TW200938190A - Pharmaceutical composition - Google Patents

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200938190 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種醫藥組合物，更詳細而言係關於一種 用於癌放射線療法之醫藥組合物。 【先前技術】 已知，24基Μ衍生物在詩錢射線㈣時，係具 有放射線抵抗性，可提高缺氧狀態之癌細胞之放射線敏感 ❹ 性’而提高放射線療法之效果的藥劑。2石肖基味嗤衍生物 中，尤其是由下述通式⑴所示d經甲基_2,3_二經基 丙氧基甲基）-2-硝基味η坐，其親水性較高，幾乎不會轉移 至神經細胞中，因此係無中樞毒性之放射線增敏劑（例 如參"、、專利文獻〗〜3)。又，該化合物（1)卡，除對缺氧性 細胞之放射線增敏效果以外，亦存在核酸氫氧化物消去作 用（例如，參照專利文獻4)或細胞凋亡訊號保持作用（例 如，參照專利文獻5)等，可認為其係於癌症治療方面有效 之藥劑。 [化1]

一般遇為’ 2·硝基咪唑衍生物之作用機理，係取決於由 2位硝基之極強的電子親和性所引起之再氧化，但2-硝基 129583.doc 200938190 之電子親和性亦表示該基並不穩定，該基具有容易分解而 產生一氧化氮等之性質。又，亦已知，於酸性條件下，其 側鏈會產生斷裂，而使2_硝基❹游離認為2•确基 T唑衍生物中，實現效果之基即2位硝基，對化合物之穩 $性有威#。因此，較理想的開發出無損2·硝基㈣衍生 物之效果，而提高保存時之穩定性的方法。 另一方面，作為具有硝基之化合物之穩定化方法，已知 _料脂質之穩定化（例如’參照專利文獻6)、或利用轉 β 檬酸檸檬酸鹽H伽鹽等緩衝劑之穩定化等（例如， 參照專利文獻7)。又，亦已知螯合物劑對硝基化合物之穩 定性有較好的幫助（例如，參照專利文獻6)。然而，上述^ 硝基咪唑衍生物之穩定化方法尚不知曉，尤其是，螯合物 . 劑對2-硝基咪唑衍生物之穩定化有何種幫助完全不為所 知。 專利文獻1:日本專利特開平3_223258號公報 專利文獻 2: WO1994/014778 專利文獻3:日本專利特開2003_321459號公報 專利文獻4:曰本專利特開2005-27515號公報 專利文獻5:曰本專利特開平09_77667號公報 專利文獻6:曰本專利特表20〇3_51243〇號公報 專利文獻7 :日本專利特開平〇7_126〇17號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明係鑒於上述狀況開發而成者，其課題在於提供一 129583.doc 200938190 種醫藥組合物，該醫藥組合物無損1-(1_羥甲基_23二羥基 丙氧基甲基）-2-硝基咪唑所具有之效果，且可提高保存時 之穩定性。 [解決問題之技術手段] 鑒於上述狀況，本發明者等人反覆進行潛心研究，結果 發現：若於1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基）·2_硝基咪 唾中調配具有螯合能力之化合物’則可一面維持1 _(丨_經甲 基_2’3-一經基丙氧基甲基）-2-硝基味嗤所具有之效果，一 0 面防止2-硝基之分解或2-確基β米唆之游離，從而完成發 明。 即，本發明係提供一種醫藥組合物，其含有由以下通式（1) [化2]

所不之1-(1-經甲基-2,3 -一經基丙氧基甲基）-2 -硝基味嗤 及具有整合能力之化合物。 又，本發明係提供一種上述組合物之用以製造放射線增 敏劑的用途。 又，本發明係提供一種癌放射線療法，其特徵在於，投 予上述組合物之有效量，再進行放射線照射。 [發明之效果] 129583.doc 200938190 根據本發明，可無損1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲 基）-2-硝基咪唑所具有之效果，而提高保存時之穩定性， 因此，可實現使有效性高之癌放射線療法β 【實施方式】 本發明所使用之1-(1_羥甲基_2,3·二羥基丙氧基甲基）2_ 硝基味峻（化合物⑴）中，存在RS體、SR體、RR體、^體 之四個立體異構物。本發明巾，可使用該等光學活性體， ❹ 亦可使用將光學活性體混合而成之消旋體等混合物。就有 效性方面而言，尤苴 兀/、好的是以下之由通式（2)所示之立

構之異構物，及由通十^ ^ ^ aA

^ ^ .. 工所不 體結構之異構物的SR 體與RS體之消旋體。 [化3]

129583.doc 200938190 化合物（1)於臨床試驗中，為了確保穩定性，而將保存 條件設為5。(：下，由於附帶此種保存條件，故而於操作方 面存在諸多不便。化合物（1)可藉由專利文獻丨或專利文獻2 所記載之方法而製造，例如：可使2_硝基_丨_三，基矽烷基 咪唑及2-乙醯氧基甲氧基·三乙醯氧基丁烷於路易斯 酸之存在下進行縮合，之後，使其與甲醇鈉等反應而進行 脫乙醯基化，藉此製造化合物（1)。此時，2·乙醯氧基甲氧 基·1，3,4-三乙醯氧基丁烷之立體特性亦可反映於最終生成 物之1-(1-羥甲基_2,3_二羥基丙氧基甲基）_2_硝基咪唑。 本發明之醫藥組合物中，化合物（1)之含量較好的是 1〜10質量％，更好的是2〜8質量❶/。。若化合物（1)之含量過 少，則醫藥製劑中無法含有充分量之丨_(1_羥甲基_2,3_二羥 基丙氧基甲基）-2-硝基咪唑，因此難以發揮化合物（丨）之效 果，另一方面，若化合物（1)之含量過多，則存在未完全溶 解於媒劑中的情況，故而缺乏穩定性。 作為本發明所使用之具有螯合能力之化合物，若為可用 作醫藥品之添加物者，則無特別限定，例如可列舉：葡萄 糖酸、葡庚糖酸等醛糖酸，酒石酸、葡萄糖二酸等醛糖二 酸，葡糖醛酸等糖醛酸，抗壞血酸等糖酸或其等之鹽；依 地酸j嘴替酸等胺基多羧酸或其等之鹽；檸檬酸等氧叛酸 或其等之鹽；=乙基胺等胺化合物；聚環氧乙垸⑽萬麻 油等聚環氧乙烧f麻油類等。該等中，較好的是糖酸或其 等之鹽、胺基多叛酸或其等之鹽、胺化合物，尤其好的是 酒石酸或其鹽、抗壞血酸或其鹽、喷替酸或其鹽、二乙基 129583.doc 200938190 胺。 乍為上述鹽’例如可較佳例示：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬 鹽：妈鹽、鑷鹽等鹼土金屬帛；録鹽、三乙基胺鹽、三乙 ^ I乙醇胺鹽等有機胺鹽；離胺酸鹽、海藻酸鹽等 驗I·生胺基酸鹽等。具有餐合能力之化合物可僅含有一種， 亦可組合含有二種以上。

本發明之醫藥組合物中，具有餐合能力之化合物之含量 較好的是0.005〜5質量％ ’更好的是〇〇1〜2質量％。若具有 螯合能力之化合物之含量過少，則有時無法實現穩定化提 高之效果；另一方面，若具有螯合能力之化合物之含量過 多’則有時對敎性之幫助到達極限，且阻礙處方之自由 度。 具體而言’使用糖酸或其等之鹽之情形時，其含量較好 的是⑽〜2質量％ ’更好的是GQ25〜i量使用依地 酸或其鹽、噴替酸、喷替酸鈣三鈉等胺基多羧酸或其等之 鹽之情形時，其含量較好的是〇〇1〜2質量％，更好的是 0.01〜1.0質量％ ’尤其是使用喷替酸五納之情形時，較好 的是〇.〇1〜0.8質量％ ’更好的是〇 〇1〜〇 5質量％ ;使用氧 酸或其等之鹽之情形時，其含量較好的是Gqi〜2質量。4 更好的是〇·_質量％;使用胺化合物之情㈣，其含。量 較好的是G.G1〜Μ質量％，更好的是〇·(Η〜〇.()8 f量％ 用聚環氧乙烧E麻油類之情形時，其含量較好的曰 0.01〜0.8質量％，更好的是〇〇1〜〇5質量％。 疋 本發明之醫藥組合物可較佳地用於如下目的：提高於醫 129583.doc •11- 200938190 藥用途中’尤其是癌症治療用途、特別是利用放射線治療 癌症時之，缺氧性癌細朗於放射㈣敏感性。作為癌症 之種類’可較好地例示肺癌或胰腺癌。具體而言，可藉由 投予本發明之組合物’再進行放射線照射，而進行癌放射 線療法。 醫藥組合物之射形態並無特別限定，可根據治療目的 適當選擇，例如可列舉：鍵劑、膠囊劑、顆㈣、薄㈣

衣劑、散劑、糖漿劑等口服投予製劑；注射劑、栓劑、吸 入劑、經皮吸收劑、滴眼劑、滴鼻劑 就代謝較快之方面而言，尤其好的是注射製劑。=射 製劑’亦包括點滴投予用製劑，較好的是點滴投予製劑。 其原因在於.由於作為有效成分之1(1_經甲基3二經基 丙氧基甲基）·2-硝基咪唾之投予量較多，⑨而所需製劑量 增加，若將其—次性投^，則會產生危險。作為此種注射 製劑二可為溶液形態’亦可為殊乾形態，並無特別限制， 就獲得穩定之溶解性方面而言，較好的是溶液形態。作為 溶液形態之媒劑’可較佳地例示：純水、生理食鹽水、可 經等滲處理之葡萄糖溶液等。 於無損本發明之效果之範圍内，本發明之醫藥組合物中 可含有醫藥製劑通常所使用之任意製劑成分。作為此種任 意成刀’例如可例示： >聚乙二醇之多元醇類；如氣化納 之等滲劑，如璘酸鹽之緩衝鹽；如結晶纖維素或派粉之賦 形劑’如聚環氧乙炫硬化Μ麻油之非離子界面活性劑；如 月桂基硫酸納之陰離子界面活性劑；如阿拉伯樹谬之增祠 129583.doc 12 200938190 多糖類；如硬脂酸鎂之潤滑劑；著色劑；調味除臭劑；如 羥丙基纖維素之黏合劑；如「Eudragit」（註冊商標）之被 覆劑等。於製成溶液形態之注射製劑之情形時，尤其妤的 形態係僅含有化合物（1)與具有螯合能力之化合物、及媒 劑，而不含有其以外之成分的形態。 本發明之醫藥組合物可藉由利用常法對上述必須成分或 ' 任意成分進行處理而製造。 本發明之醫藥組合物之投予量可考慮患者之體重、年 © 齡、性別、症狀等而適當選擇，通常對於成人，較好的是 每天投予1〜10 g之1-(1-羥曱基-2,3-二羥基丙氧基甲基）_2· 确基味嗤。 實施例 • 以下，列舉實施例，對本發明進行更詳細之說明，當 然’本發明並不僅限定於相關實施例。 實施例1 π课如卜所 夭 ’ ^ ^ m ^ 點滴投予用注射液劑（醫藥組合物丨〜6)。 分並加入容器中，將錢掉而使其溶解。將各稱製= 之嚴格條件下保存9天或10天，定期對丨_(1_羥甲基_23•二 經基丙氧基甲基）-2硝Ή唾之含量進行定量。二者’，: 用化合物⑴之5質量％水溶液作為對照 '结果示於圖卜 由圖W確可知，於本發明之醫藥組合物中，… =在二經基丙氧基甲基)…唾於嚴格條件下亦可 129583.doc •13- 200938190 [表i] 成分 (質量％) 化合物⑴(消旋體） 5 具有螯合能力之化合物 表2所記載之量 水 剩餘 合計 100 [表2] 樣品 具有螯合能力之化合物 (質量％) 醫藥組合物1 糖酸鈣Μ 0.3 醫藥組合物2 依地酸鈣二鈉 0.04 醫藥組合物3 葡萄糖酸鈣 0.025 醫藥組合物4 葡萄糖酸鎮 1.1 醫藥組合物5 檸檬酸三鈉 0.9 醫藥組合物6 檸檬酸氫二鈉 0.02 對照 0.0 *「糖酸鈣」係日本醫藥品添加物規範所定義者 實施例2 與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫 藥組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物7~10)。將各 製劑於55°C之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥曱基-2,3-二羥基丙氧基甲基）-2-硝基咪唑之含量進行定量。再 者，使用化合物（1)之5質量％水溶液作為對照。結果示於 圖2。 由圖2明確可知，於本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲 基-2,3-二羥基丙氧基甲基）-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下 129583.doc -14- 200938190 亦可穩定存在。 [表3] 成分 (質量％) 化合物(1)(消旋鱧） -----— 具有螯合能力之化合物 表4所記載之量 水 剩餘 . 合計 100 [表4] 樣品 嘴替酸約三麵之質哥0/ 醫藥組合物7 ---------- 只里 /〇 〇.〇1 ' 醫藥組合物8 0.05 醫藥組合物9 0.1 醫藥組合物10 1.0 對照 0.0 實施例3 與實施例1相同，依據下述處方，製作作為 藥組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物U發明之醫 製劑於55°c之嚴格條件下保存8天，定:對u〜l4)°將各 -2,3-二經基丙氧基u)_2_确基味嗤之 經甲基 者，使用化合物行定量。再 初⑴之5質量％水溶液 再 圖3。 ”、、結果示於 由圖3明確可知，於士 & 雉J夫於本發明之醫藥組合物 基-2,3-二羥基丙氧基甲 -(1-羥罗 亦可穩定存在。 使於戚格條件下 [表5] 129583.doc 200938190

[表6] 威分 7匕合物(ι)(消旋石 噴替酸五鈉 水 合計 jtt%) 表6所記載之量 剩餘 100 噴替酸約五納之質量％ 樣品 0.01 0.05 0.1 1.0 0.0 醫藥組合物11 Φ 醫藥組合物12 醫藥組合物13 醫藥組合物14 對照 實施例4 • 與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫 • 藥組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物15〜17)。將 各製劑於55°C之嚴格條件下保存8天，定期對1_(1_羥甲基· φ 2,3-二羥基丙氧基甲基）_2_硝基咪唑之含量進行定量。再 者，使用化合物（1)之5質量％水溶液作為對照。結果示於 圖4 〇 •由圖4明確可知，於本發明之醫藥組合物中，〗·（卜羥甲 基-2,3-二羥基丙氧基甲基）_2_硝基咪唑即使於嚴格條件下 亦可穩定存在。 129583.doc -16- 200938190 [表7] (質量％) 5 表8所記載之量 剩餘

成分 化合物(1)(消旋體） 二乙基胺 水 合計 [表8] 樣品 ❹ 醫藥組合物15 醫藥組合物16 醫藥組合物17 對照 0.01 0.05 0.10.0

實施例 興貫施例 # X 衣Μ #為本發明夕殷 樂組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物1月之醫 各製劑於55C之嚴格條件下保存8天，宏如)將 疋期對1-(1_經甲某

2,3-二羥基丙氧基甲基）_2·硝基咪唑之含量進行—^基- 者’使用化合物（1)之5質量％水溶液作 疋量再 伙作為對照。結果示於 圖5。 組合物中，1 _ 峻即使於嚴格 由圖5之結果明確可知，於本發明之醫藥 (1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基）·2_硝基嗦 條件下亦可穩定存在。 129583.doc -17· 200938190 [表9] 成分 (質量％) 化合物⑴(消旋體） 5 聚環氧乙烷(35)蓖麻油 表10所記載之量 水 剩餘 合計 100 [表 10] 樣品 聚環氧乙烷(35)蓖麻油之質量％ 醫藥組合物18 0.01 醫藥組合物19 0.05 醫藥組合物20 0.1 醫藥組合物21 1.0 對照 0.0 實施例6 與實施例1相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫 藥組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物22〜24)。將 各製劑於55°C之嚴格條件下保存8天，定期對1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基）-2-硝基咪唑之含量進行定量。再 者，使用化合物（1)之5質量％水溶液作為對照。結果示於 圖6。 由圖6明確可知，本發明之醫藥組合物中，1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基）-2-硝基咪唑即使於嚴格條件下亦 可穩定存在。 129583.doc •18· 200938190 [表 11] 成分 (質量％) 化合物(1)(消旋體） 5 ~~ ''—- 抗壞血酸鈉 表12所記載之量 水 剩餘 合計 100 [表 12] 樣品 抗壞血酸納之質量％ 醫藥組合物22 0.01 -- 醫藥組合物23 0.05 醫藥組合物24 0.1 對照 0.0 實施例7 ❹ 與實施例1相同’依據下述處方，製作作為本發明之醫 藥組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物25〜28)。將 各製劑於55它之嚴格條件下保存8天，定期對1-〇_羥甲某

2,3-二羥基丙氧基甲基）_2·硝基咪唑之含量進行定量 者，使用化合物⑴之5質量％水溶液作昭。再 „ “'、 葙果示於 合物中，1 η « i-(1-羥甲 即使於嚴格條件下 由圖7明確可知，於本發明之醫藥組 基-2,3-二羥基丙氧基甲基）_2硝基咪唑 亦可穩定存在。 129583.doc •19- 200938190 [表 13] ❹ 成分 化合物⑴(消旋體） 酒石酸納二水合物 水 合計 [表 14] 樣品 表14所記載之量 剩餘

醫藥組合物25 醫藥組合物26 醫藥組合物27 醫藥組合物28 對照 二水合物之質量％ η λι -—— 0.01 0.05 0,1 1.0 0.0 實施例8 與實施m相同，依據下述處方，製作作為本發明之醫 藥組合物之點滴投予用注射液劑（醫藥組合物29〜32)。將 ❹ 各製劑於55t之嚴格條件下保存8天，定期對丨^丨·羥甲基_ 2’3-二經基丙氧基甲基）·2“肖基咪嗤之含量進行定量。再 者，使用化合物（1)之5質量％水溶液作為對照。结果示 圖 8。 "° /、、 由圖8明確可知，於本發明之醫藥組合物中，丨_(1羥曱 基-2,3-二經基丙氧基甲基）_2_靖基味唾即使於嚴格條件下 亦可穩定存在β 129583.doc -20· 200938190 [表 15] 成分 化合物(1)(消旋體） (質量％) 葡庚糖酸鈣 水 表16所記栽之量 剩餘 合計 100 〜〜 [表 16] 樣品 醫藥組合物29 葡庚糖酸舞之暂1 ---— 0.01 〜 醫藥組合物30 0.05 醫藥組合物31 0.1 醫藥組合物32 1.0 對照 0.0 實施例9 與實施例1相同 ，依據下述處方，製作作 —,人此 AIF吓為本發明之醫 樂組σ物之點滴投予用注射液劑(醫藥組合物 。將 ❹ Φ 各製劑於5 5 C之嚴格條件下保存8天，宏μ 、 疋期對1-(1-羥甲基- 2’3-二經基丙氧基甲基）_2_磧基味嗅之含量進行定量 者’使用化合物⑴之5質量％水溶液作為對照。結果示於 圖9 〇 、 由圖9明確可知，於本發明之醫藥組合物中，^ 基-2,3-二經基丙氧基甲基）〜肖基_即使於嚴格條 亦可穩定存在。 ”卞下 129583.doc -21· 200938190 [表 17] 成分 (質量％) 化合物⑴(消旋體） 5 葡庚糖酸鈉 水 表18所記載之量 剩餘 ' 合計 • [表 18] 100 樣品 葡庚糖酸酸鈉之質量％ 0 醫藥組合物33 0.01 醫藥組合物34 0.05 醫藥組合物35 0.1 醫藥組合物36 1.0 對照 0.0 . 比較例1 除使用僅具有緩衝作用之磷酸鹽代替具有螯合能力之化 合物之外，與實施例1相同，依據下述處方製作點滴投予 _ 用注射製劑。使用化合物（1)之5質量％水溶液作為對照。 將該製劑於55°c、 10天之嚴格條件下保存的試驗結果示於 圖10 〇 • 由圖10可明確 ，調配有磷酸鹽之組合物於第9天，其化 合物（1)之含量突破95質量％，可確認具有螯合能力之化合 物之效果。藉此可知，本發明之醫藥組合物之效果並非緩 衝鹽所產生之效果，而是螯合作用所產生之效果。 129583.doc -22- 200938190 [表 19] 齡__(ft%) 化合物(1)(消旋體) 5 填酸二氫納” 〇 25 水__剩餘 合計 100 1 :二水合物 試驗例1 使用小白鼠扁平上皮癌細胞sccvn ，利用 Micronucleus(微核）法對放射線增敏效果進行研究。 對小白鼠扁平上皮癌細胞SCCVII通入95%N2+5%C02之 氣體20分鐘’使其成為缺氧狀態後，於pbs及以下所示製 劑之存在下，照射X射線（〇、丨、2、3 Gy) ^製劑係實施例 2之醫藥組合物1 〇、實施例3之醫藥組合物丨2、實施例4之 醫藥組合物15、實施例5之醫藥組合物21、實施例6之醫藥 組合物23、實施例7之醫藥組合物28、實施例8之醫藥組合 物32、實施例9之醫藥組合物36，將化合物（ι)(消旋體）之5 質量％水溶液作為對照。照射後，清洗細胞，於細胞遲緩 素（cytochalasin)B之存在下培養約24小時，而形成雙核細 胞。將其固定’並進行冑光染&，計S雙核細胞數及微小 核數，而求出微小核產生頻率。結果示於圖11 ^ 圖11中，A表示對照，D表示醫藥組合物15，I表示醫藥 組合物23，訄表示醫藥組合物28, N表示醫藥組合物12, 〇 表不醫藥組合物1〇，τ表示醫藥組合物21，〇表示醫藥組 129583.doc •23- 200938190 合物32，V矣+殿姑 士 '、醫藥組合物36。對PBS及任一種製劑而 ^ ’於非照射群中’未發現微小核產生頻率之變化，未見 胞有直接影響。_，未見到添加入添加劑對細胞有 毒1± X於照射群中，任__種製劑均可見缺氧放射 ^ 效果尤其疋，醫藥組合物10、醫藥組合物12、醫 樂組合物15、醫藥組合物23及醫藥組合物28，與未加入具 整°能力之化合物的對照相比’可知增敏效果未發生變 化。 【圖式簡單說明】 圖1係表示實施例1之嚴格試驗之結果的圖。 圖2係表示實施例2之嚴格試驗之結果的圖。 圖3係表示實施例3之嚴格試驗之結果的圖。 圖4係表示實施例4之嚴格試驗之結果的圖。 圖5係表示實施例5之嚴格試驗之結果的圖。 圖6係表示實施例6之嚴格試驗之結果的圖。 圖7係表示實施例7之嚴格試驗之結果的圖。 圖8係表示實施例8之嚴格試驗之結果的囷。 圖9係表示實施例9之嚴格試驗之結果的圖。 圖1 〇係表示比較例1之嚴格試驗之結果的圖。 圖11係表示各醫藥組合物之放射線增敏效果的圖。 129583.doc • 24·

Claims (1)

1. 200938190 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其含有由以下通式（丨）· [化1]

   所示之1-(1-羥甲基-2,3-二羥基丙氧基甲基）-2-硝基咪 嗤及具有螯合能力之化合物。 2. 如請求項1之醫藥組合物，其中上述具有螯合能力之化 合物係選自糖酸或其等之鹽、胺基多羧酸或其等之鹽、 氧幾酸（oxycarboxylic acid)或其等之鹽、胺化合物及聚 環氧乙垸蓖麻油類中之1種或2種以上。 3. 如凊求項2之醫藥組合物，其中上述糖酸之鹽係葡萄糖

   酸、葡庚糖酸、酒石酸、葡糖醛酸、葡萄糖二酸或抗壞 血酸之驗土金屬鹽。 4.如請求項1之醫藥組合物， m其中由上述通式（1)所示之化 合物係以下之由通式（2)所千少上 ，*仏、c * 立體結構之異構物，及由 通式（3)所不之立體結構之 菁物的RS/SR消旋體： 129583.doc 200938190 [化2]

   [化3]

   ' 5.如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其係注射劑。 - 6.如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中由上述通式 (1)所示之化合物之含量為1〜10質量％。 Φ 7.如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其係放射線增敏 129583.doc