TW200914006A - Coated preparation - Google Patents

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200914006 w 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於包括皮利酮（pioglitazone)或其鹽作為活性 成分之製劑，其具有核（含有將會於下面描述之特定有機 酸），以及包括皮利酮或其鹽之塗覆層，且該製劑顯示對皮 利酮或其鹽之改良的生物可利用率。 【先前技術】 於試圖改良活性成分的生物可利用率方面， # . . US2005-95293揭露一種“具有活性物質之生物可利用率之 醫藥組成物，該組成物係實質不受胃的酸鹼性（pH)所支 配，以用於具有pH依賴性溶解度之活性物質與具有於pH >5時比1更多之劑量數之口服投藥，該組成物包括於各 實例中從下述各者所合成之複數顆粒：（a)核材料，（b)視需 要之絕緣層，（c)活性物質層，以及（d)視需要之塗覆，其中 該核材料由一種或是更多種具有於2〇°C時大於1公克 (g)/250毫升（mL)之水可溶解度之醫藥可接受有機酸所組 成，並係視需要添加有黏合劑或其他技術佐劑。” 然而，該參考文件並未揭露皮利酮或其鹽。 【發明内容】 本發明欲解決之問題 本發明之發明人已研究市售含有鹽酸皮利酮之藥片 (商品名稱·· ACTOS® TABLETS)的藥物動力學，並發現於 投藥至活機體之後之血中藥物濃度顯示存在著個體間差 異。因此，本發明的目標在提供包括皮利酮或其鹽作為活 5 320367 200914006 =分之製劑’該製劑顯示改良的皮利輞之溶解度 -的血中樂物濃度之個體間差異。此外，本發明的目: 在於提供顯示於保存期間抑制變色之製劑。 … 解決問題之方法 通'’改良藥物溶解度的方法包括固體分散 成、藥㈣自動化、介面活性劑之添加等。然而，= 其鹽的洛解度與吸收並無法藉由廣泛應用於改善溶解度之 敖陡方法知到充分改善。本發明之發明人已進—步二* 皮利酮及其鹽的配方，並發現改善皮利酮溶解度、增加血 中的最大藥物濃度與於血漿濃度[AUC]曲線下的面^，以 及進一步抑制血中藥物濃度的個體間差異的優異效果可藉 由下列方式提供：產生含有核（包含具有力抓時不小於 10克/亳升（g/mL)之水可溶解度，與具有於25它之第一酸 解離常數Kal之負常用對數pKai不大於5之醫藥上可接受 之有機酸），以及塗覆層（包括皮利酮或其鹽）之製劑（特佳者 為具有由塗覆層所組成之架構之製劑，#包含作為骨架之 纖維素衍生物且係維持於水性溶劑中者，其中皮利綱或其 鹽係溶解於該架構中之有機酸溶液中，以提供水溶液）。再 者，本發明之發明人發現可藉由添加甘露醇或海藻糖至製 劑的塗覆層而抑制製劑之變色（特別是在保存條件下的變 色）。本發明之發明人已基於這些發現進一步作研究並完成 本發明。 因此，本發明關於（1)一種製劑，其包括核（包含具有 於20t時不小於i〇g/mL之水可溶解度，與具有於25它之 320367 6 200914006 h. 第一酸解離常數Kal之負常用對數pKal不大於5之醫藥上 可接受之有機酸（於本說明書中有時簡稱為“有機酸”)），以 及包括皮利酮或其鹽之塗覆層（於本說明書中有時簡稱為 “本發明之塗覆製劑”）； (2) 如上述（1)之製劑，其中醫藥上可接受之有機酸為選 自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸以及抗壞血酸之至少一種； (3) 如上述（1)之製劑，其中醫藥上可接受之有機酸為檸 檬酸； (4) 如上述（1)之製劑，其中塗覆層包含甘露醇或海藻 糖； (5) 如上述（1)之製劑，其中醫藥上可接受之有機酸為擰 橡酸結晶， (6) 如上述（1)之製劑，其中皮利酮與醫藥上可接受之有 機酸的比為1 : 4至1 : 26 ; (7) 如上述（1)之製劑，其中塗覆層包含纖維素或纖維素 衍生物； (8) 如上述（7)之製劑，其中纖維素衍生物為經低取代之 羥丙纖維素； (9) 如上述（1)之製劑，具有由塗覆層所組成之架構，該 架構包含作為骨架之纖維素衍生物，且係維持於水性容劑 中； (10) 如上述（9)之製劑，其中該架構係於籃架法（Paddle ' Mathod)(50rpm)的條件下出現於麥克範恩（Mcllvaine)緩衝 液中（pH3.0，900mL)至少10分鐘； 7 320367 200914006 κ 如上述⑴之製劑’其中由架構構成塗覆層，該架 2係包3作為骨架之纖維素衍生物，且係維持於水性溶劑 ^其中皮利㈣其鹽係溶解於該架射之有機酸溶液 中，以提供水性溶液； (2)士上述（1)之製劑，其係於藥物中顯示超過π%之 生物可利用率；等。 發明效果 一相較於含有皮利酮或其鹽作為活性成分之傳統製劑而 5 ’本發明之有塗覆之製劑可藉由促進皮利酮之吸收而增 強生物可利用率，並抑制吸收度之個體間差異。更精確地 :，相_統製劑而言，本發明之有塗覆之製劑可顯著 曰加投樂後皮利_之最大血中漠度與AUC，並顯著降低 歡的個體間相度標準差（relative standard e耐，RSD)。 如上所述，本發明之有塗覆之製劑為優異製劑，這是 ==頁示皮利_之高生物可利用率、以低劑量提供充足 、， 以及較少的血中藥物濃度之個體間差異。 此，’本發明之於塗覆層中包含甘露醇或海藻糖之有 覆之‘劑為優異製劑，這是因為其顯示皮制之高生物 可利用率、較少的血中藥物漢度之個體間差異，以及受抑 制的變色（特別是於保存條件下發生之變色）。 【實施方式】 本發明詳述如下。 發月之、，二塗覆之製劑包括核（包含具有於別。〇時不 小於l〇g/mL之水可溶解度，與具有於饥之第一酸解離 320367 8 200914006 常數U之負常用對數pKal不大於5之醫藥上可接 機酸），以及包括皮利酮或其鹽之塗覆層。 本發明之有塗覆之製劑可為具有核曰與塗覆層之單— 劑，或是製劑集合（各製劑具有核與塗覆層）。料，本發

Si覆見2劑可為填充有製劑集合(各製劑具有核與 塗後日），、視為要之添加物的膠囊。再者，本發明之 之製劑可為藉由下述方法所製造之藥片:混合製劑集合 製劑具有核與塗覆層）盘視需要 混合物;等。以、視-要之添加劑，以及壓縮成形該 ^明之有塗覆之製劑之“核，，可僅由“具有於⑽時 於l〇g/mL之水可溶解度，與具有於饥之第一酸解 離吊數Kal之負常用對數…不大 醫 有機酸，，所組成。或者，其可由“包人且^^上了接文之 , T v、j田包含具有於20°C時不小於 Γ之負解度’與具有於25t之第—酸解離常數 旬列如卞mpKai不大於5之醫藥上可接受之有機酸” /、例女下述添加劑之組成物所組成。 “且有包明之有塗覆之製劑之“核，，中 25t之第Λ不小於1〇g/mL之水可溶解度，與具有於 毅^弟—酸解離常數Kal之負常用對數…不大於5之 商7K上可接受之有機。 、 不小於5” k 之水可溶解度較佳為 於2心士 （mg/mL)，更佳為不少於100邮就。 t之第 '之水可溶解度較佳為不大於勒mg/mL。於25 κ弟一酸解離常 5,更佳An 對數PKal較佳為不大於 為不大於4。PKal較佳為不小於】。較佳者為“具 320367 9 200914006 有於20 C時不小於300mg/mL之水可溶解度，與具有於u °C之第一酸解離常數Kal之負常用對數pKai不大於4才古 '機酸”。 “有機酸”的特定例子包含一種或是更多種選自摔樣 酸、酒石酸、|員果酸以及抗壞血酸等者。“有機酸”可為任 何水合物與酸式鹽。另外，“有機酸，，較佳為結晶形式，這 是因為含有“有機酸”之核的機械強度與化學穩定度不I於 本發明之製劑的製造步驟期間降解，以及考量酸度。 於本說明書中，檸檬酸之概念為包括檸檬酸單水合物 以及無水檸檬酸。 從作為醫藥添加劑之真實表現以及用於口服給藥之最 大含量的方面來看，檸檬酸、酒石酸以及蘋果酸乃作為‘‘有 機酸”較佳者，而檸檬酸（尤其是無水檸檬酸）是最佳者。 “有機酸的”平均顆粒大小通常為1〇〇至15〇〇微米（以 m) ’較佳為300至1000# m。舉例來說，使用雷射繞射粒 度分佈設備（SYNPATEC HELOS-RODOS粒度分佈設備）來 量測平均顆粒大小。_ 雖然本發明之有塗覆之製劑之“核，，中之“有機酸”含量 隨著“有機酸”種類變化，但對每100重量份之有塗覆之製 劑而言，通常為20至95重量份，較佳為40至8〇重量份^ 雖然“核”平均顆粒大小隨著本發明之有塗覆之製劑之 種類變化，但其通常為100至15〇〇//m，較佳為3〇〇至\〇〇 β m ° 本發明之有塗覆之製劑之“核，，係以包括皮利酮或其鹽 320367 10 200914006 之塗覆層覆蓋。 關於用於本發明之有塗覆之製劑之“皮利酮或其鹽,，， 皮利酮的鹽的實施例包括醫藥上可揍受之鹽，例如與無機 酸所形成的鹽、與有機酸所形成的鹽、與酸性胺基酸所形 成的鹽等。 與無機酸所形成的鹽之較佳例子包括與鹽酸、氫溴 酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽類。 、 與有機酸所形成的鹽類之較佳例子包括與甲酸、乙 酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁稀二酸、 f蒙酸、丁二酸、蘋果酸、甲續酸、苯續酸、對-甲苯石黃酸 專所形成之鹽類。 與酸性胺基酸所形成的鹽類之較佳例子包括盘天久胺 酸、穀胺酸等所形成之鹽類。 、 另外，皮利酉同可為任何一種水合物與無水化物，且 利酮可進一步經同位素(例如3H、MC、35S、1251)等標記。 皮利酮或其鹽較佳為皮利酮鹽酸鹽。 ，利嗣及其鹽可用醫學領域、食品領域及類似領域通 吊所用之稀釋劑等加以稀釋。 ;本發月之有塗覆之製劑中，用以作為起始材料之皮 利酮及其鹽的中值粒徑較佳㈣之皮 此的中值粒徑，可得到且^施用如 有塗覆之製劑。Λ優異溶解性f之皮制或其鹽之 利綱絲用至心料起始材料之皮 八孤衣仏本發明之有塗覆之製劑（包括於製造有 320367 11 200914006 塗覆之製劑之製程中藉由粉末化法所得之粉末化產物，藉 由連同覆形劑（例如，維晶纖維素）一起粉末化所得之混合 的粉末化產物等）。也就是說，可在製造本發明之有塗覆之 製劑之製造過程期間，或是在製造完成之後的本發明之有 塗覆之製劑之保存過程期間，由於皮利酮或其鹽的凝聚作 用等而可能改變皮利酮及其鹽之中值粒徑。粉末化法係使 用製劑形成機進行，諸如，研缽、喷射磨機、鎚磨機、篩 磨機（P-3，Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co·, Ltd.)等。 在本說明書中’該中值粒徑意指基於重量分佈或數目 分佈，各以50%區分成粗顆粒與細顆粒之粒徑。中值粒徑 可使用’例如’雷射繞射粒徑分佈測量裝置（例如， SYNPATEC HELOS-RODOS顆粒分佈裝置）予以測量。 具有前述所欲之中值粒徑之皮利酮或其鹽的分散性較 佳為不超過總量的10%的粒子不大於〇. 1 # m，且不超過 總里的10%的粒子不小於1〇〇〇//m」。下限通常為「不少 、於總1的〇. 1 %的粒子不大於〇·丨# m，且不少於總量的 0.1%的粒子不小於1000微米（/zm)」。 儘管皮利酮或其鹽在本發明之有塗覆之製劑中的含量 依有塗覆之製劑之劑型、劑量等而變化，一般係每100重 1份之經塗覆之製劑，為〇·〇 1至30重量份，較佳為〇 5 至25重量份，又更佳為0.5至20重量份。 於本發明之有塗覆之製劑中，皮利酮與前述醫藥上可 接受之有機酸的重量比係較佳為1 : 4至1 : 26，較佳為為 1 · 4至1 : 20，又更佳為1 : 5至1 : 1〇。“皮利_，，之重量 320367 12 200914006 讀 意指於皮利鲖鹽中的皮利酮當量。 专® ;本$月之有塗覆之製劑中，“包括皮利_或立鹽之塗 覆層，，所使用之量，一般係每_重量份之“核 200重量份，較佳^ ’、'、 重量份。較“ 1。至_重讀，又更佳為2。至9。 本發明之有塗覆之製劑卓交伟 或纖維素衍生物，1 塗復層中包含纖維素 /、中又以纖維素衍生物為較佳者。 r r〜纖、•素知生物為—種其中該纖維素的分子的一部分 =他原子或官能基取代之纖維素。纖維素=二 ‘辛、代之經丙基纖維素(L-Hpc)、經丙基甲基 A甲其敏I 素、經丙基〒基纖維素节醋、乙酸經丙 .量之姐栖跑a * 10里置的經丙基含 里之，、、工低取代之經丙基纖維素，諸 M22、LH32、L⑽、L聊、（〗LH2卜删、 ChemicalCo.，Ltd.所製）等。 …名稱’為 Shin-Etsu 於本發明之有塗覆之製劑之 維素衍生物，，之含量，一般係每 約姻f約2至約5°重量份，又更佳為 含於素衍生物(較佳為纖維素衍生物)係 竿構了 之有塗覆之製劑具有構成塗覆層之 木構，其包含作為骨架之 土復層之 劑中者，复中# # 、 係維持於水性溶 ”中皮軸或其鹽係溶解於該架構中之有機酸（溶 320367 13 200914006 液中）以提供水性溶液。因此，相較於傳統製劑而言，本發 明之有塗覆之製劑可顯著增加投藥後皮利酮之最大血中濃 度與AUC，並顯著降低AUC的個體間相度標準差（^丨如π standard error，RSD)。 此外，由於纖維素或纖維素衍生物係含於塗覆層中， 本發明之有塗覆之製劑具有構成塗覆層之架構，其包含竹 為骨架之纖維素衍生物且係維持於水性溶劑中者，其 制或其㈣轉於該架構中之有機酸（溶液中）以提供 性溶液。因此，其相餘傳統製劑而言，可增強生物 用率。具體來說，當該製劑投藥至㈣，本發明 之製劑之生物可利用率係超過75%。 土覆 予4=::生物可利用率可具由將於非靜脈内投 予…之皮利，時之鞭除以於靜脈内投 又 皮利酮時之AUC而決定。例如者 又予_1之 時的生物可利用率時，公式如下田° r 口艮投樂皮利鲷 生物可利用率（％ )=Γ π日 — AUC)xl〇〇 又樂之AUC/靜脈内投藥之 田反不J-口J係〉谷解於該架構中〜 到藉由投藥溶液所達者 ，、水性溶液時，可; 濃度、AUC與生物可利料Μ果’其預期增加最大血1 本發明之水性溶液包括， pm.o之κα姻緩衝，、犯删緩衝液(例如 Pm.5或卿.〇之麥克 '克範恩緩衝液（例如，ph2·2 構，其包含作為骨架衝液）等。“構成塗覆層之弈 之纖維素衍生物且係維持於水性溶齊 320367 14 200914006 t 中者”具體意指’例如，孥

Math〇d)(50rpm)的條件出^又佺於監架法（Paddle

卜出現於KC1-HC1緩衝液中 (PH2.0，900mL)至少1〇分 瑗衝辰T M .,,，，更較佐為於籃架法（Paddle

Mathod)(50rpm)的條件下屮 (pH2.2，900mL)至少1〇八於;克乾恩緩衝液中 M ....刀，里，更較佳為於籃架法（Paddle 難。d)(5G啊）的條件下出現於麥克範恩緩衝液中 (pH2.5，900mL)至少 1〇 分鐘 M . ,刀里，特別佳為於籃架法（Paddle r =〇d)(5〇rpm)的條件下出現於麥克範恩緩衝液中 (pH3.0，900mL)至少 1〇 分鐘。 華业=別指？ ’本說明書中之藍架法意指根據曰本 U14版’-般測試’溶解試驗方法：之測量法。 =明之口服製劑可包含製劑配方之技術 =劑:：加劑的例子包括，賦形劑、崩解 潤_、者色劑、PH調節劑、界面活性劑 劑:甜鲁風味劑、流化劑、抗靜電劑、遮光齊:、= 化劓、返原劑、螯合劑等。此等 域中惯用的旦你田L t d你以在製劑技術領 以^ 外，二種或更多種之此等添加劑可 以恰當比例的混合物形式使用。 賦形.劑的例子包括糖類；結晶纖維素，·殺粉，諸如玉 未澱粉、馬鈴薯殺粉、小麥殿粉、稻米殿粉、部分 預糊化《、多孔㈣、糊精、㈣基殿粉等；無 7蛳酸舞、沉殿型碳酸與、石夕酸齊、纖維素粉末、明膠了 =無t石夕酸、合成紹石夕酸鹽、偏石夕酸鎂1呂、氧化f硫 -夂約、；5反酸約和硫酸舞。 320367 15 200914006 醣類的例子包括糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜和糖醇。二 種或更多種此等醣類可以恰當比例的混合物形式使用。 糖的例子包括蔗糖、棉白糖（white soft sugar)、糖基蔗 糖[偶合糖（coupling sugar)(商品名稱）]、果寡醣和巴拉金糖 (palatinose)。 澱粉糖的例子包括葡萄糖、麥芽糖、粉末澱粉糖漿、 殿粉糖漿、果糖和海藻糖。 乳糖的例子包括乳糖、異構化乳糖（乳_糖）和還原乳 〆 糖（乳糖醇）。 蜂蜜包括常用於飲食的各種類型蜂蜜。 糖醇的例子包括山梨糖醇、甘露糖醇（尤其是D-甘露 糖醇）、麥芽糖醇、氫化葡萄糖糖漿、木糖醇、還原巴拉金 糖和赤藻糖醇。 該等醣類較佳者為糖醇、澱粉糖和蔗糖，更佳者為甘 露糖醇、海藻糖和蔗糖。其中尤以甘露糖醇與海藻糖為較 佳者。 k 1 _ 從抑制製劑之變色（尤其是於保存條件下之變色）的角 度來看，於本發明之有塗覆之製劑中，“塗覆層”較佳係含 有甘露糖醇或海藻糖。 當於有塗覆之製劑中使用醣類時，於每100重量份之 固體製劑，其含量例如為5至90重量份，較佳為5至40 重量份。 特別地，當本發明之有塗覆之製劑中含有甘露糖醇或 海藻糖時，於每100重量份之有塗覆之製劑，“甘露糖醇或 16 320367 200914006 ·< 海藻糖”的含量係較佳為5至40重量份，更較佳為5至30 重量份。 結晶纖維素的例子包括CEOLUS KG801、KG802、 ΡΗ1(Π、ΡΗ102、ΡΗ301、ΡΗ302、PH-F20 和 RC-A591NF(商 品名稱，為 Asahi Kasei Chemicals Corporation 所製）。微 晶纖維素亦包括在内。 崩解劑的例子包括羧甲基纖維素、羧曱基纖維素鈣 (carmellose calcium)、羧甲基殿粉納、魏曱基纖維素鈉 f ' (carmellose sodium)、交聯綾甲基纖維素納、交聯普維酮 (crospovidone)[較佳者為 Kollidon CL、CL-M、CL-F、CL-SF (商品名稱：BASF JAPAN LTD.);交聯聚乙烯基吡咯啶酮 (Polyplasdone) XL、XL-10、INF-10 (商品名稱：ISP JAPAN LTD.)]、經低取代之羥丙基纖維素[較佳者為具有5至16 重量％的羥丙基含量之經低取代之羥丙基纖維素，諸如， LH11、LH21、LH31、LH22、LH32、LH20、LH30、LH33 ((商品名稱，為 Shin-Etsu Chemical Co·，Ltd.所製）等]、經 丙基澱粉、玉米澱粉及部分預糊化澱粉。 當於本發明之有塗覆之製劑中使用崩解劑時，該崩解 劑的含量，例如，係每100重量份的有塗覆之製劑，為0.5. 至50重量份，較佳係1至25重量份。 黏合劑的例子包括經丙基纖維素[較佳為HPC-SSL、 SL、L(商品名稱，NIPPON SODA CO., LTD.)]、羥丙基甲 基纖維素、普維酮（povidone)(聚乙烯基π比嘻°定酿I (polyvinylpyrrolidone))、阿拉伯膠粉末、嚴糖、明膠、支 17 320367 200914006 鏈殿粉、微晶纖維素、經低取代之經丙基纖維素[較佳 f有5至16重量％的經丙基含量之經低取代之經丙基纖維 素，諸如，LHU、LH21、LH31、LH22、LH32、lh2^^ LH3〇々、LH33 (商品名稱，為 Shin-Etsu Chemical c〇，⑽ 所製)々等]、葡聚糖(ma⑽gGl)、類糊精、聚乙_與殿粉糊.。 於此等之中，較佳者為羥丙基纖維素。 當於本發明之有塗覆之製劑中使用黏合劑.時，該黏合 劑的含量為，例如，每！⑼重量份的有塗覆之製劑係^ 至50重量份，較佳係〇1至1〇重量份。 潤滑劑的例子包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂_、滑 石、脂肪酸魏S旨類、硬脂基反丁稀二酸鋼、冑、白 胺酸、月桂基硫酸納、月桂基硫酸鎮、葡聚糖和輕質無水 石夕酸^例AEROSIL)。於此等之中，較佳者為硬腊酸鎂。 *著色劑的例子包括食品色素[諸如食用黃色5號（日落 黃（Sunset Yeilow)，與美國的食用黃色6號相同）、食用紅 色^號、食用藍色2號等]、食用色殿色素、黃色氧化鐵（黃 色氧化鐵）、二氧化三鐵（紅色氧化鐵）、核黃素、核黃素有 機酸酯（例如，核黃素丁酸酯）、膦酸核黃素或其鹼金屬或 驗土金屬鹽、驗敌、乳化鈦、番茶紅素和胡蘿蔔素。 pH調節劑的例子包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、酒 石酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙酸鹽和胺基酸鹽。 界面活性劑的例子包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯 80(Polysorbate 80)、聚氧伸乙基（16〇)聚氧伸丙基（3〇)j 醇、聚氧伸乙基（196)聚氧伸丙基（67)二醇和聚氧伸乙基氫 320367 18 200914006 « 化讓麻油60。 安定劑的例子包括抗壞血酸納、生育酚、乙二胺四乙 酸四鈉、菸鹼醯胺、環糊精；鹼土金屬鹽類（例如，碳酸鈣、 氫氧化#5、碳酸鎂、氫氧化鎂、；5夕酸鎮、銘酸鎂）和丁基經 基茴香醚。 矯味劑的例子包括抗壞血酸、（無水）檸檬酸、酒石酸 和蘋果酸。 甜味劑的例子包括阿斯巴甜（aspartame)、乙醯績胺酸 鉀（acesulfame potassium)、索馬甜（thaumatin)、糖精鈉 (saccharin sodium)和甘卓酸二卸（dip〇tassium glycyrrhizinate)。於此等之中，較佳為阿斯巴甜。 風味劑的例子包括薄荷腦、薄荷油、檸檬油和香草精。 流化劑的例子包括輕質無水矽酸和水合二氧化矽。此 處，該輕質無水矽酸可為含有水合二氧化矽（si〇2 · nH2〇) (η為整數）作為主要成分之任何物質，且有關其具體實例， Γ 可使用 Sylysia 320(商品名稱，FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.)、AEROSIL 200(商品名稱，NIpp〇N aerOSIL CO.， LTD.)等。 抗靜電劑的例子包括滑石與輕質無水石夕酸。 遮光劑的例子包括氧化鈦。 抗氧化劑的例子包括二丁基羥基曱苯（BHT)、生育 酚、生育酚酯（例如生育酚乙酸酯）、抗壞血酸或其鹼金屬 或其驗土金屬鹽、番茄紅素和冷-胡蘿蔔素。 還原劑的例子包含胱胺酸與半胱胺酸。 320367 19 200914006 « „螯〇 J的例子包含EDTA或其鹼金屬或其鹼土金屬 鹽。 本發月之有塗覆之製劑可具有形成於“核，，與“包含皮 利酮 <或其鹽之塗覆層，，間之中間層。使用此種中間層，可避 免在核中之有機酸對在“塗覆層，，中之“皮利酮或其鹽，，之 田J作用且可增長有塗覆之製劑的耐久性。 ,本發明之有塗覆之製劑之劑型通常是固態製劑。固態 Γ製劑包括藥片、勝囊、粉末、小粒及錠劑。其中尤以小粒、 膠囊及藥片為較佳者。 ^本發明之固體製劑的形狀不受特別限制，且可為圓 形、橢圓形、環形、長擴圓形等之任一者。 、該固體製劑可用塗覆劑予以塗覆，且可具有記號或字 以供識別，以及復具有用於分割之刻晝線。 塗覆基質的例子包括糖塗覆基質、水溶性膜塗覆芙 質、腸溶性塗覆基質、持續釋放性膜塗覆基質等。 土 u #為糖塗覆基質，係使用絲，且可與-或多種選自 下列之物質組合使用：滑石、沉殿型碳酸辦、明膠、阿拉 伯膠、支鏈澱粉(pul〗ulan)、巴西棕櫚蠟等。 水溶性膜塗覆基質的例子包括纖維素聚合物，諸如， 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素°其 經乙基纖維素#;合絲合物，諸如，聚乙㈣縮酸二2 胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E i

(商品名稱）]、聚乙烯基吡咯啶酮等；多醣 glt E ^ ^ 竭'如支鏈澱 320367 20 200914006 腸溶性膜塗覆基質的例子包括纖維素聚合物，諸如， 輕丙基曱基纖維素欧酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二 酸醋、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等；丙埽 酸聚合物，諸如，甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名 稱）]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名 稱）]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名稱）]等；天然 存在的物質’諸如蟲膠等；等。 持續釋放性膜塗覆基質的例子包括纖維素聚合物，諸 如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯等；丙烯酸聚合物，諸如， 甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS [Eudragit RS (商品名 私）]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸曱酯共聚物懸浮液[Eudragit NE (商品名稱等；等。 /一種或更多種前述之塗覆基質可用恰當比例以混合物 形式使用。此外，於塗覆期間也可以使用塗覆添加劑。 ^塗覆添加劑的例子包括光屏蔽劑及/或著色劑，諸如， =化鈦、滑石、氧化鐵等；增塑劑，諸如，聚乙二醇、摔 檬酉欠一乙自曰、蓖麻油、聚山梨酸酯等；等。 、本發明之有塗覆之製劑可依據製劑技術領域之傳統方 法使用上述各式添加劑而製備之。 例如，本發明之有塗覆之製劑可藉由下述步驟製備. ⑴混合有機酸與視需要之添加劑以提供“包含有機酸 之核 ， ()藉由以皮利酮或其鹽與視需要之添加 有機酸之核，，，而於枋夕主二L / W 土復包3 、核之表面上形成“包含皮利酮或其鹽之 320367 21 200914006 塗覆層”，以及 (3)視需要乾燥並過篩所得經塗覆產物。 另外，本發明之有塗覆之製劑亦可藉由於乾燥並過篩 後，將經塗覆產物與視需要之添加劑混合，並將該混合物 壓縮成形或是填充製膠囊中而予以製造。 這裡所稱混合（包括造粒、乾燥、研磨等）係使用，例 如，製劑形成機予以實施，諸如，使用V-型混合機、轉鼓 混合機、高速攪動造粒機（FM-VG-10 ; POWREX CORPORATION)、全能捏合機(Hata Tekkosho，Co.，Ltd.)、 流體化床造粒-乾燥機（LABd、FD-3S、FD-3SN ; POWREX CORPORATION)、箱型真空乾燥機（Kusunoki Machinery Co., Ltd.)、篩磨機（P-3; Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co” Ltd.)、離心旋轉造粒機（CF-mini、CF-260、CF-360 ; Freund Corporation)、乾燥造粒機、喷霧乾燥造粒機、旋轉造粒機 (MP10 ; POWER CORPORATION)等。 對於塗覆而言，係使用諸如離心旋轉造粒機（CF-mini、 CF-260 ' CF-360 ； Freund Corporation)、一 般的流體化床 塗覆設備、旋轉造粒機（MP10 ; POWER CORPORATION) Wurster型塗覆設備等之製劑形成機，且離心旋轉造粒機是 較佳使用者。 該壓縮成形係使用單孔打錠機（KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.)、旋轉打錠機（KIKUSUI， SEISAKUSHO LTD·)、萬能試驗機（Auto-graph，Shimadzu Corporation)等，藉由以通常為3至35kN/cm2的壓力進行 22 320367 200914006 打錠而予以實施。 甲美：：：為填充膠囊之膠囊例子包括明膠膠囊、羥丙基 甲=:(HPMC)膠囊、支鍵殿粉谬囊等(較佳為 7暴纖維素（HPMC)膠嚢）。 塗覆与“包含有機酸之核，，係藉由下述方法或其類似方法 散、種包料喷㈣於溶财之黏合劑料（可為八 散/夜）的同時，連同視需 马刀 鹽至“包含有機酸之核，，上之:二二=皮利酉同或其 形劑[較佳為微晶纖維素(可省略)、聽;: 海藻糖或蔗糖Η . _ ) _六員（叙佳為甘露糖醇、 m ί ~劑（較佳為L_HPC)而該溶劑例如a 種或更多種選自水、__ 別例如為 丙醇）、丙酉同及乙腊去.甘士 乙知、丙醇或異 ⑺-種中以水或異丙醇為較佳者者； 、灑皮利酮或其鹽與溶於溶劑中的# + 方法，其中該溶二ΓΓ至“包含有機酸之核’，上之 如，'乙醇、丙二異:=種選自水、醇類(例 水或異丙醇為較佳者者而兮'.· 05及乙腈者’其中以 為微晶纖維素（可省 4加陳佳地為㈣劑[較佳 s .... ’略）、醣類（較佳為甘露糖醇、沲- 庶糖)]，與含有崩解 4 4科、海澡糖或 丙基纖維素）； 土，’、、 -HPC)之黏合劑（較佳為羥 (3)種包括於噴灑溶 -起，噴灑皮利_或其古5視需要之添加劑 其中該溶劑例如為—種;之 &更夕#選自水、醇類（例如甲醇、 320367 23 200914006 2佳:==一腈者，其中以水或異丙醇 (切)、醣類(較佳為甘露糖醇 =㈣為—及黏合劑(較佳編基二朋 包括於錢溶於溶劑中之黏合劑（較 :生她佳為纖維素衍生物，更佳為L_HPC)與 :加劑-起，喷灑皮利酮或其鹽至“包含有機酸之核，，上之 該溶_如為：種或更多種選自水、醇類(例如 * 丙醇或異丙醇）、丙酮及乙腈者，其中以水或 ，丙醇為較佳者者，而該添加劑較佳地為賦形 =可省略)、崎佳為甘露糖醇、海藻糖= 發明之有塗覆之製劑之“核，，較佳係包含至少—種、弯 f样檬酸、酒石酸、蘋果酸以及抗壞血酸(較佳為檸檬酸， 特別是無水擰檬酸）之有機酸。 彳酉文 本發明之有塗覆之製劑之“包括皮利酮或其鹽之塗覆 ^以土係包含皮利酉同或其鹽（較佳為皮利嗣鹽酸鹽賦 =較佳—為微晶纖維素（可省略）、酸類（較佳為甘露糖醇、海 二、或庶糖）]、崩解劑（較佳為L_HPC)以及黏合劑（較佳 經丙基纖維素）’’或其為一種包括皮利嗣或其鹽後佳為皮 ，鹽酸鹽）、職形劑[較佳為微晶纖維素（可省略）、釀類（較 為甘露糖或絲，更佳為甘露_)]、纖維 320367 24 4 200914006 素^纖維素衍生物⑷這纖料衍生物，更 贈 及黏合劑(較佳為經丙基纖維素)之塗覆層。’’’、） 製劑發财塗覆之製㈣特定例子為下列製劑⑴。 之一種=有3=製劑(本發明有塗覆之製劑 粒，，），該有塗覆之顆相勺杨為纟發明之有塗覆之顆 之水可溶解度，鱼 有、20°時不小於 κ-負常用對數瓜；:：：= 酸），以及包括皮_或其鹽之塗覆層。 X之機 製劑⑴係以下列形式例示：a)本發明之有淨 本身；b)含有本發明之 月=有塗覆之顆粒 、、曰A之顆粒與視需要之添加劑之 二，。昆合本發明之有塗覆之顆粒與視需要之夭 加劑’以及將該混合物壓縮成形所製造之荜片等小 關於製劑⑴，“核，，本身 10g/mL之水可溶解/、有於20c時不小於 ^之負常精數乂 5t之第—酸解離常數 酸，，.或θ可“士p aI不大於5之醫藥上可接受之有機 -，或疋可猎由將“有機酸，，與前述視需要 如，劑、黏合劑）—起造粒而製造。視需要地"= 粒後實施諸如乾燥、過篩等操作。 e =機者^有機酸’’是檸檬酸(特別是無水檸檬酸)者。 有機，，於本發明之有塗覆之顆粒之“核”中的含量較 :’母100重量份之本發明之有 9〇重量份，更佳為40至8〇重量份。 為20至 320367 25 200914006 於裂劑（I)中 1500#m，更佳為3〇〇至⑼ 权佳地為 孩"的平均顆粒大小 本發明之有塗覆之顆粒可藉由塗 酮或其鹽之塗覆層，，而製造。 / 包含皮利 本發明之有塗覆之顆粒不僅包括其 u P ^ Φ M m ·+· ^ 核係、元全經 匕B皮利酮或其鹽之塗覆層，，（100% 之有塗覆之顆柘上―心孩的總面積）所塗覆 有土覆之顆粒，也包括其中“核，，係部份 其鹽之塗覆層，，(例如 ：二皮利綱或 有塗覆之顆粒。 /才亥的總面積）所塗覆之 佳例子=可含有前述之視需要之添加劑。添加劑的較 =子包括：形劑[例如’微晶纖維素、酿類(例如，甘露 微m 添加劑較佳為賦形劑[例如， 唯夸、醣類（例如，甘露糖醇、海藻糖或蔗糖）];纖 =二素街生物(例如，;黏合劑(例如，經丙 s月之有塗覆之顆粒較佳含有核與塗覆層，其中該 ^ ^種選自#檬酸、酒石酸、蘋果酸以及抗壞血 酾：機酸所構成(特別是無水檸檬酸)，該塗層包括皮利 =\ =现（特別是皮利酮鹽酸鹽）、賦形劑[較佳為微晶纖維 立^類（較佳為甘露糖醇、海藻糖或餘；更佳 :备糖醇）]、崩解劑（較佳為L_HPC)，以及黏合劑（較佳 :丙基纖維素）。另外，其係為一種包括核與塗覆層之有 丄覆之顆粒，其中該核乂係由至少一種選Μ寧《、酒石酸、 26 320367 200914006 蘋果酸以及抗壞血酸之有機酸所構成（較佳為檸檬酸，特別 疋無水檸檬酸），該塗層包括皮利酮或其鹽（特別是皮利鲷 鹽酸鹽）、賦形劑[較佳為微晶纖維素（可省略）、醣類（較佳 為甘露糖醇、海藻糖或嚴糖；更佳為甘露糖醇）]、纖維 ，纖維素射物齡為L_HPC)，以及黏合劑（較佳為經丙 基纖維素）。 當藥片係使用本發明之有塗覆之顆粒製造時， ，之顆粒較佳為進一步塗覆崩解劑。 是 具體言之，，經由上述方法所製造之 顆粒係以連同適需要夕、夭4’月之有塗覆之 劑）予以塗t 之劑一起之崩解劑（較佳為黏合 2佳作為崩_者錢甲基__ λ 維素鈉、交聯普維酮等。 卩硬f暴纖 HPcT/Γ為黏合劑者為經丙基纖維素(例如，抑心 HPC-L(商品名稱)）等。 具體δ之，“本發明之有塗 其類似法而塗覆有崩解劑。之顆板係依據下述法或 (υ—種包括於喷灑溶於溶 為分散液)的同時，嘴灑崩解割物 咖劑）至“本發明之有塗覆之顆；Λ而^f加劑（例如’ 例如為-種或更多種選自水 方法，其中該溶劑 或異丙醇）、丙酮及乙腈 士、、列如尹醇、乙醇、丙醇 ^乃月有，其中上7卜 (2)—種包括噴灑含右 5 /、丙醇為較佳者； (u,, 有/谷於溶劑中夕^目兩= ，j如，賦形劑）之崩解劑與 /要之添加劑 w之洛液（可為分散液）至 320367 27 200914006 “本發明之有塗覆之顆粒，，上之方法，宜中該 種或更多種選自水、醇類（例如、^相如為- 醇)，及乙猜者，其^水或異丙醇為:佳=丙 (3)-種包括於喷灑溶谢的同時，連同視，或疋 (例如，賦形剩卜起，噴灑崩解劑與 至 塗_粒”上之方法’其中該溶劑例如 自水、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇或 腈者，其中以水或異丙醇為較佳者。 -同及乙 ^^本發明之有塗覆之顆粒塗附有，所使用之 =?量通常係’每100重量份之“本發 佳為重量份。車乂佳為〇.5至50重量份，更 5000本1^之有塗覆之難的平均顆粒尺寸通常為200至 η，較佳為300至2〇〇〇_，特佳為35〇至则# :呈右:明t有塗覆之顆粒較佳為小粒。於此，該小粒較 /、有在日本樂典第14版中所定義的顆粒尺寸，亦即，在 製劑的顆粒尺寸檢驗中，顆粒尺寸為“全量通過議（17〇〇 師、不超過總量之5%保留在#12 (UOO/zm)歸上，且 不超過總量之15%通過#42 (355 //m)筛，，者。 當製劑⑴為藥片或膠囊時，本發明之有塗覆之顆粒 可如上所迷經塗附有崩解劑）係與任何添加劑壓縮成形， 或疋與任何添加劑填入膠囊中。 …添加劑的例子包括潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂、滑石）、 抗靜電劑（較佳為輕質無水石夕酸）等。 320367 28 200914006 本發明之有塗覆之顆粒於製劑 100重量份之製劑⑴，為10 之3里為，例如母 99重量份。 "重置份，較佳為30至 本發明之有塗覆之製劑可安全 (例如，小鼠、大鼠、兔子、猶、狗、牛、/又予至哺乳動物 雖鈇本菸明古泠笋 > 制+ 馬、猴子、人類）〇 類型算^ 劑㈣量係依投讀象、疾病 颁型專而冑，不過其可從能提供有 届 ，範圍選擇。具體來說，本:皮利喊其鹽之 -公斤）劑量，以皮利酮計^有/為覆=劑的成人（體重 克㈣V天、較佳為10至心為天’ =’7.5至6°毫 鲁令K 甘— 毛克/天，又較佳為1Θ至40 笔克7天，其母曰劑量可分成2至3份投予。 療諸Si:有塗覆之製劑適用於，例如’作為預防或治 療諸如下述疾病之藥劑：糖尿病（例如，第i型糖尿病 2型糖尿病、妞娠糖尿病>、g p ^ ^ 一 同月日血症（例如，高三酸甘油酯 广厂固醇血症、低HDL膽固醇血症、餐後高脂血 ，)、_ /糖耐受不良（impaired 伽說 t()lerance，igt)、糖 ^併發症[例如，神經病變、腎病變、視網膜病變、白内 ^大血管病變（ma_ngiQpathy)、f量稀少、高滲透麗 =病性昏迷、感染（例如，啤吸道感染、尿道感染、胃腸 =木、皮膚軟組織感染、下肢感染）、糖尿病性壞疽、口 =、聽覺減退、腦血管疾患、周圍血液循環疾患等]、肥 =月貝疏鬆症、惡病體質（cachexia)(例如，癌性惡病 /雕i結核性惡病體質、糖尿病性惡病體質、血液病性惡 病體質、内分泌病性惡病體f、感染性惡病體質、或由後 320367 29 200914006 天免疫缺乏症候群所引發的惡病體質）、脂肪肝、高血壓、 多囊性卵巢症候群、腎疾病（例如，糖尿病性腎病、腎小球 腎炎、腎小球硬變、腎病症候群、高血壓性腎硬化症、末 期腎疾患）、肌肉營養不良、心肌梗塞、心絞痛、腦血管疾 患（例如，腦梗塞、腦中風）、抗胰島素症候群、症候群 々syndrome X)、代謝不良症候群、高胰島素血症、高胰島 素血症誘發之感覺失調症、腫瘤（例如，白血病、乳癌、前 ,列腺癌、皮膚癌）、腸激躁症、急性或慢性腹寫、炎十生疾病 [例如，阿兹海默氏症（Alzheimer，s此咖）、慢性風濕性關 節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或 創傷性發炎、水腫的消退(regressi〇n 〇f卿職）、神細 痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎（包括非酒精性脂性肝炎 (麵alcohoHc steatohep咖s))、肺炎、胰臟炎、炎性 ^潰癌性結腸炎]、内臟肥胖症候群、動脤硬化修， ^粥樣硬化）、多發性硬化症、敗血症、乾癖、 :::sdis … m的次㈣議如，心血管事件（諸如， 專)之次級預防）以及疾病進程的遷制（例如，從葡萄塞為 不良到糖尿病之進程的壓制、 、又 之進程的星制）。/糖尿病患者發展為動脈硬化 本發明之有塗覆之製劑可以與除 =:成::=_伴隨成分)== τ叙入或以交錯方式投予至該 320367 30 200914006 投予對象。此外，本發明之有塗覆之製劑與該伴隨成分< 以各包含個別活性成分之兩種製劑投予到投予對象，或以 含有兩種活性成分的單—製劑投予到投予對象。 該伴Ik成刀的劑畺可根據臨床上採用的劑量以恰當 地決定。 、以此方式使用伴隨成分可提供優異的功效，諸如： 增強本發明有塗覆之製劑或賴成分的仙（對醫藥用剩 :作用之加乘效應），2)減低本發明有塗覆之製劑或伴隨成 的4里(相較於單一藥物投予，對醫藥用劑的劑量之減低 ^用），3)減低本㈣有塗覆之㈣或伴隨成分的次級作用 有關本發明有塗覆之製劑之伴隨成分的例子包括“ ^糖尿病f台療用藥（除了皮㈣或其鹽）、糖尿病併！ 肥脒闲ί用市π月曰血症的治療用藥、抗高血壓藥物、老 2”、利尿劑、抗血㈣物等。此等活性成分可為充 ::置化合物，或高分子量蛋白質、多狀、抗體、疫苗等 使用種或多種活性成分可以用恰當比例的混合編 如，從牛、^ 例子包括’例如，月夷島素製劑[例 广赤缺6、胰臟萃取出的動物胰島素製劑；使用大塌 ::或:：菌經由遺傳工程合成的人類胰島素製劑；鋅崩 INS、1月蛋白▲辞姨島素；胰島素的片段或衍生物（例如 (VQ以、^葡萄糖芽酶抑制劑（例如，伏格列波糖 ^ + ^^(acarb〇se)^ 乙 320367 31 200914006 格列酯（emiglitate))、雙胍類[例如，甲福明（metf〇rmin)、 丁福明（buformin)或彼等的鹽類（例如，鹽酸鹽、反丁稀二 酸鹽、丁二酸鹽）]、胰島素敏化劑（除了皮利酮或其鹽）(例 如，羅格列酮或其鹽（較佳為順丁烯二酸鹽））、雷格利辛 (reglixane)、奈格列酮（netoglitazone)、雷文格列酮 (rivoglitazone)、泰沙格列賽（tesaglitazar)、羅格列赛 (ragaglitazar)、莫格列賽（muragiitazar)、依地格列酮 (edaglitazone)、涅伏格列赛（naveglitazar)、美塔格利塔森 、(metaglidasen)、LY-5 10929、貝拉格列酮（balaglitazone)、 T-131或其鹽、THR-0921 )、促膜島素分泌劑（insulin secretagogue)[例如，續醯基脲（例如，甲苯續丁脲 (tolbutamide)、格列本脲（glibenclamide)、格列齊特 (gliclazide)、氯磺丙脲（chlorpropamide)、妥拉續脲 (tolazamide)、乙酸己脲（acetohexamide)袼列吼脲 (glyclopyramide)、格列美脲（glimepiride)、格列吼哄 ((glipizide)、格列丁唑（glybuzole))、非磺醯基脲促胰島素 分泌劑（例如，瑞格列奈（repaglinide)、那格列奈 (nateglinide)、米格列奈（mitiglinide)或彼等的舞鹽水合 物）]、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1MR劑、 NN-2211、艾賽汀-4(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35) hGLP-l(7,37)NH2、CJC-1131]、二肽基-肽酶 IV 抑制劑（例 如，維格列汀（vildagliptin)、赛克列汀（saxagliptin)、 NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DPP-728、P32/98、P93/01、 TS-021 、西他歹ij、；r(sitagliptin)、丹納歹丁（denagliptin)、 32 320367 200914006 Τ-6666)，阿格列汀（alogliptin)(阿格列、;丁）或其鹽（較佳為苯 甲酸鹽），2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-派啶基]-3,4-二氫-3-甲基 -2,4-二酮基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯曱睛或其鹽（較佳 為丁二酸鹽），2-[2-(3-(R)-胺基-哌啶-1-基）-5-氟-6-酮基 -6H-嘧啶-1-基曱基]-苯曱睛或其鹽（較佳為酒石酸鹽）， 冷3-促效劑（例如，AJ-9677)，殿粉素（amylin)促效劑（例 如，普蘭林肽（pramlintide))、鱗酷胺酸填酸酶抑制劑（例 如，飢酸納）、糖質新生抑制劑（例如，肝It碌解酶抑制劑、 葡萄糖_6_磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑）、SGLUT (鈉葡 萄糖共轉運體）抑制劑（例如，T-1095)、11石-羥基類固醇 脫氫酶抑制劑（例如，BVT-3498)、脂締素（adiponectin)或 其促效劑、IKK抑制劑（例如，AS-2868)、痩素（leptin)抗性 -改善性藥物、體抑素（somatostatin)受體促效劑（例如，在 WOOl/25228、W003/42204、W098/44921、W098/45285、 W099/22735所述之化合物）、葡萄糖激酶活化劑（例如， k , Ro_28-1675)、GPR40促效劑、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素 多肽）等。 糖尿病併發症所用的治療藥物的例子包括，例如，酸· 糖還原酶抑制劑（例如，托瑞司他（tolrestat)、依帕司他 (epalrestat)、折那司他（zenarestat)、《坐泊司他（zopolrestat)、 米那司他（minalrestat)、法地司他（fidarestat)、CT-112、.瑞 尼司他（ranirestat))、神經營養性因子（例如，NGF、NT-3、 BDNF)、神經營養性因子產生-分泌促進劑[例如，在 WO01/14372中所述之神經細胞營養因子（neurotrophin)產 33 320367 200914006 生-分泌促進劑（例如，4-(4-氯苯基）-2-(2-甲基-1-咪唑 基）-5-(3-(2·甲基苯氧基）丙基）噚唑）]、PKC抑制劑（例如， 曱烧石黃酸路巴司他瑞（ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制 劑（例如，ALT946、匹馬吉定（pimagedine)、庇里南辛 (pyratoxanthine)、N-苯甲醯甲基售唾鏽溴化物 (N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、EXO-226、 ALT-711、比°多林（pyridorin)、比°多胺（pyridoxamine))、活 性氧清除劑（例如，硫辛酸（thioctic acid))、腦血管擴張劑（例 r 如，泰皮待（tiapuride)、美西律（mexiletine))、體抑素受體 促效劑（例如，BIM23190)和細胞〉周亡信號調節激酶-1 (ASK-1)抑制劑。

局脂肪血症所用的治療藥物的例子包括，例如， HMG-CoA還原酶抑制劑（例如，普伐他汀（pravastatin)、辛 ’伐他、;丁（simvastatin)、洛伐他、;丁（lovastatin)、阿托伐他红 (atorvastatin)、說伐他、;丁（fluvastatin)、立平脂（lipantil)、 伊伐他、;丁（itavastatin)、羅素他汀（rosuvastatin)或彼等的鹽 類（例如，鈉鹽、鈣鹽））、貝特（fibrate)化合物（例如，苯扎 貝特（bezafibrate)、氯貝特（beclobrate)、比尼貝特 (binifibrate)、環丙貝特（ciprofibrate)、克利貝特 (clinofibrate)、氣貝特（clofibrate)、氯貝酸（clofibric acid)、 依托貝特（etofibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、吉非貝齊 (gemfibozil)、尼可貝特（nicofibrate)、α比貝特（pirifibrate)、 氯煙貝特（ronifibrate)、雙貝特（simfibrate)、羥乙茶鹼安妥 明（theofibrate))、角鯊烯合成酶抑制劑（例如，在WO 34 320367 200914006 97/10224中所述的化合物，例如，l-[[(3R，5S)-l-(3-乙醯氧 基-2,2-二甲基丙基）-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基）-2-酮基 -1，2,3,5-四氫-4,1-苯并氧雜氮雜環庚-3-基]乙醯基]六氫《比 咬-4-乙酸）、ACAT抑制劑（例如，阿伐麥布（avasimibe)、 伊伏西麥布（eflucimibe)、帕替麦布（pactimibe))、陰離子交 換樹脂（例如，考來稀胺（colestyramine))、普羅布考 (probucol)、终驗酸藥物（例如，尼可莫爾（nicomol)、戊四 煙酯（niceritrol))，廿六炫五烯酸乙酯（ethyl icosapentate)、 植物固醇（例如，大豆固醇、7 -稻穀醇（T -oryzanol))等。 抗高血壓用的藥物的例子包括，例如，血管收縮素轉 化酵素抑制劑（例如，卡托普利（captopril)、伊那拉普利 (enalapril)、地拉普利（delapril))、血管收縮素-II拮抗劑（例 如，坎地沙坦西來替昔S旨（candesartan cilexetil)、氯沙坦 (losartan)、依普羅沙坦（eprosartan)、顯沙坦（valsartan)、 替米沙坦（telmisartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、他索沙坦 (tasosartan)、奥美沙坦酉旨（olmesartan medoxomil)、 l-[[2’-(2,5-二氫-5-酮基-4H-1,2,4-噚二唑-3-基）聯苯-4-基] 曱基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-m酸）、鈣拮抗劑（例如’馬 尼地平（manidipine)、尼非待平（nifedipine)、尼卡地平 (nicardipine)、氨氯地平（amlodipine)、依福地平 (efonidipine))，鉀通道打開劑（potassium chanel opener)(例 如，左色滿卡林（levcromakalim)、L-27152、AL0671、 NIP-121)、可樂定（clonidine)等。 防肥胖藥物的例子包括’例如’作用於中枢神經系統 35 320367 200914006 的抗肥胖藥物[例如，右芬氟拉明（dexfenfluramine)、茶It 拉明（fenfluramine)、芬他命(phentermine)、西布曲明 (sibutramine)、安非普孟（anfepramone)、右旋安非他命 (dexamphetamine)、馬朵（mazindol)、苯基丙醇胺、氯苄 雷司（clobenzorex) ; MCH 受體拮抗劑（例如，SB-568849 ; SNAP-7941 ;在 WO 01/82925 和 WO 01/87834 中所述及的 化合物）；神經肽Y拮抗劑（例如，CP-422935);大麻鹼 (cannabinoid)受體拮抗劑（例如，SR-141716、SR-147778); 胃飢餓素（ghrelin)拮抗劑；110-羥基類固醇脫氳酶抑制劑 (例如，BVT-3498)]、胰臟脂酶抑制劑[例如，奥利司他 (orlistat)、西替利司他（cetilistat)(ATL-962)]、β3-促效劑（例 如，AJ-9677)、厭食肽類（例如，痩素、CNTF (睫狀神經營 養因子））、膽囊收縮素促效劑（例如，林替曲特（lintitript)、 FPL-15849)、抑食劑（feeding deterrent)(例如，P-57)等。 利尿性藥物的例子包括，例如，黃嗓呤衍生物（例如， 可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水揚酸鈣）、噻畊(thiazide)製劑（例 如，乙π塞哄（ethiazide)、環戊嘆哄（cyclopenthiazide)、三氯甲 噻畊（trichlormethiazide)、氫氯噻畊（hydrochlorothiazide)、 氫氟曱噻畊(11}^110^1111^]^2丨(16)、苄基氫氯噻 畊(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻畊(penflutizide)、多 0塞畊(polythiazide)、甲氯嗟哄(methyclothiazide))、抗醒固 酮製劑類（例如，螺旋内i旨（spironolactone)、氨苯蝶唆 (triamterene)、碳酸脫水酶抑制劑（例如，乙醯《坐胺 (acetazolamide))、氣苯續醯胺製劑（例如，氣嗟酮 36 320367 200914006 (chlorthalidone)、美夫西特（mefruside)、α引達帕胺 (indapamide))、阿佐塞米（azosemide)、異山梨酯（isosorbide)、 依他尼酸（ethacrynic acid)、°比p各他尼（piretanide)、布美他尼 (bumetanide)、π夫塞米（furosemide)等。 抗金栓藥物的例子包括，例如，肝素（heparin)(例如， 肝素納、肝素辦、達肝素納（dalteparin sodium))、華法林 (warfarin)(例如，華法林钟）、抗凝血酶藥物（例如，阿加 曲班（aragatroban))、血栓溶解劑（thrombolytic agent)(例 / _ 如，尿激酶（urokinase)、替索激酶（tisokinase)、阿替普酶 (alteplase)、那替普酶（nateplase)、孟替普酶（monteplase)、 帕米普酶（pamiteplase))、血小板凝集抑制劑（例如，鹽酸利 血達（ticlopidine hydrochloride)、西洛他嗤（cilostazol)、廿 六烧五烯酸乙g旨（ethyl icosapentate)、貝前列素納（beraprost sodium)、鹽酸沙格雷醋（sarpogrelate hydrochloride)等）等。 於前文所提及之伴隨成分中，較佳者為雙胍類（較佳者 (,曱福明）、促胰島素分泌劑（insulin secretagogue)(較佳者磺 醯基脲、非磺醯基脲促胰島素分泌劑，更佳者為格列美脲 (glimepiride)、那格列奈（nateglinide)、米格列奈（mitiglinide) 或彼等的#5鹽水合物）、α -葡萄糖苷酶抑制劑（較佳者伏格 列波播（voglibose))等。在使用二種或更多種伴隨成分之 時，較佳者為雙胍類（較佳者曱福明）與促胰島素分泌劑（較 佳者磺醯基脲，更佳者格列美脲）之組合。 實施例 下列比較例、實施例、參考例及實驗例係詳細說明本 37 320367 200914006 發明，惟該等實施例不應視為對本發明構成限制。 於下列比較例、實施例及參考例中，有關醫藥製劑的 添加劑（例如，蔗糖、結晶纖維素、L_HPC(經低取代之羥 丙基纖維素）、羥丙基纖維素、甘露醇、硬脂酸鎂、羧甲基 纖維素鈣、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚乙烯η比咯啶酮 (crospovidone)、海藻糖），係使用與日本藥典第14版 (Japanese Pharmacopoeia 14th Edition)或曰本醫藥賦形劑 2003 (Japanese Pharmaceutical Excipients 2003)之相容性 r . 產品可相容的產品。 比較例1 將皮利酮鹽酸鹽（後文中簡稱為「化合物A」，66.12g ; 就皮利酮而言為60g)及乳糖（DMV international，152.68 g) 徹底混合。將所得粉末混合物饋入流體化床造粒機（Labo-1， POWREX CORPORATION)，並在喷灑羥丙基纖維素 (HPC-L，NIPPON SODA CO., LTD.)水溶液（6 w/w%)的同 時進行造粒。將所得之顆粒與羧甲基纖維素鈣（GOTOKU CHEMICAL COMPANY Ltd., 14.4g)及硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD., 0.8g)混合。將所得之 粉末混合物（180 mg)及無水摔樣酸結晶（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 360 mg)填入 〇〇 號明膠勝囊 (Capsugel)，而得每個膠囊為具有下列組成之膠囊。 38 320367 200914006 [表1] 無水檸檬酸結晶 360.0 mg 化合物A 49.6 mg 乳糖 114.5 mg 羥丙基纖維素 4.5 mg 羧甲基纖維素鈣 10.8 mg 硬脂酸鎂 / 0.6 mg 總計 540.0 mg 比較例2 將化合物 A (24.8 g)、蔗糖（Osaka-Toka· Co.，Ltd.，28.7 g)、結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation, 8.0 g)及 L-HPC (LH-31, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.，12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將Nonpareil-101 (Freund Corporation，150 g)鎖入離心幸昆壓式造粒機（CF-mini,

Freund Corporation)，並在喷灑經丙基纖維素（HPC-SL， NIPPON SODA CO·, LTD.)水溶液（6 w/v%)的同時，以上述 塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在恆溫真空乾 燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於 40t： 乾燥16小時’並使其通過圓篩，而得16至30網目（孔徑 〇.5〇至1.00公釐（mm))的顆粒。將該顆粒（45〇 g)填入〇號 明膠膠囊（Capsugel)，而得每個膠囊為具有下列組成之膠 囊。 39 320367 200914006 [表2] Nonpareil-101 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 比較例3 將化合物 A (24.8 g)、蔗糖（Osaka-Toka· Co.，Ltd.，28.7 g)、結晶纖維素（Avicel PH-101, Asahi Kasei Corporation, 8.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。使反丁烯二酸結晶（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)通過圓篩，而得 30 網目（孔徑 0.50 mm)或更大的反丁烯二酸結晶。將反丁烯二酸結晶（150 g) 饋入離心輥壓式造粒機（CF-mini, Freund Corporation)，並 在喷灑羥丙基纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO.，LTD.) 水溶液（6 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之 球狀顆粒於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43，YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通 過圓筛而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm)的顆粒。 將該顆粒（450 g)填入〇號明膠膠囊（Capsugel)，而得每個 膠囊為具有下列組成之膠囊。 40 320367 200914006 [表3] 反丁坤二酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 比較例4 將羥丙基纖維素（HPC-L, NIPPON SODA CO.，LTD.， Γ 6.0 g)添加至純化水（93.0 g)，予以混合並溶解。將滑石 (Matsumurasangyo Co” Ltd.，12.5 g)及化合物 A (24.8 g)添 加至此水溶液並予以混合’而得懸浮液。將無水擰檬酸結 晶（Jungbunzlauer, 150 g)饋入流體化床造粒機（Lab〇-l， POWREX CORPORATION)，並以上述懸浮液（136.3 g)塗 覆，而得每386.6 mg具有下列組成之顆粒。 [表4] 無水檸檬酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 滑石 25 mg 羥丙基纖維素 12 mg 總計 比較例5 386,6 mg 將化合物A (24.8 g)、甘露醇（R〇queTTE，197 g)徹底 混合’而付塵狀粉末。將無水擰檬酸結晶（jungbunziauer，

150 g)饋入離心輕壓式造粒機（cf-mini, Freund Corporation)，並在喷灑羥丙基纖維素（HPC-SL，NIPPON 41 320367 200914006 SODA CO.，LTD.)水溶液（3 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末 塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在40°C乾燥16小時， 並使其通過圓篩，而得12至30網目（孔徑〇.5〇至1.4 mm) 的顆粒。將所得之顆粒（320.9 g)與滑石（Matsumurasangyo Co., Ltd.，0.086 g)及輕質無水矽酸（NIPPON AEROSIL, 0.086 g)混合，而得每750 mg具有下列組成之顆粒。 [表5] 無水檸檬酸結晶 3 0 0.0 mg < 化合物A 49.59 mg 甘露醇 394.01 mg 羥丙基纖維素 6 mg 滑石 0.2 mg 輕質無水矽酸 _0.2 mg 總計 7 5 0 mg 實施例1 將化合物 A (24.8 g)、.蔗糖（Osaka-Toka. Co.，Ltd.，28.7. g)、結晶纖維素（Avicel PH-101, Asahi Kasei Corporation， 8.0 g)及 L-HPC (LH-31, Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd·, 12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)通過圓篩，而得30網目或更大的 無水檸檬酸結晶。將無水檸檬酸結晶（90 g)饋入離心輥壓 式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並在喷灑經丙基 纖維素（HPC-SL，NIPPON SODA CO., LTD.)水溶液（6 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒 於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通 42 320367 200914006 過圓篩，而得14至30網目（孔徑0.50至1.18 mm)的顆粒。 將該顆粒（330 mg)填入2號明膠膠囊（Capsugel)，而得之每 個膠囊為具有下列組成之膠囊。 [表6] 無水檸檬酸結晶 180.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 330.0 mg 實施例2 將化合物 A (24.8 g)、嚴糖（Osaka-Toka. Co·，Ltd.，28.7 g)、結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation, 8.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co., Ltd·，12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Wako .Pure Chemical Industries, Ltd.)通過圓篩，而得30網目或更大的 無水檸檬酸結晶。將無水檸檬酸結晶（150 g)饋入離心報壓 式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並在喷灑經丙基 纖維素(HPC-SL, NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶液（6 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得球狀之顆粒 於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO·，LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通 過圓篩，而得14至30網目（孔徑0.50至1.18 mm)的顆粒。 將該顆粒（450 mg)填入0號明膠膠囊（Capsugel)，而得每個 膠囊為具有下列組成之膠囊。 320367 43 200914006 [表7] 無水檸檬酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 實施例3 將化合物 A (24.8 g)、蔗糖（Osaka-Toka. Co.，Ltd., 28.7 g)、結晶纖維素（Avicel PH-101, Asahi Kasei Corporation， 8.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)通過圓篩，而得30網目或更大的 無水檸檬酸結晶。將無水檸檬酸結晶（175 g)饋入離心輥壓 式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並在喷灑羥丙基 纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶液（6 (w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒 於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於4(TC乾燥16小時，並使其通 過圓篩，而得14至30網目（孔徑〇.50至1.18 mm)的顆粒。 將該顆粒（50〇11^)填入〇號明膠膠囊（〇&口51^61)，而得每個 膠囊為具有下列組成之膠囊。 44 320367 200914006 [表8] 無水捧椒酸結晶 350.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 500.0 mg 實施你| 4 將化合物 A (24.8 g)、蔗糖（Osaka-Toka. Co.，Ltd.，28.7 g)、結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation， 8.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將酒石酸結晶（Wako Pure Chemical Industries, Ltd·)通過圓篩，而得 30 網目（孔徑 0.50 mm)或更大的酒石酸結晶。將酒石酸結晶（150 g)饋入離心 輥壓式造粒機（CF-mini, Freund Corporation) ’並在嘴丨麗經 丙基纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO·，LTD·)水溶液（6 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒 於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO·, LTD.)中於 40°C 乾燥 16 小時，而得 16 至30網目（孔徑0.50至1 _00 mm)的顆粒。將該顆粒（450 mg) 填入〇號明膠膠囊（Capsugel)，而得每個膠囊為具有下列組 成之膠囊。 45 320367 200914006 [表9] 酒石酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 實施例5 將化合物 A (24.8 g)、嚴糖（Osaka-Toka. Co., Ltd.，28.7 (g)、結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation, 8.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd., 12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將蘋果酸結晶（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)通過圓篩，而得 30 網目（孔徑 0.50 mm)或更大的蘋果酸結晶。將蘋果酸結晶（150 g)饋入離心 輥壓式造粒機（CF-mini, Freund Corporation)，並在噴灑經 丙基纖維素（HPC-SL，NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶液（6 s w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆教 I， ， 1 於藏壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO., LTD.)中於40X：乾燥16小時，並使其通 過圓篩，而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm)的顆粒。 將該顆粒（450 mg)填入0號明膠膠囊（Capsugel)，而得每個 膠囊為具有下列組成之膠囊。 46 320367 200914006 [表 10] 頻果酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 實施例6 將化合物 A (24.8 g)、蔗糖（Osaka-Toka. Co·, Ltd.，28.7 g)、結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation, 8.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，12.5 g)徹底混合，而得塵狀粉末。將抗壞血酸結晶（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)通過圓篩，而得 32 網目（孔徑 0.50 mm)或更大的抗壞血酸結晶。將抗壞血酸結晶（150 g)饋入 離心報壓式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並在喷 灑羥丙基纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶 液（6 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之球狀 顆粒於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43，YAMATO SCIENTIFIC CO·，LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通 過圓篩，而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm)的顆粒。 將該顆粒（450 mg)填入0號明膠膠囊（Capsugel)，而得每個 膠囊為具有下列組成之膠囊。 47 320367 200914006 [表 11] 抗壞血酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 蔗糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 實施例7 將化合物 A (99.2 g)、甘露醇（ROQUETTE，114.8 g)、 結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation，32.0 g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，50.0 g) 徹底混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)通過圓篩，而得30網目或更大的 無水檸檬酸結晶。將無水檸檬酸結晶（600 g)饋入離心輥壓 式造粒機（CF-260, Freund Corporation)，並在喷灑經丙基纖 維素(HPC-SL，NIPPON SODA CO·，LTD.)水溶液(6 w/v〇/〇) 的同時，以上述塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓 下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.， LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通過圓篩，而得14 至30網目（孔徑0.50至1.18 mm)的顆粒。將該顆粒（450 mg) 填入0號經丙基曱基纖維素膠囊（Qualicaps Co., Ltd.)，而 得每個膠囊為具有下列組成之膠囊。 48 320367 200914006 [表 12] 無水挣橡酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 實施例8 將實施例7中所製備之顆粒（填入膠囊前的顆粒，800 g) 與硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD., 4.Og)混合。使用安裝有模具及衝頭（衝頭：必10 mm，8.5 R) 之旋轉壓錠機（correct K19, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) 以2噸/平方公分（ton/cm2)的打錠壓力將所得CF顆粒壓 鍵：，而得各為452 mg的鍵劑。 實施例9 蔣實施例7中所製備之顆粒（填入膠囊前的顆粒，80 g) 饋入離心報壓式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並 在喷灑異丙醇羥丙基纖維素（HPC_SL, NIPPON SODA CO., LTD.)溶液（6 w/v%)的同時，以呈塵狀粉末的敌曱基纖維素 鈣（GOTOKU CHEMICAL COMPANY Ltd.，ECG505, 20 g) 塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱 (DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO·，LTD.)中於 40°C 乾燥 16 小時，並使其通過圓篩，而得14至30網目（孔徑0.50至 1.18 mm)的顆粒。將該顆粒（80g)與硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD., 0.4g)混合。稱取所得 49 320367 200914006 CF顆粒（565.3 mg)並使用模具及衝頭（衝頭：4 10 mm，8.5 R)與 Auto-graph (AG-IS 50 kN, Shimadzu Corporation)以 2 噸/cm2的打錠壓力壓錠，而得每錠為具有下列組成之錠劑。 [表 13] 無水檸檬酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg ECG505 112.5 mg 硬脂酸鎂 2.8 mg 總計 565.3 mg 實施例10 將實施例7中所製備之顆粒（填入膠囊前的顆粒，80 g) 饋入離心輥壓式造粒機（CF-mini, Freund Corporation)，並 在喷灑異丙醇（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)經丙基 纖維素（HPC-SL，NIPPON SODA CO.，LTD.)溶液（6 w/v%) (:的同時，以呈塵狀粉末的交聯竣甲基纖維素鈉（Asahi Kasei Corporation，Ac-Di_Sol，20 g)塗覆。將所得之球狀顆粒於減 壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通過圓篩，而得 14至30網目（孔徑0.50至1.18 mm)的顆粒。將該顆粒（80 g) 與硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO.，LTD.， 〇.4g)混合。稱取所得CF顆粒（565.3 mg)並使用模具及衝頭 (衝頭：0 10 mm ’ 8.5R)與 Auto-graph(AG-IS 50 kN， Shimadzu Corporation)以2噸/cm2的打錠壓力壓錠，而得 50 320367 200914006 每錠為具有下列組成之錠劑。 [表 14] 無水檸檬酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg Ac-Di-Sol 112.5 mg 硬脂酸鎂 2.8 mg ，總計 565.3 mg 實施例11

將實施例7中所製備之顆粒（填入膠囊前的顆粒，80 g) 饋入離心輥壓式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並 在噴灑異丙醇（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)羥丙基 纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO.，LTD.)溶液（6 w/v°/〇) 的同時，以呈塵狀粉末的交聯聚乙烯吡咯啶酮（Kollidon CL，M, BASF JAPAN LTD.，20 g)塗覆。將所得之球狀顆粒 ί 於減壓下在恆溫真空乾燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於40°C乾燥16小時，並使其通 過圓篩，而得14至30網目（孔徑0.50至1.18 mm)的顆粒。 將該顆粒（80 g)與硬脂酸鎂（TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD., 0.4 g)混合。稱取所得之CF顆粒 (565.3 mg)並使用模具及衝頭（衝頭：0 10 mm，8.5 R)與 Auto-graph (AG-IS 50 kN，Shimadzu Corporation)以 2 0頓 /cm2的打錠壓力壓錠，而得每錠為具有下列組成之錠劑。 51 320367 200914006 [表 15] 無水檸檬酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 經丙基纖維素 2.0 mg 交聯聚乙烯吡咯啶酮 112.5 mg 硬脂酸鎂 2.8 mg 總計 565.3 mg 實施例12 將化合物A (24.8g)、海藻糖二水合物（Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 28.7g)、結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation, 8.Og)及 L-HPC (LH-31， Shin-Etsu Chemical Co·，Ltd.，12.5g)徹底混合，而得塵狀粉 末。將無水檸檬酸結晶（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)通過圓篩，而得30網目或更大的無水檸檬酸結晶。 將無水捧樣酸結晶（150g)饋入離心輕壓式造粒機（CF-mini，

Freund Corporation)，並在喷灑羥丙基纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO., LTD.)水溶液（6 w/v%)的同時，以上述 塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在恆溫真空乾

燥烘箱（DP43, YAMATO SCIENTIFIC CO.，LTD.)中於 4(TC 乾燥16小時，並使其通過圓篩，而得16至30網目（孔徑 0.50至1.00 mm)的顆粒。將該顆粒（450 mg)填入〇號明膠 膠囊（Capsugel)，而得每個膠囊為具有下列組成之膠囊。 320367 52 200914006 [表 16] 無水挣樣酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 海藻糖 57.4 mg 結晶纖維素 16.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 總計 450.0 mg 實施例13 將化合物 A(228.1g)、甘露醇（ROQUETTE，267.8 g)、 結晶纖維素（Avicel PH-101，Asahi Kasei Corporation， 59.80g)及 L-HPC (LH-31，Shin-Etsu Chemical Co_，Ltd” 115.Og)徹底混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶 (Jungbunzlauer，1380g)饋入離心輥壓式造粒機（CF-360, Freund Corporation)，並在噴灑輕丙基纖維素（HPC-SL， NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶液（6 w/γ%)的同時，以上述 塵狀粉末塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在箱型真空乾 燥機（Kusunoki Machinery Co.，Ltd.)中於 40°C 乾燥 16 小 時，並使其通過圓篩，而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm)的顆粒。將該顆粒（1791g)與滑石（Matsumurasangyo Co., Ltd., 4.4g)及輕質無水矽酸（AEROSIL, NIPPON AEROSIL，4_4g)混合。將所得顆粒（450 mg)填入0號羥丙 基曱基纖維素膠囊（Qualicaps Co.，Ltd.)，而得每個膠囊為 具有下列組成之膠囊。 53 320367 200914006 [表 17] 無水棒橡酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 58.2 mg 結晶纖維素 13.0 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 滑石 1.1 mg 輕質無水矽酸 1.1 mg 總計 450.0 mg 實施例14 將化合物 A (228.1 g)、甘露醇（ROQUETTE，327.6 g) 及 L-HPC (LH-32, Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，115.0 g) 徹底混合’而得塵狀粉末。將無水捧樣酸結晶 (Jungbunzlauer，1380 g)饋入離心輥壓式造粒機（CF_360，

Freund Corporation)，並在喷灑羥丙基纖維素（HPc_sL, NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶液（4 w/v%)的同時，以上述 塵狀粉末塗覆。將所得球狀顆粒於減壓下在401：乾燥16 ί 小時，並使其通過圓篩，而得16至3〇網目（孔徑0.50至 1.00 mm)的顆粒。將該顆粒（1791 g)與滑石 (Matsumurasangyo Co.，Ltd” 4.4 g)及輕質無水石夕酸 (AEROSIL，NIPPON AEROSIL，4.4 g)混合。將所得顆粒 (450 mg)填入0號羥丙基甲基纖維素膠囊（Quaiicaps c〇.， Ltd.) ’而得每個膠囊為具有下列組成之膠囊。 54 320367 200914006 [表 18] 無水挣樣酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 71.2 mg L-HPC 25.0 mg 經丙基纖維素 2.0 mg 滑石 1.1 mg 輕質無水矽酸 1.1 mg 總計 450.0 mg 實施例15 將化合物 A (239.5 g)、甘露醇（ROQUETTE, 343.9 g)、 L-HPC (LH-32, Shin-Etsu Chemical Co·，Ltd.，120.8 g)及經 丙基纖維素（HPC-SL, NIPPON SODA CO., LTD.，9.660 g) 徹底混合’而付塵狀粉末.。將無水棒核酸結晶 (Jungbunzlauer，1380 g)饋入離心報壓式造粒機（CF-360， Freund Corporation)，並在喷灑純化水的同時，以上述塵狀 粉末塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在箱型真空乾燥機 (Kusunoki Machinery Co·, Ltd.)中於 40°C 乾燥 16 小時，並 使其通過圓篩，而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm) 的顆粒。將該顆粒（1791 g)與滑石（MatsumurasangyoCo·, Ltd.，4.4 g)及輕質無水矽酸(AEROSIL，NIPPON AEROSIL， 4.4 g)混合。將所得之顆粒（450 mg)填入0號羥丙基曱基纖 維素膠囊（Qualicaps Co.，Ltd.)，而得每個膠囊為具有下列 組成之膠囊。 55 320367 200914006 [表 19] 無水挣樣酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 71.2 mg L-HPC 25.0 mg 經丙基纖維素 2.0 mg 滑石 1.1 mg 輕質無水矽酸 1.1 mg 總計 450.0 mg 實施例16 ， 將化合物 A (239.5 g)、甘露醇（ROQUETTE，343.9 g)、 L-HPC (LH-32，Shin-Etsu Chemical Co., Ltd·，120.8 g)及經 丙基纖維素（HPC-L，NIPPON SODA CO.，LTD.，9.660 g)徹 底混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Jungbunzlauer, 1380 g)饋入離心輥壓式造粒機（CF-360, Freund Corporation)，並在噴灑純化水的同時，以上述塵狀粉末塗 覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在箱型真空乾燥機 (Kusunoki Machinery Co.，Ltd.)中於 40°C 乾燥 16 小時，並 、 使其通過圓篩’而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm) 的顆粒。將該顆粒（1791 g)與滑石（MatsimmrasangyoCo·， Ltd.，4.4 g)及輕質無水矽酸(AEROSIL，NIPPON AEROSIL, 4.4 g)混合。將所得之顆粒（450 mg)填入0號羥丙基甲基纖 維素膠囊（Qualicaps Co., Ltd.)，而得每個膠囊為具有下列 組成之膠囊。 56 320367 200914006 [表 20] 無水棒橡酸結晶 300.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 71.2 mg L-HPC 25.0 mg 羥丙基纖維素 2.0 mg 滑石 1.1 mg 輕質無水矽酸 1.1 mg 總計 450.0 mg 實施例17 將化合物 A(239.5g)、甘露醇（ROQUETTE，372.9g)及 L-HPC(LH-32, Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd·，96.6g)徹底混 合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Jungbunzlauer， 1610g)饋入離心輥壓式造粒機（CF-360, Freund Corporation)，並在噴灑羥丙基纖維素（HPC-SL，NIPPON SODA CO., LTD.)水溶液（2 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末 塗覆。將所得球狀顆粒於減壓下在箱型真空乾燥機 (Kusunoki Machinery Co·，Ltd.)中於 40。(：乾燥 16 小時，並 使其通過圓師’而得16至3Ό...網目（孔徑〇_50至1.00 mm) 的顆粒。將該顆粒（1991 g)與滑石（Matsumurasangyo Co.， Ltd., 4·4 g)及輕質無水矽酸（AEROSIL, NIPPON AEROSIL, 4.4 g)混合。將所得顆粒（500 mg)填入〇號羥丙基曱基纖維 素膠囊（Qualicaps Co., Ltd.)，而得每個膠囊為具有下列組 成之膠囊。 57 320367 200914006 [表 21] 無水摔樣酸結晶 350.0 mg 化合物A 49.6 mg 甘露醇 77.2 mg L-HPC 20.0 mg 羥丙基纖維素 1.0 mg 滑石 1.1 mg 輕質無水矽酸 1.1 mg 總計 500.0 mg 實施例18 將化合物 A (239.5g)、甘露醇（ROQUETTE，315.0g)及 L-HPC(LH-32, Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，144.9g)徹底 混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Jungbunzlauer， 1150g)饋入離心輥壓式造粒機（CF_360, Freund Corporation)，並在喷灑羥丙基纖維素（HPC-SL，NIPPON SODA CO·，LTD.)水溶液（6 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末 塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在箱型真空乾燥機 (Kusunoki Machinery Co., Ltd·)中於 40°C 乾燥 16 小時，並 使其通過圓篩，而得16至30網目（孔徑0.50至1.00 mm) 的顆粒。將該顆粒（1591 g)與滑石（Matsumurasangyo Co.， Ltd., 4·4 g)及輕質無水矽酸(AEROSIL，NIPPON AEROSIL， 4·4 g)混合。將所得顆粒（400 mg)填入0號羥丙基曱基纖維 素膠囊（Qualicaps Co., Ltd.)，而得每個膠囊為具有下列組 成之膠囊。 58 320367 200914006 [表 22]

無水摔橡酸結晶 化合物A 甘露醇 L-HPC 羥丙基纖維素 滑石 輕質無水矽酸 250.0 mg 49.6 mg 65.2 mg 30.0 mg 3.0 mg 1.1 mg 1.1 mg 總計 400.0 mg 實施例19 將化合物 A(228.1g)、甘露醇(ROQUETTE，335.8g)及 經低取代之經丙基纖維素（LH-32, Shin-Etsu Chemical Co.， Ltd·，115.Og)混合，而得塵狀粉末。將羥丙基纖維素 (HPC-SSL，NIPPON SODA CO.，LTD.，9.2g)溶解於純化水 (194.6g)，而得接合液（bond liquid)。將無水檸檬酸結晶 (Jungbunzlauer, 13 80g)饋入離心輕壓式造粒機（CF-360, Freund Corporation)，並在噴灑接合液的同時，以該塵狀粉 末塗覆。將所得球狀顆粒於減壓下在40°C乾燥18小時， 並使用16網目及42網目的篩網，而得16至42網目（孔徑 0.355至1.00mm)的顆粒。將該顆粒（7193.6g)與滑石 (Matsumurasangyo Co.，Ltd·, 3.2g)及輕質無水石夕酸 (AEROSIL, NIPPON AEROSIL，3.2g)於滾筒式混合機（60 L， Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.)中混合，而得每 450 mg具有下列組成之皮利酮鹽酸鹽顆粒。 59 320367 200914006 [表 23] 300 mg 49.59 mg 73.01 mg 25 mg 2 mg 0.2 mg 0.2 mg

無水挣核酸結晶 化合物A 甘露醇 L-HPC 經丙基纖維素 滑石 輕質無水矽酸 總計 450 mg 實施例20 使用膠囊裝填機（Zanasi 6F, IMA)將實施例19中所得 之皮利酮鹽酸鹽顆粒（150 mg)填入4號羥丙基曱基纖維素 膠囊（Qualicaps Co., Ltd.)，而得具有下列組成之膠囊。 [表 24] 成分 添加量 皮利酮鹽酸鹽顆粒 150 mg 4號經.丙基曱基纖維素膠囊 1個膠囊. 實施例21 使用膠囊裝填機（Zanasi 6F, IMA)將實施例19中所得 之皮利酮鹽酸鹽顆粒（300 mg)填入1號羥丙基曱基纖維素 膠囊（Qualicaps Co., Ltd.)，而得具有下列組成之膠囊。 [表 25] 成分 添加量 皮利酮鹽酸鹽顆粒 300 mg 1號羥丙基曱基纖維素膠囊 1個膠囊 實施例22 60 320367 200914006 使用膠囊裝填機（Zanasi 6F, IMA)將實施例19中所得 之皮利酮鹽酸鹽顆粒（450 mg)填入〇號羥丙基曱基纖維素 膠囊（Qualicaps Co.，Ltd.)，而得具有下列組成之膠囊。 [表 26] 成分 添加量 皮利酮鹽酸鹽顆粒 450 mg 0號羥丙基甲基纖維素膠囊 1個膠囊 實施例23 將化合物 A (24.8 g)、甘露醇（ROQUETTE，159.5 g)及 L-HPC (LH-32, Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，37.5 g)徹底 混合，而得塵狀粉末。將無水檸檬酸結晶（Jungbunzlauer， 150 g)饋入離心輥壓式造粒機（CF-mini，Freund Corporation)，並在喷灑羥丙基纖維素（HPC-SL，NIPPON SODA CO.，LTD.)水溶液（3 w/v%)的同時，以上述塵狀粉末 塗覆。將所得之球狀顆粒於減壓下在40°C乾燥16小時， ( 並使其通過圓篩’而得12至30網目（孔徑0.50至1.4 mm) 的顆粒。將該顆粒（244.7 8)與滑石（]^^5111]11^5&1^7〇(^〇., Ltd., 0.065 g)及輕質無水矽酸（NIPPON AEROSIL, 0.065 g) 混合，而得每750 mg具有下列組成之顆粒。 61 320367 200914006 [表 27] 300 mg 49.59 mg 319.01 mg 75 mg 6 mg 0.2 mg 0.2 mg 750 mg

無水擰檬酸結晶 化合物A 甘露醇

L-HPC 羥丙基纖維素 滑石 輕質無水砍酸 總計 參考例1 將化合物A (80份）及結晶纖維素（CEOLUS PH-101, Asahi Kasei Corporation，20份）之混合物於喷射磨機（jet mill)(PJM-100SP, NIPPON PNEUMATIC MFG. CO., LTD.) 中研磨，而得磨碎產物C。在噴灑聚乙烯吡咯啶酮（29.1 g) 之水溶液（261 g)的同時，將磨碎產物C (70 g)、曱福明鹽 酸鹽（metformin hydrochloride) (847.1 g)及結晶纖維素 (25.1 g)之混合物進行流體化床造粒（P〇WREX CORPORATION，MP-10)，並使其通過動力磨機（power mill)，而得研磨顆粒A。將所得研磨顆粒A (856 g)與結晶 纖維素（57.3 g)、交聯羧甲基纖維素鈉（45.5 g)及硬脂酸鎂 (3.0 g)混合，而得粉末混合物。使用旋轉壓錠機（KIKUSUI SEISAKUSHO LTD·, Purepress correct 12HUK)以 10 kN/衝 擊的打錠壓力將因此所得之粉末混合物壓錠（14x9 mm長 橢圓形），而得每錠含有皮利酮鹽酸鹽（33.1 mg)及曱福明鹽 酸鹽（500 mg)之錠劑（1個錠劑重663 mg)。 參考例2 62 320367 200914006 在喷灑聚乙烯吡咯啶酮（252 g)之水溶液（1240 g)的同 時，將參考例1中所得之磨碎產物C (304_4 g)、甲福明鹽 酸鹽（3596.2 g)及結晶纖維素（95·6 g)之混合物進行流體化 床造粒（POWREX CORPORATION, FD-5S)，並使用動力磨 機而得研磨顆粒A。將所得之研磨顆粒A (6844 g)與結晶 纖維素（458·2 g)、交聯羧甲基纖維素鈉（365.4 g)及硬脂酸 鎂（23.2 g)混合，而得粉末混合物。使用旋轉壓錠機 (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.，AQUA08242L2J1)以 17 kN/衝擊的打錠壓力將因此所得之粉末混合物壓錠（14x9 mm長橢圓形），而得每鍵:含有皮利酮鹽酸鹽（33.1 mg)及甲 福明鹽酸鹽（500 mg)之鍵劑（1個鍵劑重663 mg)。 將所得之錠劑（3978g)饋入塗覆裝置（POWREX CORPORATION，DRIACOATER DRC-500)，藉由在送風溫 度90°C以14至21 g/分鐘喷灑而進行覆膜（film coat)，而 得每錠重683 mg之經覆膜的鍵劑。所使用之塗覆溶液 (1568g)係藉由將羥丙基曱基纖維素（162g)、聚乙二醇6000 (macrogol 6000)(32.5g)、滑石（32.5g)、氧化鈦（32.5g)及黃 色氧化鐵（0.52g)分散或溶解於純化水（2340g)中而得。 參考例3 將參考例2中所得之研磨顆粒A (118.0 g)與結晶纖維 素（7.9 g)、羧曱基纖維素鈣（6.3 g)及硬脂酸鎂（0.4 g)混合， 而得粉末混合物。使用 Auto-graph (Shimadzu Corporation， AG-50 kN)以約14.5 kN/衝擊的打錠壓力將因此所得之粉 末混合物壓錠（14x9 mm長橢圓形），而得每錠含有皮利酮 63 320367 200914006 鹽酸鹽（33.1 mg)及甲福明鹽酸鹽（500 mg)之錠劑（1個錠劑 重 663 mg)。 貫驗例1 根據槳式法（Paddle Method) (50 rpm)並使用調整至 pH 3.0的Mcllvaine缓衝液作為測試溶液而對ACTOS錠劑 (45 mg)(商品名）及比較例1與實施例3之膠囊進行溶出度 測試（dissolution test)。使用0.45 /z m濾、器過滤溶離液 (eluate)，並藉由高效液相層析（Hitachi, Ltd.)測量溶离隹出的 化合物A。 結果，15分鐘後，化合物A從ACTOS錠劑溶離出的 溶離率（elution rate)以及從比較例1與實施例3之膠囊溶離 出的溶離率分別為22.8%、61.7%及98.5%。 故清楚可知，擰檬酸增進化合物A之溶離率，且在含 有幾乎相同量檸檬酸之比較例1與實施例3的膠囊之中， 實施例3的膠囊顯現出明顯為高的溶離率。 實驗例2 對實驗前一曰開始禁食的小獵犬（beagle)投予劑量為 45 mg (相對於皮利酮的量）之ACTOS錠劑（45 mg)(商品名） 及比較例1至3與實施例2至5之膠囊。投予後，在30 分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時及8小時之後測量 血漿濃度，並藉由梯形公式計算血漿曲線下面積[AUC (// g-h/mL)]。再者，計算AUC之相對標準誤差（RSD)以作為 個體間吸收率之分散度指標，以及計算相對於ACTOS錠 劑之AUC增加率（％)以作為吸收率促進功效之指標。此 64 320367 200914006 外，藉由下式計算生物利用率： 生物利用率（％) = (口服投予之AUC/靜脈投予之AUC)xl00 結果顯示如下。表中，AUC以平均值±80表示，以及 「溶液」意指0.5M皮利酮鹽酸鹽之檸檬酸溶液。 [表 28] 製劑 AUC (μ, g/h/mL) RSD (%) 吸收率促進功效 (%) 生物利用率(％) 溶液 10.927±2.228 20.4 — 94 ACTOS錠齊J 5.497+2.587 47.1 0 47' 比較例1 8.403+2.572 30.6 +53 72 比較例2 3.81812.073 54.3 -31 33 比較例3 3.476±1.142 32.9 -37 30 實施例2 11.496±2.283 19.9 + 109 99 實施例3 11.826±1.419 12.0 + 115 102 實施例4 13.085±1.324 10.1 + 138 113 實施例5 10.648±1.054 9.9 +94 92 由上表清楚可知，不含有機酸的ACTOS錠劑及比較 例2之膠囊顯現出低AUC及高RSD。比較含有幾乎相同 量檸檬酸的比較例1及實施例3之膠囊時，實施例3之膠 囊顯示出明顯較高的吸收率促進功效以及較小的RSD。 此外，分別含有檸檬酸、酒石酸及蘋果酸的實施例2、 4及5之膠囊顯現出約2倍的吸收率促進功效，RSD亦得 到改善。相較而言，含有反丁烯二酸的比較例3之膠囊並 未顯現出吸收率促進功效及高RSD。 相較於比較例1至3之膠囊，實施例2至5之膠囊顯 現出較高的生物利用率。 實驗例3 65 320367 200914006 根據槳式法（50 rpm)並使用調整至pH 3.0的Mcllvaine 緩衝液作為測試溶液而對比較例2及3與實施例2至6中 所得之顆粒（填入膠囊前）進行溶出度測試。使用0.45/zm 濾器過濾溶離液，並藉由HPLC (Hitachi, Ltd.)測量溶離出 的化合物A。 結果，15分鐘後，化合物A從比較例2及3與實施例 2、4、5及6之顆粒溶離出的溶離率分別為34.3%、32.4%、 105.2%、95.5%、96.9%及 57.7%。 故清楚可知，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸及抗壞血酸增 進化合物A之溶離率，而反丁稀二酸不會增進化合物A之 溶離率。 實驗例4 對實驗前一日開始禁食並在投予前15分鐘及投予後 30分鐘肌内注射五肽胃泌素（pentagastrin) (40 /z g/kg體重） 的小獵犬，投予劑量為45mg(相對於皮利酮的量）之ACTOS 錠劑（45mg)(商品名）、實施例7中所得之膠囊及實施例8 中所得之錠劑。投予後，在30分鐘、1小時、2小時、3 小時、4小時及8小時之後測量血漿濃度，並藉由梯形公 式計算血漿曲線下面積[AUC( // g · h/mL)]。再者，計算 AUC之相對標準誤差（RSD)以作為個體間吸收率之分散度 指標，以及計算相對於ACTOS錠劑之AUC增加率（％)以 作為吸收率促進功效之指標。此外，亦測量最大血中濃度 [Cmax (/z g/mL)]。結果顯示如下。表中，AUC以平均值土 SD表示。 66 320367 200914006

—由上表清楚可知，相較於ACT〇s錠劑，含有擰檬酸 的貝轭例7之膠囊及實施例8之錠劑在經由五肽胃泌素處 理而具有降低的胃pH *之小獄犬中顯現出明顯的吸收率 促進功效及明顯改善的RSD。 此外，相較於ACTOS錠劑，實施例7之膠囊及實施 例8之旋劑的最大血中濃度提高。 實驗例5 將實施例2、7及12每個實施例中所得之顆粒（填入膝 ，前）各置於3個玻璃瓶中，第一個玻璃瓶係緊牢地密封二 第二個玻璃瓶係於33%相對溼度（RH)大氣乾燥器中以有孔 蓋密封，第三個玻璃瓶係於44%RH大氣乾燥器中以有孔 蓋密封。將該等玻璃瓶於4(rc恆溫設備中保存2個月。在 保存之前及之後.，由外觀上確認玻璃瓶中的顆粒之白度。 結果，實施例2中所得之顆粒於每一種保存條件下 轉變為黃褐色，而實施例7及12中所得之顆粒仍維持白色 而沒有變色。因此’可證實甘露醇及海藻糖對於製添 之抑制功效。 θ交色 實驗例6 根據槳式法（50 rpm)並使用KC1_HC1緩衝液（pH 2⑴ 320367 67 200914006 ·

Mcllvaine 緩衝液（pH 2.2)、McIlvaine 緩衝液（pH 2.5)及

Mcllvame緩衝液（pH 3.0)作為測試溶液而對actqs錠劑 (45 mg)(商品名）及實施例22之膠囊進行溶出度測試。在測 試開始15分鐘使用0.45 am濾器過濾溶離液，並藉由高 效液相層析（Shimadzu C〇rporation)測量溶離出的化合物 A。 結果’ 15分鐘後化合物a從ACTOS錠劑溶離出的溶 離率在 pH 2.0 為 95%、在 pH 2.2 為 78%、在 pH 2.5 為 53% 及在pH 3.0為39%，化合物A從實施例22之膠囊溶離出 的溶離率在pH 2.0為87% '在pH 2.2為102%、在pH 2 5 為97%及在pH 3.0為104%。相較於ACTOS敍:劑，實施例 22之膠囊顯現出在pH 2.2、2.5及3 ·0較快的溶離率及棱 高的溶離量。 該結果證實相較於ACTOS錠劑，本發明之膠囊不易 受pH值變化的影響，並顯現出改良的皮利酮溶解度。 ： 實驗例7 根據槳式法（50 rpm)並使用Mcllvaine緩衝液（9〇〇 mL，pH 3.0)作為測試溶液而對實施例19中所得之皮利酉同 鹽酸鹽顆粒進行溶出度測試。以顯微鏡觀察溶出度測試 前、以及溶出度測試開始後5、10及60分鐘的顆粒狀態。 顯示顆粒狀態的照片係示於第1圖（A及B)與第2圖（A至 D)。結果，在測試開始後5分鐘内皮利酮鹽酸鹽幾乎溶出， 而在測試開始後10分鐘内皮利酮鹽酸鹽100%溶出。$ 而，即使在測試開始後60分鐘’仍維持具有構成塗覆層之 320367 68 200914006 纖維素何生物作為骨架的構造（第2D圖）。溶離後，在該構 造膜中觀察到水與空氣（第1B圖）。 實驗例8 根據紫式法（50 rpm)並使用Mciivaine緩衝液（ρΉ 3丄〇 900 mL)作為測試溶液而對比較例4、比較例$及實 2例23中所侍之顆粒進行溶出度測試。在測試開始^ $分 &使用0·45 // m濾、||過濾、溶離液，並使用uv可見光分光 光度計測量溶離出的化合物A。 結果，化合物A從比較例4、比較例5及實施例23 之顆粒溶離出的溶離率分別為63.3%、9〇 7%及98 6%。 ，結果清楚朗’即使所有顆粒含有等量的無水捧樣 日:日及化合物A，相較於在塗覆層Μ含有經低取代之 經丙基纖維素之顆粒，方、冷爱 在塗覆層中含有經低取代之羥丙基 ”、、、’、本么明顆粒顯現出高溶離率。 產業利用性 本么月之有塗覆之製劑由於顯現 達成之充分功效、以及在血中_^ 的低個體間差異’故為優異的製劑。 覆之：由層露醇或海藻糖之本發明有; 濃度上的低個體門生物利料、在血中藥4 條件下的叫㈣、;色作用咖是蝴 號，之專利申請㈣觸·18侧 係以參考貧料之方式併入本文中。 320367 69 200914006 【圖式簡單說明】 第1圖顯示試驗性實施例7的結果，其中第1圖A為 顯示於溶解測試前小粒（granule)之狀態之照片，且第1圖 B為顯示於溶解測試後小粒（gra(jule)之狀態之照片。 第2圖顯示試驗性實施例7的結果，其中第2圖A為 顯示於溶解測試前小粒（gradule)之狀態之照片，第2圖B 絲貝不於該測試開始5分鐘後之小粒（gradule)，第2圖C顯 ，示於該測試開始10分鐘後之小粒（gradule)，且第2圖D "、貝示於該測試開始6〇分鐘後之小粒（gradule)。 【主要元件符號說明】 無 320367

Claims (1)

1. 200914006 十、申請專利範圍： 1. —種製劑，其包括： 核，其包含具有於20。(：時不小於10g/mL之水可溶 解度，與具有於25。(：之第一酸解離常數Kal之負常用對 數PKal不大於5之醫藥上可接受之有機酸；以及 塗覆層’其包括皮利酮或其鹽。 2. 如申請專利範圍第！項之製劑，其中，該醫藥上可接受 之有機酸為選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸以及抗壞血酸 之至少一種。 3·如申請專利範圍» Μ之製劑，其中，該醫藥上可接受 之有機酸為檸檬酸。 4’申請專利範圍帛i項之製劑，#中，該塗覆層包含甘露 醇或海藻糖。 申明專利乾圍第1項之製劑.，其中，該醫藥上可接受之 有機酸為檸檬酸結晶。 6·中請專利範圍帛W之製劑，其中，該皮利嗣與該醫藥 上可接受之有機酸的比為1 : 4至1 : 26。 ’、 I::利範圍第1項之製劑，其中，該塗覆層包含纖維 素或纖維素衍生物。 黑 其中，該纖維素衍生物 係具有由該塗覆層所組/ 8. 申睛專利範圍第7項之製劑 經低取代之羥丙纖維素。 9. 申請專利範圍第1項之製劑.....q吼 構該架構包含作為骨架之纖維素衍生物，且係： 寻於水性溶劑中。 '、 320367 71 200914006 10.申請專利範圍第9項之製劑，該架構係於籃架法（paddle Mathod)(5〇rpm)的條件下出現於麥克範恩（Mcnvaine)緩 衝液中（pH3.0，900mL)至少10分鐘。 持於水性溶劑中，其令， 11·申請專利範圍第2項之製劑，其中，係由一架構構成塗 覆層，該架構係、包含作為骨架之纖维素衍生物，且係維 構中之有機酸溶液中， 12·申請專利範圍第丨項 7〇%之生物可利用率。 ，該皮利酮或其鹽係溶解於該架 以提供水性溶液。 項之製劑， 其係於藥物中顯示超過 320367 72 200914006 4 七、 指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（2 )圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無元件符號 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表化學式 4 320367