TW200944520A - Spiro compounds as NPY Y5 receptor antagonists - Google Patents

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Stefania Anna Contini
Thorsten Genski
Sebastien Guery
Colin Philip Leslie
Angelica Mazzali
Domenica Antonia Pizzi
Fabio Maria Sabbatini
Catia Seri
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Description

200944520 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的化合物，其製備方法，在這些方法中使 用的中間物，含彼之醫藥組成物及其在醫學中作為Νργγ5受體 拮抗劑及作為藥劑用於處理及/或預防飲食障礙例如放縱的飲食 障礙之用途。 【先前技術】 神經肽Y(以下稱為NPY)，一種含有36個胺基酸的肽，在 1982 年首先經由 Tatemoto et al.從豬腦分離[Nature，296: 659 (1982)] °NPY廣泛地分布在中樞及末梢神經系統且扮演多種角色 作為神經系統中最豐富的其中一種肽。NPY在中樞神經系統中作 為一種開胃的物質且經由多種激素的分泌或神經系統的作用之 仲介而明顯促進脂肪聚集。已知連續腦室内投.Νργ，基於這些 作用而引發肥胖及騰島素抵抗(International Journal of Obesity， vol.19: 517 (1995); Endocrinology，vol.133: 1753(1993))。也已知 NPY具有與疾病例如憂鬱症、焦慮症、精神分裂症、疼痛、癡呆 等相關的關鍵效應(Drugs，vol. 52, 371(1996)。而且，在末梢神經 中，NPY與正腎上腺素共同存在於交感神經末端且涉及交感神經 系統之毒性。已知末梢神經投藥NPY造成血管收縮並增強其他 企管收縮物質例如正腎上腺素之活性(British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988))。因為交感神經刺激之結果，也 經報導NPY可以參與心臟肥大之發展(proceeciing National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000)) ° 200944520 結合NPY及相關肽類作為配體之内生性受體蛋白質經鑑定 及分類，且數種此蛋白質經複製且表達。基於已知的結合情形、 藥理及/或組成，目前知道有六種不同的受體副型[Υ1,Υ2,Υ3， Υ4(ΡΡ), Υ5, Υ6] 〇 5 最近在美國專利5,602,024 (WO 96/16542)中將Υ5副型經分 離、鑑定且報導。經由ΝΡΥΥ5受體仲介的效應包括食慾刺激 及脂肪聚集(Nature，vol. 382,168(19%) ; American Journal of Physiology，vol. 277, R142 8( 1999))。經報導 NPY Y5 受體也仲介某 些CNS效應，例如癲癇發作及癲癇、或疼痛及嗎啡戒除徵候群 〇 10 (Natural Medicine, vol. 3, 761(1997); Proceeding Academic Science USA, vol. 96, 13518(1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapetics, vol. 284, 633(1998))。在末梢神經中， NPY Y5受體經報導涉及經由NPY造成的利尿及低血糖效應 (British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998); 15 Endocrinology，vol· 139, 3018(1998))。NPY 也經報導因為增進交 感神經之結果而增強心臟肥大(Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000¾。 ❹ NPY之效應經由結合至中樞或末梢神經系統中的NPY受體 而發生。因此，NPY之作用可以經由阻止結合至NPY受體而防 2〇 止。拮抗NPY結合至NPY受體的物質可以用於預防或治療與 NPY相關的多種疾病，例如心jk管疾病(例如高血壓、腎病、心 臟病、血管痙攣)、中樞神經系統障礙(例如食慾過盛、放縱的食 慾、憂鬱症、焦慮症、癲癇發作、癲癇、癡呆、疼痛、酒瘾、藥 物戒除)、代謝病(例如肥胖、糖尿病、激素失常)、性及生殖功能 6 200944520 失常、胃腸道蠕動障礙、呼吸道障礙、發炎或青光眼等(Trends in Pharmacological Sciences, 15: 153(1994); Life Science,. 55, 551(1994); Drugs, vol. 52, 371(1996); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345(1998); Nature, vol. 396, 366(1998); The 5 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol.284, 633(1998); Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104(1999); Proceeding National Academic Science USA, vol. 97, 1595(2000)) 〇 〇 【發明内容】 !〇 本發明之目的是提供式(I)化合物或其藥學上可接受的
Η ❿ 15 其中 R是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、 CVQ烧氧基、cvc：4自烷基、Ci_C4鹵烷氧基、氰基取代； Ζι疋H、C〗-C4燒基或ρ ; Z^CH2、CH(CVC4 烷基）、c(Cl-C4 烷基)2 或一個鍵； A是6-10員芳基或雜芳基，其可經-或多個鹵基、CrC4 烧基、Cl_C4^*氧基、kCj烧基、燒氧基、氰基 20 200944520 取代；或-c(=o)-x ;或; B是氫或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其 可經一或多個鹵基、C1-C4烧基、Ci-C_4烧氧基、C1-C4 1¾烧 基、CrC4鹵烷氧基、羥基、氰基取代；A及B經由任何原 5 子連接； 烷基(CrC4)烷氧基；或（^3-(：8環烷基；或 心是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、烷基、 C1-C4烧氧基、C1-C4 1¾烧基、C1-C4鹵烧氧基、鼠基取代， 或^是4-6員雜環基，其可經一或多個鹵基、CrQ烷基、 10 CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrCU _烷氧基、氰基取代； X 是 OR2 或 nr3r4 ; 尺2是CVC4烷基； R3是氫或與尺4及氮一起形成5-6員飽和的環； R4是<^3-(：8環烷基； 15 本發明之化合物可以是在此形式及/或在藥學上可接受 的鹽之形式投藥。對於合適的鹽之回顧文獻見Berge et al，J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。 通常，藥學上可接受的鹽可以使用所要的合適酸或鹼 而直接製備。鹽可以從溶液沈澱並經由過濾收集或可經由 20 將溶劑蒸發而回收。 合適的藥學上可接受的加成鹽是從形成無毒的鹽之酸 形成，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、 硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸 鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、曱酸鹽、 200944520 草醋酸鹽、三 乙磺酸鹽、苯 葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、 氟醋酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、 石黃酸鹽、對曱苯續酸鹽及經乙確酸鹽。 .5 在一個具體實施例中， 二鹽酸鹽或曱酸鹽。 藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽 ❹ 10 15 ❿ 藥學上可接受的驗鹽包括銨鹽、驗金屬鹽例如納 鹽、鹼土金屬鹽例如鈣及鎂鹽及與有機鹼之鹽類，包括一 級、^級及三級胺類之鹽類，例如異丙胺、二乙胺匕乙醇 胺、二甲胺、二環己胺及^曱基_D_還原葡糖胺。 _藥學上可接受的鹽也可以使用傳統的方法從其他鹽類 製備，包括式(I)化合物之其他藥學上可接受的鹽。 從事有機化學之技藝者將知道許多有機化合物可以與 在其中反應或從其中沈澱或結晶的溶劑形成複合物。這些 複合物稱為「溶劑化物」。例如，與水形成的複合物稱為「水 合物」。本發明化合物之溶劑化物是在本發明之範圍内。 此外，前驅藥也包括在本發明之範圍内。在本文中使 用時，「前驅藥」一詞係指在體内例如在血液中經由水解而 轉化成其具有醫療效應的活性形式之化合物。藥學上可接 受的前驅藥是揭示在 T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as
Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug
Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and in D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome 20 200944520 by the use of prodrugs，，，Advanced Drug Delivery Reviews (19%) 19(2) 115_130,其各併於本文供參考。 前驅藥一詞也包括任何共價鍵結的載體，當此前驅藥 投藥至病人後在活體内釋出結構⑴的化合物。前驅藥通常 經由修改官能基而製備’使得經由例行處理或活體内解除 修改而產生母體化合物。前驅藥包括例如本發明的化合物 其中胺基鍵結至任何基團，當投藥至病人後，解離而形成 胺基。據此，前驅藥之代表實例包括(但不限於)結構⑴的化 合物的胺基官能基之醋酸鹽、甲酸鹽及苯曱酸鹽的衍生物。 以下，在本發明任何方面中定義的式(1)化合物（不論是 在溶劑化或非溶劑化的形式）或其藥學上可接受的鹽（不論 疋在溶劑化或非溶劑化的形式）或其前驅藥（除了在化學方 法中的中間化合物之外）是稱為r本發明之化合物」。 關於立體異構物，式⑴化合物可以有一或多個不對稱 的，原子且可出現為外消旋物、外消旋性混合物及個別的 對4異構物或非對掌異構物。全部這些異構物形式都包括 在本發明内，包括其混合物。 當需要式⑴化合物之特定的對掌異構物時，此可得自 例如經由使用傳統的方法例如H pL c.解離式⑴化合物之 對應的對革異構性混合物，或使用合適的對掌性載體解離 對應的外消旋物’或將對應的外消旋物與合適的光學活性 酸j鹼反應所形成的非對掌異構性鹽逐步結晶。或特定的 對掌異構物也可經由從對應的光學純中間物製備。非對掌 八構物:¾順及反異構物或順式及反式異構物之分離可以經 200944520 由傳統的技藝達成，例如經由立體異構性混合物之逐步結 晶、層析或H.RL.C·。 。 而且，結構(I)的化合物之部份結晶形式可以存在為多 晶形物，其包括在本發明内。
CrC4烷基一詞在本文中作為一個基或基團的一部份 使用時，係指含有從1至4個碳原子之直鏈或支鍵烧基， m 10 15 ⑩ 此基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基正丁基異 丁基及第三丁基。 土、一 鹵基一詞係指氟i、氯、漠或蛾原子。 C】-C4鹵烧基一 4係指含有從1至4個碳原子且其中至 少一個氫原子被鹵基取代之烷基，例如三氟甲基等。
CrC4烷氧基一詞可以是直鏈或支鏈烷氧基，例如曱氧 基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁冬氧基 基丙-2-氧基等。
CrC4_烧氧基-詞是經至少—個4基較宜是氣取代 之上述CVC4烧氧基，例如〇CHF2或〇CF。 cvc8^基-觸指含3至8個碳原子之飽和單環的 =基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 例包:苯=基團。嶋之實 雜芳基一詞係指5至1〇員且至少^ 及琉的雜好及含有μ-财料氧 及二環的«統。 錢雜¥，包括早· 20 200944520 代表的雜芳基包括(但不限於）：呋喃基、苯並π夫喃基 噻吩基、苯並噻吩基、吡咯基、吲哚基、異吲哚基、氮雜 吲哚基、吡啶基、喳唯基、異喳咁基、4唑基、異喝唾基 苯並崎唑基、吡唑基、咪唑基、苯並咪唑基、噻唑基、苯 並噻唑基、異噻唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、三畊基 唓啉基、敵畊基、三唑基、四唑基、喳唑咁基、笨並二氧 戊％基、本並α塞一唾基、苯並吟二唾基、咪唾並[l，2_a]a比啡 基、異喧嗤基、噻二唑基、[1，2,4]喧唑並[1，5_9]吼啶基。 代表的6-10員雜芳基包括(但不限於）：苯並呋喃基、 10 15 20 苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基、氮雜吲哚基、吡啶基、 喳啉基、異喳啉基、苯並噚唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑 基、苯並異噻唑基、嗒畊基'嘧啶基、吡畊基、三畊基、 唓咁基二酞畊基、喳唑咁基、苯並二氧戊環基、苯並噻二 唑基、笨並圬二唑基、咪唑並^^^吡畊基、咪唑並 塔0井基。 ❹ f表的5-6員雜芳基包括(但不限於）：呋喃基、噻吩基、 各I、啊、基、°比°定基、十坐基、異十坐基、π比β坐基、 二、噻唑基、異噻唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡畊基、 一 土、一σ坐基、四唑基、異喧唑基、嗔二唾基。 12 200944520 (oxetanyl)、二氧戊環基、二畤院基、呤硫環戊烧基、哼嗔 烧基、二σ塞燒基、二氫吱喃基、四氫吱喃基、二氫σ比喃基、 四氫3比喃基、四氫吡°定基、四氫嘧咬基、四氫°塞吩基、四 氳硫吡喃基、3,6-二氫吡啶基等。 4-6員雜環基一詞係指4-6員單環的環其可以是飽和或 部份不飽和的含有1至4個選自氧、硫及氮的雜原子。此 單環的環之實例包括吡咯啶基、吖丁啶基、吡唑啶基、呤 °坐°定基、六氫(1比11定基、六氫吼11井基、嗎福4基、硫嗎福啡 基、噻唑啶基、乙内醯脲基、戊内醯胺基、環氧乙烷基、 10 噚坦基、二氧戊環基、二呤烷基、哼硫環戊烷基、畤噻烷 基、二σ塞烧基、二氫吱喃基、四氫吱喃基、二氫π比喃基、 四氫σ比喃基、四氫吡11 定基、四氫13密咬基、四氫σ塞吩基、四 氫硫吡喃基、二氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷基、3,6-二氫吡 啶基等。 15 關於立體異構物，式(I)化合物
可以存在為式(la)及(lb)代表之兩種立體異構物。 13 200944520
在一個具體實施例中，提供式(la)化合物其中立體化學 5 是「順式」，除了當其中立體化學是「反式」。在本 發明之另一個具體實施例中，提供式(lb)化合物其中立體化 學是「反式」，除了當乙1是F其中立體化學是「順式」。「反 式」立體化學是因為連接至環己烷環之最優先的基團，根 據Kahn-Prelog-Ingold分類，是在環己烧環之對面。「反式」 10 立體化學也可以稱為「反式組態」或「反式」，在式(I)的情 形中，敘述(5r,8r)也可以用於描述「反式」立體化學。 在一個方面，本發明提供式(I)、（la)及(lb)化合物，其 中 R是苯基或5-6員雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrC4 15 烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、氰基 取代； 是 Η ; Ζ 是 CH2 ; A是6-10員雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、 20 CVC4烷氧基、CVC4鹵烷基、CrC4齒烷氧基、氰基取代； 14 200944520 或-c(=〇)-x ;或-OCCI^cmR!; B是氫或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其 可經一成多個鹵基、C〗-C4炫基、C1-C4烧氧基、crc4鹵燒 基、Crc4鹵烷氧基、羥基、氰基取代；八及3經由任何原 5 子連接；
Rl是_(Cl-C4)烧基(C!-C4)炫氣基’或C3_C8%燒基；或 Rl是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、C1-C4烧基、 丨 Q-C：4烷氧基、CVQ鹵烷基、（:rCU鹵烷氧基、氰基取代； 或Ri是4-6員雜環基，其可經一或多個鹵基、CrC4燒基 》 C^-C4燒乳基、C1-C4鹵烧基、C1-C4鹵燒氧基、氰基取代； X 是 or2 或 nr3r4 ; R2是CVQ烷基； R3是氫或與R_4及氮一起形成5-6員飽和的環； 及4是〔3_08環烧基。 在另一個具體實施例中，提供式(1)，化合物或 可接受的鹽，其中 义/、丰學上
氏疋方基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、
Ci-C4燒氧基、c】_C4ij烧基、㈣氧基取」 A是H、CVC4烧基或F; 15 20 200944520 Z是CH2、CHA-Q烷基)、烷基)2或一個鍵； A是6-10員芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrC4 烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、氰基 取代； 5 B是氫或5-6員雜芳基，或5-6員雜環基，或苯基，其 可經一或多個鹵基、CrC4烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵烷 基、Ci-C4鹵烧氧基、經基、氰基取代；A及B經由任何原 子連接。 關於立體異構物，式(I)’化合物可以存在為式(la)’及 10 (lb)’代表之兩種立體異構物。
在一個方面，本發明提供式⑴’、（la)’及(lb)’化合物， 其中 R是苯基或吡啶基、吡唑基、嗒畊基、吡畊基，其可 15 經·~~或多個鹵基、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、C1-C4 1¾烧基、 crc4 _烷氧基、氰基取代； A是選自包括吡啶基、嗒畊基、吡畊基、嘧啶基、苯 並嗟11坐基、苯並異嗔11坐基、苯並p米11坐基、σ米吐並[1,2-b]塔η井 基，其可經一或多個i基、CrC4烷基、CrC4烷氧基、CrC4 20 鹵烧基、Cl-C4鹵烧氧基、氮基取代； 16 200944520 B是苯基或吼σ定基、嗔°定基、咐η井基、塔σ井基、咪峻 基、π比唾基、嗔唾基、σ塞二α坐基、異σ|嗤基、咐ρ各11定基， 其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、CVC4烷氧基、crc4鹵 烷基、crc4鹵烷氧基、氰基取代。 5 本發明之實例化合物包括： (反)-3-苯基-8-({[5-(三氟曱基)-2-吡啶基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ©(反)-3-(2-吼啶基)-8-({[5-(三氟甲基)-2·-比啶基]胺基} 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 1〇 (反)-3-(2-π比0定基)-8-({[5-(2-σ密π定基)-2-吼〇定基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(1-曱基-1H-咪唑-5-基)-2-吡啶基]胺基}甲 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2-吡啶基)-8-({[5-(1，3-噻唑-5-基)-2-吡啶基]胺 15 基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反）-8-({[5-(5-甲基-1，3,4-噻二唑-2-基）-2-吡啶基]胺基} ® 曱基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[({5-[(二氟甲基)氧基]-2-吼啶基}胺基）曱基]-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 2〇 (反)-8-[({5-[(環丙基甲基)氧基]-2·-比啶基}胺基）曱 基]-3- (2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[({5-[(環丁基曱基)氧基]-2-咐啶基}胺基）曱 基]-3- (2-吡啶基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8·{[(5-苯基-2-吡啶基)胺基]甲基}-3-(2-吡畊基)-1- 17 200944520 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-酮； (反)_8_{[(5_苯基-2-吡咬基)胺基]曱基}-3_(3_吼咬基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-§§j ; (反)-3-(2-氟-3-吡啶基)_8_({[5_(三氟甲基)-2-吼啶基]胺 5 基}甲基)小氧雜各氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔啡基)_8_({[5_(三氟曱基)_2_0比啶基]胺基} 甲基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-3-(1 •曱基-1H-咄唑_3_基三氟曱基)_2_吡 啶基]胺基}曱基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮； 〇 10 (反定基)1({[5-(1,3-噻唑 _2·基)_2_ 吼啶基]胺 基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸·2·酮； (反)各({[5-(3,5-二甲基冰異十坐基)_2_吼啶基]胺基} 曱基)-3-(2-吡啶基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸-2_酮； (反)各({[5-(2-曱基]，3_σ塞唑·4_基)_2吼啶基]胺基}甲 15 基)-3-(2-吡啶基)_1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反Η-({[5·(4_哈。井基)_2_nj；tn定基]胺基}甲基)_3_(2-吼啶 基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸; 〇 (反)-3·(2斗定基)各({[5_(1，3,5_三甲基m4_ 基)々比咬基]胺基}甲基H_氧雜_3遗雜螺[45]癸_2_嗣； 2〇 (反)各({[5-(3-曱基-1H-吼心都> 比咬基]胺基}曱 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8_({[5-(4-嗎福啡基)-2-吼唆基]胺基}曱基)_3_(2_吼 啶基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_ ; (反)-8-({[5-(環戊基氧基)-2-吡啶基]胺基）甲 18 200944520 基)-3-(2-吼啶基)_；[_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2,; (反)冬({[5-(環戊基氧基)-2·吼啶基]胺基}甲基)_3_(3_ 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)_H{[5-(環己基氧基)_2_吼啶基]胺基}曱基)_3(3_ 口荅《井基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； 土 (反)-3-(3-吡啶基>8_({[6-(三氟甲基)_2_吡啶基]胺基} 甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 土 10 15 20 井基)〜比咬基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)冬{[(5_漠如比咬基)胺基]甲基卜3你 雜-3-氮雜螺[4.5]癸酮·， 6-({[2-酮基_3_(3_塔0井基)丄氧雜· 甲基}胺基)_3·財舰曱s| ; _[4.5U-8-基] (反Η-({[5-(ιη-π比嗤+基峰吼咬基]胺基}甲 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜氮雜螺[4 5]癸4_^ . 装說·3·°比。定基密唆基»比咬基]胺 基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸; (反)-3-(1Η+坐_4_基>8_({[5_(2♦定基基啶基] 胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸酮； N-環己基冬({[(反)_2_酮基_3咖比咬基H氧雜各氮 雜螺[4.5]癸_8·基]甲基}胺基)-3-吼啶醯胺； (反)各(2♦定基)_8_({[5·(卜比σ各唆基叛基»比啶基] 胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸酮·， (反)_8 {[(3-氣-2,3’♦比咬_6’_基)胺基]曱基卜3_(2_氟 19 200944520 -3-吡啶基)-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸、2_酮； (反)-8_({[5-(1-六氫吼啶基羰基»比啶基]胺基}曱 基)-3-(2-吡啶基)_!_氧雜_3_氮雜螺[4•习癸_2_酮； (反)-3-(3哈η井基)冬川6_(三氟曱基)_2,3，_聯口比七6，_基] 胺基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔口井基)各[({5-[2_(三氟曱基)苯基]2吼啶基} 胺基）曱基]-1-氧雜·3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔畊基)_8_川5_(2-吼啶基氧基)_2_吼啶基]胺 基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反H-{[(4-苯基·2-吡啶基)胺基]曱基嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-酮； (反)-8-[(2,3’-聯α比。定_6，_基胺基）甲基]-3-(3-塔畊基)_1_ 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5-甲基_2,3，_聯吡咬-6’-基)胺基]曱基}·3-(3-°合0井基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(6-氟_2,3，-聯σ比淀-6’-基)胺基]曱基卜3-(3-塔 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(3-氟-6-曱基_2,3，-聯吡咬-6’_基)胺基]甲 基}-3-(3-嗒畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5-氟-2,3，-聯〇比淀-6’-基)胺基]曱基卜3-(3-4 畊基)_1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔π井基)[(三氟甲基)氧基]笨 基卜2_吡啶基)胺基]甲基}_卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(2-氟笨基)_2_。比唆基]胺基}曱基)-M3-塔畊 20 200944520 5 Ο 10 15 ❹ 20 基)-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[(3,3’-聯吡啶-6-基胺基）甲基]_3·(3_嗒畊基卜卜 氧雜-3-氮雜螺[4.习癸_2_酮；(反)_8-{[(6’·氟_3,3’-聯吡啶_6_基)胺基]曱基卜3_(3_嗒 畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-8-{[(2’备3,3’-聯吡啶_6_基)胺基]曱基}_3_(3_嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮；(反氟·^-聯叶卜定-仏基贿幻曱基㈠分嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4,5]癸酮； “（反)-8][(6-甲基_2,3，_聯0比咬-6，_基)胺基]甲基卜3分 嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； 6 -({[(反)_2酮基_3·(3♦井基)]-氧雜+氮雜螺[4 5] 头-8-基]甲基}胺基)_2,3，_聯吡啶_6_腈； (反荅啡基)各«[5〇荅畊基)〜比啶基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 3[6({[(反)-2-_基-3-(3-〇合〇井基)_1_氧雜_3_敗雜螺[4 51 癸-8-基]曱基}胺基)_3_吼啶基]辛腈； " (反)-3-(3‘啶基)-8-({[6-(三氟曱基)_3_吼啶基]胺基》 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 土 (反)-3-(3-吡啶基)-8-({[5-(三氟曱基)_3_吡啶基]胺基} 甲基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 土 (反)-8-({[6-(4-嗎福啉基)-3-吡啶基]胺基}曱基)_3_(2_吡 啶基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)·Η{[6-(2·氟苯基)各吼咬基]胺基}甲基^吼咬 21 200944520 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 5-({[(反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸 -8-基]甲基}胺基)-2-吡啶腈； (反)·8-({[5-(2-氟苯基)-2-^比u井基]胺基}曱基)-3-(24°定 5 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_ ; (反)各({[5-(2-氟苯基)-2-吼畊基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)各({[5-(2-氟苯基)_2_嘧啶基]胺基}甲基)-3·苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 1〇 (反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-n密咬基]胺基}甲基)-3-(2-σ1：ί:σ定 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2-<1比唆基)-8-({[5-(1，3-0塞嗤-2-基)-2-11密咬基]胺 基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2-吼α定基)-8_({[5-(2-ρΐλσ定基)-2-鳴咬基]胺基}曱 15 基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(2-〇比σ井基)-2-«密唆基]胺基}曱基)-3-(2-吼咬 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8_({[5-(1-曱基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶基]胺基}曱 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反)-8_{[(5-演-2-嘧啶基)胺基]甲基}-3-(2-吼啶基)小氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-嗣； (反)-8-[(2,5’-聯嘧啶_2，-基胺基）甲基]-3-(2-吼啶基)小 氧雜-3-乳雜螺[4.5]癸-2-嗣； (反)各({[5-(4-嗒畊基)_2_癌唆基;|胺基}曱基)_3_(2_σ比啶 22 200944520 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(4-苯基_2_嘧啶基)胺基]甲基}_3_(3_嗒畊基)_卜 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[4-(1-六氫吡啶基)_2_嘧啶基]胺基}甲基)_3_(3_ 5 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反>8-[«4-[(苯基甲基)氧基]·2_ρ密啶基}胺基）甲 基]-3-(3-塔畊基)_1_氧雜_3·氮雜螺[45]癸_2_酮； ❻ （反)-3-(2-吼咬基)冬({[6_(1_吡咯啶基塔畊基]胺基} 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮； 10 (反氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)-3-(2-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)_3_(3_ 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(2-曱基苯基)_3_嗒0井基]胺基}曱基)_3 (3_嗒 15 畊基 > 卜氧雜氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(3,5_二甲基苯基»荅畊基]胺基}甲 ® 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(3-氟笨基)_3_嗒畊基]胺基}曱基)_3_(2_氟 -3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸酮； 20 (反氟笨基)-3_嗒畊基]胺基}甲基)-3-(2-氟 -3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-3-(3-各畊基)_8_({[6_(2_σ比啶基)_3_塔畊基]胺基）曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-g同； (反)各〇塔畊基)_8-({[6-(四氫-2H-吼喃-4-基氧基)-3- 23 200944520 塔畊基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸; (反)-8-({[6-({2-[(1，1-二曱基乙基)氧基]乙基}氧基 嗒畊基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4 -2-酮； 、.J六 5 (反)-8-([(6_«(3_曱基呤坦基）曱基]氧基卜3_嗒啡基） 胺基]曱基}-3-(3-嗒畊基)_i-氧雜-3-氮雜螺[4 5]癸_2_酮； (反)-8-{[(6-氯-3-嗒啡基)胺基]甲基卜3_(2_nttn定基)]_氧 雜-3-氮雜螺[4_5]癸-2-酮； (反)-8-{[(6-碘_3_嗒畊基)胺基]甲基}|(2·σ比啶基)_卜氧〇 ίο 雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-3-(2_σ比咬基)-8-({[6_(2-σ比β定基)-3-塔。井基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-H{[6-(2-吡畊基)-3-塔畊基]胺基}甲基) 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 15 (反)-3-(2-°比咬基)-8-({[6-(3-atl:咬基)_3_塔π井基]胺基}甲 基)·1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)冬({[6-(苯基氧基)-3-塔畊基]胺基}甲基)_3_(3_塔 〇 畊基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2·氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)_3_(5_甲基 2〇 -1，3,4-噻二唑-2-基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-4σ井基]胺基}甲基)·3_(4·塔。井 基)_卜氧雜-3-氮雜螺[4_5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)_3_(2_氟 -4-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 24 200944520 # (反)-HUH環戊基氧基)_3塔畊基]胺基}曱基)_3_(3_ 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； /反）8 ({[6-(2-氟苯基)_3_塔畊基]胺基）甲基)_3_(6甲基 荅°井基)·1-氧雜氮雜螺[4.5]癸-2-_ ; 5 (反>3_(6_氯_3_°荅°井基)_Η«6-(2-氟苯基)-3-塔啡基]胺 基}曱基H-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ，(反）8 ({[6-(3,5-二 I苯基)_3·。荅口井基]胺基）曱基)_3_(2_ ，氟-3-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反）8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_„荅畊基]胺基）甲基)_3_(6_ 10 氟_3·吡啶基分1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反）8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒啡基]胺基）曱基)_3_(2_ 曱基-4-吡啶基)-1·氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(3,5-一氟苯基)-3-塔畊基]胺基}曱 基)-3-[6-(二氟甲基)-3-塔畊基]_卜氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_ 15 酮； (反)-8-({[6-(環戊基氧基)_3_塔π井基]胺基}甲基)_3_(2_ 泛氟-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)·3-塔畊基]胺基丨甲基)_3_(2_曱基 -4-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮； 2〇 (反)-8_({[6-(2-氟笨基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)_3_(6_曱基 -3-^σ定基)-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-2-¾ ; (反)-8-({[6-(2-氟苯基)_3_塔畊基]胺基}甲基)胃3_(3_塔命 基)-1-氧雜-3-鼠雜螺[4.5]癸-2-鋼； (反)各({[6-(1-六氫吼啶基)_3“荅畊基]胺基丨曱基)_3_(3_ 25 200944520 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)各({[6-(2,5-二氟苯基)_3_塔畊基]胺基}曱基)_3_(3_ 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2,3-二氟苯基)-3_嗒畊基]胺基}曱基)_3_(3_ 5 °合畊基)_1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-H{[6-(6-氟_2_吡啶基)_3_塔畊基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒啡基氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)冬{[(6-苯基_3_嗒畊基)胺基]f基}_3_(3_塔畊基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 〇 ίο (反)-8-({[6-(2-甲基苯基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)_3_(2_曱 基-4-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)_3_(3_嗒畊基)_8-[({6-[3-(三氟甲基）苯基]_3_嗒畊基} 胺基）甲基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； * (反)-3-(2-曱基_4_吡啶基)_8_[({6_[3_(三氟曱基)苯基]3_ 15 嗒畊基}胺基）甲基]-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[({6_[3,5-雙(三氟甲基）苯基]_3_嗒畊基}胺基）曱 基]-3-(3-嗒畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； ❹ (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)·4_曱基_3_嗒畊基]胺基}曱 基)-3-(3-嗒畊基)-1_氧雜_3·氮雜螺[45]癸_2_酮； 20 (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-5-曱基-3-嗒畊基]胺基}曱 基)_3_(3-塔畊基)小氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3_嗒啡基]胺基}曱 基)-3-(2-吡啶基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4.习癸_2•酮； (反)-8-({[6-(3-1苯基)_3_塔畊基]胺基}曱基)各(3_塔畊 26 200944520 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)_8_({[6-(環己基氧基)_3_«荅畊基]胺基}甲基)_3_(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8_({[6·(環己基氧基)_3_塔0井基]胺基}曱 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺μ.5]癸-2-酮； (反)-8_({[6_(環戊基氧基)·3·嗒畊基]胺基}曱 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)各({[6-(2-酮基_ι(2Η)_吼啶基)_3_塔畊基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2•酮； (反)-8-[({6-[(2-甲基苯基)氧基]_3_塔啡基}胺基）曱 基]-3-(3-°合畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-8-[({6-[(3-氟笨基)氧基]嗒畊基}胺基）曱 基]-3-(3-塔畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； _ (反)-3-(3-塔啡基)》8][(6_{[2_(三氟甲基)苯基]氧基卜1 嗒畊基)胺基]甲基}-1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮； (反)-8-[({6_[(4-氟笨基)氧基]_3_塔0井基}胺基）甲 基]-3_(3-塔0井基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[({6-[(2,4-二曱基苯基)氧基]各塔畊基}胺基)甲 基]-3-(3-塔《井基；M·氧雜冬氮雜螺μ.5]癸冬酮； (反）3 (3_。合啡基)_8_({[6_({2_[(三氟甲基)氧基]苯基}氧 基)_3_塔’基]胺基}甲基)小氧雜_3_氮雜螺⑽癸1酮； (反)_8_[(1，3_苯並噻唑_2_基胺基）甲基]_3_(2_σ比啶基)小 氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮； (反）8·{[(5,6-_氯_1,3-苯並喧哇·2_基)胺基]甲 27 200944520 基}-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8-[({6-[(三氟甲基)氧基]-1,3-苯並噻 唑-2-基}胺基）曱基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-α·^α井基)-8-({[6-(二氣曱基)-1,3-苯並σ塞唾-2_ 5 基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[(1，2-苯並異噻唑-3-基胺基）曱基]-3-(3-嗒畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5,6-二氯-1，3-苯並咪唑-2-基）胺基]甲 基}-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 10 (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[2-(三氟甲基)咪唑並[l，2-b]嗒 畊-6-基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(2-苯基咪唑並[l，2-b]嗒畊-6-基)胺基]曱 基}-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({P-(2-吡啶基)咪唑並[1,2-b]嗒 15 畊-6-基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[2-(3-氟苯基)咪吐並[l，2-b]嗒畊-6-基]胺基}曱 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[2-(2-氟苯基)咪唑並[l，2-b]嗒畊-6-基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反)各({[2-(3,5-二氟苯基)咪唑並[1,2-b]嗒畊-6-基]胺 基}甲基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 或其藥學上可接受的鹽。 在本發明之另一個具體實施例中，提供式(IIA)化合物 或其藥學上可接受的鹽： 28 200944520
其中 R是芳基或雜芳基；其可經/或多個鹵基、Q-C4烧基、 ^ CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrQ鹵烷氧基、氰基取代； Αι是°比咬基，其可經一或多個鹵基、C〗-C4烧基、CrC4 燒氧基、CrC4_炫基、齒炫氧基、氰基取代；或 -C(=0)-X ;或-CXCHOwR】； B是氫或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其 ίο 可經一或多個鹵基、CVC4烷基、CrC4烷氧基、CVC4鹵烷 基、C〗-C4鹵烧氧基、經基、氣基取代；Ai&B經由任何 原子連接； ® &是-(CrC4)烧基(crc4)炫氧基；或C3_C8環垸基；或
Ri疋芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、燒基 15 CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、氰基取代； 或尺]是‘6員雜環基，其可經一或多個鹵基、crC4燒爲’ Ci C4燒氧基、（^-C4鹵烧基、C1-C4鹵烧氧基、氛基取代. X 是 OR2 或 NR3R4 ; R2是Crc4烷基； 尺3疋氣或與R_4及氣一起形成5-6員飽和的環. 29 200944520 R4是（：3-(：8環烷基。 μ Ϊ ί發明之再另一個具體實施例中，提供式(ΠA)，化合 ，樂學上可接受的鹽，相當於式(ΠΑ)化合物其中r是 根據式(IIA)化合物之定義且其中 ^是吼唆基，其可經一或多個齒基、Ci_C4烧基、Ci_C4 VO氧土、CVC4鹵絲、CrC』院氧基、氰基取代； 1氫或5_6員雜芳基，或5_6員雜環基，或苯基，其 :、主二夕個齒基、Cl_C4燒基、CrC4燒氧基、CVQ鹵烧 10 15 ，、crc4鹵絲基、域、氰基取代；AjB·由任何 原子連接。 ,^本發明之再另—個具體實施例中，提供式(IIA)11及 (ΠΑ)化合物或其藥學上可接受的鹽相當於式岡及 (IIA)’化合物其中Ann比咬基，其可根據上述經取代。 f本發明之再另—個具體實施例中，提供式(IIA)IV及 (ΠΑ)化合物或其藥學上可接受的鹽，才目當於式(叫及 (IIA)’化合物其中^是3_吡啶基，其可根據上述經取代。 在本發明之再另一個具體實施例中 〇 (ΠΛ)'-(ΠΛ)'^ (IIA)r (ΠΛ).νΑ(ΙΙΑ)ν^(Ι^ ： R是苯基或5-6員雜芳基，其可經一或多個氟、溴、氯、
CrC4烷基、Cl-C4烷氧基、Ci_C4_烷基、Ci_C4鹵烷氧基、 氰基取代；且A“ B、R〗、X、R2、R3是根據上述之定義。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(ΠΑ)、 (IIA)’、（ΠΑ)11、（IIA)111、（IIA)IVA(IIA)\b合物，其中： R是苯基、2-σ比咬基、3-σ比唆基、2-^π井基、3-«7荅IT井基 20 200944520 4-=基’其可經一或多個氟、漠、氯、ci_c4烧基、c〗_c4 燒氧土、CrC4i烧基、CiA鹵烧氧基、氰基取代； 基或3+定基，其可經一或多個氣、漠、 氧美1氰4其^^、烧氧基、Μ4自燒基、Cl_C4姐 〇(CH=代；W存在時，叫聊或 B是氫、苯基、吡啶基、嘧 異十坐基、糾基、❹基嗎、广料基、喧嗤基、 氟、溴、氯、crc4烷基、Cl_C4^=基，其可經一或多個 鹵烷氧基、氰基取代；八1及3麵土、CrC4鹵烷基、Cl_C4 Ri是環丙基、環丁基、環戊為由任何原子連接； X 是-OMe 或 NR3R4 ; 土、環己基、-CHF2、-CF3 ; &與R4 —起形成六氳吡交 在本發明之再另一個具體實扩1比咯啶基。 15 物或其藥學上可接受的鹽： M列中，提供式(IIB)化合
❹ 其中 R是芳基或雜芳基；其可緩〜
Ci-C4烷氧基、crC4鹵烷基、C]、(^夕個_基、C1_C4烷基、 A2是吼啡基，其可經一或多4鹵燒•氧基、氰基取代， 4 基、Crc4 烧基、crc4 31 20 200944520 燒氧基、CrC4鹵烷基、crC4鹵烷氧基、氰基取代； B是氫或5-6員雜芳基，或5-0員雜環基，或苯基，其 了、、工戈夕個鹵基、Ci_C4烧基、C1-C4烧氧基、CVC4鹵烧 5 10 15 基、ci_C4鹵烷氧基、氰基取代；八2及3經由任何原子連 接0 在本發明之又再另一個具體實施例中，提供式(ΠΒ)化 合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R是吡啶基或嗒畊基，其可經一或多個氟、溴、氣、
CrC4烷基、Ci-C4烷氧基、cvc4i烷基、cvc4i烷氧基、 氰基取代； A2是°比°井基，其可經一或多個氟、溴、氯、Ci_c4烷基、 ciC4烷氧基、Ci_C4鹵烷基、Ci_C4函烷氧基、氰基取代； B是氫。 、在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IIC)化合 勿或其藥學上可接受的鹽：
其中 基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、crc4烷基、 1 Cl'C4函烧基、C1-C4鹵炫氧基、氰基取代； 密咬基’其可經一或多個i基、crc4烷基、crc4 32 20 200944520 烷氧基、crc4鹵烷基、q-cui烷氧基、氰基取代； B是氫或5-6員雜芳基，或5-6員雜環基，或苯基，其 可經一或多個鹵基、Q-Q烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵烷 基、CrC4鹵烷氧基、氰基取代；A3及B經由任何原子連 5 接。 在本發明之又再另一個具體實施例中，提供式(IIC)化 合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R是苯基、2-嗒啼基；其可經一或多個鹵基、CrC4烷 基、CVQ烷氧基、CrC4鹵烷基、CVQ鹵烷氧基、氰基取 1〇 代； A3是2-嘧啶基，其可經一或多個鹵基、CkQ烷基、 CrC4烷氧基、Q-Q鹵烷基、q-Q鹵烷氧基、氰基取代； B是氬；或苯基、η塞吐基、吼u井基、味嗅基、塔σ井基、 六氫吡啶基，其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、CVQ烷 15 氧基、C1-C4 1¾烧基、C1-C4鹵烧氧基、氮基取代。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IID)化合 # 物或其藥學上可接受的鹽：
其中 20 R是芳基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、CVC4烧基、 33 200944520 crc4烷氧基、CrC4_烷基、CkQ鹵烷氧基、氰基取代； a4是嗒畊基，其可經一或多個鹵基、crc4烷基、crc4 烷氧基、crc4i烷基、crc4iS烷氧基、氰基取代；或 -C(=0)-X ;或; 5 B是氳或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其 可經一或多個鹵基、C1-C4烧基、C1-C4院氧基、C1-C4鹵烧 基、CrC4鹵烷氧基、氰基取代；A4及B經由任何原子連 烷基(CVC4)烷氧基；或（：3-(：8環烷基；或 10 Ri是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、Q-C4烷基、 烷氧基、Ci-Q鹵烷基、CrQ鹵烷氧基、氰基取代； 或比是4-6員雜環基，其可經一或多個鹵基、CVC4烷基、 C1-C4烧氧基、C1-C4鹵烧基、C1-C4 1¾烧氧基、亂基取代； X 是 OR2 或 NR3R4 ; 15 ^是心-匕烷基； R3是氫或與R4及氮一起形成5-6員飽和的環； 尺4是〇3-(：8環烷基。 在本發明之又再另一個具體實施例中，提供式(IID)化 合物或其藥學上可接受的鹽，其中： 20 R是2-0比σ定基、3-吼σ定基、4-atbσ定基、4-σ·^·σ井基、答 畊基或1,3,4-噻二唑-2-基；其可經一或多個氟、溴、氣、 C1-C4烧基、C1-C4烧乳基、C1-C4鹵烧基、C1-C4 _烧氧基、 氰基取代； Α4是3,6-嗒畊基，其可經一或多個鹵基、C「C4烷基、 34 200944520
Crc4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrQ鹵烷氧基、氰基、 -OCCHdcMRi 取代； 5 Ο 10 15
B是氫、苯基、σ比咬基、σ比σ井基、吼11 各咬基、六氫口比 啶基、2-酮基-1(2Η)-吡啶基，其可經一或多個氟、溴、氯、 CrC4烷基、CrC4烷氧基、CrC4ii烷基、CVQ鹵烷氧基、 氰基取代；A4及B經由任何原子連接； 1是吡喃基、苯基、環戊基、環己基、或-(CH2)(3-甲 基-3-啐坦基）。 在本發明之又再另一個具體實施例中，提供式(IID)化 合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R是2-atbe定基、3-atba定基、4-πΐ：1ι>σ定基、4-σ答σ井基、3-。答 畊基或1，3,4-噻二唑-2-基；其可經一或多個氟、CrC4烷基 取代； A4是3,6-嗒畊基，其可經一或多個-〇(0：112)0_1111取代； B是氫； R!是苯基、環戊基或環己基，其可經一或多個氟 烷基取代。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IID)’化合 物或其藥學上可接受的鹽：
O R LJ (!1〇)! 35 20 200944520 相當於式(IID)化合物其中R是根據式(IID)化合物之定 義且其中 A4’是嗒畊基，其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、Q-CU 烷氧基、crc4i烷基、CrQi烷氧基、氰基取代； 5 B是氫或5-6員雜芳基，或5-6員雜環基，或苯基，其 可經一或多個鹵基、CkQ烷基、CVQ烷氧基、CVQ鹵烷 基、C1-C4鹵烧氧基、氛基取代；A4’及B經由任何原子連 接。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IID)’化合 10 物或其藥學上可接受的鹽，其中： R是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-嗒畊基、3-嗒 啼基或1，3,4-噻二唑-2-基；其可經一或多個氟、溴、氣、 CrC4烷基、q-Q烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、 氰基取代； 15 A4’是3,6-嗒畊基，其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、 C1-C4烧氧基、C1-C4鹵烧基、C1-C4 1¾烧氧基、氮基取代； B是氫、苯基、咕咬基、吡°井基、σ比σ各咬基或六氫吼 啶基，其可經一或多個氟、溴、氯、CrC4烷基、CrC4烷 乳基、C1-C4鹵烧基、C1-C4鹵烧氧基、鼠基取代；A4’及B 20 經由任何原子連接。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IID)’化合 物或其藥學上可接受的鹽，其中： R是2-σ1；1ισ定基、3-σί：1ισ定基、4-atba定基或3-σ·^·σ井基，其可 36 200944520 經一或多個氟、CVC4烷基c r 齒燒氧基、氰基取代、；r 4境氧基、kC4鹵烧基、 二是苯3美6;荅:=可經 '戈多個氟、⑽取代; 烷基取代。 、Τ^ —或多個氟、CF3、C〗-C4 在本發明之再另一個具體訾 物或其藥學上可接受的鹽：實知例中，提供式_化合
❹ 其中 R是芳基或雜芳基；其可细一 ^ ❹ 15 20 CA燒氧基、CVW燒基二"：=個鹵基、烧基、 A5是苯並嗜絲絲44烧氧基、氰基取代’ 基、Cl·以基、其可Η多個由 氧基、氰基取以及Β經由任何），：⑽烧 Β是氫或5-0員雜芳基，或5 6員連接， 可經-或多個i基、cvc4^ c Γ環基，或苯基，其 Α 基、Cl_C4烷氧基、Ci_C4鹵烷 暴、（VCU鹵烷氧基、敦基取代。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IIE)化合 物或其藥學上可接受的鹽，其中 R疋吼唆基或料基；其可經’或多個氟、氣、漠、 37 200944520
CrQ烧基、Cl_C4烧氧基、（^匕鹵烷基、Ci_C4鹵烷氧基、 氰基取代； 5
As是苯並嘧哇基或苯並異噻唑基，其可經一或多個氟、 氯、漠、CrC4院基、CVQ烷氧基、crC4鹵烷基、CrC4 鹵烷氧基、氰基取代； B是氫。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(nF)化合 物或其藥學上可接受的鹽：
10 其中 R是芳基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、Ci_c4烷基、 CrQ烷氧基、Ci_C4鹵烷基、Ci_Qi烷氧基、氰基取代； 八6疋本並咪唾基， 15 好 -…、J、-土 调阖丞、LrL；4炕 「=乳基、CVC4齒院基、CrC4貌氧基、氰錄 可經;3^芳基，·5·6貝雜環基，或苯基， Γνί4縣、％絲基、ca f 料基、氰絲代；Α6
20 在本發明之再另一個具體實施例中 物或其藥學上可接受的鹽，其中： 提供式(IIF)化合 38 200944520 比唆基；其可經—或多個氟、溴、氣、Ci_C4烷基、
Ci-C4燒β氧基、crc4鹵燒基、CrC4li烧氧基、氰基取代； Y6是笨並咪唑基，其可經一或多個氟、溴、氣、crd4 5 Ο 烧土、CrC4燒氧基、Cl_c4南烧基、c厂〇4鹵烧氧基、氰基 取代； B是氫。 π ·+在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IIG)化合 物或其藥學上可接受的鹽：
10
15 20 其中 R是芳基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、Ci_c4烷基、
CrQ烷β氧基、CrC4鹵烷基、Ci_C4鹵烷氧基、氰基取代； 一 7疋来丄並荅ο井基，其可經一或多個鹵基、crC4 烷基、CrC4烷氧基、Crc4鹵烷基、Q_c4i烷氧基、氰基 取代； 。γΒ是氫或5_6員雜芳基，或5_6員雜環基，或苯基，其 可經一或多個ί基、Crc4烷基、crc4烷氧基、cKC4鹵烷 基、C1-C4鹵烷氧基、氰基取代；a7及B經由任何原子速 接。 在本發明之再另一個具體實施例中，提供式(IIG)化合 39 200944520 物或其藥學上可接受的鹽，其中： R是3-塔啡基； A6是2-咪唑並[l，2-b]嗒啡-6-基，其可經一或多個氟、 溴、氯、CVQ烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4 5 鹵烷氧基、氰基取代； B是氫；苯基或吡啶基其可經一或多個氟、溴、氣、 CVC4烷基、CVC4烷氧基、CVC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、 氰基取代。 通常，式(I)化合物可以根據從事此方面技藝者已知的 10 合成技藝以及在實例中陳述的合成方法製備。 式(I)化合物及其鹽類及溶劑化物，可以根據下面概述 的通則方法製備。在下面的敘述中，基團R、Z、Z〗、A及 B具有先前用於式⑴化合物之定義，除非另外說明。 圖示1
式(Ic)化合物，對應於式(I)化合物其中z=CH2，可以在 非質子溶劑例如二氯曱烷中，隨意地在試劑例如四異丙醇 鈦、氯-三-異丙醇鈦及/或醋酸存在下，在還原劑例如氰基 硼氫化鈉、硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氳化鈉存在下，經由 20 式(II)之醛與式(III)之胺反應而製備。式(III)化合物可以得 200944520 自商業化供應，例如2-胺基-5-三氟甲基_吼咬可得自例如
Sigms_Aldridi Chemicals; 2-胺基-5-苯基吡啩可得自 T〇ky〇
Chemical Industry Co” Ltd.。其他胺類可以根據文獻方法或 其類似的方法製備，例如5-(2-氟笨基)_2_嘧啶胺可以根據 5 WO 2003010175之揭示製備。 圖示2
e 10 ❹ 15 式（II)之醛可以使用試劑例如Dess_Martin過碘烷 iperi0dinane)、樹脂支撐的 IBX 醯胺、DMPX、TRAP 或 ‘Swem’氧化條件(草i氯/二甲亞石風在胺驗例如三乙胺或 H—，邊存在下），經由式(v)之醇類的氧化作用 而製備。 1之酵類可以在非質子溶劑例如THF甲，在低於〇C5c的 μ度下，使用武劑例如氫化銘鋰經由從式之醋 作用製備。 圖示3
中， 式(I之酷類可以在溶劑例如ΗΡΜΑ、DMPU或ΝΜΡ 在驗例如第二丁醇納、氫化鈉或BEMP存在下，較宜在 41 200944520 大於100°C之溫度，從式(VII)之環氧化物與式（VIII)之胺基 曱酸酯製備。式(VII)之環氧化物可以在非質子溶劑例如 DMSO或乙腈中，在鹼例如氫化鈉、第三丁醇鉀或2,8,9_三 異丁基-2,5,8,9-四氮雜_1_磷二環[3 3 3]十一烷存在下，經由 5 用三曱基碘化亞砜或三曱基碘硫化物處理從酮(VI)製備，其 係得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。式(VIII) 之胺基甲酸酯可得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。或者是，式（χχνπΐ)之胺基曱酸酯可以經由 ^Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)", io Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 2002, Chapter 7揭示之方法從式RNH2之胺類製備。 圖示4
式(IVa)之酯類可以從式(X)之酯類及式(XI)之芳基或雜 15 芳基函化物製備。合適的反應條件經揭示在 ^Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd Edition)% 2004, 2, 699-760; Angewandte Chemie, International Edition, 2003,42(44), 5400-5449及其中的參考文獻。式(XI)之芳基 或雜芳基鹵化物可得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich 2〇 Chemicals。式（X)之S旨類可以在溶劑例如HPMA、DMPU或 42 200944520 NMP中，在鹼例如第三丁醇鉀、氫化鈉或BEMp存在下， 較宜在大於100°C之溫度，從式(VII)之環氧化物與式(ιχ)’ 之胺基甲酸酯製備。式(IX)之胺基曱酸酯可得自商業化供應 例如從 Sigma-Aldrich Chemicals 〇
圖示5
10
15 或者是，式(IVa)之酯類可以在溶劑例如二氯曱烷中， 隨意地在驗例如三乙胺存在下，從式(XII)之胺基-醇類及試 劑例如光氣、三光氣、羰基二咪峻、礙酸二破珀醯亞胺醋、 二氧化碳、氯甲酸烷酯例如氯曱酸苄酯或氯曱酸乙酯、氯 甲酸芳醋例如氯甲酸苯醋或焦碳酸二烧S旨例如二碳酸二第 三丁酯(Boc酐）製備。式(XII)之胺基-醇類可以在質子溶劑 例如第三丁醇或乙氧基乙醇中，在大於100°C之溫度，從式 (VII)之環氧化物與式(XIII)之胺類製備。式(XIII)之胺類例 如苯胺可得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。 圖示6
(X) (XIV) (XV) 式（XV)之醛類可以使用試劑例如Dess-Martin過碘烷、 樹脂支撐的IBX醯胺、DMPX、TRAP或‘Swern’氧化條件（草 43 200944520 ι氯/二甲亞石風在胺鹼例如三乙胺或Hunig，s驗 由式剛之醇類的氧化作用而製備。式(研)之=: 在非質子溶劑例如THF中，在低於叱的溫度下 劑例如氳化鋁鋰經由從式(X)之酯類的還原作用夢備。β 圖示
---to. (Ill)
❹ (XVI) ❹ 15 式(XVI)之化合物可以在非質子溶劑例如二氯甲烷中， 隨意地在試劑例如四異丙醇鈦、―氯_三異丙醇鈦及/或醋酸存 在下，在還原劑例如氰㈣氫化納、㈣氫化鈉或三乙醯氧 基硼氫化鈉存在下，經由式(xv)之醛類與式(111)之胺類反 應而製備。式(III)之胺類可得自商業化供應，例如2_胺基_5_ 三氟甲基比啶可得自例如Sigms-Aldrich Chemicals ; 2-胺 基-5-本基π比π井可得自 Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.。其 他胺類可以根據文獻方法或其類似的方法製備，例如5-(2-氟苯基)-2-嘧啶胺可以根據w〇 2003010175之揭示製備。 圖示8 44 200944520
Η Η (XVI) (Id) 式(Id)化合物，相當於化合物(Ic)其中ζ^Η，可以從式 (XVI)化合物及式(XI)之芳基鹵化物製備。合適的反應條件 經揭示在‘Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2nd 0 Edition)% 2004, 2, 699-760; Angewandte Chemie,
International Edition, 2003, 42(44)，5400-5449 及其中的參考 文獻。式(XI)之芳基鹵化物可得自商業化供應例如從
Sigma-Aldrich Chemicals ; 3-氯塔畊可根據 WO/0107416 製 備。 ίο 圖示9
卿） (M) 式(Id)化合物，相當於化合物(Ic)其中Z^H，可以從式 (XVII)之胺類及式(XVIII)之芳基鹵化物製備。合適的反應 條件經揭示在'Practical Palladium Catalysts for C-N and C-0 15 15 Bond Formalion", Topics in Current Chemistry, 2002, V〇l 219, 133-209及其中提到的文獻。式(XVIII)之芳基鹵化物可 得自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。或者是， 45 200944520 部份式(XVIII)之芳基鹵化物，合適的反應條件包括在鹼例 如三乙胺存在下，在溫度Moot加熱。 圖示10
式(XVII)之胺類可以使用試劑例如在THF/水中的三苯 基膦或氫來源例如氫氣或甲酸銨，在鈀觸媒例如PD/C或鈀 黑存在下，還原式(XIX)之疊氮化物而製備。式(χιχ)之疊 氮化物可以彳之式(Va)之醇類經由與疊氮鱗酸二苯酯，隨意地 在疊氮H異㈣及三苯基膦存在下反應而製備。或 者是，式(XIX)之疊氮化物可以從式(Va)之醇類經由轉化成 磺酸酯或鹵化物中間物，例如曱磺酸酯或溴化物，隨後與❹ 疊氮化鈉反應而製備。 圖示11
46 200944520 式(W)之化合物可以從式p〇Q之芳基鹵化物經由與式 (XXII)之有機錫烷或式(ΧΧΙΠ)之硼酸反應而製備。合適的 反應條件經揭示在"The Stille Reaction”，Organic Reactions (New York) (1997), 50 1-652及”Transition Metals for Organic Synthesis" (2nd Edition) (2004)，1，211-229，及其中 提到的文獻。式(XXII)之有機錫烷及式(XXIII)之硼酸可得 自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。式(XX)之化 合物可從式(XVII)之胺類及式(XXI)之芳基鹵化物製備。合 適的反應條件包括在鹼例如三乙胺存在下，在溫度>l〇〇°C 加熱。式(XXI)之芳基鹵化物可得自商業化供應例如從 Sigma-Aldrich Chemicals。 圖示12
{XXV) 〇0/〇 〇、
Hal-A-Hai rS (χχΐ) ❹ Η {XXIV) 15 式(XVI)之化合物也可以從式(χχ V)之芳基鹵化物經由 與式(XXII)之有機錫烷或式(XXIII)之硼酸反應而製備。合 適的反應條件經揭示在"The Stille Reaction", Organic Reactions (New York) (I997)，50 1-652 及'Transition Metals 20 for Organic Synthesis”（2nd Edition) (2004)，1，211-229，及 其中提到的文獻。式(XXII)之有機錫烷及式(XXIII)之硼酸 47 200944520 可付自商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals。式 (XXV)之化合物可從式(XXIV)之胺類及式(XXI)之芳基鹵 化物製備。合適的反應條件包括在鹼例如三乙胺或DIPEA 存在下，在溫度>l〇〇〇C加熱。式(XXI)之芳基鹵化物可得自 商業化供應例如從Sigma-Aldrich Chemicals 圖示13
式(XXIV)之胺類可以經由疊氮化物製備，使用THF作 10 為溶劑，經由使式(XXIV)之胺類與疊氮磷酸二苯酯在疊氮 二羧酸二異丙酯及三苯基膦存在下反應，隨後經由水及三 苯基膦將沒有分離的疊氮化物中間物還原。 圖示14
HM入B
(XXVII) (XXIX) (Id) 15 式(Id)之化合物可以在溶劑例如二氯曱烷、1，4·二π夸烷 48 200944520 5
10 Ο 15 或醋酸乙酯中，從式(XXIX)化合物經由用酸例如三氟醋酸 或氫氯酸處理而製備。式(XXIX)化合物可以在非質子溶劑 例如THF或DMF中，在溫度>40°c，在鹼例如第三丁醇鈉 或氫化鈉存在下，加熱式(XXVII)之磺酸酯與式(XXVIII)之 胺基甲酸酯而製備。較佳的磺酸酯是曱磺酸酯(R=Me)。 圖示15 B-SnRzQ〇(M)
H2N^A、X -^ HjM,、B (XXX) (Ilf) {XXVl：li} 式(XXVIII)之胺基曱酸酯可以從式(III)之胺類經由 ''Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition)", Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, 2 002，518頁揭示之方法或經由在醇例如第三丁醇中與二碳 酸二第三丁酯加熱至>5(TC而製備。式(III)之胺類可得自商 業化供應，例如2-胺基-5-苯基吡畊可得自Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.或其可從式(XXX)之芳基鹵化物經由與式 (XXII)之有機錫烷或式(XXIII)之硼酸反應而製備。合適的 反應條件經揭示在"The Stille Reaction", Organic Reactions (New York) (1997)，50 1-652及”Transition Metals for Organic Synthesis" (2nd Edition) (2004)，1，211-229，及其中 提到的文獻。式(XXII)之有機錫烷、式(ΧΧΠΙ)之硼酸及式 (XXX)之芳基鹵化物可得自商業化供應例如從 Sigma-Aldrich Chemicals。 49 20 200944520 圖示16
〇/a) (XXVII) 5 式(XXVII)之橫酸醋類可以從式(Va)之醇類經由與式 (XXXI)之磺酸酐或式(XXXII)之磺醯氯在鹼例如三乙胺存 在下在非質子溶劑例如二氣甲烷中反應而製備。式(XXXI) Ο 之磺酸酐及式(XXXII)之磺醢氯可得自商業化供應例如從 Sigma-Aldrich Chemicals。 圖示17
l , (XXXIII) 〇/a) 10 式(Va)之醇類可以從式(χχιπ)之酸類經由與還原劑例 〇 如硼烷四氫呋喃複合物反應而製備。式(XXIII)之酸類可以 從式(IVa)之酯類經由用酸水溶液例如稀釋的氫氯酸在水互 溶性溶劑例如四氫呋喃中水解而製備。或者是，式(χχπι) ^酸類可以從式(丨Va)之g旨類經由祕金屬氫氧化物例如氫 氧化鋰在醇例如曱醇中水解而製備。 從事此項技藝者將知道在本發明化合物之製備時，可 月匕而要及/或想要保護分子中的—或多個敏性基團以防止不 50 15 200944520 要的副反應。根據本發明所使用的合適保護基是從事此項 技藝者所熟知且可以在傳統的方式下使用。見例如 “Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M· Wuts (John Wiley & sons 1991)或 “Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)。合適 ❺ 10 15
20 的月女基保遵基之實例包括酿基型保護基(例如甲酿基、三氣 乙瞳基、乙酸基）、芳族胺基甲酸乙醋型保護基(例如辛氧幾 基(Cbz)及經取代的Cbz)、脂族胺基1f酸乙酯型保護基(例 如9-芴基曱氧羰基(Fmoc)、第三丁氧羰基(B〇c)、異丙氧幾 基、己乳_炭基)及烧基型保護基(例如辛基三苯甲某氣 三苯甲基）。 ' ' 本發明之主題也包括同位素標示的化合物，其係相同 於式(I)及下面的敛述，但是事實上一或多個原子被具有原 子量或質量數不同於自然中常見的原子量或質量數之原子 取代。可以摻混至本發明化合物及其藥學上可接受的酿之 同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、璘、硫、氣、硬^ 的同位素，例如 2H、3H、uC、13C、14(：、15n 17〇 31P、32p、35s、18f、36C1、123I 及]251<a、、、、 含有上遂同位素及/或其他原子的同位素之本發明化人 物是在本發日狀範_。同位素標示的本發明化合物，^ 如其中摻混放射性同位素例如3H、14r 士 ^ L考，可以在藥劑及/ 或基質组織分布測試法中使用。因為容易製備及侧 )匕也就是Η及碳也就是14C之同位 )'及 I同 F同位素特別用在PET(正子放射斷層掃描^且及 51 200944520 位素可以用在SPECT(單一正子放射電腦斷層掃描術），全 都可用在腦部成像。製備同位素標示的式I化合物可以經 由進^下面圖示及/或實例中揭示的合成方法，經由使用容 易取得的同位素標示之試劑替代非同位素標示之試劑。 本發明化合物是NPYY5受體之拮抗劑且據此可用於 預防及治療與ΝΡΥΥ5受體副型相關的障礙或疾病，較宜 用於治療飲食障礙例如肥胖、神經性厭食及神經性暴食症、 及其他不正常的情形，例如糖尿病、高血壓、高脂血症、 回膽固醇症、充血性心臟衰竭、腎功能失常、性/生殖障礙、 反鬱症、焦慮症、休克、癲癇發作、記憶喪失、睡眠障礙、 疼痛、偏頭痛、腦出企、鼻充血、胃腸道障礙、關節炎及 免疫缺陷徵候群。 本發明化合物也可以結合其他抗肥胖劑使用以增加用 於預防及治療飲食障礙之效應。這些藥劑包括但不限於： 西部特安（sibutramine)、地飛福明（dexfenfluramine)、勒帕 丁(leptin);生長激素促分泌拮抗劑例如在美國專利 5,536,716所揭示且特定敘述者；黑色素激動劑例如依拉坦 〇
Il(elanotanll) ; β-3激動劑例如在專利公告W094/18161， W095/29159, W097/46556, W098/04526 及 W098/32753 所揭 示且特定敘述者；5ΗΤ-2激動劑；食慾拮抗劑；黑色素濃縮 激素拮抗劑；甘丙素拮抗劑；CCK激動劑；GLP-1激動劑； 促腎上腺素皮質激素釋放激素激動劑；Υ1拮抗劑；及CB1 拮抗劑。 更確定地說，本發明化合物可以作為用於治療及/或預 52 200944520 防飲食障礙例如放縱的飲食障礙之藥劑使用。 本發明之治療方法包括將無毒醫療有效量的本發明化 合物，其選擇性地拮抗NPYY5受體相較於其他NPY受體， 投藥至需要此治療的病人以拮抗NPYY5受體及治療NPY 5 Y5受體仲介的疾病之方法。 在本發明内，在本文中使用以描述部份適用症之一詞 是根據 American Psychiatric Association (DSM-IV)出版的 ^ Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th
Edition 及/或 the International Classification of Diseases， i〇 10th Editi〇n (ICD-10)分類。本文提到的不同副型是作為本 發明之一部份。下面列出的疾病在括號中的數字係指在 DSM-IV中的分類編碼。 抑鬱及情緒卩早Μ包括嚴重抑鬱發作、躁狂發作、混合 性發作及輕躁狂發作，抑鬱障礙包括嚴重抑鬱障礙、心情 15 沮喪障礙(300.4)、沒有指定的抑鬱障礙(311);雙相精神障 _ 礙包括雙相I精神卩早礙、雙相π精神障礙(有輕躁狂發作之 再發生的嚴重抑鬱發作)(296.89)、循環性精神障礙(3〇113) 及沒有指定的雙相精神障礙(296.80);其他情緒障礙包括由 於-般健康狀況引起之情緒障礙(293.83)(其包括有抑#特 20 徵、有嚴重抑鬱樣發作、有躁狂特徵及有混合性特徵之亞 型）、物質誘發的情緒障礙（包括有抑鬱特徵、有躁狂^特徵及 有混合性特徵之亞型）及沒有指定的情緒障礙(296 9〇); μ焦慮障礙包括社交域障礙、频攻擊、廣場恐怖症、 恐慌障礙、沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖症_.22)特定 53 200944520 的恐怖症(300.29)包括亞型動物型、自然環境型、血液-注射 -受傷型、情境型及其他型）、社交恐怖症(300·23)、強迫性 障礙(300.3)、創傷後應力障礙(309.81)、急性應力障礙 (308.3)、一般性焦慮障礙(300.02)、由於一般健康狀況引起 5 之焦慮障礙(293.84)、物質誘發的焦慮障礙及沒有指定的焦 慮障礙(300.00); 物質相關的障礙包括物質使用障礙例如物質上瘾、物 質渴望及物質濫用；物質誘發的障礙例如物質中毒、物質 戒除、物質誘發的狂亂、物質誘發的持續癡呆、物質誘發 ίο 的持續遺忘障礙、物質誘發的精神異常障礙、物質誘發的 情緒障礙、物質誘發的焦慮障礙、物質誘發的性功能障礙、 物質誘發的睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙(幻覺重現）；酒 精相關的障礙例如酒精上瘾（303.90)、酒精濫用（305.00) 酒精中毒(303.00)、酒精戒除(291.81)、酒精中毒狂亂、酒 15 精戒除狂亂、酒精誘發的持續礙呆、酒精誘發的持續遺忘 P早礙、酒精誘發的精神異常障礙、酒精誘發的情緒障礙、 /酉精誘發的焦慮障礙、酒精誘發的性功能障礙、酒精誘發 的睡眠障礙及沒有指定的酒精相關障礙(29ι·9”安非他命 (或安非他命樣)相關的障礙例如安非他命上癮(3〇4 4〇)、安 2〇 非他命濫用（3〇5.7〇)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒 除(292.0)、#非他命中毒狂亂、$非他命誘發的精神異常 障礙^非^命誘發的情緒障礙、安非他命誘發的焦慮障 2誘發的性功能障礙、安非他命誘發的睡眠障 有&定的安非他命相關的障礙(292.9);咖啡因相關 54 200944520 的障礙例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發的焦慮障礙、 咖啡因誘發的睡眠障礙及沒有指定的咖啡因相關的障礙 (292.9);大麻相關的障礙例如大麻上瘾（304.3〇)、大麻濫用 (305.20) 、大麻中毒(292.89)、大麻中毒狂亂、大麻誘發的 5 精神異常障礙、大麻誘發的焦慮障礙及沒有指定的大麻相 關的障M(292.9);古柯驗相關的障礙例如古柯驗上瘾 (304.20) 、古柯驗濫用（3〇5.6〇)、古柯驗中毒(292.89)、古柯 ❹ 鹼戒除(292.0)、古柯鹼中毒狂亂、古柯鹼誘發的精神異常 障礙、古柯鹼誘發的情緒障礙、古柯鹼誘發的焦慮障礙、 10 古柯鹼誘發的性功能障礙、古柯鹼誘發的睡眠障礙及沒有 指定的古柯驗相關的障礙(292.9);幻覺劑相關的障礙例如 幻覺劑上癮(304.50)、幻覺劑濫用（305.30)、幻覺劑中毒 (292.89)、幻覺劑持續知覺障礙（幻覺重現)(292 89)、幻覺劑 中毒狂亂、幻覺劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的幻覺劑相 15 關的障祕(292.9)，吸入劑相關的障礙例如吸入劑上癌 ❹ （304.60)、吸入劑濫用（305.90)、吸入劑中毒(292 89)、吸入 劑誘發的持續癡呆、吸入劑誘發的精神異常障礙、吸入劑 誘發的情緒障礙、吸入劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的吸 入劑相關的障礙(292.9);尼古丁相關的障礙例如尼古丁上 2〇 癮(抑5.1)、尼古丁戒除(292.0)及沒有指定的尼古丁相關的 障礙(292.9);鴉片相關的障礙例如鴉片上瘾(3〇4 〇〇)、鵪片 溢用（3〇5.5〇)、牙鳥片中毒(Μ89)、鴆片戒除(292〇)、鸦片 中毒狂亂、鴉片誘發的精神異常障礙'鴉片誘發的情緒障 礙、鴉片誘發的性功能障礙、鴉片誘發的睡眠障礙及沒有 55 200944520 指定的鴉片相關的障礙(292.9);苯環己哌啶（或苯環己哌啶 樣)相關的障礙例如苯環己哌啶上癮(3 〇4.6〇)、苯環己哌啶濫 = (305.90)、苯環己哌啶中毒、苯環己哌啶誘發的情緒障礙、 苯，己哌啶誘發的焦慮障礙及沒有指定的苯環己哌啶相關 的障礙(292.9);鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相 關的障礙例 如鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑上癮(3〇41〇)、鎮靜劑、安眠 ，或抗焦慮劑濫用（305.40)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中 毒(292.89)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除(292 〇)、鎮靜 ”J、女眠劑或抗焦慮劑中毒狂IL、鎮靜劑、安眠劑或抗焦Ο 1劑戒除狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續癡呆、鎮 靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續遺忘障礙、鎮靜劑、安眠劑 或抗焦慮劑誘發的精神異常障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦 慮劑誘發的情緒障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的 焦慮障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的性功能障礙、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的睡眠障礙及沒有指定的 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙(292.9);多物質相 關的障礙例如多物質上瘾(304.80);及其他（或未知)物質相〇 關的障礙劑如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮. 睡眠障礙包括原發性睡眠障礙例如睡眠異常例如原發 性失眠(307.42)、原發性睡眠過度(3〇7 44)、發作性睡眠x (347)、呼吸相關的睡眠障礙(78〇.59)、晝夜節律睡眠障礙 (307.45) 及沒有指定的睡眠異常（307·47);原發性睡眠障礙 例如異常睡眠行為例如惡夢障礙(307.47)、睡眠恐怖障礙 (307.46) 、夢遊障礙(307·46)及沒有指定的異常睡眠行為 56 5 10 15 ❹ 20 200944520 (307.47)，與其他精神障礙相關的睡眠障礙例如與其他精神 障礙相關的失眠(307.42)及與其他精神障礙相關的睡眠過 度(307.44)，由於一般健康情形引起的睡眠障礙；及物質誘 發的_眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡眠行 為型及混合型； 飲食障礙例如神經性食慾缺乏症(3 〇 7.丨），包括亞型限 制型及狂吃/瀉清型；肥胖症；強迫性飲食障礙；及沒有指 定的飲食障礙(307.50); 性功能異常包括性需求障礙例如過低性需求障礙 (302.71)、及性反感障礙(302.79);性喚起障礙例如女性性 唤起障礙(302.72)及男性勃起障礙(302.72);高潮障礙例如 女性高潮障礙(302.73)、男性高潮障礙(302,74)及早洩 (302.75)，性疼痛障礙例如性交疼痛（302.76)及陰道痙攣 (306.51);沒有指定的性功能障礙(302.70);性變態例如暴 露狂(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦慾(302.89)、戀童癖 (302.2)、性被虐待狂(302.83)、性虐待狂(302.84)、異性裝 扮癖(302.3)、窺淫癖(302.82)及沒有指定的性變態（302.9); 性別個性障礙例如孩童之性別個性障礙(3〇2 6)及青年或成 人之性別個性障礙(302.85);及沒有指定的性障礙(302.9)。 在本發明之另一個具體實施例中，提供式⑴化合物或 其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療放縱的飲食障礙之 用途。 在本發明之另一個具體實施例中，提供治療患有放縱 的飲食障礙的哺乳動物之方法，其包括將有效量的式(I)化 57 200944520 合物或其藥學上可接受的鹽投藥至該受治療者。 一在本發明之另一個具體實施例中，提供式⑴化合物或 其藥學上可接受的鹽或溶劑化物製備藥劑用於治療肥胖之 用途。 .f本發明之另一個具體實施例中，提供治療患有肥胖 =甫礼動物之方法，其包括將有效量的式⑴化合物或其藥 子上可接受的鹽投藥至該受治療者。 、化合物可以口服或不經腸道投藥且可以調配成合 適投藥之形式以提供用於治療與Νργ關的疾病之藥劑，豆 ，如心血管疾病(例如高血壓、腎病、心臟病、血管痙 =、小動脈硬化症）、中樞神經系統障礙(例如食慾過盛、憂 多症、焦慮症、癲癇發作、癲癇、癡呆、疼痛、酒癩 =戒除）、代謝病（例如肥胖、糖尿病、激素失常、高&固醇 u脂血症)、性及生歹直功能失常、胃料螺動障礙、呼 口道，礙、發炎或青光眼等，較宜是食慾過盛、肥胖、糖 廣"病等。 雖然有效1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在醫❹ 使用時’可以作為未加卫的化學品投藥，但是較宜將 生成伤以醫藥組成物呈現。據此，一且 =施例中，提供-種醫藥組成物，其含有式⑴化合誠 /、藥予上了接受的鹽或溶劑化物，並結合一或多種藥學上 的載劑、稀釋劑或賦形劑。載劑、稀釋劑或賦形劑 ^ f疋可以接文，係指與調配物之其他成份相容且不會傷 °又’口療者。在本發明之另一個具體實施例中，也提供一 58 200944520 包括將式⑴化合物或其藥 或多種藥學上可接受的載 個用於製備醫藥組成物之方法， 學上可接受的鹽或溶劑化物與一 劑、稀釋劑或賦形劑混合。 物用2發明之另—個具體實施㈣，提供—種醫藥組成 在人财處㈣ΡΥΥ5受體之調節是有利的情形， 具含有本發明之化合物。 Ο 10 15
20 本發明之醫藥組成物可以舰供經由任何合適的途徑 又=例如經由口服（包括頰内或舌下）、直腸、鼻子、局部 肉η舌：?經皮）、陰道或不經腸道（包括皮下、肌 途徑。因此，本發明之醫藥組成物可 液=例rr!、？囊劑、粉劑、_、_、乳劑或 例如口服或無菌不經腸道的溶液或懸服液。此 =樂調製物可以經由藥學技藝中的任何已 例如總由將活性成份與載劑或賦形劑接觸在—起/肴’ 用於口服投藥之片劑及膠囊劑可以是在單元給藥製劑 =且可以含有傳統的賦形劑，例如黏著劑例如糖衆 明'山梨_、黃菁膠或聚乙心比倾；填 =例:馬鈐薯澱ί;或可接受的渥化劑;桂Γ 可以根據正常製樂實務中熟知的方法將片劑包衣。口 液、·、 水或其他合適的媒劑再組成。此種液趙製劑可 59 200944520 的添加劑，例如懸浮劑例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄 糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁或 氳化、食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油 酸醋、或阿拉伯膠；飛水性媒劑（其可包括食用油）例如杏仁 5 油、油性酯類例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑例如對羥 基苯曱酸曱酯或丙酯或山梨酸，且如果需要時，可使用傳 統的調味劑或染色劑。 本發明之局部用藥調製劑可以存在為例如軟膏、乳劑 或洗劑、眼用軟膏及眼或耳滴劑、浸潰敷劑及氣溶膠，且 10 可以含有合適的傳統添加劑例如在軟膏及乳劑中的防腐 劑、幫助藥劑穿透之溶劑及潤膚劑。該調製物也可以含有 相容的傳統載劑例如乳液或軟膏基質及用於洗劑之乙醇或 油醇。此種載劑可以存在從約1%至約98%的調製物。其 更常從形成至約80%的調製物。 15 調適用於不經腸道投藥之醫藥調製物包括水性及非水 性無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌劑 及使調製物與所要的受治療者之血液等滲性的溶質；且水 性及非水性無菌懸浮液可含有懸浮劑及稠化劑。該調製物 可存在於單元劑量或多重劑量之容器内，例如密封的親及 20 小瓶，且可以儲存在冷珠乾燥條件，使用前只需要添加無 菌的液體載劑例如注射用的水。臨時的注射溶液及懸浮液 可以從無菌的粉劑、粒劑及片劑製備。 調適用於直腸投藥之醫藥調製物可以存在為栓劑或灌 腸劑。 60 200944520 調適用於鼻子投藥之醫藥調製物其中載劑是固體可以 含有顆粒大小例如在20至500微米範圍之粗粉末，其係以 吸入之方式投藥，也就是經由鼻子通道從放在靠近鼻子的 容器快速吸入。其中載劑是液體之合適調製物，用於作為 5 鼻噴劑或作為鼻滴劑投藥，含有活性成份之水性或油性溶 液。 調適用於經由吸入投藥之醫藥調製物含有微細的粒子 © 塵或務，其可以經·由不同形式的計量、給藥加壓氣溶膠、 喷霧器或吹藥器產生。 /、 10 調適用於陰道投藥之醫藥調製物可以存在為子宮托、 陰道塞、乳液、膠、糊劑、泡沫或喷霧調製物。 必須知道除了上面特別提到的成份之外，調製物可含 有關於在此種調製物的傳統技藝中使用的其他藥劑。 本發明化合物可以結合用於治療代謝及/或飲食障礙的 15 其他藥劑使用。此種組合之個別成份可以在醫療過程的不 ❿ 同日守間分開投藥或同時在分開或單一組合的形式投藥。本 發明因此可以知道是包括這些同時或交替治療之攝生法且 「投藥」一詞是據此解釋。當然本發明化合物與用於治療 代謝及/或飲食障礙的其他藥劑的組合之範圍，包括原則上 2〇 用於治療代謝及/或飲食障礙的任何醫藥組成物之任何組 合。 式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽之醫療有效量將取 決於數個因子，包括例如人或其他哺乳類之年齡及體重、 需要治療之精確情形及其嚴重度、調製物之本質、及用藥 200944520 之途徑，且最⑽“床Μ顿醫 式⑴化合物用於治療經由Νργγ5受體仲介二病^效 量範圍通常是每天在〇 1至1〇〇喜 、 個70公斤的成人，每天的實4、二體重。據此’對於-a。旦叮〇 — 的貫際篁通常是從川至700毫克 且此篁可^母天單次㈣奸錢常在每天多次(例如 二ί接二副劑量給予使得總劑量相同。其藥 物本身的有效量之比有可以根據式⑴化合 15 20 ❹ 在本毛月中使用的式⑴化合物或其藥學上可接受的鹽 或！種其他醫療藥劑使用。本發明據此在另-=體實施射提供—種組合物，其含有式(ι)化合物或其 可接㈣鹽或溶劑化物以及另—種醫療藥劑，其可 =其他的抗肥龍。在另—個具體實施财，本發明也 提供含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及另一種醫 療樂劑之組合物治療_ NPYY5受體仲介的疾病之用途。 當式(I)化合物或其藥學上可接受㈣結合—或多種其 他醫療藥練_，該化合物可以經料何方便的途徑依 序或同時投藥。 上述的組合物可以方便地在醫藥調製物之形式使用且 據此含有上述定義之組合物以及藥學上可接受的載劑或賦 %劑之醫藥調製物構成本發明之另一個具體實施例。此組 成物之個別成份可以在分開或組合的醫藥調製物中依序或 同時投藥。 62 200944520 當在相同的調製物中組合時，當然兩種化合物必須安 定且彼此及與調製物之其他成份相容且可以調製用於投 藥。當分開調製時，其可以在任何方便的調製物中提供， 方便地在此化合物於此項技藝中的已知方式。 5
10 15
當化合物與對抗相同疾病的第二種醫療藥劑結合使用 時，各化合物之劑量可以不同於當化合物是單獨使用時的 量。從事此項技藝者可以容易地決定適當的劑量。 下面的實例說明本發明特定化合物之實驗室合成且不 能乙任何方式限制本發明關於戶何物或方法之範圍。雖然 使用特定的試劑、溶劑、溫度及時間，當然有許多可能的 同等替代方案可以用於產生類似的結果。本發明包括這些 同等事項。 【實施方式】 實驗 經由下面的化合物說明本發明。 細寫 DMAP 4-(二曱胺基）吡唆 DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙基胺 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸
EtOAc 醋酸乙酯 EDC.HC1 N-(3-二曱胺基丙基)-N’-乙基碳 化二亞胺鹽酸鹽 H0Bt.H20 1-羥基苄基三唑水合物 63 200944520 DMSO 二曱亞砜 DCM 二氯甲烷 DMF N，N-二曱基曱醯胺 HATU (〇_7_氮雜苯並三唾_1_ 基)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲六氟磷酸酯 THF 四氫吱喃 MDAP 質量導向自動純化 CV 管柱體積 r.t. 室溫 使用ACD/Name PRO 6.02化學品命名軟體(Advanced
Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)命名化合物’立體化學指定(5r，8r)及(5s，8s)分別使用 更廣泛使用的「順」及「反」指定代替。 10
當反應是敘述為類似於先前更完整敘述的反應之方 進行時，使用的一般反應條件實質上是相同。使^的處 條件是此項技藝中的標準類型，但是反應之間可能加以 適。起始物質可以不需要從提到的批次製備。除非 明’含有對掌中心的全部化合物是外消旋性。合成 物可以有從例如85p/q至98%之純度範圍。但是， 產量之計算通常沒有對此調整。在本 試法中’本發明之化合物可以不需要=== ^個批奴職化合物可轉其錄:欠混合而用於^ 分析設備 64 15 200944520 5 ❿ 10 15 ❹ 20 質子核磁共振NMR)光譜是在300、400、500或600 MHz 的Varian儀器或在300或400 MHz的Bruker儀器上記錄。 化學位移是使用殘留溶劑系作為内標以ρρπι(δ)表示。分裂 模式描述為s，單峰；d，二裂峰；t，三裂峰；q，四裂峰； m，多裂峰；b,寬峰。NMR光譜是在從25至90。(：之溫度 範圍記錄。當偵測到一個以上的構形時，報導最多量者的 化學位移。 質譜(MS)是在三極柱 Mass Spectrometer (Micromass UK)或 Agilent MSD 1100 Mass Spectrometer 上以 ES(+)及 ES(-)離子化模式進行。此方法使用時是以「MS」標示。 HPLC-質譜(HPLC-MS)是在 Agilent LC/MSD 1100 Mass Spectrometer上以ES(+)及ES(-)離子化模式偶合 HPLC 儀器 Agilent 1100 Series 進行[LC/MS-ES (+):在 SupelcosilABZ+Plus(33x4.6毫米，3米）進行分析（移動相： 100% [水+ 0.1%甲酸]經1分鐘，然後從100% [水+0.1〇/〇曱 酸]至5% [水+0.1%曱酸]及95% [乙腈]在5分鐘，最後在 這些條件下經2分鐘；T=40°C;流速=1毫升/分鐘； LC/MS-ES (-):在 Supelcosil ABZ +Plus (33x4.6 毫米，3 米） 進行分析(移動相：100% [水+0.05%氨]經1分鐘，然後從 100% [水+0.05%氨]至 5% [水+0.05%氨]及 95% [乙腈]在 5 分鐘，最後在這些條件下經2分鐘；T=40°C;流速=1毫升/ 分鐘]。在質譜中，只報導在分子離子叢中的一個峰。此方 法使用時是在所敘述的化合物之分析鑑定中以「HPLC-MS 1」標示。 65 200944520 或者是，HPLC-MS是使用Platform LCZTM單極柱
Mass Spectrometer (Micromass — Waters)偶合 HPLC 儀器
Agilent 1100 Series 進行。實驗條件是：管柱 XBridge C18,（5 毫米4.6x50毫米），管柱溫度3〇qC,移動相，a=水+0.1〇/〇 5 TFA 及 B=MeCN，梯度，t=〇 分鐘 〇% (B)至 60% (B)在 1.5 分鐘至95% (B)在3.5分鐘持續1.5分鐘(t = 6·60分鐘0% B 停止時間=7.0分鐘)，流速2毫升/分鐘，DAD UV範圍210 至350毫微米，MS離子化模式，正電子喷霧（ES+)，MS ❹ 範圍110至1100原子量單元。在質譜中，只報導在分子離 1〇 子叢中的一個峰。此方法使用時是在所敘述的化合物之分 析鑑定中以「HPLC-MS 2」標示。 總離子電流(TIC)及DAD UV層析及與波峰相關的MS 及UV圖譜之追蹤是在配備2996 PDA偵測器並偶合至在正 或負電子喷霧游離模式操作之Waters Micromass ZQTM質 15 譜儀之 UPLC/MS AcquityTM 系統進行。[LC/MS-ES (+/-): 使用AcquityTMUPLCBEHC18管柱進行分析（50乂21毫 〇 米，1.7微米粒子大小），管柱溫度40°C(移動相：A-水+ 0.1%曱酸/B-乙腈+ 0.075%曱酸，流速：1.〇毫升/分鐘，梯 度：t=0 分鐘 3% B，t=0.05 分鐘 6% B, t= 0.57 分鐘 70% B, 20 t=1.4分鐘99%B，t=1.45分鐘3%B)]。此方法使用時是在 所敘述的化合物之分析鑑定中以「UPLC-MS」標示。 對於涉及微波照射之反應，是使用personal Chemistry Emrys™ Optimizer。
快速石夕膠層析法是在石夕膠230-400篩目（Merck AG 66 200944520
Darmstadt，Germany 供應）或 Varian Mega Be-Si 預先填充管 柱或預先填充的Biotage矽膠管柱或Kp_NH管柱進行。 SPE-SCX管柱是Varian供應的離子交換固相萃取管 柱。SPE-SCX管柱使用的洗提液是曱醇隨後是在曱醇中的 5 ο 10 15 ❸ 20 2N氨溶液。 在數個製備中，是使用Biotage手動快速層析儀(Flash+) 或自動快速層析儀(Biotage Horizon，Biotage SP1 and Isco Companion)系統進行純化。全部這些儀器配備標準m〇tage Silica 管柱。 SPE-Si管柱是Varian供應的矽膠固相萃取管柱。 在數個製備中，是在 Mass-Directed Autopurification (MDAP)系統 Fractionlynx™ 配備 Waters 2996 PDA 偵測器 並偶合至在正或負電子喷霧游離模式ES+，ES-(質量範圍 100-1000)操作之ZQ™質譜儀(Waters)進行純化。 使用一組酸性以及鹼性半製備性梯度： 方法A :用於達到3〇毫克粗物質之層析酸性條件： 管柱：100 X21.2 毫米 SupelcosilTM ABZ +Plus (5 微米 粒子大小） 移動相：A[水+〇.ι〇/0曱酸]/B[乙腈+〇.ι〇/0甲酸] 流速：20毫升/分鐘 梯度：5% B經1分鐘，95% B在9分鐘，100% B在 3.5分鐘 方法B :用於達到1〇〇毫克粗物質之層析酸性條件： 管枉·· 150 x 30 亳米 xTerraPrepMSC18(10 微米粒子 67 200944520 大小） f動相：A[水+〇·1%甲酸]/B[乙猜+〇 1%甲酸] 流迷：40毫升/分鐘 梯度.1% B至1〇〇% B在7分鐘持續7 5分鐘 =去C :用於達到100毫克粗物質之層析鹼性條件： g 才主· 15〇χ3〇 毫米 XTerraPrepMsci8(1〇 微米粒子 大小） 移動相：A-水+1〇毫末耳濃度碳酸銨（用氨調整至pH 10)/Β-乙骑 10 15 20
流迷：40毫升/分鐘 梯度：10% Β經0.5分鐘，95¾ Β在12.5分鐘 f法D :用於達到100毫克粗物質之層析酸性條件： 官杈：ΙΟΟχ 19毫米XBridgePREPC18 (5微米粒子大 小） 移動相：A[水+0.1%TFA]/B[乙腈] 流速：17毫升/分鐘
梯度：10% B經1分鐘，1〇%至95% B在12分鐘，95〇/0 B持續1.5分鐘 全部反應是經由薄層層析法在0.25毫米E. Merckx夕膠 板(60F-254 或 60NH2 F-254S)上監測，用 UV 光、蛾 5〇/ 乙醇系的磷鉬酸、寧希德林溶液或香草醛溶液目視察看。 支助的化合物及中間物 斤、 中間物1 1-氧雜螺「2.51辛-6-羧酸乙酯 68 200944520
將在乙腈(250毫升）中的2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮 雜-1-磷二環[3.3.3]十一碳烷(商業化供應，52.3克，153毫 ©T 莫耳）逐滴添加至室溫下在800毫升乙腈中的4-酮基環己幾 酸乙酯（20.0克，118毫莫耳)及三曱基硫化碘(28.8克，141 毫莫耳）。將混合物在此溫度攪拌90分鐘，然後在真空將 溶劑從反應混合物中移除並將所得的粗物質用Et2〇 (ι0〇〇 毫升)研製並將混合物過濾。將濾餅用扮2〇 (800毫升)再度 10 清洗。將合併的有機層在減壓下濃縮後得到粗物質其在矽 膠管柱上純化(Hash65i使用SP1用環己烷·Ac〇Et&9:1至 7.3洗提)後得到標題化合物之〜6〇:4〇反:順混合物（19克）。 ❹ ！HNMR (4〇〇 MHz，CDC13):3 1.26 (t, 3H 兩種異構物)， 1.35_1.57(m，2H 兩種異構物)，1.67-2.14 (m，6H 兩種異構 15 物)，2.33_2.47 (m，1 Η 兩種異構物)，2.61 (s，2H 順異構物)， 2.64 (s，2Η反異構物)，4.15 (q, 2Η兩種異構物）。 _中間物2及3 雜-3-氮.魏_螺|~4·5ρ是士-羧酸乙酯Γ中問物u 氧雜-3-氮雜螺『4.51蝥各羧酸乙醋（中間物 20 31 69 200944520
方法2a乃3a 將第王丁醇钟如4克，寫毫莫耳)逐份添加至胺基 甲酸乙酯（27.6克，309毫莫耳)kDMf(2〇〇毫升)在室溫的 攪拌溶液中。將所得的渾濁混合物攪拌丨小時後加入^氧 雜螺[2.5]辛-6-羧酸乙酯（中間物丨，19克，1〇3毫莫耳)於 DMF (50毫升）的溶液中。將反應混合物加熱至U(rc過夜 (〜18小時）。使混合物冷卻並用飽和的NaCl溶液(20毫升） 稀釋及用AcOEt (4x100亳升）萃取》將合併的有機層乾燥 (Na2S〇4)，過濾並濃縮成乳黃色油。將殘留物經由Biotage 純化(環己烷:AcOEt從1:1至純的AcOEt ; 65i管柱)後得到 中間物2 (8.24克)及中間物3 (4.36克）。 中間物2 !H NMR (400 MHz, CDC13)：6 5.39 (1 H, br s), 4.15 (2h q)，3.37 (2H，s), 2.47(1 H，七裂岭)，2.01-2.11 (2H,m)， ’ 1.80-1.95 (4H，m), 1.62-1.74 (2H，m)，1.27 (3H，t)。 中間物3
NMR (400 MHz，CDC13):3 5.27 (1 H，br s)，4·15 (2H q), 3.32 (2H, s), 2.28-2.37 (1H, m), 2.13 (2H, br d), 1.85-2.05 200944520 (4H，m)，1.53 (2H，td)，1.27 (3H，t)。 方法2b及％ 在l升的四頸圓底燒瓶中，在胺基甲酸乙酯(41.2克， 462毫莫耳)於無水DMPU (19〇毫升）的冰浴冷卻溶液中逐 5 份加入第三丁醇鉀(34.6克，308毫莫耳)歷時15分鐘。將 冷卻浴移開並將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌45分鐘。溶 液變成渾濁。經由注射針加入丨-氧雜螺[2 5]辛_6_羧酸乙酯 ❿ （類似於中間物1之製備方法製備，28.4克，154毫莫耳)並 將/昆合物在130 C加熱22小時。使混合物冷卻至室溫並在 1〇 〇°C用飽和的NI^Cl水溶液(200毫升）淬滅。將冷卻浴移開 並再度加入飽和的NH^Cl水溶液（1〇〇〇毫升），隨後加入鹽 水(600毫升）直到變成透明溶液。將水溶液用DCM (3x800 毫升）萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾並在 減壓下將DC1V[蒸發。在速度真空系統(8〇。(：，0.1 Torr)中將 15 殘留的DMPU去除經20小時後得到黃色固體之粗物質（33 ^ 克）。經由矽膠層析法純化(75LBiotage管柱），用環己烷 /EtOAc/MeOH 6:3.5:0.5 洗提後得到（反）-2·酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸乙酯（中間物2, 13.7克，54.3毫莫耳） lH NMR (400 MHz, CDC13):5 1 .28 (t, 3H), 1.70 (dd, 20 2H), 1.78-2.00 (m, 4H), 2.01-2.14 (m, 2H), 2.34-2.56 (m, 1H), 3.38 (s，2H)，4.16 (q, 2H), 5.35 (br s, 1H); UPLC\MS: 0.51 分 鐘，228 [M+H]+及 455 [2M+H]+。 及 (順)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸乙酯（中間 71 200944520 物3，15克，68.6毫莫耳） ^NMR (400 MHz, CDC13):5 1.26 (t, 3H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 4H), 2.11 (d, 2H), 2.32 (s, 1 H), 3.32 (s , 2H)，4.15 (q，2H)，5.98 (br s，1 H); UPLC\MS: 0.50分鐘， 455 [2M+H]+。 中間物4 (反)-8-(羥基曱基)-1-氧雜-3_氮雜螺Γ4 5i癸酮
將氫化鋁鋰（1.0M在THF中，22.〇〇毫升，μ 〇〇毫莫耳） 添加至溶解在四氫吱喃（THF) (50毫升)並冷卻至的 (反)-2酮基_ι_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸羧酸乙酯（中間物2， 方法2a，2500毫克，11.00毫莫耳）中。添加第一當量時觀 祭到氣泡釋出。使所得的混合物溫熱至室溫。在_20。0加入〇
Na2S〇4X10(2〇克)並放置1小時使溫熱至室溫。將所得的 混合物過濾，用二氯曱烷(5〇〇毫升)及二氯甲烷/90/10 (15〇 毫升)清洗。將溶劑移除後得到標題化合物之無色固體(24 克）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ 4.60 (1Η, brs), 311-3.27 (4H, m), 1.65-1.80 (4H, m), 1.51 (2H, td), 1.29-1.41 (1H，m)，0.90-1.04 (2H，m); UPLC-MS: 0.35 分鐘，186 72 200944520 [M+H]+。 中間物5 (反V2-酮某-1-氳錐-3-氮雜螺[4.51癸-8-醛
^ 方法5a 將(反)-8-(羥基甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮(類 似於中間物4之方法製備，1.2克，5·51毫莫耳）及PS-IBX 醯胺（11.01克，11.01毫莫耳)在二氯甲烷(100毫升）中在室溫 搖動24小時。加入另1.0當量的PS-IBX醯胺並將反應放 ίο 置24小時。將反應過濾，用大量二氣甲烷(500毫升）清洗。 將收集的有機層濃縮後得到約1.3克的粗油。將其用Biotage SP1純化，經由預先用100% EtOAc調適的25MSilica管 &柱，用EtOAc (100%)洗提。回收標題化合物(240毫克)之 無色固體。 15 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.73 (1Η, s), 5.34 (1H, brs)，3.32 (2H，s)，2.48 (1H，五裂峰)，2.06-2.15 (2H，m), 1.88-1.96 (2H，m)，1.71-1.82 (4H，m)。 方法5b 將（反)-8-(羥基曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(類 20 似於中間物4之方法製備，1.6克，8.64毫莫耳)在室溫及氮 氣壓下溶解在無水二氯曱烧（100毫升）中。加入Dess_Martin 73 200944520
Periodinane (3.66克，8.64毫莫耳)並將混合物在室溫授拌1 小時。然後加入用氮氣脫氣約30分鐘之飽和的Na2S03水 溶液(30毫升）。將反應用DCM (100毫升)稀釋並將混合物 攪拌1小時。將液層分離並將有機層用K2C〇3 (30毫升)處 理(形成白色水性懸浮液）。將水層用DCM (2x50毫升）萃取， 將有機層合併並經由NajO4乾燥，在減壓下蒸發後得到標 題化合物（1.53克，97%)之乳黃色固體其不再純化而用在後 續的反應。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：5l .44-1.57 (m, 2H), 10 1.61-1.77 (m，4H)，1.84-1 日 4 (m，2H), 2.34-2.42 (m，1 Η), 2.49-2.52 (m, 1 H), 3.20 (d, 2H), 9.60 (d) 1 H); UPLC-MS: ? 0.38 分鐘，184 [M+H]+。 中間物6月7 苯基-丨_氧雜_3 —氮癸-8-羧酸乙酯（中
藍心酯（中間物7、 15
Int6
Int7
，在圓底燒瓶中將（反)_2_酮基氧雜_3_氮雜螺[45]癸 8羧駚乙g曰（類似於中間物2方法此之方式製備，m克， 〇.924毫莫耳)溶解在曱苯(2.1毫升）。加入蛾苯(0.207毫升， 74 20 200944520 1.848毫，耳)、石炭酸绝(()753克，2 31。毫莫耳)、埃化銅 (2)(8.80毫克，0.046亳莫耳)及反_12_二胺基環己烷(〇〇11 笔升，0.092耄莫耳)並將混合物在8〇〇c攪拌過夜(總計24 小時）。使混合物冷卻至室溫並分配在水(2〇毫升)及醋酸乙 酉曰(2x20写升)之間。將合併的有機層清洗(水），經由卩以％ Separator濾紙過濾並在真空濃縮。將粗物質經由管柱層析 法(矽膠；環己烷/醋酸乙酯，1:〇至1〇:1至6:1，逐步梯度) ❹ 純化後得到中間物6(0.165克，59%)及中間物7 (0.017克， 1%)： 10 中間物6: !H NMR (400MHz, CDC13): δ 7.56 (2Η, d), 7.39 (2Η, t), 7.15 (1H, t), 4.17 (2H, q), 3.78 (2H, s), 2.48-2.57 (1H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 1.85-2.03 (4H, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.29 (3H，t); UPLC-MS: 0.75 分鐘，m/z 304 [M+H]+。 15 中間物7 : ❾1H NMR (400MHz，CDC13): δ 7.55 (2H, d)，7.39 (2H，t)， 7.15 (1H, t), 4.17 (2H, q), 3.75 (2H, s), 2.32-2.43 (1H, m), 2.12-2-22 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 1.58-1.70 (2H, m), 1.29 (3H, t) ; UPLC-MS: 0.74 分鐘，m/z 304 [M+H]+。 20 中間物8 反)-8-(鞀某甲某)-3-笨基-1-氧雜-3-氤雜嫘「4.51癸-2-酮
75 200944520 5 10 15 將（反)-2-酮基-3_苯基-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸-8-竣酸 乙酯（類似於中間物6之方法製備，0.50克，h648毫莫耳) 在氮氣壓下溶解在無水四氫呋喃（20毫升）中。將混合物冷 卻至-78°C並緩慢加入氫化鋁鐘(在THF中的1M溶液，1.236 宅升，1.236毫莫耳）。將混合物在_78°c授拌1小時後再度 加入0.5毫升的1M氫化鋁鋰溶液並將混合物在_78〇c再攪 拌1小時。將混合物用乙醚(20毫升)稀釋，加入兩勺的硫 酸納脫水物並將混合物激烈攪拌且溫度到達室溫（約2小 時），然後在室溫下將其放置過夜。將沈澱物經由分離試管 用EhO清洗而過濾並將混合物在減壓下蒸發後得到48〇毫 克的粗物質，將其經由管柱層析法純化(Silica25+M管柱， Biotage SP1)，用環己烷/EtOAc 9:1至1:1洗提後得到標題 化合物(396毫克）之白色固體。 4 NMR (400MHz，CDC13): δ 1.13-1.25 (2H，m)，1.34 (1H，t)，1.53-1.69 (1H，m), 1.82_1.92 (2H, m), 1.93-2 曰 6 (4H, m), 3.57 (2H, t), 3.81 (2H, s), 7.15 (1 H, t), 7.39 (2H, t), 7.58 (2H，d); UPLC-MS: 0.60分鐘，262 [M+H]+。 中間物9
(反)-2-酮基-3-笨基-1-氧雜-3-氤雜嫘『4.51癸-8-醛
將 Dess-Martin Periodinane (0.771 克，1.818 毫莫耳)逐 76 200944520 份添加至(反)_8_(經基曱基)_3_苯基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸 -2-酮（中間物8’ 〇·396克，1.515毫莫耳)於無水二氯甲烧（i5 毫升）的溶液中歷時15分鐘並將所得的混合物在室溫攪拌 3.5小時。將混合物用DCM (約20毫升)稀釋並加入在飽和 5 的NaHC〇3水溶液中的20毫升5% Na2S03溶液並將混合物 攪拌45分鐘。將混合物用DCM (3x10毫升）萃取。將合併 的有機層在減壓下蒸發後得到標題化合物(237毫克)之黃色 g 固體其不再純化而用在後續的反應。 JH NMR (400MHz, CDC13): δ 1.77-2.04 (6Η, m), 10 2.10-2.22 (2Η, m), 2.48-2.57 (1H, m), 3.73 (2H, s), 7.15 (1H, t)，7.39 (2H，t)，7.55 (2H，d)，9·76 (1H, s); UPLC-MS: 0.66 分 鐘，260 [M+H]+。 中間物10 (反）-2-酮基-3-(2-p比咬基)-1-氣雜-3-氛雜螺丨4·5ΐ癸酿
將（反)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-醛（類似於中 間物2方法2b之方法製備’ 700毫克，3.08毫莫耳）溶解在 7毫升曱苯中並加入2-碘吡啶(1263毫克，616毫莫耳）、碘 化銅(I) (29.3宅克，0.154毫莫耳）、（+/_)_反_1，2_二胺基環己 烷(0.037毫升，0.308毫莫耳)及碳酸鉋(25〇9毫克，77〇毫 莫耳），在密封試管内及氮氣壓下將混合物在卯它加熱並激 77 200944520 烈擾拌18小時。使混合物冷卻至室溫並分配在水(7〇毫升） 及醋酸乙醋(2满毫升)之間。將合併的有機萃取液清洗(稀 氫氯酸、水）’經由NaAO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。 將粗物質經由spi矽膠管柱用環己烷/醋酸/乙酯（93:7至 50:50梯度）洗提而純化後得到標題化合物（823 7毫克， 97%)。 JH NMR (500MHz, CDC13)： δ 8.33 (1Η, d), 8.25 (1H, d), 7.68-74 (1H, m), 7.04 (1H, dd), 4.16 (2H, q), 4.03 (2H, s), ^ 2.44-2.52 (1H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 10 1.84-1.92 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 1.28 (3H, t); UPLC-MS: 0.74分鐘，305 [M+H]+。 中間物11 (反)-8-⑽基 f 基) 酮
15 方法11a 標題化合物是類似於中間物8之製備，使用（反)_2_酮 基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4 5]癸_8_羧酸乙酯（中間 物10, 820毫克，2.69毫莫耳）進行而得到標題化合物(416 8 毫克，59%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.29-8.25 (1 H, m), 8.20 78 20 200944520 (1 Η，td)，7.66 (1 Η，td), 7.01-6.97 (1 H，m)，4.00-3.98 (2 H， m)，3.48 -3.43 (2 H，m)，2.48-2.43 (1 H, m)，1.99，1.86 (4 H, m), 1.84-1.73 (2H, m), 1.61-1.50 (1 H, m), l.l〇9-i.〇9 (2 H, m)。 5 方法l]h> 將在111?中的1.〇]^氫化鋁鋰(6.21毫升，621毫莫耳) 逐滴添加至（反)-2-酮基-3-(2-吼σ定基)-1-氧雜氮雜螺[4.5] 癸冬鲮酸乙酯（類似於製備中間物10之方法製備，189克， 6.21毫莫耳)在Thf (45毫升)在-78°C之攪拌溶液中。使其 10 攪拌並溫熱至-3(TC歷經1小時後在-3(TC攪拌30分鐘。用
Na2SOrH2〇 (〜10克)淬滅，用乙醚(150毫升)稀釋並激烈攪 拌及使其溫熱至室溫經30分鐘。過濾並用EtOAc (3x50毫 升）清洗濾餅。將合併的有機層蒸發並將殘留物經由Biotage 純化(50%-100% EtOAc/環己烷；40+M Si02管柱)後得到標 15 題化合物之白色固體(1.41克，5.38毫莫耳，87%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.15-1.29 (m, 2Η), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 4H), 3.54 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.05 (ddd, 1 H), 7.69-7.77 (m, 1 H), 8.29 (d, 1 H)，8.33-8.37 (m，1 H); UPLC-MS. 0.53分鐘，263 20 [M+H]+。 方法11c 將（反)-8-(羥基甲基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類 似於中間物4之方法製備，740毫克，4.00毫莫耳）、2-碘 吡啶(819毫克，4.00毫莫耳）、碘化銅(I) (76毫克，0.400 79 200944520 毫莫耳）、反-1，2-二胺基環己烷(0.096毫升，0.799毫莫耳) 及IPO4 (848毫克，4.00毫莫耳）收集並在丨,4-二啐烷(2毫 升）中在120°C搖動8小時。將反應用DCM (200毫升)稀釋 並用水(2x50毫升）清洗。將所得的有機層乾燥(Na2s〇4)，乾 5 無並》辰縮後得到粗物質，將其經由碎膠層析法(Biotage SP1， 25M矽膠管柱)純化用環己烧及EtOAc之梯度洗提。所需的 化合物用約60% EtOAc洗提並回收為無色固體(830毫克， 3.16 毫莫耳，79%)。 ]H NMR (400MHz, CDC13): δ 1.15-1.30 (m, 2Η), ίο 1.55-1.69 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 4H), 3.55 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 7.05 (ddd, 1H), 7.7-7.8 (m, 1H), 8.29 (d, 1H)，8.33-8.37 (m，1 H); UPLC_MS: 0.53 分鐘，263 [M+H]+。 中間物12 (反）-2-迴基-3-(^比啶基氣雜_3-氤雜螺『451癸·8_醛
方法1赵 在（反）-8-(羥基曱基）_3_(2_σ比啶基）小氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸嗣（中間物11,252毫克，0.961毫莫耳)於DCM(45 毫升）的溶液中依序入TPAP (42.9毫克，0.122毫莫耳)及 20 NM〇 (169毫克，1.441毫莫耳)並將反應混合物在室溫下授 拌至經由TLC (Cy:AcOEt 1:1，Rf=0.49)監視發現起始物質 200944520 消失。將反應用10毫升DCM稀釋並經由矽藻土過濾，將 粗物質在含SP1的矽膠之Biotage 12M管柱上純化，用環 己烷/AcOEt 1:1洗提，得到標題化合物（133.7毫克，54%產 量）。 5 'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9.72 (1 H,s), 8.33-8.27 (1 H，m)，8.23 (1 H，td)，7.73-7.67 (1 H，m) 7.06-7.00 (1 H，m), 3.96 (2 H, s), 2.51-2.43 (1 H, m), 2.18-2.08 (2 H, m), & 1.97-1.72 (6 H，m)。 方法12b 10 將（反)-8-(羥基曱基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（中間物11方法11c，800毫克，3.05毫莫耳)及 Dess-Martin Periodinane (1294毫克，3.05毫莫耳）收集並在 一氯曱烧(15毫升）中在氮氣及室溫下擾拌3小時。然後將懸 浮液在氮氣壓下與NazSCb之飽和水溶液(5毫升）反應。將混 15 合物經由渡管過遽，用dcm(io毫升）清洗。將所得的有機 $ 層用飽和的Κ，〇3水溶液(2x5毫升）清洗，在真空濃縮後得 到標題化合物（800毫克)之黃色油。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 9.74 (1Η，s)，8.36-8.3 曰 (1 H, m), 8.25 (1 H, d), 7.75-7.68 (1Η, 30 m) 7.08-7.02 (1H, 2〇 m), 3.98 (2H, s), 2.53-2.44 (1H, m), 2.21-2.10 (2H, m), 1.99-1.75 (6H，m); UPLC-MS: 0.61 分鐘，261 [M+H]+。 中間物13 (反i-2-酮基-3-(g·吡畊棊)·1-孝蠢3_氮雜螺「45i癸_8_羧酸乙 ||_ 200944520 將（反)-2-輞基小氧雜-3-氮雜螺[45]癸_8 方法2a，300毫克，mo毫莫耳）、2_氯吡 s 10 15 =毫莫耳^聊-二曱基乙二離⑽毫升㈣^莫 耳）、碘化銅⑴（75毫克，0.396毫莫耳)及碳酸鉀(657毫克， •75宅莫耳）懸浮在微波爐小瓶内的1，4_二。号院（I〗毫升）中 亚在13〇〇C照射30分鐘，然後在15(TC照射30分鐘兩次。 將反應混合物用EtOAc (150毫升)稀釋並用水(4〇毫升）、 NaHC〇3 (40毫升）及鹽水(40毫升）清洗。將有機層乾燥 (Na2S〇4)，過濾並蒸發。將粗物質在矽膠上層析，用環己烷 /EtOAc 9/1至1/1洗提，得到標題化合物(345毫克），其用 環己烷/EtOAc 6/4洗提。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.60 (1Η, dd), 8.34 (1H, dX 8.28 (1H, dd), 4.18 (2H, qua), 3.98 (2H, s), 2.52 (1H, sept), 2-〇7-2.18 (2H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 173-1.85 (2H，m), 1.30 (3H，t); UPLC-MS: 0.66 分鐘，306 [M+H]+。 -¾ 物 14 1^)-(8-敍某甲篡\3-(2-吡畊基)-1-氫雜-3-氮雜螺「4.51癸-2- a. 82 20 200944520
標題化合物是類似於中間物8之方式製備，使用（反)_2- 酮基-3-(2-吡畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_8_羧酸乙酯（中 間物13，325毫克，ΐ·〇64毫莫耳）進行而得到標題化合物 0 (152 毫克）。 H-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 9.62 (1Η, dd), 8.34 (1H, dd), 8.28 (1H, dd), 4.00 (2H, s), 3.55 (2H, t), 1.94-2.08 (4H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 1.61-1.70 (ih, m), 1.40 (1H, t), 1.15-1.30 (2H, m); UPLC-MS: 0.49 分鐘，264 [M+H]+。 l〇 中間物15 基基)小氧雜-3_氮雜嫘丨4.51癸_8醛
將（反)-8-(羥基曱基)_3_(1_曱基_m-吡唑-3·基)-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-嗣（中間物14，150毫克，0.570毫莫耳) 溶解在二氯曱烷(6.0毫升）並冷卻至〇。(3。逐份加入
Dess-MartinPeriodinane (290 毫克，0.684 毫莫耳）。將混合 物攪拌2小時並溫熱至15°C。將混合物用dcm(60毫升） 稀釋並用NaHC〇3 (20毫升)及鹽水(20毫升）清洗。將有機 83 200944520 層通過PTFE玻璃質並蒸發。將粗物質溶解在DCM並過濾 以便將不溶解的粒子移除。將過濾液蒸發並將所得的油在 石夕膠(Isolute)上層析，用DCM/EtOAc5n洗提，得到標題化 合物(91毫克）。 !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.72 (1Η, s), 8.60 (1H, dd), 8.34 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 3.92 (2H, s), 2.47-2 55 (1H m), 2.11-2.22 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 1.79-1.91 (4H, m)· UPLC-MS: 0.57 分鐘，262 [M+H]+。 中間物16 (反上8-({f5-(三氟甲基 雜螺「4.51癸-2-酮
15 氟甲基)-2-σ比咬胺(385毫克，2.374毫莫耳)在DCM(8毫升) 釋出）並將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物用dcm(2〇 中攪拌。加入異丙醇鈦(IV) (1.392毫升，4.75毫莫耳)並將 混合物在氮氣壓及室溫下授拌過夜。加入獅私⑵仍毫 克’ 7.12毫莫耳），隨後、缓慢加入乙醇(2毫升)(小心：氣體 84 200944520 5 Ο 10 毫升)及飽和的NaHC03水溶液(20毫升)稀釋並在室溫攪拌 30分鐘。然後將水層用DCM (3x10毫升)萃取。將有機層 合併，乾燥(Na2S04)並在減壓下蒸發後得到黃色油，將其經 由 Biotage- KP-NH 管柱層析法純化(Biotage SP1，25+M 管 柱）用環己烧/EtOAc 100:0至〇:1〇〇洗提（約20 cv然後EtOAc 100%經15 cv)後得到標題化合物之白色固體（141毫克， 18%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13): δ 0.95-1.17 (m, 2H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.69-1.95 (m, 4H), 3.13-3.21 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 6.58 (d, 1 H), 7.34-7.41 (m, 1 H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.57-7.63 (m，1 H)，8.22-8.30 (m，1 H); UPLC-MS: 0.58 分鐘, 330 [M+H]+。 中間物17 15
(反>8-{『(三5-苯基-2-吡啶基)胺基1甲某μι·氳雜-3_氮雜螺 [4.51癸-2-酮
將5-苯基比咬胺(46.0毫克，0.270毫莫耳)及(反)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-醛(類似於中間物5方法5b 之方法製備，100毫克，0.246毫莫耳)在室溫下溶解在無水 二氣曱烧(8毫升）中，並在溶液中加入肆異丙醇鈦(〇144毫 85 20 200944520 升，0.491毫莫耳）。將反應攪拌過夜。然後加入硼氫化鈉 (27.9毫克，0.737毫莫耳)及乙醇（1毫升）。將粗物質倒入飽 和的NaHC〇3水溶液(5毫升）中並用DCM (3x50毫升）萃取， 使用相分離器試管將合併的有機層過濾並將有機層在減壓 5 下濃縮。使用25MNH管柱用醋酸乙酯洗提將粗物質純化 後得到標題化合物(35毫克，38%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.66-1.87 (m, 5Η), 1.95-2.04 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 5.31 (br s, 1H), 6.47 (d, 1H), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 4H), 7.68 (dd , i〇 1H)，8.34(d, 1 H)。 中間物]8 (基Η-(誉-吡啶某V1_望雜_3_氤雜螺r45m 酮
N 將(反)-8_(羥基甲基)_3_(2_吡啶基)_卜氧雜_3_氮雜螺 [4.^癸-2-i同（類似於中間物^之方法製備，2〇〇毫克，〇 762 耳)溶解在四氳呋喃（η毫升)並在〇。〇加入疊氮磷酸二 f酯（〇.493毫升，2.287毫莫耳）、疊氮二羧酸二異丙酯(0.148 毫^1〇·762毫莫耳)及三苯基膦(600毫克，2.287毫莫耳）。 將混合物在0¾至室溫攪拌3小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶 86 20 200944520 液將反應淬滅並用醋酸乙酯（100毫升)稀釋。將有機層用飽 和的碳酸氫鈉水溶液(20亳升）、飽和的氣化銨水溶液(2〇毫 升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液(20毫升)及鹽水(20毫升)清洗， 然後通過疏水性P TF E玻璃料並蒸發。將粗物質在矽膠上使 5 用環己烷/醋酸乙酯9/1至1/1作為洗提液洗提純化後得到 標題化合物（180毫克）其用環己烷/醋酸乙酯3/1洗提。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.35 (1 Η, ddd), 8.28 (1 Η, dt), 7.73 (1 Η, ddd), 7.06 (1Η, ddd), 4.05 (2H, s), 3.24 (2H, d), ^ 1.81-2.07 (6H, m), 1.63-1.76 (1 H, m), 1.17-1.34 (2H, m)； ίο UPLC-MS: 0.75 分鐘，288 [M+H]+; TLC: Rf= 0.47 (環己院/ 醋酸乙酯1/1，矽膠）。 中間物19 (反)-8_^(胺基g基)基)-；u氣雜_3·氤雜嫘丨4 1 里
將(反)_8-(疊氮曱基)_3_(2_吡啶基氧雜氮雜螺 中間物18,175毫克，G.6G9毫莫耳)及三苯基 恥(320笔克，1.218毫莫耳)在室溫下的二氯曱烷(6毫升 攪拌3小時…。將溶劑蒸發並將粗物質溶解在四氫呋喃（6毫 升)及水(1亳升）中。將反應混合物在室溫攪拌16小時。將 反應混合物轉移至SCX職上划f賴後用在曱醇中的 87 200944520 2M氨洗&。將根本的部份蒸發後得到標題化合物（125毫 克）。 H-NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.34 (1Η, ddd), 8.16 (1H, d), 7.80 (1H, ddd), 7.11 (ih, ddd), 4.08 (2H, s), 2.57 (2H, d)，1.89-2.07 (4H, m)，1.81 (2H, td), 1.39-1.55 (1H，m), 1.18 ’ (2H,四裂峰)；UPLC-MS: 0.40 分鐘，262 [M+H]+。 ’ 中間物20 2-溴-5-「(二氟甲基）氳基~|p比唯
10 將6_溴_3_吡啶醇(0.5克，2.87毫莫耳）、氯(二氟)醋酸 (0.882克，5.75毫莫耳)及碳酸卸(0.477克，3.45毫莫耳)在 DMF/水（10:1，5.5毫升）中的懸浮液在密封的微波爐容器内 加熱至125°C經30分鐘。[小心：反應過程中產生壓力卜 冷卻後將反應混合物用EtOAc (100毫升)稀釋並用水/鹽水 15 混合物（1:1，3χ10〇毫升）、然後NaOH溶液(3N, 2x50毫升）、 然後鹽水(50毫升）清洗。將有機層經由Na2S04乾燥並蒸 發。將殘留物經由Biotage純化(5°/〇-20〇/〇 EtOAc/環己烧， 12M管柱)後得到標題化合物（154毫克)之無色油。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.28 (1Η, d), 7.51 (1H, d), 20 7.39 (1H，dd)，6.56 (1H，t); UPLC-MS:0.67 分鐘，224 及 226 [M+H]+ ° 中間物21 2-溴-5-Γ(環丙基甲某）氳基1吡啶 88 200944520
將6-溴-3-吡啶醇（1克，5.75毫莫耳）、（溴甲基)環丙烧 (0.613毫升，6.32毫莫耳)及碳酸鉀（1.589克，U.49毫莫耳) 在室溫下的四氫呋喃（11.5毫升）中混合18小時，然後加熱 5 至迴流經9小時。將反應用醋酸乙酯（120毫升)稀釋並用水 (20毫升)及鹽水(20毫升）清洗。將有機層通過疏水性pTFE 玻璃料並蒸發。將粗物質在矽膠上用環己烷/醋酸乙醋19/1 > 至4/1洗提純化後得到標題化合物(810毫克），其用環己炫/ 醋酸乙S旨9/1洗提。 10 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.07 (1 Η, d), 7 37 (1 Η dd)，7.11 (1 Η, dd)，3.85 (2Η，d)，1.22-1.33 (1Η，m)，〇 65_〇 72 (2Η，m)，0.35-0.41 (2Η，m); UPLC-MS: 0.74 分鐘，228 230 [M+H]+; TLC: Rf= 0.63 (環己烷/醋酸乙酯3八，石夕膠）。 中間物22 夕 15 i-溴-5-(環丁氣某）吡咭
5.75氅莫耳）、溴環丁烷(0.812 將6-漠-3-吼咬醇（1克， 清洗。將有機層通過疏水性PTFE玻璃料並蒸發 毫升’8.32毫莫耳)及碳酸鉀（1,589克，1149毫莫耳)在n,n_ 二甲基曱胺(11.5毫升）中混合並在6(rc授拌5小時後在 拌9小時。將反應用醋酸乙酿⑽毫升)稀釋並用水 (40毫升）、飽和的碳酸氫鈉水溶液(3〇毫升)及鹽水(3〇毫升) 將粗物質 89 200944520 在矽膠上用環己烷/醋酸乙酯99/1至9/1洗提純化後得到標 題化合物(820毫克），其用環己烷/醋酸乙酯95/5洗提。 !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.91 (1 H, d), 7.35 (1 Η, d)，7·02 (1 Η, dd), 4.64 (2Η，五裂峰)，2.39-2.53 (2Η，m)， 2.11-2.25 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 1.64-1.80 (1H, m); UPLC-MS: 0.78 分鐘，228, 230 [M+H]+; TLC: Rf= 0.74 (環 己烷/醋酸乙酯3/1，矽膠）。 中間物23 【反)-8-(ΙΪ6-氣-3-嗒畊基)胺基1甲某1-3-(2-吡啶基)-1-氳_
將（反)-8-(胺基曱基)-3-(2-p比咬基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（類似於中間物19之方法製備，1〇〇毫克，0 383 宅莫耳)溶解在丁醇（1毫升）中。加入TEA (0.059毫升，0.421 毫莫耳），隨後加入3,6-二氯嗒畊(57.0毫克，0.383毫莫耳）。 將所得的混合物在150。(：的微波照射下加熱1小時。再度加 入57毫克(〇.383毫莫耳）的3，6_二氣嗒畊並將所得的混合物 在150 C的微波照射下加熱1小時。然後將混合物在18〇。匸 的微波照射下加熱1小時。在減壓下將溶劑移除並將所得 的粗化合物經由快速層析法(ISC〇 COMPANION，2x12克 矽膠管柱）用下面洗提液純化：A :環己烷/B : EtOAc: 0%經 2.1为|里，〇〇/〇至65% B在21 .4分鐘’ 65% B經4.3分鐘。 -3-氮雜嫘丨4.51癸-2-酮 200944520 將溶劑蒸發後得到標題化合物之白色固體(90毫克，62%)。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (dt, 1H), 8.05-8.15 (m , 1H), 7.84 (ddd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 3.97-4.05 (m , 2H), 3.25 (t, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 1.78-1.89 (m , 2H), 1.62-1.75 (m, 3H), 1.14-1.31 (m, 2H); UPLC-MS·· 0.59分鐘，187.60 [M+2H]2+，208.11，374.02 [M+H]+。 O ίο 中間物24 % 啶基)胺某1甲某13-(2-吡啶基)-1-氣雜 螺「4.51 蔡-7^
在（反)_心(胺基曱基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（類似於中間物19之方法製備，50毫克，0.191 毫莫耳)在異丙醇(2毫升的懸浮液中加入2-氯-5-溴嘧啶 (37.0毫克，0.191毫莫耳)及DIPEA (49.5毫克，0.383毫莫 耳）。將懸浮液在微波爐上照射（12〇。(：各15分鐘之3次循 環），然後將溶劑蒸發並將產物在SP1系統上層析（10克 SNAP矽膠筒柱，DCM/MeOH 100/0至97/3)純化後得到標 題化合物之白色固體(52毫克，65%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 0 8.34 (1Η, dt), 8.28 (3H, m), 7.72 (1H, ddd), 7.05 (1H, ddd), 5.22 (1H, t), 4.06 (2H, br s), 3.34 (2H, t), 1.98 (4H, m), 1.79 (3H, m), 1.23 (3H, m); 91 20 200944520 UPLC-MS: 0.74 分鐘，418 及 420 [M+H]+。 中間物25 5-(2-氟笨基比p井脸 在脫氣的1，4-二噚烷(17毫升）中加入(2_氟苯基)硼酸 (0.920克，6.57毫莫耳）、5-溴-2-吡畊胺（1.04克，5.98毫莫❹ 耳)及雙(三苯膦基）氣化纪(11)(〇 21〇克，〇 299毫莫耳）。將 混合物在室溫及氮氣壓下攪拌3〇分鐘。加入脫氣的碳酸鈉 1〇 水〉谷液（17·93毫升，17.93毫莫耳)並將混合物脫氣3次（真 空/氮氣循環），加熱至迴流並在氮氣壓下攪拌3小時。將混 合物冷卻至室溫並分配在水及醋酸乙酯之間。將水層用醋 ^乙S旨再度萃取。清洗合併的有機層（水、鹽水），經由疏水 性膜(相分離器）過濾並在真空下濃縮。將粗物質在矽膠上用 15 環己烧/醋酸乙醋（1:0至4:1至1:1梯度後等位)洗提經由管η 柱層析法純化後得到第-批次之標題化合物(〇 278克）。經W 由回收從管柱頂端不溶解的固體殘留物，將其溶解在醋酸 ^曰/一ί曱烧混合物中，過濾並在真空下將過濾液濃縮， 刀離出第二批次的標題化合物(0 555克）。將兩個批次 20 ^少量體積的熱曱醇中，合併並在氮氣流及在贼加熱（包 圍溫度)下濃縮。將殘留物在4〇。。的真空下乾燥2小時後得 到標題化合物(0.6087克）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8 8.33 (1 Η, dd), 8.02 92 200944520 (1 H, d), 7.82-7.89 (1 Η, m), 7.34-7.42 (1Η, m), 7.25-7:32 (2H，m), 6.68 (2H，brs); UPLC-MS: 0.57 分鐘，190 [M+H]+。 中間物26 ， 5-(2-嘧咬基）-2-毗岭眩
將2-溴嘧啶（144毫克，0.909毫莫耳）、5_(4,4,5,5_四甲 基-1,3,2-一σ号硼烧-2-基)-2-吼咬胺(200毫克，0.909毫莫耳）
PdCl2(dppf) (74.2毫克，0.091毫莫耳)及碳酸鈉(2/73毫升， 2.73毫莫耳）收集在DME (2毫升）中並在9〇°C搖動過夜。然 後，在真空下將溶劑移除並將殘留物溶解在DCM (1〇毫升) 中，經由濾管過濾。然後將所得的粗物質用Bi〇tage sp丨經 由25MKP-NH管柱，用DCM/EtOH梯度純化後得到標題 化合物之固體(40毫克，25%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.18-9.15 (m , 1Η), 8.73 (d，2Η), 8·46 (dd, 1Η)，7.13 (t，1Η)，6.59 (dd，1 Η)，4.80 (br s， 2H); UPLC-MS: 0.30 分鐘，173 [M+H]+。 中間物27 5-Π-甲基-1H-咪唑-5-基V2-吡嘧胗
20 標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2_ 93 200944520 溴嘧啶用5-溴小曱基-1H-咪唑（146毫克，0.909毫莫耳)代 替，得到標題化合物（100毫克，63%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.12 (br s, 1H), 7.52 (br s 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.05 (br s, 1 H), 4.60 (br s, 2H), 3.63 (s, 5 3H); UPLC-MS: 0.16 分鐘，175 [M+H]+。 中間物28 5-(1,3-嚓唑-5-某V2-吡咭胺
ίο 15 標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將 溴嘧啶用5-溴-1，3-噻唑(149毫克，0.909毫莫耳)代替得 到標題化合物（110毫克，68%)。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 8.72 (s, 1 Η), 8.31 (br s, 1 Η), 7.96 (s, 1 Η), 7.63 (dd, 1 Η), 6.56 (d, 1H), 4.67 (br s, 2H); UPLC-MS: 0.32 分鐘，178 [M+H]+。 ’ ❹ 中間物29 5-(5-甲某-1.3,4-嚓二唑-2-基V2-吡啶胺
N-N
標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將 溴嘧啶用2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑（163毫克，0.909毫莫耳) 94 20 200944520 代替，得到標題化合物(65毫克，37%)。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.56 (d, 1 Η), 8.07 (dd, 1 Η), 6.59 (dd, 1 Η), 4.81 (br s, 2H), 2.81 (s, 3H); UPLC-MS: 0.32 分鐘，193 [M+H]+。 中間物30 5-(1,3-噻唑-2-基)-2-吡啶胺
標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2-溴嘧啶用2-溴-1,3-噻唑（149毫克，0.909毫莫耳)代替，得 10 到標題化合物（100毫克，62%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.67 (br s, 1 Η), 8.03 (dd, 1 Η), 7.82 (d, 1 Η), 7.26 (d, 1 Η), 6.57 (dd, 1H), 4.77 (br s, 2H); UPLC-MS: 0.33 分鐘，178 [M+H]+。 中間物31 15 5-(3,5-二曱基-4-異哼唑基)-2-吡啶胺
標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2-溴嘧啶用4-溴-3,5-二甲基異啐唑（160毫克，0.909毫莫耳） 代替，得到標題化合物(33毫克，19%)。 20 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.99-7.96 (m, 1 Η), 7.33 (dd, 1 Η), 6.60-6.56 (m, 1 Η), 4.64 (brs, 1 Η), 2.38 (s, 3Η), 95 200944520 2.24 (s, 3H); UPLC-MS: 0.32 分鐘，190 [M+H]+。 中間物32 5-(2-甲基-1.3-g塞嗤-4-基)-2-0比p定胺
5 標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2_ 溴嘧啶用4-溴-2-曱基-1，3-噻唑（162毫克，0.909毫莫耳)代 Ο 替，得到標題化合物（150毫克，86%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.60 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.55 (br s, 2H), 2.77 (s, 3H)； i〇 UPLC-MS: 0.36 分鐘，192 [M+H]+。 中間物33 5-(4-嗒畊某）-2-吡啶胺
標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2_ 15 溴嘧啶用4-溴嗒畊（144毫克，0.909毫莫耳)代替，得到標 題化合物(40毫克，25%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 9 .42 (br s, 1 Η), 9.18 (dd, 1 Η), 8.46 (d, 1 Η), 7.77 (dd, 1 Η), 7.64-7.39 (m, 1H), 6.66 (d, 1H)，4.85 (br s, 2H); UPLC-MS: 0.24 分鐘，173 [m+h]+。 2〇 中間物34 96 200944520 5-Π，3,5-三甲基-1Η-吡唑-4-基）-2-吡啶胺
標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2-溴嘧啶用4-溴-1,3,5-三甲基-1H-吡唑（172毫克，0.909毫莫 耳)代替，得到標題化合物(60毫克，32%)。 Ο 10 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98-7.95 (m, 1 Η), 7.34 (dd, 1 Η), 6.58 (dd, 1 Η), 4.45 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.22 (s, 6H); UPLC-MS: 0.35 分鐘，203 [M+H]+。 中間物35 5-(3-甲基_ 1H-口比口坐-4-基）-2-口比口定月安
15 標題化合物是類似於中間物26之製備方法製備，將2-溴嘧啶用4-溴-3-甲基-1H-吡唑（146毫克，0.909毫莫耳)代 替，得到標題化合物(30毫克，19%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.14 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.51 (br s, 2H), 2 .4 1 (s, 3H); UPLC-MS: 0.30 分鐘，175 [M+H]+。 中間物36 3-嗒畊基胺基甲酸U-二甲基乙酯 97 20 200944520
在3-嗒畊胺鹽酸鹽（1〇〇克，760毫莫耳)於dCM(1000 毫升）的攪拌懸浮液中，在氬氣流動下逐滴加入TEA (212 毫升，1520耄莫耳）。將混合物授拌1〇分鐘後逐份加入 5 DMAP (13.93克，114毫莫耳)並將所得的混合物攪拌5分 鐘後加入BocW (194毫升，836毫莫耳)並將混合物在室溫 攪拌過夜。加入水(1000毫升)及DCM(5〇〇毫升），將液層 分離並將有機層用H2〇/飽和的NH4C1溶液（l/l)(2xl.5升）❹ 清洗。將有機層過濾，用ϋ2〇(500毫升）清洗並經由Na2s〇4 ^ ίο 乾燥。將溶劑移除並將所得的粗物質經由快速層析法用 100% EtOAc洗提後得到標題化合物（m克）。 ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.88 (dd, 1Η), 8.24 (d, 1H)，7_79 (br s, 1H), 7.44 (dd，1H)，1.55 (s, 9H)。 中間物37 ’ 15 (反)-_2_1弼基-3_(3-塔啡盖上上羞雜_3_氮雜蟬丨4引癸各韃酸乙 m
方法37a 將（順）-2-酮基-1-氧雜氮雜螺[4 5]癸_8_羧酸乙酯及 (反)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4 5]癸_8_羧酸乙酯（〜85/15混 98 200944520 5 Ο 10 15 ❹ 20 合物)(類似於中間物2及3方法&及b的製備方法製備，得 自四個不同批次之組合，1〇克，44.0毫莫耳）、k3PO4(28.0 克，132毫莫耳）、碘化銅⑴（〇 838克，4 4〇毫莫耳）、3_氯 塔〇井(根據W〇/〇l〇7416製備，6.05克，52.8毫莫耳）收集在 25〇亳升反應燒瓶内，脫氣，然後懸浮在氮氣壓下的丨,4_ 二号垸（150毫升）中。將反-u—二胺基環己烷（1 〇58毫升， 8·80耄莫耳）添加至所得的混合物中。然後將反應加熱至迴 流（外部温度13〇°c，内部溫度1〇5。〇。將反應混合物在此 恤度授拌24小時。將反應混合物用DCM (1000毫升)溶解 並倒入含10毫升氫氧化銨的水(300毫升）中並攪拌1〇分 鐘。然後將所得的有機層用水(2X100毫升)及鹽水(2X100 耄升）清洗，經由NaJO4乾燥，過濾後蒸發。然後將所得 的粗物質用Biotage SP1經由65i Silica管柱純化，用環己 燒/EtOAc作為洗提液，得到兩個不同批次的標題化合物。 批次1上(反)_2-酮基-3-(3-塔p井基)-1-氧雜-3_氮雜螺[4.5] 癸-8-羧酸乙酯(3.4克）分離為單一的異構物，無色固體，含 約30°/。的起始氯塔α井。將此批次放在室溫的光下，數日後， 產生強烈的深色且分解的殘留物。 批次2 ··順/反異構物之〜80/20混合物分離為無色的固 體(2.2克)並在Biotage SP1用Biotage 65i破膠管柱純化， 用環己烧/EtOAc作為洗提液，得到異構性純的（反)_2_酮基 -3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-羧酸乙酯（1.6克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 8.96 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.50 (dd，1H), 4.20 (s，2H)，4.18 (q，2H)，2.51 (五裂峰，1H)， 99 200944520 2.17_1.75 (m, 8H)，1.29 (t, 3H); UPLC-MS: 0.60 分鐘，306 [M+H]+。 從這兩次純化，也分離兩批次的異構物： 批次1 :(順)-2-酮基-3-(塔畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4.5] 癸-8-羧酸乙酯為單一異構物且無色的固體(4.7克）。 抽次2 :(川貝)-2-_基-3-〇荅啡基)-1 氧雜_3_氮雜螺[4.5] 癸-8-羧酸乙酯（0.5克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96 (dd, 1H), 8.57 (dd, 1H)，7.50 (dd，1H)，4.18 (q，2H)，4.14 (s，2H)，2.51 (五裂峰, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.21-1.66 (m, 8H), 1.29 (t, 3H); UPLC-MS: 1.04 分鐘，306 [M+H]+。 方法37b 將4-酮基環己羧酸乙酯（55克，323毫莫耳)溶解在 DMSO(300毫升）中。逐份並在（TC加入三曱基蛾化硫(71 ] 克，323宅莫耳），隨後加入第三丁醇卸(36.3克，323毫莫 耳）。將所得的混合物攪拌1小時，然後逐滴加入3_嗒畊基 胺基甲酸U-二曱基乙酯（中間物36, 315克，162毫莫耳）❹ 及第三丁醇鉀（18.15克，162毫莫耳)在DMSO (100毫升） 的預先擾拌溶液中。將反應混合物在85〇C擾拌3小時，然 後在室溫再度加入3-嗒畊基胺基曱酸1，丨_二曱基乙酯（中間 物36，9.46克)及第三丁醇鉀(5.44克)在DMSO (40亳升） 的溶液並將混合物在85t：加熱7小時後使其溫熱至室溫並 用飽和的NH4C1溶液(400毫升)淬滅，用水(3〇〇毫升)稀釋 並用醋酸乙酯（3x500毫升）萃取。將有機層用鹽水(6〇〇亳升） 100 200944520 清洗，乾燥(NaAO4)並在真空濃縮後得到粗物質（8克 其與下面中間物37方法37c之粗反應餘一^理克）’將 方法37c 將4_酮基環己羧酸乙酯（100克，588毫莫耳)溶解在 5 DMSO (700亳升）中，然後逐滴加入三甲基碘化硫（129克， 588毫莫耳)及第三丁醇鉀(36 3克，323毫莫耳將所得的 混合物攪拌90分鐘後將其冷卻至〇°C，用飽和的NH4CI溶 ❹ 液(800毫升)淬滅並用EhO (3x1000毫升)萃取。將濃縮的 有機萃取液用鹽水（1000毫升）清洗，經由Na2S〇4乾燥，在 1〇 真空濃縮後溶解在DMSO (250毫升）中。 在另一個燒瓶内將3-嗒畊基胺基曱酸1，1-二曱基乙酉旨 (中間物36，44.5克，228毫莫耳)溶解在DMSO (300毫升) 中並在室溫下逐份加入第三丁醇釺(25.6克，228毫莫耳）。 將所得的混合物攪拌1小時後將其逐滴添加至上述溶液中。 15 將所得的混合物在85°C攪拌3小時後在室溫加入荅 ^ 0井基胺基甲酸1，1-二甲基乙酯（中間物36，13.5克)及第三 丁醇鉀(7.67克)在DMSO (100毫升）的預先攪拌溶液中並將 混合物加熱至85〇C再經7小時。然後使其到達室溫並用飽 和的ΝΗβΙ溶液(800毫升)淬滅，用水(300毫升)稀釋並用 20 醋酸乙酯（3x800毫升）萃取。將有機層用鹽水(800亳升）清 洗，經由Na2S04乾燥並在真空濃縮後得到殘留物。將殘留 物與中間物37方法37b之粗物質（84克)合併並經由快速層 析法用50%-100% EtOAc/環己烷之梯度洗提後得到標題化 合物(24.5克）。 101 4 200944520 'H NMR (400 MHz, CDCls) δ 8.96 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H)，7.50 (dd，1H)，4.20 (s，2H)，4.18 (q, 2H)，2.51 (五裂峰， 1H)，2.20-1.65 (m, 8H), 1.29 (t，3H) ; UPLC-MS: 1.08 分鐘， 306 [M+H]+。 另外回收一批次相對應的順異構物(48.3克)及順與反 異構物之混合物（11.5克）。將混合物經由快速層析法用 50%-100% EtOAc/環己烷之梯度洗提後得到另一批次的標 題化合物（1.8克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.50 (dd，1H)，4.19 (s，2H)，4.18 (q，2H), 2.51 (五裂峰，1H)， 2.18-1.74 (m，8H)r 1.29 (t，3H) ; UPLC-MS: 1.08 分鐘，306 [M+H]+。 ’ 中間物38 酮基-3-(3-塔畊基)_l_氧雜·3_氮雜螺丨4 5~|恭跆西參
將(反)-2-酮基_3_(3-嗒啡基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_8_ 竣酸^旨(中間物37方法37c，兩個合併的批次，Μ克， =.9笔莫耳）溶解在THF (3〇〇毫升）中並加入3 hC1 (3〇〇 毫升’ 9〇0毫莫耳）。將所得的混合物在室溫擾拌過夜後再 2〇 授拌5天。，混合物冷卻至〇。〇，用州他⑽驗化至pH8 並用D+CM萃取。將水溶液用i 〇MHci處理至pH $ $並用 萃取將有機層經由NazSO4乾燥並在真空濃縮後得 102 200944520 到標題化合物（16.5克）。 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12 2 6 (s 1H) 9 〇1 (dd，1H)，8.38 (dd，1H)，7.73 (dd，1H)，412 (s 2H) 2’4 (m 1H), 1.96 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 2H); up^-Ms/ 0.46 分鐘，278 [M+H]+。 中間物39
羥基甲基Κ3-Π-嗒吔某 m 二i-氮雜嫘丨4.51恭-2-
10 15 i^_39a 將(反)-2-酮基_3·(3+井基)小氧雜I氮雜螺Η.5]癸I 繞酸乙酉旨（中間物37方法37a，L6克，5.24毫莫耳)溶解在 虱氣壓下的四氫呋喃（50毫升）中，然後冷卻至_78t：。將在 中的1M氫化铭節.24毫升，5 24毫莫耳)逐份添加至 所得的m合物巾。將所得的贿齡物在該溫度授掉 15分鐘，然後逐漸溫熱至_40艺經5分鐘。將所得的透明且 無色溶液在-4(TC攪拌約15分鐘。然後將其冷卻至_7fC& 用NajOeioi^o (約10克）淬滅。攪拌並使其溫埶至室溫 然後用濾管過遽J DCM (3x50毫升）清洗固體。將所得的 有機層在真空濃縮後得到16克無色油。將粗物質用 Spl經由SNAP40克石夕膠管柱使用Et0Ac#為洗提液純化 後得到標題/化合物之無色油（U克）。 103 20 200944520 ^ H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.95 (dd, 1 H), 8.57 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 4.21 (s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 2.03-1.13 (m, 9H). UPLC-MS: 0.44 分鐘，264 [M+H]+。 方法 5 在（反)-2_酮基_3_(3_嗒畊基)-1-氧雜·3-氮雜螺[4.5]癸-8_ 叛酸（中間物38’ 16·5克，59.5毫莫耳)於THF(3〇〇毫升） 的冰冷懸浮液中逐滴加入硼烷四氫呋喃複合物（179毫升， 179毫莫耳）並使所得的混合物到達室溫並攪拌2小時。將 反應混合物在Ot：用MeOH(40毫升)淬滅並加入1〇%Ηα❹ 10 水溶液（120毫升）。將混合物攪拌過夜後在40。(：加熱6小時 並在室溫放置60小時。在（TC用3N Na〇H鹼化至pH 8並 在減壓下濃縮後得到殘留物，將其用水(2〇〇毫升)稀釋並用 DCM (3x500毫升）萃取。將有機層乾燥(Na2S〇4)，過濾並 真空濃縮後得到粗物質，將其經由快速層析法用1〇〇^醋酸 15 乙®曰洗&純化後得到標題化合物（1〇克，38毫莫耳640 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (d, 1H), 8.58 (d 7.51 (dd，1H), 4.22 (S，2H)，3.56 (d, 2H), 2.10-1.15 (m肩，O UPLC-MS: 0.44 分鐘，264 [M+H]+。 ’ 中間物40 20
104 200944520 將(反)-8-(經基甲基)冬(3_塔0井基)氧雜_3_氮雜螺 [4·5]癸-2-蜩（兩個合併的批次：中間物39方法39a及在類 似方法製備的批次，1.29克，4.90毫莫耳）、DIAD (0.953 毫升，4.90毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯(4.05克，14.70毫莫 5 耳)溶解在四氫呋喃（50毫升）中並冷卻至〇。(：。逐份加入三 苯基膦(3.86克，14.70毫莫耳）。將所得的溶液在〇〇c攪拌6 小時。再度加入DIAD(0.2當量）及疊氮磷酸二苯酯（1.〇當 ❺ 量）。將反應在低溫(從〇。(：至1〇。〇攪拌過夜。將其用Et0Ac (200毫升)溶解並用飽和的NaHC〇3(50毫升)淬滅。將所得 10 的有機層用飽和的NHWl (50毫升)及鹽水清洗。然後經由
Na2S〇4乾燥，過慮並濃縮。將所得的粗物質用Biotage SP1 經由Biotage 65i矽膠筒柱用醋酸乙酯及環己烧之梯度純 化，分離標題化合物為低化學純度(5〇%經由UPLCVMS)之 無色的固體（1.5克）。決定不再純化而使用此化合物於下一 15 個步驟。 ^ lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (dd, 1 Η), 8.56 (dd, 1 Η), 7.50 (dd, 1 Η), 4.21 (s, 2Η), 3.25 (d, 2H), 2.09-1.32 (m, 9H).UPLC-MS: 0.63 分鐘，289 [M+H]+。 中間物41 20 (反)-g-_(胺基曱基)-3-(3-嗒啡基)-1-氣雜_3_g雜螺『4 5·[癸_2_
105 200944520 方法处 將(反)-8-(¾氮曱基)-3-(3-°荅σ井基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5] 癸-2-酮（中間物40，1.5克，5.2Q毫莫耳)及三苯基膦 (2.73克，10.41毫莫耳）收集並在四氫吱喃（2〇毫升)與水(5 毫升）的混合物中在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物用預 先調適的Varian 10克SCX筒柱純化，用MeOH清洗並用 在MeOH中的2M氨洗提，回收標題化合物之無色固體(〇 9 克）。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (dd, 1 Η), 8.58 (dd, 1 Η), 7.50 (dd, 1 Η), 4.21 (s, 2Η), 2.63 (d, 2H), 2.07-1.14 (m, 9H); UPLC-MS: 0.33 分鐘，263 [M+H]+。 方法41b 將（反)-8-(羥基曱基)_3_(3_嗒畊基)_卜氧雜_3_氮雜螺 [4.5] 癸-2-酮（類似於中間物39方法3%之方法製備但是 粗物質經由SCX筒柱純化，2.0克，6.84毫莫耳）、DIAD (2.329毫升，6.84毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯（5 64克，2〇 51 毫莫耳）溶解在四氫呋喃（50毫升）中並冷卻至1〇t：。逐份加 入ίΐ基膦(5.38克，2〇.51毫莫耳）。使所得的混合物溫熱 至至/里並攪拌2小時。加入水(3〇毫升)及三苯基膦（1793 ，，6.84毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。再度加入三 =基膦(1.793克，6.84毫莫耳），並將混合物在4〇°c(内部 /瓜，)攪拌2小時。將反應混合物經由乂沉丨肪scx 2〇克筒 柱純化’I用]VIeOH清洗並用在Me〇H中的2M氨洗提後得 到摻雜乂里未知雜質的標題化合物之棕色膠體（1.M克）。其 106 200944520 不再純化而用在下一個步驟。 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.09-1.25 (m, 2Η), 1.40-1.55 (m，1Η)，1.78-1.94 (m，2Η)，1.94-2.07 (m，4Η)，2.65 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 7.50 (dd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.96 (dd, 5 ❹ 10 15 ❹ 20 1 H); UPLC-MS: 0_33分鐘，263 [M+H]+。 方法41c 將(反)-8-(羥基甲基)-3-(3-嗒啡基)_；!_氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（類似於中間物39方法39b之方法製備，2 5〇1 克’ 9.50毫莫耳)、diAD(1 847毫升，9 5〇毫莫耳)及叠氣 磷酸二苯酷(7.84克，28.5毫莫耳)收集在四氫0夫喃(5〇毫扪 甲並冷卻至o°c。逐份加入三苯基膦(7 48克，28 5毫莫耳）。 然後使所㈣混合物溫熱至室溫賊拌過夜。在室溫加入 水(30毫升)及三苯基膦(2.492克，9 5〇毫莫耳)(小心：氮氣 釋出）並將混合物縣過夜。所要的產物與巾間物疊氮化物 以約1/1 匕例存在。加人THF (5〇毫升)稀釋反應混合物 並攪拌5小時，然後經由強離子交換scx筒柱⑼克，偏⑽) 純化’用MeOH清洗並用在Me〇H中的2M氨洗提。將溶 劑移除並將所得的粗物質（3·2克之所要的胺及對應的疊氮 化，之混合物)再度用在TIiF (5G G毫升)及水(15毫升）中的 =苯基膦(2·492克，9.50毫莫耳)處理過夜。然後將反應混 合物經由強離子交換scx筒柱(2〇克，
Varian)純化，用
MeOH清洗並用在Me〇H中的2M氨洗提。得到標題化合 物之無色固體（1.5克）。 UPLC-MS分析指出存在〜10%殘留的（反)-8-(羥基曱 107 200944520 基)-3-(3-嗒畊基氧雜_3_氮雜螺[45]癸-於標題化合 物中。其不再純化而用在下一個步驟。 ° !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.08-1.20 (m> 2H), 1.33-1.51 (m, 1H), 1.81-2.08 (m, 6H), 2.63 (d, 2H), 4.il (s 2H), 7.46-7.54 (m, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.96 (dd, 1 H); ’ UPLC-MS: 0.33 分鐘，263 [M+H]+。 ’ 中間物42 £^>8-{「(6-氯^^基)胺棊]甲基
-3-氮雜嫘「4.51 癸-2-酾 ~~Q
方法42a 將（反)-8-(胺基曱基)-3-(3-塔〇井基)小氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（中間物41方法41b，1.85克，7.〇5毫莫耳） 3,6-二氣嗒畊（1.051克，7.05毫莫耳)及DIPEA(6.16亳升 35.3毫莫耳)溶解在密封微波爐小瓶内的異丙醇（15毫升）中❹ 並在130°C (外部溫度)力u熱過夜後再經8小時。再度加入3,卜 二氯嗒畊(250毫克)及DIPEA (3毫升，17.18毫莫耳）。將反 應在130°C再攪拌24小時。用DCM(500毫升）將其溶解並 用飽和的NaHC03 (3x50毫升)及水(2x50毫升）清洗。將有 機層在真空濃縮並將所得的粗物質用Biotage SP1純化，經 由KP-NH40+M筒柱，用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提。 用EtOAc洗提標題化合物並回收為無色的固體（1.0克，2.67 108 200944520 毫莫耳，38%)。 H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.96 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.68 (d, 1 H), 5.05 (br t, 1 H), 4.21 (s，2H)，3.38 (t，2H)，2.10-1.20 (m，9H); upLC_MS: 〇 51 5 分鐘，375 [M+H]+。 方法42b 在2毫升密封小瓶中，將（反)_8_(胺基甲基)_3_(3_嗒畊 》 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物41方法41a 之方法製備，但是產物在KP-NH管柱上用〇%-50% 1〇 MeOH/EtOAc 純化，149 毫克，0.568 毫莫耳）、3,6-二氣《荅 口井(85毫克，0.568毫莫耳)及TEA (0.238毫升，1.704毫莫 耳）懸浮在異丙醇(2毫升）中並在13〇°C搖動72小時。（小心 内部高壓！）將反應混合物通過離子交換SCX筒柱(Varian, 2克），用MeOH清洗並用在MeOH中的2M氨洗提。將回 15 收的物質用Biotage SP1純化，經由25M Varian NH2筒柱， 用0%-50%MeOH/EtOAc之梯度洗提，得到標題化合物之 $ 無色的固體(87.7毫克，0.234毫莫耳，41%)。 UPLC-MS: 0.51 分鐘，375 [M+H]+。 中間物43 2〇 Γ反）-8-(胺基甲基)_1_氣雜-3-氮雜螺「4.51癸-2-_
將（反)-8-(羥基曱基)-1胃氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(類 似於中間物4之方法製備，2.5克，13.50毫莫耳）、DIAD (2.66 109 200944520 笔升，50毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯(8.73毫升，40.5毫 f耳)在〇°C的四氫呋喃（120毫升）中攪拌。逐份加入三苯基 脚（10.62克，40·5毫莫耳)並將所得的混合物在0°C攪拌1 時，然後將冷卻浴移開，使溫度上升至室溫並將混合物 5 f摔約3小時。再度加入DIAD (0.5毫升)並將混合物在室 溫攪拌過夜。然後將混合物冷卻至〇〇c，加入三苯基膦(4 43 克’ 16.87毫莫耳)後緩慢加入水(40.0毫升)並將混合物在室 溫攪拌8小時後在室溫放置經週末。將溶液經由SCX筒柱 (5〇克)過濾，用MeOH及在MeOH中的2M NH3洗提。將二 10 氨部份合併並乾燥後得到標題化合物之黃色固體並摻雜部 份殘留的芳族雜質（1.69克）。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-1.04 (m, 2H), ^14-1.31 (m, 1 H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.67-1.87 (m , 4H), 2.41 (d，2H)，3.24 (s，2H); UPLC-MS: 0.18 分鐘，185 is [M+H]+。 中間物44 (反)-8-{『(6-氮-3-p答p井基)胺基1甲基丨-1-氣雜-3-氡雜螺「4.51 癸-2-酮
CI 20 方法44 a 將（反)-8-(胺基曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中 間物43，1克，5.43毫莫耳）、3,6-二氣嗒畊(0.809克，5.43 毫莫耳)及DIPEA(4.74毫升，27.1毫莫耳）懸浮在密封小瓶 110 200944520 内的環砜烷(20毫升）中。將所得的混合物在14(rc攪拌3小 時將反應在140 C再攪拌過夜。然後使其冷卻至室溫並藉 由離子交換筒柱(SCX，Strata 10克）純化，用MeOH清洗， 並用在MeOH中的2M氨洗提。將溶劑移除後得到標題化 5 合物之棕色固體（1.2克）。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 (br s, 1 Η), 7.34 (d, 1 H)，7.14 (br t，1 H)，6.90 (d，1 H)，3.27 (s，2H)，3.22-3.15 ❹ （m, 2H)，1.88-1.02 (m，9H). UPLC-MS: 0.57 分鐘，297 [M+H]+。 10 方法44b 將(反)-8-(胺基曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2__(類 似於中間物43之方法製備，1.024克，5.56毫莫耳）、3,6_ 一氯°荅°井(0.828克，5.56毫莫耳)及TEA (3.1〇毫升，22 23 宅莫耳)在密封小瓶内的異丙醇（12毫升）中在13 〇°C授摔20 15 小時。然後使其冷卻至室温，在真空下將溶劑移除並將所
❹ 得的粗物質經由離子交換筒柱(20克，SCX)純化，用Me〇H 清洗，並用在MeOH中的2MNH3洗提。將氨部份合併並 乾燥（真空)後得到標題化合物之米黃色固體（1172克， 71%)。 20 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-l.i8 (m, 2H), 1.45-1.89 (m, 7H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H)； UPLC-MS: 0.41 分鐘，297 [M+H]+。 土間物45 111 200944520 曱基笨基V3-嗒诽某1胺基}甲基)-1-氣雜-3-氤 雜螺丨4·5]恭-2-嗣
將(反)-8-{[(6-氯-3-嗒畊基)胺基]曱基}_1_氧雜-3-氮雜 螺[4.5]癸-2-酮（中間物44方法44a，200毫克，0.674毫莫 耳）、(2-曱基苯基)硼酸(92毫克，0.674毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2 (23.65毫克，0.034毫莫耳）、碳酸鉀（186毫克，1 348毫莫❹ 耳）收集在小瓶内，脫氣並懸浮在脫氣的水（丨毫升）及乙腈(2 毫升）中。將在密封小瓶内的所得混合物在l〇0°c搖動3小 時。然後在真空下將溶劑移除。將粗物質用DCM (20毫升） 溶解並用水清洗，經由分離試管過濾。將所得的有機層濃 縮並將粗物質用Biotage SP1純化，經由SNAP 120克C18 官柱，使用水及ACN (含〇.1%HCOOH)之梯度洗提。收集 兩個批次之部份，部份蒸發，並經由5克^1^118(：乂筒柱 中和化，用在MeOH中的2M氨洗提。回收標題化合物為❹ 無色固體(80毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.42-7.39 (m, 1Η), 7.34-7.28 (m，4H)，6.73 (d, 1H)，5.34 (s，1 H)，5·03 (br s, 1 Η), 3·50 (s, 2H), 3 .46-3.39 (m, 2H), 2 .4 1 (s, 3H), 2.06-1.10 (m, 9H);UPLC-MS: 0.47 分鐘，353 [m+h]+。 史聞物46 道^({「6-α匕甲農農基^胺基丨甲某V1_氣雜 氮雜螺R.51癸-2-酮 112 200944520
將2_(3,5_二曱基笨基)-4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二〇号環硼 烧(62.6^克，0.27毫莫耳)、（反)各{[(6_氯_3_十井基)胺基] :基}-1-氧雜二3-氮雜螺[4 5]癸_2_酮（中間物44方法44&，8〇 ，克，〇.27〇耄莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(31.2毫克，0.027 毫莫耳）收集在密封小瓶内並懸浮在N，N_二甲基甲醯胺(3 毫升)及K3P〇4(〇.27〇毫升，〇_539毫莫耳）中。將所得的混 合物在90°C(外部溫度)搖動過夜。然後在真空下將其濃縮， 用DCM (20毫升)溶解並。經由分離試管過濾。將所得的有 機溶液濃縮後用Biotage SP1純化，經由KP-C18 50克管柱， 使用水及ACN (含〇.1%HCOOH)之梯度洗提。收集含所要 的化合物之部份，部份濃縮，然後經由2克SCX筒柱(Varian) 中和化’用MeOH清洗及用在MeOH中的2M氨洗提。回 收標題化合物為無色液體(20毫克）。 *H NMR (4〇〇 MHz, CDC13): δ 7.62-7.58 (m, 3Η), 7.06 (br s, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.75 (br s, 1 H), 5.03 (br s, 1 H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2 .40 (s, 6H) , 2.05-1.07 (m, 8H); UPLC-MS: 0.76分鐘，367 [M+H]+。 中間物47 苯基)_3_塔畊基1胺某}甲臬)小氣雜_3_氤雜 螺『4.51癸-两同 113 200944520
將(反)-8-{[(6-氣-3-嗒畊基)胺基]曱基}-l-氧雜-3-氮雜 螺[4·5]癸-2-酮（中間物44方法44b，250毫克，0.842毫莫 耳）、（2-氟苯基)硼酸(141毫克，1.011毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2 5 (29.6毫克，0.042毫莫耳)及K2C03 (233毫克，1.685毫莫❹ 耳)懸浮在微波爐小瓶内的乙腈(4毫升)及水(2毫升）中。將 混合物在120°C照射30分鐘（正常加熱）。將混合物經由分 離試管過濾並用DCM清洗。將有機層濃縮（真空）後得到粗 物質，將其經由層析法(KP-NH管柱，258+M, BiotageSPl) ίο 純化，用0%-90% MeOH/DCM之梯度洗提，得到標題化合 物之黃色固體(205毫克，68%)。 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.22 (m, 2Η), 1.49-1.64 (m, 2Η), 1.64-1.76 (m, 1 Η), 1.76-1.92 (m, 4H), 3.12-3.20 (m, 2H) , 3.26-3.31 (m, 2H), 6.83-6.95 (m, 1H), Q 15 7.04-7.20 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H) , 7.36-7.53 (m , 2H), 7.53-7.65 (m , 1H)，7.78-7.94 (m , 1H); UPLCMS:0.46 分鐘， 357 [M+H]+。 中間物48 Γ反V8-m6-(3-氟笨基V3-嗒诽某1胺基丨甲基V1-氧雜二3_氮雜 虫累「4.51癸-2-酮 114 200944520
將在乙腈(2毫升)及水（1毫升）中的（反)_8_几(6_氯_3_嗒 畊基)胺基]甲基}-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_(中間物44方 法44b，82毫克，0.276毫莫耳）、（3_氟苯基)硼酸(38 7毫克， 5 0.276 毫莫耳）、K2C03 (76 毫克，0.553 毫莫耳)、PdCl2(PPh3)2 (9.70毫克，0.014毫莫耳)放入5毫升微波爐小瓶内並將混 合物在120°C照射40分鐘(正常加熱）。將混合物乾燥（真空） 後用DCM及數滴的MeOH溶解並經由分離試管過濾用 DCM清洗。將有機層合併並乾燥（真空)後得到粗物質，將 1〇 其經由填入DCM/MeOH之SCX (5克)並用在Me〇H中的 2MNH3洗提而純化。將氨部份合併並乾燥後，得到標題化 合物之黃色固體(80毫克，81%)。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.22 (m, 2Η) ϊ 1.49-1.74 (m，3Η)，1.76-1.92 (m，4Η)，3.22-3.32 (m 在 Η2〇 波 15 峰下，4Η)，6.83-6.95 (m，1Η)，7.04-7.18 (m, 1Η)，7.18-7.28 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 1H), 7.73-7.91 (m, 2H); UPLC-MS: 0.48 分鐘，357 [M+H]+。 ’ 中間物49 3-氮-6-(2-吡啶基）嗒畊 H=H N=rs 2〇 將3,6-二氯嗒畊(596毫克，4毫莫耳）、6_苯基_2_(2_吡 115 200944520 啶基)四氫-4H-1，3,6,2-二氧氮雜硼烷（1823毫克，6.80亳莫 耳）、雙(三苯基膦）氣化鈀(II) (140毫克，〇·2〇〇毫莫耳）、三 兀磷酸鉀（1698毫克，8.00毫莫耳)及碘化銅⑴（381毫克， 2.000耄莫耳)放入carosel反應試管内並放在氮氣壓下。加 5 入DMF (20毫升)並將所得的混合物攪拌並加熱至loot：經 90分鐘。使反應混合物冷卻，用Et〇Ac (1〇〇毫升)稀釋並 用水(200毫升)清洗。將水層用EtOAc (100毫升)逆萃取。 將合併的有機層用水(1〇〇毫升）清洗，經由Na2S04乾燥並❹ 蒸發。將殘留物在Biotage上層析三次(50%-100% EtOAc/ ίο 環己烷；40+M NH管柱後20% EtOAc/二氯曱烷；25M Si02 管柱後25%乙醚/環己烷；25MNH管柱），得到標題化合物 (120毫克)之白色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.73 (ddd, 1Η), 8.67 (dt, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (ddd, 15 iH); UPLC-MS: 0.56 分鐘，192 及 194 [M+H]+。 土勿 50 〇 氫-2H-吡喃-4-基氪幕V3-嗒畊胺
將剛切下的鈉塊（100毫克，4.35毫莫耳)添加至在螺旋 頂小瓶内的四氫-2H-吡喃-4-醇(5克，49.0毫莫耳）中。將混 合物在PLS反應器内搖動並逐漸溫熱，檢查氫氣釋放沒有 116 200944520 過快，直到溫度到達1 〇5°C。經〜1小時後，鈉消耗而得到 棕色溶液。加入6-氯-3-嗒畊胺(0.451克，3.48毫莫耳)並在 105°C持續搖動過夜。將其冷卻並用甲醇(10毫升)稀釋，將 反應混合物用稀釋的氫氯酸（需要〜2毫升之〇.5M HC1)中和 5 化。將其填入預先調適的SCX筒柱中，先用MeOH洗提將 過量的四氫-2Η-α比喃-4-醇移除後用在MeOH中的2M NH3 洗提。將含產物的基本部份蒸發後將殘留物經由Biotage純 ，化(5%-10%EtOAc/CH2Cl2;40+MNH 管柱），得到標題化合 物（140毫克）之乳黃色固體。 10 NMR (400 MHz，CDC13): δ 6.79-6.84 (AB 四裂峰， 2Η)，5.34 (七裂峰，1 Η), 4·39 (br s，2Η)，3.95-4.05 (m，2Η)， 3.56-3.67 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 2H)； UPLC-MS: 0.32 分鐘，196 [M+H]+。 中間物51 15 6-((2-『(1，1-二甲基乙基）氣基1乙基丨氣基)-3-嗒》并脸
KIN
將在礦物油中的60%氫化鈉（102毫克，2.54毫莫耳） 用無水己烷(3毫升)清洗後懸浮在DME(1毫升）中。將 2-[1，1-二甲基乙基)氧基]乙醇(200毫克，1.692亳莫耳)在 20 DME (2毫升）中的溶液逐滴添加至NaH之攪拌懸浮液中。 添加且氩氣釋放完成後，將渾濁的混合物溶解在注射針内 117 200944520 並過滤通過millipore注射針過濾器進入螺旋頂的小瓶内而 得到澄清的溶液。加入6-氯-3-嗒畊胺（175毫克，1.354毫 莫耳)並將混合物加熱至130¾經45分鐘。將溫度下降至 90C並在此溫度放置過夜，然後再度加熱至丨儿它經3小 5 犄。使反應混合物冷卻並用稀釋的氫氣酸溶液(〜2毫升， 1.0M)中和化。將反應混合物填入預先調適的scx筒柱(2〇 克)上並用MeOH且隨後用在Me〇H中的2MNH3洗提。將 含產物的基本部份蒸發並將殘留物在趴〇仏明上經由逆相 層析法純化（洗提液MeCN/水/甲酸5/94.9/0.1，SNAP 60克 〇 ίο C18官柱）。將含所要產物之部份填入預先調適的scx筒柱 (10克）上並用MeOH且隨後用在Me〇H中的2MNH3洗提。 將含严物的基本部份蒸發後得到9〇毫克的黃色油。 H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 6.89 (d, 1 Η), 6.80 (d, 1 Η), 4.51 (t, 2Η), 4.47 (brs, 2H), 3.75 (t, 2H), 1.24 (s, 9H); 15 UPLC-MS: 〇.53 分鐘，212 [m+h]+ 及 156 [M_丁烯+H]+。 中間物52 荅畊胺 ri nh2 ^ r〇 “將(3-甲基-3-吗坦基）甲醇(259毫克，2:53毫莫耳)在曱 20 苯升）中的溶液在室溫下逐滴添加至在礦物油中的6〇 乂，化鈉(95毫克’ 2.364毫莫耳)在甲苯(1毫升）中的授拌 心子液中。將混合物〜3G分鐘當不再觀察到有氣體釋 118 200944520 出。加入6-氯-3-嗒畊胺（175毫克，1.351毫莫耳)及NMp(1 毫升)並將混合物加熱至110°C經2小時。將其冷卻至7〇〇c 並放置過夜(〜18小時）。將混合物冷卻並用稀釋的氫氯酸溶 液(〜2毫升，1.0M)中和化。將反應混合物填入預先調適的 SCX筒柱（10克)上並用Me0H且隨後用在MeOH中的2M NH3洗提。將含產物的基本部份蒸發並將殘留物在別〇故肛 上純化（10-40% EtOAc/CH^Cl2, 25M NH管柱），得到標題化 合物(79毫克）之棕色油。 H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.89 (d, 1 Η), 6.82 (d, 1 Η), 4.68 (d, 2Η), 4.40-4.50 (m, 6H), 1.44 (s, 3H); UPLC-MS: 0.33 分鐘，196 [M+H]+。 中間物53 6-(環戍基氣基)-3-嗒π并脖
© α° 15 將剛切下的鈉塊（127毫克，5.52毫莫耳)添加至在螺旋 頂小瓶内的四氫-2H-吡喃-4-醇(5克，49.0毫莫耳）中。將混 合物在PLS反應器内搖動並逐漸溫熱，檢查氫氣釋放沒有 過快，直到溫度到達l〇5°C。經〜丨小時後，鈉消耗而得到 棕色溶液。加入6-氣-3-嗒畊胺(〇·451克，3 48毫莫耳)並在 20 l〇5C持續搖動過夜。將其冷卻並用甲醇（1〇亳升)稀釋，將 反應混合物用稀釋的氫氯酸（需要〜2毫升之〇 5MHC1)中和 119 200944520 化。將其填入預先調適的SCX筒柱中，先用MeOH洗提將 過量的四氫-2H-吡喃-4-醇移除後用在Me〇H中的2MNH3 洗提。將含產物的基本部份蒸發後將殘留物經由Biotage純 化(5%-10% EtOAc/CH2Cl2; 40+MNH 管柱），得到標題化合 5 物(411毫克)之黃色油，其放置時固化。 iH NMR (400 MHz，CDC13): δ 6.77 (s，2H)，5.50 (七裂 峰，1Η), 4.34 (br s，2Η)，1.96-2.09 (m，2Η)，1.72-1.87 (m， 4H)，1.56-1.70 (m, 2H); UPLC-MS: 0.44 分鐘，180 [M+H]+。❹ 中間物54 10 6-(3,5-二氟茉基V3-嗒畊脍
將碳酸鉀(427毫克，3.09毫莫耳）、（3,5-二氟苯基)硼酸❹ (366毫克，2.316毫莫耳）、6-氯-3-塔畊胺(200毫克，1.544 毫莫耳)及PdCl2(PPh3)2 (54.2毫克，0.077毫莫耳)秤重放入 微波爐小瓶内並放在氮氣壓下。加入C02飽和化的乙腈/水 (3:1，12毫升）並將所得的雙層混合物在微波爐反應器内加 熱至ll〇°C經45分鐘。將此在減壓下蒸發後將殘留物分配 在二氯甲烷(50毫升)及水(50毫升)之間。將其經由疏水性 玻璃料(相分離器筒柱）用更多的二氯甲烷(2x30毫升）清洗 過濾。將合併的有機層在減壓下蒸發後填入SCX筒柱(5克） 中，將其用MeOH洗提後用在MeOH中的2M NH3洗提。 120 200944520 將含產物的基本部份蒸發後得到米黃色固體其經由Bi 純化(EtOAc，25MNH管柱），得到標題化合物（189亳克 白色固體。 ’ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.60 (d, 1Η), 7.48-7.58 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 4.92 (s, 2H)； UPLC-MS: 0.60 ^ 鐘，208 [M+H]+。 中間物55
Jj-ί3,5-二氟苯基)_-3-嗒畊某1脸其甲酸]二甲莘7啼
10 將6_(3,5-二氟苯基)-3-塔〇井胺（中間物54，毫克 0.483毫莫耳)及Βο〇2〇 (0.168亳升，0.724毫莫耳)在第三丁 醇(3毫升）中的溶液在螺旋碘小瓶内在8〇t：搖動2小時後在 60°C過夜。再度加入Boc2〇(〇.〇84毫升，0.362毫莫耳)並 ❹ 在80°C再搖動2小時。將第三丁醇蒸發後將殘留物懸浮在 15 曱醇(3毫升）中，加入碳酸鉀(〜200毫克)及數滴水並在8〇°c 搖動1小時。將此用水（10毫升)及二氯甲烷(1〇毫升)稀釋， 並經由疏水性玻璃料(相分離器筒柱)過濾。將有機層蒸發並 將殘留物經由Biotage純化(梯度從50% DCM/50%環己燒至 10% EtOAc/45%二氯甲烧/45%環己烧；SNAP 10 Si02 管柱） 2〇 得到標題化合物（129毫克)之白色固體。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.35 (d, 1 Η), 7.85 (brs, 1 Η), 7.81 (d, 1 Η), 7.55-7.65 (m，2H)，6.92 (tt，1 H)，1.58 (s, 121 200944520 9H); UPLC-MS: 0.92 分鐘，252 [m+H-C4H8]+ 及 308 [M+H]+。 中間物56 續酸丨ί反荅畊某vl_氣雜_3_氤雜螺 -8-基1甲酯
10 15 將甲磺酸酐(331亳克，1.899毫莫耳)在二氯曱烷(2毫 升）中的溶液在0°C逐滴添加至（反；)_8_(羥基曱基嗒畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮（類似於中間物39方法39b 之方法製備，250毫克，〇.95〇毫莫耳)及三乙胺(〇 291毫升， 2.089毫莫耳)在二氯曱烷(1〇毫升）的溶液中。完成添加後， 使反應溫熱至室溫並授拌H、時。用飽和的《炭酸氫納溶液 (15毫升)將其淬滅並激烈攪拌30分鐘，然後經由疏水性玻 璃料(相分離器筒柱)過濾。將有機層與稀釋的氫氯酸(〇 5M， 15毫升)搖動並經由疏水性玻璃料(相分離器筒柱)過濾。將 有機層在減壓下蒸發後得到油性殘留物，將其經由Bltage 純化（100%EtOAc; 25MSi02管柱），得到標題化合物(231 毫克)之白色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.98 (dd, 1Η), 8 58 (dd 1H)，7.52 (dd，1H), 4.23 (s，2H), 4.13 (d，2H)，3.07 (s, 3H): 1.99-2.12 (m, 4H), 1.86-1.98 (m, 3H), 1.25-1.38 (m, 2H); ? 122 20 200944520 UPLCMS: 0.59 分鐘，342 [M+H]+。 中間物57 [6-(3,5_二 I 苯基)-3-«荅p井基~|{|γ反酮某_3-(3-»茶〇井早
將第三丁醇鉀(44.4毫克，0.3959毫莫耳)添加至[6_(3,5_ 二氟苯基)-3-嗒畊基]胺基甲酸ι，ι_二曱基乙酯（中間物55， 122毫克，0.395毫莫耳)於DMF (2毫升)在室溫及氮氣壓下 的攪拌溶液中。將其攪拌30分鐘後加入甲磺酸[(反)_2_酮基 _3-(3_塔畊基)-1_氧雜冬氮雜螺μ·5]癸_8_基]曱酯（中間物 56，90毫克’ 0.264毫莫耳)並加熱至肋^經1小時。使其 冷卻並倒入飽和的ΝΗβΙ水溶液(20毫升）中。將其用EtOAc (3x20毫升）萃取，然後將合併的有機層用水(5〇毫升)及鹽 水(50毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下蒸發。將殘留物 15 經由則(^§6純化（50%-1〇〇%扮〇八(；/環己烷；25]^8102 管柱），得到45毫克回收的[6气3,5_二氟苯基)_3•嗒畊基]胺 基曱酸1，1-二曱基乙酯及標題化合物在〜2:1混合物及其配 向異構物[(3E)-6-(3,5_二氟苯基)_2][(反)_2__基-3-(3-塔畊 123 200944520 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]曱基}-3(2H)-亞嗒畊基]胺 基甲酸1,1-二甲基乙酯（145毫克)之乳黃色固體。 4 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.98 (dd，1 Η 中間物 57 + 111配向異構物），8.57((1(1，111中間物57+111配向異 構物，8.31(山111配向異構物），8.18((1，1^[中間物57)， 7.77 (d，1Η 中間物 57)，7.60-7.69 (m，2Η 中間物 57), 7.55 (d, 1H配向異構物)，7.50 (dd, 1 Η中間物57+ 1 Η配向異構物), 7.31-7.38 (m，2H 酉己向異構物），6.88-6.98 (m，1 Η 中間物 57 + 1 Η配向異構物)，4.37 (d，2Η配向異構物)，4.18-4.27 (m， 4H中間物57 +2H配向異構物)，2.22-2.37 (m，1H配向異構 物)，1.20-2.10 (m,9H 中間物 57 +8H 配向異構物)，1.45 〇, 9H中間物57 + 9H配向異構物）；UPLC-MS:1.00分鐘，553 [M+H]+及 453 [M+H-B〇C]+ (中間物 5乃及 0.96 分鐘，553 [M+H]+及 453 [M+H_Boc]+ (配向異構物）。 中間物58 3,6-二捵疼p井
將3,6-二氣嗒畊（1克，6.71毫莫耳)懸浮在hi 67% (40 毫升）中。將混合物在室溫授拌19小時5〇分鐘。將溶液倒 入100毫升水中並將水溶液先用1〇〇毫升Et〇Ac萃取後用 50宅升DCM萃取6次。將合併的有機層用50毫升鹽水清 洗，經由NaAO4乾燥，過慮並蒸發至乾。將所得的粗化合 物先在矽膠上經由快速層析法純化(Biotage SP1，100克 124 200944520 SNAPf柱），用下面梯度A:環己烷/B:Et〇Ac:0%B經ό 分鐘，〇%至10%Β在15分鐘’ 1〇%^經5分鐘得到標 題化合物之白色固體（1.046克，45%)。 H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.52 (s, 2H); UPLC-MS: 5 0.56 分鐘，332.71 [M+H]+。 中間物59 2-溴-5-(環戊基氣某V比啶
將6-溴-3-吼啶醇(500毫克，2.87毫莫耳)及k2C03 (794 耄克，5.75宅莫耳）懸浮在ν,Ν-二甲基甲醯胺(6毫升）中。 加入溴環戊炫(0.308毫升，2.87毫莫耳)並將混合物在8〇。匸 攪拌5小時，然後在室溫下放置過夜並再度在8〇〇c加熱8 小時。使混合物冷卻至室溫，在濾管上用EtOAc清洗而過 濾。將有機層用冰/水(3x2毫升)清洗後乾燥（真空），得到63〇 毫克棕色油，將其經由矽膠層析法純化(Bi〇tageSPl 25+m 管柱），用環己烷：10%EtOAc/環己烷洗提。將產物部份合 併並乾燥（真空)後得到標題化合物之無色油(4〇8毫克58 %)。 ’ ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.63-1.72 (m, 2H), 1.75. 2.00 (m, 6H), 4.73-4.80 (m, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1H) 8.04 (d，1H); UPLC-MS·· 0.80 分鐘，242, 244 [M+H]+。 ’ 中間物60 酮基-3_(3.^^)小氳雜各氡雜嫘Γ45说 125 200944520
標題化合物是類似於中間物5方法5b之方法製備，將 (反)-8-(經基曱基)-1-氧雜氮雜螺[4.5]癸-2-酮用（反)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物39方法39a， ❹ 5 500毫克，1.899毫莫耳)代替而得到標題化合物之無色固體 (490毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.73 (s, 1 Η), 8.96 (dd, 1 Η), 8.54 (dd, 1 Η), 7.50 (dd, 1 Η), 4.13 (s, 2Η), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.20-1.78 (m，8H); UPLC-MS: 0.49 分鐘，262.[M+H]+。 〇 中間物61 5-(環戊基氧基V2-吼哈脖
σ° 將6-溴-3-吡啶醇(200毫克，1.816毫莫耳）及K2C〇3 (502毫克，3.63毫莫耳）懸浮在N，N-二甲基甲醯胺(2.5毫升) 15 中。加入溴環戊烷(0.195毫升，1.816毫莫耳)並將混合物在 80 C搜拌5小時。使混合物冷卻至室溫，在遽管上用Et〇Ac 清洗而過濾。將有機層用冰/水(3x2毫升)清洗後乾燥（真空） 126 200944520 後得到棕色油，將其經由矽膠層析法純化(Biotage SPl 25+M管柱），用0%-1〇% MeOH/DCM洗提後得到標題化 合物之棕色油（11毫克，3%) °
UPLC-MS: 0.46 分鐘，179 [M+H]+; TLC (DCM:MeOH 5 9:1) Rf 0.63。 中間物62 5-(璟己某1某V2-吡啶胺
❿ 將6-胺基-3-吡啶醇(300毫克，2.72毫莫耳）、溴環己烷 10 (0.333毫升，2.72毫莫耳)及K2C03 (753毫克，5.45毫莫耳) 懸浮在N，N-二曱基甲醯胺(3毫升）中。將所得的混合物在室 溫攪拌過夜後過濾並用EtOAc清洗。將有機溶液乾燥（真空) 後得到粗物質，將其經由矽膠層析法純化(Biotage SP1 9 25+M管柱），先用5%環己烷/DCM洗提後用5% 15 Me〇H/DCM洗提後得到標題化合物（17毫克，3%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.21-1.42 (m, 3Η), 1.42-1.68 (m, 3H), 1.68-1.88 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.21 (br s., 2H), 6.48 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H)，7.81 (dd，1H); MS: 193 [M+H]+。 2〇 中間物63 嗒畊某1胺某}甲某Vl-1雜 氤雜螺丨4.51癸-2-酮 127 200944520
標題化合物是類似於製備中間物48之方法製備，將(3_ 氟苯基)爛酸用（3,5-二氟苯基)硼酸(319毫克，2.022毫莫耳） 代替而得到標題化合物之黃色固體(263毫克，52%)。 5 UPLC-MS: 0.51 分鐘，375 [M+H]+。 中間物64 (反環戊基氧基)-3-嗒畊基1胺基}甲篡夂丨_氫雜_3_ ❹ 氮雜螺丨4.51恭-7-醐
將在二氣曱烧(2〇毫升）中的（反)_2_酮基_ι_氧雜_3_氣 雜螺[4.5]癸-8-越(類似於中間物5方法5b之方法製備，250 笔克’ 1.365毫莫耳）、6-(環戊基氧基)_3_塔畊胺（中間物53， 245毫克’ 1.365毫莫耳)及異丙醇鈦(IV) (〇 8〇〇毫升，2乃❹ 毫莫耳)在室溫攪拌過夜。再度加入異丙醇鈦(IV) (〇 2毫升） 並將此合物在室溫攪拌5小時，然後依序加入NaBH4 (258 毫克，6.82宅莫耳)及乙醇(6.67毫升)(小心：氣體釋出）並將 λ匕5物在至’皿擾拌5小時。然後加入飽和的NaHc〇3水溶 液。將^*合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後將其用dCM(3x2() 毫升)萃取。將有機層合併，經由分離試管職並乾燥(真空） 後知到粗物，f，將1㈣逆相快速層析法純化(Bi〇tage spi， C18 120克官柱），用含〇 1% hc〇〇h之乙腈及水的梯度洗 128 200944520 提。收集含所要的化合物之部份並通過scx筒柱(1〇克 Varian)用Me0H清洗及用在Me〇H中的-氨洗提。將氨 部份乾燥（真空)後得到標題化合物之白色固體(222毫克，47
UPLC-MS: 0.49 分鐘，347 。 i〇 中間物65 一 irg，4 yi 4 98 (m，1H)， ❹ 5.45-5.52 (m，1 H)，6.60-6,70 (d，1 H)，6.70-6.80 (d，1 H); £_反)-2-嗣基-3」丄3-°比咬基氳雜嫘丨451癸_8_醛
將 Dess-Marlin Periodinane (231 毫克，0.545 毫莫耳） 及(反)-8-(羥基曱基)_3-(2_吡啶基)_丨_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸 -2-酮（類似於中間物Η方法llb之方法製備，13〇毫克， 0.496毫莫耳）收集、用二氧化碳飽和化後懸浮在脫氣的 DCM (10耄升）中。將所得的溶液在室溫擾拌4小時。將反 應混合物用DCM(10毫升)溶解並用飽和的Na2S〇3水溶液 (2宅升)處理並脫氣經30分鐘。然後，將反應經由濾管過 濾。將DCM用飽和的K2C〇3(4毫升)處理並經由濾管過濾。 將所得的有機層濃縮後得到標題化合物（14〇毫克）。 129 200944520 1ηΆ NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.76 (s, 1H), 8.59 (d, 1 H), 8.40 (dd, 1 H), 8.20 (dq, 1 H), 7.33 (ddd, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.54 (五裂峰，1H), 2.22-1.79 (m, 8H)。 中間物66 2-(6-氟-3-°比喷基)嘴咬
在20毫升密封小瓶内，將2_溴嘧啶(3〇〇毫克，1887 毫莫耳）、2-氟-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噚環硼烷_2-基)吡Ο 啶(5.66毫升，5.66毫莫耳)在DME (2毫升）中的混合物在 10 l〇〇C攪拌5小時。在真空下將溶劑移除，將殘留物用DCM (100毫升)溶解並用水(2χ2〇毫升）清洗。將殘留的有機層濃 縮並將粗物質（500毫克)經由矽膠層析法(Bi〇tage spi)經由 25M石夕膠筒柱純化，用環己烧及Et〇Ac之梯度洗提。標題 化合物用約40% EtOAc洗提並回收為無色的固體(3〇〇毫 15 克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.32 (d, 1 Η), 8.87-8.80 Ο (m, 3Η), 7.29-7.27 (m, 1 Η), 7.07 (ddd, 1 H)； UPLC-MS: 0.54 分鐘，176 [M+H]+。 中間物67 20 3-氣-6-(2-氟笨基答p井
將3,6-一氯α合併(〇.555克，3·72毫莫耳）、（2-氟苯基) 130 200944520 硼酸(0.25克，1.787毫莫耳）、碳酸鉀(〇 412克，2 98毫莫 耳）、PdCl2(PPh3)2(0.105克，0.149毫莫耳)收集在20毫升 微波爐小瓶内並懸浮在乙腈（1〇毫升)及水(5 〇〇毫升）中。將 反應混合物在120°C照射10分鐘後用DCM(2〇〇毫升)稀釋 5 並用鹽水(2χ5〇笔升）清洗。將水層再用EtOAc (2x100毫升）、
Et20(2xl00毫升)及CM(2xl〇〇毫升）萃取。將收集的有機 層經由NajO4乾燥並濃縮後得到65〇毫克的粗油。將此粗 ❹ 物質經由BiotageSPl在矽膠SNAP100克筒柱上純化，用 %己烷及EtOAc之梯度洗提。標題化合物用約3〇% Et〇Ac 1〇 洗提並回收為無色的固體（130毫克）。 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.18 (dt, 1 Η), 7.96 (dd, 1 Η), 7.60 (d, 1 Η), 7.55-7.46 (m, 1 Η), 7.37-7.33 (m, 1 Η), 7.25-7.20 (m，1 Η)· UPLC-MS: 0.65 分鐘，209 [Μ+Η]+。 中間物68 15 Ul-6-(2-氟茉篡
將3-氯-6-(2-氟苯基)嗒畊（中間物67，50毫克，0.240 毫莫耳）、氟化鉀(20.89毫克，0.360毫莫耳）、18-冠-6 (6.33 毫克’ 0.024耄莫耳)溶解在2毫升微波爐小瓶内的環砜烷(2 宅升，21.14毫莫耳）中並在20(rc照射6〇分鐘。將反應混 合物用DCM(50毫升)稀釋並用水(5x3〇毫升）清洗。然後將 有機層在真空下濃縮並將所得的粗物質用Biotage SP1經由 1〇克SNAP筒柱純化，使用環己烷及醋酸乙酯作為洗提 131 200944520 液。所要的化合物用約20% EtOAc洗提並回收為無色的固 體(15毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.17-8.07 (m, 2Η), 7.56-7 .45 (m, 1 Η), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.27-7.17 (m> 1H). UPLC-MS: 0.61 分鐘，193 [M+H]+。 中間物69 6-(1-六氮吡啶基）-3-4诽胺
將6-氯-3-嗒畊胺(250毫克，1.930毫莫耳)及六氫吡啶 ίο (0.382毫升，3.86毫莫耳）懸浮在N，N-二曱基乙醯胺(3毫升） 中並在250°C照射1小時。用甲醇清洗並用在曱醇中的2M 氨使反應混合物通過離子交換筒柱(SCX，5克，Varian)。 將回收的粗物質（250毫克）用Biotage SP1經由KP-NH40M 筒柱純化，用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提。用1〇〇/0 15 MeOH/DCM洗提後，所要的化合物回收為棕色油（1〇〇毫 克）。將此物質經由RP-快速層析法(Biotage SP1)通過C18 12 克筒柱再純化，用水及CAN之梯度(含0.1% HCOOH)洗 提。將收集的部份通過離子交換筒柱(SCX，2克，Varian)， 用在MeOH中的2M氨洗提後得到標題化合物(35毫克)之 20 黃色油。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 1.73-1.50 (m, 4H); 200944520 UPLC-MS: 0.37 分鐘，179 [M+H]+。 中間物70 fXXb-o v< ❹ 10 e 15 將2-溴-6-氟吼咬(200毫克，m6毫莫耳） 4,4,4’，5,5,5’，5’_八甲基-2,2’-雙-1，3,2_二今環哪烧(317毫克， 1.250毫莫耳)、醋酸鉀(335毫克，3 41毫莫耳)、pdcwd㈣ f毫克，〇.114毫莫耳)收集在小瓶内，脫氣，然後懸浮在 氮氣壓下的DMSO(10毫升）中。將所得的混合物在8〇ΐ攪 拌3小時，用DCM(500毫升)稀釋並用水(5χ1〇〇毫升)清 洗。將所得的有機層在真空濃縮後得到25〇毫克的粗殘^ 物，其不再有任何純化而用在下—個步驟。 UPLC-MS: 0.38 分鐘，142 [M-C6H10+H]+。 中間物71 L§JiHL{6-『3-(三氟甲基)苯基l_g_-嗒畊某}脸基）甲某 雜-3-氮雜嫘「4.51癸-2-酮
標題化合物是類似於中間物45的製備方法製備，將(2 甲基本基)爛酸用[3-(二氟曱基)笨基]爛酸(128毫克，0.674 毫莫耳)代替，得到標題化合物之無色的固體（1〇〇毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.08-1.24 (m, 2Η), 133 20 200944520 1.75-1.88 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 4H), 5 3.41 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.90-4.99 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.56-7.70 (m, 3H), 8.17 (d，1H), 8.27 (s, 1 H); UPLC- MS: 0.54 分鐘 407 [m+H]+。 中間物72 5 (反){6-「3.5-雙（三氟甲基）笨基1-3-塔p井某j·胺基）甲 基1-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸-2-酮
10 15 標題化合物是類似於中間物45的製備方法製備，將(2_ 曱基苯基)硼酸用[3,5-雙(三氟曱基）苯基]硼酸(174毫克， 0.674耄莫耳)代替，得到標題化合物之無色的固體（丨⑼毫 克）。 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.08-1.26 (m, 2Η), 1.75-1.91 (m? 3H), 1.94-2.07 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 4.96-5.14 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H)，8.47(s，2H); UPLC-MS: 0.65 分鐘，475 [M+H]+。
中間物U 仏氯-4-甲臬-3-嗒畊某)胺某i甲基诽篡vk
螺「4.51 癸·2-酮反 V8-m6-氮-5-甲 m井U 篮基塔咕某)-1-氧雜_3_氤雜嫘「4.51癸_2_酮^.1、
134 20 200944520 將(反)-8-(胺基曱基)_3-(塔σ井基)_ι_氧雜氮雜螺[4.5] 癸-2-酮（中間物41方法41c，300毫克，1·144毫莫耳）、3,6· 一氯-4-曱基。合啡（186毫克，1.144毫莫耳）、DIPEA(0.999 5 ❹ 10 15 Ο 20
毫升，5.72亳莫耳）收集在密封小瓶内並懸浮在環艰烷(4毫 升）中。將所得的黃色溶液在15〇。(：攪拌過夜後在真空將 DIPEA移除並將所得的油通過scx筒柱（1〇克），用Me〇H 清洗並用在MeOH中的2M氨洗提。將所得的粗物質（500 毫克）經由RP-快速層析法用Biotage SP1經由SNAP C18管 柱純化，用水及CAN(含0.1% HCOOH)作為洗提液。將含 所要的產物之部份部份蒸發，然後通過5克的VarianSCX 筒柱，用MeOH清洗並用在MeOH中的2M氨洗提。標題 化合物回收為黃色油（15〇毫克）及約1/丨之兩種不同的配向 異構物之混合物。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 2Η), 8.58 (dq, 2H), 7.50 (ddd, 2H), 7.06 (d, 1 H), 6.55 (d, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.53 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.32 (d, 3H), 2.16 (d, 3H), 2.09-1.04 (m, 16H); UPLC-MS: 0.51 及 0.53 分鐘，389 [M+H]+。 中間物74 豆-氣-2-(三氟甲基)口糸峻祓疼n弈
將3-氯-l，l,l-三氟-2-丙酮(〇.5克，3.41毫莫耳)及6-氯 -3-嗒畊胺(0.442克，3.41毫莫耳）溶解在密封小瓶内的乙醇 135 200944520 (10毫升）中並將反應混合物在100°C攪拌過夜。在真空下將 溶劑移除。將粗物質用DCM (300毫升)溶解並用飽和的 NaHC〇3水溶液（1〇0毫升)及水(2x100毫升）清洗，經由 NajO4乾燥，過濾並濃縮後得到350毫克的黃色固體。將 5 殘留物經由矽膠層析法(Biotage SP1, 40M矽膠管柱）用環己 烷及醋酸乙酯洗提而純化。標題化合物用約50% EtOAc 洗提且回收為棕色固體(220毫克）。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.22 (br s, 1H), 8.00 (dd,❹ 1H)，7.22 (d, 1H); UPLC-MS: 0.66 分鐘，222 [M+H]+。 i〇 中間物75 L氣-2-(2-吡啶某v朵嘁技「l，2-bl嗒畊
將2-溴-1-(2-吡啶基）乙酮氫溴酸鹽（1.084克，3.86毫莫 耳)及6-氣-3-嗒畊胺(0.5克，3.86毫莫耳)收集在密封小瓶 内並懸浮在乙醇（10毫升）中。將所得的混合物在12〇。(：（外 部溫度)攪拌6小時。在真空下將溶劑移除並將粗物質用 DCM (300毫升)溶解，用飽和的NaHC03水溶液(2χ1〇〇毫 升)清洗並經由分離試管過遽。將所得的有機層濃縮並將殘 留物經由矽膠層析法(Biotage SP1,矽膠25MBiotage管柱) 用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提而純化。標題化合物用約 136 200944520 70% EtOAc洗提且回收為黃色固體(32〇毫克，139毫莫耳， 36%) 0 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.10 (d, 1 H)，7.26_7.33 (m, 1 Η), 7.83 (td, 1 Η) 7.95 (d, 1 Η), 8.17-8.22 (m, 1Η), 8.59 (s，1H)，8.66-8.72 (m，1H); UPLC-MS: 0.65 分鐘，231 []VI+H]+。 j間物76 t氯-2-(3-氟笨基V来峻祐p 2七1〇答0井
標題化合物是類似於中間物75的方法製備，將2-溴 -1-(2-吡啶基）乙酮氫溴酸鹽用2-溴-1-(3-氟苯基）乙酮(0.838 克，3.86毫莫耳)代替並經由KP-NH層析法純化粗物質， 得到標題化合物之棕色固體(700毫克，2.54毫莫耳，66%)。 JH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.04-7.14 (m, 2Η), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 7.93 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H); UPLC-MS: 0.74 分鐘，248 [M+H]+。 j間物77 gj·漠-1-(2-氟笨基）乙酮
將1-(2-氟苯基）乙酮（1克，7.246毫莫耳)溶解在 (30毫升）中。逐份加入溴(0.373毫升，7.24毫莫耳），並將 137 200944520 所得的紅色溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物用Et2〇 (2〇〇毫升)溶解，用飽和的NaHC〇3水溶液(3χ1〇〇毫 洗，經由NajO4乾燥，過濾並濃縮後得到粒物質笔开）〉月 有任何純化而用在下一個步驟（1.8克）。 、，其不再 (d，2H)，^7.24 5 1 H), 7-93-8.〇〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.56 (m, 1Η), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.57-7.65 (m 1 H)。 -中間物78 ^Ar2-(2-氟茉某V来吔並「1,2-bl嗒畊 ❹ 15
標題化合物是類似於中間物76的製備方法制 /臭-1-(3-氟苯基）乙嗣用2-溴-1-(2-氟苯基）乙_(中門，將2- 克，4.61毫莫耳)代替，得到標題化合物之黃色S力77，1 克，61%)。 、口體(7〇〇 亳 H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.09 (d，ιΗ) 7 16 7 ❹ (m, 1H), 7.27-7.33 (m，1H)，7.33-7.41 (m，1H), 7 24 8.32 (td, 1H), 8.41 (d，1H); UPLC-MS·· 0.76 分鐘 2 [M+H]+。 ，8 __中間物79 93 (d，1H), 2A-l-(3.5-二氤茉某）乙酮 138 20 200944520
F
標題化合物是類似於中間物77的製備方法製備，將 M2-氟苯基）乙酮用1-(3,5-二氟苯基）乙酮（1克，6.40毫莫 耳)代替，得到標題化合物之無色油（1.6克）。 ' 5 NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.40 (s，2Η), 7.〇6、7 l3 齡 （m，1Η), 7.50-7.54 (m，2Η)。 中間物80
10 將2_溴4-(3,5-二氟苯基）乙酮（1克，4.25毫莫耳)及6 氯-3-嗒畊胺(0.551克，4.25毫莫耳）收集在密封小瓶内並 © 浮在乙醇（1〇毫升）中。將所得的混合物在1〇〇。〇攪拌過夜“ 在真空下將溶劑移除並將粗物質用DCM (300毫升）溶解 用飽和的NaHC〇3水溶液(3x100毫升）清洗，經由Na2S〇4 15 乾燥，過濾並濃縮。將所得的粗物質經由快速層析法用
BiotageSPl經由40M管柱用環己烷及DCM之梯度洗提而 純化後得到標題化合物之無色固體(0.6克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.79-6.89 (m, 1Η), 7.12 (d, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.22 (s, 1H); 139 200944520 UPLC-MS:0.77 分鐘，266 [M+H]+。 中間物81 6-胺基-3-吼g定錄甲醋
將6-胺基菸鹼酸(1克，7·24毫莫耳)溶解在曱醇(ι〇毫 升）中並在冰浴内冷卻至〇。〇。將亞硫醯氯（丨74毫升，23 9 毫莫耳)添加至溶液中並將反應混合物迴流5小時。使混合 物冷卻至室溫，在真空濃縮，用Et0Ac稀釋用飽和的 10 NaHC〇3溶液清洗並用Et0Ac (150亳升）萃取。將分離的有 機層乾燥(NaJO4)，過濾並在真空濃縮後得到標題化合物 (890毫克，5·85毫莫耳，81%)，其不再有任何純化而用在 下一個步驟。 H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.75 (s, 1Η), 8.02 (d, 1H) 15 6.5 (d’ 1H)，4.9 (br s，2H)，3.88 (s，3H); UPLC-MS: 0.27 分鐘， 153[M+H]+。 ’ 中間物 (反)二8-〇[_[_5-(2-°密咬基)-2-〇比咬基1-胺甚}甲基)氣雜氣· 雜螺丨4.^癸_2__
將（反)-2-酮基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-路(類似於中 間物5方法5b之方法製備，433毫克，2.363毫莫耳)及5_(2_ 140 200944520 嘧啶基)-2-吡啶胺(類似於中間物26之方法製備但是經由矽 膠層析法用0%-10% MeOH/DCM純化粗物質，407毫克， 2.363毫莫耳）溶解在無水DCM (8毫升）中。加入異丙醇鈦 (IV) (1.385毫升，4.73毫莫耳)並將反應混合物在室溫擾拌 5 過夜。加入硼氫化鈉(268毫克，7.09毫莫耳)及乙醇(2毫升） 並將所得的混合物攪拌，然後將其倒入飽和的NaHC03溶 液(5毫升）中並用DCM (3x50毫升)經由相分離器試管萃 ❹ 取。將合併的有機萃取液在真空下濃縮並將所得的粗物質 經由KP-NH層析法(Bi〇tage25M管柱）用100% EtOAc洗 10 提而純化後得到標題化合物(230毫克，0.678毫莫耳，29 %) ° !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0.83-2.23 (m, 10Η), 3.08-3.58 (m, 3H), 5.51 (br s, 1 H), 6.44 (br s, 1 H), 6.59 (br s, 1 H), 7.06 (br s, 1 H), 7.55 (br s, 1 H), 8.31-8.46 (m, 1 H), ’ 15 8.67 (br s，1 H)，9.09 (br s, 1 H); UPLC-MS: 0·39 分鐘，340 ❿ 陶]+。 iHA83
f TFA(2.62微升，Q Q34毫莫耳）添加m_1H』比嗤 真宜毛克，〇.680笔莫耳）及3,4-二氩-2H-吡喃（86毫克，1.021 = '耳)·^合物巾並將所得的混合物在贼搖動16小 t使反應混合物冷卻至室溫後分配在dcm(s毫升)及鹽 141 200944520
NaOH水溶液(2毫升)之間。將其經由疏水性玻璃料(相分離 器筒柱)用二氯曱烷清洗而過濾。將合併的有機層在減壓下 蒸發。將殘留物經由Biotage純化（10%-30%EtOAc/環己 烧；25M矽膠管柱)後得到標題化合物之無色油（136毫克， 5 0.589毫莫耳，86%產量）。 UPLC-MS: 0.65 分鐘，232.9 [M+H]+。 中間物84 这)-8-({『5-(2_喃咱·基V2-吼哈基1胺某}甲基)-3-Γ1-(四氤 吼喃吡唑-4-其1小童雜-3_氮雜螺K.51芬-2- 10 里
在(反)·8-({[5-(2-嘧啶基)_2-吼啶基]胺基}甲基)·1_氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物82,46毫克，0.136毫莫耳） 及4-溴小（四氫_2Η-吡喃-2-基)_1Η-吡唑（中間物83，39亳 克，0.169毫莫耳)於l，4-二呤烷(2毫升）的溶液中加入碘化Ο 銅(1)(25.8毫克，0.136毫莫耳）、（+/_)_反_1,2_二胺基環己烷 (0.033毫升，0.271毫莫耳)及〖31>〇4(144毫克，〇678毫莫 耳)並將所得的混合物在微波爐系統中在8(rc照射3〇分鐘 後在150°C攪拌過夜。使其冷卻至室溫並將溶劑蒸發。將二 氯甲烷(5毫升)加入殘留物中並用更多的二氯甲烷(2χ1毫升） 清洗將其過濾。將有機層用pH 3檸檬酸鹽緩衝溶液(5亳升） 清洗後經由疏水性玻璃料(相分離器筒柱)過濾並將有機溶 142 200944520 液蒸發。將殘留物經由快速層析法(Biotage SP1)用 30%-100% EtOAc/環己烷之梯度洗提而純化後得到標題化 合物（14.8毫克，0.030毫莫耳，22%)。 ]U NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.58-1.76 (m, 8Η), 5 1.95-2.20 (m, 8H), 3.35 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.01-4.12 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 1 H), 6.46-6.52 (m, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 7.53-7.59 (m，1H), 7.94 (dd , 1H)，8.45 (dd，1H)，8.73 (d，2H)， 9.17-9.20 (m，1H); UPLC-MS: 0.51 分鐘，490 [M+H]+。 ’ 中間物85 10 「反-同基-3-(2-吡啶基)-l_氣雜_3-氡雜嫘丨^恭义芊丄 甲基}胺基)-3-p比咬游酿
Η 將(反)_8_(胺基甲基)-3_(2·吼咬基氧雜冬氮雜螺 ❿ [4.5]癸_2_酮（類似於中間物19之方法製備，235毫克，0.899 15 毫莫耳)溶解在DMF (3毫升）中。加入TEA (0.251毫升， 1.799毫莫耳)及6-氟-3-吡啶羧酸(127毫克，0.899毫莫耳） 並將混合物在150°C照射30分鐘且隨後在15〇。(：加熱2天。 將反應混合物填入SCX筒柱(20克)上，用MeOH (20亳升) 清洗並用在MeOH中的2MNH3 (10毫升)洗提後得到殘留 20 物。將殘留物經由矽膠層析法(25M管柱）用〇%_1〇〇〇/0
MeOH/DClV[之梯度洗提而純化後得到標題化合物(7〇毫克， 0.046 毫莫耳，5%)。 143 200944520 lU NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.20-1.37 (m, 3H), 1.81 (br s，3H), 1.95-2.10 (m，4H)，3.33-3.41 (m, 3H)，4.10 (s 2H)，6.50-6.59 (m，1H), 7.12 (ddd，1H)，7.73-7.85 (m，ih)， 7.90-7.97 (m, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 8.32-8.39 (m, 1H), 8.59_8.63 (m，1H); UPLC-MS: 0.49 分鐘，383 。 中間物86 2-氟-5-Π-吡咯啶基羰基）吡啶
將6-氟-3-吡咬叛酸（150毫克，ΐ·〇63毫莫耳）溶解在乙 10 腈(2毫升）中。加入HOBt (195毫克，1.276毫莫耳)及 EDC.HC1 (245毫克，1.276毫莫耳)並將混合物攪拌15分 鐘。然後加入吡咯啶(0.088毫升，1.063毫莫耳）並將所得的 懸浮液在室溫擾拌過夜。將反應混合物倒入飽和的NaHC03 溶液(5毫升)並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取液用pH 3 a ◎ 15 緩衝溶液清洗，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空濃縮後得到殘 留物。將殘留物經由KP-NH快速層析法(Biotage SP1，12M NH管柱）用40%-100% EtOAc/環己烷之梯度洗提而純化後 得到標題化合物（176.6毫克，0.818毫莫耳，77%)。 lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.85-2.05 (m, 4H), 20 3.33-3.50 (m, 2H), 3.52-3.70 (m, 2H), 6.90-7.08 (rn, 1 H), 7.89-8.03 (m，1 H), 8.32-8.50 (m，1 H); UPLC-MS: 0.47 分 鐘，195[M+H]+。 144 200944520 中間物87 3-氟-2.3’-聯吡啶-6’-胺
標題化合物是類似於中間物26的方法製備將2-漠^密 5 啶用2-溴-3-氟吡啶(600毫克，3.41毫莫耳)代替並用^ 5 0%-100% EtOAc/環己烷純化粗物質後得到標題化人物 © (580 毫克，3.07 毫莫耳，90%)。 ° 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.50-4.87 (m, 2H) 6.57-6.65 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 1H) io 8.11-8.21 (m, 1H), 8.44-8.52 (m, 1H), 8.69-8.80 (m, 1H); UPLC-MS: 0.34 分鐘，190 [M+H]+。 5 中間物88 (反氟-2,3’-聯p比唆-6’-基)胺某1甲某卜〗_氡雜_3_氣 雜嫘丨4.51癸-2-酮
標題化合物是類似於中間物82的製備方法製備，將 5-(2-鳴σ定基)-2-。比咬胺用3-襄-2,3’-聯吼咬-6’-胺（中間物 87，367毫克，1.938毫莫耳)代替並嘗試經由ΚΡ·ΝΗ層析 法(Biotage25MNH 管柱；洗提液：先用 〇〇/0_5〇〇/〇MeOH/ i〇 EtOAc然後用0%-50%Et20/DCM)純化粗物質兩次及用pH 3緩衝溶液清洗後得到標題化合物(200毫克，0.561毫莫 145 200944520 耳），其不再有任何純化而用在下一個步驟。 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.60-2.32 (m, 8Η), 3.14-3.59 (m, 3H), 4.92 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 7.14-7.27 (m, 1H), 7.38-7.54 (m, 2H), 8.05-8.21 (m, 1H), 8.39-8.53 (m, 1H)，8.73 (d, 1H); UPLC-MS: 0.43 分鐘，357 [m+H]+。 中間物89 2-氟-5-(1-六氫p比咬基裁基比难 〇
標題化合物是類似於中間物86的方法製備，將吡咯啶 1〇 用六氫吡啶(0.1058毫升，1.0631毫莫耳)代替，得到標題化 合物(215毫克，1.033毫莫耳，97%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.38-1.79 (m, 6H), 3.19-3.47 (m，2H)，3.68 (d，2H) 6.90-7.02 (m, 1 H)，7.79-7.91 (m，1H)，8.18-8.34 (m，1H); UPLC-MS: 0.53 分鐘，209 15 [M+H]+。 中間物90 6’-氟-6-(三氟甲某V2.3，-聪吡噔
標題化合物是類似於中間物66的製備方法製備，將2_ 20 漠癌唆用2-漠-6-(三說曱基)σ比咬(203毫克，0.897毫莫耳） 代替，得到標題化合物(200毫克，0.897毫莫耳）。 146 200944520 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.07-7.12 (m, 1H), 7.70 (dd, lH), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.58 (ddd, 1H), 8·86 (m，1H); UPLC-MS: 0.74 分鐘，243 [M+H]+。 中間 三氟曱基）笨基l〇比唯
樺題化合物是類似於中間物66的製備方法製備，將2-漠嘧啶用卜漠_2_(三氟曱基)苯(0.122毫升，0.897毫莫耳） 代替，得到標題化合物（118毫克，0.489毫莫耳，55%)。 ijj NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.97-7.05 (m, 1H), 7 32-7-38 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7 74-7.84 (m，2H)，8.19 (dd, 1H); UPLC-MS: 0.76 分鐘，242
在6-胺基-3-n比啶醇(3〇〇毫克，2 729毫莫耳)於環砜烷 (2毫扑)之溶液中加入TEA(0.759毫升，5.45毫莫耳)及2-氟吡啶(〇.236毫升，2.72毫莫耳)並將所得的混合物在2〇〇°c 银射30分鐘(3次循環）。然後將其放在scx筒柱(2〇克)上， 讳Me〇H(20毫升)清洗並用在Me〇H中的2MNH3洗提後 147 200944520 得到殘留物。將殘留物在Biotage25MKP-NH管柱上純化， 用50%-1〇〇% EtOAc/環己烷之梯度洗提，得到標題化合物 (75毫克，0.401毫莫耳，15%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 4.32-4.69 (m, 2Η), 5 6.52-6.59 (m, 1 Η), 6.88-6.96 (m, 1 Η), 6.97-7.04 (m, 1 Η), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.12-8.22 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.36 分鐘，188 [M+H]+。 中間物93 4-策基-2-吼咬胺
將苯基硼酸(141毫克，1.156毫莫耳）、4-溴-2-吡啶胺 (200 毫克，1.156 毫莫耳)及 PdCl2(dppf)CH2Cl2 加成物(94 毫克，0.116毫莫耳）收集並懸浮在1,2-二曱氧基乙烷(3毫升） 15 及1M碳酸鈉水溶液(3.47毫升，3.47毫莫耳）中。將所得的 混合物在90°C攪拌5小時後使其冷卻至室溫並經由矽藻土 層過濾用DCM清洗。將溶劑蒸發（真空）並將粗物質經由矽 膠層析法(Biotage40M管柱)並用〇%-l〇% MeOH/DCM之 梯度洗提而純化，得到標題化合物（195毫克，1.146毫莫耳， 20 99%) ° ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.49 (dd, 2H), 6.69-6.78 (m, 1 H), 6.90 (dd, 1 H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.56-7.68 (m, 2H), 148 200944520 8.10-8.1*7 /- 1 ττ\ (m，1H); UPLC-MS: 0.42 分鐘，171 [Μ+Η]+。 中間物^ (反i υ&ϋιϋϋ咁基V3-吡啶基1胺基}甲基)_丨_氳雜_3_氤 雜螺 Οχχ^../-〇-〇 αΐίί合物是類似於中間物82的製備方法製備，將 ❹ 15 φ 5- (2- u;疋基»比啶胺用6_(4_嗎福咁基)_3、吡啶胺 毫 克’ 0.246毫莫耳)代替，得到標題化合物( 毫莫耳，58%)。 笔見’ υ.144 ^NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.03-1 ι., , *16 (m, 1H), 1.23-1.30 (m，7H)，1.62-1.73 (m, 1H), 1.76义87 1.90-2.01 (m，3H)，2.93-3.05 (m，1H)，3.28、3 广，“】、， °·τ·/ fm 4H) 3.81-3.88 (m, 3H), 4.11-4.19 (m, 2H), 6.58-fi ’ ’ (dd,lH), 7.68-7.75 (m,1H);UPLC-MS: 〇 別分鐘，347 中間物95 6- (2-氟茉基)_3_pbk哈脸
標題化合物是類似於中間物93的製備 制 漠-2-魏胺用6·漠_3_魏胺(5GG毫克，^製備’將4· ，以9亳草耳）代替 及將苯基硼酸用（2-氟苯基)硼酸(404亳克 〇 ’ 2·89臺莫耳）代 替，得到標題化合物(430毫克，2.28亳装:η· 、 七為耳，79%)。 149 20 200944520 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.75-3.95 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.85-7.99 (m, 1H), 8.19-8.24 (m, 1H); UPLC-MS: 0.38 分鐘，189 [M+H]+。 5 中間物96 (反)-8-q丨6-(2-1.笑某)-3-吡啶基1胺基丨甲基M-氳雜-3-氮雜 螺『4.51癸-2-酮
F
標題化合物是類似於中間物82的製備方法製備，將 1〇 5-(2-嘧啶基)-2-吡啶胺用6-(2-氟苯基)-3·吡啶胺(205毫克， 1.092毫莫耳)代替，得到（反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-吡啶基] 胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(287.5毫克，0.809 毫莫耳，74%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.04-1.20 (m, 2Η), 15 1.69-1.84 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 3H), 3.09 (t, 2H), 3.37-3.44 ❹ (m, 2H), 3.92 (br s, 1 H), 5.55 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.88-7.98 (m，1H), 8.10-8.19 (m，1H); UPLC-MS: 0.50 分鐘， 356 [M+H]+。 20 中間物97 6-(環己基氣某V3-嗒诽胺 150 200944520
將剛切下的鈉塊(200毫克，8.70毫莫耳)添加至在螺旋 頂壓力試管内在室溫的環己醇（12克，120毫莫耳）中。氫氣 釋出非常緩慢且鈉的表面很快變成無光澤。將此在100°C授 0 拌並加熱過夜。鈉在數小時的整個過程中持續非常緩慢地 反應[如果使反應冷卻，混合物變成膠體，假設是因為烷醇 鈉在環己醇中的低溶解度]。在14CTC持續加熱直到固體鈉 並成炼化-此時可以看出氫氣釋出較快且最後殘留的鈉反 應。加入6-氯-3-嗒畊胺(763毫克，5_89毫莫耳)並將混合物 10 加熱至丨仙它。加熱時，混合物開始變黃，當全部溶解後， 其快速變成深棕色，將反應在140。(：放置過夜。在其中加入 NH/l在MeOH中的溶液後在真空下濃縮，施加在SCX上， ❾ 但是所要的分子量之部份物質用MeOH清洗而洗提，然而 部份黏附在樹脂上且只用在MeOH中的ΝΑ洗提。將全部 15 含有產物的部份再合併並蒸發。將深棕色殘留物經由
Biotage (5%-10% EtOAc/CH2Cl2; 40+M NH 管柱)純化後得 到6-(環己基氧基)_3-塔畊胺（1.38克，7.14毫莫耳，82%)。 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.25-1.31 (m, 2H), 1.36-1.68 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 20 2.03-2.13 (m, 1H), 3.57-3.69 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 1H), 5.09- 5.17(m, 1H), 6.73-6.81 (m, 1H), 7.28 (s, 1H); UPLC-MS: 0.49 分鐘，194 [M+H]+。 151 200944520 中間物98 1_(6_胺基）_2(1出_吡噔酮 ΝΜ
在微波爐小瓶内加入碘化銅⑴（1〇 〇1毫克，〇 053毫莫 5 耳)及碳酸鉀(291毫克，2.103毫莫耳），抽真空並回填入氮 氣。在氮氣壓下加入2(1Η)-吡咬酮（1〇〇毫克，1.052毫莫耳）、 6-溴-3-嗒畊胺（183毫克，1.052毫莫耳)及ν，Ν-二曱基曱醯 胺(4毫升）。將小瓶密封並將反應混合物在i3〇〇c攪拌3小 時。將溶劑蒸發。將二氯曱烷(5毫升)加入殘留物中並將其 ίο 用更多的二氣曱烧(2x1毫升）清洗而過濾。將殘留物經由石夕 膠層析法經由Biotage (10。/。-50% DCM/MeOH)純化後得到 卜(6-胺基-3-塔α井基)_2(111)-°比唆酿)(51毫克，0.271毫莫耳， 26%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4.93 (br s, 1 H), 5.05 (br s, 〇 15 1 H), 5.46 (br s, 1 H), 6.04 (br s, 2H), 6.22 (br s, 1 H); UPLC-MS: 0.36 分鐘，189 [M+H]+。 中間物99 2.3’-聯吡啶-6’-胺
20 在2-溴吡啶(86毫克，0.545毫莫耳)及5-(4,4,5,5-曱基 -1,3,2-二畤硼烷-2-基)-2-吡啶胺(0.100克，0.454毫莫耳)於 152 200944520 5 ❹ 10 無水DMF (2毫升）的混合物中加入Pda2(dppf)CH2Cl2加成 物(3〇毫克，0.036毫莫耳)及2.0M碳酸鈉水溶液(0.192克， 1.816毫莫耳)(1毫升)並將所得的混合物在8(rc搖動過夜。 將混合物用DCM稀釋，經由遽管過濾、並在真空下濃縮後得 到棕色殘留物，將其溶解在MeOH中，填入SCX筒柱(2克) 並用在MeOH中的2.OMNH3洗提後得到粗物質。將此粗物 質經由快速層析法純化，在KP-NH12+M管柱上經由用5〇 % EtOAc/環己烷等分洗提後得到標題化合物之白色固體 (34毫克）。 UPLC-MS: 0.34 分鐘，172 [M+H]+。 中間物100 5-甲基-2,3’-聯吡咭-6，-脸
15 ❹ 標題化合物是類似於中間物99的製備方法製備，將2_ 溴吡啶用2-溴-5-曱基吡啶(94毫克，0.545毫莫耳)代替，得 到標題化合物之白色固體(41毫克）。 UPLC-MS: 0.37 分鐘，186 [M+H]+。 中間物101 6-氣-2,3’-聯11比咬-6’-脸
標題化合物是類似於中間物99的製備方法製備，將2 153 20 200944520 溴吡啶用2-溴-6-氟吡啶(96毫克，0.545毫莫耳)代替，得到 標題化合物之白色固體(48毫克）。 UPLC-MS: 0.38 分鐘，190 [M+H]+。 中間物102 5 3-氟-6-甲基-2,3’-聯吡啶-6’-胺
標題化合物是類似於中間物99的製備方法製備，將2-溴吡啶用2-溴-3-氟-6-曱基吡啶（104毫克，0.545毫莫耳)代 替，得到標題化合物之白色固體(35毫克）。 10 UPLC-MS: 0.40 分鐘，204 [M+H]+。 中間物103 5-氟-2,3’-聯吡啶-6’-胺
15 標題化合物是類似於中間物99的製備方法製備，將2-溴吡啶用2-溴-5-氟吡啶(96毫克，0.545毫莫耳)代替，得到 標題化合物之白色固體(34毫克）。 UPLC-MS: 0.37 分鐘，190 [M+H]+。 中間物104 ;-ί3-「(三氟曱基）氣基1茉基吡啶胺
154 20 200944520 在 5-(4,4,5,5-甲基-i，3,2-二π夸硼烧基)_2_吡啶胺（1〇〇 毫克’〇二454宅莫耳)及漠_3·[(三氟曱基)氧基]苯(131毫克， 〇.54一5 +亳莫耳)於無水DMF/Et0H/H20 (2:1:1)的溶液中加入 ，(一苯基膦)鈀(〇) (42.0毫克，〇 〇36毫莫耳)及醋酸鉀(89 5 毫克，耄莫耳)並將混合物在l〇〇°C搖動過夜。將混合 物用DCM稀釋，經由遽管過壚並在真空下濃縮後得到棕色 $留物，將其溶解在甲醇巾並填人scx筒柱(2克），用Μ_ © 清洗並用在Me0H中的2·0ΜΝΗ3洗提。將所得的氨/曱醇 系溶液在真空濃縮後得到標題化合物(87毫克，〇 329毫莫 10 耳，72%)。 UPLC-MS: 0.55 分鐘，255 [Μ+Η]+。 中間物105 5-(2-氣笨基）-2-ρ比吩脸
參 標題化合物是類似於中間物104的製備方法製備，將 1-溴-3-[(三氟甲基)氧基]苯用2_溴氟苯(95毫克 ，0.545毫莫 耳)代替，得到標題化合物(62毫克，0.316毫莫耳，70%)。 UPLC-MS: 0.43 分鐘，189 [M+H]+。 中間物106 20 3.3’-聯吡啶-6-胺
在 5-(4,4,5,5-曱基_1，3,2_二11等硼烷_2_基)_2_吡啶胺（1〇〇 155 200944520 毫克，0.454毫莫耳)、3_漠吼邻3 8微升，〇 545毫莫耳） 及碳酸鉀(126 *克，0.909毫莫耳)於DMF⑴刪毫升)及 H20 (0.200毫，)的混合物中加入肆(三苯基麟)把⑼(26 3 毫克，〇.〇23毫莫耳)及並將所得的懸浮液在引發劑微波爐 5 系統中在150「照射10分鐘。然後將混合物用EtOAc稀釋， 經由1ST遽管過渡並在真空下濃縮後，不再純化而得到標 題化合物之黃色固體(77亳克，0.450毫莫耳）。 UPLC/MS: 0.20 分鐘，172 [M十H]+。 中間物107 1〇 6’-氟-3,3’-聯p比咬-6-脸
標題化合物是類似於中間物106的製備方法製備，將 3-溴吡啶用5-溴-2-氟吡啶(96毫克，0.545毫莫耳)代替，得 15 到標題化合物之黃色固體(83毫克，0.333毫莫耳）。 UPLC/MS: 0.34 分鐘，i9〇 [m+H]+。 中間物108 2’-氟-3,3’-聯吡咭-6-脍
20 標題化合物是類似於中間物106的製備方法製備，將 3-溴吡啶用3-溴-2-氟吡啶(96毫克，0.545毫莫耳)代替，得 到標題化合物之黃色固體(61·5毫克，0.293毫莫耳卜 156 200944520 UPLC/MS: 0.34 分鐘，190 [M+H]+。 中間物109 3-氟-2,3’-聯吡啶-6’-胺
將 PdCl2(dppf)CH2Cl2 加成物(29.7 毫克，0.036 毫莫耳） 及2.0M碳酸鈉水溶液(0.909毫升，1.818毫莫耳）添加至2_ ❹ 10 溴-3-氟吡啶(96毫克，0.545毫莫耳)及5-(4,4,5,5-曱基-1,3,2- 二0号棚烧-2-基)-2-吡咬胺（1〇〇毫克，0.454毫莫耳)於無水 DMF (3毫升〉的混合物中並將所得的混合物在搖動過 夜。將混合物用DCM稀釋，經由濾管過濾並在激烈氮氣流 動(Radleys吹除系統，在45。〇下濃縮後得到殘留物，將其 溶解在DCM中並用水清洗。分離後，將有機層在真空下濃 縮後得到棕色殘留物。將殘留物經由快速層析法純化，在 KP-NH 12+M管柱上經由用20%_8〇%Et〇Ac/環己烷之梯度 在10cv洗提後得到標題化合物之黃色固體(56毫克，〇 263 毫莫耳，58%)。 ’ lR NMR (40° ΜΗζ» 〇MSO-d6): δ 6.36 (br s, 2H), 6.55 (d, 1 H)，7.28-7.38 (m，1 H)，7.68-7.79 (m，1 H)，7.90-8.01 (m, 1 H), 8.41-8.48 (m, 1 H), 8.49-8.56 (m, 1 H); UPLC\MS: 0.35 分鐘，190 [M+H]+。 中間物110 3-(6-氟 157 20 200944520
F 將脫氣的乙腈/水(3:1，12毫升)添加至5备2如比啶 (M克，2.84宅莫耳)、（3_氰基苯基)棚酸(〇 626克，毫 莫耳）、碳酸鉀(0.785克，5.68毫莫耳)及雙(三苯基膦）氯化 鈀(II) (0.100克，〇」42毫莫耳)在2〇毫升微波爐小瓶内在 室溫的混合物中。將小瓶封蓋並在PLS反應台在⑽。^加〇 熱並搖動2小時。使其冷卻至室溫-大量產物從乙腈層結 晶。將反應混合物過濾，用乙醚(2()毫升）清洗固體。 10 體溶解在二氯曱烷(4〇毫升）中，經由疏水性玻璃料(相分離 筒柱)過濾並在減壓下蒸發後得到深灰色固體。用二氯甲烷 洗提使其通過Si〇2層（此去除大部分的顏色但是部份黑色 通過si〇2)並蒸發後得到灰色固體。將其溶解在二氣曱烷(3〇 毫升）中並用Fluorosil (1克）處理其固定殘留的有色雜質。 將其過濾並在減壓下蒸發後得到白色固體，然後使其從乙 〇 腈再結晶，得到標題化合物(297亳克)之白色晶體。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (d, 1Η), 7.99 (td, 1H)，7·85 (s，1H)，7.80 (d，1H), 7.73 (d，1H)，7.63 (1，1H)， 7.10 (dd，1H); UPLC-MS: 0.66 分鐘，i" [m+h]+。 反1-2-網基-3-(3-嗒畊暮)-1-鬼雜_3_氮雜螺「4 基甲基丨胺基)-3-吡啶基1硼酸 158 20 200944520
Ο 5 10 ❹ 15
Β-0 / Ο 在圓底燒瓶内，在(反)-2-酮基-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_ 氮雜螺[4.5]癸-8_越(類似於中間物60之方法製備但是粗物 質在31^?50克管柱上用6〇0/〇—1〇〇0/^1〇心/環己烷在 10cv，然後1004 EtOAc/環己燒3cv之梯度洗提經由石夕膠層 析法純化，h31克，5.01毫莫耳)及5-(4,4,5,5-甲基-l，3,2-二今棚炫-2-基)-2-吼唆胺（1.25克，5.68毫莫耳)於無水thF (50毫升）的懸浮液中加入醋酸(0.574毫升，10.03毫莫耳） 並將混合物在室溫攪拌3小時。加入二氯曱烧(5.0毫升)使 起始物質完全進入溶液中。將所得的溶液在室溫攪拌過夜 後再度加入醋酸(0.290毫升，5毫莫耳），隨後加入氰基硼 氫化鈉（1.11克，17.66毫莫耳）並在室溫攪拌1.5小時。將 混合物冷卻至0°C，用DCM稀釋並用飽和的NaHC03水溶 液(50毫升)淬滅。將有機層分離並將水層用DCM (2x30毫 升)逆萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾並在 真空濃縮後得到粗物質之黃色固體。經由逆相層析法純化 (SNAPKP-C18 120 克管柱，SP1 Biotage 系統），用 100%A 相(H20+5°/〇乙腈+〇·1〇/0 HC02H)(2cv)，0%-50% B 相（乙腈)/A 159 200944520 相（在 10cv)，然後 50%B 相（3cv)，50%-95%B 相（在 6cv)， 95%B相（3cv)及95%-0%B相（在2cv)之梯度洗提。收集含 標的產物(經由質量）之部份並在真空濃縮後得到標題化合 物之黃色固體(454毫克）。 5 UPLC-MS: 0.50 分鐘，384 [M+H]+。 中間物112
10 在5耄升微波爐小瓶内，將氫氧化鋼2.0M水溶液（1.158 毫升，2.316毫莫耳)添加至6-氯-3-塔畊胺（1〇〇毫克，0 772 毫莫耳)及2-曱基酴(209毫克，1.93毫莫耳)於無水乙腈(2.5 毫升）的混合物中並將反應混合物在18 〇 照射3 〇分鐘後在 170°C經1小時。將懸浮液在氮氣流動下濃縮並將所得的殘 15 留物溶解在DCM及水中。將有機層經由IST相分離器試管 分離並在真空濃縮後得到棕色殘留物。將殘留物溶解在 MeOH中，填入SCX筒柱(2克），用曱醇清洗並用在Me〇H 中的2.0M NH3洗k，》辰縮後得到氨/甲醇系溶液之粗物質。 將此粗物質在SP1 Biotage系統(KP-C18HS 10克管柱)上經 20 由逆相層析法純化，用0% B相（乙腈+0.1%HCO2H)(1cv)， 0%-90%B 相/A 相（H20+5°/〇乙腈+〇.i〇/〇hc〇2H)(在 12cv)， 90% B相/A相（3cv)，90%-〇% B相/a相（在2cv)之梯度洗 提，得到標題化合物之白色固體(8毫克，0.040毫莫耳）。 160 200944520 UPLC-MS: 0.46 分鐘，202 [Μ+Η]+。 中間物113 氟笨基）氧基l-3-n答ρ井脸
5 標題化合物是類似於中間物112的製備方法製備，將 2_甲基紛用3-氟紛⑵6毫克，⑼毫莫耳)代替，得到禪題 化合物之白色固體(9.5毫克，0.046毫莫耳）。 " UPLC/MS: 0.44 分鐘，206 [Μ+Η]+。 10 中間物114 三氟甲基）笨基1氲甚Ι-3-Ρ答ρ井胺
標題化合物是類似於中間物112的製備方法製備， 15 2-曱基酚用2-(三氟甲基)酚(313毫克，1.93毫莫耳)代替並 將混合物在18(TC照射30分鐘後在200它經4〇分鐘，得到 標題化合物之白色固體（1()毫克，0 039毫莫耳）。，于 UPLC/MS: 0.5〇 分鐘，256 [m+H]+。 中間物115 20 6-「(4-氟笨基)氣基l-3-n答I；斗軒 200944520 標題化合物是類似於中間物112的製備方法製備將 2-甲基紛用4-氟紛(216毫克，h93毫莫耳)代替並將混 在180 C照射30分鐘後，得到標題化合物之白色固 毫克，0.040毫莫耳）。 · UPLC/MS: 0.43 分鐘，206 [M+H]+。 中間物116 6_f(2,4_二甲基蓋基)氣基ι_3-嗒畊脸
10 標題化合物是類似於中間物112的製備方法製備， 2-甲基紛用2,4-二甲基紛(236毫克，193毫莫耳)代替，得 到標題化合物之白色固體（11毫克，〇〇51毫莫耳）。， UPLC/MS: 0.51 分鐘，216 [M+H]+。 中間物117 氟甲基笨基}氣某V3_洛诽脸 15
F
標題化合物是類似於中間物115的製備方法製備，栌 到標題化合物之白色固體(91毫克，0 034毫莫耳卜于 UPLC/MS: 0.51 分鐘，272 [M+H]+。 20 實例 實例1 162 200944520 製備式(ΊΙΑ)彳h么物
ψ ΚΒ Η
10 ❹ 15 實例 (反）3_^基冬(|^三氟甲比啶基i胺某}甲…負 連-3·氮雜螺『4.51癸·2_酮 反f綱基冬苯基小氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸各經（中 二，30毫克，〇·116毫莫耳)及(三說曱基)_2“比唆(2〇 63 毫克’ 0.127冑莫耳)混合並溶解在二氯甲垸(2毫升）中。將 至溫，拌3‘5小時後加入在聚合物載體上的氰基硼 f物(99毫克，〇·347毫莫耳）及醋酸(〇〇66毫升，ι ΐ57 =莫耳)並雜合物在纟溫麟3小時後在室溫放置經週末 (約60小時）。然後用DCM清洗將樹脂過遽。將dcm層用 飽和的NaHCOUf洗絲有制乾驗_粗物質， =其經由管柱層析法純化(石夕膠12+%，在spi上）用 環己焼/EtOAc從100:0至5〇:5〇洗提後得到18毫克其經由 製備級MDAP進-步純化。將產物部份在真空乾燥後用飽 f：的NaHCX)3溶液處理並用DCM(3xl毫升）萃取。將0〇^ 萃取液—合併並乾燥後得到固體(UpLC_MS: 〇 79分鐘，4〇6 [M+H])其再度溶解在DCM卡並乾燥後得到標題化合物之 白色固體(2.2毫克，4.6%)。 163 20 200944520 實例1-2 (^)·_3-(2-〇比咬基座({「5·(三氟甲某)·2_ρ比啶基·|胺某}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜嫘『451癸-2-酮 將（反)·2-酮基-3-(2-吡啶基)-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-酸(類似於中間物12方法12a製備，98.5毫克，0.378毫莫 耳)及5-(三氟曱基)_2_吼啶胺(9〇毫克，0.555毫莫耳)溶解在 室溫下的四氫呋喃（3毫升）中，並加入異丙醇鈦(IV) (〇 222 毫升’ 0.757毫莫耳）。將反應攪拌過夜後加入硼氫化鈉(43.〇❹ 毫克，1.1355毫莫耳)及5〇〇微升乙醇。將粗物質倒入飽和 的NaHC〇3水溶液(5毫升)並用DCM (3x5〇毫升）萃取，使 用相分離器試管將溶液過濾並將有機層在真空濃縮。使用 25M NH管柱用DCM/Et2〇從1〇〇:〇至70:30之梯度洗提純 化後得到（反)-3_(2_吼啶基)-8_({[5_(三氟曱基)_2_0比啶基]胺 基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_(49毫克）。 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 1.18-1.30 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 4H), 3. 30 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 1 H), 6.39-6.42 (m, 1 ❹ H), 7.03-7.07 (m，1 H), 7.57-7.60 (m, 1H)，7·6 日-7.74 (m， 1H), 8.25-8.29 (m, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H); UPLC-MS: 0.75 分鐘，407 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM(1毫升）中並在攪拌下逐滴 加入HC1在EkO中的1M溶液。將溶液在室溫攪拌3〇分 鐘後將沈澱物分離，用EbO研製，在氮氣流動下乾燥後在 4〇°C之高真空下18小時後得到標題化合物(53 2毫克j。 164 200944520 實例1-3 L&)-3_(2-吼啶棊口密π定某Μ-吨淀基1脸卷！甲 基)-1-氧雜-3-氤雜螺丨4.51癸-2-_ _酿帮 將(反)-2-酮基_3-(2-吡啶基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_8_ 5 醛(類似於中間物12方法12b製備，45.3毫克，〇174毫莫 耳）、5-(2-嘧啶基)·2-吡啶胺（中間物26，3〇毫克，〇174毫 莫耳)及異丙醇鈦(IV) (0.102毫升，0.348毫莫耳）收集並在 鬱 室溫的二氯甲烷(2毫升）中攪拌24小時。然後，加入硼氫 化鈉（19.77毫克，〇·523毫莫耳)及乙醇(2 〇〇〇毫升）。將所 10 得的混合物再攪拌5小時，然後用飽和的NaHC03水溶液 淬滅，並經由濾管過濾。將所得的粗物質經由Bi〇tageSpi， 通過C18 12M管柱，用5毫莫耳濃度溶液及 乙腈之梯度洗提而純化，得到（反;μ3_(2_吡啶基)_8_({[5_(2_ 鳴咬基)-2_°比啶基]胺基}曱基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2__ 15 之無色固體(8.5毫克）。 ❹1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 9.18 (s，1Η)，8.73 (d，1Η)， 8.45 (dd，1Η)，8.36-8.32 (m，1Η)，8.29-8.25 (m，1Η)， 7.75-7.69 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.98 (br s, 1 H), 4.06 (s, 2H), 2.08-1.17 (m, 9H); 20 UPLC-MS: 0.56 分鐘，417 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與〗.〇當量在 Et2〇中的1M HC1反應後得到標題化合物（8 〇毫克)之無色 固體。 實例1-4 165 200944520 (反-甲基基)-2-咐.峻早1栌早}甲 基)-3-1.°比啶基)-卜氧雜雜螺「4.·η总_：>_岬蟬酹， 標題化合物是類似於實例1-3之製備方法製備將5_(2_ 哺唆基)-2-吡咬胺用5·(1-曱基-1Η-咪峻_5_基)_2_吡啶胺（中 5 間物27，30毫克，0.172毫莫耳)代替，並用κρ_νη 12Μ 管柱使用DCM及MeOH之梯度純化，得到標題化合物(23 毫克）。 f 例 1-5 (反）-3ιί>吼啶基)；=g:({『5-(l』·嗔唑_5-篡、_2_吼啶某]脸其}甲 10 基)-1-氧雜-3-氮雜螺丨4·51_-2-酮鹽酩p 標題化合物是類似於實例1_3之製備方法製備，將5_(2_ 嘧啶基)-2-吡啶胺用5-(1，3_噻唑-5-基)-2-吡啶胺（中間物28, 30毫克，0.169毫莫耳)代替，並用1^_^1_112]^管柱使用
EtOAc作為洗提液純化，得到標題化合物（17 4毫克）。 15 實例1-6 ί^ΜιίίΐΗ5-曱嗔二嗤_2·基V2-吡咭篡1脸某}甲 基L·!-氧Α-3-氮雜螺[4.51H酮豳醅醆 標題化合物是類似於實例1 _ 3之製備方法製備，將5 _(2 _ 嘧啶基)-2-吡啶胺用5_(5_甲基d，3,4_噻二唑_2_基)_2_吡啶胺 20 (中間物29’ 30毫克’ 0.156毫莫耳)代替，並用⑽八卩純 化，得到標題化合物（12.5毫克）。 膏例1-7 胺某）甲暮 -°定棊)小雜螺Γ4·51癸-2-_二鹽酿轉 166 200944520 將（反)-8-(胺基曱基)-3-(2-°比唆基)-1-氧雜-3-氮雜螺 5 ❹ 10 15 Ο 20 [4.5] 癸-2-酮（中間物19，121毫克，0.464毫莫耳）、2-漠-5-[(二 氟曱基)氧基]吡啶（中間物20，52毫克，0.232毫莫耳)、參 (二亞苄基丙酮)二鈀(4.25毫克，4.64微莫耳）、2,2，-雙(二苯 膦基）1，1’-聯萘(5.78毫克，9.29微莫耳)及第三丁醇鈉(312 毫克，0.352毫莫耳)溶解在氮氣壓下的曱苯(2.1毫升）中。 將混合物在微波爐内在80°C照射20分鐘，然後在i〇〇°C經 2次循環之25分鐘。將混合物用醋酸乙酯（30毫升)稀釋並 用鹽水(2x10毫升）清洗。使有機層通過疏水性玻璃料並蒸 發。將粗物質轉移到SCX樹脂上並用二氣曱烷、曱醇及在 曱醇中的2M氨洗提。將所得的半固體在矽膠上用二氯曱 烧至二氣甲烷/甲醇9/1且隨後二氯曱烷/在甲醇中的2M氨 9/1至4/1洗提而純化後得到（反；[(二氟甲基)氧 基]-2-吡啶基}胺基）曱基]_3_(2-吡啶基)-1_氧雜_3_氮雜螺 [4.5] 癸-2-酮，其在二氣曱烧/在曱醇中的2M氨4/1洗提， (26.2 毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.34 (1Η, ddd), 8.27 (1H, d)，7.98 (1H, d)，7·72 (1H，ddd)，7.25-7.30 (1H，m), 7.05 (1H， ddd), 6.40 (in, t), 6.37 (1H, d), 4.56 (1H, t), 4.05 (2H, 5), 3·22 (2H, t), 1.89-2.07 (4H, m), 1.86 (2H, td), 1.67-1.79 (1H, m)，1.16-1.31 (2H，m); UPLCMS: 0.60 分鐘，405 [m+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並加入在乙醚中 的1Μ氫氣酸。將溶劑去除並將收濕性黃色固體在真空下 乾燥後得到標題化合物(31.5毫克）。 167 200944520 實例1-8 基曱基）氧基1-2-吡哈幻胺某、甲 氧雜-3-氮雜螺|~4.51癸-2-|同二_舱_^_ 將（反)-8-(胺基曱基)_3_(2_吡啶基)“_氧雜_3_氮雜螺 5 [j.5]癸-2-_(類似於中間物19之方法製備，154毫克，〇.587 毫莫耳）、2-溴_5_[(環丙基甲基)氧基]吡啶（中間物21，67毫 克，0.294毫莫耳）、2,2’_雙(二苯膦基凡广聯蒸(18 29毫克， 0.029毫莫耳）、參(二亞苄基丙酮)二|巴（1S 45毫克，〇 〇15 毫莫耳)及第三丁醇鈉(39.5毫克，0.411毫莫耳）溶解在甲苯 10 (3.0毫升）中並在PLS上在95。(：搖動18小時。將混合物用 醋酸乙酯(30毫升)稀釋並用鹽水(2x10毫升）清洗。使有機 層通過疏水性玻璃料並蒸發。將粗物質轉移到SCX樹脂上 並用二氯甲烷、甲醇及在甲醇中的2M氨洗提。將基本中 發並將所得的固體在NH2-改良的矽膠上用環己烷/醋酸乙 15 酯9/1至3/7洗提而純化，得到（反)-8-[({5-[(環丙基甲基） 氧基]-2-吡啶基}胺基）曱基]-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-2-酮，其在環己烷/醋酸乙酯6/4至5/5洗提，（46.5 毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.34 (1Η, ddd), 8.28 (1H, 2〇 d), 7.82 (1H, d), 7.72 (1H, ddd), 7.14 (1H, dd), 7.04 (1H, ddd), 6.37 (1H，d)，4.28 (1H，t)，4.05 (2H，5), 3.76 (2H，d)，3.18 (2H， t), 1.95-2.06 (4H, m), 1.85 (2H, td), 1.68-1.78 (1H, m), 1.15-1.31 (3H, m), 0.64 (2H, dqua), 0.34 (2H, qua); UPLC-MS: 0.56 分鐘，409 [M+H]+。 168 200944520 的^二在二氯甲烧(1毫升)中並用在乙醚中 以乾燥“、時後得到標題化合物(5。.。毫的 ❹ 10 15 20 =化合物是類似於實例丨_8之製備方法 漠-Hte丙基甲基)氧基]吼唆用 ’ (=^m294 W獅，得 物 tMJd_〇 基1胺某丨甲篡“-(^^基丨小氧 癸-2-酮二睡醯轉 將5·苯基-2-吡啶胺(16·29毫克，0.096毫莫耳)及(反)_2_ 酮基_3-(2-吡畊基)+氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8醛（中間物15, 25毫克，0.096毫莫耳)溶解在室溫的無水二氯曱烷(2〇〇〇 毫升）中並在溶液中加入四異丙醇鈦(0.056毫升，00.191毫 莫耳）。將反應攪拌過夜後加入硼氫化鈉（1〇·86毫克，0.287 毫莫耳)及乙醇(0.5毫升）。將粗物質倒入飽和的NaHC03溶 液(5毫升）中並用DCM (3x50毫升)清洗，使用相分離器試 管將溶液過濾並將有機層在真空濃縮。使用12MNH管柱 用環己烷/醋酸乙酯（從80:20至0:100)洗提而純化後得到 (反)-8-({[5_(苯基)-2-〇比〇定基]胺基}•曱基)-3-(2-〇比咬基)·1_氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（16毫克）。 169 200944520 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.10-1.24 (m, 3H), 1.64-1.76 (m, iH), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 4H)) 3.23 (t, 2H), 3.92-3.93 (m, 2H), 6.39 (dd, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.32-7.38 (m，2H)，7.41-7.46 (m, 2H)，7.58-7.63 (m，iH)， 5 8.19-8.21 (m，1H)，8.23-8.29 (m，2H),9.53 (dd, 1 H)。 將上述化合物溶解在^^乂^毫升）中並在攪拌下逐滴 加入在乙醚中的1Μ氫氣酸(0.085毫升，0.085亳莫耳）。將 洛液在至溫下擾拌3〇分鐘後將沈殿物分離，用乙趟（1力毫❹ 升)研製，在氮氣流動下濃縮並在4(rc的高真空下乾燥18 10 小時後得到標題化合物（18毫克，31%)。 實例M1 啶基）胺某1甲篡卜3-(3-嗒畊其）_1__雜 -3-氮雜螺丨4·51癸-2-嗣-驗酸轉 在（反)-8-{[(5-苯基_2_吡啶基)胺基]曱基}_丨_氧雜_3_氮 15 雜螺[4.5]癸·2-酮（中間物17，35毫克，0.104亳莫耳)及3- 氣哈畊（14.26毫克，0.124毫莫耳)於ι，4-二噚烷(3毫升）的 q >谷液中加入破化銅(1)(19.76毫克，〇·1〇4毫莫耳）、（+/_)-反 -1，2-二胺基環己烷(〇 〇25毫升，〇 2〇7毫莫耳)及磷酸鉀（11〇 毫克，0.519毫莫耳）。將混合物在12〇。〇攪拌8小時。將 20 1，4_二'7亏烷蒸發並將粗物質溶解在醋酸乙酯（50毫升）中並 用pH 3榉檬酸鹽緩衝溶液（1〇毫升)清洗，將有機層經由 NasSO4乾燥並在真空濃縮。將粗物質在NH筒柱上用環己 烷/醋酸乙酯（從1〇%至1〇〇%)之梯度洗提而純化後得到 (反)-8-{[(5-苯基-2-吡啶基)胺基]甲基}_3_(3_嗒畊基)_卜氧雜 170 200944520 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(23.9毫克）。 5 10 15 ❹ 20 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.60-1.96 (m, 6H), 2.01-2.11 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 2H), 6.50 (dd, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 3H)，7.70 (dd, 1H)，8.36 (dd，1H), 8.58 (dd，1H)，8.97 (dd，， 1H); UPLC-MS: 0.59 分鐘，416 [M+H]+。 ’ 將上述化合物溶解在DCM(2毫升）中並在攪拌下逐滴 力:入在乙醚中的1M氫氯酸(〇127毫升，〇127毫莫耳）。將 溶液在室溫下攪拌30分鐘後將沈澱物分離，用乙醚(2毫升) 研製，在氮氣流動下濃縮並在4〇。(：的高真空下乾燥6小時 後得到標題化合物(9亳克，32%)。 實例M2 丨5-C三氟甲基)-2_吡啶某1胗其丨 I基)-1-氧雜-3-氡雜螺η5~|癸-2_酮驗酴_ 將(反)-8-({[5-(三氟曱基)_2_吼啶基]胺基}甲基w•氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物16, 35亳克，〇 1〇6毫莫耳）、 3^溴-2-氟吡，（18.70毫克，〇 1〇6毫莫耳）、碘化銅⑴（2〇 m 毫克，0.106毫莫耳）、反_4,2_二胺基環己烷(〇 〇13毫升，〇1〇6 毫莫耳)及磷酸鉀（113毫克，〇·531毫莫耳）混合在密封小瓶 内的1，4-二咩烷(2毫升）中並將所得的混合物在12〇。〇攪拌5 小時後在室溫放置過夜。然後再度加入硤化銅⑴（1〇毫克） 及反-1，2-二胺基環己烷(〇 〇〇6毫升)並將混合物在12〇。〇攪 拌7小時後在室溫放置過夜。在真空將溶劑蒸發後將混合 物用DCM溶解並用更多的DCM (總計2〇毫升）清洗而經由 171 200944520 過濾、靖柱過滤。將mi合物乾無並經由Bi〇tageKP-NH管柱 層析法(BiotageSPl，12+M)用環己烧（lcv)、環己烧:Et〇Ac 從100:0至0:100 (15cv)洗提而純化。將產物部份合併並乾 燥後得到(反)-3_(2_氣_3_吼唆基)-8_({[5_(三氟甲基峰吼咬 基]胺基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-酮(23.4毫克 52%)。 ， !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.10-1.25 (m, 2Η) 1.70-1.83 (m, 1 Η), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.97-2.11^ 4H) 3.33 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.86-4.97 (m, l H), 6.38-6.45 (in, 1 〇 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.56-7.62 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H) 8.13-8.22 (m, 1H), 8.28-8.39 (m, 1H); ’ ’ UPLC-MS: 0.71 分鐘，425 [M+H]+。 將上述化合物懸浮在EhO (0.5毫升）中並加入在玢2〇 中的HC11M(1.2當量，0.066毫升，〇〇66亳莫耳）。將所 得的固體用EhO (3x0.3毫升)研製並乾燥後得到標題化合 物之乳黃色固體(22毫克，45%)。 ° 1-13 〇
標題化合物是類似於實例M2之製備方法製備將3 溴-2-氟吡啶用3-氣嗒畊（12.17毫克，〇 1〇6毫莫耳)代替 得到標題化合物之白色固體（17.2毫克，37%)。 ’ f例 1-14 甲基-1H-吡唑-3-棊) 172 200944520 歷羞丄氧雜-3_氤雜螺『4·η^_7 -酮鹽醢驗 標題化合物是類似於實例Μ2之製備方法製備，將3_ 溴-2-氟吡啶用3_碘_i_曱基η毫克，〇 1〇6毫莫 耳)代替，得到標題化合物之白色固體(28毫克，59%)。 5 實例1-1J1 基,3_噻唑_2_基)_2_吡咭其1眩早今甲 基)-1-乳_雜-3-氮雜螺『4.5~|癸-2-嗣贛酿轉 ❹ 標題化合物是類似於實例1-3之製備方法製備，將5_(2_ 哺°定基)-2-吼咬胺用5-(1，3-嗔嗤-2-基)-2-吼咬胺（中間物3〇, 1〇 34毫克，0.192毫莫耳)代替並用KP-NH 12M管柱及矽膠管 柱使用DCM及乙醚之梯度且隨後MDAp純化，得到標題 化合物（13.5毫克）。 ’、 實例1-匕 二王基^_異〇寻嗤基》比咬某1脸其}甲 15 雜-3-氤雜嫘 f4.51H 舾 ❿ 標題化合物是類似於實例1-3之製備方法製備，將5_(2- 做基)-2-吼咬胺用5·(3,5_二曱基_4_異十坐基)_2_π比啶胺 (中間物31，33毫克，0.192毫莫耳)代替並用12Μ石夕膠管 柱使用DCM及乙醚之梯度且隨後河〇八1>純化，得到標題 20 化合物(3·2毫克）。 ^ 實例1-17 ί^ΗίΙ1-_(2-_ΐ基-丄1：^唑-4-基)-2-吡咭其1脸芊}甲 氮雜嫘丨4.51硌-2-酾 在密封小瓶内，將5♦曱基 173 200944520 (中間物32, 36.7毫克，0.192毫莫耳)及(反)_2_酮基_3_(2吡 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-醛（申間物π方法12b，5〇 耄克，0.192宅莫耳）溶解在二氯甲烷(2毫升）中。加入異丙 醇鈦(IV) (0.113毫升，0.384毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌 約24小時後加入NaBH4 (21.80亳克，0.570毫莫耳)及乙醇 (0.5毫升）（小心：氣體釋出）並將混合物在室溫攪拌8小時。 然後將混合物用DCM(1毫升)稀釋’加入飽和的NaHC〇3 水溶液(約3毫升)並將混合物用dcm (3x5毫升）萃取。將 有機層合併並乾燥後得到粗物質，將其經由MDAp純化（製 備級管柱.AXIA 50X21毫米；方法：Focus 01: 30%(B)至 35%(B)於 1 分鐘；35%(B)至 65%(B)於 7 分鐘；65%(B)至 100%(B)於1分鐘；1〇〇%⑻持續15分鐘；其中移動相a : NHUHCO3溶液10毫莫耳濃度，pH 1〇 ; B: ACN)。將產物 部份合併並乾燥後得到混合物，將其經由Biotage石夕膠管柱 層析法(Biotage SP1，12+M)用 DCM/Et20 100:0 至 60:40 (15 c v)洗提而純化後得到不純的標題化合物之白色固體 (24.4毫克，純度83%)。將23 3毫克(〇 〇5毫莫耳)之此物質 溶解在DCM (2毫升）中。加入17毫克(〇.〇4毫莫耳)之聚合 物支撐的對曱苯續醯肼(從Polymer Labs之親核性清除劑， 覆載2.27毫莫耳/克)並將混合物在PLS上在室溫搖動17小 時。然後將樹脂在分離器筒柱上用DCM清洗而過濾。在減 壓下將溶劑蒸發後得到混合物，將其經由矽膠管柱層析法 (Biotage SP1，12+M)用 DCM/Et20 100:0 至 60:40 (25cv)洗提 而純化後得到標題化合物之乳黃色固體（12.4毫克，15%)。 174 200944520 實例1$ 啶基1胺某}甲篡V3-门-叫4 碁)-』-_£^雜_3-氮雜螺『4·5〗癸_7_獅鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例〗_3之製備方法製備，將5_(2_ 嘧啶基)-2-吡啶胺用5-(4-嗒畊基)_2_吡啶胺（中間物33,33 1 毫克，0.192毫莫耳)代替並用MDAP純化，得到標題化合 物(6毫克）。 仏上基}-_8-({『5二Q^j-三曱某-1H-吡崦-4-A)_2_p比 10 皇基甲基Μ-氧雜二3-氮雜嫘「4.51旅-XjUjig; 在密封小瓶内，將5-(l，3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基)_2_吡 啶胺（中間物34, 31.1毫克，0.154毫莫耳)及(反)·2_酮基 -3-(2-吡啶基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸醛（中間物12方法 12b，40毫克，0.154毫莫耳)溶解在1，2_二氯乙烧(丨毫升） 15 中。加入異丙醇鈦(IV)(0.090毫升，0.307毫莫耳)並將混合 _ 物在60°C攪拌7小時。然後使其冷卻至室溫並加 (17.44毫克，0.461 $莫耳)及乙醇(0.5毫升)並將混合物在 室溫攪拌過夜。加入2滴醋酸並將混合物在室溫攪拌4小 時。然後加入2毫升飽和的ΚΧΟ3水溶液並將混合物在室 20 溫攪拌分鐘後在室溫放置5天。將混合物用dCM(3x5 毫升)萃取。將有機層合併並在真空乾燥後得到無色的油， 將其溶解在DCM(1毫升）中，加入NaBH4(i7毫克，0.4^ 毫莫耳)及2滴醋酸並將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入 2毫升飽和的K2C〇3水溶液並將混合物在室溫搜摔2小時 175 200944520 後用DCM (3x5毫升)萃取。將有機層合併並在真空乾燥後 得到70毫克無色的油，將其經由Biotage矽膠管柱層析法 (Biotage SP1，12+M)用 DCM/Et20 100:0 至 60:40 (25cv)洗提 5 10 15 20 (管柱進行兩次）而純化後得到22毫克之混合物，將其再經 由MDAP純化（製備級管柱：AXIA 50X21毫米；方法：Focus 00: 10°/〇(B)至 15%(B)於 1 分鐘；15%(B)至 70%(B)於 7 分 鐘；7〇%(B)至1〇〇%(的於}分鐘；1〇〇%(B)持續i 5分鐘； 其中移動相A:NH4Hc〇3溶液10毫莫耳濃度，pH1〇;B: ACN)。將產物部份合併並乾燥後得到標題化合物之黃色固 體(0.9 亳克，1.3%)。 ' 實例1-20 雜螺「4.51恭_2^ ❹ 間物35’ 30毫克〇172古^互/°比唾I基>2_吼唆胺（中 到標題化合物(2.5’毫克）。4耳)代替並用MDAP純化，得 實例1-21 基、2-灿哈芊 癸-2-啊鹽酹， 在密封小瓶内’將（反)_2，基 氮雜螺[4·5]癸{醛（中 (比定基Η·乳雜_3- 毫莫耳)及t 法12b，29·0毫克，0.112 毫克，o.m毫莫比啶胺(可得自商業化供應，20 笔莫耳)溶解在二氯甲燒(2毫升）中。加入異丙 176 200944520 5 Ο 10 15 Ο 20 醇鈦(IV) (0.065毫升，0.223毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌 過仪(約15小時）。然後加入NaBH4 (16 89毫克，〇 446毫 莫耳)及乙醇(0.5毫升)並將所得的混合物在室溫攪拌6小 ，、。將混合物用DCM(2毫升)稀釋，加入飽和的K2C〇3水 /谷液(2毫升)並將混合物在室溫攪拌3〇分鐘後用DCM (3χ3 ，升）萃取。將有機層合併，經由濾管過濾並乾燥（真空)後 得到粗物質，將其經由Fraction Lynx純化（製備級管柱： ΑΧΙΑ50χ21 毫米；Focus 00: 1〇〇/0(b)至 15%⑻於 i 分鐘； 15%(B)至 70%(B)於 7 分鐘；70%(B)至 1〇〇%(Β)於 1 分鐘； 100%(B)持續1.5分鐘；其中移動相a ·· NH4HC03溶液10 毫莫耳濃度，pH 10 ; B:ACN)。將產物部份合併並乾燥後 得到（反)-8-({[5-(4-嗎福啉基)_2_吼啶基]胺基丨曱基)_ 3-(2-吼啶基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_鲷之白色泡沫（17 2 毫克，0.041毫莫耳）。 ^NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.15-1.31 (m, 2Η), 1-65-1.77 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.96-3.07 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.28-4.38 (m, 1 H), 6.36-6.44 (m, 1 H), 7.00-7.08 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1 H), 7.67-7.76 (m, 1H) , 7.79-7.84 (m, 1 H), 8.24-8.30 (m, 1 H), 8.31-8.37 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.50 分鐘，424 [M+H]+。 將上述化合物（17.2毫克，0.041毫莫耳）懸浮在Et20 (0.5毫升）中並加入在Et20中的HC1 1M (0.049毫升，0.049 毫莫耳）。將所得的固體用Et2O(3x0.3毫升)研製並乾燥(在 177 200944520 4〇°C真空過夜)後得到標題化合物之乳黃色粉末（16.5毫克， 32%) 〇 實例1-2? 環戊基氣基)-2-吡啶某1胺基}甲基V 3-Γ2-吡啶 5 基氤錐嫘「4.5Ί癸-2-酮鹽酸鹽 將(反)-8-(胺基甲基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（類似於中間物19之方法製備，37.8毫克，0.145 毫莫耳）、2-溴-5-(環戊基氧基)吡啶（中間物59，35毫克， 0.145 毫莫耳）、BInaP (9.00 毫克，0.014 毫莫耳）、Pd2dba3 ίο (6.62毫克，7.23毫莫耳)及第三丁醇鈉（19.45毫克，0.202 毫莫耳)在密封小瓶内的甲苯(1.5毫升）中混合並將所得的 混合物在PLS儀器上在95°C搖動約18小時。使混合物冷 卻至室溫並將其分配在EtOAc/鹽水之間。將有機層經由分 離向柱上過濾並乾燥（真空）。將粗混合物經由KP-NH管柱 15 (Biotage spl，12+M)用環己烷:EtOAc 9:1 至 3:7 洗提後得到 混合物，將其經由矽膠層析法（筒柱2克）用環己烷:Et〇Ac 9:1至1:1洗提而進一步純化(TLC在矽膠板上，環己 烷:EtOAc 1:1 ; Rf 0.23)。將產物部份合併並乾燥後得到 (反)-8-({[5-(環戊基氧基)-2-吡啶基]胺基}曱基)_ 3_(2吡啶 2〇 基)_1·氧雜雜螺[4.5]癸-2-綱之黃色固體(7 6毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12-1.35 (m, 2Η), 1.56-1.77 (m, 3H), 1.77-1.94 (m, 8H), 1.94-2.02 (m, 4H), 3.13-3.23 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.64 (t, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.67-7.80 (m, 2H), 8.28 (d, 178 200944520 1H)，8.35 (dt，1H); HPLC-MS. 1.709 分鐘，423 [M+H]+。 將上述化合物(7.6毫克，0.018毫莫耳)懸浮在Et2〇 (0.5 毫升）中並加入在Et20中的HC1 1Μ(0·〇22毫升，0.022毫 莫耳）。將所得的固體用EhO (3x0.3毫升)研製並乾燥（真空， 40 C約16小時)後得到標題化合物之白色粉末(5 3毫克，8 %) ° 實例1-23 10 15 ❹ 20 (反)·8-({『Κ環戊暴氧-基)-2_ 口比啶基1胺甲基wm斗 基雜-3-氮·雜螺「4.51癸-2_酾 將(反)-2-酮基-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_8_ 醛（中間物60, 16.13毫克，〇.〇62毫莫耳)及5_(環戊基氧 基)-2-吡啶胺（中間物61，u毫克，〇〇62毫莫耳 封小瓶内的二氯甲烷（1毫升）中。加入異丙醇鈦(n；)(〇〇36 毫升，〇·123毫莫耳)並將所得的溶液在室溫攪拌過夜。再 度加入異丙醇鈦(IV) (〇 〇36毫升，〇 123毫莫耳)並將混合物 攪拌Μ、時，然後加入NaBH4(U 67毫克，〇 3〇9毫莫耳） 及乙醇（1毫升)並將混合物在室溫攪拌過夜（約Μ小時）。加 入飽和的NaHC〇3溶液(2毫升)並將混合物在室溫攪拌3〇 分鐘，、然後將水層用DCM(3x3毫升）萃取。將有機萃取液 合併並乾燥後得到粗物質將其經由Kp_NH管柱⑺丨〇加弘 spi系統）用0%_50%Et2〇/DCM之梯度洗提後得到標題化 合物(7毫克，27%)。 ΨΡ] 1-74 氧基)-2-吼啶茱〗胺基}甲基^3^3-44 179 200944520 .基)-1-氧雜-3二氳雜螺[~4.51癸-2-酿I驄 將(反)-2-鲷基-3_(3··井基)小氧雜各氮雜螺习癸_8_ 搭（中間物6〇, 2〇,38毫克，〇.〇78毫莫耳)及Μ環己基氧 基»比咬胺（中間物62, 1S毫克，〇侧毫莫耳)懸浮在密 封小瓶内的二氯甲烷（1毫升）中。加入異丙醇鈦(IV)(〇 〇46 毫升，0.156毫莫耳)並將所得的溶液在室溫攪拌過夜。然 後加入NaBKU (14.76毫克，0.390毫莫耳)及乙醇(〇 5毫升） 並將混合物在室溫攪拌5小時。加入飽和的NaHC〇3溶液口 毫升)並將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後將水層用DCM❹ (3x3毫升）萃取。將有機萃取液合併並乾燥後得到粗物質，
將其經由 KP-NH 管柱(BiotageSPl)用 0%-50%Et2O/DCM 之梯度洗提後得到混合物，將其再經由矽膠層析法(Bi〇tage SP1)用 0%-500/〇Et20/DCM 後用 5%-100/〇MeOH/DCM 之梯 度洗提後得到（反)-8-({[5_(環己基氧基)-2-吡咬基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)小氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之黃色固體 (8.5毫克）。 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.14-1.42 (m, 6H), 1.42-1.65 (m, 3H), 1.67-2.13 (m, 10H), 3.14-3.27 (m, 2H), 3.96-4.08 (m, 1 H), 4.22 (s, 2H), 4.32-4.45 (m, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 7.14 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H); HPLC-MS: 1.665 分鐘，438 [M+H]+。 將上述化合物（8.5毫克）懸浮在Et20 (0.5毫升）中並加 入在Et20中的HC1 1M (0.023毫升，0.023毫莫耳）。將混 合物乾燥（真空）並將所得的固體用Et20 (3x0.3毫升)研製並 180 200944520
實例1-25 ，2小時)後得到標題化合物之乳黃色固體
將6-(三氟甲基>2_錢胺(24 91毫克，〇154毫莫耳） (反)-2·酮基-3:(3-吼絲H•氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸各搭(中、 ❹ 間物65，40毫克，〇.154毫莫耳）及異丙醇鈦(IV) (0.090毫 升，0.307笔莫耳)收集在二氯甲烧(2毫升）中並在室溫搖動 1〇 過夜。然後加入硼氫化鈉（Π.446毫克，0.461毫莫耳)及乙 醇(2.0毫升）並將所得的混合物搖動$小時。然後將其用 DCM (20毫升）清洗，用NaHC03(5毫升)處理並用DCM (2x5 毫升)清洗經由濾管過濾。將收集的有機層濃縮後得到5〇 毫克的粗化合物。將其經由MDAP系統Fraction Lynx (方 15 法D)純化後得到（反)_ 3-(3-吡咬基)-8-({[6-(三氟曱基)-2-吼 ❹ σ定基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-|t雜螺[4.5]癸-2-酮（8.5毫克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.62 (d, 1 Η), 8.40 (dd, 1 H)，8.24 (dq，1 H)，7.54 (t，1 H)，7.32 (ddd, 1H)，6.93 (d, 1H)， 6.54 (d, 1H), 4.82 (br s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 20 2.10-1.72 (m, 7H)，1.30 斗 18 (m，2H); UPLC-MS: 0.72 分鐘， 407 [M+H]+ ° 將上述化合物溶解在DCM(2毫升）中並經由與在Et20 中的1MHC1 (2當量）反應而轉化成對應的鹽，得到標題化 合物之無色固體（12毫克）。 181 200944520 實例1-26 嘧啶基V2-吡咭基1胺某1甲其v 1_二乳雜-3-亂雜螺[生·5~|奋酮鹽酷_ 將(反H-(胺基甲基叫3_塔口井基)小氧雜_3_氮雜螺 5 [4.5]癸_2·嗣（中間物41方法41a，30毫克，0.114毫莫耳）、 2-(6-氟-3-吡啶基)嘧啶（中間物66, 2〇 〇毫克，〇 114毫莫耳) /谷解在微波爐小瓶内的N，N_二曱基乙醯胺(2毫升）中並在 140C照射30分鐘，然後在15(rcg 3〇分鐘，最後在16〇它 經30分鐘。用MeOH清洗並用在MeOH中的2M氨洗提 0 使混合物通過離子交換筒柱(scx，2克，Varian)。將所得 的粗物質再經由逆相快速層析法(Bi〇tage Sp丨，丨2m KP-C18 管柱）用ACN及水(含〇·1% HC〇〇H)洗提而純化。所要的 化合物回收為無色的固體（18毫克)並用曱醇清洗並用在甲 醇中的2M氨洗提使其通過離子交換筒柱(SCXVarian，1 5 克）。在真空將溶劑蒸發後得到（反)_ 3_(3_嗒畊基)·8_({[5_(2_ °密啶基)-2-吼啶基]胺基}曱基)_丨_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_ 酮之無色的固體（16毫克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.17 (dd, 1Η), 8.95 (dd, 1H), 8.72 (d, 2H), 8.56 (dd, 1 H), 8.43 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 0 1H), 7.10 (t, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.22 (t，2H)，2.13-1.13 (m，9H); UPLC-MS: 0.46 分鐘，418 [M+Hf。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與在Et20中的 1.0當量1M HC1反應而得到標題化合物之無色固體（15毫 182 200944520 克）。 實例1-27 ㈤_ 8-Uii臺吼咬某νι_氩雜 -3-乳雜螺丨4.51癸_2-_ 5 在微波爐小瓶中，將(反) 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物19之方法製備 60毫克，0.230毫莫耳)溶解在聯二甲基甲酿胺㈣毫升) 〇 巾並加入TFA_64毫升，〇.459毫莫耳)及5_漠_2_氟0比咬 (0.028 ^升，0.276毫莫耳）。將所得的混合物在削。c照射 1〇 如分鐘(3次循環），然後在丨抑獅過夜。將反應混合物 填在sex筒柱(5克)上，用Me0H清洗並用在Me〇H中的 2.OMNH3洗提後得到標題化合物(3〇 7毫克，〇 〇74毫莫耳 32%)。 、， 實例1-28 mj2-銅基-3-(3-°合η井幕)氧雜_3_氡雜螺「4 5~|癸_8_某1甲 φ 基}胺基)-3-°比唆敌酸甲酷 在6-胺基-3-吡啶羧酸甲酯（中間物81，23 3毫克，〇 153 亳莫耳)及(反)-2-酮基-3_(4-嗒畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5] 癸-8-醛（中間物60,40毫克，0.153毫莫耳)於DCM(3毫升) 2〇 的混合物中加入溶解在DCM (1.0毫升）中的三異丙醇氣化 鈦(0.110毫升，0.459毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。 加入三乙醯氧基硼氫化鈉（162毫克，0.765毫莫耳)及醋酸 (8.76微升，0.153毫莫耳)並將反應混合物攪拌2小時後再 度加入醋酸(5當量）。將粗物質倒入飽和的NaHC03溶液(2〇 183 200944520 毫升)亚用J)CM(5〇冑升)萃取。在所得的乳液中加入2m (3毫升)並將有機層經由相分離器試管分離後在真空 /辰縮’知到粗物質。將此粗物質經由Kp_NH快速層析法 (Biotage SP1，12M 贿管柱）用 2〇% i〇〇% Et〇Ac/環己烧之 梯度洗提而純化後得到標題化合物（14毫克，〇 〇35毫莫 23%)。 ' ， 實例1-29 (反)-8-({[UlH-吨逢基1_2-吡啶基1胺某}甲某 口定基)-1-氧雜·3_氣龜螺『4 51鉻_7_獅二鹽酸鹽 10 將蛾化銅⑴（1.295毫克，6.80微莫耳）、1Η·吡唑(4.63 毫克，0·068毫莫耳）、碳酸鉀（19.7毫克，0.143毫莫耳）、（反)_ 8-{[(5-溴-2-吡啶基)胺基]曱基}_3_(2_吡啶基)_卜氧雜_3_氮 雜螺^^癸^-酮❻員似於實例丨-”之方法製備乂义毫克， 0.082毫莫耳)及(+/)_反-N，N_二曱基山之·二胺基環己烷 15 (2.145微升，0.014毫莫耳)溶解在密封試管内的曱苯（1毫 升）中。將混合物再1UTC攪拌48小時。在真空下將溶劑移八 m 9 除，將殘留物用DCM溶解並經由濾管過濾；將有機層在真 空下濃縮後得到粗物質。將此粗物質在25MNH筒柱上用 20%-100°/。EtOAc/環己烷之梯度洗提而純化後得到（反)_ 2〇 8-({[5-(1Η-吡唑-1-基)-2-吡啶基]胺基}曱基)-3-(2-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（14.1毫克，0.035毫莫耳， 51%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.58-1.91 (m, 5Η), 1.98-2.05 (m, 4H), 3.26-3.31 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.66-4.73 184 200944520 44 6 51 (m，2H)，7'05 (ddd, 1 H), 7·69-7·80 (m> 405 [M Jr (m> 2H); UPLC·^ ^ 5 ❹ 10 15 ❹ 20 客上述化°物（141亳克，G.G35毫莫耳)溶解在dcm(2 =中f用在Et20中的—HCU咖毫升，漏毫 ^及:商Et2〇在攪拌下處理30分鐘。在減壓下將溶劑 ?、、、發並將殘留物用Et2〇(20亳升)研製並過渡。將固體在 6〇°C的真空下乾燥後得到標題化合物(14 3毫克，〇 〇3〇毫 莫耳，86%)。 實例1-30 嘧啶基、2-吡嘧早1蚣早} _£_基)-1-乳後^3-氮雜螺「4.5~|奋_2獅二鹽酸鹽 在(反)-8-({[5_(2_嘧啶基)_2_吼啶基]-胺基}甲基)小氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物82, 40毫克，0.118毫莫耳) 及2-氟-3-礙吡啶(31.5毫克，0.141毫莫耳)於ι，4-二呤烷(2 毫升)在密封微波爐試管内的溶液中加入蛾化銅⑴（22.45 宅克，0.118微莫耳）、（+/-)反-1,2-二胺基環己娱;(〇.〇28毫 升，0.236毫莫耳)及κ3Ρ〇4 (125毫克，0.589微莫耳)並將 混合物在80°C照射10分鐘（四次循環）。將溶劑蒸發。將 DCM (5毫升)添加至所得的殘留物中並將其用更多的DCM (2x1毫升）清洗而過濾。將有機溶液濃縮後得到殘留物，將 其經由KP-NH快速層析法(經由Biotage SP1，12MNH管柱) 用30%-100%EtOAc/環己烷之梯度洗提而純化後得到16.4 毫克所要的化合物並摻雜5-(2-嘧啶基)-2-吡啶胺。將此殘 185 200944520 留物溶解在DCM中並用pH 3檸檬酸鹽緩衝溶液(3毫升） 清洗後得到乾淨的（反)-3-(2-氟-3-B比咬基)-8-({[5·(2-喷咬 基)-2-吡啶基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-酮 (13.4 毫克，0.031 毫莫耳，26%)。 5 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.69-1.84 (m, 3Η), 1.84- 1.94 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 4H), 3.26-3.39 (m, 2H) 3.85- 3.96 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.44-6.52 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 2H), 8.08 (dt, 1H), 8.16-8.21 (m, iH), 8.40-8.50 (m, 1H), 8.70-8.80 (m, 1H), 9.15-9.22 (m, 1H); ’ ίο UPLC-MS: 0.47 分鐘，435 [M+H]+。 將上述化合物（13.4毫克，0.031毫莫耳)溶解在dCM(2 毫升）中並用在乙醚中的1·〇 M HC1 (0.077毫升，0.077毫莫 耳)處理30分鐘。在減壓下將溶劑蒸發並將固體用乙醚(2 〇 毫升)研製後在60。(：的真空下乾燥7小時後得到標題化合物 15 (12.1 毫克，0.024 毫莫耳，77%)。 實例1-31 土羞)：1|Γ£^5_(2·痛啶某 V2_p 比啶某]脍篡}
將在乙趟中的1 MHC1 (0.882毫升，0.882毫莫耳)添加 至(反)-8-({[5-(2-务定基)_2_σ比咬基]胺基丨曱基氫 -2H-吡喃-2-基)-lH-吡唑_4_基]_!_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_ 酮（兩個合併的批次，中間物料，ι4·8毫克，0.044毫莫耳 及一個批次類似於中間物84之方法製備但是將反應混合物 在120°C麟約64小時，6.8毫克)在乙醇(2 〇毫升)在在室 186 200944520 溫及氮氣壓下的溶液中並將所得的溶液放置1小時。在減 壓下將揮發物移除。將殘留物溶解在MeOH(l毫升）中並填 在2克SCX筒柱上。用MeOH清洗並用在MeOH中的2M NH3洗提。將基本部份合併並在減壓下蒸發。將殘留物經 5 ❹ 10 15 ❹ 20 由 KP-NH 層析法(Biotage SP1，12MNH 管柱）用 5%-20% MeOH/CH2Cl2之梯度洗提而純化後得到（反)-3-(1Η-吡唑-4-基)-8-({[5-(2-嘧啶基)-2-吼啶基]胺基}曱基)-1-氧雜_3-氮雜 螺[4.5]癸-2-酮(7.3毫克，0.018毫莫耳，41%)。 UPLC-MS: 0.41 分鐘，406 [M+H]十。 將上述化合物(7.3毫克，0.018毫莫耳)溶解在二氣曱烷 (1毫升)及MeOH (0.2毫升）中並用在乙趟中的HC1 (0.045宅升，0.045毫莫耳）處理。將所得的溶液放置分 鐘後在減壓下蒸發。將殘留物用乙醚(3毫升)研製並將固體 在60°C的真空下乾燥7小時後得到標題化合物(8毫克， 0.017 毫莫耳，38%)。 ’ 實例1-32 土慰AiHijmi-2-酵基氧雜_3_氤雜虫累 甲基}胺基)-3-咄 將6-({[反_2_酮基-3-(2•吼咬基)+氧雜_3_氮雜螺[4 5] ，各基]甲基}胺基Η-吼錢酸（中間物85,35 2毫克，〇 〇23 龛莫耳)/谷解在乙腈(2耄升）中並加入毫克 0.023毫莫耳)及EDC鹽酸鹽(4 41毫克，〇 〇23毫莫叼將 混合物授拌15分鐘後加人環己胺(2.288微升，⑽毫莫 耳）。將所得的懸浮液在室溫授拌過夜後加入黯（篇微 187 200944520 升)將懸浮液溶解。再度將HOBt(5 2毫克，〇〇34毫莫耳） 及EDC鹽酸鹽(μ毫克，ο·毫莫耳)添加至混合物並在 室溫攪拌過仪後在38〇C加熱24小時。將反應混合物倒入飽 和的NaHC〇3溶液(5毫升）中並用Et〇Ac萃取。將分離的有 5 機層用PH3環衝溶液清洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾並在真空 濃縮後得到殘留物。將殘留物經由Kp_NH層析法(Bi〇tage SP1，12MNH管柱）用40%·100% Et〇Ac/環己烷之梯度洗提 而純化後得到標題化合物(4.6毫克，9 92毫莫耳，5〇%)。 實例1-33 10 (^>3-(2-吨定基）-8_丄{£^-吡咯啶某銷篡、吡噔臬1胗其} .甲基)-.1-氧雜-3-氣雜螺「4.5〗吞-2-酮鹱酿驄 將（反)-8-(胺基甲基)-3-(2-吡啶基)_1_氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-2-酮（類似於中間物19之方法製備但是經由κρ_ΝΗ 層析法用0%-50% MeOH/EtOA作為洗提液純化粗物質， 15 40.2毫克，0·154毫莫耳)溶解在環砜烷(2毫升）中並加入 TEA (0.043宅升，0.308宅莫耳）及2-氟-5-(1-π比洛唆基幾 基)-2-吡啶（中間物86，29.9毫克，0.154毫莫耳）。將所得 的混合物在150 C照射30分鐘(三次循環），然後在15〇。匸經 1小時，在170°CG小時)且最後在200°C(1小時）。將反應 20 混合物填在SCX筒柱上，用MeOH清洗並用在MeOH中的 2.OMNH3洗提後得到粗物質，將其經由KP_NH層析法(經 由則(^莒6 8?1，251^>^管柱）用50%-100〇/〇£沿八〇/環己燒 之梯度洗提而純化後得到（反)-3 -(2- °比咬基)-8-( {[5 -(1 -吼υ各 咬基羰基)-2-吡咬基]胺基}曱基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸 200944520 -2-酮(21.9 毫克，0.050 毫莫耳，33%)。 5 ❹ 10 15
20 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12-1.32 (m, 3Η) 1-60-2.02 (m, 10H), 3.23-3.33 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 3H) 4.02-4.09 (m, 2H), 4.85-4.96 (m, 1 H), 6.36-6.42 (m^i Ηχ 7.01-7.11 (m，1H)，7.67-7.74 (m，2H), 8.22-8.28 (m，1H) ’ 8.31-8.38 (m，2H); UPLC-MS·· 0.50 鐘，435 [Μ+ΗΓ。’ 將(反)-3_(2-吼啶基)-8_({[5_(卜比咯啶基羰基)〜比啶 基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮(5〇1毫克 0.115毫莫耳；兩個混合的批次：上述—個及在_個類似方 法製備的批次)溶解在DCM/MeOH (2毫升/2毫升）中並用在 乙醚中的U)MHC1(0·⑹毫升，〇.161毫莫耳)在授掉下處 理30分鐘。在減壓下將溶劑蒸發並將殘留物用丙酮(3χΐ毫 升)研製後制自色_，將其在阶的真打乾燥過夜後 得到標題化合物(49.3毫克，0.104毫莫耳，91%)。 或者是，（反)-3-(2-吼啶基比咯啶基羰 基)-2·吼咬基]胺基}甲基)_ l氧雜_3_氮雜螺[4.习癸_2·酮可 以在類似於實例1-32之方法製備，將環己胺用吼嘻邻賴 微升，0.02毫莫耳)代替，得到所要的化合物(4 8亳克 毫莫耳，55%)。 5 實例1-34 这)-8-川3-虱胺基1ψ基卜二遭 变基)-1-氧雜登_2_酮鹽酴睡 在微波爐小瓶内，將碘化銅⑴（26 7毫克，〇14〇毫莫 耳）、（+/-)-反-1，2-二胺基環己烷(〇 〇34毫升，〇281毫莫耳) 189 200944520 及二元構酸鉀（149毫克，〇·7〇1毫莫耳)添加至（反)_8_{[(3_ 氣-2,3 -聯11比咬-6 -基)!*基]曱基}_i-氧雜·3_氮雜螺[4 5]癸 -2-酮（中間物88, 50毫克，0.140毫莫耳)及2_氟_3_碘吡啶 (37.5毫克，0.168毫莫耳)於ΐ，4-二噚烷(2毫升）的溶液中炎 將所得的混合物在80 C照射20分鐘（兩次循環），然後在 100°C經30分鐘。將溶劑蒸發。將二氯曱烷(5毫升）添加i 殘留物中並將其用更多的二氯曱烷(2xl毫升)清洗而過濾。 將有機溶液在真空濃縮後得到粗物質其經由KP-NH層析法0 (經由 Biotage SP1，25M NH 管柱）用 30%-1〇〇% EtOAc/環己 烧之梯度洗提而純化後得到殘留物。將殘留物經由Rp快速 層析法(Biotage SP1，C18 50克SNAP筒柱）用ACN及水(含 0.1°/。HCOOH)之梯度洗提。收集含有所要的化合物之部份 並用在MeOH中的2M氨洗提而通過SCX筒柱(5克，Varian) 後得到（反)-8-{[(3-氟·2,3’_聯吡啶-6，-基)胺基]曱基}·3-(2-氟-3-吡啶基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(7.8毫克，0.017 毫莫耳，12%)。 ^ ]H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.24-1.33 (m, 2Η), 1.75-1.91 (m, 3H), 2.01 (br s, 2H), 2.14 (d, 2H), 3.31-3.35 (m, 3H), 3.94-4.01 (m, 2H), 6.68-6.74 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.67 (ddd, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 8.43-8.46 (m，1H)，8.53-8.56 (m，1H); UPLC_MS: 0.52 分鐘， 452 [M+H]+。 將上述化合物(7.8毫克，0.017毫莫耳)在DCM/MeOH (1.0/0.2毫升）中的溶液用在乙醚中的1.0MHC1 (0.024毫 190 200944520 升，0.024毫莫耳)在搜拌下處理八 ?矣發並將殘留物用丙_(3χ1毫；‘。在減壓下將溶劑 60〇rAA^^ 笔升)研製後得到白色固體，將 其在6GC的真空下乾燥過夜後得 0.014毫莫耳，83%)。 喂化口物（/毫見， 實例1-35 ❹ 10 15
20 ㈤1扭胺基}甲 幻土酮鹽酸鹽 片在^皮爐小瓶内，將(反)各(胺基曱基Ad吼啶基)小 ，雜-3·氮雜螺[4.5]癸-2-_(類似於中間物〗9之方法製備但 是經由KP-NH層析法用0%_50%Me〇H/Et〇A作為洗提液 純化粗物質，80毫克，0.306毫莫耳)溶解在環砜烷(2毫升) 中並加入ΤΕΑ(0·085毫升，0.612毫莫耳）、2·氟_5_(1_六氫 吡啶基羰基)吡啶（中間物89, 63.7毫克，0.306毫莫耳)並 將混合物在200°C照射1小時。將反應混合物填在§cx筒 柱(20克)上，用MeOH清洗並用在MeOH中的2.0M NH3 洗提後得到粗物質，將其經由KP-NH層析法用50%-1〇〇% EtOAc/環己燒之梯度洗提(Biotage SP1, 25M NH管柱）而純 化後得到（反)-8-({[5-(1-六氫咐唆基幾基)-2-11比唆基]胺基} 曱基)-3-(2-吡啶基)-1氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮(68.3毫 克，0.152 毫莫耳，49.6%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.07-1.32 (m, 3Η), 1.51-1.75 (m, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 5H), 3.25 (t, 2H) , 3.44-3.70 (m, 3H). 4.01-4.06 (m , 2H), 4.95 (t, 1 H), 6.35-6.43 (m, 1 H), 7.01-7.08 (m, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 191 200944520 7.67-7.75 (m, 1 Η), 8.17-8.21 (m, 1 Η), 8.24-8.21 (m, 1 Η), 8.3卜8.35 (m，1 h); UPLC-MS: 0.53 分鐘，450 [M+H]+。 5 10 15 20 在上述化合物(68.3毫克，0.152毫莫耳)於DCM(1毫 升）的混合物中加入曱醇(〇.2毫升）。將所得的溶液攪拌30 分鐘後在減壓下蒸發。將殘留物用丙酮(3x1毫升)研製後得 到白色固體，將其在6〇°C的真空下乾燥過夜後得到標題化 合物(73毫克，0.150毫莫耳，99%)。 f 例 1-36
1.甲基)·2,3’-聯吡啶_6，_某 1 腙 基氮雜嫘μ ^y^-2-mrnmm^ 標題化合物是類似於實例1-35之製備方法製備，將 (反)各(胺基甲基)_3_(2_財基)小氧雜|氮雜螺[45]癸-2_ 酮用（反)-8-(胺基甲基)_3-(3_塔口井基)小氧雜氮雜螺5] 癸-2-酮(類似於中間物41方法仙之方法製備，％毫克， 0.191^耳)代替，及2_氟_5_(1_六氫吼咬基叛基W唆用& 基>2,3、聯対(中間物9。，46.2毫克，0.19]
宅莫耳)代替，得到標題化合物(315毫克， 90%)。 毛失今， 標題化合物是類似於實例1-35之制很 (反Η-(胺基甲基)·3·(Η峨_丨_氧雜衣3備方法製備，將 酮用(反Η-(胺基甲基)-3_(34π#Α二雜螺[4.5]癸1 。井基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5] 192 200944520 (類似於中間物41方法4lb之方法製備，50毫克， ”广莫耳〉代替’及氟-5_(1-六氫吼°定基幾基h比咬用 ^--[2、-(三氟曱基)苯基]吼咬（中間物w，的〇毫克，〇 i9i ，、耳)代替，知到標題化合物⑴$毫 力2 5 68%) 〇 實例 ㈤1基V2-吡咭基>胗某1曱 0 基）1氧雜-3-1雜螺丨4·5]癸-2-酮鹽酿释 將5-(2-吡啶基氧基>2-吡啶胺（中間物92，35〇毫克， 〇 〇·187毫莫耳)及(反)-2_酮基-H3塔0井基H-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-8_醛（類似於中間物60之方法製備但是經由矽膠層 析法在50克SNAP Biotage管柱上用60%-100% EtOAc/環 己烷隨後100% EtOAc之梯度洗提而純化粗物質，48.9毫 克，0.187毫莫耳)溶解在無水DCM (2亳升)並加入異丙醇 15 鈦(IV)(0.i64毫升，0.561毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪 0 拌過夜後加入硼氫化鈉(21.22毫克，0.561毫莫耳)及乙醇(2 毫升)並攪拌2小時。將反應混合物倒入飽和的NaHC03溶 液(5毫升)並用DCM萃取。將合併的有機萃取液在真空下 濃縮後得到粗物質，將其經由KP-NH層析法(25MNH管柱) 20 用0%-50% MeOH/EtOAc之梯度洗提而纯化後得到 (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[5-(2-吡啶基氧基)-2-吡啶基}胺基]曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(79毫克，0.183亳莫耳， 98%) 〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.19-1.24 (m, 2Η), 193 200944520 ίο 15 20 1H)，6.39_6.47 (m ^3·24 ㈣ 2H)，4 20 (S，2H)，4.68 仏 7.加.32 (m，1H)’ H4，6.87_6.93 ㈣ 1H)，6.95_頂㈣ 1H), 7.95-7.99 (m，1H)，8. _7.53 ⑽ 1H)，7.62-7.72 ㈣叫8.9W.97 (m，！ m 2·8.18 ⑽ 1H)，8.51-8·57 (m，1 H), ，），UPLC-MS: 0.49 分鐘，433 [M+H]+。 中的溶液用克，°.183毫莫耳)在DCM(2毫升） 耳心中的 MHC1(〇.256毫升，〇.256毫莫 #^理3〇分鐘後在減壓下蒸發。將所得的殘留 ^丙酮研製後得到白色固體，冑其在机的直空下乾燥 得到標題化合娜毫克，咖毫莫耳f_。 實例 ㈤曱基m乂畊萁、丄氧 標題化合物是類似於實例1-38之製備方法製備，將 5-(2-吡啶基氧基)_2_吡啶胺用4_苯基_2_毗啶胺（中間物93， 35.8毫克，0.210毫莫耳)代替，得到標題化合物(44毫克， 0.097 毫莫耳，89%)。 ’ 實例1-40 ^^£1，3，_聯吡全嗒畊某)小1雜 氮雜嫘「4.51癸-2-酮 〇 〇 將2,3’-聯吡淀-6’-胺（中間物99，34毫克，0.199毫莫 耳)溶解在無水DCM (2毫升）中。加入(反)_2•酮基_3<3_嗒畊 基)-1-氧雜-3-氣雜螺[4.5]癸-8-酸(類似於中間物6〇之方法 製備，57.1毫克，0.218毫莫耳)及異丙醇鈦(iv) (〇 175毫升， 194 200944520 〇·596毫莫耳)並將職的混合物在室溫播動23 ^、時。 異丙醇鈦(IV) (0.100毫升)添加至混合物中並再搖動2小 時。加入乙醇（1毫升)及硼氫化鈉(23毫克，〇 596毫莫耳 並將混合物搖動3小時，然後用DCM稀釋並用飽和的 5 NaHC〇3溶液0毫升)清洗。將有機層經由相分離器試管分 離並將水層用DCM逆萃取。將合併的有機萃取液乾燥刀 (价肌)，經由滤管過遽並在氮氣流動下乾燥後得到殘留 ❹ 物，將其經由Rp-肌c層析法純化後得到標題化合物之白 色固體(27.1毫克）。 ίο 實例1-41 (反)二β-{|~(5-甲幕-2,3 -聯p比咬_6’_基)胺_基^某卜井 基)-1-氧雜-3-II雜螺丨4.51癸-2-酮 標題化合物是類似於實例i-40之製備方法製備將 2,3 _聯α比咬-6’-胺用5-曱基-2,3’-聯吼咬-6，-胺（中間物1〇〇， 15 41毫克，0.221毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體 (34.4 毫克）。 ® 實例1-42 基).-Li氧雜-3-氮雜螺「4.5~|恭西151 20 標題化合物是類似於實例1-40之製備方法製備，將 2,3’-聯吼唆-6’-胺用6-氟-2,3，-聯吡啶-6，-胺（中間物101，48 毫克，0.254毫莫耳)代替並用RP-HPLC隨後經由快速層析 法在ΚΡ-ΝΗ管柱上用3〇%_9〇%醋酸乙酯/環己烷之梯度純 化後得到標題化合物之白色固體（18毫克）。 195 200944520 實例1-43 某）胺基〗甲基丨-3-Γ3- ^題化合物是類似於實例卜42之製備方法製備，將6_ ，聯比，_6，_胺用3_氟_6_曱基_2,3，_聯。比唆_6，_胺(中間 〇2’ 35毫克，0.172毫莫耳)代替，得到標題化合物之 白色固體（14·6毫克）。 實例U44 甲基}_ 3_G_ 10 15 20
氮雜螺「4.51^2^ 標題化合物是類似於實例丨_42之製備方法製備，將6_ 氟^，3 -聯吡啶_6’-胺用5-氟-2,3，-聯吡啶_6，-胺（中間物1〇3, 34毫克，0.18毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體 (13·6 毫克）。 實例1-45 基）氣某1笼某丨-24. 產基氡雜-3-i.雜螺[4·5~|恭-7_柯 標題化合物是類似於實例L42之製備方法製備，將卜 氟-2,3,♦比咬·6，_胺肖5_{3_[(三氟甲基)氧基]苯基卜2“比唆 胺（中間物104’ 87毫克’ 0.342毫莫耳)代替，得到標題化 合物之白色固體（12毫克）。 實例1-46 L^~Sr.({「5r(lA苯基)-2-吡啶基1胺基} ψ_^). 3-G-成口井 基上lLl氧雜-3-f.雜蟫『4—5]硌-9_岬 196 200944520 標題化合物是類似於實例1-42之製備方法製備，將6-氟-2,3’-聯吡啶-6’-胺用5-(2-氟苯基)-2-吡啶胺（中間物105, 62毫克，0.329毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體 (7.9毫克）。 5 實例1-47 (反)-8-「α3’-聯吡啶-6-某胺基）甲基1- 3-0-嗒畊基M-氳雜 -3-氮雜螺[4.51癸-2-酮 ^ 標題化合物是類似於實例1-42之製備方法製備，將6- 氟-2,3’-聯吡啶-6’-胺用3,3’-聯吡啶-6-胺（中間物106, 77毫 10 克，0.450毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體（18.3 毫克）。 實例1-48 (反V 8-U(6’-氟-3,3’-聯吡啶-6-基）胺基1曱基3-D-嗒畊 基VI-氣雜-3-氮雜嫘「4.51癸-2-酮 15 標題化合物是類似於實例1-42之製備方法製備，將6- 氟-2,3’-聯吡啶-6’-胺用6’-氟-3,3’-聯吡啶-6-胺（中間物107, 83毫克，0.439毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體 (13.7 毫克）。 實例1-49 20 (反V -乱-3,3’-聯〇比咬-6-基）胺基1甲基]- 3-(3-ρ荅口井 基)-1-氣雜-3-氮雜螺K51癸-2-酮 標題化合物是類似於實例1-42之製備方法製備，將6-氣_2,3’_聯11比π定-6’-胺用2’-敦-3,3’-聯11比11定-6-胺（中間物108, 61毫克，0.322毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體 197 200944520 (15毫克）。 實例1-50 (反)-腹嗒畊 基)-1-氧雜-3玉並星{公遂土 5 在3_氟·2,3，_聯吡啶_6’-胺（中間物109, 56毫克，0.290 毫莫耳)於無水1,2-二氯乙烷(2亳升）的溶液中加入(反)_2_ 網基-3_(3·塔π井基氧雜j氮雜螺[45]癸各駿(類似於中 間物60之方法製備，70·3亳克，〇 269毫莫耳)及異丙醇鈦 (IV) (0.118毫升，〇.4〇4毫莫耳），隨後加入異丙醇(〇 *毫 10 升）。將所得的紐在室溫軸過紐人硼氫化鈉(30.5毫 克，0.807毫莫耳)及乙醇(2毫升)並將混合物搖動2小時， 然後將混合物用DCM稀釋並用飽和的NaHC()j液淬滅； 將有機層經由1ST相分離器試管分離並在真空濃縮後得到 粗物質1將此粗物質經由快速層析法在κρ_ΝΗ管柱(m〇tage 15 Π+Μ官柱）上用〇%-80%Et〇Ac/環已烷（15cv)之梯度洗提 而純化後得到（反)-8_{[(3-氟-2,3’-聯吡啶_6，_基)胺基;]曱 基}-3-(3-哈〇井基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮之白色固體 (22毫克，0.051毫莫耳，19%)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.19-1.38 (m, 2Η), 20 1.75-1.99 (m, 3H), 2.01-2.14 (m, 4H), 3.34 (t? 2H), 4.24 (s, 2H), 4.95 (br s, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 2H)? 8.11-8.20 (m, 1H), 8.45-8.52 (m, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H), 8.76-8.82 (m, 1H), 8.95-9.00 (m, 1H); UPLC-MS: 0.50 分鐘，435 [m+H]+。 198 200944520 在上述化合物(22毫克，0.051毫莫耳)於DCM(1毫升;) 中的溶液中加人在Et2〇十的〗謂肥⑴毫升，〇侧 毫莫耳)亚將所得的溶液在室溫搖動ls分鐘，然後在真空 濃縮後得到固體，將其用咖研製，過滤並在航的真空 5 下乾^過夜後得到標題化合物之白色g]體(22毫克）。 f者是，（反)-8-{[(3_氟_2,3，-聯吡啶_6，_基)胺基]甲基卜 3 (3合井基)-ΐ·氧雜氮雜螺[4 同可以類似於實例 ❹ 1-42的製備方法製備，將6_氣_2,3，-聯吡咬_6，_胺用3-氟 -2,3’-聯吡啶·6，_胺（類似於中間物1〇9之方法製備但是純化 W 前進8.2毫克）。 實例1-51 胺某1 甲 m我^ 基)-』-氧_龜^-氮雜嫘「4.51癸-2-_二鹽酴_ 將PdCl2(dpPf)-CH2Cl2加成物(64.4毫克，ο·亳莫耳） 15 及2.〇M碳酸鈉水溶液(0.394毫升，〇·788毫莫耳）添加至 料-甲基財⑻毫克，0.473毫莫耳)及㈣ -3-(3-»合η井基)_ι_氧雜·3_氮雜螺[4·5]癸_8_基]曱基}胺 基)-3-吡啶基]硼酸（中間物ιπ，151毫克，〇 394毫莫耳） 於無水DMF (3毫升）的混合物中並將所得的混合物在8〇艽 20 搖動過伐'。然後再度加入2.0M碳酸鋼水溶液(0.394毫升， 0.788 毫莫耳）、pdCl2(dppf)-CH2Cl2 加成物(64.4 毫克，0.079
毫莫耳)及2-溴-6-甲基吡啶(81毫克，0.473毫莫耳)並將所 得的混合物在80°C搖動6小時。將混合物經由IST濾管過 滤並在真空濃縮後得到粗物質，將其溶解在MeOH及DMC 199 200944520 之混合物中並填入SCX筒柱(5克)上，用MeOH清洗及用 在MeOH中的2.0M NH3洗提後得到粗物質。將粗物質經由 RP -快速層析法純化(S NA P C18 60克管柱）用〇 % b相（乙 腈）、〇%-5〇%B 相/A 相（H20/5%乙腈/〇.i〇/〇hC02H)在 5 l〇cv，50%-95 B 相/A 相在 6cv，95%-〇%b 相在 2cv 之梯 度洗提。回收黃色的油將其經由快速層析法在KP-NH 12+M 管柱上用50%-100%EtOAc/環己烧（15cv)然後100%
EtOAc (5cv)之梯度洗提後得到（反)_ 8-{[(6_曱基-2,3，-聯吡 ❹ 咬-6’-基)胺基]甲基}- 3-(3-塔畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸 10 之白色固體(49毫克，0.114毫莫耳，29%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17-1.39 (m, 2Η), 1.72-1.99 (m, 3H), 2.07 (s, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.31 (t, 2H), 4.24 (s，2H)，4.83 (t, 1 H), 6.50 (d, 1 H)，7.05 (d，1 H)， 7.40-7.46 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.61 (1, 1H), 8.15 (dd, 15 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.66-8.70 (m, 1H), 8.97 (dd 1H)* UPLC-MS: 0.76 分鐘，質量 43i [M+h]+。 將上述化合物(49毫克，0.114毫莫耳)溶解在 〇
DCM/MeOH (2/0.5毫升）中並用在Et2〇中的i 〇 μ HQ (0.251毫升，0.251毫莫耳)在攪拌下處理ΐ5分鐘。在真空 2 〇 2溶劑移除並將所得的乳黃色㈣在4 Q t的真空下乾燥過 夜後得到標題化合物之乳黃色固體(54毫克，〇1〇7耳 基駿基)-2.3’-聯毗啶-6-_二鹽醉$ 200 200944520 將 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加成物(64.4 毫克，0.079 毫莫耳) 5 Φ 10 15 ❹ 20 及2.0M碳酸鈉水溶液(0.394毫升，0.788毫莫耳)添加至6_ 溴-2-吡啶腈(87毫克，0.473毫莫耳)及[6_({[(反)_2_酮基 -3-(3-塔_基)-1-氧雜冬氮雜螺[4.5]癸I基]甲基}胺 基)-3-吡啶基]硼酸（中間物m，151毫克，〇 394亳莫耳） 於無水DMF (3毫升）的混合物中並將所得的混合物在8〇t>c 搖動過仪。然後再度加入2.0M礙酸鈉水溶液(0.394毫升 0.788 毫莫耳）、PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加成物(64.4 毫克，0.079 毫莫耳)及6-溴-2-吡啶腈(87毫克，0_473毫莫耳)並將所得 的混合物在80 C搖動6小時。將混合物經由1ST滤管過減 並在真空濃縮後得到棕色殘留物。將殘留物溶解在 MeOH/DMC中，填入SCX筒柱(5克）上，用Me0H清洗及 用在MeOH中的2.OMNH3洗提。在真空濃縮後，將所得的 粗物質經由RP-快速層析法純化(SNAPC18 60克管柱）用〇 %丑相（乙腈)(2CV)、〇%_5〇%B 相/A 相（H2〇/5%乙腈/0.1% HC02H)(在 12cv)，50%B 相（lev), 50%-95%B 相（在 6cv)， 95% B相（1CV)然後95%-0% B相（在2cv)之梯度洗提後得到 殘留物。將殘留物填入SCX筒柱上，用MeOH清洗及用在 MeOH中的2.0MNH3洗提後得到6，-({[(反)-2-酮基-3-(3-塔畊基)-1·氧雜各氮雜螺[4.5]癸-8-基]曱基}胺基2,3，-聯 吡啶-6-腈之黃色固體(46毫克，0.104毫莫耳，26%)。 lK NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.18-1.38 (m, 2Η), 1.72-1.99 (m, 3H), 1.99-2.12 (m, 4H), 3.29-30 3.40 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.86-4.99 (m, 1 H), 6 .4 8-6.57 (d, 1H), 201 200944520 7.47-7.59 (m, 2H), 7.77-7.91 (m, 2H), 8.15-8.25 (m, 1H) 8.54-8.62 (m, 1H), 8.69-8.76 (m, 1H), 8.92-9 01 (m 1H)· 肌C\mS:0.75 分鐘，質量 442 [m+h]+。·（，）， 將上述化合物(46毫克，〇.1〇4毫莫耳)溶解在 DCM/MeOH (2/0.5毫升）中並用在扮2〇中的〗〇 m聰 (〇·229毫升’ 0.229亳莫耳)在㈣下處理i5分鐘。在氮氣 ❹ ^動下將溶卿除並將所得的固體在做的真空下乾燥過 仪後得到標題化合物(48毫克）。 ' 實例1-53 10 啶某1胺篡！甲某)_ 卜1 雜.-3-氮雜螺Γ4.51恭_9·鲷鹽酸驂 一在8毫升小瓶内，將PdCl2(dPPf>CH2Cl2加成物(64.4 毫克，0.079毫莫耳)及2.〇]y[碳酸鈉水溶液(0.394毫升，0.788 毫莫耳)添加至3-氯嗒畊(54.2毫克，0.473毫莫耳)及 15 [6~({[(反)·2-酮基_3-(3_嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8- 基]曱基}胺基)-3-吼啶基]棚酸（中間物ιη，151毫克，〇394 宅莫耳)於無水DMF (3毫升）的混合物中並將所得的混合物〇 在80°C搖動過夜。然後再度加入2·〇Μ碳酸鈉水溶液(0.394 毫升，0.788 毫莫耳）、PdCl2(dppf>CH2Cl2加成物(64.4 毫克， 20 〇.079毫莫耳)及3-氣嗒畊(54.2毫克，0.473毫莫耳)並將所 得的混合物在80°C搖動6小時。使混合物冷卻，經由濾管 過濾並在真空(B iotage V10-蒸發器系統)濃縮後得到棕色殘 留物。將殘留物溶解在MeOH及DMC中，填入SCX筒柱 (5克)上，用MeOH清洗及用在MeOH中的2.0MNH3洗提。 202 200944520 5 Ο 10 15 Ο 將氨/甲醇系溶液在真空濃縮後得到棕色殘留物。將此粗物 質經由RP-快速層析法部份純化(Biotage SP1，SNAP C18 60 克管柱）用〇% -40% B相（乙腈)/A相（H20/5%乙腈+0.1 % HC02H)(在 15cv)，然後 40%·95%Β 相/A 相（在 6cv)，95% B相（2cv)及95%-〇%B相(在2cv)之梯度洗提後得到黃色固 體。將殘留物經由快速層析法在KP-NH管柱(12+M Biotage) 用 70%-100% EtOAc/環己烧(在 12cv)，然後 100% Et0Ac(5cv)之梯度洗提後回收(反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[5-(3-。荅畊基)_2_吼啶基]胺基}甲基)_丨_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_ 酮之白色固體(31.4毫克，0.075毫莫耳，19%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.20-1.37 (m, 2Η), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 4H), 3.36 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.80 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.96-8.99 (m’ 1H)，9.11 (dd，1H); UPLC\MS: 0.59 分鐘，418 將上述化合物(31.4毫克，〇 〇75毫莫耳)溶解在丙酮(2 Ξ : I ί 用在 Et2〇 中的 L〇 M HC1 (0·099 毫升，0.099 毫 交）攪拌下處理15分鐘。在氮氣流動下將溶 將所得的固體在40〇c的直空 示並 之白色固體(3〇毫克}厂 仔到標題化合物 實例 20 200944520 10 15 20 ^ 將3-(6-氟-3-吡啶基)苄腈（中間物lu，29.5毫克，〇149 毫莫耳）、（反)-8-(胺基曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-2_酮（類似於中間物41方法4113之方法製備但是在 〇C添加三苯基膦並將混合物在〇。(：攪拌3小時，30毫克， 〇.114亳莫耳)及DIPEA(0.060毫升，0.343毫莫耳)在環砜烷 (1毫升）中的混合物加熱至ΠΟΙ經1小時，然後至15〇〇c 經46小時。使其冷卻並填在預先調適的SCX筒柱(3克)上 然後用MeOH隨後用在MeOH中的2MNH3洗提。將基本 部份蒸發後得到棕色膠質殘留物，將其經由m〇tage (50%_l〇〇%EtOAc/環己烷；12MNH管柱)純化後得到μ 毫克的無色膠質。1HNMR及UPLC顯示所要的產物摻雜 〜5%的（反)-8-(胺基甲基)_3_(3_嗒畊基卜卜氧雜_3_氮雜螺[45] 癸-2-酮。將其溶解在二氯曱烷（1〇毫升）中，用pH3緩衝溶 液（1〇毫升）清洗，經由疏水性玻璃料(相分離器筒柱)過濾。 將其療發後得到14毫克的3-[6-({[(反)-2-酮基-3-(3-嗒。井 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]曱基}胺基)_ 3-吡咬 基]苄腈之無色膠體。!H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.97 (dd, 1Η), 8.58 (dd,1H)，8.34 (d，1H)，7.78 (s，1H)，7.74 (dt，1H)，7.66 (dd，1H)’， 7.57-7.63 (m，1H)，7.48-7.56 (m, 2H), 6.52 (d，1H)，4.87 (t ’1H), 4.24 (s, 2H), 3.32 (t, 2H), 1.75-2.12 (m, 7H), 1.20-1.35 (m, 2H); UPLC-MS: 0.52 分鐘，441 [M+H]+ 及 221[M+2H]2+。
o 將上述產物溶解在二氯曱烷中並用在乙醚中的1 204 ❹ 10 15 ❹ 20 200944520 毫升，w毫莫耳)f。將錢拌5分鐘後在減壓下 將殘留物用乙醚研製後將固體用乙m清洗。將固體 殘遠物在50 C的局真空下乾燥6小時後得到標題化合物（η 毫克)之灰色固體。 實例1-55 (反）匕变基各氟甲基)-3-口比咬其1胺某}甲 螺「4.5〗癸-2-酮二_^^ 一，題化合物是類似於實例1-25之製備方法製備，將 6-(二氟甲基)-2-咄啶胺用6_(三氟曱基)_3_吡啶胺（可以得自 商業化供應例如從Aldrich，24.91毫克，0.154毫莫耳)代替， 得到標題化合物之無色固體(2〇毫克）。 實例1-56 基1^~乳鏠^-11^螺[4.51聲-2-酮二驄舱鹽 標=合物是類似於實例⑵之製備方法製備，將 古=)_2♦定胺用5_(三氣甲基)_3·魏胺(24.91毫 J、。’ t莫耳)代替，得到標題化合物之無色固體(16毫 兑）。 實例1-57 雜氣雜螺[4·5]癸相（中間物94, 49 8毫克0 144臺莖 耳)及2-碘咄啶(29.5亳克 ， 毫莫 宅兄，0.144毫莫耳)於1，4-二噚烷(3毫 205 200944520 升）的溶液中加入碘化銅⑴（27 4毫克，〇 144毫莫耳）、（+/小 反_1，2~二胺基環己從(0.035毫升，0.288毫莫耳)及磷酸鉀 (153毫克，0.719毫莫耳)並將所得的混合物在i2〇°C攪拌8 小時。將溶劑蒸發並將殘留物溶解在EtOAc (50毫升）中並 5 用PH3溶液(丨〇毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2S04)並在真 空下濃縮後得到粗物質其在KP-NH筒柱上用1〇%-1〇〇% Et0Ac/環己烷之梯度洗提而純化後得到（反)-8-({[6-(4-嗎 福咁基)-3-吡啶基]胺基}甲基)_ 3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜 螺[4.5]癸-2-酮(20.2 毫克，0.048 毫莫耳，33%)。 1〇 ^NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.59-1.90 (m, 5Η), 1.96-2.07 (m, 4H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.29-3.43 (m, 5H), 3.82-3.88 (m, 4H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.56-6.65 (m, 1 H), 6.94-6.99 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 7.69-7.78 (m, 2H), 8.27-8.31 (m，1 H)，8.31-8.38 (m，1 H); UPLC-MS: 0.56 分鐘， 15 424 [M+H]+。 在上述化合物(20.2毫克，0.048毫莫耳)於DCM (2毫 升）的溶液中加入在Et20中的1.0MHC1(0.105毫升，0.105 毫莫耳)並將溶液在室溫攪拌30分鐘。將沈澱物分離，用 Et2〇(2毫升)研製並在40°C的高真空下乾燥6小時後得到 20 標題化合物（18.1毫克，0.036毫莫耳，76%)。 實例1-58 (反8-(ίΓ6-Γ2-氤茉某）-3-吡啶基1胺某丨甲某V 3-Γ2-吡嗦 基)-1-氣雜_3-氤雜嫘「4.51癸-2-酮鹽酸鹽 在（反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-吡啶基]胺基}曱基)-1-氧雜 206 200944520 5 ❹ 10 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物96，0.031毫升，0.169毫莫 耳)及2-碘吡啶(34.6毫克，0.169毫莫耳)於M_二畤烷(2毫 升）的溶液中加入碘化銅(1) (32.2毫克，〇169毫莫耳）、（+/_)_ 反-1,2-二胺基環己烷(0.041毫升，〇 338毫莫耳)及磷酸鉀 (179毫克，0.844笔莫耳)並將混合物在微波爐系統内在 80°C照射30分鐘後在10(rc(3〇分鐘，兩次猶環)且隨後在 正常加熱下在10(TC攪拌過夜。將溶劑蒸發。將二氯曱烷(5 毫升)添加至殘留物中，隨後用更多的二氯甲燒(2χ1〇毫升） 清洗而過濾。將有機溶液在真空濃縮後，將粗物質經由 ΚΡ-ΝΗ 層析法(Biotage 25Μ ΝΗ 管柱）用 30%_1〇〇% Et〇Ac/ 環己烷之梯度洗提而純化後得到（反)_ 8_({[6_(2_氟苯 基)-3-錢基]胺基}甲基3_(2_σ比絲)小氧雜|氮雜螺
15G 20 [4.5]癸-2-酿1(48.3 毫克，〇·ιΐ2 毫莫耳，66%)。 lR NMR (400 MHz^ CDC13): δ 1.2Μ.31 (m, 2Η), 1.67-1.92 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 3H), 30 3.10 (t, 2H)/ 3.95-4.01 (m，1 H)，4.07 (s, 2H)，6.92-6.97 (m l’H) ’ 7.03-7.16 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.62-7.67 (m^H) 7.70-7.76 (m，1H)，7.93 (td，1H)，8 l3切加，吼 u m)，8.34 (m, 1H); UPLC_MS: 0.62 分鐘，433 [m+h]+。’ 將上述化合物(48·3毫克，〇.112毫莫耳)溶解在ι:ι DCM/MeOH㈣升/2毫升）中並用在_中的i q m肥 (〇.156毫升，0.156毫莫耳)在搜拌下處理3〇分鐘。在減壓 下將溶劑蒸發並將殘留物用_(3χ1毫升)研製後得到白色 固體其在60°C的真空下乾燥過夜後得到標題化合物⑸毫 207 200944520 克，0.109亳莫耳，97%)。 1-59 啶基1胺曱某 基)-1-氧雜__3-顧.雜蟬「4·51癸_2-酮骧醅释— 5 在密封試管内，將(反)-8-({[6-(2-氟苯基)_3_吡啶基]胺 基}甲基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酿1(中間物96，0.026毫 升，0.141毫莫耳)及3-氣嗒畊(16.n毫克，〇141毫莫耳） 於1，4_一喝烧(2毫升）的溶液中加入蛾化銅⑴（26.8毫克， 0.141笔莫耳）、（+/_)_反_1，2-二胺基環己燒(0 034毫升，0.281 1〇 毫莫耳)及磷酸鉀（149毫克，0.703毫莫耳）。將混合物在 100°C攪拌過夜。將溶劑蒸發。將二氣甲烷(5毫升)添加至 殘留物中，隨後用更多的二氯甲烷(2x10毫升）清洗而過濾。 將有機溶液在真空濃縮並將粗物質經由KP-NH層析法 (Biotage 25MNH 管柱）用 30%-100% EtOAc/環己烷之梯度 15 洗提而純化後得到（反)·8-({[6-(2-氟苯基)-3-吡啶基]胺基} 曱基)-3-(3-塔啡基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(43毫克， 0.099 毫莫耳，70%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.64-1.74 (m, 1Η), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 5H), 20 3.10-3.16 (m, 2H), 4.00 (t, 1 H), 4.23 (s, 2H), 6.95 (dd, 1 H), 7.09-7.16 (m, 1 H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 1 H), 7.62-7.71 (m, 1 H). 7.90-7.96 (m, 1 H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.53-8.61 (m，1H)，8.93-9.00 (m, 1H); UPLC-MS: 0.63 分鐘， 433 [M+H]+。 208 200944520 將上，化口物(43毫克，0.099毫莫耳)溶解在1:1 DCM/ e H(2笔升/2亳升）中並用在段2〇中的i 〇mhc1(〇 139 毫升，0.1396毫莫耳)在擾拌下處理3〇分鐘。在減壓下將 =劑蒸發並將殘留物用丙酮(3χ1毫升)研製後得到白色固體 ”在60 C的Α空下乾燥過夜後得到標題化合物(41毫克， 0.087 毫莫耳，88%)。 實例1-60 © 雜-3_氤雜嫘「4.51H其 1 见基1J安基)-2-啦喷腊二豳醅轉 1〇 將⑻-2-_基_3-(2-0比啶基H-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸_8· 醛(類似於中間物12方法i2a製備，41毫克，0.158毫莫耳） 及5-胺基-2-吡啶腈(18·76毫克，〇158毫莫耳)溶解在室溫 下的無水THF (3毫升）中，並加入異丙醇鈦(IV) (0.092毫升， 0.315毫莫耳)並將反應攪拌過夜。加入硼氫化鈉（17 88毫 15 克，〇·473毫莫耳)及乙醇(500微升），攪拌混合物後倒入飽 ❾ 和的NaHC〇3水溶液(5毫升）中並用DCM(3x50毫升）萃取’ 經由相分離器試管過濾並將有機層在真空濃縮後得到粗物 質。將粗物質經由KP-NH層析法(25MNH管柱）用0%-30%
EhO/DCM之梯度洗提而純化後得到殘留物(28毫克）。將殘 2〇 留物再經由矽膠層析法（12M管柱）用1〇〇% EtOAc洗提而 純化後得到5-({[(反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺 [4.5]癸-8_基]曱基}胺基)_2_吼啶腈(22毫克，〇 〇59毫莫耳， 38%) 〇 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.19-1.34 (m, 2Η), 209 200944520 1.70-1.80 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 4H), 3.12 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.35-4.36 (m, 1 H), 6.79-6.85 (m, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.49 (d , 1H), 7.71-7.76.(m, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H)，8.28 (d, 1H), 8.31-8.35 (m, 1H); UPLC-MS: 0.86 分 5 鐘，364 [M+H]+。 在上述化合物(22毫克，0.059毫莫耳)於DCM(1毫升) 的溶液中逐滴加入在Et20中的1 M HC1並將溶液在室溫 下攪拌30分鐘。然後將沈澱物分離，用Et20研製，放在 氮氣流動下並在40°C的高真空下乾燥18小時後得到標題 10 化合物(20毫克）。
全部分析數據是陳述在下面表1-1中且其中R、Ai& B 曰 · 疋·
化合物 編號 R A1-B 分析數據 1-1 Ph *ΗΝΜΚ(400 MHz, CDC13): δ 1.OS-1.3 8 (m，2Η). 1.68-1.95 (m，3Η)，1.95-2.13 (m, 4H), 3.24-3.48 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.82-4.95 (m, 1H), 6.35-6.51 ((m, 1 H), 7.09-7.22 (m, 1 H), 7.35-7 .46 (m, 2H)， 7.52-7.64 (m，3H)，8.29-8.39 (m，1H)。 210 200944520
1-2 V〇 ^ NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.11-1.25 (m，2H)，1.57-1.69 (m，3H)， 1.74-1.83 (m, 2H), 1.94-1,85 (m, 2H), 3.17-3.26 (m，2H)，3.97 (s，2H)，6.63-6.68 (m, 1 H)，7.09-7.14 (m，1H)，7.63-7.64 (m, 1H), 7.77-7.83 (m5 1H), 8 .07 (d5 1 H)，8·23-8.27 (m，1 H)，8.31-8.35 (m，1 H);UPLC-MS:0.78 分鐘,407IM+H1+。 1-3 V〇 lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, 2H), 8.78-8.59 (m, 2H) , 8.37 (dq, 1 H), 8.11 (dl, 1 H), 7.87-7.82 (m51 H), 7.48 (1, 1 H)，7.18-7.14 (m，2H)，4.04 (s， 2H), 2.02-1.64 (m, 7H), 1.36-1.25 (m, 2H); UPLC-MS: 0_56 分鐘,417 [M+H]+。 1-4 vO iv<>l \ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 9.16 (s，1H)，8.37 (dq, 1H), 8.15-8.09 (m，2H)， 7.87-7.79 (m，4H)，7.17-7.14 (m，1H)， 4.02 (s，2H)，3.80 (s，3H)，3.33-3.27 (m，1 H)，2.04-1.62 (m，7H)，1.31-1.68 (m，2H)， UPLC-MS: 0.46 分鐘，419 [M+H]+。 1-5 vO iv<3^ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s，1H), 8.37 (dq, 1H), 8.30 (br s，1H), 8.21-8.02 (m, 3H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.30 (br s5 1 H), 2.06-1.67 (m, 7H), 1.35-1.19 (m5 2H); UPLC-MS: 0.54 分鐘，422 [M+H]+。 1-6 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (br s, 1H), 8.37 (dq, 1H), 8.10 (dt, 2H), 7.87-7.82 (m，1H), 7.17-7.13 (m，1H)， 6.91 (br s，1 H)，4.02 (5,2H)，2.05-1.64 (m，7H)，1.33-1.22 (m，2H); UPLC-MS: 0.58 分鐘，437 [M+H]+。 1-7 】H NMR (400 MHz，MeOD-d4): δ 8.37 (1H, ddd), 8.10 (1H，d), 7.88-7.92 (1H， m)，7.84 (1H，ddd)，7.75-7.81 (1H，m), 7.16 (1H, ddd), 7.15 (1 H, t)，7.04-7.11 (1H，m)，4.02 (2H，s), 3.30 (2H, d)， 1.94-2.04 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m)5 1.62-1.75 (3H，m), 1.18-1.34 (2H，m)。 211 200944520
1-8 vO !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.31-13.56 (1 H，m)，8.58-8.68 (1 H，m)， 8.37 (1 H，ddd)，8.10 (1 H，dt)，7.85 (1 H， ddd), 7.76 (1 H, dd)5 7.36-7.43 (1H, m)5 7.16 (1H, ddd), 7.11 (1H 5 d) s 4.05 (2H, s)，3.81 (2H，d)，3.25-3.32 (2H，m)， 1.95-2.03 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.62-1.74 (3H, m), 1.13-1.33 (3H, m)s 058 (2H, dqua)s 033 (2H, dqua) » 1-9 V〇 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.27-13.58 (1H，m)，8.58-8.71 (1H，m)， 8.36 (1 H, ddd), 8.10 (1 H, dt), 7.85 (1 H, ddd), 7.69 (1 H, dd)，7.25-7.31 (1 H，m)， 7.16 (1H, ddd), 7.11 (1 H, d), 6.35 (1 H, d)，4,61-4.73 (2H，m)，4.02 (2H，s)， 3.22-3.32 (2H, m), 2.34-2.44 (2H, m), 1.94-2.10 (4H，m)，1.74-1.91 (3H, m), 1.58-1.73 (4H, m)，1.18-1.3 (2H，m)。 1-10 〇CH ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1.34 (m，2H), 1.65-1.78 (m，3H)， 1.88 (d，2H)，2·04 (d，2H)，3.28-3.49 (m， 2H)，4.01 (s，2H)，7.16 (d，1H)，7.40 (t， 1H), 7.49 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.16 (s, 1 H), 8.21 (d , 1H), 8.39 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.37 (s, 1 H), 13.73 (br s, 1 H); UPLC-MS: 0.95 分鐘，416 [M+H]+。 1-11 vO Qr^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.23 (s, 3H), 1.80-2.02 (m , 4H), 2.02-2.12 (m , 1H), 2.15-2.24 (m s 2H), 3.23-3.34 (m , 2H)S 4.22 (s5 2H), 6.88-6.99 (m, 1 H), 7.44-7.55 (m, 5H), 7.70-7.77 (m5 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.13(dd, 1H), 8.81 (dd, 1H), 9.02 (dd，1 H);UPLC-MS: 0.59 分 鐘，416 [Μ+ίϊ]+。 1-12 F lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.22 (m, 2H), 1.52-1.75 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H)5 1.92-2.06 (m , 2H), 3.20 (1,2H)S 3.90 (s, 2H), 6.56-6.66 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 2H)S 7.56-7.65 (m, 1 H), 8.08-8.22 (m, 2H), 8.22-8.30 (m , 1 H); UPLC-MS: 0.91 分鐘，425 [M+H]+。 212 200944520
1-13 V〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (q，2H)，1.56-1.75 (m，3H)，1.81 (d，2H)， 2.00 (d，2H)，3.21-3.29 (m，2H)，4.14 (s， 2H) » 6.67 (d, 1 H), 7.57-7.69 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H)S 8.38 (dd, 1H)S 9.01 (dd, 1H); UPLC-MS: 0.86分鐘，408 IM+H]+。 1-14 a〜 f r Vi 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ \ N 1.11-1.26 (m，2H)，1.54-1.70 (m，3H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.89-1.91 (m, 2H)， 3.18-3.27 (m，2H)，3.75 (s，3H)，3.80 (s, 2H)，6.34-6.37 (m，1 H)，6.65-6.73 (m， 1H)S 7.70 (br s, 2H)? 7.59-7.64 (m 5 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.27 I (s, 1 H); UPLC-MS: 0.86 分鐘，410 [M+H]+。 1-15 V〇 cH>^ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.36 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.78-1.92 (m ? 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 2H), 4.03 (s? 2H), 6.73-6.91 (brs, 1 H), 7.06-7.21 (m? 1H), 7.65-7.74 (m，1H), 7.78-7.92 (m, 2H), 7.97-8 .16 (m，2H)，8.34-8.42 (m，1H)，8.44-855 (m，1H);HPLC-MS: 1.713 分鐘,422 [M+H]+ 〇 1-16 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.19-1.36 \\J ΌςΟτ^ (m,2H), 1.71-1.83 (m, 1H), 1.83-1.96 (m，2H)，1.98-2.12 (m，4H)，2_27 (s，3H)， 2.41 (s，3H)，3.29 (1，2H)，4.08 (s, 2H)，4 曰 4-4.74 (brs，1H)，6.44-6.52 (m，1H)， 7.03-7.12 (m，1H), 7.31-7.37 (m，1H), 7.69-7.78 (m，1 H)，7.98-8.04 (m，1 H)， 8.26-8.32 (m，1 H)，8.33-8.39 (m，1 H); UPLC-MS: 0.59 分鐘,434 [M+H]+。 213 200944520 1-17 vO WNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18-1.35 (m，2H), 1.68-1.93 (m，3H)，1.97-2.08 (m，4H)，2.78 (s，3H)，3.28 (t，2H), 4.06 (s5 2H)S 4.68-4.77 (br t, 1 H), 6.41-6.48 (m, 1 H), 7.05 (ddd, 1H), 7.14 (s, 1 H), 7.73 (ddd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 8.28 (dl, 1 H)s 835(ddd, 1H), 8.35 ( ddd, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H); HPLC-MS: 1.617分 鐘，436 [M+H]+。 1-18 V〇 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.18-1.34 (m, 2H), 1.62-1 .77 (m, 3H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H)? 4.03 (s, 2H), 6.82-6.97 (br s, 1H)，7.10-7.20 (m，1H)，7.80-7.89 (m，1H)，7.99-8.22 (m，3H)，8.34-8.41 (m， 1 H), 8.63 (br s5 1 H), 9.24 (d, 1H), 9.63-9.70 (m，1H); HPLC-MS: 1·516 分 鐘，417[M+H]+。 1-19 vO ^NMRi^O MHz, CDC13): δ 1.19-1.34 (m，2H)，1.72-1.95 (m，3H), 1.98-2.10 (ms 4H), 2.23 (δ, 6H), 3.27 (t, 2H), 3.80 (s，3H), 4.08 (s，2H)，4.55-4.64 (m，1 H)， 6.44-6.49 (m，1H), 7.03-7.09 (m，1H), 7.32- 7.37 (m，1H)，7.70-7.78 (m，1H)， 7.96-8.02 (m, 1H), 8.25-8.31(m, 1H), 8.33- 8.37 (m，lH);HPLC-MS: 1.518 分 鐘，447 [M+H]+。 1-20 vO NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.17-1.35 (m，2H)，1.71-1.82 (m，1H)，1.82-1.95 (m, 2H), 1.96-2.11 (m，4H)，2.43 (s，3H), 3.21-3.32 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 6.47 (ds 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7 .49 (dd, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.70-7.78 (m，1H)，8.16 (d，1H), 8.29 (d，1H), 8.32-8.39 (m, 1H); HPLC-MS: 1.498 分 鐘，419 [M+H]+。 214 200944520 1-21 V〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1.15-1.38 (m, 2H), 1.60-1.76 (m s 3H), 1.78-1.92 (ms 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 2.93-3.08 (m? 4H)S 3.18-3.32 (m, 2H)S 3.65-3.83 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 7.03-7.11 (m，1 H)，7.12-7.22 (m，2H)，7.78-7.90 (m5 1H), 7.91-7.99 (ms 1 H), 8.02-8.17 (m , 1H), 8.32-8.40 (m5 1H), 8.41-8.58 (br s, 1H)5 13.04-13.23 (brs, 1H);HPLC-MS: 1.446 分鐘，424 [M+H]+。 1-22 V〇 q〇-CH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16- 1.35 (ms 2H), 1.52-1.77 (m, 9H), 1.78-1.93 (m, 4H), 1.94-2.05 (m，2H)， 3.17- 3.26 (m, 2H), 4.02 (s，2H)，4.71-4.82 (m，1H)，6.92-7.08 (m，1H)，7.12-7.21 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.58-7.71 (m，1H), 7.80-7.91 (m, 1H), 8.06-8.Π (m， 1H), 8.32-8.42 (m, 1H); HPLC-MS: 1.712 分鐘，423 [M+H]+。 1-23 vO 】HNMR(400 CDC13): δ U3-1.33 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.70-1.97 (m, 8H), 1.97-2.12 (m, 4H), 3.15-3.25 (ms 2H), 4.22 (s, 2H), 4.24-4.34 (ms 1H), 4.59-4.71 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 7.10 (dd，1H), 7.50 (dd，1 H)，7.80 (dd，1 H), 8.58 (dd，1 H), &97 (dd，1H); HPLC-MS· 1.599 分鐘，424 [M+H]+。 1-24 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18-1.60 (m , 8H), 1.63-1.80 (m, 5H)， 1.81-1.97 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 4.16 (8,2H), 4.22~4_34 (m，1H)5 7.02-7.14 (m，1 H)， 7 .4 8-7.57 (m，1H), 7.70-7.82 (m，2H)， 8.35-8.42 (m，1H)，8.42-8.55 (m，1H)， 8.99-9.06 (m，1 H); HPLC-MS: 1.673 分 鐘，438 [M+H]+。 215 200944520 1-25 v〇 F !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.50 (br ss 1H), 8.38 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)S 7.56 (m5 1H), 6.86 (ds 1H), 6.75 (d，1 H), 4.0 (s，2H)，3.17 (d，2H)， 2.05-1.60 (m, 4H), 1.31-1.15 (m, 5H); UPLC-MS: 0.72 分鐘，407 [M+H]+。 1-26 ]H NMR (400 MHz? DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1H)S 8.91 (d, 2H)S 8.76-8.63 (m, 2H), 8.40 (d，1H)，7.74 (ddd，1H), 7·50 (t，1H)， 7.22 (br s, 1 H), 4.17 (ss 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.13-1.20 (m, 9H); UPLC-MS: 0.47 分鐘,418[M+H]+。 1-27 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.60-1.79 (m 5 3H), 1.80-1.91 (m, 2H)S 1.95-2.06 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 2H), 4 .05 (s, 2H), 4.60 (br s，1 H)，6.30-6.34 (m，1 H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.70-7.76 (m, 1 H), 8.11-8.13 (m5 1 H), 8.28 (dt, 1 H), 8.34 (m, 1H); UPLC-MS: 0.67 分鐘,418[M+H]+。 1-28 vO _〇2c^〇^ ^ NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 1.68-1.94 (m5 5H), 1.97-2.22 (m , 4H), 3.32 (td, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.08-4.25 (m5 2H), 5.20 (d，1H)，6.37-6.41 (m，1H)，7.46-7.57 (m， 1H), 7.98-8.05 (m, 1 H), 8.56 (ddd, 1 H), 8.73-8.79 (m, 1H)，8.94-8.99 (m，1H), UPLC-MS: 0.48 分鐘，398 [M+H]+。 1-29 vO *H NMR (400 MHz5 CDC13): δ 1.92 (br s, 4H), 2.00-2.18 (m, 5H), 3.28-3.42 (m, 2H)，4.19-4.29 (m，2H)，6.55 (t，1H), 6.98-7.11 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.17-8.21 (m, 1H), 8.30-8.37 (m, 1 H), 8.41 (br s, 2H); UPLC-MS: 0.54 分鐘，405 [M+H]+。
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1-30 vp F ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20-1.28 (m，2H)，1.68-1.79 (m，3H)， 1.86-1.93 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H)5 3.94 (s, 2H), 7.43-7.48 (m，2H)，8.13-8.19 (m，2H), 8.54-8.61 (m，1 H), 8.76-8.82 (m，1H)，8.88 (s, 1H)， 8.89 (s, 2H); UPLC-MS: 0.47 分鐘，435 [M+H]+ ° 1-31 yC !H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.80-1.99 (m, 4H), 2.08 (s, 5H), 3.40 (d, 3H), 3.89 (s, 2H), 7.1 9-7.30 (m, 1H), 7 .4 4 (t，1H)，7.89 (s，2H)，8.88 (d，4); UPLC-MS: 0_41 分鐘,406 [M+H]+。 1-32 vO VfNH lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.41-1 .47 (m, 2H), 1.59-1.90 (m 5 1H), 1.95-2.05 (m，6H), 3.29 (t，2H), 3.92-4.02 (m，1H), 4.06 (s, 2H)S 4.90 (br s, 1 H), 5.78 (br s51 H), 6.35-6.44 (m, 1H), 7.05 (ddd ? 1H), 7.69-7.76 (m, 1H)S 7.86 (dd 3 1H), 8.28 (dl, 1H), 8.32-8.36 (m, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H); UPLC-MS: 0·58 分鐘，464 [M+H]+。 1-33 vO NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.70， 4H)，1.81-1.92 (m，8H), 1.99 (brs，3H), 3.34 (br s5 2H)? 3.46 (br s, 2H)5 4.03 (s, 2H), 7.06-7.13 (m，1H)，7.16 (ddd，1H)， 7.82-7.88 (m，1 H)，7.96-8.03 (m, 1 H)， 8.07-8.14 (m, 2H), 8.35-8.39 (m, 1H); UPLC-MS: 0,49 分鐘，436 [M+H]+。 1-34 vp F ck^ lR NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.85-1.95 (m, 3H), 2.02-2.10 (m 5 2H), 2.11-2.20 (m，3H)，3.34-3.38 (m，3H)， 3.98 (s5 2H), 7.13-7.19 (m , 1H)S 7.38-7.44 (m，1H)，7.44-7.55 (m，1H)， 7.70-7.81 (m5 1 H), 8.10-8.21 (m, 2H)S 8.42-8.49 (m, 1 H), 8.4 9-8.60 (m, 2H); UPLC-MS: 0.51 分鐘,452 [M+H]+。 217 200944520 1-35 vO o !H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.35-1.42 (m, 2H), 1.73-1.81 (m , 2H), 1.84-1.95 (m, 4H), 2.01-2.16 (m, 5H), 3.31-3.34 (m, 7H), 3.35-3.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 1 H), 7.26-7.32 (m? 1 H), 7.91-8.05 (m, 3H), 8.06-8.11 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H); UPLC-MS: 0.54 分鐘，450 [M+H]+。 1-36 vO F W NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.42 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 1.91 (d，2H), 2.07 (d，2H)，3.38-3.46 (m， 2H)，4.17 (s，2H)，7.25 (d, 1H), 7.75 (dd， 1H), 7.90 (d, 1 H), 8.23 (t，1 H)，8.32 (d, 1 H), 8.40 (dd 51H)S 8.53-8.65 (m, 2H), 9.03 (dd，1H); UPLC-MS: 0.58分鐘，485 [M+H]+。 1-37 vO F !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.65- 1.81 (m，1H), 1.84-2.14 (m，7H), 3.27-3.35 (m, 2H)，4.12 (s，1H), 4.17 (s, 2H)，4.704.86 (m，1 H)，7.49 (d，1 H)， 7.65- 7.83 (m , 4H), 7.8S (d, 1H), 8.39 (dd 5 2H), 8.99-9.04 (m, 2H); UPLC-MS: 0.58 分鐘，484 [M+H]+。 1-38 vO NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.69-1.81 (m , 3H), 1.88-2.09 (m, 6H), 3.33-3.4. (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.77 (dd, 1 H), 7.86-7.98 (m, 3H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.41(dd, 1H)S 9·04 (dd，1H); UPLC-MS: 0.48 分鐘，433 [M+H]+ 〇 1-39 vO 6 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29-1.41 (m，2H)，1.74 (td，3H)， 1.89-1.98 (m，2H), 2.03-2.09 (m，2H), 3.41 (t, 2H), 4.17 (8, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.73-7.88 (m，3H), 8.00 (brs, 1H)， 8.40(dd，1H); UPLC-MS: 0.53 分鐘，416 [M+H]+ 〇
218 200944520
1-40 V〇 !H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.19-1.35 (m，2H), 1.73-1.98 (m，3H), 2.00-2.13 (m，4H), 3.32 (t, 2H), 4.23 (s，2H), 4.72-4.83 (m, 1H)，6.51 (d，1H)，7.12-7.23 (m，1H)，7.46-7.55 (m，1 H)，7.65 (d，1 H)，7.69-7.77 (m，1H), 8.16 (dd，1 H)， 8.54-8.61 (m，1 H)，8.62-8.69 (m，1H)， 8 .68-8.75 (m s 1H), 8.93-9.01 (m, 1H); UPLC-MS: 0.46 分鐘，417 [M+H]+。 1-41 V〇 NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.17-1.34 (ra5 2H), 1.70-1.97 (m, 3H), 1.99-2.12 (m, 4H)S 2.37 (s5 3H), 331 (t, 2H), 4.23 (s , 2H), 4.68-4.79 (m, 1 H)s 6 .49 (d, 1H)5 7.45-7.58 (m, 3H), 8.12 (dd, 1 H), 8.43-8.52 (m, 1 H), 8.54-8.62 (m，1 H)， S.65-8.71 (m, 1 H), 8.93-9.01 (m, 1H); UPLC-MS: 0.49分鐘,431 [M+H]+。 1-42 vO F !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.16-1.37 (m，2H), 1.73-1.99 (m，3H)，2.01-2.12 (m，4H)，3.32 (t，2H), 4.23 (s, 2H)，4.82 (t， 1H), 6.49 (d, 1HX 6.75-6.83 (m, 1H)S 7 .44-7.57 (m，2H)，7.73-7.86 (m，1 H)， 8.09-8.19 (m, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 8.69-8.76 (m，1 H)，8.92-9.00 (m，1 H); UPLC-MS: 0.52 分鐘，435 [M+H]+。 1-43 vO ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17-1.36 (m5 1.74-1.98 (m ? 3H), 1.99-2.13 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)S 3.33 (ts 2H), 4.23 (s, 2H), 4.79 (t, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.97-7.07 (m, 1H), 7.29-7.40 (m，1H)， 7 .45-7.56 (m，1 H)，8.05-8.16 (m，1 H)， 8.54-8.62 (m，1 H)，8.70-8.81 (m，1H)， 8.93-9.01 (m，1H); UPLOMS: 0.53 分鐘， 449 [M+H]+ 〇 219 200944520 1-44 vO *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17-1.36 (m，2H)，1.72-1.98 (m，3H)，1.99-2.12 (m, 4H), 3.32 (t, 2H), 4.23 (s5 2H), 4.78 (t，1H)，6.50 (d，1 H), 7.38-7.56 (m，2H), 7.58-7.66 (m，1H)，8.04-8.12 (m, 1H), 8 .47-8.53 (m, 1 H), 8.55-8.61 (m, 1 H), 8.62-8.69 (m，1 H)，8.93-9.01 (m，1 H); UPLQMS: 0.50分鐘，435 [M+H]+。 1-45 vO pH° NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.18-1.37 (m，2H)，1_73-1，99 (m，3H), 2.00-2.13 (m，4H)，3.33 (1，2H)，4.24 (s，2H), 4.65-4.79 (m, 1 H), 6.50 (d51H)5 7.25-7.35 (m，2H)，7.42-7.57 (m，3H)， 7.62-7.72 (m，1H)，8.32-8.41 (m，1 H)， 8.53-8.64 (m, 1H), 8.94-9.03 (m, 1H); UPLC\MS: 0.61 分鐘，500 [M+H]+。 1-46 vO F !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.16-1.36 (m, 2H), 1.75-1.98 (m? 3H), 2.01-2.14 (m, 4H), 3.31 (t, 2H), 4.24 (s, 2H); 4.65-4.75 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1 H), 7.46-7.55 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H)S 8.26-8.35 (m , 1H), 8.53-8.63 (m, 1H), 8.90-9.03 (m, 1 H); HPLC\MS: 1.851 分鐘，434 [M+H]+。 1-47 vO NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.19-1.34 (m, 2H), 1.75-1.97 (m, 3H), 2.01-2.11 (m5 4H), 3.32 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.71 -4 .78 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 7.33-7.39 (m, 1 H)，7.47-7.54 (m，1H)，7.65-7.71 (m，1H)，7.78-7.83 (m，1H), 8.35 (d， 1H), 8.53-8.62 (m, 2H), 8.76-8.82(m, 1H)，8.97 (dd，1H); HPLOMS: 1.485分 鐘,417[M+H]+。
220 200944520
1-48 vO 】H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1 · 18-1 _37 (m , 2H), 1.72-1.98 (m , 3H), 2.00-2.14 (m，4H)，3.32 (t, 2H)，4.23 (s, 2H), 4.68-4.79 (m, 1H)，6.46-6.57 (m, 1H)， 6.96-7.06 (m, 1 H), 7.46-7.56 (m5 1H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 1 H), 8.27-8.40 (ms 2H), 8.54-863(m, 1H), 8.93-9.01 (m，1H); HPLOMS: 1.589分 鐘，435[M+H]+。 1-49 NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17-1.34 (m，2H), 1.73-1.98 (m,3H)，1.98-2.13 (m, 4H)，3.32 (t，2H)，4.23 (s，2H)， 4.74-4.82 (m, 1 H), 6.50 (dds 1 H), 7.22-7.33 (m，1 H), 7.45-7.56 (m，1H), 7.66-7.74 (m, 1H),.79-7.91 (m, 1H), 8· 13-8.21 (m，1H)，8.28-8.37 (m，1 H)， 8.53-8.62 (m, 1 H), 8.94-9.01 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.48 分鐘，435 [M+H]+。 1-50 vO CKH ^ NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.26-1.42 (m，2H), 1.67-1.83 (m，3H)， 1.85-1.97 (m, 2H), 2.02-2.13 (m3 2H), 334-3.41 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.15-7.28 (m, 1 H), 7.53 (quin, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.85-7.96 (m, 1H), 8.35-8.51 (m, 3H), 8.54-8.59 (m, 1 H)， 9.01-9.05 (m，lH);UPLC\MS: 0.49 分 鐘，435 [M+H]+。 1-51 vO NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.25-1.43 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 3H)S 1.85-1.98 (m，2H)，2_02·2.12 (m，2H)， 2.58 (s，3H)，3.36-3.46 (m，2H)，4.17 (s, 2H)，7.13-7.28 (m，1H)，7.29-7.41 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 1H), 7.81-7.98 (m, 2H)，8.37-8.45 (m，1 H)，8.46-8.61 (m, 2H)? 9.01-9.07 (m, 1H); UPLC\MS: 0.76 分鐘,431 [M+H]+。 221 200944520 1-52
W NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.44 (m，2H), 1.67-1.84 (m，3H)， 1.86-1.98 (m, 2H), 2.02-2.11 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.17-7.29 (m, 1 H)s 7.71-7.79 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 8.18 (t, 1 H), 8.33 (d, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H), 8.46-8.65 (m5 2H), 8.99-9.05 (m，1 H); UPLC\MS: 0.75分鐘，442 1-53
1-54
1-55
[M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 1.26-1.45 (m, 2H)S 1.66-1.85 (m , 3H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.01-2.14 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.21-7.30 (m，1H)，7.69-7.80 (m, 1H), 7.81-7.89 (m，1H)，8.24-8.35 (m, 1 H), 8.36-8.44 (ms 1 H), 8.55-8.72 (m, 2H), 8.99-9.06 (m5 1H), 9.20-9.28 (m, 1H), UPLCVMS: 0.58 分鐘,418|>1+11]+。 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 9.02 (dd, 1H), 8_40 (dd, 1H)，8.25-8.37 (m， 2H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (t5 1H), 7.25 (d, 1H)S 4.17 (s, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 3H), 1.26-1 .40 (m5 2H); UPLC-MS: 0·52分鐘，441 [M+H]+及 221[M+2H]2+。 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 8·94 (s, 1H), 8.49 (d, 1 H), 8.35 (br s, 1 H), 8.36 (m，1H), 7.77_7.66 (m，1H)，7.52 (d， 1H)5 7.02 (br s, 1H)，4.13 (br s，1H)，4.0 (s，2H), 3.02 (d，2H), 2.05-1.84 (m，4H)， 1.74-0.80 (m，5H); UPLC-MS: 0.66 分鐘，
1-56
F
407 [M+H]+。 lU NMR (400 MHz, DMS0-d6): δ 8.96 (s，1H)，8 .48 (d，1 H), 8.37 (br s，1 H)， 8.28 (s, 1 H)，7.75 (m，2H), 6.72 (m, 1 H), 4.0 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.05-1.60 (m, 4H), 1.31-1.15 (m, 5H); UPLC-MS: 0.63 分鐘，407 [M+H]+。 222 200944520 1-57 V〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18-1.33 (m，2H)，1.56-1.73 (m，3H)， 1.84 (d，2H)，1.97 (d，2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3 .43-3.50 (m, 4H), 3.71-3.78 (m 5 4H), 4.01 (s, 2H), 6.15 (br s, 1H), 7.12-7.19 (m，1H), 7.19-7.36 (m，2H), 7.65 (dd，1H)，7.84 (td，1H), 8.10 (d， 1H), 8.32-8.39 (m, 1H), 13.62 (br s, 1H); UPLC-MS: 0.67分鐘，424 [M+H]+。 1-58 V〇 F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1 .40 (m，2H)，1.69 (t，3H)，1.86 (d， 2H)，1_99 (br s，2H)，3.16 (d，2H)，4.03 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.57-7.64 (m 5 1H)? 7.72-7.80 (m, 2H), 7.82-7.87 (m s 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.10 (dts 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 8.35-8.40 (m，1H); UPLC-MS: 0.63 分 鐘,433 [M+H]+。 1-59 V〇 F 】H NMR (400 MHz，MeOD-d4): δ 1_41 (br s，3H)，1.82-2.00 (m, 3H)，2.03-2.19 (m, 4H)，3.23-3.28 (m，1 H), 4.22 (s，2H), 7.36-7.49 (m, 2H)，7.61-7.74 (m，2H)， 7.81-7.88 (m, 1H)S 7.92-8.00 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 1H ), 8.86 (dd, 1H), 9.10 (dd, 1H); UPLC-MS: 0.56 分鐘，433 [M+H]+。 1-60 V〇 ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.31-8.41 (m，2H)，8.07 (d，1 H)，7.80 (ddd，1 H)， 7.49 (dd，1 H), 7.09-7· 15 (m，1H)，6.85 (dd，1H)，4.14 (s，2H), 3.14 (d，2H)， 1.74-2.09 (m，(m，1 OH)。
實例2 式(IIB)化合物之製備 223 200944520
(HB) 實例2-1 以上基)-2-嗒畊基1胺H甲芊、丄p—复土 基)-1-農錐-3_氮雜嫘「4.51啓-2_酮鹽酸_ ❹ 5 在密封小瓶内，將5-(2-氟苯基)-2-嗒畊胺（中間物25， 29.1耄克，〇·154毫莫耳)及(反)_2_酮基_3-(2-p比咬基)]_氧雜 _3_氮雜螺[4.5]癸_8_醛（類似於中間物12方法12b製備，4〇 毫克，0.154毫莫耳)溶解在ι，2-二氣乙烷（1毫升）中。加入 異丙醇鈦(IV) (0.090毫升，0.307毫莫耳)並將反應在6(rc ίο 攪拌3小時。然後使反應冷卻至室溫。加入NaBH4 (29.1 毫克，0.768毫莫耳)及乙醇(〇·5毫升)(小心：氣體釋出）並將 混合物在室溫擾拌過夜（約20小時）。將混合物用DCM (2 〇 毫升)稀釋，加入飽和的K2C03水溶液(2毫升)並將混合物 在室溫攪拌30分鐘。將混合物用DCM (3x3毫升）萃取。將 15 有機層合併，經由濾管過濾並在真空乾燥缘得到粗物質， 將其經由Biotage石夕膠管柱層析法(BiotageSPl，12+M)用 DCM/Et20 100:0至60:40 (25cv)之梯度洗提而純化後得到 混合物其再經由MDAP純化（製備級管柱：AXIA50X21毫 米；方法：Focus 02: 40% (B)至 45% (B)於 1 分鐘；45% (B) 20 至 80% (B)於 7 分鐘；80% (B)至 100% (B)於 1 分鐘；100% 224 200944520 (Β)經1.5分鐘；其中移動相A: NH4HC〇3溶液10毫莫耳濃 度，pH 10 ; B: ACN)。將產物部份合併並乾燥德 ⑻各《[H域苯基)·2+井基]胺基}甲基) 5 ❹ 10 15 Ο 20 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_之白色固體 18.8 毫克，28%)。 /HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.20-1.36 (m, 2H,) 1.73-1.94 (m, 3H), 1.97-2.09 (m, 4H), 3.38 (t, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.77-4.87 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.13-7.20 (m , 1H) 7.22-7.28 (m, 1 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.67-7.79 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 1H)，7.99-8.06 (m，1H)，8.24-8.31 (m，ih)，’ 8.31-8.39 (m，1H)，8.50-8.58 (m，1H); UPLC-MS: 0.78 分鐘， 434 [M+H]+。 ’ 將上述化合物懸浮在EhO (0.5毫升）中並加入在Et2〇 中的1MHC1(1.2當量，0.052毫升，〇·〇52毫莫耳）。將所 得的固體用EhO (3x0.3毫升)研製並在真空下乾燥後得到 標題化合物之白色固體（16.3亳克，23%)。 實例2-2 基)-2_嗒畊基1脸l甲其 氮雜螺丨4.51癸-2-酮驄醯_ 將（反)·2-酮基_3-(3-嗒啡基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-醛（中間物60，40毫克，0.153亳莫耳)及5-(2-氟苯基)_2_ 哈啡胺（中間物25, 29.0毫克，0.153毫莫耳）懸浮在密封小 瓶内的一氯甲燒(2毫升）中。加入異丙醇鈦(IV) (0.090毫升， 〇.306毫莫耳)並將所得的溶液在45°C攪拌5小時後在室溫 225 200944520 過夜(約18小時）。加入NaBH4 (29.0毫克，0.765毫莫耳） 及乙醉（1毫升)並將混合物在室溫授掉4小時，然後加入飽 和的NaHC〇3溶液(2毫升)並將混合物在室溫擾拌30分鐘 後用DCM(3x：2毫升)萃取。將有機層合併並乾燥（真空)後 5 得到粗物質，將其經由KP-NH層析法(Biotage SP1，12+M) 用環己烷:EtOAc 100:0至50:50 (約25cv)之梯度洗提而純化 後將其再經由矽膠層析法(2克）用0%-50% Et20/DCM之 梯度洗提而純化後得到（反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-塔畊基]胺 基}曱基)-3-(3-塔〇井基)-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之白色 10 固體（13毫克）。 H NMR顯示存在雜質（在4.14 ppm之單峰)其假設是 對應的順異構物(〜10%) ; NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.22-1.35 (m，2Η)，1.77-1.98 (m, 3Η)，2.00-2.11 (m，4Η), 3.39 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.92 (t, 1H), 7.16 (ddd, 1H), 7.22-7.28 15 (m, 1H), 7.29-7.37 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.91 (td , 1H), 8.04 (d，1H)，8.53-8.61 (m，2H), 8.97 (d, 1 H); UPLC-MS: 0.70 分 鐘，435 [M+H]+。 將上述化合物（11.8毫克，〇 〇27毫莫耳）懸浮在Et2〇 (0.5毫升）中並加入在Et2〇中的1 MHC1(1 2當量，〇 〇32 2〇 毫升，0.032毫莫耳）。將所得的固體用Et2〇(3x〇 3毫升） 研製並乾燥（真空，4〇。(：經12小時)後得到標題化合物之白 色固體（10.3毫克，14〇/0)。 lH NMR顯示存在雜質（在4.03 ppm之單峰)其假設是 標的化合物之對應的順異構物(〜10%)。 200944520
全部分析數據是陳述在下面表2-1中且其中R、A2及B
曰 · 疋·
B Η (HB) 化合物 編號 R A2-B 分析數據 2-1 ]H NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ F 1.15-1.38 (m，2H)，1.57-1 .77 (m，3H), 1.78- 1.92 (m , 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 3.18-3.33 (m; 2H), 3.96-4.11 (m, 2H)? 7.09-7.20 (m, 1 H), 7.23-7.32 (m, 2H)S 7.33-7.41 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 1H), 7.79- 7.91 (m 5 2H), 8.06-8.16 (m , 2H), 8J3-8.43 (m，2H); HPLC-MS: 2.647 分 鐘，434 [M+H]+。 2-2 F 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19- 1.42 (m, 2H)S 1.62-1.81 (m , 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.98-2.12 (m , 2H), 3.20- 3.34 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H), 7.33-7.44 (ms 1H), 7.44-7.56 (m, 1H), 7.69-7.79 (m, 1H), 7.81-7.93 (m, 1H)，8.08-8.15 (m，1H)，8.34-8.44 (m, 2H), 8.98-9.06 (m , 1 H); UPLC-MS: 0.70分鐘,435 [M+H]+。 227 200944520 實例3 式(nc)化合物之製備
(HC)
^N"As'B 實例3-丄 胺基}甲臬V3-茉1-1-氪雜 -3·:乳鞭Α累「4.5~|誉·2_酮 10 15
將5-(2-氟苯基)_2_η密啶胺（其可以根據w〇 2〇〇3〇1〇175 之揭=製備，29.2毫克，0.154毫莫耳)及(反)_2_酮基_3_苯 基:1_氧雜-3-氮雜螺[4_5]癸各酸（中間物9, 40毫克，0.154 毫莫耳)溶解在無水四氫呋喃（1毫升）中。加入異丙醇鈦(ιν) (0.090毫升，0.309毫莫耳)並將混合物在室溫擾拌過夜（約 π小時）。加入EtOH(0.150毫升)及硼氫化鈉（17 51毫克， 0.463毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。加入一滴水並 將混合物在減壓下蒸發。經由矽膠層析法純化（12+m BiotageSPl)用環己烷:Et〇AclO〇:〇至1:1洗提後在贿2筒 柱(1克）用DCM洗提進行第二次純化。將化合物部份合^ 並蒸發後得到標題化合物之白色固體(0.9毫克，丨％)。 實例3-2 (反)-8-( {[5-(2-氟苯基丄-2-°密咬基1胺基}甲基 228 200944520 基)-1-氣雜-3-氮雜嫘[4.51癸-2-酮鹽醢_ 將（反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8- 醛(類似於中間物12方法12a製備，76.6毫克，0.294毫莫 耳)及5-(2-氟苯基)-2-嘧啶胺(其可以根據WO 2003010175 5 之揭示製備，55.7毫克，0.294毫莫耳)溶解在室溫下的四 氫呋喃（3毫升）中並加入異丙醇鈦(IV) (0.172毫升，0.589 毫莫耳）。將反應攪拌過夜後加入硼氫化鈉(33.4毫克，0.883 €) 毫莫耳)及300微升乙醇。將粗物質倒入飽和的NaHC〇3水 溶液(3毫升）中並用DCM (3x30毫升）萃取，將合併的有機 10 層用相分離器試管過濾並將有機層在真空濃縮。將粗物質 用12MNH管柱用DCM/EtzO從1〇〇:〇至30:70之梯度洗提 而純化後得到（反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]胺基}甲 基)-3-(2-吼啶)-1-氧雜—3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(7.2毫克， 〜7%)。 ’ 15 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.26-1.30 (m, 4Η,) ❹ ^42-1.46 (m，2H)，1.75-1.93 (m，2H)，1.99-2.07 (m，2H)，3.43 (t, 2H), 4.06-4.08 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 1H), 7.17-7.27 (m , 2H)，7.30-7.42 (m，2 H)，7.69-7.75 (m，1 H)，8.28 (dt, 1H)，’ 8-33~8·36 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.53 (d, 1H) ° 2〇 將上述化合物溶解在dcm(1毫升）中並在攪拌下逐滴 加入在Et2〇中的1 MHC1溶液(〇.〇37毫升，0.〇37毫莫耳）。 ^溶液在室溫拌3G分鐘後將沈澱物分離，用Et2〇研 並在40 C的tIj真空下乾燥後得到標題化合物(4 9毫克， 229 200944520 實例3-3 (反)-3-(2-吡啶某)_8_“丨5-(1.3-歧唑-2-基V2-嘧啶基1胺某i甲 基)-1-氧雜_3-氮雜螺「4.51癸-2-酮 在（反)-8-{[(5-漠-2-°密°定基)胺基]甲基定基)-1-5 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物24, 30毫克，0.072毫莫 耳)於二曱亞砜(3毫升）的溶液中加入2-(三丁基錫烷 基)-1,3-噻唑(32·2 亳克，0.086 毫莫耳)及 Pd(PPh3)4(3.32 毫 克，2.87微莫耳）。將混合物在微波爐中照射（12(TC各10 分鐘之2次循環），然後分配在水(5毫升)及DCM (3x5毫升） ίο 之間。將有機層經由Na2S04乾燥，過濾並在減壓下蒸發。 經由層析法（1 〇 克，Si_SNAP 筒枉，DCM/MeOH 100/0 至 93/7) 純化後得到標題化合物（16毫克，52.8%)之白色固體。 實例3-4 基)-8-(7Γ5-Γ2-吡啶基)-2-嘧啶基1胺基}甲 15 基二3-氮雜蟬丨4,51癸-2-酮 標題化合物是類似於實例3_3之製備方法製備，將 2-(三丁基錫烷基)_i，3_噻唑用2气三丁基錫烷基)_吡啶(26 4 毫克，0.072亳莫耳)代替，得到標題化合物（10毫克，28.5 %) ° 2〇 實例 畊基V2-嘧琮某1胺基}甲某V3-(2-吡啶 氮雜嫘丨4,51癸-2-酮 標題化合物是類似於實例3-3之製備方法製備，將 2_(二丁基錫烷基)-1，3-噻唑用2-(三丁基錫烷基)-嗒畊(26.5 230 200944520 得到標題化合物(5毫克，16%)。 毫克，0.072毫莫耳)代替， 實例3-6 ， ~~〔{「5 咪唑-2-基}定基1脸其}甲 基)-3」(2_吡°定基氮雜螺「4.51卺_2_酮 5 ❹ 10 15 ❿ 20 標題化合物是類似於實例3-3之製備方法製備，將 "基^(三丁基錫烧基)仙_ ^古克’ 〇.072毫莫耳)代替，得到標題化合物(25 t克，85%)。 實例3-7 L&)'8-{『(5-吡啶某)-]-急雜 -3-氮雜螺「4.5]^_2_酮 ~~ 標題化合物是類似於中間物24之製備方法製備得到 標題化合物之白色固體(3〇〇毫克，0.717毫莫耳539〇。 實例3-8 ' ’ 吡啶某、、葡濰 -3-氮雜螺|~4.5丄癸-2-酮 在（反)-84[(5_溴-2-嘧啶基)胺基]甲基卜3-(2-吡啶基)-1- 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物24, 30毫克，〇.〇72毫莫 耳)於一甲亞磾(3毫升）的溶液中加入2_(三丁基錫烷基)嘧 啶(26.5毫克，〇.072毫莫耳）及肆(三苯基膦)鈀(〇) (3 ^毫 克，2.87微莫耳)並將所得的混合物在微波爐中在12代照 射10分鐘。將粗物質溶液先在SCX筒柱上洗提 (DCM/MeOH/NH3 (在 MeOH 中的 2M 溶液）100/0/0 至 80/10/10)並蒸發至乾。經由矽膠層析法(spi自動儀器， 231 200944520 SNAPl〇lsi 筒柱，用 0%-10%MeOH/DCM 之梯度洗提） 後待到標題化合物之白色固體（15毫克，0.036毫莫耳，50 %)。 ί_51_3-9 5 塔畊基V2-嘧啶基1胺某}甲某V3彳2-吡啶 氮雜嫘「4.51 蔡獅 標題化合物是類似於實例3-8之製備方法製備，將 2-(二丁基錫烷基)嘧啶用1-曱基_2-(三丁基錫烷基)嗒 °井(26.5毫克，0.072毫莫耳)代替得到標題化合物之白色 10 固體(7毫克，0.015毫莫耳，21%)。 實例3-1 0 苯基-2-嘧啶某)胺基1甲某塔畊基)-1-氳雜^ 錐螺「4.51巷-2-酮鹽酸鹽 在2毫升微波爐小瓶内，將2-氯_4_苯基嘧啶(18.17毫 15 克’ 0.095毫莫耳)及(反)各(胺基曱基)-3-(3-。荅畊基)-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物41方法41a，25毫克，0.095 毫莫耳)溶解在N，N-二曱基乙醯胺(2毫升）中。將反應混合 物先在150°C照射30分鐘後在16〇。(：再經30分鐘。加入 DIPEA(0.033毫升，0.191毫莫耳)並將混合物在15〇。〇照射 20 3 0分鐘。在真空將溶劑移除，將殘留物用異丙醇(2.0毫升) 溶解並加入DIPEA (0.033毫升，0.191毫莫耳）。將反應混 合物在140°C照射45分鐘後經由離子交換筒柱純化(sex 1 克，Varian)，用MeOH清洗並用在MeOH中的2M氨洗提。 將所得的物質經由快速層析法(Biotage SP1 NH2 Varian 232 200944520 12Μ管柱）用環己烷及醋酸乙酯洗提而再純化後得到 (反)-8_{[(4_苯基嘴咬基)胺基]甲基}_3-(3-塔σ井基)小氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之無色油（9毫克）。 5 Ο 10 15 ❿ 20 :H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.96 (dd, 1Η), 8.55 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 3H), 3.31 (m, 2H), 2.06-1.14 (m，14H); UPLC-MS: 0.57 分鐘，424 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與在Et20中的 1 M HC1 (1.0當量）反應後得到標題化合物之無色固體(9 9 毫克）。 實例3-11 L尽）-8-({[4-Π-六氫吡啶基V2-嘧啶基1胺基}甲某V3-G-嗒ρ井 基)-1-氣雜-3-氮雜螺丨4.51路-2-酮二鹽酸鹽 在2毫升微波爐小瓶内，將2_氯_4_(1_六氫吡啶基)嘧 咬(18.84毫克，0.095毫莫耳)及(反)_8_(胺基曱基塔畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_(中間物41方法41a, 25毫 克’ 0.095毫莫耳）溶解在N，N_二甲基乙醯胺(2毫升）中並先 在150°C照射30分鐘後在i6〇〇c再經3〇分鐘。在真空下將 溶劑移除，將殘留物用異丙醇(2 〇毫升）溶解並加入dipea (0.033毫升，〇j91毫莫耳）。將反應混合物在i5〇〇c照射1 小時後在180°C經2小時。將混合物經由離子交換筒柱純化 (1克’ Varian)，用MeOH清洗並用在MeOH中的2M氨洗 提。將所得的物質經由快速層析法(Biotage SP1 NH2 Varian 12M管柱）用環己烷及醋酸乙酯洗提而再純化後得到 233 200944520 (反)-8-({[4-(l-六氫吡啶基)-2-嘧啶基]胺基}曱基)_3_(3_嗒0井 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之無色油(4.4亳克）。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (dd, 1Η), 8.55 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 3H), 3.31 (t, 2H), 2.06-1.14 (m, 14H); UPLC-MS: 0.57 分鐘，424 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與在Et20中的 1 M HC1 (2.0當量）反應後得到標題化合物之無色固體(4 4 毫克)。 〇 膏例3-12 (反苯基甲棊)氧茱1-2-口密啶基}脸基）甲某i-3-G-口容 a井羞).:1•氧雜-3-氮雜螺「4.51啓-2-¾同鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例3_1〇之製備方法製備將2_ 氯-4-苯基嘧啶用2-氣-4_[(苯基曱基)氧基]嘧啶(21 〇亳克， 〇.095毫莫耳)代替，得到標題化合物之無色固體(5.0毫克）。
全部分析數據是陳述在下面表3-1中且其中尺、入3及B
234 200944520
化合物 編號 R A3-B 分析數據 3-1 Ph F ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17-1.31 (m，2H), 1.73-1.96 (m, 3H)，1.97-2.11 (m, 4H)，3.46 (t，2H), 3.82 (s，2H)， 5.25-5.34 (m, 1 H), 7.12-7.27 (ms 2H)? 7.31-7.46 (m 5 4H), 7.52-7.63 (m, 3H), 8.48-8.54 (m , 2H); UPLC-MS: 0·82 分 鐘5 433 [M+H]+。 3-2 V〇 F XH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17-1.27 (m52H), 1.58-1.75 (m , 3H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.92-2.00 (m , 2H), 3.21-3.28 (m, 2H), 4.00 (s? 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.24-7.43 (in, 3H), 7.51-7.62 (m? 2H), 7.80-7.86 (m5 1H), 8.07-8.09 (m5 1H), 8.34-8.38 (m，1H), 8.46-8.50 (m， 2H); UPLC-MS: 0.89分鐘，434 [M+H]+。 3-3 V〇 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.85 (2H s s) ，8.33 (2H, m)，7.86 (1H，d)，7.73 (1H， m)，7.31 (1H，d), 7.06 (1H, td), 5.59 (1H， t) ，4.07 (2H，t)，3.46 (2H, t)，2.02 (4H， m), 1.83 (3H, m), 1.70 (3H, br s), 1.28 (3H，m); UPLC_MS: 0.68 分鐘，423 [M+H]+ 〇 3-4 V〇 €KH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.93 (1H, s)，8.67 (1H，m)，8.32 (2H，m), 7.74 (2H， m), 7.61 (1H, d), 7.23 (1H, ddd), 7.05 (1H，m), 5.52 (1H, t)，4.06(2H，br s), 3.42 (2H, m), 2.02 (5HS m), 1.84 (3H, m), 1.27 (2H，m); UPLC-MS: 0.62分鐘,417 [M+H]+。 3-5 vO !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (2H, br s)，8.93 (1H, d)，8·61 (1H, dd)，8.50 (1H，d)，8.35 (1H5 dd), 8.28 (1H，dt)，7.73 (1H，ddd), 7.06 (1H，ddd)，5.53 (1H，t), 4.06 (2H, br s)5 3.47 (2H, t), 2.03 (4H, m), 1.84 (3H, m), 1.28 (3H, m); UPLC-MS: 〇·63 分鐘，418[M+H]+。 235 200944520 3-6 vO ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.32 (4H, m)，7.73 (1H，ddd), 7.56 (1H，s)，7.06 (2H，m)，5.37 (1H，t)，4.06 (2H，br s)，3.64 (3H，s)，3.42 (2H, t)，2.03 (4H，m)，1.83 (3H, m)，1_30 (3H，m); UPLC-MS: 0.50分 鐘，420 [M+H]+。 3-7 V〇 e^NH JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.34 (1H, dt), 8.28 (3H, m), 7.72 (1H, ddd), 7.05 (1H，ddd)，5.22 (1H, t)，4.06 (2H，br s), 3.34 (2H, t), 1.98 (4H, m), 1.79 (3H, m), 1.23 (3H，m); UPLC-MS: 0.74分鐘，418 及420 [M+H]+。 3-8 vO cKH !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.29 (2H, s), 8.75 (2H, d)5 8.31-8.41 (1HS m), 8.27 (1H，d)，7.72 (1H, ddd), 7·16 (1H，t)， 7.00-7.08 (1H，m)，5.55 (1H，t)，4.06 (2H， s), 3.48 (2H, t)5 2.02 (4H, d), 1.70-1.93 (3HS m), 1.17-1.35 (2H, m); UPLC-MS: 0.65分鐘，418 [M+H]+。 3-9 vO !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.42 (1H, dd)，9.21 (1H，dd)，8_65 (2H，br s)， 8.31-8.37 (1H，m)，8.27 (1H，d)，7.72 (1H， ddd), 7.58 (1H, dd), 7.05 (1H, ddd)5 5.61 (1H，t)，4.02-4.10 (2H, m), 3.46 (2H，t)， 1.95-2.08 (4H, m), 1.73-1.93 (3H, m), 1.22-1.33 (2H，m); UPLC-MS: 0.57分鐘， 418 [M+H]+。 3-10 vO (M >N 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (dd，1H)，8.39 (dd，1H)，7.99 (br s，1H)， 7.79 (br s51H), 7.74 (ddd, 1H), 6.53 (br s, 1H)，4.14 (s，2H), 3.95-3.57 (m，10H)， 3.30 (brs, lH), 2.13-1.17 (m? 11H); UPLC-MS: 0.57分鐘,424 [M+H]+。 3-11 Q !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 7.99 (br s5 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.95-3.57 (m, 4H), 3.30 (br s, 2H), 2,13-1.17 (m，16H);UPLC-MS:0.57 分 鐘,424 [M+H]+。
236 200944520 3-12 V〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ 9.01 (dd, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.38 (dd, 1H), rf vi 8.16 (m, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.51-7.36 (m, 5H), 6.47 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.2 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.08-1.14 (m, 9H); UPLC-MS: 0.60分鐘，446 [M+H]+。 實例4 式(IID)化合物之製備
Η 5 實例4-1 (反)-3-(2-吡啶基•吡咯啶某畊某1胺某}甲 基VI-氧雜-3-氮雜螺丨4.51癸-2-酮鹽醯鹱 ❿ 標題化合物是類似於實例1-3之製備方法製備，將5-(2- 嘧啶基)-2-吡啶胺用6-(1-吡咯啶基)-3-嗒畊胺（此可根據 1° US41〇4385 或 DE2737542 之揭示製備，30 毫克，0.183 毫 莫耳)代替並用MDAP純化後得到標題化合物(6毫克）。 實例4-2 氟茉某V3-嗒畊基1胺基}甲基V3-Q-吡嘧 氤雜嫘丨4.51癸-2-酮 15 將(反)-8-{[(6-氯-3-嗒畊基)胺基]曱基}·3·(2-吡啶基)-1· 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物23, 82毫克，0.219毫莫 237 200944520 耳）、（2-氟苯基)硼酸(33·8毫克，0 241毫莫耳）、Pcj(PPh3)4 (12.67毫克，10.97微莫耳)及碳酸納(59 3毫克，〇 559毫莫 耳)放在氮氣壓下的小瓶内。然後加入甲苯微升）、乙醇 (430微升)及水(43〇微升)並將混合物在11〇它加熱6小時。 5 使混合物冷卻至室溫並加入20毫升Ac0Et及10’毫升飽和 的K：2C〇3洛液。將水層用20亳升的Ac〇Et萃取。將合併 ，有機層用2G毫升鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥，過遽並 瘵發至乾。將所得的化合物經由快速層析法純化(Bi〇tage SP1，50克SNAP矽膠管柱）用下面的洗提液：A:環己烷/B:
10 AcOEt·· 0% B 經 3 分鐘，〇%至 100% B 在 2〇 分鐘，6〇% B 經6分鐘，60% B至100% b在5分鐘，1〇〇❶/。b經5分鐘。 將洛劑蒸發後得到標題化合物之微黃色固體(76毫克，76 %)。 J 實例4-3 15 (反)-8-({[\6_(3,5-二氟笨基V3-塔p井基1胺某}甲基)_3-Γ3-卷口井 基)小氧雜_3-氮雜螺Γ4·51癸-2-酮二鹽酴鵾 方法a ❹ 將碳酸鉀(253毫克，1.830毫莫耳）、（反)_8_{[(6_氯_3_ 嗒畊基)胺基]曱基}-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸 20 -2·酮（中間物42方法42a，343毫克，0.915毫莫耳）、
PdCl2(PPh3)2(32.1 毫克，0.046 毫莫耳)及(3,5-二氟苯基)硼 酉欠(289毫克，1.830宅莫耳)种入微波爐反應小槪内並放在 氮氣壓下。加入脫氣的乙腈(9毫升)及脫氣的水(3毫升）並 在微波爐反應器内將所得的二相系統授拌並加熱至12〇°c 238 200944520 5 ❹ 10 15 Ο 20 經45分鐘。將混合物在減壓下蒸發並將所得的混合物分配 在二氣甲烷(75毫升)及水(75毫升)之間並經由疏水性玻璃 料(相分離器筒柱)過濾。將水層再度用二氯曱虎(2χ5〇毫升) 萃取。將合併的有機層在減壓下蒸發並將所得的殘留物經 由逆相層析法在Biotage上純化(Α相：水95%,乙腈4.9%， 甲酸0_1%;3相：乙腈99.9%，甲酸〇.1〇/0;用1〇〇〇/〇八開 始洗提，然後梯度至5%A/95%B然後等分在5%a/95%B, 然後回到100% A; SNAP 100克C-18管柱）。將含所要的產 物之部份在減壓下部份蒸發後填在SCX(10克）筒柱上。將 筒柱用MeOH且隨後用在MeOH中的2MNH3洗提。將含 產物之部份蒸發後得到（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊 基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮 (198毫克）之白色固體。 ln NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1Η), 8.58 (dd, 1H)，7.48-7.62 (m，4H)，6.86 (tt, 1H)，6.76 (d，1H)，4.91 (t， 1H)，4.24 (s，2H)，3.49 (t，2H), 2.01-2.14 (m，4H)，1.86-2.00 (m，3H)，1.1-1.35 (m, 2H); UPLC-MS: 0.56 分鐘，453 [M+H]+ 〇 ， 將上述產物溶解在二氯甲烷/Me〇H(3:1，8毫升）中並 用在乙醚中的毫升，丨毫莫耳)處理。將其授拌 鐘後在v-io蒸發器上將揮發物蒸發。加入丙酮(4毫升） 後瘵發。將殘留物用丙酮研製並過濾，用更多的丙酮口毫 升）清洗濾餅。將白色固體收集並在4〇。〇的減壓下乾燥過夜 後得到標題化合物之白色固體(223亳克）。 239 200944520 方法b 將TFA(1毫升，i2.98毫莫耳)添加至[6_(3 5_二氟苯 基)_3_嗒畊基]{[(反)-2-酮基-3-(3-嗒畊基氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-8-基]甲基}胺基曱酸U_二曱基乙酯（中間物57,135 5 毫克，〇.159毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)在室溫的攪拌溶液 中。將混合物攪拌1小時。在減壓下將揮發物蒸發並將殘 留物填在預先調適的SCX管柱(1克)上。用Me0H且隨後 用在MeOH中的2MNH3洗提。將含產物之基本部份蒸發 後得到殘留物，將其經由Biotage (30%-l〇0% Et0Ac/環己❹ 10 烷；12Mnh管柱）純化後得到（反)_8_({[6_(3,5_二氟苯基)_3_ °合σ井基]胺基}曱基)-3-(3-塔σ井基)-1-氧雜_3-氮雜螺[4.5]癸 -2-酮(72毫克)之白色固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.98 (dd, 1Η), 8.58 (dd, 1H)，7.47-7.62 (m，4H)，6.86 (tt，1H)，6.78 (d，1H)，5.06 (brs， 15 1H), 4.24 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.02-2.13 (m, 4H), 1.86-2 01 (m，3H), 1.20-1.35 (m，2H); UPLC-MS: 0.80 分鐘，453 [M+H]+。 ❹ 將71毫克的此物質（0.157毫莫耳)與另兩批次在類似 方法製備之(反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3-塔〇井基]胺基}甲 20 基井基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(279毫克 0.617毫莫耳)及(96毫克，0.212毫莫耳)溶解在二氯甲烧 /MeOH中並用在乙醚中的1MHC1 (2毫升，2毫莫耳)處 理。將其攪拌10分鐘後將揮發物蒸發並將殘留物用乙驗研 製。將固體過爐、，用乙驗清洗並在50°C的減壓下乾燥過夜 240 200944520 ^ 5.°°的高真空下經6小時隨後在7G°C經4M、時進-乂乾燥後得到標題化合物(444毫克)之灰色固體。 4JL4-3A ** 一 -嗒畊基 1 胺基}甲 _(3 _ 嗒吃 癸-2-酮的形忒1夕^^ ❹ 10 15 ❹ 根據實例4-3方法b所得的（反)_8_({[6_(3,5_二氟苯 井基]胺基}甲基)·3_(3_β答喷基)-1-氧雜士氮雜螺 .\2’之自由態驗經由χ_光粉末繞射光譜儀、拉曼光 "a '不差熱分析儀(DSC)& FWR鑑定。根據實例4-3方 法b所侍的(反；)_8_({[6_(3 5_二氟苯基)_3“荅啡基]胺基）曱 基)-3-(3-。合絲)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮之自由態鹼 顯現圖1之XRPD圖案且經鑑定為形式j。 表1顯示根據實例4·3方法b所得的（反)_8_({[6_(3,5_ 二氣苯基)_3+井基]胺基}甲基)_3·(3♦井基)小氧雜冬氮 雜螺[4.5]癸-2-酮之自由態驗之形式1之册〇角度及」間, 隙。 表1 角度 d值 2-0° ---- Angstrom 4.9 18.0 9.8 9.0 10.2 8.6 11.1 8.0 ~一---- 241 200944520 12.3 7.2 14.0 6.3 14.7 6.0 15.3 5.8 16.0 5.6 16.2 5.4 17.7 5.0 18.9 4.7 19.8 4.5 20.0 4.4 20.5 4.3 21.2 4.2 22.2 4.0 23.4 3.8 23.9 3.7 24.4 3.6 24.9 3.6 25.4 3.5 26.3 3.4 27.2 3.3
242 200944520 根據圖1所顯示的（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基] 胺基}甲基)-3-(3-嗒畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮之形 式1之X光粉末繞射圖案展現主要的波峰（以2Θ角（+/· 0.15 5 2Θ角）表示在一或多個下面位置：4.9、9.8、10.2、14.7、15.3、 9、16.2、17.7、19.8、20.0、21.2、22.2、23.4、27.2)。 X光粉末繞射 ® X光粉末繞射(XRPD)分析是使用x’celerator/RTMS型 偵測器在Panalytical X，Pert Pro上進行。擷取條件是：照 1〇 射：CuKa，產生器張力：40kV，產生器電流：40mA，起 始角度.2.0 2Θ，結束角度：45.0ο2θ，步級大小（step size): 〇.〇170°2Θ (取決於實際使用的x’ceierator)，每階段時間： 32.3024秒（約10分鐘）緩慢掃描或9.5秒用於快速掃描。樣 本是在低背景樣本架上製備。已知光譜級繞射數據將根據 15 不同的因子而有稍微的變化例如溫度、使用的濃度及儀 〇 器。從事此項技藝者將了解XRPD波峰位置是受到樣本高 度之差異而影響。本文提到的波峰位置據此是+/- 0.15。2-Θ 之變化。 拉曼光譜 20 拉曼光譜是用在鋁樣本平底盤上的樣本在4公分-1解 析度，雷射=785毫微米，功率輸出1〇〇毫瓦下記錄。 儀器組態· Kaiser RXNl Kaiser Optical System Micro Raman 示差熱分析儀(DSC) 243 200944520 儀器組態：PE DSC 7，not ermetic樣本平底盤，操作 @10K/分鐘至150°C，樣本1.5-5毫克。 DSC溫度曲線是得自使用TA儀器Q2000量熱器。將 樣本秤重放入鋁盤内，將盤蓋放在上面並稍微成波形而沒 5 有將盤子密封。使用每分鐘l〇°C之加熱速率進行實驗。
在？？？ C之起始溫度觀察到焰·化吸熱線。已知測量的吸熱線 波峰是取決於數個因子包括使用的機器、加日速率、校正 標準、濕度及使用樣本之純度。據此，「約？？？°C」一詞是 包括此儀器變異。 ίο FT-IR 紅外線光譜是使用配備4公分―1解析度的Attenuated
Total Reflectance (ATR) Accessory 在 4000 公分·】至 400 公 分範圍之⑽F77/? (TTzermo 光譜儀並配備 DTGS KBr偵測器記錄。
15 實例4-3R £υι§ζί{『6-(3,5-^·氟笨基V3-塔畊基1胺幻甲〇斗 基)-1-氧雜-3-雜螺「4.5〗癸-2-酮的形式2之鑑定 (反)-8-({[6-(3,5_二氟苯基)-3-嗒啡基]胺基}曱基)_3_(3_ 嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之形式2是根據下面 20 方法使用三種不同溶劑經由結晶而獲得： 將50毫克根據實例4.3方法b所得的（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_°荅畊基]胺基}甲基)-3_(3_塔畊基)-1·氧雜-3-氮 雜螺[4.5]癸-2-酮在1毫升Et0Ac中稠漿化並在從〇 4〇<t之 溫度循環下放置經週末。將EtOAc換成MIBK (曱基異丁基 244 5
15 ❹ 20 200944520 酮）或MeOH進行相同的步驟。 經過週末的溫度循環之全部製備，將樣本回收用於分 析。全部樣本彼此間有相同的前_及後_乾燥。 進行下面擴大規模的結晶作用： >將500毫克根據實例4·3方法b所得的(反)各⑽_(3,5_ 二氟苯基)-3_塔呼基]胺基}甲基从(3_β荅呼基)小氧雜_3氮 雜螺[4.5]癸-2_酮在15毫升Me〇Ji中稠漿化並植入得自先 前敘述之晶種。將所得的稠漿攪拌過夜。乾燥過夜後回收 樣本用於IR刀析。將由過據將樣本分離並在的真空乾 燥過夜。乾燥過夜後，_ 436.44冑克。將樣本回收用於 HPLC及NMR _SO)分析。此批次是99純度且經由NMR 顯示與(反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲 基)-3-(3-塔畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2酮吻合。 如此得到的產物經鑑定為（反)二氟苯 基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)_3_(3_嗒畊基)]_氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-2-酮之自由態鹼之形式2並顯現圖5之XRpD圖案。 表2顯示（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱 基)-3-(3-嗒畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮之自由態鹼 之形式2之XRPD角度及d間隙。 表2 角度 d值 2-θ° Angstrom 5.3 16.7 245 200944520 9.7 9.1 10.6 8.4 12.3 7.2 13. 6.7 14.3 6.2 15.8 5.6 16.2 5.5 16.5 5.4 16.9 5.2 17.1 5.2 18.0 4.9 18.7 4.7 19.4 4.6 20.6 4.3 20.9 4.2 21.2 4.2 21.5 4.1 23.0 3.9 23.6 3.8 24.6 3.6
246 200944520
25.4 3.5 25.7 3.5 26.6 3.3 27 Λ 3.3 28.0 3.2 28.4 3.1 28.6 3.1 28.8 3.1 30.0 3.0 30.8 2.9 31.3 2.8 32.7 2.7 33.5 2.7 34.7 2.6 35.3 2.5 36.6 2.4 39.6 2.3 根據圖5所顯示的（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基] 胺基}曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之形 式2之X光粉末繞射圖案展現主要的波峰（以2Θ角（+/- 0.15 247 200944520 2Θ角）表示在一或多個下面位置·· 5.3、9.7、10.6、12.3、16.2、 19-4、20.9、24.6)。 X光粉末繞射 X光粉末繞射(XRPD)分析是使用x’celerator/RTMS型 偵測器在Panalytical X’Pert Pro上進行。擷取條件是：照 射· Cu Κα，產生器張力：40 kV，產生器電流：40mA，起 始角度：2.0。20，結束角度：45.0ο2θ，步級大小（step size): 0·0170°2Θ (取決於實際使用的x’celerator)，每階段時間： ❹ 32.3024秒（約10分鐘)緩慢掃描或9.5秒用於快速掃描。樣 本是在低背景樣本架上製備。已知光譜級繞射數據將根據 不同的因子而有稍微的變化例如溫度、使用的濃度及儀 器。從事此項技藝者將了解XRPD波峰位置是受到樣本高 度之差異而影響。本文提到的波峰位置據此是+/_ 0.15。2-Θ 之變化。 拉曼光譜是用在鋁樣本平底盤上的樣本在4公分-1解 ❹ 析度，雷射=785毫微米，功率輸出1〇0毫瓦下記錄。 儀器組態：Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman 示差熱分析儀(DSC) DSC溫度曲線是得自使用τα儀器Q2000量熱器。將 樣本秤重放入鋁盤内，將盤蓋放在上面並稍微成波形而沒 有將盤子密封。使用每分鐘l〇°C之加熱速率進行實驗。在 2〇8.4°C之起始溫度觀察到熔化吸熱線。已知測量的吸熱線 248 200944520 波峰是取決於數個因子包括使用的機器、加日速率、校正 標準、濕度及使用樣本之純度。據此，「約208.4°C」一詞 是包括此儀器變異。
FT-IR 5 紅外線光譜是使用配備4公分-1解析度的Attenuated
Total Reflectance (ATR) Accessory 在 4000 公分-1 至 400 公 分1範菌之Nexus FTIR (Thermo Nicolet)先譜儀显配備 ❾ DTGS KBr偵測器記錄。 貫例4_4 10 L^)-8-({『6-(2-曱基笨基)-3-塔p井基1胺某}甲其）答吨 基VI-氣雜-3-氮雜嫘「4.51婆-2-酮二鹽酴睡 將(反)-8_({[6-(2-甲基苯基)_3_塔σ井基]胺基}曱基)-1_氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物45, 40.0毫克，0.114毫莫 耳）、3-氯嗒畊(根據WO/0107416製備，13毫克，0.114毫 15 莫耳）、碘化銅⑴（21.62毫克，0.114毫莫耳）、反_1,2_二胺 〇 基環己烷(0.027毫升，0.227毫莫耳）、K3P〇4 (72.3毫克， 0.341宅莫耳）收集在密封小瓶内並懸浮在Μ—二噚烧(4毫 升）中。將所得的混合物在13〇°c攪拌4小時。在真空下將 溶劑移除。將粗物質用DCM (8毫升）溶解並經由分離試管 2〇 過滤。將所得的溶液用Biotage SP1經由12MNH2 Varian 筒柱用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提而純化。標題化合物 用EtOAc洗提並回收為無色的油。然後將其用Bi〇tageSP1 經由12MNH2 Varian筒柱用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提 而再純化’回收標題化合物為幾乎化學性純的無色油(3〇毫 249 200944520 克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 4.92 (br s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 5 2.15-1.11 (m, 9H) ° 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與2.〇當量在 EkO中的1 MHC1反應。將所得的無色固體用Et2〇(3x2 毫升)研製並過濾後得到標題化合物之無色固體(2〇毫克， 0.040毫莫耳）。 1〇 實例4-5 (反)-8-({『6-丄3,5_二甲基茉基)-3-塔畊某1胺篡！甲某ν3-Π-口答 基ΗζΑ雜-3_氮雜嫘丨4.51癸-2-酮二瞳醯醆 將(反)-8-({[6-(3,5-二曱基苯基)-3-塔畊基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物46, 20毫克，0.055 15 毫莫耳）、反-1，2-二胺基環己烷(0.013毫升，0.109毫莫耳） 3-氯嗒畊(根據WO/0107416製備，12.50毫克，0.109毫莫 耳）、Κ3Ρ〇4(34·8毫克，0.164毫莫耳）、碘化銅(1)(1〇 39毫 克，0.055毫莫耳）懸浮在密封小瓶内的ι，4-二喝烧(4亳升） 中並在120°C搖動過夜。將所得的深色混合物在真空下滚 2〇 縮，用DCM (20毫升)溶解並經由分離試管過濾。將有機溶 液濃縮並用Biotage SP1經由12S NH2 Varian筒柱用環己娱^ 及EtOAc之梯度洗提而純化。（反)-8-({[6-(3,5-二甲基笨 基)-3-10合η井基]胺基}甲基)-3-(3-^σ井基)-1-氧雜_3-氮雜螺 [4.5]癸-2-酮是用約70% EtOAc洗提並回收為無色的油（12 200944520 毫克，0.027毫莫耳，49%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H)，7.63-7.61 (m，3H)，7.50 (dd, 1H)，7.07 (br s，1H)，6.73 (d， 5 ❹ 10 15 Ο 20 1H), 4.86 (br t, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.12-1.07 (m, 9H); HPLC-MS: 1.69 分鐘，445 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與2.0當量在
EkO中的1 MHC1反應。將所得的溶液濃縮並用Et2〇(2x5 笔升)研製後得到標題化合物之無色固體（12毫克，〇 023毫 莫耳）。 實例4-6 (反j-8-({j~6-(3-氟苯基)-3-°荅g井基1胺某}甲某\3-f2-氟-3-口U·. 宜基Ujl氧雜-3-氤雜嫘丨4.51癸-2-酮鹱醅鴎 將(反)-8-({[6_(3-氟苯基荅畊基]胺基}甲基)_丨_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物48，80毫克，0.224毫莫耳） 2-氟_3-碘吡啶⑼]毫克，〇.224毫莫耳）、κ3ρ〇4(238亳克， 1.122 毫莫耳）、Cul (42.8 毫克，0.334 毫莫耳）、反-1，2-二 胺基環己烷(0.027毫升，0.224毫莫耳)在密封小瓶内的1>4_ 二畤燒(4毫升）中在120°C搖動過夜（約18小時）。將混合物 乾燥（真空）並將固體用DCM溶解並在過遽筒柱上過遽。將 有機層乾燥（真空)後得到粗物質將其經由KP-NH層析法 (Biotage SP1 25+M 管柱）用 0%_50% EtOAc/環己烷(在 5cv)、50% EtOAc/環己烷(5cv)、50%-100% EtOAc/環己烷(在 5cv)、然後100%EtOAc(5cv)之梯度洗提而純化後得到 (反)-8-({[6-(3-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)-3-(2-氟-3-吼 251 200944520 啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之乳黃色固體(23毫克， 0.051毫莫耳）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.09-1.38 (m, 2Η), 1.81-1.97 (m, 3H), 1.99-2.14 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 3.91 (d, 5 2H), 5.12 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H)，8.09 (dt，1H)，8.16 (ddd，1H); UPLC-MS: 0.56 分鐘，452 [M+H]+。 將上述化合物(23毫克，0.051毫莫耳）懸浮在Et20 (0.5 1〇 毫升）中並加入在Et20中的1 MHC1 (0.061毫升，0.061毫 莫耳），將所得的沈澱物用Et20 (3x0.3毫升)研製並乾燥（真 空，40°C過夜，約20小時)後得到標題化合物之乳黃色固 體(22毫克，20%)。 實例4-7 15 口养基1胺篡丨甲華^2_惫_\咐 啶基M-負.雜-3-氤雜螺丨4.51奋-2-酮鹽酴豳 在密封小瓶内將（反)-8-({[6_(2_氟苯基)-3-塔畊基]胺基} 曱基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物47，40毫克， 0.112毫莫耳）、2-氟-3-碘吡啶(25.03毫克，〇_112毫莫耳）、 20 磷酸鉀（119毫克，0.561毫莫耳）、碘化銅(1)(21.38毫克、 1112毫莫耳)及反_12·二胺基環己烷(〇 〇13毫升，〇.丨12毫 莫耳)在1,4-二哼烷(2毫升）中在12(TCg動過夜（約16小 時）。使混合物冷卻至室溫後將其乾燥（真空）並將固體用 DCM溶解並在過濾筒柱上過濾。將有機層乾燥（真空)後得 252 200944520 到粗物質將其經由KP-NH層析法(Biotage SP1 12+M NH管 柱）用 0%-50% EtOAc/環己烷(5cv)、50%EtOAc/環己烷 (5cv)、50%-100%EtOAc/環己烷(5cv)、100%EtOAc(5cv) 之梯度洗提而純化後得到乳黃色固體(20毫克，0.044毫莫 耳）。
10 15
20 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.12-1.32 (m, 2Η), 1.81-1.98 (m, 3H), 1.99-2.14 (m, 4H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.83-4.98 (m, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 7.11-7.20 (m, 1 H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 8.05-8.22 (m，3H); UPLC-MS: 0.55 分鐘，452 [M+H]+。 將上述化合物(20毫克，0.044毫莫耳）懸浮在玢2〇 (〇 5 毫升）中並加入在EGO中的丨MHC1(〇〇53毫升，〇 〇53毫 莫耳），將所知的沈殿物用段2〇 (3x0.3毫升)研製並乾燥（直 空，4(TC過夜，約18小時)後得到標題化合物之乳黃色 體(18.8毫克）。 實例4-8 圣~(3-嗒畊基嗒畊某1脸華}邑 L·!·-氧雜-3-虱雜蟫{•土酮二鷂鹼豳 將⑷各(胺基甲基Η十荅畊基•氧雜 癸_2谓中間物41方法％25毫克，咖毫莫耳螺)[35] 乳-6〇比唆基)塔呼（中間物49,27 4 莫 毫升，。摘毫莫耳 丨 = ，耳)及諸晴_6(5梅克肩9毫莫二= 微波爐反應容器内的環喊(1毫升)中並在微波爐内ΐ射加 253 200944520 熱至200°C經30分鐘。將其用曱醇(1毫升)稀釋，填在i克 SCX筒柱上並用Me0H且隨後用NH3在MeOH中的2.0M 溶液洗提。將含產物的基本部份蒸發後得到棕色膠體，將 其經由 Biotage (0.5-2% MeOH/CH2Cl2; 12MNH 管柱)純化 5 後得到22毫克的（反)各0塔畊基)_8_({[6-(2-吡啶基)_3_。荅 畊基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_之棕色膠體。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1 Η), 8.63-8.66 (m, 1 Η), 8.58 (dd, 1 Η), 8.55 (dt, 1 Η), 8.31 (d, 1 Η), 7.82 (td 1H)，7.51 (dd，lH)，7.26-7.33 (m，lH)，6.79 (d，l H)，4.97 (t，❹ 10 40 1H), 4.24 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 1.87-2.13 (m, 7H), ’ 1.22-1.35 (m，2H); UPLC-MS: 0.46 分鐘，418 [M+H]+。 將21毫克的上述化合物溶解在二氯甲烷（1毫升）中並 加^ 110微升在乙醚中的lomho並形成沈澱。加入數滴 甲醇直到混合物變成均勻。將其放置1〇分鐘。將揮發物蒸 15 發並將殘留物用乙醚(2毫升)研製。將褐色固體經由過濾收 ，，用乙醚清洗濾餅。將其在5(rc的真空下乾燥3小^後 得到標題化合物之褐色固體(23.4毫克）。 〇 實例4-9 畊基)-H6-(四12^比_斗某轰等、儿今〜立 20 基甲基)-1-氧雜-3-氛雜螺『4.51鉻-9-獅二_西參鵾 將異丙醇鈦(IV) (0.135毫升，0.459毫莫耳）添加至 (反)_2_酮基_3十荅。井基)氧雜_3·氮雜卵5]癸_8⑽類似 於中間物60之方法製備，60毫克，〇 23〇毫莫耳)及&(四 氫-2Η-吡喃-4-基氧基)_3_嗒畊胺（中間物5〇,44 8毫克，〇 23〇 254 200944520 5 Ο 10 15 ❹ 20 毫莫耳)在二氯曱烧(4毫升）中在螺旋頂小瓶内的擾拌溶液 中並將所得的混合物獅過夜。加人喊錢(43 4毫克， 1.148毫莫耳)及乙醇(1 |升)並將所得的混合物再攪拌3小 時。將其用二氯甲烧(1〇毫升)稀釋並倒入飽和的氯化銨溶 液(20毫升）中。將混合物激烈攪拌2〇分鐘後經由疏水性破 璃料(相分離器筒柱)過濾。將水層再用二氯曱烷(3χ15毫升) 萃取。將合併的有機層蒸發並將殘留物經由Bi〇tage (5%-20% Et〇Ac/CH2Cl2; 12MNH 管柱）純化。經由 TL(：顯 不含產物部份沒有完全均句，所以將其再次經由Bi〇tage (0-10% MeOH-EtOAc; SNAP 1〇 克 Si〇2 管柱)純化後得到 (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)_3-嗒啩 基]胺基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(50毫克)之無 色膠體。 ^ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.96 (dd, 1 Η), 8.57 (dd , 1 Η)，7.51 (dd，1 Η)，6.79 (d，1 Η)，6.70 (d，1H), 5,33 (七裂 峰，1H)，4.39 (t，1 H)，4.21 (s，2H)，3.96-4.03 (m，2H)," 3-55-3.63 (m, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 4H), 1.70-1.96 (m, 5H), 1.16-1.30 (m, 2H); UPLC-MS· 〇·45 分鐘，441 [m+H]+。 將49毫克(0.112毫莫耳）的上述化合物溶解在丙酮(2 毫升）中並用在乙醚中的1.0 M HC1溶液(0.25毫升，0.25毫 莫耳)處理後得到白色沈殿。將所得的混合物搜掉分鐘 後在減壓下蒸發。將殘留物用丙酮(；2毫升)研製3〇分鐘後 在減壓下蒸發。將殘留物用丙酮(2毫升)研製後過渡用丙 255 200944520 酮（1亳升）清洗。將回收的白色固體在45〇C的減壓下乾燥後 得到標題化合物(45毫克)之白色固體。 實例 二甲基乙基）氳基1乙基}氣某)-3-嗒畊 11^^1^上3-(3-嗒畊基)-1-氡雜-3-11雜嫘丨4.51癸-2-酮 二鹽酸1 標題化合物是類似於實例4-9之製備方法製備，將 6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-3-塔畊胺用6-({2-[(1，1-二曱基❹ 乙基)氧基]乙基}氧基)-3-塔畊胺（中間物51，48.5毫克， 〇.230亳莫耳)代替，得到標題化合物(30毫克）。 實例4-11 曱基-3-噚坦基）甲某1氣基}-3-塔畊某)脸篡1 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[~4.51癸_2-酮 標題化合物是類似於實例4-9之製備方法製備，將 6-(四氫-2H-吼喃-4-基氧基)-3-塔畊胺用6-{[(3-曱基-3-噚坦 基）甲基]氧基}-3-嗒畊胺（中間物52, 44 8毫克，〇 23〇毫莫 耳)代替’但是經由逆相層析法在Bi〇tage (A相：水95%，❹ 乙腊4.9%，甲酸01〇/〇;3相：乙腈99 9%，曱酸〇1%丨開 始用l〇〇%A洗提，然後梯度至5%A/95%B，然後等分在 5% A/95% B，然後回到 100% A ; SNAP 10 克 C18 管柱)純 =後^得到14毫克部份純化的產物，然後將其經由m〇tage (等分 20o/〇Et〇Ac/DCM 含 0.1%MeOH，12MNH 管柱）純化 後得到標題化合物(6毫克)之無色膠體。 實例4-19. 256 200944520 塔啡基)胺基1甲某定某νι_氣雜 癸-2-酮 5 Ο 10 15 0 20 將（反)-8_(胺基甲基)-3-(2-吡啶基)_1_氧雜_3_氮雜螺 [4.习癸-2-酿)（類似於中間物19之方法製備，1〇〇毫克，〇383 毫莫耳)溶解在丁醇(1毫升）中。加入三乙胺(〇〇59毫升， Υ·421耄莫耳）’隨後加入3,6·二氯嗒啩(57.0毫克，0.383毫 莫耳）。將所得的混合物在微波照射下先加熱15分鐘(設 定：時間15分鐘，T〇:15(TC，吸收量：高，固定時間：開 啟)’然後45分鐘(相同設定）。加入57毫克的3,6_二氯嗒 畊並將所得的混合物先在15(rc的微波照射下加熱丨小時 且隨後在180C的微波照射下加熱1小時。在減壓下將溶劑 移除並將所得的粗化合物經由快速層析法(is C 0 COMPANION，2x12克矽膠管柱）用下面的梯度洗提而純
化.A.環己烧；b: EtOAc; 0% B 經 2.1 分鐘，〇〇/0至 65〇/〇 B 在21.4分鐘，65% B經4.3分鐘而得到標題化合物之白色 固體(9〇毫克，62%)。 實例4-Π 井基)胺基基丨-3-Γ2-吡啶某)-1-氣雜 在岔封試管内，將（反)-8-(胺基曱基)_3_(2_吡啶基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物之方法製備， 428毫克，1.638毫莫耳)及3,6-二碘嗒畊（中間物58，652 毫克，1.965 ¾莫耳)溶解在異丙醇(8 6毫升）中。然後加入 TFA(0.274毫升，1.965毫莫耳)並將混合物在i3〇t加熱7〇 257 200944520 小時40分鐘。在減壓下將溶劑移除並將所得的粗化合物與 類似方法製備的其他粗批次混合並經由快速層析法(I s c 〇 COMPANION, 40克石夕膠管柱）用下面的梯度洗提而純化： A:環己烷，B: EtOAc; 〇%β 經 1.6 分鐘，〇〇/〇至 60〇/〇B 耷 18 8 5 分鐘，6〇%B經3.1分鐘而得到標題化合物之黃色固體(486 毫克，52%)。 實例4-14 C反）-3-(2-吔_噻基p并基]胺篡}甲 基)-1-氧雜-3-氣雜螺丨4.51癸-2-酮甲酿轉 10 在氮氣壓下的微波爐燒瓶内，將（反)-8-{[(6-碘-3-嗒畊 基)胺基]甲基}_3_(2-吼啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺μ.5]癸_2_酮 (實例4-13，50毫克，0.107毫莫耳)及2_(三丁基錫烷基)吡 咬(41.5耄克，0.113毫莫耳)溶解在二曱亞项(2毫升）中。加 入Pd(PPh3)4(4.97毫克，4.30微莫耳）並將混合物在12(rc 15 微波照射20分鐘後在180°C經20分鐘。使混合物冷卻至室 溫並在2克SCX筒柱上過濾。將筒柱用DCM (2〇毫升)清 洗，然後用MeOH (20毫升）清洗並將化合物用15毫升在 〇 MeOH中的2M NH3釋出。將溶劑移除並將所得的粗化合物 經由快速層析法(ISCO COMPANION，12克碎膠管柱）用下 20 面的梯度洗提而純化：A:環己烧+3% TEA ; B: EtOAc+3% TEA; 0% B 經 1.4 分鐘，〇%至 80% b 在 14 3 分鐘，8〇% b 經2.9分鐘而得到15.6毫克的化合物，其經由MDAp Fraction Lynx再純化。在減壓下將溶劑移除並將所得的鹽 在尚真空下乾燥2小時後得到標題化合物之白色固體(6.7 258 200944520 毫克，12%)。 實例4-]j 甲某 W2·吡晗 259 200944520 氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮(實例4-13，50毫克，0.107毫莫 耳）、3-吡啶基硼酸（14.53毫克，0.118毫莫耳）、碳酸鈉(29.0 毫克，0.274毫莫耳)及Pd(PPh3)4(621毫克，5 37微莫耳） 放入氮氣壓下的試管内。加入甲苯(210微升）、水(210微升） 5 及乙醇(210微升），將是管密封並將混合物在1〇〇。(：加日17 小時。使合物冷卻至室溫並加入15毫升jgt〇Ac後加入 15毫升飽和的K：2C〇3溶液。將水層用Et〇Ac(1〇毫升）萃取 兩次。將合併的有機層用鹽水（15毫升）清洗兩次，經由 NajO4乾燥，過濾並蒸發至乾。然後將所得的粗化合物經 ίο 由快速層析法(ISCO COMPANION，12克梦膠管柱）用下面 的梯度洗提而純化：A:EtOAc ; B: MeOH; 0% B經1.6分鐘， 0%至5% B在17.2分鐘，5% B經4.7分鐘而得到標題化合 物之白色固體(22.1毫克，48%)。 實例4-17 15 笔基氧基)_3_嗒畊其1胺某}甲其、弘^-嗒口并 棊)小氧雜-3-氮雜螺「4.5〗姿_酿帶 將（反)-2-酮基-3-(3-嗒畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_8_ 搭（中間物60’ 40毫克，（UM毫莫耳)及6_(苯基氧基)'_3_ 嗒啡胺（可以根據 Australian J〇urnal 〇f Chemistg 1988, Μ 20 (n)^735-42;28_7毫克，〇.153毫莫耳)懸浮在密封小瓶内 的二氯曱燒(2毫升）中。加人異丙醇鈦(IV) (G.G90毫升， 〇士3〇6宅莫耳)並將所得的溶液在室溫授拌過夜（約18小 時）。再度加入異丙醇鈦(IV) (〇 〇3〇毫升，〇 1〇2毫莫耳)並 將混合物再授拌4小時’然後加入NaBH4(29.0毫克，〇 765 260 200944520 毫莫耳），隨後加入乙醇(1毫升)並將混合物在室溫搜拌過 夜。將混合物用DCM (1毫升)稀釋並加入飽和的NaHC03 溶液(1毫升)並將混合物激烈攪拌30分鐘，然後用DCM (3x2毫升）萃取，將有機萃取液合併並乾燥（真空)後得到粗 5 物質，將其經由KP-NH管柱層析法(Bi〇tage SP1，12+M)用 0%-50% DCM/EhO之梯度洗提而純化。將產物部份合併並 乾燥後得到白色固體（19.8毫克）。 ❹ 'HNMR (400 MHz, CDC13): δ 8 1.11-1.30 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 3H), 1.97-2.07 (m, 4H), 3.36 (t, 2H), 4.21 (s, 10 2H), 4.59-4.70 (m, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 8.57 (dd, 1H)，8.96 (dd，1H); UPLC-MS: 0.55 分鐘，433 [M+H]+。 ’ 將上述化合物（19.8毫克，0.046毫莫耳）懸浮在Et2〇及 DCM(各〇·5毫升）_。加入在Et20中的1 MHC1溶液(0.055 15 毫升，〇.055毫莫耳)並將所得的稠漿乾燥（真空）後將所得的 〇 ϋ體用Et2〇(3x〇.3毫升)研製並乾燥（真空，贼，5小時） 後得到標題化合物之白色固體（15 8毫克，22%)。 實例4-18 氟苯基)-3-嗒哎基1胺篡}甲早甲〒 20 丄ΜΑΞ^2-基)-1-氧雜-3二累「4.51癸_2_獅鴎舱， 將(反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-塔畊基]胺基}甲基)_丨_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物47之方法製備，22毫 克，0.062毫莫耳）、2->臭-5-曱基_ι，3,4-嗔二唾⑴毫克 •毛莫耳)、磷酸鉀(65.5亳克，〇·3〇9毫莫耳）、碘化銅 261 200944520 (I) (11.76毫克，0搬毫莫耳)及反#二胺基環己烧(742 微升，0.〇62毫莫耳)在密封小瓶内的认工口号邮毫升）中 在120。(；擾拌5小時後再度加入2_漠_5_甲基_u，4喧二唑 (11.05毫克，0.062毫莫耳)並將混合物在12〇它再攪拌3小 時’在室溫放置過夜並在l2(rc再攪拌3小時。將混合物乾 燥（真空)後將固體用DCM溶解並經㈣管韻。將有機層 乾燥（真空)後得到粗物質，將其經由Kp_NH管柱層析法 (BiotageSPl，12+M)用 〇%_100%Et〇Ac/環己烷之梯度洗提 而純化後得到白色固體(8.3毫克）。 ❹ 將上述化合物(8.3毫克，0.018毫莫耳）懸浮在玢2〇 (〇 5 毫升）中。加入在EtzO中的1MHC1溶液(0.021毫升，〇.021 毫莫耳將固體用EhO (3x0.3毫升)研製。將固體乾燥（真 空，4〇C，1小時)後得到標題化合物之白色固體(7毫克 23%)。 ， 15 實例4-19 (反氟笨基)-3-塔畊基1胺幻甲某、3/4_说〇年 基Η-氧雜-3-ft雜嫘「4.51癸-2-獅 ◎ 將(反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)_丨_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物47之方法製備，22毫 20 克，0.062毫莫耳）、4-溴嗒畊(9.81毫克，0.062毫莫耳）、 磷酸鉀(65.5毫克，0.309毫莫耳）、碘化銅(Ι)(η·76毫克， 0.062毫莫耳)及反_;ι，2_二胺基環己烷(7·42微升，〇 〇62毫莫 耳)在密封小瓶内的1,4-二σ寻烷(2毫升）中在12〇。〇攪拌5小 時。然後再度加入4-溴嗒畊(9.81毫克，0.062毫莫耳)並將 262 200944520 混合物在120°C再攪拌3小時，然後在室溫放置過夜並在 120 C再授拌3小時。將混合物乾燥（真空)後將固體用DCM ;谷解並經由;慮管過遽。將有機層乾燥（真空)後得到粗物質， 將其經由KP-NH管柱層析法(Biotage SP1，12+M)用 5 〇 1 〇0 /° Et0Ac/環己烧之梯度洗提而純化後得到混合物， 將其經由矽膠層析法(2克）用0%_5%Me〇H/DCM之梯度洗 提而純化後得到標題化合物之黃色固體(2.9毫克，11%)。 ^ 實例4-20 ， 嗒畊基 1 胺基}曱其 10 唆基)-1-氧雜-3-儀.雜螺丨4.51巷-2-酮錄S参豳 將(反)-8_({[6-(2_氟苯基)各塔畊基]胺基）甲基)]氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物47之方法製備，22毫 克，0.062毫莫耳）、4-溴-2-氟吡啶鹽酸鹽（13.11毫克，0.062 毫莫耳）、磷酸鉀(65.5毫克，0.309毫莫耳）、碘化銅⑴（1丨.76 15 笔克’〇.〇62毫莫耳)及反-1，2_二胺基環己烧(7.42微升，0.〇62 ，毫莫耳)在密封小瓶内的烷(2毫升）中在12(rc攪拌 5小時。將混合物乾燥（真空）後將固體用DCM溶解並經由 濾官過濾。將有機層合併並乾燥（真空）後得到粗物質。將粗 物質經由KP-NH管柱層析法(Biotage SP1，12+M管柱）用 20 〇%-100% Et〇Ac/環己烷之梯度洗提而純化後得到混合物， 將其經由矽膠層析法(2克）用〇%_5%MeOH/DCM之梯度洗 提而純化後得到白色固體(5.3毫克）。 將上述化合物（5.3毫克，0.012毫莫耳）懸浮在Et20 (0.5 毫升）中。加入在EhO中的i MHC1溶液(0.014毫升，0.014 263 200944520 毫莫耳)並將所得的沈澱物用EhO (3x0.3毫升)研製後^ j (真空，40°C，約18小時)後得到標題化合物之白色固 毫克，17%)。 { Λ 實例4-21 5 丨i·.(環戊基氧基)-3-嗒唑基1胺某}甲 基)-1-氯雜-3-氮雜螺丨4.51癸-2-酿1 gj s金轉 標題化合物是類似於實例^24之製備方法製備，將 5_(環己基氧基)-2-吡啶胺用6-(環戊基氧基)_3_嗒畊胺（中間 物53’ 34.3毫克，0.191毫莫耳)代替，得到標題化合物之 10 白色固體(33.1毫克，37%)。 實例4-22 苯基)-3-嗒畊|^基}甲某甲早' 查氮雜螺「4.51夸-2-酮镑酴睡 將(反)-8_({[6-(2_氣苯基)_3_塔畊基]胺基}甲基)小氧雜 15 -3_氮雜螺[4.5]癸_2-酮（中間物47, 40毫克，〇·112毫莫耳）、 ^氯6-曱基哈。井(14.43毫克，0.U2毫莫耳)、攝酸鉀(119 毫克，0.561毫莫耳）、碘化銅(1)(2138毫克，〇112毫莫耳) 及反-1，2-一胺基環己烷(〇 〇13毫升，〇 112毫莫耳)在密封小 f内的1，4-二今烧(2毫升）中在挪㈣摔過夜(約則、 20 时）再度加入3_氣_6_甲基嗒畊(5毫克，0.039毫莫耳）、反 j，2-一胺基裱己烷⑴〇〇5毫升)及碘化銅⑴（5毫克，〇 毫莫耳)並將混合物在再授拌5小時。將混合物過乾 燥真空)後將固體用DCM溶解並經由濾管過遽。將有機層 乾燥（真空)後得到粗物質，將其經由κρ_ΝΗ管柱層析法 264 200944520 (Biotage SPl, 12+M)用 0%-50% EtOAc/環己烷(在 5cv)然後 50%EtOAc/環己烷(5cv)、50%-100%EtOAc/環己烷(在 5cv) 及100% EtOAc (5cv)之梯度洗提而純化後得到白色固體 (17.4 毫克）。 5 ^ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.17-1.35 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.00-2.13 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 3 .46 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.91-5.02 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.11-7.22 ❹ （m，1H)，7.24-7.31 (m，1H)，7.36 (d，2H)，7.71 (dd，1H)，8.12 (d，1H)，8.45 (d，1H); UPLC_MS: 0.54 分鐘，449 [M+H]+。 ίο 將上述化合物（17.4毫克，0.039毫莫耳)懸浮在Et20 (0·5毫升）中。加入在Et2〇中的1 mhci溶液(0.047毫升， 0.047毫莫耳)並將所得的沈殿物用扮2〇 (3χ〇 3毫升)研製後 乾燥（真空’ 40 C，過夜)後得到標題化合物之白色固體（μ 8 毫克，27%)。 15 實例4-23
❹ (ϋ3_(6_^^·^Μι£ίΙΜ2-氟笨基V3-嗒畊篡1脸L 曱基)-1-氧雜-3-氡雜螺丨4.51恭-2-蜗鹽酸鹽 产標題化合物是類似於實例4-22之製備方法製備，將3_ 氯-6-曱基嗒畊用3,6_二氯嗒畊(16 72毫克，〇 ιΐ2毫莫耳） 20 代替，得到標題化合物之白色固體（15.4毫克，27。/〇)。 實例4-24 ’ 畊基1胺某}甲早、 癸_2-_ _ afe 豳 標題化合物是類似於實例4_6之製備方法製備，將 265 200944520 (反)各({[6-(3_氟苯基)_3_4Π井基]胺基}甲基)]氧雜_3氮雜 螺[4.5]癸-2-酮用（反)_8_({[6_(3,5_二敗苯基)〜&井基]胺基} 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物63, 5〇毫克， 〇.134毫莫耳)代替，得到標題化合物之黃色固體(20.7毫克， 30%)。 實例4-25
-3-吼°定基)-1_氧雜_3_氮雜螺「4.51恭-2_獅驗酴蹿 _ 將(反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-塔η井基]胺基）曱基)小 1〇 氧雜各氮雜螺[4.5]癸-2-_(中間物63，50毫克，0.134毫莫 耳）、5-溴-2-氟吡啶(23.50毫克，0.134毫莫耳）、磷酸鉀（142 毫克’ 0.668宅莫耳）、砍化銅(ι)(25.4毫克，0.134毫莫耳） 及反-1,2-一胺基環己烧(0.016毫升，0.134毫莫耳)在密封小 瓶内的1，4-二喝烷(2.5毫升）中在120。(：攪拌約6小時。使 15 混合物冷卻至室溫並乾燥（真空）。嘗試用水/DCM萃取但失 敗(形成漢稠乳化液）。將兩液層合併並乾燥（真空）並將固體 用DCM/MeOH溶解並在過濾筒柱上過濾。將有機層乾燥（真❹ 空)後得到粗物質將其經由KP-NH層析法(Biotage SP1 25+M 管柱）用 〇%-5〇% EtOAc/環己烷(在 5cv)、50% EtOAc 20 (5cv)、50%-100°/〇 EtOAc/環己烷(在 5cv)、100% EtOAc (5cv) 之梯度洗提而純化後得到白色固體（11毫克）。 lH NMR (400 MHz, MeOD-d4)： δ 1.23-1.43 (m, 2Η), 1.77-1.95 (m, 3H), 1.95-2.15 (m, 4H), 3.38-3.48 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.53-7.66 (m, 266 200944520 2H)，7.76-7.85 (m，1H)，8.26-8.38 (m，1H), 8.38-8.45 (m，1H). UPLC-MS: 0.62 分鐘，470 [M+H]+。 ’ 將上述化合物（11毫克，0.023毫莫耳）懸浮在Et2〇 (0.5 毫升）中並加入在EhO中的1 MHC1 (0.028毫升，0.028毫 5 莫耳），將所得的沈殿物用Et2〇 (3x0.3毫升)研製並乾燥（真 空，40°C過夜，約3小時)後得到標題化合物之白色固體（1〇 7 毫克，16%)。 ❹ f例4-26 L§>8-({『6-(3,5-二氟茉基)-3-嗒畊基1脸篡}甲其、m二^^ 10 土也玄A3-1-氧雜-3-氮雜螺「4.51癸-2-_ 將(反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-塔畊基]胺基}曱基) 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-g同（中間物63，50毫克，0.134毫莫 耳）、4-溴-2-曱基吡啶(22.97毫克，0.134毫莫耳）、磷酸奸 (142毫克，0.668毫莫耳）、碘化銅(1)(25.4毫克，0.134毫 莫耳)及反-1，2-一胺基壤己烧(0.016宅升，0.134毫莫耳)在 ❹ 密封小瓶内的M-二畤烷(2.5毫升）中在12(TC攪拌約6小 時。使混合物冷卻智室溫並乾燥（真空）。將固體用 DCM/MeOH溶解並在過濾筒柱上過濾。將有機層乾燥（真空) 後得到粗物質將其經由KP-NH層析法(Bi〇tage SP1 25+M 20 管柱）用 〇%_5〇% EtOAc/環己烧(在 5cv)、50%EtOAc/環己 燒（5cv)、50%-100%EtOAc/環己烷(在 5cv)、100%EtOAc/ 環己烷(5 c v)之梯度洗提而純化後得到標題化合物之白色固 體(5.3毫克，8%)。 實例4-27 267 200944520 (反)-8-({「6-(3,5-二氟苯基)-3-塔咕基胺某}甲基)_3_「6-Γ二 H基M:°荅畊基1-1-氣雜-3_f.雜嫘μ 51癸-2-酮 將(反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)_卜 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_(中間物63，20毫克，0.053毫莫 5 耳)、3-乳-6-(二氟曱基)塔η井(9.75毫克，0.053毫莫耳）、填 酸鉀(56.7毫克，0.267毫莫耳）、碘化銅⑴（10.17毫克，〇〇53 毫莫耳)及反-1,2-二胺基環己烧(6.42微升，0.053毫莫耳） 在密封小瓶内的1，4-二呤烷(2.5毫升）中在not：撥拌5小 0 時。使混合物冷卻至室溫並乾燥（真空），然後將固體用 10 DCM/MeOH溶解並在過濾筒柱上過濾。將有機層乾燥（真空） 後付到粗物質將其經由石夕膠層析法(Biotage SNAP 1 〇克管 柱）用〇%-5%MeOH/DCM之梯度洗提後得到混合物，將其 經由逆相層析法(Biotage SP1，C18 12+M管柱）用ACN及水 含0.1% HCOOH之梯度洗提而再純化。收集含所要的化合 15 物之部份並通過離子交換SCX筒柱(2克，Varian)用在
MeOH中的2M氨洗提並乾燥（真空）後得到標題化合物之乳 黃色固體(4.5毫克，16%)。 ϋ 實例4-28 (反):_8-({『6_(環戊基氣基)_3_嗒畊某1胺某}甲篡） 2〇 -3-吼咬基)小氣雜-3-氮雜螺「4.51奋-2_酮鹽醢镑 標題化合物是類似於實例4-6之製備方法製備，將 (反)-8-({[6-(3-氟苯基)-3-塔σ井基]胺基}甲基)小氧雜_3_氮雜 螺[4.5]癸-2-酮用（反)冬({[6-(環戊基氧基)_3_塔畊基]胺基} 曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物64，60毫克， 268 200944520 0.173毫莫耳)代替，得到標題化合物之白色固體(々I毫克 49%)。 ， 實例4-29 (反)-8-({丨0-(後戊基氧基)-3-塔畊胗基}甲某)甲甚 5 嗔基)-1-氧雜-3-氮雜螺丨4.51癸-2-酮鹽酴_ 標題化合物是類似於實例4-28之製備方法製備，將2-氟-3-碘吡啶用4-溴-2-曱基吡啶(29.8毫克，0.173毫莫耳） ❹ 代替，得到標題化合物之白色固體(62毫克，76%)。 實例4-30 10 (4)-8-({『6-(2-氟茉基)-3-嗒畊基1胺某^甲基V3-(2-曱華 -4_-°比咬基VI-氣雜-3-氮雜螺Γ4.51婆-2-酮骧酩蟪 標題化合物是類似於實例4-6之製備方法製備，將 (反)-8-({[6·(3_氟苯基)-3-塔畊基]胺基}甲基)+氧雜_3_氮雜 螺[4.5]癸-2,用（反)-8-({[6-(2-氟苯基)·3-塔畊基]胺基}曱 15 基氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（類似於中間物47之方法 ❹ 製備但是經由SCX筒柱純化粗物質，50毫克，0.140毫莫 耳)代替及2-氟-3-蛾吼定用4-溴-2-甲基α比咬(24.13毫克， 0.140耄莫耳)代替，得到標題化合物之乳黃色固體(25 5毫 克，37%) 〇 2〇 實例 氟茉某)-3-嗒畊基1胺基ί甲篡甲奚 氳雜-3-氤雜螺「4.51癸-2-酮鹽酴_ 標題化合物是類似於實例4-30之製備方法製備，將4-漠_2_甲基吡啶用3-溴-2-甲基吡啶(24.13毫克，0.140毫莫 269 200944520 耳)代替，得到標題化合物之灰色固體(24毫克，35% 實例4-32 ， ° 氟苯基)-3-嗒畊某1脸早ϋ^)·3ί6_甲某 氧雜-3-氮雜嫘丨4.51恭二~1^ 5 標題化合物是類似於實例4-30之製備方法製備，將4 溴-2-甲基吡啶用5_溴_2_甲基吡啶(24 13亳克，〇 14〇毫莫 耳)代替，得到標題化合物之白色固體(23毫克，34%)。、 實例4-33 ， 苯基)_3_嗒畊茱1墜基^^)_3彳3_嗒〇弈 10 基)-1_氧雜-3-氣雜螺丨4,51恭-2-酮骧酿驩 將(反)-8-(胺基甲基)-3-(嗒畊基)_i_氧雜_3_氮雜螺[4 5] 癸-2-酮（中間物41方法41a, 20.5毫克，0.078毫莫耳)及 3-氟-6-(2-氟苯基)嗒畊（中間物68，15毫克，〇 〇78毫莫耳) 收集並溶解在微波爐小瓶内的Ν,Ν-二甲基乙醯胺(2毫升） 15 中並將所得的混合物在150°C照射總計65分鐘。使反應混 合物通過離子交換SCX 2克筒柱(strata)，用MeOH清洗並 用在MeOH中的21V[氨洗提。將所得的物質經由快速層析 法(Biotage SP1，12M VarianNH2管柱）用環己烷及醋酸乙酯 之梯度洗提而純化。（反)-8·({[6-(2-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基} 20 甲基)-3-( 3-嗒畊基Μ-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮是用
EtOAc洗提並回收為無色的油（11毫克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1Η), 8.58 (dd, 1H), 8.12 (dt, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 270 200944520 4.99 (br s, 1 H), 4.22 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.14-1.24 (m, 9H) UPLC-MS: 0.56 分鐘，435 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與i.o當量在
Et2〇中的1MHC1反應後得到標題化合物之無色固體（1〇 5 毫克）。 實例4-J^ 右氫吡啶基V3-4畊某]脖暮丨曱基)_3_( 3_兔 ❹ 井基）丄Ά·雜-3-乳雜螺丨4.51啓-2-嗣二鹽酸鹽 將（反)-2_酮基-3-(3-嗒畊基)_ΐ-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_8_ 10 醛(類似，中間物6〇之方法製備，51.3毫克，0.196毫莫耳）、 6-(1-/、氫吡啶基)_3_嗒畊胺（中間物69，35毫克，〇196毫 莫耳）、異丙醇鈦(IV) (0.115毫升，0.393毫莫耳)溶解在二 氯甲烷(2毫升）中並在室溫攪拌過夜。加入硼氫化鈉(22.29 0.589毫莫耳)及乙醇(2.〇毫升)並將所得的混合物在 15 室溫攪拌5小時，然後將其用DCM(10毫升)稀釋並用飽和 ❹的NaHC〇3溶液(2毫升)淬滅並過濾。將所得的有機層在真 空濃縮並將殘留物經由逆相層析法(Biotage SP1，12Μ(：18 筒柱)用水及ACN (含〇·ΐ% HCOOH)之梯度洗提。將所要的 化合物用約30%乙腈洗提。經由scx筒柱之捕集即是放過 2〇 程後，得到（反)-8-({[6-(1-六氫吡啶基)-3-嗒畊基]胺基}曱 基)-3_( 3-嗒畊基)·1·氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮之黃色油（5 毫克）。也回收另一不純的批次之(反)_8_({[6_(1_六氫吡啶 基）3 η合σ井基]月女基}甲基)塔Β井基)_1_氧雜氮雜螺 [4.5]癸-2-酮之黃色油(3〇毫克），其經MDAP系統再純化後 271 200944520 得到化學性純的（反)-8-({[6-(l-六氫吡啶基)_3_塔畊基]胺基} 甲基)-3-( 3-嗒畊基)-1-氧雜氮雜螺[4.5]癸_2_酮（12毫克)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.95 (dd, 1Η), 8.56 (dd , 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.95 (d , 1H), 6.63 (d , 1 H), 4.49 (br s, 1 5 H), 4.20 (s, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.05-1.07 (m, 15H); UPLC-MS: 0.51 分鐘，424 [M+H]+ 〇 將上述兩批次(5毫克)及（12毫克）收集，溶解在DCM (2 毫升）中並與2.0當量在段2〇中的1ΜΗα&應後得到標題❹ 化合物之黃色固體（15毫克）。 1〇 實例4-35 (反Μγ({『6-(2,5-二氟苯某V3-嗒畊基1胺篡丨甲某门_嗒诽 基)-1-氧雜-3-氤雜螺「4.5〗癸-2-酮二鹽酸_ 標題化合物是類似於實例4-3之製備方法製備，將(3,5_ 二氟苯基)硼酸用（2,5-二氟苯基)硼酸(84毫克，0.534毫莫耳） 15 代替並將(反)-8_({[6_(2,5二氟苯基)_3·塔畊基]胺基}曱 基)-3-( 3-嗒畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮之曱醇系溶 液用2當量在EhO中的1 MHC1處理後得到標題化合物之❹ 幾乎無色的固體(60毫克）。 f 例 4-36 20 (反V8-({「6-(2,3-一 乳笨基)-3-°荅〇井基1 胺基]•甲基3-ρ^·ρ井. _基)-1-氧雜-3-氮雜嫘丨4.51癸-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例4-35之製備方法製備，將 (2,5-二氟苯基)硼酸用（2,3-二氟苯基)硼酸(84毫克，0.534 毫莫耳)代替，得到標題化合物之幾乎無色的固體(60毫克 272 200944520 實例4-32 ^基»答畊基】胺某}甲 0井基)-1^¾雜-3-氮雜螺『4.51恭_2_嗣二鹽酸鹽 將(反)-8-{[(6-氣-3-嗒畊基)胺基]曱基卜3_(3_嗒畊基)_卜 5 氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物42方法42a，100毫克， 0.267毫莫耳）、2M K3P〇pjc溶液(〇 267毫升，0.534毫莫耳）、 肆(三苯基膦)鈀(0)(15.41毫克，0.013毫莫耳）、2-氟 ❿ _6_(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二嘮硼烷-2-基)吡啶（中間物70, 130毫克，0.583毫莫耳)收集在小瓶内，然後懸浮在N，N一 10 二曱基甲醯胺(4毫升）中。然後將反應混合物在80。(：搖動5 小時。再度加入2-氟-6-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼烧_2_ 基)吡啶（120毫克，0.267毫莫耳）並將反應混合物在8〇ι搖 動過夜後用DCM(300毫升)稀釋並用水(3xl00毫升）清洗。 將所得的有機層分離並在真空濃縮後得到粗物質。將此粗 15 物質經由逆相層析法(Biotage SP1，C18 60克SNAP筒柱）用 ❹ 水及ACN (含0.1% HCOOH)之梯度洗提而純化兩次。收集 含所要的化合物之部份並通過SCX筒柱（1克，Varian)並用 在MeOH中的2M氨洗提後得到（反)·8-({[6_(6-氟-2-吡唆 基)-3-塔畊基]胺基}曱基)-3-( 3-嗒畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺 2〇 [4.5]癸-2-酮(7.5 毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1Η), 8.57 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.94 (q, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H)，2.13-1.13 (m，9H); UPLC-MS·· 0.52分鐘， 273 200944520 436 [M+H]+。 將上述化毫物溶解在DCM (2毫升）中並* =中的i M HC1反應後得到標題化合物之無色 實例4-38 苯基_3_嗒畊基)验羞義 雜氡雜螺「4.51癸-2-酮二豳醯齊 標題化合物是類似於實例4-35之製備方 (2,5-一氟苯基)硼酸用苯基硼酸(39.0亳克〇 320 : ❹ 10 15 20 代替，得到標題化合物之無色固體（16亳克卜 笔莫耳） 實例4-39 基_3_嗒畊基)胺基卜 雜-3-氮雜螺丨4.5〗恭-2-_二鹽酴豳 將(反)_8_({[6-(2_甲基苯基)-3-塔啡基]胺基}甲基卜卜氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物45, 40.0毫克，〇113毫莫 耳)、4-溴-2-甲基D比唆(19.5毫克，0.113毫莫耳）、蛾化=⑴ (21.59毫克’ 0.113毫莫耳）、反_12_二胺基環己烧(〇 〇27毫 升，0.227毫莫耳）、K3P04 (72.2毫克，〇 34〇莫耳）收集在 松封小瓶内並懸浮在1，4-二嘮烷(4毫升）中。將所得的混合 物在130攪拌4小時後在真空將溶劑移除並將粗物質用 DCM (8毫升)溶解並經由分離試管過濾。將所得的溶液用
Biotage SP1經由i2M Nh2 Varian筒柱用環己烧及m〇Ac 之梯度洗提而純化。（反)_8_{[(6_苯基_3_嗒畊基)胺基]曱 基}-3-( 3-°合〇井基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2·鲷是用EtOAc 274 200944520 洗提並回收為無色的油(26毫克），然後用Et20 (3x3毫升） 研製後得到所要的產物之無色固體(22毫克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.44 (d, 1Η), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 6.73 (d, 1 H), 4.78 (br s, 1 H), 5 3.79 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2 .43 (s, 3H), 2.14-1.18 (m，9H)。 將上述化毫物溶解在DCM (2毫升）中並與2.0當量在 g Et20中的1 M HC1反應。將所得的無色固體用Et20 (3x2 毫升)研製並過濾後得到標題化合物之無色固體(2〇毫克）。 1〇 實例4-40 (反)-3_-C_3-嗒畊基)-8·「（（6-丨3-Γ三氤甲基）苯某1-3-嗒畊基}胺_ 基）甲基Μ-氣雜-3-氮雜螺Γ4.51癸-2-酮_鹼_ 標題化合物是類似於實例4-4之製備方法製備，將 (反)-8-({[6-(2-曱基苯基)-3-塔_基]胺基}甲基)_ι_氧雜_3-氮 15 雜螺[4.5]癸-2-酮用（反)-8-[({6-[3-(三氟曱基)苯基]_3_嗒畊 _ 基}胺基）曱基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-嗣（中間物71， 49.7毫克，0.122毫莫耳)代替，得到標題化合物之無色固 體(30毫克）。 實例4-41 20 (反)-Μ2-甲基·4_°比啶基)-8-|~({6-『3-(三惫.甲其、策某1_3_次 °井基1胺-基）甲基1小氧雜-3-氮雜螺「4.51洛_2-酮二鹱醯鹽 標題化合物是類似於實例4-39之製備方法製備，將 (反)-8·({[6-(2-曱基苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)氧雜_3_氮 雜螺[4.5]癸-2-酮用（反)-8-[({6-[3-(三氟甲基)笨基]_3•嗒畊 275 200944520 基}胺基）甲基]小氧雜'3_氮雜螺[4.5]癸-2_酮（中間物71 4體〇(23〇毫毫克克)咖毫莫耳)代替，得到標題化合物之無色固 ΨΜ 4-42 氮雜螺 Γ4.51 癸-2-醐二豳啤， 將(反)-8-[({6_[3,5-雙(三氟曱基)苯基]_3_塔啡基}胺基） 曱基]1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]H_(中間物A 49 7毫克， 0.105毫莫耳）、3_氯嗒畊(根據w〇/〇1〇74l6製備，12毫克， 10 15 20 〇.105毫莫耳）、蛾化銅00(19.95毫克，0.105毫莫耳）、反],2_ 二胺基環己烷(0.025毫升，0.210毫莫耳）、κ3Ρ〇4 (66.7毫 克，0.314莫耳）收集在密封小瓶内並懸浮在^私二噚烷^ 宅升）中。將所得的混合物在13〇它撥拌4小時。在真空將 溶劑移除並將粗物質用DCM(8毫升）溶解並過濾。將所得 的溶液用快速層析法經由12MNH2 Varian筒柱(Biotage SP1)用環己烧及EtOAc之梯度洗提而純化。所要的產物是❹ 用EtOAc洗提並回收為無色的油(38毫克）。將其經由離子 交換SCX筒柱(〇.5克，Varian)用MeOH清洗並用在MeOH 中的2M氨洗提且隨後經由KP-NH快速層析法(B iotage SP1， 12M Biotage筒柱）用環己烷及EtOAc之梯度洗提而再純化 後得到（反)-8·([{6-[3,5-雙(三氟曱基)苯基]-3-荅畊基}胺基] 曱基)-3-( 3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之無色膜 (33毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.97 (dd, 1 Η), 8.58 (dd, 1 276 200944520 Η), 8.49 (s, 2Η), 7.91 (s, 1 Η), 7.71 (dd, 1 Η), 7.51 (dd, 1 Η), 6-81(djlHX5-〇7(br^H),4.24(s>2H),3.51(t,2H), 2.17-1.15 (m, 9H)〇 5 ❹ 10 15 Ο 20 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）巾並與2 G當量在 咖中的1 M HC1反應後得到標題化合物之無色固體(28 毫克）。 實例4-43及實例4-44 酮 f宭你丨 4-43) 口井舉 1胗 L 甲 MJ. 3 (3-^aίΛllL·MJtIhMJkMI4.5l^.2-mrΨ^1 4-44) 將(t)-M[(6K甲基_3+井基)胺基]甲基卜3(3_塔 口井基H-氧雜_3_氮雜螺[4.5]H_及(反)各{[(卜氣_5_甲基 -3_塔°井基)胺基]曱基}_3_( 3_4Π井基氧雜·3_氮雜螺[4 5] 癸-2-酮在莫耳_約1:1的混合物（中間物73, 5〇毫克， 0.129毫莫耳）、（3,5·:氟苯基)硼酸(4Q6毫克，G 257毫莫 ^)、PdCl2(PPh3)4(4.51 毫克，6 43 微莫耳）、碳酸卸(35 5 笔克’ 〇.257〶莫耳）收集在密封小瓶内並懸浮在水(1毫升) 及乙腈(2毫升）中。將所得的混合物在議1總共搖動6小 時。再度加入(3,5-二氟苯基)侧酸(4〇 6毫克，〇·257毫莫耳）、 PdCl2(PPh3)2(4.51毫克，6 43微莫耳）並將混合物在刚。c 攪拌過夜。在真空將溶劑移除並將殘留物用DCM(2〇毫升) 溶解，過遽並濃縮後得到粗物質，將其用快速層析法經由 Varian KP-NH2 251V[筒柱(Bi〇tage SP1)用環己烷及 Et〇Ac 之 277 200944520 梯度洗提而純化。（反)-8-({[6-(3,5_二氟苯基)-4-曱基-3-嗒畊 基]胺基}甲基)-3-( 3-嗒畊基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮 先洗提出來並回收為無色固體(7毫克，實例4-43)。 (反)-8-({[6-(3,5_二氟苯基)_5_甲基冬嗒畊基]胺基）曱 基)-3-( 3-塔畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮隨後洗提出 來並回收為無色固體(9亳克，實例4-44)。 實例4-45 ϋ尽)-8_({|~6-·(3,5-二氟苯基V3-»答畊某1胺某}甲某、_3_(^-毗冷❹ 基)-1-氣雜-3-氮雜嫘[4.51癸-2-酮二鹽醢镑 將(反)-8-{[(6-碘-3-嗒口井基)胺基]曱基}-3-(2-吼唆基)小 氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮(實例4-13, 50毫克，0.107毫莫 耳）、（3,5-二氟苯基)硼酸(18.67毫克，0.118毫莫耳）、碳酸 鈉(29.0 毫克，0.274 毫莫耳)及 Pd(PPh3)4 (6.21 毫克，5.37 微莫耳）懸浮在甲苯(210微升）、乙醇(210微升)及水(21〇微 升）中並混合物在氮氣壓下在90°C攪拌過夜。然後使其冷卻 至室溫，倒入水(25毫升）中並用DCM萃取。將溶劑蒸發（真 空下）並將所得的粗物質經由KP-NH層析法(Biotage SP1， ❹ 25MNH筒柱）用30%-100%EtOAc/環己烷之梯度洗提而純 化後得到（反)-8-({[6_(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱 基)-3-( 2-吡咬基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(22.3毫克， 0.049 毫莫耳，46%)。 !HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22-1.28 (m, 2Η), !-64-1.76 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.92 (d, 1H), 7.13-7.18 (m, 278 200944520 lH),7.26(d, 1H), 7.52-7.59 (m,m),7.6〇.7.66(m5 m) 1H)，7*8^ (ddd，1H); UPLC_MS: 0 65 分鐘，452 [M+H]+。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 古斗It上述化合物(22亳克，〇.049毫莫耳)溶解在DCM (2 Γ亚用在乙财的丨⑽肥⑼122毫升，G.122毫莫 3 f數滴卿鳩下處理3〇分鐘。在減壓下將溶劑 二:’將殘留物用Et2〇(2.〇亳升〕研製並經由過滤將固體收 *後，在6(TC的真空下乾燥後得到標題化合 0.034毫莫耳，70%)。 九，
實例4-M 氟苯基上^^基]胺某}甲某 羞上LAJU-氮雜螺『4.5〗癸-2-ai§f '赞祕鹽 將(3-氟苯基)硼酸(22.40毫克，0.160毫莫耳）、 (反)-8-{[(6-氯-3-嗒畊基)胺基]曱基卜3_( 3_嗒啩基氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物42方法42b，60毫克，0.160 毫莫耳）、PdCl2(PPh3)2(5.62毫克，0.008微莫耳)及碳酸鉀 (44.2毫克，0.320毫莫耳)懸浮在乙腈(2毫升)及水(1毫升） 中並將所得的混合物在微波爐系統中在12(rc照射3〇分鐘 (2次循環)。將反應混合物在真空蒸發並將殘留物用DCM (5 笔升)溶解，並經由據管過遽。將所得的有機層在真空濃縮 並經由快速層析法(Biotage SP1，25M Varian NH2筒柱）用環 己烧及醋酸乙酯之梯度洗提而純化。所要的產物用約1〇〇0/〇 EtOAc洗提並回收為白色固體(34.5毫克，0.079毫莫耳， 50%)。 ， 279 200944520 NMR (400 MHz，MeOD-cU)·· δ 1.30-1 .43 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 3H), 1.98-2.15 (m, 5H), 3.44 (d, 2H) 4 22-4 26 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.67-7.82 (m, 4H), 8.58 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H); UPLC-MS: 5 0.53分鐘，435 [m+H]+。 將上述化合物(34.5毫克，0.079毫莫耳)溶解在DCM(2 毫升）中並用在EkO中的l.〇MHCl(〇.199亳升，（U99毫 莫耳)及數滴的EbO在攪拌下處理30分鐘。在減壓下將溶 劑蒸發，將殘留物用Et2〇(2.0毫升)研製。將所得的固體在 0 6〇°C的真空下乾燥後得到標題化合物(38.6毫克，0.076毫 莫耳，96%)。 ’ 實例4-47 (反)各川^基氧基)-3-°荅畊基1胺某}甲其、K 3_忒呼 基1-J.-氧錐氮雜嫘「4.5〗癸_2_酮鹽醅_ 5 將6·(環己基氧基)_3_塔畊胺（中間物97，518〇毫克， 0.268毫莫耳)及（反)_2_酮基_3_( 3_嗒啡基卜卜氧雜_3_氮雜螺 [4.5]癸-8-醛(類似於中間物6〇之方法製備，7〇毫克，〇268 毫莫耳)溶解在無水二氯曱烷(4毫升）中並加入異丙醇鈦(ιν) (0.236毫升’ 〇.8〇4毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜。然後 0 加入硼氫化鈉(30.4毫克，0.804毫莫耳)及乙醇(2毫升)並將 混合物攪拌1.5小時，然後倒入飽和的NaHC〇3溶液(5亳 升）中並經由相分離器試管用DCM (3x50毫升）萃取。將有 機層在真空下濃縮後得到粗物質，將其經由KP_NH層析法 (25M NH管柱）用〇%_5〇% Me〇H/EtOAC洗提而純化後得到 280 200944520 (反)-8_({[6_(環己基氧基)_3·塔畊基]胺基}曱基)-3-( 3-η荅4 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(29亳克，0.066毫莫耳， 25%)。 、’ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.34-1.64 (m, 5Η), 1.67-1.95 (m, 6H), 1.97-2.05 (m, 5H), 2.06-2.14 (m, 2H) 3 35 (t, 2H), 4.13 (q, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.35 (t, 1H), 5.07-5.li (m, 1H), 5 6.64-6.69 (m, 1 H), 6.71-6.76 (m, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), Ο 10 15 ❹ 20 8.56 (dd，1 H)，8.95 (dd，1 H); UPLC-MS: 〇·57分鐘，439 ’ [M+H]+。 ， 將上述化合物(29毫克，0·066亳莫耳)溶解在 DCM/MeOH (2毫升/0.5毫升）中並用在叫〇中的i 〇 m肥 (0.093毫升，0·093毫莫耳)處理並將所得的溶液擾摔3〇分 鐘。在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物用丙_(加毫升)研繁 後得到白色ID體，冑其在6〇。⑽真空下乾燥過夜後得到標 題化合物(31.3毫克，〇.〇66毫莫耳，1〇〇%)。 實例4-48 基HAjjdiUl螺「4.51癸鹽酿駿 標題化合物是類似於實例心47之製備方法製備，將 (反）2酮基-3-( 3-塔η井基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4.习癸各酸用 (反)-2__基-3_(2·吼咬基)小氧雜_3_氮雜螺Μ]癸各 以類似12之方_備，1。5毫克，咖毫莫耳) 代替，侍到標題化合物⑷3亳克，〇 〇87毫莫 實例4-49 、 281 5 10 15 20 200944520 (反）-8-({『6二(環戊基氧基胺某丨甲基)_3吖 基)-1-氧雜-3-氮雜螺「4.5〗癸-2-酿}鹽酸骧 標題化合物是類似於實例4_48之製備方法製備，將 6-(環己基氧基)-3-嗒畊胺用6_(環戊基氧基)_3_嗒畊胺（中間 物53, 72.3毫克，0.403毫莫耳)代替，得到標題化合物(8 4 毫克，0.018毫莫耳）。 實例4-50 ί^Η..{[6-(2_酮幕_1(2HV难啶某养其㈣^甲 基Md： 3_塔°井幕>1-氧雜氮雜螺「4.51癸_2_酾驄祕越 標題化合物是類似於實例4_47之製備方法製備，將 6-(環己基氧基)-3·嗒畊胺用i_(6_胺基_3-嗒畊基)_2(1Η)_吡 唆酮（中間物98, 35.9毫克，0.191毫莫耳)代替，得到標題 化合物（14毫克，0.030毫莫耳）。 實例4-51 (反甲基苯暮)Α·基1_3_嗒畊某}脖某1甲早 查並基Μ-氣雜_3·氡雜嫘|~451珞岬 在8毫升小瓶内，將(反)_2_酮基_3_(3_塔畊基·氧雜 氮雜螺[4.5]癸-8-醛(類似於中間物6〇之方法製備但是經由 矽膠層析法在50克SNAPBiotage管柱上用60%-100% EtOAc/環己燒隨後100%Et〇Ac之梯度洗提而純化粗物質， 12.46毫克，〇·048毫莫耳)及異丙醇欽(IV) (〇 〇23毫升，〇 _ 毫莫耳)添加至6-[(2-甲基苯基)氧基]_3_嗒畊胺（中間物112, 8毫克，0.040毫莫耳)於無水DCM之溶液中。將所得的混 合物在室溫搖動過夜。將乙醇(〇 3毫升)及硼氫化鈉(4 51毫 〇 282 200944520 克，0.119毫莫耳)添加至混合物，搖動3 5小時後用DCMQ 毫升)稀釋並用飽和的NaHC〇3溶液(1毫升)處理。將有機層 經由相分離器試管分離，將水性乳液用DCM逆萃取；將合 併的有機萃取液在真空濃縮後得到粗物質，將其經由Rp_ 5 快速層析法(C18 10克SNAP管柱）用0%B相（乙腈+〇1% HC02H)(2cv)、0%-90% B 相 /A 相（H20/50/〇 乙猜/〇. 1 % HC02H)(在 l〇cv)、90% B 相/A 相（2cv)、90°/。-0。/。B 相/A 相 ❹ （在2cv)之梯度洗提而純化後回收標題化合物之白色固體 (5.9毫克）。 10 實例4-52 氟苯虹氧基〗_3_嗒畊基 > 胺某1甲某忒 氮雜嫘μ 51癸-2-酮 標題化合物是類似於實例4_51之製備方法製備，將 6-[(2-曱基苯基)氧基]_3_嗒畊胺用6_[(3_氟苯基)氧基]_3_嗒 15 畊胺（中間物113, 9.5毫克，0.046毫莫耳)代替，得到標題 化合物之白色固體(9.6毫克）。 實例4-53 彳三氣甲基）苯基 基)-胺基雜嫘『4.51癸-2-酮 20 標題化合物是類似於實例4-51之製備方法製備，將 6-[(2-曱基苯基)氧基]-3_嗒啡胺用6_{[2_(三氟甲基)苯基]氧 基卜3_嗒畊胺（中間物114，10毫克，0.039毫莫耳)代替， 得到標題化合物之白色固體(3 7毫克）。 ’ 實例4-54 283 10 15 20 200944520 氟苯基）氧皋ι_3_嗒畊某^啤暮）甲某〗_3彳3_嗒 井基）1二乳雜-3-氣雜螺[~4.5~1奋-2-酮甲酿_ 標題化合物是類似於實例4_51之製備方法製備，將 6_[(2_甲基苯基)氧基]_3<β井胺用6俗氟苯基)氧基奸嗒 喷胺（中間物115, 8.1毫克，〇.039毫莫耳)代替，得到標題 化合物之白色固體(8.9毫克，〇.〇18毫莫耳，45%)。 "HNMR根據在8.〇8鹏之波峰顯*，吻合所要的化 合物假設是分離成甲酸鹽。 實例4-55 〇 『(16/(2,4-一甲 基丨胺某）甲 °井基）】-氢雜氣癸_2_酮甲酸鹱 標題化合物是類似於實例4_51之 ㈣2-甲基苯基)氧基]_3+井胺用 =’將 基]-3-塔,井胺（中間物116, ^毫 ，二甲土本基)氧 A笔兄，0.051氅莫耳）代替. 到標題化合物之白色固體（12.4毫克）。 、 ， hNMR根據在8.15ppm之波峰 合物假設是分離成fg_。 實例4-56 二 3:( 基)各°合°井基1絲謹丛歴^ 6-[(2-甲基本基)氧基>3_塔,井胺用6_({ 替，付到㈣化合物之白色固體(5 〇毫克，9 68微莫耳Η
284 200944520 29%)。
全部分析數據是陳述在下面表4-1中且其中R、A4及B 是：
化合物 編號 R A4-B 分析數據 4-1 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38- 8.35 (m, 1H), 8.11 (dt, 1H), 7.87-7.80 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.39- 7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1 H)5 4.02 (s5 2H), 3.75-3.42 (m, 5H)S 2.04-1.59 (m5 11H), 1.33-1.15 (ms2H); UPLC-MS: 0.58分鐘，437 [M+H]+。 4-2 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ νΜ F 8.32-8.41 (m, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.79-7.91 (m s 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.41-7.51 (m, 1 H), 7.27-7.37 (m, 2H), 7.11- 7.20 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H), 4.04 (5, 2H), 3.34-3.38 (m5 1H)5 2.00 (d, 2H)5 1.88 (dd, 2H), 1.63-1.81 (m, 3H)S 1.18-1.34 (m, 2H); Rf = 0.50 (AcOEt); HPLC-MS: 1.83 分鐘，867.3 [2M+H]， 434.2 [M+H]+。 285 200944520 4-3 V〇 Fv. N-N 1 F !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (br s，1 H)，9.03 (d，1 H)，8.41 (d，2H)， 7.68-7.83 (m，4H)，7_51 (1，1 H)，4_17 (s， 2H), 3.43 (t, 2H)S 2.02-2.12 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H)S 1.67-1.85 (m , 3H), 1.27-1.41 (m，2H); UPLC-MS: 0.56 分鐘， 453 [M+H]+。 4-4 V〇 】H NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1 Η), 8·40 (dd，1H)，8.01 (d，1H)， 7.74 (dd，1H), 7.66 (m，1 H)，7.49-7.34 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11-1.25 (m,9H); UPLC-MS: 0.74分鐘，431 [M+H]+。 4-5 vO ^€H !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd，1 H)，8.40 (dd，1 H)，8.35 (d，1H)， 7.75 (d，1H), 7.65 (br，1H)，7.60 (br s， 2H)，7.22 (s，1H)，4.18 (s，2H)，3.39 (br t， 2H), 2.38 (s, 6H), 2.11-1.25 (m S9H); HPLC-MS: 1.69分鐘,445 [M+H]+。 4-6 F p^yi F JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13- 1.30 (m, 2H), 1.63-1.83 (m, 3H), 1.83-1.95 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.94 (s, 2H)S 7.14- 7.37 (m, 2H), 7.40-7.50 (m , 1H) 7.52-7.62 (m, 1H), 7.77-7.88 (m, 2H)5 8.01-8.12 (m5 1H), 8.12-8.24 (m, 2H); UPLC-MS: 0.56分鐘，452 [M+H]。 4-7 Vp F F JHNMR (400 MHz, CDC13): δ 1.15-1.34 (m, 2H), 1.63-1.83 (ms 2H), 1.83-1.98 (m, 3H), 1.98-2.14 (m , 2H), 3.26-3.39 (m , 2H), 3.93 (s, 2H)S 7.36-7.23 (m, 5H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.92-8.05 (m , 1H)S 8.12-8.22 (m, 2H); UPLC-MS: 0.55 分鐘，452 [M+H]+。 286 200944520
4-8 vO ___^ Ν*^Ν * cy^H !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (dd, 1Η)，8.76-8.79 (m，1Η), 8.59 (d， 1H), 8.40 (dd，lH)，8.22 (d，1H)，8.07 (td，1H), 7.73-7.83 (m, 2H)，7.61 (ddd， 1H), 4.18 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.89-1.98 (m,2H), 1.68-1.88 (m, 3H), 1.28-1 .43 (m, 2H); UPLC-MS: 0.44分鐘，418 [M+H]+。 4-9 /°Λ JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.88 Μ N-\i (br s, 1H), 9.60 (br s, 1 H), 9.03 (dds 1H), 8.40 (dd，1H)，7.76 (dd，1H)，7.65 (d， 1H), 7.52 (d，1H), 5.02 (七裂峰，1 H), 4.16 (s, 2H)，3.83-3.92 (m，2H)， 3.45-3.54 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.00-2.12 (m, 4H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 5H)S 1.23-1.38 (m, 2H); UPLC-MS: 0.45分鐘，441 [M+H]+。 4-10 nl〇 ν 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.89 厂Ί ν4 (br s，1 H), 9.64 (br s，1 Η), 9·02 (dd, 1H)，8.40 (dd，1H), 7.76 (dd，1H)， 7.47-7.70 (m, 2H), 4.29 (t，2H), 4.16 (s， 2H)，3.67 (t，2H)，3.30 (t，2H)，2.01-2.10 (m，2H)，1.84-1.94 (m，2H)，1.66-1.80 (m，3H)，1.22-1.38 (m,2H)，1.17(s, 3H); UPLC-MS: 0.51 分鐘，457 [M+H]+。 4-11 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.97 (dd, V〇 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1H), 6.86 (d, 1 H), 6.72 (d, 1H), 4.47 (d5 2H)S 4.44-4.48 (ms 4H), 4.41 (t5 1 H), 4.22 (s, 2H)，3.37 (t，2H)，2.00-2.10 (ιώ，4H)， 1.84-1.98 (m，3H)，l_44(s，3H)， 1.15-1.31 (m , 2H); UPLC-MS: 0.44 分 鐘，441 [M+H]+。 4-12 rV4 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 νί) (dt，1H)，8.05-8.15 (m，1H)，7.84 (ddd， 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H)s 3.97-4.05 (m5 2H), 3.25 (t, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H)，1.78-1.89 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 3H)S 1.14-1.31 (m, 2H); UPLC-MS: 0.59分鐘，374[M+H]。 287 200944520 4-13 V〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (dt，1H)，8.07-8.13 (m，1H)，7.84 (ddd， 1H)5 7.53 (d, 1H), 7.15 (ddd, 1 H), 7.09 (t，1 H)，6.63 (d, 1 H)，4.01 (s, 2H)，3.22 (t，2H)，1.98 (d, 2H)，1.82 (dd，2H)，1.67 (td, 3H)? 1.13-1.31 (m, 2H); UPLC-MS: 0.60 分鐘,466 [M+H]+。 4-14 'H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.64 (br s，1 Η), 8·36 (ddd，3H)，8_17 (d，2H)， 7.93 (t, 1H), 7.80 (ddd, 1H), 7.43 (br s., 1H)，7.10-7.17 (m，1H)，6.97-7.08 (m， 1H), 4.09-4.17 (m，2H)，3.45 (d，2H), 1.97-2.13 (m, 4H)S 1.76-1.95 (m, 3H), 1.23-1 .43 (m, 2H); UPLC-MS: 0.54分 鐘,417 [M+H]+。 4-15 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.22-1.39 €H=H (m, 2H), 1.78-1.97 (m, 3H)S 1.98-2.11 (m，4H)，3 .46-3.55 (m，2H), 4.⑻-4.12 (m，2H), 5.11 (br s_，1 H)，6.81 (d，1 H)， 7.06 (ddd 5 1 H), 7.73 (ddd, 1H), 8.19-8.30 (m，2H)，8_35 (ddd, 1 H)， 8.53-8.62 (m, 2H), 9.78 (s, 1H); UPLC-MS: 0.53分鐘，418 [M+H]+。 4-16 vO 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.21-1.35 (m, 2H), 1.81-1.98 (m, 3H), 1.99-2.10 (m, 4H), 3.44-3.53 (m，2H)，4.08 (s, 2H), 4.83-4.92 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (ddd 5 1 H), 8.25-8.31 (m, 1 H), 8.35 (ddd, 1 H)? 8.37-8.42 (m, 1 H), 8.66 (dd, 1H), 9.15 (d, 1H); UPLC-MS: 0.48 分鐘,417[M+H]+。 4-17 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.16-1.39 (m5 2H)S 1.60-1.78 (m , 3H)5 Ό 1.78-1.93 (m, 2H), 1.94-2.16 (m , 2H)S 3.16-3.29 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.14-7.37 (m, 3H), 7.39-7.54 (m, 2H), 7.54-7.81 (m 5 3H), 8.27-8.49 (m, 1H), 8.91-9.15 (m，lH);UPLC-MS: 0.53 分鐘，433 [M+H]。
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4-18 s-/ vVN 】H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.38 (m, 2H)? 1.65-1.82 (ms 3H), L82-L97 (m, 2H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.64 (s5 3H), 3.34 (br s, 2H), 4.08 (s5 2H), 7.25-7.43 (m, 3H), 7.47-7.61 (m, 1 H)? 7.75-7.87 (m, 2H); UPLC-MS: 0_55分鐘， 455 [M+H]+ » 4-19 v〇 & 】H NMR (400 MHz，CDC13): δ 1.22-1.46 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 3H)5 2.00-2.16 (s, 4H)，3 .49-3.59 (m，2H)，3.74 (m，1H)， 3.87 (s, 2H), 6.73-6.86 (m, 1 H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.25-7.35 (m , 1H)， 7.36-7.48 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 1H), 7.82-7.93 (m，1H)，8.04-8.16 (m，1 H)， 9.04-9.16 (m，1 H)，9.40-9.50 (m，1H); UPLC-MS: 0.49分鐘，435 [M+H]+。 4-20 vQf lK NMR (400 MHz, CDCi3): δ 1.22-1.46 (m，2H), 1.63-1.82 (m，3H)，1.83-1.94 (m, 2H), 1.94-2.08 (m , 2H), 3.29-3.48 (m，2H)，3.97 (s，2H), 7.12-7.31 (m，1H)， 7.32-7.45 (m, 2H)S 7.45-7.58 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.67-7.93 (m, 2H), 8.13-8.24 (m，1 H); UPLC-MS: 0·58分鐘， 452 [M+H]+。 4-21 vO JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.39 (m, 2H), 1.50-2.15 (m, 15H), 3.21-3.30 (m, 2H), 4.16 (s5 2H), 5.15-5.27 (m 5 1H), 7.34-7.59 (m, 2H)9 7.67-7.80 (m，1H)，8.34-8.43 (m，1 H)， 8.97-9.06 (m, 1 H), 13.65-14.05 (br s, 1 H); UPLC-MS: 0.54分鐘，425 [M+H]。 4-22 vCr d^H !H NMR (400 MHz? DMSO-d6): δ 1 .24-1.40 (m, 2H), 1.67-1.84 (m, 3H), 1.85-1.96 (m，2H)，1.99-2.11 (m，2H)， 2.58 (s，3H)5 3.32-3.42 (m，2H)，4.14 (s， 2H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.55-7.67 (m, 2H)，7.77-7.86 (m，1 H)，7·95·8.05 (m，1 H), S.26-8.33 (m5 1 H); UPLC-MS: 0.54 分鐘，449 [M+H]+。 289 200944520 4-23 vCr 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 1.22-1 .41 (m, 2H)S 1.65-1.84 (m, 3H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H)S 4.13 (s, 2H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.50-7.63 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 1H), 7.93 (ds 2H), 8.46 (d, 1 H); UPLC-MS: 0.59分鐘，469 [M+H]。 4-24 v9 F F lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13-1.32 (m，2H), 1·65-1.83 (m，3H)， 1.84-1.96 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H)? 3.94 (s, 2H), 7.36-7.55 (m, 3H), 7.67-7.80 (m，2H)，8.10-8.34 (m, 3H); UPLC-MS: 0.59 分鐘，470 [M+H]+。 4-25 vCr F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.14-1.34 (m，2H)，1.62-1.82 (m，3H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 3.20-3.46 (m，2H，在水的訊號下面)， 3.98 (s, 2H)? 7.11-7.23 (m, 1H), 7.23-7.30 (m，1H), 7.30-7.42 (m，1 H)， 7.67-7.80 (m，2H)，7.99-8.17 (m，1 H), 8.25-8.33 (m, 1H), 8.33-8.41 (m, 1H); UPLC-MS: 0.62分鐘,470 [M+H]+。 4-26 F JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.21-1.36 (m，2H), 1.82-1.96 (m, 3H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.79 (s5 2H), 4.80-4.89 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 7.32-7.36 (m , 1 H), 7.32-7.42 (m，1H)，7.50-7.60 (m， 3H)，8.42-8.49 (m，1 H); UPLC-MS: 0.53 分鐘，466 [M+H]+。 4-27 V〇^F F\, N-N i F lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.22-1.38 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 3H), 2.02-2.18 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 5.14-5.30 (m , 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 1 H)? 7.49-7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.73-8.82 (m, 1H); UPLC-MS: 0.68分鐘，521 [M+H]+ o
290 200944520 4-28 F NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ U2-1.30 (m, 2H), 1.50-2.14 (m, 15H), 3.18-3.30 (m, 2H)? 3.93 (s, 2H), 5.14-5.28 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 2H), 7.50-7.66 (m, IH), 8.10-8.25 (m, 2H), 9.10-9.60 (m, 1 H)5 13.6-14.1 (br s, 1H); UPLC-MS: 0.56分鐘，442 [M+H]+。 4-29 敎 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17-1.36 (m, 2H), 1.52-1.85 (m, 9H), 1.85-2.11 (m, 6H)S 2,65 (s, 3H), 3.16- 3.28 (m，2H)，4.06 (s, 2H), 5.16- 5.28 (m, 1 H), 7.34-7.49 (m, 1H), 7.50-7.73 (m, 1H), 7.73-7.86 (m, 1H)， 7.89-8.03 (m, 1H), 8.56-8.68 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.51 分鐘，438 [M+H]+。 4-30 vQ !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.35 (m,2H), 1.65-1.83 (m, 3H), 1.84-1.98 (m，2H)，1.98-2.08 (m，2H), 2.64(s,3H), 3.20-3.50 (m，2H，在水的 訊號下面)，4.05 (s，2H)，7.00-7.28 (m， 1H)，7.28-7.41 (m，2H), 7.45-7.56 (m, 1 H)，7.65-7.75 (m，1H)，7.75-7.81 (m， 1H), 7.81-7.92 (m, 1H), 7.92-8.04 (m, 1 H)5 8.57-8.67 (m，1 H); UPLC-MS: 0.50 分鐘，448 [M+H]+。 4-31 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.38 (m,2HX 1.67-1.86 (m, 3H), 1.86- 1.99 (m，2H)，2.04-2.17 (m，2H)， 2.53 (br s.，3H)，3.28-3.42 (m，2H)， 3.87- 3.99 (m，2H)，7.36-7.52 (m，2H)， 7.53-7.69 (m, 2H)S 7.69-7.S8 (m, 2H), 8.02-8.24 (m, 2H), 8.47-8.64 (m5 1H); UPLC-MS: 0.72分鐘，448 [M+H]+。 291 200944520 4-32 vCr lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18-1.38 (m, 2H), 1.65-1.87 (m, 3H), 1.87-1.98 (τη, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)? 3.32-3.39 (m5 2H), 3.97-4.08 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 2H), 7.56-7.76 (m，3H), 7.76-7.85 (m，1 H)， 8.02-8.14 (m，1 H)，8.30-8.43 (m，1H)， 8.72-8.85 (m，1H); UPLC-MS: 0.76分鐘， 448 [M+H]+。 4-33 V〇 NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ 9.02 (dd，1H)，8.38 (dd，1H), 8_10-8_02 (m， 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.65-7.57 (m5 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 4.2 (ss 2H), 3.39 (m, 2H), 2.11-1.20 (m 5 9H); UPLC-MS: 0.56分鐘，435 [M+H]+。 4-34 ιΉ NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd , 1H)，8.40 (dd，1H)，7.86 (d，1H)， 7.75 (dd，1H)，7.43 (br s，1 H), 4.15 (s, 2H)S 3.44 (br s, 4H), 3.22 (br s, 2H), 2.05-1.17 (m, 15H);UPLC-MS: 0.51 分 鐘，424 [M+H]+。 4-35 V〇 ^CH F lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd，1 H), 8.40 (dd，1 H)，8.08 (d, 1H)， 7.75 (dd，1H), 7.69-7.61 (m，2H)， 7.55-7.45 (m, 2H), 4.17 (s5 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.13-1.10 (m, 9H); HPLC-MS: 1.75 分鐘,453 [M+H]+。 4-36 vO 厂F !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (dd, 1 H), 8.40 (dd, 1 H), 8.07 (d, 1H)3 7.75 (dd5 1H), 7.68-7,58 (ms 2H), 7.55-7.44 (m, 2H)S 4.18 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.11-1.10 (m, 9H); HPLC-MS: 1.75 分鐘，453 [M+H]+。 4-37 vO F !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1 H), 8.42-8.34 (m , 2H), 8.26-8.45 (m , 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (br s, 1 H), 7.36 (br s, 1 H), 4.18 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 2.12-1.10 (m, 9H); HPLC-MS. 1.63 分鐘，436 [M+H]+。
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4-38 V〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd，1 H)，8.40 (dd，2H)，8.02-7.98 (m， 2H), 7.75 (dd，2H)，7.61-7.57 (m，3H), 4.16 (s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.11-1.24 (m , 9H); HPLC-MS: 1.50分鐘，417 [M+H]+ 〇 4-39 NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d5 1 H), 8.04 (d, 1HX 8.01-7.92 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (br s, 1H), 7.49-7.33 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 2.68 (s? 3H), 2.36 (s, 3H), 2.10-1.17 (ms 9H); HPLC-MS: 1.34分鐘,444 [M+H]+。 4-40 vO Ρ3〇ν_ N-N i !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.40 (dd, 1 H), 8.33-8.29 (m5 2H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.75 (dds 1H), 7.73-7.63 (m, 1 H), 4.18 (ss 2H)? 3.41 (m, 2H), 2.12-1.20 (m, 9H); HPLC-MS: 1.99分鐘，485 [M+H]+。 4-41 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (ds 1 H), 8.34-8.28 (m , 2H)S 8.06 (m, 1H)，7.94-7.76 (m，3H)，7·48 (br s，2H)， 4.09 (s，2H), 3.37 (m, 2H), 2.69 (s，3H)， 2.10-1.16 (m，9H);HPLC-MS: 1.62分 鐘,498 [M+H]+。 4-42 vO p3CV^v N-N , f3c !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd，1H), 8.64 (s，2H), 8.51 (d，1 H)，8.40 (dd，1H)，8.31 (br s，1H)，7.75 (dd，1H)， 7.60 (br s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.12-1.22 (m5 9H); UPLC-MS: 0.94 分鐘，553 [M+H]+。 4-43 vO F NMR (400 MHz，CDC13): δ 8.97 (dd, 1 H), 8.57 (dd, 1 H)s 7.72-7.64 (m, 2H), 7.60-7.45 (m，2H)，7.41 (s, 1 H), 6.87-6.82 (m, 1 H)，4.59 (br t，1 H)，4,23 (s，2H)，3.63 (t，2H)，2.24 (s，3H)， 2.12-1.06 (m, 9H); UPLC-MS.0.57分鐘， 467 [M+H]+。 293 200944520 4-44 V〇 F ^NMR (400 MHz，丙酮-d6): δ 8.84 (d, 1 H)，8.33 (d, 1 H), 7.54 (m，1 H)， 7.04-7.15 (m，2H)，6_93 (t，1H)，6_66 (s， 1H)，6.22 (t, 1H)，4.06 (s，2H)，3.37 (t， 2H), 2.14 (s5 3H), 1.92-1.29 (m, 9H); UPLC-MS: 0.56分鐘，467 [M+H]+。 4-45 V〇 F^H F *H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.34-1.49 (m, 2H) 1.87-1.98 (m, 3H) 2.11 (s, 4H) 3.40-3.49 (m, 2H) 4.18 (s5 2H) 7.22 (s，1 H)，7.32-7.39 (m，1H), 7.59-7.78 (m, 3H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.30-8.37 (m,lH)， 8.40-8.47 (m, 1H); UPLC-MS: 0.64分 鐘，452 [M+H]+ o 4-46 vO !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (d, 2H), 1.68-1.85 (m,4H), 1.91 (brs, 2H), 2.06 (d, 2H)S 3.32-3.47 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.56-7.90 (m, 5H), 8.39 (dd, 2H), 9.02 (dd, 1H); UPLC-MS: 0.54分鐘，435 [M+H]+ ° 4-47 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.10-1.25 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 1H), 1.75-1.86 (m，2H)，1.87-2.00 (m，4H), 2.29 (br s, 1H), 3.47 (d，2H)，4.00 (s, 2H)， 6.97-7.05 (m, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H)， 8.21 (dt，1H)，8.25-8.32 (m，1 H); UPLC-MS: 0.57分鐘，439 [M+H]+。 4-48 vO NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 1.30-1.54 (m, 6H), 1.63 (br s, 3H), 1.79-1.98 (m，4H), 2.00-2.19 (m, 4H)， 3.31 (s, 1H), 3.33 (dt, 4H), 4.18 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.50 (s, 1 H) 7.94-8.00 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.42-8.47 (m, 1H); UPLC-MS: 0.61 分 鐘，438 [M+H]+。
294 200944520
4-49 V〇 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.59-1.90 (m，5H)，1.96-2.07 (m，4H), 2.96-3.07 (ms 2H)? 3.29-3.43 (m, 5H), 3.82-3.88 (m，4H), 4.02-4.11 (m，2H), 6.56-6.65 (m，1H), 6.94-6.99 (m，1 H)，7.04-7.09 (m，1 H), 7.69-7.78 (m，2H), 8.27-8.31 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.69-7.78 (m，2H)，8.27-8.31 (m? 1H)5 8.31-8.38 (m, 1H); UPLC-MS: 0.59 分鐘，424[M+H]+。 4-50 V〇 Q-O4 \〇 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ 1.26-1,38 (m，2H)，1.68-1.83 (m，4H)， 1.87-1.96 (m, 2H), 2.02-2.07 (m , 2H)S 3.31-3.41 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.55 (dd5 1H)5 7.45-7.51 (m, 1 H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 7.83-7.92 (m，1H)，8.39 (dd，1H)，9.02 (dd，1H); UPLC-MS: 0·46 分鐘，434 [M+H]+ ° 4-51 vO Ρ〇^0Λ ]ΗΝΜΚ (400 MHz, CDC13): δ 1.14-1.30 (m, 2H), 1.81-1.95 (m, 3H), 1.96-2.09 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.62-4.73 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.98-7.04 (m 5 1 H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H)S 7.46-7.56 (m, 1H), 8.54-8.61 (m，1H)，8,92-8.99 (m，1 H); UPLC\MS: 0.78 分鐘，447 [M+H]+。 4-52 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.15-1.33 (m，2H)，1.81-1.96 (m，3H)，1.96-2.10 (m, 4H), 3.32-3.43 (m, 2H), 4.21 (s, 2H)5 4.71-4.82 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.84-7.00 (m, 3H), 7.02 (d5 1 H), 7.28-7.38 (m, 1 H), 7.45-7.56 (m, 1 H), 8.53-8.61 (m, 1 H), 8.93-9.01 (m, 1 H); UPLC\MS: 0·76分鐘，451 [M+H]+。 4-53 vO ;^Rch F NMR (400 MHz, CDC13): 68 1.12-1.30 (m, 2H), 1.81-2.08 (m, 7H), 3,36 (t5 2H), 4.20 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.08 (d, 1H)S 722-7.29 (m, 1 H)，7.37-7.42 (m, 1 H)，7.46-7.61 (m， 2H), 7.66-7.72 (m 5 1H), 8.54-8.60 (m, 1 H), 8.94-8.98 (m, 1 H); UPLC\MS: 0.82 分鐘，501 [M+H]+。 295 200944520 4-54 V〇 !Η NMR (400 MHz, CDC13): 58 1.15-1.31 (m，2H), 1.67-2.09 (m，7H), 3.31-3.39 (m，2H), 4.22 (s，2H), 6.99-7.11 (m, 3H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.45-7.56 (m? 1 H), 8.04-8.10 (m, 0.6H), 8.58 (dd5 1H), 8.95-9.00 (m , 1 H); UPLC-MS: 0.75分鐘，451 [M+H]+。 4-55 V〇 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.11-1.32 (m，2H)，1.8M.96 (m，3H)，1.98-2.08 (m ? 4H), 2.19 (s, 3H)S 2.33 (s, 3H), 3.32 (d, 2H)S 4.22 (s5 2H), 6.82 (d, 1H), 6.92-7.10 (m，4H)，7.47-7.56 (m，1 H)， 8.15 (br s, 0.6H), 8.55-8.63 (m, 1 H), 8.94-9.01 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.83 分 鐘，461 [M+H]+。 4-56 V〇 F F !HNMR(400 MHz, CDCI3): δ 1.14-1.33 (m，2H)，1.83-1.97 (m,3H)，1.97-2.10 (m, 4H), 3.36 (t, 2H)? 4.22 (s, 2H), 6.81-6.91 (m, 1H)S 7.10-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.46 (m，4H), 7.47-7,50 (m, 1H)， 8.55-8.61 (m, 1 H); UPLC-MS: 0.84分 鐘，517[M+H]+。 實例5 式(IIE)化合物之製備 例 實 反 81
ίΧΓ
NIH Λ^- Β 氧 - 1 -基啶 I 2 /1 I 3 霉基 曱基胺基 2噻並笨 轉 3 200944520 氣雜螺丨4.5〗癸-2-酮 ❹ 10 15 20 將（反)_2_輞基-3-(2-吡啶基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_8_ 醛（中間物12方法12b，21毫克，〇.〇81毫莫耳)及^苯並 嗔唾-2-胺（12.12毫克，0.081毫莫耳)在密封小瓶内的二氯 I烷(2毫升）中混合。加入三異丙醇氯鈦(0.039亳升，〇.161 毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜(約15小時）。然後加入 醋酸(0.092气升，μη毫莫耳)及三乙醯氧基硼氮化納⑻ 毫克，0.403毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌6小時。將混 合物用DCM(2毫升)稀釋，加人Na〇H2〇%水溶液(2毫 3混合物用DCM(3x3毫升)萃取。將有機層合併，經由 ^官過心在減打蒸發後得_物質，將其、㈣MDAP U備級管柱：AXIA 50x21毫米；F〇cus 〇1: 30%⑻至35%⑼ f 7 St : 35/°(B)至 65%(B)在 7 分鐘；65%(B)至 100%(B) 、—y*刀^ ’^〇〇/°⑼經1 5分鐘；其中移動相是A: NH4HC〇3 濃度’ pH1°;b:acn)。將產物部份合併 =)祕下条發後得到標題化合物之黃色固體⑽毫克， 實例5-2 ~~^-1^^1^11螺「4.51癸-2-酿驄辞带— 飢中基叫錢基)小氧雜錢雜螺[4.5]癸各 醛（中間物12方法12b，3〇毫克，〇115亳莫 -1，3-苯並嘍唾_2-胺（25 3毫夯q 1 τ ς 的二氯甲郎毫升中混=二 •毫莫耳)並將混合物在室溫授拌過夜(約b小時）。然 297 25 200944520 後加入醋酸(0.132毫升，2·305毫莫耳)及三乙醯氧基硼氫化 鈉（122毫克，0.576毫莫耳)並將混合物在室溫擾拌6小時。 將混合物用DCM(2毫升)稀釋，加入Na〇H20%水溶液(2 毫升)並將混合物用DCM (3x3毫升)萃取。將有機層合併， 經由濾管過濾並乾燥（真空)後得到粗物質，將其經由 Fraction Lynx (製備級管柱：AXIA 50x21 毫米；方法：focus 03: 40%(B)至 45%(B)在 1 分鐘；45%(B)至 i〇〇%(b)在 8 分 鐘，100%(B)經1.5分鐘；其中移動相是a:簡4即〇3溶液， 10 15 20 10毫莫耳濃度，pH 10; B:ACN)。將產物部份合併並乾燥 後传到（反)-8-{[(5,6-一乳-1，3-苯並喧唾„2-基)胺基]甲 基}-3-(2-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸酮之白色固體 (8 毫克，15%)。 上將上述化合物（8毫克，0.0Π毫莫耳）懸浮在Et2〇(〇 5 升)及DCM (G.2毫升）中並加人在Et2〇中的丨mhci (㈣: ，升’ 0.02毫莫耳）。將所得的固體用Et2〇(3x〇 3毫升)研 ^乾燥(在贼的真空下經6小時)後得到標題化合物之 白色固體(6.3¾克，η%)。 實例5-3 似中酮基-3_(3“答〇井基)-1_氧雜·3_氮雜螺[4.5]癸·8· 克，G·191毫莫耳)、及叫三氣_ 胺(44·8毫克，〇·191毫莫耳)、異丙醇 、太（）帅2毛升，0.383毫莫耳)收集在二氯R(2毫升） 298 200944520 中並在室溫搖動過夜。將反應在室溫再擾拌24小時。加入 少量的NajO4 (100毫克)並再搖動24小時，然後加入硼氫 化鈉(21.72毫克，0.574毫莫耳)及乙醇(2 〇毫升)並將所得 的混合物搖動過夜。將反應混合物用DCM (2〇毫升)稀釋， 5 用NaHC〇3 (5毫升)淬滅並經由濾管過濾。將所得的有機層 在真空濃縮並將殘留物(87毫克）用快速層析法(Bi〇tage spi) 經由Varian Metaflash NH2 12S筒柱，用環己烷及Et0Ac作 爲為洗提液而純化。（反)-3-(3-塔畊基)-8-[({6-[(三氟甲基)氧 基]-1,3-苯並噻唑-2-基}胺基）曱基]_1_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸 10 ~2-酮回收為無色的油(30毫克)並摻雜約50%的起始胺。將 其再用矽膠層析法(Biotage SP1)經由Varian Metaflash 12S 筒柱用DCM及MeOH作為洗提液而純化，且最後經由逆 相層析法(KP-C18 12M筒柱)使用ACN及水(含0.1% HCOOH)之梯度洗提而純化。所要的純化合物回收為無色的 15 固體(20毫克）。 ^ 1H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.97 (dd, 1 Η), 8.57 (dd, 1 Η), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 2.13-1.82 (m, 7H), 1.36-1.15 (m, 2H); UPLC-MS: 0.74 分鐘，480 [M+H]+。 20 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與1.0當量在
EtsO中的1 MHC1反應。在真空將溶劑移除後得到標題化 合物之無色固體（14.8毫克）。 實例5-4 (反)-3-(3-嗒畊某)-8-({丨6矸三氣甲基)-1,3-菜並嚓唑-2-基1胺 299 200944520 基}曱基）1，愚屢士氣雜螺也5·[癸酮鹽酿睡 將(反Η-酮基_3_(3_塔啡基氧雜冬氮雜螺癸冬 越（中間物60,50毫克，0.191毫莫耳）、及6 (三氣'13_
10 15 20 苯並嗔唾·2都L8毫克，G.191毫莫耳)、異丙醇鈦⑽ (0.112毫升’ 0.383毫莫耳)收集在二氯曱烧(2毫升）中並在 室溫搖動過夜。將反應在室溫再攪拌24小時。加入少量的 Na2S04 (100毫克)並在室溫再搖動24 *時然後加入棚氫 化鈉(21.72毫克，0.574毫莫耳)及乙醇(2 〇〇〇毫升）。攪拌5 小時後再加入溶劑DCM/EtOH (2/1毫升)及NaBH4 (20毫克〕 並將反應混合物搖動過夜。將其用DCM (2〇毫升）清洗並用
NaHC〇3 (5毫升)淬滅，經由濾管過濾。將所得的有機層在 真空》辰縮並將粗物質用快速層析法(Bi〇tage SP1)經由
Varian Metaflash NH2 12S筒柱，用環己烷及EtOAc作為洗 提液而純化。所要的化合物回收為無色的油(25毫克)並摻 雜約50%的起始胺。將殘留物再用KP-RP快速層析法 (Biotage SP1)經由 12M C18 筒柱用 ACN 及水(含 0.1% HCOOH)之梯度洗提而純化，得到(反)-3-(3-嗒畊 ❹ 基)-8-({[6-(三氟甲基)-1，3_苯並噻唑-2-基]胺基}甲基H-氧 雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之無色的固體(22毫克）。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.99 (dd, 1 Η), 8.58 (dd, 1 H)，7.86 (s，1H)，7.61-7.49 (m，3H)，6.07 (br s，1 H)，4.23 (s， 2H)，3.43 (d, 2H)，2.13-1.82 (m, 7H), 1.38-1.18 (m，2H). UPLC-MS: 0.73 分鐘，464 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與1.0當量在 300 200944520
Et2〇中的1 MHC1反應。將溶劑移除後得到標題化合物之 無色固體（14.4毫克）。 實例5$ 5 ^^Ailgi4.51癸-2-酮鹽酴驄 將（反)-2-酮基_3-(3_嗒畊基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_8_ 搭（中間物60, 50毫克，0.191毫莫耳）、u_苯並異嗔嗤_3_ ❹ 胺(28·7毫克’ 191毫莫耳）、異丙醇鈦(IV) (0.112毫升， 0.383亳莫耳）收集在二氣甲烷(2毫升）中並在室溫搖動過 1〇 夜。將反應在室溫再攪拌24小時。加入Na2S〇4 (1〇〇毫克） 並在室溫再搖動24小時，然後加入硼氫化鈉(2172毫克， 0.574毫莫耳)及乙醇(2 〇毫升)並搖動5小時。將反應混合 物用DCM(20毫升)稀釋並用NaHC03(5毫升)淬滅，經由 遽管過遽。將所得的有機層在真空濃縮並將粗物質（1〇〇毫 15 克）用快速層析法(Biotage SP1)經由 Varian Metaflash NH2 ❹ 12S同柱，用環己炫及Et〇 Ac洗提而純化。將殘留物再用 KP-RP快速層析法(Bi〇tageSPl)經由12MC18筒柱用ACN 及水(含0.1%HCOOH)之梯度洗提而純化，得到〔反)_8_[(1，2_ 本並異嗔唾-3-基胺基）甲基]-3-(3-塔D井基)-1-氧雜_3_氮雜螺 20 [4.5]癸-2-_之無色的固體(25毫克）。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1 Η), 8.57 (dd, 1 Η), 7.80 (d, 1 Η), 7.70 (d, 1 Η), 7.53-7.47 (rn, 2H), 7.37 (m, 1 H), 5.20 (br s, 1 H), 4.22 (s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.13-1.82 (m, 7H), 1.35-1.18 (m，2H). UPLC-M8: 0.69 分鐘，396 301 200944520 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與1.0當量在 Et20中的1 MHC1反應。將溶劑移除後得到標題化合物之 黃色固體(16.6毫克）。
全部分析數據是陳述在下面表5-1中且其中R、A5及B 是：
(HE)
化合物 編號 R A5-B 分析數據 5-1 'HNMR(400 MHz, CDC13): δ 1.18-1.37 OQ“ (m, 2H), 1.76-1.94 (m , 3H), 1.96-2.10 (m , 4H)? 3.39 (d, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.51-5.65 (br s, 1H), 7.00-7.17 (m, 2H), 7.29-7.37 (m , 1 H), 7.51-7.64 (m, 2H), 7.69-7.76 (m, 1 H), 8.28 (dt, 1H), 8.35 (ddd, 1H); HPLC-MS: 2.0% 分鐘，395 [M+H]+。 5-2 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.40 (m，2H)，1.61-1.78 (m，3H)， 1.78-1.89 (m, 2H)，1.91-2.07 (m，2H)， 3.27-3.36 (m , 2H), 4.02 (s, 2H), 7.01-7.22 (m , 1 H), 7.32-7.44 (m, 1 H), 7.75-7.90 (m, 2H), 8.05 - 8.16 (m , 1 H), 8.31-8.41 (m, 1 H), 8.42-8.57 (m, 1H); MS:463,465 [M+H]+。 302 200944520 ❹ Ο 5-3 V〇 FYF !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.76 (dd，1H), 7.50 (d，1H)，7·28 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.12-0.77 (m, 9H); UPLC-MS: 0.74 分鐘，480 [M+H]+。 5-4 V〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1H), 8.72 (br s, 1 H), 8.40 (dd, 1H), 8.15 (s, 1 H), 7.75 (dd? 1 H), 7.56 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.38 (br s, 2H), 2.12-0.82 (m，9H); UPLC-MS: 0.73分鐘， 464 [M+H]+。 5-5 V〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 w (dd, 1 H), 8.40 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 7.93 (dt, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.55-750 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 4.16 (s, 2H)? 3.36 (brs, 1 H), 2.10-0.80 (m, 9H);UPLC-MS: 0.69分鐘，396 [M+H]+。 實例6 式(IIF)化合物之製備
(IIF)
NIH A6-
B I 6例 實 啶：吡一(2- I 3&} 甲基胺基 2咪並笨 -Η IX I氣 二 I 6 9 (5 /1 8 基）-1-氣雜-3-氮雜螺丨4.51癸-2-酮 將(反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-醛(中 303 200944520 15 $克15毫莫耳)溶解在密封小瓶内的二 乳甲坑(2宅升）中。加入異丙醇鈦(IV)(〇〇68毫升，〇如 毫莫耳)並將混合物在室溫麟過夜(約15小時）， 6〇°C授拌1小時。使混合物冷卻至室溫並加人犯叫 (Π.44毫克，0.461毫莫耳），隨後加入乙醇(〇 5毫升)並將 混合物在室溫攪拌6小時。將混合物用DCM (2毫升)稀釋， 加入KAO3飽和水溶液(2毫升）並將混合物在室溫攪拌3〇 分鐘後用DCM (3x3毫升）萃取。將有機層合併，經由濾管 過濾並在減壓下蒸發後得到粗物質，將其經由MDAP (製 備級管柱：AXIA50x21 毫米；Focus 01: 30°/〇(B)至 35%(B) 在 1 分鐘；35%(B)至 65%(B)在 7 分鐘；65%(B)至 1〇〇%(Β) 在1分鐘；100%(B)經1.5分鐘；其中移動相是A: NH4HC〇3 溶液，1 〇宅莫耳濃度，pH 10; B: ACN)。將產物部份合併 並乾燥後得到標題化合物之白色固體（6.7毫克，13°/〇)。 全部分析數據是陳述在下面表6-1中且其中R、A6&B是： 〇
(IIF) 〇 304 200944520 化合物 R Α6-Β 分析數據 編號 6-1 CX^ α *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.06-1.23 (m, 2Η), 1.63-1.83 (m, 3H), 1.83-2.06 (m，4H), 3.26-3.39 (m，2H)，4.01 (s，2H)， 5.17-5.34 (brs, I H), 7.08 (ddd, 1 H), 7.30-7.38 (m? 2H), 7.74 (ddd, 1 H), 8.20 (dt, 1H), 8.35 (ddd, 1H): HPLC-MS*. 1·785分鐘，446及448 [M+H]+。 實例7 式(IIG)化合物之製備
Η 實例7-1 ©5 (反嘩畊羞)-8_川2_(三氟曱基)味唑祓「12_bl嗒畊_6_ 棊1胺基}甲基)-1-氣雜-3-氮雜螺丨4.51恭-9-獅 將6-氯-2-(三氟曱基)咪唑並[Hb]嗒畊（中間物74，1〇〇 毫克，0.451 毫莫耳）、i8-crown-6 (11.93 毫克，0.045 毫莫 耳）、氟化鉀(39.3毫克，0.677毫莫耳)及環砜烷(4毫升)收 10 集在微波爐小瓶内並在200°C照射總計60分鐘。將反應混 合物用DCM(200毫升)稀釋並用水(4χ4〇毫升）清洗經由分 離試官過遽。將所得的有機層濃縮以移除DCm並將所得的 黃色油(4毫升)放入小瓶内。加入(反)_8_(胺基曱基)_3 (3_嗒 305 200944520 π井基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（中間物41方法41c，70 毫克’ 0.267毫莫耳），隨後加入dipea(0.394毫升，2.257 毫莫耳）。將所得的混合物在14〇°c搖動3小時。將反應混 合物在真空部份蒸發，然後將其經由離子交換SCX筒柱 (Varian，2克）用MeOH清洗並用在MeOH中的2M氨洗提 而純化後得到130毫克的黃色油。將粗物質用Bi〇tage spi 經由KP_NH筒柱用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提而純化。 才示題化合物是用EtOAc洗提並回收為無色的油（84毫克）。 10 15 20
H NMR顯示存在雜質（單峰在4.22 ppm)其假設是對應 的順異構物(〜10%)。 實例7-2 L§〇-8-{『(2-苯基咪唾並fi，2-bl嗒畊-6-其、胺某1甲篡}_^说 Z井基)-1-氣雜-3-氮雜螺丨4.5~|癸-2-酮二鹽酿_ 將6-氯-2-苯基咪唑並[i，2-b]嗒畊(65.8毫克，0.287聋 莫耳）、氟化鉀(24.97毫克，0.430毫莫耳）、18_cr〇wn_6(l5l
毫克，〇·〇575毫莫耳)及環观烧(4毫升)收集在微波爐小瓶f 並將反應混合物在200〇C照射總計90分鐘。將其用Dcm _毫升)溶解並用水(4_«升)清洗經由分離試管過渡 將所得的有機層濃職㈣棕色油(2亳升)並料放入心 小瓶内，隨後加入(反)-8-(胺基甲基)_3_(3_嗒畊基)_u氧雜/ 氮，螺[4.5]癸·2·贈_41方法4le，5()1毫克，〇糊 宅莫耳)及mPEA(0.167毫升，0.955亳莫耳)並將所得_ 合物在14Gt搖動過夜後將其在真空部份蒸發並將所 殘留物通過sex筒柱，用Me0H清洗並用在Me〇H = 306 200944520 2M氨洗提。將所得的粗物質再用快速層析法(Bi〇tage spi) 經由VarianNH2 25M筒柱用環己烷及醋酸乙酯之梯度洗提 而純化。（反)-8-{[(2-苯基咪唑並[i，2-b]嗒畊-6-基)胺基]甲 基}-3-(塔0井基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-g同是用1〇〇〇/0 5 EtOAc洗提並回收為黃色固體(45毫克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.97 (dd, 1 Η), 8.59 (dd, 1 Η)，8.00 (s，1 Η)，7.94-7.90 (m，2Η)，7.67 (dd，1Η)，7.51 (dd， 0 ΪΗ)，7·47-7.42 (m，2H)，7.35-7.30 (m，1H)，6.44 (d，1H), 4.48 (br s，1 H)，4.25 (s，2H), 3.34 (t，2H)，2.11-1.10 (m，9H); ίο UPLC-MS: 0.57 分鐘，456 [M+H]+。 將上述化合物溶解在DCM (2毫升）中並與2當量在
EkO中的1MHC1反應。將溶劑移除並將所得的固體用
EkO研製並過濾後得到標題化合物之無色固體(4〇毫克 實例7-3 15 (反1ιβ-(3-嗒畊皋)-8.：£{Χ2ι(2-吡啶嗒呻―心某] ❹ 胺Ai甲基)_卜氧雜 標題化合物是類似於實例7_2之製備方法製備，將& 氯苯基呼、嗤並[1，2_b]。荅0井用6_氣_2-(2-吼咬基户米哇並 [l，2-b]塔,井（中間物75, 44 〇毫克，〇191毫莫耳)代替，得 20 到標題化合物(24毫克，0.045毫莫耳)之無色固體。， 實例7-4 … 標題化合物是類似於實例7-2之製備方法製備，將卜 307 200944520 氯-2-苯基咪唑並[l，2-b]嗒α井用6-氯-2-(3-氟苯基)咪唑並 [1,2-b]嗒畊（中間物76，47.2毫克，0.191毫莫耳)代替，得 到標題化合物之無色固體(39毫克，0.071毫莫耳）。 實例7-5 10 15 (反氟苯基)咪唑並H，2-bl嗒畊-6-基1胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例7-2之製備方法製備，將6-氣-2-苯基咪唑並[1,2-b]嗒畊用6-氯-2-(2-氟苯基)咪唑並 [l，2-b]嗒畊（中間物78，47.2毫克，0.191毫莫耳)代替，得 到標題化合物之無色固體(35毫克，0.064毫莫耳）。 實例7-6 (反)-8-(Π2-(3.5-二氟茉基)咪唑並『l，2-bl嗒畊-6-基1胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氣雜-3-氮雜螺「4.51癸-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物是類似於實例7-2之製備方法製備，將6-氣-2-苯基咪唑並[1,2-b]嗒畊用6-氯-2-(3,5-二氟苯基)咪唑 並[1,2-b]嗒啡（中間物80，50.6毫克，0.191毫莫耳)代替， 得到標題化合物之無色固體(48毫克，0.085毫莫耳）。
全部分析數據是陳述在下面表7-1中且其中R、A7及B Η · 是·
(IIG) 308 20 200944520
化合物 編號 R A7-B 分析數據 7-1 V〇 rV F3c n !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.98 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H)，4.57 (br s, 1 H), 4.25 (s, 2H), 3.34 (t, 2H), 2·11-1,44 (m, 9H); UPLC-MS: 0.77分鐘， 448 [M+H]+。 7-2 J[V^ σΝ ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40 (dd5 1H), 8.00-7.93 (m, 3H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.60-7.46 (m, 3H), 7.20 (d，1H)，4.18 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.12-1.20 (m, 9H); HPLC-MS: 1.78分鐘,456 [M+H]+。 7-3 "ψΛ, Jy) dH lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (m , 2H)S 8.73 (m, 1H), 8.39 (dds 1H), 8.25-8.16 (τη, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.16 (d, 1 H)5 4.17 (s, 2H), 3.22 (br t, 2H), 2.11-1.17 (m, 9H). UPLC-MS: 0·66分鐘， 457 [M+H]+ 〇 7-4 V〇 GN ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (dd, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.90 (d, 1 H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.29-7.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.21 (br s, 1H); 2.14-1.18 (m, 9H); UPLC-MS: 0.82分鐘,474 [M+H]+。 7-5 c^N 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (dd, 1H), 8.45 (br s), 8.40 (dd, 1H), 8.10-8.04 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1H), 7.71-7.35 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 4.17(s, 2H),3.22(brs, 1 H), 2.09-1.15 (m, 9H); UPLC-MS: 0.83分鐘，474 [M+H]+。 309 200944520
實例8 誠瞢内情形 4 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (dd, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.47 (br s, 1 H), 7.29 (m, 1H),6.99 (m, lH)，4.17(s，2H)，3.20(brs, 1H)， 2.14-1.12 (m，9H); UPLC-MS: 0.69分鐘， 396 [M+H]+。 10 使用不同的測試系統在試管内評估NPY Y5拮抗劑化❹ 合物’測定其對抗ΝΡΥΥ5受體之功效及親和力。 本發明化合物對於NPY Υ5受體之親和力可以經由下 面敘述的結合測試法測定。此親和力通常是根據從受體中 取代50%的放射性標示的配體所需的化合物之濃度，從競 爭實驗所得的IQo計算，且經由下面的公式計算以，，值 表示：
Ki = IC5〇1+L/Kd 15 其中L=放射性配體且kd=放射性配體對於受體之 親和力（Cheng and Prusoff, P/zc/rmaco/· 22: 3099 1973)。在本發明之内文中，使用pKi值(相當於Ki之反對 數)代替Ki; pKi結果只估計至約0.3-0.5的精確度。 在人類及大鼠NPY Y5受體之結合親和六
用於測量對人類及大鼠NPY Y5受體之化合物親和力 的測試法是使用 Scintillation Proximity Assay (SPA)技術之 結合測試法。SPA涉及經由其糖基化的殘留物將細胞膜碎 310 200944520 片偶合至存在於SPA球珠表面上的小麥胚凝集素(WGA)。 此偶合機制固定受體接近SPA球珠内的閃爍劑且結合至放 射性標示的配體之受體可據此直接測量而不需要從自由態 配體分離。 5 在384_槽平板進行結合實驗。測試緩衝液含有50毫莫 耳濃度HEPES/NaOHpH 7.4、1毫莫耳濃度MgCl2、2.5毫 莫耳濃度CaCU及0.05% CaCl2及0.05%普羅酸。專一性 ❹ 結合是定義成[125I]-p〇rcinePYY的一部份被1微莫耳濃度 人類PYY替代。數據之非線性的4個參數對數曲線產生 ίο pIC50 及 pKi 值。
鼓合在人類NPY Y5 BacMam膜上的125T-PYY 在384槽白色有透明底的平板以5〇微升最終體積進行 競爭實驗。在測試緩衝液中稀釋PVT-WGA球珠及膜（從 HEK293F G0細胞製備），分別得到2.5毫克/毫升及50微克 15 /毫升且在4°C預先偶合60分鐘。將[125I]-PYY添加至膜- ❹球珠混合物使達到20微微莫耳濃度之濃度。將5〇微升的 SPA混合物添加至含有0.5微升化合物溶液之各槽内。化合 物溶液是經由在純的DMSO中序列稀釋化合物而製備。在 溫和搖動下在室溫持續培養3小時。然後將平板在室溫放 20 置過夜使球珠沈殿並使用Trilux MicroBeta測量結合的放射 活性。
結合在大鼠NPY Y5 BacMam膜上的125I-PYY 在384槽白色有透明底的平板以30微升最終體積進行 競·¥實驗。在測试缓衝液中稀釋WGA-Polystyrene 311 200944520 LEADseeker成像球珠及膜(從HEK293F G〇細胞製備），分 別得到2.5毫克/毫升及3〇微克/毫升且在預先偶合6〇 分鐘。將[1251]-ργγ添加至膜_球珠混合物使達到75微微 莫耳濃度之濃度。將30微升的SPA混合物添加至含有〇·3 5 微升化合物溶液之各槽内。化合物溶液是經由在純的 DMSO中序列稀釋化合物而製備。在溫和搖動下在室溫持 續培養3小時。然後將平板在室溫放置過夜使球珠沈澱並 使用ViewLux測量結合的放射活性。 Ο 本發明化合物對於NPY Y5受體之功能活性可以經由 〜 10 下面敘述的FLIPR/Ca2+測試法測定。此功效通常是以細胞 暴露至產生80%反應的PYY之濃度(也就是eC80)後，需 要減少50%的鈣釋放所需的化合物之濃度，從flipr實驗 所得的IC5〇計算，且經由下面的公式計算以“fKj”值表示： JX =_’C50_ ，1 + ECS0/EC50 15 其中EC80及EC50對應於分別產生80%及50%反應 ◎ 之激動劑(PYY)浪度（對應至Cheng and Prusoff公式）。在本 發明之内文中，使用p/Ki值(相當於yKi之反對數)代替yKi; R/Ki結果只估計精確至約0.3-0.5。 在再重組的人類NPY Y5受艚之功能活性 20 使用FLIPR/Ca2+方法評估在HEK293細胞中穩定表達 的在人類NPYY5受體之功能活性（細胞系名稱：HEK293 signal-hNPY Y5/G16z49)。此測試法是調整成重新支配受體 仲介的傳訊至經由混雜的Gal6z49蛋白質從細胞内儲存處 312 200944520 釋放的I弓。 5 e 10 15 ❹ 20 PYY (肽YY)是一種内生性激動劑且可以活化受體，因 此經由F1U04-AM感覺及經由FLIPR測量造成細胞内的鈣 量增加。當共同表達hNPY Υ5受體及〇α16ζ49的細胞暴露 至產生80%反應的PYY之濃度(也就是EC80)時，經由阻 止或減低妈釋出而監視拮抗效應。數據之非線性4個參數 之對數曲線產生pic%值。將Cheng-Prusoff公式應用至括 抗劑濃度-固定的PYY濃度之抑制作用的反應而產生/pKi 值。 在補充10% FBS、2毫莫耳濃度穀氨醯胺、200微克/ 耄升濕徽素B及500微克/毫升G418的DMEM/F12中培養 細胞。在FLIPR實驗的前一天，在200,000個細胞/毫升之 密度下將細胞放入384-槽内塗敷p〇iy_D_Lysine的FLIPR板 上内，使用沒有抗生素的介質校正得到每槽每5〇微升有 ΙΟ’ΟΟΟ個細胞。在實驗當天，用含有毫莫耳濃度 HEPES/NaOH、145毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度KC1、 1毫莫耳濃度MgClh 2毫莫耳濃度CaCl2、i克/升D_葡萄 糖及2.5毫莫耳濃度羧苯磺胺pH 7 3的測試緩衝液清洗細 胞並在37。(：及5% C〇2負荷2微莫耳濃度Flu〇_4 AM經、6〇 分鐘。經由使用緩衝液清洗細胞將過量的染料溶液移除。 加入經由在純的DMSO中序列稀釋化合物且在測試緩衝液 中的最後1:50稀釋步驟加入0 〇5%普羅酸(plur〇nieacid) 而製備的化合物溶液並與負荷的細胞在37〇c及5% c〇2培 養30分鐘。 313 200944520 然後將細胞放入FLIPR用於符合產生80%反應的ργγ 濃度之刺激物添加。細胞對激動劑的反應很快速且在ργγ 添加後測量2分鐘。 全部的式(I)化合物咸信結合ΝΡΥ Υ5受體。 5 較佳的化合物對於ΝΡΥΥ5受體顯現包括6及1〇之間 的pKi及包括6及11之間的/pKi。 在實例中揭示的化合物：1-39、1-55、1-57、 3-9、3-U、3·12、4_10、4-12、5_5在實驗設定的最高濃度 沒有顯現活性。 ^ 10 在實例中揭示的化合物：1-1、1-2、1-3、1-5、1-8 1-9、 卜10、1-11、1-15、1-16、1-17、1—20、1-22、1_23、；-24、 卜29、1-33、“34、卜”、㈣、印、14〇、142: 143、 1-45、1-46、1_47、1-49、1-50、1_51、1_52、1_54、2七 3- 1、3-3、4-1、4-2、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-14、4-15、 15 4_17、4-2〇、4_21、4_22、4-23、4-24、4-25、4-26、、4-27、、 4- 28、 4-29、 4_30、 4,32、 4-33、 4-35、 4-36、 4-37: 4-38、 4-39、 4-40、 4-41、 4-42、 4-44、 4-45、 4-46、 4-47、 4-48、❹ 4·49、4-51、4_52、4_53、4_55、4_56、5]、5_3、5:4、认 7-2、7-3、7_5 顯現 fpKig9。 、 20 在實例中揭示的化合物：1-9、1-10、mi、i_l5 M7 卜22、1-24、⑶、1_34、1-36、1-37、1-42、1_43、卜46、 、1 51、1-52、1-54、2-13-1、4-2、4-3、4-4、4-5 4-6、 、4-14、 4-20、 4-23、 4-24、 4-25、 4-26、 4-30 4-33 4_35、 4-36、 4-37、 4-39、 4-40、 4-41、 4-42、 4-44 4-45、 314 ❹ 15 Ο 20 200944520 4 46、4-47、4-48、4-49、4-51 4-53 4 56 a ^ 顯現 fpKi-9.5。 、 5-5^6-17-2.7-5 在實例中揭示的化合物：Μ〇 Μ …、从4-2、4_3、4_4 4 5 ;25 广Kl-52、 砂、5-56顯現_1()、/_5、4-25、4-39、峨4-45、 【圖式簡單說明】 ^顯示根據上述所得的（反)_8_({[6_(3,5二 基]胺基}甲基)-3-(3-塔,井基)小氧雜3氣轴鼠本基)~3·哈併 夕报…；乳雜_3_乳雜螺[4.5]癸-2-酮 質繞射輯。關_核鑑定且有實 貝上如表1所列的訊號之XRpD圖案。 ，、有貝 ，2顯示（反)·8_({[6_(3,5·二氣苯基^•塔畔 H(3:荅畊基氧雜氮雜螺[4.5]癸~2-酮“式土 1之 不差熱分析儀(DSC)溫度曲線。 飞 之 圖3顯示（反)各({[6_(3,5_二氣苯基峰塔呼 =)-3_(3_塔_基)·ι_氧雜錢雜螺[4 5]癸^· 土 拉曼光譜。 幽』又心式1之 圖4顯示（反)_8_({[6_(3,5_二氣苯 基仰-塔修!-氧雜錢雜螺[4.5]癸井^胺基二 FT-IR光譜。 】义巾式1之 圖5顯示根據上述所得的（反)_8_( 基]胺基}甲基)各(3+井基)小氧雜·3_，“土 )二塔°井 之形式2之X光粉末燒射數據。(反)8佩 315 200944520 [4.5]癸-2-酮之形式2經鑑定具有實質上如表2所列的訊號 之XRPD圖案。 圖6顯示（反）-8-({[6-(3,5-二氟苯基）-3-嗒畊基]胺基}曱 基)-3-(3-塔11井基)-1-乳雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-嗣之形式2之 5 示差熱分析儀(DSC)溫度曲線。 圖7顯示（反）-8-({[6-(3,5-二氟苯基）-3-嗒畊基]胺基}曱 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之形式2之 拉曼光譜。 圖8顯示（反）-8-({[6-(3,5-二氟苯基）-3-嗒畊基]胺基}曱 10 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮之形式2之 FT-IR光譜。 316

Claims (1)

  1. 200944520 七、申請專利範圍： 1.一種式⑴化合物或其藥學上可接受的鹽：
    10 φ 15 其中 R是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、CVC4烷基、CrC4 烧乳基、C1-C4鹵烧基、C1-C4鹵焼•氧基、氣基取代； Zi是H、CVC4烷基或F ; Z是CH2、CH(CrC4烷基）、烷基)2或一個鍵； A是6-10員芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrQ烷 基、CrC4烷氧基、Q-Q鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、氰 基取代；或-C(=0)-X ;或-OCCHOwRi ; B是氫或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其可經 一或多個鹵基、CrC4烷基、CVQ烷氧基、CrC4鹵烷 基、C1-C4鹵烧氧基、經基、氣基取代；A及B經由任 何原子連接； I *-(CrC4)烷基(CVC4)烷氧基；或（：3-(：8環烷基；或R!是 芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、Q-C4烷基、CrQ 烷氧基、Q-C4鹵烷基、Ci-CU鹵烷氧基、氰基取代；或 &是4-6員雜環基，其可經一或多個鹵基、CrC4烷基、 Q-Q烷氧基、CrC4鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、氰基取 317 20 200944520 代； X 是 〇R2 或 NR3R4 ; R2是烧基； R3是氫或與R4及氮一起形成5-6員飽和的環； 5 Κ·4是匚3-(1；8環炫基。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)‘化合物，或其藥學上可接受 的鹽： &
    10 其中 R是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrC*烷基、 烧氧基、CVC4鹵烧基、C】-C4鹵烧氧基、氰基取代； Ζι是H、C〗-C4烧基或F; Z是CH2、CH(Ci-C4烧基）、C(C〗-C4院基)2或一個鍵； 15 A是6-10員芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、Cl-C4烷 基、CrC4烷氧基、烷基、CrC4函烷氧基、氰基 取代； B是氫或5_6員雜芳基，或5_6員雜環基，或苯基，其可經一 或多個鹵基、C〗-C4烷基、CrC4烷氧基、CrC4鹵烷基、 CrC4鹵烧氧基、羥基、氰基取代；a及B經由任何原子 20 200944520 連接。 3.-種式(la)化合物，或其藥學上可接受的鹽： V( 孤 (la) ❹ Η 5 其中R、Z、Zu Α、及Β是根 據申請專利範圍第1項之定 義 4. 一種式(lb)化合物，或其藥學上可接受的趟· V ^
    (lb) ❹ '•fc Ι^Άν. Ν 、Β Η ίο 其中R、Z、Zi、A、及β是根 據申請專利範圍第1項之定義 51據鹽申請補範㈣1項之式_化合物，或賤學上可接受 319 200944520
    NIH 其中 R疋方基或雜芳基；其可經〆或多個鹵基、C1-C4烧基、Ci-C4 烷氧基、（^-(：4齒烧基、CrC4鹵烷氧基、氰基取代； Αι是吼咬基，其可經一或多個鹵基、CrQ烧基、CrC4烧氧 基、C1-C4齒燒基、C1-C4鹵烧氧基、氛基取代；或 B是氫或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其可經一 或多個鹵基、CVC4烷基、CVC4烷氧基、CrC4鹵烷基、 ci_C4_烷氧基、羥基、氰基取代；八】及3經由任何原子 連接； 心是呢-^烧基(CVC4)烧氧基；或C3_C4烷基；或Ri是芳 基，雜芳基，其可經一或多個鹵基、Ci_c4烷基、Ci_c4 15 Ο 〇 基、CVC4鹵燒基、Ci_C4i烧氧基、氰基取代；或 雜環基，其可經一或多個鹵基、Ci_C4烧基、 X « "f氧基、Cl_C4㈣基、CrC4姐氧基、氰基取代； 入疋or2或nr3r4 ; R2是cvc4烷基； R3是氫或與r4及氮一起形 Rac3-C8環烷基。成5-6貝飽和的環； 320 20 200944520 6.根據申請專利範圍第i項之式(IIB)化合物，或其藥學上 的鹽： 安％
    (I旧） X, \nT〜、b Η 其中 ❹ 5 &是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、Crc4烷基、Ci_c4 烧氧基、C〗-C4鹵院基、C1-C4鹵烧氧基、氰基取代； A2是吼畊基，其可經一或多個鹵基、d-CU烷基、Cl-c4烧氧 基、CrC4鹵烷基、CVC4鹵烷氧基、氰基取代； β是氫或5-6員雜芳基，或5-6員雜環基，或苯基，其可經一 10 或多個鹵基、Q-C4烷基、Q-Q烷氧基、CVC4鹵烧基、 C]-C4鹵烷氧基、氰基取代；八2及B經由任何原子連接。 ❾7.根據申請專利範圍第1項之式(IIC)化合物，或其藥學上可接受 的鹽 &
    其中 321 200944520 R是芳基或雜芳基，其可經一或多個鹵基、CrQ烷基、CrC4 烷氧基、CrC4鹵烷基、CrQii烷氧基、氰基取代； A3是。密°定基，其可經一或多個鹵基、CrC4烧基、Q-C4烧氧 基、cvQi烷基、烷氧基、氰基取代； 5 Β是氫或5-6員雜芳基，或5-6員雜環基，或苯基，其可經一 或多個鹵基、C1-C4烧基、C1-C4统氧基、C1-C4鹵烧基、 鹵烷氧基、氰基取代；Α3及Β經由任何原子連接。 8.根據申請專利範圍第1項之式(IID)化合物，或其藥學上可接受 10 的鹽：
    其中 Α4是β荅σ井基，其可經一或多個鹵基、C1-C4烧基、C1-C4烧氧 基、CrQ鹵烷基、CrC4鹵烷氧基、氰基取代；或 -C(=0)-X ;或-OCCHdwR】； B是氫或5-6員雜芳基，或4-6員雜環基，或苯基，其可經一 或多個鹵基、C1-C4院基、C1-C4烧氧基、C]-C4 1¾烧基、 CrC4鹵烷氧基、氰基取代；A4及B經由任何原子連接； Ri *-(CrC4)烷基(CrQ)烷氧基；或C3-C8環烷基；或R!是芳 322 200944520 X 是 or2 或 nr3r4 ; R2是CrC4烷基； 其可經一或容徊 忐 i η η
    基或雜芳基，其可經—或 烷氧基、cvc Ri是4-6員雜 CrC4烷氧基、 5乂夕1u囫巷、I1-C4燒基、 1-C4 _烷氧基、氰基取代； 汉3疋氫或與尺4及氮一起形成5-6員飽和的環； O R4是（：3-(：8環烷基。 9.根據中請專利範®第8項之式(nD) ‘化合物，或其 受的鹽： ，、予工J接
    其中 R是芳基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、crc4燒基、Ci_c4 院乳基、C〗-C4 _烧基、C1-C4鹵烧氧基、氰基取代； 八4疋0合11井基，其可經一或多個鹵基、CI-C4炫基、c丨_匸4烧氧 基' 鹵燒基、crC4鹵炫氧基、氰基取代； B是氫或5-6員雜芳基或5_6員雜環基，或苯基，其可經一 或多個鹵基、C1-C4炫基、Cl-C4烧氧基、C!-C4_燒基 323 200944520 C1-C4鹵烷氧基、氰基取代；八4’及B經由任何原子連接 藥學上可接 10.根據申請專利範圍第1項之式(IIE)化合物，或其 受的鹽： ' 〇 R N
    •Ά' B {HE) ❹ 其中 汉尺芳基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、Ci_C4烧基、 10 15 B烷氧基、q-C4鹵烷基、CrC4 _烷氧基、氰基取代；4 八5是苯並噻唑基或笨並異噻唑基，其可經一或多個4基、 二-C4烷基、Cl_c4烷氧基、Crc4鹵烷基、Cl-。鹵烷 基、氰基取代； ❹ 員雜芳基’或5_6員雜環基，或苯基，其可經一 ^多個i基、Cl_C4縣、Cl_c趟基、Ci以烧基 南院氧基、氰基取代；AA B經由任何原子連接。 Ut^請專利範圍第1項之式(IIF)化合物，或其藥學上可接 324 200944520 Ο ρ W ο.
    m Η 其中 5 R是芳，或雜芳基；其可經—或多個_基、Ci_C4烧基、 &氧基、cvca烧基、Ci_C4㈣氧基、氰基取代； 、是苯並料基，其可經—或多個㈣、Ci_c4絲、 2氧基、crc4—基、Ci_C4㈣氧基、氰基取代； 10 ❹ B是氫或5_6員雜芳基，或5_6員雜環基或苯基其可經— 或多個函基、cvc4院基、Cl_c4烧氧基、CrC4_l C】-C4鹵烷氧基、氰基取代；八6及B經由任何原子連接、。 12.根據巾請專利範圍第丨項之式(IIG)化合物，或 受的鹽： …、予上1接
    \1/ IG NIH A? 其中 R是芳基或雜芳基；其可經一或多個鹵基、Crc4燒基c c 325 200944520 院氧基、Ci-CAij燒基、crc4
    CrQ鹵烷氧基、氰基取代；A 限壤基，或苯基，其可經一 c4烷氧基、CrC4 _烷基、 7及B經由任何原子連接。 13.根據申請專利範圍第1至12項任 括： -項之化合物，其係選自包〇 1〇 (反)·3·苯基(三氟曱基)_2·吼啶基]胺基}曱基M_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (^)-3-(^吼啶基)_8_({[5_(三氟甲基)_2_吡啶基]胺基}甲基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2-吡啶基)_8_({[5_(2_嘧啶基)_2_吡啶基]胺基}曱基 15 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(1_甲基_1H-咪唑_5·基)·2_吼啶基]胺基}甲 基)-3-(2-吼啶基)小氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； 〇 (反)_3-(2-吼啶基)各({[5-(1，3-噻唑-5-基)-2-吼啶基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反)·8·({[5_(5-曱基-1，3,4-噻二唑-2-基)-2-批啶基]胺基}甲 基)-3· (2_吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)·8_[({5-[(二氟曱基)氧基]比啶基}胺基）曱基]_3_(2_0比 啶基)-卜氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)各[({5-[(環丙基曱基)氧基]_2·吡啶基}胺基）甲基]_3_ 326 200944520 (2-n比啶基)小氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸酮； (反)-8-[({5-[(環丁基曱基)氧基]_2-α比咬基}胺基）曱基] (2』比啶基)小氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸酮； (反)-8-{[(5·苯基-2-吡啶基)胺基]曱基卜3-(2-吡畊基)_1_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ” (反)-8-{[(5-苯基_2_吡啶基)胺基]曱基}_3_(3_吡啶基氧雜 -3-氮雜螺[4·5]癸-2·嗣； ' ❹ 15 ❹ 20 (反)-3-(2H吼咬基>8_({[5_(三氟曱基峰吼咬基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔η井基)各({[5_(三氟曱基)心比啶基]胺基}甲基)小 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(1•曱基_1Η令坐_3_基)_8_({[5_(三氟曱基)_2_錢基]胺 基}曱基)-1-氧雜-3·氮雜螺[4.5]癸-2-蜩； (反)-3〇比啶基)_8_({[5_(1,34唑么基)_2吡啶基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(3,5-二甲基_4_異今哇基)_2_+定基]胺基}甲 基)-3-(2-吼咬基M_氧雜冬氮雜螺[4 5]癸_2_嗣； ⑻-8.1甲基-U+圭越…比咬基]胺基}甲 基)-3-(2-咐咬基μ-氧雜_3_氮雜螺[45m (反)·8_({[5·(4♦井基)如比咬基] 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸酮； ； (反)>3 (2 It疋基)^8-({[5_〇,3,5_三甲基仙_口比嗤I基)_2_σ比咬 基]胺基}甲基)小氧雜·3_氮雜螺[4 5]癸_2_嗣； (反)-8-({[5-(3-甲基-ΐΗ-η比κ其、ο L ^ 生4基)_2-吡啶基]胺基}甲 327 200944520 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(4-嗎福咁基)-2-吡啶基]胺基}曱基)-3-(2-批啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(環戊基氧基)-2-π比啶基]胺基}甲基)-3-(2-吼啶 5 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(環戊基氧基)-2-批啶基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊 基M-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(環己基氧基)-2-吼啶基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊 基)_1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2_酮； ίο (反)-3-(3-。比啶基)-8-({[6-(三氟甲基)-2-咐啶基]胺基}甲基)-1- 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[5-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5-溴-2-吡啶基)胺基]曱基}-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-15 氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 6-({[2-酮基-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8-基]曱基} 胺基)-3-吡啶羧酸曱酯； (反)-8-({[5-(1Η-吡唑-1-基)-2-吡啶基]胺基}曱基)-3-(2-吡啶 基M-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反)-3-(2-氟-3-吡啶基)-8-({[5-(2-嘧啶基)-2-吡啶基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(1Η-吡唑-4-基)-8-({[5-(2-嘧啶基基)-2-吡啶基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； N-環己基-6-({[(反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5] 328 200944520 癸-8-基]甲基}胺基)_3_呲咬醯胺； (反)·3·(2_錢基)_8_({[5_(1_etbii各咬基幾基)_2_吼咬基]胺基} 甲基)小氧雜-3-氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8_{[(3-氟-2,3’,σ比咬_6，_基)胺基]甲基卜3 (2_氟_3_吼啶 5 基)]-氧雜各氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5仆六氫吼啶基羰基)_2吼啶基]胺基}甲 基)-3-(2-咐咬基)小氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2酮； Φ (反)-3_(3-嗒畊基)-8-({[6-(三氟甲基)-2,3，-聯吡啶-6，-基]胺基} 甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2_酮； ίο (反)-3-(3·塔畊基)-8-[({5·[2-(三氟甲基)苯基]吼啶基}胺基） 曱基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反荅畊基)-8-({[5-(2-吡啶基氧基)-2-吼啶基]胺基}甲 基)-1-氧雜氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(4-苯基_2-吼啶基)胺基]甲基}-3-(3-塔畊基)_1•氧雜 15 ·3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮； • (反)-8-[(2,3’-聯吡啶_6，_基胺基）曱基]_3-(3-塔畊基)-1-氧雜_3_ 氮雜螺[4.5]癸-2-鲷； (反)-8-{[(5-甲基_2,3，_聯a比!7定_6，_基)胺基]甲基}-3-(3-塔〇井 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反)-8-{[(6_氟-2,3，-聯吡咬-6，-基)胺基]甲基}各(3-0荅畊基)-1- 氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-{[(3-氣_6_曱基_2,3，_聯〇比唆-6’-基)胺基]曱基}-3-(3-β荅 畊基)-1-氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-{[(5_氟-2,3、聯吡啶_6，_基)胺基]曱基}-3-(3-嗒畊基)-1- 329 200944520 10 15 20 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3_(3_塔》井基)冬{[(5]3_[(三I曱基)氧基]苯基}_2•吼咬基） 胺基]曱基H-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 土 (反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-吡啶基]胺基}曱基嗒畊基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_ ; 土 (反)-8-[(3,3’-聯吡咬_6_基胺基）曱基]_3_(3·塔畊基)小氧雜_3_ 氮雜螺[4.5]癸-2·酮； ’、 (反)-8·{[(6’_氟-3,3,鲁比咬-6-基)胺基]曱基卜3_(3♦井-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮； 土 (反)-Μ[(2，|3,3，_聯錢冬基)胺基]甲基}_3_(3_ 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 土 (反)-Μ[(3|2,3’_聯㈣_6’_基)胺基]甲基} 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2__ ; I U。井基Η- 二丫-{[(6·甲基_2,3，_聯財-6，_基)胺基]曱基}_3_(3_塔口井 土）1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 曱基}胺1):基聯3:二井^·3-_[4·5]癸· 伽.⑽]_甲基Η-基]甲基)小氧雜-3·氮雜螺W蝴甲基 Η- (反)-η3.μ基).8.({[5.(三氟ψ基)_3.喊_基}甲基外 〇 〇 330 200944520 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(4-嗎福咁基)-3-吡啶基]胺基}曱基)-3-(2-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-咐啶基]胺基}甲基)-3-(2-咕啶基)-1-5 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 5-({[(反)-2-酮基-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-8·基] 甲基}胺基)-2-吡啶腈； 0 (反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-吡畊基]胺基}曱基)-3-(2-吡啶基)-1- 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 1〇 (反)_8-({[5-(2-氟苯基)-2-0比'：1井基]胺基}曱基)-3-(3-'1荅1:1井基)-1- 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]胺基}甲基)-3-苯基-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]胺基}甲基)-3-(2-咐啶基)-1-15 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ❹ （反)-3-(2-吡啶基)-8-({[5-(1，3-噻唑-2-基)-2-嘧啶基]胺基}曱 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2-咐啶基)-8-({[5-(2-咐啶基)-2-嘧啶基]胺基}甲基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 2〇 (反)-8-({[5-(2-批畊基)-2-嘧啶基]胺基}甲基)-3-(2-吼啶基)-1- 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-嘧啶基]胺基}甲 基)-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5-溴-2-嘧啶基)胺基]曱基}-3-(2-吡啶基)-1-氧雜-3- 331 200944520 氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-8-[(2,5’-聯嘧啶_2，_基胺基）曱基]-3·(2-吼啶基)小氧雜^ 氮雜螺[4.5]癸_2__ ; (反)-8-({[5-(4-嗒畊基)_2-鳴啶基]胺基}曱基)-3-(2-比咬基)小 5 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)_8-{[(4-苯基-2-嘧啶基)胺基]甲基}-3-(3-嗒畔基)_丨_氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[4-(1·六氫吼啶基)_2_癌啶基]胺基}甲基)3_(3_塔啡 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 〇 10 (反)_8_[((4_[(苯基甲基)氧基]-2-痛啶基}胺基）甲基] 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)_3_(2_吼啶基)_8_({[6_(1_吡咯啶基»荅畊基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-綱； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)比啶基 15 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)3 (3嗒畊 基)-1-氧雜-3·氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ❹ (反)-8_({[6-〇曱基苯基)_3·塔畊基]胺基}甲基)_3_(3_塔^井 基)-1-氧雜-3·氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反)各({[6-(3,5-二甲基苯基)士塔畊基]胺基}甲基)_3-(3_嗒畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8·({[6_(3-氟苯基)_3_塔,井基]胺基}甲基)_3_(2_就_3_〇比啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)_3_塔啡基]胺基}曱基)·3私氣比啶 332 200944520 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2·酮； (反)-3-(3-塔畊基)_8·({[6_(2·吼啶基)_3_塔畊基]胺基}甲基)小 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔啡基)_8-({[6-(四氫_2H-吡喃-4-基氧基)_3_塔畊基] 5 胺基}甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6_({2-[(1,1-二甲基乙基)氧基]乙基}氧基)_3_嗒畊基] 胺基}甲基)-3-(3-嗒畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮； φ (反)_8_{[(6_{[(3-甲基·3_今坦基）甲基]氧基卜3_塔畊基)胺基] 甲基}-3-(3-嗒畊基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4 癸_2_酮； 10 (反)各{[(6-氣荅畊基)胺基]甲基}-3-(2-吼啶基)_1_氧雜_3_ 氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-Μ[(6-峨_3-嗒畊基)胺基]甲基卜3_(2_吼啶基)」_氧雜_3_ 氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2-0比咬基)·8-({[6-(2-吼咬基)_3_塔u井基]胺基）曱基)_卜 15 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-綱； ❿ （反)-8-({[6-(2-吡畊基)_3_嗒畊基]胺基}曱基)_3_(2_吡啶基 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(2吼啶基)-8·({[6-(3-吡啶基)·3-塔畊基]胺基}甲基)小 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 2〇 (反(笨基氧基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)-3-(3-嗒畊基)_1_ 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8·({[6_(2-氟苯基)_3·塔畊基]胺基}曱基)_3_(5_甲基 -1，3,4-噻二。坐-2-基)·1·氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-_ ; (反)各({[6-(2_氟苯基)_3_塔畊基]胺基}曱基)_3_(4_塔0井基)小 333 200944520 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)_3_(2_氟_4_吼啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(環戊基氧基)_3_塔畊基]胺基}甲基)_3_(3_塔〇井 5 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基）甲基•甲基_3_嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮； 。 (反)-3-(6-氯-3_嗒畊基)_8_({[6_(2_氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ❹ 10 (反)_8_({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}曱基)_3_(2_氟 -3-吡啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)_3_(6_氟 -3-口比啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸1酮； (反)_8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基} ▼基)3 (2_甲基 15 -4-0比啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_塔畊基]胺基丨甲基)_3_[6_(三氟 甲基)-3-哈畊基]-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2_酮； 〇 (反)-8-({[6-(環戊基氧基；)_3_塔畊基]胺基丨曱基)冬(2_氣_3吡 啶基H-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 ⑻-8-({[6·(2_氟苯基»荅畊基]胺基}曱基)-3_(2_甲基_4_吼 咬基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸·2-_ ; (反)_8-({[6-(2·氟苯基)·3_塔畊基]胺基}曱基)_3普甲基_3_吡 啶基)-1-氧雜-3·氮雜螺[4.5]癸_2-酮； (反)_8·({[6·(2-氟苯基》荅0井基]胺基}曱基)_3_(3-塔畊基 334 200944520 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-_ ; (反)-8-({[6_(1-六氫吡啶基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)_3_(3_嗒畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2,5·二氟苯基)_3_塔畊基]胺基}甲基)_3〇答併 5 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(2,3-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)_3_(3嗒畊 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ❹ （反)-8_({[6-(6-氟_2-吡啶基)-3-塔畊基]胺基}甲基)_3〇荅啡 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 10 (反)_8_{[(6-苯基-3-嗒畊基)胺基]甲基}_3-(3-嗒畊基氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ” (反)-8-({[6-(2-甲基苯基)·3_塔畊基]胺基}甲基)_3_(2_甲基 -44啶基)-1-氧雜_3_氮雜螺[4·5]癸_2_酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8_[({6_[3_(三氟甲基)苯基]_3_嗒畊基}胺基) 15 曱基]氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； ❹ （反)-3_(2-曱基-4-吡啶基)-8-[({6-[3-(三氟曱基）笨基]_3_嗒畊 基}胺基）甲基]-1-氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[({6-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]_3_嗒呼基}胺基）曱 基]-3-(3-塔畊基)小氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； 20 (反)_8_({[6_(3,5-二氟苯基)·4·曱基_3_嗒畊基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_5_甲基_3_嗒畊基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1_氧雜_3_氮雜螺[45]癸_2_酮； (反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)_3_嗒畊基]胺基}曱基)_3·(2_吡啶 335 200944520 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[6-(3-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)_3_(3_嗒畊基)_卜 氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)各({[6-(環己基氧基)·3_嗒畊基]胺基}曱基)_3_(34_ 5 基)小氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8_({[6-(環己基氧基)_3_嗒畊基]胺基}曱基)_3_(2_吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8_({[6-(環戊基氧基)_3_嗒畊基]胺基}甲基)_3_(2吡啶 基)-1_氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； Θ ίο (反)-8-({[6-(2_酮基口比啶基)·3_塔口井基]胺基}曱 基)-3-(3-塔η井基)_ι_氧雜氮雜螺[4 5]癸_2_酮； (反)-8-[(J6-[(2-曱基苯基)氧基]_3_嗒畊基}胺基）曱基]_3_(3_嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸_2-酮； (反)-8_[({6-[(3-氟苯基)氧基]_3_嗒啡基}胺基）曱基]_3_(3_嗒畊 15 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4·5]癸-2-酮； (反)-3-(3-塔畊基)_8][(6_{[2_(三氟甲基)苯基]氧基Μ·塔畊 胺基]曱基}-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2·酮； 土❹ (反)_8-[({6-[(4-氟苯基)氧基]_3_塔畊基}胺基）曱基]_3〇答畊 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 20 (反>8-[({6·[(2,4_二曱基苯基)氧基]·3-嗒畊基}胺基）甲 基]-3-(3-«»合畊基)_ι_氧雜_3_氮雜螺[4.5]癸_2·酮； (*反)-3-(3-塔畊基)_8_({[6_({2_[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)]_ 11 合畊基]胺基}甲基)_1_氧雜_3_氮雜螺[4 5]癸_2_酮； (反)-Η(1，3-笨並噻唑_2_基胺基）曱基]ΙΟ比啶基)小氧雜 336 200944520 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5,6-二氣-1,3-苯並噻唑-2-基)胺基]曱基}-3-(2-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 5 ❹ 10 15 ❿ 20 (反)-3-(3-嗒畊基)-8-[({6-[(三氟甲基)氧基]-1,3-苯並噻峻-2-基}胺基）曱基]-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[6-(三氟甲基)-1，3-苯並噻唑-2-基]胺基} 甲基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-[(1,2-苯並異噻唑-3-基胺基）曱基]-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜 -3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(5,6-二氣-1,3-苯並咪唑-2-基)胺基]甲基}-3-(2-吡啶 基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[2-(三氟甲基)咪唑並[1,2-b]嗒畊-6-基] 胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-{[(2-苯基咪唑並[1,2-b]嗒畊-6-基)胺基]曱基}-3-(3-嗒 畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-3-(3-嗒畊基)-8-({[2-(2-吡啶基)咪唑並[l，2-b]嗒畊-6-基] 胺基}曱基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[2-(3_氟苯基)味唑並[1,2-b]嗒畊-6-基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[2-(2-氟苯基户米唾並[l，2-b]嗒畊-6-基]胺基}曱 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； (反)-8-({[2-(3,5-二氟苯基)咪唑並[1,2-b]嗒畊-6-基]胺基}甲 基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 或其藥學上可接受的鹽。 337 200944520 14.一種化合物，其係選自下式的（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-
    或其藥學上可接受的鹽；及下式的（反)-8-({[6-(3,5-二氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}曱基)-3-(3-嗒畊基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-酮 之二鹽酸鹽 338 200944520 15.—種化合物，其係選自下式的（反)-8-({[6-(2-氟笨基)-3-嗒畊 基]胺基}曱基)-3-(2-氟-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-2-
    或其藥學上可接受的鹽；及下式的（反)-8-({[6-(2-氟苯基)-3-嗒畊基]胺基}甲基)-3-(2-氟-3-吡啶基)-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5] 癸-2-酮之鹽酸鹽
    16. —種治療NPYY5受體之調節是有益的病況之方法，其包括 將有效量的申請專利範圍第1-17項任一項之化合物投藥至 對其有需要的哺乳類。 339 10 200944520 17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該哺乳類是人類。 18. 根據申請專利範圍第16及17項之方法，其中該病況是選自： 5 飲食障礙、放縱的飲食、肥胖或憂鬱症。 19. 一種根據申請專利範圍第1-13項任一項之化合物供製造在哺 乳類中用於治療N P Y Y 5受體之調節是有益的病況之藥劑的 ❹ 用途。 〇 20. 根據申請專利範圍第19項之用途，其中該哺乳類是人類。 21. 根據申請專利範圍第19及20項之用途，其中該病況是選自： 飲食障礙、放縱的飲食、肥胖或憂鬱症。 5 22. 根據申請專利範圍第1-13項任一項之化合物，其係在醫療中 g 使用。 23. 根據申請專利範圍第1-13項任一項之化合物，其係在哺乳類 20 中用於治療NPYY5受體之調節是有益的病況。 24. 根據申請專利範圍第1-13項任一項之化合物用於治療選自下 列的情形：飲食障礙、放縱的飲食、肥胖或憂鬱症。 340 200944520 25.—種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1-13項任一項 之化合物及藥學上可接受的載劑。
    341
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