TW200932230A - 5-aminocyclylmethyl-oxazolidin-2-one derivatives - Google Patents

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Description

200932230 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎胺基環曱基-噚唑啶-2-鲷衍生物、含 其之醫藥抗菌組合物及此等化合物在製造用於治療感染 (例如’細菌感染）之藥劑中的用途。此等化合物為適用抗 微生物劑，其有效對抗多種尤其包括革蘭氏陽性（Gram_ 、 Posltive)及革蘭氏陰性（Gram-negative)好氧及厭氧細菌及 分枝桿菌（mycobacteria)之人類及獸醫學病原體。 ❹ 【先前技術】 抗生素之大量使用已對微生物施加選擇性進化壓力，從 而產生遺傳基抗性機制。現代醫學及社會經濟學行為藉由 在（例如）人造關節中產生病原微生物之緩慢生長環境，且 藉由在（例如）免疫受損之患者中支持長期宿主庫而使抗性 發展之問題加劇。 在醫院環境中’增加數目之金黃色葡萄球菌 、肺炎鏈球菌（加似尸”則⑴、腸球菌屬 〇 (五W.)及綠膿桿菌（户而mo«似⑽α) 菌株（主要感染源）正變得具有多藥抗性且因此（若可能）難 以治療： 金汽色葡萄球菌對β_内醯胺、啥諾酮（qUin〇l〇ne)及目前 甚至對萬古黴素（vancomycin)具有抗性； -肺炎鏈球菌對盤尼西林（peniciliin)或喹諾酮且甚至對新 穎大環内酯具有抗性； -腸球菌具有喹諾酮及萬古黴素抗性且0_内醯胺抗生素對 136394.doc 200932230 抗此等菌株無效； -腸才干菌（五价aMacierkcea)具有頭抱菌素（cephalosporin) 及喹諾酮抗性； -綠膿桿菌具有β·内醯胺及喹諾酮抗性。 . 此外’多藥抗性革蘭氏陰性菌株（諸如，腸桿菌及綠膿 桿菌）之發病率正穩定上升且新出現之生物體（如不動桿菌 屬ίρρ.)，其在使用當前使用之抗生素的療 法期間受到選擇）正成為醫院環境中之實際問題。因此， © 對克服多藥抗性革蘭氏陰性桿菌（諸如，鮑曼不動桿菌（儿 h謂㈣心·）、產ESBL大腸桿菌（五及克雷伯氏桿菌 (尺物種及綠膿桿菌）之新穎抗菌劑存在高度醫學 需要（George H· Talbot 等人，C7kka/ 7>z/eC"•⑽ί (2006)， 42, 657-68)。 此外’引起持續感染之微生物日益公認為如消化性潰瘍 或心臟病之嚴重慢性疾病之病原體或輔因子。 w〇 02/50040描述某些哌嗪衍生物作為抗菌劑，尤其兩 種具有如下所示之結構（A1)及（A2)的化合物。
(A1) 136394.doc 200932230
WO 2004/032856揭示式（A3)之趨化因子受體CCR8之抑 制劑
(A3) 其中 η為0或1 ; m為0或1 ; p為1、2或3 ;
Ar為未經取代之啥琳基、[1，5]峰d定基或η比。定基；或經一或 多個選自（特別）C「C6烷氧基、鹵素及氰基之基團取代之喹 ® 啉基、[1，5]嗉啶基或。比啶基；且 R為（特別）未經取代或經取代之苯基低碳烷基、未經取代 或經取代之吡啶基低碳烷基、未經取代或經取代之吲哚基 低碳烷基、未經取代或經取代之;(低碳烷基H丨哚基低碳 烷基、未經取代或經取代之喹啉基低碳烷基、未經取代或 經取代之萘基低碳烷基、未經取代或經取代之苯并呋喃基 低碳烷基、未經取代或經取代之苯并噻吩基低碳烷基；其 中窝經取代時，基團經一或多個選自由c^C6烷氧基、C|_ 136394.doc -9- 200932230 C6烧基、鹵素、氰基及三鹵曱基組成之群的基團取代。 此外’ WO 2004/050036描述式（A4)之抗菌化合物： /
丫 Άν》24
❹ (Α4) 其中 Ζ,、Ζ2、Ζ3、Ζ4&Ζ5中之一者為Ν，一者為CRiaj_其餘為 CH，或Z,、Z2、Z3、Z4及乙5中之一或兩者獨立地為CRia且 其餘為CH ; R〗及1113獨立地為（特別）氫、鹵素、（Ci_C6)烷氧基或氰基； R2各自獨立地為（特別）氫、〇H或NH2 ; R3為Η或未經取代或經取代之（c^c6)烷基； R4為基團-U-R5，其中u為CH2、c=〇或8〇2且尺5特別為雙環 雜環系統’諸如4//-苯并[1，4]哼嗪_3_酮_6_基、苯并 [1，4]噻嗪-3-酮-6-基、3-側氧基-3,4-二氫-2//·吡啶并[3,2· 办][1，4]，号嗪-6-基或3·側氧基_3,4_二氫比啶并[3,2_ 办][1，4]嗟噪-6·基。 【發明内容】 目前申請者已意外地發現下文所述之式〗化合物為適用 抗菌劑。 136394.doc -10- 200932230 本發明之各個實施例呈現於下文中： i) 本發明首先係關於式I化合物 〇
其中 U' V、W及X中之一或兩者（且較佳兩者）表示N，其餘表 示CH，或在X之狀況下，亦可表示CRa，其中Ra為氟； R1表示烧氧基、鹵素或氰基； R2表示Η、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基胺基甲基 Ο 或三唑-1-基甲基； R3表示H，或當η為1時，R3亦可表示OH、NH2、NHCOR6 或三°坐-1 -基； A表示CR4 ; K 表示 Ο、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、 CH2CH2、CH=CH、CHOHCHOH或 CHR5 ; R4表示H或與R5—起形成一鍵，或當K不為〇、NH、OCH2 或NHCO時，R4亦可表示OH ; 136394.doc • 11 - 200932230 R5表示OH或與R4 —起形成一鍵； R6表示烷基； m為0或1且η為0或1 ;且 G表示基團
其中Ζ丨表示Ν，Ζ2表示CH，且ζ3表示ch;或 Z1表示CH，Z2表示N，且汐表示CI^N ;或 Z1表示CH，Z2表示CH，且Z3表示CI^N ; 且環P係選自以下各環：
其中Q為〇或S ; 及式I化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸 如或夕個不對稱碳原子。除非另外指示，否則雙鍵上之 取代基可以厶或£-構型存在。因此，式I化合物可以立體異 構體混合物形式或較佳以純立體異構體形式存在。立體異 構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。 立體異構體之相對構型（X及y為整數）如由以下 136394.doc •12· 200932230 實例概述來表示：6-{(i〇-5-[(从*，M*)-3-(6-甲氧基-喹唑 啉_4_基氧基）-4-Π，2,3]三唑-1-基-吡咯啶-1-基甲基]-2-側氧 基咢坐啶·3 -基苯并[1，4]噻嗓-3 -酮命名6-{(/?)-5_ [(^，Μ)·3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）-4-[1，2,3]三唑-1-• 基比略咬-1-基曱基]-2-側氧基号嗤咬-3-基}-4i/-苯并[1,4] 噻嗪-3-鲖或6_{(Λ)_5_[(%，π)_3·(6_甲氧基·喹唑啉_4基氧 基）-4-[1，2,3]三唑_1_基-吡咯啶_丨·基甲基]側氧基号唑 咬3基}-4//-苯并[1，4]嗟嗓-3-酮或此兩種立體異構趙之混 ❹ 合物。 以下·^又落提供本發明之化合物的各種化學部分之定義， 且除非另外明確陳述之定義提供更寬泛或更窄之定義，否 則意欲在整個本說明書及申請專利範圍中一致應用： +單獨或組合使用之術語"烷基"係指含有丨至4個碳原子之 飽和直鏈或支鏈烧基。烧基之代表性實例包括曱基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三 丁基。術語"（q-Cx)烷基"(X為整數）係指含有1至乂個碳原 ® 子之直鏈或支鍵烧基。 ♦>單獨或組合使用之術語"烷氧基”係指含有丨至4個碳原子 . 之飽和直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基之代表性實例包括曱 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧 基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語"（Cl _Cx)烷氧基"係 指含有1至X個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。 ♦:♦術語"鹵素"係指氟、氣、溴或峨，較佳為氟或氣。 ❖術語”烧基羰基胺基甲基”係指1個氫經烷基羰基胺基置 136394.doc -13- 200932230 換之甲基’其中烷基為如前定義之烷基。烷基羰基胺基 甲基之代表性實例包括（但不限於）甲基胺基羰基甲基及 乙基胺基羰基甲基（尤其甲基胺基羰基甲基 在本文中，由波形線中斷之鍵展示所繪基團之連接點。 舉例而言，以下所繪基團
為3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噻嗪基。 此外，在本文中，當K為不對稱基團時，所書寫之基團 之左邊部分（例如，〇CH2中之〇)與芳族基元連接
而所書寫之基團之右邊部分（例如 基元連接β OCH2中之Ch2)與哌啶
G
136394.doc 14 200932230 此外’如本文所用之術語”室溫”係指25°C之溫度。 除非關於溫度使用，否則置於數值"X"前之術語"約"在 本申吻案中係指自X減去X之1 0%延伸至X加上X之10%之 區間’且較佳指自X減去X之5%延伸至X加上X之5%之區 間。在溫度之特定狀況下，置於溫度”Y"前之術語"約"在 本申凊案中係指自γ減去丨〇。〇延伸至γ加上丨01之區間，且 較佳指自Υ減去5。(：延伸至Υ加上5°C之區間。 11)在另一實施例中，本發明係關於如上文實施例丨）中 © 所定義之式1化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較 佳）’其中G表示以下基團：
其中Zi、Z2、Z3及Q如上文實施例i)中所定義。 iii)在另一實施例中，本發明係關於如上文實施例i)或 ii)所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較 佳），其中 R1表示烷氧基； R3表示Η，或當n為1時，R3亦可表示OH、NH2或三唑_ 1-基； K 表示 〇、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2CH2、 CH=CH、CHOHCHOH或CHR5，其中R5如上文實施例i)中 所定義；且 136394.doc •15· 200932230 G表示基團
其中Z為N或CH，且環P係選自以下各環：
其中Q為Ο或S。 iv)本發明尤其係關於亦作為式ICE化合物之式I化合物
Ice 其中 U及V各自表示N且W及X各自表示CH，或U及V各自表示 CH且W及X各自表示N，或U及W亦各自表示N且V及X各自 表示CH ; 136394.doc -16· 200932230 R1表示烷氧基（且較佳為甲氧基）； R2表示Η、CHzOH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基胺基甲基 或三唑-1-基甲基； R表示H，或當n為1時’ R3亦可表示〇H、NH2或三唑-1 -基； A表示CR4 ; K 表示 Ο、NH、NHCO、NHCH2、CH2CH2、CH=CH、 CHOHCHOH或 CHR5 ;
© R表示H或與r5—起形成一鍵，或當K不為Ο、NH或NHCO 時，R亦可表示〇H ; R5表示OH或與R4一起形成一鍵； m為0或1 ’且η為〇或1 ;且 G表示以下基團中之一者：
❺ 及式ICE化合物之鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 v)根據本發明之一較佳實施例，如上文實施例丨）至iv) 中之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接 受之鹽較佳）將為R〗為（Ci_C3)烷氧基（特別曱氧基或乙氧基 且尤其甲乳基）之式I化合物或其鹽。 V1)本發明之另一較佳實施例係關於如上文實施例i)至 v)中之—者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可 136394.doc -17- 200932230 接受之鹽較佳），其中U及V各自表示N且W及X各自表示 CH，或U及V各自表示CH且W及X各自表示N，或U及W亦 各自表示N且V及X各自表示CH。 vii) 根據上文較佳實施例vi)之一變體，式I化合物或其 鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較佳）將為U及V各自表示N且 W及X各自表示CH之式I化合物或其鹽。 viii) 根據上文較佳實施例vi)之另一變體，式I化合物或 其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較佳）將為U及V各自表示 CH且W及X各自表示N之式I化合物或其鹽。 ix) 根據上文較佳實施例vi)之另一變體，式I化合物或 其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較佳）將為U及V各自表示N 且V及X各自表示CH之式I化合物或其鹽。 X) 本發明之另一較佳實施例係關於如上文實施例i)至 ix)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可 接受之鹽較佳），其中： ❖ K表示NHCO或NHCH2，A表示CH，m及η各自為0，且R2 及R3各自表示Η ; ❖ Κ表示Ο，Α表示CH，m及η各自為0，且R2及R3各自表示 Η ； <♦ Κ 表示 Ο、NHCO、CH2CH2 或 CH=CH，Α 表示 CH，m 為 1 且η為0，且R2及R3各自表示Η ; ❖尺表示〇，八表示（：11，111為0且11為1，112表示1'1，且113表 示ΟΗ ; ❖ Κ表示Ο，Α表示CH，m及η各自為1，且R2及R3各自表示 Η ； 136394.doc -18- 200932230 瓜為0且n為1，R2表示Η，且R3表 m為 ，r2表示 CH2〇H、 CHZNH2、乙醯基胺基曱基或三唑_丨·基甲基，且r3表示 Η ； ♦>Κ表示cm Α表示Cr4，r>r5_起形成一鍵（亦即，基 團KA表示CH=C)，n^n各自為i，且r2&r、自表示 Η ；
♦>Κ表示CHR5, R5表示0Η，Α表示cr4’ r4表示〇η，爪及打 各自為1，且R2及R3各自表示Η ;或 ❖ Κ表 tfCHOHCHOH，Α表示 CH，爪為 1 且 η為 0，ar2&r3 各自表示Η。 xi)根據較佳實施例x)之一變體，式I化合物或其鹽（其 中醫藥學上可接受之鹽較佳），其中： ❖ K表示NHCO或NHCH2，A表示CH，m及η各自為〇，且R2 及R3各自表示Η ;
❖ K表示Ο，A表示CH 示NH2或三唾-ΐ·基； ❖ Κ表示Ο，a表示CH ♦> Κ表示Ο，Α表示CH，m&n各自為0，且尺2及尺3各自表示 Η ； Κ表示 Ο、NHCO、CH2CH2 或 CH=CH，Α表示 CH，m 為 1 且η為0 ’且R2及R3各自表示η ; ♦♦♦尺表示〇’八表示（1!11，111為0且11為1，112表示幵，且尺3表 示ΟΗ ; ❖ Κ表示Ο ’ Α表示CH，m及η各自為1，且R2&R3各自表示 Η ； 136394.doc 19- 200932230 ♦> K表示Ο，A表示CH，m為〇且η為1，R2表示h，且r3表 示NH2或三唑-1-基； ❖ K表示Ο，A表示CH ’ m為1且η為〇，R2表示CH2〇H、 CH2NH2、乙醯基胺基甲基或三唑-h基曱基，且r3表示 Η ;或 ❖ Κ表示CR5’ Α表示CR4, R4與R5 一起形成一鍵（亦即，基 團KA表示CH=C)，m及η各自為1，且尺2及尺3各自表示 Η。 〇
xii)較佳地，根據實施例xi)之式化合物或其鹽（其中醫 藥學上可接受之鹽較佳）將為如此式j化合物或其鹽，其中： ❖ K表示NHCO或NHCH2，A表示CH，錢n各自為〇、，且r2 及r3各自表示Η ; 々Κ表示〇，Α表示CH，m及η各自為〇，且尺2及尺3各自表示 Η ； 々 Κ 表示 Ο、NHCO、CH2CH2 或 且n為〇 ’且r2&r3各自表示h ; ♦>κ表示〇, A表示CH，爪為〇且11為1，r2表示h&r3 OH ； 々K表不0 ’ A表示CH，减11各自為1，且R2及R3各自表示 々K表不0 ’ A表示CH ’瓜為0且η為1，R2表示η r3夹 示NH2或三唑_丨_基； ❖〖表不…入表示⑶^為…為⑹^表示⑶細或三 °坐-1-基曱基，且R3表示H;或 136394.doc -20- 200932230 ❖ K表示CR5 ’ A表示CR4，尺4與r5一起形成一鍵（亦即，基 團KA表示CH=C)，m&n各自為i，且^及^各自表示η。 ❖ χπυ更佳地，根據實施例xi)之式〖化合物或其鹽（其中醫 藥學上可接受之鹽較佳）將為如此式丨化合物或其鹽，其中 A表示CH且： ' ❖ K表示NHCO或NHCH2, m及n各自為〇,且…及…各自表 示Η ; ❖ Κ表示〇，m&n各自為〇，且尺2及尺3各自表; ❹ ·>Κ表示〇、NHC〇、CH2CH^CH=CH，m為 且 R2及R3各自表示Η ; ❖ Κ表示〇 ’爪為〇且11為！，R2表示Η，且r3表示〇Η ;或 ❖ Κ表示〇，爪及!!各自為1，且“及以各自表示η。 xiv)根據較佳實施例χ)之另一變體，式[化合物或其鹽 (其中醫藥學上可接受之鹽較佳），其中： <♦ Κ表示 CHR5 ’ R5表示 〇Η，Α表示 CR4，R4表示 ΟΗ，111及11 各自為1 ’且R2及R3各自表示Η ; © ❖ Κ表示CHOHCHOH，Α表示CH，m為1且η為0，且…及… 各自表示Η。 • χν) 根據本發明之一主要變體，如實施例i)至xiii)中之 一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之 鹽較佳）將為爪及η各自為〇之式I化合物或其鹽》 xvi)根據本發明之另一主要變體，如實施例i)至xiii)中 之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 之鹽較佳）將為„!為〇且ngi之式I化合物或其鹽。 136394.doc -21 - 200932230 xvu)根據本發明之另一主要變體’如實施例丨）至xiv)中 之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 之鹽較佳）將為m為1且η為0之式I化合物或其鹽。
Xviii)根據本發明之另一主要變體，如實施例i)至xiv)中 之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 之鹽較佳）將為爪及η各自為丨之式I化合物或其鹽。
X1X)根據本發明之另一主要變體’如上文實施例〇至 XVU1)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上 © 可接受之鹽較佳）將為如此式I化合物或其鹽，其中基團G 之環Ρ為
其中Q為〇或S(且尤其為s)。 χχ)根據本發明之另一主要變體，如上文實施例丨）至 O XV111)中之一者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上 可接又之鹽較佳）將為如此式I化合物或其鹽，其中基團G 之環P為：
χχι)較佳地，如上文實施例^乂）或5^)中所定義之式I化 合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較佳）將為Ζ為CH之 I36394.doc 22· 200932230 式i化合物或其鹽。
XXII)更佳地，如上文實施例xix)或χχ)中所定義之式工 化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之鹽較佳）將為基團G 為3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噻嗪_6_基或2,3-二氫-笨 并[1，4]二氧雜環己烯-6-基（尤其3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯 并[1，4]噻嗪-6-基）的式I化合物或其鹽。 XXiu)本發明之一特定變體係關於如上文實施例i)至 xiii)及xv)至xxii)中之一者中所定義之式〗化合物或其鹽（其 Ο 中醫藥學上可接受之鹽較佳），其中K表示〇或〇CH2。 xxiv) 本發明之另一特定變體係關於如上文實施例i)至 xni)及xv)至χχπ)中之一者中所定義之化合物或其鹽（其 中醫藥學上可接受之鹽較佳），其中K表示NH、NHCO或 NHCH2。 xxv) 根據特定變體xxiv)之亞變體，如上文一實施例 xxiv)中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受之 鹽較佳）將為K表示NH之式I化合物或其鹽。 © xxvi)根據特定變體xxiv)之另一亞變體，如上文一實施 例xxiv)中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接受 • 之鹽較佳）將為K表示NHCO之式I化合物或其鹽。 xxvii) 根據特定變體xxiv)之另一亞變體，如上文一實 施例xxiv)中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上可接 受之鹽較佳）將為K表示NHCH2之式I化合物或其鹽。 xxviii) 本發明之另一特定變體係關於如上文實施例i)至 xxii)中之—者中所定義之式I化合物或其鹽（其中醫藥學上 136394.doc -23- 200932230 可接受之鹽較佳）’其中K表示CH2CH2、CH=CH、 CHOHCHOH或 CHR5 〇 XXIX)尤其較佳為如實施例i)至iv)中之一者中所定義之 以下式I化合物： -6-{(i〇-5-[3-(6-曱氧基-[1，5]峰咬 _4_基氧基）“丫丁咬-1-基 甲基]-2-側氧基-嘮唑啶-3-基苯并[L4]噻嗪-3-酮； -6_{(/〇-5-[(/?)-3-(6-甲氧基-喧嗤琳_4·基氧基比略啶_卜 基曱基]-2-側氧基号唑啶_3-基}_4/f-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； 〇 -6-{(/〇-5-[(5>3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）-n比咯啶-1_ 基甲基]-2-側氧基-吟唑啶-3-基}·4//-苯并[ι，4]噻嗪-3-酮； -(i〇-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯 _6_基）_5_[3_(6_ 曱氧基-喧嗤琳-4-基氧基）-。比洛。定-1 _基甲基]号嗤咬_2_ 酮； 經基甲基-4-(6-甲氧基-啥η坐琳_4_基 氧基）-°比洛咬-1 -基曱基]-2-側氧基-ρ号峻咬_3_基苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； © -6-{(Λ)-5-[(2^<^)-2-疊氮基曱基-4-(6-甲氧基-喧吐琳-4- 基氧基）-"比洛咬-1-基甲基]-2-側氧基号嗤咬_3_基苯 并[1,4]噻嗪-3-酮； -1-[(7〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫 _2//-苯并[1,4]售 °秦-6-基）-11号唉咬-5-基甲基]-吖丁咬_3·曱酸（6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基）·醯胺； -1-[(/〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫 _2//_ 苯并[1，4]嘆 唤-6-基）-p号。坐咬-5-基甲基]-吡嘻啶_3-曱酸（6-曱氧基- 136394.doc -24· 200932230 [1，5]〃奈'^-4-基）_醯胺； -6-((/〇-5-{3·[⑹_2_(6_ f 氧基 _[15]嗜咬 _4 基）乙烯基]_ 。比哈咬-1~基甲基}-2-側氧基-噚唑啶_3-基）-4//-苯并[1，4]嘍 °秦-3 -嗣； -6_((/?)·5-{3·[2_(6_甲氧基_[15]喑啶_4·基）乙基]祉咯 咬-1-基甲基丨_2_側氧基_ff号唑啶_3_基）_4//_苯并[丨，4]噻嗪_3-' 酮； -6_((/°-5·{3-[(Μ，2Λ)-1，2-二羥基-2-(6-甲氧基-Π，5]嘧 ® 啶_4-基乙基]_吡咯啶-1-基曱基}-2-側氧基号唑啶-3-基）_ 4//-苯并[1，4]噻嗪_3酮； -6-{(i?)-5-[4_(3_曱氧基_喹喏啉_5_基亞甲基）_哌啶·1-基 曱基]-2-側氧基_ρ号唑啶_3_基}·4付苯并[14]嚙嗪_3_酮； -6-((i?)-5-{4-經基_4_[經基_(3 -曱氧基-啥。若啉-5-基）_甲 基]辰咬_1_基甲基}-2-侧氧基-呤唑啶-3-基）-4//-苯并Π，4] 嘆嘹-3-酮； -6-((/^)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基胺基）_甲基]_吖丁 ® 啶-1·基甲基}-2-側氧基-呤唑啶_3_基）_4//•苯并[Μ]噻嗪-3- 酮； -6-{(/?)-5-[(2<S，^S>2-胺基甲基-4-(6-曱氧基-喧唑淋_4_基 氧基）-吡咯啶-1-基甲基]-2-侧氧基_嘮唑啶-3-基}_4开-笨并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-{(/〇-5-[(3/?*，Μ*)-3·(6-曱氧基-喹唑啉-4-基氧基）-4-[1，2,3]三唑-1-基·吡咯啶-1-基甲基]_2_側氧基-崎峻咬-3-基}-4//-苯并[1,4]噻嗪-3-嗣； 136394.doc -25. 200932230 -ΑΜ(2«5，Μ)-4-(6-曱氧基-喹唑啉-4-基氧基2側 氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]售》秦_6-基 啶-5-基甲基]-吡咯啶-2-基甲基乙醯胺； 胺基-4-(6-甲氧基 _喹唑啉 _4 基氧 基）-β比洛咬-1-基曱基]-2-側氧基号哇咬_3-基}-4//·笨并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-((/^)-5-(^(25,45)-4-(6-甲氧基-喧哇琳-4_ 基氧基）·^ [1，2,3]三。坐-1 -基甲基-0比略咬-1-基甲基]-2-側氧基号嗤嘴_ φ 3-基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -6-{(i?)-5-[4-(6-曱氧基-喹唑啉-4-基氧基）_哌啶·卜基甲 基]-2-側氧基-哼唑啶-3-基}-4//-苯并[1,4]噻嗪_3_嗣； -6_{(i〇-5-[(从*，Μ*)-3-羥基-4-(6-曱氧基-喹唑琳_4_基氧 基）-β比咯。定-1-基甲基]-2-側氧基-«»号》坐啶-3_基丨_4好_笨并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-{(/?)-5-[(Μ*’4Λ*)-3-經基-4-(6-甲氧基_噎唑啉·4_ 基氧 基）-D比洛咬-1-基甲基]-2-側氧基-<»号嗤π定_3_基}_4付_苯并 ® [1，4]噻嗪-3-酮； 以及其鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 • xxx)此外，如實施例i)至iv)中之一者中所定義之以下式j 化合物尤其較佳： -6-{(/?)-5-[3-(6-曱氧基-[1，5]嗉啶-4-基氧基）·吖丁啶_丨_基 甲基]-2·側氧基-嘮唑啶-3-基}_4//_苯并[1，4]噻嗪_3_酮； -6-{(7〇-5-[(i?)-3-(6-曱氧基_喹唑啉_4_基氧基）吡咯啶小 基甲基]-2-側氧基-哼唑啶-3-基卜4//-苯并[1，4]噻嗪_3_酮； 136394.doc -26 - 200932230 -6-{(/〇-5-[(α-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基）_„比咯啶」· 基甲基]-2-側氧基-P号β坐咬_3-基}-477-苯并[ι，4]嗔嗪_3_酮； -(/〇-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_5_[(及)_3_ (6-甲氧基-喧嗤琳-4-基氧基）-»比洛咬基曱基]号唾。定_2_ 酮； -(i?)-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯 _6_基）_5 [(5()_3_ (6-甲氧基-啥《坐琳-4-基氧基）-〇比洛咬基甲基]号吐咬· 酮； Φ _6_忾及）·5·“215〆^-2-羥基甲基-4-(6-曱氧基-喹唑啉_4_基 氧基）-n比洛咬-1-基曱基]-2-側氧基坐咬_3_基}苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； _6-{(/?)-5-[(25^幻-2-疊氮基曱基_4_(6_甲氧基_喹唑啉_4_ 基氧基）·°比咯咬-1-基曱基]-2-側氧基坐咬_3-基苯 并[1,4]噻嗪-3-酮； -1-[(7〇-2-側氧基-3-(3-側氧基 _3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噻 嗪-6-基）-11号唑啶-5-基曱基]-吖丁啶_3_曱酸（6_曱氧基_ G [1，5]峰啶-4-基）·醯胺； -⑻-1-[(/?)-2-側氧基-3-(3-側氧基_3,4_二氫·2//_苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-0号唑啶-5-基甲基]_。比洛啶_3_曱酸（6_甲氧 基-[1，5]嗉啶-4-基）-醯胺； -W-WW-2-側氧基-3-(3-侧氧基 _3,4_二氫 _2//_ 苯并[1，4] 嚷嗓-6-基）-ρ号嗤°定-5-基甲基]_ π比疼咬_3_曱酸（6_甲氧基_ [1，5]咭啶-4-基）-醯胺； -6-((/〇-5-{(/〇-3-[(£；)_2-(6-甲氧基，[!，5]嗉啶 _4_ 基）_ 乙烯 136394.doc -27· 200932230 基]-m各咬小基甲基M側氧H。坐咬_3_基）專苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6_(W-5-{(外Η⑹·2_(6.曱氧基_[15]啼〇定4基）乙婦 基]-吼咯啶-1-基甲基}_2_側氧基_ρ号唑啶_3_基）_4//-苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-(W-5-{W-3-[2-(6-甲氧基.[μ]崎 „定_4_基）_ 乙基比 • 略0^1·基甲基卜2-側氧基号嗤啶-3-基）_47/·苯并[1，4]嚷噪_ 3-酮； ❹ -6-((外5-{(外3-[2-(6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基）-乙基]“比 咯啶-1-基甲基}-2-側氧基_噚唑啶_3_基）_47/_苯并[丨^]噻嗪_ 3-酮； -6-((/〇-5-{(β)·3-[(Μ，2/?)-ΐ，2-二經基 _2_(6_ 甲氧基 _ [1，5]喑啶-4-基）-乙基]_吡咯啶·基甲基卜2_侧氧基号唑啶_ 3-基）-4//-苯并[1，4]嗔。秦·3_酮； -6-((/0-5-((5)-34(/及，⑽_12_ 二羥基 _2_(6 甲氧基 _ [1，5]喑啶-4-基）-乙基]_吡咯啶基甲基卜2_侧氧基号唑啶_ 〇 3-基）-4//-苯并[1，4]噻嗪酮； -6-{(/?)-5·[4-(3·甲氧基_喹喏啉_5_基亞甲基）_哌啶小基 曱基]-2-側氧基-呤唑啶_3-基丨_4//_苯并[I#]噻嗪_3_酮； -6-((/〇-5-{4-經基-4-[(Λ)_羥基-(3_曱氧基-喹喏啉_5_基）· 甲基]-哌啶-1-基甲基}_2·側氧基_噚唑啶-3-基）-4//-笨并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-((/〇-5-{4-經基羥基_(3_甲氣基·喧。若啉_5_基）_ 甲基]-哌啶-1_基甲基卜2-側氧基-呤唑啶-3-基）-4Η-笨并 136394.doc -28- 200932230 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-((/?)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基胺基）-甲基]_0丫 丁 啶-1-基曱基}-2-側氧基_呤唑啶-3-基）-4//-苯并[1，4]售噪_3· 酮； -6-((/0-5-(^(25^5)-2-胺基甲基-4-(6-甲氧基-啥唾琳臭 氧基）-Dtt洛咬-1-基甲基]-2-側氧基号唾咬_3-基}-4//-苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-{(i?)-5-[(3i? *)-3-(6-曱氧基-啥唾琳 _4·基氧基）_4 ❹ [1，2,3]三峻-1-基-11比洛咬-1-基甲基]-2 -側氧基_气唾咬·3_ 基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -ΑΜ(2Κ5>4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基 氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-27/-苯并[1，4]噻嗪·6_基）号哇 0定-5-基甲基]-*1比略咬-2-基曱基}-乙酿胺； -6-{ W-5-[(3/?*，M*)-3-胺基-4-(6-甲氧基·啥唑啉 _4•基氧 基）-°比洛咬-1-基甲基]-2-側氧基号β坐咬_3_基丨_4//_苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； © -6-{(/〇-5-[(25，秸)-4-(6-曱氧基-啥唑啉 _4_ 基氧基）_2_ [1，2,3]三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基]-2_側氧基_11号唑啶_ 3-基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3·酮； -6-{(i?)-5-[4-(6-甲氧基-啥唾琳-4-基氧基）_哌啶基曱 基]-2-側氧基-嘮唑啶-3-基}-4好-苯并[μ]噻嗪_3_酮； _6-{(/〇-5-[(M*，W)-3-羥基-4-(6·甲氧基_喹唑啉_4基氧 基）-吼咯啶-1-基甲基]-2-側氧基-呤唑啶_3_基笨并 [1，4]噻嗪-3-酮； 136394.doc -29- 200932230 -6-{(/〇-5-[(从*，M*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基）-吼咯啶-1-基曱基]-2-側氧基-哼唑啶-3-基}-4//-笨并 [1,4]噻嗪-3-酮； 以及其鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 xxxi)此外’如實施例i)至iv)中之一者中所定義之以下式 I化合物尤其較佳： _ _64(Λ)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基胺基）-吖丁 咬-1-基甲基]-2-側氧基-噚唑啶_3-基}-4//-苯并[1，4]噚嗪-3- ❹ 酮； -6_{(7?)-5·[3-(6-甲氧基-[1，5]嗱啶-4-基胺基）-«丫丁啶小基 甲基]-2-側氧基·号唑啶_3_基卜4//-苯并[1，4]噚嗪-3-酮； ·6-{(/?)-5-[3-(6-甲氧基-喹啉_4-基胺基）-吖丁啶-1-基曱 基]-2-側氧基·啰唑啶_3-基}_4//-苯并[1，4]噚嗪-3-酮； -6-((i?)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基 _[1，5]嘧啶-4-基甲基）-胺 基]丫丁咬-1-基曱基}-2-側氧基_嘮唑啶-3-基）-4开-苯并 [l，4]p号嗪-3-_ ; ® 甲氧基-[1，5]喑啶-4-基曱基）·胺基]_吖丁 啶-1-基甲基卜2·側氧基号唑啶_3_基苯并[1，4]噚嗪-3- 酮； _6-((/?)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-喹啉_4_基甲基）-胺基]•吖 丁咬-1·基甲基卜2-側氧基_噚唑啶-3_基）_4/^苯并μ〆]喝嗪· 3-酮； -6-((/?)-5-{3·[(6-甲氧基-啥琳_4_基甲基胺基]-〇丫丁啶_ 1-基甲基}·2-側氧基号唑啶_3_基）_4//_苯并[μ]哼嗪_3_ 136394.doc •30· 200932230 酮； -(i?)-3-(2,3-二氳-苯并[ι，4]二氧雜環己烯_6_基 甲氧基-喹唑啉-4-基氧基甲基）_吖丁啶_丨_基曱基卜啰^ 2-酮； 土 、唑啶- -6-{(/〇·5-[4-(6-曱氧基_喹唑啉_4_基氧基）_哌啶·“戎 基]-2-側氧基-噚唑啶_3_基卜4//_苯并[L4]哼嗪_3，鲷；甲 _ _#_{(从'4^)-4-(6-甲氧基_哇唑啉_4_基氧基）小 侧氧基-3-(3-側氧基_3,4_二氫_2/f_苯并[ij]噻嗪<·基屯 Φ 唑啶_5_基甲基]比咯啶-3·基卜乙醯胺； ）了 -(/〇-3-(6,7-二氫-[丨’4]二氧雜環己烯并[2,3_c]噠嗪烏） 5-[3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧基）_吡咯啶基曱基] 啶-2-酮（諸如，尤其（心_3_(6,7_二氫·π，4]二氧雜環己^二 [2,3_c]嚷唤-3-基）_5_[⑷_3_(6_甲氧基_啥„坐啉_4_基氧基）“比 咯啶-1-基甲基]-唠唑啶_2_綱或（Λ)_3_(6,7_二氫·π,4]二氧雜 環己烯并[2,3-c]噠嗪_3_基）_5_[(幻_3·(6•甲氧基_喹唑啉| 基氧基）-吡咯啶-1-基甲基Η号唑啶_2_酮）； β ·6-((70·5-{3-[(3_甲氧基喧喏啉_5_基曱基）_胺基卜丫丁 啶-1-基甲基}-2·側氧基_呤唑啶_3_基）_4好_苯并π，4]呤嗪_3_ ^ 酮； -6-{(Λ)-5_[4_(6·甲氧基_[1，5]嗉啶-4-基胺基）-哌啶-1-基甲 基]-2-側氧基-喝唑啶_3•基卜4"_苯并[Μ]哼嗪_3__ ; -6-{(β)-5-[3-(6-甲氧基_[15]嗉啶_4_基胺基）_吖丁啶_丨基 甲基]-2-側氧基号唑啶_3_基卜4//-苯并υ，4]噻嗪_3_酿j ; -6-{(/〇-5-〇(6·甲氧基_喹啉_4_基胺基）_吖丁啶_丨_基曱 136394.doc -31 - 200932230 基]-2-側氧基-咩唑啶_3-基}-4好-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -4-{l-[〇R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4] 噻嗪-6-基）·哼唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹啉-6-甲 腈； -6-{(7?)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-噚唑啶-3-基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； • -6-{(/?)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]嗉啶-4-基胺基）-哌啶-1-基曱 基]-2-側氧基·喝唑啶-3-基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； φ -6-{(/?)-5-[4-(6-甲氧基-喹啉-4-基胺基）·哌啶-1-基曱基]- 2-側氧基-崎唑啶-3-基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -(/?)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基）-5-[3-(6- 曱氧基41,5]11奈咬-4-基胺基）-〇丫丁咬-1-基甲基]号唾咬-2-酿I ; -6-{(/?)_5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶-1-基甲基]_2- 側氧基-呀π坐d定-3-基}_4//-苯并[1，4]ρ号嗓-3-嗣； -C^)-3-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基）-5-[3-(6-® 甲氧基-喹啉-4-基氧基）-吖丁啶-1-基甲基]-噚唑啶-2-酮； 以及其鹽（尤其醫藥學上可接受之鹽）。 根據本發明（亦即’根據實施例i)至xxxi)中之一者）之式I 化合物適用作人類及獸醫學中之化學治療活性化合物及用 作用於保存無機及有機材料（尤其所有類型之有機材料， 例如聚合物、潤滑劑、油漆、纖維、皮革、紙張及木材） 之物質。 根據本發明之式I化合物尤其有效對抗細菌及類細菌生 136394.doc -32- 200932230 物體。因此，其尤其適於在人類及獸醫學中預防及化學治 療由此等病原體引起之局部及全身性感染以及與細菌感染 相關之病症，包含：與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenzae)、黎膜炎莫拉 M (Moraxella catarrhalis)、 金黃色葡萄球菌、糞腸球菌（五《iaococcwj /fleca/k)、屏腸 球菌（丑./aeciwm)、酷黃腸球菌（五.caue/zyZavwj)、表皮葡萄 * 球菌（*S. 山·?)、溶血葡萄球菌（5*. //aewo/yiz’cws)或消 化鍵球菌屬（PepiojirepiococcMi· «sjo/?.)感染相關之肺炎、中 0 耳炎、竇炎、氣管炎、扁桃腺炎及乳突炎；與釀膿鏈球菌 (<S7re/?iococ?cws pjvogaa)、C群及G群鍵球菌、白喉棒狀桿 菌[Corynebacterium 山’p/zi/zeWize)或溶血放線桿菌 /zaewo/yiicwm)感染相關之咽炎、風濕熱及 絲球體腎炎；與人肺炎黴漿菌（Mycop/ajwa 、 嗜肺性退伍軍人桿菌（Zegio«e//a _p«ewwo/?/n7a)、肺炎鏈球 菌、流感嗜血桿菌或肺炎披衣菌（CA/awyc/ia /^ewwowiae) 感染相關之呼吸道感染；由金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球 ® 菌、糞腸球菌、屎腸球菌、对久腸球菌（五.dwraw·?)引起之 包括心内膜炎及骨髓炎之血液及組織感染，包括對諸如 (但不限於）β-内酿胺、萬古黴素、胺基糖苷、喹諾酮、氣 黴素（chloramphenicol)、四環素及大環内醋之已知抗菌劑 有抗性之菌株；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌 (亦即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等）、釀膿鏈球菌、無 乳鍵球菌（《SirepiococcMj <3ga/aciiae)、C-F群鍵球菌（微小菌 落鍵球菌）、草綠色鍵球菌（WWi/aw·? i/repiococcz·)、極小棒 136394.doc -33- 200932230 狀桿菌（Corynebacterium minutissimum)、後菌屬（Clostridium ip/?·)或翰斯勒巴東氏菌（5ario«e//a 感染相關之無 併發症之皮膚及軟組織感染及膿腫，及產褥熱；與金黃色 葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌種或腸球菌屬感染相關之 無併發症之急性尿路感染；尿道炎及子宮頸炎；與沙眼彼 衣菌（Chlamydia trachomati)、社先雷味虹得菌（Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋後（Treponema pallidum)、尿溶原、痕菌 (Ureaplasma urealyticum)氣奈愚氏淋病雙珠嵐（Neiserria ❹ go«orr/ze<ae)感染相關之性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌 (食物中毒及毒性休克症候群）或A群、B群及C群鏈球菌感 染相關之毒素疾病；與幽門螺旋桿菌（付e/icMacier /^ori) 感染相關之潰瘍；與柔氏螺旋體菌（忍recrwrreWb)感 染相關之全身性發熱症候群；與博氏疏螺旋體（Βππ仙 感染相關之萊姆病（Lyme disease);與沙眼彼 衣菌、奈瑟氏淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球 菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血桿菌或李氏菌屬•ypp.) © 感染相關之結膜炎、角膜炎及淚囊炎；與禽結核分枝桿菌 (M少coftacierz'w/w aWww)或細胞内分枝桿菌 感染相關之散播性禽結核分枝桿菌複合體 (MAC)疾病；由結核分枝桿菌iw办ercw/cw··?)、 麻巍分枝桿菌（M. 、副結核桿菌（M 、 肯沙士分枝桿菌（从_ 或龜鱉結核桿菌（从〔心/⑽以·） 引起之感染；與空腸曲桿菌（Cawpy/okcier 感染相 關之胃腸炎；與隱胞子蟲屬山‘ww ?/?/?.)感染相 136394.doc • 34- 200932230 關之腸内原蟲；與草綠色鏈球菌感染相關之牙源性感染； 與百日咳博德氏桿菌感染相關之持續 性咳漱；與產氣莢膜梭菌（C/osiri山‘ww /jer/Wwgew·?)或擬桿 菌屬（jBacieroWes jpp.)感染相關之氣疽；及與幽門螺旋桿 菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥樣硬化或心血管疾病。
根據本發明之式I化合物進一步適用於製備用於治療由 諸如大腸桿菌、肺炎克雷伯氏桿菌（A7e6*s/e/M 及其他腸内.菌科（五《iero办orcierkceae)、不動桿菌屬、嗜麥 芽窄食單胞菌ma/iop/n'/k)、腦膜炎奈 瑟球菌（TVWiserifl mewi’wg/ίίΑί)、仙人掌桿菌 cerews)、炭疽桿菌（^Sac^Z/ws ani/zracz··?)、棒狀桿菌屬 (Corynebacterium spp.)、龜瘡丙酸桿儀（Propionibacterium acwej)及擬桿菌屬（办acieroWe ?/?;?.)之細菌介導之感染的藥 劑。 根據本發明之式I化合物進一步適用於治療由三日瘧原 義（Plasmodium malaria)、惡、H龜原备（Plasmodium falciparum)、 3 氣{Toxoplasma 、肺炎肺囊蟲 cari«z7)、布氏錐蟲（TVypawosoma ftrwcei·)及利什曼原蟲屬 (Le/Mwimia印/7)引起之原蟲感染。 本發明之病原體清單應僅作為實例來解釋且決不具有限 制性。 因此，本發明之一態樣係關於根據本發明之式I化合物 或其醫藥學上可接受之鹽用於製造用於預防或治療細菌感 染之藥劑的用途。 136394.doc -35- 200932230 類中樣’亦可使用式i化合物（或其醫藥學上可接 又之鹽）冶療如豬、反芻動物、馬、犬、貓及家禽之其他 物種中的細菌感染。 本發明亦係關於藥理學上可接受之鹽及式I化合物之組 合物及調配物。 視if况而又且適宜時應將對式J化合物之任何提及理解 為亦私該等化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。 術語”醫藥學上可接受之鹽，，係指無毒的無機或有機酸及/ ❹ 或驗加成鹽。可參考"Salt selection for basic drugs”，加乂 户/(1986)，33, 201-217。 根據本發明之醫藥組合物含有至少一種式I化合物（或其 醫藥學上可接受之鹽）作為活性劑及視情況載劑及/或稀釋 劑及/或佐劑，且亦可含有其他已知抗生素。 式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如 呈用於腸或非經腸投藥之醫藥組合物形式。 醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者所熟知之方 ❷ 式（參見例如 Remington, rh Prac价e 〇/ ’ 第 21版（2005)，第 5部分，，,phamaeeuticai • Manufacturing" [Lippincott WilHams & Wilkins 出版 d藉由 將所述式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況組合其 他治療上有價值之物質連同合適之無毒惰性的治療上二容 之固體或液體載劑物質及（若需要）常見醫藥佐 (galenical)投藥形式來實現。 和 本發明之另一態樣係關於一種用於預防或治療患者中細 136394.doc -36- 200932230 菌感染之方法，其包含向該患者投予醫藥學活性量之式工 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 此外’對式I化合物（無論對化合物自身、其鹽、含有該 等化合物或其鹽之組合物、該等化合物或其鹽之用途等） 指示之任何優先選擇加以必要的變更以適用於式1^化合 物。 ; 此外，式1化合物亦可用於清潔之目的，例如用於自外
科手術儀器移除病原性微生物及細菌或使一房間或區域I ❹ 菌。為達成該等目的，可使式I化合物含於溶液或噴霧調 配物中。 式I化合物可根據本發明使用下文所述之程序製備 式I化合物之製備 縮寫： 在本說明書及實例通篇中使用以下縮寫：
Ac 乙醯基
AcOH 乙酸
aq. AD-混合物α AD-混合物β BINAP Boc Cbz 水性 (DHQ)2PHAL、K3Fe(CN)6、k2C〇3 及 K20s04.2H20 (DHQD)2PHAL、K3Fe(CN)6、K2c〇3 及 K20s04.2H20 外消旋-2,2，-雙（二苯膦基聯蔡 第三丁氧羰基 苄氧羰基 136394.doc -37- 200932230 cc 石夕膠管柱層析法 CDI l,r-羰基二咪唑 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烷 DCE 1,2-二氯乙烷 ' DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 ； (DHQ)2PHAL 1，4-雙（二氫奎寧）酞嗪 (DHQD)2PHAL Μ-雙（雙氫奎尼丁）酞嗪 DIAD 偶氮二甲酸二異丁酯 DIBAH 二異丁基氫化侣 DIPEA W-二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 1,2-DME 1，2-二曱氧基乙烷 DMF 二甲基曱醢胺 DMSO 二曱亞颯 DPEphos 雙（2-二苯膦基苯基）醚 EA 乙酸乙酯 EDCI 1-(3 -二曱基胺基丙基）-3 -乙基碳化二亞胺 • 鹽酸鹽 . eq 當量 ESI 電喷霧電離 Et 乙基 FC 急驟層析法 136394.doc -38- 200932230
Fmoc 9-薙基甲氧基羰基 h 小時 HATU 六氟磷酸（7-氮雜苯并三唑-1-基）-l,l，3,3- 四曱基-錫· Hept 庚烧 Hex 己烷 HOBT 羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析 高真空條件 KHMDS 雙（三曱基矽烷）胺基鋰 LDA 二異丙基醯胺鋰 mCPBA 間氯過苯曱酸 Me 曱基 MeCN 乙腈 min 分鐘 MS 質譜分析 ❿ Ms 甲烷磺醯基 nBu 正丁基 NMO 甲基嗎啉-7V-氧化物 NMP 7V-曱基°比17各咬酮 ' 〇rg. 有機 Pd/C le /木炭 Ph 苯基 rac 外消旋 136394.doc -39- 200932230 rt 室溫 TBAF 四丁基氟化銨 TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS 第三丁基二苯基矽烷基 tBu 第三丁基 TBDMSOTf 三氟甲烷磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯 TEA 三乙胺 TEMPO 2,2,4,4-四甲基哌啶-1-氧基
Tf 三氟甲烷磺醯基（三氟曱磺醯基） TFA 三氟乙酸 THF 四氮°夫喃 TMS 三甲基矽烷基
Ts 對甲苯磺醯基 Z(在胺基酸中）苄氧羰基 通用反應技術： 通用反應技術1 :胺保護： 通常將胺保護為胺基甲酸酯，諸如Alloc、Cbz、Boc或 Fmoc。其係藉由使胺與氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苄酯、二碳 酸二第三丁酯或Fmoc-Cl在鹼（諸如，NaOH、TEA、DMAP 或咪唑）存在下反應來獲得。其亦可藉由與苄基溴或苄基 氣在鹼（諸如，Na2C03或TEA)存在下反應保護為7V-苄基衍 生物。或者，可經由在苯甲搭及氫蝴化物試劑（諸如， NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)存在下在溶劑（諸如， EtOH)中還原胺化，獲得苄基衍生物。關於引入其他胺 I36394.doc -40- 200932230 保護基之其他策略已描述於iVoieciiwg· Grow/?·? ζ·π 办价心以··?，第 3 版（1999)，494-653 ; T.W. Greene，P-G.M·
Wuts(出版者：John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 中 o 通用反應技術2 :酵保護： »!* 將醇保護為矽烷基醚（通常為TBDMS或TBDPS)。使醇與 ： 所需矽烷基氣試劑（TBDMS-C1或TBDPS-C1)在鹼（諸如’咪 唑或TEA)存在下在溶劑（諸如，DCM或DMF)中於+ l〇°C與 φ +40°C之間反應。亦可藉由在二甲基吡啶存在下與 TBDMSOTf反應引入TBDMS基團。關於引入其他醇保護基 之其他策略已描述於/Vo/eci/wg Growpi Synthesis，第 3 版（1999)，23-147 ; T.W. Greene，P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons, Inc.，New York，N.Y.) 中o 通用反應技術3:羥基去保護： 使用氟離子源（諸如，於THF中之TBAF、於MeCN或吡啶 © 中之HF、於THF中之HF)在0°C與+40°C之間或使用酸性條 件（諸如，於THF/MeOH中之AcOH或於MeOH中之HC1)移除 . 矽烷基醚基團。關於移除TBDMS及TBDPS基團之其他方 法在 Protecting Groups in Organic Synthesis，第 3 版； ‘ 1999，133-139及 142-143 ; T.W.Greene，P.G.M. Wuts(出版 者：John Wiley and Sons，Inc.，New York，N.Y.)中分別給 出。關於移除醇保護基之其他通用方法描述於尸 Grow/?·? k Organic? «Sywi/zes/j，第 3版（1999), 23-147 ; T.W. 136394.doc -41 - 200932230
Greene, P.G.M. Wuts(出版者：John Wiley and Sons，Inc_， New York，N.Y.)中。 通用反應技術4 :經由縮水甘油酯形成噚唑啶酮： 使衍生自苯胺或2-胺基吡啶之相關胺基曱酸酯與有機強 鹼（諸如，n-BuLi)在無水溶劑（諸如，THF或DMF)中於-100°C 與+3 0°C之間反應或與tBuOLi或tBuOK或KHMDS在DMF或 : THF中於-100°C與-30°C之間反應。在此等溫度下使陰離子 與所需環氧化物反應且使之達到室溫。 @ 通用反應技術5:用於N及Ο芳基化之金屬催化交又偶合反 «Ac · 風· 使芳族鹵化物或三氟甲磺酸酯與相應胺在鈀催化劑（如 Jm. C/zem. (1997), 119，3395-96 (2007)，72, 223 2-2235 中所述）及鹼（諸如，tBuOK或 LDA)存 在下於+20°C與+100°C之間反應。在戈柏（Goldberg)變體 中，反應在芳族鹵化物或三氟甲磺酸酯與内醢胺、胺基甲 酸酯或胺之間在Cul、無機鹼（諸如，K2C03或Κ3Ρ04)存在 ❿ 下於 +40°C 與 +11 〇°C 之間進行，如 Tetrahedron Letters (2006), 47, 1181-86^J. Am, Chem. Soc. (2001), 123, 7727-29中所述。為達成2-噚唑啶酮之金屬催化TV-芳基化，使反 . 應在Cul、1，1，1-參（羥基曱基）乙烷及Cs2C03 (Org. Ze". (2006), 8，5609-5612)或 Pd(OAc)2 及 DPEphos 存在下在 K3P04 (乂 Ο纩 (2007)，72, 2232-2235)存在下進行。 通用反應技術6 ··光延反應（Mitsunobu reaction) ·· O. Mitsunobu已在(1981), 1中回顧光延偶合。 136394.doc -42- 200932230 苯酚、硫醇或磺醯胺與醇之間的反應在DEAD或DI AD及 PPh3存在下進行。反應可在廣泛溶劑範圍（諸如，DMF、 TUF或DCM)中及廣泛溫度範圍内（-78°C與50°C之間）進行。 通用反應技術7 :烷基化： 使胺衍生物與式烷基-L2之化合物（其中L2表示OMs、 OTf、OTs、Cl、Br或I)或具有如先前定義之側基L2之適當 衍生物或烯丙基或高烯丙基i化物在無機鹼（諸如’ K2C03)或有機鹼（諸如，TEA)存在下在溶劑（諸如’ THF)中 @ 於0°C與+80°C之間反應。進一步詳情可見於ComprMewWve
Organic Transformations. A guide to Functional Group /Veparai/owi ;第 2版，R. C. Larock，Wiley-VC ; New York， Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto, (1999). Amines部分，第 779頁中。 通用反應技術8 :醇活化： 使醇與MsC卜TfCl或TsCl在鹼（諸如，TEA)存在下在無 水非質子溶劑（諸如，吡啶、THF或DCM)中於-30°C與 Φ +50°C之間反應。在三氟甲烷磺酸酯或曱烷磺酸酯之狀況 下，亦可使用Tf20或Ms20。可使此等磺酸酯與碘化鈉在 丙酮中於+40°C與+80°C之間反應，產生相應碘代衍生物。 通用反應技術9:醢胺偶合： • 使羧酸與胺在活化劑（諸如，DCC、EDCI、HOBT、正丙 基環狀膦酸酐、HATU、CDI或二-(#-琥珀醯亞胺基）-碳酸 酯）存在下在無水非質子溶劑（諸如，DCM、MeCN或DMF) 中於-20°C 與 +60°C 之間反應（參見 G· Benz, C'omprMewhve 136394.doc -43 200932230 B.M. Trost，I. Fleming 編；Pergamon Press: New York (1991)，第 6卷，第 381頁）。或者，可藉 由與純或在溶劑（如DCM)中之乙二醯氯或亞硫醯氯於-20°C 與+60°C之間反應，將羧酸轉化成其相應醯基氣來活化羧 酸。其他活化劑可見於 Ogam’c TTYms/onwaiz'ora. A guide to Functional Group Preparations ’，第 2版，R. C. Larock, Wiley-VC ； New York, Chichester, Weinheim,
Brisbane, Singapore, Toronto, 1999. nitriles, carboxylic ❹ acids and derivatives部分，第 194 1 -1 949 頁中。 通用反應技術10 :順式-二羥基化： 藉由使用催化量之四氧化锇在共氧化劑（co-oxidant)(諸 如，NMO)存在下在水性溶劑（諸如，丙酮-水或DCM-水混 合物）中將相應烯系衍生物二羥基化來獲得二醇（參見Cha, J.K. C/^w. (1995)，95，1761-1795)。如 C/^w. /^ev· (1994)，94,2483中所述，藉由在曱烷磺醯胺存在下在水/2-甲基-2-丙醇混合物中使用AD-混合物α或AD-混合物β來獲 ® 得對掌性順式-二醇。誘導方向取決於AD混合物中所含之 對掌性配位體，AD-混合物α中基於二氫奎寧之配位體或 AD-混合物β中基於二氫奎尼丁之配位體。 通用反應技術11 :胺基去保護： • 藉由貴金屬催化劑（Pd/C或Pd(OH)2/C)上之氫解，將胺基 甲酸苄基酯去保護。在酸性條件（諸如，HC1)下在有機溶 劑（諸如，MeOH或二呤烷或純或在溶劑（諸如，DCM)中稀 釋之TFA)中移除Boc基團。關於移除胺保護基之其他通用 I36394.doc •44- 200932230 方法描述於iVoiecihg Growps ζ·« 办《ί/ζα/ί，第 3版 (1999)，494-653 ; T.W. Greene, P.G.M· Wuts(出版者：John Wiley and Sons，Inc.，New York, N.Y.)中 通用反應技術12:縮酮去保護： 在酸性條件（諸如，於MeOH中之稀鹽酸水溶液、稀乙酸 水溶液）下或藉由使用酸性樹脂（諸如，Amberlite IR120H " 或DOWEX 50W8)在水-溶劑混合物（諸如，MeOH/水或 THF/水）中於20°C與80°C之間，使縮酮轉變成其相應酮。 ❿ 通用反應技術13:醇氧化成酸： 可藉由多種如”有機轉形法精解：官能基製法指南 {Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functionnal Grow/?尸似；；第 2版，R. C. Larock, Wiley-VC ； New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore，Toronto, 1999.腈類、緩酸類與衍生物章節，第 1646-1648頁中所述之方法，將醇直接氧化成其相應酸。 其中，通常使用TEMPO存在下之[雙（乙醯氧基）碘基]苯、 © ί复斯試劑（Jones reagent)(Cr03/H2S〇4)、RuC13 存在下之
NaI〇4、KMn〇4或口比口定 H2Cr2〇7 0 通用反應技術14 :經由維梯希（Wittig)或朱麗亞（Julia)偶 合形成烯烴： 維梯希反應： 可藉由使醛RaCHO與磷烷Ph3P=CHRb反應，獲得烯烴 RaCH=CHRb。反應係在多種溶劑（諸如，甲苯或THF)中， 於-10°C與l〇〇°C之間的溫度範圍内進行。在鹼（諸如，烷醇 136394.doc -45- 200932230 鉀（例如，tBuOK)、LiHMDS、KHMDS 或 nBuLi)存在下， 由相應鹵化鱗Ph3P+CH2Rb Hal- (Hal為鹵原子）形成所需磷 烷。在回流溶劑（諸如，甲苯或MeCN)中自相應鹵化物 HalCH2R*^pph3獲得鱗鹽。 朱麗亞偶合： 亦可如 Blakemore, P.R 在《/. «Soc., Perh.w ·/ : (2〇〇2)，2563-2585中所論述，使用在鹼（諸如，LiHMDS或 KHMDS)存在下，在溶劑（諸如，1，2-DME、DMF或甲苯） φ 中，在砜RbCH2S02Re與醛RaCHO之間的朱麗亞偶合反 應，獲得烯烴RaCH=CHRb。經由氧化反應，自相應硫化物 RbCH2SRe獲得所需颯。多種氧化劑可用以進行該反應，諸 如於溶劑（諸如，DCM)中之mCPBA、於溶劑（諸如，MeOH 水溶液）中之 oxone®(參見 Ze". (1981)，22, 1287)或在七鉬酸銨四水合物存在下於EtOH中之過氧化氫 水溶液（參見/. Org. C/zew. (1963)，28，1140)。經由光延 (Mitsunobu)偶合反應，自相應醇RbCH2OH獲得硫化物。形 β 成中間物硫化物之替代途徑需要根據通用反應技術8，將 醇RbCH2OH活化為碘化物。後者用作1-苯基-1/ί-四唑-5-硫 醇之烷基化劑。烷基化反應係在無機鹼（諸如，ΚΟΗ或 * NaOH)存在下，在溶劑（諸如，EtOH)中，於-20°C與70°C之 間的溫度範圍内進行。藉由如上所述使酮RaCORa'與磷烷 Ph3P=CHRb反應，可獲得烯烴 RaRa,C=CHRb。 通用反應技術15:酯水解成羧酸： 當酯側鏈為直鏈烧基時，通常藉由在水-二p号烧或水- 136394.doc -46- 200932230 THF混合物中於〇°C與+80°C之間用鹼金屬氫氧化物（諸如， LiOH、KOH或NaOH)處理進行水解。當酯側鏈為tBu時， 水解亦可在純TFA或稀TFA或HC1中在有機溶劑（諸如，乙 醚或THF)中進行^當酯側鏈為烯丙基時，在肆（三苯基膦） 鈀（0)存在下在烯丙基陽離子淨化劑（諸如，嗎啉、雙曱酮 或氫化三丁錫）存在下於〇°C與+50°C之間在溶劑（諸如， THF)中進行反應。當酯側鏈為苄基時，在氫下在貴金屬催 化劑（諸如，Pd/C)存在下在溶劑（諸如，MeOH、THF或EA) 中進行反應。關於引入其他酸保護基之其他策略及移除其 之通用方法已插迤於Protecting Groups in Organic 办，第 3 版（1999)，369-441 ; T,W. Greene, P.G.M. Wuts(出版者 John Wiley and Sons, Inc.，New York, N.Y.) 中o 通用反應技術16:酮及醛還原成其相應醇： 可使用如 Larock，R.C.在 Cowpre/iewsz've TVimsybrmai/ora· A guide to Functional Group Preparations > 第 2版，Wiley, New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto (1999)，Alcohols and phenols部分；第 1075至 1110 頁中回顧之多種還原劑，將醛及酮還原成相應醇。其中， LiAlH4及 NaBH4最佳。 通用反應技術17 :酯還原成其相應酵： 可使用如 Larock, R. C.在 Comprehensive Organic Transformations A guide to Functional Group Preparations， 第 2版，Wiley, New York, Chichester, Weinheim，Brisbane， 136394.doc -47- 200932230
Singapore, Toronto (1999)，Alcohols and phenols部分；第 1114至11 20頁中所述之多種還原劑將酯還原成其相應醇。 其中，LiAlH4或DIBAH最佳。 通用反應技術18:還原胺化： 在允許經由物理或化學方式（例如，蒸餾溶劑-水共沸物 或在乾燥劑（諸如，分子篩、MgS04或Na2S04)存在下）移除 ' 形成之水的溶劑系統中進行胺與醛或酮之間的反應。該溶 劑通常為甲苯、Hex、THF、DCM或DCE或諸如MeOH-〇 DCE之溶劑混合物。可以痕量酸（通常AcOH)催化反應。用 合適還原劑（例如’ NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)或經 由貴金屬催化劑（諸如，Pd/C)上之氫化，還原中間物亞 胺。反應係在-1(TC與11〇。〇之間、較佳〇。〇與6(rc之間進 行。反應亦可以一鍋式進行。其亦可在質子性溶劑（諸 如，MeOH或水）中在甲基吡啶-硼烷錯合物存在下進行 (Tetrahedron (2004)，60, 7899-7906) ° 通用製備方法： © 式I化合物之製備： 式I化合物可藉由下文給出之方法、藉由實例中給出之 - 方法或藉由類似方法製備。最佳反應條件可隨所用特定反 應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常 規優化程序確定。 下文部分a)至p)描述用於製備式〗化合物之通用方法。後 面描述精製中間物及基本組份之製備。在下文整個流程中 重複使用之通用合成方法在上文標題為"通用反應技術"之 I36394.doc -48- 200932230 則一般基團或整數 G、m及η如式I所定 部分中提及且描述。若未另外指示 u、V、w、X、R1、R2 曰丁
K、A、K 義。 a)可藉由使式Π化合物
V R1
R2 HO HN—G R3 π 與式III之碳酸衍生物 〇
III 反應來獲得式I化合物， 其中L與L0Q均表示氣、OCC13、咪σ坐基或破珀醯亞胺基 氧基’或LG表示氣且LQQ表示OCC13。該反應較佳在無水 非質子溶劑（諸如，DCM或THF)中在有機鹼（諸如，TEA 或吡啶）存在下且在-3(TC與+8(TC之間的範圍内之溫度 下進行。在A、K、R2或R3上存在一或多個游離醇或胺 基官能基之狀況下，在反應之前將此等官能基保護（參 見通用反應技術1及2)，且此後移除保護基（參見通用反 136394.doc -49- 200932230 應技術3及11)。 b)亦可藉由使式IV化合物
R1
R3 IV 與式V化合物之陰離子
RO
反應來獲得式I化合物，
其中R表示烷基或苄基。該反應係根據通用反應技術4 進行。 c)藉由使式VI化合物 R2
136394.doc •50-
VI 200932230 其中〇表示0或1， 與式VII化合物
VII
在L1表示氣、溴或OTf之情況下，在溶劑（諸如，二噚 烷、NMP或DMF)中於約+20°C與約+120°C之間視情況在 如通用反應技術5中所述之催化劑存在下反應；或在L1 表示OH之情況下，在光延條件下根據通用反應條件6反 應，可獲得A為CH且K為Ο或OCH2之式I化合物。 d)根據通用反應技術9，藉由使式VIII化合物
R2
G
VIII 與式Vila化合物
136394.doc -51 - 200932230 反應，可獲得A為CH且K為NHCO之式I化合物。 或者，藉由根據通用反應技術5，使衍生自式VIII甲酸 之甲醯胺與L1表示Otf之式VII化合物反應，亦可獲得A 為CH且K為NHCO之式I化合物。 e)此外，藉由根據通用反應技術7，使式IX化合物
R1
IX 與式X化合物偶合
〇
其中L2表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘，可獲得式I 化合物。 f)藉由使式XI化合物 136394.doc -52- 200932230 R2
XI 其中L3表示P+Ph3 Hal·或S02Rd，其中Rd為1-苯基-177-四 唑-5-基或苯并噻唑-2-基且Hal表示函素，
與式XII化合物
CHO R
XII 在溶劑（諸如，甲苯、二喝烷或THF)中於約-20°c與約 〇 +120°C之間在如通用反應技術14中所述之鹼存在下反 應，可獲得A為CH且K為CH=CH之式I化合物。 g)藉由使式ΧΠΙ化合物 136394.doc -53- 200932230 R2
XIII 與式XIV化合物
其中L4為P+Ph3 Har，Hal表示鹵素，在溶劑（諸如，甲
苯、二呤烷或THF)中於約-20°C與約+120°C之間在如通 用反應技術14中所述之鹼存在下反應，可獲得KA為 CH=C之式I化合物。 h)此外，藉由使式XV化合物
136394.doc -54- 200932230 與式L5-G之化合物（其中L5表示OTf或鹵素，諸如溴或 碘）反應，可獲得式I化合物。該反應係根據通用反應技 術5進行。在基團G為使得Z為N之基團的狀況下，在 NaH存在下進行反應。 i) 藉由在貴金屬催化劑（諸如，Pd/C)上氫化K為CH=CH之 相應式I化合物，可獲得A為CH且K為CH2CH2之式I化合 物。 j) 藉由根據通用反應技術10，將K為CH=CH之相應式I化 合物順式二羥基化，可獲得A為CH且K為 CH(OH)CH(OH)之式I化合物。 k) 藉由根據通用反應技術10，將K表示CHR5、A表示CR4 且R4與R5—起形成一鍵（亦即，K-A表示CH=C)之相應式 I化合物順式二羥基化，可獲得A為CHOH且K為CH(OH) 之式I化合物。 l) 根據通用反應技術7，可自〇為0或1之式Χία之胺 R2
Χία 與L1為OTf之式VII化合物獲得Κ為ΝΗ或NHCH2之式I化 合物。 136394.doc -55- 200932230 m)可藉由與PPh3在水存在下反應，自R3為N3或R2gCH2N3 之相應式I衍生物獲得R3為NH2或R2為CH2NH2之式I化合 物。 η)根據通用反應技術9，在與z表示OH或鹵素之式r6c〇z 化合物反應後，自R3為NH2之相應式I化合物獲得r3為 NHCOR6之式I化合物。 " 0)藉由與乙炔或雙環[2.2.1]庚-2,5-二烯反應，可自尺3為^ 或R2為Ci^N3之相應式I衍生物，獲得R3為三唑_丨_基或 〇 R2為三°坐-1 -基甲基之式I化合物。 P)藉由根據通用反應技術18，用式XII之醛將〇為〇之式χΐα 之胺還原胺化’可獲得Κ為CH^NH且Α為CH之式I化合 物。 必要時，可將由此獲得之式I化合物轉變成其鹽，且特 別轉變成其醫藥學上可接受之鹽。 此外’每當式I化合物以對映異構體混合物之形式獲得 時，可使用熟習此項技術者已知之方法分離對映異構體： ^ 例如藉由形成及分離非對映異構體鹽或藉由經對掌性固定 相’諸如 Regis Whelk-01(R，R)(i〇 μηι)管柱、Daicel • ChlralCel 〇D-H (5-10 μπι)管柱或 Daicel ChiralPak ΙΑ (1〇 _)或AD_H (5 管柱進行HPLC。對掌性HPLC之典型條 件為溶離劑A(在胺（諸如’三乙胺、二乙胺）存在或不存在 情況下的EtOH)與溶離劑B(己烷）之等度混合物，流動速率 為 0.8至 150 mL/min。 式II及IV之化合物之製備： 136394.doc -56- 200932230 可如以下流程1中概述，獲得式II及IV之化合物。
流程1 可經由末端雙鍵之直接環氧化或經由根據通用反應技術 10或如 V. Van Rheenen 等人在 ⑽ Le"· (1976), 23, 1973-76中所述’使用OsC^/nmo進行順式二羥基化，接著 在甲續酸化或甲苯磺酸化後轉化成相應環氧化物且在鹼性 條件（諸如，TEA)下閉環，將式XVI之烯丙基衍生物轉化 φ (流程1)成相應式1 V之環氧化物。若需要對掌性環氧化 物，則其可如Jacobsen等人在乂 j讲c/2ew(2〇〇2)， 124, 1307-1315 及(1997)，277, 936-938 中所述，藉 由對掌性（salen)-Co(III)錯合物（例如， 一-第三丁基亞柳基）_1，2-環己二胺根基（2_)]鈷（ΠΙ))催化環 氧化物之外消旋混合物的水解動力學拆分（HKR)而獲得。 或者，亦可經由史氏對掌性環氧化（Shi ehiral ep〇xidatiQn) 使用如Ac.以⑽(2004)，37, 488-496所述之對掌性 I36394.doc -57- 200932230
酿1 ’或經·由制·者LiL ^ ^ 對掌性順式二羥基化使用AD混合物使用通用 ’: 術1〇，接著使用通用反應技術8形成一級醇之曱磺 酸酉曰且在驗性條件下形成環氧化物，自式XVI之稀丙基衍 生物獲得對掌性環氧化物。 亦可藉由使^ IX之胺與表㈣或視情況與表氣醇之兩個 對映異構體巾之—者視情況在MgSQ4存在下反應，接著在 DMF中用驗（諸如，tBu〇K)處理後形成環氧化#，獲得式 1V之環氧化物（流程1)。
❹ 接著可使式iv之環氧化物與式G_NH2之胺反應，產生式 Π化合物。 右在氧化步驟期間形成芳族沁氧化物或三級胺iv-氧化 物，則其可藉由用分別如出Mec/. CTzew. Ze". (2007)， (17)，3322-3329及 C/zembir少 (1985)，10，1517-1520 中所述之於酸性介質及甲酸乙酸酐中之鋅粉脫氧，還原成 相應嗉啶、喹啉或喹唑啉或還原成相應三級胺。 式V化合物之製備： 根據通用反應技術1，可自相應（通常市售）式〇·νη2之胺 製備式V之胺基甲酸酯。 式VI及VIII之化合物之製備： 可如以下流程2中概述，獲得式VI及VIII之化合物。 136394.doc -58- 200932230
流程2 在流程2中，PG1表示矽烷基保護基，諸如TBDMS或 TBDPS，Re表示諸如曱基或乙基之烷基或苄基。 根據通用反應技術7，可使式XVIII之胺與式X之衍生物 反應（流程2)，其中L2表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或 碘。藉由根據通用反應技術3將式XIX之中間物去保護，獲 得式VI化合物。 藉由根據通用反應技術1 5將式XXI之中間物進行酯水 解，可獲得式VIII化合物。亦可藉由使用通用反應技術 13，將n=l之式VI化合物氧化獲得式VIII化合物。使用通 用反應技術7，自式XX及X之中間物獲得式XXI化合物（其 136394.doc -59- 200932230 中L2表示OMs、OTf、OTs、氯、溴或碘）。 式VII化合物之製備： L1表示Br之式VII之所需喹啉、[1，5]-喑啶、喹唑啉及喹 呤啉衍生物可購得或可根據文獻程序製備。舉例而言，根 據 WO 2003/087098 製備 LLBr、W=N且 X=V=U=CH之化合 物，根據 WO 2006/032466 製備Ι^=Βγ、W=V=N 且 X=U=CH 之化合物，根據WO 2004/089947製備Ι^=Βγ、X=N且 U=V=W=CH或L1，、W=N且X=V=U=CH之化合物，且根 ❹據 WO 2005/019215 製備 Ι^=0：1、ν=Ν 且 X=W=U=CH 之化合 物。 藉由在約40°C之溫度下與PBr3在DMF中反應，可自式 Vllb化合物製備LLBr之式VII化合物。
藉由與Tf20反應（使用通用反應技術8)或在TEA存在下與 雙（三氟甲烷磺醯基）苯胺反應，可自如上定義之式 VII6化合物製備L^OTf之式VII化合物。 式Vila化合物之製備： 藉由使L1表示OTf之相應式VII化合物與氨在溶劑（如 DCM或THF)中反應或與正丙胺鹽酸鹽在吡啶中於-20°C與 100°〇之間反應（1^.^^(1111〇〃，办^^/7泛1$^(1986)，886)，可獲 136394.doc -60- 200932230 得式Vila化合物。亦可藉由與氨在相同條件下反應，自L1 表示氣之相應式VII化合物獲得式Vila之4-胺基-喹唑啉衍 生物。 式VIIMb合物之製備： 式VII6化合物可購得或可根據WO 2006/32466 (V=N且 X=U=W=CH)或 WO 2004/02490 (U=V=N 且 X=W=CH)中所 " 述之途徑製備。 式IX化合物之製備：
流程3 136394.doc -61 - 200932230 在流程3中，PG2表示胺基保護基，諸如Cbz或Boc。 可藉由根據通用反應技術11，將式XXII化合物去保護， 獲得式IX化合物（流程3)。 可藉由如"式I化合物之製備”部分c)中所述，使L1表示溴 或OTf之式VII衍生物與η為0或1之式XXIII醇反應，獲得K 為0((：112)11且η為0或1之式XXII化合物（流程3)。 " 可藉由如"式I化合物之製備"部分d)中所述，使式Vila之 胺基衍生物與“為！!之式XXIV酸反應，獲得K為NHCO之 • 式XXII化合物。 可藉由如”式I化合物之製備"部分f)中所述，使式XII醛 與L3表示P+Ph3 Hal·或S02Rd(其中…為1-苯基-1//-四唑-5-基 或苯并噻唑基-2-基，Hal表示_素原子）之式XXV化合物反 應，獲得K為CH=CH之式XXII化合物（流程3)。 可藉由如''式I化合物之製備"部分g)中所述，使式XXVI 之酮衍生物與L4表示P+Ph3 Hal·(其中Hal表示鹵素）之式XIV 化合物反應，獲得K-A為CH=C(亦即，其中K表示CHR5， ® A表示CR4且R4與R5—起形成一鍵）之式XXII化合物。 可藉由如”式I化合物之製備"部分i)中所述，使K為 CH=CH之式XXII之衍生物氫化，獲得K為CH2CH2之式 * XXII化合物。然而，在PG2為Cbz之特定狀況下，直接獲 得K為CH2CH2之式IX化合物。 此外，可藉由如”式I化合物之製備"部分k)中所述，將 KA為CH=C之式XXII之衍生物順式羥基化，獲得KA為 CHOHC(OH)之式XXII化合物。 136394.doc -62- 200932230 式χ化合物之製備： 可藉由使用式g-nh2之胺打開縮水甘油基第三丁基二曱 基矽烷基醚，接著根據"式I化合物之製備”部分a)中所述之 方法形成p号唑啶酮，且根據通用反應技術3移除TBDMS保 護基，或根據通用反應技術4自式V之胺基曱酸酯及丁酸縮 / 水甘油酯反應，接著使用通用反應技術8下所述之方法將羥 - 基轉變成OMs、OTf、OTs、氣、溴或碘，獲得式X化合物。 式XI化合物之製備： 在根據通用反應技術8將醇官能基轉化成其相應甲磺酸 Ο 酯及鹵化物且與PPh3反應之後，自〇=1之式VI化合物獲得 L3為PPh3+Har之式XI化合物。根據通用反應技術14朱麗亞 偶合部分，自〇=1之式VI醇獲得L3為S02Rd之式XI化合物。 式Xlfl化合物之製備： 藉由使用通用反應技術8將式VI化合物轉化成其相應甲 磺酸酯，接著與疊氮化鈉反應且用PPh3及水將疊氮基還原 成其相應胺，獲得式XI«化合物。 I 式XII化合物之製備： ❹ R1為OMe之所需式XII之喹啉、[1,5]-嗉啶、喹唑啉及喹 唑啉衍生物可購得或可根據文獻程序製備。舉例而言，根 • 據WO 2006/032466製備U=W=N且X=V=CH之化合物，根據 . WO 2006/032466製備V=N且W=X=U=CH之化合物，根據 WO 2006/021448製備U=V=N且W=X=CH之化合物，且根據 WO 2006/046552 製備 U=N 且 V=W=X=CH 之化合物。 式XIII化合物之製備： 可如以下流程4中所概述，獲得R3為Η之式XIII化合物。 136394.doc -63 · 200932230 R2 R2
(XXVII) (XXVIII) (XIII) 流程4 在流程4中，o表示0或1。
可藉由根據通用反應技術12，將式XXVIII化合物之縮酮 官能基進行酸性去保護，獲得式XIII化合物（流程4)。使用 通用反應技術7，自式XXVII及X之化合物獲得式XXVIII化 合物。 式XIV化合物之製備： 可如以下流程5中所概述，獲得R1為OMe且L4為Ρ+ΡΗ3 Hal·之戶斤需式XIV之喧琳、[1 J]-'1奈咬、喧ρ咢琳及喧嗤琳衍 生物。
(XIV) (XJVb) 流程5 136394.doc -64- 200932230 可將式XII化合物還原（流程5)成式XlVa之醇（通用反應 技術16)，其可轉變成Hal為函素之相應式XIV6化合物（例 如，當Hal為溴時，藉由與PBr3反應）。接著可藉由使式 XIV6化合物與PPh3反應，獲得式XIV化合物。 式XV化合物之製備： 可藉由使式IV之環氧化物與疊氮化鈉反應，接著經貴金 屬催化劑（諸如，Pd/C)氫化且與CDI反應或隨後使用CbzCl 或Boc20轉化成其相應胺基甲酸酯，獲得式XV之中間物。 接著藉由隨後與NaH反應，形成呤唑啶酮環。其亦可藉由 根據通用反應技術4，使式IX化合物與苄基氧p元-2-基甲基 胺基甲酸酯或其對映異構體中之一者反應，接著用NaH處 理而獲得。 起始化合物之製備： 可藉由在鹼（諸如，TEA)存在下用烯丙基溴將式IX化合 物烷基化，獲得式XVI化合物。 可藉由根據通用反應技術2保護式XXIII之醇，接著根據 通用反應技術11移除胺保護基，獲得式XVIII化合物。 可藉由根據通用反應技術11，將式XXIV之化合物去保 護，獲得式XX化合物。可藉由使R/為Η之式XXIV之羧酸 酯化，例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷酯化，獲得Rf為甲 基之式XXIV化合物。 可藉由根據通用反應技術16，還原式XXVI之衍生物之 酮官能基，獲得〇=0之式XXIII化合物。可藉由根據通用反 應技術1 7，還原Rf為甲基之式XXIV化合物之酯官能基， 獲得〇=1之式XXIII化合物。可自如WO 2007/122103中所述 136394.doc •65- 200932230 製備之相應4-[[(l,l-二曱基乙基）二甲基矽烷基]氧基]-2-(羥基曱基）-1 -哌啶甲酸第三丁酯，在轉化成其相應曱磺酸 酯（根據通用反應技術8且與疊氮化鈉反應）且如通用反應技 術11中所述移除Boc保護基後，獲得〇=0、m=n=l、R3=H且 R2為CH2N3之式XXIII化合物。可藉由使用以上提及之方法 還原相應3-疊氮基-4-羥基-1-哌啶曱酸第三丁酯（根據WO 02/096426製備），接著如通用反應技術11中所述進一步移 除Boc保護基，獲得〇 = 0、m=n=l、R2=H且R3為NH2之式 XXIII 化合物。可根據 WO 01/81347 製備 〇=1、m=n=l、 R2=H且R3為NH2之式XXIII化合物。 R*^H、R2 為 Η、R3 為 Η、PG2 為 Cbz且 m=n=0 或 m=n= 1 或 m= 1且n=0之式XXIV之叛酸可購得。可如以下流程6中概 述，製備式XXIV之其他羧酸。
COOMe
I Cbz
COOH
I Cbz (XXIV) t-BuOOC^^^N^
m = 1, n = 1 R2 = CH2OH (XXXI) 流程6 136394.doc -66- (XXX) 200932230 可使用標準程序（根據通用反應技術15進行酯水解且在 酯水解之後，如通用反應技術17中所述進行酯還原），自 EP 334 244及 (1995)，51(31)，8545-54 中分別描 述之相應式XXIX或XXX之酯，製備以為！·!、m=n=l或m=l 且n=0、R2為CH2OH且R3為Η之式XXIV之羧酸（流程6)。 可根據通用反應技術8，自〇=1之式XXIII醇獲得式χχν 化合物之前驅體，亦即L3為OMs、OTs或鹵素（諸如，蛾）之 式XXV化合物。藉由使該等前驅體（L3為鹵素）與PPh3反 φ 應，獲得L3為PPh3+Har之式XXV化合物。可根據通用反應 技術14朱麗亞偶合部分，自該等前驅體獲得L3為S02Rd之 式XXV化合物。 R2 為 Η、PG2 為 Cbz 且 m=n=0 或 m=n=l 或 m=l 且 n=0 之式 XXVI之酮可購得。可藉由根據通用反應技術17還原，自 可購得之相應酯（R2=COO烧基）製備m=n=l或m=l且n=0且 R2為CH2OH之式XXVI之酮。 可藉由在p-TsOH存在下用乙二醇或1,3-丙二酵保護式 ® XXVI化合物之酮官能基，接著如通用反應技術11中所述 移除胺基保護基，獲得式χχνιι化合物。 【實施方式】 本發明之特定實施例描述於以下實例中，該等實例用以 ' 更詳細地說明本發明而不以任何方式限制本發明之範疇。 實例 通用方法： 方法A : Boc去保護： 136394.doc -67- 200932230 將經Boc保護之胺（1 mmol)溶於DCM (2 mL)中。添加 Et3SiH (1.05 mmol)(可選）及TFA (2 mL)。將混合物在室溫 下攪拌1 h，在真空中濃縮且溶解於DCM/NH4OH中。將有 機層用水洗滌，經MgS04乾燥，且在減壓下濃縮。 方法B:用碘化物及甲磺酸酯對胺進行烷基化： 將胺（在碘化物之狀況下，1 mmol ;在曱磺酸酯之狀況 • 下，1-2 mmol)、甲磺酸酯 /碘化物（1 mmol)及 DIPEA (1.1 mmol)於無水DMSO中之溶液加熱至70°C，直至反應完成 @ (1-3天）。冷卻至室温後，添加水及EA且分離各相。將水 層用EA萃取兩次以上，且將經組合之有機層用水（3次）及 鹽水洗滌，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。藉由CC純化殘 餘物。 方法C: 4-氣-6-曱氧基-喹唑啉之親核性芳族取代： 在〇°C下將NaH (1 mmol，60%於礦物油中）添加至經基化 合物（1 mmol)及4-氣-6-甲氧基-喧σ坐琳（1 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中。將混合物在0°C下攪拌，直至反應完成 〇 (通常1-4 h)，用水驟冷且用EA萃取。將經組合之有機層用 水及鹽水洗滌數次，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。藉由 CC純化殘餘物。 方法D :與HATU進行醢胺偶合： • 在室溫下，將HATU (2 mmol)添加至DIPEA (4 mmol)及 胺（1 mmol)及待偶合之酸（1 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液 中。將所得混合物在室溫下攪拌，直至反應完成。添加水 及EA，分離各相且用EA萃取水相。將經組合之有機層用 136394.doc -68 - 200932230 水及鹽水洗滌數次，經MgS04乾燥且在減壓下濃縮。藉由 CC純化殘餘物。 方法E:親核性芳族取代： 將芳基鹵化物或三氟曱磺酸芳基酯（1 mmol)、胺（1 mmol)及 DIPEA (1.2 mmol)於 NMP (4 mL)中之混合物在70- .· 80°C下加熱，直至反應完成。添加水且用EA萃取混合物。 ' 將經組合之有機層用水（3次）、鹽水洗滌，經MgS04乾燥且 在減壓下濃縮。藉由CC純化殘餘物。 ❹ 方法F:布赫瓦爾德（811<;111^3丨(1)偶合： 將芳基溴或芳基氣（1 mmol)、乙酸鈀（11)(0.04)、BINAP (0.08 mmol)或雙（(2-二苯膦基）苯基）醚（0.08 mmol)、Κ3Ρ04 (2.5 mmol)及胺（1 mmol)饋入供乾小瓶中。將所得混合物 用氬淨化數分鐘。接著經由注射器添加二π号烷（1 mL)且將 所得懸浮液用氬淨化3 min。接著將混合物在85°C下加熱， 直至反應完成。在減壓下移除溶劑且用EA/水萃取殘餘 物。將有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，且在減壓下濃 ® 縮。藉由CC純化殘餘物。 方法G : Cbz-基困之氩化： • 經5%或10% Pd/C (200 mg)氫化胺基甲酸苄酯（1 mmol)於
MeOH (6 mL)中之懸浮液，歷時2 h。過濾催化劑且將濾餅 ' 用MeOH及DCM充分洗滌。將濾液在減壓下濃縮。 方法Η :還原胺化： 將一級胺（1 mmol)及搭或酮（1 mmol)於 DCE/MeOH 1:1 (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌隔夜。添加NaBH4 (2-5當 136394.doc -69- 200932230 量）且使反應再進行1小時。將反應用DCM及NH4OH水溶液 稀釋。將有機相用水洗滌’經Mgso4乾燥，且濃縮。 製備： 製備A ·甲燒確酸（s)_2_側氧基_3_(3側氧基_3 4二氩_2丑_ 苯并丨I，4】噻嗪-6-基）·哼唑啶_5_基甲酯： AL (第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-2-羥基·丙 基胺基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮： 將LiC104 (22 g ’ 207 mmol)添加至第三丁基-二甲基_ ❹ ((<S>1-氧11 元基甲氧基）_石夕烧（13.0 g，69 mmol)於乙腈（220 mL)中之溶液中。添加6_胺基·4开_苯并[14]噻喚_3酮（丨j 4 g，64 mmol)且將混合物在50〇c下攪拌6 h。在真空中移除 溶劑且將殘餘物層析（DCM/MeOH/NH4OH 1 000/25/2 — 1 〇〇〇/100/2)以產生呈淡褐色發泡體狀之標題化 合物（11 · 1 6 g，44%產率）。 MS (ESI，m/z): 369.3 [M+H+]。 A·11· 6-[(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）_2-側 ® 氧基-哼唑啶-3-基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮： 將中間物 A.i (11.60 g，30 mmol)及 CDI (5.57 g，33 mmol)於THF (130 mL)中之溶液在5〇t：下加熱2 h，將混合 , 物在真空中濃縮且在ΕΑ與水之間分溶。將一些結晶產物過 濾且用Η2〇及ΕΑ洗滌以產生5.21 g產物。將有機層用鹽水洗 滌’經MgS04乾燥，且濃縮。藉由cc (DCM/MeOH/NH4OH 1000:50:4)純化殘餘物以再產生2·28 g產物（總共7.49 g灰白 色固體，63%產率）。 136394.doc •70· 200932230 MS (ESI，m/z): 395,1 [M+H+]。 m·/· 6-((8)-5-經基罗基-2-侧氧基-<^号。坐咬-3-基）-4丑_苯并 [1，4]噻嗓-3-酮： 將中間物 A_ii (11.49 g，29.1 mmol)於THF (29 mL)中之 懸浮液用TBAF (1 M於THF中’ 29.1 mL)處理。將黃色溶 液在0°C下攪拌3 h，且接著在水與EA之間分溶。將一些結 晶產物過濾且用仏0及EA洗滌以產生6.49 g產物。用£八萃 取水相（3次）。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS〇4乾 ❹ 燥’過濾且濃縮。將粗產物用EA濕磨以再產生丨.23 g產物 (總共7.72 g灰白色固體，95%產率）。 MS (ESI, m/z): 281.3 [M+H+]。 ΑΛν·甲烧磺酸（S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2Η-苯 并[1，4]售嗓-6-基）-崎嗤咬-5-基ψ酯： 將中間物A.iii (2,77 g，9.88 mmol)於無水 DCM (1〇〇 mL) 及DIPEA (4.7 mL，28.2 mmol)中之溶液冷卻至〇它且逐滴 添加MsCl (1.07 mL，13.8 mmol)。將所得混合物在〇。〇下 © 攪拌1 h。添加水且用DCM萃取混合物且將經組合之有機 層用水洗滌。將黃色殘餘物用EA/DCM/乙醚濕磨以產生呈 . 無色固體狀之標題化合物（2.45 g，69%產率）。 ]Η NMR (DMSO-d6) δ: 10.57 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.10 ’ (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.13 (t, J=9.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.23 (s，3H)。 MS (ESI, m/z): 359.3 [M+H+]。 136394.doc 200932230 製備B : 6-((5>5·块甲基-2-側氧基嗅唆_3-基）_4丑·苯并 [1，4]嘍嗪-3-酮： B丄 甲苯-4-續酸（S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H- 苯并[1,4]噻嗪-6-基）-噚唑啶-5-基甲酯：
向冷卻至0°C之中間物A.iii (3.2 g’ 11,5 mmol)及DMAP (1.40 g’ 11.5 mmol)於 DCM (80 mL)中之溶液中添加 tea (4.6 mL，33.3 mmol)及 TsCl (2.2 g，11.5 mmol)於 DCM (15 mL)中之溶液》將混合物在室溫下攪拌隔夜，此後添加 〇 水。將所得固體過濾以產生呈米色固體狀之標題化合物 (4.19 g，84%產率）。 MS (ESI, m/z): 435.2 [M+H+]。
BiL 6-((S)-5-碘甲基-2-側氧基-噚唑啶_3-基）_4H苯并 [1,4]噻嗪-3·酮： 將中間物 B.i (4.19 g，9.64 mmol)及 Nal (5.78 g, 3857 mmol)於丙鲷（70 mL)中之懸浮液回流5 h。將溶劑蒸發且 用水/DCM萃取殘餘物，因此所需產物呈淡粉色固體狀沈 〇 澱（3.39 g，90%產率）。 'H NMR (DMSO-d6) δ: 10.54 (s，1H)，7.30 (m, 2H)，7 u (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.13 (t, j=9>1 Hz 1H), 3_57 (m，3H)，3.43 (s，2H)。 ’ • MS (ESI, m/z): 391.1 [M+H+]。 製備C : 6·((/?)-5-破甲基-2-側氧基-吟唑啶！基）4好笨并 [1，4]嘍嗪-3-明： 自第三丁基-二甲基-((幻—丨-氧呒基甲氧基）_矽烷開始且 136394.doc • 11· 200932230 使用製備B步驟Β.Π之程序，獲得呈灰白色固體狀之標題化 合物（製備Β之化合物之對應異構對映體）（i2〇 mg，抓產 率）。 MS (ESI，m/z): 391.1 [M+H+]。 製備D:甲院確酸（外2_側氧基_3(3側氧基_3m 苯并【1，4】呤嗪_6-基）-噚唑啶_5·基甲酯： °'1' 6_[(S)_3-(第二丁基-二甲基-矽烷基氧基）_2_羥基丙 基胺基]-4H-苯并[1,4]，号嗪-3-酮： ® 自6·胺基苯并Π，4]噚嗪-3-酮開始且使用製備A步驟 A.i之程序，獲得呈淡褐色發泡體狀之標題化合物（5 2 g， 66%產率）。 MS (ESI，m/z): 353.3 [M+H+]。
DiL 6_[(幻-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）_2_倒 氧基-吒唑啶-3-基]-4H-苯并[1,4]嘮嗪-3-酮： 自中間物D.i開始且使用製備A步驟A.ii之程序，獲得里 無色固體狀之標題化合物（5·15 g，91%產率）。 ❹ MS (ESI, m/z): 379.2 [M+H+]。 D-in· 6-((S)-5-羥基甲基-2-侧氧基-噚唑啶-3-基）-4H-苯并 . [1，4]啰嗪-3-酮： 自中間物D.ii開始且使用製備A步驟A.iii之程序，獲得 • 呈無色固體狀之標題化合物（3.14g’ 87%產率）。 MS (ESI, m/z): 265.5 [M+H+]。 D. iv. 甲烷磺酸（S)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]4°秦-6-基）-'7号峻唆-5-基甲醋. 136394.doc -73- 200932230 自中間物D.iii開始且使用製備A步驟A.iv之程序，獲得 呈灰白色固體狀之標題化合物（1.40 g，44%產率）。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 10.72 (s, 1 Η), 7.29 (dd, J=2.1, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.49 (m> 2H)，411 (t，J=9.1 Hz, 1H)，3.73 (m, 2H)，3.23 (s，3H)。 MS (ESI，m/z): 343.2 [M+H+]。 製備E : 〇5)-3·(2,3-二氩-苯并【1，4】二氧雜環己烯_6_基）s_ 块甲基-号峻咬-2-明： 〇 E.i. (S)-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯基）5_經 基甲基号嗤唆-2-綱： 將（2,3-二氫_苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_胺基曱酸 苄酯（3.0 g，10.5 mmol)於THF (60 mL)中之溶液冷卻 至-78°C’接著逐滴添加„_BULi(5.1mL於己烷中之2.5M 溶液，1.2當量）。將混合物在_78。〇下攪拌丨h且接著回溫 至-1 5 C。在此溫度下，逐滴添加縮水甘油基丁酸酯 (1 ·98 g，1.2當量广將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加 ❹ CS2C〇3(藥勺尖）且將混^合物在4〇。〇下加熱，直至完全轉 化。將混合物用EA稀釋且用飽和NH4C1溶液及水洗滌。將 ; 有機層經Μ0Ο4乾燥且濃縮。藉由cc (Hex/EA 2:1、1:1) 純化化合物’產生呈米色固體狀之所需中間物（1.09 g， 41%產率）。 !H NMR (DMSO d6) δ: 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.16 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 4H), 4.10-3.90 136394.doc •74· 200932230 (m，1H)，4.8G_4.70 (m，旧)，4·70-4·60 (m，1H)，4.60-4.50 (m, 1H)。 Ψ貌續酸（S)-3-(2,3-二氫·苯并[1>4]二氧雜環己焊_6_ 基）-2-側氧基— a号唾咳_5基甲酯： 將中間物E.i (1 g，4 mm〇1)於DCM (2〇机）中之溶液冷卻 至〇C。添加 DIPEA (0.62 g , 12 當量mMsC1 (〇 5〇2 g， 1 · 1當量）且將混合物在ot下攪拌1 h ^將混合物用DCM稀 釋且用水洗滌。將有機相經MgS〇4乾燥且濃縮，以產生呈 Ο 無色固體狀之標題曱磺酸酯（1.26 g，97%產率），其未經進 一步純化而用於下一步中。 MS (ESI，m/z): 329.8 [M+H+]。 E.Ul. (S)d-(U-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_5_破 甲基-吟唾啶-2-酮： 將中間物Ε·ιι (509 mg，1.55 mmol)及Nal (927 mg，6.18 mmol)於丙酮（10 mL)中之混合物在回流下加熱3 h。蒸發 溶劑且用水/DCM萃取殘餘物。將有機層用鹽水洗滌，經 ® MgS〇4乾燦且在減壓下濃縮以產生呈米色固體狀之標題化 合物（393 mg，70%產率）。 'H NMR (CDC13) δ: 7.07 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 4.68 (m, 1 H), • 4.24 (s, 4 H), 4.10 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 3.72 (dd, J=9.1, 5.9
Hz，1 H)，3.46 (m，1 H)，3.33 (m, 1 H)。 MS (ESI, m/z): 362.1 [M+H+]。 製備F : (5)-3-(2,3-二氩-苯并[1，4】二氧雜環己烯_6_基）_2_ 136394.doc -75- 200932230 側氧基号唑啶-5-甲酸： 向冷卻至0°C之中間物E.i (985 mg，3.92 mmol)於 1:1 水/MeCN (20 mL)中之溶液中添加二乙醯氧基碘苯（2 83 g ’ 2.2當量）及TEMPO (122 mg，0.2當量）。將混合物在〇°c 下攪拌30 min且在室溫下攪拌隔夜。添加ea及飽和 NazCO3且分離各相。將水層再次用EA洗滌且接著用1射 ’ HC1小心酸化。接著用EA萃取水相2次。將經組合之有機 層用鹽水洗滌’且經MgS04乾燥且在減壓下濃縮以產生呈 0 無色固體狀之標題產物（847 mg，81%產率）。 MS (ESI，m/z): 266.3 [M+H+]。 實例： 實例1 : 6-{(/?)-5-[3-(6-甲氧基-【1，5】喑啶-4-基氧基吖丁 咬-1-基甲基】-2-側氧基-吟嗅咬-3-基}-4开-苯并丨1，4】癌嗓_3· 明： 1丄3-(6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基氧基）-吖丁啶-1-甲酸第三 丁酯： © 將DIAD (0·69 mL，3.45 mmol)逐滴添加至6-甲氧基_ [1’5]啼咬-4-醇（507 mg，2.88 mmol)、3-經基-η丫丁 u定 甲 酸第三丁酯（市售，500 mg，2.88 mmol)及 PPh3 (906 mg， 3.45 mmol)於THF (5 mL)中之懸浮液中。將所形成之透明 ' 溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物在減壓下濃縮且藉由 CC (Hex/EA 1:1)純化以產生呈黃色固體狀之標題中間物 (590 mg，62%產率）。 MS (ESI，m/z): 332.4 [M+H+]。 136394.doc •76- 200932230
LiL 8-(吖丁啶-3-基氧基）-2- ψ氧基-[i>5]嗉啶： 自中間物1.1開始且使用方法A ’獲得呈黃色固體狀之所 需中間物（172 mg，42%產率）。 MS (ESI, m/z): 232.5 [M+H+] 〇 lllL 6-{(R)-5-[3-(6- ψ 氧基-[i，5]嗉啶_4_基氧基卜吖丁 啶_ 1-基f基]-2-側氧基-嘩唑啶基卜4H_苯并[14]噻嗪_3_ " 酮： 自中間物1，ii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得 〇 呈無色固體狀之所需產物（5 mg，3%產率）。 ]Η NMR (CDC13) δ: 8.56 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.04 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.06 (m, 6H), 3.90 (dd, J=8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H)，3.39 (s, 2H)，3.03 (m, 1H), 2.90 (m, ih)。 MS (ESI, m/z): 493.8 [M+H+]。 # 實例2 : 6-{(/?)-S_丨⑷_3_(6·甲氧基-啥唑琳-4-基氧基）-nb咯 啶-1_基f基卜2-側氧基_噚唑啶_3_基}_4扒苯并[14】噻嗪·3_ 酮： . 2.Ϊ. (R)-3-(6-甲氧基-嗤唑琳_4_基氧基比洛咬甲酸第 ' 三丁酯： 自（π)-3-羥基-吡咯啶_1_甲酸第三丁酯（市售）及4_氣_6•甲 氧基-喹唑啉開始且使用方法c，獲得呈黃色油狀之所需產 物（1.54 g，42%產率）。 136394.doc -77· 200932230 MS (ESI, m/z): 346.2 [M+H+] 〇 2ii. 6-甲氧基-4-((R)-吼咯啶-3-基氧基）_喹唾琳： 自中間物2.i開始且使用方法A，獲得呈灰白色固體狀之 所需中間物（458 mg，43%產率）。 MS (ESI，m/z): 246.4 [M+H+]。 «· 2·ζ·ζ·ζ·. 6-{(R)-5-[(R)-3-(6-甲氧基-啥嗤琳 基氧基比略 . 咬-1-基甲基]-2-侧氧基-哼嗤咬-3-基卜4Η-苯并[ι，4]嘆嗓-3_ 酮： 0 自中間物2.ii及製備Β之化合物開始且使用方法Β，獲得 呈褐色發泡體狀之所需產物（70 mg，41%產率）。 MS (ESI, m/z): 508.1 [M+H+] 〇 實例3 : 6-{W-S-[(5)-3-(6-甲氧基-啥唑啉_4_基氧基）_0比洛 咬-1-基甲基】-2-側氧基吐咬-3-基}-4丑-苯并[ι，4]嘆嗓-3_ 酮： 自中間物2·ϋ之對映異構對映體開始且使用實例2步驟 2.iii之程序’獲得呈褐色固體狀之標題化合物（83 mg， ❹ 49%產率）。 MS (ESI, m/z): 508.2 [M+H+] 〇 實例4 :⑷-3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基 [(/^)-3-(6-甲氣基-啥峡琳-4-基氧基哈咬_1_基甲基】号 唑啶-2-明： 自中間物2，ii之外消旋體開始且使用實例2步驟2.出之程 序’獲得呈淺黃色發泡體狀之標題化合物（33 mg，32%產 率）。 136394.doc -78- 200932230 MS (ESI，m/z): 479.3 [M+H+]。 實例5 : 6-{(i〇-S-[(25，M)-2·羥基甲基-4-(6-甲氧基.啥嗅 琳-4-基氧基略咬-1-基甲基】-2-侧氧基嗤咬_3_基}_ 4丑-苯并[1，4]噻嗪-3-酮： 5丄 (2S,4S)-2-(2,2-二甲基-丙醯氧基曱基）_4-經基-an洛 咬-1-曱酸第三丁醋 在0-5°C下在30 min内將NaBH4 (1.90 g，3當量）逐份添加 至（5")-2-(2,2-·一曱基-丙酿氧基甲基）-4 -側氧基-β比嘻咬_ι•甲 ❹ 酸第三丁酯（50 g，16.7 mmol ;根據 WO 2007/017 82 8 製備） 於MeOH (40 mL)中之攪拌溶液中。將混合物在1〇°c下攪拌 2 h。添加水且用DCM萃取混合物。將有機層經厘@8〇4乾 燥且在減壓下濃縮以產生呈米色固體狀之標題中間物（41 3 g，82%產率）。 !H NMR (CDC13) δ: 4.42 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 1H)，1.46 (s，9H)，1.21 (s，9H)。 ® MS (ESI，m/z): 302.2 [M+H+]。 •5.Z·/. (28,48)-2-(2,2-二甲基-丙酿氧基尹基）_4_(6_甲氧基_ • 啥唑啉-4-基氧基）-吡咯啶-l-甲酸第三丁醋 . 自中間物5」開始且使用方法C，獲得呈淺黃色發泡體狀 • 之所需中間物（1.56 g，56%產率）。 MS (ESI，m/z): 460.0 [M+H+]。 (2 S，4S)-2-羥基甲基-4-(6-甲氧基-啥峻琳基氧基）- 吼咯啶-1-甲酸第三丁醋 136394.doc -79· 200932230 在-78°C下將DIBAH (1.92 mL，1.7 Μ於甲苯中）緩慢添加 至中間物5.ii (500 mg，1 · 1 mmol)於甲苯（16 mL)中之溶液 中。將混合物在-78°C下攪拌2 h，藉由逐滴添加羅謝爾鹽 (Rochelle's salt)之飽和溶液（1.5 mL)中止。使混合物溫至 室溫且用EA稀釋。將有機層經MgS04乾燥且在減壓下濃縮 以產生呈淺黃色固體狀之標題中間物（440 mg，1 〇〇%產 率）。 MS (ESI，m/z): 376·5 [M+H+]。 〇 5.iv， [(2S，4S)-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）-吡咯啶_2_ 基]-曱醇： 自中間物5.iii開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀 之所需中間物（162 mg，50%產率）。 MS (ESI，m/z): 276.2 [M+H+]。 •5.V. 6-{(11)-5-[(23,48)-2-經基甲基-4-(6-甲氧基-啥嗤琳_4- 基氧基）-ν比洛咬-1-基甲基]-2-侧氧基-吟σ坐咳_〗_基丨_4只-笨 并[1，4]噻嗪-3-酮： ❹ 自中間物5 .iv及製備Β之化合物開始且使用方法β，獲得 呈無色發泡體狀之所需產物（40 mg，41 %產率）。 ]H NMR (CDC13) δ: 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, . J=9.1 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.80 (m，2H)，2·54 (m, 1H), 2.22 (m, 1H)。 136394.doc -80- 200932230 MS (ESI, m/z): 538.2 [M+H+]。 實例6 : 6-((10-5-1(25,45)-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基·喹唑 啉-4-基氧基）-吡咯啶-1-基甲基]-2-侧氧基-噚唑啶-3-基}-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮： 6丄 (2S，4S)-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧 基）-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 將中間物 5.iii (603 mg，1.61 mmol)於無水DCM (7 mL) 及DIPEA (0.825 mL，3當量）中之微黃色溶液冷卻至〇°C且 φ 逐滴添加MsCl (0.15 mL，1.2當量）。將所得混合物在0。〇 下擾拌1 h。添加水且用DCM萃取混合物。將有機層經 MgS04乾燥且在減壓下濃縮。將NaN3 (165 mg，1,5當量） 添加至粗曱績酸醋於DMF (6 mL)中之溶液中。將所得混合 物在80°C下攪拌隔夜。將溶劑蒸發至乾燥且溶於dcm中。 將有機層用水洗滌，經MgS〇4乾燥且在減壓下蒸發以產生 呈褐色油狀之標題中間物（62 1 mg，92%產率）。 MS (ESI, m/z): 401.4 [M+H+]。 ® 6.U. 4-((3S，5S)-5-疊氮基甲基_吼咯啶_3_基氧基）_6_甲氧 基-喧唾琳： ； 自中間物6.丨開始且使用方法A，獲得呈褐色油狀之所需 中間物（465 mg，100%產率）。 » MS (ESI, m/z): 302.3 [M+H+]。 6Mi· 6-{(R)-5-[(2S，4S)-2-疊氮基尹基 _4_(6· f 氧基喹嗤 琳-4-基氧基）-吡咯啶_丨_基f基]_2_侧氧基啰唑啶_3·基 4Η-苯并[1,4]噻嗪-3-嗣： 136394.doc •81· 200932230 自中間物6.ii及製備b之化合物開始且使用方法b，獲得 呈淺黃色發泡體狀之所需產物（131 mg，30%產率）。 MS (ESI, m/z): 563.3 [M+H+] » 實例7 : 1-【β)-2-側氧基-3-(3-側氧基_3,4·二氩·2孖-苯并 [1，4】嘆唤-6-基）->»号唾咬-5-基甲基]·吖丁咬_3-甲酸（6-甲氡 基-【1，5】嗉啶-4-基）-醢胺： 7· ζ·. 3-(6-甲氧基- [1，5]咱咬-4-基胺甲醢基）·〇γ 丁咬_ι-甲酸 第三丁酯： Q 自6-甲氧基- [1，5]喑啶-4-基胺及吖丁咬- ΐ，3·二曱酸單第 三丁酯開始且使用方法D，獲得呈米色固體狀之所需產物 (1·60 g ’ 60%產率）。 MS (ESI, m/z): 359.4 [M+H+] 〇 7M， 。丫丁啶甲酸（6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基）-醯胺： 自中間物7 · i開始且使用方法A，獲得呈褐色固體狀之所 需中間物（1.25 g，100%產率）。 ^ NMR (CDC13) δ: 10.35 (br. s, 1H), 8.71 (d, J=5.3 Hz, © 1H), 8.53 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.97 (m, 4H), 3.55 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z): 259.3 [M+H+] 〇 • 7Aii. l-[(R)-2-侧氧基-3·(3-側氧基 二氫-2H-苯并 [1，4]嗟嗓-6-基号嗤嗔-5-基甲基]-σ丫丁咬甲酸（6_甲氧 基-[1，5]喑啶-4-基）-醢胺： 自中間物7·Π及製備A之化合物開始且使用方法b，獲得 136394.doc -82- 200932230 呈淺黃色發泡體狀之所需產物（37 mg，34%產率）。 MS (ESI, m/z): 521.4 [M+H+] 〇 實例8 : 側氧基-3·(3_側氧基二氩_2好苯 并【1，4】嗔唤-6-基）-崎嗓咬-5-基甲基卜吼略咬·3甲酸（6_甲 氧基-[1，5】喑啶-4-基）-醢胺： 以外消旋-吡咯啶-1，3-二甲酸1 _第三丁酯開始但不管合 成順序，使用實例7之程序，獲得呈無色固體狀之標題化 合物（25 mg，22%產率）。 MS (ESI，m/z): 535.4 [M+H+]。 實例 9 : 6-((/?)_5-{(及5)-3-[(五)-2-(6-甲氧基-[ι，5]ρ奈咬-4_ 基）-乙稀基]-"比洛咬-1-基甲基}-2-側氧基-吟嚷咬_3_基）-4丑~ 苯并丨1，4】噻嗪-3-酮： 9.ζ·. (RS)-3-(l-苯基-1Η-四峻-5-績醯基甲基）比洛咬-ΐ_甲 酸第三丁酯： 將ΚΟΗ (2.1 g，38 mmol)添加至1-笨基四唑-5·硫醇 (5.92 g，33 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液中且將混合物 在回流下加熱1 h。添加（Λ5>3-峨甲基比洛咬_ 1 _甲酸第三 丁酯（9.0 g ’ 29 mmol)且繼續回流3 h。添加水（70 mL)且在 減壓下移除大部分EtOH。用EA萃取殘餘物，且將有機層 用水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，且濃縮。向於EtOH中之 由此獲得之粗硫醚（200 mL)中添加鉬酸敍（7.0 g，0.2當量） 及30% H2〇2 (15 mL)，且將混合物加熱至65°C且在該溫度 下攪拌3 h。添加水（500 mL)且在減壓下移除大部分 EtOH。用EA萃取殘餘物。將有機層用l〇〇/0 Na2S203、水及 136394.doc -83 * 200932230 鹽水洗滌’經MgS〇4乾燥且在減壓下濃縮以產生呈淺黃色 油狀之標題中間物（9.48 g，85%產率）。 MS (ESI, m/z): 394.3 [M+H+]。 9 iL (RS)-3-[(E)-2-(6-甲氧基-[1,5]喑啶-4-基）-乙烯基]比 嘻啶-1 -甲酸第三丁輯 向冷卻至-78°C之6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-甲搭（2.0 g，10.6 mmo1)及中間物 （4·40 g ’ 1.05 當量）於 i，2-DME (60 mL) 中之懸浮液中逐滴添加KHMDS溶液（〇_5 Μ於甲苯中，34 φ mL)。將混合物在此溫度下攪拌1 h，接著溫至室溫。在再 授拌45 min後，添加水（150 mL)及EA (150 mL)。分離雙層 且用EA (200 mL) %取水層兩次。將經組合之有機層經 MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由（Hept_EA 1_ 1)純化殘餘物以產生呈黃色油狀之標題中間物（2.丨吕，56% 產率）。 MS (ESI，m/z): 356.3 [M+H+]。 9 llU (RS)-2-曱氧基-8-((E)-2-。比咯啶基-乙烯基）_ © [1，5]嗉啶： 自中間物9.ii開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀之所需 • 中間物（1 87 mg，100%產率）。 MS (ESI，m/z): 256.5 [M+H+]。 ' P/V· 6_(⑻甲氧基_[1ι5]㈣·4_基）_ 乙烯基]-吡咯啶-基甲基}_2_侧氧基-呤唑啶·3_基）_4小苯 并[1，4]嗟嗓-3-酮 自中間物9.iU及製備A之化合物開始且使用方法B，獲得 136394.doc -84 - 200932230 呈淺黃色固體狀之所需產物（28 mg，22%產率）。 'H NMR (CDC13) δ: 8.67 (dd, J=4.4, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (m> 1H)，8.18 (d，J=9.1 Hz，1H)，7.56 (dd，J=4.7，2·9 Hz，1H)， 7.4 5 ( m, 2 H )，7.2 6 (m，1H)，7 · 11 (d，J=9.1 Η z, 1H)，6.9 6 (dd, J=8.8, 2.3 Hz，1H)，6.71 (m，1H)，4.78 (m，1H)，4.07 (m, 4H), 3.87 (ddd, J=8.8, 6.7, 4.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H) 3.20-2.80 (m，6H)，2.62 (m，1H), 2.22 (m，1H), 1.81 (m, 1H)。 ❹ MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H+]。 實例 10 : 6-((/2)-5-{(兄y)-3-[2-(6_ 甲氧基 _[1，5】喑啶-4-基）-乙 基】-nb洛咬-1-基甲基}-2-侧氧基·崎峰咬_3·基）_4丑-笨并 [1，4】噻嗪-3-酮： 】〇·1. (RS)-3-[2-(6-甲氧基-[1，5]峰啶-4-基）-乙基]比略咬_ 1 -甲酸第三丁酯： 經 Pd/C (10% ; 100 mg)氫化中間物 9 η (287 mg，0.78 mmol)於EA (10 mL)中之溶液，歷時j h。過濾催化劑且用 ® E A洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以產生呈灰色油狀之標 題中間物（267 mg，96%產率）。 • MS (ESI, m/z): 358.3 [M+H+] 〇 10.iL (RS)-2_甲氧基-8-(2-吡咯啶基-乙基）_[15]嗉啶： ' 自中間物1 O.i開始且使用方法A，獲得呈黃色油狀之所 需中間物（165 mg，86%產率）。 MS (ESI, m/z):258.2 [M+H+] 〇 10'lii- 6-((R)-5-{(RS)-3-[2-(6_ 甲氧基-[ij]喑唆-4_ 基）_ 乙 136394.doc -85- 200932230 基]-0比咯咬-1-基甲基}-2-侧氧基号唑咬-3-基）-4H-笨并 [1,4]噻嗪-3-酮： 自中間物lO.ii及製備A之化合物開始且使用方法b，獲 得呈無色固體狀之所需產物（25 mg，20%產率）。 MS (ESI, m/z): 520.5 [M+H+]。 實例 11 : 6-((/〇-5-{(ifS)-3-[a/?，2/?)-l，2-二羥基-2-(6-甲氧 基-【1，5】峰咬-4-基）-乙基】-°Λ洛咬-1-基甲基}-2-側氣基-吟嗅 啶-3-基）-4丑-苯并[1，4】噻嗪-3-酮： 1H (RS)-3-[(lR，2 R)-1,2-二經基-2-(6-尹氧基-[1,5]峰咬~ 4_基）-乙基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 將曱烷磺醯胺（213 mg，1.2當量）及AD·混合物β (2.7 g) 添加至中間物 9.ii (662 mg，1.86 mmol)於tBuOH (10 mL) 及水（10 mL)中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下強力 授摔隔夜。將反應混合物用水及E A稀釋。傾析雙層且用 EA萃取水層兩次。將經組合之有機層用1 〇% NaHS03水溶 液、水（50 mL)及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且在減壓 ❿ 下濃縮至乾燥，以產生呈無色發泡體狀之標題中間物（660 mg，91%產率）。 MS (ESI, m/z): 390.4 [M+H+] 〇 m (RS)-3-[(4R, 5R)~5-(6- f ^ M -fl, 5] ^ ^-4- S )-2,2-' 二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯： 向中間物 ll.i (371 mg，0.95 mmol)於 THF (1〇 mL)中之 溶液中添加TsOH (199 mg，1.1當量）及2,2-二甲氧基丙烷 (0.35 mL ’ 3當量）。將混合物在室溫下攪拌36 h。添加飽 136394.doc • 86 - 200932230 和碳酸氫鈉及EA。傾析雙層且用EA萃取水層一次。將經 組合之有機層用鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾且濃縮至 乾燥。層析殘餘物（DCM-MeOH-NH4OH 1000-500-4)以產 生呈無色發泡體狀之標題中間物（265 mg，65%產率）。 MS (ESI，m/z): 430.3 [M+H+]。 11.Hi. 6-((R)-5-{(RS)-3-[(4R,5R)-5-(6-甲氧基-[1,5]嗉啶-* 4-基）-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基]比咯啶-1-基甲基}- 2-側氧基-崎唑啶-3-基）-4H-苯并[1,4]噻嗪-3-酮·· ❿在 N2下向中間物 11·Π.)(220 mg，0.51 mmol)於 DCM (3 mL)中之經冰冷卻之溶液中逐滴添加2,6-二曱基吡啶（0.24 mL，4當量）及 TBDMSOTf (0.24 mL，2當量）。在0°C下 1 h 後，藉由添加碳酸氫鈉及DCM使反應混合物驟冷。將雙層 傾析，且將有機層經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮至 乾燥。將TBAF (1 Μ於THF中，1.05 mL，2當量）添加至由 此獲得之粗胺基曱酸矽烷基酯於THF (3 mL)中之溶液中。 反應進行30 min。將溶劑蒸發且層析殘餘物（DCM-MeOH-® NH4OH 1000-100-8)以產生黃色油狀物（140 mg，83%產 率）。 MS (ESI，m/z): 330.3 [M+H+]。 使用方法B，使所得游離胺（81 mg，0.25 mmol)與製備A ' 之化合物反應，以產生呈褐色油狀之所需產物（78 mg， 54%產率）。 MS (ESI，m/z): 592·4 [M+H+]〇 ll.iv· 6-((R)-5-{(RS)-3-[(lR，2R)_1，2-二羥基-2-(6-甲氧基- 136394.doc -87- 200932230 [1，5]㈣-4-基）-乙基]_料咬小基r基卜2_侧氧基十坐 咬-3-基）-4H苯并[1,4]噻嗪-3__ : 將中間物ll.iii (70 mg，0.12腿〇1)於τρΑ水溶液（8〇%， 2 mL)中之溶液在鐵下授⑹卜在真空中移除揮發性物 f且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫财。將mm，用水 洗滌且凍乾。層析殘餘物（DCM_MeoHNH4()H 1QQ()_1()()_ • 8)以產生呈米色固體狀之標題化合物（34 mg，52%)。 Ή NMR (DMSO-d6) δ： 10.52 (m, lH)5 8.74 (d, J=4.7 Hz, ® 1H)，8 24 (dd，卜91，〇·6 Hz，1H)，7.72 (d，J=4.4 HZ，1H)， 7.27 (m，3H)，7.09 (m，1H)，5.53 (m，1H)，5.30 (m，1H)， 4.76 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.02 (m, 5H), 3.68 (m, 2H), 3.42 (s，2H), 2.65 (m，6H)，1.81 (m, 2H)。 MS (ESI，m/z): 552.5 [M+H+]。 實例12 : 6_{(/?)·5-【4·(3-甲氧基_喹喏啉_5_基亞甲基卜哌啶_ 1-基甲基]-2-側氧基-噚唑啶_3_基卜4好_苯并【14】噻嗪_3_ 輞： ® 12.i. (3-f氧基-喹喏啉-5_基）_甲醇 向在0°C下冷卻之3-甲氧基-喹喏啉_5-甲醛（5 〇 g，26 6 • mmo1，根據 w〇 2007/107965 製備）於 EtOH (200 mL)中之經 攪拌懸浮液中以整份添加NaBH4 (1.1 g，1.1當量）。將反應 . 混合物溫至室溫且添加THF (50 mL)。獲得透明溶液。將 混合物再在室溫下授拌30 min。添加水（200 mL)且在真空 中移除揮發性物質。將殘餘物濾出，用水洗滌。將固體在 HV下乾燥以產生呈褐色固體狀之標題醇（4.8 g，95%產 136394.doc -88- 200932230 率）。 MS (ESI，m/z): 191.3 [M+H+]。 12M. 8-溴甲基-2·甲氧基_噎喏琳 在至/皿下’向中間物12.i (4.8 g，25 mmol)於DMF (45 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加PBr3 (2,6 mL，1.1當量）。 在添加過程中，形成固體。接著將反應攪拌3〇分鐘且添加 碳酸氫鈉。將所形成之固體濾出且用水充分洗滌。接著將 固體/東乾以產生呈米色固體狀之標題中間物（5·45 g，85〇/。 φ 產率）。 H NMR (CDC13) δ: 8.51 (s, 1H), 7.99 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.2, 7.3 Hz, 1H)，5.08 (s，2H), 4.15 (s，3H)。 12JiL (3_甲氧基_喹喏啉-5-基甲基）-三苯基-溴化鱗 將中間物 12·Π (4.54 g，17,9 mmol)及 PPh3 (5,65 g，1.2 當量）於甲苯（100 mL)中之溶液在回流下加熱6 h。冷卻至 室溫後，將所得沈澱過濾且用EA洗滌以產生呈米色固體 ® 狀之標題中間物（8.59 g，93%產率）。 'H NMR (DMS0-d6) δ: 8.43 (s, 1H), 7.96 (dt, J=7.6, 2.1
Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.57 (m, 12H), 5.56 (d, J=14.9 Hz, 2H)，3.74 (s, 3H)。 12ιν· 4-(3-甲氧基-喹喏啉-5-基亞甲基）-哌啶-l -曱酸第三 丁酯： 在氮氣氛下於-78°C下將nBuLi溶液（2 mL，2.4 Μ於己烷 中）逐滴添加至中間物1 2.iii (2.50 g，4.85 mmol)於無水 • 89 · 136394.doc 200932230 THF (20 mL)中之懸浮液中。15 min後，在室溫下添加4-側 氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（0.97 g，1當量）於無水THF (15 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，此後將其 冷卻至0°C且藉由添加飽和NH4C1將其中止且用EA稀釋。 將有機層用飽和NaHC03及鹽水洗滌，經MgS04乾燥且在 減壓下濃縮。藉由CC (Hept-EA 2-1)純化殘餘物以產生呈 淺黃色油狀之標題中間物（552 mg，32%產率）。 MS (ESI，m/z): 356.2 [M+H+]。 ❹ 12. v. 2-甲氧基-8-亞派咬-4-基ψ基-啥a若嚇· 自中間物12.iv開始且使用方法A，獲得呈深黃色油狀之 所需中間物（41 mg，57%產率）。 MS (ESI, m/z): 256.3 [M+H+]= 12，vi. 6-{(R)-5-[4-(3-甲氧基-喧喏琳-5-基亞甲基）_派咬_ 1-基甲基]-2 -側氧基亏嗤咬-3-基卜4H-苯并[1，4]嗟。秦-3 -酮 自中間物12· v及中間物A開始且使用方法B，獲得呈米色 固體狀之所需產物（24 mg，34%產率）。 ❹ MS (ESI，m/z): 518.4 [M+H+]。 實例13:6-((/?)-5-{4-羥基-4-[(/^)-羥基-(3-甲氧基_考令 琳-5-基）-甲基】-旅咬-1-基甲基}-2-側氧基-崎嗅咬_3_基）_ 4好-苯并[I，4]噻嗪_3_酮： 13.L (RS)-4-羥基-4-[羥基-(3- f氧基-喹喏啉_5_基）·甲 基]辰咬-1-曱酸第三丁酯： 向中間物 12.iv (485 mg，1.4 mmol)於 DCM (3 mL)中之 溶液中添加水（1 mL)、NMO (192 mg，1.2當量）及餓酸鉀 136394.doc •90- 200932230 一水合物（20 mg)。將所得混合物在室溫下強力攪拌隔 夜。將混合物傾入水中且用飽和Na2S2〇3洗滌有機層。將 水層用DCM萃取，且將經組合之有機層經MgS〇4乾燥且濃 縮。藉由（：(：純化殘餘物（〇〇]^-]^〇11-：^4〇11 1000-100-8)以 產生呈無色發泡體狀之標題中間物（3 1 8 mg，6〇%產率）β MS (ESI, m/z): 390.3 [M+H+] 〇 】3 u. (RS)-4-(3-甲氧基-啥喏啉_5_基）_2,2-二甲基]，3_二 氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸第三丁酯： 〇 自中間物13」開始且使用實例11步驟11.ii之程序，獲得 至黃色發泡體狀之襟題中間物（18 7 mg，5 5 %產率）。 MS (ESI，m/z): 430.3 [M+H+] 〇 16-{(幻-5-[(厌8)-4-(3-甲氧基-啥喏琳-5-基）-2,2-二尹 基-1,3-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基甲基]-2-側氧基-噚嗤 咬-3-基}-4只-苯并[1,4]噻嗪-3-酮： 自中間物13.ii開始且使用實例丨1步驟u.iii之程序，獲得 呈無色固體狀之標題中間物（130 mg，81 %產率）。 ❹ MS (ESI，m，z): 592.4 [M+H+]。 13iv- 6-((R)-5-{4-羥基-4-[(RS)-羥基-(3-曱氧基-唆嗔琳 _ . 5_基）-甲基]-略咬-1-基曱基}-2-側氧基。坐咬-3-基）_4H-笨 并[1，4]噻嗪-3-酮： • 自中間物13.iii開始且使用實例11步驟11.iv之程序，獲 付·呈米色固體狀之標題化合物（56 mg，48 %產率 NMR (CDC13) δ: 8.49 (m，1H)，7.97 (m，2H), 7.58 (m 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.88 (dd, J=g.8, 2.3 Hz 136394.doc -91 200932230 1H), 5.13 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (t, J=8.5
Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.62 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.31 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z): 552.5 [M+H+]。 實例14 . 6-((及)-5-{3-【(6-甲氧基-【1，5】嗉啶_4基胺基）甲 基】丫丁 m甲基}-2-侧氣基嗤咬基）_4H苯并 [1，4】噻嗪_3-輞： © 14 L (1-二笨甲基-吖丁啶-3-基甲基）_(6_甲氧基_[15]峰 咬-4-基）-胺： 自二氟甲烷磺酸6-甲氧基·喹啉_4_基酯（根據w〇 00M0554製備）及3_胺基甲基_丨_二苯基甲基吖丁啶（市售）開 始且使用方法E,在 CC (DCM/MeOH/NH4〇H 100/50/4)後 分離呈無色油狀之所需中間物（1_25 g , 35〇/。產率）。 MS (ESI, m/z): 411.1 [M+H+]。 14Μ· σ丫丁啶基甲基-(6-甲氧基_[ι，5]嗉啶_4-基）_胺：
® 將冷卻至0 C之中間物14」（5〇 mg，0.085 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液用氯甲酸卜氣乙基酯（3 5 mg，2.5當量）處 ' 理且使之溫至室溫。將反應混合物攪拌隔夜且接著在減壓
下濃縮。將殘餘物溶於MeOH中且在室溫下攪拌3.5 h。將 溶液濃縮且藉由管柱層析法（DCM/Me〇H/NH4〇H 1000/200/16)純化殘餘物以產生呈無色固體狀之標題中間 物（5 mg，24%產率）。 MS (ESI, m/z):245.1 [M+H+]。 136394.doc -92- 200932230 14iiL 6-((R)-5-{3-[(6- f 氧基-[1,5]嗉啶-4·基胺基 基]-吖丁啶-I-基甲基}-2-側氧基-呤唑啶基）_4Η_苯并 [1,4]噻嗪-3-酮： 自中間物14.ii及製備Β之化合物開始且使用方法β，獲得 呈無色固體狀之所需產物（2 mg，19%產率）。 MS (ESI, m/z):507.1 [M+H+] ° 實例I5 : 6-{(7?)-5-[(Μ，Μ)_2_胺基甲基_4_(卜甲氧基啥嗅 啉_4_基氧基）-吡咯啶-1-基甲基】-2-側氧基·啐唑咬_3_基}_ 〇 4丑-苯并[μ】嘍嗪-3-酮： 向化合物 6.iii (35 mg，0.065 mmol)於 THF (1.5 mL)中之 溶液中添加PPhs (33 mg，2當量）及水（0.01 mL)。將混合物 在50°C下加熱3 h。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由cc (DCM/MeOH/NH4OH 1000/200/16)純化殘餘物以產生呈無 色固體狀之標題化合物（5 mg，24%產率）。 MS (ESI，m/z): 537.3 [M+H+]。 實例I6 : 6-{(J?)_5·[(从Μ/?*)·3-(6-甲氧基-喹唑啉_4_基氧 ® 基）-4-[1，2,3】三嗓-1-基洛咬-1-基甲基】·2 -側氧基·吟嗅 啶-3-基}-4丑·苯并[1,4】噻嗪-3-酮： 16丄（311*，41(*)-3-疊氮基-4-(6-甲氧基-喹唾琳-4-基氧基）-吼咯啶-1-甲酸第三丁醋 ' 自疊氮基-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 (根據 (2001)，12，2989製備）開始且 使用方法C，獲得呈黃色油狀之所需中間物（2.1 8 g，69% 產率）。 136394.doc -93- 200932230 MS (ESI, m/z): 387.3 [M+H+] 〇 16M. 4-((3R'4RV-4-疊氮基-喃咯啶·3_基氧基）冬甲氧 基-喧嗤琳： 自中間物丨6」開始且使用方法a，獲得呈微黃色固體狀 之所需中間物（984 mg，6 1 %產率）。 MS (ESI, m/z): 287.3 [M+H+] 〇 16ML 6-{(R)-5-[(3R*，4R*)-3-叠氮基 _4_(6· ▼氧基喹唾 琳-4-基氧基）-吡咯啶-1-基f基]_2_側氧基_呤唑啶_3_基}_ 0 4H-苯并[1,4]噻嗪-3-晒 自中間物16.Π及製備B之化合物開始且使用方法B，分離 呈無色固體狀之所需產物（61 mg，20%產率）。 MS (ESI, m/z): 549.3 [M+H+] 〇 16 iv. 6-{(R)-5-[(3R'4R*)-3-(6-甲氧基 _ 喹唑啉 _4_ 基氧 基）-4-[l，2,3]三唑-1-基吡咯啶小基甲基]_2_侧氧基号峻 咬-3-基}-41{-苯并[1，4]嘆嗓-3 -酮： 將中間物 16.iii (30 mg’ 0.055 mmol)及雙環[2.2.1]庚 _ © 2,5_二烯（2〇 mg，4當量）於二嘮烷（0.5 mL)中之溶液回流隔 伏。將混合物濃縮且藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4) . 純化以產生呈黃色固體狀之標題化合物（9 mg，29%產 率）。 ' MS (ESI, m/z): 575.2 [M+H+]。 實例1*7 : A^{(2*S，^S)_4_(6-甲氧基-喹唑琳基氧基）_ι· [(/?)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氩-2好-苯并[1，4]噻嗪-6-基）-呤唑啶-5-基甲基卜吼咯啶-2-基甲基}-乙醮胺： 136394.doc -94- 200932230 在室溫下向實例15之化合物（13 mg，0.024 mm〇l)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加AcOH (1 mL，1當量）、dIPEA (9 mL，3 當量）、HOBT (3 mg，1 當量）及 EDC (6 mg，1.2 當 量）。在室溫下攪拌8 h後’添加水且用EA萃取混合物。將 有機層用水及鹽水洗蘇，經MgS〇4乾燥，且濃縮。藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4)純化殘餘物以產生呈黃色 發泡體狀之標題化合物（6 mg，43%產率）。 MS (ESI，m/z):579.2 [M+H+]。 ❹ 賁例18 : 胺基-4-(6-甲氧基-喹唑啉- 基氣基洛咬-1-基甲基】-2-側氧基嗓咬_3-基}-4从* 苯并丨1，4】嘍嗪-3-酮： 向化合物 1 6.iii (20 mg ’ 0.36 mmol)於 thF (1.5 mL)中之 溶液中添加PPh3 (19 mg，2當量）及水（0.007 mL)。將混合 物在50°C下加熱3 h。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/100/8)純化殘餘物以產生呈黃色 發泡體狀之標題化合物（1 5 mg，79%產率）。 Φ MS (ESI, m/z): 523.0 [M+H+]。 實例19 : 6-{(i?)-5-丨(2K5>4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）-2-[1，2,3】三唑-1-基甲基-吡咯啶-1-基甲基】-2-侧氧基-哼唑 啶-3-基}-4及-苯并[1,4】嘍嗪-3-酮： • 將實例6之化合物（30 mg，0.053 mmol)及雙環[2.2.1]庚- 2,5-二稀（20 mg，4當量）於二崎院（0.5 mL)中之溶液回流隔 夜。將混合物濃縮且藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4) 純化以產生呈黃色發泡醴狀之標題化合物（17 mg，54%產 136394.doc •95· 200932230 率）。 ]H NMR (CDCI3) δ: 8.64 (s, 1Η), 8.21 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.00-3.60 (m, 6H), 3.58-3.36 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 2.90 (m，2H)，2.58 (m，1H), 2.05 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z): 589.1 [M+H+] 〇 實例2〇 : 6-{(/〇-5-[4-(6-甲氧基_喹唑啉-4-基氧基）-哌啶-ΙΟ 基甲基】·2-側氧基-呤唑啶-3-基}-4孖-苯并丨1,4】噻嗪-3·酮： 20丄4-(6- f氧基-喹唑啉-4-基氧基）-派啶-l_f酸第三丁 醋： 自4_羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（市售）及4_氣_6_曱氧基_ 喹唑啉開始且使用方法C，獲得呈黃色固體狀之所需產物 (649 mg，50%產率）。 MS (ESI，m/z): 360.5 [M+H+]。 20Μ· 6-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基）-喹唑啉： ® 自中間物20」開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀之 所需中間物（469 mg，100%產率）。 MS (ESI, m/z): 260.2 [M+H+]。 . 20，iii. 6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基·喧嗤琳-4-基氧基卜娘淀小 " 基甲基]-2-側氧基-哼唑啶-3-基}-41{-苯并[1,4]噻嗪嗣： 自中間物20.ii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲得 呈灰白色固體狀之所需產物（66mg，49%產率）。 NMR (DMSO-d6) δ: 10.53 (s，1H)，8.64 (s，1H)，7 83 (d 136394.doc -96- 200932230 J=9.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.85 (m，2H)，2.76 (m，2H)，2.49 (m，2H)，2.05 (m，2H)，1.84 (m， 2H)。 MS (ESI，m/z): 522·2 [M+H+]。 實例 21 ·· 6-{(/?)-5-[(3/?*，Μ*)-3-羥基-4-(6-曱氧基-喹唑琳 _ 4-基氧基）-®Λ洛咬-1-基甲基】-2-側氧基-吟嗅咬_3-基 ❹ 苯并【1，4】嘍嗪-3-酮： 21.i. (3R'4S”-3,4-二羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁醋： 將AD-混合物α (0.75 g)及AD-混合物β (〇,75 g)添加至 2,5-二氫-吡咯-1-甲酸第三丁酯（市售，i.o g，5.91 mm〇i) 於tBuOH (25 mL)及水（25 mL)中之溶液中。將所得混合物 在至溫下擾样隔夜。再次添加AD -混合物α (0.5 g)及AD -混 合物β (0.5 g)且在室溫下繼續攪拌隔夜。添加亞硫酸氫鈉 (1〇 g)且將混合物擾拌30 min。分離各相且用DCM-MeOH ® 9-1萃取水層（2χ4〇 mL广將有機層經MgS04乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/100/8) 純化殘餘物以產生呈無色油狀之標題中間物（39〇 mg，32〇/〇 產率）。 'H NMR (CDC13) δ: 4.21 (br. t, J=3.8 Hz, 2H), 3.55 (m, 2H)，3.31 (m，2H)，1.44 (s，9H)。 21ii- (3R'4S*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-啥嚷啉-4_基氧基）- °比咯啶-1-甲酸第三丁酯： 136394.doc •97- 200932230 自中間物21.i (386 mg ’ 3.90 mmol)及4-氣-6-甲氧基_啥 唑啉（3 70 mg，3.90 mmol)開始且使用方法c，分離呈黃色 油狀之所需產物（346 mg，50%產率）。 MS (ESI，m/z): 362.2 [M+H+]。 . 2IJii. (3R'4S*)-4-(6-曱氧基-喹唑啉-4-基氧基）_吡洛咬· 3-醇： 自中間物21 .ii開始且使用方法A，獲得呈黃色固體狀之 所需中間物（101 mg，40%產率）。 ❹ MS (ESI，m/z): 262.3 [M+H+]。 21Λν· 6-{(R)-5-[(3R\4S*)-3-羥基-4-(6-甲氧基-啥唾琳_4_ 基氧基）-11 比略咬-1-基甲基]-2-侧氧基-V号峻咬基}苯 并[1，4]噻嗪-3-酮： 自中間物21.iii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲 得呈淡黃色發泡體狀之所需產物（66 mg，66%產率）。 MS (ESI，m/z):524.0 [M+H+]。 實例22 : 羥基-4-(6-甲氧基·啥嗅琳_ ® 4-基氣基）-咐略咬-1-基甲基]_2-側氣基号峻咬_3-基 苯并【1，4】噻嗪-3-酮： 22.i. (3R\4R*)-3,4-二經基-吼洛啶-1-甲酸第三丁醋： 將 2 MNaOH (30 mL)添加至氧雜 _3_ 氮雜雙 • 環[3·1·〇]己烷-3·曱酸第三丁酯（市售，1.63 g，8.80 mmol) 於二吟烧（8 mL)中之溶液中且將混合物在95°C下授摔24 h。將混合物蒸發且用EA萃取（3次）。將經組合之有機層用 鹽水洗滌，經MgSCU乾燥，且在減壓下濃縮。將粗產物用 -98- 136394.doc 200932230 EA濕磨，過濾且用EA洗滌以產生呈黃色固體狀之標題中 間物（243 mg，14%產率）。 'H NMR (DMSO-d6) δ: 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.09 (m，2H), 1.37 (s，9H)。 (3 R*，4 R* )-3 -羧基- 4-(6-甲氧基-啥唾琳基氧基）_ v比咯啶-1-曱酸第三丁酯： 自中間物22.i (240 mg’ 1.18 mmol)及4-氣-6-甲氧基喧 唑啉（230 mg，1 · 1 8 mmol)開始且使用方法c，獲得呈黃色 〇 油狀之所需產物（189 mg，44%產率）。 MS (ESI，m/z): 362.2 [M+H+]。 22 ιη· (3R*，4R*)-4~(6-甲氧基-喹唑啉_4-基氧基）-吡咯啶_ 3-醇 自中間物22.i開始且使用方法A，獲得呈黃色發泡體狀 之所需中間物（74 mg，54%產率）。 MS (ESI，m/z): 262.4 [M+H+]。 22，^ 6-{(R)-5-[(3R'4RV-3-經基-4-(6-甲氧基-啥唑啉_4_ ® 基氧基）-吡咯啶-1-基甲基]_2_側氧基_啰唑啶_3_基卜4h_苯 并[1，4]噻嗪-3-酮： 自中間物22.iii及製備B之化合物開始且使用方法B，獲 得呈淡黃色發泡體狀之所需產物（14mg，19%產率 MS (ESI, m/z): 524.2 [M+H+]。 實例23 : 6-_-S_【3-(3 甲氧基-口，叫咬*基胺基）· 吖丁咬-1-基甲基卜2-側氧基峡咬_3_基}4丑苯并【14】呀 嗓-3·9¾ : 136394.doc •99· 200932230 23' ι· {^[(^)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]吟嗪-6-基）-，号唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基}-胺基甲酸 节醋 以製備D之化合物及（3 -吖丁啶基甲基）·胺基甲酸苯基甲 酷（市售，CAS 914348-04-2)開始且使用方法b，分離呈無 色發泡體狀之標題中間物（272 mg，46%產率）。 MS (ESI，m/z): 453.1 [M+H+]。 23Μ· 胺基-吖丁啶-1-基甲基）·2·侧氧基-啰唾 〇 咬-3-基]-4Η-苯并[1，4]ρ号嗓-3-嗣： 以中間物23.i開始且使用方法G，分離呈無色發泡體狀 之標題中間物（43 mg，76%產率）。 MS (ESI，m/z): 319.1 [M+H+]。 23ΛΗ· 6_{(r)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1>5]嗉啶 基胺基）_ °丫丁啶-1-基甲基]-2-側氧基-嘮唑啶基卜4Η_苯并[14]吟 嗪-3-酮： 以中間物23.ii及8-溴-7-氟-2-甲氧基_π，5]嗉啶（市售’ ^ CAS 724788_7G_9)開始且使用方法F，分離呈無色固體狀 之標題化合物（24 mg，48%產率）。 Ή NMR (CDC13) δ: 9.22 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.74 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=7.0, 2.1 Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (m，7H)，3.28 (t，J=6.7 Hz，2H)，2·89 (m，2H)。 MS (ESI, m/z): 495.1 [M+H+]。 136394.doc 200932230 實例24 : 6-{(/?)-5-【3-(6 -甲氧基-【1，5】峰咬-4-基胺基）_ 〇丫丁 啶-1-基甲基】-2-側氧基-呤唑啶-3-基}-4/?-苯并[1，4]噚嗓-3- 酮： 類似於實例23步驟23 Jii，自8-溴-2-甲氧基-1，5-喑啶（市 售；CAS 881658-92-0)及中間物23.ii開始，分離呈無色固 體狀之標題化合物（14 mg，26%產率）。 *H NMR (CDC13) δ: 9.36 (s, 1 Η), 8.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.1 Hz, 1H)，7.50 (d，J=2.6 Hz，1H)，7.05 (d， ❹ J=9.1 Hz, 1H)，6.88 (m，1H)，6.71 (dd，J=8.8, 2.6 Hz，1H)， 6.36 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4,〇〇 (m, 6H), 3.85 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.29 (t, J=6.7 Hz, 2H)，2.97 (m, 1H)，2.85 (m，1H)。 MS (ESI，m/z): 477.0 [M+H+]。 實例25 : 6-{(外5_[3-(6-甲氧基·啥啉_4_基胺基）_〇丫丁 n 基甲基】-2-側氧基·吟峻咬-3-基}-4丑-苯并【14】吟嗓_3_網： 類似於實例23步驟23.iii，自4-溴-6·甲氧基喹琳（市售； ® CAS 42881_66_3)及中間物23，ii開始，分離呈無色固體狀之 標題化合物（16 mg，30%產率）。 MS (ESI, m/z): 476.0 [M+H+] » 實例26: 6-(W_5-{3-【(3U_甲氡基屮，5】嗉啶·4基甲基卜 胺基I-吖丁啶-1-基甲基}-2-侧氧基_吟唑啶_3基）4丑苯并 [1，4】，号嗪-3-酮： 以中間物23.ii及3-氟_6·曱氧基·㈣ WO 2006/032466製備）開始且使用方法H，分離呈無色固體 136394.doc . 101 _ 200932230 狀之標題化合物（14 mg，77%產率）。 MS (ESI，m/z): 509.0 [M+H+]。 實例27 : 6·((Ι〇-5_{3-丨(6·甲氧基_U，5】喑啶·4_基甲基）_胺 基】-吖丁啶-1-基甲基}-2-側氧基_呤唑啶_3_基卜4丑_苯并 [1，4】呤嗪-3-酮： 以中間物23.Π及6-甲氧基-[1，5]嗉啶·4_甲醛（根據WO 2006/032466製備）開始且使用方法η，分離呈無色固體狀 之標題化合物（12 mg，29%產率）。 ❹ MS (ESI，m/z): 490.9 [M+H+]。 實例28 : 6-((/〇-5-{3-【(3-氟-6-甲氧基-啥啉_4_基甲基胺 基]丫丁啶-1-基甲基}-2·側氧基·呤唑啶_3_基苯并 [1，4】吟唤-3-明 以中間物23.Π及3-氟-6-甲氧基-啥琳_4_甲搭（根據 2007/1 051 54製備）開始且使用方法H，分離呈無色固體狀 之標題化合物（7 mg，14%產率）。 MS (ESI, m/z): 508.1 [M+H+] 〇 ® 實例29 : 6-((及)_5·{3-【(6-甲氧基-喹啉·4_基甲基）_胺基】吖 丁啶-1-基甲基}-2-側氧基_呤唑啶_3_基）_4丑·苯并μ，#】啰嗪-3-酮： 以中間物23.ii及6-甲氧基-喹琳_4_甲裕（市售， ' 4363_94_4)開始且使用方法H，分離呈無色固體狀之標題 化合物（8 mg，3 1 %產率）。 MS (ESI, m/z): 490,1 [M+H+]。 實例30 :(及)·3-(2,3-二氩·苯并μ’4]二氧雜環己烯_6_基）_s_ 136394.doc •102· 200932230 [3 (6甲氧基-啥峻琳_4_基氧基甲基卜〇丫 丁咬小基甲基】吟 唑啶-2-鲷： 3〇丄3-(6-甲氧基-喧峻琳_4_基氧基甲基）_σγτ咳七尹酸 第三丁酯： 以1_第三丁氧羰基-3·羥基曱基吖丁啶（市售；CAS 142253-56-3)及4备6-甲氧基心坐琳（市售；㈤$剛_ • 28_7)開始且使用方法。’分離呈黃色油狀之標題中間物 (390 mg，89°/。產率）。 ❹ MS (ESI，m/z): 346.2 [M+H+]。 2〇Μ· 4-(吖丁啶-3-基甲氧基）_6_甲氧基-喹唑啉： 以中間物30.i開始且使用方法Α，分離呈無色油狀之標 題中間物（148 mg，48%產率）。 MS (ESI，m/z): 246.4 [M+H+]。 3〇，Ul. (R)j-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己烯_6_ 基）_5_ [3-(6_甲氧基_喹唑啉-4-基氧基甲基）_吖丁啶基甲基]^号 嗤啶-2-酮： ® 以中間物30·ϋ及製備E之化合物開始且使用方法B，分離 呈無色油狀之標題化合物（10 mg，2%產率）。 MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H+]。 實例31 : 6-{(i〇-5-【4-(6-甲氧基-喹唑啉-4·基氧基）_哌啶—I 基甲基】-2-側氧基-吟唑咬-3-基}-4丑·苯并丨1，4】吟唤_3-_ : 以中間物20.ii及製備D之化合物開始且使用方法B，分 離呈無色油狀之標題化合物（19mg，16%產率）。 MS (ESI，m/z): 506.2 [M+H+]。 136394.doc -103- 200932230 實例32 :尽{(从及*)_心（6_甲氧基_啥嗓琳_4_基氧基）_ 1-[(^?)-2-側氧基_3-(3-侧氧基-3,4-二氩-2丑-苯并【1,4】噻嗪· 6-基）-«*号嗅啶_5_基甲基】·吡咯啶_3-基}-已醯胺： 向實例18之化合物（4 mg，0.008 mmol)於DCM (1 mL)中 之溶液中添加1-乙醯基咪唑（1.1當量）&DIPEA (1.2當量）。 在至溫下授拌1天後’添加1 _乙醯基p米唾（1 · 1當量）及DipEa ' (1.2當量）且在室溫下繼續攪拌4天。將無色溶液在減壓下 濃縮且藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000-50-4)純化以產 ❹ 生呈無色固體狀之標題化合物（4 mg，93%產率）。 MS (ESI，m/z): 565.3 [M+H+]。 實例33 : (/?)-3-(6,7_二氫_[1，4】二氧雜環己烯并[^…噠 唤基）-5-[(/?»5)-3-(6-甲氧基-啥峻琳_4_基氧基）_咐略咬_ι_ 基甲基]-呤唑啶-2-阚： 33. z·· (RS)~3-(6-甲氧基-啥。坐琳-4-基氧基）_〇比洛咬甲酸 第三丁酯： 類似於實例2步驟2 · i ’自-3 -經基->»比略咬_ 1 ·甲酸第 ® 二丁 (市售，CAS 1 03057-44-9)開始製備標題中間物，且 分離為淺黃色油狀物（764 mg，43%產率）。 MS (ESI，m/z): 346.3 [M+H+]。 33.ii. 6- ψ氧基-4-((RS)-吼咯啶-3-基氧基）_喹唑琳： 自中間物33 .i開始且使用方法A，獲得呈淺黃色固體狀 之標題中間物（560 mg，100 %產率）。 MS (ESI，m/z): 246.5 [M+H+]。 3 3 ·出.{(S)-2-經基-3-[(RS)-3-(6-甲氧基-喧嗤琳基氧 136394.doc -104- 200932230 基）-σ比咯啶-1-基]-丙基}-胺基甲酸苄酯： 將中間物33.ii (133 mg’ 0.544 mmol)及[(25>氧呒基甲 基]-胺基甲酸苯基甲酯（市售；CAS 247050-11-9，1當量） 於9:1 EtOH/H2〇中之溶液在80它下攪拌隔夜。將混合物在 減壓下濃縮且藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000/50/4)純化 以產生呈汽色油狀之標題中間物（89 mg，36%產率）。 MS (ESI, m/z): 453.1 [M+H+]。 33 lV- (s)-5-[(RS)-3-(6-甲氧基-喹唑啉_4·基氧基）_σ比咯啶_ ❹ 1-基甲基]-〃号。坐咬-2-酮： 將NaH (55%於礦物油中，9 mg，1當量）添加至中間物 33.111 (89 mg ’ 0.20 mmol)於 DMF (1 mL)中之溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌2 h。添加水且用EA萃取混合物 (3 -人）。將經組合之有機相用水及鹽水洗滌，經MgS〇4乾 燥，且濃縮。藉由CC (DCM/MeOH/NH4OH 1000-50-4)純 化殘餘物以產生呈黃色油狀之標題中間物（12 mg，18%產 率）。 ⑩ MS (ESI，m/z): 345.2 [M+H+]。 33'V' (R)4-(6,7-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[23_c]噠嗪 基）-5-[(RS)-3-(6-甲氧基·喹唑啉基氧基）_吡咯啶_丨基尹 基]号嗤咬-2-_ : 以中間物33.iv及3 -氣-6,7-二氫-pj]二氧雜環己烯并 [2,3-c]噠嗪（市售；CAS 943〇26_4〇_2)開始且使用方法f， 分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（3 mg，21%產率 MS (ESI，m/z):481.1 [M+H+]。 136394.doc -105· 200932230 實例34 : 6-((Ι?)-5-{3-[(3·甲氧基_啥喏啉_5_基甲基）_胺基卜 吖丁咬-1-基甲基}-2-側氧基-吟嗤咬_3_基）_4丑-苯并丨1，4】崎 嗪-3-酮： 以中間物23.ii及3-甲氧基-喹喏啉_5-甲醛（根據WO 2007/1 07965製備）開始且使用方法H，分離呈無色固體狀 之標題化合物（8 mg，17%產率）。 MS (ESI, m/z):490.9 [M+H+] 〇 實例35 : 6-{(/?)_5·[4-(6-甲氧基_口，5】嗉啶_心基胺基旅咬_ © 1_基甲基]-2-侧氧基-哼唑啶-3-基卜4/Γ-苯并【1，4】噚嗪-3- 嗣： 35'1· {^[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4·二氫-2H-苯并 [1,4]呤嗪-6-基）-唠唑啶-5-基甲基]-哌啶_4-基}-胺基f酸第 三丁酯： 以製備D之化合物及哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（市 售，CAS 73874-95-0)開始且使用方法b，分離呈淺黃色固 體狀之標題中間物（721 mg，69%產率）。 ❿ MS (ESI，m/z): 447.2 [M+H+]。 35Μ· 6-[(R)-5-(4-胺基-哌啶-1-基甲基侧氧基j号唾咬_ 3-基]-4H-苯并[1,4]呤嗪-3-酮： 以中間物35.i開始且使用方法A，分離呈無色固體狀之 標題中間物（362 mg，65%產率）。 MS (ESI，m/z): 347.1 [M+H+]。 35.iu. 6-{(R)-5-[4_(6-甲氧基-[1,5]峰咬-4-基胺基）·呢。定_ 1-基甲基]-2-侧氧基-哼唑啶-3-基}-411-苯并[1,4]啰嗪_3 136394.doc -106- 200932230 酮： 以中間物35.ii及8-溴-2-甲氧基-1,5-喑啶（市售）開始且使 用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（36 mg，7% 產率）。 MS (ESI, m/z): 505.4 [M+H+]。 實例36 : 6-{(/?)-5-[3-(6-甲氧基-[1，5】喳啶-4-基胺基）-吖丁 咬-1-基甲基】_2_側氧基-吟峻咬-3-基}-4丑·苯并[1，4】嗅嗪-3_ 鲷： © 36{^[(R)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [1,4]噻嗪-6-基）-噚唑啶-5-基甲基]-吖丁啶_3_基卜胺基曱酸 第三丁酯： 以製備B之化合物及吖丁啶_3_基-胺基甲酸第三丁酯（市 售，CAS 911 88-13-5)開始且使用方法8，分離呈黃色固體 狀之標題中間物（2.04 g，58。/〇產率）。 MS (ESI，m/z): 435.2 [M+H+]、 36，u. 6-[(R)-5-(3-胺基-吖丁啶]•基尹基）_2•侧氧基·噚。坐 ^ 咬+基]-4H-苯并[1,4]噻嗓-3-酮： 以中間物36.1開始且使用方法A，分離呈淺黃色固體狀 之標題中間物（1.22 g，76%產率）。 MS (ESI，m/z): 335.2 [M+H+]。 • 从m. 6-{(Rh5_[3_(6_r氧基_[15]嗜唆心基胺基卜丫丁 咬-卜基甲基]-2-侧氧基-崎喷咳基卜4H苯并[14]嗔嘻3_ 以中間物36.iim2-曱氧基七，5]•定（市售）開始且使 136394.doc -107· 200932230 用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（612 mg， 8 5 %產率）。 ]Η NMR (CDC13) δ: 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (m, 6H), 3.89 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.28 (td, J=6.7, 3.2 Hz, 2H), 2.87 (m, ❹ 1H)，2.98 (m, 1H)。 MS (ESI, m/z): 493.0 [M+H+]。 實例37 : 6-{(/ί)-5-[3-(6·甲氧基-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶-1-基甲基】-2-側氧基-呤唑啶-3-基}-4孖-苯并[1，4】噻嗪-3-酮： 以中間物36.ii及4-溴-6-曱氧基-喹啉（市售）開始且使用方法 F’分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（504 mg，70%產率）。 !H NMR (CDC13) δ: 8.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (d, ▼ J=2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 5.3
Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (m, 6H), 3.78 (dd, J=8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H) 〇 MS (ESI，m/z): 492.1 [M+H+]。 實例38 : 4-{l-[(i?)_2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氩-2丑-苯 并[1，4]噻嗪-6-基）-呤唑啶-5-基甲基]-吖丁啶-3-基胺基}-喹 琳-6-甲腈： 136394.doc -108- 200932230 以中間物；36.ii及4-溴-喹啉-6-甲腈（市售，CAS 642477-82-5)開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合 物（225 mg，77%產率卜 MS (ESI, m/z): 487.5 [M+H+]。 實例39 · 6-{(i?)-5-[3-(6·氟-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶_1_基甲 基】-2·侧氧基-呤唑啶基卜4及_苯并[14】噻嗪_3酮： 以中間物36.ii及4-溴-6-氟喹啉（市售，CAS 661463-17-8) 開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（93 〇 mg，32%產率）。 MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H+] ° 實例40 : 6-{(1〇-5-[4·(6-甲氧基丨1，5】喑啶_4_基胺基）_旅啶_ 1-基甲基】-2-側氧基_呤唑啶_3·基卜4丑_苯并[14丨噻嗪-3_ 酮： 40.1_ U-[(R)-2-側氧基-3-(3-側氧基 d，4-二氫-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-唠唑啶-5-基甲基]-哌啶_4_基}_胺基甲酸第 三丁酯： ® 以製備B之化合物及哌啶-4-基·胺基曱酸第三丁酯（市 售，CAS 73 8 74-95-0)開始且使用方法B’分離呈米色固體 狀之標題中間物（2.88 g，49%產率）。 MS (ESI, m/z): 463·2 [M+H+]。 40.11. 6_[(1〇-5-(4-胺基-哌啶-1-基甲基）_2-侧氧基-啰唑啶_ 3-基]-4H-苯并[1,4]嘴嗓-3-酿！： 以中間物40. i開始且使用方法a，分離呈淺黃色發泡體 狀之標題中間物（2.27 g，100%產率）。 136394.doc •109- 200932230 MS (ESI, m/z): 363.1 [M+H+] 〇 40.in. 6-{(R)-5-[4-(6-甲氧基-[1,5]嗉啶-4-基胺基）-哌啶-1-基甲基]-2-側氧基-呤唑啶-3-基}-411-苯并[1,4]噻嗪-3- 酮： 以中間物40.ii及8-溴-2-甲氧基_1，5_嗉啶（市售）開始且使 用方法F’分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（355 mg， 41°/〇產率）。 MS (ESI, m/z): 521.4 [M+H+]。 Ο 實例41 : 6-{(i?)-5-[4-(6-甲氡基·喹啉_4·基胺基）-哌啶4-基 甲基]-2·側氧基唑啶-3-基}-4丑-苯并[1，4】噻嗪-3-酮： 以中間物40.ii及4-溴-6-甲氧基-喹啉（市售）開始且使用方 法F ’分離呈淺黃色固體狀之標題化合物（丨〇2 mg，丨2%產 率）。 MS (ESI, m/z): 520.5 [M+H+]。 實例42 : (/〇-3-(2,3-二氩-苯并[14】二氧雜環己烯_6_基）_5_ [3-(6-甲氧基_【1，5】嗉啶-4-基胺基）·吖丁啶4•基甲基卜啐唑 ® 咬-2-酮： 42丄〇-[(R)4-(2,3-二氫·笨并[1ι4]二氧雜環己烯_6_基）· , 2-侧氧基-崎唑啶·5•基甲基]-吖丁啶_3_基卜胺基甲酸第三丁 醋： 將製備Ε之化合物（3.16 g，8.7 mmol)及吖丁啶-3-基-胺 基甲酸第二丁酯（1.5 g，1當量）於無水DMS〇 (3〇 mL)中之 溶液用DIPEA (1.8 mL)處理且在肋它下加熱72 將混合 物在EA與水之間分溶，且將有機相用水及鹽水洗滌，經 136394.doc -110- 200932230
MgS04乾燥，且濃縮。藉由FC (EA、EA/MeOH 9:1 + 1% ΝΗβΗ)純化殘餘物以產生呈米色固體狀之所需中間物（2 5 g，7 1 % 產率）。 ]H NMR (DMSO d6) δ: 7.27 (dd, J=7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 4.57 (m, 1H)，4.21 (m，1H)，4.00 (m，4H)，3.66 (dd，J=8.8, 6.4 Hz， 1H)，3.50 (q，J=7.0 Hz，2H)，2.91 (m，2H)，2.65 (m，2H), 1.35 (s，9H)。 ® 42，11· (R)_5-(3·胺基-吖丁啶-1-基甲基）-3-(2,3-二氫-苯并 [1，4]二氧雜環己烯-6-基）-崎唑啶-2-嗣： 以中間物42.i開始且使用方法A，分離呈無色樹脂狀之 標題中間物（1.33 g，70%產率）。 JH NMR (DMSO d6) δ: 7.09 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.94 (m, 1H)，6.83 (m，1H)，4.56 (m，1H)，4.21 (m，4H)，3.98 (t， J-8.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (m, 3H), 3.38 (d, J=6.7 Hz，2H)，2.65 (m，4H)。 ® 42，iii. (R)-3-(2>3-二氫-苯并[14]二氧雜環己稀_6 基） [弘(6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基胺基）·吖丁啶基平基]_呤唾 咬-2 -嗣： 以中間物 42.Π (61 mg，0.2 mmol)及 8-溴-2-甲氧基-1,5- 奈啶（市售）開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題 化合物（71 mg，77%產率）。 'H NMR (CDC13) δ: 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.37 (d, -Ill - 136394.doc 200932230 J = 5.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (m, 4H), 3.84 (dd, J=8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.81 (m，1H)。 MS (ESI, m/z): 464.3 [M+H+] 〇 實例43 : 6-{(/〇-5-[3-(6-氟喹琳-4-基胺基）-吖丁啶_i_基甲 基】-2-側氧基-呤唑啶-3-基}-4好-苯并【1，4】哼嗪-3·酮： 43J. 6-碘-4-(4-甲氧基-苄基）-4Η-苯并[1,4]嘮嗪-3-酮：
❹ 將6-碘-4开-苯并[M]p号嗪-3-酮（6.88 g，25 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液用4-甲氧基苄基氣（3.8 mL，28 mmol， 1.1 當量）及 Cs2C03 (9.78 g，30 mmol，1.2當量）處理。將混 合物在室溫下攪拌4 h且在EA (300 mL)與水（300 mL)之間 分溶。將有機相用水（250 mL)及鹽水（200 mL)洗滌，經 MgSCU乾燥且濃縮。將殘餘物用Me0H/Et20濕磨，將固體 過濾，用MeOH/EtzO洗滌且在HV下乾燥以產生呈米色固 體狀之標題中間物（7.8 g，79%產率）。 © MS (ESI, m/z): 395.7 [M+H+]。 苄氧Μ基胺基-2-經基-丙基）-吖丁咬-3-基]-胺 基甲酸第三丁酯： 瓤 將（*S*)-氧ρ元基甲基-胺基甲酸节基g旨（9.3 g，45 mmol，1.5 當量）及σ丫丁咬·3-基-胺基曱酸第三丁醋（5.2 g，30 mmol) 於MeOH (60 mL)中之溶液用MgS04 (7.9 g)處理且在40〇C下 加熱3 h。將混合物在EA/MeOH 19:1 (150 mL)與水（200 mL)之間分溶。將水層再次用EA/MeOH 19:1 (150 mL)洗滌 136394.doc -112- 200932230 且將經組合之有機相用鹽水（150 mL)洗滌，經MgS04乾燥 且濃縮。將殘餘物在EA中濕磨且過濾以產生呈無色固體 狀之標題中間物（3_4 g，300/〇產率）。 MS (ESI, m/z): 38〇 2 [m+H+]。 43·ιιι· [1_(0)_2_侧氧基_哼唑啶_5基▼基）吖丁啶_3基]_ 胺基甲酸第三丁酯：
將中間物43,ii (3.42 g，9 mmol)於MeOH (100 mL)中之 溶液用 K2C03 (1.35 g，9.8 mmol，1.09 當量）處理且在 60°C
φ 下加熱4 h。將混合物在真空中濃縮且藉由pc (EA/MeOH 19··1 ’ 9:1 + 1% NH4〇H)純化以產生呈無色固體狀之標題中 間物（2.3 g，95%產率）。 MS (ESI, m/z): 273.3 [M+H+]。 43Jv- (l-{(R)-3-[4-(4-甲氧基-苄基）-3-側氧基-3,4-二氫- 2H-本并[1，4]〃亏°秦-6-基]-2-側氧基-吟嗤咬-5-基甲基}-。丫丁 咬-3-基）-胺基甲酸第三丁酯： 將中間物 43，iii (1 g，3.7 mmol)、中間物 43.i (1.46 g， ❹ 3.7 mmol ’ 1 當量）、Cul (141 mg’ 0·74 mmol，0.2 當量）及 K2C03 (1.02 g，7.4 mmol ’ 2當量）饋入經Ar淨化之小瓶中 且將1，2-一胺基壤己烧（0.091 mL，0.74 mmol，0.2當量）及 - 二噚烷（22 mL)添加至固體中。將所得混合物用Ar淨化且 加熱至100°C，歷時2天。將混合物在EA與水之間分溶，且 將有機相用水及鹽水洗蘇，經MgS〇4乾燥，且濃縮。藉由 FC (EA’ EA/MeOH 9:1 + 1% NH4OH)純化殘餘物以產生呈 褐色發泡體狀之標題中間物（1.14 g，58 %產率）。 MS (ESI, m/z): 539.2 [M+H+] ° 136394.doc -113- 200932230 43·ν· 6-[(R)-5-(3_胺基-吖丁啶基f基）2_側氧基呤峻 咬-3-基]-4-(4-甲氧基-苄基）_4H_苯并[14：1噚嗪_3酮： 以中間物43.iv(1.13 g)開始且使用方法A，分離呈無色樹 脂狀之標題中間物（0.85 g，92%產率）。 MS (ESI，m/z): 439.5 [M+H+]。 43 vi- 6-{(R)-5-[3-(6·氟-喹啉-4-基胺基）_吖丁啶_丨_基甲 基]-2-側氧基_嘮唑啶_3-基}-4-(4_甲氧基·苄基）_4H-苯并 [1，4]噚嗪-3-酮： © 以中間物43.v (429 mg，L9 mmol)及4-溴-6-氟喹啉（市 售）開始且使用方法F，分離呈淺黃色固體狀之標題中間物 (929 mg，84%產率）。 MS (ESI，m/z): 584.4 [M+H+]。 43-vli- 6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶_ι_基甲 基]-2-側氧基-噚唑啶_3-基}-411-苯并[1，4]呤嗪-3-酮： 在密封燒瓶中，將中間物43.vi (905 mg，1.55 mmol)於 TFA (1 5 mL)中之溶液在80°C下加熱隔夜。將揮發性物質 ® 在減壓下移除且將殘餘物在DCM/MeOH 9:1 (130 mL)與 ΝΗβΟΗ (80 ml)之間分溶。將有機相甩水（1〇〇 mL)洗滌， 經MgSCU乾燥且濃縮。將殘餘物自DCM/Me0H中結晶以產 生呈無色固體狀之標題化合物（0.5 g，70%產率）。 H NMR (CDCI3) δ: 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.i Hz, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (m, 3H), 3.84 (dd, 136394.doc •114· 200932230 J=8.5, 6.7 Hz, 1H), 3.25 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.81 (m, 1H) 〇 MS (ESI, m/z): 464.3 [M+H+]。 實例44 : (i?)-3-(2,3-二氩-苯并[1,4】二氧雜環己烯_6_基）_5_ [3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基）-吖丁啶4•基甲基】噚唑啶_2_ 酮： 44丄二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6_基）_5_(3_經 基-a丫丁咬-1-基甲基）-，号嗤咬-2-酮： I 使用.方法B使製備E之化合物（9 g，25 mmol)與3-經基〇丫 丁咬鹽酸鹽（4.1 g’ 1.5當量）偶合以產生呈米色固體狀之標 題中間物（1.3 g，1 7%產率）。 MS (ESI, m/z): 307.3 [M+H+] 〇 44.ii. (ίί)·3-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_ 基）_5_ [3-(6-甲氧基-喹啉-4-基氧基）-吖丁啶-i-基τ基]_噚唑啶_2_ 酮： 將 DIAD (0.11 6 mL)逐滴添加至中間物 44.i (〇. 1 5 g，0.49 ® mmol)、PPh3 (0.141 g)及 6-曱氧基-啥琳-4-醇（0.086 g)於 THF (1 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌丨5 h，在 真空中濃縮且藉由FC (EA、EA/MeOH 9:1 + 1% NH4OH)純 化以產生呈黃色油狀之標題化合物（12 mg)。 MS (ESI, m/z): 464.5 [M+H+]。 本發明化合物之藥理學性質 活髏外檢定 實驗方法： 136394.doc -115- 200932230 此等檢定已根據”Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically，第 4 版；Approved standard: NCCLS Document M7-A4 ;
National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova，PA，USA, 1997"中給出之描述執行。根據 NCCLS 指南（National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility) 藉由微稀釋方法在經陽離子調整之米勒-海頓肉湯 ❺ (Mueller-Hinton Broth，BBL)中測定最小抑制濃度（MIC ; 1^/1)。測試培養基之？11值為7.2-7.3。 結果： 針對數種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌測試所有實例化 合物。 典型抗菌測試結果在下表中給出（MIC，mg/1)。 實例編號 黏膜炎莫拉菌A894 實例編號 黏膜炎莫拉菌A894 1 <0.031 23 <0.031 2 <0.031 24 <0.031 3 <0.031 25 <0.031 4 <0.031 26 <0.031 5 <0.031 27 <0.031 6 <0.031 28 <0.031 7 <0.031 29 0.063 8 <0.031 30 0.063 9 <0.031 31 <0.031 10 <0.031 32 0.25 11 0.125 33 0.25 12 <0.031 34 0.063 13 0.5 35 <0.031 14 <0.031 36 <0.031 15 <0.031 37 0.125 136394.doc 116 200932230 赏例編號 黏膜炎莫拉菌A894 實例編號 黏膜炎莫拉菌A894 16 <0.031 38 0.125 17 0.25 39 0.063 18 <0.031 40 <0.031 19 0.063 41 0.5 20 <0.031 42 <0.031 21 <0.031 43 0.25 22 <0.031 44 8
136394.doc 117-

Claims (1)

  1. 200932230 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，
    其中 u、v、w及X中之一或兩者表示N，其餘表示CH，或在 X之情況下，亦可表示CRa，其中Ra為氟； Rl表示烷氧基、鹵素或氰基； R2表示Η、CH2OH、CH2N3、CH2NH2、烷基羰基胺基甲 基或三唑_1_基曱基； R3表示Η，或當η為1時，R3亦可表示OH、NH2、NHCOR6 或三唑-1 -基； A表示CR4 ; K 表示 Ο、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2NH、 CH2CH2、CH=CH、CHOHCHOH 或 CHR5 ; R4表示H或與R5—起形成一鍵，或當K不為0、NH、 〇CH2或NHCO時，R4亦可表示OH ; R5表示OH或與R4—起形成一鍵； 136394.doc 200932230 R6表示烷基； m為0或1且η為0或1 :且 G表不基團
    其中Ζ1表示Ν，Ζ2表示CH，且Ζ3表示CH ;或 Ζ1表示CH，Ζ2表示Ν，且Ζ3表示CH或Ν ;或 Ζ1表示CH，Ζ2表示CH，且Ζ3表示CH或Ν ; 且環Ρ係選自以下各環：
    其中Q為Ο或S ; 或該化合物之鹽。 ® 2.如請求項1之式I化合物，其中 R1表示烷氧基； R3表示H，或當η為1時，R3亦可表示OH、NH2或三唑-1- 基； ' K 表示 Ο、NH、OCH2、NHCO、NHCH2、CH2CH2、 CH=CH、CHOHCHOH或CHR5，其中R5係如請求項1中所 定義；且 G表示基團 136394.doc 200932230
    項1中所定義 其中Z為N或CH且該環P係如請求 或該化合物之鹽。 3·如請求項…之式ϊ化合物，其中R，為甲氧基； 或該化合物之鹽。
    4.如叫求項1至3中任一項之式j化合物，其中1及v各自表 不N且W及X各自表示CH，或各自表示ch且w&x 各自表示N，或1；及W亦各自表示\且¥及χ各自表示 CH ； 或該化合物之鹽。 5.如清求項1至4中任一項之式I化合物，其中爪及n各自為 0 ； 或該化合物之鹽。 ❹ 6.如請求項1至4中任一項之式I化合物，其中丨且^為 0 ； 或該化合物之鹽。 7_如請求項1至6中任一項之式I化合物，其中G為3•侧氧基_ 3,4-一 虱-2//-苯并[1，4]喧嗓-6-基； 或該化合物之鹽。 8.如請求項1至3中任一項之式I化合物，其係選自以下各 物： 136394.doc 200932230 并[1，4]噻嗪-3- 基曱基]-2-側氧基-«»号唑啶_3_基}_4好笨 酮； W_5_[W-3_(6_甲氧基·唾㈣_4_基氧基卜比咯咬_ 1- 基甲基]-2-側氧基号唑啶」_基}專苯并口⑷噻嗪_3_ 酮； •6-{ W-5-⑽-3-(6-曱氧基_4_基氧基）“比咯咬_ 酮； ❹
    -W-3-(2,3·二氫·苯并[Μ]二氧雜環己烯_6基）5 [3_ (6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）_D比咯啶基甲基]_ρ号唑啶_ 2- 酮； -6-{(/?)-5-[(25,45>2-羥基曱基-4-(6-曱氧基_喹唑啉_4_ 基氧基彡-吼略。定-1-基甲基]-2 -側氧基-1»号β坐咬_3_基）_ 4好_ 苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -6-{(/?)-5-[(Μ,Μ)-2-疊氮基甲基-4-(6-甲氧基-喹唑琳_ 4 -基氧基）-D比嘻咬-1-基曱基]-2-側氧基号唾咬_3-基}_4 _ 苯并[1，4]噻嗪-3-銅； -1-[β)-2-側氧基-3-(3-侧氧基-3,4-二氫-2if-苯并[i，4] 噻嗪-6-基）π号唑啶_5_基甲基]-吖丁啶_3-曱酸（6_曱氧基_ [1，5]嗉啶-4-基）·醯胺； -1-[(/〇-2-側氧基_3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-笨并[丨，4] 嗔噃-6-基号》坐„定_5_基甲基]-吼洛咬·3·曱酸（6-甲氧基 [1，5]喑啶-4-基）·醯胺； -6-((/〇-5-{3-[(五)-2-(6-甲氧基-[1，5]喑啶-4-基）-乙稀 136394.doc -4- 200932230 基]-°比11各咬-1-基甲基}-2-側氧基号嗤咬_3_基）_4//_苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； -6-((/^)-5-{3-[2-(6- f 氧基-[1，5]峰咬 _4_ 基）_ 乙基]“比咯 啶-1-基曱基}-2-側氧基-噚唑啶-3-基）_4//-苯并[1，4]噻嗪· 3-酮； -6-((/?)-5-{3-[(M，2i〇-l，2-二羥基 _2-(6-曱氧基-[1，5]唯 啶-4-基）-乙基]-吡咯啶-1-基甲基卜2-側氧基号唑啶_3-基）-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； Ο 曱氧基-喹喏啉-5-基亞甲基哌啶_丨_基 甲基]-2-侧氧基-嘮唑啶-3-基}-4//-笨并[丨，^噻嗪_3_酮； -6-((7?)-5-{4-羥基-4-[羥基-(3-甲氧基_喹喏啉_5_基）_甲 基]底咬-1-基甲基}-2-側氧基-«»号哇咬基）苯并 [1，4]噻嗪-3-酮； _6-((/?)-5-{3-[(6-甲氧基-[1，5]嗉啶_4_基胺基）曱基]•吖 丁啶-1-基甲基}-2-側氧基·吟唑啶_3_基）_4//_苯并[丨⑷噻 嗓-3-酮； ® 胺基甲基-4-(6-甲氧基啥唑啉_4_ 基氧基）-°比咯啶-1-基曱基]-2-側氧基_呤唑啶_3_基}_4尺_ 苯并[1，4]°塞嗪-3-酮； • 曱氧基-喹唑啉_4_基氧基）_ ' 4_[1，2,3]三唑-1·基-吡咯啶基甲基侧氧基_噚唑啶_ 3-基}-4//-笨并[丨，4]噻嗪_3_酮； -aM(2^r_4_(6_曱氧基_喹唑啉_4_基氧基）小[(❼_2·側 氧基-3-(3-側氧基_3,4_n_苯并π，4ρ塞嘻冬基—号唑 136394.doc 200932230 0定-5-基甲基]-°比哈咬-2_基甲基）_乙醯胺； • 6-{(i〇-5-[(3/? *，M*)-3_胺基 _4-(6-曱氧基-啥唑啉-4-基 氧基）-"比咯啶-1-基甲基]·2-側氧基号唑啶-3-基}-4//-苯 并[1，4]噻嗪-3-酮； 甲氧基-唾唾啉-4-基氧基）_2_ • [1，2,3]三唑-1-基甲基比咯啶-1-基甲基]-2-側氧基号唑 • 啶-3-基}-4//-苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -6-{(/〇-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基）-哌啶-丨_基甲 ❹ 基]-2-側氧基号β坐υ定-3-基}-4打-苯并[1，4]嚷噪_3_網； -6-{(及)-5-[(3/?*，Μ*)-3-經基-4-(6-曱氧基·啥 „坐琳 _4_基 氧基）-°比略咬-1-基甲基]-2-側氧基号嗤咬_3_基笨 并[1，4]噻嗪·3-酮； 羥基-4-(6-曱氧基-喹唑啉 _4_基 乳基）-°比略π定_1_基甲基]_2-側氧基号嗤咬_3 _基} 笨 并[Μ]噻嗪-3-酮； 或έ亥化合物之鹽。 ® 9·如請求項1至3中任一項之式I化合物，其係選自以下各 物： ·6·{(Α)-5-[3-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基胺基）-吖丁 咬1基甲基]-2-側氧基-十坐咬_3_基}-4//-苯并[1，4]十秦_ • 3-酮； 6 {(及)-5-[3-(6-甲氧基_[1，5]嗜咬-4-基胺基）·吖丁啶_ι_ 基甲基]-2-側氧基_呤唑啶_3_基}_4/^苯并[丨川噚嗪·3_ 酮； 136394.doc 200932230 -6-{(Λ)-5-[3-(6 -甲氧基-喹琳-4-基胺基）-π丫丁咬-1-基曱 基]-2-側氡基-呤唑啶_3_基丨_4//_苯并[1，4]哼嗪-3-酮； -6-((Λ)-5-{3-[(3-氟-6-甲氧基-[1，5]嗉啶-4-基甲基）-胺 基]-吖丁啶-1-基甲基卜2-侧氧基-噚唑啶-3-基）-47/-苯并 [1，4]喝唤-3-酮； -6·((/?)-5-{3-[(6-甲氧基-[1,5]嗉啶-4-基甲基）-胺基]-吖 丁咬-1_基甲基}_2_側氧基-嘮唑啶-3-基）-4//-苯并[1，4]噚 嗪-3-酮； Ο 氟-6-曱氧基-喹啉-4-基甲基）-胺基]-吖 丁咬-1-基曱基}_2-側氧基—V»号唑啶_3_基）_4//_苯并 嗪-3-酿I ; -6_((i?)-5-{3-[(6-甲氧基-喹啉_4_基甲基）-胺基]-吖丁 啶-1-基曱基}-2-側氧基^号唑啶_3_基）_4//_苯并[丨，々]哼嗪_ 3-酮； -(/〇-3-(2,3-二氫-苯并[L4]二氧雜環己烯 _6 基）_5_[3_ (6-f氧基-喹唑啉_4_基氧基甲基）_吖丁啶基曱基]-崎唑 ® 咬-2-酮； -6_{(/〇-5-[4-(6-甲氧基-喹唑啉_4•基氧基）_哌啶-丨·基甲 • 基]_2_側氧基—啰唑啶基卜4//-苯并Π，4]噚嗪_3_酮； N {(3i?，4/?*)-4-(6-曱氧基.啥唑琳_4基氧基）小[(R)_ 2-侧氧基-3-(3-側氧基-3,4_二氫也笨并π，4]嗟嘻·6•基）_ 呤唑啶-5-基曱基]-吡咯啶_3_基卜乙醯胺； -W-3-(6,7-二氫-Π，4]二氧雜環己烯并[2,3_y噠嗪小 基）-5-[3-(6·甲氧基-嗜吐琳_4·基氧基）“比㈣小基甲基卜 136394.doc 200932230 p号吐啶-2-酮； -6·((θ)·5-{3-[(3-曱氧基-喹喏啉-5-基曱基）-胺基]-吖丁 啶-1-基曱基}-2·側氧基·啰唑啶-3-基）-4//-苯并[1,4]噚嗪-3-酮； -6-{(Λ)-5-[4-(6-曱氧基-[1，5]喑啶-4-基胺基）-哌啶-1-基 甲基]-2-側氧基-呤唑啶_3_基}_4//_苯并tl，4]噚嗪-3-酮； ' -6·{(Λ)-5-[3-(6-曱氧基-[1，5]喑啶-4-基胺基）-吖丁啶-1- 基甲基]-2-側氧基号唑啶_3_基苯并[1，4]噻嗪-3- ❹ _ ; -6-{(/0_5-[3-(6-曱氧基-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶-1·基甲 基]-2-側氧基-呤唑啶_3_基丨_4//_苯并[1，4]噻嗪-3-酮； -4-{1-[(/〇-2-側氧基-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2//-苯并 [1，4]噻嗪-6-基）-啰唑啶_5_基甲基吖丁啶_3_基胺基}-喹 琳-6-甲猜； _6-{(/〇·5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶-1·基甲基]-2-側氧基号。坐咬-3-基苯并[1，4]噻嗪-3-酮； ® -6-{(Λ)·5-[4-(6-甲氧基-[ι，5]嗉啶_4_基胺基）-哌啶-1-基 曱基]-2-侧氧基嗤咬_3_基}_4孖_苯并[1，4]°塞唤-3-酮； -6-{(/?)_5-[4-(6-甲氧基-喹啉_4_基胺基）-哌啶-卜基甲 基]-2-側氧基号嗤咬_3-基}_4尺-苯并[1，4]嘆嗪-3-酮； • -(Λ)-3-(2,3-二氫-笨并[1，4]二氧雜環己烯-6-基）-5-[3- (6-甲氧基-[1，5]嗉啶_4-基胺基）_吖丁啶-1-基曱基]号吐 啶-2-酮； -6-{(R)-5-[3-(6-氟-喹啉-4-基胺基）-吖丁啶-1-基甲基]- 136394.doc 200932230 2側氧基坐°定_3-基}-4//-苯并[1，4]喝嗪-3-酮； "(^)'3-Γ9 Ί AT W，3-二虱-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基）_5_η (6-Ψ ^ LJ • 基'啥琳·4-基氧基）-吖丁啶-1-基甲基]-吁唑咬_2 或該化合物之鹽。 10. 11.
    升馬如請求項 物或其醫藥學上可接受之鹽 項所定義之式I化合 中^醫藥&合⑯’其含有作為有效成份之如請求項19 項所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及 至^ 種治療惰性賦形劑。 12. 種如叫求項1至9中任一項所定義之式以匕合物或其醫藥 學上可接跫之鹽的用途，其係用於製造用於預防或治療 細菌感染的藥劑。 ❹ 136394.doc 200932230 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 0
    136394.doc -6-
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