TW200924745A - Organic compounds - Google Patents

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TW200924745A
TW200924745A TW097139070A TW97139070A TW200924745A TW 200924745 A TW200924745 A TW 200924745A TW 097139070 A TW097139070 A TW 097139070A TW 97139070 A TW97139070 A TW 97139070A TW 200924745 A TW200924745 A TW 200924745A
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cyclohexyl
hydroxy
modulator
phenylethynyl
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TW097139070A
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Daniel Umbricht
Baltazar Gomez-Mancilla
Fabrizio Gasparini
Paolo Therese Di
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Novartis Ag
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Description

200924745 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物之新穎醫藥用途，其可用作促 代謝型麵胺酸鹽受體調節劑（"mGluR調節劑”）’包括促代 謝型麩胺酸鹽受體拮抗劑（”mGluR·拮抗劑"）。具體而言’ . 本發明係關於促代謝型麩胺酸鹽型-5受體拮抗劑（"mGluR5 . 拮抗劑"）之新穎用途。 【先前技術】 O WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、 WO 2005/044265 ' WO 2005/044266、WO 2005/044267 ' • WO 2006/1 14262 及 WO 2007/071358 揭示 mGluR5 拮抗劑及 ^ 其作為醫藥之用途。 人們已驚奇地發現具有mGluR調節活性（具體而言拮抗 活性）之化合物可用於治療帕金森氏病及與帕金森氏病相 關的病症。具體而言，人們已發現mGluR調節劑可用於治 療運動障礙（一種與帕金森氏病及其治療相關的病症）。具 〇 體而言，人們已發現mGluR5調節劑（例如mGluR5拮抗劑） 可用於治療帕金森氏病及相關病症（例如帕金森氏運動障 礙，例如，帕金森氏病左旋多巴（L-dopa)誘導之帕金森氏 運動障礙）。 【發明内容】 因此，本發明之第一態樣係關於mGluR調節劑用於治療 (無論是治療性還是預防性）、預防及/或延遲帕金森氏病 及/或其相關病症加劇之用途。在一個實施例中，本發明 135208.doc 200924745 係關於mGluR調節劑（例如拮抗劑）用於治療、預防、及/或 延遲帕金森氏運動障礙（例如，帕金森氏病左旋多巴（L_ dopa)誘導之運動障礙（PD_LID))加劇之用途。 本發明之又一態樣係關於用於治療、預防或延遲有此治 療布要的個體之帕金森氏病及/或與帕金森氏病相關的病 症加劇之方法，其包含向該個體投與治療有效量之 mGluR(例如mGluR5)調節劑。在一個實施例中，該方法係 用於治療、預防及/或延遲帕金森氏病（例如，帕金森氏病 左旋多巴（L-dopa)誘導之運動障礙（PD_LID))之加劇。 本發明之又一態樣係關於包含mGiuR(例如mGluRS)調節 劑之醫藥組合物，其用於治療、預防或延遲帕金森氏病 及/或與帕金森氏病相關的病症之加劇。在一個實施例 中，該組合物係用於治療、預防及/或延遲帕金森氏病（例 如，帕金森氏病左旋多巴（L_d〇pa)誘導之運動障礙（pd-LID))之加劇。在一個實施例中，該醫藥組合物用於治 療、預防或延遲帕金森氏病之加劇。 本發明之又一態樣係關於使用mGluR(例如mGluR5)調節 劑製造具有下列用途之藥物：治療、預防或延遲帕金森氏 病及/或與帕金森氏病相關的病症之加劇。在一個實施例 中’該藥物係用於治療、預防或延遲帕金森氏病（例如， 帕金森氏病左旋多巴（L-d〇pa)誘導之運動障礙（PD-LID))之 加劇。 【實施方式】 mGluR調節劑可為mGluR5調節劑。在某些實施例中 135208.doc 200924745 mGluR調節劑係mGluR(例如mGluR5)拮抗劑。 在本說明書中，若未給定其他具體定義，則使用下述定 義： "烷基"代表直鏈或具支鏈烷基，較佳代表直鏈或具支鏈 cN12烷基’尤佳代表直鏈或具支鏈Cl 6烷基；例如，甲 基、乙基、正或異丙基，正、異、第二或第三丁基、正戊 基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基正-- 烷基、正十二烷基，其中尤佳者為甲基、乙基、正丙基及 異丙基。 "烷二基"代表藉由兩個不同碳原子鍵結至分子之直鏈或 具支鏈烷二基，其較佳代表直鏈或具支鏈烷二基，尤 佳代表直鏈或具支鏈C!.6烷二基；例如，甲二基（_CH2_)、 1，2·乙二基（-CH2-CH2-)、ι，ι_ 乙二基（(_CH(CH3)-)、u_、 1，2-、1，3-丙二基及 u_、12_、13_、M 丁二基，其中尤 佳者係甲二基、二基、丨，2•乙二基、i，3_丙二基或 1，4- 丁 二基。 烷氧基、"烷氧基烷基"、，，烷氧基羰基"、"烷氧基羰基 烧基”及”南代烧基"中之每—烧基部分具有與上述,·烧基•，定
義相同之含義D 烯基代表直鏈或具支鏈烯基，較佳C2-6烯基，例如乙 稀基稀丙基、1_丙稀基、異㈣基、2_ 丁稀基、2·戊稀 基、、2_己稀基等，且較佳代表C2.4稀基。 烯土代表由兩個不同碳原子鍵結至分子之直鍵或具_ 支鏈烯一基，其較佳代表直鏈或具支鏈C2_6烯二基；例 135208.doc 200924745 w，-ch=ch-、-ch=c(ch3)-、_ch=ch-ch2-、-c(ch3)=ch- CH2- ' -CH=C(CH3)-CH2- > -CH=CH-C(CH3)H- ^ -CH=CH- CH=CH-、-C(CH3)=CH-CH=CH-、-CH=C(CH3)-CH=CH·， 其中尤佳者係-CH=CH-CH2-、_(：Η=(：ΗπΗ=(^_。 ••炔基"代表直鏈或具支鏈炔基，較佳C2_6炔基，例如， 乙烯基、炔丙基、1-丙炔基、異丙烯基、1(2或3) 丁炔 • 基、i-(2·或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，較佳代表c2-4 炔基且尤佳代表乙炔基。 "芳基”代表芳香烴基團、較佳C6_i〇芳香烴基團；例如苯 基、萘基，尤佳苯基。 • "芳烷基"表示鍵結至"烷基"之"芳基"（二者均如上文所定 _ 義）’且代表（例如）节基、cc-甲节基、2·苯乙基、α，α•二甲 苄基，尤佳苄基。 "雜環"代表含有至少一個雜原子之飽和、部分飽和或芳 香環系統。較佳地，雜環由3至丨丨個環原子組成，其中環 © 原子中卜3個環原子係雜原+。雜環可以單環系統或以雙 環或三環系統存在，較佳以單環系統或以苯環系統存在。 雙環或三環系統可藉由兩個或更多個ί衰之增環反應、藉由 • 橋接原子（例如，氧、硫、氮）或藉由橋接基團（例如烧二基 . 4稀二基）形成。雜環可由一或多個選自由下列組成之群 之取代基取代：氧代基（=:〇)、函素、硝基、氣基、院基、 fHn氧基、絲基院基、絲基幾基、貌 1幾基燒基、齒代院基、芳基、芳氧基及芳基烧基。雜 袁p刀之實例包括吼嘻…比略琳"比嘻咬、吼峻…比唑 135208.doc 200924745 啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、三唑、三唑啉、三 唑啶、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、二氮唑(噁二 唑）、二氧戊環、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、噁唑、噁 唑啉、噁唑啶、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑啶、噻唑、噻 唑啉、噻唑啶、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑啶、噻二唑、 喧一坐淋嗟一 °坐Π定、°比。定、六氫。比咬、達嗓、η比唤、六 . 氫吡嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、噁 φ 秦、噻嗪、二噁英、嗎啉、嘌呤、蝶呤，及對應苯環雜 環，例如吲哚、異吲哚、香豆素、苯并呋喃肉啉、異喹 嘛、肉啉及諸如此類。 _ "雜原子"係除碳及氫外之原子，較佳係氮（Ν)、氧（〇)或 • 硫（S)〇 "鹵素"代表氟、氣、溴或碘，較佳代表氟、氯或溴且尤 佳代表氣。 本文闞述各種具有mGluR(具體而言mGluR5)調節活性之 φ 化合物。在說明書提及本發明之化合物、試劑或活性成分 時’除非另有說明，否則此一般意指具有mGiuR調節活性 之化合物。在本發明之實施例中’ mGiuR調節劑係mGiuR5 拮抗劑。當說明書提及mGluR拮抗劑時，此一般意指包括 • 能與mGluR相互作用以抑制天然配體對mGluR之作用以使 得（例如）mGluR表現細胞之反應途徑不受到刺激之化合 物。 在一個實施例中，mGluR調節劑係mGluR5拮抗劑。 本發明之化合物可呈游離或酸加成鹽形式存在。在本說 135208.doc -10- 200924745 明書中’除非另有說明，否則，當提及"本發明之 ，應理解為涵蓋呈任何形式（例如，游離驗或酸加成：物形 式)之化合物。亦包括不適於醫藥用途但可用於(例如二離 或=化本發明之游離化合物（例如苦味酸鹽、或過氣酸刀鹽） :物（適1療料，僅使用醫藥上可接受之鹽或游離化 :物（適㈣’可呈醫藥製劑之形式），且因此該等係較佳
應瞭解’對方法之任何論述或提及活性成分時，亦包括 醫藥上可接受之鹽。舉例而言’若該等活性成份具有至少 -個鹼性中心，則其可形成酸加成鹽。若需要，亦可形成 具有另外存在的鹼性中心之相應酸加成鹽。具有酸基團 (例如COOH)之活性成分亦可與鹼形&鹽。活性成分或其 :藥上可接受之鹽亦可呈水合物形式使用或可包括用於結 晶作用之其他溶劑。mGluR5調節劑（例如拮抗劑）及其製造 之實例已衆所周知’例如可自w〇 〇3/〇47581及w〇 2006/114262中獲知，二者均以引用方式併入本文中。 由於本發明之化合物及其鹽中可存在不對稱碳原子，故 該等化σ物可呈光學活性形式，或呈光學異構體混合物之 形式存在，例如，呈外消旋混合物或非對映異構體混合物 之形式所有光學異構體及其混合物（包括外消旋混合物） 皆係本發明之部分β 在一個實施例中，„1(}11111調節劑係呈游離驗或酸加成鹽 形式之式（I)化合物 135208.doc -11 - 200924745
其中 R 代表視情況經取代之烷基或視情況經取代之节基；且 R 代表氫（H)、視情況經取代之烷基或視情況經取代之 >基；或
R1及R2與其所連接之氮原子共同形成具有小於14個環原子 之視情況經取代之雜環； R3代表_素、烷基、烷氧基、烷基胺基或二烷基胺基； R 代表經基（0H)、鹵素、烷基或烷氧基； Q 代表CH、CR4或N ; V 代表CH、CR4或N ; W 代表CH、CR4或N ; X 代表CH或N; γ 代表CH、CR3或N ; Z 代表CH2、NH或Ο ;且 前提條件係Q、V及W不能同時為N。 在另一實施例中，mGluR調節劑係呈游離鹼或酸加成鹽 形式之式（II)化合物，其中式（II)化合物係其中Q、V及w中 至少一者係N之式（I)化合物。 在又一實施例中’ mGluR調節劑係呈游離鹼或酸加成鹽 形式之式（III)化合物’其中式（ΙΠ)化合物係其中γ係CR3之 式（Π)化合物。 下文對式（I)、（II)及（ΠΙ)及相應中間體化合物中存在之 135208.doc -12- 200924745 較佳取代基、較佳數值範圍或較佳基團範圍加以定義。 X 較佳代表CH。 Y較佳代表<：11或CR3，其中r3較佳代表鹵素，尤佳代表 氣。 2 較佳代表NH。 R較佳代表氟、氛、c 1 *烷基（例如甲基）。 R3尤佳代表氣。
及R較佳與其所連接之氮原子共同形成具有3·η個環原 子及1-4個雜原子之未經取代或經取代之雜環；雜原 子係選自由Ν、〇、s組成之群，取代基係選自由下列 成之群·氧代基（=〇)、經基、南素、胺基、硝基、 氛基C〗.4貌基、Ci4炫氧基、Ci4院氧基院基、b 烷氧，幾基、c,.道氧基幾基院基、Ci4齒代炫基、 CH。方基、齒代-Cw芳基、Ce丨G芳氧基及^嘗芳基_
R及R與其所i^接之氮原子共 3個雜原子之未經取代、 原子係選自由N及0組成 及Cl·4燒基組成之群。 同形成具有5-9個環原子及b 單或雙重經取代之雜環；雜 之群；取代基係選自由鹵素 之氮原子共同形成選自由下列組成
Rl及R2較佳與其所連接 之群之未經取代、
單或雙重經取代之雜環：
135208.doc 13 200924745
且取代基係選自由下列組成之群：氟、氣、曱基、乙 基、丙基、丁基、三氟甲基、氟丙基及二氟丙基。 ❹
R1及R2較佳彼此獨立地代表Ci_C4烷基或苄基，視情況經 C1-C4烧氧基或鹵素取代。 上述一般或較佳基困定義均適用於式（1)、（11)及（111)之 最終產物且相應地，在每一情形中亦適用於製備所需之起 始材料或中間體。該等基團定義可隨意地相互組合，即包 括給定較佳範圍間之組合。此外，個別定義可能不適用。 本發明較佳者係含有上述較佳含義之組合之式（I)、（11) 及（III)之化合物。 本發明尤佳者係含有上文所列舉的尤佳含義之組合之式 (I)、（Π)及（III)之化合物。 ° 本發明極佳者係含有上文所列舉的極佳含義之組合之式 (I)化合物。 較佳者係其中R2代表未經取代或經取代雜環之式（1)、 (II)及（III)之彼等化合物。 > 尤佳者係如下所示之式（IIa至IIe)之化合物： 135208.doc •14· 200924745
(Ha) 其中取代基具有本說明書中所給定之含義； R1、
FT X、
x〇R
N Z (Hb) 其中取代基具有本說明書中所給定之含義； (He) 其中取代基具有本說明書中所給定之含義；
(lid) 其中R4代表C,-C4烧基、較佳甲I，且其他取代基具有本 說明書中所給定之含義；
(lie) 其中R代表it、較佳氯，且其他取代基具有本說明書中 所給疋之含義。 本發明之更佳化合物具有如下所示之式（IIIawIIe): N z (Ilia) 135208.doc 15 200924745 其中所有取代基具有本說明書中所給定之含義；
(nib) 其中取代基具有本說明書中所給定之含義；
(HIc) ❹ 其中取代基具有本說明書中所給定之含義；
其中R代表c^-C4烷基、較佳甲基，且其他取代基具有本 說明書中所給定之含義；
其中R4代表鹵素、較佳氣，且其他取代基具有本說明書中 所給定之含義。 式（I)、（II)及（III)之較佳化合物包括本文所給定實例中 所闡述之彼等化合物。 在另一實施例中’ mGluR調節劑係呈游離鹼或酸加成鹽 形式之式（IV)化合物： 135208.doc 16 200924745
其中 m 係0或1 ί η 係0或1 ，且 A 係羥基 y X 係氫， 且 Y 係氫， 或 A 與X或與Y形成單鍵； R〇 係氫； (C卜4)烷基；（C卜4)烷氧基；三氟甲基；鹵 素；氰基；硝基；-COOR! ’其中R,係（Cl 4)烷基；或 -COR2，其中R2係氫或（Cm)烷基；且 R 係-COR3、·〇ΟΟΙ13、-CONR4R5 或 _s〇2r6，其中尺3係 ❹ (C〗_4)烧基、（C3-7)環院基或視情況經取代之苯基、2_u比咬 基或2-嗟吩基；R4及R5各自獨立為氫或（Cb4)燒基；且r6係 (C〗·4)烷基、（C3·7)環烷基或視情況經取代之苯基， R' 係氫或（Cm)烷基，且 R" 係氫或（Cm)烷基，或 R' 與RM共同形成基團-CH2-(CH2)m- 其中m係0、1或2，在此情形下η及m中之一者不為〇， 限制條件係當η係0、A係羥基、X及Y均為氫、尺係c〇〇Et 且R，與R，'共同形成-(CH2)2·基團時，R〇不為氫、三氟甲基 135208.doc -17- 200924745 及甲氧基。 式（iv)之實例性化合物包括： (-)-(3aR，4S，7aR)-4-經基-4-間-甲苯基乙炔基·八氫_0引哚小 曱酸曱酯 (-)-(3aR，4S，7aR)-4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基·八氫_0引哚小 曱酸乙酯 (-)-(3&11，48,7&1〇-呋喃-2-基-(4-羥基_4-間-甲苯基乙炔基-八 風-0弓丨0朵-1 -基）-甲基嗣 (±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氣苯基乙炔基）_4_羥基-八氫引 哚-1 -曱酸乙酯 (±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基）_4_羥基-八氫_〇引 哚-1 -曱酸乙酯 (3aRS，4SR，7aRS)-4_羥基-4-苯基乙炔基-八氫-吲哚-卜甲酸 (S)(四氮β夫喃-3-基）醋 (3aRS，4SR，7aRS)-4_羥基-4-苯基乙炔基-八氫-吲哚-ΐ_甲酸 (R)(四風β夫喃-3-基）醋 (33尺8,48尺，7&118)-4-經基-4-(3-氣苯基乙炔基）_八氫-11弓丨〇朵-1-甲酸-(S)(四氫呋喃-3-基）酯 (±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羥基-4-間-甲苯基乙炔-八氫-吲哚-1-曱酸乙酯 (±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(4 -氟-苯基乙快基）-4 -經基-八氫-β引 哚-1 -曱酸乙酯 (土)-(3&1^8,481^，7&1^8)-4-(3-氣苯基乙快基）-4-經基-1-曱炫)續 醯基-八氫-ο引〇朵 135208.doc •18· 200924745 (±)-(3&1^,731^)-4-苯基乙炔基-2,3,3&，6,7,7&-六氫-吲哚-1-曱酸乙酯及（±)-(RS)-4-苯基乙炔基-2,3,5,6,7,7&-六氫-吲哚- 1- 曱酸乙酯 (±)-(3RS，7aRS)-2,2,2-三氟-1-(4-苯基乙炔基-2,3,3a，6,7,7a-六氮引β朵-1-基）_乙嗣 (土)-(RS)-4-臂-f苯差乙炔基-2,3,5,6,7,7玨-六氫-吲哚-1-曱 酸乙酯 (±)-(3RS，7aRS)-4 -总-尹哀基乙炔基_2,3,3a，6,7,7a-六氫-0引 哚-1 -曱酸乙酯 (±)-(3RS，7aRS)-4-(4-氣-笨基乙快基）_2,3,3a，6,7,7a-六氫·°引 哚-1 -曱酸乙酯 (±)-(3118,7&118)-4-(2-氟-苯基乙炔基）_2,3,3&，6,7,7&-六氫-吲 哚-1 -甲酸乙酯 (±)-(3RS，7aRS)-4-(3-氟·笨基乙炔基）_2,3,3&，6,7,7&-六氫-»引 哚-1 -曱酸乙酯 (±)-(RS)-4-(3-氟-苯基乙炔基）-2,3,5,6,7,7a-六氫引哚-1-曱 酸乙酯 (±)-(3RS，7aRS)-4-(3-曱氧基·苯基乙炔基）_2,33a，67,7a 六 氫-吲哚-1-甲酸乙酯 (±)-(RS)-4-(3-曱氧基-苯基乙炔基）_2,3,5,6,7,7a-六氫-吲哚_ 1 -曱酸乙酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-經基-4-苯基乙炔基·八氫_異0弓丨n朵· 2- 甲酸乙酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)_4·羥基-4_間-甲苯基乙炔基_八氫異 135208.doc -19- 200924745 吲哚-2-甲酸乙酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-對甲基苯乙炔基-八氫-異吲 哚-2-曱酸乙酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氰基-苯基乙炔基）-4-羥基-八氫-異吲哚-2-甲酸乙酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-(3-曱氧基-苯基乙炔基）·八 氫-異吲哚-2-曱酸乙酯 (±)-(3aRS，4RS,7aSR)-4-(3-氟-苯基乙炔基）-4-羥基-八氫-異 〇 吲哚-2-甲酸乙酯 (±)-(3aRS,4RS，7aSR)-4-羥基-4-苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-甲酸茗三-丁酯 (±)-(3&118,4118,7&811)-4-羥基-4-間-曱苯基乙炔基-八氫-異 吲哚-2-甲酸第三-丁酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羥基-4-間-曱苯基乙炔基-八氫-異 吲哚-2-甲酸曱酯 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-呋喃-2-基-(4-羥基-4-間-甲苯基乙炔 〇 基·八氫-異吲哚-2-基）-曱基酮 (±)-(3aRS，4RS，7aSR)-環丙基-(4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基-八氫-異吲哚-2-基）-甲基酮 ' (±)-(3aRS，4RS,7aSR)-(4-羥基-4-間-甲苯基乙炔基-八氫-異 0引0朵-2 -基）-1比咬-3 _基-曱基_ (士 )-((1 SR，3SR)-3-羥基严苯羞乙炔基-環己基）-甲基-胺基曱酸曱酯及（±)-((lRS，3SR)-3-羥基f苯差乙炔 基-環己基）-曱基-胺基曱酸曱酯 (±)-(lRS，3SR)-((3-羥基f茗羞乙炔基-環己基）-(4-曱 135208.doc 20- 200924745 氧基-苄基）-胺基甲酸乙酯 (士 )-(lRS，3RS)-((3-羥基-3-β- P苯基乙炔基_環己基）-(4-甲 氧基-苄基）-胺基甲酸乙酯 (±H(lRS，3SR)-3-羥基-3-(3-甲氧基-笨基乙炔基）_5,5_二甲 基-環己基]-甲基-胺基甲酸甲酯 (±)-(1118,38尺)-(3-經基-5,5-二甲基-3-房7-严哀基乙炔基-環 己基）-甲基-胺基甲酸甲酯 (土)_[(1尺8,38尺)-3-(3-氟-苯基乙炔基）-3-經基-5,5-二甲基-環 己基]-甲基-胺基甲酸甲酯 (士)_[(1尺8,3118)-3-(3-|1··笨基乙炔基）-3 -經基環己基]-甲 基-胺基甲酸甲酯 (士 )-[(lRS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基）-3 -經基-環己基]-甲 基-胺基曱酸曱酯 (±)-[(lRS，3RS)-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基）_環己基]-甲基-胺基甲酸曱酯 (±)-[(lRS，3SR)-3-羥基-3-(3-曱氧基·苯基乙炔基）·環己基]-甲基-胺基甲酸甲酯 (土)-[(lRS，3RS)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-甲 基-胺基甲酸曱酯 (±)-[(lRS，3SR)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-甲 基-胺基曱酸甲酯 (±)-(lRS，3RS)-N-(3-羥基-3-間·甲苯基乙炔環己基）-乙醯 胺 (±)-(1118,3 811)->^(3-羥基-3-間-甲苯基乙炔基-環己基）-乙 135208.doc -21 - 200924745 醢胺 (士 )-(lRS，；3RS)-(3-羥基_3_間-甲苯基乙炔基環己基）胺基 甲酸乙酯 (士)-(1118,3311)-(3-羥基_3_間_曱苯基乙炔基_環己基）_胺基 曱酸乙酯 (±)-(lRS，3RS)-[3-(3-氟·苯基乙炔基）·3_羥基_環己基]_胺基 曱酸乙酯 (土)-(1118,3 811)-[3-(3-氧-苯基乙炔基）_3_經基-環己基]-胺基 甲酸乙酯 (±)-(lRS，3RS)-[3-(3 -曱氧基-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]_ 胺基曱酸乙酯 (±)-(lRS，3RS)-N-[3-(3_氟-苯基乙块基）-3-經基·環己基]-乙 醯胺 (±)-( 1RS，3 SR)-N-[3-(3 -氟-苯基乙炔基）-3-經基-環己基]-乙 醯胺 (土)-(lRS，3SR)-[3-羥基-3_(3-甲氧基-苯基乙炔基）·環己基]· 胺基甲酸乙酯 (±)-(lRS，3RS)-N-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基）_環己 基]-乙醯胺 (±)-(lRS，3SR)-N-[3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基）_環己 基]-乙酿胺 (±HlRS，3RS)-[3-羥基小(3-曱氧基-苯基乙炔基）_環己基]_ 胺基甲酸農丁酯 (±)-(lRS，3SR)-[3-羥基-3-(3·甲氧基·苯基乙炔基）_環己基]_ 135208.doc -22 ‘ 200924745 胺基甲酸篇三-丁酯 (±)-(lRS，3RS)-(3-羥基-3-間·曱苯基乙炔基_環己基）_胺基 甲酸第三-丁酯 (士)-(1118’3 811)-(3-羥基-3-間_甲苯基乙炔基_環己基）-胺基 曱酸第三-丁酯 (±)-(lRS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基）_3_羥基_環己基卜胺基 曱酸第三-丁酯 (±)-(11^，3 811)-[3-(3-氟_苯基乙炔基）_3_羥基_環己基]_胺基 ® f酸第三-丁酯 (±)-(lRS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基）·3_羥基_環己基]-胺基 曱酸甲酯 (±)-(lRS，3SR)-[3-(3 -氟苯基乙炔基）_3-羥基-環己基]-胺基 曱酸甲酯 (±)-(3-苯基乙炔基-環己-2-烯基）-胺基甲酸乙酯及（±)-3·苯 基乙炔基-環己-3-稀基）-胺基甲酸乙酯 φ (±)-甲基-(3-苯基乙炔基-環己-3-烯基）-胺基曱酸乙酯 (±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5·苯基乙炔基-八氫喹啉-1-甲酸乙酯 -(士)_[(4&118,58尺，8&811)-5-(3-氣-苯基乙炔基）-5-經基-八氫-唾嚇·_1-基]-β夫鳴-2-基-甲基綱 (±)-[(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3 -氣-苯基乙炔基）-5-經基-八氫_ 喧嚇·_1-基]-β夫基-甲基嗣 (±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-(3 -氣-苯基乙块基）-5 -經基-八氮-啥 啉-1-曱酸第三-丁酯 135208.doc -23- 200924745 (±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氣-苯基乙炔基）-5-羥基-八氫_ 喹啉-1-基]-嗎啉-4-基-曱基酮 (±)-[(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3-氣-苯基乙炔基）-5-羥基-八氫_ 啥琳-1-基]-(4 -曱基·六氫0比嗓-1-基）-甲基嗣 (±)-(4aRS,5RS，8aSR)-5_(3-氯-苯基乙炔基）-5-羥基·八氫-喹 啉-1-曱酸乙酯及（士)-(4aRS，5SR，8aSR)-5-(3·氣-笨基乙炔 基）-5-羥基-八氫-喹啉-1-甲酸乙酯 (±)-(4&118,5 8尺，8&81〇-5-羥基-5-間-曱苯基乙炔基-八氫-喹 啉-1 -曱酸乙酯 (±)-(4aRS，5RS，8aSR)-5-羥基-5-間-甲苯基乙炔基-八氫喹 琳-1-曱酸乙醋。 在又一實施例中’ mGluR調節劑係呈游離鹼或酸加成鹽 形式之式（V)之化合物：
(V) 其中 r1代表氫或烧基； R2代表未經取代或經取代雜環·戍 r2代表未經取代或經取代芳武. r3 代表烷基或鹵素； X 代表單鍵或烧二基-美 . 土團’視情況間插一或多個氧原 I35208.doc •24· 200924745 子或嫁基或幾基氧基。 式（v)之實例性化合物包括. 呋喃-3-甲酸[(lS，3S)_3-(3_氣·苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3_(3_氯·苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 呋喃-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3_氣-苯基乙炔基）-3-羥基·環己基]- 醯胺 3H-咪嗤-4-甲酸[(1R，3R)-3_(3_氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 3H-咪唑-4-甲酸[(1 S，3S)_3_(3_氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-酿胺 411-[1，2,4]三!7坐-3-曱酸[(1尺，311)-3-(3-氣-笨基乙块基）-3-經 基-環己基l·醯胺 41^-[1,2,4]三嗤-3-曱酸[(18,38)_3_(3_氣_苯基乙快基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 2-甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(lR，3R)-3-(3·氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 义[(±)-(111，311)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-3,4-二氟-苯曱醯胺 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-2-曱酸[(±)-(lR,3R)-3-(3-氣苯 基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 5-甲基比嗪-2-甲酸[(±)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 135208.doc -25- 200924745 喧喔你-2-甲酸-氣·苯基乙炔基）-3-經基-環己基]-醯胺 苯并吱喃-2-甲酸氣-笨基乙炔基）-3-羥 基-環己基]_酿胺 苯并β惡唑-2-甲酸[ΟΗ1Κ，3Κ·)-3-(3 -氣-苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 2,5-二甲基-咬喃_3_甲酸[(土)_(1尺，3尺)-3-(3_氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 (R，S)-四氫-呋喃-3·曱酸[(士)_(1R，3R)_3_(3-氣-苯基乙炔基）· 3-羥基-環己基]-醯胺 〇夫鳴-3-甲酸（（1R，3R)_3_經基_3_間-甲苯基乙炔基-環己基）-醯胺 呋喃·3-甲酸（（lS，3S)-3-羥基-3-間-甲苯基乙炔基-環己基）_ 醯胺 呋喃-3-甲酸（(土)-(1 R，3R)-3-經基·3-間-甲苯基乙炔基-環己 基醯胺 呋喃-2-甲酸（（1R，3R)-3_羥基_3_間·甲苯基乙炔基-環己基）_ 醯胺 °夫°南-2-甲酸（（18,38)-3-經基-3-間-甲苯基乙炔基_環己基）- 醯胺 呋喃-2-甲酸（(土MiR,3R)-3-羥基-3-間·曱苯基乙炔基-環己 基醯胺 異噁唑-5-甲酸（UR，3R)-3-羥基-3-間-曱苯基乙炔基-環己 基）-醯胺 135208.doc -26- 200924745 異嗯唑_5-甲酸（（1 S，3S)-3·羥基-3-間-曱苯基乙炔基-環己 基）-醯胺 異°惡吐-5-曱酸（(士)_(lR，3R)-3-經基-3-間·•甲本基乙块基-環 己基）-醯胺 5-甲基-吡嗪-2-甲酸（(±) -(lR，3R)-3-羥基-3-間-甲苯基乙炔 基-環己基）-醯胺 • 4H-[1，2,4]三 0坐-3 -甲酸（(±)-(lR,3R)-3-經基-3·間-曱苯基乙 炔基-環己基）·醯胺 ® 3H-咪唑-4-甲酸（(±HlR，3R)-3-羥基-3-間-甲苯基乙炔基- 環己基）-醢胺 四氫吡喃-4-甲酸（(±MlR，3R)-3-羥基-3-間-曱苯基乙炔基-. 環己基）-醢胺 1_甲基-1H-P米峻-4-甲酸（(±)-( lR，3R)-3-經基-3-間-甲苯基乙 炔基-環己基）-醯胺 (R，S)·四氫-呋喃-2·曱酸（(M-GR，311)-3-羥基-3-間-甲苯基 ©乙炔基-環己基）-醯胺 (R，S)-四氫-呋喃_3-曱酸（(士)-(1R，3R)-3-羥基-3-間-曱苯基 乙炔基-環己基）-醯胺 . 呋喃·3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 呋喃-3-甲酸[(1S，3S)_3_(3_氟-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 D夫喃_2_甲酸[(1R，3R)_3_(3_氟-苯基乙快基）-3 -經基-環己 基]-醯胺 135208.doc •27- 200924745 呋喃-2-f酸[(1S，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]- 醯胺 3H-咪唑-4-甲 酸[(士 )-(lR，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基）-3-羥基_ 環己基]-醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3·氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-3,4-二氟· • 苯甲醯胺 . N-[(lR,3R)-3-(3_氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]_M-二 氟-苯甲醯胺 η比υ定_2_甲酸[(lS，3S)-3-(3 -氣-苯基乙快基）-3-經基-環己基]· 酿胺 β比咬·2_甲酸[(1R，3R)_3_(3·氯苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 N_[(ls，3S)_3-(3-氯·苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-菸醯胺 N_[(1R 3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-菸醯胺 苯并[13]間二氧雜環戊烯-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙 炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 ® 5_甲基·吡唤_2-曱酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基- 環己基]-醯胺 . 2-甲基-咬喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3_氣-苯基乙炔基）_3_羥基_ 環己基]-醯胺 (R) _四氫-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3_氣·苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 (S) -四氫-呋喃-2-曱酸[(1R，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 -28- 135208.doc 200924745 異承吐_5_肀酸[(1S，3S)-3-(3 -氣-本基乙块基）_3_經基-環己 基]-醯胺 5甲其-吡嗪甲酸[(1R，3R)-3_(3-氣-苯基乙炔基）·3·羥基-環己基]-醯胺 2_曱臬-呋喃_3-甲酸[(1R，3R)-3_(3-氣-苯基乙炔基）_3·羥基_ ' 環己基]-醯胺 • 異嗔。坐_5_甲酸[(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3·經基-環己 基]-醯胺 φ :孩+ 土，甲酸[(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3·羥基-環 5-氣·咬喃τ 己基]-醯胺 _ 5氣0夫喊2-甲酸[(1S’3S)_3_(3_氣-本基乙快基）-3 -經基-環 . 己基]-醯胺 (S)-四氫-咬喃+甲酸[(1Κ，3Κ)·3_(3-氣·苯基乙快基）_3_經 基-環己基]-酿胺 (R)-四氫-咬喃I甲酸[(1R，3R)_3_(3-氣-苯基乙炔基）-3_經 β 基-環己基]-醯胺 P N [(1S 3幻_3_(3-氯-苯基乙炔基）-3_羥基-環己基]-異菸醯胺 N [(1R 3ΐυ_3_(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-異菸醯胺 3 5_二氟_吡啶甲酸[(1R，3R)_3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 3 5-二氟_吡啶-2-甲酸[(18,38)_3-(3-氣_苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 ,w ^ ?帘酸[(lS，3S)-3-(3-氣·苯基乙快基）-3-羥基- 6·甲基-σ比呢-丁 環己基]-醯胺 135208.doc -29- 200924745 。承酸[(lR，3R)-3-(3_氣苯基乙炔基）-3-羥基_ 6-甲基-吡啶-2-甲敗， / 環己基]-醯胺 ^ Λ齡f(lR，3R)-3-(3 -氯·本基乙炔基）-3-經基-環 5-氣-吡啶-2-甲酸卜 己基]-醯胺 ^ > 0田酸f(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙快基）-3-羥基-環
5-氣-吡啶-2-甲酸R • 己基]-醯胺 ^ ^，田酸[(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙快基）-3-經基-環 • 6-氣-吡啶-2-甲醍以 己基]•醯胺 β 6_氣_„比咬_2_甲酸[(lS，3S)-3-(3_氣-苯基乙炔基）-3-經基-環 己基]-醯胺 . 5氣j甲某_旧-0比咯_2-甲酸[(1R’3R)_3_(3_氣-苯基乙炔 基）-3-羥基-環己基]-醯胺 5氣1甲基-旧-°比哈-2_曱酸[(lS’3S)-3-(3 -氣-苯基乙炔 基）-3-羥基-環已基]-醯胺 5 -氣-1H-0比哈·2_甲酸[(1R，3R)-3_(3_氯苯基乙快基）_3_經 β 基-環己基]-醯胺 Ρ 5_氣_1Η_„比哈-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3·羥 基-環己基l·醯胺 N_|X1S 3S)-3-(3 -氣-苯基乙炔基）_3·經基-環己基]-4-二甲基 胺基-苯甲酿胺 1Η·β比哈甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 N_[XlS，3S)-3-(3-氣·苯基乙块基）_3_經基-環己基]-4-甲基-苯甲醯胺 -30- 135208.doc 200924745 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）3_經基-環己基]冰甲基_ 苯甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-笨基乙炔基）3·經基環己基]_3氣苯 甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-笨基乙炔基）_3經基環己基]_2_乙基_ 丁醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-笨基乙炔基）-3_經基·環己基]_4_(2,5·二 甲氧基-苯基）-4-氧代_ 丁醯胺 2-(2-苄氧基-乙氧基）-义[(18,38)_3_(3_氯·苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-乙醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基_環己基卜2苯基_ 乙酿胺 小[(13,3 3)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基_環己基]_3_(111_0引 哚-4-基）-丙醯胺 2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基 乙快基）-3 -沒基-環己基]-乙酿胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2-苯氧 基-丙醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2-(2-氟-苯基）-乙醯胺 5-羥基-1H-吲哚-2-甲酸[(1S，3S)_3_(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 1-甲基-1H-吼咯-2-甲酸[(1 S，3S)-3_(3 -氯-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 135208.doc •31 - 200924745 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）·3_羥基_環己基]_對苯曱醯 胺甲酸曱酯 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-笨基乙炔基）_3_羥基_環己基]_2_(2三氟 曱氧基-苯基）-乙醯胺 5-氣->>1-[(18,38)-3-(3-氯-本基乙炔基）_3_經基_環己基]_2_經 基-苯曱醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3·氯-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]_4羥基· 苯甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-乳-苯基乙炔基）_3_經基-環己基]_2_經基· 苯甲醯胺 4-胺基-N-[(lS’3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]_ 苯甲醯胺 4-胺基-5-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基·環己 基]-2-甲氧基-苯甲醯胺 3-胺基-4-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己 基]-苯曱醯胺 3-胺基-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基_環己基]_4· 曱基-苯甲醯胺 2-胺基-N-[(lS，3S)-3-(3 -氣-笨基乙炔基）_3_羥基-環己基]-菸酿胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基_環己基]_4_羥基-3-甲氧基-苯甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣·苯基乙炔基）_3•羥基-環己基]_2_氟-苯 甲醯胺 135208.doc •32· 200924745 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）士經基-環己基Μ.甲烧續 醯基-苯甲醢胺 吼啶-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基•環己基]-醯胺 3-胺基-吡嗪-2-甲酸[(1§，38)-3-(3-氯_苯基乙炔基）-3_羥基-'環己基]-醯胺 6-胺基-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-經基-環己基]_ 菸醯胺 ® 4-(4-胺基-苯曱酿基胺基）_苯甲酸[(1R，3r)-3-(3-氣-苯基乙 炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 • 2,6-二氧代-1，2,3,6-四氫-嘴咬-4-甲酸[(1 S，3S)-3-(3-氯-苯基 乙炔基）-3-羥基-環己基]·醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]•異菸醯胺 3-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-苯 曱醯胺 U N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2,3-二甲 氧基-苯甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-4-氧代-4-•苯基-丁醯胺 2-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-笨基乙炔基）_3·羥基-環己基卜菸 醯胺 5-溴-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基菸 醯胺 異喹啉-1-甲酸[(18,3 8)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環已 135208.doc -33- 200924745 基]-醯胺 β祕fnS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-經基環己基]-吡嗪-2-甲酸u 酿胺 β吡啶-2-甲酸[(1S，3S)_3-(3_氣-苯基乙快基）-3_ 3_苯甲酸多 羥基-環己基]-醯胺 N_[(ls>3Sh3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2-曱基-終酿胺 喧喔琳_2-甲酸[(lS，3S)-3-(3 -氣-本基乙块基）_3_經基-環己 基]-醯胺 建嗪-4-甲酸[(lS，3S)-3-(3 -氣-苯基乙炔基）_3_經基-環己基]-醯胺 N-[(lS,3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2-甲基硫 基-菸醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基卜4·三氟甲 基-菸醯胺 2-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]_異 菸醯胺 2-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙块基）3·經基_環己基]_6_曱 基-菸醯胺 6-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）3經基環己基]_终 醯胺 2-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-笨基乙炔基)·3羥基環己基]_6•甲 基-異菸醯胺 N-[(1S，3S)-3♦氣·苯基乙快基）_3_絲·環己基]_2_(4,5-二 135208.doc -34 - 200924745 甲氧基_3-氧代“，3-二氫-異苯并呋喃_1-基）_乙醯胺 1 4 5 6_四氫-環戊基吡唑-3-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙快 基）-3-羥基-環己基]-醯胺 N_[(ls，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]吲 哚-2-基）-丙醯胺 6_kis，3S)-3-(3-氣-苯基乙快基）-3 -經基-環己基胺基甲酿 基]-吡啶-2-甲酸異丙醋 喹啉-6-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基·環己基]_ 醯胺 5-曱基-異噁唑-4-甲酸[(1s，3S)_3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 苯并呋喃-3 -甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基_環 己基]-醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）·3-羥基-環己基]_2_(2_甲氧 基-苯氧基）-乙醯胺。 〇 在又一實施例中，mGhlR調節劑係呈游離鹼或酸加成鹽 形式之式（VI)化合物
其中 R,代表氫或烷基； 135208.doc -35· 200924745 r2代表未經取代或經取代雜環；或 R 代表未經取代或經取代之芳基； R 代表烧基或鹵素。 在另一實施例中，111<3111尺調節劑係呈游離鹼或酸加成鹽 形式之式（VII)化合物：
其中 R，代表氫或燒基； R 代表未經取代或經取代之雜環；或 r2代表未經取代或經取代之芳基； R3 代表烷基或鹵素； ❷ X 代表單鍵或烧二基-基團，視情況間插一或多個氧原 子或羰基或羰基氧基。 在又一實施例中，本發明提供呈游離鹼或酸加成鹽形式 之式（VIII)之化合物
135208.doc •36- 200924745 其中 R，代表氫或烷基； R 代表未經取代或經取代之雜環；或 r2代表未經取代或經取代之芳基； R 代表炫基或鹵素。 • τ文對式（νπ)及式（彻）巾存在之較佳取代基、較佳數 . 值範圍或較佳基團之範圍加以定義。 R1較佳代表氫或Cw烷基。 R1尤佳代表氫。 R較佳代表氟、氣、Cl.4烷基。 • R3尤佳代表氣或甲基。 R2肖佳代表具有3_u個環原子及K4個雜原子之未經取 代或經取代之雜環；雜原子係選自由Ν、〇、s組成之 群，取代基係選自由下列組成之群：氧代基（=〇)、羥 基、南素、胺基、硝基、氰基、c]4烷基、Cl.4烷氧 〇 基、Cl-4烷氧基烷基、C,·4烷氧基羰基、ei_4烷氧基羰 基烧基、C丨·4鹵代燒基、CV丨0芳基、鹵代_c6_1〇芳基、 C6-i〇芳氧基、.C6_n)-芳基-C丨.4烷基。 R更佳代表苯基或經取代之苯基，取代基係選自由下列 .組成之群：羥基、胺基、鹵素、硝基、氰基、ci 4烷 基、C1.4烷氧基、Cm烷氧基烷基、Cl.4烷氧基羰基、 Cw燒氧基羰基烷基、Ci 4鹵代烷基、C6芳基、鹵 代-Ce-io芳基、c6-1()芳氧基、c6_1()-芳基-Cw烷基。 2 R 尤佳代表具有5-9個環原子及1 _3個雜原子之未經取 135208.doc •37- 200924745 代、單或雙重經取代之雜環；雜原子係選自由狀〇 之群’取代基係選自由鹵f、c基組成之 群。 R2 R2
尤佳代表未經取代、單或雙重經取代之苯基，取代基 =自由下列組成之群··氟、氣、羥基、甲基、甲氧 、甲氧基羰基、三氟甲氧基、胺基、二甲基胺基、 甲硫基、甲基磺醯基。 極佳代表未經取代、單或雙重經取代雜環，其選自由 下列組成之群：
且取代基係選自由氟、氣、甲基、曱硫基、胺基組成 之群。 R 極佳代表選自由下列組成之群之取代基： 135208-doc -38- 200924745 X 較佳代表ci.6烷二基··在末端具有氧基團之Cw烷二 基’或在末端具有羰基之Cw烷二基，在末端具有羰 基氧基之C丨·6烷二基。 χ 尤佳代表甲二基（-CH2·)、1,2-乙二基（-CH2-CH2·)、 I卜乙二基（(-CH(CH3)-)、甲二基氧基（_〇-CH2_)、1>2_ 乙二基氧基（-〇-CH2-CH2-)、1，1-乙二基氧基（(_〇_ • CH(CH3)-)、甲二基羰基（-CO-CH2-)、1,2-乙二基羰基 ❹ （-C〇_CH2-CH2-)、1,1-乙二基幾基（(_c〇_CH(CH3)_)、 甲二基幾基氧基（-C(0)0_CH2_)、込2-乙二基羰基氧基 (-C(0)0-CH2-CH2-)、1，1·乙二基羰基氧基…c(0)0_ CHCCHO-)。如對χ所定義之官能團較佳鍵結至基團R2 - 上。 上述般或較佳基團的定義可隨意地相互組合，即包括 給疋較佳範圍間之組合。此外，個別定義可能不適用。 本發明較佳者係含有上述較佳含義之組合之式（νπ)化合 義 物。 ❹ 本發明尤佳者係含有上文所列舉的尤佳含義之組合之式 (VII)化合物。 - 本發明極佳者係含有上文所列舉的極佳含義之組合之式 . (VII)化合物。 較佳者係其中R2代表未經取代或經取代雜環之式（VII)化 合物β 在又一實施例中，本發明提供式（1幻化合物 135208.doc •39· 200924745
其中R1及R2係如上文所定義。 在又一實施例中，本發明提供如上文所定義之式（IX)化 合物，其中R2係如上文所定義且R1代表氫。 式（VII)、（VIII)及（IX)化合物之實例包括：
呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3_(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-酿胺 呋味-3-甲酸[(1S，3S)_3-(3_氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]_ 酿胺 呋喃-2-甲酸[(1R，3R)_3-(3_氣苯基乙块基）·3_經基-環己 基]-醯胺 峽喃2笮酸[(lS，3S)-3-(3-氯-笨基乙块基）_3_羥基-環己基]-醯胺 中酸[(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基»羥基_環己 3H-咪唑-4- τ 基]-醯胺 f酸[(18,33)-3-(3-氯-苯基乙炔基）_3_羥基_環己 3H-咪唑 .]·醯胺 β、 ，/咬-3-甲酸[(1R，3R)_3-(3-氣-苯基乙炔基）_3·經 ΐ-[1，2,4]> -環己基]-醢胺 Ί /咬-3-甲酸[(1S，3S)_3-(3·氣-苯基乙炔基）-3-羥 -環己棊]-醢胺 135208.doc -40- 200924745 2- 甲基-咬喃-3-甲酸[⑷-(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_經 基-環己基]-酿胺. N-[(±)-(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]_3,4_ 二氟-苯甲醯胺 苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-2·甲酸[(士)-(lR，3R)-3-(3-氣_苯 基乙炔基）-3-羥基·環己基]-醯胺 5-甲基比嗪-2-甲酸[(土)-(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 喹喔啉-2-甲酸[(±)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 苯并呋喃_2_甲酸[(±)-(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 苯并噁唑-2-甲酸[(士 )-(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 2,5-二甲基-呋喃-3-曱酸[(士)-(lR,3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）- 3- 羥基•環己基]-醯胺 (R，S)-四氫-呋喃-3-甲酸[(±)-(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]_醯胺 呋喃-3-甲酸（（1R，3R)·3·羥基·3_間-甲苯基乙炔基-環己基）- 醯胺 呋喃-3-甲酸（（1S，3S)_3_經基間-甲苯基乙炔基-環己基）_ 醯胺 呋喃-3-甲酸（(士H1R，3R)-3-經基_3·間-曱苯基乙炔基-環己 基醯胺 • 41 · 135208.doc 200924745 呋喃-2-甲酸（（1R，3R)-3_經基-3_間-甲苯基乙炔基-環己基）-醯胺 呋喃-2-甲酸（（lS，3S)-3-羥基-3-間-曱苯基乙炔基-環己基）_ 醯胺 呋喃-2-曱酸（(±M1R，3R)-3_羥基-3-間-甲苯基乙炔基-環己 基）-醯胺 異噁唑-5-曱酸（〇R，3R)-3-羥基-3-間-曱苯基乙炔基-環己 基）-醯胺 異噁唑-5-甲酸（（lS，3S)-3-羥基-3-間-曱苯基乙炔基-環己 基）-醯胺 異噁唑-5-甲酸（(土)-(1匕3尺)-3-羥基-3-間-甲苯基乙炔基-環 己基）-醯胺 5-甲基-吡嗪-2-甲酸（(±)_(1R，3R)_3-羥基-3-間-甲苯基乙炔 基-環己基）-醯胺 4H-[1，2,4]三唑-3·甲酸（(±)-(lR，3R)-3-羥基-3-間-甲苯基乙 炔基-環己基）-醯胺 3H-咪唑_4_甲酸（(±)-(lR，3R)-3-羥基-3-間-曱苯基乙炔基-環己基）-醯胺 四氛-〇比〇南-4-曱酸（(土)-(1 R，3R)-3-經基-3 -間-甲苯基乙炔基-環己基）-醯胺 1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸（(±)-(lR，3R)-3-羥基-3-間-甲苯基乙 炔基-環己基）-醯胺 (R,S)-四氫-呋喃·2_甲酸（(±MlR，3R)-3-羥基-3-間-甲苯基 乙炔基-環己基）_酿胺 135208.doc -42- 200924745 (R，S)-四氫-呋喃_3·甲酸（(士)-(1R，3R)-3-羥基-3-間-曱苯基 乙炔基_環己基）·酿胺 呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3_(3_氟-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3_氟-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 °夫喃-2-甲酸[(1R，3R)_3·(>氟-苯基乙快基）-3 -經基-環己 基]-醯胺 呋喃_2-甲酸[(1S，3 8)-3-(3-氟-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]_ 醯胺 3Η-π米吐-4-甲酸[(土 )_(lR，3R)-3-(3 -氟·苯基乙炔基）-3-經基-環己基]-醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣·苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-3,4-二氟-苯甲醯胺 N-[(lR，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-3,4-二 氟-苯甲醯胺 吡啶-2-甲酸[(ls，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]- 醯胺 吡啶-2-甲酸[01311)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基·環己 基]-醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）·3-羥基-環己基]-菸醯胺 N-[(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基)-3-羥基-環己基]-菸醯胺 苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-2-甲酸[(lS,3S)-3-(3-氣·苯基乙 炔基）-3 -經基環己基]醯胺 135208.doc •43· 200924745 5-曱基-吡嗪-2-甲酸[(1S’3S)_3-(3-氣-苯基乙炔基）-3_羥基· 環己基]-醯胺 2甲基_呋喃甲酸[(1S’3S)-3_(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 (R)·四氫-咬喃I甲酸[(1R，3R)·3-0-氣苯基乙炔基）小經 '基-環己基]-醯胺 , (S)-四氫-呋喃甲酸[(1R，3R)_3-(3_氣-苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]_醯胺 Ο 異噁唑-5-甲酸[(lS，3S)-3_(3-氣笨基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 5_曱基·吡嗪-2-甲酸[(1R，3R)_3_(3·氣-苯基乙炔基）·3·羥基_ 環己基]-醯胺 2_甲基_呋喃_3_甲酸[(1R’3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-醢胺 異噁唑_5-甲酸[(iR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3_羥基-環己 基]-酿胺 5氣β夫喃-2-甲酸[(1R，3R)_3_(3"'氣-本基乙快基）·3·經基-環 己基]-醯胺 5氯β夫喃_2_甲酸[(lS，3S)-3-(3 -氣-本基乙炔基）_3_經基-環 己基]-酿胺 • (s)-四氫-呋喃_3-甲酸[(1匕311)_3-(3_氣·苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醯胺 (R)-四氫夫喃J -甲酸[(lR’3R)-3-(3_氣-苯基乙炔基經 基-環己基]-醯胺 44- 135208.doc 200924745 N_[(1S 3S)_3_(3_氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-異菸醯胺 N [(1R 3R)-3-(3-氟-苯基乙快基·)_3_經基·環己基·]_異赛'酿胺 咬_2-甲酸[(lR，3R)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 一 咬甲酸[(lS，3S)-3_(3-氣-苯基乙炔基）_3-羥 «3 j · 一-系^ … • 基-環己基]-酿胺 6甲基_〇比咬甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）·3·羥基-環己基]-醯胺 ❹ 6甲基0比咬2-甲酸[(1 R，3R)_3_(3_氣-苯基乙快基）-3-經基- 環己基]-醯胺 5氯。比咬_2_甲酸[(lR，3R)-3-(3_氣-苯基乙快基）-3-經基-環 己基]-醯胺 5_氣_吡啶_2_甲酸[(lS，3S)-3-(3_氣-苯基乙炔基）-3_羥基-環 己基]-醯胺 6•氣_吡啶_2_甲酸[(1R，3R)-3_(3-氣-苯基乙炔基）·3·羥基-環 己基]-醯胺 〇 6_氣_0比咬_2_甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯，苯基乙炔基）-3_經基-環 己基]-醯胺 5氣卜曱基_lH-吡咯-2-曱酸[(1R，3r)_3_(3-氣-笨基乙炔 基）·3·經基-環己基[醯胺 & , β A lH_吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3_(3·氣-苯基乙炔 5-氣-1-曱基“n 基）_3_經基環己基]-醯胺 5_氣-1H-吡咯I甲酸[(1R，3R)K3-氣-笨基乙炔基）_3經 基-環己基]-醯胺 45- 135208.doc 200924745 5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3·羥 基-環已基]-醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基·環己基]-4-二甲基 胺基-笨甲酿胺 1H-吡咯-3-甲酸[(lS,3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己 基]-酿胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-4-甲基-苯曱醯胺 ® N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-4-甲基- 苯甲醯胺 • N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-3-氟-苯 . 甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙快基）-3·經基-環己基]-2-乙基· 丁醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-4-(2,5-二 g 甲氧基-苯基）-4-氧代-丁醯胺 2-(2-苄氧基-乙氧基）_n-[(1S，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-乙醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基羥基-環己基]-2-苯基-乙醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]-3-(1Η-吲 哚-4-基）-丙酿胺 2-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯·5_*_n_[(1s，3S)-3-(3-氣-苯基 乙炔基）-3-羥基-環己基]_乙醯胺 135208.doc -46· 200924745 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3·羥基-環己基l·2-笨氧 基-丙酿胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3_羥基-環己基]-2-(2_氟-苯基）·乙醯胺 5-羥基-1H-吲哚-2-甲酸[(ls，3s)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[0138)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥 基-環己基]-醯胺 N-[(lS,3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-對苯甲酿 胺曱酸曱酯 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2-(2-三氟 曱氧基-苯基）-乙醯胺 5 -氯-N-[(lS，3S)-3-(3 -氣-本基乙快基）-3-經基-環己基]-2-輕 基-苯甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3 -氣-苯基乙炔基）-3-經基-環己基]-4-經基-苯甲醢胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]-2-羥基· 苯甲醯胺 4-胺基-N-[(lS，3S)-3-(3-氣苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]-苯甲醯胺 4-胺基-5-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3-羥基-環己 基]-2_甲氧基-苯曱醯胺 3-胺基-4-氣->1-[(18,38)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3-羥基-環己 基]-苯曱酿胺 135208.doc -47- 200924745 3-胺基->H(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）_3_羥基_環己基]_4-甲基-苯甲醯胺 2- 胺基->M(ls，3S)-3-(3·氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]- 於酿胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-4-羥基-3-• 甲氧基-苯甲醯胺 .1^胃[(18,33)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-經基-環己基]-2-氣-苯 甲醯胺 ❹ N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-經基-環己基]-4·曱烧罐 醯基_苯甲醯胺 吼啶-2-甲酸[(1S，3S)-3_(3_氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基卜 . 酿胺 3- 胺基-吡嗪-2-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基_ 環己基]-醯胺 6-胺基-N-[(lS，3S)-3-(3-氣苯基乙炔基）-3-經基-環己基]_ 0 菸醯胺 4- (4-胺基-苯甲醯基胺基）_苯曱酸[(1R，3R)-3-(3_氣-苯基乙 炔基）-3-羥基-環己基]·醯胺 2,6-二氧代_1，2,3,6-四氫-嘧啶-4-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基 乙炔基）-3-羥基-環己基]-醯胺 N-[(lS，3S)_3-(3-氯·苯基乙炔基）-3_經基-環己基]-異於酿胺 3-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣.苯基乙炔基羥基-環己基]_笨 甲醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3·氯-苯基乙炔基）-3_羥基-環己基]-2,3_ 一曱 135208.doc -48- 200924745 氧基-苯甲醯胺 N-[(l S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-經基-環己基]·4-氧代-4-苯基-丁醯胺 2- 氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）·3-羥基··環己基]-菸 醯胺 5-溴-N-[(1S，3S )-3-(3-氣-苯基乙快基）-3-經基-環己基]-於 醯胺 異啥-1-甲酸[(1S，3S)_3_(3_氣-苯基乙炔基）-3-經基-環己 基]-醯胺 吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3_(3_氣-苯基乙炔基）_弘羥基-環己基]_ 醯胺 3- 苯甲醯基-*1比<7定-2-曱酸[(18,38)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]·醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3 -氣-苯基乙快基）-3 -經基-環己基]-2-曱基_ 菸醯胺 喹喔啉-2-甲酸[(ls，3S)-3_(3_氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己 基]-醯胺 噠嗪-4-甲酸[(1S，3S)-3_(3_氣-苯基乙炔基）_3·羥基-環己基]-醯胺 N-|XlS，3S)-3-(3 -氯-苯基乙炔基）-3 -經基-環己基]-2-甲基硫 基-菸醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3 -氣-苯基.乙炔基）-3-經基-環己基]-4-三氟曱 基-菸醯胺 2-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-本基乙快基）-3 -經基-環己基]-異 -49· 135208.doc 200924745 菸醯胺 2-氣-N-[(lS，3S)-3-(3·氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-6-甲 基-菸醯胺 6-氣-N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥基-環己基]-菸 酿胺 2-氯-N-[(lS，3S)-3-(3-氯-笨基乙炔基）_3_羥基-環己基]-6·甲 基-異菸醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基]-2-(4,5-二 曱氧基-3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）-乙醯胺 1,4,5,6-四氫-環戊基吡唑-3-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔 基）-3-羥基-環己基]·醯胺 N-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）·3-羥基-環己基]-3-(1Η-吲 β朵-2 -基）-丙酿胺 6-[(lS，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）-3-羥基-環己基胺基曱酿 基]-吡啶-2-甲酸異丙酯 喹啉-6-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣·苯基乙炔基）_3 •羥基_環己基]_ 醯胺 5-甲基-異噁唑-4-甲酸[(lS，3S)-3-(3-氣-苯基乙炔基）_3_羥 基-環己基]-醢胺 苯并呋喃-3-甲酸[(1S，3S)_3-(3-氣-苯基乙炔基）-3-羥基-環 己基]-醯胺 N-[(lS,3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基）~3-羥基-環己基]_2-(2_甲氧 基-苯氧基）-乙醢胺° mGluR(具體而言mGluR5)調節劑之其他實例包括如wo •50· 135208.doc 200924745 2004/014881中所定義之式⑴化合物及如w〇 2007/02 中所定義之式（I)化合物；該等公開案之全文係以引用方式 併入本文中。 本發明之化合物及其醫藥上可接受之酸加成鹽（下文中 稱為本發明之試劑）呈現有價值藥理學特性且因此可用作 . 醫藥。 . 本發明之化合物可對人類mGluR(具體而言mGluR5)呈現 顯著的選擇性調節（尤其拮抗）作用。此可使用不同程序， 於活體外（例如：重組人類促代謝型麩胺酸鹽受體，尤指 其PLC-偶合亞型（如：mGiuR5))測定，該等程序為（例如） 根據 L_ P. Daggett 等人（Neuropharm，第 34卷，第 871-886 頁（1995))、P. J. Fi〇r 等人（j. Neurochem，第 67卷，第 58· 63頁（1996))量測對激動劑所誘導細胞内Ca2+濃度上升之抑 制作用，或藉由如T. Knoepfel等人（Eur. J. Pharmaco卜第 288 卷’第 389-392 頁（1994))、L· P. Daggett 等人 ❹ （Neuropharm，第67卷，第58-63頁（1996))及其中所引用參 考文獻中所述，來測定激動劑所誘導肌醇磷酸酯代換率上 升之受抑制程度。人類mGluR亞型之分離及表現係闡述於 美國專利第5,521，297號中。本發明所選擇試劑顯示，在表 現hmGluR5a之重組細胞内量測對激動劑（例如麵胺酸鹽或 使君子胺酸鹽）所誘導細胞内Ca2+濃度上升或激動劑（例如 麩胺酸鹽或使君子胺酸鹽）所誘導肌醇磷酸酯代換之抑制 組頭之IC50值係約1 nM至約50 μΜ。 本發明化合物可用於治療、預防或延遲帕金森氏病及與 135208.doc 51 200924745 帕金森氏病相關的病症之加劇。帕金森氏病係通常損傷患 者的運動技能及語言之中樞神經系統退化性病症。帕金森 氏病之特徵有多種且包括下述之—或多個：震&、僵硬、 運動徐緩、運動不能、步態及姿勢障礙、姿勢不穩、語言 及吞痛障礙及認知受損（例如失憶症、癡呆症及反應遲 . 純）。本發明化合物可用於治療、預防或延遲帕金森氏病 « 之一或多個特徵之加劇。 在—個實_中’本發明化合物可詩治療、預防或延 ϋ與帕金森氏病相關的病症之加劇。此種病症之實例係帕 金森氏運動障礙（例如帕金森氏病左旋多巴誘導之運動障 礙）。帕金森氏運動障礙通常（儘管並非唯一）作為用左旋多 • 巴（L-dopa)(多巴胺之前體）治療帕金森氏病之副作用出 現。帕金森氏運動障礙之特徵包括運動受損，例如表現出 遲緩及不協調的無意識運動、顫抖、僵硬及行走困難。用 左旋多巴治療之患者通常具有較少帕金森氏病症狀但其 〇 在保持站立或甚至坐下方面之困難增加。在長期使用左旋 多巴後’大多數患者形成運動障礙。 在用左旋多巴治療週期間之任何時間均可出現運動障 礙。在一個實施例中，本發明化合物係用於治療左旋多巴 血漿濃度在患者中達到頂峰時出現之運動障礙。在一個實 施例中，本發明化合物係用於治療當患者中之左旋多巴血 漿濃度上升或下降時出現之運動障礙（雙相運動障礙 運動障礙亦可形成於未服用左旋多巴的帕金森氏病病人 中。在一個實施例中，該等化合物係用於治療非-左旋多 I35208.doc -52- 200924745 巴誘導之帕金森氏運動障礙《> …療可包含減少與帕金森氏運動障礙相關的特徵，包括 (例如γ旦不限於)降低無意識運動之幅度、降低無意識運 動量、改善執行正常任務之能力、改善行走能力、延長運 動障礙發作間隔時間段。 在預防性治療情形中，本發明化合物可用於延遲或預防 ' 帕金森氏運動障礙之發作。 〇 該等化合物可用於治療、預防或延遲肌張力障礙（包括 第一及第二肌張力障礙）之加劇。肌張力障礙可由（例如）精 神抑制藥或左旋多巴誘導。該等化合物亦可用於治療與帕 金森氏病相關的其他病症，包括諸如遲發性運動障礙或抽 插等運動病症。 另外’該等化合物可用於治療、肋或延遲亨庭頓氏病 (HUntingt〇nis disease)、妥瑞症候群（T〇ureUe,s syndr〇me)、 腿不寧症侯群、雷特氏症候群（Retts syndrome)之加劇。 〇 對於上述症狀（病況及病症），適宜劑量可根據（例如）所 用化合物、投與之主體、模式及所治療病況之性質及嚴重 性而變化。然而，一般而言，在動物中，令人滿意的結果 •指示在日劑量介於以下時獲得：約〇,〇1_約1〇〇 mg/kg/體 重、較佳約0.1-約10 mg/kg/體重，例如1 mg/ky在大型哺 乳動物（例如人類）中，指定日劑量之範圍係約〇丨_約丨〇〇〇 mg、較佳約1-約400 mg、最佳約10_約1〇〇 mg mGluR(例如 mGluR5)拮抗劑或其他調節劑，其方便地以（例如）每天多 達四次之多份劑量投與。 135208.doc •53- 200924745 在根據本發明使用時，mGluR調節劑（例如mGluR5調節 劑，具體而言mGluR5拮抗劑）可作為單獨活性試劑或與其 他活性試劑組合以任何常用方式（例如經口（例如以錠劑或 膠囊形式）或非經腸（例如以注射溶液或懸浮液之形式投 與。 此外，本發明提供包含mGluR調節劑（例如mGluR5調節 劑，具體而言mGluR5拮抗劑）與至少一種醫藥載劑或稀釋 劑結合之醫藥組合物，其用於治療帕金森氏病。在一個實 施例中，該組合物係用於治療帕金森氏運動障礙，例如， 帕金森氏病左旋多巴誘導之運動障礙。該等組合物可以習 知方式製造。單元劑量形式可含有（例如）約2 5_約25 — 或多種mGluR調節劑（例如mG丨uR5拮抗劑）或其他調節劑。 本發明之醫藥組合物可進一步包含左旋多巴。該組合物 可進一步包含多巴胺脫羧酶抑制劑，例如苄絲肼。 本發明化合物在治療上述病症中之用途可以一定範圍的 標準測試（包括下文所述之彼等）來證實： 本發明之醫藥組合物係用於經腸（例如經鼻、直腸或 口）、或非經腸（例如肌内或靜脈内）投與溫血動物（人類及 動物）之組合物，其可單獨包含有效劑量之藥理學活性成 分或其與大量醫藥上可接受載劑之組合。活性成份之劑量 視溫血動物物種、體重、年齡及個體狀況、個體藥物動力 學數據、欲治療疾病及投與模式而定。 醫藥組合物包含大約1%至大約95%、較佳大約2〇%至大 約90%之活性成分。本發明之醫藥組合物可呈（例如）單位 135208.doc •54- 200924745 劑量形式，例如呈安瓿劑、小玻璃瓶、栓劑、糖衣丸、錠 劑或膠囊形式。 本發明之醫藥組合物以本身習知之方式製備，例如藉由 習知溶解、凍乾、混合、製粒、或調製等方法。該等方法 例示於WO 2005/079802、WO 2003/04758卜 WO 2004/000316、 WO 2005/044265、WO 2005/044266 ' WO 2005/044267、 WO 2006/1 14262及 WO 2007/071358 中。 本發明亦提供一種產品（例如套組），其包含作為組合製 劑在治療中同時、分開或相繼使用之mGluR調節劑及左旋 多巴。產品可進一步包含多巴胺脫羰酶抑制劑，例如苄絲 肼。 mGluR調節劑（例如mGluR拮抗劑）對帕金森氏病及相關 病症（例如帕金森氏運動障礙，例如本文所述帕金森氏病 左旋多巴（L-dopa)誘導之帕金森氏運動障礙）之作用可以下 述方式實施。 首先，吾人經由成像技術發現本發明之化合物能穿過大 腦並結合至mGluR受體（具體而言mGluR5受體）。第二，吾 人已觀測到服用化合物（例如本文所述mGluR調節劑）之患 者顯不提面5忍知力或諸如此類。 本文所述化合物之臨床測試可以（例如）下述一種研究設 計來實施。熟練醫師會觀察患者行為及能力的多個方面。 熟練者當然會認識到該等研究僅視為指南且視（例如）情形 及環境而定可修改並重新定義該等研究之某些方面。 臨床設計：改良試驗 135208.doc -55- 200924745 試驗A:正常患者群醴 對患者群體（與正常對照）每天投與一次持續一周或更長 時間進行測試《將測試設計為可達成改良，即受損功能之 可量測參數增加。在給藥階段開始及結束時對患者進行測 試且對結果進行比較及分析。 試驗B :缺陷人群 對具有與帕金森氏病及相關病症（例如帕金森氏運動障 礙’例如帕金森氏病左旋多巴（L_dQpa)誘導之帕金森氏運 動障礙）相關的缺陷之患者人群每天投與一次持續一周或 更長時間並測試。將測試設計為可達成改良，即受損功能 之可量測參數增加。在給藥階段開始及結束時對患者進行 測試且對結果進行比較及分析。 設計試驗之考慮 •在設計試驗時，熟練者會瞭解防止最小及最大作用 二者之需要。換言之，研究設計應使認知力可量測 性地升高或降低。 •人為損傷功能（例如認知力）之條件係測試彼功能改 善之種方式。該等條件係（例如）睡眠剝奪及藥理 學攻擊。 ' •所有試驗均要求安慰劑對照。 •在5平定數據時，必須自重複評定來評價學習及實踐 效果之可能性。在設計測試時應將該等效果干擾數 據以產生假陽性之可能性考慮在内，例如該等測試 應不相同（例如記憶相同字詞表）但設計為研究相同 135208.doc -56- 200924745 機制。其他對策可包括僅在試驗結束時之單次測 試。 實例1 :評定化合物A(選擇性mG丨UR5拮抗劑）在帕金森氏 病靈長目動物中之抗運動障礙作用 方法 隻摘除卵巢且重量介於2.8-4.4 kg的雌性食蟹狼 • (Macaca hscicularis)可用於評定申。藉由使用皮下微型滲 ❹ 透泵（Alzet，0_5 mg/24h)對該等動物連續輸注卜曱基_4苯 基-1，2,3,6-四氫吼咬（]\^丁？，8丨§11^-入1(11'丨〇11，加拿大，奥 克維爾’安大略省）直至其形成穩定帕金森氏病症候群， 從而使其成為帕金森氏病患者。在恢復丨_3個月後，每曰 * 經口 服用左旋多巴 100/25 膠囊（Pr〇l〇pa，Hoffmann-La Roche ; 100 mg左旋多巴與25 mg苄絲肼之混合物）對動物 實施處理直至形成清楚且可重現的運動障礙。 評定 φ 經由猴子飼養籠中之單向熒屏視窗對其進行觀測。於基 線處及標準皮下劑量之左旋多巴甲酯通常與苄絲肼之後， 對其進行觀測並重複評分。用電子監控系統（Data Science) 评定並追蹤自主活動。藉由量測自主活動及帕金森殘疾量 表（參見 Hadj Tahar Α 等人，Clin Neuropharmacol 2000 ; 23 ’ 195-202，及 Samadi P 等人，Neuropharmacology 2003 ; 45 : 954-963)評價抗帕金森氏病響應.根據運動障 礙等級》平疋量表（亦閣述於Ha(jj Tahar a等人；及Samadi P 等人中）每隔15分鐘對運動障礙密切監控並評分直至作用 135208.doc -57- 200924745 結束。左旋多巴曱醋及节絲肼之所選劑量（i5_3〇 mg/kg/5〇 mg)應料運動激活及可重現運動障礙但無㉟度焦慮不 安。 方案 經口投與媒劑（羥丙纖維素）後觀測猴子至少兩小時。在 隨後一天中，對所選左旋多巴曱酯/节絲肼皮下劑量測試 一次。在整個左旋多巴作用期間内對動物進行觀測（使用 帕金森氏病患者及運動障礙分數指標）且亦監控自主活 動。此提供媒劑對照值及左旋多巴抗帕金森氏病及運動障 礙響應數據’以與化合物A及左旋多巴之組合比較。 隨後用選擇性mGluR5拮抗劑化合物a之四組劑量（5、 25、125及250 mg/kg)與左旋多巴甲酯/苄絲肼之固定皮下 劑量之組合對猴子進行測試。在投與左旋多巴甲酯前一小 時投與供經口投與之化合物A之懸浮液（存於羥丙纖維素 HF中之懸浮液）。在每一劑量後，在整個作用期間内對動 物進行觀測（使用帕金森氏病及運動障礙分數指標）且監控 自主活動或行為上的任何變化（例如轉圈、興奮、無精打 采及嗜睡）。在測試每一 mGluR5拮抗劑劑量之間間隔3天。 結論 吾人發現mGluR5拮抗劑與左旋多巴之共-治療可顯著降 低左旋多巴誘導之運動障礙同時維持抗帕金森氏病活性。 具體而言，以25、125及250 mg/kg之劑量添加化合物a可 顯著降低左旋多巴誘導之運動障礙分數。 實例2:評定重複投舆化合物A(選擇性inGluRS拮抗劑）在 135208.doc • 58 · 200924745 帕金森氏病靈長目動物中之抗運動障礙作用 方法 六隻摘除卵巢且重量介於2.8-4.4 kg的雌性食蟹狼 (Macaca fascicularis)可用於評定中。藉由使用皮下微型滲 透泵（Alzet，0_5 mg/24h)對該等動物連續輸注ι_甲基_4_苯 基-1，2,3,6-四氫》比咬（MPTP，Sigma-Aldrich，加拿大，奥 * 克維爾，安大略省）直至其形成穩定帕金森氏病症候群， 從而使其為帕金森氏病患者。在恢復1 -3個月後，每日經 口 服用左旋多巴 100/25 膠囊（Pr〇l〇pa，Hoffmann_La Roche ; 100 mg左旋多巴與25 mg苄絲肼之混合物）對動物 ' 實施處理直至形成清晰且可重現的運動障礙。 評定 經由猴子飼養籠中之單向熒屏視窗對其進行觀測。於基 線處及標準皮下劑量之左旋多巴曱酯通常與苄絲肼之後， 對其進行觀測並重複評分。用電子監控系統（Data Science) Q 評定並追蹤自主活動。藉由量測自主活動及帕金森殘疾量 表（參見 Hadj Tahar A 等人（Clin Neuropharmacol 2000 ; 23 . 195-202)，及 Samadi P 等人（Neuropharmacology _ 2003 ; 45 : 954-963))評價抗帕金森氏病響應。密切監控運 動障礙並根據運動障礙等級評定量表（亦闡述於Hadj Tahar A等人；及Samadi P等人中）每隔15分鐘對其評分直至作用 結束。左旋多巴甲酯/苄絲肼之中間劑量範圍為20_3〇 mg/kg/ 50 mg且左旋多巴甲酯/苄絲肼之低劑量範圍為515 mg/kg/ 50 mg 〇 135208.doc -59- 200924745 方案 在研究前至少兩周’所有動物每周經口服用3次左旋多 巴膠囊以達成良好準備狀態。 在研九之|周中纟整個作用期間内對動物進行觀測 (使用帕金森氏病及運動障礙分數指標）且監控自主活動或 行為上的任何變化(例如轉圈、興奮、無精打采及嗜睡卜 在研究之第一周中（連續7夭、 喟/天）’每曰經皮下注射中間劑 ❹ 量之左旋多巴曱醋對猴子進行測試。 在研究之第二周中（遠德> ^ ) ’每曰投用25 mg/kg化合物 A之懸洋液一個小時後再备 匕與中間劑量之左旋多巴對 猴子進行測試。 在研究之第三周中（連嫱7;、— (連續天），每日經皮下注射中間劑 重之左旋多巴甲酯對猴早 m ,piI . 、進仃測試，直至響應恢復至第一 周測试中所觀測到之初始位準。 在研究之第四周中（遠墙 左旋多巴甲@ . 續7天），每日經皮下注射低劑量 狹夕巴甲g旨，每二夭 離，每h 測試一次。為了維持準備狀 也每一實驗日藉由投盥中„i 在研究之笛"士 旋多巴甲醋間隔。 丸之第五周中（連續7 A之懸浮液且另冰立一 母a扠興D mg/kg化合物 猴子進# 一天投與—次低劑量左旋多巴甲酯對 艰于進仃測試。投與彳 旋多巴甲酯。 、σ —個小時後再投與低劑量左 在研究之第士/± 左旋多巴對猴^ ^ (連續7天），每三天投與一次低劑量 ' 7 〇對猴子進行 觀測到之初始位準 ，至響應恢復至第一周測試所 135208.doc 200924745 結論 吾人已發現重複投與mGluR5拮抗劑、隨後急性投與中 間劑量左旋多巴可顯著降低左旋多巴誘導之運動障礙，同 時維持抗帕金森氏病活性。具體而言，以25 mg/kg之劑量 添加化合物A可顯著降低左旋多巴誘導之運動障礙分數。
吾人已發現投與mGluR5拮抗劑可促進低劑量左旋多巴 之抗帕金森氏病響應。具體而言，以25 mg/kg之劑量重複 添加化合物A可促進低劑量左旋多巴之抗帕金森氏病響 應0
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Claims (1)

  1. 200924745 十、申請專利範圍： 1 _ 一種mGluR調節劑，其用於治療、預防或延遲帕金森氏 病（Parkinson's Disease)及/或與帕金森氏病相關的病症之 加劇。 2·如請求項1之mGluR調節劑，其中該調節劑係mGluR5調 節劑。 3. 如請求項1或請求項2之mGluR調節劑，其中該調節劑係 mGluR拮抗劑。 ❷ 4. 如請求項2之mGluR調節劑，其中該調節劑係mGluR5拮 抗劑β 5. 如請求項1之mGluR調節劑，其中該調節劑係呈游離鹼或 酸加成鹽形式之式（I)之化合物
    R 代表視情況經取代之烷基或視情況經取代之苄基； 且 R2代表氫（H)、視情況經取代之烷基或視情況經取代之 苄基；或 R1及R2與其所連接之氮原子共同形成具有小於14個環原 子之視情況經取代之雜環； R3代表鹵素、烷基、烷氧基、烷基胺基或二烷基胺 基； 135208.doc 200924745 r4代表羥基（OH)、自素、烷基或烷氧基； Q 代表CH、CR4或N ; V 代表CH、CR4或N ; W 代表CH、CR4或N ; X 代表CH或N; γ 代表CH、CR3或N ; ❹ Z 代表CH2、NH或Ο ;且 前提條件係Q、V及W不能同時為N。 6·如咐求項調節劑，其中該調節劑係呈游離鹼或 酸加成鹽形式之式⑻化合物，其中該式⑼化合物係式 (I)中Q、V&W中至少一者係N之式（1)化合物。 7.如請求項kmGluR調節劑，其中該調節劑係呈游離驗或 酸加成鹽形式之式（IV)或式（v)化合物：
    m 係0或1， n 係〇或1，且 Α 係羥基， X 係氫，且 γ 係氫，或 A與X或與Y形成單鍵； 135208.doc 200924745 R〇 係氫；（C丨-4)烷基；（C〗·4)烷氧基；三氟甲基；鹵 素；氰基；硝基；-COOR! ’其中Ri係（Cw)烷基； 或-COR2，其中R2係氫或（Cm)烷基，且 R 係-COR3、-COOR3、-CONR4R5 或-S02R6，其中 113係 (q.4)烷基、（C3.7)環烷基或視情況經取代之苯基、 2_吡啶基或2_噻吩基；R·4及R·5各自獨立為氫或（Cl 4) 烷基；且I係（C】.4)烷基、（C3_7)環烷基或視情況經 取代之苯基，
    ❹ R'係氫或（Cw)烷基，且 R"係氫或（Cm)烷基，或 R'與R"共同形成基團-CH2-(CH2)m- 其中m係〇、1或2,在此情形下n&m中之一者不為〇， 限制條件係當η係0、A係羥基、X及γ均為氫、R係 COOEt且R’及R"共同形成-^^)2基團時，R〇不為氫、三 氟甲基及曱氧基， — 或
    其中 R 代表氫或燒基； ^代表未經取代或經取代雜環；或 R2代表未經取代或經取代之芳基. 13520S.doc 200924745 R3 代表烷基或鹵素； X 代表單鍵或烷二基基團，視情況間插一或多個氧原 子或羰基或羰基氧基^ 8.如請求項1之mGluR調節劑，其中該病症係帕金森氏相關 的左旋多巴（L-dopa)誘導之運動障礙。 9·如請求項1之mGluR調節劑，其中該病症係帕金森氏病非 左旋多巴誘導之運動障礙。 10. —種mGluR調節劑在藥物製備中之用途，該等藥物用於 為有此治療需要的個體治療、預防或延遲帕金森氏病及/ 戈與帕金森氏病相關的病症之加劇。 11. 如凊求項10之用途，其中該mGluR調節劑係如請求項2至 7中任一項所定義。 12·如叫求項1〇或請求項丨丨之用途，其中該調節劑係 mGluR5調節劑。 13. 如凊求項12之用途，其中該111(511^調節劑係mGluR5拮抗 劑。 14. 如吻求項1〇之用逯，其中該病症係如請求項8或請求項& 所定義。 15. —種包含„1<3丨1111調節劑之醫藥組合物，其用於治療、預 防或延遲帕金森氏病及/或與帕金森氏病相關的病症之加 劇。 16·如π求項15之組合物’其中該心㈣調節劑係如請求項2 至7中任一項所定義。 請求項15或請求項16之組合物，其中該mGluR調節劑 135208.doc 200924745 係mGluR5調節劑。 18. 如請求項16之組合物，其中該mGluR調節劑係mGluR5括 抗劑。 19. 如請求項16之組合物，其中該病症係如請求項8或請求 項9所定義。 ‘ 20.如請求項16之組合物，其係用於治療、預防或延遲帕金 ， 森氏病之加劇。 21·如請求項16之組合物，其進一步包含左旋多巴（L © dopa) 〇 22. —種套組，其包含mGluR調節劑及指示使用該調節劑治 ‘ 療、預防或延遲帕金森氏病及/或與帕金森氏病相關病症 、 之加劇之說明書。 23. 如請求項22之套組，其中調節劑係如請求項2至 中4項所疋義且其中該病症係如請求項8或請求項9 所定義。 ❹24. -種產品，其包含作為組合製劑在治療中同時、分開或 相繼使用之mGluR調節劑及左旋多巴（l如）。 135208.doc 200924745 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    135208.doc
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