TW200922576A - Production method for pyrazol-3-yl-benzamide derivative - Google Patents

Description

200922576 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種可用作醫藥品之吡唑_3_基_苯甲醯胺 衍生物的更為有效且新賴之製備方法。又，本發明亦係關 於一種用於有效地製備該吡唑_3_基_笨曱醯胺衍生物之中 間體。 【先前技術】

吡唑-3-基-苯甲醯胺衍生物具有對於葡萄糖激酶（以下亦 稱為GK)之強力活化作n已知其可用作糖尿病之治療 性物質及/或預防性物質，或者可用作諸如視網膜病、腎 病、神經症、缺血性心、臟病及動脈硬化之糖尿病之慢性併 發症的治療性物質及/或預防性物質，另外可用作肥胖症 之治療性物質及/或預防性物質（參照專利文獻丨）。 [專利文獻1 ] WO 2004/076420 【發明内容】 本發明所欲解決之問題 在專利文獻1所示之吡唑_3_基-苯甲醯胺衍生物之製備方 法中，製程步驟數目多’且中間體之純化僅係藉由經管杈 純化來進行，而關於吡唑-3-基-苯甲醯胺衍生物之有效 備方法以及其雜質，上述者已成為有待改良之氟。 >為了開發出與專利文獻丨中所示之製備吡唑基-笨甲醯 胺衍生物之方法相比更為有效的用於製備吡唑_3-基_ — 醯胺衍生物I A本甲 勿之工業方法，本發明者們已進行了努力研究， 134250.doc 200922576 結果發現一種用於吡唑_3_基_笨甲醯胺衍生物之新穎製備 方法，其藉由減少製程步驟數目且將中間體以鹽形式分離 出來而滿足效率及純度要求，從而達成本發明。 亦即，本發明係關於以下（1)至（5)之製備方法以及β)至 (17)之新穎化合物。 (υ —種製備以式（VIII)表示之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽之方法：

、八 S〇2R2 其中R2、R3及R4具有與下文所述相同之含義， 該方法包含以下步驟：於以式⑴表示之化合物及鹼存在 下’使以式（II)表示之化合物反應： hcV^coor1 7 (1)

OH 其中R1表示低碳院基；

CI IN S02R2 其中R2表示低碳烷基； 使所獲得之以式（III)表示之化合物於驗存在下與以式（IV) 134250.doc 200922576 表示之化合物反應：

其中R1及R2具有與上文所述相同之含義；

其中P表不羥基之保護基，R3表示低碳烷基，且〇L〗表示 脫離基； 將所獲传之以式（V)表示之化合物中的羥基之保護基pl及 羧基之保護基R1移除：

其中Ri、R2、R3及p«具有與上 使所獲得之以式（VI)表示 與上文所述相同之含義； 之化合物與環狀二胺反應：

其中R2及R3具有與上 S〇2R2 上文所述相同之含義； 134250.doc 200922576 產生含有2:1之以式（VI)表示之羧酸衍生物與環狀二胺之 鹽，然後使該鹽與以式（VII)表示之一級胺化合物縮合：

VJ-R4 (VII)

H2N N 其中R4表示低碳烷基。 (2)—種製備以式（VIII)表示之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽之方法：

、Nf^S〇2R2 其中R2、R3及R4具有與下文所述相同之含義， 該方法包含以下步驟：使含有2:1之以式（VI)表示之化合物 與環狀二胺之鹽與以式（VII)表示之一級胺化合物縮合：

N bU2K^ H〇^V〇 R3 其中R2及R3表示低碳烷基；

其中R4表示低碳烧基。 134250.doc 200922576 (3)如⑴或(2)中所述之製備方法其中以式(vnI#示之化 合物的醫藥學上可接受之鹽為 曱磺酸鹽。 (4) 如⑴至（3)中任_項所述之製備方法，其中環狀二胺為 M-二氮雜雙環[2.22]辛烷。 (5) 如（1)至（4)中任一項所述之製備方法，其中R2為乙基， R3及R4為甲基。 (6) —種以式（VI)表示之化合物的丨，4二氮雜雙環[2 2 2]辛 烷1/2鹽：

N i>U2bt (7) —種以式（VIII)表示之化合物的烷基磺酸鹽：

其中R2、R3及R4表示低碳烷基。 (8)—種以式（VIII)表示之化合物的曱磺酸鹽：

134250.doc -10- 200922576 其中R、R3及R4表示低碳院基。 (9)一種以式（vm-丨）表示之化合物的

(VIII. 1) N JS02Et (10) 一種3-(6-乙烷磺醯基吡啶-3 曱磺酸鹽： 甲基-乙氧基）-Ν-(1-曱基-1H-吡唑_3_基）苯甲醯胺曱磺酸 鹽之結晶型。 (11)一種3-(6-乙烷磺醯基吡啶基氧基）5_((1S)_2_羥基 曱基-乙氧基）-Ν-(1-甲基-1H-吡唑_3_基）笨曱醯胺曱磺酸鹽 之'《口日曰型，其在粉末X射線繞射圖中於2q(。）9.6、11.8、 21.8以及23.7附近具有主 18.8、19.2、19.7、20.3、21_3、 峰。 (12) —種3-(6-乙烧績醯基°比咬-3-基氧基）_5_((iS)-2-經基-1-曱基-乙氧基）-Ν-(1-曱基- lH-°比唾小基）苯曱醯胺甲確酸 鹽之結晶型，其在DSC分析中於137-140 °C下具有熱吸收 峰〇 (13) —種3-(6-乙烷磺醯基吡啶-3-基氧基）-5-((1 8)-2-羥基_ 1_曱基-乙氧基）_N-(1-曱基-1Η-°比α坐_3_基）苯甲醯胺曱續酸 鹽之結晶型，其在粉末X射線繞射圖中於2θ(0)9.6、11.8、 18.8、19.2、19·7、20.3、21.3、21.8 以及 23.7 附近具有主 岭且在DSC分析中於137-1 40°C下具有熱吸收峰。 134250.doc 200922576 (14)如請求項1()至13中任—項之結晶型，其特徵在於於 IR光譜（ΚΒΓ片粒透射法）中在3355、3112、1602、1567、 1311、1225 ' 1205、1164以及779 cm-i處具有吸收峰。 ⑽-種醫藥組合物’其包含上述（1())至（14)中任—項之結 晶體。 (16) 一種㈣糖激酶活化削’其包含上述（1G)至（14)中任- 項之結晶體。 r (17)—種用於治療糖尿病之藥劑，其包含上述（10)至（14)中 任一項之結晶體。 【實施方式】 以R表不之低碳烷基意謂碳數為1至6之直鏈或支鏈烷 基，具體而言’例如可舉出：甲基、乙基、丙基、異丙 基、正2丁基及其類似基團，尤其以曱基或乙基為較佳。 以R表不之低碳烷基意謂碳數為丨至6之直鏈或支鏈烷 基，具體而言’例如可舉出：甲基、乙基、丙基、異丙 &、正丁基及其類似基團，尤其以甲基或乙基為較佳且以 乙基為更佳。 以R表不之低碳烷基意謂碳數為1至ό之直鏈或支鏈烷 基：具體而言’例如可舉出：甲基、乙基、丙基、異丙 基正丁基及其類似基團，尤其以甲基或乙基為較佳且以 甲基為更佳。 以R表不之低碳烷基意謂碳數為1至ό之直鏈或支鏈烷 ::具體而言’例如可舉出：甲基、乙基、丙基、異丙 土正丁基及其類似基團，尤其以甲基或乙基為較佳且以 134250.doc 200922576 甲基為更佳。 以Ri表示之羥基之保護基’例如可舉出"有機合成中之 保護基Wive Gr〇ups in 〇哪心加加㈣丁意 Green著，第2版，John Wiley &S〇ns出版，洲年）等中所 述之經基之保護基且具體而言，例如可舉出第三丁基二甲 基矽烷基或其類似基團。 作為以OL1表示之脫離基，例如可舉出：烷基磺醯基氧 基或芳基續酿基氧基及其類似基團’具體而言，例如可舉 出：甲院《基氧基、乙以㈣基氧基、笨續醯基氧基、 對甲苯績醯基氧基及其類似基團。 關於本發明所涉及之化合物及中間體，視取代模式而 定，存在有存在諸如光學異構物、非對映異構物、幾何異 構物之立體異構物或互變異構物的情形。毋庸置疑，該等 異構物皆包含於本發明所涉及之化合物中。而且，毋庸置 疑，該等異構物之任意混合物亦包含於本發明所涉及之化 合物中。 以下將描述本發明之用於吡唑胃3_基_苯甲醯胺衍生物之 製備方法。 化合物（III)之製備 可藉由使以式⑴表示之化合物與以式（11)表示之化合物 反應來製備以式（III)表示之化合物。 將以式（I)表示之化合物簡稱為化合物（1)。又，將以式 (11)表示之化合物簡稱為化合物（II)。 化合物（I)與化合物（11)之反應通常係於溶劑中在鹼存在 134250.doc 200922576 (:=。：為該溶劑，只要其不阻礙化合物⑴與化合物 劑，更鮮1可使用任意溶劑’ w如可舉出酿胺型溶 一 而B，例如較佳為Nm対貌_、N，N_ 二甲=酿胺、咪唾啉酮及n，n-二甲基乙醯 ί仏二甲基.2♦坐琳_為更佳。該等溶劑可單 用或者作為其兩種或兩種以上之混合溶劑使用。 作為該鹼，例如可舉出··驗金屬之第三丁醇鹽，諸如第 二丁醇卸及第三丁醇納；驗金屬之㈣鹽，諸如甲醇鈉及 乙醇鈉。尤其以驗金屬之第三丁醇鹽為較佳，且尤以第三 丁醇鉀為較佳。 旦所使用之鹼之量相對於1當量之化合物⑴而言為丨至10當 罝’且較佳為1至3當量。 …所使用之化合物（11)之量相對於1#量之化合物⑴而言通 吊為〇·5至5當量，且較佳為〇 7至2當量。 反應溫度通常為代至15代，且較佳為抓至丨坑。 反應時間通常為10分鐘至12小時，且較佳為3〇分鐘至ι〇 小時。 化合物（V)之製備 可藉由使以式⑽表示之化合物與以式(ιν)表示之化合 物（以下稱為化合物（IV))反應來製備以式（ν)表示之化合物 (以下稱為化合物（V))。 化合物（III)與化合物（IV)之反應通常係於溶劑中在驗存 在下進行。作為該溶劑，只要其不阻礙化合物⑽與化合 物σν)之反應，則可使用任意溶劑，例如可舉出醯胺型溶 134250.doc -14- 200922576 劑，更具體而言，例如齡 _ 佳為N-曱基-2-。比洛烧酿]、n N- 二曱基甲醯胺、；! 3_二ψ ’ —7基·2·咪唑啉酮及Ν，Ν-二曱基乙醯 版 尤其以1,3 -二甲其业 土 乂唑啉酮為更佳。該等溶劑可單 $者作為其兩種或兩種以上之混合溶劑使用。 作為該驗，較料錢鈉、錢鉀、碳㈣、三乙胺、 -異丙基⑽及其類似物’且更佳為碳酸飽。 ί

=用之驗之量相對於1#量之化合物⑽而言為心 10虽量，且較佳為1至5當量。 所使用之化合物（iv)之晋相变+ ~θ )里相對於ί當量之化合物（in)而言 通常為1至10當量，且較佳為丨至5當量。 反應溫度通常為n^15Gt，且較佳為机至1〇代。 反應時間通常為10分鐘至12小時，且較佳為 小時。 化合物（VI)之製備 可藉由將化合物⑺中之經基之保護W及叛基之保護 基R1移除來製備化合物（VI)。 將以式（VI)表示之化合物簡稱為化合物（νι)。 羥基之保護基P1的移除可利用"有機合成中之保護基" (Protective G訓ps in 0rganic Synthesis)(T w Green著第 2版’ John Wiley & Sons出版，州年）等中所述之方法、 基於該方法之方法或該等方法與常規方法之組合方法來達 成，例如，可藉由於諸如四氫呋„南(以下稱為thf)及甲醇 之溶劑或其混合溶劑中使化合物（v)與鹽酸反應來移除羥 基之保護基P1，隨後例如可藉由於諸如thf及甲醇之溶劑 134250.doc 200922576 或’、犯口命刎中使將化合物(v)中之羥基之保護基p丨移除 所產生的化合物與氫氧化鈉反應來製備化合物(VI)。’、 所使用之鹽醆之量相對於1當量之化合物(v)而言通常為 〇·5虽1至2〇當量，且較佳為j至當量。 所使用之氫氧化鈉之量相對於1當量之化合物⑺而言通 常為〇_5至20當量，且較佳為丨至1〇當量。 反應溫度通常為代至_1，且較料2(TC至5〇t。 反應時間通常為10分鐘至U小時，且較佳為30分鐘至5 化合物（VI)與環狀二胺之鹽之製備 :藉由使化合物(VI)與環狀二胺反應來製備化合物(VI) /、衣狀—胺之鹽。化合物（VI)與環狀二胺之鹽通常係由2 1 之比例的化合物(VI)與環狀二胺構成之鹽。 ' 、σ物（VI)與環狀二胺之反應通常係於溶劑中進行。作 為該溶劑，可舉出：醋類(例如，乙酸乙酷、乙酸甲酿、 ，酸異丙酯等)及醇類(甲肖、乙醇)。該等溶劑可單獨使用 或者作為其兩種或兩種以上之混合溶劑使用。 作為該環狀二胺’例如可舉出M_二氮雜雙環[222]辛 ’元（以下亦稱為DABCO)及其類似物。 製合物(爾環狀二胺之鹽加以分離，故與習知 /目^匕，本發明所涉及之吼峻-3-基-苯f酿胺衍 法之製備方法尤其在純度方面適宜作為更工業化之製備方 之化合物（VI)而言通常為 °亥環狀二胺之量相對於1當量 I34250.doc •16- 200922576 0·1至5當量，且較佳為0.2至2當量。 反應溫度通常為〇°c至1〇〇。 .^ 且較佳為 2(TC 至 70t。 反：間通吊為H、時至2曰，且較佳為12小時至2曰。 化合物（VI)與環狀二胺之越 作為再結晶中所使用之溶 u再結晶以備使用。 曱醇、乙醇等卜且以乙醇為較Γ舉出醇類溶劑（例如 化合物（VIII)之製備 f 可藉由使化合物（VI)與環狀二胺之鹽與以式（VII)表示之 化合物反應來製備以式（VIII)表示之化合物。 將以式㈤）表示之化合物簡稱為化合物㈣，且“ 式（VIII)表不之化合物簡稱為化合物（VIII)。 化合物（VI)與環狀二胺之鹽與化合物（m)之反應通常係 於溶劑中進行。作為該溶劑，只要其不干擾該反應，則可 使用任意溶劑，例如可舉出：二氣甲院、氣仿、二氣 乙烷、一甲基甲醯胺、乙酸乙酯、乙酸"旨、乙腈、苯、 二甲苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、r曱氧基乙烷、 水或其混合溶劑’尤其以乙腈與水之混合溶劑為較佳。 關於化合物（VI)與環狀二胺之鹽與化合物（νπ)之反應， 可藉由文獻（例如，"Basis and Experiments of Peptide

Synthesis”，izumiya Nobu〇等人著 ’ Maruzen c〇 , ud 出 版 1983 年，Comprehensive Organic Synthesis，，，第 6 卷，Pergamon Press公司出版，1991年，等等）中所述之方 法、基於該方法之方法或該等方法與常規方法之組合方法 來進行常規之醯胺形成反應，亦即，可藉由使用熟習此項 I34250.doc 200922576 :者中已▲之縮σ劑來進行該反應，或者藉由熟習此項 技術者可應用之醋活化方法、混合酸酐法、醯氯法、碳化 -亞胺法及其類㈣W進行該反應。料㈣胺形成試 劑，例如可舉出··亞硫酿氣、乙二醯氣、Ν,Ν_二環己基碳 化二亞胺，羧基二咪唾、二苯基碟醯氯、碳酸— 二破㈣亞胺基醋、草酸ν，νι-二琥拍醯亞胺基醋、，乙 基-3-0-一甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、氣甲酸乙 醋、氯甲酸異丁醋及其類似物，尤其例如以卜乙基_3-(3_ 一甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽醆鹽為較佳。此外，在醯 胺形成反應中，可將齡 “ 鹼及縮合助劑與上述醯胺形成試劑- 起使用。 作為所使用之驗，例如可舉出：三級脂肪胺，諸如三甲 =三乙胺、叫二異丙基乙胺、^w、N_甲㈣ 咯啶、N-甲基哌啶、N,N_二甲 rc 4 m , n A ^ i，8_—亂雜雙環 (DBU)、Μ-二氮雜雙環[4.3.0]壬 _5-烯 ⑽…例如)芳族胺，諸如D比咬、丄廊 田：a + 一 T基胺基吡啶、 :基㈣、二曱基…蝴異㈣，尤其一為較 作為縮合助劑，例如可舉出：Ν_羥美一 Ν，基琥抬醯亞胺、Ν， ：：二唾水合物、 胺或…，心二氣_4_側氧基_123片二2，W 物。 ，2,3·本开三唑及其類似 所使用之化合物（VII)之量相對於 環狀二胺之鹽而言通常為〇 5 θ 口物（VI)與 U田置，且較佳為1至5當 134250.doc -18· 200922576 量 W當量，且較 所使用之醯胺形成試劑之量通常為〇 5至 佳為1至5當量。 且較佳為1至5當 所使用之驗之量通常為〇·5至丨〇當量， 量 I ’且較佳為1 所使用之縮合助劑之量通常為〇 5至1〇當 至5當量。 $ 且較佳為0.5至5小 反應k間通常為〇_5小時至24小時， 時 反應溫度通常為or至loot，且較佳為2〇它至8〇。〇。 化合物（VIII)與烷基磺酸之鹽之製備 可藉由使化合物（VIII)與烧基續酸反應來製備化合物 (VIII)與烷基磺酸之鹽。 化合物（vm)與烷基磺酸之反應通常係於溶劑中進行。 作為該溶劑，只要其不干擾該反應，則可使用任意溶劑， 例如可舉出：^氣甲院、氣仿、二氣乙貌、二甲基甲 酿胺、乙酸乙酿、乙酸甲醋、乙猜、笨、二甲苯、甲苯、 1’4-二嗯烧、四氫咬喃、二甲氧基乙燒或其混合溶劑，尤 其以乙腈與甲苯之混合溶劑為較佳。 作為所使用之烧基續酸，可舉出甲錢、乙姐及其類 似物。 、所使用之烷基磺酸之量相對於i當量之化合物(V間而言 通常為0.5至5當量’且較佳為1至3當量。 反應溫度通常為(TC至80。(：，且較佳為⑽艽至㈧^。 134250.doc -19- 200922576 反應時間通常為1至48小時’且較佳為5至2〇小時β 合有2:1之化合物（VI)與I，4-二氮雜雙環[2 2 ;2]辛烷之 鹽、化合物（viii)之烧基^酸鹽、化合物之曱績酸鹽 及以式（VIII-1)表示之化合物之甲磺酸鹽為新穎的。

(VIII-1) 較佳實施例之詳細描述 以下將利用實例來更具體地說明本發明，但本發明決不 受限於該等實例。 實例1 3-(6-乙烧項酿基I»比咬-3-基氧基）-5-((ls)-2-經基-1-甲基·乙 氧基）-Ν-(1-甲基-ΙΗ-咐*唾-3-基）苯甲酿胺甲項酸蓋之製備 (製程步驟1)單醚體3之製備

fBuOK(2.〇 當量} -—---， DMI, 100 °C S02Et (0.9 f 1)

0

100 °C C02Me

S02Et 於室溫下，將3,5-二羥基苯甲酸曱酯1(2.4 kg)溶解於1，3-二甲基-2-咪嗤琳酮（72 L)中。於50 °C以下之溫度下，向該 溶液中加入第三丁醇鉀（3.20 kg)。將該懸浮液加熱至 100°C，且於減壓（20托）下在100°C下老化30分鐘，同時藉 134250.doc -20- 200922576 由蒸餾移除第三丁醇。 於95 C-100 C下，經6小時或6小時以上將3-氣-6-(乙烷磺 醯基）吡啶2(2.64 二甲基_2_咪唑啉酮溶液（96 L) 逐滴添加至該懸浮液中。在逐滴添加後，於！ 〇(rc下使該 懸浮液老化2小時以上。利用高效液相層析法（HpLC)檢測 反應之終點。 接著’將該懸浮液冷卻至室溫。於2(rc_3(rc下將1 N鹽 酸（14.3 L)及去離子水（96 L)加入該懸浮液中。 用乙酸異丙酯（12 L)與庚烷（36 L)之混合溶液將所生成 之溶液洗滌2次。用乙酸異丙酯（43.2 L)與庚烷（4.8 L)之混 合溶液，自1，3-二曱基-2-咪唑啉酮-去離子水層中萃取產 物3次。用四硼酸鹽緩衝溶液（ph=9 ’ 12 L)洗滌經合併之 有機層’且用去離子水（48 L)洗滌該經合併之有機層3次。 於20托、4(TC下藉由共沸蒸餾將有機層脫水，以使溶劑 轉換為1,3-二甲基-2-味峻琳酮（6〇 L)。獲得2.81 g呈1,3 -二 曱基-2-咪唑啉酮溶液之形式的單醚體3。 持續進行共沸蒸餾，直至卡式水份含量（KF，karl_ fischer；^ 500 ppmaT。 以氣相層析法（GC)確認溶劑之轉換。

(製程步驟2)矽烷醇體5之製備 1) Et3N, DMAP HO八丫Me 2) TBS-CI ，TBS〇产丫 Me

OH THF 〇H 4 5 向具備機械攪拌器、熱電偶探針及氮氣入口之5〇 L容器 134250.doc -21 - 200922576 中加入（211)-1，2-二羥基丙烷4(3.00 1^)、三乙胺（6.04 1〇、 二甲基胺基吡啶（241 g)及THF(3 0 L)。將溶液冷卻至5°C以 下’然後經3小時或3小時以上向該溶液中添加第三丁基二 曱基氣矽烷（TBS-C1)(6.24 kg)。均勻的溶液變成不均勻的 懸浮液。於5 °C以下將所生成之懸浮液攪拌3 〇分鐘，繼而 於室溫下擾掉1 7小時。

以薄層層析法（TLC)(庚烷/乙酸乙酯，1/1)確認原料4之 消耗。在1，2-二羥基丙烷4被完全消耗後，添加水（15 L)。 分離出有機層’且用20%食鹽水（1〇 L)洗滌。於減壓下濃 縮有機層。蒸餾所產生之粗殘餘物（1〇托，77。(；_80。〇。 產量為 5.25 kg及 5.63 kg(75%，99.85%ee，第 2批）。 (製程步驟3)矽烷基甲磺酸酯體6之製備 TBSO々YMe OMs

1) Et3N

TBSO’Vv^Me 2) MsCI OH MTBE 5 6 向具備機械攪拌器、熱電偶探針及氮氣入口之150 L燒 瓶中加入矽烷醇體5(4 69 kg)、三乙胺（2 86 kg)以及 MTBE(甲基第三丁醚；Μ ls乙；使用前已用4A分子篩以 200 ppm脫水）。 將所生成之溶液冷卻至5它，然後經5 0分鐘或5 0分鐘以 上向該溶液中加入f磺醯氯（2 97 kg)。均勻的溶液立即變 成不均勻的溶液。於5 °c以下之溫度下，將所生成之溶液 攪拌1小時’繼而於室溫下攪拌】小時。 以TLC法（甲苯/乙酸乙酯：5/1)確認原料中之醇體之消 134250.doc -22- 200922576 耗。在醇體被完全消耗後，添加水（22.40 kg)。分離出有 機層，且用水（13.44 kg)及20%食鹽水（13.44 L)洗滌該有機 層。藉由於800 ppm或800 ppm以下MTBE(68 kg)之共沸來 減少水之量（第1次為609.3 ppm，第2次為718.0 ppm)，繼 而將溶劑轉換為1，3-二曱基-2-咪唑啉酮（DMI)(38 kg)。 利用GC確定DMI/MTBE之比例為93/7。藉由HPLC法檢 定有機層來定量化學產率。 (製程步驟4)羧酸7之製備

1) TBS〇"^YMe 6 〇Ms

O 2) Cs2CO3i80 °C,5h 3) HCI/THFt MeOH, 2h 4) NaOH/THF, MeOH, 3h

C02H

S02Et

向具備機械攪拌器、熱電偶探針及氮氣入口之150 L容 器中加入矽烷基甲磺酸酯體6(6 34 kg)之DMI溶液及單醚體 3(7.97 kg)之DMI溶液。進行1〇分鐘真空脫氣後，測定水之 量（第1批為519.9 ppm ,第2批為609.3 ppm)。向其中添加 碳酸鉋（7.67 leg)，於80°C下加熱所生成之混合物。於8〇<t 下保持5小時後，使反應混合物冷卻至室溫。 將所生成之混合物分成兩半。將其中一半保持於氮氣氣 氛下、至溫下2日。對於另一半，在將溫度保持於3〇c；c以 下時用水（36 kg)來中止反應。用乙酸異丙醋（第u3i64 第2次15.73 kg，第3次7.87 kg)對所生成之混合物進行 萃取。用水（3x36 kg)洗祕合併之有機層。於減壓下濃縮 有機層。將所生成之粗殘餘物溶解於thf(5 l)中，且再次 134250.doc -23· 200922576 進行減壓濃縮。 將所生成之粗殘餘物溶解於丁HF(19.2 kg)及MeOH(1.8 L) 中。在將溫度保持於1〇。〇以下時向其中添加2N鹽酸（5 4 L)，且於室溫下攪拌2小時。在將溫度保持於1 〇°C以下時 添加MeOH(9.0 L)及5 N氫氧化鈉（5,4 L·)，且於室溫下授拌 3小時。 添加水（27.0 kg)後，用庚烷（2x12.31 kg)及 ΜΤΒΕ(2χ 13.32 kg)洗滌所生成之溶液。在劇烈攪拌之同時向其中添 加MTBE(13.32 kg)，將溶液之pH值調整為2.0-3.0。以 MTBE(13.32 kg)萃取水層。用水（9〇 kg)及2〇%食鹽水（9〇 L)洗滌經合併之有機層。 以HPLC法分析所獲得之2個溶液，確定第1批之化學產 率為92°/〇 ’第2批之化學產率為9 1。/0。 (製程步驟5)DABCO( 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷）鹽8之形成

將羧酸7之MTBE溶液移入蒸發器N-100中。於減壓下蒸 餾除去全部溶劑後，添加乙酸異丙酯（66.07 kg)，且濃縮 至25.2 L。乙酸異丙g旨溶液中之水之量為540 ppm或540 ppm以下’且經確認（藉由GC)，乙酸異丙酯溶液中含有 0.1°/。或0.1%以下之殘餘MTBE。 將反應混合物移入容器V-245-1中，用通過過濾器（1 134250.doc -24- 200922576 ιηηιφ)之乙酸異丙酯洗滌該反應混合物，且向其中加入甲 醇（7.12 kg)。 在50°C下加熱反應混合物。向其中添加DABCO(〇.l〇 kg)/乙酸異丙酯（2.26 kg)及晶種（36 g)。於50°C-55°C下老化 1小時後’經3小時將DABCO(〇.62 kg)/乙酸異丙酯（13.47 k g)加入至ό玄;·谷液中，且以針閥控制其滴加速度。隨著無 色漿液開始形成’攪拌變得困難。將該槳液於5 〇它下授拌 9小時，於40°C下攪拌2小時’於室溫下攪拌一整夜，且使 其老化。 老化一整夜後，攪拌漿液直至上清夜之濃度為7 mg/ml 或7 mg/ml以下，且混合物之溫度變為25。〇。 用過濾罐（Filter Pot)(FF 15)過濾所形成之漿液。用母液 沖洗殘餘漿液。用乙酸異丙酯-甲醇（19:1，15,66 kg)及乙 酸異丙酯（1 5.73 kg)洗滌濾餅，且於5 〇下減壓乾燥一整 夜。殘餘溶劑為MTBE、乙酸異丙酯、曱醇（<〇 5%)及水 (KF<1%)。 再結晶 將所獲得之DABCO鹽置於容器（V-245-1)中，且向其中 注入乙醇（48 _24 kg)。於651：下使所有結晶體完全溶解，繼 而冷卻至50°C。於50°C下添加晶種，且加以授拌。老化3 小時後，將漿液冷卻至室溫。 老化一整夜後，用冷乙醇（5°C以下’ 9.48 kg)洗滌晶 體，且於50°C下減壓乾燥。

殘餘浴劑為乙醇、乙酸異丙酿、甲醇（<〇.5%)、MTBE 134250.doc -25- 200922576 (<0.1%)及水（KF<1%)。 獲得呈無色晶體之形式的3 〇99 kg(96 98面積％，第卜欠） 及3.6612 1^(98.53面積％，第2次）之1)八8(：;〇鹽8。 (自3，5-二經基苯曱酸甲酯之產率分別為33%以及39〇/〇。） (製程步驟6)

向具備機械攪拌器、熱電偶探針及氮氣入口之15〇 L容 器中加入 DABCO 鹽（6·50 kg)、MTBE(97.5 L)及 1 N 鹽酸 (13.0 L)。 將兩層劇烈混合，直至所有固體溶解並分層。將有機層 自ΜΤΒΕ轉換為約39 L之乙腈溶液。 在於20°C -3 0°C下將該批料攪拌2小時之同時，將所生成 之游離羧酸的乙腈溶液與水（32.5 L)、3-胺基-1-甲基吡唑 (1.73 kg)、吡啶（1.18 L)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳 化二亞胺（丑〇0)鹽酸鹽（3.42 1^)—同置於容器中。以册1^ 法監測原料中之羧酸之消耗。 用13 L 1 N鹽酸及32.5 L MTBE使該批料中止反應。混合 後，分離兩層。用新鮮ΜΤΒΕ(3 2·5 L)對水層萃取2次。用 1 5%食鹽水（26 L)洗滌經合併之有機層，繼而用1 ν碳酸鈉 水溶液（26 L)洗滌2次。以HPLC法檢測目的物之面積％ 134250.doc •26- 200922576 後，丢棄水層。 濃縮MTBE層，將溶劑轉換為約39.1 L之乙腈。使乙腈 溶液經由1.0 pL過濾器過濾，且用32 _ 5 L曱苯進行洗滌。 在保持於47-50°C之同時，經1小時或1小時以上向乙腈/ 甲苯溶液中緩慢添加乙腈混合物的一半即19.5 L、曱苯52 L及曱磺酸1.2 L。在向其中添加32.5 g晶種後，將混合物 於50°C下老化1小時。 使該批料完全結晶後’在保持於47-5(TC之同時，經1小 時或1小時以上將乙腈溶液之剩餘混合物、甲苯及甲磺酸 加入該漿液中。繼而，於50°C下使漿液老化2小時，且經 10小時或1〇小時以上使漿液緩慢冷卻至室溫，繼而於室溫 下使其老化一整夜。 過濾結晶體，且用45.5 L甲苯/乙腈（9:1)洗滌，並以氮氣 流加以乾燥，繼而於6(TC下進行減壓乾燥，進而獲得呈無 色晶體之形式的6.64 kg(80.3%)甲磺酸鹽9。 由於母液及洗條所造成之損失總計為1,26 kg。 實例2中描述製備3-(6-乙烷磺醯基吡咬基氧基）_5_ ((lS)-2-經基小曱基-乙氧基）·Ν·(1_ψ 吼嗤·3·基）苯 曱醯胺甲磺酸鹽之替代性程序。 實例2 (製程步驟1) 134250.doc -27. 200922576

h/室溫,1 h/δθ eC h/90 eC 於1〇體積DMAc中之 2.5當量第三丁醇鉀，1.〇當量 在室溫下，經2小時

於7體積DMAc中接著 1 h/3 3體積DMAc

經5小時添加/95°C 2小時/95°C

於氮氣氣氛下’於環境溫度下經2小時將第三丁醇钟 (57.7 g’ 0.488 mol)之DMAc(400 mL)溶液逐滴添加至經真 空脫氣之3,5-二羥基笨曱酸曱酯（50.8 g，0.293 mol)之 DMAc(N，N-二曱基乙醯胺，280 mL)溶液中。將漿液混合 物於環境溫度下攪拌1小時，於50。(：下攪拌1小時，且於 95°〇下攪拌1小時。接著，於95。〇-1〇〇。(：下，經5小時逐滴 添加5-氯_2_乙院續醯基吼咬（40 g，0.195 mol)之 DMAc(120 mL)溶液。在添加後，接著使反應混合物於 95°C下老化2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，且在 外部冷卻之情況下倒入1 N鹽酸水溶液（640 mL)中以將内 部溫度保持於3 5 °C以下。添加乙酸異丙酯（8〇〇 mL)且分離 有機層。用乙酸異丙酯（600 mL)萃取水層1次。用5% NaCl 水溶液（3 x400 mL)洗滌經合併之有機層。將有機層共沸乾 燥且？農縮至240 mL。添加異丙醇（24 mL) ’且將溶液用晶 種（800 mg)接種。於環境溫度下經3小時以上使漿液老 化。於環境溫度下經1 〇小時逐滴添加正庚烷（42〇 mL)。再 使生成之漿液於環境溫度下老化2小時，繼而於〇_5 下 老化2小時，然後進行過濾。用含3 〇%乙酸異丙酯之庚烷 (200 mL)來置換洗滌濕濾餅，繼而用乙酸異丙酯/庚烧 (30%乙酸異丙酯/庚烷（2〇〇 mL)，接著，25%乙酸異丙酯/ 庚烧（200 mL))洗務衆液。在氮氣下，於下使濕遽餅整 仪真空乾燥’得到49.2 g所要產物（75%產率，以重量％修 134250.doc -28- 200922576 正） HPLC條件： 柱：YMC Pack ODS-AM303, 250 mm x 4.6 mm

柱溫度： 40。。 流速： 1.0 m L/分鐘 波長： 210 η m 梯度： 分鐘 ch3cn 0.1% h3po 0 50 50 5 50 50 15 90 10 滯留時間： 苯甲酸酯 3.2分鐘 氯-續酿基吼°定 4.5分鐘 產物 5.2分鐘 (製程步驟2) ho^Y OH TIPSCj(1.05莫耳當量〉 咪唑(1.3莫耳當量) TIPSO ί %

MeCN, 0°C 至230C

OH

+味。坐II酸II tips-醇 二醇 於〇°C下在將批料溫度保持於〇。(：-5。(：下之同時經3小時將 二異丙基乳石夕烧（TIPSC1，266 g，1.380 mol)逐滴添加至 (/?)-1，2-丙二醇（1〇〇 g，l314 m〇i)及咪唑（116 g，17〇8 mol)之乙腈（600 mL)溶液中。再將生成之漿液於(^。它下 攪拌1小時，且於環境溫度下攪拌3小時。藉由添加丨5〇/〇 NaCl水溶液（1 L)及曱苯（8〇〇 mL)來中止反應。分離有機 134250.doc •29- 200922576 層，且用15% NaCl水溶液（500 mL)洗滌。利用GC分析溶 液，得到282·8 g所要產物（產率：93%)。 氣相層析法（GC) 柱：Agilent 19091Z-413E，30 m X 0.32 mm X 0.25 μιη 恆定流速1.5 mL/分鐘 烘箱溫度：60°C、保持2分鐘、升溫：25°C/分鐘至220°C、 繼而40°C/分鐘至280°C 滞留時間 二醇（sm) 2.85分鐘 TIPSC1 6.06 分鐘 (製程步驟3)

MsCI(1'2莫耳當量） TIPSO 丫 OMs TIPS-甲磺酸酯

+ Et3N-HCI 丁IPSo/γ Et3N(1.4莫耳當量)> (Ms = -S02CH3)

〇H 甲苯，0°C TIPS-醇 將TIPS-醇（282.8 g(檢定量），1.217 mol)之上述粗溶液共 沸濃縮至約500 mL，且用曱苯稀釋至3.1 L。將生成之溶 液冷卻至0°C後，且添加三乙胺（172.0 g，l.703 mol)。在將 批料溫度保持於0°C -3 °C下之同時經2小時逐滴添加甲續醯 氣（167.0 g，1.460 mol)。將生成之漿液於0°C-5 °C下擾拌1小 時。接著藉由添加水（1.7 L)來中止反應，且使生成之混合 物加溫至環境溫度。用水（850 mL)洗滌有機層。將生成之 混濁溶液共沸濃縮至約600 mL，再加以過濾且直接用於下 一步驟。GC分析結果：355.1 g產物（60.6重量％，產率： 94%) 〇 134250.doc 30· 200922576 氣相層析法（GC) 柱：Agilent 19091Z-413E，30 m χ 0.32 mm x 0.25 μηι 恆定流速1.5 mL/分鐘 烘箱溫度：6(TC、保持2分鐘、升溫：25°C/分鐘至220°C、 繼而40°C/分鐘至280°C 滯留時間 曱苯 3.18分鐘 TIpS-醇 7.56分鐘 TIPS-甲磺酸酯（所要產物） 9.48分鐘 (製程步驟4)

用無水DMAc(60 mL)稀釋TIPS-甲磺酸酯（19.57 g(粗 製）’ 60.6重量。/〇，11.86 g(檢定量），38_2 mmol)粗溶液。 在保持劇烈攪拌之同時添加碳酸鉋（粉末狀，14.36 g， 44.1 mmol)，繼而添加單醚中間物（1〇·41 g(粗製），95.1重 量％，9.91 g(檢定量）’ 29.4 mmol)。於80°C下攪拌反應混 合物’直至認為反應完全為止（約8-1 2小時）。將反應物冷 卻至〇°C ’且用MTBE(79 mL)稀釋。在將批料溫度保持於 20 C以下之同時緩慢地添加水（39.6 mL)。將溶液加溫至環 境溫度後’丢棄水層。將有機層直接用於下一步驟。 HPLC對有機層之分析結果：15.15 g(產率：93°/〇)。 134250.doc 31 200922576 HPLC條件 柱· YMC Pack AS-303, 250 mmx4.6 mm 柱溫度： 25〇C 流速： l.OmL/分鐘 波長： 220 nm 梯度： 分鐘 ch3cn 0.1% H3PO4 0 50 50 5 70 30 7 95 5 24 95 5 滯留時間： 3.5分鐘 3.8分鐘 5.4分鐘 5.6分鐘 9.5分鐘 14.0分鐘 17.7分鐘 3,5-二羥基苯甲酸甲酯 OH-酸 單醚(起始物質） OH-酯

曱苯 TIPS-酸 產物(TIPS-酯）

134250.doc -32- 200922576 (製程步驟5)

將烧基化產物（9.70 g(檢定量），17.58 mmol)之粗溶液的 溶劑轉換為THF(最終體積：約57 mL)。添加曱醇（19.40 mL)，且將批料冷卻至0°C。在將内部溫度保持於5°C以下 之同時逐滴添加氫氧化納水溶液（5 N，5.63 mL，28.1 0 mmol)。使生成之溶液於0°C -5°C下老化1小時，繼而於環 境溫度下老化6小時。接著添加鹽酸水溶液（17.58 mL，4 Μ，70.3 0 mmol，4.0 mol當量）。將生成之混濁溶液加熱至 3 5°C歷時6-8小時。使反應物冷卻至環境溫度，且添加乙 酸異丙酯（48.5 mL)及15% NaCl水溶液（24.3 mL)。分離水 層，且用乙酸異丙酯（24.3 mL)萃取。用15%NaCl水溶液 (48.5 mL)洗滌經合併之有機層。HPLC分析結果：6.81 g。 HPLC條件 參見SN2步驟 (製程步驟6)

將OH-酸（40.9 g(檢定量），107.2 mmol)粗溶液濃縮至300 mL，且用乙酸異丙酯共沸乾燥。過濾溶液以移除少量無 134250.doc -33- 200922576 機鹽’且用乙酸異丙g旨稀釋至370 rnL。添加甲醇（61.4 mL)，且將反應溶液加熱至5〇。〇。於另一燒瓶中製備 DABCO(7.82 g，69.68 mmol)之乙酸異丙酯（164 mL)溶

液。將此DABCO溶液之一部分（24.6 mL)加入於OH-酸之溶 液中。添加經充分分散之DABCO鹽（8 18 mg)於乙酸異丙酯 (8.18 mL)中之漿液，且於50。〇下將漿液攪拌2小時，從而 形成種床（seed bed)。繼而’於5〇。〇下經6小時添加剩餘 DABC◦溶液。於5〇°C下使漿液老化1小時，且經丨小時使其 冷卻至環境溫度，繼而於環境溫度下老化5小時。藉由過 濾收集固體，並用5%甲醇/乙酸異丙酯（82 ，置換洗滌;) 且用乙酸異丙酯（280 mL，漿液洗滌）洗滌。將濕濾餅抽吸 乾燥’得到呈灰白色固體之DABCO鹽（45.61 g)。（產率： 98.0重量％-89重量。/〇，三個步驟） HPLC條件： 參見SN2步驟及AR之釋放方法 (製程步驟7)

(1·2莫耳當量）

於 0-5 C 下向 DABCO鹽（20.0 g，45,72 mmol)於乙腈（120 mL)及水（80 mL)中之溶液中添加吡啶（i 〇8 g，i3 72匪〇1) 及3-胺基-1-曱基吼。坐（5.33 g，54 86麵⑷。、繼而，添加 EDC鹽酸鹽（10.52 g，54.86 mmol)，且於（^说下使反應 134250.doc -34- 200922576 溶液老化30分鐘。於0°C-5°C下，經3小時逐滴添加IN鹽酸 水溶液（45.72 mL，45.72 mmol)。於 0°C-5°C 下，將雙相溶 液攪拌4小時。使反應物加溫至環境溫度，且用乙酸異丙 酯（160 mL)、水（140 mL)及 1 M HC1(13.72 mL)稀釋。分離 水層，且用乙酸異丙酯（160 mL)萃取。用2%檸檬酸/20% NaCl水溶液（100 mL)及25°/〇NaCl(100 mL)洗滌經合併之有 機層。用乙腈將溶液共沸乾燥。過濾生成之混合物以移除 無機鹽’且用乙腈稀釋，得到24重量％ API溶液。將溶液 用曱苯（80 mL)稀釋，且加熱至30°C，繼而添加甲磺酸 (1· 10 g，11.43 mmol)。將所生成之溶液用1.27 g曱磺酸鹽 接種。於25°C-35°C下保持2小時後，於25°C-35°C下，經12 小時逐滴添加曱續酸（3.73 g，38.86 mmol)於乙腈（40 mL) 及曱苯（40 mL)中之溶液。於25。〇35。(：下將生成之漿液攪 拌1小時，且經2小時使其冷卻至5°C-l〇°C，繼而於5°C-l〇°C下攪拌6小時。用1:1乙腈/曱苯（80 mL，置換洗滌， 5°C -1 〇°C )、1:9乙腈/甲苯（80 mL，置換洗滌，環境溫度）及 MTBE(160 mL，置換洗滌，環境溫度）洗滌濕濾餅且於真 空烘箱（45 °C )中加以乾燥，得到呈灰白色固體之MK-0941 MSA鹽（產率：90%)。 HPLC條件 柱： YMC-PackProC18，15〇x4.6mm，3 μιη顆粒 柱溫度： 40°C 流速： 1.0 mL/分鐘 運行時間： 25分鐘 134250.doc •35· 200922576 波長： 220 nm 梯度： 分鐘 ch3cn 0.1% H3PO4 0 20 80 4 35 65 9 35 65 18 60 40 19 85 15 25 85 15 滯留時間： 組分 RRT °比°定 0.15分鐘 AMP 0.16分鐘 倒數第二者(DABCO鹽8) 0.89分鐘 化合物9(甲磺酸鹽） 1.00分鐘 再結晶中所使用之晶種係根據W02004/076420之實例 117中所述之程序獲得。將非晶形化合物（200 mg)溶解於乙 酸乙酯（1 0 mL)中，且向該溶液中添加乙酸乙酯（3 10 mL)中 之曱磺酸（3 1 μ!〇。將反應混合物攪拌2分鐘，且靜置1 8小 時，繼而過濾所得固體，從而獲得呈白色固體之化合物 9( 1 70 mg)。 熱解重量分析 利用Perkin Elmer TGA 7型或等同儀器。於氮氣流下且 使用10°C/分鐘之加熱速率直至500°C之最高溫度來執行實 驗。將約1 0 mg試樣加至鉑盤上。利用儀器自動地收集重 134250.doc -36- 200922576 量/溫度數據。 熱解重量分析 重量損失0.11% (137°〇 差示掃描熱量測定 f 將約2 mg試樣精確地稱重於鋁製DSC盤上，且隨後在氮 氣氣氛下密封該盤。接著藉由差示掃描熱量測定使用TA儀 器或等同儀器以l〇°C/分鐘之加熱速率自約25°C至350°C分 析試樣。報導開始溫度、峰值溫度及熔融吸熱晗。以下展 示典型DSC曲線。 差示掃描熱量測定曲線

L J— ο B— $ -2 m.o^x

25 75 125 175 225 275 325 溫度rc) 差示掃描熱量測定 T開始 137〇C T最大 140。。 ΔΗ 106 J/g x射線粉末繞射 使用銅Κα X繞射自4至40Θ獲得細粉狀、隨機取向之試樣 I34250.doc -37- 200922576 的χ射線繞射圖。所獲得之繞射圖應與以下所示相當。 X射線粉末繞射圖 化合物9之X射線粉末繞射圖如下。 rs\

謂蹒 g S « 麵

28〇 3-(6-乙烷磺醯基吡啶-3-基氧基）-5-((lS)-2-羥基-1-甲基-乙 氧基）-Ν-(1-曱基-lH-α比唑-3-基）苯甲醯胺曱磺酸鹽之結晶 型在粉末X射線繞射圖中於2Θ(°)9.6、11.8、18.8、19.2、 19.7、20.3、21.3、21.8以及23.7附近具有主峰。

IR吸收光譜圖如下。

波數 134250.doc -38- 200922576 顯微鏡術 將1滴礦物油置於玻璃恭y u ..,. 双揭戰片上。添加少量試樣至油中且 用刮刀之尖端加以分散。以蓋片覆蓋油懸浮液。在交叉偏 振光下檢視試樣。 如下彳田述本發明之式（I)化合物的葡萄糖激酶活化效力及 其測試方法。 式（I)化合物之優異葡萄糖激酶活化效應可藉由參考文獻 (例如，Diabetes，第45卷，第1671_丨677頁，1996)中所述 之方法或根據該方法來測定。 葡萄糖激酶活性可並非藉由直接量測葡萄糖_6_磷酸鹽 而係藉由置測當報導體酶葡萄糖_6_磷酸鹽去氫酶自葡萄 糖-6-磷酸鹽產生磷酸葡萄糖内酯時所產生的Thi〇_NADH之 量來測定，且基於該量，所測試之化合物的葡萄糖激酶活 性程度可得以測定。 在此4欢疋中’使用由大腸桿菌（E. coli)内部所表現之呈 flag融合蛋白形式的重組人類肝GK，且藉由antiflag M2 AFFINITY GEL(Sigma)進行純化。 使用平底96孔板於30°C下進行檢定。將69 μι檢定緩衝液 (25 mM Hepes緩衝液/PH=7.2、2 mM MgCl2、1 mM ΑΤΡ、 0.5 mM TNAD、1 mM二硫蘇糖醇）置於板中，且向其中添 加1 μ丨化合物之DMSO溶液或單獨DMSO(作為對照）。其 -人’向其中添加20 μΐ已用冰冷卻之酶混合物（flag-GK， 20 U/ml G6PDH)，且向其中添加10 μ丨受質（亦即25爪河葡 萄糖），且使之開始反應（最終葡萄糖濃度=2 5 mM)。 134250.doc -39 - 200922576 在開始反應後’以30秒之間隔量測405 nm下之吸光度之 增加，歷時1 2分鐘，且將最初5分鐘之增加用於評估所測 試之化合物。添加FLAG-GK以便使於1% DMSO之存在 下，5分鐘後之吸光度增加可為0.04-0.06。 將DMSO對照組之OD值設為100% ;且測定了測試化合 物在不同濃度下之OD值。根據各濃度下之〇D值，計算 Emax(%)及ΕΟ5 0(μΜ) ’且將之用作化合物之GK活化效力 之指數。 量測了本發明化合物之GK活化效力。 化合物 9之 Emax(%)為 828 且 Ε〇50(μΜ)為 0.03。 工業適用性 本發明提供一種用於具有對於葡萄糖激酶之強力活化作 用且可用於治療及/或預防糖尿病或糖尿病之併發症㈣ 坐3 -基-本曱醯胺衍生物之優異工業製備方法。 134250.doc -40-

Claims (1)

1. 200922576 十、申請專利範圍： 1· 一種製備以式（VIII)表示之化合物或其醫藥學上可接受 之鹽之方法：

   (VIII) 其中R2、R3及R4具有與下文所述相同之含義， f 該方法包含以下步驟：於以式（I)表示之化合物及鹼存在 下，使以式（II)表示之化合物反應： HO^^XOOR1

   (I) OH 其中R1表示低碳烷基； (Π) 其中R2表示低碳烷基； 使所獲得之以式（III)表示之化合物於鹼存在下與以式 (IV)表示之化合物反應：

   134250.doc (III) 200922576 其中R1及R2具有與上文所述相同之含義； p1°x3 (-) 其中P表示羥基之保護基，R3表示低碳烷基，且0Ll表 示脫離基； 將所獲彳于之以式（V)表示之化合物中的羥基之保護基ρι及 羧基之保護基R〗移除：

   使所獲得之以式（VI)表 示之化合物與環狀二胺反應： 0

   HCTV0' r、〇H R3

   (VI) N S02R2 其中R2及R3具有與上文所述相同之含義； 在產生含有2:1之該以式（VI)表示之賴衍生物與環狀二 胺之鹽後，使該鹽與以式八/ττ、主_ 合： 式（VII)表不之一級胺化合物縮 h2n-QN^4 (VII) 134250.doc 200922576 中反表示低碳烧基。 2. 種製锖以式（VIII)表示之化合物哎装 之鹽之H 吻次其醫樂學上可接受 4法·

   f 兮以卜艾鄉.使兮有2:1之以式（VI)表示之化合 物與環狀二胺之鹽與以式（VII)表示之_級胺化合物縮 合： 〇

   /N 〜r4 (VI) h2n

   (VII) 其中R4表示低碳烷基。 3. 如請求項1或2中任一項之製備方法，其中該以式（νιπ) 表示之化合物的醫藥學上可接受之鹽為曱磺酸鹽。 4. 如請求項2之製備方法，其中該環狀二胺為丨，4_二氣雜雙 134250.doc 200922576 環[2.2.2]辛烷。 5. 如請求項2之製備方法，其中R2為乙基，R3及R4為曱 基。 6. 一種以式（VI)表示之化合物的1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 1/2 鹽：

   7. 一種以式（VIII)表示之化合物的烷基磺酸鹽：

   (VIII)

   其中R2、R3及R4表示低碳烷基。 8. 一種以式（VIII)表示之化合物的甲磺酸鹽：

   (VIII) 其中R2、R3及R4表示低碳烷基。 9. 一種以式（VIII-1)表示之化合物的曱磺酸鹽： 134250.doc 200922576 HO

   〇 〇

   (VIII-1) S02Et 10. 一種3-(6-乙烷磺醯基吡啶-3-基氧基）_5_((18)_2_羥恭_卜 甲基-乙氧基曱基-1H1唾_3_基）苯甲酿胺甲讀酸 鹽之結晶型。 11· 一種3-(6-乙烷磺醯基吡咬-3-基氧基）_5_((1S)_2_羥基 甲基-乙氧基）-Ν-(1-·甲基-1H“比唾_3_基）苯甲酿胺甲讀酸 孤之結日日型，其在物末X射線繞射圖中於2θ(〇)9·6、 11.8、18.8、19.2、19.7、20.3 ' 21 3、218 以及 23 7附近 具有主峰。 12. —種Μ6_乙烷磺醯基吡啶_3_基氧基）5_((is)_2_羥基 甲基乙氧基）-Ν-(1-甲基-1只-。比。坐_3_基）苯曱酿胺曱續酸 鹽之結晶型，其在DSC分析中於137_14(rc下具有熱吸收 〇 13. 種3-(6-乙烷％醯基吡啶-3-基氧基）_5-((lS)-2-羥基-1-曱基-乙氧基）_N-(1_甲基比。坐-3-基）苯曱醯胺曱續酸 鹽之結晶型，其在粉末χ射線繞射圖中於20(。）9 6、 11_8、18,8、19.2、19.7、20.3、21.3、21.8以及23.7附近 具有主峰且在DSC分析中於13'14(rc下具有熱吸收峰。 14. 如吨求項1〇至π中任—項之結晶型，其特徵在於mFT_ir 光*普（KBr片粒透射法）中在3355、3丨12、丨6〇2、1567、 134250.doc 200922576 1311、1225、1205、1164以及 779 cm·1處具有吸收峰。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項10至14中任一項之結 晶體。 16. —種葡萄糖激酶活化剂，其包含如請求項10至14中任一 項之結晶體。 17. —種用於治療糖尿病之藥劑，其包含如請求項10至14中 任一項之結晶體。 K 134250.doc -6- 200922576 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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