16 horas antes de concentrar a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (300 mi) . La solución de EtOAc se lavó secuencialmente con HCl 1N (3 x 50 mi) , H20 (2 x 30 mi) , y salmuera (2 x 50 mi) . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a vacío y el producto bruto obtenido después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con acetona al 33% en hexanos) proporcionando un producto sólido blanco (7 g, 94% de rendimiento) . RMN de 1H (400 MHz, CD30D) d ppm 1,00-1,06 (m, 11H) , 1,16 (s, 9H) , 1,14-1,24 (m, 2H) , 1,44 (dd, J=9,32, 5,29 Hz , 1H) , 1,88 (dd, J=8,06, 5,54 Hz, 1H) , 2,17 - 2,39 (m, 2H) , 2,59 (dd, J=13,85, 6,80 Hz, 1H) , 2,87 - 3,02 (m, 1H) , 4,00 (s, 3H) , 4,01 - 4,14 (m, 1H) , 4,17 - 4,24 (m, 1H) , 4,43 (d, J=12,09 Hz, 1H) , 4,52 - 4,65 (m, 1H) , 5,12 (d, J"=10,07 Hz, 1H) , 5,30 (d, J=16,87 Hz, 1H) , 5,65 - 5,91 (m, 2H) , 7,56 (s, 1H) , 7,68 (d, J=9,06 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,09 (d, J=9,06 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 748 (M++H) . Análisis calculado para C35H46CIN5O9S : C 55,84, H 6,32, N 9,10, S. 4,16.

Encontrado: C 56,02, H 6,31, N 9,04.

Etapa 5 : A una solución de (S) -1- ( (2S, 4i?) -4 - ( 7 -cloro-4 -metoxiisoquinolin-l-iloxi) -2- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil ) -2 -vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidin-l-il) -3 , 3-dimetil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tere-butilo, el producto de la Etapa 4 (5,08 g, 6,79 mmol) en DCM (20 mi) y DCE (20,0 mi) se añadió TFA (20 mi, 260 mmol) . La mezcla de reacción marrón claro resultante se agitó a 25 °C. Después de 20 min a ta, la mezcla de reacción se concentró hasta un aceite viscoso marrón claro, que se volvió a disolver en DCE (30 mi) y se volvió a concentrar hasta un sólido marrón claro. El residuo se disolvió en DCM (10 mi) y se añadió a una solución intensamente agitada de HC1 1N en Et20 (100 mi) , el precipitado blanquecino resultante se obtuvo por filtración a vacío y se lavó con Et20 (50 mi) y se secó en un horno de vacío proporcionando (2S, 4i?) - 1- ( (S) -2 -amino-3 , 3 -dimetilbutanoil) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (11?, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil)pirrolidin-2-carboxamida, 2HC1 (4,91 g, 6,81 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,0 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 3H) , 1,4 (dd, J=9 , 5 , 5,2 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J-=7,9, 5,5 Hz, 1H) , 2,3 (c, J=8 , 9 Hz, 1H) , 2,3 - 2,4 (m, 1H) , 2,7 (dd, .7=14,0, 6,7 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,3 - 3,3 (m, 1H) , 3,5 (c, J=7,0 Hz, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (s, 1H) , 4,1 (dd, J"=12,4, 3,5 Hz, 1H) , 4,4 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 4,7 (dd, J-=10,4, 6,7 Hz, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz , 1H) , 5,3 (dd, J-=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,7 - 5,7 (m, 1H) , 5,9 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 7,8 (dd, J=8,9, 1,8 Hz, 1H) , 8,1 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) , 8,3 (d, J=2,l Hz, 1H) . RMN de 13C {MeOD) d ppm 5,8, 5,8, 14,5, 22,4, 25,9, 31,3, 34,6, 34,9, 35,2, 41,8, 54,9, 56,3, 59,5, 60,6, 65,9, 77,8, 114,7, 117,8, 121,0, 123,7, 123,9, 130,4, 133,0, 133,1, 134,7, 147,8, 152,8, 168,1, 169,4, 173,4. LC-MS, MS m/z 648 (?+ +H) .

Etapa 6 : A una solución de producto de la etapa 5, ejemplo 6, (1,53 g, 2,12 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1,11 mi, 6,37 mmol) en DCM (20 mi) se añadió Fmoc- isotiocianato (0,895 g, 3,18 mmol) . La mezcla de reacción marrón resultante se agitó a 25 °C. Después de 53 h, la mezcla de reacción se trató con piperidina (2 mi, 20,20 mmol) y se agitó a 25 °C durante otras seis horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi) y se lavó con 3 x 50 mi de HCl 0,1N. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un sólido marrón que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluyó con DCM :MeOH 95:5) dando (2S, 4i?) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( {IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -1- ( (S) -3 , 3-dimetil-2-tioureidobutanoil)pirrolidin-2-carboxamida (1,38 g, 1,951 mmol, 92 % de rendimiento) como un producto sólido espumoso marrón claro; pero este material todavía contenía aproximadamente 33% de 1- ( (9H-fluoren-9-il)metil)piperidina subproducto y se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. Se obtuvo una pequeña cantidad de una muestra analítica por HPLC de fase inversa. LC-MS, MS m/z 707 (M+ +H) .

Etapa 7 : A una solución de producto de la etapa 6 (0,150 g, 0,212 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,111 mi, 0,636 mmol) en DMF (2 mi) se añadió 2-bromo-l- (3 , 4-difluorofenil) etan-l-ona (0,100 g, 0,424 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C. Después de 17,5 h, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución agitada intensamente de HCl 1,0 N (5 mi), se filtró el precipitado beige resultante y se lavó con H20 (3 mi) . El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, ambos conteniendo TFA al 0,1%; 40% de B hasta 100% de B 20 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. Después de concentrar las fracciones de HPLC reunidas, el residuo resultante se volvió a disolver en MeOH y se trató con HCl acuoso IN (2 mi) luego se volvió a concentrar y se secó en un horno de vacío a 50 °C dando (2S, 4i?) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (li?,2S) -1- (ciclopropilsulfonil-carbamoil) -2-vinilciclopropil) -1- ( (S) -2- (4- (3,4-difluorofenil) tiazol-2-ilamino) -3 , 3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2-carboxamida, 2HC1 (76,9 mg, 0,084 mmol, 39,6 % de rendimiento), compuesto 6, como sólido amarillo claro. R de ¾ (500 MHz, MeOD) ? ppm 1,04 - 1,14 (m, 3H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 (s, 1H) , 1,25 (d, J=4,9 Hz, 2H) , 1,42 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,25 (c, J=8,9 Hz, 1H), 2,28 - 2,34 (m, 1H) , 2,59 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,12 (dd, J=12,l, 3,5 Hz, 1H), 4,50 (d, .7=11,9 Hz, 1H) , 4,64 - 4,69 (m, 2H) , 5,13 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,68 - 5,77 (m, 1H) , 5,96 (S, 1H) , 7,18 - 7,25 (m, 1H) , 7,29 - 7,34 (m, 1H) , 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,52 (s, 1H) , 7,62 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,84 (d, J=l,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=9,2 Hz, 1H) ; LC-MS, MS m/z 843 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 7, Ejemplo 7: Compuesto 7 El Compuesto 7 se preparó con un 57,5% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 6, salvo porque se usó 2-bromo-4'-metoxiacetofenona en lugar de 2-bromo-l- (3 , 4-difluorofenil) etan-l-ona en la etapa 7. RM de XH (500 MHz , MeOD) 5ppm 1,01 - 1,13 (m, 4H) , 1,17 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8 , 2 , 5,5 Hz , 1H) , 2,27 (c, J=8,9 Hz , 1H) , 2,30 - 2,36 (m, 1H) , 2,65 (dd, J=13,6, 7,2 Hz, 1H) , 2,92 - 3,00 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,10 (dd, J=ll,9, 2,7 Hz, 1H) , 4,40 (d, J=12,5 Hz , 1H) , 4,52 (s, 1H) , 4,71 (dd, J=9,8, 7,3 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,31 (dd, J=17,l, 1,2 Hz , 1H) , 5,67 -5,78 (m, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 6,95 (d, J=8 , 5 Hz, 2H) , 7,42 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,63 (dd, J=9,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,94 (d, J"=2,l Hz, 1H) , 8,05 (d, J=8 , 9 Hz , 1H) ; LC-MS, MS m/z 837 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 8, Ejemplo 8: Compuesto 8 El Compuesto 8 se preparó con un 28,4% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 6, salvo porque se usó 2 -bromo-1- (4-(difluorometoxi ) feni1 ) etanona en lugar de 2-bromo-1- (3 , 4 -difluorofenil) etan-l-ona en la etapa 7. RMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,14 (m, 3H) , 1,17 (s, 9H) , 1,21 (s, 1H) , 1,23 - 1,26 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,6, 5,3 Hz, 1H) , 1,90 (dd, .7=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,26 (c, J=8,9 Hz, 1H) , 2,28 - 2,34 (m, 1H) , 2,62 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1H) , 2,93 - 2,99 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,11 (dd, J=ll,9, 3,4 Hz, 1H) , 4,41 (d, J=12, 2 Hz, 1H) , 4,55 (s, 1H) , 4,69 (dd, J=10,2, 7,2 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,68 - 5,78 (m, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 6,87 (t, J=73,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,9 Hz, 2H) , 7,53 (s, 1H) , 7,55 (s, 2H) , 7,63 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,91 (d, J=2,l Hz, 1H) , 8,05 (d, J=8,9 Hz, 1H) ; LC-MS, MS m/z 873 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 9, Ejemplo 9: Compuesto 9 Esquema de reacción 1 del Ejemplo 9 Producto de la etapa 6 Compuesto 9 Esquema de reacción 2 del ejemplo 6 Etapa 1.

A una mezcla marrón claro de (2S, 4J?) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (1J?, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -1- ( (S) -3 , 3-dimetil-2-tioureidobutanoil) pirrolidin-2-carboxamida, el producto de la Etapa 6, Esquema de reacción 2 del ejemplo 6 (0,112 g, 0,158 mmol) y N, JV-diisopropilet ilamina (0,083 mi, 0,475 mmol) en DMF (1 mi) se añadió 2-bromopropiofenona (0,050 mi, 0,317 mmol) . La mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (2 mi) y se purificó por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, ambos conteniendo TFA al 0,1%; 20% de B hasta 100% de B 30 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. Después de concentrar las fracciones de HPLC reunidas, cada compuesto se volvió a disolver en MeOH y se trató con HCl acuoso 1N (2 mi) . La muestra se concentró entonces y se secó en un horno de vacío a 50 °C proporcionando (2S, 4i?) -4 - ( 7 -cloro-4 -metoxiisoquinolin- 1 -iloxi ) -N- ( ( IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -1- ( (S) -3 , 3 -dimetil-2- (5-metil-4-feniltiazol-2- ilamino) butanoil ) pirrolidin- 2 - carboxamida , 2HC1, compuesto 9 (73,3 mg, 0,082 mmol , 51,8 % de rendimiento) como un sólido blanco de sal bis-HCl . RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,07 - 1,11 (m, 2H) , 1,14 (s, 9H) , 1,23 - 1,26 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,91 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,03 (s, 3H) , 2,24 - 2,34 (m, 2H) , 2,64 (dd, J"=13,7, 7,0 Hz , 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,09 (dd, J=12,2, 3,4 Hz , 1H) , 4,28 (d, ,7=11,9 Hz, 1H) , 4,43 (s, 1H) , 4,71 (dd, 7=10,1, 7,0 Hz, 1H) , 5,14 (dd, ,7=10,4, 1,5 Hz , 1H) , 5,31 (dd, 7=17,1, 1,2 Hz, 1H) , 5,69 - 5,78 (m, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 7,31 - 7,34 (m, 2H) , 7,47 - 7,50 (m, 3H) , 7,56 (s, 1H) , 7,69 (dd, 7=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,99 (d, 7=2,1 Hz , 1H) , 8,10 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) , 9,24 (s, 1H) ; RMN de 13C (MeOD) d ppm 5,7, 5,8, 10,5, 22,4, 25,9, 31,2, 34,7, 35,0, 37,6, 41,7, 55,2, 55,9, 60,5, 65,6, 75,1, 115,7, 117,7, 118,9, 120,8, 122,4, 123,8, 128,1, 128,8, 129,2, 129,7, 130,2, 131,2, 133,2, 133,6, 135,0, 147,2, 152,4, 167,8, 168,7, 169,4, 173,8; LC-MS, MS m/z 821 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 10, Ejemplo 10: Compuesto 10 Esquema de reacción 1 del Ejemplo Producto de la etapa 6 Compuesto 10 Esquema de reacción 2 del ejemplo 6 Etapa 1.

A una mezcla en solución de (2S, 4R) -4- (7-cloro-4- metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2 -vinilciclopropil ) -1- ( (S) - 3 , 3 -dimetil -2 -tioureidobutanoil) pirrolidin-2 -carboxamida, el producto de la Etapa 6, Esquema de reacción 2 del ejemplo 6 (0,150 g, 0,212 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,111 mi, 0,636 mmol) en DMF (2 mi) se añadió 2-bromo-l- [4-(trifluorometil) fenil] etan-l-ona (0,113 g, 0,424 mmol) . El vial de reacción se agitó a 25 °C durante la noche. Después de 18,0 h, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución intensamente agitada de HCl 1,0N (5 mi), el precipitado beige resultante se filtró y se lavó con H20 (3 mi) . El producto se purificó por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, ambos conteniendo TFA al 0,1%; con 40% de B hasta 100% de B 20 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. Después de concentrar las fracciones de HPLC reunidas, el producto se secó entonces en un horno de vacío a 50 °C proporcionando (2S, 4R) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil ) -2-vinilciclopropil) -1- ( (S) -3 , 3-dimetil-2- (4- (4- ( trifluorometil) fenil) tiazol-2-ilamino) butanoil) pirrolidin-2 -carboxamida, 2TFA (97,3 mg, 0,088 mmol, 41,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo-verde. RM de 1H (500 MHz, MeOD) 8ppm 1,05 - 1,10 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,23 -1,29 (m, 2H) , 1,38 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,85 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,15 - 2,21 (m, 1H) , 2,21 - 2,27 (m, 1H) , 2,40 (dd, J=13,7, 6,7 Hz , 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 4,16 (dd, J"=ll,6, 3,7 Hz, 1H) , 4,52 (dd, J=10,5, 6,9 Hz , 1H) , 4,83 (s, 1H) , 4,92 (d, .7=11,9 Hz, 1H) , 5,09 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,26 (dd, J=17,l, 1,2 Hz , 1H) , 5,66 - 5,76 (m, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,10 (d, J=8 , 2 Hz, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 7,42 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,47 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,66 (d, J"=8,2 Hz, 2H) , 7,86 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) ; RMN de 13C (MeOD) d ppm. 5,6, 5,8, 22,5, 26,3, 31,3, 34,9, 35,4, 35,5, 41,7, 55,2, 55,6, 60,1, 63,2, 74,2, 104,3, 117,6, 118,2, 120,7, 122,6, -123,1, 124,7, 124,7, 125,9, 129,4, 130,7, 133,1, 133,3138,1, 146,9, 152,1, 169,3, 169,7, 172,8, 174,3; LC-MS, MS m/z 875 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 11, Ejemplo 11: Compuesto 11 El Compuesto 11 se preparó con un 38,5% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 10, salvo porque se usó 2-bromo-2'- acetonaftona en lugar de 2-bromo- 1- [4- (trifluorometil) fenil] etan-l-ona. RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,10 (m, 2H) , 1,19 (s, 9H) , 1,26 (c, J=4 , 7 Hz, 2H) , 1,31 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 1,39 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,86 (dd, J=7,9, 5,5 Hz , 1H) , 2,18 (c, J=8 , 9 Hz , 1H) , 2,22 -2,29 (m, 1H) , 2,39 (dd, J"=13,6, 6,9 Hz, 1H) , 2,85 (s, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 4,22 (dd, J=ll,6, 3,7 Hz , 1H) , 4,53 (dd, J=10,5, 6,9 Hz, 1H) , 5,01 (d, J=ll,3 Hz, 1H) , 5,09 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,26 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,66 - 5,77 (m, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 7,18 (dd, J=8,l, 1,1 Hz, 1H) , 7,21 - 7,26 (m, 1H) , 7,32 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,36 (d, J=l , 8 Hz, 1H) , 7,39 (d, J= , 5 Hz , 1H) , 7,45 (d, J-=8,2 Hz, 1H) , 7,49 (d, J=8 , 2 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J=8 , 5 , 1,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) ; RMN de 13C (MeOD) d ppm 22,5, 26,3, 31,3, 34,9, 35,5, 35,6, 41,7, 42,8, 55,2, 55,4, 60,1, 63,5, 74,0, 91,9, 117,6, 117,7, 118,0, 120,5, 122,4, 122,7, 123,6, 124,7, 125,5, 125,8, 127,3, 127,5, 128,0, 129,1, 130,4, 131,4, 132,9, 132,9, 133,3, 133,4, 146,7, 152,0, 169,2, 169,7, 172,7, 174,3; LC-MS, MS m/z 857 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 12, Ejemplo 12: Canpuesto 12 El Compuesto 12 se preparó con un 52% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-Bromo-l- (4-metoxi-fenil) -butan-l-ona en lugar de 2-brcnK ropiofenona en la etapa 1. KMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,0 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,0 - 1,1 (m, 2H) , 1,1 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,9 (dd, .7=8,1, 5,3 Hz, IH) , 2,2 - 2,4 (m, 3H) , 2,4 - 2,5 (m, IH) , 2,6 (dd, J=13,7, 7,0 Hz, IH), 2,9 - 3,0 (m, IH) , 3,8 (s, 3H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (dd, J=ll,9, 3,4 Hz, IH) , 4,3 (d, J=12,2 Hz, IH) , 4,4 (s, IH) , 4,7 (dd, J=9,8, 7,3 Hz, IH), 5,1 (d, J=10,4 Hz, IH) , 5,3 (d, J=17,4 Hz, IH) , 5,7 -5,8 (m, IH), 5,9 (s, IH) , 7,0 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,2 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,6 (s, IH), 7,7 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, IH) , 8,0 (d, J=2,l Hz, IH) , 8,1 (d, J=8,9 Hz, IH), 9,2 (s, IH) . RMN de UC (126 MHz, MeOD) d ppm 5,7, 5,8, 14,5, 19,5, 22,4, 25,9, 31,2, 34,7, 35,0, 37,6, 41,7, 55,0, 55,3, 55,9, 60,6, 65,7, 75,1, 114,6, 117,7, 118,9, 120,2, 120,8, 122,1, 122,4, 123,8, 129,7, 130,3, 131,2, 133,2, 133,6, 134,3, 147,2, 152,4, 161,6, 167,6, 168,7, 169,4, 173,8. LC-MS, MS m/z 865,3 (M" +H) .

Preparación del Compuesto 13, Ejemplo 13: Cctrpuesto 13 El Compuesto 13 se preparó con un 17% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-21 ,4 ' -difluoroaGetofenona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,0 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 (s, 1H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,2 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=B,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 (c, J=8,8 Hz, 1H) , 2,3 - 2,3 (m, 1H) , 2,6 (dd, J=13,7, 7,0 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H), 4,1 (dd, J=ll,9, 3,4 Hz, 1H) , 4,5 (d, J=ll,9 Hz, 1H) , 4,6 - 4,7 (m, 2H) , 5,1 (dd, J=10,2, 1,7 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,l, 1,5 Hz, 1H), 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,8 - 6,8 (m, 1H) , 6,9 - 6,9 (m, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,6 - 7,7 (m, 1H) , 7,8 (d, J=2,l Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,2 Hz, 1H) . RMN de 13C (MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,1, 31,2, 34,8, 35,1, 36,7, 41,7, 55,2, 55,8, 60,3, 64,8, 74,7, 104,3, 104,5, 111,7, 111,8, 111,9, 117,7, 118,1, 118,5, 120,8, 122,5, 123,5, 129,6, 130,8, 131,0, 133,2, 133,5, 147,1, 152,3, 159,4, 169,2, 169,5, 170,4, 174,0, 186,3. LC-MS, MS m/z 843,2 (M+ +H) . Preparación del Compuesto 14, Ejemplo 14: Compuesto 14 El Compuesto 14 se preparó con un 87% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromhidrato de 2-bromo-l- (2-piridinil) -1-etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. R de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 2H) , 1,1 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 -1,4 (m, 1H) , 1,9 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2.4 (dd, J=13,6, 6,9 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4.0 (dd, 3,1 Hz , 1H) , 4,6 (dd, J=10,5, 7,2 Hz, 1H) , 4,7 (dd, J=12,l, 1,4 Hz, 1H) , 4,9 (s, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1.5 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6.1 (t, J=3,l Hz, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,5 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,5 - 7,5 (m, 1H) , 7,6 (dd, J=9 , 2 , 2,1 Hz, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,9 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,0 (d, J=8 , 2 Hz, 1H) , 8,1 - 8,2 (m, 1H) , 8,2 (d, J"=5,2 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 808,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 15, Ejemplo 15: Compuesto 15 El Compuesto 15 se preparó con un 24,4% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromhidrato de 3- (bromoacetil) iridina en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=7,9, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2,4 (dd, J=13,6, 6,6 Hz, 1H) , 3,0 (ddd, J=12,8, 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,1 (dd, J=ll,7, 3,2 Hz, 1H) , 4,5 (dd, J=10,7, 7,0 Hz, 1H) , 4,9 (s, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,3 (dd, .7=17,1, 1,2 Hz, 1H) , 5,7 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,9 Hz, 1H) , 6,1 (t, J=2,9 Hz, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,3 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,6 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,6 (dd, J=8,2, 5,8 Hz, 1H) , 7,9 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) , 8,2 (d, J=5,5 Hz, 1H) , 8,7 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 8,9 (s, 1H) . RMN de 13C (MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,4, 26,2, 31,2, 34,9, 35,3, 41,7, 55,3, 55,9, 59,9, 63,1, 74,4, 108,9, 117,6, 118,8, 120,5, 122,2, 123,4, 127,0, 129,2, 131,0, 133,2, 133,3, 134,8, 138,2, 138,4, 141,9, 142,9, 146,7, 151,9, 169,6, 170,2, 172,6, 174,3. LC-MS, MS m/z 808,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 16, Ejemplo 16: Compuesto 16 se preparó con un 27,6% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromhidrato de 2-bromo-1- (4-piridinil) -1-etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 2H) , 1,1 (s, 9H), 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,2 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=l,9, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2,4 (dd, J=13,6, 6,9 Hz, 1H) , 3,0 (ddd, J=12,7, 8,1, 4,9 Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,1 - 4,1 (m, 1H) , 4,5 (dd, J=10,7, 7,0 Hz, 1H) , 4,9 (s, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,3 (d, J=17,l Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,2 (d, J=3,l Hz, 1H) , 7,4 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,5 (dd, .7=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,7 (s, 1H) , 7,9 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,0 (d, J=7,0 Hz, 2H) , 8,2 (d, J=6,7 Hz, 2H) . RMN de 13C (MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,2, 31,2, 34,9, 35,3, 35,3, 41,7, 55,4, 55,9, 60,0, 63,0, 74,3, 115,9, 117,6, 117,8, 118,8, 120,6, 122,4, 123,3, 129,2, 131,0, 133,2, 133,4, 140,7, 144,9, 146,7, 150,3, 152,0, 169,6, 169,9, 172,5, 174,3. LC-MS, MS m/z 808,2 (M+ +H) . LC-MS, MS m/z 806,2 (M+ -H) .

Preparación del Compuesto 17, Ejemplo 17: El Compuesto 17 se preparó con un 82% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-1- [4-(trifluorometoxi) fenil] etan-l-ona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de H (500 MHz, ¿VfeüD) oppm 1,1 - 1,1 (m, 3H) , 1,2 (s, 9H) , 1,3 (dd, J=4,9, 2,7 Hz, 2H) , 1,3 - 1,3 (m, 1H) , 1,4 (dd, J=9,3, 5,3 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2.5 (dd, ,7=13,7, 7,0 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,1 (dd, J=12,l, 3,5 Hz, 1H) , 4,6 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 4,6 - 4,6 (m, 2H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,l, 1,2 Hz, 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 7,1 (d, J=8,2 Hz, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7.6 - 7,6 (m, 3H) , 7,8 (d, Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 891,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 18, Ejemplo 18: Esquema de reacción 1 del Ejemplo 18 Etapa 1 : A una mezcla en suspensión de clorhidrato de 2- metoxibifenil-4-amina (1,0 g, 4,24 mmol) y acetato sódico (0,348 g, 4,24 mmol) en DCE (30 mi) se añadió ácido 3,3-dimetil-2-oxobutanoico (1,104 g, 8,49 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,175 g, 2,79 mmol) . La mezcla de reacción amarillo claro resultante se agitó a 25 °C durante la noche. LC-MS, MS m/z 314,3 (M+ +H) .

Esquema de reacción 2 del Ejemplo 18 Compuesto 18B (Isómero 2, isómero minoritario) Etapa 1 : A una mezcla en solución de (2S, 4i?) -4- (7-cloro-4- metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2 -vinilciclopropil ) irrolidin- 2-carboxamida, 2HC1 (155,0 mg, 0,255 mmol) y DIEA (0,178 mi, 1,020 mmol) en DCM (2 mi) se añadió ácido 2- (2 -metoxibifenil- 4-ilamino) -3 , 3 -dimet ilbutanoico (80 mg, 0,255 mmol) y HATU (126 mg, 0,331 mmol) . La mezcla de reacción marrón resultante se agitó a 25 °C. Después de 6 horas, la reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa con las siguientes condiciones: disolvente A = H20, disolvente B = MeCN, ambos conteniendo TFA al 0,1%; 15% de B hasta 100% de B 20 minutos, mantenido a 100% de B 4 minutos. La concentración de las fracciones reunidas de HPLC y secado en un horno de vacío a 25 °C dio 18A, (2S, 4i?) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( {IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) -1- (2- (2-metoxibifenil -4 - ilamino) -3 , 3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2-carboxamida, 2TFA (104,4 mg, 0,095 mmol, 37,1 % de rendimiento) , (isómero 1 por HPLC) como sólido amarillo claro, y 18B, (2S, 4R) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( {IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2-vinilciclopropil) - 1- (2 - (2 -metoxibifenil - -ilamino) -3,3-dimetilbutanoil)pirrolidin-2-carboxamida, 2TFA (75,8 mg, 0,067 mmol, 26,1 % de rendimiento), (Isómero 2 por HPLC) como sólido amarillo-verdoso claro. 18A (isómero 1, HPLC) : R de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,04 - 1,11 (m, 2H) , 1,14 (s, 9H) , 1,23 - 1,28 (m, 2H) , 1,43 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J=8,l, 5,6 Hz, 1H) , 2,20 -2,29 (m, 2H) , 2,54 (dd, J=13,4, 6,7 Hz , 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 3,94 (s, 3H) , 4,03 (s, 1H) , 4,06 (dd, J=12,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,40 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 4,58 (dd, J=10,5, 6,9 Hz, 1H) , 5,12 (d, J=10,4 Hz , 1H) , 5,30 (d, J"=17,l Hz, 1H) , 5,71 (s, 1H) , 5,72 - 5,79 (m, 1H) , 5,89 (d, J=l , 9 Hz, 1H) , 6,07 (d, J=8,2 Hz, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 7,03 (d, J=7 , 3 Hz, 2H) , 7,16 (t, J"=7,0 Hz, 1H) , 7,23 (t, J=7 , 5 Hz, 2H) , 7,40 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,85 (d, J=l,8 Hz , 1H) , 7,90 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 9,19 (s, 1H) ; RMN de 13C (MeOD) d pm 5,6, 5,8, 22,5, 26,4, 31,3, 35,0, 35,7, 41,7, 42,8, 54,8, 55,8, 60,5, 63,6, 75,3, 99,7, 104,9, 117,6, 118,6, 120,7, 121,6, 122,4, 123,4), 125,7, 127,5, 129,2, 129,5, 130,6, 130,7, 131,1, 133,3, 133,5, 138,9, 147,1, 148,3, 152,6, 157,6, 169,7, 173,3, 174,5; LC-MS, MS m/z 830,3 (M+ +H) . 18B (isómero 2, HPLC) : RM de aH (500 MHz , MeOD) d ppm 0,98 (s, 9H) , 1,01 (s, 1H) , 1,01 - 1,05 (m, 1H) , 1,20 - 1,26 (m, 2H) , 1,35 (dd, J=9 , 6 , 5,3 Hz, 1H) , 1,85 (dd, J=8 , 1 , 5,3 Hz, 1H) , 2,22 (c, J=9,0 Hz, 1H) , 2,29 - 2,35 (m, 1H) , 2,57 (dd, J=13,9, 7,2 Hz, 1H) , 2,79 - 2,86 (m, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,99 (s, 3H) , 4,05 (dd, J=ll,9, 3,4 Hz, 1H) , 4,17 (s, 1H) , 4,44 (d, J-=ll,9 Hz, 1H) , 4,56 (dd, J=9,9, 7,2 Hz , 1H) , 5,11 (dd, J"=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,74 - 5,81 (m, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 6,40 (d, J=8,2 Hz , 1H) , 6,46 (S, 1H) , 7,03 (d, J"=8,2 Hz, 1H) , 7,16 (t, J=l , 3 Hz , 1H) , 7,27 (t, .7=7,6 Hz, 2H) , 7,38 (d, J=l , 3 Hz, 2H) , 7,57 (s, 1H) , 7,68 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 8,01 (d, J=l,8 Hz , 1H) , 8,09 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 9,35 (s, 1H) ; RMN de 13C {MeOD) d ppm 5,4, 5,8, 23,6, 26,1, 31,2, 34,4, 34,5, 36,5, 41,5, 54,1, 55,1, 55,8, 60,2, 62,4, 75,2, 98,8, 117,5, 117,8, 118,8, 120,7, 120,8, 122,5, 123,6, 125,7, 127,7, 129,2, 129,6, 131,0, 131,1, 133,3, 133,5, 139,5, 147,1, 149,2, 152,5, 157,8, 169,8, 173,8, 174,8; LC-MS, MS m/z 830,3 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 19, Ejemplo 19: El Compuesto 19 se preparó con un 59% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó p,alfa,alfa-tribromoacetofenona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 4H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 3H) , 1,4 (dd, -7=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=8,l, 5,3 Hz , 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2,5 (dd, J=13,6, 6,9 Hz, 1H) , 2,9 (ninguno, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,0 (d, J=4,9 Hz , 1H) , 4,1 (dd, J=ll,7, 3,5 Hz, 1H) , 4,6 (dd, J=10,4, 7,0 Hz, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,l, 1,2 Hz , 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 7,2 (d, J"=8,2 Hz, 2H) , 7,4 (d, J=8 , 5 Hz , 2H) , 7,4 (s, 1H) , 7,5 (dd, J=9,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,6 (d, J=l , 8 Hz, 1H) , 8,0 (d, J=8, 9 Hz, 1H) .

Preparación del Compuesto 20, Ejemplo El Compuesto 20 se preparó con un 51% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromoacetofenona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RM de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 2H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,2 (m, 1H) , 1,2 (d, J=3 , 7 Hz, 2H) , 1,4 (dd, J=9,3, 5,3 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=7,9, 5,5 Hz , 1H) , 2,3 - 2,3 (m, 2H) , 2,6 (dd, J=13,7, 7 , 0 Hz , 1H) , 3,0 (de, J=8 , 4 , 4,1 Hz, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (dd, J=12,2, 3,1 Hz , 1H) , 4,4 (d, .7=12,2 Hz, 1H) , 4,5 (s, 1H) , 4,7 (dd, J=10,l, 7,3 Hz , 1H) , 5,1 (dd, J=10,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,3 (dd, J=17,l, 1,2 Hz , 1H) , 5,7 - 5,8 (m, 1H) , 5,9 (s, 1H) , 7,4 - 7,5 (m, 3H) , 7,5 - 7,5 (m, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,6 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,9 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 8,1 (d, J=8 , 9 Hz , 1H) . LC-MS, MS m/z 807,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 21, Ejemplo El Compuesto 21 se preparó con un 36% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-4 ' -cianoacetof enona en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H ( 500 MHz , MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 2H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , 2,5 ( dd , .7=13,6, 6,9 Hz, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 1H) , 4,0 (s, 3H) , 4,1 (dd, .7=11,9, 3,7 Hz, 1H) , 4,6 ( dd , .7=10,5, 6,9 Hz, 1H) , 4,7 (d, .7=11,6 Hz , 1H) , 4,8 (s, 1H) , 5,1 (dd, .7=10,4, 1,5 Hz , 1H) , 5,3 ( dd , J"=17,l, 1,2 Hz, 1H) , 5,7 (ddd, J=17,l, 10,4, 8,9 Hz , 1H) , 6,1 (s, 1H) , 7,3 (d, .7=7,3 Hz, 2H) , 7,5 (s, 1H) , 7,5 - 7,6 (m, 2H) , 7,6 (d, J"=8,5 Hz, 2H) , 8,0 (d, J=9 , 2 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 832,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 22, Ejemplo El Compuesto 22 se preparó con un 69% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 3', 5'-bis (trifluorometil) -2-bromoacetofenona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,1 - 1,1 (m, 2H) , 1,2 (s, 9H) , 1,2 - 1,3 (m, 2H) , 1,4 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,9 (dd, J"=8 , 2 , 5,5 Hz, 1H) , 2,2 (c, J=9,2 Hz, 1H) , 2,2 - 2,3 (m, 1H) , 2,5 (dd, J"=14,0, 7,0 Hz, 1H) , 3,0 (ddd, J=12,8, 8,1, 4,7 Hz , 1H) , 3,9 (s, 3H) , 4,2 (dd, J=ll,6, 3,4 Hz, 1H) , 4,4 (dd, J"=10,7, 6,7 Hz, 1H) , 4,9 (s, 1H) , 5,0 (d, J=11,0 Hz, 1H) , 5,1 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,2 (dd, J=17,l, 1,5 Hz, 1H) , 5,7 (ddd, J"=17,2, 10,3, 8,9 Hz, 1H) , 6,0 (t, J=3,l Hz, 1H) , 7,2 (s, 1H) , 7,3 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 7,4 (s, 1H) , 7,5 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,9 (d, J"=8,9 Hz, 1H) , 8,2 (s, 2H) . LC-MS, MS m/z 943, 0 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 23, Ejemplo Esquema de reacción 1 del Ejemplo 23 Producto de la etapa 6, Compuesto 23 esquema de reacción 2 del ejemplo 6 Etapa 1.

A una solución de (2S, 4 R) - 4 - ( 7 - cloro - 4 -metoxi isoquinol in- 1 - i loxi ) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulf onilcarbamoil) -2 -vinilciclopropil) -1- ( (S) - 3 , 3 - dime t i 1 - 2 - t i oure idobut anoi 1 ) i rro 1 idin- 2 -carboxamida (80 mg , 113 umol) y N,N-di i sopropi le t i lamina (43,9 mg , 339 umol) en DMF (1,2 mi) se añadieron 2-bromo-4 ' -metilacetofenona (226 umol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 horas, la mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa usando el sistema disolvente y condiciones siguientes: disolvente A = 5:95 MeCN:H20( disolvente B = MeCN:H20 95:5, ambos conteniendo NH4OAc 10 nM; 0% de B hasta 100% de B 8 minutos, mantenido a 100% de B 1 min. Las fracciones reunidas de HPLC se reunieron, se concentraron y se secaron a vacío proporcionando compuesto 23. LC-MS, MS m/z 820,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 24, Ejemplo 24: El Compuesto 24 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-4 ' -fenilacetofenona en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. LC-MS, MS m/z 882, 9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 25, Ejemplo El Compuesto 25 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 3- (2-bromoacetil ) benzonitrilo en lugar de 2-bromo-4'-metilacetofenona en la etapa 1. LC-MS, MS m/z 831,8 (M+ +H) . Preparación del Compuesto 26, Ejemplo 26: El Compuesto 27 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-l-pirazin-2-il-etanona en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de XH (600 ???, DMS0_CDC13) d ppm 1,03 - 1,12 (m, 2 ?) , 1,16 (s, 9 ?) , 1,38 (t, J" = 7,03 ?? , 1 ?) , 1,76 (d, J = 6,44 ??, 1 ?) , 2,14 - 2,30 (m, 2 ?) , 2,43 (dd, J = 13,48, 6,44 ??, 1 ?) , 2,96 - 3,05 (m, 1 ?) , 3,96 (s, 3 ?) , 4,22 (dd, J = 11,42, 3,81 ??, 1 ?) , 4,46 (dd, J = 9,96, 7,03 ??, 1 ?) , 4,76 (d, J = 9,37 ??, 1 ?) , 4,83 (d, J = 11,72 ??, 1 ?) , 5,12 (d, J = 9,96 ??, 1 ?) , 5,24 (d, J" = 17,58 ??, 1 ?) , 6,03 (s ancho, 1 ?) , 7,53 (s, 1 ?) , 7,61 (dd, J = 9,08, 2,05 ?? , 1 ?) , 7,95 (dd, J" = 14,94, 9,08 ?? , 2 ?) , 7,99 (s, 1 ?) , 8,05 (s ancho, 1 ?) , 8,27 (s, 2 ?) , 8,87 (s ancho, 1 ?) , 8,92 (s, 1 ?) , 10,43 (s ancho, 1 ?) . LC-MS, MS m/z 808,9 (?+ +?) . Preparación del Compuesto 27, Ejemplo 27: El Compuesto 27 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó cloruro de 4-cloro-3-metilfenacilo en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de XH (600 MHz, DMSO_CDC13) d ppm 0,99 - 1,12 (m, 3 H) , 1,17 (s, 9 H), 1,33 - 1,41 (m, 2 H) , 1,75 (d, J = 5,27 Hz, 1 H) , 1,92 (s, 3 H) , 2,13 - 2,24 (m, 2 H) , 2,34 (dd, J = 13,48, 6,44 Hz, 1 H) , 2,96 - 3,05 (m, 1 H) , 3,99 (s, 3 H) , 4,21 (dd, J = 11,13, 3,52 Hz, 1 H) , 4,41 (dd, J = 10,55, 7,03 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 11,72 Hz , 1 H) , 5,11 (d, J" = 11,13 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J = 16,41 Hz , 1 H) , 5,66 (t, J = 18,16 Hz, 1 H) , 6,10 (s ancho, 1 H) , 6,76 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 6,90 (s, 1 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,43 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) , 7,54 - 7,63 (m, 2 H) , 7,79 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J = 8,79 Hz , 2 H) , 8,27 (s, 2 H) , 8,88 (s, 1 H) , 10,39 (s, 1 H) . LC-MS, MS m/z 882,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 28, Ejemplo 28: El Compuesto 28 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-2 ' , 4 ' -dimetoxiacetofenona en lugar de 2-bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de XH (600 MHz, DMS0_CDC13 ) d ppm 1,09 (d, J = 3,52 Hz, 3 H) , 1,15 (s, 8 H) , 1,38 (t, J = 4,69 Hz, 1 H) , 1,76 (dd, J = 7,62, 5,27 Hz, 1 H) , 2,21 (ddd, J = 17,87, 9,37, 9,08 Hz, 2 H) , 2,34 - 2,42 (m, 1 H) , 2,61 (t, J = 5,57 Hz, 1 H) , 2,98 (dd, J = 8,50, 3,81 Hz, 1 H) , 3,81 (s, 3 H) , 3,98 (s, 3 H) , 4,02 (d, J = 4,10 Hz, 1 H) , 4,21 (dd, J = 11,72, 4,10 Hz, 1 H) , 4,48 (dd, J = 9,96, 7,03 Hz , 1 H) , 4,62 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J = 11,72 Hz , 1 H) , 5,12 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 16,41 Hz , 1 H) , 5,62 - 5,72 (m, 1 H) , 5,95 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) , 6,04 (s ancho, 1 H) , 6,27 (s, 1 H) , 6,80 (s, 1H) , 7,52 - 7,58 (m, 2 H) , 7,67 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J" = 8,79 Hz, 1 H) , 7,99 (s, 2 H) , 8,27 (s, 2 H) , 8,92 (s, 1 H) , 10,44 (s, 1 H) . LC-MS, MS m/z 866, 9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 29, Ejemplo 29: Compuesto 29 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó bromuro de 3,4-diclorofenacilo en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de R (600 MHz, DMSO_CDC13 ) d ppm 1,04 - 1,12 (m, 3 H) , 1,17 (s, 9 H) , 1,33 - 1,45 (m, 2 H) , 1,75 (dd, J = 7,62, 5,27 Hz, 1 H) , 2,15 - 2,25 (m, 2 H) , 2,36 (dd, J" = 13,18, 6,74 Hz, 1 H) , 2,98 (dd, J = 8,50, 3,81 Hz, 1 H) , 3,98 (s, 3 H) , 4,20 (dd, J" = 11,72, 3,52 Hz, 1 H) , 4,42 (dd, J = 10,55, 6,44 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,89 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,11 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) , 5,65 (dd, J = 17,28, 9,67 Hz , 1 H) , 6,10 (s ancho, 1 H) , 6,96 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 7,08 (s, 1 H) , 7,30 (s, 1 H) , 7,55 (d, J = 1,76 Hz , 2 H) , 7,61 (dd, J = 8,79, 1,76 Hz, 1 H) , 7,82 (s, 1 H) , 7,89 (d, J" = 9,37 Hz, 1 H) , 7,96 (d, J- = 8,79 Hz, 1 H) , 7,99 (s, 1 H) , 8,27 (s, 2 H) , 8,87 (s, 1 H) , 10,40 (s, 1 H) . LC-MS, MS m/z 876,8 (M+ +H) . Preparación del Compuesto 30, Ejemplo 30: El Compuesto 30 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-l- (2 , 5-dimetoxifenil) etanona en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de XH (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,09 (dd, J = 6,15, 2,64 Hz, 3 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,35 - 1,41 (m, 1 H) , 1,75 (dd, J = 7,91, 5,57 Hz, 1 H) , 2,15 - 2,26 (m, 2 H) , 2,42 (dd, J = 13,77, 6,74 Hz , 1 H) , 2,61 (t, J = 5,57 Hz, 1 H) , 2,98 (dd, J = 8,20, 3,52 Hz, 1 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,95 (s, 3 H) , 4,20 (dd, J = 11,42, 3,81 Hz , 1 H) , 4,45 (dd, J = 9,96, 7,03 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,12 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J" = 17,58 Hz, 1 H) , 5,62 - 5,71 (m, 1 H) , 5,99 (s ancho, 1 H) , 6,37 (dd, J" = 8,50, 2,64 Hz, 1 H) , 6,68 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 7,02 (s, 0 H) , 7,44 - 7,52 (m, 2 H) , 8,27 (s, 2 H) , 8,90 (s, 1 H) , 10,41 (s, 1 H) . LC-MS, MS m/z 866,8 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 31, Ejemplo 31: El Compuesto 31 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó bromuro de 4 -bromo-fenacilo en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de H (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,03 - 1,12 (m, 2 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 9,08, 4,98 Hz, 1 H) , 1,75 (s ancho, 1 H) , 2,11 - 2,29 (m, 1 H) , 2,33 - 2,42 (m, 1 H) , 2,92 - 3,02 (m, 1 H) , 3,99 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 5,27 Hz, 2 H) , 4,22 (dd, J = 10,55, 2,93 Hz, 1 H) , 4,47 (d, J = 16,41 Hz , 1 H) , 4,69 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,04 - 5,16 (m, 1 H) , 5,24 (d, J = 16,40 Hz, 1 H) , 5,67 (dd, J" = 19,63, 9,08 Hz, 1 H) , 6,05 (s ancho, 1 H) , 6,89 (s, 1 H) , 6,96 (d, J" = 8,20 Hz, 1 H) , 7,46 (s ancho, 1 H) , 7,53 (d, J" = 8,79 Hz, 2 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,65 (dd, J = 9,08, 2,05 Hz , 1 H) , 7,80 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 8,00 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,89 (s ancho, 1 H) , 10,44 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 884, 8 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 32, Ejemplo 32: El Compuesto 32 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-cloro-4'- fluoroacetofenona en lugar de 2 -bromo- ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de XH (600 MHz, DMSO_CDC13) d ppm 1,04 - 1,12 (m, 2 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 8,79, 5,27 Hz, 1 H) , 1,72 - 1,79 (m, 1 H) , 2,14 - 2,31 (m, 2 H) , 2,40 (dd, J = 13,48, 6,44 Hz, 1 H) , 3,97 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 5,27 Hz , 1 H) , 4,22 (dd, J = 11,13, 2,93 Hz, 1 H) , 4,47 (d, J = 4,46 Hz , 1 H) , 4,70 (d, J" = 9,37 Hz, 1 H) , 4,73 - 4,80 (m, 1 H) , 5,12 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 15,82 Hz , 1 H) , 5,62 -5,74 (m, 1 H) , 6,02 (s ancho, 1 H) , 6,65 (t, J = 8,50 Hz , 1 H) , 7,57 (s, 1 H) , 7,63 (dd, J = 8,50, 5,57 Hz , 2 H) , 7,75 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 7,99 (d, J" = 9,37 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,89 (s ancho, 1 H) , 10,44 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 824, 9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 33, Ejemplo 33: El Compuesto 33 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-2'-metoxiacetofenona en lugar de 2-bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RM de XH (600 MHz, DMS0_CDC13) d pprn 1,06 - 1,13 (m, 3 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,39 (dd, J = 8,50, 4,98 Hz , 1 H) , 1,76 (d, J" = 1,76 Hz, 1 H) , 2,24 (d, J = 15,82 Hz, 1H) , 2,41 (dd, J = 13,48, 7,03 Hz , 1 H) , 3,24 (d, J = 4,69 Hz , 2 H) , 3,84 (s, 3 H) , 3,96 (s, 3 H) , 4,06 (c, J" = 5,27 Hz , 1 H) , 4,23 (d, J = 7,62 Hz , 1 H) , 4,48 (d, J = 16,41 Hz , 01 H) , 4,64 (d, J = 9,37 Hz , 1 H) , 4,71 (d, J = 6,44 Hz , 1 H) , 5,12 (d, J = 9,96 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) , 5,67 (t, J = 14,35 Hz, 1 H) , 5,97 (s ancho, 1 H) , 6,47 (t, J = 7,32 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) , 6,86 (s ancho, 1 H) , 6,95 (s, 1 H) , 7,56 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 7,99 (t, J = 8,79 Hz , 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,90 (s ancho, 1 H) , 10,44 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 836,9 ( + +H) .

Preparación del Compuesto 34, Ejemplo 34: El Compuesto 34 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 - ( 2 , 4 -dimetilfenil) etan-l-ona en lugar de 2-bromo-4'-metilacetofenona en la etapa 1. LC-MS, MS m/z 834,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 35, Ejemplo 35: El Compuesto 35 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-3'-metoxilacetofenona en lugar de 2-bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. R N de ¾ (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,06 - 1,13 (m, 2 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,39 (dd, J = 8,50, 4,98 Hz, 1 H) , 1,76 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) , 2,24 (d, J = 15,82 Hz, 1 H) , 2,41 (dd, J = 13,48, 7,03 Hz, 1 H) , 3,24 (d, J = 4,69 Hz, 3 H) , 3,84 (s, 3 H) , 3,96 (s, 3 H) , 4,06 (c, J" = 5,27 Hz, 1 H) , 4,23 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) , 4,48 (d, J = 16,41 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J = 6,44 Hz , 1 H) , 5,12 (d, J = 9,96 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) , 5,67 (t, J = 14,35 Hz, 1 H) , 5,97 (s ancho, 1 H) , 6,47 (t, J = 7,32 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) , 6,86 (s ancho, 1 H) , 6,95 (s, 1 H) , 7,56 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J = 9,37 Hz , 1 H) , 7,99 (t, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,90 (s ancho, 1 H) , 10,44 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 837,4 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 36, Ejemplo 36: procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-l- (2 , 3-dihidro- I, -benzodioxin-6-il) etan-l-ona en lugar de 2-bromo-4'-metilacetofenona en la etapa 1. RMN de 1H (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,03 - 1,12 (m, 3 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 8,79, 5,27 Hz, 1 H) , 1,74 (s ancho, 1 H) , 2,14 -2,27 (m, 2 H) , 2,38 (dd, J = 12,89, 6,44 Hz, 1 H) , 3,24 (d, J = 5,27 Hz, 3 H) , 3,72 (s ancho, 1 H) , 3,86 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) , 3,98 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 5,08 Hz, 2 H) , 4,22 (dd, J" = II, 43, 3,81 Hz, 1 H) , 4,42 (t, J = 8,20 Hz , 1 H) , 4,66 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J = 9,96 Hz, 1 H) , 5,11 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) , 6,03 (s ancho, 1 H) , 6,34 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 6,67 (s, 1 H) , 7,12 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 7,20 (s, 1 H) , 7,48 (s ancho, 1 H) , 7,59 (s, 1 H) , 7,62 - 7,70 (m, 2 H) , 8,00 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,88 (s ancho, 1 H) , 10,42 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 864, 9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 37, Ejemplo 37: El Compuesto 37 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2, 2 ',4'-tricloroacetofenona en lugar de 2-bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RM de H (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,02 -1,12 (m, 3 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,39 (dd, J = 9,37, 5,27 Hz, 1 H) , 1,65 - 1,81 (m, 1 H) , 2,22 (t, J = 16,11 Hz, 2 H) , 2,36 (dd, J = 13,77, 6,74 Hz, 1 H) , 2,92 - 3,02 (m, 1 H) , 3,99 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 5,27 Hz, 2 H) , 4,19 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 4,50 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) , 4,61 (d, J = 9,37 Hz , 2 H) , 5,12 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 5,26 (d, J = 16,40 Hz, 1 H) , 5,60 - 5,72 (m, 1 H) , 6,03 (s ancho, 1 H) , 6,78 (d, J" = 8,20 Hz, 1 H) , 7,04 (s, 1 H) , 7,13 (s ancho, 1 H) , 7,53 (s ancho, 1 H) , 7,57 (s, 1 H) , 7,71 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) , 7,82 (t, J = 8,50 Hz, 2 H) , 8,03 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,93 (s ancho, 1 H) , 10,45 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 874,8 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 38, Ejemplo 38: El Compuesto 38 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23 , salvo porque se usó 2-bromo-4'-cloroacetofenona en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de H (600 MHz , DMS0_CDC13) d ppm 1,04 -1,12 (m, 3 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 9,08, 4,98 Hz, 1 H) , 1,75 (s ancho, 1 H) , 2,13 - 2,29 (m, 2 H) , 2,38 (dd, J = 12,89, 6,44 Hz, 2 H) , 3,98 (s, 3 H) , 4,07 (c, J" = 5,27 Hz, 2 H) , 4,22 (d, J = 8,79 Hz , 1 H) , 4,48 (d, J" = 5,86 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 8,79 Hz , 1 H) , 4,73 - 4,81 (m, 1 H) , 5,12 (s ancho, 1 H) , 5,24 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) , 5,68 (s ancho, 1 H) , 6,05 (s ancho, 1 H) , 6,84 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 6,87 (s ancho, 1 H) , 7,54 - 7,60 (m,3 H) , 7,65 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 7,79 (d, J = 9,37 Hz , 1 H) , 7,99 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,89 (s ancho, 1 H) , 10,44 (s ancho, 1 H) . LC-MS, S m/z 840,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 39, Ejemplo 39: El Compuesto 39 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó bromuro de 2-fluorofenacilo en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,08 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 8,79, 4,69 Hz, 1 H) , 1,75 (s ancho, 1 H) , 2,18 - 2,29 (m, 1 H) , 2,38 - 2,44 (m, 1 H) , 2,98 (s ancho, 1 H) , 3,96 (s, 3 H) , 4,07 (c, J = 4,88 Hz, 2 H) , 4,22 (dd, J" = 11,43, 3,22 Hz, 1 H) , 4,47 (t, J = 8,50 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J" = 9,96 Hz , 1 H) , 5,12 (d, J" = 9,96 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 17,58 Hz, 1 H) , 6,00 (s ancho, 1 H) , 6,65 (t, J = 7,03 Hz , 1 H) , 6,80 (s, 1 H) , 6,84 - 6,94 (m, 2 H) , 7,51 (s ancho, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , 7,65 (dd, J = 8,79, 1,76 Hz, 1 H) , 7,79 (d, J = 9,37 Hz , 1 H) , 7,92 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,89 (s ancho, 1 H) , 10,44 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 824,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 40, Ejemplo 40: El Compuesto 40 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 1-(1, 3 -benzodioxol - 5 -il) -2-bromoetan-l-ona en lugar de 2-bromo-4'-metilacetofenona en la etapa 1. RMN de 1H (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,06 (t, 3 H) , 1,15 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 9,08, 4,98 Hz, 1 H) , 1,75 (s ancho, 1 H) , 2,22 (d, J = 15,23 Hz, 2 H) , 2,32 - 2,41 (m, 1 H) , 2,98 (s ancho, 1 H) , 3,98 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 5,27 Hz, 2 H) , 4,22 (d, J = 7,62 Hz, 1 H) , 4,45 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,11 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J = 14,65 Hz , 1 H) , 5,56 (s ancho, 1 H) , 5,74 (s, 1 H) , 6,06 (s ancho, 1 H) , 6,33 (d, J" = 7,62 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 1 H) , 7,09 - 7,21 (m, 1 H) , 7,50 (s ancho, 1 H) , 7,58 (s, 1 H) , 7,64 - 7,71 (m, 2 H) , 8,00 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,89 (s ancho, 1 H) , 10,43 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 850,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 41, Ejemplo 41: El Compuesto 41 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-l- (4-morfolinofenil) -1-etanona en lugar de 2-bromo-4'-metilacetofenona en la etapa 1. RMN de 1H (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,04 - 1,11 (m, 4 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 9,37, 5,27 Hz, 1 H) , 1,74 (s ancho, 1 H) , 2,15 -2,29 (m, 2 H) , 2,35 (d, J = 6,44 Hz , 2 H) , 2,65 - 2,70 (m, 2 H) , 2,71 - 2,78 (m, 2 H) , 2,98 (s ancho, 2 H) , 3,60 - 3,69 (m, 4 H) , 3,79 (s ancho, H) , 3,99 (s, 3 H) , 4,02 (d, J = 5,86 Hz, 1 H) , 4,07 (d, J = 4,69 Hz , 4 H) , 4,27 (dd, J" = 11,13, 4,10 Hz, 1 H) , 4,45 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 4,87 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) , 5,11 (d, J" = 11,13 Hz , 1 H) , 5,24 (d, J = 16,99 Hz , 1 H) , 5,68 (qt, 1 H) , 6,03 (s ancho, 1 H) , 6,34 (d, J = 8,20 Hz , 2 H) , 6,62 (s, 1 H) , 7,53 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) , 7,59 - 7,68 (m, 2 H) , 8,00 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,90 (s ancho, 1 H) , 10,45 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 891,9 (M++H) .

Preparación del Compuesto 42, Ejemplo 42: ]0 El Compuesto 42 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-l- (1-metil-lH- benzimidazol-2-il) -1-etanona en lugar de 2-bromo-4'- metilacetofenona en la etapa 1. RMN de 1H (600 MHz , ]5 DMS0_CDC13) d ppm 1,09 (s ancho, 2 H) , 1,13 (s, 9 H) , 1,16 - 1,21 (m, 2 H) , 1,42 (dd, J = 8,79, 5,27 Hz, 1 H) , 1,79 (d, J = 1,17' Hz, 1 H) , 2,18 - 2,33 (m, 2 H) , 2,50 (dd, J" = 13,48, 7,03 Hz, 1 H) , 3,00 (s ancho, 1 H) , 3,72 (s, 3 H) , 3,96 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 4,88 Hz, 2 H) , 4,20 (dd, J = 11,13, 2,93 Hz , 20 1 H) , 4,43 (d, = 11,13 Hz, 1 H) , 4,59 (t, J = 8,50 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J = 9,37 Hz , 1 H) , 5,15 (d, J" = 9,96 Hz , 1 H) , 5,29 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) , 5,70 (s ancho, 1 H) , 5,86 (s ancho, 1 H) , 7,08 (s, 1 H) , 7,14 - 7,21 (m, 2 H) , 7,25 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) , 7,33 (s, 1 H) , 7,51 (d, J = 6,44 Hz , 1 H) , 25 7,63 (dd, J = 8,79, 2,34 Hz, 1 H) , 7,74 (s, 1 H) , 7,89 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,00 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,97 (s ancho, 1 H) , 10,46 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 860, 9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 43, Ejemplo 43: procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó bromuro de 3-fluorofenacilo en lugar de 2 -bromo-4 ' -metilacetofenona en la etapa 1. RM de XH (600 MHz , DMS0_CDC13) d ppm 0,99 - 1,13 (m, 2 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,38 (dd, J = 9,37, 5,27 Hz, 1 H) , 1,75 (s ancho, 1 H) , 2,09 - 2,28 (m, 1 H) , 2,35 - 2,47 (m, 1 H) , 3,96 (s, 3 H) , 4,06 (d, J = 5,27 Hz, 2 H) , 4,23 (dd, J = 11,13, 3,52 Hz , 1 H) , 4,44 (t, J = 7,91 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J = 9,37 Hz , 1 H) , 4,80 (d, J = 12,30 Hz, 1 H) , 5,12 (d, J - 9,37 Hz , 1 H) , 5,24 (d, J = 16,40 Hz, 1 H) , 6,02 (s ancho, 1 H) , 6,93 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) , 7,43 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) , 7,55 (s, 1 H) , 7,64 (d, J" = 8,79 Hz , 1 H) , 7,81 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,88 (s ancho, 1 H) , 10,42 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 824, 9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 44, Ejemplo 44: El Compuesto 44 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó a-bromo-4- (dietilamino) acetofenona en lugar de 2-bromo-4'- metilacetofenona en la etapa 1. R de H (600 MHz , DMS0_CDC13) d ppm 0,86 (t, J = 6,74 Hz , 6 H) , 1,05 - 1,11 (m, 4 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,37 (dd, J = 9,08, 4,98 Hz , 1 H) , 1,74 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) , 2,21 (dd, J = 17,58, 9,37 Hz , 2 H) , 2,35 (dd, J = 13,18, 6,74 Hz, 1 H),.2,93 - 3,10 (m, 6 H) , 3,96 (s, 3 H) , 4,07 (d, J = 5,27 Hz , 3 H) , 4,24 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) , 4,42 (dd, J = 9,37, 7,03 Hz , 1 H) , 4,64 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 5,11 (d, J = 10,55 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J = 17,58 Hz , 1 H) , 5,63 - 5,72 (m, 1 H) , 6,02 (s ancho, 1 H) , 6,14 (d, J" = 8,79 Hz , 2 H) , 6,47 (s, 1 H) , 7,50 (d, J = 8,20 Hz , 2 H) , 7,57 (d, J = 9,37 Hz , 2 H) , 7,59 (s, 1 H) , 7,64 (dd, J = 9,08, 2,05 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J" = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,88 (s ancho, 1 H) , 10,43 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 877,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 45, Ejemplo 45: El Compuesto 45 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 23, salvo porque se usó 2-bromo-2-fenilacetofenona en lugar de 2 -bromo-4 ' -met ilacetofenona en la etapa 1. RMN de ? (600 MHz, DMS0_CDC13) d ppm 1,04 - 1,13 (m, 3 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,18 (s ancho, 2 H) , 1,39 (dd, J = 9,08, 4,98 Hz , 1 H) , I, 76 (t, J" = 5,86 Hz, 1 H) , 2,24 (dd, J = 16,40, 9,37 Hz, 2 H) , 2,40 (dd, J = 12,60, 7,32 Hz, 1 H) , 2,99 (s ancho, 1 H) , 3,98 (s, 3 H) , 4,06 (c, J = 4,88 Hz, 2 H) , 4,24 (dd, J = II, 13, 4,10 Hz, 1 H) , 4,50 (d, J" = 15,82 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J" = 9,37 Hz, 2 H) , 5,13 (d, J = 10,55 Hz , 1 H) , 5,26 (d, J = 16,99 Hz, 1 H) , 5,62 - 5,72 (ra, 1 H) , 5,95 (s ancho, 1 H) , 6,71 - 6,86 (m, 3 H) , 7,15 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) , 7,27 (d, J = 7,03 Hz, 5 H) , 7,62 (s, 1 H) , 7,69 (d, J = 8,79 Hz , 1 H) , 7,72 (s, 1 H) , 7,87 (d, J" = 9,37 Hz, 1 H) , 8,03 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,28 (s, 2 H) , 8,90 (s ancho, 1 H) , 10,45 (s ancho, 1 H) . LC-MS, MS m/z 882,9 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 46, Ejemplo 46: El Compuesto 46 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó ácido 4- (2-bromoacetil) benzoico en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ?? (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,12 - 1,19 (m, 9H) , 1,22 - 1,29 (m, 3H) , 1,41 (dd, J"=9 , 3 , 5,3 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J=B , 2 , 5,5 Hz, 1H) , 2,19 - 2,28 (m, 2H) , 2,39 - 2,46 (m, 1H) , 2,83 - 2,87 (m, 1H) , 2,95 (tt, J=8,7, 4,5 Hz, 1H) , 3,90 (s, 3H) , 4,15 (dd, .7=11,4, 3,5 Hz , 1H) , 4,57 (dd, J=10,5, 6,9 Hz, 1H) , 5,11 (dd, J=10,5, 1,4 Hz , 1H) , 5,28 (d, J=17,4 Hz , 1H) , 5,68 - 5,77 (m, 1H) , 6,06 -6,11 (m, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,51 (ddd, J=8 , 5 , 5,8, 2,4 Hz , 4H) , 7,55 - 7,61 (m, 2H) , 7,89 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 851, 2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 47, Ejemplo 47.

El Compuesto 47 se preparó con un 41% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentafluorofenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RM de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,04 - 1,10 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,21 - 1,28 (m, 2H) , 1,40 (dd, J=9 , 5 , 5,5 Hz, 1H) , 1,87 (dd, J"=8 , 2 , 5,5 Hz , 1H) , 2,17 - 2,26 (m, 2H) , 2,35 - 2,43 (m, 1H) , 2,95 (td, J=8 , 4 , 4,0 Hz, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 4,10 (dd, J"=ll,4, 3,8 Hz, 1H) , 4,56 (dd, ^=10,4, 6,7 Hz, 1H) , 4,64 (s, 1H) , 4,72 (d, J=ll,6 Hz, 1H) , 5,11 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J=17,l, 1,2 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=17,l, 10,2, 9,0 Hz, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 6,85 *(s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,59 - 7,65 (m, 2H) , 8,00 (d, J=8 , 9 Hz , 1H) . RMN de 13C (126 MHz , MeOD) . d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,2, 31,2, 34,9, 35,5, 35,7, 41,7, 42,8, 54,9, 55,8, 60,2, 63,7, 74,4, 117,6, 118,5, 120,6, 122,3, 123,3, 129,3,130,9, 133,3, 133,5, 146,9, 152,2, 168,7, 169,6, 172,3, 174,2. LC-MS, MS m/z 897,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 48, Ejemplo 48: El Compuesto 48 se preparó con un 31,5% de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 3-clorofenacilo en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,24 - 1,27 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9,5, 5,2 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,20 - 2,30 (m, 2H) , 2,51 (dd, J=13,7, 6,7 Hz, 1H) , 2,96 (ddd, J=12,7, 8,0, 4,9 Hz , 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,15 (dd, .7=11,6, 3,7 Hz, 1H) , 4,56 (dd, J=10,4, 7,0 Hz, 1H) , 4,68 - 4,72 (m, 2H) , 5,11 (dd, J=10,2, 1,7 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J"=17,l, 1,2 Hz , 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,2, 9,2 Hz, 1H) , 6,00 (t, J=3 , 2 Hz, 1H) , 7,01 -7,04 (m, 1H) , 7,08 (t, J=7 , 8 Hz , 1H) , 7,43 (d, J=7 , 9 Hz, 2H) , 7,53 - 7,57 (m, 2H) , 7,62 (d, J=l , 8 Hz , 1H) , 7,96 (d, J=8,9 Hz, 1H) . RMN de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,1, 31,2, 34,9, 35,3, 36,1, 41,7, 55,1, 55,7, 60,2, 64,1, 74,5, 117,6, 118,4, 120,8, 122,6, 123,3, 124,1, 125,9, 127,8, 129,5, 129,8, 130,9, 133,2, 134,4, 147,0, 148,8, 152,2, 163,2, 169,6, 169,7, 171,6, 174,1, 178,4. LC-MS, MS m/z 841,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 49, Ejemplo 49: El Compuesto 49 se preparó con un 28,9 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2 -clorofenacilo en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de JH (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,12 (m, 3H) , 1,14 (s, 9H) , 1,25 (dd, J=4 , 9 , 2,7 Hz , 2H) , 1,42 (dd, J=9 , 5 , 5,5 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,22 - 2,32 (m, 2H) , 2,56 (dd, J=13,6, 7,2 Hz, 1H) , 2,96 (ddd, J=12,8, 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 4,13 (dd, J=ll,7, 3,8 Hz, 1H) , 4,38 (d, J=ll,9 Hz, 1H) , 4,58 (s, 1H) , 4,63 (dd, *7=10,1, 7,3 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J=17,l, 1,2 Hz , 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,9 Hz, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,21 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7,26 - 7,31 (m, 1H) , 7,36 (d, J"=7,3 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,50 (dd, J=l , 6 , 1,5 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,89 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J=8,9 Hz, 1H) . RMN de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,1, 31,2, 34,8, 35,1, 37,0, 41,7, 55,1, 55,8, 60,4, 64,6, 74,7, 117,6, 118,7, 120,8, 122,6, 123,6, 127,2, 129,6, 130,0, 130,3, 130,6, 131,1, 131,5, 132,7, 133,2, 133,5, 147,1, 152,4, 168,8, 169,5, 170,1, 174,0, 181,3. LC-MS, MS m/z 841,2 ( + +H) .

Preparación del Compuesto 50, Ejemplo 50: El Compuesto 50 se preparó con un 41,6 % de rendimient siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para 1 preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-2' hidroxiacetofenona en lugar de 2 -bromopropiofenona en 1 etapa 1. RMN de H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) 1,15 (s, 9H) , 1,24 (dd, J=4 , 9 , 2,7 Hz, 2H) , 1,42 (dd, J=9,5 5,5 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,22 - 2,28 (m 1H) , 2,28 - 2,33 (m, 1H) , 2,63 (dd, J"=13,7, 7,3 Hz, 1H) , 2,92 - 2,98 (m, J=8,2, 8,2, 4,9, 4,7 Hz, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 4,07 (dd, 47=12,2, 3,1 Hz, 1H) , 4,24 (s, 1H) , 4,35 (d, .7=11, 9 Hz , 1H) , 4,69 (dd, J=10,l, 7,3 Hz , 1H) , 5,13 (dd, J=10,4, 1,5 Hz , 1H) , 5,30 (dd, .7=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,l, 10,4, 8,9 Hz, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 6,90 (t, J=7 , 8 Hz, 2H) , 7,23 -7,27 (m, 1H) , 7,43 (d, J=l , 9 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,59 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,91 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=8 , 9 Hz, 1H) . N de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,4, 25,9, 31,2, 34,8, 34,9, 36,8, 41,7, 55,2, 55,9, 60,4, 66,2, 74,9, 116,7, 117,7, 118,9, 120,4, 120,8, 122,3, 123,8, 127,6, 129,6, 131,0, 131,4, 133,2, 133,6, 147,2, 152,2, 154,6, 159,0, 169,4, 169,5, 169,7, 172,4, 173,9. LC-MS, MS m/z 823,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 51, Ejemplo 51: El Compuesto 51 se preparó con un 36,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2-fluoro-4-metoxifenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,04 - 1,11 (m, 3H) , 1,15 (s, 9H) , 1,21 - 1,26 (m, 2H) , 1,41 (dd, J"=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8,l, 5,6 Hz, 1H) , 2,21 - 2,30 (m, 2H) , 2,54 (dd, J=13,7, 6,7 Hz, 1H) , 2,96 (ddd, J=12,7, 8,1, 4,9 Hz, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,12 (dd, J=ll,7, 3,5 Hz, 1H) , 4,52 (d, J=ll,6 Hz , 1H) , 4,56 (s, 1H) , 4,62 (dd, J=10,4, 7,0 Hz, 1H) , 5,12 (d, J=10,4 Hz , 1H) , 5,29 (d, J=17,4 Hz, 1H) , 5,73 (dt, J=17,2, 9,6 Hz, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 6,53 -6,63 (m, 2H) , 7,46 - 7,52 (m, 2H) , 7,60 (dd, J"=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 8,01 (d, J=8,9 Hz, 1H) . RMN de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,0, 31,2, 34,8, 35,2, 36,6, 41,7, 42,8, 55,2, 55,3, 55, 8 60,4, 64,8, 74,6, 101,8, 102,0, 110,5, 117,6, 118,6, 120,8, 122,5, 123,5, 129,5, 129,9, 129,9, 131,0, 133,2, 133,4, 147,1, 152,3, 161,8, 169,2, 169,5, 170,5, 174,0 LC-MS, MS m/z 855,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 52, Ejemplo 52: El Compuesto 52 se preparó con un 21,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-l- (3-cloro-4-fluorofenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,04 - 1,11 (m, 3H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 - 1,29 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,87 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,18 - 2,26 (m, 2H) , 2,42 - 2,50 (m, 1H) , 2,91 - 2,98 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 4,14 (dd, J=ll,7, 3,5 Hz, 1H) , 4,55 (dd, J=10,7, 7,0 Hz, 1H) , 4,70 - 4,76 (m, 2H) , 5,11 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J=17,l, 1,2 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,l, 10,4, 8,9 Hz, 1H) , 6,06 (d, J=2, 7 Hz, 1H) , 6,86 (t, J=8,9 Hz, 1H) , 7,38 - 7,45 (m, 2H) , 7,51 - 7,57 (m, 2H) , 7,60 (dd, .7=7,2, 2,3 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=9,5 Hz, 1H) . RM de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 26,2, 31,2, 34,9, 35,4, 35,8, 41,7, 55,2, 55,7, 60,2, 63,8, 74,3, 116,2, 116,4, 117,6, 118,3, 120,5, 120,6, 120,7, 122,5, 123,3, 123,6, 125,9, 125,9, 128,0, 128,5, 129,4, 130,8, 133,2, 133,2, 147,0, 152,1, 169,6, 169,6, 172,0, 174,2. LC-MS, MS m/z 859,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 53, Ejemplo 53: El Compuesto 53 se preparó con un 15,3 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-l- (3, 5-dicloro-2-fluorofenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,07 - 1,11 (m, 2H) , 1,14 (s, 9H) , 1,23 - 1,27 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8,2, 5,5 Hz, 1H) , 2,23 - 2,33 (m, 2H) , 2,57 (dd, J=13,7, 7,3 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,98 (s, 4H) , 4,16 (dd, J=ll,7, 4,1 Hz, 1H) , 4,27 (d, J=ll,9 Hz, 1H) , 4,56 (s, 1H) , 4,63 (dd, J=9,9, 7,2 Hz, 1H) , 5,13 (dd, .7=10,1, 1,5 Hz, 1H) , 5,27 -5,34 , (m, 1H) , 5,74 (ddd, J=17,l, 10,4, 8,9 Hz, 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,67 (s, 1H) ., 7,27 - 7,35 (m, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,70 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J=2,l Hz, 1H) , 8,11 (d, J=8,9 Hz, 1H) . RM de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 15,1, 22,5, 26,1, 31,2, 34,8, 35,1, 37,1, 41,7, 55,0, 55,8, 60,4, 64,3, 74,8, 105,9, 108,7, 117,6, 117,8, 118,7, 120,8, 122,6, 123,7, 129,1, 129,2, 131,1, 133,2, 133,5, 147,2, 148,1, 148,4, 148,4, 152,5, 165,7, 169,5, 170,2, 173,9, 178,4. LC-MS, MS m/z 895,1 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 54, Ejemplo 54: El Compuesto 54 se preparó con un 40,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 - bromo - 1 - ( 2 - me t oxi - 5 - me t i 1 -f eni 1 ) - etanona en lugar de 2 - br omop r op i of enona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1, 06 -1, 11 (m, 2H) , 1, 16 (s, 9H) , 1,24 ( dd , J=4 , 6 , 2,4 Hz, 2H) , 1,42 (dd, J=9 , 5 , 5, 5 Hz , 1H) , 1, 90 (dd, J=7, 9, 5,5 Hz, 1H) , 2,24 (s, 3H) , 2, 30 (ddd, J"=13, 9, 10, 1, 4, 1 Hz, 2H) , 2,61 (dd, J"=13, 7, 7,3 Hz, 1H) , 2, 96 (ddd, J=12, 7, 8, 0, 4, 9 Hz, 1H) , 3, 87 (s, 3H) , 3, 99 (s, 3H) , 4, 09 (dd, .7=12, 1, 3,2 Hz, 1H) , 4, 35 (s, 1H) , 4,44 (d, J=12,2 Hz, 1H) , 4, 66 (dd, J=10,2, 7, 2 Hz, 1H) , 5, 13 (dd, J=10,2, 1,7 Hz, 1H) , 5,30 (dd, ,7=17, 1, 1, 2 Hz, 1H) , 5, 73 (ddd, .7=17, 2, 10, 3, 8, 9 Hz, 1H) , 5, 92 (s, 1H) , 6, 96 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 7, 16 (d, J=7, 9 Hz, 1H) , 7, 36 (d, J=0, 9 Hz, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7, 58 (dd, J=8, 9, 2, 1 Hz, 1H) , 7, 85 (d, J=l, 5 Hz, 1H) , 8, 03 (d, J=8, 9 Hz, 1H) . RMN de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5, 8, 19,4, 22, 5, 25,9, 31, 1, 34, 8, 35, 0, 36, 9, 41, 6, 55, 1, 55,3, 55, 8, 60,3, 65, 7, 74, 8, 111, 8, 117, 7, 118, 7, 120, 7, 122,4, 123,7, 129, 2, 129,5, 130, 7, 131, 0, 133, 2, 133,4, 147,1, 150, 7, 152,2, 154, 6, 160,2, 169,5, 173, 9, 176,8, 179, 5, 185,7, 191, 1. LC-MS, MS m/z 851,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 55, Ejemplo El Compuesto 55 se preparó con un 37,9 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1- (3 , 5-dicloro-2-metoxifenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,23 - 1,27 (m, 2H) , 1,42 (dd, -7=9,5, 5,5 Hz , 1H) , 1,89 (dd, J=7 , 9 , 5,5 Hz, 1H) , 2,20 - 2,26 (m, 1H) , 2,26 - 2,32 (m, 1H) , 2,55 (dd, J"=13,6, 6,9 Hz, 1H) , 2,96 (ddd, J"=12,8, 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,61 (s, 3H) , 3,96 (s, 3H) , 4,17 (dd, J=ll,9, 3,7 Hz, 1H) , 4,55 (d, .7=11,6 Hz, 1H) , 4,60 (dd, «7=10,4, 7,0 Hz , 1H) , 4,68 (s, 1H) , 5,12 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,29 (dd, J=17,l, 1,2 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,2, 9,2 Hz, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 7,24 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,58 (dd, J=8 , 9 , 2 , 1 Hz , 1H) , 7,62 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 7,72 (d, J=2 , 1 Hz, 1H) , 7,99 (d, J=9,2 Hz, 1H) . RMN de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,6, 26,1, 31,2, 34,9, 35,2, 36,5, 41,6, 55,1, 55,7, 59,9, 60,3, 64,1, 74,6, 117,6, 118,5, 120,7, 122,5, 123,4, 128,3, 129.4, 129,5, 129,7, 130,9, 133,2, 147,0, 152,1, 152,3, 152.5, 168,6, 169,6, 171,0, 174,0, 175,5, 181,0. LC-MS, MS m/z 907,1 (M+ +H) . LC-MS, S m/z 905,2 (M+ -H) .

Preparación del Compuesto 56, Ejemplo 56: El Compuesto 56 se preparó con un 40,9 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-l- (5-fluoro-2 -metoxifenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 - 1,26 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8 , 1 , 5,3 Hz , 1H) , 2,23 - 2,31 (m, 2H) , 2,59 (dd, J=13,9, 6,9 Hz, 1H) , 2,95 (td, J"=8,3, 4,1 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,97 (s, 3H) , 4,10 (dd, J=ll,9, 3,4 Hz, 1H) , 4,40 - 4,48 (m, 2H) , 4,65 (dd, J=10,l, 7,3 Hz, 1H) , 5,13 (dd, .7=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,29 (d, J=17,l Hz, 1H) , 5,68 - 5,77 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 7,03 (d, J"=4 , 6 Hz, 2H) , 7,35 (dd, J"=9,5, 2,1 Hz , 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,58 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 8,01 (d, J=8,9 Hz , 1H) . RMN de 13C (126 MHz , MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 25,9, 31,2, 34,8, 35,0, 36,8, 41,6, 55,1, 55,7, 60,3, 65,4, 74,7, 113,0, 113,1, 115,2, 115,4, 116,9, 117,7, 118,6, 120,7, 122,4, 123,6, 129,5, 130,9, 133,2, 133,4, 147,1, 148,6, 152,2, 153,1, 154,6, 156,2, 158,1, 168,9, 169,5, 169,9, 172,8, 173,9. LC-MS, MS m/z 855,1 (M+ +H) . LC-MS, MS m/z 853,2 (M+-H) .

Preparación del Compuesto 57, Ejemplo 57: El Compuesto 57 se preparó con un 8,9 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1- (2 , 6-diclorofenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ?? (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 3H) , 1,12 - 1,16 (m, 9H) , 1,25 (dd, J=4 , 6 , 2,7 Hz , 2H) , 1,42 (dd, J=9,6, 5,3 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8 , 2 , 5,5 Hz, 1H) , 2,25 -2,33 (m, 2H) , 2,56 (dd, J"=13,6, 7,2 Hz, 1H) , 2,96 (ddd, J=12,8, 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 4,15 (dd, J"=ll,7, 4,1 Hz, 1H) , 4,23 - 4,29 (m, 1H) , 4,57 (s, 1H) , 4,62 (dd, J=9 , 8 , 7,0 Hz, 1H) , 5,13 (dd, 1,4 Hz, 1H) , 5,74 (ddd, J=17,l, 10,2, 9,0 Hz , 1H) , 5,83 (s, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 7,28 (dd, J=15,6, 8,5 Hz, 1H) , 7,33 (s, 3H) , 7,49 (s, 1H) , 7,70 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,99 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 8,11 (d, J=9,2 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 877,2 (M+ +H) . LC-MS, MS m/z 875,1 (M+ -H) .

Preparación del Compuesto 58, Ejemplo 58: El Compuesto 58 se preparó con un 50,5 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1- (2 , 6 -dimetoxifenil) etanona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz, MeOD) 5ppm 1,06 - 1,13 (m, 3H) , 1,16 (s, 9H) , 1,23 (d, J=4 , 6 Hz, 2H) , 1,43 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,91 (dd, J=8 , 2 , 5,5 Hz, 1H) , 2,25 - 2,34 (m, 2H) , 2,65 (dd, J=13,6, 7,2 Hz, 1H) , 2,95 (tt, J=8,l, 4,7 Hz, 1H) , 3,85 (s, 6H) , 4,00 (s, 3H) , 4,08 (dd, J=12,2, 3,4 Hz , 1H) , 4,27 - 4,35 (m, 2H) , 4,70 (dd, .7=10,2, 7,2 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,4, 1,5 Hz, 1H) , 5,31 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,2, 9,2 Hz , 1H) , 5,87 (s, 1H) , 6,65 (s, 1H) , 6,79 (d, J=8,5 Hz, 2H) , 7,42 (t, J=8 , 4 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,64 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,99 (d( J=l,8 Hz, 1H) , 8,07 (d, J=8,9 Hz, 1H) . RM de 13C (126 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 25,9, 31,2, 34,8, 34,9, 37,3, 41,7, 55,0, 55,7, 55,8, 60,5, 65,9, 75,0, 104,6, 105,7, 117,7, 118,9, 120,8, 122,4, 123,8, 129,6, 131,1, 132,3, 133,2, 133,5, 147,2, 152,3, 158,6, 168,3, 168,8, 169,4, 173,9, 182,6. LC-MS, MS m/z 867,2 (M+ +H) . LC-MS, MS m/z 865,2 (M+ -H) .

Preparación del Compuesto 59, Ejemplo 59: El Compuesto 59 se preparó con un 45,8 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,24 (dd, J=4 , 0 , 3,1 Hz, 2H) , 1,41 (dd, J=9,5, 5,5 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=l , 9 , 5,5 Hz, 1H) , 2,21 (ninguno, 1H) , 2,25 (s, 3H) , 2,27 - 2,32 (m, 1H) , 2,56 (dd, J=13,4, 7,0 Hz, 1H) , 2,96 (tt, J=8,0, 4,8 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 4,11 (dd, J"=12,l, 3,2 Hz, 1H) , 4,46 (s, 1H) , 4,53 (d, J=ll,9 Hz, 1H) , 4,62 (dd, J=10,2, 7,2 Hz, 1H) , 5,12 (d, J"=10,4 Hz , 1H) , 5,29 (d, J=16,8 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,9 Hz , 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,55 - 7,59 (m, 2H) , 7,74 (s, 1H) , 8,00 (d, J=8,9 Hz, 1H) . RM de 13C (126 Hz , MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 19,2, 22,5, 26,0, 31,2, 34,8, 35,1, 36,7, 41,6, 55,1, 55,5, 55,8, 60,3, 74,6, 114,1, 117,6, 118,6, 120,7, 122,4, 123,4, 125,9, 128,8, 129,5, 130,9, 133,2, 133,3, 145,7, 147,0, 152,2, 155,3, 161,9, 169,5, 170,2, 173,9. LC-MS, MS m/z 885 , 2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 60, Ejemplo 60: Compuesto 60 Compuesto 60 se preparó con un 44,3 % de rendimient siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 -(4-hidroxifenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de H (400 MHz , MeOD) d ppm 1,04 - 1,11 (m, 3H) , 1,15 (s, 9H) , 1,21 - 1,26 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,3, 5,5 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8 , 1 , 5,5 Hz, 1H) , 2,21 - 2,33 (m, 2H) , 2,62 (dd, .7=13,7, 7,2 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, J=12,8, 8,1, 4,8 Hz , 1H) , 3,96 (s, 3H) , 4,09 (dd, J=12,0, 3,4 Hz, 1H) , 4,34 (d, J=ll,8 Hz, 1H) , 4,43 (s, 1H) , 4,67 (dd, J=10,3, 7,3 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J=17,l, 1 , 5 Hz , 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,8 Hz , 1H) , 5,91 (s, 1H) , 6,80 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,31 (d, J"=8 , 6 Hz, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,62 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,91 (d, J=2 , 0 Hz, 1H) , 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1 H. LC-MS, MS m/z 823,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 61, Ejemplo 61: Compuesto 61 El Compuesto 61 se preparó con un 50,0 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2, 5-difluorofenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,11 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,19 - 2,31 (m, 2H) , 2,52 (dd, J=13,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,91 - 2,99 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,14 (dd, 3,5 Hz, 1H) , 4,55 - 4,62 (m, 2H) , 4,68 (s, 1H) , 5,11 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H) , 5,28 (dd, .7=17,1, 1,3 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, .7=17,1, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,82 - 6,88 (m, 1H) , 6,98 (ddd, J=10,6, 9,1, 4,4 Hz, 1H) , 7,40 (ddd, J=9,3, 5,9, 3,1 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,56 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,68 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=9,l Hz, 1H) . RMN de 13C (101 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,6, 26,1, 31,2, 34,9, 35,2, 36,3, 41,6, 55,1, 55,7, 60,2, 64,1, 74,6, 108.1, 109,6, 115,3, 117,6, 118,2, 120,7, 122,5, 123,4, 130,9, 133.2, 133,3, 133,4, 144,1, 152,2, 159,4, 160,4, 165,8, 169,6, 174,1, 176,1, 179,3, 183,4, 186,0. LC-MS, MS m/z 843,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 62, Ejemplo 62: Compuesto 62 El Compuesto 62 se preparó con un 46,9 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1-(5-cloro-l-benzofuran-2-il) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,11 (m, 2H) , 1,17 (s, 9H) , 1,22 - 1,28 (m, 2H) , 1,39 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,86 (dd, J"=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,18 - 2,28 (m, 2H) , 2,36 - 2,43 (m, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 4,15 (dd, J=ll,6, 3,5 Hz, 1H) , 4,54 (dd, J=10,6, 6,8 Hz, 1H) , 4,80 (s, 1H) , 4,98 (d, .7=11,3 Hz, 1H) , 5,09 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1H) , 5,26 (dd, J=17,l, 1,5 Hz, 1H) , 5,71 (ddd, J=17,l, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 6,19 (t, J"=3 , 0 Hz , 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,89 (d, J=2 , 3 Hz , 1H) , 7,03 - 7,07 (m, 1H) , 7,09 - 7,13 (m, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,37 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=8 , 8 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 881, 1 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 63, Ejemplo 63: Compuesto 63 Compuesto 63 se preparó con un 42,7 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-1- (3, 4-dimetil-fenil) -etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,12 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 - 1,25 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, IH) , 1,89 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, IH) , 2,22 (s, 6H), 2,24 - 2,33 (m, 2H) , 2,59 (dd, J=13,8, 7,3 Hz, IH) , 2,95 (ddd, J=12,8, 8,1, 4,8 Hz, IH) , 3,96 (s, 3H) , 4,11 (dd, J=12,l, 3,5 Hz, IH) , 4,41 (d, J=12,l Hz, IH) , 4,49 (s, IH) , 4,66 (dd, J=10,2, 7,2 Hz, IH) , 5,12 (dd, J=10,3, 1,5 Hz, IH) , 5,29 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, IH) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 9,1 Hz, IH) , 5,93 (s, IH) , 7,08 - 7,13 (m, IH) , 7,19 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, IH) , 7,26 (s, IH) , 7,54 (s, IH) , 7,60 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, IH) , 7,85 (d, J=2,0 Hz, IH) , 8,04 (d, J=9,l Hz, IH) . RMN de 13C (101 MHz, MeOD) d ppm 2,1, 5,6, 5,8, 18,6, 18,8, 22,5, 25,9, 31,2, 34,8, 35,0, 37,2, 41,6, 55,1, 55,8, 60,4, 62,7, 65,6, 74,5, 74,8, 117,7, 118,7, 120,8, 122,4, 123,6, 127,2, 129,6, 130,2, 131,0, 132,3, 133,2, 133,4, 137,7, 147,1, 152,3, 173,8. LC-MS, MS m/z 835,2 (M+ +H) . Preparación del Compuesto 64, Ejemplo 64: Compuesto 64 El Compuesto 64 se preparó con un 34,1 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 3-fluoro-4-metoxifenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ¾ (400 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,24 (ddd, J=l,5, 5,0, 4,8 Hz, 2H) , 1,41 (dd, J=9,6, 5,5 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8,2, 5,4 Hz, 1H) , 2,21 - 2,32 (m, 2H) , 2,57 (dd, J=13,8, 7,1 Hz, 1H) , 2,91 - 2,99 (m, J=8,6, 4,2, 4,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,11 (dd, J=12,0, 3,4 Hz, 1H) , 4,46 (d, J=12,l Hz, 1H) , 4,57 (s, 1H) , 4,65 (dd, J=10,3, 7,1 Hz, 1H), 5,12 (dd, .7=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,29 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,67 - 5,78 (m, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,98 (t, J=8,8 Hz, 1H) , 7,20 -7,27 (m, 2H) , 7,51 (s, 1H) , 7,60 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,81 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,01 (d, J=9,l Hz, 1H) . RMN de 13C (101 MHz, MeOD) d ppm 5,6, 5,8, 22,5, 23,7, 26,0, 31,2, 34,8, 35,1, 37,0, 41,6, 55,2, 55,8, 60,4, 64,5, 65,2, 67,7, 74,8, 78,5, 113,7, 114,0, 117,7, 118,5, 120,8, 122,4, 122,6, 123,6, 129,5, 131,0, 133,2, 147,1, 152,2, 158,7, 169,5, 169,9, 173,9, 175,3, 180,3 LC-MS, MS m/z 855,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 65, Ejemplo 65: El Compuesto 65 se preparó con un 49,0 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 - bromo - 1 -( 4 - etoxi feni 1 ) etanona en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de H (400 MHz , MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 - 1,26 (m, 2H) , 1,37 (t, J=6 , 9 Hz, 3H) , 1,41 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8 , 1 , 5,5 Hz, 1H) , 2,21 - 2,33 (m, 2H) , 2,59 (dd, ' «7=13 , 7 , 7,2 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, J=12,7, 8,1, 4,9 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,97 - 4,04 (m, 2H) , 4,10 (dd, .7=12,1, 3,3 Hz, 1H) , 4,40 (d, J=ll,8 Hz , 1H) , 4,48 (s, 1H) , 4,66 (dd, J=10,l, 7,3 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H) , 5,29 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 6,87 (d, J"=8,8 Hz, 2H) , 7,37 - 7,41 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,61 (dd, J=8,9, 2,1 Hz , 1H) , 7,87 (d, J=2 , 0 Hz , 1H) , 8,05 (d, J"=8,8 Hz, 1H) . RMN de 13C (101 MHz, MeOD) d ppm 4,7, 5,6, 5,8, 14,0, 22,6, 25,9, 31,2, 34,8, 35,0, 37,2, 41,6, 55,1, 55,8, 60,4, 63,8, 65,5, 74,8, 89,5, 96,8, 115,0, 117,7, 118,7, 120,4, 120,8, 121,6, 122.4, 123,7, 124,8, 127,7, 129,6, 131,1, 133,2, 133.5, 160,7, 172,9, 173,9, 190,8. LC-MS, MS m/z 851,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 66, Ejemplo 66, El Compuesto 66 se preparó con un 34,6 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 3, 5 - di f luorof enac i lo se usó en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de H (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,11 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,40 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,87 (dd, J=8 , 1 , 5,5 Hz, 1H) , 2,18 -2,30 (m, 2H) , 2,50 (dd, J=13,7, 6,9 Hz , 1H) , 2,92 -2,99 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,14 (dd, J=ll,8, 3,5 Hz, 1H) , 4,57 (dd, J=10,6, 7,1 Hz, 1H) , 4,66 (d, J=ll,6 Hz, 1H) , 4,73 (s, 1H) , 5,11 ( dd , J=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,9 Hz, 1H) , 6,02 (t, J"=3 , 0 Hz , 1H) , 6,57 -6,63 (m, 1H) , 7,09 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,56 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,62 (d, J=2,0 Hz , 1H) , 7,95 (d, J"=9,l Hz, 1H) . LC-MS, MS ra/z 843,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 67, Ejemplo 67: El Compuesto 67 se preparó con un 42,7 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2- (trifluorometoxi) fenacilo en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de ?? (400 MHz , MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9 , 6 , 5,5 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8 , 2 , 5,4 Hz , 1H) , 2,22 - 2,33 (m, 2H) , 2,57 (dd, J"=13,7, 7 , 2 Hz , 1H) , 2,96 (ddd, J=12 , 7 , 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 4,13 (dd, J=ll,8, 3,8 Hz , 1H) , 4,36 (d, J"=ll,8 Hz, 1H) , 4,61 (s, 1H) , 4,64 (dd, J"=10,l, 7,1 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J=10,3, 1,8 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J"=17,l, 1,5 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 5,90 (s, 1H) , 7,28 - 7,37 (m, 2H) , 7,43 - 7,47 (m, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,60 (dd, J"=7,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,90 (d, J-=2,0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=8,8 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 891,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 68, Ejemplo El Compuesto 68 se preparó con un 34,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 3 - (trifluorometoxi) fenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RM de *? (400 Hz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9 , 6 , 5,5 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,19 - 2,31 (m, 2H) , 2,55 (dd, J=13,6, 7,1 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,13 (dd, J=ll,8, 3,5 Hz , 1H) , 4,55 - 4,62 (m, 2H) , 4,64 (s, 1H) , 5,11 (dd, J-=10,4, 1,6 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, .7=17,1, 10,3, 8,8 Hz , 1H) , 5,95 (s, 1H) , 7,10 (d, .7=8,1 Hz, 1H) , 7,31 (t, J"=8 , 1 Hz , 1H) , 7,47 (s, 2H) , 7,51 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J=8 , 8 , 2 , 0 Hz , 1H) , 7,72 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,99 (d, J"=8 , 8 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 891, 2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 69, Ejemplo El Compuesto 69 se preparó con un 54,5 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2' -cloro-5' - ( t r i f luorome t i 1 ) f enac i lo en lugar de 2-bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 1, 08 (ddd, J=7,7, 3,4, 3,2 Hz, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,40 ( dd , J=9 , 4 , 5,4 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J"=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,20 - 2,31 (m, 2H) , 2,55 (dd, J"=13,6, 7,1 Hz , 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,13 (dd, ,7=11,6, 3,8 Hz , 1H) , 4,48 (d, J=ll,8 Hz, 1H) , 4,59 (dd, J=10,3, 7,1 Hz, 1H) , 4,64 (s, 1H) , 5,11 (dd, J=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,28 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,67 - 5,77 (m, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,53 (s, 2H) , 7,63 (dd, J"=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,78 (d, J=2 , 0 Hz , 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,03 (d, J=8 , 8 Hz, 1H) LC-MS, MS m/z 909,0 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 70, Ejemplo 70: El Compuesto 70 se preparó con un 53,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2 , 4-bis (trifluorometil) fenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,13 (s, 9H) , 1,21 (s, 1H) , 1,24 (dd, J=4,7, 2,6 Hz, 2H) , 1,41 (dd, J=9 , 4 , 5 , 4 Hz , 1H) , 1,89 (dd, J=8,2, 5,4 Hz, 1H) , 2,21 - 2,32 (m, 2H) , 2,55 (dd, J=13,7, 7,2 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 4,12 (dd, J=ll,8, 4,0 Hz, 1H) , 4,34 (d, J=ll,8 Hz, 1H) , 4,61 (s, 1H) , 4,63 (dd, J=10,l, 7,1 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J"=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,29 (dd, J=17,2, 1,4 Hz , 1H) , 5,73 (ddd, .7=17,2, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 5,88 (s, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,65 (d, J=8,l Hz, 1H) , 7,68 (dd, J=8 , 9 , 2,1 Hz , 1H) , 7,82 (d, J"=7,8 Hz, 1H) , 7,93 (d, J=l , 8 Hz , 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,07 (d, J=9,l Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 943,0 (M+ Preparación del Compuesto 71, Ejemplo El Compuesto 71 se preparó con un 34,0 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque · se usó bromuro de 2-fluoro-6- (trif luorometil ) fenacilo en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (400 MHz , MeOD) d ppm 1,08 (ddd, J-=8,3, 6,3, 3,8 Hz, 3H) , 1,13 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,22 - 2,33 (m, 2H) , 2,60 (dd, J"=13,8, 7,1 Hz , 1H) , 2,95 (ddd, J=12,7, 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,11 - 4,22 (m, 2H) , 4,55 (s, 1H) , 4,64 (dd, J=9,8, 7,3 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,30 (dd, .7=17,1, 1,3 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 5,84 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,47 (t, J=8 , 8 Hz , 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,63 (d, J=7,8 Hz, 1H) , 7,68 - 7,73 (m, 2H) , 8,01 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,10 (d, J=9,l Hz, 1H) . LC-MS , MS m/z 893 , 2 (?+ +?) .

Preparación del Compuesto 72, Ejemplo 72 El Compuesto 72 se preparó con un 57,3 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2-fluoro-3- (trifluorometil) fenacilo en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz , MeOD) d ppm 1,08 (ddd, J=10,l, 5,1, 2,9 Hz, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,22 -1,27 (m, 2H) , 1,40 (dd, J=9,4, 5,4 Hz , 1H) , 1,87 (dd, J=8,3, 5,5 Hz, 1H) , 2,18 - 2,30 (m, 2H) , 2,49 (dd, J"=13,6, 7,1 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 4,13 (dd, J=ll,8, 3,5 Hz, 1H) , 4,58 (dd, J=10,3, 7,1 Hz, 1H) , 4,64 (d, J=ll,8 Hz, 1H) , 4,74 (s, 1H) , 5,11 (dd, .7=10,4, 1,6 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J"=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J"=17,2, 10,3, 8,8 Hz , 1H) , 6,01 (t, J=3,0 Hz, 1H) , 6,99 (t, J=l , 9 Hz, 1H) , 7,35 (t, J=6,9 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,54 (dd, J"=8 , 8 , 2,3 Hz , 1H) , 7,60 (d, J=l,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J=9,l Hz, 1H) , 7,94 - 7,98 (m, 1H) . LC-MS, MS m/z 893,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 73, Ejemplo 73: El Compuesto 73 se preparó con un 55,6 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2-fluoro-4- ( trif luoromet il ) fenaci lo en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 -1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,40 (dd, J=9,6, 5,3 Hz, 1H) , 1,87 (dd, J=8 , 2 , 5,4 Hz, 1H) , 2,17 - 2,29 (m, 2H) , 2,47 (dd, J=13,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,96 (ddd, J"=12,8, 8,1, 4,8 Hz , 1H) , 3,92 (s, 3H) , 4,14 (dd, J"=ll,8, 3,5 Hz, 1H) , 4,56 (dd, J=10,6, 7,1 Hz, 1H) , 4,69 - 4,76 (m, 2H) , 5,10 (dd, J=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,27 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=17,2, 10,3, 8,9 Hz , 1H) , 6,04 (s, 1H) , 7,09 (d, J=8 , 1 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=ll,3 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,53 - 7,58 (m, 2H) , 7,88 -7,96 (m, 2H) . LC-MS, MS m/z 893,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 74, Ejemplo El Compuesto 74 se preparó con un 38,5 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 4-fluoro-3- (trif luorometil) fenacilo en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (400 MHz , MeOD) d ppm 1,05 -1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,39 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,87 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,17 - 2,29 (m, 2H) , 2,49 (dd, J=13,6, 7,1 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 4,14 (dd, J=ll,6, 3,5 Hz, 1H) , 4,53 (dd, J"=10,6, 7,1 Hz, 1H) , 4,72 - 4,78 (m, 2H) , 5,10 (dd, «7=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J=17,2, 1,4 Hz , 1H) , 5,72 (ddd, J"=17,2, 10,3, 9,1 Hz , 1H) , 5,99 (t, J=2,9 Hz, 1H) , 7,01 (t, J=9,6 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,51 - 7,56 (m, 2H) , 7,77 - 7,82 (m, 1H) , 7,87 (dd, J=6,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,95 (d, J=9 , 6 Hz , 1H) . LC-MS, MS m/z 893 , 2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 75, Ejemplo 75.

El Compuesto 75 se preparó con un 53,4 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 3 -f luoro-4 - ( t r i f luorome t i 1 ) f enac i lo en lugar de 2-bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,25 (td, J=4, 9, 2,5 Hz, 2H) , 1,39 ( dd , J=9,4, 5,4 Hz , 1H) , 1,86 (dd, J=8,2, 5,4 Hz, 1H) , 2,16 - 2,28 (m, 2H) , 2,43 (dd, J=13,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 4,15 (dd, J=ll,7, 3,4 Hz , 1H) , 4,53 (dd, J=10,6, 7,1 Hz, 1H) , 4,79 - 4,83 (tn, 2H) , 5,10 (dd, J"=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,26 ( dd , J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,71 (ddd, J"=17,2, 10,3, 8,8 Hz , 1H) , 6, 08 (s, 1H) , 7,19 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,41 - 7,48 (m, 4H) , 7,52 (dd, J"=8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,91 (d, ,7=8,8 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 893,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 76, Ejemplo El Compuesto 76 se preparó con un 49,3 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-l- (2 , 5 -diclorof enil ) etanona en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz , MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,25 (ddd, J=7,5, 5,0, 4,8 Hz, 2H) , 1,41 (dd, J=9,6, 5,3 Hz, 1H) , 1,89 ( dd , J"=8,l, 5,5 Hz , 1H) , 2,21 - 2,32 (m, 2H) , 2,57 (dd, J=13,6, 7,1 Hz , 1H) , 2,95 (ddd, J=12,8, 8,0, 4,7 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 4,14 (dd, ,7=11,8, 3,8 Hz, 1H) , 4,41 (d, J"=ll,8 Hz , 1H) , 4,58 -4,65 (m, 2H) , 5,12 (dd, 1,5 Hz , 1H) , 5,29 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,67 - 5,77 (m, 1H) , 5,92 (s 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,25 - 7,30 (m, 1H) , 7,31 - 7,36 (m, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,60 (d, J=2 , 5 Hz; 1H) , 7,64 ( dd , J=8 , 9 , 2,1 Hz, 1H) , 7,84 (d, J=2 , 0 Hz, 1H) , 8,04 (d, J=9,l Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 877,1 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 77, Ejemplo 77: El Compuesto 77 se preparó con un 49,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 - ( 3 , 4 - dimetoxi feni 1 ) etanona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz , MeOD) 5 ppm 1,04 - 1,11 (m, 3H), 1,16 (s, 9H) , 1,21 - 1,26 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9 , 4 , 5,4 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,21 - 2,33 (m, 2H) , 2,59 (dd, J=13,6, 7,1 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, J-=12,7, 8,1, 4,7 Hz , 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,10 (dd, J"=12,0, 3,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J=12,l Hz, 1H) , 4,50 (s, 1H) , 4,66 (dd, J=10,2, 7,2 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,25 - 5,34 (m, 1H) , 5,67 - 5,78 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6,87 (d, J"=8 , 3 Hz , 1H) , 7,02 -7,08 (m, 2H) , 7,53 (s, 1H) , 7,60 (dd, J=8 , 8 , 2,3 Hz, 1H) , 7,84 (d, J"=2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J"=8,8 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 867,2 ( + +H) .

Preparación del Compuesto 78, Ejemplo El Compuesto 78 se preparó con un 54,2 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1- [2- (difluorometoxi) -5-metilfenil] etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (400 Hz, MeOD) d ppm 1,06 - 1,11 (m, 2H) , 1,16 (s, 9H) , 1,22 - 1,27 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,89 (dd, J"=8 , 2 , 5,4 Hz , 1H) , 2,20 - 2,25 (m, 1H) , 2,26 (s, 3H) , 2,28 - 2,33 (m, 1H) , 2,59 (dd, J"=13,7, 7,2 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, J=8 , 6 , 4,2, 4,0, 4,0 Hz, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 4,12 (dd, J=12,0, 3,7 Hz, 1H) , 4,40 (d, J"=12,l Hz, 1H) , 4,54 (s, 1H) , 4,64 (dd, .7=10,1, 7,1 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,29 (dd, J=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=17,2, 10,3, 9,1 Hz, 1H) , 5,91 (s, 1H) , 6,75 (t, J=73,4 Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8 , 3 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=l , 5 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,63 (dd, J=8,9, 2,1 Hz , 1H) , 7,89 (d, J=2 , 0 Hz , 1H) , 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 887,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 79, Ejemplo El Compuesto 79 se preparó con un 48,6 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 3,4,5-trif luorof enacilo en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de XH (400 MHz , MeOD) d ppm 1,05 -1,11 (m, 2H) , 1,14 (s, 9H) , 1,25 (td, J=4 , 8 , 2,4 Hz, 2H) , 1,40 (dd, J"=9,4, 5,4 Hz , 1H) , 1,87 (dd, J=8 , 3 , 5,5 Hz, 1H) , 2,18 - 2,29 (m, 2H) , 2,46 (dd, J=13,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, J=12,7, 8,1, 4,7 Hz, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 4,13 (dd, J=ll,8, 3,5 Hz , 1H) , 4,57 (dd, J=10,6, 6,8 Hz, 1H) , 4,69 (d, J=ll,8 Hz , 1H) , 4,78 (s, 1H) , 5,10 (dd, J=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,27 (dd, J"=17,l, 1,5 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=17,l, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 6,07 - 6,11 (m, 1H) , 7,19 (dd, J=9 , 2 , 6,7 Hz, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 7,54 - 7,58 (m, 2H) , 7,94 (d, J"=9,6 Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 861,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 80, Ejemplo 80: El Compuesto 80 se preparó con un 51,4 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2 , 3 -dif luorof enacilo en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz , MeOD) d ppm 1,08 (ddd, .7=7,8, 4,8, 2,5 Hz, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,25 (dt, J=6 , 5 , 4,2 Hz, 2H), 1,41 ( dd , J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,88 (dd, J=8,l, 5,5 Hz , 1H) , 2,20 - 2,31 (m, 2H) , 2,53 (dd, J=13,7, 6,9 Hz , 1H) , 2,92 -2,99 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 4,12 ( dd , J=ll,8, 3,5 Hz , 1H) , 4,54 (d, .7=11,8 Hz , 1H) , 4,60 (dd, J=10,3, 7,1 Hz , 1H) , 4,65 (s, 1H) , 5,11 (dd, J=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,29 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,2, 10,3, 9,1 Hz, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,90 - 6,96 (m, 1H) , 7,03 - 7,10 (m, 1H) , 7,39 - 7,43 (m, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,59 (dd, J-=8,8, 2,3 Hz, 1H) , 7,72 (d, J=2 , 0 Hz, 1H), 7,99 (d, J=9,l Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 843,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 81, Ejemplo El Compuesto 81 se preparó con un 42,0 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó bromuro de 2,4,5-trif luorof enacilo en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de H (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 -1,11 (m, 2H) , 1,14 (s, 9H) , 1,25 (dt, J=7,3, 2,1 Hz, 2H) , 1,41 (dd, J"=9,4, 5,4 Hz , 1H) , 1,88 (dd, J=8,l, 5,5 Hz, 1H) , 2,19 - 2,30 (m, 2H) , 2,49 (dd, J"=13,7, 6,9 Hz, 1H) , 2,92 - 2,99 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 4,13 (dd, J"=ll,6, 3,5 Hz, 1H) , 4,56 - 4,63 (m, 2H) , 4,72 (s, 1H) , 5,11 (dd, J"=10,3, 1,8 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J=17,l, 1,3 Hz, 1H) , 5,72 (ddd, J=ll , 2 , 10,3, 9,1 Hz, 1H) , 6,06 (t, J=3,0 Hz, 1H) , 6,97 (td, J=10,6, 6,5 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,51 - 7,59 (m, 2H) , 7,61 (d, J"=2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J=9,l Hz, 1H) . LC-MS, MS m/z 861,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 82, Ejemplo El Compuesto 82 se preparó con un 64,4 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque . se usó bromuro de 2 -bromo- 1 - ( 2 , 4-di f luorofenil ) propan- 1 -ona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,10 (m, 2H) , 1,13 (s, 9H) , 1,21 -1,26 (m, 2H) , 1,42 (dd, J=9,4, 5,4 Hz, 1H) , 1,90 (dd, J=8,2, 5,4 Hz, 1H) , 1,98 (s, 3H), 2,22 - 2,33 (m, 2H) , 2,61 (dd, J=13,6, 7,1 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, J=12,7, 8,0, 4,8 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,10 (dd, -7=12,0, 3,7 Hz, 1H) , 4,27 (d, J=12,l Hz , 1H) , 4,47 (s, 1H) , 4,67 (dd, J=10,l, 7,1 Hz, 1H) , 5,13 (dd, J=10,3, 1,5 Hz , 1H) , 5,30 (dd, J"=17,2, 1,4 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, .7=17,2, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 5,86 (s, 1H) , 7,02 - 7,11 (m, 2H) , 7,34 -7,40 (m, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,69 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,99 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=8,8 Hz , 1H) .

LC-MS, MS m/z 857,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 83, Ejemplo 83: El Compuesto 83 se preparó con un 62,9 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-2'( 6 ' -difluoroacetofenona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RM de XH (400 MHz, MeOD) d ppm 1,05 - 1,11 (m, 2H) , 1,15 (s, 9H) , 1,21 - 1,26 (m, 2H) , 1,41 (dd, J=9 , 4 , 5,4 Hz , 1H) , 1,89 (dd, J=8,2, 5,4 Hz , 1H) , 2,22 - 2,33 (m, 2H) , 2,59 (dd, ,7=13,7, 7,2 Hz, 1H) , 2,95 (ddd, 7=12,7, 8,1, 4,7 Hz , 1H) , 3,97 (s, 3H) , 4,12 (dd, J=12,0, 3,9 Hz, 1H) , 4,35 (d, J=ll,8 Hz, 1H) , 4,52 (s, 1H) , 4,64 (dd, .7=10,1, 7,1 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J=10,3, 1,5 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J=17,l, 1,5 Hz, 1H) , 5,73 (ddd, J=17,l, 10,3, 8,8 Hz, 1H) , 5,88 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,01 (t, J=8,6 Hz, 2H) , 7,43 (ddd, J=14,8, 8,4, 6,3 Hz , 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,65 (dd, J=8 , 8 , 2,3 Hz, 1H) , 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 8,06 (d, J=8 , 8 Hz , 1H) . LC-MS, MS m/z 843,2 (M+ +H) .

Preparación del Compuesto 84, Ejemplo El Compuesto 84 se preparó con un 34,1% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 - ( 3 -met i lbenzo [b] t iofen- 2 -i 1 ) etan- 1 - ona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,09 - 1,15 (m, 3 H) , 1,18 (s, 9 H) , 1,25 - 1,33 .(m, 3 H), 1,46 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H), 1,92 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz, 1 H) , 2,22 - 2,30 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,46 (dd, J = 13,43, 7,02 Hz , 1 H) , 2,95 - 3,04 (m, 1 H) , 3,70 (s, 3 H) , 4,19 (dd, J = 11,60, 3,66 Hz , 1 H) , 4,64 (dd, J" = 10,38, 7,02 Hz , 1 H) , 4,82 (s ancho, 1 H), 5,15 (dd, J" = 10,38, 1,53 Hz, 1 H) , 5,32 (dd, J" = 17,09, 1,22 Hz, 1 H) , 5,78 (ddd, J = 17,09, 10,22, 9,00 Hz, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 2 H), 7,28 (t, J" = 7,63 Hz, 1 H) , 7,43 - 7,49 (m, 1 H) , 7,49 - 7,54 (m, 2 H) , 7,64 (d, J = 2,14 Hz , 1 H) , 7,79 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 878 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 85, Ejemplo El Compuesto 85 se preparó con un 43,1% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 - ( 3 - feni 1 isoxazol - 5 - il ) etan- 1 -ona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,08 - 1,14 (m, 2 H) , 1,21 (s, 9 H) , 1,26 - 1,32 (m, 2 H ) , 1,42 ( dd , J" = 9,31, 5,34 Hz, 1 H), 1,88 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz , 1 H) , 2,21 (c, J = 8,85 Hz, 1 H), 2,24 - 2,31 (m, 1 H), 2,43 (dd, J = 13,43, 6,41 Hz, 1 H) , 2,96 - 3,03 (m, 1 H) , 3,74 (s, 3 H) , 4,20 (dd, J = 11,60, 3,36 Hz , 1 H) , 4,53 (dd, J = 10,68, 6,41 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H) , 5,09 - 5,15 (m, 2 H) , 5,28 ( dd , J = 17,24, 1,07 Hz, 1 H) , 5,74 (ddd, J = 17,17, 10,15, 9,00 Hz, 1 H) , 6,21 (s ancho, 1 H) , 6,68 (s, 1 H) , 7,22 - 7,39 (m, 5 H) , 7,46 - 7,53 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 9,77 Hz, 1 H) .

LC-MS, MS m/z 875 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 86, Ejemplo 86: El Compuesto 86 se preparó con un 61,2% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo - 1 - ( 3 - ( 2 , 4 -diclorofenil ) isoxazol - 5 - il ) etanona en lugar de 2-bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,06 - 1,14 (m, 2 H), 1,22 (s, 9 H) , 1,25 - 1,32 (m, 2 H) , 1,39 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H), 1,86 (dd, J = 8,09, 5,34 Hz, 1 H), 2,18 (c, J = 8,85 Hz, 1 H) , 2,21 - 2,29 (m, 1 H) , 2,40 (dd, J = 13,28, 6,56 Hz, 1 H) , 2,93 - 3,02 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 4,24 (dd, J = 11,29, 3,66 Hz , 1 H), 4,46 (dd, J = 10,68, 6,71 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 5,11 (d, J" = 10,68 Hz, 2 H) , 5,26 (d, J = 17,09 Hz, . 1 H), 5,73 (dt, J = 17,17, 9,58 Hz , 1 H), 6,11 (s ancho, 1 H) , 6,93 (s, 1 H) , 7,03 (d, J = 8,55 Hz , 1 H), 7,14 -7,22 (m, 1 H) , 7,31 (d, J = 1,83 Hz , 1 H) , 7,38 (s, 1 H) , 7,47 - 7,54 (m, 2 H), 7,85 (d, J = 9,46 Hz , 1 H) .

LC-MS, MS m/z 944 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 87, Ejemplo 87: Compuesto 87 El Compuesto 87 se preparó con un 40,4% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 1- (benzofuran-2 - il ) -2-bromoetanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,06 - 1,15 (m, 2 H) , 1,20 (s, 9 H) , 1,26 - 1,33 (m, 2 H) , 1,44 (dd, J" = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,90 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1 H) , 2,19 - 2,34 (m, 2 H) , 2,46 (dd, J = 13,58, 6,87 Hz, 1 H) , 2,95 - 3,03 (m, 1 H) , 3,79 (s, 3 H) , 4,02 (dt, J = 6,49, 3,32 Hz, 1 H) , 4,20 (dd, J = 11,75, 3,51 Hz , 1 H) , 4,58 (dd, J = 10,68, 6,71 Hz, 1 H) , 4,83 (s, 1 H) , 4,99 (d, J = 11,60 Hz, 1 H) , 5,14 (dd, J = 10,38, 1,53 Hz, 1 H) , 5,30 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) , 5,70 - 5,83 (m, 2 H) , 6,16 (s ancho, 1 H) , 6,68 (s, 1 H) , 6,97 - 7,06 (m, 2 H) , 7,14 (td, J = 7,63, 1,22 Hz, 1 H) , 7,23 (d, J = 7,93 Hz , 1 H) , 7,34 (s, 1 H) , 7,40 (dd, J = 8, 85, 2, 14 Hz, 1 H) , 7, 57, (d, J = 1,83 Hz, 1 H) , 7,74 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 848 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 88, Ejemplo 88: 8 El Compuesto 88 se preparó con un 59,9% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 - ( 3 - ( 4 - clorof eni 1 ) isoxazol - 5 -il) etanona en lugar de 2 -bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de a? (500 MHz , MeOD) d ppm 1,08 - 1,13 (m, 2 H) , 1,22 (s, 9 H) , 1,26 - 1,32 (m, 2 H) , 1,41 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,87 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz, 1 H) , 2,16 - 2,30 (m, 2 H) , 2,35 - 2,41 (m, 1 H) , 2,95 - 3,03 (m, 1 H) , 3,81 (s, 3 H) , 4,21 (dd, J" = 11,60, 3,66 Hz, 1 H) , 4,50 (dd, J = 10,83, 6,56 Hz, 1 H) , 4,84 (s, 1 H) , 5,09 - 5,18 (m, 2 H) , 5,27 (dd, J = 17,24, 1,07 Hz, 1 H) , 5,74 (ddd, J = 17,09, 10,07, 9,16 Hz, 1 H) , 6,25 (s ancho, 1 H) , 6,70 (s, 1 H) , 7,20 - 7,29 (m, 5 H) , 7,43 (d, J = 1,83 Hz , 1 H) , 7,47 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 7,75 (d, J" = 8,85 Hz, 1 H) , LC-MS, MS m/z 909 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 89, Ejemplo El Compuesto 89 se preparó con un 14,2% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1 - ( 4 - ( met i 1 sul foni 1 ) feni 1 ) etanona en lugar de 2-bromopropiof enona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,09 - 1,15 (m, 2 H), 1,20 (s, 9 H) , 1,25 - 1,33 (m, 2 H) , 1,43 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,90 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz , 1 H) , 2,18 - 2,30 (m, 2 H) , 2,44 (dd, J = 13,73, 6,41 Hz , 1 H), 2,81 (s, 3 H) , 2,96 - 3,03 (m, 1 H) , 3,93 (s, 3 H), 4,19 (dd, J = 11,60, 3,36 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J" = 10,68, 7,02 Hz, 1 H) , 4,92 (s, 1 H) , 5,02 (d, J = 10,99 Hz, 1 H) , 5,13 (dd, J = 10,53, 1,37 Hz , 1 H) , 5,29 (dd, J" = 17,24, 1,07 Hz, 1 H), 5,75 (ddd, J = 17,09, 10,22, 9,00 Hz, 1 H) , 6,12 (t, J = 3,05 Hz , 1 H) , 7,39 -7,47 (m, 4 H) , 7,52 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz , 1 H), 7,81 (d, J = 8,55 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 886 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 90, Ejemplo 90: El Compuesto 90 se preparó con un 47,3% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -brorno - 1 - ( 3 - c lorot iofen - 2 - i 1 ) etanona en lugar de 2 - bromoprop i ofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD ) d ppm 1,09 - 1,14 (m, 2 H) , 1,16 (s, 9 H), 1,26 - 1,33 (m, 2 H), 1,45 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,91 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1 H) , 2,22 - 2,36 (m, 2 H), 2,52 (dd, J = 13,58, 6,87 Hz, 1 H) , 2,96 - 3,03 (m, 1 H) , 3,98 (s, 3 H), 4,19 ( dd , J = 11,60, 3,97 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 10,07, 7,02 Hz , 1 H) , 4,76 (s, 1 H) , 4,80 (d, J = 11,60 Hz , 1 H), 5,15 (dd, J" = 10,22, 1,37 Hz, 1 H) , 5,32 (dd, J = 17,09, 1,22 Hz, 1 H), 5,77 (ddd, J = 17,09, 10,22, 9,00 Hz, 1 H) , 6,05 (s ancho, 1 H) , 6,64 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J = 5,49 Hz , 1 H) , 7,44 (s, 1 H) , 7,61 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J" = 1,83 Hz, 1 H) , 8,00 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 848 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 91, Ejemplo 91: El Compuesto 91 se preparó con un 31,8% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo- 1- (4-fenoxifenil) etanona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz, MeOD) d ppm 1,08 - 1,15 (m, 2 H) , 1,20 (s, 9 H) , 1,26 - 1,31 (m, 2 H) , 1,44 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,92 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz , 1 H) , 2,21 - 2,35 (m, 2 H) , 2,57 (dd, J = 13,43, 7,02 Hz, 1 H) , 2,95 - 3,03 (m, 1 H) , 3,99 (s, 3 H) , 4,17 (dd, J = 11,90, 3,66 Hz, 1 H) , 4,61 (dd, J = 10,22, 7,17 Hz, 1 H) , 4,65 - 4,71 (m, 2 H) , 5,15 (dd, J = 10,38, 1,22 Hz, ,1 H) , 5,32 (dd, J = 17,09, 1,22 Hz , 1 H) , 5,76 (ddd, J = 17,17, 10,15, 9,00 Hz, 1 H) , 5,99 (s ancho, 1 H) , 6,78 (d, J" = 8,55 Hz, 2 H) , 6,86 (d, J = 7,63 Hz, 2 H) , 7,15 (t, J = 7,32 Hz, 1 H) , 7,35 (t, J = 8,09 Hz , 2 H) , 7,52 - 7,57 (m, 3 H) , 7,62 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 7,75 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC- S, MS m/z 900 (M+H) + .

Preparación del Compuesto 92, Ejemplo El Compuesto 92 se preparó con un 21,9% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2-bromo-l- ( 4 - c 1 oro - 2 - f luoro - 5 -metilfenil) etanona en lugar de 2 -bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d ppm 1,09 -1,14 (m, 2 H), 1,21 (s, 9 H), 1,27 - 1,32 (m, 2 H), 1,43 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H), 1,87 - 1,93 (m, 4 H) , 2,19 - 2,31 (m, 2 H) , 2,40 - 2,47 (m, 1 H) , 2,94 - 3,03 (m, 1 H) , 3,99 (s, 3 H) , 4,20 (dd, J = 11,60, 3,36 Hz, 1 H) , 4,54 ( dd , J = 10,68, 6,71 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H) , 4,98 (d, J = 11,29 Hz , 1 H), 5,13 (dd, J = 10,38, .1,22 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 17,09, 1,22 Hz, 1 H) , 5,75 (ddd, J = 17,09, 10,22, 9,00 Hz , 1 H) , 6,18 (t, J = 2,75 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 11,29 Hz , 1 H) , 7,40 (d, J = 2,14 Hz , 1 H) , 7,45 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz , 1 H) , 7,76 (d, J" = 8,55 Hz , 1 H) , 7,96 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 874 (M+H ) + .

Preparación del Compuesto 93, Ejemplo 93: 93 El Compuesto 93 se preparó con un 41,7% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo-1- (tiofen-3 - il ) etanona en lugar de 2 -bromopro iofenona en la etapa 1. RMN de XH (500 MHz , MeOD) d ppm 1,09 - 1,15 (m, 2 H) , 1,19 (s, 9 H) , 1,25 - 1,31 (m, 2 H) , 1,45 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,93 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz , 1 H) , 2,23 - 2,37 (m, 2 H) , 2,61 (dd, J = 13,73, 7,02 Hz, 1 H) , 2,95 - 3,03 (m, 1 H) , 4,00 (s, 3 H) , 4,17 (dd, J = 11,90, 3,36 Hz, 1 H) , 4,54 - 4,62 (m, 2 H) , 4,67 (dd, J" = 10,22, 7,17 Hz, 1 H) , 5,16 (dd, J = 10,53, 1,37 Hz , 1 H) , 5,33 (dd, J = 17,09, 1,22 Hz, 1 H) , 5,77 (ddd, J = 17,17, 10,15, 9,00 Hz, 1 H) , 5,96 (s ancho, 1 H) , 7,26 (dd, J" = 5,04, 1,07 Hz, 1 H) , 7,38 (dd, J = 4,73, 2,90 Hz, 1 H) , 7,54 - 7,59 (m, 2 H) , 7,62 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) , 8,06 (d, J" = 8,85 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 814 (M+H) + .

Preparación del Compuesto 94, Ejemplo El Compuesto 94 se preparó con un 37,8% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 -bromo - 1 - ( 3 - (trif luorometil) fenil) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,09 - 1,15 (m, 2 H), 1,20 (s, 9 H), 1,26 - 1,32 (m, 2 H) , 1,43 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H), 1,91 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz, 1 H), 2,17 - 2,33 (m, 2 H) , 2,53 (dd, J = 13,43, 7,02 Hz, 1 H) , 2,95 - 3,03 (m, 1 H) , 3,94 (s, 3 H) , 4,19 ( dd , J = 11,60, 3,36 Hz, 1 H) , 4,55 (dd, J = 10,53, 6,87 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H) , 4,84 (s ancho, 1 H), 5,14 (dd, J = 10,38, 1,22 Hz, 1 H) , 5,30 (dd, J = 16,94, 1,07 Hz, 1 H), 5,70 - 5,81 (m, 1 H) , 6,01 (s ancho, 1 H) , 7,21 -7,31 (m, 2 H) , 7,44 (s, 1 H) , 7,52 - 7,56 (m, 2 H) , 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) , 7,92 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 9,77 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 876 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 95, Ejemplo Compuesto 95 El Compuesto 95 se preparó con un 67,9% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 2 - bromo - 1 - ( 2 - ( t ri f luoromet i 1 ) feni 1 ) etanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. RMN de 1H (500 MHz , MeOD) d ppm 1,09 - 1,14 (m, 2 H) , 1,16 (s, 9 H) , 1,27 - 1,31 (m, 2 H) , 1,45 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H), 1,92 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz , 1 H) , 2,24 - 2,36 (m, 2 H) , 2,56 (dd, J = 13,43, 7,02 Hz, 1 H), 2,95 - 3,03 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 4,16 (dd, J" = 11,90, 3,97 Hz, 1 H) , 4,42 (d, J = 11,60 Hz, 1 H), 4,60 - 4,66 (m, 2 H) , 5,16 (dd, J = 10,38, 1,22 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J = 17,24, 1,07 Hz, 1 H) , 5,77 (ddd, J = 17,17, 9,99, 9,16 Hz, 1 H), 5,88 (s ancho, 1 H) , 7,37 - 7,47 (m, 3 H), 7,50 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) , 7,71 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J = 8,85 Hz , 1 H) . LC-MS, MS m/z 876 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 96, Ejemplo 96: El Compuesto 96 se preparó con un 71,1% de rendimiento siguiendo un procedimiento similar al descrito para la preparación del Compuesto 9, salvo porque se usó 1 - (benzo [d] tiazol - 2 - il ) - 2 -bromoetanona en lugar de 2-bromopropiofenona en la etapa 1. MN de 1H (500 MHz, MeOD) 5 ppm 1,08 - 1,15 (m, 2 H) , 1,19 (s, 9 H) , 1,26 -1,33 (m, 2 H) , 1,45 (dd, J = 9,46, 5,49 Hz, 1 H) , 1,91 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1 H) , 2,21 - 2,35 (m, 2 H) , 2,46 (dd, J = 13,43, 7,02 Hz, 1 H) , 2,95 - 3,04 (m, 1 H) , 3,67 (s, 3 H) , 4,20 (dd, J = 11,44, 2,90 Hz, 1 H) , 4,63 (dd, J = 10,07, 7,02 Hz, 1 H) , 4,90 (s, 1 H) , 5,15 (d, J = 10,38 Hz, 1 H) , 5,31 (d, J = 17,09 Hz, 1 H) , 5,76 (dt, J = 17,09, 9,46 Hz, 1 H) , 6,23 (s ancho, 1 H) , 7,23 (s, 1 H) , 7,31 - 7,40 (m, 1 H) , 7,43 (dd, J = 8,85, 1,83 Hz, 1 H) , 7,46 - 7,52 (m, 2 H) , 7,60 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J- = 8,85 Hz, 1 H) , 7,73 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) . LC-MS, MS m/z 865 (M+H)+.

Preparación del Compuesto 97, Ejemplo 97.

Compuesto 97 Esquema de reacción 1 Etapa 1.

A una solución de 1- (terc-butoxicarbonilamino) -2-vinilciclopropanocarboxilato de ( IR, 2S) -etilo (15,3 g, 59,9 mmol) en THF (100 mi) se añadió 9-BBN (180 mi, 90 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución formada se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución final se enfrió de nuevo hasta 0°C mientras se añadióa una solución acuosa 3M de acetato sódico (180 mi, 540 mmol) . A esta mezcla bien agitada se añadió peróxido de hidrógeno (89 mi, 30%, 869 mmol) gota a gota (se debe tener precaución puesto que la adición fue exotérmica) . La mezcla bifásica formada caliente se agitó durante la noche. La fase orgánica superior se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOCa. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por columna de gel de sílice, eluida con 4:1, 3:1, 2:1, luego 3:2 de Hexano-EtOAc proporcionando el producto deseado 1- (terc-butoxicarbonilamino) -2- (2-hidroxietil) ciclopropanocarboxilato de {IR, 2S) -etilo (11,50 g, 42,1 mmol, 70,2 % de rendimiento) como un aceite viscoso que solidificó en reposo en la encimera. RMN de ¾ (CDC13) d 1,18-1,21 (m, 1 H) , 1,25 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,35-1,40 (m, 1 H) , 1,44 (s, 9 H) , 1,61-1,65 (m, 1 H) , 1,70-1,75 (m 1 H) , 1,91-1,98 (m, 1 H) , 3,61-3,65 (m, 1 H) , 3,71-3,75 (m, 1 H) , 4,10-4,21 (m, 2 H) , 5,17 (ancho, 1 H) .

Etapa 2.

A una solución de 1 - ( t erc -but oxi carboni 1 amino ) - 2 - ( 2 - hidroxie t i 1 ) c ic lopropanocarboxi lato de (1J?,2S) -etilo (9,70 g, 35,5 mmol) en DCM (300 mi) a 0 °C se añadió peryodinano de Dess -Martin (18,06 g, 42,6 mmol) . La suspensión formada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado resultante se concentró y se repitió este proceso una vez más. Se purificó el residuo por una columna de gel de sílice, eluida con 8:1, 4:1, 3:1, luego 2:1 de hexano-EtOAc proporcionando 1- ( t erc - butoxicarboni 1 amino ) -2- (2-oxoetil ) ciclopropanocarboxilato de ( IR , 2 S) - e t i lo (6,15 g, 22,67 mmol, 63,9 % de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN de 1E (CDC13) d 1,24 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,40-1,45 (m, 11 H) , 1,65-1,69 (m, 1 H) , 2,75-2,80 (m, 2 H) , 4,09-4,19 (m, 2 H) , 5,17 (ancho, 1 H) , 9,76 (s, 1 H) .

Etapa 3.

A una solución de 1 -( tere -butoxicarboni lamino )- 2 - ( 2 - oxoet il ) c iclopropanocarboxi lato de ( 1 J? , 2 S) - e t i lo (4,10 g, 15,11 mmol) en DCM (50 mi) a 0 °C se añadió trifluoruro de ( di e t i 1 amino) azuf re (7,99 mi, 60,4 mmol) . La solución amarillo claro formada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución final se diluyó con DCM, se enfrió, se inactivo cuidadosamente con cloruro amónico concentrado. La fase orgánica separada se lavó con ácido cítrico al 5% dos veces, NaOH 0,5 M tres veces y salmuera, respectivamente, se secó sobre MgS04 y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por una columna Biotage, eluida con gradiente de 5% a 40% de EtOAc-Hexano proporcionando 1 -( tere -butoxicarbonilamino )- 2 -( 2 , 2 - di f luoroet i 1 ) ciclopropanocarboxi lato de (li?,2S)-etilo (1,65 g, 5,63 mmol , 37,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. También se recuperaron 500 mg de material de partida (12%) . RMN de 1H (CDC13) d I, 26 (t, J = 7 Hz, 3 H) , 1,35-1,39 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H) , 1,46-1,50 (m, 1 H), 1,55-1,60 (m, 1 H) , 2,18-2,24 (m, 2 H) , 4,15-4,21 (m, 2 H) , 5,17 (ancho, 1 H) , 5,73, 5,85, 5,99 (ancho, 1 H) .

Etapa 4.

A una solución de 1- (tere -butoxicarbonilamino) -2 - ( 2 , 2 - di f luoroet i 1 ) c i c lopropanocarboxi 1 ato de (1J?,2S)-etilo (1,14 g, 3,89 mmol) en THF (10 mi) y MeOH (10,00 mi) se añadió una solución previamente preparada de hidróxido de litio monohidrato (0,489 g, II, 66 mmol) en agua (10,00 mi) . La solución turbia formada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se suspendió en agua, se acidificó con ácido cítrico al 5%, se extrajo con EtOAc . La fase orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó a vacío. El residuo oscuro se trituró con hexano proporcionando 665 mg de sólido amarillo claro. El filtrado se concentró hasta un residuo oscuro (300 mg) que se purificó en columna Biotage, eluida con gradiente de 5% a 10% de DCM-MeOH proporcionando otros 250 mg del producto deseado como un sólido amarillo claro. Total: ácido (1J?,2S) -1-( tere -butoxi carbón i lamino) - 2 - (2,2-di f luoroe t i 1 ) c ic lopropanocarboxí 1 i co (915 mg , 3,45 mmol, 89 % de rendimiento) . R N de 1H (CD30D) d 1,25-1,28 (m, 1 H) , 1,42 -1,43 (m, 10 H) , 1,46-1,53 (m, 1 H) , 2,12-2,14 (m, 2 H) , 5,73, 5,85, 6,00 (ancho, 1 H) .

Etapa 5.

A una solución de ácido ( 1 i? , 2 S) - 1 - ( t ere -buto i carbón i lamino) - 2 - (2,2-dif luoroet il ) ciclopropanocarboxí lico (665 mg, 2,507 mmol) en THF (20 mi) se añadió CDI (528 mg , 3,26 mmol) y la solución formada se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Se añadieron c i c 1 opropanosul f onami da (395 mg , 3,26 mmol) y DBU (0,756 mi, 5,01 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución 1 , 0M de HCl . La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los orgánicos reunidos se lavaron con ácido cítrico al 5%, salmuera, se secaron sobre gS04, se filtraron y se evaporaron dando material bruto. El producto bruto se purificó en columna Biotage (acetona/hexanos 5-30%) dando el producto puro, (1J?,2S) -1-(ciclo ropilsulfonilcar amoil) - 2 - (2,2-dif luoroet il ) ciclopropilcarbamato de tere-butilo (783 mg , 1,913 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN de 1K (500 MHz, MeOD) d 1,01 - 1,15 (m, 2 H) , 1,16 - 1,35 (m, 2 H) , 1,49 (s, 10 H) , 1,58 -1,77 (m, 2 H, ) , 1,92 - 2,19 (m, 2 H) , 2,90 -2,99 (m, 1 H) , 5,80 - 6,10 (m, 1 H) .

Etapa 6.

Se añadió una solución de HCl 4 , 0M en dioxano (10,5 mi, 42,0 mmol) a (1J?,2S) -1- (ciclopropilsulf onilcarbamoil) -2- (2,2-difluoroetil ) ciclopropilcarbamato de tere-butilo (770 mg , 2,090 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró y se secó a vacío proporcionando el producto deseado ( IR , 2 S) - 1 - amino - - (ciclopropilsulfonil) -2 - (2,2-di f luoroet i 1 ) c i c lopropanoc arboxamida , HCl, 0,6 dioxano (746 mg , 1,877 mmol, 90 % de rendimiento) como una espuma amarillo claro. El espectro de RMN de 1H mostró que contenía 0,6 equivalentes molares de 1,4-dioxano como solvato. RMN de aH (500 MHz, MeOD) d 1,07 - 1,20 (m, 2 H) , 1,21 - 1,39 (m, 2 H) , 1,61 (dd, J = 10,22, 7,48 Hz, 1 H) , 1,78 - 1,88 (m, 1 H) , 1,94 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) , 2,07 - 2,30 (m, 2 H) , 3,00 - 3,13 (m, 1 H) , 5,89 - 6,24 (m, 1 H) .

Esquema de reacción 2 Compuesto 97 Etapa 1 : A una suspensión de ácido (2S, 4J?) -1- ( (S) -2- (terc-butoxicarbonilamino) -3 , 3 -dimetilbutanoil) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1- iloxi) pirrolidin-2-carboxílico (500 tng, 0,933 mmol) , {IR, 2S) -1-amino-N- (ciclopropilsulfonil) -2- (2 , 2-difluoroetil) ciclopropanocarboxamida, HCI, 0,6 dioxano (334 mg, 0,933 mmol) y HATU (426 mg, 1,119 mmol) en CH2C12 (10 mi) a O °C se añadió N, N-diisopropiletilamina (0,487 mi, 2,80 mmol) . La solución amarillo claro formada se agitó a 0 C hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) , se lavó con ácido cítrico al 5%, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto bruto se disolvió en una pequeña cantidad de DCM y se cargó en un cartucho de gel de sílice Biotage que se eluyó con un gradiente de 5-40% de hexano-acetona proporcionando (S) -1- ( {2S, 4R) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -2- ( {IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil ) -2- (2,2-difluoroetil) ciclopropilcarbamoil) pirrolidin-l-il) -3,3-dimetil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tere-butilo (655 mg, 0,816 mmol, 88 % de rendimiento) como una espuma blanca. RMN de XK (500 MHz, MeOD) d 0,98 - 1,23 (m, 21 H) , 1,23 - 1,44 (m, 3 H) , 1,70 (d, J" = 3,36 Hz , 2 H) , 2,12 - 2,39 (m, 3 H) , 2,61 (dd, J = 13,73, 6,71 Hz, 1 H) , 2,90 - 2,99 (m, 1 H) , 4,03 (s, 3 H) , 4,05 - 4,13 (m, 1 H) , 4,22 (d, J = 9,46 Hz , 1 H) , 4,46 (d, J = 11,29 Hz, 1 H) , 4,61 (dd, J = 10,38, 7,02 Hz, 1 H) , 5,77 - 6,13 (m, 2 H) , 6,60 (s ancho, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,71 (d, J" = 8,85 Hz, 1 H) , 7,99 - 8,19 (m, 2 H) . LC-MS (tiempo de retención: 3,25 min, Procedimiento A), MS m/z 786, 2 (M++H) .

Condiciones LC/MS para el Procedimiento A.

% B inicial = 0 % B final = 100 Tiempo de gradiente = 3 min Tiempo de interrupción = 4 min Caudal = 4 mi /min Longitud de onda = 220 Disolvente A = 90% de agua -10% de metanol-0,1% de TFA Disolvente B = 10% de agua -90% de metanol-0,1% de TFA Columna 3 = (3) PHENOMENEX-LUNA 4,6 x 50mm S10 Etapa 2 : Se añadió una solución de HCl 4,0M en dioxano (3,665 mi, 14,66 mmol) a (S) -1- ( (2S, 423) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi) - 2-((li?,2£)-l - (ciclopropilsulfonilcarbamoil) - 2- (2 , 2-difluoroetil) ciclopropilcarbamoil) irrolidin- 1- il ) -3,3-dimetil-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tere-butilo (592 mg, 0,753 mmol) y se agitó a ta durante la noche. La reacción se concentró y se secó a vacío proporcionando el producto deseado (2S, 4i?) -1- ( (S) -2-amino-3 , 3 -dimet ilbutanoil ) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( {IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2 , 2-difluoroetil) ciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida, 2 HCl, 0,13dioxano (593 mg, 0,693 mmol, 92 % de rendimiento) como un polvo amarillo claro. El espectro de RMN de ?? mostró que contenía 0,13 equivalentes molares de 1,4 -dioxano como solvato. RMN de H (500 MHz , MeOD) d 1,05 - 1,23 (m, 10 H) , 1,23 - 1,41 (m, 3 H) , 1,60 - 1,84 (m, 2 H) , 2,10 - 2,2.7 (m, 2 H) , 2,28 - 2,42 (m, 1 H) , 2,66 (dd, J = 13,73, 6,71 Hz, 1 H) , 2,93 - 3,06 (m, 1 H) , 4,03 (s, 3 H) , 4,09 (s, 1 H) , 4,15 (dd, J = 12,05, 3,81 Hz, 1 H) , 4,28 (d, J = 11,90 Hz , 1 H) , 4,65 - 4,79 (m, 1 H) , 5,77 - 6,14 (m, 2 H) , 7,61 (s, 1 H) , 7,76 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 8,09 - 8,22 (m, 2 H) , 9,30 (s, 1 H) . LC-MS (tiempo de retención: 2,47 min, Procedimiento) , MS m/z 686,1 (M++H) .

Etapa 3 : A una solución de (2S, 4i?) -1- ( (S) -2-amino-3 , 3-dimetilbutanoil) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2 , 2-difluoroetil) ciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida, 2 HCl (207 mg, 0,273 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,142 mi, 0,818 mmol) en DCM (5 mi) se añadió Fmoc- isotiocianato (97 mg, 0,327 mmol) . La mezcla de reacción marrón resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con HCl 0,1 M. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta una espuma marrón (11,6 g) . Este producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Si02, eluida con gradiente de 5%~50% de acetona-hexano) proporcionando (2S, 4i?) -1- ( (S) -2- (3- ( ( (9H-fluoren-9- il ) metoxi) carbonil) tioureido) -3 , 3 -dimetilbutanoil ) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2,2-difluoroetil) ciclopropil) irrolidin-2-carboxamida (190 mg, 0,177 mmol, 64,8 % de rendimiento) como sólido blanco. R N de H (500 MHz , MeOD) d 1,01 (m. , 2 H) , 1,10 - 1,18 (s, 9 H) , 1,18 - 1,29 (m, 2 H) , 1,28 - 1,42 (m, 1 H) , 1,58 - 1,76 (m, 2 H) , 2,13 - 2,26 (m, 2 H) , 2,26 - 2,41 (m, 1 H) , 2,65 (m, 1 H) , 2,96 (m, 1 H) , 3,95 - 4,10 (m, 4 H) , 4,29 (t, J = 6,87 Hz, 1 H) , 4,39 - 4,46 (m, 1 H) , 4,46 - 4,55 (m, 1 H) , 4,66 (dd, J = 10,68, 6,71 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 1 H) , 5,80 (m, 1 H) , 5,82 - 6,10 (m, 1 H) , 7,33 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) , 7,42 (t, J = 7,48 Hz, 2 H) , 7,57 (s, 1 H) , 7,68 (d, J = 8,55 Hz, 2 H) , 7,82 (d, J = 7,32 Hz, 2 H) , 8,03 - 8,18 (m, 2 H) . LC (tiempo de retención: 3,44 min, Procedimiento A).

Etapa : A una solución de (2S, 42?) -1- ( (S) -2- (3- ( ( (9H-fluoren-9-il) metoxi) carbonil) tioureido) -3 , 3 -dimetilbutanoil) -4- (7-cloro-4 -metoxiisoquinolin- 1-iloxi) -N- ( (12?, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2,2-difluoroetil) ciclopropil) pirrolidin-2-carboxamida (184 mg, 0,190 mmol) en DCM (2 mi) se añadió piperidina (0,2 mi, 2,020 mmol) . La solución amarillo claro formada se agitó a 25 °C. Después de 2 horas, se eliminaron el disolvente y el exceso de piperidina a presión reducida usando un roto-evaporado . El sólido amarillo resultante se suspendió en DCM y se lavó con HCl 0,1N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un sólido amarillo claro. La purificación por columna Biotage, eluida con gradiente de 0- 5% de MeOH-DCM no pudo separar el producto desedo del subproducto, por lo que el producto formado en esta etapa se usó como bruto para posteriores reacciones. LC-MS (tiempo de retención: 2,89 min, Procedimiento A), MS m/z 745,2 (M++H) . Etapa 5 : A una solución de (2S, 4i?) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2,2-difluoroetil) ciclopropil) -1- ( (S) -3 , 3-dimetil-2-t ioureidobutanoil ) pirrolidin-2 -carboxamida (30 mg, 0,040 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,014 mi, 0,081 mmol) en DMF (1 mi) se añadió 2-bromo-l- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona (22,95 mg, 0,081 mmol) . La solución amarillo claro formada se agitó a 25 °C. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con MeOH (1 mi) y se purificó por HPLC de fase inversa usando sistema disolvente y condiciones como las siguientes: disolvente A = H20, disolvente B = MeOH, conteniendo ambos TFA al 0,1%; 15% de B hasta 100% de B 15 minutos, mantenido a 100% de B 5 minutos. Las fracciones de HPLC reunidas se concentraron hasta casi sequedad, se filtraron, se lavó la torta del filtro con agua. La torta recogida se secó a vacío durante la noche proporcionando el producto deseado (2S, 4R) -4- (7-cloro-4-metoxiisoquinolin-l-iloxi) -N- ( (IR, 2S) -1- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -2- (2,2-difluoroetil) ciclopropil) -1- ( (S) -2- (4- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) tiazol-2-ilamino) -3,3-dimetilbutanoil) irrolidin-2-carboxamida (26 mg, 0,027 mmol , 65,9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, MeOD) d 1,10 - 1,15 (m, 2 H) , 1,18 (s, 9 H) , 1,24 - 1,42 (m, 3 H), 1,61 - 1,75 (m, 2 H) , 2,09 - 2,32 (m, 3 H) , 2,45 (dd, J = 13,73, 6,71 Hz, 1 H) , 2,92 - 3,10 (m, 1 H) , 3,95 (s, 3 H) , 4,18 (dd, J = 11,44, 3,51 Hz, 1 H) , 4,51 (dd, J = 10,83, 6,87 Hz, 1 H) , 4,87 - 4,93 (m, 1 H) , 4,99 (d, J = 10,99 Hz, 1 H) , 5,74 - 6,05 (m, 1H) , 6,08 (s ancho, 1 H) , 6,75 - 6,91 (m, 2 H) , 7,37 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) , 7,42 (s, 1 H) , 7,52 (dd, J = 8,85, 2,14 Hz, 1 H) , 7,82 (ddd, J = 8,39, 2,44, 2,29 Hz, 1 H) , 7,86 - 8,00 (m, 2 H) . LC (tiempo de retención: 3,34 min, Procedimiento A) .

Preparación del Conpuesto 98, Ejemplo 98.

El Compuesto 98 se preparó con un 41,5 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 97, salvo porque se usó 2-bromo-l- (3- (4-clorofenil) isoxazol-5-il)etanona en lugar de -bromo-1- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona en la etapa 5. RMN de XH (500 MHz, MeOD) 6 1,06 - 1,17 (m, 2 H) , 1,19 - 1,26 (m, 9 H) , 1,25 - 1,40 (m, 3 H) , 1,56 - 1,75 (m, 2 H) , 2,11 - 2,29 (ra, 3 H) , 2,36 (dd, J = 13,58, 6,26 Hz, 1 H) , 2,96 - 3,07 (m, 1 H) , 3,81 (s, 3 H) , 4,21 (dd, J = 11,60, 3,66 Hz, 1 H) , 4,52 (dd, J = 10,99, 6,71 Hz, 1 H) , 4,77 - 4,86 (m, 1 H) , 5,14 (d, J = 11,29 Hz, 1 H) , 5,75 - 6,10 (m, 1 H) , 6,19 -6,32 (m, 1 H) , 6,70 (s, 1 H) , 7,14 (s, 1 H),,7,19 - 7,33 (m, 5 H) , 7,40 - 7,51 (m, 2 H) , 7,75 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC (tiempo de retención: 3,35 min, Procedimiento A) .

Preparación del Conpuesto 99, Ejenplo 99.

Compuesto 99 El Compuesto 99 se preparó con un 41,6 % de rendimiento siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito para la preparación del Compuesto 97, salvo porque se usó 2-bromo-l- (4-fenoxifenil) etanona en lugar de -bromo-l- (4-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) etanona en la etapa 5. RMN de ¾ (500 MHz, MeOD) d ppm 1,13 (dd, J = 8,09, 2,59 Hz, 2 H) , 1,15 - 1,24 (m, 9 H) , 1,24 - 1,41 (m, 3 H) , 1,57 - 1,76 (m, 2 H) , 2,07 - 2,33 (m, 3 H) , 2,45 (dd, J = 13,73, 6,71 Hz, 1 H) , 2,94 - 3,07 (m, 1 H) , 3,97 (s, 3 H) , 4,19 (dd, J = 11,44, 3,51 Hz, 1 H) , 4,52 (dd, J = 10,53, 6,87 Hz, 1 H) , 4,77 - 4,86 (m, 1 H) , 4,97 (t, J" = 11,60 Hz, 1H) , 5,72 - 6,10 (m, 2 H) , 6,53 (d, J = 8,85 Hz, 2 H) , 6,60 - 6,74 (m, 3 H) , 7,02 - 7,13 (m, 1 H) , 7,27 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) , 7,46 (s, 1 H) , 7,53 - 7,67 (m, 4 H) , 8,01 (d, J = 8,85 Hz, 1 H) . LC (tiempo de retención: 3,46 min, Procedimiento A) .

Preparación del Compuesto 100, Ejemplo 100: Compuestos 100A (Producto mayoritario) Compuestos 100B (Producto minoritario) Esquema de reacción 1 del Ejemplo 100 Etapa 1 : A una mezcla de clorhidrato del éster metílico de 1-alanina (0,96 g, 6,9 mmol) y 5-cloro-l-fenil-lfí-tetrazol (1,26 g, 7,0 mmol) en un recipiente de reacción de pared gruesa se añadió polvo de cobre (100 mg) y cloruro de paladio (20 mg) , junto con carbonato potásico anhidro (1,0 gm) en dioxano seco (30 mi) . La suspensión se calentó hasta 120 °C formando una mezcla verdosa. El color verde no permaneció mucho (menos de 20 minutos a 120 °C) antes de que la fase en solución cambiase de nuevo a amarillo muy claro. Se continuó calentando durante la noche. Se formaron una pareja de productos similares de la reacción como se controló por TLC (acetato de etilo al 20% v/v en hexanos, eluyó dos veces) . La LCMS mostró una pareja de picos apenas separados del mismo peso molecular. La mezcla de reacción se lavó con HC1 1N, el residuo orgánico se extrajo en acetato de etilo (2 X 25 mi) . El producto bruto se repartió en una columna de gel de sílice de fase normal dando 198 mg (12%) de una mezcla de dos componentes, además de los materiales de partida sin reaccionar. LCMS [Phenomenex-Luna 4,6 X 50mm S10, 0% de B a 70% de B en 4 minutos a un caudal de 4 mi/minuto] Tr = 2,79 y 2,96 minutos, ambos dieron el mismo [M+H] + = 248,18. Los desplazamientos químicos de la RMN parcial se registraron como sigue: RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,53 (d, J=7,05 Hz, 3 H, para MeCH) , 3,74 (s, 3 H, para MeO) para el isómero mayoritario (53%); 1,83 (d, J=7,05 Hz, 3 H, MeCH), 3,77 (s, 3 H, MeO) para el isómero minoritario (47%). Esta mezcla se usó en la etapa siguiente sin separación posterior. Etapa 2 : Los derivados tetrazol mezclados de la etapa 1 (198 mg, 0,8 mmol) se suspendieron en metanol (2 mi) a temperatura ambiente. Se añadió solución de hidróxido sódico (1,0 N, 0,4 mi) , se agitó la mezcla durante una hora formando una solución transparente. Se extrajo con éter (2 X 5 mi), se neutralizó la fase acuosa con HCl 1N. Los ácidos libres se extrajeron en éter, se concentraron a alto vacío dando 92,3 mg (49,5%) de los ácidos carboxílicos deseados.

Esquema de reacción 2 del ejemplo 100 Compuestos 100 A (Producto mayoritarío) Compuestos 100B (Producto minoritario) Subproducto Etapa 1 : El producto de la Etapa 2, Esquema de reacción 1 del ejemplo 100 (46 mg, 0,2 mmol, mezcla de isómeros) se mezcló con el producto de la Etapa 3, Esquema de reacción 2 del ejemplo 6 (105 mg, 0,2 mmol, junto con HATU (225 mg, 0,59 mmol) en THF seco (4 mi) en nitrógeno. A esta mezcla a temperatura ambiente se añadió base de Hünig (50 µ?, 0,3 mmol) , se continuó agitando durante la noche. La suspensión espesa se diluyó con HC1 0,5 N, se extrajeron los residuos orgánicos en acetato de etilo (3 X 5 mi) . El producto bruto se purificó en una HLC preparativa [YMC combiprep ODS 30 X 50 mm S5, 30% de B hasta 100% de B en 12 minutos a un caudal de 40 mi / minuto] dando dos fracciones mayoritarias a TR 9,6 y 10,1 minutos. La fracción más rápida (35 mg) fue el subproducto derivado de la ciclación del material de partida (el producto de la Etapa 3, Esquema de reacción 2 del ejemplo 6) en las condiciones de reacción. La fracción más lenta fue el producto deseado (58 mg, 39%, mezcla de 100A y 100B) . LCMS [Phenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10, eluyó con 40% de B hasta 100% de B en 4 minutos a un caudal de 4 mi / minuto] Tr = 3,313, [M+H]+ = 750,33. Los desplazamientos químicos de RMN parcial se registran como: RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,45 (d, J=6,80 Hz, 3 H, para MeCH) , 3,976 (s, 3 H, para MeO) para el isómero mayoritario (-2/3); 1,33 (d, J"=6,80 Hz 3 H, MeCH), 3,984 (s, 3 H, MeO) para el isómero minoritario (-1/3) .

Estudios biológicos Los ensayos de enzima del complejo VHC NS3/4A proteasa y ensayos de replicón de VHC basados en célula se utilizaron en la presente descripción, y se prepararon, se llevaron a cabo y se validaron como sigue: Generación de complejo VHC NS3/4A proteasa recombinante Se generaron los complejos VHC NS3 proteasa, derivados de la cepa BMS, cepa H77 o cepa J4L6S, como se describe más adelante. ' Estas proteínas recombinantes purificadas se generaron para uso en un ensayo homogéneo (véase más adelante) para proporcionar una indicación de cómo los compuestos eficaces de la presente descripción inhibirían la actividad proteolítica de VHC NS3.

El suero de un paciente infectado con VHC se obtuvo del Dr. T. right, San Francisco Hospital. Se construyó un molde de ADNc (ácido desoxirribonucleico de cumplimiento) de longitud completa modificado por ingeniería genética del genoma de VHC (cepa BMS) a partir de fragmentos de ADN obtenidos mediante la transcripción inversa - PCR (RT-PCR) de ARN (ácido ribonucleico) de suero y usando los cebadores seleccionados en la baso de la homología entre otras cepas de genotipos la. A partir de la determinación de la secuencia de genoma entera, se asignó un genotipo la al aislamiento VHC de acuerdo con la clasificación de Simmonds et al. (Véase P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap y H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493 - 1503 (1993)). La secuencia de aminoácidos de la región no estructural, NS2-5B, se mostró que era > 97% idéntica al genotipo la (H77) de VHC y 87% idéntica al genotipo de Ib (J4L6S) . Los clones infecciosos, H77 (genotipo la) y J4L6S (genotipo Ib) se obtuvieron de R.

Purcell ( IH) y las secuencias se publican en Genbank (AAB67036, véase Yanagi,M., Purcell , R. H . , Emerson, S.U. y Bukh(J. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738 -8743 (1997); AF054247, véase Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson, S . U . , Purcell,R.H. y Bukh,J, Virology 244 (1) , 161-172. (1998) ) .

Las cepas H77 y J4L6S se usaron para la producción de complejos recombinantes NS3/4A proteasa. El AND que codifica el complejo recombinante de VHC NS3/4A proteasa (aminoácidos 1027 a 1711) para estas cepas se manipularon como se ha descrito por P. Gallinari et al. (véase Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17) :5620 - 32, (1999)). En resumen, una cola solubilizante de tres lisinas se añadió en el extremo 31 de la región codificante de NS4A. La cisteína en la posición Pl del sitio de escisión de NS4A-NS4B (aminoácido 1711) se cambió con una glicina para evitar la escisión proteolítica de la etiqueta de lisina. Además, se introdujo una mutación cisteína a serina mediante PCR en la posición de aminoácido 1454 para evitar la escisión autolítica en el dominio de NS3 helicasa. El framento de ADN variante se clonó en el vector de expresión bacteriano pET21b (Novagen) y el complejo NS3/4A se expresó en Escherichia. coli cepa BL21 (DE3) (Invitrogen) siguiendo el protocolo descrito por P. Gallinari et al. (véase Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R. , J Virol . 72 (8) : 6758-69 (1998)) con modificaciones. En resumen, la expresión del complejo NS3/4A proteasa se indujo con 0,5 milimolar (mM) Isopropil ß-D-l-tiogalactopiranósido (IPTG) durante 22 horas (h) a 20°C. Una fermentación típica (1 Litro (1)) produjo aproximadamente 10 gramos (g) de pasta de células húmeda. Las células se volvieron a suspender en amortiguador de lisis (10 ml/g) que consta de 25 mM N- (2-Hidroxietil) Piperazina-N' - (ácido 2-Etano sulfónico) (HEPES) , pH 7,5, 20% glicerol, 500 mM cloruro de sodio (NaCl) , 0,5% Tritón X-100, 1 microgram/mililitro ('^g/ml") lisozima, 5 mM cloruro de magnesio (MgCl2) , 1 µg/ml Dnasel, 5mM ß-Mercaptoetanol (ß??) , inhibidor de la Proteasa -Etilen diamina tetraacético (EDTA) libre (Roche) , se homogeneizó y se incubó durante 20 minutos (min) a 4°C. Se sónico el homogenato y se clarificó mediante ultra-centrif gación a 235000 g durante 1 hora (h) a 4°C. Se añadió Imidazol al sobrenadante hasta una concentración final de 15 mM y se ajustó el pH hasta 8,0. Se cargo el extracto de proteína bruto sobre una columna de níquel - ácido Nitrilotriacético (Ni-NTA) equilibrada previamente con amortiguador B (25 mM HEPES, pH 8,0, 20% glicerol, 500 mM NaCl, 0,5% Tritón X-100, 15 mM imidazol, 5 mM ß??) . La muestra se cargó a un caudal de 1 ml/min. La columna se lavó con 15 volúmenes de columna se amortiguador C (igual que el amortiguador B excepto con 0,2% de Tritón X-100) . La proteína se eluyó con 5 volúmenes 5 de amortiguador D (igual que el amortiguador C excepto con 200 mM Imidazol) .

Las fracciones que contenían el complejo NS3/4A proteasa se combinaron y se cargaron sobre una columna de desalificación Superdex- S200 equilibrada previamente con amortiguador D (25mM HEPES, pH 7,5, 20% de glicerol, 300 mM NaCl, 0,2% de Tritón X-100, 10 mM ß??) . Se cargó la muestra a un caudal de 1 ml/min. Las fracciones que contenían el complejo NS3/4A proteasa se combinaron y se concentraron hasta aproximadamente 0,5 mg/ml . La pureza de los complejos NS3/4A, derivados de las cepas BMS, H77 y J4L6S, se juzgaron que eran mayores que 90% mediante análisis de SDS-PAGE y espectrometría de masas. La enzima se almacenó a -80 °C, congelada en hielo y se diluyó antes de usar en amortiguador de ensayo .

Ensayo de péptido FRET para controlar la actividad proteolítica de VHC NS3/4A El propósito de este ensayo in vitro era medir la inhibición de los complejos NS3 proteasa de VHC , derivados de la cepa BMS, cepa H77 o cepa J4L6S, como se ha descrito anteriormente, mediante los compuestos de la presente descripción. Este ensayo proporciona una indicación de cómo los compuestos eficaces de la presente descripción inhibirían la actividad proteolítica de VHC NS3.

Con el fin de controlar la actividad de NS3/4A proteasa de VHC, se usó un sustrato de péptido NS3/4A. El sustrato era RET SI (Sustrato Depsipéptido de Transferencia de Energía de Resonancia; AnaSpec, Inc. n° de cat 22991) (péptido FRET) , descrito por Taliani et al. in Anal. Biochem. 240(2) :60 - 67 (1996) . La secuencia de este péptido se basa de una manera escasa en el sitio de escisión natural NS4A/NS4B para la NS3 proteasa de VHC excepto que existe un enlace éster en lugar de un enlace amida en el sitio de escisión. El péptido también contiene un donante de fluorescencia, EDANS, cerca del extremo del péptido y un aceptor, DABCILO, cerca del otro extremo. La fluorescencia del péptido se inactiva mediante transferencia de energía de resonancia intermolecular (RET) entre el donante y el aceptor, pero a medida que la NS3 proteasa escinde el péptido los productos se liberan a partir de la inactivación de RET y se hace evidente la fluorescencia del donante .

El sustrato del péptido se incubó con uno de los tres complejos recombinantes NS3/4A proteasa, en la ausencia o presencia de un compuesto de la presente descripción. Los efectos inhibidores de un compuesto se determinaron controlando la formación del producto de reacción fluorescente en tiempo real usando Cytofluor Series 4000.

Los reactivos eran como sigue: HEPES y Glicerol (Ultrapure) se obtuvieron de GIBCO-BRL. Se obtuvo dimetil sulfóxido (DMSO) de Sigma. ß-Mercaptoetanol se obtuvo de Bio Rad.

Amortiguador de ensayo: 50 mM HEPES, pH 7,5; 0,15 M NaCl; 0,1% Tritón; 15% Glicerol; 10 mM ß?? . Sbstrato: concentración final 2 µ? (a partir de una solución madre 2 mM en DMSO almacenada a -20°C) . NS3/4A proteasa tipo la (Ib) de VHC, concentración final 2-3 nM (a partir de una solución madre 5 |JM en 25 mM HEPES, pH 7,5, 20% glicerol, 300 mM NaCl, 0,2% Triton-X100, 10 mM ß??) . Para los compuestos con potencias que se aproximan al límite del ensayo, el ensayo era más sensible mediante la adición de 50 g/ml de Albúmina Sérica Bovina (Sigma) al amortiguador de ensayo y reduciendo la concentración de proteasa final hasta 300 pM.

El ensayo se realizó en una placa negra de poliestireno de 96 pocilios de Falcon. Cada pocilio contenía 25 µ? de complejo NS3/4A proteasa en amortiguador de ensayo, 50 µ? de un compuesto de la presente descripción en 10% de DMSO/amortiguador de ensayo y 25 µ? de sustrato en amortiguador de ensayo. También se prepare un control (sin compuesto) sobre la misma placa de ensayo. El complejo de enzima se mezcló con el compuesto o solución de control durante 1 min antes de iniciar la reacción enzimática mediante la adición de sustrato. La placa de ensayo se leyó inmediatamente usando el Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems) . El instrumento se ajustó para que leyera una emisión de 340 nm y excitación de 490 nm a 25°C. Las reacciones se llevaron a cabo durante aproximadamente 15 min .

El porcentaje de inhibición se calculó con la siguiente ecuación :' 100- [ (8Finh/5Fcon)xl00] en la que 5F es el cambio en fluorescencia a lo largo de intercambio lineal den la curva. Se aplicó un ajuste de curva no lineal a los datos de la concentración de inhibición, y la concentración eficaz al 50% (CI50) se calculó mediante el uso del software Excel XLfit usando la ecuación, y = A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) *D) ) ) .

Los compuestos de la presente descripción, que se ensayaron contra más de un tipo del complejo NS3/4A, se encontraron que tenían propiedades inhibidoras similares aunque los compuestos demostraron de manera uniforme mayor potencia contra las cepas Ib cuando se compara con las cepas la.

Ensayos de especificidad Los ensayos de especificidad de realizaron para demostrar la selectividad in vitro de los compuestos de la presente descripción en la inhibición del complejo NS3/4A proteasa de VHC cuando se compara con otras serina o cisteína proteasas .

Las especificidades de los compuestos de la presente descripción se determinaron contra una diversidad de serina proteasas: elastasa de neutófilos humana (HNE) , elastasa pancreáticca humana (PPE) y quimiotripsina pancreáticca humana y una cisteína proteasa: catepsina B de hígado humana. En todos los casos se usó un protocolo de formato de 96 pocilios que usa un sustrato de Amino-Metil -Cumarina (AMC) fluorométrico específico para cada enzima como se ha descrito anteriormente (Solicitud de patente PCT N° O 00/09543) con algunas modificaciones para los ensayos de serina proteasa. Todas las enzimas se compraron en Sigma, EMDbiosciences mientras que los sustratos eran de Bachem, Sigma y EMDbiosciences.

Las concentraciones de los compuestos variaban entre 100 y 0,4 µ? dependiendo de su potencia. Los ensayos de enzima se iniciaron cada uno mediante la adición de sustrato al inhibidor de la enzima incubado previamente durante 10 minutos a temperatura ambiente e hidrólisis hasta un 15% de conversión como se mide sobre un citofluor.

Las condiciones finales para cada ensayo eran como sigue : 50 mM de clorhidrato de Tris (hidroximetil ) aminometano (Tris- HC1) pH 8, 0,5 M Sulfato de Sodio (Na2S04) , 50 mM NaCl , 0,1 mM EDTA, 3% de DMSO, 0,01% de Tween-20 con 5 µ? LLVY-AMC y 1 nM quimiotripsina . 50mM Tris-HCl, pH 8,0, 50 mM NaCl , 0 , lmM EDTA, 3% DMSO, 0,02% Tween-20, 5 µ? succ-AAPV-AMC y 20 nM HNE o 8 nM PPE; 100 mM NaOAC (Acetato de Sodio) pH 5 , 5 , 3% DMSO, 1 mM TCEP (clorhidrato de Tris (2- carboxietil) fosfina) , 5 nM Catepsina B (almacenamiento de enzima activada en amortiguador que contiene 20 mM TCEP antes de uso) , y 2 µ? Z-FR-AMC diluidos en H20. se calculó el porcentaje de inhibición usando la fórmula : [1- ( (UVinh-UVblank) / (UVctl-UVblank) ) ] x 100 Se aplicó un ajuste de curva no lineal a los datos de la concentración de inhibición, y la concentración eficaz al 50% (CI50) se calculó mediante el uso del software Excel XLfit Generación del Replicón de VHC Un sistema de células enteras del replicón de VHC se estableció como se ha descrito por Lohmann V, Korner F, Koch J, Herían U, Theilmann L, Bartenschlager R. , Science 285(5424): 110 - 3 (1999). Este sistema permitió evaluar a los inventores los efectos de los compuestos de los de los inventores de la proteasa sobre la replicación de ARN de VHC .

En resumen, usando la cepa Ib de VHC descrita en la publicación de Lohmann (número de acceso: AJ238799), se sintetizó un ADNc de VHC por Operon Technologies, Inc. (Alameda, CA) , y el replicón de longitud completa después se ensambló en el plásmido pGem9zf(+) (Promega, Madison, WI) usando técnicas de biología molecular convencionales. El replicón consta de (i) el VHC 5' UTR condensado a los primeros 12 aminoácidos de la proteína de la cápsula, (ii) el gen de la neomicina fosfotransferasa (neo), (iii) el IRES del virus de encefalomiocarditis (EMCV) , y (iv) genes NS3 a NS5B de VHC y el 3' UTR de VHC. Se hicieron lineales los ADN de plásmido con Seal y transcripciones de ARN se sintetizaron in vitro usando el kit de transcripción de T7 MegaScript (Ambion, Austin, TX) de acuerdo con las directrices del fabricante. Las transcripciones in vitro del ADNc se transfectaron a la línea de células humana de hepatoma, HUH-7. La selección de las células de manera constitutiva que expresan el replicón de VHC se logró en la presencia del marcador seleccionable , neomicina (G418) . Las líneas celulares resultantes se caracterizaron para la producción de ARN de hebra positiva y negativa y producción de proteína con el tiempo.

Ensayo FRET de Replicón de VHC El Ensayo FRET de Replicón de VHC se desarrolló para controlar lso efectos inhibidores de los compuestos descritos en la descripción de la replicación viral de VHC. Células HUH-7, que de manera constitutiva expresan el replicón de VHC, se desarrollaron en medio de Tagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco-BRL) que contiene 10% de suero de ternera fetal (FCS) (Sigma) y 1 mg/ml de G418 (Gibco-BRL) . Las células se sembraron la noche antes (1,5 x 104 células / pocilio) en placas de 96 pocilios estériles de cultivo de tejidos. Se prepararon los controles de compuesto y sin compuesto en DMEM que contenía 4% de FCS, 1:100 Penicilina/Estreptomicina (Gibco-BRL), 1:100 L-glutamina y 5% de DMSO en la placa de dilución (0,5% DMSO de concentración final en el ensayo) . Las mezclas compuesto/DMSO se añadieron a las células y se incubaron durante 4 días a 37°C. Después de 4 días, se ensayaron primero las células para evaluar la citotoxicidad usando Azul alamar (Trek Diagnotstic Systems) para una lectura de CC50. La toxicidad del compuesto (CC50) se determinó mediante la adición de 1/10° del volumen de Azul alamar al medio incubando las células. Después de 4 h, la señal de fluorescencia de cada pocilio se leyó, con una longitud de onda de excitación a 530 nm y una longitud de onda de emisión de 580 nm, usando el Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems) . Después las placas se enjuagaron abundantemente con Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS) (3 veces 150 µ?) . Se lisaron las células con 25 µ? de un reactivo de ensayo de lisis que contenía sustrato de la proteasa de VHC (5X de reactivo de lisis de cultivo de células de Luciferasa de células (Promega n° E153A) se diluyó hasta IX con agua destilada, se añadió NaCl hasta 150 mM final, el sustrato de péptido FRET (como se ha descrito para el ensayo de enzima anteriormente) se diluyó hasta 10 µ? final a partir de una solución madre 2 mM en 100% de DMSO. Después la placa se colocó en el instrumento Cytofluor 4000 que se había fijado a 340 nra de excitación/490 nm emisión, modo automático durante 21 ciclos y y se leyó la placa en modo cinético. Las determinaciones de CE50 se llevaron a cabo como se ha descrito para las determinaciones de CI50.

Ensayo del indicador de la Luciferasa del replicón de VHC Como un ensayo secundario, Las determinaciones de CE50 del ensayo FRET de replicón se confirmaron en un ensayo del indicador de la Luciferasa del replicón. La utilización de un ensayo del indicador de la Luciferasa del replicón se describió primero por Krieger et al (Krieger N, Lohmann V, y Bartenschlager R, J. Virol . 75 (10):4614 - 4624 (2001)). La construcción de replicón descrita por el ensayo de los inventores FRET se modificó mediante la inserción de ADNc que codifica una forma humanizada del gen de la luciferasa de Renilla y una secuencia de engarce condensada directamente al extremo 3' -del gen de la luciferasa. Esta inserción se introdujo en la construcción del replicón usando un sitio de restricción Ascl localizado en el núcleo, directamente cadena arriba del gen marcador de neomicina. También se introdujo la mutación adaptativa en la posición 1179 (serina a isoleucina) (Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498): 1972 - 1974). Se generó una línea celular estable que expresa de manera constitutiva esta construcción del replicón de VHC como se ha descrito anteriormente. El ensayo del indicador de la luciferasa se estableció como se ha descrito para el ensayo de FRET del replicón de VHC con las siguientes modificaciones. Después de 4 días en un incubador 37°C/5% C02, se analizaron para determinar la actividad de la Luciferasa de Renilla usando el Sistema de Ensayo de la Luciferasa Promega Dual-Glo (100 µ?) Se retiró el medio de cada pocilio que contenía las células. A los 50 µ? remanentes de medio, se añadieron 50 µ? de reactivo de Luciferasa Dual-Glo, y se sacudieron las placas durante 10 min a 2 h a temperatura ambiente. Se añadió después reactivo Dual-Glo Stop & Glo (50 µ?) a cada pocilio, y las placas se sacudieron de nuevo durante 10 min a 2 h adicionales a temperatura ambiente. Se leyeron las placas en un Packard TopCount NXT usando un programa de luminiscencia.

Se calculó el porcentaje de inhibición usando la fórmula descrita a continuación: media de la señal de luciferasa en los pocilios % de control = experimentales (+compuesto) señal media de la luciferasa en pocilios de control de DMSO ( -compuesto) Los valores se representaron gráficamente y se analizaron usando XLfit para obtener el valor de CE50.

Los compuestos representativos de la descripción se determinaron en los ensayos de enzima de VHC, ensayo de células de replicón de VHC y / o en varios de los ensayos de especificidad indicados t . Por ejemplo, el compuesto 68 se encontró que tenía una CI50 de 4 nanomolar (nM) contra la cepa NS3/4A BMS en el ensayo de enzima. Se obtuvieron valores de potencia similares con las cepas H77 publicada (ci50 de 1,9 nM) y J4L6S (CI50 de 0,9 nM) . El valor de CE50 en el ensayo FRET de replicón era 5 , 7 nM y 2 nM en el ensayo de Luciferasa de replicón. En los ensayos de especificidad, se encontró que el mismo compuesto tenía la siguiente actividad: HLE > 50 µ?; PPE > 50 µ?; Quimiotripsina = 3 µ? catepsina B 15 µ?. Estos resultados indican que esta familia de compuestos es altamente específica para la NS3 proteasa y muchos de estos miembros inhiben la replicación del replicón de VHC.

Los compuestos de la presente descripción se ensayaron y se encontraron que tenían actividades en el intervalo como sigue: Intervalo de Actividad de CI50 (para los compuestos ensayados) : A es > 200 nM; B es 20 -200 nM; C es 1-20 nM .

Intervalos de Actividad de CE50 (cepa NS3/4A BMS) : A es > 200 nM; B es 50-200 nM; C es 1-50 nM .

Tabla 2 Número de Intervalo CI 50 Intervalo CE 50 ejemplo 1 C C 2 C C 3 C C 4 C C 5 C C 6 C C 7 C C 8 C C 9 C C 10 C C 11 C C 12 C C 13 C C 14 C C 15 C C 16 1,00 nM 6,57 nM 17 11,00 nM 8, 95 nM 18A 54,00 nM 78, 11 nM 18B 2500,00 nM 19 C C 20 3,00 nM 3,91 nM 21 C C 22 C C 23 B C 24 B C 25 C C 26 C C 27 2,00 nM 5,26 nM 28 C C 29 C C 30 C C 31 C C 32 C C 33 9,00 nM 6,84 nM 34 C C 35 C C 36 C C 37 B C 38 C C 39 C C 40 C C 41 C C 42 C C 43 C C 44 C C 45 C C 46 C C 47 C C 48 C C 49 C C 50 39,00 nM 18,93 nM 51 C C 52 C C 53 17, 00 nM 20,30 nM 54 C c 55 C C 56 C C 57 C C 58 C C 59 C C 5 60 C 61 C 62 C 63 C 64 C 65 C 66 C 67 B 68 C 69 C 70 89,00 nM 71 B 72 C 73 C 74 2,00 nM 75 C 76 C 77 C 78 C 79 C 80 C 81 C 82 C 83 C __. 25 84 C 85 C C 86 2,00 nM 87 C 88 C 89 C 90 C 91 C 92 C C 93 C C 94 C 95 17, 00 nM 96 C 97 C C 98 C C 99 B B 100 795,0 nM 334,4 nM Será evidente para los expertos en la técnica que la presente descripción no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que se pueden incorporar en otras formas específicas sin salirse de sus atributos esenciales. Por lo tanto se desea que los ejemplos se consideren en todos las consideraciones como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de los ejemplos anteriores, y todos los cambios que están dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones se pretende por lo tanto que estén abarcadas por el presente documento.

Se hace constar que en relación esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula (I) ( . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m es 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2, 3, ó 4 ; p es O, 1, 3, 4 , ó 5 A es un anillo saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre; D es un anillo saturado o insaturado de cinco a ocho miembros que contiene opcionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo de cinco a ocho miembros es opcionalmente fusionado a un segundo anillo parcialmente o completamente insaturado de cinco a ocho miembros que contiene opcionalmente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; X es 0 , S, SO, S02 , 0CH2 , CH20 Ó NH; R1 es seleccionado de hidroxi y -NHS02R7; en donde R7 es seleccionado del alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo, y -NRaRb, en donde el alquilo, el cicloalquilo y la parte de cicloalquilo del (cicloalquil) alquilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquenilo, (cicloalquil) alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, y (NReRf) carbonilo; R2 es seleccionado de hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo, en donde el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con halo; R3 es seleccionado del alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, (heterociclil) alquilo, hidroxialquilo, (NRcRd) alquilo, y (NReRf) carbinilalquilo; R4 es seleccionado de arilo, arilalquilo, y heterociclilo; cada R5 es seleccionado independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, arilo, carboxi, ciano, ciclolaquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, -NR°Rd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, y oxo; siempre que cuando A es un anillo sustituido de seis miembros todos los grupos R5 en el anillo diferentes que aquellos en donde R5 es fluoro deben estar en las posiciones meta y/o para en relación con el punto de unión del anillo a la fracción molecular original cada R6 es seleccionado independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi, -NR°Rd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, y oxo; Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocícliclo de cuatro a siete miembros; Rc y Rd son seleccionados independientemente de hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilaquilo, arilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, y (NReRf) carbonilo; y Re y Rf son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, y heterociclilo; en donde el arilo, la parte de arilo, y el heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del alcoxi, alquilo, y halo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m es 1 y R1 es -NHS02R7.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R7 es cicloalquilo .

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque X es O.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R4 es heterociclilo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el heterociclilo es isoquinolinilo .

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque m es 1 ,· R1 es -NHS02R7; R7 es cicloalquilo; X es 0; y R4 es heterociclilo .

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el heterociclilo es isoquinolinilo .

9. Un compuesto de la fórmula (II) (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque n es 0 , 1 , 2 , 3 , ó 4 ; p es 0, 1, 3, 4, Ó 5 A es un anillo parcialmente o completamente insaturado de cinco o seis miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre; D es un anillo parcialmente o completamente insaturado de cinco a ocho miembros que opcionalmente contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno, y azufre en donde el anillo de cinco a ocho miembros es opcionalmente fusionado a un segundo anillo parcialmente o completamente insaturado de cinco a ocho miembros que contiene opcionalmente uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R2 es seleccionado del hidrógeno, alquenilo, alquilo, y cicloalquilo, en donde el alquenilo, alquilo, y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con halo; R3 es alquilo; R4 es heterociclilo; cada R5 es seleccionado independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, arilo, carboxi, ciano, ciclolaquilo, cicloalquiloxi , halo, haloalquilo, haloalcoxi, heterociclilo, hidroxi, -NR°Rd, (NReRf) carbonilo, (NReRf) sulfonilo, y oxo; siempre que cuando A es un anillo sustituido de seis miembros todos los grupos R5 en el anillo diferentes de aquellos en donde R5 es fluoro deben estar en las posiciones meta y/o para en relación con el punto de unión del anillo a la fracción molecular original ; cada R6 es seleccionado independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfañilo, alquilsulfonilo, arilo, ariloxi, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterocic1ilo, hidroxi, - RcRd, (NR¾f) carbonilo, ( R^) sulfonilo, y oxo; cada R7 es cicloalquilo; Ra y Rb son seleccionados independientemente del hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico monocícliclo de cuatro a siete miembros; Rc y Rd son seleccionados independientemente del hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilaquilo, arilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, y (NReRf) carbonilo; y Re y Rf son seleccionados independientemente del hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, y heterociclilo; en donde el arilo, la parte de arilo del arilquilo, y el heterociclilo son opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del alcoxi, alquilo, y halo.

10. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado de Compuesto 2 ompueso Compuesto 26 0 0 ?85 ?86 ?? ci Compuesto 59 Compuesto T? o o o Compuesto ei Compuesto 62 Compuesto 63 -, Compuesto G6 Nompuesto Compuesto Compuesto 78 -y Compuesto 97 Compuesto 98 Compuesto 99 y sales farmacéuticamente de los mismos.

11. Una composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-HCV.

13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque por lo menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

14. La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el interferón es seleccionado de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau.

15. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para tratar una infección por HCV en un paciente.

16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, el cual además comprende administrar por lo menos compuesto adicional que tiene actividad anti-HCV antes de, después de, o simultáneamente con el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde por lo menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el interferón es seleccionado del interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, e interferón linfoblastoide tau. RESTJMEN DE LA INVENCIÓN Se describen los inhibidpres del virus de la Hepatitis C ae tienen la fórmula general También se revelan composiciones que comprenden los ompuestos y procedimientos para uso de los compuestos para nhibir VHC.