TW200920362A - Alkylsulfone derivatives - Google Patents

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TW200920362A
TW200920362A TW097134511A TW97134511A TW200920362A TW 200920362 A TW200920362 A TW 200920362A TW 097134511 A TW097134511 A TW 097134511A TW 97134511 A TW97134511 A TW 97134511A TW 200920362 A TW200920362 A TW 200920362A
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alkyl
methyl
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TW097134511A
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Hitoshi Iimori
Hideki Kubota
Satoru Miyauchi
Kayoko Motoki
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

200920362 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具抑制β類澱粉蛋白之產生·分泌作用 之新穎化合物、及與β類澱粉蛋白之產生·分泌異常有關連 之種種疾病，例如阿茲海默症、唐氏症、與類澱粉沈著有 關係之其他疾病等之治療藥。 【先前技術】 阿茲海默症爲具有與神經細胞之變性、脫落一起形成 老人斑及神經原纖維變化之病理學特徵之神經變性疾病。 阿茲海默症爲引起記憶、認識、思考、判斷等進行性損失 之痴呆症狀，最後至死。至今未知有效預防、治療本疾病 之方法。 構成腦內沈著老人斑之主要蛋白質爲 β類澱粉蛋白 (amyloid β protein，Αβ)，由 39_43 個胺基酸而成。β 類殿 粉蛋白呈示細胞障礙性，認爲由此引起阿茲海默症（非專利 文獻1)。由細胞分泌之β類澱粉蛋白爲主要由40個或42 個胺基酸而成之多肽，尤其由42個而成之β類澱粉蛋白已 知凝集性更強而於早期沈著腦內，及細胞毒性強（非專利文 獻2)。β類澱粉蛋白爲泛蛋白地於活體產生，但本來之機 能未明。 β類澱粉蛋白爲由屬於膜蛋白之類澱粉前驅體蛋白 (A Ρ Ρ )之加工而產生。家族性阿茲海默症患者之中有於A Ρ Ρ 基因變異之症例存在。又已知於此導入變異APP基因之細 胞增加β類澱粉蛋白之產生·分泌量。由此等認爲抑制β類 200920362 澱粉蛋白之產生·分泌之藥劑對阿茲海默症之預防或治療 . 有效。 • 於由App切出β類澱粉蛋白之過程中，作爲參與β類 . 澱粉蛋白Ν末側之切斷之β選擇酶（secretase)，有屬於天 冬胺酸蛋白酶之BACE(P側APP切斷酵素）（非專利文獻3) 或Asp 1 (非專利文獻4)等報告。他方面，關於切斷C末側 之γ選擇酶，強烈暗示Presenilin構成其一部分（非專利文 獻5)。雖有此等β選擇酶或γ選擇酶之抑制劑之報告（非專 利文獻6 )，但其多爲胜肽性之化合物。 - SMITH等於專利文獻1中掲示具有颯胺骨格，而控制 β類'澱粉蛋白產生之化合物。又BELANGER等於專利文獻 2中掲示具有雙環烷基颯胺骨格，而抑制γ選擇酶之化合 物。更於專利文獻3,4及5，掲示具有抑制β類澱粉蛋白產 生之活性之化合物。又於專利文獻6、7及8也掲示抑制γ 選擇酶之二芳基颯化合物。更於專利文獻9及10掲示抑制 β類澱粉蛋白產生之化合物。他方面，於專利文獻1 1掲示 抑制類澱粉蛋白之凝集之硫萘衍生物。又於專利文獻12掲 ' 示抑制β類澱粉蛋白產生之颯衍生物。 【專利文獻1】國際公開第00/5 03 9 1號小冊 - 【專利文獻2】國際公開第〇1/7〇677號小冊 - 【專利文獻3】國際公開第02/4 045 1號小冊 【專利文獻4】國際公開第〇2Μ〇5 08號小冊 【專利文獻5】國際公開第02Μ7 6 7 1號小冊 【專利文獻6】國際公開第〇2/0 8 1 43 3號小冊 200920362 【專利文獻7】國際公開第〇2/0 8 1 4 3 5號小冊 【專利文獻8】國際公開第0 3 /0 1 8 5 4 3號小冊 【專利文獻9】國際公開第0 3 /0 5 5 8 5 0號小冊 【專利文獻10】國際公開第05/00079 8號小冊 【專利文獻Π】特開平9-95444號公報 【專利文獻12】國際公開第2006/1 09729號小冊 【非專利文獻1】 Sciece，25 9卷，514頁（ 1 993 ) 【非專利文獻 2】Journal of biological Chemistry,270 卷，7013 頁（1995) 【非專利文獻3】 ScieCe，2 8 6卷，73 5頁（ 1 999) 【非專利文獻 4】 Molecular and Cellular Neurosciece,16 卷，609 頁（2000) 【非專利文獻 5】Journal of medicinal Chemistry,44 卷，2039 頁（2001) 【發明内容】 (發明欲解決之課題） 本發明之目的爲提供對β類澱粉蛋白之產生·分泌具 有強力抑制作用、與β類澱粉蛋白之產生·分泌異常關連之 各種疾病之預防·治療有效之化合物。又本發明之另一目的 爲提供呈示充分水溶性、投與動物或人時發揮充分藥效、 對與β類澱粉蛋白之產生分泌異常關連之各種疾病之預 防·治療有效之化合物。 (解決課題之手段） 本發明者等種種檢討之結果，發現如下式（I)硫化物化 200920362 合物、亞礪化合物及颯化合物因強力抑制r選擇酶而抑制 /3類澱粉蛋白之產生·分泌’故作爲與/3類澱粉蛋白之產生 •分泌異常關連之各種疾病之治療藥有用，而完成本發明。 又本發明者等發現如下式⑴硫化物化合物、亞砸化合物及 颯化合物充分呈示水溶性、投與動物或人時充分發揮藥效 ，終於完成本發明。 即本發明提供= 1_如式（I)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物，
[式中R1爲可有個鹵原子爲取代基之 有1〜6個鹵原子爲取代基之C2〜C6烧基、 原子爲取代基之C3〜C7環烷基；R2爲有i 員含氮單環性芳香族雜環基、或有i〜4個 員含氮二環性雜環基；Z1、Z2及Z3各自獨 原子或氰基；n爲〇、1或2]。 C1〜C6烷基、可 _基、或可有1~6個鹵 胃_ 1〜3個取代基之t 1〜4個取代基之9或1 ( 各自獨立爲氫原子、鹵 2 .前述1項記載之化合物、 中之R爲由有1〜3個取代某之卩吐晚发、〜
二· 11坐并吡啶基及吡 〜3個取代基之吡啶基、= 陡并嘧啶基而成之群選擇之任一基。 3 .即述1項記載之化合物、
，式⑴ 200920362 中之R2爲有1〜3個取代基之吡啶基。 4.即述1項gB載之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物，式⑴ 中之R2爲如下式（1)基
[式中Ra爲鹵原子或C1〜C6烷基，Rb爲羧ci〜C6烷基 '胺 甲醯基、N-C1〜C6烷基胺甲醯基、N,N_: (C1〜C6烷基）胺 甲醯基、N-(羥C1-C6烷基）胺甲醯基、羧基、胺基、N_( 經Cl〜C6院基）胺基或（:丨〜以烷磺醯胺基]。 5.前述4項記載之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物，式（1) 中之Ra爲C1〜C6烷基，Rb爲N-(羥C1〜C6烷基）胺甲醯基 〇 6 _前述1項記載之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物，式⑴ 中之R2爲如下式（2)基
[式中含氮環構造之基爲三D坐并啦陡基或啦U定并嚼d定基，Rc 爲鹵原子或Cl〜C6烷基，Rd爲氫原子、羥基、胺基、 N-(C1〜C6烷基）胺基或N-(羥C1〜C6烷基）胺基，Re爲羥基 或氧基]。 7.即述1〜6項中任一項記載之化合物、其鹽或彼等之溶劑 合物’式（I)中之R1爲可有1〜6個鹵原子爲取代基之C1〜C6 院基 -10- 200920362 8 .前述1〜6項中任一項記載之化合物、其鹽或彼等之溶劑 合物，式（I)中之R1爲2,2,2-三氟乙基、2-氯- 2,2·二氟乙基 、2,2-二氟丙基或2,2,3,3,3-五氟丙基。 9.前述1〜8項中任一項記載之化合物、其鹽或彼等之溶劑 合物，式（I)中之Ζ1及Ζ2皆爲氟原子而ζ3爲氫原子或 Ζ1、Ζ2及Ζ3皆爲氟原子。 1 〇 .則述1 ~9項中任一項記載之化合物、其鹽或彼等之溶劑 合物’式（I)中之η爲2。 1 1 · 一種醫藥’內含前述1〜丨〇項中任一項記載之化合物、 其鹽或彼等之溶劑合物。 1 2 ·前述1 1項記載之醫藥，其係與召類澱粉蛋白之產生及/ 或分泌異常關連之疾病之預防或治療藥。 13.前述12項記載之醫藥，其中與々類澱粉蛋白之產生及/ $分泌異常關連之疾病爲阿茲海默症或唐氏症。 14_ 一種醫藥組成物，內含前述1〜10中任一項記載之化合 @ 胃或彼等之溶劑合物及製藥學容許之載體。 15.—種醫藥製造之使用，其係使用前述1〜1 〇項中任一項 g己《 0化合物、其鹽或彼等之溶劑合物。 15項記載之使用，其中醫藥爲與/3類澱粉蛋白之 Μ生及/或分泌異常關連之疾病之預防或治療藥。 17. 則述16項記載之使用，其中與/3類澱粉蛋白之產生及/ 異常關連之疾病爲阿茲海默症或唐氏症。 18. —種與石類澱粉蛋白之產生及/或分泌異常關連之疾病 之處置方法，其特徵爲投與有效量前述1〜1〇項中任一項記 -11 - 200920362 載之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物。 19.前述18項記載之處置方法，其中與々類澱粉蛋白之產 生及/或分泌異常關連之疾病爲阿茲海默症或唐氏症。 (發明之效果） 依本發明可提供醫藥上預防、治療種種疾病，例如阿 茲海默症、唐氏症或關係類澱粉沈著之其他疾病之手段。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 以下說明本說明書中記載之各基。 「C1-C6烷基」乃指碳數爲1〜6個之直鏈狀或分岐鏈 狀之烷基。具體例可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基戊基、3，3-二甲 基丁基等。 「C2~C6嫌基」乃指碳數爲2〜6個之直鏈狀或分岐鏈 狀之烯基。具體例可爲丁烯基、烯丙基、1_丙烯基、丨_丁 烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等。 「C3〜C7環烷基」乃指碳數爲3〜7個之環烷基。具體 例可爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 「鹵原子」乃指氟原子' 氯原子、溴原子及碘原子。 「羧基 C1〜C6烷基」乃指以羧基爲取代基之前述 C 1 ~C6烷基。羧基取代之位置及其數無特限。具體例可爲 羧基甲基、2-羧基乙基等。 「N-C1〜C6烷基胺甲醯基」乃指有前述C1〜C6烷基1 個爲取代基之胺甲醯基。C 1〜C6烷基取代之位置爲胺甲醯 -12- 200920362 基之氮原子。具體例可爲N -甲基胺甲醯_ 基等。 「N，N-二（C1-C6烷基）胺甲醯基」J C1~C6烷基爲取代基之胺甲醯基。2個C 位置皆爲胺甲醯基之氮原子。各C1〜C 6煩 或不同。具體例可爲N，N -二甲基胺甲醯 基-胺甲醯基等。 「N -(羥C 1〜C 6烷基）胺甲醯基」乃掩 前述C1〜C6.烷基1個爲取代基之胺甲醯_ 之Cl〜C6烷基取代之位置爲胺甲醯基之_ 爲N -羥甲基胺甲醯基、N -羥乙基胺甲醯3 「N-(羥C 1〜C6烷基）胺基」乃指以經 述C1〜C6烷基1個爲取代基之胺基。具體 胺基、N -羥乙基胺基等。 「C1〜C6烷磺醯胺基」乃指有前述c 基之磺醯基1個爲取代基之胺基。具體例 、乙磺醯胺基等。 「N-(C1~C6烷基）胺基」乃指有前述 爲取代基之胺基。具體例可爲N _甲基胺_ 〇 「N-(經Cl〜C6烷基）胺基」乃指有湾 述C 1〜C 6烷基1個爲取代基之胺基。具體 胺基、N -羥乙基胺基等。 「6員含氮單環性芳香族雜環基」乃 ;、N -乙基胺甲醯 3指有2個前述 1〜C6烷基取代之 :基之種類可相同 基、N·甲基-N-乙 1羥基爲取代基之 ί。經基爲取代基 ΐ原子。具體例可 S等。 丨基爲取代基之前 例可爲N -羥甲基 1〜C6烷基爲取代 丨可爲甲磺醯胺基 C 1〜C 6烷基1個 ^、N -乙基胺基等 ΐ基爲取代基之前 例可爲N-羥甲基 指含有至少1個 -13- 200920362 氮原子之6員單環性之芳香族雜環基。6員含氮單環性芳 香族雜環基爲除1個氮原子之外，可更含有由氮原子 '氧 原子及硫原子選擇之1~3個雜原子。具體例可爲卩比' 嗒畊基、嘧啶基、吡畊基等。 「9或10員含氮二環性雜環基」乃指含有至少1個氮 原子之9或10員二環性之雜環基。9或10員含氮二環性 雜環基爲除1個氮原子之外，更可含有由氮原子、氧原子· 及硫原子選擇之1-3個雜原子。具體例可爲苯并噻11坐基' 吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并噚唑基、苯并噻唑基' 苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噚唑基、吲哚啉基、 吲唑基、吲阱基、異吲哚基、異吲哚啉基、喹阱基、喹喏 啉基、喹唑啉基、哮啉基、呔畊基、萘啶基、嘌呤基、四 氫噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡略并 吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并三阱基、四氫噻吩并吡啶 基及二氫吡啶并噚哄基等。 式（I)中之、R1、R2、Z1、Z2、Z3及η之較佳態樣說明 如下。 式⑴中之R1爲可有1〜6個鹵原子爲取代基之C1〜C6 院基、可有1〜6個鹵原子爲取代基之C2〜C6烯基、或可有 卜6個鹵原子爲取代基之C3〜C7環烷基，以可有1〜6個鹵 原子爲取代基之C1〜C6烷基較佳，以有1〜6個鹵原子爲取 代基之C 1〜C 6院基更佳。 以下詳述R1爲可有1~6個鹵原子爲取代基之C1~C6 烷基之情形。R1爲無取代基之Cl〜C6烷基或有1〜6個鹵原 -14- 200920362 子爲取代基之Cl〜C6烷基。R1以有1~6個鹵原子爲取代基 之C1〜C6烷基較佳’尤以3~6個鹵原子爲取代基之Cl〜c6 烷基更佳。於此，鹵原子之具體例可爲前述者，以氣原子 及氯原子較佳，以氟原子更佳。…中鹵原子之數爲2個以 上時’各鹵原子之種類可相同或不同。又鹵原子取代之位 置無特限。R1之具體例可爲甲基、乙基、正丙基、異丙基 '正丁基、異丁基、2,2-二甲基丙基、2_氟乙基、2,2_二氣 乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、 2,2,4-三氟丁基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氯_2,2_ — 氟乙基、1，1，2,2-四氟乙基、2,2,3,3,3-五氟丙基等，以2,22_ 三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基及2,2,3,3,3_ 五氧丙基較佳。 以下就R1爲可有1〜6個鹵原子爲取代基之C2〜C6稀 基之情形詳述。R1爲無取代基之C2〜C6烯基或有1〜6個齒 原子爲取代基之C2~C6烯基。R1以有1〜6個鹵原子爲取代 基之C2〜C6烯基較佳，尤以2〜3個鹵原子爲取代基之 C 2〜C 6烯基更佳。於此鹵原子之具體例可爲如前述者，以 氟原子及氯原子較佳，尤以氟原子更佳。Ri中鹵原子之數 爲2個以上時，各鹵原子之種類可相同或不同。又鹵原子 取代之位置無特限。R1之具體例可爲丁烯基、烯丙基、b 丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2,2_二氟丁烯基、3,3-二氟 烯丙基、2,3,3-三氟烯丙基等。 以下就R1爲可有1〜6個鹵原子爲取代基之C3〜C7環 烷基之情形詳述。R1爲無取代基之OC7環烷基或有 -15- 200920362 個園原子爲取代基之C3〜C7環烷基。Rl以 取代基之C3〜C7環烷基較佳，尤以2〜3個鹵原 之C3〜C7環院基更佳。於此、鹵原子之具體例 ’以氟原子及氯原子較佳，尤以氟原子更佳。j 之數爲2個以上時，各鹵原子之種類可相同或 原子取代之位置無特限。Ri之具體例可爲環丙 、環戊基、環己基、環庚基、3，3_二氟環丁基、 己基等。 式U)中之R2爲有1〜3個取代基之6員含氮 族雜環基、或有1〜4個取代基之9或員含氮 基。R2可爲有1〜3個取代基之由吡啶基、塔阱 及吡阱基選擇之任一基、或有1〜4個取代基之 啶基、三唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基及吡啶并 之群選擇之任一基較佳，尤以有1〜3個取代基 或有1〜4個取代基之由三唑并吡啶基及吡陡并 之群選擇之任一基更佳’有1〜3個取代基之啦 〇 R2中取代基可爲鹵原子、氰基、Ci〜<：6院 C1〜C6院氧基、羥ci~C6院氧基、C2〜C6院酿基、 院基、羥C1〜C6院基、雜環-C1〜C6院基、胺g 基、Cl〜C6烷基胺基Cl〜C6烷基、二（C1〜C6 Cl〜C6烷基、羥C1〜C6烷基胺基ci〜C6烷基、 基C1〜C6烷基、C1~C6烷亞磺醯基C1〜C6烷基 磺醯C1〜C6烷基、C2〜C6烷醯胺基C1〜C6烷基 個鹵原子爲 子爲取代基 可如前述者 (1中_原子 不同。又鹵 基、環丁基 4,4-二氟環 單環性芳香 二環性雜環 基、嘧瞌基 由咪唑并吡 三阱基而成 之吡啶基、 暗啶基而成 啶基更較佳 基、羥基、 羧基C 1〜C6 £ C1〜C6 I：完 烷基）胺基 C 1〜C 6烷硫 、C1〜C6烷 、甲醯基、 -16- 200920362 羧基、雜環-羰基、Cl〜C6烷氧基羰基、N-烷基胺基硫羰基 、Ν,Ν-二（C1〜C6烷基）胺基硫羰基、胺甲醯基、N-C1〜C6 烷基胺甲醯基、Ν-(鹵C卜C6烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-二（C1〜C6 烷基）胺甲醯基、Ν-(羥C3〜C7環烷基）胺甲醯基、N-C3~C7 環烷基胺甲醯基、C3〜C7環烷基Cl〜C6烷基胺甲醯基、 C1〜C6烷硫基 C1〜C6烷基胺甲醯基、C1~C6烷亞磺醯基 C1~C6烷基胺甲醯基、C1〜C6烷磺醯C1〜C6烷基胺甲醯基 、羥胺甲醯基、C1-C6烷氧基胺甲醯基、C2〜C6烷醯胺甲 醯基、N-(羥C1〜C6烷基）胺甲醯基、N，N -二（羥C1〜C6烷 基）胺甲醯基、N-(羥C1~C6烷基）-N-Cl〜C6烷基胺甲醯基 、N-C1〜C6烷氧基-N-C1~C6烷基胺甲醯’基、N-(羧基C1~C6 烷基）胺甲醯基、Cl〜C6烷氧基C1~C6烷基胺甲醯基、胺基 C1〜C6烷基胺甲醯基、C2〜C6烷醯胺基C1~C6烷基胺甲醯 基、C2〜C6烷醯氧基C1〜C6烷基胺甲醯基、羥C2~C6烷醯 氧基C1~C6烷基胺甲醯基、羥C1〜C6烷氧基C1〜C6烷基 胺甲醯基、羧基C1~C6烷氧基C1〜C6烷基胺甲醯基、C1〜C6 烷氧基羰基C1-C6烷氧基C1〜C6烷基胺甲醯基、C1〜C6烷 基胺基 C1-C6烷基胺甲醯基、Ν,Ν -二（C1~C6烷基）胺基 C1~C6烷基胺甲醯基、C1~C6烷氧基羰基C1~C6烷基胺甲 醯基、（C1-C6烷氧基羰基胺基）C1〜C6烷基胺甲醯基、N-( 氫硫基Cl ~C 6烷基）胺甲醯基、雜環-胺甲醯基、雜環- Cl〜C6 烷基胺甲醯基、雜環-C1〜C6烷氧基C1~C6烷基胺甲醯基、 C6〜C10芳香族烴-C1〜C6烷氧基C1〜C6烷基羰氧基C1〜C6 烷基胺甲醯基、胺基、N-(C1〜C6烷基）胺基、N-(羥C1〜C6 -17- 200920362 烷基）胺基、Cl〜C6烷氧基C1-C6烷基胺基、胺基C1~C6 * 烷基胺基、（C1~C6烷基胺基Cl〜C6烷基）胺基、N-(C1〜C6 烷基胺基C1~C6烷基）-N-Cl~C6烷基胺基、（C1~C6烷氧基 羰基胺基C1-C6烷基）胺基、（C1-C6烷基羰基胺基C1~C6 烷基）胺基、（Cl〜C6烷磺醯胺基C1~C6烷基）胺基、（二 (C1〜C6烷基）胺基C1〜C6烷基）胺基、（雜環-胺基C1-C6烷 基）胺基、羧基 C1-C6烷基胺基、N-羧基 C1〜C6烷基 -N-C1-C6烷基胺基、胺甲醯基C1〜C6烷基胺基、C1~C6 烷基胺甲醯基Cl〜C 6烷基胺基、二（Cl ~C6烷基）胺甲醯基 C1-C6烷基胺基、雜環-C1〜C6烷基胺基、N-(雜環-C1〜C6 烷基）-N-Cl~C6烷基胺_、N-羥C1~C6烷基-N-C1-C6烷基 胺基、N-(C1〜C6烷基胺基羰氧基C1-C6烷基）-N-Cl〜C6烷 基胺基、C1〜C6烷硫基C1〜C6烷基胺基、C1-C6烷亞磺醯 基C1~C6烷基胺基、C1〜C6烷磺醯C1〜C6烷基胺基、式 -NCR’SOaR11(式中R11爲C1〜C6烷基、雜環基、C1〜C6 烷基-雜環基、雜環-C1〜C6烷基、羥C1〜C6烷基、胺基C1-C6 烷基、C1〜C6烷基胺基C1〜C6烷基、二（C1〜C6烷基）胺基 C1〜C6烷基、羧基C1〜C6烷基、胺甲醯基C1〜C6烷基、三 氟甲基、二氟甲基或氟甲基、R12爲氫原子、C1〜C6烷基、 羥基或胺基。）基、羥C1〜C6烷氧基C1~C6烷基胺基、C1~C6 烷氧基羰基胺基、羥C1~C6烷基羰基胺基、C2〜C6烷醯胺 基、C1〜C6烷磺醯胺基、雜環-胺基、雜環-羰基胺基、雜 環·羰基C1~C6烷基胺基、肼基、C1〜C6烷磺醯基、氧基、 雜環基、C6~C 10芳香族烴-雜環基、雜環-雜環基（於此、 -18- 200920362 C6~C10芳香族烴、雜環及雜環基各自獨立爲可有由鹵原子 、C1〜C6烷基、羥C1-C6烷基、羧基C1〜C6烷基、胺基 C1~C6烷基、C1〜C6烷氧基C1〜C6烷基、C1〜C6烷氧基、 C2〜C6嫌基、甲醯基、C2〜C6烷醯基、羧基、氧基、羥基 、硫基、胺基、C1〜C6烷基胺基及二（C1-C6烷基）胺基選 擇之1〜3個取代）等。R2中取代基之數爲2個以上時，各取 代基之種類可相同或不同。又各取代基取代之位置無特限 〇 於此「雜環」乃指具有1〜4個雜原子（N，0,S等）作爲環 構造之構成部分之環，可爲飽和、不飽和或芳香族，也可 爲單環式或多環式。又多環式雜環也包括雜環式螺化合物 、或具有交聯環式構造之雜環化合物。記載爲「雜環-C1〜C6 烷基」等時之「雜環」爲由上述雜環衍生之雜環基。又「 雜環基」乃指由「雜環」衍生之1價之基。飽和之單環式 雜環基可爲具有由氮原子、氧原子及硫原子選擇之1〜4個 雜原子之3〜7員者，具體例可爲吡咯啶基、四氫呋喃基、 曙丁環基、四氫噻吩基、哌啶基、哌阱基、高哌哄基、硫 嗎啉基、硫嗎啉基、噚茂烷基、噻茂烷基、二曙烷基、吖 丁啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃 基、噚唑啶基、噻唑啶基、異曙唑啶基、異噻唑啶基、二 噚茂烷基、噚噻茂烷基、六氫嘧啶基等。 不飽和或芳香族之單環式雜環基可爲具有由氮原子、 氧原子及硫原子選擇之1〜4個雜原子之4〜7員者，具體例 可爲吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基 -19- 200920362 、噚唑基' 噻唑基、異噚唑基、異噻唑基、三阱基、 基、噻二唑基、噚二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡阱基 哄基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、曙唑啶基、 啶基、異噚唑啶基、異噻唑啶基、吡喃基、二氫吡啶 四氫吡啶基、二氫嗒哄基、二氫嘧啶基、四氫嗒畊基 氫嘧啶基等。 多環式雜環基可爲由氮原子、氧原子及硫原子選 1〜4個雜原子之8〜14員者，具體而言，苯并呋喃基、 噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并吡喃基、 噚唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二噚烷基、 噻吩基、苯并異噻唑基、苯并異Df唑基、色烯基、色 、異色烯基 '異色烷基、吲哚啉基、吲唑基、吲阱基 吲哚基、異吲哚啉基、喹哄基、喹喏啉基、喹唑啉基 啉基、呔哄基、萘啶基、嘌呤基、四氫噻唑并吡啶基 唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、咔唑基、咄基、吖啶基 阱基、啡噚噻基、啡噻哄基、喔啶基等。 又「C6〜C10芳香族烴」乃指碳數爲6〜10個之芳 烴環、如苯、萘等。若以C6〜C10芳香族烴-C1〜C6烷 記載時之「C6~C10芳香族烴」乃指由C6〜C10芳香族 生之1價C6-C10芳香族烴基、如苯基、萘基等。
以下就R2爲有1〜3個取代基之6員含氮單環性芳 雜環基之情形詳述。含氮單環性芳香族雜環基可爲吡 、嗜哄基、嘧啶基、吡阱基等，其中以吡啶基較佳。 基可爲前述者’其中以_原子、C1~C6院基、竣基.C 四唑 、嗒 噻唑 基、 、四 擇之 苯并 苯并 苯并 烷基 、異 、哮 、咪 、啡 香族 基等 烴衍 香族 D疋基 取代 1〜C6 -20- 200920362 烷基、胺甲醯基、N-C1-C6烷基胺甲醯基、N,N_=(C1〜C6 烷基）胺甲醯基、N-(羥C1~C6烷基）胺甲醯基、胺基、n-( 羥Cl〜C6烷基）胺基及C1~C6烷磺醯胺基較佳。尤其取代 基之數爲1~3個，以1~2個較佳’ 2個更佳。取代基之數 爲2或3個時之各取代基之種類可相同或不同。又取代基 取代之位置無特限。 R2爲如下式（1)基爲適例。
於此，Ra爲鹵原子或C1-C6烷基，Rb爲羧基C1〜C6 烷基、胺甲醯基、N-C1-C6烷基胺甲醯基、N，N-二（C1〜C6 烷基）胺甲醯基、N-(羥C1〜C6烷基）胺甲醯基、羧基、胺基 、N-(羥C1~C6烷基）胺基或C1〜C6烷磺醯胺基。 於此，鹵原子可爲前述者，以氯原子較佳。C1-C6烷 基可爲前述者，以甲基較佳。N-(羥C1~C6烷基）胺甲醯基 可爲前述者，以N-羥甲基胺甲醯基、N-羥乙基胺甲醯基較 佳。羧基 C1〜C6烷基、N-C1~C6烷基胺甲醯基、N，N -二 (C1〜C6烷基）胺甲醯基、N-(羥C1〜C6烷基）胺基及C1~C6 烷磺醯胺基可爲前述者。 式（1)可爲Ra爲鹵原子或C1-C6烷基，以Rb爲胺甲醯 基或N-(羥C1〜C6烷基）胺甲醯基較佳，尤其1^爲C1~C6 烷基’ Rb爲N-(羥Cl〜C6烷基）胺甲醯基更佳。 式（1)之具體例可爲 -21- 200920362
Rb
等。於此，Ra及Rb同前述’較佳態樣也同前述。 式（1)之更具體例可爲6_胺甲醯基_4_甲基啦陡_3基、 6-[N，N-一甲基胺甲醯基卜4·甲基吡啶_3_基、羥甲基） 胺甲醯基]-4-甲基吡啶-3-基、6_[N_(羥乙基）胺甲醯基]_4_ 甲基吡啶-3-基、2-胺基-5-氮吡啶基、2_胺甲醯基_5_氯 吡啶_4·基、5-氯-2-[N-(羥甲基）胺甲醯基]吡啶_4_基等。 以下就R爲有1〜4個取代基之9或1〇員含氮二環性 雜環基之1曰形6羊述。9或1〇員含氮二環性雜環基可爲苯并 噻唑基、吲D木基、喹啉基、異喹啉基、苯并噚唑基、苯并 噻唑基、本并咪唑基、苯幷異噻唑基苯并異噚唑基吲 哚啉基、吲唑基、吲阱基、異吲哚基、異吲哚啉基、喹哄 基、喹喏啉基、喹唑啉基、哞啉基呔哄基、萘啶基、嘌 呤基、四氫噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基 、吡咯并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并三畊基、四氫噻 吩并吡啶基、一氫吡啶并噚阱基等’其中以咪唑并吡啶基 、二唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并三阱基、三唑并 吡啶基及吡D疋幷嘧啶基較佳，以三唑并吡啶基及吡啶并嘧 D定基更佳。取代基可爲前述者’其中以鹵原子、C1〜C6烷 基、羥基、胺基、N-(C〗〜C6烷基）胺基、N_(羥C1〜C6烷基 )胺基及氧基較佳。尤其取代基之數爲卜4個，其中以^ 個較佳，2或3個更佳。取代基之數爲2〜4個時之各取代 基之種類可相同或不同。又取代基取代之位置無特限。 -22- 200920362 又R2爲如下式（2)基爲適例。
於此，含氮環構造之基爲三唑并吡啶基或吡啶并 基，Re爲鹵原子或C1〜C6烷基，Rd爲氫原子、羥基、 、N-(C1〜C6烷基）胺基或N-(羥C1〜C6烷基）胺基，Re 基或氧基。 於此，鹵原子、C1-C6烷基、N-(C1〜C6烷基）胺 N-(羥C1-C6烷基）胺基可爲前述者。鹵原子以氯原子 〇 式（2)以含氮環構造之基爲三唑并吡啶基，Re爲鹵 ’ Rd爲氫原子’ Re爲氧基’或以含氮環構造之基爲吡 嘴' 啶基，R。爲鹵原子，R d爲羥基或胺基，R e爲氧基較 式（2)之更具體例可爲6 -氯-3 -氧-2H-[1,2,4]三 [4，3 - a ]吡陡-7 -基、7 -氯-2 -羥基· 4 -氧-4 Η -吡D定并[1,2 - 淀-8-基、2-胺基_7_氯-4_氧_4^吡啶并n，2_a]嘧啶-8_ 〇 式（I)中之z1、Z2及Z3各自獨立爲氫原子、鹵原 氨基。齒原子可爲前述者，以氟原子及氯原子較佳。 z及Z可爲广及z2皆爲氟原子而z3爲氫原子，或. 、Z及Z皆爲氟原子較佳，尤其zl、z2及z3皆爲氟 更佳。 z 、z及Z3、和此等所取代之苯基之具體例可爲 嘧啶 胺基 爲羥 基及 較佳 原子 啶幷 佳。 唑并 a]嘧 基等 子或 Z1、 以Z1 原子 -23- 200920362
。於此，z1、z2及z3同前述’較佳態樣也同前述。z1、z2 及z3、和此等所取代之苯基之更具體例可爲2,3，6-三氟苯 基、2,5-二氟苯基等。 式⑴中之η爲〇、1或2。尤其以η爲1或2較佳，以 2更較佳。 式（1)中111、112、21、22、23及11之組合無特限，唯 R1爲可有1〜6個鹵原子爲取代基之C1〜C6院基’ R2爲如 下式（1)基
(於此，Ra爲C1~C6院基’ Rb爲Ν-(經C1~C6院基）胺甲酿 基），Z1、Z2及Z3皆爲氟原子，η爲2係較佳組合之一例 〇 本發明之式（I)化合物有立體異性體或不對稱碳原子 由來之光學異性體存在，惟此等之立體異性體、光學異性 體及此等之混合物皆包含於本發明。 又本發明之式（I)化合物之構造中，若包括含氮原子之 雜環基時’有Ν-氧化物存在，此也包括於本發明。又本發 明之式（I)化合物之構造中，若包括含硫原子之雜環基時， 有S -氧化物存在，該S -氧化物皆含單氧化物及二氧化物， -24- 200920362 此等皆含於本發明。 本發明之式（I)化合物之鹽只要爲醫藥容許鹽則無特 限，具體而言’鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、 硝酸鹽及硫酸鹽等之礦酸鹽類、苯甲酸鹽、甲颯酸鹽、2-羥乙颯酸鹽及對甲苯颯酸鹽等之有機颯酸鹽類、及乙酸鹽 、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己 二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽及苦杏仁酸鹽等 有機羧酸鹽類等。 又式（I)化合物有酸性基時’可作成鹼金屬離子或鹼土 類金屬離子之鹽。溶劑合物只要爲醫藥容許者則無特限， 具體而言％可爲水合物、乙醇合物等。 以下說明本發明之式（I)化合物之製法。 本發明之式（I)化合物、氫溴酸及彼等之溶劑合物可依 既知之一般化學製法之組合來製造，茲說明代表性合成法 〇 以下就本發明之式（I)所示硫化物化合物（U)、亞颯化 合物（I b)及颯化合物（IC)之製造法列示代表性方法。 Π硫化物化合物（I a)之製浩法 本發明中之硫化物化合物（I a)可依如下述方法製造。 -25- 200920362 Ζ
2 R—CH,—-γ
(式中x及Y爲脫離基，R1、R2及z1〜Z3同前述）。 將醇衍生物（11)誘導爲化合物（111)後，所得化合物（111 與硫醇化合物（Ri-CHz-SH)於鹼之存在下反應而製造本發 明之硫化物化合物（la)。此時，硫醇化合物也可用鹼金屬 鹽或鹼土類金屬鹽（例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽）。 化合物（Π I)與硫醇化合物（R 1 - C Η 2 - S Η)之反應溫度通 常爲-20〜200°C，宜室溫~l〇〇°C。依化合物（ΙΠ)或硫醇化合 物（R 1 - C Η 2 - S Η)之種類，也有比此爲高之反應溫度較佳時， 又有於封管中反應較佳時。反應時間通常爲0.5小時〜1曰 鹼可爲鹼金屬或鹼土類金屬之氫化物（例如氫化鋰、氫 化鈉、氫化鉀、氫化鈣）；鹼金屬或鹼土類金屬之胺類（例 -26- 200920362 如胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二環己基胺化鋰、 六甲基二矽氮烷化鋰、六甲基二矽氮烷化鈉、六甲基二矽 氮烷化鉀）；鹼金屬或鹼土類金屬之低烷氧化物（例如甲醇 鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀）；鹼金屬、鹼土類金屬或銀之氫 氧化物（例如氫氧化銀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、 氫氧化鋇）；鹼金屬、鹼土類金屬或銀之碳酸鹽（例如碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸銀）；鹼金屬之碳酸氫鹽（例如 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）；烷基鋰（例如正丁基鋰）或烷基格任 亞（例如溴化甲基鎂）；氧化銀等無機鹼、或胺類（例如三乙 胺、二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉）；鹼性雜環化合物（例如 二甲基胺基吡啶、吡啶、咪唑、2，6 -二甲基吡啶、甲基吡 啶、1，8-二吖雙環[5,4，0]十一碳-7-烯、1,5-二吖雙環[4,3, 〇]壬-5-烯、I，4-二吖雙環[2,2,2]辛烷）等有機鹼等。 溶劑可爲醇系溶劑、醚系溶劑、圖素系溶劑、芳香族 系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞楓系溶劑 、水，也可將此等混合2種類以上來使用。此等其中以四 氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等較佳。 上述製造工程中使用之醇衍生物（Π)可依公知之方法 製造，製法已知種種例，其一例如下 J FLi，R2-MgCl，R2-MgBr等
CHO /R2
CH
I 0Η (V) (Π) (式中R2及Ζ1〜Ζ3同前述）。 -27- 200920362 將醛（V)於四氫呋喃或乙醚等溶劑中，與當量〜過剰量 之有機金屬試藥（代表者爲R2-Li所示有機鋰試藥，或 R2 - Mg C 1或R2 - M g B r等所示格任亞試藥）反應而得醇衍生物 (Π)。上述有機金屬試藥乃如 H.Gilman等之論文 J.Org.Chem.16 卷，1788-1791 頁（1951 年）或 F.Trecourt 等之 論文 Tetrahedron,56 卷，1 349- 1 460 頁（2000 年）等記載，於 鹵化芳基或鹵化雜芳基添加烷基鋰試藥或烷基格任亞試藥 而金屬交換，則可容易調製。 具有脫離基X之化合物（111)可由醇衍生物（11)依公知 之方法將羥基變換爲脫離基來製造。X所示脫離基可爲鹵 原子（氯原子、溴原子、碘原子等）、可鹵化之C1〜C6院石黃 醯氧基（甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等）、 可有取代基之C6~C 10芳香族烴磺醯氧基等。芳香族烴磺 醯氧基之取代基可爲1〜3個鹵原子、可鹵化之C1~C6烷基 、C1〜C 6烷氧基等。脫離基之較佳例可爲苯磺醯氧基、對 甲苯磺醯氧基、1-萘磺醯氧基、2_萘磺醯氧基等。 又硫化物化合物（la)之另途合成法可爲醇衍生物（11) 與硫醇化合物（R^CH^SH)之光延反應。具體而言，將醇衍 生物（II)與1〜3當量之硫醇化合物（Ri-CHz-SH)，於1~3當 量之三芳膦（例如三苯膦等）或三烷膦（例如三丁膦）、及1〜2 當量偶氮二羧酸化合物（例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二殘 酸二異丙酯、偶氮二羧酸二哌啶醯胺酯、偶氮二羧酸雙二 甲基醯胺）之共存下溶劑中反應來製造化合物（I a)。 反應溫度通常爲-20~150°C，宜室溫〜80它。反應時間 -28- 200920362 通常爲0.5小時~ 1日。溶劑可爲醚系溶劑、鹵素系溶劑、 芳香族系溶劑，也可將此等2種類以上混合使用。此等中 以四氫呋喃較佳。 更作爲硫化物化合物（I a)之另途合成法，將硫醇化合 物（IV)與具有脫離基Y之化合物（r^CH^Y)於鹼之存在下 之取代反應。此時，硫醇化合物（IV)也可作爲鹼金屬鹽或 驗土類金屬鹽（例如鋰鹽、鈉鹽、紳鹽）使用。又Y所示脫 離基可爲鹵原子（氯原子、溴原子、碘原子等）、可有鹵化 之 C1〜C6烷磺醯氧基（甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氟甲 磺醯氧基等）、可有取代基之C 6〜CIO芳香族烴磺醯氧基等 。芳香族烴磺醯氧基之取代基可爲1〜3個鹵原子、可有鹵 化之C1〜C6烷基、C1〜C6烷氧基等。脫離基之較佳例可爲 苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、1-萘磺醯氧基、2-萘磺醯 氧基等。 硫醇化合物（IV)與化合物（R^CH 2-Y)之反應中溫度通 常爲-20〜200°C，宜室溫~l〇〇°C。依硫醇化合物（IV)或化合 物（Ι^-(：Η2-Υ)之種類，有比此更高之反應溫度較佳之情況 ，又有於封管中反應較佳之情況。反應時間通常爲0.5小 時〜1日。 鹼可爲鹼金屬或鹼土類金屬之氫化物（例如氫化鋰、氫 化鈉、氫化鉀、氫化鈣）；鹼金屬或鹼土類金屬之醯胺類（ 例如胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二環己基胺化鋰 、六甲基二矽氮烷化鋰、六甲基二矽氮烷化鈉、六甲基二 矽氮烷化鉀）；鹼金屬或鹼土類金屬之低烷氧化物（例如甲 -29- 200920362 醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀）；鹼金屬、鹼土類金屬或銀之 氫氧化物（例如氫氧化銀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰 '氫氧化鋇）；鹼金屬、鹼土類金屬或銀之碳酸鹽（例如碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸絶、碳酸銀）；鹼金屬之碳酸氫鹽（例 如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀）；烷基鋰（例如正丁基鋰）或烷基格 任亞（例如溴化甲基鎂）；氧化銀等無機鹼、或胺類（例如三 乙胺、二異丙基乙胺、N -甲基嗎啉）；鹼性雜環化合物（例 如二甲基胺基吡啶、吡啶、咪唑、2,6 -二甲基吡啶、甲基 吡啶、1,8-二吖雙環[5,4, 0]十一碳-7-烯、1，5·二吖雙環[4,3, 〇]壬-5-烯、1，4-二吖雙環[2,2,2]辛烷）等有機鹼等。 溶劑可爲醇系溶劑、醚系溶劑、鹵素系溶劑、芳香族 系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞颯系溶劑 、水，也可將此等2種類以上混合使用。此等中以四氫呋 喃、二氯甲烷、乙腈、Ν,Ν-二甲基甲醯胺等較佳。 於上述製造工程中所用硫醇化合物（IV )可依公知之方 法製造，製法已知種種例，其一例如下。
(式中X爲脫離基’ R2及Ζ1〜Ζ3同前述）。 可依前述硫化物化合物（la)之製造法，將化合物（III) 與由（4-甲氧苯基）甲烷硫醇製造之硫化物化合物（VI)，依既 -30- 200920362 知之方法予以脫4-甲氧苄基化來製造硫醇化合物（IV)。 2 )亞颯化合物Π b )之製造法 本發明中之亞颯化合物（lb)可如下述將硫化物化合物 (I a)於溶劑中以氧化劑氧化來製造。
(la) ( I b) (式中R1、R2及Z1〜Z3同前述）。 反應溫度通常爲-2〇〜2〇〇°C，宜0〜100°c。溶劑可爲醇 系溶劑、醚系溶劑、鹵素系溶劑、芳香族系溶劑、腈系溶 劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞颯系溶劑、水，也可將此 等2種類以上混合使用。此等中以二氯甲烷、氯仿、甲醇 、乙醇等較佳。 氧化劑可爲過氧化氫、有機過氧化合物（例如過乙酸、 間氯過苯甲酸）、間過碘鹽（例如間過碘酸鈉）、硝酸醯酯、 四氧化二氮、齒素、N -鹵化合物（例如N -氯丁二醯亞胺、 N -溴丁二醯亞胺）' 過氧化氫（例如第三丁基過氧化氫）、二 乙酸碘苯酯、碘苯二氯、二亞氯酸第三丁酯、磺醯氯、單 態氧、臭氧、硒氧化物、硒酸等。 具體反應條件之例如下：於二氯甲烷、四氫呋喃-水、 甲醇等溶劑中，將硫化物化合物（I a)以1〜2當量之間氯過 苯甲酸、過碘酸鈉、或過氧化氫，於0〜1 〇 〇 t處理約1小 -31 - 200920362 時~2日，則可製造亞颯化合物（Ib)。 又製造光學活性之亞碾（I b)時，氧化劑可用四異丙氧 化鈦/光學純粋之酒石酸二乙酯/第三丁基過氧化氫、四異 丙氧化鈦/光學純粋之酒石酸二乙酯/過乙酸等。 3 -1 )砸化合物（Ic)之製浩法 本發明中之颯化合物（I c)可如下述，將硫化物化合物 (la)或亞颯化合物（lb)於溶劑中以氧化劑氧化來製造。
(式中R1' R2及Z1〜Z3同前述）。 反應溫度通常爲-20~150°C，宜0〜80°C。 溶劑可爲醇系溶劑、醚系溶劑、鹵素系溶劑、芳香族 系溶劑、羧酸系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑 、亞楓系溶劑、水’也可將此等2種類以上混合使用。此 等中以二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸等較佳。 氧化劑可用過氧化氫、過氧化氫-遷移金屬觸媒（例如 鉬酸銨、氯化鐵（III)等）、有機過氧化合物（例如過乙酸、 間氯過苯甲酸等）間過碘酸鹽（例如間過碘酸鈉等）、過氧硫 酸鉀、過鎳銅鉑酸鹽（例如過錳酸鉀等）、過硼酸鈉、鹵素 、N-鹵化合物（例如N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺等） 、過氧化氫（例如第三丁基過氧化氫等）、二乙酸碘苯酯、 -32- 200920362 澳本一氯、一亞氯酸類（例如次亞氯酸鈉、二亞氯酸第三丁 酯等）、單態氧、臭氧、硒氧化物、硒酸等。較佳反應條件 可爲將例如硫化物化合物（Ia)與2〜5當量之氧化劑（例如間 氯過本甲酸、過碘酸鈉、過氧化氫、過氧化氫-鉬酸銨等） 於一氯甲烷、四氫呋喃_水、或甲醇中〇〜〗〇 〇艽反應約1小 時〜2日。 3 - 2 )颯化合物（I c) 颯化合物（I c)也可依
/H CH I
下述方法製造。
(1 d) (Ic) (式中Y1爲脫離基或羥基，Ri、R2及Z1〜Z3同前述）。 將可依公知之方法或仿其方法製造之颯化合物（Id)於 鹼之存在下與親電子試藥（R2_Y1)反應來製造具有種種R2 基之颯化合物（Ic)。 具體而言’對化合物（Id)及等量〜過剰量之鹼，將等量 〜過剰量之I^-Y1反應。反應溫度通常爲_78°c〜20(TC，反 應時間通常爲〇 . 5小時〜丨日。 溶劑可將醚系溶劑、鹵素系溶劑、芳香族系溶劑、腈 系溶劑、醯胺系溶劑等單獨或混合使用。其中以四氫呋喃 、二甲氧乙烷、乙醚、：N，N -二甲基甲醯胺、甲苯等較佳。 Y1所示脫離基可爲鹵原子（氯原子、溴原子、碘原子 -33- 200920362 等）、可鹵化之Cl〜C6烷磺醯氧基（甲磺醯氧基、乙磺醯氧 基、二截甲磺醯氧基寺）、可有取代基取代之C6-C10芳香 族烴磺醯氧基等。芳香族烴磺醯氧基之取代基可爲1〜3個 鹵原子、可鹵化之C1〜C6烷基、ci〜C6烷氧基等。脫離基 之具體例可爲苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、；!_萘磺醯氧 基、2-萘磺醯氧基等。 鹼可爲烷基鋰（例如正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基 鋰）；鹼金屬或鹼土類金屬之氫化物（例如氫化鋰、氫化鈉 、氫化鉀、氫化鈣）；鹼金屬或鹼土類金屬之醯胺類（例如 胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰、二環己基胺化鋰、六 甲基二砂氮院化鋰、六甲基二砂氮院化鈉、六甲基二砂氮 烷化鉀）；鹼金屬或鹼土類金屬之低烷氧化物（例如甲醇鈉 、乙醇鈉、第三丁醇鉀）；鹼金屬、鹼土類金屬或銀之氫氧 化物（例如氫氧化銀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫 氧化鋇）；鹼金屬、鹼土類金屬或銀之碳酸鹽（例如碳酸鈉 、碳酸鉀、碳酸絶、碳酸銀）；鹼金屬之碳酸氫鹽（例如碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀）；氧化銀等。 又R2-Y1爲R2-OH時，將颯化合物（Id)與1〜3當量之 R2-OH於縮合劑存在下之溶劑中反應，也可製造本發明之 楓化合物（1〇。 上述反應可用之縮合劑爲氰亞甲基三烷基環丁颯（例 如氰亞甲基三甲基環丁颯、氰亞甲基三-正丁基環丁颯）； 三芳膦（例如三苯膦）或三烷膦（例如三丁膦）之任一與偶氮 二羧酸化合物（例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙 -34- 200920362 酯、偶氮二羧酸二哌啶醯胺酯、偶氮二羧酸雙二甲基醯胺） 等。 反應溫度通常爲-20〜2〇〇°c，宜〇〜uot。反應時間通 常爲〇 . 5小時~3曰。溶劑可爲例如醚系溶劑、鹵素系溶劑 、芳香族系溶劑’也可將此等2種類以上混合使用。此等 中以四氫呋喃、甲苯等較佳。 3-3)碰化.HXIc)之製造法 本發明中之颯化合物（I c )也可如下述將化合物（11丨）與 亞磺酸鹽（VII)反應來製造。
(式中X爲脫離基’ M +爲金屬離子（例如鋰離子、鈉離子、 鉀離子等），R1、R2及Z1〜Z3同前述）。 具體而言，將化合物（III)與等量〜過剰量之亞磺酸鹽 (VII)於溶劑中反應。反應溫度通常爲_2〇〜200 °c，宜室溫 〜1 0 0 °C。依化合物（111)或亞磺酸鹽（V 11)之種類而有以較此 高之反應溫度較佳之情況，又有於封管中反應較佳之情況 。反應時間通常爲0 · 5小時〜1日。 溶劑可爲醇系溶劑、醚系溶劑、歯素系溶劑、芳香族 系溶劑、腈系溶劑、醯胺系溶劑、酮系溶劑、亞颯系溶劑 -35- 200920362 、水，也可將此等混合使用 等較佳。 此等中以丁醇、二甲氧乙烷
哩并[4,3-al吡啶化合物 4、2H-l 1 丄兮 I 二哗 4.3- 本發明中之 2H-[i,2,4] 製法已知種種例， (I c - 2 )可依公知之方法或仿其方法製造 其一例有如下。
(式中R3爲鹵原子或C1〜C6烷基，尺丨及〜z3同前述）。 將可依公知之方法或仿其方法製造之肼基吡啶化合物 (I c - 1 )於溶劑中與等量〜過剰量之三光氣反應，則可製造 2^[1，2,4]三唑并[4,3-&]吡啶化合物（1(；_2)。 5 ) 4 Η · 口比H定并「J , 2 _ a 1喃口定化合物π r. _ 4、之製造法 本發明中之4 Η -吡啶并[1，2 · a ]嘧啶化合物（丨c _ 4 )可依 公知之方法或仿其方法來製造’製法已知種種例，其一例 如下。
(I c-3)
(I c-4) -36- 200920362 (式中R1、R3及Ζι〜Ζ3同前述）。 可* ® &知之方法或仿其方法製造之胺基吡啶化合物 (Ic-3)於溶劑中與等量〜過剰量之雙（2,4,6_三氯苯基）丙二 酸醋反應’則可製造4 Η -吡啶并[〗，2 - a ]嘧啶化合物（I c -4 )。 且化合物（Ic-4)之經基可依公知之方法變換爲胺基、 N-(C1〜C6垸基）胺基、或N•(羥C1〜C6烷基）胺基等基。 如上例示之本發明化合物（1)之製法中有將氮原子、羥 基、羧基等取代基保護之必要之情況，其時也可用適宜去 除可能之公知之一般保護基，此等保護基必要時可依有機 化學一般方法去除。 將依上述方法製造之硫化物化合物（la)、亞颯化合物 (lb)及颯化合物（Ic)之R2中1或複數之取代基更可予以構 造變換。例如具有以1，3-二噚茂烷-2-基取代之取代基時， 可依公知之方法將此予以脫保護而變換爲以甲醯基取代之 化合物。甲醯基可依公知之方法變換爲羧酸、胺甲基或羥 甲基等。更其羥甲基之羥基部分可依公知之方法變換爲酯 、羧酸酯、胺甲酸酯、鹵素、或磺酸酯等基。更可將彼等 基變換爲烷氧基、胺、醯胺、或硫化物等基。如此變換於 羥基以外之種種官能基也可能’其變換方法可以公知之技 術施行。此等變換工程所用試藥 '溶劑及反應條件可用此 領域之當業者周知者。 依上述方法製造之本發明之化合物（I)也可依一般方 法誘導爲鹽或溶劑合物。 -37- 200920362 本發明之式（I)化合物爲於活體外強力抑制β類澱粉蛋 白之產生·分泌。故本發明之式（I)化合物可作爲與^類锻 粉蛋白之產生.分泌異常關連之疾病，例如阿茲海默症、唐 氏症、其他類澱粉沈著相關之疾病之預防治療藥有用。 又本發明之式（I)化合物於酸性~中性條件呈示充分水 溶性。將對水溶解度低之化合物經口投與時，其溶解度低 成爲原因，使一般由消化管之吸收率低之情況多。又即使 由消化管之吸收率較高時，也因其溶解度低，而有於投與 之動物或人中吸收率產生個體差之情況。此點本發明之式 (I)化合物因於酸性~中性條件呈示充分水溶性，故於動物 或人投與時充分發揮藥效，認爲對與/3類澱粉蛋白之產生. 分泌異常關連之疾病，例如阿茲海默症、唐氏症、其他與 類澱粉沈著有關係之疾病作爲預防治療藥極爲有用。 將本發明之化合物作爲人體用之醫藥使用時，投與量 爲成人每日lmg〜lg，宜10mg〜300mg之範圍。又作爲動物 用之投與量圍依投與之目的（治療或預防）、待處置之動物 之種類或大小而異，一日量一般爲動物之體重每 kg爲 O.lmg〜200mg，宜〇_5mg〜l〇〇mg之範圍。將此一曰量一日 1回，或分2〜4回投與。一日量必要時可超過上述量。 含有本發明之化合物之醫藥組成物可依投與法而選擇 適當之製劑，可依通常所用之各種製劑之調製法來調製。 以本發明之化合物爲主劑之醫藥組成物之劑形可將例如錠 劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、或液劑、糖漿劑、酏劑、油 性乃至水性之懸浮液等作爲經口用製劑例示。 -38- 200920362 作爲注射劑也有於製劑中使用安定劑、防腐劑、溶解 - 補助劑之情形，也可將含有此等補助劑之溶液收納於容器 . 後，依凍乾等作成固形製劑而用時調製之製劑。又可將一 . 回之投與量收納於一容器，又也可將多投與量收納於一容 器。 又外用製劑可例示液劑、懸浮液、乳濁液、軟膏、凝 膠、霜劑、洗劑、噴劑、貼劑等。 至於固形製劑，與本發明之化合物一起含有藥學許容 之添加物’例如充塡劑類或增量劑類，將結合劑類、崩壞 劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑類等依必要而選 擇混合來製劑化。 液體製劑可爲溶液、懸浮液、乳液劑等，惟作爲添加 劑也可含有懸浮化劑、乳化劑等。 (實施例） 以下舉實施例具體說明本發明，但本發明之範圍不受 下 述 實 施 例 限 定 〇 又以下 之 實施例中 若 Μ /»\Ν 記載 E體、 Z 體 時 Ϊ 所 得 化 合 物 爲 Ε體或 Z 體之任何 一 方 〇 實 施 例 中 之 厂 IR」、 厂 1 H-NMR J 、 「MS 」各爲 厂 紅 外 光 吸 收 譜 J % 厂 核磁共 振 譜」、「 質 旦 里 分析 」。依 層 析 來 分 離 棺 製 之 處 記 載之溶 出 溶劑之比 例 若 無特 別記載 時 爲 體 積 比 0 厂 IR J 爲 依A T R法測定。 Γ 1 Η- NMR 」之括 弧 內 其 測 定 溶 :劑、 內部標準 物 質使用 TMS( 四甲 基矽烷） 0 H-NMR中多重度爲s =單線、d =雙線、卜參線、q =五線、 m =多線、及b r s =寛單線。 -39- 200920362 又本說明書中使用以下之簡® ° C D C 13 :重氯仿 DMSO:二甲基亞颯 DMSO-d6 :重二甲基亞颯 參考例1 : 2 -海-5-丨『（4-申氧爷基）硫1_(2.3,6-三氟苯某） 甲某卜4-甲基吡啶
將2-溴-5-[氯（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶（4_91g， 14.0mmol)、4-甲氧甲苯硫醇（2.59g，16.8mmol)、碳酸鉀 (2.32g，16.8mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（l〇ml)懸浮溶液於 室溫攪拌2 9小時。於反應懸浮溶液加 4 -甲氧甲苯硫醇 (1.08g, 7.0mmol)、碳酸鉀（967mg，7.0mmol)，於室溫攪拌 4小時。於反應懸浮溶液加水，以乙酸乙酯萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後’過瀘’將濾液 減壓濃縮。所得濃縮殘渣於過濾柱以己烷：乙酸乙酯=1 : 1 溶出，將溶出液減壓濃縮。所得濃縮殘渣予以驟矽膠柱層 析，將由20%乙酸乙酯/己烷之溶出液所得劃份減壓濃縮’ 得標題化合物（5.59g，11.9mmol，85%)固體。 1H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 1.99(3H,s),3.6 1- 3.74(2H,m), 3.80(3H,s),5.20(lH,s),6.74-6.85(3H,m),6.99-7.13(3H,m) -40- 200920362 ，7.21(lH，s)，8.86(lH，s). IR( ATR)cm·1 : 1608,1579,1508,1490,1461,1434, 1 3 44,1 3 0 1,1 24 9,1 2 3 4,1 1 6 8. MS(m/z) ： 468,470(M + + H). 元素分析：C19H12C13F2N03S :理論値：C47.67 ; H2.53 ; C122.22 ； F7.94 ； N2.93 ； S6.70.實測値：C47.3 5 ； H2.53 ； C12 1 .95 ； F7.89 ； N2.99 ； S6.82. 參考例2 : ( 6 -溴-4 -甲某吡啶-3 -某）（2,3 . 6 -三氟苯某）甲 院硫酉學
將2-溴- 5-[[(4-甲氧苄基）硫](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶（3.27g，6.98mm〇l)之三氟乙酸（30ml)溶液於 60°C 攪拌2日。反應液返回室溫後，減壓濃縮。所得濃縮殘渣 之甲醇（3 0ml)溶液加熱回流2.5小時。反應液返回室溫後 ，減壓濃縮。於所得濃縮殘渣加二氯甲烷，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥、過濾後，將濾 液減壓濃縮。所得濃縮殘渣予以驟矽膠柱層析，將由1 5 % 乙酸乙酯/己烷之溶出液所得劃份減壓濃縮，得標題化合物 (2.30g,6_61mmol，95%)固體。 'H-NMR(400MHz,CDC13)6 : 2.2 5 ( 3 H , s ) , 2.6 6 (1 H , d , J 二8.9Hz), 5.59(1 H，d,J = 8.9Hz)，6.8 1-6.90( lH，m),7.05-7.15( lH,m),7.25-7.28(lH,m),8.73(lH,s). 實施例1 : 2-海-4-甲某-5-丨（2,3.6-三氟苯某u(3,3,3-三 -41 - 200920362 氟丙基）硫1甲某1吡腚
F
f 於 〇 °C ( 6 -溴-4 -甲基吡啶-3 -基）（2，3，6 -三氟苯基）甲烷 硫醇（400mg，1.15mm〇l)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5ml)溶液，加 氫化鈉（60mg，1.38mmol)、1,1,1-三氟-3-腆丙院（165 # 1，1.3 8 mm ο 1)，於室溫攪拌2小時。反應溶液加水，以乙酸 乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機 層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓g縮。所得殘渣予以驟矽膠 柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（390mg， 0.8 7 8 m m ο 1,7 6 %)黄色油狀物。 1H-NMR(4 00MHz,CDC13)6 ： 2.23(3H,s), 2.2 9 - 2.4 6 ( 2 Η , m ), 2.6 5 -2.7 7 (2H,m), 5.48(lH,s), 6.8 4 - 6.9 0 ( 1 H , m ), 7.08-7.16
(lH,m),7.28(lH,s),8.79(lH,s). MS(m/z) ： 444(M + + H). 氟丙 實施例2 : 4-甲某-5-丨（2.3,6-三氟苯某U(3 ,3 ,3 某）硫1甲基1吡啶-2-羧酸甲酯 F 0
-42- 200920362 )[(3,3,3·三氟丙基）硫]甲基]吡啶（380mg，0.855mm〇l)之甲 苯（8 m 1)溶液，加正丁基鋰（1 . 5 9 Μ己烷溶液，0.5 9 2 m 1, 0.94 1 mmol)。將反應混合物昇溫至-4 0°C，攪拌30分後， 再冷却至-7 5 °C，以二氧化碳氣將系內取代，邊昇溫至室溫 邊攪拌1小時。於反應液加1N鹽酸（3ml)和水後，以乙酸 乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於所得殘渣之乙醚（6ml)和甲醇（lml)之混 合溶液，冰冷下加三甲矽烷基重氮甲烷（2.0M己烷溶液， 0 · 8 5 5 m 1，1 · 7 1 m m ο 1)，於室溫攪拌1小時。將反應溶液減壓 濃縮所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）’得標題 化合物（1 6 8 m g , 0.3 9 7 m m ο 1, 4 6 % )淡黄色油狀物。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 0 - 2.4 6 ( 2 Η , m ) , 2.33(3H,s), 2.67-2.76(2H,m), 4.01(3H,s), 5.59(1H,s), 6.84-6.90 (lH,m), 7.06-7. 1 6(lH,m), 7.9 3 (1 H , s ), 9 . 1 9 ( 1 H , s ). MS(m/z) ： 424(M + + H). 實施例3 : 4 -甲某- 5- U2.3.6 -三.氟苯基）丨（3，？..，3 -三氟丙 基）磺醯某1甲某1吡腚-2-羧醯胺
於4 -甲基-5-[ (2,3,6-三氟苯基）[(3，3,3-三氟丙基）硫] 甲基]吡啶-2-羧酸甲酯（160mg，〇.378mmol)之甲醇（3ml) -43- 200920362 和乙酸乙酯（3 m 1)之混合溶液，加七鉬酸六銨四水合物 (2 0 m g)、3 0 %過氧化氫水（5 m 1)而攪拌3小時。於反應液加 水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫 代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於所得殘渣加7N氨甲醇溶液（5ml)，於室 溫攪拌1 8小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣予以驟矽 膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（5 8mg， 0.132mmol，35%)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 2.39(3H,s), 2.61-2.79(2H,m), 3.18-3.36(2H,m),5.56(lH,brs),5.94(lH,s),6.98-7.05(lH,m), 7.23-7.34(lH,m),7.84(lH,brs),8.09(lH,s),9.31(lH,s). IR(ATR)cm*1 ： 3434,3 1 83,1 683,1637,1600,1 552,1498, 1446,1421,1384,1342,1301,1278,1245,1214,1155,1143， 1089,1037. mp: 190-191。。· MS(m/z) ： 44 1 (M + + H) · 元素分析：C17H14F6N203S:理論値：C46.37; H3.20; F25.89 ；N6.36 ； S7.28.實測値：C46.2 5 ； Η 3 .0 2 ； F2 5.99 ； Ν6.22 ；S7.38. 實施例 4 : N-(羥甲基）-4 -甲某- 5-K2,3,6-三氟苯某 U ( 3，3，3 -三氟丙某）碏醯某1甲某1吡啶-2 -羧醯胺 -44- 200920362
0H、 NH 於4 -甲基-5- [(2,3，6-三氟苯基）[(3,3, 3 -三氟丙基）磺醯 基]甲基]吡啶-2 -羧醯胺（210mg，0.477mmol)之乙二醇二甲 基醚溶液（5 m 1 )，加3 7 %甲醛水溶液（1 1 6 μ 1 )、1 N氫氧化鈉 水溶液（4 8 /ζ 1，〇 · 〇 4 8 m m ο 1 )，於室溫攪拌3小時。反應溶液 加水’以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。所得 有機層以無水硫酸錶乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟 矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（1 4 5 m g， 0_308mmol，65%)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 9 ( 3 Η , s ), 2.5 9 - 2.7 8 (2 Η , m), 3 . 1 1-3.35(3H,m), 4.9 9 - 5.0 3 ( 2 H , m ) , 5.94(lH,s), 6.99-7.0 5 ( 1 H,m), 7.2 4 - 7.3 3 ( 1 H , m), 8.07(lH,s), 8.86(lH,br s), 9.30(lH,s). IR(ATR)cm-1 : 3295,1658,1602,1513,1496,1446,1382, 1340,1303,1272,1251,121 1,1 145,1095,1045. mp ： 146-148。。. MS(m/z) : 471(M + + H). 元素分析：C18H16F6N204S:理論値：C45.96; H3.43; F24.23 ；N5.96 ； S6.82.實測値：C46.01 ； H3.56; F23.96; N6.00 ；S6.92. 實施例5 : 2 -海-4-甲某- 5- K2,3,6 -三氟苯某U(4,4,4 -三 -45- 200920362 氟丁某）硫1甲基1吡啶
於0 〇C參考例2所得（6 -溴-4 -甲基吡啶-3 -基）（2,3，6 -三 氟苯基）甲烷硫醇（400mg，1.15mmol)之N，N-二甲基甲醯胺 (5ml)溶液，加氫化鈉（60mg，1.38mmol)、1，1，丨-二氣_ 丁 烷（424 #丨，1 .3 8mmol)，於室溫攪拌6小時。反應溶液加水 ，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨。 所得有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將所得殘渣予以 驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（3 60mg: 0 · 7 8 6 m m ο 1，6 8 %)淡黄色油狀物。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1 . 8 1 -1 . 8 9 (2 H , m), 2 . 1 4-2.24(2H,m), 2.20(3H,s), 2.5 7 - 2.6 4 ( 2 H , m), 5.45(1H,s), 6.82-6.8 8(lH,m), 7.0 6 - 7 . 1 4 ( 1 H , m ), 7.27(1H,s),8.81(1H,s). MS(m/z) ： 45 8 (M + + H). 實施例6 : 4-甲某-5-丨（2,3,6-二氩茏某）丨（4·4,4-三氩丁 基）硫1甲某1吡啶-2 -羧酸甲酯 -46- 200920362
氬雰圍下，於-75°C之2-溴-4-甲基_5_[(2,3,6_三氟苯基 )[(4,4,4-三氟丁基）硫]甲基]吡啶（35〇mg，〇.764mmol)之甲 苯（6ml)溶液，加正丁基鋰（1.59M己烷溶液，〇.528ιηι， 0.840mmol)。反應混合物昇溫至_40°C而攪拌30分後，再 冷却至-7 8 °C，以二氧化碳氣將系內取代，邊昇溫至室溫邊 攪拌30分。於反應液加1N鹽酸（3ml)和水後，以乙酸乙醋 萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。 氮雰圍下，於所得殘渣之乙醚（6 m 1)和甲醇（1 m 1)之混 合溶液，冰冷下加三甲矽烷基重氮甲院（2.0 Μ己烷溶液， 0.764ml，1.53mmol)’於室溫攪拌2小時。將反應溶液減壓 濃縮，所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標 題化合物（168mg, 0.384mmol，50%)褐色油狀物。 1H-NMR(400MHz,CDC13) δ： 1 . 8 1 - 1 . 8 9 ( 2 Η , m), 2.13-2.24 (2H,m), 2.32(3H,s), 2.5 9 - 2.6 6 (2 Η , m), 4.00(3H,s), 5.56(lH,s), 6.8 2-6.8 8 (lH,m), 7.0 5 - 7 . 1 5 (1 H , m ), 7.91(lH,s), 9.21(lH,s). MS(m/z) ： 4 3 8 (M + + H). 實施例 7 : 4 -甲某- 5- K2.3.6 -三氟茏某U(4,4.4·二氧丁 -47- 200920362 基）磺醯某1甲基1吡啶-2-羧醯胺
於4 -甲基-5- [(2,3,6 -三氟苯基）[(4,4,4 -三氟丁基）硫]甲 基]吡啶-2-羧酸甲酯（160mg，0.366mm〇l)之甲醇（3ml)和乙 酸乙酯（3 ml)之混合溶液，加七鉬酸六銨四水合物（2〇mg)、 3 0 %過氧化氫水（3 m 1)而攪拌1小時。於反應液加水後’以 乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉 水溶液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於所得殘渣加7N氨甲醇溶液（5ml) ’於室 溫攪拌1 8小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣予以驟矽 膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），以己烷-乙酸乙酯再結晶’得標 題化合物（60mg，0.132mmol, 36%)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.1 0 - 2.3 5 (4 H , m ) , 2.38(3H,s), 3.05 -3.22(2H,m), 5.55(lH,br s), 5.91(lH,s), 6.96-7.02(lH,m), 7.2 3 - 7.3 3 ( 1 H , m), 7.85(lH,br s), 8.08(lH,s), 9.32(lH,s). IR(ATR)cm'1 ： 3 4 1 9,3 1 5 4,1 69 7,1 6 3 5,1 60 2,1 494,1 444,1 4 1 9, 1340,1313,1263,1247,1238,1 197,1 143,1 135,1083. mp: 20 1 -203 °C . -48- 200920362 MS(m/z) ： 45 5 (M + + H). 元素分析：C18H16F6N203S:理論値：C47.58; H3.55; F25.09 ’ N6·17; S7.06.實測値·· C47.50; H3.64; F24.98; N6.17 ；S7. 1 5 . 參考例3 : 2 -溴-5-『[丨3-丨『第三丁某（二甲某）矽烷基1氧 基_」丙棊3、6-三氟茏甚、田某1-4-甲某吡啶
於參考例2所 '得（6 -溴-4 -甲基吡啶-3 -基）（2,3，6 -三氟苯 基）甲烷硫醇（500mg,1.44mm〇l)之N，N-二甲基甲醯胺（5ml) 'ί谷液’於〇C加氫化鈉（75mg,1.72mmol)、第三丁基（3 -溴丙 氧基）二甲基矽烷（75mg，1.72mmol)，於室溫攪拌40分。於 反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽 水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 。將所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題 化合物（6 2 9 m g , 1 . 2 1 m m ο 1,8 4 %)淡黄色油狀物。 'H-NMR(400MHz,CDCl3)6 ： 0.01(6H,s), 0.85(9H,s), l_73-1.82(2H,m)，2.21(3H，s)，2.56-2.65(2H，m)，3.65(2H，td，J =5.9，2·4Ηζ)，5.44(1 H，s) ,6.79-6.85( lH，m),7.03-7. ll(lH，m)， 7_25(lH，s)，8.83(lH，s). MS(m/z) ： 5 2 0 (M + + H). 參考例4 : 5 -『f『3 -「f第三丁基（二甲某）矽烷某1氣某1丙 -49- 200920362 基1硫1(2,3,6-三氣苯某）甲基1-4-甲基吡啶-2-羧酪田m
氬雰圍下，於- 78°C之2 -溴- 5- [[[3-[[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧基]丙基]硫](2，3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶 (1.2g，2.31mm〇l)之甲苯（20ml)溶液，加正丁基鋰（l.59M己 烷溶液，1 . 6 m 1,2 · 5 4 m m ο 1)。將反應混合物昇溫至-4 〇 °C，攪 拌3 0分後，再冷却至_ 7 8 t，以二氧化碳氣將系內取代， 邊昇溫至室溫邊2 0分攪拌。於反應液加飽和氯化銨水溶液 後’以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 氮雰圍下’於所得殘渣之乙醚（20ml)和甲醇（5ml)之混 合溶液’冰冷下加三甲矽烷基重氮甲烷（2.0M己烷溶液 ，2.3ral，4.6 1mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液減壓濃 縮所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化 合物（270mg，0.540mmol,23%)淡黄色油狀物。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)8 ： 〇.〇l(6H,s), 0.85(9H,s), 1 .74- 1 .8 2 (2H,m), 2.31(3H,s), 2.5 9 - 2.6 6 (2 H , m), 3_61-3.69(2H,m)，4.〇〇(3H，s)，5.56(lH,s), 6.79-6.85(lH,m),7.〇3-7.11(lH,m),7.90(lH,s),9.23(lH;s). MS(m/z) ： 5 0 0(M + + H). 參考例5 : 丙基）Cl_(2,3、6-三氟苯某）甲某1-4- -50- 200920362 甲某吡啶-2 -羧酸甲酯 F 0
於5-[[[3-[[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基]丙基]硫 ](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧酸甲酯（260mg， 0.520mmol)之四氫呋喃（5ml)溶液，冰冷下加氟化四丁基銨 (1.0M四氫呋喃溶液，0.8ml，0.78mmol)，於室溫攪拌1_5 小時。於反應溶液加水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽 水洗淨。所得有機層以無水硫酸錶乾燥後，減壓濃縮。所 得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物 (1 1 8 m g，0 · 3 0 6 m m ο 1，5 9 %)淡黄色油狀物。 W-NMRMOOMHz/DClOS : 1·37(1Η，t,J = 5.2Hz)， 1.82- 1.88(2H，m)，2.32(3H，s), 2.6 3 -2.7 3 (2H，m)， 3.7 1-3.7 5 (2H,m), 4.08(3H,s), 5.59(lH,s), 6.80-6.86(lH,m),7.〇4-7.13(lH,m),7.90(lH,s),9.24(lH,s). MS(m/z) ： 3 8 6(M + + H). 參考例6 : )碏醯甚3.6 -三氟苯某）甲 基卜4-甲棊吡啶-2-羧醯胺
0H -51 - 200920362 於5-[[(3-羥丙基）硫](2,3,6_三氟苯基）甲基]-4·甲基吡 啶-2-羧酸甲酯（llOmg，〇.285mmmol)之甲醇（3ml)和乙酸乙 酯（3ml)之混合溶液，加七鉬酸六銨四水合物（10m g)、30% 過氧化氫水（3 ml)而攪拌4小時。於反應液加水後，以乙酸 乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶 液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於所得殘渣加7N氨甲醇溶液（7ml)，於室 溫攪拌1 8小時。將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣予以驟矽 膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（72mg， 0.179mmol，63%)白色粉末。 1 H-NMR(400MHz5CDC13)6 ： 1 . 5 5 (1 H , t, J = 5 . 1 Η z), 2.06-2. 18(2H，m)，2.3 8(3H，s)，3.1 6-3.3 0(2H,m)， 3.77-3 . 8 1 (2H,m), 5.54(lH,br s), 5.97(lH,s), 6.94-7.00( 1 H,m), 7.2 1 - 7.2 9 (1 H , m), 7.8 5 ( 1 H , br s), 8.06(lH,s), 9.37(lH,s). IR(ATR)cm·1 ： 3 3 9 9,3 1 9 9,1 673,1 6 3 7,1 5 9 6,1 5 5 2,1 496,1 427, 1351,1330,1284,1243,1209,1137,1108,1064,1029. mp ： 148-150。。. MS(m/z) : 4 0 3 (M + + H). 元素分析：C17H17F3N2〇4S:理論値：C50.74; H4.26; F14.16 ;N6.96; S7.97.實測値：C50.70; H4.19; F13.94; N6.82 ；S 7.7 8 . 實施例 8 : k『丨（3 -氩丙基）碏醯某1(2,3，6-三氟苯某）甲 -52- 200920362 基1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺 F 0
於5-[[(3-羥丙基）磺醯基](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲 基吡啶-2 -羧醯胺（46mg，〇.U4mmol)之二氯甲烷（3ml)溶液 ，力口（二乙基胺基）三氟化硫（23μ1, 0.171mm〇l)而攪拌20分 。反應溶液減壓濃縮，所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（27mg, 0.0668mmol,59%)白色粉 末。 . 'H-NMROOOMHz'DCIM : 2 · 2 0 - 2.3 7 ( 2 Η，m )，2.3 8 ( 3 Η，s ), 3.14-3.30(2H,m),4.56(2H,dt,J = 46.8,5.5Hz),5.57(lH,br s),5.93(1 H,s),6.95-7.02(lH,m),7.23-7.3 l(lH,m),7.85(1 H, br s),8.07(1H,s),9.35(1H,s). IR(ATR)cm** ： 3 4 0 9,1 695,1 63 7,1 602,1 5 5 0,1 49 6,1 42 1,1 3 4 8, 1322,1284,1245,1205,1 132,1027. mp ： 1 94 - 1 9 6 °C . MS(m/z) ： 40 5 (M + + H). TOF-ESI-MS： 405.0864(Ci7HI6F4N2〇3S> If Μ M : 405.0896). 參考例 7 : 2-溴-4-甲某-5-丨丨丨2-(2-甲某-1,3-二腭茂烷 -2 -基）乙基1硫U 2.3，6 -三氟苯某）甲基1吡啶 -53- 200920362
氬雰圍下’於0°C之參考例2所得（6-溴-4-甲基吡啶-3-基）（2,3,6-三氟苯基）甲烷硫醇（522mg，1.50mmol)及2-(2-溴 甲基）-2-甲基-1，3-二嗶茂烷（〇.2271111，1.65111111〇1)之11二 甲基甲醯胺溶液（8 m 1)加碳酸鉀（2 2 8 m g，1 . 6 5 m m ο 1)後，於室 溫攪拌6小時。反應液冷却爲〇 °c，以乙酸乙酯稀釋後， 加水。所得混合物以乙酸乙酯萃取，將萃取液以水及飽和 食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥而濃縮。所得殘渣予以驟矽膠 柱層析，將由己烷：乙酸乙酯=7 : 1溶出部所得劃份濃縮 ，得標題化合物（494mg，1.07mmol,71%)無色油狀物質。 1 H-NMR(400MHz，CDC13)5 ： 1 · 2 8 ( 3 Η，s )，1 · 8 7 - 2 · 0 2 ( 2 Η，m )， 2.22(3H，s)，2.52-2.66(2H，m),3.84-3.96(4H，m)，5.45(lH，s)， 6.82(lH，tdd，J = 9.3,3.9,2.2Hz)，7.07(lH,ddd，J = 18.1,9.3,4.9 Ηζ)，7·25(1 H，s),9. 1 6(1 H，s). MS(m/z) ： 462(M + + H). 參考例 8 : 4 -甲某-5 -丨丨[2-(2 -甲某-1，3-二曙茂烷-2 -某） 乙棊硫112,3,6-三氟苯基）甲某1账啶-2-羧醯胺
-54 - 200920362 氬雰圍下，於- 78〇C之2-溴-4-甲基- 5-[[[2-(2-甲基-1，3-二噚茂烷-2-基）乙基]硫](2,3,6 -三氟苯基）甲基]吡啶 (492mg，1.06mm〇l)之甲苯溶液（15ml)滴下正丁基鋰（1·6〇Μ 己烷溶液，0.7 94 ml，1.2 7m mol)。反應液於-40 °C攪拌30分 後，冷却爲-7 8。(：，氬以二氧化碳氣交換。次將反應液於室 溫攪拌2小時。反應液冷却爲0°C後，力[]1 N鹽酸（1 . 5m 1) ，次以乙酸乙酯萃取。合倂萃取液，以水及飽和食鹽水順 序洗淨後，以硫酸鎂乾燥濃縮。所得殘渣溶解於四氫呋喃 (51111)，氬雰圍下加三乙胺（0.2091111，1.50111111〇1)後，於-5。匸 冷却而滴下氯甲酸異丁醋（0.170ml，1.30mmol)。將反應液攪 拌15分後，加氨（7N甲醇溶液，0.7 00ml)。反應液於室溫 攪拌2小時後，冷却爲0 °C而加水。所得混合物以乙酸乙 酯萃取，合倂萃取液後，以水及飽和食鹽水洗淨。以硫酸 鎂乾燥後，濃縮所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將由己烷： 乙酸乙酯=3: 2溶出部所得劃份濃縮，得標題化合物（290mg， 0.681mmol，64%)無色油狀物質。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1.29(3H,s), 1 . 8 8 - 2.0 4 ( 1 Η , m ), 2.33(3H,s), 2.54-2.68(2H,m), 3.8 3 - 3.9 6 ( 4 H , m ), 5.53-5.59(2H，brm)，6.84(lH，tdd,J = 9_3, 3.9,2.2Hz), 7.08(lH,ddd,J=18.1,9.3,4.9Hz), 7.85(lH,s), 7.97(lH,s), 9.05( 1 H，s). MS(m/z) ： 427(M + + H). 參考例9 : 4-甲基-5-「『（3-氬丁基）硫1(2.3.6-二氣苯某） 甲基1吡D定-2-羧醯胺 -55- 200920362
於0°C之4 -甲基- 5- [[[2-(2 -甲基-1，3 -二曙茂烷-2-基） 乙基]硫](2，3,6-三氟苯基）甲基]吡啶_2·羧醯胺（339mg， 0.796〇1111〇1)之1，4-二噚烷溶液（8„11)，加水（2.〇1111)及濃鹽酸 (2 .Oml)後，於室溫攪拌4小時。反應液濃縮至約半量後， 所得殘渣以乙酸乙酯萃取。所得萃取液以水及飽和食鹽水 洗淨後’以硫酸鎂乾燥濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析 ，將由己烷：乙酸乙酯=1 : 2溶出部所得劃份濃縮，得標 題化合物（281mg，0.736mmol，92%)白色非晶質。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.14(3H,s), 2.33(3H,s), 2.6 9-2.8 6(4H,m), 5.56(lH,s), 5.63(lH,s), 6‘84(lH,tdd，J = 9.3,3.7,2.2Hz),7.09(lH，ddd，J=i8.1，93,4.9 Hz),7.84(1H,s),7.97(1H,s),9.04(1H,s). MS(m/z) ： 3 8 3 (M + + H). 實施例9 : 5-f丨（3 ,3 -二氟丁基）硫1(2.3夂二笔茏某）甲 某1 - 4 -甲某吡啶-2 -羧醯胺
氬雰圍下，於0°C之4 -甲基- 5- [[(3-氧丁基）硫](2,3,6- -56- 200920362 三氟苯基）甲基]吡啶-2-羧醯胺（2311^，0.605111111〇1)之二氯 甲烷溶液（4ml)，加二乙基胺基三氟化硫（1.50ml，11.4 m m ο 1)後，於室溫攪拌4小時。反應液以二氯甲烷稀釋後， 注入冰-碳酸氫鈉水溶液中。所得混合物以二氯甲烷萃取後 ，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗淨。以硫 酸鎂乾燥後，濃縮而所得殘渣予以驟矽膠柱層析’將由己 烷：乙酸乙酯=2 : 3溶出部所得劃份濃縮，得標題化合物 (75.4mg, 0.187mmol，31%)黄色油狀物質。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1 . 5 9 ( 3 H , t, J = 1 8.6 Η z), 2.03 -2.25(2H,m), 2.33(3H,s), 2.6 3 - 2.7 6 ( 2 H , m ), 5.5 3-5.6 1(2H，brm), 6.86(1 H，tdd，J = 9.3,3.7，2.2Hz)， 7. 1 1 (1 H,ddd,J=l 8. 1,9.3,4.9Hz), 7.84(lH,s), 7.98(lH,s), 9.02(1 H,s). MS(m/z) ： 4 0 5 (M + + H). 實施例 1 0 : 5-「「（3 ,3-二氟丁基）碏醯基1(2,3,6 -三_氟苯 基）甲基1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺
於5-[[(3,3-二氟丁基）硫](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲 基吡啶-2-羧醯胺（75.0mg，〇.186mmol)之甲醇溶液（3.〇ml) ，力Π 3 1 %過氧化氫水（1 _ 0 m 1)及七鉬酸六銨四水合物 (1 0 _ 0 m g , 0 0 0 8 0 9 m m ο 1)，於室溫攪拌3日。反應液加水以 •57- 200920362 乙酸乙酯萃取後，所得萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液、硫 代硫酸鈉水溶液、水及飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾 燥後，濃縮而所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將由己烷：乙 酸乙酯=2 : 3溶出部所得劃份濃縮。所得固體以2-丁醇再 結晶，得標題化合物（5 7.8 m g , 0 . 1 3 3 m m ο 1, 7 2 % )白色固體。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1 . 6 8 ( 3 Η , t, J = 1 8 . 3 Η z), 2.30-2.55(5H,m),3.18-3.36(2H,m),5.56(lH,s),5.94(lH,s), 6.99(1 H,tdd,J = 9.3，3 _9,2_2Hz),7.23-7.32(1 H，m), 7.86 (1H,s),8.08(1H,s),9.34(1H,s). IR(ATR)cm·1 ： 3 4 1 7,1 6 82,1 5 9 9,1 49 8,1 42 5,1 2 3 6,1 1 4 0,1 093, 895,823,729,623,598,5 1 5,482,437. mp： 165.0-166.0 °C. MS(m/z) ： 43 7(M + + H). 元素分析：C18Hl7F5N203S:理論値：C49.54; H3.93; F21.77 ；N6.42; S7.35.實測値：C49.70; H3.88; F21.84; N6.29 ；S7.35. 實施例 11: 5 -「「（ 3，3 -二氬丁某）碏醯某1 ( 2，3,6 -三氟苯 某）申某1-Ν-(羥甲基）-4-甲某卩K：啶-2-羧醯胺
於5-[[(3,3 -二氟丁基）磺醯基](2,3,6 -三氟苯基）甲基 ]-4 -甲基吡啶-2-羧醯胺（192mg, 0.440mmol)之 1，2-二甲氧 -58- 200920362 乙烷溶液（5 m 1)，加甲醛水溶液（3 7 %，0 . 1 〇 7 m 1)及1 N氫氧化 鈉水溶液（〇.〇22ml)，於室溫攪拌2小時。反應液加乙酸乙 酯後’以0.5N鹽酸、水及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥 後，濃縮而所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將由己烷：乙酸 乙酯=2 : 3溶出部所得劃份濃縮。所得固體以2-丁醇再結 晶，得標題化合物（120mg, 0.258mmol，59%)白色固體。 1 H-NMR(400MHz,CDCI3)6 ： 1 . 6 8 (3 H , t, J = 1 8.4 Η z), 2.32-2.55(2H,m),2.39(3H,s),3.09(lH,t,J-7.8Hz),3.18-3.35 (2H,m),5.01(2H,t,J = 7.8Hz),5.93(lH,s),6.96-7.03(lH,m)! 7.23-7.33(lHJm)58.06(lH,s),8.83-8.91(lH,brm),9.34(lH,s) IR(ATR)cm·' ' 3 3 3 6,1 672,1 5 4 1,1 49 8,1 3 0 6,1 2 5 4,1 1 40,1 09 3, 1047,991，893，833,72 1，563，5 1 5,496,480,434. mp： 161. 0-161. 5 °C-MS(m/z) : 467(M + + H). 元素分析：C丨9H19F5N204S:理論値：C48.93; H4.ll; F20.37 :N6.01 ; S6.87.實測値：C48.96; H4.03; F20.17; N6.08 ；S7.02. 實施例1 2 : 4二1基- 5- ί(丙磺醯某-三氟苯某）甲 基1卩1ϋ..-2-羧醯胺
氮雰圍下’於甲楓酸[6-(胺基羰基）_4_甲基吡啶-3 -基 -59- 200920362 ](2,3,6-三氟苯基）甲酯（200mg，0.534mmol)之 N，N-二甲基 甲醯胺（5 m 1)溶液，加丙烷亞磺酸鈉（2 0 9 m g , 1 . 6 0 3 m m ο 1)， 於8 0 °C攪拌3小時。反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取。所 得有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨。有機層以無水硫酸 鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠層析（己烷-乙 酸乙酯），得標題化合物（130mg，0.336mmol,63%)白色粉末 〇 'H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 1 . 0 7 (3 H , t, J = 7.4 Η z), 1.82-2.01(2H,m),2.37(3H,s),2.95-3.10(2H,m),5.56(lH,br s),5.89(lH,s)，6.94-7.00(lH,m),7.21-7.29(lH，m),7.85 (lH,br s),8.06(1H,s),9.37(1H,s). " IR(ATR)cm'1 : 3413,3149,1693,1637,1602,1550,1494, 1419,1382,1348,1319,1245,1205,1132,1083,1016. mp ： 202-204。。· MS(m/z) ： 3 8 7(M + + H). 元素分析：C17H17F3N203S:理論値：C52.84; H4.43; F14.75 ；N7.25; S8.30.實測値：C52.80; H4.32; F14.81 ; N7.20 ；S 8.29. 參考例 1 〇 : 5 - f氯（2,3，6 -三氟苯某）甲某1 - 4 -甲某吡啶 -2-羧醯胺
氬雰圍下，於-72 °C之2 -溴-5-[氯（2,3,6 -三氟苯基）甲基 -60- 200920362 ]-4-甲基吡啶（5.0g，l4_3mmol)之甲苯（150ml)溶液，以ι〇分 滴下正丁基鋰（1.59M己烷溶液，l〇ml,15.7mmol)。反應混合 物以30分昇溫至-40 °C，攪拌1〇分後，再冷却至- 72^， 以二氧化碳氣將系內取代，邊昇溫至0 °C邊攪拌3 0分。於 反應液加水和1 N鹽酸（1 7 m 1)後，以二氯甲烷萃取。有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於-7 °C之所得殘渣之四氫呋喃（l〇〇ml)溶液 ’力□三乙胺（4.0ml，28.5mmol)、 氯甲酸異丁酯 (2.8ml，21.4mmol)，攪拌30分。於反應溶液加7N氨甲醇 溶液（1 5 ml)，於室溫攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮而加 水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽 和食鹽水順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液減壓濃 縮。所得殘渣以2-丁醇-己烷洗淨，得標題化合物（1 .5g)。 濾液予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物 (800mg)。合倂2標題化合物（2.3g，7.31mmol,51%)淡黄色粉 末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 3 ( 3 H , s ), 5 . 5 7 ( 1 H , b r s), 6.56(lH,s),6.85-6.93(lH,m),7.15-7.23(lH,m),7.85(lH,br s),7.99(1H,s),9.06(1H,s). MS(ra/z) ： 3 1 5(M + + H). 參考例1 1 : 硫某（2.3.6-三氩苯某）甲基1-4-甲基 吡啶-2-簿醯胺 -61 - 200920362
於5-[氯（2,3,6 -三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2 -羧醯胺 (39.5g，126mmol)之丙酮（1L)溶液，加硫代乙酸 S -鉀 (1 7 · 2 g，1 5 1 m m ο 1)，於5 0 °C攪拌1 6小時。將反應溶液過濾 後，減壓濃縮。所得殘渣加水，以二氯甲烷萃取，有機層 以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液減壓濃縮。 於所得殘渣之乙醇（Π)溶液，冰冷下加1 N氫氧化鈉水 溶液（152ml,152mm〇l)，於室溫攪拌40分。於反應溶液加 1 N鹽酸（1 6 0 m丨），減壓濃縮。於所得殘渣加水（2 0 0 m 1)，以 二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液減壓 濃縮。所得殘渣以二氯甲烷-己烷洗淨，得標題化合物 (3 3 · 5 g)。濾液予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題 化合物（1 _ 〇 g )。合倂2標題化合物（3 4.5 g，1 1 0 m m ο 1，8 8 %)白 色粉末。 1H-NMR(4 0 0 MHz,CDC13)5 ： 2.35(3H,s), 2.68(lH,d,J = 8.8Hz),5.55(lH,br s), 5.7 1 (1 Η, d , J = 8 . 8 Η z), 6.83 -6.90( 1 H,m), 7.0 7 - 7.1 5 (1 H , m ) , 7.82(lH,br s), 7.97(1 H,s),8.96(1 H,s). MS(m/z) ： 3 1 3(M + + H). 實施例 1 3 : g-[丨（3 ,3-二甲某丁某）碏醯某1(2,3,6-三氟 茏某）甲某1-4-甲某吡啶-2-羧醯眩 -62- 200920362
於5-[氫硫基（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-殘 醯胺（3 00mg，0.961mm〇l)之 N，N-二甲基甲醯胺（5ml)溶液 ，於冰冷下加 3,3-二甲基丁基-4-甲基苯磺酸酯 (296mg，1.15mmol)、碳酸鉀（159mg，1.15mmol)，於室溫攪 拌3小時。反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水 '飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓濃縮。 於所得殘渣之甲醇（4 m 1)和乙酸乙酯（4 m 1)之混合溶液 ，加七鉬酸六銨四水合物（3 0 m g)、3 0 %過氧化氫水（4 m 1)而 攪拌1 6小時。於反應液加水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順 序洗淨。所得有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘 渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），將由溶出部所得劃 份減壓濃縮，得標題化合物（24m g, 0.0 5 6 0 mmol,6%)白色粉 末。 iH-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 〇.88(9H,s), 1.63(lH,td,J=12.8,4.7Hz),1.80(lH,td,J=12.8,4.7Hz), 2.38(3H,s),2.95-3.1 l(2H,m),5.58(lH,br s), 5.91(lH,s), 6.94- 7.0 0( 1 H,m), 7.2 1 - 7.2 9 ( 1 H , m ), 7.86(lH,br s), 8.06(lH,s), 9.38(lH,s). -63- 200920362 IR( ATR)cm·1 : 3421,3145,2950,1693,1633,1600,1550, 1492,1421,1348,1309,1245,1203,1132,1089. mp ： 143-144。。· MS(m/z) : 429(M + + H). TOF-ESI-MS: 429.1440(C20H24F3N2O3S、計算値：429,1460). 實施例1 4 : 5-ΓΚ環丙某甲某）碏醯某1(2,3,6-三氟苯基） 甲基1-4-甲某吡啶-2-雜醯胺
於參考例1 1所得5-[氫硫基（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（156mg，0.50mmol)之Ν，Ν -二甲基甲醯 胺（5ml)溶液，氮雰圍下於室溫加（溴甲基）環丙烷（101 mg， 〇.75mmol)及碳酸鉀（104mg，0.75mmol)而攪拌2小時。於反 應混合物加乙酸乙酯，順序以水、飽和食鹽水洗淨。所得 有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，濾液減壓濃縮。 所得殘渣溶解於甲醇（6 m 1 )，加3 1 %過氧化氫水（3 m 1) 及七鉬酸六銨四水合物（62mg, 〇.〇5mm〇l)，於室溫攪拌2〇 小時。於反應混合物加乙酸乙酯及水，減壓蒸除乙酸乙酯 及甲醇後，於殘渣加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水洗淨。 所得有機層順序以1 0%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。所 得殘渣予以驟矽膠層析，將由己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶出 -64- 200920362 部所得劃份減壓濃縮。所得殘渣以乙醇洗淨後，濾取，得 標題化合物（131mg，0.33mmol，66%)白色固體。 'H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 0.1 3 - 0.2 6 (1 H , m), 0.34-0.44 (lH,m), 0.68-0.80(2H,m),l.ll-1.23(lH,m),2.37(3H,s)5 2.93(1H, dd,J=14.2,8.1Hz),3.16(lH, dd,J=14.2,6.4Hz), 5.58(lH,br s),6.03(1 H,s),6.92-7.00(1 H,m),7.20-7.29(1 H, m)，7.86(lH，br s) ,8.07( lH，s) ,9.46( lH,t，J = 2.2Hz). IR(ATR)cm·1 ： 3 4 1 3,3 1 5 3,1 6 9 3,1 6 0 3,1 4 9 5,1 42 1,1 3 4 8, 1319,1246,1134. MS(m/z) : 3 9 9 (M + + H). mp ： 222-223。。· 元素分析：C18H17F3N203S:理論値：C54_27; H4.30; F14.31 ；N7.03 ； S8.05.實測値：C54.77; H4.21 ; F14.48; N7.15 ；S8.22. 實施例1 5 : 5-丨（T碏醯某U2,3,6-三氟苯基）甲某1-4-甲 某吡啶-2-翔醯胺
於參考例11所得5-[氫硫基（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（156mg，0.50mmol)之N，N -二甲基甲醯 胺（5 m 1)溶液，氮雰圍下，於室溫加1 -溴丁烷（1 〇 3 m g, 0.75mmol)及碳酸鉀（104mg，O.75mmol)而攪拌2小時。於 -65- 200920362 反應混合物加乙酸乙酯，順序以水、飽和食鹽水洗淨。所 得有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。 所得殘渣溶解於甲醇（6ml)，力卩3 1 %過氧化氫水（3ml) 及七鉬酸六銨四水合物（62mg，0.05mmol)，於室溫攪拌20 小時。於反應混合物加乙酸乙酯及水，減壓蒸除乙酸乙酯 及甲醇後，於殘渣加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水洗淨。 所得有機層順序以1 〇 %硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。所 得殘渣予以驟矽膠層析，將由己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶出 部所得劃份減壓濃縮。所得殘渣以乙醇洗淨後，濾取，得 標題化合物（146mg, 0.36mmol,73%)白色固體。 1 H-NMR(40 0MHz,CDC13)6 ： 0.9 3 ( 3 H , t, J = 7.4 Η z), 1.39-1.50(2H,m),1.73-1.96(2H,m),2.37(3H,s),2.95-3.14(2H ，m),5.56(1 H，br s), 5.89(lH，s),6.93-7.0 l(lH，m),7.2 1-7.30 (lH,m),7.86(lH,br s),8.06(lH,s),9.3 7(lH,t,J = 2.0Hz). IR(ATR)cm·1 ： 3 4 1 5,3 1 5 7,1 693,1 60 1,1 495,1 4 1 7,1 3 1 7, 1 246,1 1 3 2,987. MS(m/z) ： 401(M + + H). mp ： 203 -204 °C . 元素分析：Cl8H19F3N203S:理論値：C53.99; H4.78; F14.23 ；N7.00; S8.01.實測値：C53.82; H4.69; F14.52; N6.94 ；S8.22. 實施例1 ό : 5-『（異T碏醯某）（2,3,6·三氟苯某）甲某1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺 -66 - 200920362
於參考例11所得5-[氫硫基（2，3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（156mg，0.50mmol)之N，N -二甲基甲醯 胺（5ml)溶液，氮雰圍下於室溫加1-溴-2-甲基丙烷（103mg， 0.75mm〇l)及碳酸鉀（104mg，0.75mmol)而攪拌4小時。於 反應混合物加乙酸乙酯，順序以水、飽和食鹽水洗淨。所 得有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。 所得殘渣溶解於甲_(6ml)，加31%過氧化氫水（3ml) 及七鉬酸六銨四水合物（62mg，0.05mmol)，於室溫攪拌19 小時。於反應混合物加乙酸乙酯及水，減壓蒸除乙酸乙酯 及甲醇後，於殘渣加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水洗淨。 所得有機層順序以1 〇%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。所 得殘渣予以驟矽膠層析，將由己烷：乙酸乙酯=11 : 9溶出 部所得劃份減壓濃縮。所得殘渣以乙醇洗淨後’濾取得標 題化合物（77mg, O.19mmol，38%)白色固體。 】Η-ΝΜΙΙ(400ΜΗζ，€ϋ(：13)δ : l.〇9(3H，d，J = 6.9Hz)， 1.14(3H,d,J = 6.6Hz), 2.37(3H,s),2.3 8-2.48( 1 H,m), 2.89(1Η, dd,J=13.5,6.6Hz), 2.9 9 ( 1 Η , d d , J = 1 3 . 5,6.6 Η ζ), 5.56(lH,br s), 5.87(lH,s), 6.9 3 - 7.0 1 (1 Η , m ), 7.20-7.30(lH,m), 7.86( 1 H,br s), B.06(lH,s), -67- 200920362 9.37(lH,t,J = 2.0Hz). IR(ATR)cm·1 ： 3 4 1 7,3 1 5 7,1 69 3,1 603,1 495,1 42 1,1 3 44, 1 3 04,1 1 34,987. MS(m/z) ： 40 1 (M + + H). mp: 240-241。。· 元素分析：Ci8H19F3N203S:理論値：C53.99; H4.78; F14.23 ;N7.00; S8.01.實測値：C53.90; H4.76; F13.97; N7.01 ；S7.89. 實施例1 7 : 5-「K環T基甲某）碏醯某1(2,3 ,6-三氟苯某） 甲某卜4-甲某吡啶-2-羧醯胺
於參考例1 1所得5-[氫硫基（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（156mg，0.50mmol)之N，N-二甲基甲醯 胺（5ml)溶液，氮雰圍下於室溫加（溴甲基）環丁烷（112 mg, 〇.75mmol)及碳酸鉀（104mg，0.75mmol)而攪拌4小時。於 反應混合物加乙酸乙酯，順序以水、飽和食鹽水洗淨。所 得有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。 所得殘渣溶解於甲醇（6 m 1 )，加3 1 %過氧化氫水（3 m 1) 及七鉬酸六銨四水合物（62mg，〇.〇5mmol)，於室溫攪拌19 小時。反應混合物加乙酸乙酯及水，減壓蒸除乙酸乙酯及 甲醇後，於殘渣加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水洗淨。所 -68- 200920362 得有機層順序以1 〇%硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨 後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。所得 殘渣予以驟矽膠層析，將由己烷··乙酸乙酯=3 : 2溶出部 所得劃份減壓濃縮。所得殘渣以乙醇洗淨後，濾取’得標 題化合物（86mg, 0.21111111〇1，42%)白色固體。 *Η-ΝΜΚ(400ΜΗζ,ε〇013)δ ： 1 . 7 3 - 2.0 8 (4 H , m), 2.1 6-2.29(2H,m), 2.36(3H,s), 2.8 8 - 3.0 1 ( 1 H , m ), 3.09-3.24(2H,m), 5.58(lH,br s), 5.82(lH,s), 6.92-7.00(lH,m), 7.2 0 - 7.3 0 ( 1 H , m ), 7.87(lH,br s), 8.06(lH,s), 9.36(lH,t ,J = 2.0Hz). IR(ATR)cm·' ： 3 4 1 9,3 1 5 3,1 693,1 603,1 495,1 42 1,1 3 0 8, 1132,985. MS(m/z) ： 4 1 3 (M + + H). mp： 214-215 °C. 元素分析：C19H19F3N203S:理論値：C55.33; H4.64; F13.82 ;N6.79; S7.77.實測値：C55.ll ; H4.56; F13.94; N6.81 ；S7.88. 實施例 U : 4 -甲某-5-f丨（3 ,3,3-三氢丙某）碏醯某 1(2,3,6-三氟苯某）甲某1吡啶-2-羚醯胺
於參考例11所得5-[氫硫基（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4- -69- 200920362 甲基卩比陡-2-翔酿胺（300mg，0_961mmol)之N，N-二甲基甲 醯胺（7ml)溶液’加3-溴三氯丙烷（148μ1，丨i5mmol) 、碳酸鉀（159mg，1.15mmol)，於室溫攪拌1小時。反應溶 液加水’以乙酸乙酯萃取’有機層以水、飽和食鹽水順序 洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 於所得殘渣之甲醇（4 m 1)和乙酸乙酯（4 m 1)之混合溶液 ’加七鉬酸六銨四水合物（3 0 m g )、3 0 %過氧化氫水（4 m 1)而 攪拌5小時。反應液加水後，乙酸乙酯萃取，順序以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨。所得有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予 以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（1 4 1 m g, 0.288mmol，30°/❶）白色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 2.4 1 (3 H , s ), 3 . 1 4 - 3 . 3 1 (2 H , m), 3.43-3.60(2H,m),5.57(lH,br s),5.97(1H,s),6.99-7.05(1H, m)，7.23-7.34( 1 Η，ηα)，7· 85(1 H, br s),8.09(lH，s), 9.34( lH，s). IR(ATR)cm·' ： 3 4 5 3,3 2 9 7,3 23 9,1 69 8,1 66 6,1 5 8 1,1 5 4 8,1 490, 1417,1322,1257,1241,1199,1168,1132. mp： 173-175 °C· MS(m/z) : 4 8 9 (M + + H). 元素分析：C17H14Cl3F3N2〇3S:理論値：C41.69; H2.88; C12 1 .72 ； F11.64; N5.72 ； S6.55.實測値：C41.83; H2.80 ；C12 1 .22 ； F 1 1 .44 ； N5.70 ； S6.54. 實施例 1 9 : 4 -甲基·5-「「（3.3,4,4,4 -石氬丁基）碏醯某 U2.3,6 -三氟苯基）甲基1吡啶-2-羧醯胺 -70- 200920362
於參考例11所得5-[氫硫基（2,3,6 -三氟苯基）甲基]-4_ 甲基吡啶-2-羧醯胺（30〇mg，〇.961mmol)之 N，N-二甲基甲 醯胺（7ml)溶液，加 4 -碘-1，1，1,2,2-五氟丁烷（31611^，1.15 mmol)、碳酸鉀（159mg,1.15mmol)，於室溫攪拌1.5小時。 於反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食 鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃 縮。 於所得殘渣之甲醇（5 ml)和乙酸乙酯（5 ml)之混合溶液 ，加七鉬酸六銨四水合物（30mg)、30%過氧化氫水（5ml)而 攪拌6小時。於反應液加水後，以乙酸乙酯萃取，順序以 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所 得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物 (3 4 5 m g , 0.704mmol,72%)白色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.4 0 (3 Η, s), 2.5 3 - 2.7 3 (2 Η, m), 3.21-3.39(2H,m),5.58(lH,br s),5.96(1H,s),6.99-7.05(1H, m),7.25-7.34(lH,m),7.85(lH,brs),8.09(lH,s),9.3 1(lH,s). IR(ATR)cm·' ： 341 3,1697,1635,1602,1 550,1494,1419,1324, 1253,1203,1184,1137,1124,1058. mp ： 1 5 5 - 1 5 6 °C . -71 - 200920362 MS(m/z) ： 49 1 (M + + H). 元素分析：Ci8H14F8N203S:理論値：C44.09; H2.88; F30.99 ;N5.71 ; S6.54.實測値:C44.22 ； H2.81 ; F30.81 ; N5.71 ；S6. 1 0. 實施例2 0 : N-(羥甲某）-4 -甲某-5-『「（3.3.4.4.4 -艽氣工 基）磺醯基1(2,3,6 -三氟苯某）甲某1吡啶-2-筠醯胺
於4-甲基- 5-[[(3,3,4,4,4-五氟丁基）磺醯基](2,3,6-三 氟苯基）甲基]毗啶-2-羧醯胺（240mg，0.489mmol)之乙二醇 二甲基醚溶液（7 m 1)，加3 7 %甲醛水溶液（1 1 9 // 1)、1 N氫氧 化鈉水溶液（5 0 μ 1, 0.0 5 0 m m ο 1 )，於室溫攪拌1 . 5小時。於 反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗 淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘 渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物 (214mg，0.411mmol，84%)白色粉末。 'H-NMRMOOMHz^DCh” ： 2.40(3H,s)，2.5 3 -2.7 2 (2 H，m)， 3.14(lH，t，J = 7.7Hz)，3.21-3.39(2H，m) ,4.99-5.03(2H,m), 5.96(lH,s),6.99-7.06(lH,m),7.24-7.34(lH,m),8.07(lH,s), 8.86(lH,br s), 9.3 0 (1 H , s). IR(ATR)cm'1 ： 3 3 4 0,1 6 5 2,1 6 02,1 5 1 5,1 49 8,1 444,1 42 1,1 3 3 4, -72- 200920362 1303,1249,1193,11 ·4 1，1093,1058. mp ： 126-128。。· MS(m/z) ： 52 1 (M + + H). 元素分析：C19H16F8N204S:理論値：C43.85; H3.10; F29.21 ;N5.38; S6.16·實測値：C43.60; H3.01 ; F29.08; N5.17 ；S6.19. 實施例 2 1 : 4-甲基-5-「（4,4-二氩-3-丁烯硫某）（2.3,6-三氟苯某）甲某1吡啶-2-羧醯胺
於參考例1 1所得5-[氫硫基（2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2 -羧醯胺（156mg，0.5mmol)、4 -溴-1,1-二氟-卜丁 烯（94mg, 0.55mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（3.0ml)溶液，加 碳酸鉀（8 3 m g 0.6 m m ο 1)而於室溫攪拌2小時。於混合物加水 後，以乙酸乙酯萃取。溶液以水、飽和食鹽水洗淨、乾燥 而減壓濃縮。殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=3 : 2)精製 ，得標題化合物（132mg, 0.3 2 8mmol，66%)針狀晶。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 9.05(lH,s), 8.00(lH,s), 7.90(lH,br), 7.11(lH,m), 6.86(lH,m), 5.60(lH,br), 5.59(lH,s), 4.20(lH,td,J = 8.0,24.8Hz), 2.60(2H,m), 2.34(3H,s),2.32(2H,m). IR(ATR)cm'1 ： 1749,1693,1492,1245,977,829. -73- 200920362 MS(m/z) ： 403 (M + + H). mp ： 97-9 8〇C . 實施例2 2 : 4 -甲某-5-丨（4,4 -二氧-3-丁烯磺醯基） Ξ氟苯基）甲基1吡啶-2 -羧醯胺
於4-甲基- 5-[(4,4-二氟-3-丁烯硫基）（2,3,6-三氟苯基） 甲基]Π比卩定-2 -竣驢胺（129mg, 0.32mmol)、七鉬酸六錢四水 合物（3 0mg)‘加甲醇（6ml)及31%過氧化氫水（3 ml)，於室溫攪 拌1 6小時。加水而以乙酸乙酯萃取。以水、硫代硫酸鈉水 溶液、飽和食鹽水洗淨後，乾燥而減壓濃縮，所得固體以 乙醇洗淨，得標題化合物（1 0 8 m g，0.2 4 9 m m ο 1，7 8 % )白色 固體。 'H-NMR(40 0MHz,CDC13)6 ： 9.34(lH,s), 8.08(lH,s), 7.87(lH,br), 7.28(lH,m), 6.99(lH,m), 5.91(lH,s), 5.60( lH,br), 4.26(lH,tdd,J = 7.8,1.6,24.2Hz), 3.2-3.0(2H,m), 2.65-2.50(2H,m),2.34(3H,s). IR(ATR)cm·' ： 3 4 3 0,1 6 93,1 4 93,1 4 1 7,1 246,9 7 8,5 1 7. MS(m/z) ： 4 0 3 (M + + H). mp: 179-181。。. 元素分析：C18H15F5N2O3S.0_25H2O:理論値：C49.26; H3.56 ;N6.38; S7.31; F21.64.實測値：C49.28; H3.38; N6.31 -74- 200920362 ；S7.24 ； F2 1 . 6 3 . 實施例2 3 : 4 -甲基-5 ·「（ 3，4，4 -三氩·飞 三氟苯某）甲某1吡啶-2-羧醯胺
於參考例11所得5-[氫硫基（2,3，6-三氟苯基）甲基]_4_ 甲基啦陡-2-殘醯胺（156mg，0,5mmol)、4-溴- l，l，2-三氟-1-丁烯（104111§,0.55111111〇1)之二甲基甲醯胺（3.〇1111)溶液加碳 酸鉀（8 3mg0.6m mol)而於室溫攪拌1小時。將混合物以乙酸 乙酯稀釋後，以水、飽和食鹽水洗淨，將溶液乾燥後，減 壓濃縮。殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製，得 標題化合物（181mg，0.431mmol,86%)油狀物質。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 9.03(lH,s), 7.98(lH,s), 7.86(lH，br), 7.09(lH，m)，6_85(lH，m), 6.05(lH，br)， 5.60(lH，s)，2.74(2H,m)，2.5 7(2H，m),2.32(3H，s). MS(m/z): 42 1 (M + + H). 實施例 2 4 : 4-甲某-5 -「（3,4,4 -二氣-3-丁嫌確酿某 )(2,3,6-三氟苯基）田某1帐啶-2-羧醯胺 -75- 200920362
於4 -甲基- 5- [(3,4,4 -三氣-3-丁嫌硫基）（2,3,6 -三戴苯 基）甲基]吡啶-2-羧醯胺（180mg，〇.43mmol)、七鉬酸六銨四 水合物（3 Omg)，加甲醇（6ml)及3 1 %過氧化氫水（3 ml) ’於室 溫攪拌20小時。加水而以乙酸乙酯萃取。以水、硫代硫酸 鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後乾燥。將溶液減壓濃縮，所 得殘渣以矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )精製。更以乙醇 結晶化，得標題化合物（79mg，〇.175mmol, 40%)白色固體。 1H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 9.3 3 (1 H , s), 8.0 8 (1 H , s), 7.86(lH,br), 7.28(lH,m), 7.00(lH,m), 5.93(lH,s), 5.58(lH,br),3.3 5-3.2(2H,m),2.95-2.80(2H,m),2.3 8(3H,s). IR(ATR)cm'1 ： 3407,1803,1697,1493,1236,1140,991,817. MS(m/z) ： 453 (M + + H). mp ： 1 7 0 - 1 7 2 °C · 元素分析：C18H14F6N203S:理論値：C47.79; H3.12; F25.20 ；N6.19; S7.09.實測値：C47.82; H3.05; F25.23; Ν，6·13 ；S7.46. 實施例2 f : 4 -甲某- 5- K2,2,3,3 -四氟丙硫某）（2,3,6-三 氟苯基）甲基1吡啶-2-羧醯胺 -76- 200920362
於參考例11所得5-[氫硫基（2，3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基D比Π定-2-殘酿胺（467mg，1.5mmol)、3 -換-1，1，2,2 -四氟丙 院（363mg，1.5mmol)之四氫呋喃（6ml)，加溶解於水（3ml)之 氫氧化鋰一水合物（7 1 m g , 1 · 7 m m ο 1)，於室溫攪伴4小時。 加氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將溶液以水、飽和食 鹽水洗淨，乾燥而減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析（己烷：乙 酸乙酯=2: 1)精製，得標題化合物與4-甲基-5-[(2,3,6-三 氟苯基）甲基]吡啶-2-羧醯胺之約3 : 1之油狀混合物 (3 0 1 m g ) 〇 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 9.30(lH,s), 8.01(lH,s), 7.88(lH,s), 7.14(lH,m), 6.90(lH,m), 5.93(lH，tt，J = 3.2,53_6Hz)，5.86(lH，s)，3·1〇-2·97(2Η，γπ), 2.36(3H,s). 實施例26 : i二甲基-5 4(2,2,3,3 -四^碏醯某3 三氟苯基）甲基1吡啶-2-羧醯胺
-77- 200920362 於含有4 -甲基- 5- [(2,2,3,3 -四氟丙硫基）（2,3,6-三氟苯 基）甲基]毗啶-2-羧醯胺之混合物（3 OOmg)之二氯甲烷 (4.〇1111)溶液，加間氯過苯甲酸（24311^,1.4111111〇1)，於室溫攪 拌5小時。更加間氯過苯甲酸（40m g)而攪拌1 7小時。加硫 代硫酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將溶液以飽和重層水 、飽和食鹽水洗淨，乾燥而減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析（ 己烷：乙酸乙酯=2 : 1)精製，得標題化合物（93mg, 0_203mmol,14%)。將此由異丁醇-二氯甲烷結晶化。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 9.3 3 (1 H , s), 8 . 1 0 ( 1 H , s ), 7.85(lH,s),7.30(lH,m),7.01(lH,m),6.20(lH,s),6.06(lH,tt,J = 3.6,53.2Hz)，5.62(lH,s)，3.83-3.71(2H，m)，2.3 9(3H，s). IR(ATR)cm·1 ： 1 6 9 7,1 4 96,1 3 3 6,1 2 3 4,1 1 0 3,8 3 1. MS(m/z) ： 45 9(M + + H). mp ： 1 6 0 -1 6 1 °C . 元素分析：C17H13F7N203S:理論値：C44.55; H2.86; F29.01 ;N6.ll ; S7.00.實測値：C44.81 ; H2.74 ； F2 8.74 ； N6.23 ；S6.96. 實施例 2 7 : 4 -甲基-5-丨（2,3,6-三氣苯某）「『（3,3,3 -三氟 -2 -(三氟甲基）丙基）磺酿基1甲某1啪π定-2 -雜酿胺
於參考例11所得5-[氫硫基（2,3，6 -三氟苯基）甲基]-4- -78- 200920362 甲基吡啶-2-羧醯胺（3 00mg, 0.961mmol)之 N，N-二甲基甲 醯胺（7ml)溶液，力卩2-(碘甲基）-1，1，1，3,3,3-六氟丙烷 (337mg，1.15mmol)、碳酸鉀（159mg,1.15mmol)，於室溫攪 拌1 . 5小時。於反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層 以水、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾 燥後，減壓濃縮。 於所得殘渣之甲酸（5ml)溶液，冰冷下加30 %過氧化氫 水（1 . 1 ml)，於室溫攪拌1 7小時。於反應溶液加水，濾取 析出之固體。將固體溶解於乙酸乙酯，以水、飽和食鹽水 順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合 物（llOmg，0_216mmol，23%)白色粉末。 'H-NMRMOOMHz/DCiyS : 2.39(3H，s)，3_43 -3.5 6(2H，m)， 3.30-3.91(1H,m)，5·60(1Η，br s)，6.01(lH,s) ,6.99-7.05(1H， m),7.26-7.35(lH,m),7.84(lH,br s),8.10(1H,s),9.27(1H,s). IR(ATR)cm·1 ： 3428,3153,1695,1635,1602,1550,1494,1421, 1380,1344,1322,1290,1240,1220,1 197,1 153,1 132,1099, 1 060. mp ： 194-196。。. MS(m/z) ： 5 09(M + + H). TOF-ESI-MS： 509.0536(C18H14F9N2〇3S' If^fg ： 509.058 1 ). 參考例 12 : 5 - Γ『「2 - Π，3 -二腭茂烷-2 -某）乙某1硫 1(2,3,6 -三氟苯基）甲某1-4 -甲基吡啶-2-羚醯胺 -79- 200920362
氬雰圍下’於〇°C參考例1 1所得5-[氫硫基（2,3,6-三 氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（500mg，1.60mmol)之 1心二甲基甲醯胺溶液（1〇1„1)，前後加2-(2-溴乙基）-1，3-一曙茂院（0_207ml，1.76mmol)、碳酸鉀（243mg，l_76 mmol) 後，於室溫攪拌4小時。將反應液冷却爲〇它後，順序加 乙酸乙酯及氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取。萃取液以 水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，濃縮而所得殘渣 予以驟矽膠柱層析，將由己烷：乙酸乙酯=2 : 3溶出部所 得劃份濃縮，得標題化合物（434mg，1 .05 mmol,66%)白色 固體。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1 . 9 3 - 2.0 1 ( 2 H , m), 2.3 2 ( 3 H , s), 2.59-2.73(2H,m),3.81-3.98(4H,m),4.94(lH,t,J = 4.6Hz), 5.55(lH,s),5.59(lH,s),6.84(lH,tdd,J = 9.3,3.9,2.2Hz), 7.09(lH,ddd,J = 18.1,9.3,4.9Hz),7.85(lH,s),7.96(lH,s), 9.06(lH,s). MS(m/z) ： 41 3(M + + H). 參考例1 3 : 4 -甲基丄:Uij -氣丙某、硫1(2,3.6 -三氟苯某 )甲某1 _啶-2 -羧醯胺 •80- 200920362
於5-[[[2-(l，3-二噚茂烷-2-基）乙基]硫](2,3,6-二氟苯 基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（430mg，l.〇4mmol)之1，4-二 噚烷溶液（4 m 1)，加水（1 . 5 m 1)及濃鹽酸（1 . 5 m 1)後’於室溫 攪拌2小時。於反應液加水後，以乙酸乙醋萃取。所得萃 取液以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥而濃縮。所 得殘渣溶解於1，4 -二Df烷（4 m 1) ’次加水（1 . 5 m 1)及濃鹽酸 (1 . 5 m 1)後，於室溫攪拌5小時。於反應液加飽和食鹽水後 ，以乙酸乙酯萃取。所得萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後 ，以硫酸鎂乾燥而濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將 由己烷：乙酸乙酯=1 : 2溶出部所得劃份濃縮，得標題化 合物（1 8 8 m g，0 · 5 1 1 m m ο 1,4 9 % )白色非晶質。 1 H-NMR(4 0 0MHz,CDC13)5 ： 2.34(3H,s), 2.7 6 - 2.8 8 (4 Η , m), 5.56(lH5s),5.63(lH,s),6.86(lH,tdd,J = 9.3,3.9,2.2Hz),7.10( lH,ddd,J=18.7,9.3,5.1Hz),7.84(lH,s),7.98(lH,s),9.02(lH, s)，9.75(lH，s). MS(m/z) ： 3 69(M + + H). 貫施例2 8 : 5-f丨（3, 3 -二氟丙基）硫i(2：i 二氧苯基）申 某1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺 -81 - 200920362
氬雰圍下，於4-甲基-5-[[(3-氧丙基）硫](2,3,6-三氟苯 基）甲基]卩比U定-2-竣酿胺（188mg, 0.511mm〇l)之二氯甲院溶 液（3ml) ’加二乙基胺基三氟化硫（〇_3 3 8 ml,2.56mmol)後， 於室溫攪拌5小時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，注入冰 水中。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液作成鹼性後，分 離有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨 。以硫酸鎂乾燥後，濃縮而所得殘渣予以驟矽膠柱層析， 將由己烷：乙酸乙酯=2 : 3溶出部所得劃份濃縮，得標題 化合物（130mg，0.333111111〇1，65%)黄色油狀物質。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.0 6 - 2.2 1 ( 2 H , m ), 2.3 3 ( 3 H , s ), 2.61-2.82(2H,m),5.5 1- 5.60(2H，brm),5.91(lH，tt，J = 56.3， 4.1Hz),6.87(lH，tdd，J = 9.3,3.9,2.2Hz)，7.12(lH,ddd，J = 18.0, 9.3,4.9Hz),7.83(1H,s),7.98(1H,s),9.02(1H,s). MS(m/z) ： 391(M + + H). 實施例29 : 5 -『丨（3 ,3-二氩丙某）jl酿棊1 ( 2，3，6 -二氟苯 某）甲基1 - 4 -甲基吡啶-2 -羧醯胺 -82- 200920362
於5-[[(3, 3-二氟丙基）硫](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲 基吡啶-2 -羧醯胺（130mg，0.217mmol)之甲醇溶液（6ml)，加 3 1 %過氧化氫水（2 · 0 m 1)及七鉬酸六銨四水合物（3 0.0 m g , 0.0 2 4 3 m m ο 1)，於室溫攪拌2日。於反應液加水，減壓濃縮 至約半量。於所得殘渣加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶 液硫代硫酸鈉水溶液、水及飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸 鎂乾燥後，濃縮而所得殘渣予以驟矽膠柱層析’將由己烷 :乙酸乙酯=2 : 3溶出部所得劃份濃縮。所得固體由2-丁 醇再結晶，得標題化合物（76.3mg， 0.181 mmol，54%)白色 固體。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 1 - 2.5 6 ( 2 H , m), 3 . 1 4 - 3 . 3 3 (2H，m)，5.56(lH，s)，5.95(lH，s)，6.05(lH，tt，J = 55.9,3.7Hz)，6. 97-7.04(lH,m),7.23-7.33(lH,m),7.85(lH,s),8.08(lH,s), 9.32(lH,s). IR(ATR)cm'1 ： 3 4 1 7,1 697,1 602,1 496,1 4 1 2,1 325,1 3 1 1,1 248, 1205,1134,1115,1065,1045,985,914,831，725,654,629,617,5 73,523,471,409. mp 191.5-192.0°C . MS(m/z) : 423 (M + + H). -83- 200920362 元素分析：Cl7H15F5N2〇3S:理論値：C48.34; H3.58; F22.49 ;N6.63 ； S7.59.實測値：C48.42; H3.40 ； F22.55; N6.60 ；S7.6 1 . 實施例 3 0 : 5 -「「（3 -氡丙某、碏醯甚U2.3,6 -三氟苯基丄 g基卜4 -甲基吡啶-2 -羧醯胺
於參考例1 1所得5 -[氫硫基（2，3，6 -三氟苯基）甲基]-4 _ 甲基吡啶-2-羧醯胺（500mg，1.60mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯 胺（7ml)溶液，加1-溴3-氯丙烷（190μ1,1.92ιηιηο1)、碳酸鉀 (2 6 6mg，1.92mmol)，於室溫攪拌2小時。反應溶液加水， 以乙酸乙酯萃取，有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨。所 得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 於所得殘渣之甲醇（4ml)和乙酸乙酯（4ml)之混合溶液 ’加七鉬酸六銨四水合物（3 0 m g )、3 0 %過氧化氫水（4 m 1)而 攪拌1 6小時。於反應液加水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順 序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所 得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物 (420mg，〇.998mmol，62%)白色粉末。 'H-NMRHOOMHz^DCh” ： 2.27-2.42(2H,m)，2.39(3H，s)， 3.12-3.33(2H,m)，3.67(2H，t，J = 6.1Hz)，5.57(1H，br s)，5.92 -84- 200920362 (lH，s)，6.96-7.02(lH,m),7.23-7.31(lH，m)，7_85(lH,br s),8.07(1H,s),9.34(1H,s). IR(ATR)cm*' ： 3 4 1 1,1 6 9 3,1 63 7,1 6 02,1 5 5 0,1 496,1 4 1 9,1 346, 1324,1303,1245,1205,1130,1014. mp ： 1 9 7 - 1 9 9 °C · MS(m/z) ： 42 1 (M + + H). 元素分析：C17H16C1F3N203S:理論値：C48.52; H3.83; C18.42 ； F 1 3 .54 ； N6.66 ； S7.62.實測値:C48.49; H3.67 ； C18.44 ； F 1 3.49 ； N6.56 ； S7.56. 參考例1 4 : 2-「2-丨2-(苄氧基）乙某1-1.3-二卩琴茂烷-2·基 1乙基-4-甲基苯磺酸酯
於 〇°C之 2-[2-[2-(苄氧基）乙基]-1,3 -二曙茂烷-2-基] 乙醇（730mg，2.90mmol)、三乙胺（0.605ml，4.35mmol)、及 4-二甲基胺基吡啶（35.4mg，0.290mmol)之二氯甲烷溶液 (20ml)，加對甲苯颯酸氯（720mg，3.77mmol)，於 〇°C攪拌 3〇分後，於室溫攪拌24小時。反應液冷却爲〇°C後’加三 乙胺（0.100ml， 0_719mmol)及對甲苯礪酸氯（l〇〇mg， 0.5 2 4 m m ο 1 )，於室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮至約 半量後，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨。以硫 酸鎂乾燥後，濃縮所得殘渣予以驟矽膠柱層析’將由己院 :乙酸乙酯=3 : 1溶出部所得劃份濃縮，得標題化合物 (979mg,2.41mmol,83%)無色油狀物質。 -85- 200920362 1H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 1 . 8 9 ( 2 Η , t, J = 6.8 Η z ), 2.07(2H，t，J = 7.3Hz)，2_43(3H，s)，3.52(2H，t，J = 6_8Hz)， 3.85 -3.8 9(4H,m), 4.1 4 ( 2 H , t, J = 7.3 H z) , 4.45(2H,s), 7.27-7.3 7(7H，m),7.78 (2 H, d, J = 8.3 H z). MS(m/z) ： 407(M + + H). 參考例 1 5 : 2-「2-(苄氧基 (2-碘 7,某）-1.3-二 嗶茂烷
將2-[2-[2-(苄氧基）乙基]-1,3-二噚茂烷-2_基]乙基_4_ 甲基苯磺酸醋（750mg，1.85mmol)溶解於N -甲基-2-吡咯啶 酮（1 0 m 1) ’ 加碘化鈉（1 . 1 1 g，7 · 4 0 m m ο 1)後，於 6 0 °C 攪拌。 反應液加乙酸乙酯，以硫代硫酸鈉水溶液、水及飽和食鹽 水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濃縮而所得殘渣予以驟矽 膠柱層析’將由己烷：乙酸乙酯=6 : 1溶出部所得劃份濃 縮，得標題化合物（6 1 3 m g，1 . 6 9 m m ο 1,9 1 %)無色油狀物質。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1.9 4 ( 2 Η , t, J = 6.7 Η z ), 2.2 8-2.3 5 (2H,m), 3 . 1 3 - 3 . 2 0 (2 H , m ), 3 . 5 6 ( 2 H , t, J = 6.7 H z), 3 .92-3.94(4H,m), 4.49(2H,s), 7.2 6 - 7.3 8 ( 5 H , m). MS(m/z) ： 3 63 (M + + H). 參考例1 6 : 5 -「丨丨2·丨2 -丨2-(苄氬某）乙某1-1.3 -二Pf茂览--2 -基1乙基1硫U 2，3，6 -三氟苯某）甲某1 - 4 -甲某吡啶-2 -羧醯__ -86- 200920362
氬雰圍下，於0°C參考例11所得5-[氫硫基（2,3,6 -三 氟苯基）甲基]-4-甲基fl比H定-2-竣酿胺（94.8mg, 0.304mmol) '及2-[2-(苄氧基）乙基]-2-(2-碘乙基）-l，3-二腭茂烷 (llOmg，0.304mmol)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液（2ml)，加碳 酸鉀（46.1 mg，0.3 3 4mmol)後，於室溫攪拌1 5小時。反應液 冷却爲〇°C後，順序加乙酸乙酯及水。分離有機層，以水 及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥而濃縮。所得殘渣予 以驟矽膠柱層析，將由己烷：乙酸乙酯==2 : 3溶出部所得 劃份濃縮，得標題化合物（1 3 4 m g , 0 · 2 4 5 m m ο 1，8 1 % )無色 油狀物質。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 1 . 8 9 - 2.0 4 ( 4 H , m), 2.3 0 (3 H , s), 2.54-2.69(2H,m),3.53(2H,t,J = 6.8Hz),3.86-3.9 1(4H,m), 4.47(2H,s)>5.55(2H,s),6.78-6.86(lH,m),7.07(lH, ddd,J=18.1,9.0,4.9Hz),7.25-7.36(5H,m),7.84(lH,s), 7.96(1H,s),9.04(1H,s). MS(m/z) ： 5 47 (M + + H). 參考例1 7 : 苄氧基）-3 ·氧戊基1硫1(2,3,6-三氟 茏甚）甲某1-4 -甲基吡啶-2-羧醯胺 -87- 200920362
於5-[[[2-[2-[2-(苄氧基）乙基]1,3-二曙茂烷-2-基]乙 基]硫](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4 -甲基Π比症-2 -竣酿fee (733mg,1.34mmol)之 1,4-二曙烷（i〇mi)，加水（2.0ml)及濃 鹽酸（2 .Oml)後，於室溫攪拌5小時。於反應液加水、飽和 食鹽而以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後 ，以硫酸鎂乾燥而濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將 由己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶出部所得劃份濃縮’得標題化 合物（5 5 7mg，1 . 1 1 mmol，8 3%)無色油狀物質。 'H-NMRMOOMHz’CDCh”： 2.31(3H,s)，2.66(2H，td， J = 6.1 , 1 . 5Hz), 2.73 -2.92(4H,m), 3.7 1 (2 H , t, J = 6 . 1 H z), 4.49(2H,s), 5.53(lH,br s), 5.61(1H,s), 6.83(lH,tdd, J = 9.3,3.7,2.2Hz)，7.08(lH，ddd，J = 18.1，9.3,5.1Hz)， 7.23-7.36(5H,m)，7.84(lH，s) ,7.96(1 H，s) ,9.03(1 H，s). MS(m/z) ： 5 0 3 (M + + H). 參考例1 8 : 5-「丨丨5-(苄氬某）-3,3-二氟戊基1硫_^2,3 6. 三氟苯基）甲基1-4-甲某吡啶-2-狻醯胺 -88- 200920362
於氬雰圍氣，0°C聚乙烯（FEP)製之容器內，於5_[[[5_( 苄氧基）-3-氧戊基]硫](2,3，6-三氟苯基）甲基]-4·甲基卩比u定 -2-羧醯胺（500mg，0.994mmol)之二氯甲院溶液（6ml)，加二 乙基胺基三氟化硫（1 · 3 1 m 1，9.9 4 m m ο 1)後，於室溫攪拌j 8 小時。反應液以二氯甲院稀釋後，注入冰水中。所得混合 物以飽和碳酸氣鈉水溶液作成驗性後，以二氯甲院萃取。 萃取液以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，濃縮。 所得殘澄予以驟砂膠柱層析，將由己院：乙酸乙醋=3 : 2 溶出部所得劃份濃縮’得標題化合物（1 6 6 m g, 0 · 3 1 6 m m ο 1，3 2 % )黄色油狀物質。 lH-NMR(400MHz,CDCl3)5 · 2.09-2.23(4H,m) 2 30(3H s) 2.65-2.77(2H,m),3.61(2H,t,J = 6.2Hz),4.49(2H,s),5 49-5.58 (2H,brm),6.80-6.88(lH,m),7.04-7.13(lH,m),7.26-7.39(5H, m),7.84(lH,s),7.97(lH,s),9.02(lH,s). MS(m/z)： 525(M + + H). 參考例1 9 : U「『5 -(苄氧基）-3，3_-二氩戍某1碏醯某 1(2，3,6·三氟苯基）甲基1_4·甲某卩比瞭- ：2-雜醉奸： -89- 200920362
於5-[[[5·(苄氧基）-3,3-二氟戊基]硫](2,3,6-三氟苯基 )甲基]_4_甲基吡啶-2 -羧醯胺（162g，3〇9rninol)之甲醇溶液 (6 0 m 1) ’加3 1 %過氧化氫水（1 5 · 〇 m 1)、及七鉬酸六銨四水合 物（3 0 0 m g，0.2 4 3 m m ο 1) ’於室溫攪拌2 0小時。反應液冷却 爲0 °C後’加水後，以飽和碳酸氫鈉水溶液作成鹼性。所 得混合物以乙酸乙酯萃取後，以硫代硫酸鈉水溶液、水、 及飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸錶乾燥後，濃縮而所得殘 渣予以驟砂膠柱層析’將由己烷：乙酸乙酯=1 : 1溶出部 所得劃份濃縮標題化合物（丨·丨丨g，丨9 9 m m 〇 1， 6 4 %)白色非 晶質。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.1 3 - 2.2 6 ( 2 Η , m ) , 2.3 3 ( 3 Η , s ), 2.40-2.64(2H,m),3.19-3.37(2H,m),3.60(2H,t,J = 6.0Hz), 4.49(2H,s)，5.58(lH，br s)，5.91(lH，s)，6.93-7.01(lH，m), 7.21-7.37(6H，m)，7.84(lH，br s)，8.06(1H，s)，9.34(1H，s). MS(m/z)： 557(M + + H). 參考例2 ^ : !:ΙΠ 3山二氟_5_羥戊某）磺醯某ir2.3,6 -三 氟苯基）甲基卜4 -甲基吡啶-2 —雜醯胺 -90- 200920362
於5-[[[5-(苄氧基）-3,3-二氟戊基]磺醯基](2,3,6-三氟 苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（l.llg，2.01mm〇l)之乙醇 溶液（3 0 m 1)，力□ 1 0 % 鈀碳（5 0 % w / w Η 2 Ο，6 0 0 m g )，於氫雰圍 下室溫攪拌1 5小時。濾除觸媒後，減壓蒸除溶劑。同樣之 操作重複4回。次將所得殘渣溶解於乙醇（3 0 m 1 )，力卩1 〇 % 鈀碳（5 0%w/wH20,800mg)，於氫雰圍下室溫攪拌1 8小時。 瀘除觸媒後，減壓蒸除溶劑，所得殘渣溶解於二氯甲烷， 以硫酸鎂乾燥後而濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將 由己烷：乙酸乙酯=1 : 4溶出部所得劃份濃縮標題化合物 (487mg，1.05mmol，52%)白色非晶質。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.0 9 - 2.2 2 ( 2 H , m ) , 2.36-2.61 (5H,m),3.22-3.3 9(2H,m),3.85(2H,q,J = 5.6Hz),5.6 1(lH,s), 5.94(lH,s),6.95-7.03(lH,m),7.23-7.32(lH,m),7.86(lH,s), 8.07(lH,s),9.34(lH,s). IR(ATR)cm'' ： 3 4 5 8,3 3 5 6,1 6 80,1 60 1,1 5 72,1 49 5,1 4 1 9,1 3 1 5, 1244,1134,987,922,814,725,490. HRMS(m/z) : 467.1 02 1 9(C19H2〇F5N204 S ，計算値： 46 7.1 06 3 9). 實施例 31 : 4-甲某-5-『『（3,3,5-三氟戊某）碏醯某 1(2,3,6 -三氟苯某）甲某1卩[：h啶-2-羧醯胺 -91 - 200920362
於〇。(：，5-[[(3,3-二氟-5-羥戊基）磺醯基](2,3,6-三氟苯 基）甲基]-4-甲基吡啶-2 -羧醯胺（ll〇mg，0.236mmol)之二氯 甲烷溶液（2ml)，加二乙基胺基三氟化硫（0.〇467ml， 0.3 5 4mmol)後，於室溫攪拌2小時。反應液注入冰水中， 以乙酸乙酯萃取。萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫 酸鎂乾燥而濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析，將由己烷 :乙酸乙酯=2 : 3溶出部所得劃份濃縮，所得固體由異丁 醇再結晶，得標題化合物（8.0 m g， 0 _ 0 1 7 1 m m ο 1,7 % )白色固 體。 1 H-NMR(400MHz，CDCI3)S : 2.2 2 - 2 6 1 ( 4 Η，m)，2.5 7 ( 3 Η，s )， 3_21-3.38(2H，m)，4.62(2H，dt，J = 46_9,5.6Hz),5.61(lH，s)， 5.94(lH,s),6.95-7.04(lH,m),7.23-7.32(lH,m),7.86(lH,s), 8.07(lH,s),9.34(lH,s). HRMS(m/z) : 4 6 9.09 8 5 1 (C19H19F6N2O3S ，計算値： 469.10206). 參考例2 1 :甲颯酸（3,3-二氟環丁某）甲酯 一 ,Ρ I、 於3-氧環丁烷羧酸乙酯（1.73g,12.17 mmol)之二氯甲烷 (60ml)溶液，氮雰圍下〇。(：加乙醇（0.144ml)及雙（2-甲氧乙 -92- 200920362 基）胺基三氟化硫（5.61ml，30.4mmol)。反應混合物於室溫攪 拌1 7小時後，加至冷却爲〇 °C之飽和碳酸氫鈉水中，於室 溫攪拌3小時。反應混合物以二氯甲烷萃取後，將有機層 順序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。所得有機層 以無水硫酸鈉乾燥’過濾後’將濾液減壓濃縮。 於所得殘渣之四氫呋喃（5 〇ml)溶液，氬雰圍下於_5(rc 加氣化銘鋰之四氫呋喃溶液（丨·001^，26·811^，26』!]!!!!。！）。反 應混合物於-3 0 °C攪拌1小時後，昇溫至-1 〇 °C而攪拌1小 時。反應混合物於同溫順序加飽和硫酸鈉水溶液（3 ml)乙醚 (3 Oml)而攪拌30分。以矽藻土濾除析出物後，將濾液減壓 濃縮。 於所得殘渣之二氯甲烷（40ml)溶液，氮雰圍下於〇°C 順序加甲磺醯氯（1.41ml，18.3mmol)、三乙胺（5_09ml，36.5 mmol)，於室溫攪拌1小時。反應混合物順序以飽和氯化 錢水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥，過濾後，將濾液減壓濃縮。所得殘渣予以驟 矽膠層析，將由己烷：二氯甲烷=2 : 3溶出部所得劃份減 壓濃縮，得標題化合物（1 . 4 4 g，7 . 1 9 m m ο 1,5 9 % )無色油狀物質 〇 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 4 - 2.5 0 ( 2 Η , m ) , 2.5 1 - 2.6 5 (lH,m),2.66-2.80(2H,m),3.04(3H,s),4.27(2H,d,J = 6.6Hz). 實施例3 2 : 5-3-二氩環T某）甲基丄擴酿..基1(2:3,6-三氟苯基）甲基1-4-甲某啪啶-2-羧醯胺 -93- 200920362
於參考例11所得5-[氫硫基（2,3,6 -三氟苯基）甲基]·4_ 甲基吡啶-2-羧醯胺（156mg, 0.50mmol)之N，N-二甲基甲醯 胺（5ml)溶液，氮雰圍下於室溫加甲颯酸（3,3-二氟環丁基） 甲醋（120mg, 0.60mmol)及碳酸紳（83mg，0.60mmol)而攪拌 5小時。於反應混合物加乙酸乙酯，以水洗淨。所得有機 層以飽和食鹽水洗淨二回，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾而 將濾液減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠層析，將由己烷： 乙酸乙酯=3 : 2溶出部所得劃份減壓濃縮。 所得殘瘡之乙酸乙酯（3 m 1)溶液，於室溫加甲醇（3 m 1) 、3 1 %過氧化氫水（3 m 1)及七鉬酸六銨四水合物（6 2 m g， 0 _ 0 5 mm ο 1) ’於室溫攪拌1 7小時。於反應混合物加乙酸乙 醋’順序以飽和碳酸氫鈉水、1 〇 %硫代硫酸鈉水溶液、飽 和食鹽水洗淨。所得有機層以無水硫酸鈉乾燥，過爐後， 將滤液減壓濃縮。所得殘渣予以驟砂膠層析，將由己院: 乙酸乙酯=1 : 1溶出部所得劃份減壓濃縮。所得殘澄以2_ 丁醇及己烷之混合溶劑洗淨後’濾取而得標題化合物 (1 1 mg, 0_025mmol，5%)白色固體。 'H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 2 · 3 5'2.5 7 ( 2 H , m ) , 2.3 8 ( 3 H , s), 2.73 -2.9 9(3 H,m),3.19(lH, d d , J = 1 3.2,7.3 Η z ) , 3 . 3 0 ( 1 Η, dd, -94- 200920362 J=13.2,7.6Hz),5.59(lH,brs),5.88(lH,s),6.96-7.03(lH, m) ,7.2 3 - 7.3 3 ( 1 H,m), 7.8 5 (1 H ,br s), 8.0 8 (1 H , s ), 9 31(lH,s). mp: 205-207 °C . HRMS(m/z) : 449.09860(C19H18F5N2〇3S ，計算値： 449.095 83 ). 實施例 3 3 : 5 -『f (L 氯-3 ’ 3 - Η 2,3.6 -三氟苯 某）甲基卜4 -甲某吡啶-2 -羧醯胺
於氮雰圍下封管中1,3 -二氯_i，b二氟丙烷（1〇§， 6_71mmol)之丙酮（8ml)溶液，加硫代乙酸s•鉀（092g， 8.06mmol) ’於50°C攪拌20小時。於反應溶液力日水，以二 氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 〇 氮雰圍下於所得殘渣之甲醇（2 0 m 1)溶液，加碳酸鉀 (649mg，4_70mm〇l)及參考例1〇所得5_[氯（2,3,6_三氟苯基） 甲基]-4-甲基赃!1定-2-竣醯胺（1.58,4.7〇111111〇1)，於50。〇攪拌 3小時。將反應溶液減壓濃縮而加水，以二氯甲烷萃取， 有機層以飽和食鹽水洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙 酯），得標題化合物（1.72g,4_05mmol，60%)淡黄色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.34(3H,s), 2.5 0 - 2.6 6 ( 2 Η , m ), -95- 200920362 2.72 -2.8 3 (2H,m), 5.59(lH,s), 5.60(lH,br s), 6.85-6.9l(lH,m), 7.0 9 - 7 . 1 7 (1 H , m) , 7.84(lH,br s), 7.99(lH,s), 9.01(lH,s). MS(m/z) ： 425 (M + + H). 實施例3 4 : 5-『丨（3-氯-3,3-二氟丙某）碏醯某1(2^1^^ 氟苯基）甲某1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺 F 0
F F 於5-[[(3-氯-3, 3-二氟丙基）硫](2,3,6-三氟苯基）甲基 ]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（119)(300mg，0.706mm〇l)之甲醇 (5 ml)和乙酸乙酯（5ml)之混合溶液，加七鉬酸六銨四水合 物（5 0 m g )、3 0 %過氧化氫水（5 m I)而攪拌6小時。反應液加 水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和 食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標 題化合物（270mg，0.591mmol，84%)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 9 ( 3 H , s), 2.7 8 - 2.9 6 (2 H , m), 3.23-3.3 8(2H,m),5.57(lH,br s),5.95(1H,s),6.99-7.05 ( 1 H, m),7.22-7.34(lH,m),7.84(lH,br s),8.09(1H,s),9.3 1(1H,s). IR(ATR)cm'1 ： 3419,3154,1697,1637,1602,1548,1494,4121, 1373,1348,1321,1247,1205,1172,1133,1103,1025. -96- 200920362 m p ： 1 8 1 - 1 8 3 °C . MS(m/z) ： 45 7 (M + + H). TOF-ESI-MS : 457.0379(C|7Hi5C1F5N2〇3S 、計算値： 4 5 7.04 1 2 ). 元素分析：C17H14C1F5N203 S:理論値：C44.70; H3.09; C17.76; F20.79; N6.13; S7.02.實測値：C45.01; H3.15; C17.79 ； F20.5 9 ； N6.2 1 ； S6.79. 實施例3 5 : 5 -「「Π -氢-3，3 -二氣丙某）碏醯基K H 6 -三 氟苯某）甲某1-N-〔羥甲某）-4 -甲某吡啶-2-羧醯胺
於5-[[(3-氯-3,3-二氟丙基）磺醯基](2,3,6-三氟苯基） 甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（150mg，0.328mmol)之乙二醇 二甲基醚溶液（5 m 1)，力□ 3 7 %甲醛水溶液（8 0 /z 1)、1 N氫氧 化鈉水溶液（30μ1，0.03 0mmol)，於室溫攪拌1小時。反應 溶液加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。 所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予 以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（120rag, 0.246mmol，75%)白色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.4 0 ( 3 H , s ), 2.7 8 - 2.9 6 ( 2 H , m), .17(lH,t,J = 7.7Hz),3.23-3.40(2H,m),4.99-5.03 (2H,m), -97- 200920362 .94( 1 H,s),6.99-7.05( 1 H,m),7.26-7.34( 1 H,m), 8.07(1 H,s), 8.87(lH,br s),9.3 l(lH,s).
IR(ATR)cm·1 ： 3 3 5 5,1 6 7 1,1 602,1 5 1 7,1 49 6,1 43 8,1 3 7 3,1 3 3 6, 1295,1247,1199,1180,1141,1103,1083,1031. m p ： 1 5 0 - 1 5 2 °C MS(m/z) ： 4 8 7(M + + H). 元素分析：C18H16C1F5N204S:理論値：C44.41 ; H3.31 ; C17.28 ； F 1 9.5 1 ； N5.75 ； S6.59.實測値：C44.08 ； H3.28 ； C17.38 ； FI 9.48 ; N5 . 5 3 ； S6.59. 實施例3 ό : 5-「K3,3-二氟丙-2-烯-1-基）硫U2.3.6-三氟 茏某）甲某1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺
於實施例33所得5-[[(3-氯-3,3-二氟丙基）硫](2,3,6-三氟苯基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（100mg，0.235mmol) 之甲苯（3ml)溶液，加1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（317 // 1,2. 12 mmol)，加熱回流7小時，於室溫攪拌約3日。於 反應溶液加飽和氯化銨水溶液和水，以乙酸乙酯萃取，有 機層以飽和食鹽水洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後 ，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯） ，得標題化合物（1 8 7 m g，0.4 8 2 m m ο 1，6 8 % )淡黄色油狀物。 -98- 200920362 1H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 2.3 4 ( 3 Η , s ) , 3 . 1 5 - 3 . 1 8 (2 Η , m), 4.35(lH,dtd，J = 23.7,8.1，1.5Hz)，5.5 8(lH，s)，5.60(lH，br s)， 6.82-6.89(lH,m),7.06-7.15(lH，m)，7.84(lH，br s)，7.98 (1 H，s)，9_03(lH，s). MS(m/z) ： 3 8 9 (M + + H). 實施例3 7 : 5 -「「（3,3-二氟丙-2-烯-1-某、碏醯某U2.3,6二 三氟苯某）甲某1-4-甲某吡啶-2-羧醯胺
於5-[[(3,3-二氟丙-2-烯-1-基）硫](2,3,6-三氟苯基）甲 基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（130mg, 0.335mmol)之甲酸（4ml) 溶液，冰冷下加30%過氧化氫水（3 79μ1)，於室溫攪拌2小 時。於反應溶液加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽 和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得 標題化合物（l〇5mg, 0_250mmol,74°/〇白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.38(3H,s), 3 . 7 5 (1 Η , d t, J = 8 . 1 , 1 . 5Hz), 4.51(1 H,dt, J = 22.7,8 . 1 Hz), 5 . 5 9( 1 H,br s), 5.98 (lH,s), 6.96-7.02(lH,m), 7.2 3 - 7.3 1 (1 H , m ) , 7.86(lH,br s), 8.08(1H,s),9.37(1H,s). lR(ATR)cm·' ： 3 4 1 7,3 1 54,1 75 2,1 69 5,1 63 7,1 602,1 54 8,1 494, -99- 200920362 1421,1322,1247,1 160,1 133,1087,1016. mp ： 1 7 1 - 1 7 2 °C . MS(m/z) : 42 1 (M + + H). 元素分析：C17H13F5N203S:理論値：C48.57; Η3·12; F22.60 ；N6.66; S7.63.實測値：C48.45; H3.01 : F22.37; N6.51 ；S7.61 . 實施例3 8 : 5 - Γ丨（3，3 -二氩丙-2 - Μ - 1 -某）磺醯基1 ( _?，3，6 -三氟苯某）甲基1-Ν-(羥甲某）-4-申甚吡啶-2-羧醯胺
於5-[[(3,3-二氟丙-2-烯-1-基）磺醯基](2,3,6-三氟苯 基）甲基]-4-甲基吡啶-2-羧醯胺（200mg，0.476mmol)之乙二 醇二甲基醚溶液（4ml)，加37%甲醛水溶液（1 16 // 1)、IN氫 氧化鈉水溶液（9 5 μ 1，0 · 0 9 5 m m ο 1)。於室溫1 . 5小時後和3 小時後追加同量，更攪拌1小時。反應溶液加水，以乙酸 乙醋萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。所得有機層以無水 硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（ 己烷·乙酸乙酯），得標題化合物（81mg，0.180mmol,38%)白 色粉末。 H-NMRMOOMHz’CDClW: 2.38(3H，s), 3.03(1H， t，J = 7.7Hz),3.74(2H，d，J = 8.1Hz)，4_50(lH，dt,J = 22.8,8.1Hz), -100- 200920362 4.99-5 ·03(2Η,m)，5.98(1 H,s)，6.96-7.02( 1 H，m)，7.23-7.32(1 Η,m),8.06(1 Η,s),8.86(1 Η,br s),9.37(1 Η,s). IR(ATR)cm"1 ： 3324,1745,1658,1600,1517,1496,1394,1326, 1245,1209,1160,1135,1089,1041,1016. MS(m/z) : 45 1 (M + + H). TOF-ESI-MS: 451.0721(C18H16F5N2O4S，計算値：451.0751). 實施例3 9 : 4-甲某-5-丨（2,3,6-三氟苯某U(3,3, 3-三氟丙· 某）硫1甲某1D1J：啶-2-甲醛
於實施例1所得2-溴-4-甲基-5-[(2,3,6-三氟苯基） [(3,3,3-三氟丙基）硫]甲基]吡啶（2.4(^,5.4〇111111〇1)之甲苯 (50ml)溶液，氬雰圍下-70°C加正丁基鋰（1.59M己烷溶液 ,3. 7ml, 5.94m mol)。將反應混合物於-40 °C攪拌1〇分後’再 冷却至-75°C ，加Ν,Ν-二甲基甲醯胺（0.46ml, 5.94 mm〇D 。滴下終了後，將反應混合物昇溫至室溫，於同溫加水。 反應混合物以乙酸乙酯萃取後，有機層以飽和食鹽水洗 '淨 。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以 驟矽膠層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物 (1 · 2 7 g，3.2 3 m m ο 1,6 0 % )淡黄色油狀物。 1H-NMR(4 0 0 MHz,CDC13)6 ： 2.3 5 ( 3 H , s ), 2.3 1 - 2.5 〇 ( 2 H , m), 2·68-2·80(2Η，m)，5.59(lH,s),6.85-6.91(lH，m) ,7.10-7.18 -101 - 200920362 (lH，m)，7_7 4(lH，s)，9_22(lH，s). MS(m/z) : 3 94 (M + + H). 實施例4 0 : 4 -甲某-5-丨（2.3.6 -三氟1 棊）L(U--，3 -三氟丙 基）磺醯某1甲基111比啶·2--羧酸
於4 -甲基-5-[(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）硫] 甲基]吡啶-2-甲醛（1.25g，3.18mmol)之甲酸（〗0ml)溶液’加 3 0 %過氧化氫水（3 . 6 m 1 )，於0 °C 1小時和於室溫攪拌3小時 。於反應混合物加水，以乙酸乙酯萃取’順序以水、飽和 食鹽水洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮 。所得殘渣以乙醇再結晶，得標題化合物（1.2 〇g， 2.72mmol，86%)白色固體。 'H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.43(3H,s),2.61-2.80(2H,m), 3· 19-3.36(2H，m)，5_94(1H，s)，7.0 1-7.07(1 H，m), 7.29-7.37(1 H,m)，8.1 1(1H，s)，9.38(1H，s). IR(ATR)cm-1 : 1697,1600, 1494,1446,1409,1382,1336,1299, 1272,1249,1214,1141，1091,1041. mp ： 8 5 - 8 7。。· MS(m/z) ： 442(M + + H). 實施例4 1 : ^4-三甲某-5-[(2,3.6-=氩苯某）『（3.3.3- 三氟丙基）磺醯基1甲某1吡啶-2-羧醯胺 -102- 200920362
於4-甲基- 5-[(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）磺醯 基]甲基]吡啶-2-羧酸（200mg，0.453mmol)之二氯甲烷（5ml) 溶液，力卩N-甲基嗎啉（120μ1,1 .09mmol)、1-羥苯并三唑 (19mg，0.544mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（104mg，0.5 44mmol)及二甲基乙胺鹽酸鹽 (4 4 m g , 0 · 5 4 4 m m ο 1)，於室溫攪拌1 7小時。反應溶液力卩水 '，以二氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得 標題化合物（114mg，0.243mmol，54%)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 2.36(3H,s),2.58-2.78(2H,m), 3.14(3H,s),3.15(3H,s),3.18-3.3 8(2H,m),5.94(lH,s),6.97-7. 04(1 H,m),7.25-7.33(1 H,m),7.57(1 H,s),9.26(1 H,s). IR(ATR)cm'1 ： 1629,1598,1550,1498,1446,1405,1334, 1297,1284,1274,1259,1213,1 145,1 137,1085,1033. mp ： 203-204。。. MS(m/z) ： 469(M + + H). 元素分析：C19H18F6N203S:理論値：C48.72; H3.87; F24.38 ；N5.98 ； S6.85.實測値：C4 8.6 3 ； H3.7 5 ； F24.3 8 ； N5.77 ；S6.93 . 實施例 42 : N-(羥乙某）-4 -甲某- 5- K2.3.6 -三氟苯某 -103- 200920362 )『（3;3;3-三1丙基）碏醉甚1甲某1卩[：(：啶-2-羧醯胺
f
於實施例40所得4 -甲基- 5- [(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]甲基；|吡啶-2-羧酸（200mg，〇_453mmol) 之二氯甲烷（5ml)溶液，加 N-甲基嗎啉（60μ1, 0.544mmol) ' 1-羥苯并三唑（19mg, 0.544mmol)、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（l〇4mg, 〇.544mmol)及乙醇胺 (3 3 μ 1，0 · 5 4 4 m m ο 1 )，於室溫攪拌1 7小時。反應溶液加水， 以二氯甲烷萃取。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標 題化合物（81mg, O.167mmol,37%)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDCl3)5：2.39(3H,s),2.5 1(lH,t,J = 5.4Hz), 2.5 9-2.7 8 (2H,m), 3 . 1 7 - 3 . 3 5 ( 2 Η , m), 3.6 4 - 3.6 8 ( 2 Η , m ), 3.84-3.8 7(2H,m), 5.94(lH,s), 6.9 8 - 7.0 4 ( 1 H , m), 7.26-7.34(lH,m),8.08(lH,s),8.42(lH,br s),9.29(lH,s). I R ( A T R) c riT 1 : 3 3 8 6，1 6 6 6，1 6 3 7，1 6 0 2，1 5 3 1 , 1 5 0 0，1 4 4 2 , 1 3 8 6， 1305,1282,1255,1209,1141，1132，1103,1079. mp ： 1 46-1 47 °C -MS(m/z) ： 48 5 (M + + H). 元素分析：C19H18F6N204 S :理論値：C47.1 1 ; H3.75 ; F23.53 ；N5.78 ； S6.62.實測値：C47.0 5 ； H3.63 ； F23.51 ； N5.69 -104- 200920362 ；S6.64. 參考例2 2 : 基U2J.6-二氬苯基）甲 醇
氬雰圍下於-75 °C之二異丙胺（5.5ml，39.Ommol)之四氫 呋喃（50ml)溶液，加正丁基鋰U.58M己烷溶液，23ml, 3 6.4 m m ο 1)而攪拌1小時。於反應溶液滴下2 -溴-5 -氯吡啶 (5.0g，26.0mmol)之四氫呋喃（25ml)溶液而攪拌！小時。於 反應溶液滴下2,3,6-三氟苄醛（3_34111】，28.6111111〇1)，邊昇溫 至室溫邊攪拌2.5小時。反應液加水後，減壓濃縮’以乙 酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙 酸乙酯），以二氯甲烷-己烷洗淨，得標題化合物 (5.08g，14.4mmol，55%)白色粉末。 'H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.7 1 ( 1 Η，d，J = 5 · 2 Η z)，6 · 2 8 (1 Η， d,J = 5.2Hz)，6.82-6.88(lH，m)，7.12-7.2l(lH,m)，8.06(lH， s),8.25(1 Η,s). MS(m/z) ： 3 52 (M + + H). 參考例2 3 : 2 -漠-5-氯-4-丨氯（2,3.6-二氟，苯某）甲基1¾ 口定 -105- 200920362
F Cl 氮雰圍下，於（2-溴-5-氯吡啶-4-基）（2,3,6-三氟苯基） 甲醇（5.0g，14.2mmol)之二氯甲烷（60ml)和Ν,Ν·二甲基甲醯 胺（lml)溶液，加磺醯氯（20.6ml，2 8 4mmol)，加熱回流下攪 拌1 9小時。將反應溶液減壓濃縮，加乙酸乙酯，以飽和碳 酸氫水溶液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以硫酸鎂 乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙 酸乙酯），得標題化合物（4.5 6§,12.3111111〇1，87%)淡黄色油狀 物。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 6.5 1 ( 1 H , s ), 6.8 4 - 6.9 0 ( 1 H , m), 7.15-7.23(lH,m),8.18(lH,s),8.29(lH,s). MS(m/z) ： 3 70(M + + H). 實施例4 3 : 2-溴-5-氯-4-丨（2.3,6-二氩茉某）丨（3,3,3-三 氣丙某）硫1甲某1吡啶
氮雰圍下’於丨，1，1_二銳-3-确丙院（i.9ml,15.8mmol) 之丙嗣丨谷液，加硫代乙酸S -紳（1.8g,15.8mmol)，於 5 0 t攪拌1 7小時。反應溶液冷却至室溫後，加甲醇（2 0 m 1) 、碳酸鉀（Ug，13·3111111^^)、2 -溴-5-氯-4-[氯（2,3,6-三氟苯 -106- 200920362 基）甲基]批11 定（4.5g，12.1mmol)，於50°C攪拌2小時。將反 應溶液減壓濃縮而加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和 食鹽水洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮 。所得殘渣予以矽膠柱層析，將由己烷：乙酸乙酯=3 0 : 1 溶出部所得劃份減壓濃縮，得標題化合物 (1.56g，3.38mm〇l,28%)淡黄色油狀物。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.3 5 - 2.5 0 (2 H , m ), 2.68-2.80 (2H,m), 5.61(lH,s), 6.8 4 - 6.9 0 ( 1 H , m), 7 . 1 0 - 7 . 1 8 (1 H , m), 8.〇8(lH,s),8.32(lH,s). MS(m/z) ： 464(M + + H). 實施例4 4 : 5-氯-4-丨（2,3,6 -三氟苯某3.3,3 -三氟丙基 )硫1甲某1吡啶-2-羧醯胺
氬雰圍下，於- 75°C之2 -溴-5-氯- 4- [(2,3,6 -三氟苯基） [(3,3,3-三氟丙基）硫]甲基]吡啶（600mg,1.29mmol)之甲苯 (12ml)溶液，加正丁基鋰（1.59M己烷溶液，0.97 5 ml, 1 .55mmol)，攪拌1小時後，以二氧化碳氣將系內取代，邊 昇溫至室溫邊攪拌1小時。於反應液加1N鹽酸（1 .5ml)後 ，減壓濃縮。反應溶液加水，以二氯甲烷萃取，有機層以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於-10 °C所得殘渣之四氫呋喃（8ml)溶液， -107- 200920362 加三乙胺（360μ1，2.58ιηηιο1)、氯甲酸異丁酯（251 μ 1,1.94 mmol)而攪拌30分。於反應溶液加7Ν氨甲醇溶液（5ml)， 於室溫攪拌3 0分。將反應溶液減壓濃縮而加水後，以乙酸 乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷 -乙酸乙酯），得標題化合物（240mg，0.560 mmol, 43%)白 色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 2.3 4 - 2.4 9 ( 2 H , m), 2.67-2.80 (2H,m), 5.61(lH,br s ), 5 . 6 9 ( 1 H , s ), 6.8 1 - 6.8 8 (1 H , m ), 7.08-7.16(lH,m),7.71(lH,br s),8.50(1H,s),8.80(1H,s). MS(m/z) ： 429(M + + H). 實施例4 5 : g-氯- 4- [(2,3,6-三氟苯某）丨（3.3,3-=氣.丙莘 )碏醯基1甲基1吡啶-2-羧醯胺
於5 -氯-4- [(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）硫]甲 基]耻陡-2-竣醯胺（230mg，0.536mmol)之甲醇（5ml)和乙酸 乙酯（1 〇 m 1)之混合溶液，加七鉬酸六銨四水合物（〗〇 m g)、 3 0 %過氧化氫水（5 ml)，攪拌15小時。反應液加水後，以乙 酸乙酯萃取’以飽和碳酸氫水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶 液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥 後’減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷—乙酸乙 -108- 200920362 酯），以己烷-乙酸乙酯洗淨，得標題化合物（1 80mg, 0.391mmol，73°/〇)白色粉末。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.6 3 - 2.7 7 ( 2 H , m ), 3.21-3.54 (2H,m), 5.65(lH,br s), 6.17(lH,s), 6.9 6 - 7.0 2 ( 1 H , m ), 7.24-7.33(1 H,m),7.67(lH,br s),8.62(1H,s),9.05(1H,s). IR(ATR)cm'' ： 3 4 3 6,1 6 9 3,1 6 3 7,1 5 96,1 5 8 5,1 5 3 6,1 496,1 4 0 5, 1330,1313,1272,1257,1211,1159,1132,1091,1051,1020. mp ： 237-239 °C . MS(m/z) ： 46 1 (M + + H). 元素分析：ChHuClFeNzOsS:理論値：C41.71 ; H2.41 ; Cl 7.69; F24.74 ； N6.08 ； S6.96.實測値：C41.89 ； H2.27 ； Cl 7.8 5 ； F24.42 ； N5 .95 ； S6.7 7. 實施例 40 : 5-氲-N-(經甲某）-4-『（2,3,6-三氟苯某 )Γ ( 3 , 3 , 3 -三氟丙某）碏醯某1甲基1毗啶-2 -羧醯胺
於5-氯-4- [(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-二氟丙基）礦醯基 ]甲基]吡啶-2 -羧醯胺（140mg，0.304mmol)之乙二醇二甲基 醚（3 m 1)溶液，加3 7 %甲醛水溶液（7 4 // 1)、1 N氫氧化鈉水 溶液（3 0 μ 1，0.0 3 0 4 m m ο 1)，於室溫攪拌1 · 5小時。反應溶液 加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。所得 有機層以無水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮。所得殘渣予以驟 -109- 200920362 矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）’得標題化合物（90mg， 0 . 1 8 3 m m ο 1,6 0 %)白色非晶質。 1 H-NMR(4 0 0MHz,CDC13)6 ： 2.6 2 - 2.7 9 (2 Η , m), 3.12(1H, t, J = 7.8Hz)，3.20-3.34(2H，m)，5.0 1(2H，t，J = 7.8Hz),6.17(lH， s),6.97-7.03 (lH,m),7.26-7.34(lH,m),8.62(lH,s),8.67(lH, t,J = 7.8Hz),9.06(lH,s). IR(ATR)cm·' ： 1 6 7 5,1 63 7,1 5 90,1 5 2 1,1 49 6,1 4 5 9,1 3 86, 1338,1305,1272,1247,121 1,1 143,1093,1033. MS(m/z) : 49 1 (M + + H). 元素分析：C17H13CIF6N2O4S:理論値：C41.60; H2.67; C17.22 ； F2 3.2 3 ； N5.71; S6.53.實測値：C41.70; H2.56; C17.30; F2 3.03 ； N5 . 5 9 ； S 6.5 3 . 實施例47 : 5-氯-N-(3,4-二甲氧苄某）-4-U2.U-二等, 苯基）『（3,3,3-三氟丙某）硫1甲基1帐啶-2-胺
氮雰圍下，於實施例43所得2-溴-5-氯-4-[(2,3,6-三 氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）硫]甲基]吡啶（900mg,194mm〇1) 之N -甲基-2 - _略陡酮（2 〇 m 1)溶液，加3,4 -二甲氧节基胺 (9 0 3 μ 1，5 _ 8 1 m m ο 1)，於1 5 0 °C加熱4小時。反應液冷却至室 溫後，於反應液加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食 -110- 200920362 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予 以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得標題化合物（〇 . 1 8 g， 0.3 27mmol，17%)淡黄色油狀物。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.2 8 - 2.4 0 ( 2 H , m ) , 2.6 3 ( 2 H , t, J = 7.9Hz),3.87(3H,s),3.88(3H,s),4.41-4.56(2H,m),4.97 (1H, t,J = 5.3Hz),5.57(lH,s),6.77-6.93(4H,m),6.99(lH,s), 7.04-7.13(lH,m),8.02(lH,s). MS(m/z) ： 55 1 (M + + H). 實施例4 8 : 5-氯-4-丨（2,3，6-三氟茏某三氟丙某 )磺醯某1甲某1吡啶-2-胺
於5_氯- N-(3,4_二甲氧苄基）-4-[(2,3,6-三氟苯基）[(3, 3,3-二氣丙基）硫]甲基][]比11定-2-胺（18〇111巨，〇.327111111〇1)之甲 醇（3 m 1)和乙酸乙酯（5 m 1)之混合溶液，加七鉬酸六銨四水 合物（10mg)、3 0%過氧化氫水（3 ml)而攪拌7小時。反應液 加水後，以乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫水溶液、飽和硫 代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 氮雰圍下，於所得殘渣加三氟乙酸（3ml) ’於60°C攪 拌1小時。將反應液減壓濃縮，加乙酸乙酯’以飽和碳酸 氫鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨。所得有機層以硫酸鏡 -111 - 200920362 乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙 酸乙酯）。於所得殘渣之乙醇（1 m 1)溶液，加1 N鹽酸（2 4 0 /Z 1)，濾取析出之固體，以乙醇洗淨，得標題化合物（42mg, 0.0720mmol，26°/〇)白色粉末。 'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)5 ： 2.7 7 - 2.8 8 ( 2 H , m ) , 3.62-3.84 (2H,m),6.3 5( 1 H,s),7.26-7.32( 1 H,m),7.45(1 H,s),7.66-7.74 (1 H,m),8.06(1 H,s). IR(ATR)cm·1： 3 139,1668,1616,1498,1465,1380,1336, 1297, 1270,1251,1214,1145,1091,1037. mp ： 155-159。。· MS(m/z) : 43 3 (M + + H)_ ’ 實施例 4 9 : 7 -氡-2-羥某- 8- K2,3,6-三氟苯基）丨（3,3,3-三氟丙某）碏醯某1甲某1-4H -吡啶并丨l，2-al嘧啶-4-酮
氮雰圍下，於5-氯- 4-[(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙 基）磺醯基]甲基]吡啶-2-胺（MOmg，1·4811111101)之甲苯 (15ml)溶液，加雙（2,4,6-三氯苯基）丙二酸酯（1.03g， 2.2 2 m m ο 1 )，加熱回流下攪拌2小時。濾取析出之固體’以 甲苯、己烷、二氯甲院順序洗淨’得標題化合物 (550mg，1.10mmol，74%)淡黄色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CD3〇D)5 : 2.72 -2.8 8 (3 H,m), 3.61-3.67 -112- 200920362 (2H,m), 5.45(lH,s), 7.1 2 - 7.1 9 (1 H , m), 7.4 8 - 7.5 6 ( 1 H , m), 8.44(1 H,s), 9.07( 1 H,s). IR(ATR)cm'1 ： 1708,1621,1517,1500,1477,1442,1386,1361, 1332,1305,1276,1245,1216,1141,1095,1041,1027. mp : 264°C (分解）. MS(m/z) ： 50 1 (M + + H). TOF-ESI-MS : 501.0079(C18Hi2C1F6N204S 、計算値： 501.0111). 元素分析：C^HhCIFsNzCUS:理論値：C43.17; H2.21; C17.08 ； F22.7 6 ； N 5 .5 9 ； S6.40.實測値:C43.19; H2.07 ； C17.25； F22.34； N5.47； S6.42. 實施例5 0 : 7-氯-2-丨（3,4-二甲氧苄某）胺甚u8_丨（2,3,6-氩苯基U(3,3,3-三氟丙基）磺醯某1甲某i_4H-吡啶并 Π . 2 - a 1嘧啶-4 -酮
氮雰圍下’於7_氯羥基-8-[(2,3,6-三氟苯基 )[(3,3,3-三氟丙基）擴醯基]甲基]-411-吡|]定并[1，2-&]嘧啶-4-酮（4〇〇mg，0.799mmol)之二氯甲院（10ml)溶液，加 4 -二甲 基胺基吡啶（117mg， 0.959mmol)、對甲苯颯酸氯 (183mg，〇.959mmol)’於室溫攪拌30分。反應溶液加水， -113- 200920362 以二氯甲烷萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，將溶液減壓濃縮 。所得殘渣予以矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）。 氮雰圍下’於所得殘渣之1，4-二Df烷（10^1)溶液，加 3,4-二甲氧苄基胺（37201，2.4〇111111〇1)’於5〇。(：加熱3小時。 將反應溶液減壓濃縮，所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷_ 乙酸乙醋）’得標題化合物（280mg，0.431mmol，60%)淡黄色 油狀物。 'Η-ΝΜΚ(4 0 0ΜΗζ,00013)δ ： 2.6 3 - 2.8 1 (2 H , m), 3.23 - 3.3 9(2 H,m), 3.88(6H,s), 4.43(2H,br s), 5.33(lH,br s), 5.47(lH,s), 6.06(lH,s), 6.8 4 - 6.9 1 ( 3 H , m ), 6.99-7.05 (lH,m), 7.2 8 - 7.3 7(lH,m); 8.23(lH,s), 8.97(lH,s). MS(m/z) ： 6 5 0 (M + + H). 實施例 5 1 : 2-胺某-7-氯-8-丨（2,3,6-三氩某某）丨（3,3,3-三氟丙基）碏醯某1甲某啶并丨l，2-al嘧啶-4-酮
氮雰圍下於 7·氯-2-[(3,4-二甲氧苄基）胺基 ]-8-[(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]甲基]-411-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4 -酮（270mg，0.415mmol)’加三氟乙酸 (3 m 1 )，於6 0 °C攪拌3 0分。將反應液減壓濃縮，力Π乙酸乙 酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水順序洗淨。所得 有機層以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣予以驟矽膠 -114- 200920362 柱層析（己烷-乙酸乙酯），由己烷-乙酸乙酯再結晶，得標題 化合物（95mg，〇.190mmol，46%)白色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.6 2 - 2.8 1 (2 H , m), 3.23-3.39 (2H,m), 4.88(2H,s), 5.56(lH,s), 6.07(lH,s), 6.98-7.04 (lH,m),7.28-7.3 6(lH,m),8.27(lH,s),9.02(lH,s). IR(ATR)cm·1： 3149,1679,1637,1563,1531,1498,1446, 1386, 1340,1295,1280,1247,1216,1141,1095,1045. mp : 247t (分解）. MS(m/z) ： 5 0 0(M + + H). TOF-ESI-MS : 500.0260(Ci8H13C1F6N303S ’ 計算値： 5 0 0.0 2 7 0). 參考例2 4 : 2,5 -二氯-4-丨氯（2,3,6 -三氟苯某）甲某1吡啶
急雰圍下，於- 70°C之二異丙胺0^4^1,67.611111101)之四 氫呋喃（2 5 0 m 1)溶液’加正丁基鋰（1 · 5 4 Μ己烷溶液 ，5 1ml，8 1.1 mmol)而攪拌1小時。於反應溶液滴下2,5-二氯 吡啶（48)(10.0g，67.6mmol)之四氫呋喃（50ml)溶液而攪拌1 小時。於反應溶液滴下2，3，6 _三氟节醒（1 0.3 m 1，8 7 · 8 m m 01) ，邊昇溫至〇。(：邊攪拌1小時。反應液加水後’減壓濃縮 ，以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和食鹽水洗淨後’以 硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘瘡以二氯甲烷-己烷洗淨 -115- 200920362 氮雰圍下，於所得殘渣之二氯甲烷（200ml)和N，N -二 甲基甲醯胺（5ml)溶液，加磺醯氯（76ml，1.05mol)，加熱回 流下攪拌1 8小時。將反應溶液減壓濃縮，加飽和碳酸氫水 溶液’以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得標題化合物（16.9g， 51.8mm〇l，77%)白色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)5 ： 6.5 2 ( 1 H , s ) , 6.8 4 - 6.9 0 ( 1 H , m), 7.15-7.23(lH,m),8.04(lH,s),8.31(lH,s). MS(m/z) : 3 2 6 (M + + H). 實施例5 2 : 2,5-二氯-4-丨（2.3.6-三氟茏某U(3,3,3 -三氟 醯某1甲某1吡啶
氮雰圍下’於二氣·3 -挑丙院（2.4ml,19.9mmol) 之丙酮（50ml)溶液’加硫代乙酸s-鉀（2.3g,19.9inmol)，於 5 0 °C攪泮1 6小時。反應溶液冷却至室溫後，加甲醇（5 〇 m !) 、碳酸鉀（2.3§，16.8111111〇1)、2,5-二氯-4-[氯（2,3,6-三氟苯基 )甲基][I比n定（5.0 g，1 5，3 m m ο 1)，於5 〇 〇C攪拌！ . 5小時。反應 溶液減壓濃縮而加水，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫 酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 於所得殘澄之甲醇（2 〇 m 1)和乙酸乙酯（3 〇 m丨）之混合溶 液’加七鉬酸六銨四水合物（丨〇 〇 m g)、3 〇 %過氧化氫水（2 〇 m j) -116- 200920362 ，攪拌2 1小時。反應溶液加水後，以乙酸乙酯萃取，以飽 和碳酸氫水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水順 序洗淨。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所 得殘渣予以矽膠柱層析，將由己烷：乙酸乙酯=9 : 1溶出 部所得劃份減壓濃縮，得標題化合物（1 .86g，4.1 lmmol，27%) 淡黄色油狀物。 1H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.5 9 - 2.8 1 (2 H , m), 3 . 1 9 - 3 . 3 5 (2H,m),6.08(lH,s),6.98-7.04(lH,m),7.28-7.36(lH,m), 8.26(lH,s),8.45(lH,s). MS(m/z) ： 4 5 2 (M + + H). 實施例 5 3 : 5 -氡 2 -肼某-4 -丨（2.3,6 -二氩苯某U ( 3，3，3 - 三氟丙基）磺醯某1甲某1毗啶
於2,5-二氯-4-[(2,3,6-三氟苯基）[(3,3,3-三氟丙基）磺 醯基]甲基]吡啶（190mg, 〇.420mmol)之乙醇（5ml)溶液’加 肼一水合物（1 . 0ml)，加熱回流下攪拌4小時。將反應溶液 減壓濃縮，所得殘渣予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯）’ 得標題化合物（130mg，0.2 90mmol，69%)無色非晶質。 1H-NMR(4 00MHz,CDC13)5 ： 2.6 0 - 2.7 9 ( 2 H , m), 3.19-3.34 (2H,m), 3.86(2H,br s), 6.03(lH,br s), 6.10(lH,s), 6.94-7.0 1(lH,m),7.23-7.3 1(lH,m),7.65(lH,s),8.l4(lH,s). -117- 200920362 MS(m/z) : 448(M + + H). 實施例5 4 : 6 -氯-7-丨（2,3.6-=氟茏某3, 3 -三氟丙某 )磺醯基_]甲某1丨1.2.4 1三唑并[4.3 - a 1吡啶-3 ( 2 Η )-酮
氮雰圍下，於 5-氯-2-肼基-4-[(2,3,6-三氟苯基 )[(3,3,3-三氟丙基）磺醯基]甲基]吡啶（130mg，0.290mmol) 之甲苯（5ml)溶液，冰冷下加三光氣（129mg，0.43 5mmol)， 於室溫攪拌1 5分後，加熱回流下攪拌2小時。於反應^液 加乙酸乙酯，以飽和碳酸氫水溶液、飽和食鹽水順序洗淨 。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣 予以驟矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），以乙醚-己烷再結晶， 得標題化合物（82mg，0.173mmol,59%)淡黄色粉末。 1 H-NMR(400MHz,CDC13)6 ： 2.6 2 - 2.8 1 (2 H , m), 3.2 1 - 3 . 3 8 (2H,m),5.99(lH,s),6.98-7.04(lH,m),7.28-7.36(lH,m), 7.62(1 Η，s)，8·22(1Η,s)，9·60(1Η，br s). IR(ATR)cm'' ： 1722,1710,1637,1604,1542,1496,1450,1386, 1336,1305,1274,1247,1211,1093. mp ： 209-211。。. MS(m/z) ： 474(M + + H). 元素分析：C16H1GC1F6N303 S :理論値：C40.5 6 ; H2.13 ; C17.48 ； F24.06 ； N8.87 ； S6.77.實測値：C40.5 9 ； H2.17; -118- 200920362 C17.55 ； F2 3.9 3 ； N8.98 ； S6.83 . (試驗例1 )使用爲鑑定抑制β類澱粉蛋白5 之物質之細胞之篩選系 化合物之β類澱粉蛋白生成抑制活性，乃 經膠質瘤細胞（Η4細胞）導入人野生型β類澱粉 蛋白基因之ΑΡΡ751基因之Ε35細胞，將分泌 之β類澱粉蛋白（Αβ)之量依三明治型酵素結 (ELISA)法定量來測定。 即將播種於9 6穴板之E 3 5細胞，以含有 1 〇 %牛胎兒血清之D u 1 b e c 〇改變Y e a g 1 e培養基 於以5 %之二氧化碳保持平衡之3 7 °C培養箱內 起24小時後，添加溶解於DMSO溶液之被檢化 化合物之DMSO溶液乃調製成終濃度之2000仓 培養液中之D M S Ο濃度爲0.0 5 %。更於2 4小時 收培養上清，將此加在對Αβ之單株抗體25- 1 之96穴ELISA用板，於培養16-20小時。 緩衝液（pH7.4)洗淨後，予以生物素標識，加對 抗體MA3 2-40，於4°C靜置2小時。將板再以 洗淨後，添加結合鹼磷酸酶之抗生蛋白鏈黴素 結合抗生蛋白鏈黴素後，以磷酸緩衝液將板洗 加Blue Phos : KPL公司，適當時間培養後，測 光度。由另途作成之檢量線求出含在培養上清 與化合物非添加之對照細胞比較而算出 Αβ 50%之濃度（EC5G値）。又於 ELISA使用之 2 L產生·分泌 使用於人神 蛋白前驅體 於培養液中 合免疫吸著 非活性化之 爲培養基， 培養。播種 ，合物。被檢 姜之濃度，使 培養後，回 予以固相化 將板以磷酸 Α β之單株 磷酸緩衝液 ，於生物素 淨。於此添 定各穴之吸 之 Α β量， 之產生抑制 .5-1抗體及 -119- 200920362 MA3 2-40 抗 作·選出之； 小鼠單株抗 細胞毒 96穴板上培 養。2 4小與 公司來發色 成爲未添加 性發現濃度 判定爲具有 將本發 表 1。ec50 ; 時+ + 0 體爲各以Αβ25_35及Αβ1_8爲抗原，依定法製 §•抗原特異地認識之融合瘤細胞克隆株由來之 體。 性發現濃度乃依如下試驗求出。將Η 4細胞於 養至半融合，於此添加被檢化合物而更繼續培 ;後使用 Alamar Blue;生物資源（BIOSOURCE) ，測定色素濃度來求出生細胞數。以生細胞數 化合物之對照細胞之80%以下之濃度爲細胞毒 。以對E C 5 〇之細胞毒性發現濃度乖離之化合物 抑制/3類澱粉蛋白之產生活性之化合物。
明之化合物（I)依上述分析方法評價之結果如 專 5nM 以下時 + + + +、5 〜5〇nM 時 + + +、50~500nM -120- 200920362 實施例編號 活性 3 + + 4 + + + 10 + + 15 + + 18 + + 19 + + + 30 + + 34 + + + 35 + + + 37 + + 45 + + 48 + + + 49 + + + 51 + + + + 54 + + + (產業上之利用可能性） 本發明之式（I)化合物可作爲對與β類澱粉蛋白之產生 •分泌異常有關連之疾病，例如阿茲海默症、唐氏症、其他 與類澱粉沈著有關係之疾病之預防治療藥有用。 【圖式簡單說明】 te 〇 j \ w 【主要元件符號說明】 Μ 〇 -121 -

Claims (1)

  1. 200920362 十、申請專利範圍： 1，一種如式（I)化合物、其鹽或彼等之溶劑合物
    ch2 R1 [式中R1爲可有1~6個鹵原子爲取代基之C1〜C6烷基、 可有1〜6個鹵原子爲取代基之C2〜C6烯基、或可有1〜6 個鹵原子爲取代基之C3~C7環院基；R2爲有1〜3個取 代基之6員含氮單環性芳香族雜環基、或有丨〜4個取代 基之9或10員含氮二環性雜環基；z3各自獨 立爲氫原子、鹵原子或氰基；η爲〇、1或2]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之溶劑合 物，其式（I)中之R2爲由有1〜3個取代基之吡啶基、二 唑并吡啶基及吡啶并嘧啶基而成之群選擇之任—基。 劑合 劑合 3 .如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之溶 物，其式（I)中之R2爲有1〜3個取代基之吡啶基。 4 _如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之溶 物，其式（I)中之R2爲如下式（1)基
    -122- (1) 200920362 [式中Ra爲鹵原子或C1~C6院基，Rb爲殘ci~C6院基 ，胺甲醯基、N-C1〜C6烷基胺甲醯基、N，N_:(C1〜C6 烷基）胺甲醯基、N-(羥Cl〜C6烷基）胺甲醯基、羧基、 胺基、N-(羥C1〜C6烷基）胺基或C1〜C6烷磺醯胺基]。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物、其鹽或彼等之溶劑合 物，其式（I)中之Ra爲C1~C6烷基，Rb爲N-(羥C1~C6 烷基）胺甲醯基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或彼等之溶劑合 物，其式（I)中之R2爲如下式（2)基
    [式中含氮環構造之基爲三唑并吡啶基或吡啶并嘧啶基 ，R。爲鹵原子或C1〜C6烷基，Rd爲氫原子、羥基、胺 基、N-(C1〜C6烷基）胺基或N-(羥C1〜C6烷基）胺基’ Re爲羥基或氧基]。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物、其鹽或 彼等之溶劑合物，其式（I)中之r1爲可有1〜6個鹵原子 爲取代基之C1〜C6烷基。 8 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物、其鹽或 彼等之溶劑合物，其式（I)中之R爲-二氟乙基、 2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氟丙基或2,2,3,3,3-五氟丙 基。 9如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物、其鹽或 彼等之溶劑合物，其式（I)中之21及z2皆爲氟原子而 -123- 200920362 Z3爲氫原子，或Z1、Z2及Z3皆爲氟原子。 1 〇.如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物、其鹽或 彼等之溶劑合物，其式（I)中之η爲2。 1 1 · 一種醫藥，內含如申請專利範圍第1至1 0項中任一項 之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物。 12. 如申請專利範圍第11項之醫藥，其係與/3類澱粉蛋白之 產生及/或分泌異常關連之疾病之預防或治療藥。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥，其中與β類澱粉蛋白之 產生及/或分泌異常關連之疾病爲阿茲海默症或唐氏症。 1 4.一種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1至1 〇項中任 一項之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物及製藥學容許之載 體。 1 5 .—種製造醫藥之使用，其係使用如申請專利範圍第1至1 〇 項中任一項之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之使用，其中醫藥爲與β類澱粉 蛋白之產生及/或分泌異常關連之疾病之預防或治療藥。 17. 如申請專利範圍第16項之使用，其中與β類澱粉蛋白之 產生及/或分泌異常關連之疾病爲阿茲海默症或唐氏症。 18. —種與β類澱粉蛋白之產生及/或分泌異常關連之疾病之 處置方法，其特徵爲投與有效量如申請專利範圍第1至1〇 項中任一項之化合物、其鹽或彼等之溶劑合物。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之處置方法，其中與β類澱粉 蛋白之產生及/或分泌異常關連之疾病爲阿茲海默症或 唐氏症。 -124- 200920362 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 〇 J l 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    S(〇\ ch2 „1
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108623446A (zh) * 2017-03-24 2018-10-09 北京艾德旺科技发展有限公司 一种合成3，3-二氟环丁烷甲酸的方法
AR121149A1 (es) 2020-01-30 2022-04-20 Fmc Corp Compuestos piridina para controlar plagas de invertebrados
CN111377838B (zh) * 2020-03-09 2021-10-15 华东师范大学 一种大位阻烷基-烷基砜类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2682544A (en) * 1950-09-27 1954-06-29 Sterling Drug Inc Aryl-pyridylmethyl alkyl sulfones and their preparation
US4148922A (en) * 1978-05-04 1979-04-10 Warner-Lambert Company 3-[2-(Dialkylamino)ethyl]-2-(benzyl)indoles
JPH0995444A (ja) 1995-10-02 1997-04-08 Teijin Ltd アミロイド蛋白凝集阻害剤
EP1159263A1 (en) 1999-02-26 2001-12-05 Merck & Co., Inc. Novel sulfonamide compounds and uses thereof
AU4086101A (en) 2000-03-20 2001-10-03 Merck Sharp & Dohme Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives
UA74849C2 (en) 2000-11-17 2006-02-15 Lilly Co Eli Lactam
CA2425558C (en) 2000-11-17 2012-01-03 Eli Lilly And Company Lactam compound
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2002324123B2 (en) 2001-08-21 2007-07-12 Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited Novel cyclohexyl sulphones
WO2003055850A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la production/secretion de la proteine amyloide-$g(b)
MXPA05013631A (es) * 2003-06-30 2006-02-24 Daiichi Seiyaku Co Derivado heterociclico de metilsulfona.
JP5039543B2 (ja) 2005-04-08 2012-10-03 第一三共株式会社 ピリジルメチルスルホン誘導体
EP2114973A1 (en) * 2007-01-08 2009-11-11 ExxonMobil Chemical Patents Inc. Methods for oligomerizing olefins with chromium pyridine thioether catalysts

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