TW200911282A - Pharmaceutical compound - Google Patents

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Petra Luehrs
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Walter Schmidt
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Description

200911282 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬 化後遺症之治療及預防。 【先前技術】 動脈硬化後遺症，例如周邊動脈血栓、冠心病及腦中 風等，在美國、歐洲及亞洲大部分區域仍是主要的死因之 一。動脈硬化是一種動脈血管壁的慢性發炎反應，其特徵 在於生長因子、細胞素及細胞交互作用之複合交互作用。 根據傷害反應假說〔response_to_injury〕，内皮細胞傷害構 成該疾病之起始，導致内皮細胞功能異常，誘發細胞交互 作用之連鎖反應，而結束於動脈硬化損害之形成。促進該 傷害之危險因子，如外因性及内因性之影響均已提出，在 統計上與動脈硬化有顯著相關。例如增加的修飾低密度脂 蛋白〔LDL〕、a型脂蛋白〔Lp(a)〕、動脈高金壓、糖尿 病及高同半胱胺酸症等被列為内皮細胞損傷因子中最重要 的因子。因為内皮細胞構成極度動態之屏障，而不是死板 的，在内皮細胞功能異常的過程中，除了脂蛋白之通透性 增加外，紐生數種好的改變。其+分子的改變在單核 球、T淋巴球及内皮細胞的交互作用中有決定性的影響。 藉由内皮細胞黏著分子的表現，如E、L&p型選擇素〔 selectm〕、整合蛋白〔integrin〕、ICMA·卜血管細胞黏 著分子1號〔VCAM-1〕、血小板内皮細胞黏著分子1號 等單核球及T淋巴球黏著於管腔内側。再由單核球趨化 200911282 蛋白1號〔MCP-l〕、介白素8號〔IL_8〕、血小板衍生 生長因子〔PDGF〕、巨嗟細胞集落刺激因子〔m_csf〕及 ，骨蛋白等調控後續之白血球遷移穿過内皮細胞。藉由所 謂的清道夫受器，位於血管内膜之巨噬細胞及單核球可以 捕捉該穿透之LDL粒子’且將其存置油胞質巾形成膽固 醇醋之液泡。依上述方式卿成的泡沫細胞麟的堆積於 血管内膜區域且形成「脂肪斑」損害，該過程於童年時期 已發生。LDL係為低密度脂蛋白，且從富含有三酸甘油脂 的VLDL顆粒〔極低密度脂蛋白〕經脂肪分解酶之代謝反 應所形成。除了狀内皮細胞及血管中層的平滑肌的傷害 特性外’ LDL更對於單核球有趨化性，且可藉由基因增幅 增加内皮細胞之MCSF及MCP-1表現。相較於LDL ，HDL 〔高密度脂蛋白〕可藉由_旨蛋白E的媒介從承載的巨嗟 細胞捕捉膽固醇I旨，形成HDU複合體。藉由SR_B1受體 的父互作用’該承載膽固_旨雛可結合肝臟細胞或腎上 腺皮質細胞’且輸送膽固醇以分別製造膽彳酸及類固醇。 上述機制稱為逆膽轉輸送且朗了 HDL的保護功能。活 化的巨仙胞可藉由HLA_DR呈現抗原，且活化⑽及 CD8淋巴球’結果使其受刺激分泌細胞素，如干擾素〔 IFN-gamma〕及腫瘤壞死因子〔TNF alpha〕，此外，增加 發炎反應。在該疾病之更遠期病程，血管中層之平滑肌細 胞開始生長侵人由發炎改變之_層區域。至此中級損害 於該階段形成。從該巾級損害_，漸進的及複雜的損害 隨時間進展’其在型態上之特徵為在血管㈣壁上形成壞 200911282 胞數目及及富含有縣蛋白之纖維帽蓋。若細 :备使= 寺性之表面。由於也小板在裂痕處黏著及活 嗟细胞素、生長因子及凝血素之顆粒釋出。巨 化斑破ί 雉帽蓋薄化，導致動脈硬 。W轉財血栓、血管《及紐末梢血管缺血 ^種危險因子造成動脈硬化損t之形成。特別是高脂 ==、動脈高血壓及尼古了 。家族性高膽固醇血症 ==總_醇及LDL翻㈣量增加之疾病。家族性高 1和血症為最常發生的單—基因遺傳性代謝疾病。中度 二2 Ϊ生率為1 :獅，發生率1:1嶋簡的同基因型顯 …、、更為稀有。家族性高膽固醇血症的病 LDL妓基a發生突變。該突變可為赚 大變^於豕族性局膽固醇血症的脂蛋白所發現的特徵 ‘:⑽膽固醇及LDL膽©醇增加，總三酸甘㈣及VLDl 浪度大多正常，及祖通常降低。在表現型上，有心 型家族性高膽固醇企症’其與正常人相較，異基因型中總 膽固=增加二至三倍’而同基因型中則增加五至六倍。臨 床上家族性高膽固醇血症表現在於早期冠狀動脈硬化。通 常異基因型中男性冠心病第一期症狀發生於30至4〇歲之 間，而在女性則晚10年發生。50%的罹患男性在50歲前 死於冠狀動脈硬化。除了大量增加的既含量，降低的 HDL濃度亦造成動脈硬化的快速進展。動脈硬化性改變亦 200911282 冠狀祕外之血f，例如主_、驗脈及周邊動 於該疾病的同基因型者，於童年早期冠狀動脈硬化 =發生。初次心肌梗塞通常在1G歲以前發生，大多數患 〇歲以祕亡。H瘤的發展為血清膽固醇含量及疾病 持、，男期間之侧函數。年齡超過2G歲之異基_患者有接 近75%表現肌腱黃瘤。同基因型患者接近刚％具有皮膚 及肌腱黃瘤。脂質堆積亦發生於眼險及角膜〔黃斑瘤；脂 弓」:然而這些並非高膽固醇症的特徵，因為在正常膽固 醇含1下亦可能發現。此外，若有家族性高咖醇血症〔 FH〕，經常會發生急性關節炎及腱鞘炎。個體的脂蛋白在 大小及岔度上均有差異，由於該脂蛋白包含大部份相異的 脂質及蛋白質，即所謂離蛋白。脂蛋白密度隨蛋白質增加 及脂質降低而增加。由於密度之差異，脂蛋白可利用超高 速離心分離成數個分層。脂蛋白分類之主要類別基礎如下 所述：乳糜微粒、極低密度脂蛋白〔VLDL〕、中密度月旨 蛋白〔H)L〕、低密度脂蛋白〔LDL〕、高密度脂蛋白〔 HDL·〕及a型脂蛋白〔Lp(a)〕。其中具有高致動脈粥瘤性 潛力者主要為LDL、Lp(a)及VLDL。LDL之密度約為1 〇〇6 至1.063g/ml，其核心主要由酯化膽固醇顆粒形成。該高疏 水性中心係被磷脂質之外套膜、未酯化膽固醇及單一離蛋 白B100分子所環繞。此外，該LDL顆粒表面可發現離蛋 白E。LDL之功能包含利用離蛋白B100輸送膽固醇至遇 邊組織，其透過LDL受體由細胞所捕捉。在流行病學的研 究中，血清膽固醇含量及冠心病發生已被驗證有正相關。 200911282 LDL膽固醇含量高於16〇111_會造成高度心血管風險。除 了 LDL膽固醇含1外，估§丨心血管疾病之危險概況時，有 血管保護功能的HDL ϋ固醇含量亦扮演重要角色。hdl 含量低於35mg/dl則有風險的增加。VLDL為具有低密度 〔0.94至l.006g/ml〕及高三酸甘油醋部分之脂蛋白。= 上’VLDL包含離蛋白C及少部分的離蛋白B1⑽及Ε。 VLDL與⑽微_差異在於’ VLDL不含食物脂質，而 由内生性形成的三酸甘油自旨在肝臟合成，且分泌至循環系 統。與乳糜微粒相同’三酸甘油醋由離蛋白cn所活化的 脂蛋白脂胃分纖所轉，且游離之脂猶供給肌肉及脂 肪組織，剩餘富含膽畴之VLDL殘留物由於密度較高， 被稱為中密度脂蛋白。a型脂蛋白〔Lp(a)〕有1〇5至ι ΐ2 之狯度且與LDL組成相近。除了離蛋白B_100外，a型脂 蛋白之特徵在於蛋白質部分包含離蛋白a。目前為止，仍 對於a型脂蛋白生理特性及功能所知極少。由於&型脂蛋 白分子與胞漿素原具有高序列同源性，因此a型脂蛋白被 認定具有促進祕硬化斑上血栓形歧致祕軸性。在 動脈硬化損害上，同時發現a型脂蛋白與離蛋自b。以往 的研究顯7F增加之a型脂蛋白及CHD的相關性。數個預期 研究的統計分析顯示，a型脂蛋白對於CHD的發生為獨立 的危險因子。介於15至35mg/dl之間係為正常含量。目前 為止，a型脂蛋白仍無法受到飲食或藥物的影響。因此， 治療方法僅限制於減少進一步之危險因子。特別是， 膽固醇之減少似乎亦降低a韻蛋叫g血管疾病風險。 200911282 此外’在動脈硬化發病中，凝集因子在病理生理上亦具有 相當的重要性。流行病學的發現顯示血漿纖維素原濃度與 冠心病〔主要是心肌梗塞〕發展之相關性。在本文中，纖 維素原含量之增加〔>300mg/dl〕已證實係心血管疾病的 獨立指標及危險因子。以及高濃度的組織胞漿素原活化抑 制劑〔tPA-I〕與CHD之發生相關。各實例中高三酸甘油 酯症及冠心病之相關性係彼此相異，取決於血脂升高的原 因。儘管二酸甘油酯是否應被認為獨立的危險因子待討 論，其在冠心病的發生中扮演重要角色已無爭議。在表現 高LDL膽畴及高三酸甘油g旨含量的病患上，該疾病具有 最尚之發病率。 膽固醇醋轉移蛋白〔CETP〕係一種穩定的聽蛋白，其 負責脂蛋白財性脂質及翻質之轉移，且向下調控血聚 HDL之濃度。抑帝K：ETP的脂質轉移活性可作為增加企聚 HDL含量之治療方法。已有數種原因暗示血漿CETp活性 減退可導致HDL含量之增加。目此CETpi^^HDL轉 移膽固醇醋至LDL及VLDL而降低HDL濃度。兔與倉鼠 之動物實針’ _抗CETP科抗體、反絲核脊酸或 CETP抑制物短暫抑制CETp，導致HDL含量增加。而利 用反義寡S苷轉續抑制CETP #增加HDL含量，並導致 兔動脈硬化動物模式中動脈硬化損害之減退。 ▲文獻中揭露有數種CETP抑制物，其中部分用於臨床 試驗〔例如由Krishna R.於2007年發表於Lancet 370(9603):1907-14 ^ Anacetrapib ^ ^ SikorskiJ.A.^ 2006 200911282 年發表於 J.Med.Chem· 49(1):1-22 之 Torcetrapib〕。 美國第5,512,548號專利及世界第93/011782號專利中 ’所述之多肽及其類似物可抑制CETP，CETP催化從HDL 至LDL及VLDL之膽固醇g旨轉移，因此若施予病患則有抗 動脈硬化活性。根據引證文獻，上述CETP多肽抑制物從 各種來源之離脂蛋白C-Ι衍生，其中特別是n端之片段至 第3 6個胺基酸已鑑定為CETP抑制物。 另美國第5,880,095A號專利中揭示CETP結合型多肽 可抑制個體之CETP活性，該CETP抑制型蛋白包含豬離 脂蛋白CMC之N端片段。 美國第2006/0276400號專利及世界第96/〇34888專利 揭不由CETP衍生且包含τ細胞或B細胞抗原決定位之多 肽，該多肽可在體内誘導CETP專一性抗體形成。 美國第2004/0087481號專利及美國第641〇〇22號專 利揭示可祕治細i管赫之嫌，例如祕硬化，由 於該多肽誘導CETP專-性免疫反應。該多肽包含非由 CETP所竹生之一輔助τ細胞抗原決定位，及源自cetp 之至少-B _抗原決粒，且衫齡可直接由後者衍 生。該辅助T細胞抗原決定位可由破傷·毒素有利地衍 生，且共價結合於CETP之至少—B細胞抗原決定位。利 用對生物體外來的輔助τ細胞抗原決定位，可能誘發個體 體内=抗體，該抗體直接對抗由至少—CETp之B細胞抗 原決定位所組成之多肽部分。 先前研究中已有利用質體所作為疫苗之欽述，該質體 200911282 包含編碼CETP之B細胞抗原決定位之核酸分子〔由Mao D 等於 2006 年發表於 Vaccine 24:4942-4950〕。 世界專利2006/029982中，已有CETP擬抗原決定位 〔mimotope〕用於製造治療及預防動脈硬化之藥物之敘述 〇 最近，已有關於CETP之疫苗方法被提出。因此，舉 例而言，利用包含CETP多肽之疫苗作為抗原處理兔子， 該CETP多肽與膽固醇酯轉移相關。該免疫之兔子具有減 退之CETP活性及變化之脂蛋白含量，該含量具有增加之 HDL值及降低之LDL值。此外，域理之動脈硬化模式 試驗動物與控制組動物相較，亦表現降低之動脈硬化損傷 、國生技公司〔Avant〕所進行之疫苗cETi-Ι第二 期臨床研究之結果已發表〔於2003年10月22日發表: Β·η_Ε_〕。如先前第一期研究，該第二_究卡 已證明該疫苗有㈣良好的安全性數據且不具任何可疑的 因而可作出抗CETp接種方法基本上預期無副作 用之4。然而_使収果，Avam疫苗料人失望， 由於該疫苗與藥物〔plaeebG〕治療所得之結果她 致HDL含量之顯著增加。 CETVl疫苗之問題在於，該疫苗使用内生 類免疫系鱗内生性結構具有耐受性，由於封⑶了p、 之大部分内生性分子，無誘導 必須。因此，/ 戍為轉生命所 此咖·1疫苗之目的在破壞内生之对受性， -12 - 200911282 CETi-l疫苗的破壞顯然未達足夠之程度。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供一種用於抗疫苗所 選之抗原，該抗原係對免疫系統而言為外來者，因此不破 壞自體耐受性。該抗原可用於預防及/或治療動脈硬化、動 脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症。 因此本發明係關於一種包含胺基酸序列 (Ζι)ηΧιΧ2Χ3Χ4(Ζ2)π^化合物之使用，其中&為除了 c之外 的胺基酸殘基，Xi為胺基酸殘基且選自由D、A、R、；E、 S、N、T及G組成之群’ X2為胺基酸殘基且選自由F、A 、W、R、S、L、Q、V及Μ所組成之群，χ3為胺基酸殘 基且選自由L、A、S、W、E、R、I及Η所組成之群，χ4 為胺基酸殘基選自由Q、A、H、D、K、R、S及Ε所組成 之群’Z2為除了 C之外的胺基酸殘基，n為介於〇至1〇之 正整數，較佳介於0至9，m為介於〇至3之正整數。該 化合物不為或不包含一 4單體至16單體之膽固醇酯轉移蛋 白〔CETP〕多肽片段或CETP抗原決定位，該化合物具有 與抗體結合之能力，該抗體對天然CETP醣蛋白有專一性 。或者該也仓椒包含一胺基酸序列選自由SYHATFL、 ---- TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、TGLS VFL、WMPSLFY 、SMPWWFF、TMPLLFW、DTWPGLE、SMPPIFY、 MPLWWWD、SMPNLFY、RMPPIFY、NPFEVFL、 TLPNWFW、SMPLTFY、SPHPHFL、NFMSIGL、SQFLASL 、WSWPGLN、IAWPGLD、SKFMDTL、SMPMVFY、 一 13 — 200911282 YEWVGLM 、KGFLDHL 、HQSDDKMPWWFF 、 YVWQDPSFTTFF、YVWQDPSFTTFF、LPQTHPLHLLED 、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL 、 TDYDPMWVFFGY 、 IFPLDSQWQTFW 、 NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN、VSAYNNV 及 WPLHLWQ所組成之群，以製備預防及/或治療動脈硬化、 動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症之藥物。 本發明係提供一種CETP擬抗原決定位，以便達到上 述目的。該擬抗原決定位可誘導抑制CETP酵素活性之抗 體形成。根據本發明之CETP擬抗原決定位較佳為抗原性 多肽，該多肽之胺基酸序列與CETP胺基酸序列或CFTP 片段相異。藉此，該發明之擬抗原決定位可包含一至多個 非天然胺基酸〔例如非來自20個典型胺基酸〕或可完全 由此非天然胺基酸所構成。此外，誘導抗CETp抗體之發 明抗原可由D型、L型胺基酸、或DL型胺基酸組成，該 胺基酸可選擇利用進一步修飾、閉環或衍生化形成變異。 合適的抗CETP抗體料型抗原可由商業上可得之胜狀庫 提供。較佳地，該胜肽長度至少有4個胺基酸殘基，特別 疋至少7個胺基酸，該較佳長度可至丨6個，較佳至μ戋 20個胺基酸〔例如5至16個胺基酸殘基〕。然而根據本 發明’更長的峨可很好地作為抗咖？抗_導型抗原 此外’本發明之擬抗原決定位亦可為多肽之部分，且因 此N及/或C端包含至少一額外胺基酸殘基。 本發明之擬抗原決定位可與抗體結合，該抗體可由結 -14 — 200911282 口於KLH或其他哺乳動物載體之 C-FG腿LLVDFL_QSLS〔 CETp蛋白之⑽c端胺基酸 〕之施予所獲得，-旦施予哺乳動物該擬抗原決定位，可 誘導對應之免肢應，錢該哺乳動物㈣造直接對抗 CETP之抗體。 本發明之CETP擬抗原決定位〔例如抗CETp抗體誘 導型抗原〕可由各種方法鑑定及製備，包含姻體庫或胜 肽庫。該擬抗原決定位可由合成化學之方法或針對大多數 變異結構之高產率轉技術之方法製備或鑑定〔由Cari〇s F. Barbas(編輯者）等發表之Μ_ι;由顧你 WG Phage 於 2002 年發表於 Plam M〇1 Bid 5〇(卟 837 54 之 practicalities and prospects〕。 再者，根據本發明亦可採用基於核酸〔適體(aptamer) 〕之抗CETP抗體誘導型抗原，且該適體可於大多數之變 異〔募核；酸〕庫〔例如利用2至180個核魏殘基〕〔 由 Burgstaller 等於 20〇2 年發表於 Curr. 0pin. Drug Disc〇v Dev. 5(5)，690-700;由 Famulok 等於 2000 年發表於 Acc Chem. Res. 33，591-599;由 Mayer 等於 2001 年發表於 PNAS 98, 4961-4965等〕中發現。基於核酸之抗CETp抗 體誘導型抗原中，該核酸骨架可例如由天然磷雙酯化合物 長:供，或硫化構酸酯〔phosphorotioates〕或組成物或化學 變異體〔例如PNA〕，其中，根據本發明主要利用υ'τ 、A、C、G、Η及mC作為鹽基。根據本發明所利用2，_ 核苷酸殘基較佳者為H、〇H、F、a、、NH2、〇-甲基、 -15 - 200911282 乙基0丙基或〇_丁基，其中核酸亦可進行各種修飾， 例如具有保縣，該修飾絲核普酸合成巾被廣泛使用。 因此，基於適體之抗CETP抗體誘導型抗原亦為本發明範 圍内較佳之抗CETP抗體誘導型抗原。 ,根據本發明之「擬抗原決定位」一詞代表具有一種構 =的分子，該構形具有—讀結構〔tGpGlQgy〕等同於其所 換擬之抗原妓位。賴抗原妓賴合於抗體之相同抗 原結合區域’ It抗料麟合於目標抗原，賴抗原決定 位引發對其所模擬抗原有反應性之宿主體内之免疫反應。 試管内抑齡析巾’賴抗原決定位亦可作為其所模擬抗 原決定位之競爭者〔例如ELISA抑制分析〕，該分析關於 抗原決定蚊結合於純原蚊狀抗體。⑽試管内抑 制刀析中’本發明之擬抗原決定位可不需肋或競爭其所 模擬之抗顧定位之結合，即使職抗原蚊位施予哺乳 動物時可誘導專一性免疫反應。 …此處所狀「細蚊位」，代表抗权致免疫性 區域，該區域可由一特定抗體所辨識。一般而言，一抗原 :有至多彳定位，各該抗原決定位可結合於辨識 該特定抗原決定位之抗體。 揭不於本發明之胺基酸殘基之縮寫遵照腳ac協會 之建議： 胺基酸 i字元场 ------- 一字元碼 Alanine Ala A Arginine Arg R Asparagine Asn --—--- N Aspartic Asp ------ — —16—— 200911282
本發明之擬抗7 化學合成方法合成製備，成為分離之中習知 肽或多肽之1分。^，am 肽“作為其他胜 物内製備，今微制 “ κ擬抗原決定位可在微生 離=時進=備，抗原決定位後可加以分 内製造，例如細菌定位可於微生物 例如哺乳動物或昆蟲細:===製造， 腺病毒、水痘病毒、皰療病毒、 2 例如 f_virus〕、桿狀病毒、 virus〕、仙厶佐主r 〒‘畢斯病毋〔sindbis 17 ~ 200911282 假 疋位之合適酵母菌種類包含釀 =、畢赤巴斯德酵母或任何d 對應之方法為所屬技術領域太之酵母 膠體 :=:::r一域域 〜、’孝生層析、離子交換層析等。 肤，=該，抗原決定位之分離，可製備融合之多 里質多抗原決定位轉譯地融合〔共價結合〕於 二貝^該讀使親和性層析分離能 多肽為His-標識〔例如叫；6個 =:二轉咖等。該融合多狀不但幫助擬抗： f疋位之純化，村_該擬抗原決定位 =擬=讀要移除該，肽，該融合多肽= 連結可包含之-切位 中之該胺基酸序列利用對該切位 解=列有專一性之酵素進行切割〔例如蛋白水 及本㈣之擬抗原決定位亦可修及/或C-端或鄰近Ν_ :加以修飾，以便胱氨酸〔咖_〕結合於該位 紅實施例中，在端位〔位於該胜肽N-及C_端〕之胱 氣酸殘基顧過雙魏Μ使該峨成環。 έ 發Γ之擬抗原決定位亦可用於各種分析試劑及套 :別分析試劑及套組，因此，該擬抗原決定位 特別較佳可為其他胜肽或多肚之部分 作為標識物之酵素。該標識物酵素例如包含驗性：酶及 200911282 山葵過氧化酶。 「動脈硬化後遺症〔atherosclerosis sequelae〕」或「 動脈硬化之後遺症〔sequelae of atherosclerosis〕」一詞代 表該疾病為動脈硬化之結果。該疾病包含其他周邊動脈血 栓、冠心病及腦中風〔例如參照由Steinberg D. J.於2〇〇5 年發表於 Lipid Res. 46: 179-190 及由 Steinberg D. J 於 2006 年發表於 Lipid Res. 47: 1339-1351〕。 根據本發明之其他較佳實施例’乂1為〇且}(4為Q或Η ，較佳為Q。該分子之Ν端較佳另包含具有序列& & & χ Xf之胺基酸殘基，其中\為P、γ、τ或κ，&為c以^ e 胺基酸殘基’Xc為H，X^Y、L、H、V、T、I 或F，Y ,
、L、S、I、r^t。 Q tpc佩个赞明之較佳實施例，n為7、8 外之胺基酸殘基，或選自由f、g、f、a 一’1為c以 二、L二K、T、P、UM所組成之群，較佳二：〇 自由s'lul'n't]、 2為選 根據本發明之較佳實施例，X1係勸m。
及L所組成之群，&係選自由f、a、w R、E ’心係選自由L、A及S所組成之^及R所組成之群 H所組成之群。 ，&係選自由Q、A及 根據本發明之較佳實施例，
及W所组成之群，x3為…，及、為=選自由f、Q —19 ~ 200911282 根據本發明之較佳實施例，該化合物包 _U%hx1gXiiXi2DX2X3X4X5X6X7，其中 & 為選自 2 、A、F、Υ及Κ所組成之群，&為選自*e、y、a、q、k 及s所組成之群，Xl。為選自由H、v、L、F及i所組成之群 ，Χιι為選自由L、W、S、I、F及Y所組成之群，Χΐ2為v、 T、F 或I’X^S 或 及0為0或1。 本發明之化合物較佳包含胺基酸序列 Χ02Χ3Χ4Χ5Χ6Χ7，其中Xl為選自由D、S、Ν、Τ及G所組成
之群’x2為F，x3為L’X4為選自由Q、D、K、R、S及E 所組成之群，&為S或T，X6為L，及X7為C以外之胺基酸 殘基，較佳選自由8、1'、八、！^1、？及界所組成之群。
根據本發明之較佳實施例，該胺基酸序列係選自由 SSLELFL > SFLDTLT > NFLKTLS ' DFLRTLT > AFLDTLV
、TFLSSLA、QFLDSLM、SPHPHFL、SNFLKTL、TGFLATL 、SDFLRAL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLW、 TIYDSFLDSLAS、KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL 、TWNPffiSFLESL、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL 、HTDSFLSTFYGD、ADSTFTSFLQTL、GPVSIY-ADTDFL 、DSNDTLTLAAFL、TPTHYYADFSQL、LPGHLIWDSLHY 、LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN 、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA 、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ 、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA 200911282
、TPFHFAQDSWQW TPTHYYADFSQSLS GTPTHYYADFSQSL 、 FGFPTHYYADFSQSLS LPGHLIWDSLHYL 、 LPGHLIWDSLHSL 、 GLPGHLIWDSLHYL FGLPGHLIWDSLHSLS 、TPTHYY-ADFSQLLS 、 GTPTHYYADFSQLL 、 FGTPTHYYADFSQSLS 、 、 LPGHLIWDSLHY 、 LPGHLIWDSLHYLS 、 LPGHLIWDSLHSLS 、 GLPGHLIWDSLHSL 、 FGFPGHLIWDSLHSLS 、
LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS 、IPYHHLVDQLHSLS 、 FGIPYHHLVDQLHHLS 、 FGFPYHHLVDQLHSLS 、 YPYHVQVDVLQN 、 YPYHVQVDVLQNLS 、 YPYHVQVDVLQSLS 、 FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、 IPSHHLQDSLQL 、 IPSHHLQDSLQLLS 、 IPSHHLQDSLQSLS 、 GIPSHHLQDSLQLL 、 FGIPSHHLQDSLQLLS 、 FGFPSHHLQDSLQSLS 、
EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS
、EPLHFRSDRIQSLS FGEPLHFRSDRIQALS APKHLYADMSQA 、 APKHLYADMSQSLS FGFPKHLYADMSQSLS MPAHLSRDLRQSL GMPAHLSRDLRQSL
GEPLHFRSDRIQAL
FGFPLHFRSDRIQSLS
APKHLYADMSQALS
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MPAHLSRDLRQS
MPAHLSRDLRQSLS
FGFPAHLSRDLRQSLS —21 — 200911282
ACFMGDKWVC ACLTAYLHWC ACKSINMWLC
NPKHYSIDRHQA TPFHFAQDSWQWLS GTPFHFAQDSWQWL ACSFAYLYRC ACYMGQQFVC ACWLFPYAHC FGFPEHLLVDFLQSLS FPEHLLVDFLQSL 、 FAF-PEHLLVDFLQSLS FGFAEHLLVDFLQSLS FGFPEALLVDFLQSLS FGFPEH-LAVDFLQSLS FGFPEHLLVAFLQSLS FGFPEHLLVDFAQSLS FGFPEHLLVDFLQALS FGFPEHLLVDFLQSLA AAFPAHLLAD-FLQALA SPQHLTTDRAQALS GSPQHLTTDRAQAL FGFPQHLTTDWAQSLS FGFPQHLTTDWLQSLS ATPSHLIIDRAQSLS FGFPSHLIIDWAQSLS FGFPSHLIIDWSQSLS TPFHFAQDSWQW 、 TPFHFAQDSWQSLS 、 FGFPFHFAQDSWQSLS 、 ACVLYPKAIC、 ACTLFPVAYC、 ACQTINRWLC、 FGFPEHLLVDFLQSLS 、 AGFPEHLLVDFLQSLS 、 FGAPEHLLVDFLQSLS 、 FGFPAHLLVDFLQSLS 、 FGFPEHALVDFLQSLS 、 FGFPEHLLADFLQSLS 、 FGFPEHLLVDALQSLS 、 FGFPEHLLVDFLASLS 、 FGFPEHLLVDFLQSAS 、 FAFPAHLLVDFLQALA 、 、 SPQHLTTDRAQA 、 SPQHLTTDRAQSLS 、 FGFPQHLTTDRAQSLS 、 FGFPQHLTTDRLQSLS 、 、 ATPSHLIIDRAQ 、 FGFPSHLIIDRAQSLS 、 FGFPSHLIIDWLQSLS 、 FATPSHLIIDWLQSLS 、 —22 ~ 200911282 FKPAHVSIDWLQ 、 FKPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLQSLS 、 AGFPAHVSIDWLQSLS 、 FAFPAHVSIDWLQSLS 、FGAPAHVSIDWLQSLS 、 FGFAAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSADWLQSLS 、 FGFPAHVSID-WLQALS 、 FGFPAHVSIDWLQSLA 、 FAFPAHVSIDWLQALA 、 FGFAAHVSIDWLQSLS 、 FGFFAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIRWLQSLS 、 FGFPAHVSIEWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLNSLS 、 FGFPAHVSIDWLHSLS 、 AGFPAHVSIDWLQSLS 、 PGFPAHVSIDWLQSLS 、WGFPAHVSIDWLQSLS 、 FAFPAHVSIDWLQSLS 、 FSFPAHVSIDWLQSLS 、 FYFPAHVSIDWLQSLS 、FDFPAHVSIDWLQSLS 、 FGAPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLQLLS 、 FGFPAHVSIDWLQWLS 、 FGFPAHVSIDWLQNLS 、 FGFPAHVSIDWLQTLS 、 FGFPAHVSIDWLQYLS 、 FGFPAHVSID-WLQSIS 、 FGFPAHVSIDWLQSLT 、 FGFPAHVSIDWLQSLY 、 FAFPAHVSIDWLQALA 、 FGFPAHVSIDRAQSLS 、 FGFPTHVSIDWLQSLS 、 FGFPFHVSIDWLQSLS 、 FGFPA-HISIDWLQSLS 、 FGFPAHIIIDWLQSLS 、 FGFPAHLTTDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLS 、 FGFPAHVYIDWLQSLS 、 FGFPAHVSLDWLQSLS 、 FGFPAHVSADWLQSLS 、 TPTHYY-ADFSQSLS 、 FGFPAHVSIDWSQSLS 、 FGFPAHVSIDFSQSLS 、 FGFPSHIIIDWLQSLS 、 -23 200911282
FGFPSHLIIEWLQSLS 、 AAFPAHAAADFLQALA AAAPAHLLVDAAQAAA FGFPAHVFIDWLQALS GFPAHVFIDWLQSLS PAHVFIDWLQSLS 、 FGFPEHLFVDFLQSLS FGFPA-HVPIDWLQSLS PGFPAHVFIDWLQLIT FGFPAHVYIDWLQ ， DFGFPSHLIIDWLQSLS AAFPAHLLADAAQALA 、 AAFAAHLLAD-FLQAAA、 、 FAFPAHVFIDWLQSLS; FGFPAHVFIDWLQSLA 、 FPAHVFIDWLQSLS 、 FAFPAHVFIDWLQALA 、 FGFPAHVHIDWLQSLS 、 FGFPSHLFIDWAQSLS 、 PAHVYIDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQ 、 DFGFPAHVFIDWLQSLN 、 PSHLIIDWLQ ' PAHVFIDWLQ ' DFGFPAHVTIDWLQSLN 、DFGFPAHVLIDWLQSLN、FGFPAHVYIDWLQSLS、 FGFPAHVFIDWLQSLN 及 FGFPAHVFIDWLQSLA 所組成 之群。 根據本發明所使用之較佳擬抗原決定位特別係為 SANPRDFLETLF 、 RMFPESFLDTLW 、 SFLDTLT 、 NFLKTLS、DFLRTLT、 FGFPYHVQVDVLQSLS 、 FKPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPQHLTTDRAQSLS 、 FGFPGHLIWDSLHSLS 、 FGFPSHHLQDSLQSLS 、 FGFPKHLYADMSQSLS ' TFLSSLA、GFLDSLM、 FGFPSHLIIDRAQSLS 、 FGFPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPTHYY-ADFSQSLS 、 FGFPYHHLVDQLHSLS 、 FGFPLHFRSDRIQSLS 、 FGFPAHLSRDLRQSLS 及 —24 200911282 FGFPFHFAQDSWQSLS。 本發明之較佳擬抗原決定位特別為 FGFPSHLIIDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLS 及 FGFPAHVYIDWLQSLS。 更佳擬抗原決定位 FGFPA-HVFIDWLQSLN 、 FGFPAHVSFDWLQSLS 、 DFGFPAHVFIDWLQSLS 、 DFGFPAHVYIDWLQSLS 、 FGFPKHLLVDFLQSLS ° 為 FGFPAHVWIDWLQSLS、 FGFPAHFSIDWLQSLS 、 FGFPEHVFIDWLQSLS 、 DFGFPSHLIIDWLQSLS 、 FGFPQHLFTDWLQSLS 及 根據本發明較佳實施例該化合物係結合於藥學上可接受 之載體，特別是KLH〔鑰孔戚血藍素〕、破傷風類毒素、白 蛋白結合蛋白、小牛血清蛋白、樹狀高分子〔MAP ;發表於 Biol. Chem. 358:581〕、胜肽連結物〔或側翼區〕及佐劑〔 Singh 等於 1999 年發表於 Nat. Biotech. 17, 1075-81 中，特 別是文件之表1 ’及〇，Hagan等於2003年發表於Nature Reviews，Drug Discovery 2 (9)，727-735 中，特別是其中所 描述之内生性免疫致能化合物及輸送系統〕，或是上述之 混合。本發明之共軛化學作用〔例如透過異質二功能化合 物如 GMBS 及 Gerg T. Hermanson 發表於 Biocojugate
Techniques所述其他物質〕亦可選自熟習該項技術領域者 所習知之反應。此外，可利用佐劑配製該疫苗之成份，較 佳為低溶解度鋁成分，特別是氫氧化鋁。當然，佐劑如 MF59磷酸鋁、磷酸鈣、細胞素〔如IL_2、江_12、gm_csf —25 — 200911282 〕、皂素〔例如QS21〕、MDP衍生物、GpG寡核苷酸、 LPS、MPL、聚磷氮烯、乳液〔例如Freund，s、SAF〕，亦 可使用微I曰粒、病毒體、免疫刺激複合物、螺旋體、plg 微粒、乳化劑顆粒、類病毒顆粒、熱不穩定腸毒素〔LT〕 、雈亂毒素〔CT〕、突變毒素〔例如LTK63及LTR72〕 、微粒及/或聚微脂粒。 本發明較佳透過連結物與載體或佐劑結合，該連結物 選自NHS-聚合物〔氧化乙烯〕〔pE〇〕〔例如 NHS-PE04-順丁稀酿亞胺〕。 包含該化合物〔擬抗原決定位〕及藥學上可接受之 载體之疫苗可利用任何適合應用模式施予，例如id.、iv. i_p.、i.m.、鼻内、口服、皮下等，及以任何合適施予裝 置〔〇’ Hagan等於2003年發表於以仏呢，仏％ Discover 2(9)，727·735〕，本發明之化合物較佳配製以靜 航内皮下皮内或肌肉内施予〔參照Sarfaraz Niazi於 2004 年發表於 CRC p職 Inc 之 Handb〇〇k 〇f
Pharmaceutical Manufacturing 以職岫讎〕。 典型上，該疫苗包含根據本發明之化合物O.lng至 10mg之含I，較佳1〇呢至lmg’特別是丨瞻項至1⑽ 或者 lOOfmol 至 l〇# m〇i，較佳是 i〇pm〇i 至 1 v ，特 士是lOOpmol至l〇〇nm〇i。典型上，該疫苗亦包含附屬物 貝，例如緩衝溶液、安定劑等。 本發明之另一實施例關於一胜肽由至少一胺基酸序 列所構成，該胺基酸序列選自由SYHATFl、TMAFpLN、 200911282 HYHGAFL、EHHDIFL、SSLELFL、TGLSVFL、WMPSLFY 、SMPWWFF、TMPLLFW、DTWPGLE、SMPPIFY、 MPLWWWD、SMPNLFY、RMPPIFY、NPFEVFL、 TLPNWFW、SMPLTFY、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT 、AFLDTLV、TFLSSLA、GFLDSLM、SPHPHFL、NFMSIGL 、SQFLASL、SNFLKTL、TGFLATL、WS WPGLN、IAWPGLD 、SKFMDTL、SDFLRAL、SMPMVFY、YEWVGLM、 KGFLDHL 、SANPRDFLETLF 、RMFPESFLDTLW 、
TIYDSFLDSLAS ' HQSDDKMPWWFF ' KPYLLKDFLEAL ' AMGPYDALDLFL > TWNPIESFLESL > YYWQDPSFTTFF 、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD 、YVWQDPSFTTFF、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL 、DSNDTLTL AAFL、NGSPALSHMLFL、TD YDPM WVFFGY
、 IFPLDSQWQTFW 、 NESMPDLFYQPS 、 DWGDKYFSSFWN 、 VSAYNNV 、 WPLHLWQ 、 TPTHYYADFSQL、LPGHLIWDSLHY、LPQTHPLHLLED 、IP YHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL
> EYAHHTSLDLRQ ' EPLHFRSDRIQA > ATPSHLIIDRAQ 、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS
、 NPKHYSIDRHQA TPFHFAQDSWQW 、 TPTHYYADFSQSLS GTPTHYYADFSQSL 、 FGFPTHYYADFSQSLS SPQHLTTDRAQA 、 TPTHYYADFSQLLS 、 GTPTHYYADFSQLL 、 FGTPTHYYADFSQSLS 、 LPGHLIWDSLHY 、 —27 200911282
LPGHLIWDSLHYL
LPGHLIWDSLHSL
GLPGHLIWDSLHYL
FGLPGHLIWDSLHSLS
LPGHLIWDSLHYLS
LPGHLIWDSLHSLS
GLPGHLIWDSLHSL
FGFPGHLIWDSLHSLS
LPQTHPLHLLED > IPYHHLVDQLHH ' IPYHHLVDQLHLS 、IPYHHLVDQLHSLS 、 FGFPYHHLVDQLHSLS 、 YPYHVQVDVLQNLS 、 FGYPYHVQVDVLQNLS 、 IPSHHLQDSLQL 、 IPSHHLQDSLQSLS 、 FGIPSHHLQDSLQLLS 、 FGIPYHHLVDQLHHLS 、 YPYHVQVDVLQN YPYHVQVDVLQSLS 、 FGFPYHVQVDVLQSLS 、 IPSHHLQDSLQLLS 、 GIPSHHLQDSLQLL 、 FGFPSHHLQDSLQSLS 、
EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS 、EPLHFRSDRIQSLS FGEPLHFRSDRIQALS 、 APKHLYADMSQA 、 APKHLYADMSQSLS 、 FGFPKHLYADMSQSLS MPAHLSRDLRQSL 、 GMPAHLSRDLRQSL 、 NPKHYSIDRHQA 、 TPFHFAQDSWQWLS 、 GTPFHFAQDSWQWL 、 、GEPLHFRSDRIQAL 、 FGFPLHFRSDRIQSLS 、 APKHLYADMSQALS 、 GAPKHLYADMSQAL 、 、 MPAHLSRDLRQS 、 MPAHLSRDLRQSLS 、 FGFPAHLSRDLRQSLS 、 TPFHFAQDSWQW 、 TPFHFAQDSWQSLS 、 FGFPFHFAQDSWQSLS 、 ACSFAYLYRC 、ACFMGDKWVC 、ACVLYPKAIC 、 -28 - 200911282 ACYMGQQFVC、ACLTAYLHWC、ACTLFPVAYC、 ACWLFPYAHC 、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、
FGFPEHLLVDFLQSLS FPEHLLVDFLQSL 、
FAFPEHLLVDFLQSLS
FGFAEHLLVDFLQSLS
FGFPEALLVDFLQSLS
FGFPEHLAVDFLQSLS
FGFPEHLLVAFLQSLS
FGFPEHLLVDFAQSLS
FGFPEHLLVDFLQALS
FGFPEHLLVDFLQSLA
AAFPAHLLAD-FLQALA
SPQHLTTDRAQALS
GSPQHLTTDRAQAL
FGFPQHLTTDWAQSLS
FGFPQHLTTDWLQSLS
ATPSHLIIDRAQSLS
FGFPSHLIIDWAQSLS
FGFPSHLIIDWSQSLS FKPAHVSIDWLQ 、
FGFPAHVSIDWLQSLS
FAFPAHVSIDWLQSLS
FGFAAHVSIDWLQSLS
FGFPEHLLVDFLQSLS AGFPEHLLVDFLQSLS FGAPEHLLVDFLQSLS FGFPAHLLVDFLQSLS FGFPEHALVDFLQSLS FGFPEHLLADFLQSLS FGFPEHLLVDALQSLS FGFPEHLLVDFLASLS FGFPEHLLVDFLQSAS FAFPAHLLVDFLQALA 、 SPQHLTTDRAQA SPQHLTTDRAQSLS FGFPQHLTTDRAQSLS FGFPQHLTTDRLQSLS 、 ATPSHLIIDRAQ FGFPSHLIIDRAQSLS FGFPSHLIIDWLQSLS FATPSHLIIDWLQSLS FKPAHVSIDWLQSLS AGFPAHVSIDWLQSLS FGAPAHVSIDWLQSLS FGFPAHVSADWLQSLS -29 — 200911282 FGFPAHVSID-WLQALS 、 FGFPAHVSIDWLQSLA 、 FAFPAHVSIDWLQALA 、 FGFAAHVSIDWLQSLS 、 FGFFAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIRWLQSLS 、 FGFPAHVSIEWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLNSLS 、 FGFPAHVSIDWLHSLS 、 AGFPAHVSIDWLQSLS 、 PGFPAHVSIDWLQSLS 、 WGFPAHVSIDWLQSLS 、 FAFPAHVSIDWLQSLS 、 FSFPAHVSIDWLQSLS 、 FYFPAHVSIDWLQSLS 、 FDFPAHVSIDWLQSLS 、 FGAPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLQLLS 、 FGFPAHVSIDWLQWLS 、 FGFPAHVSIDWLQNLS 、 FGFPAHVSIDWLQTLS 、 FGFPAHVSIDWLQYLS 、 FGFPAHVSID-WLQSIS 、 FGFPAHVSIDWLQSLT 、 FGFPAHVSIDWLQSLY 、 FAFPAHVSIDWLQALA 、 FGFPAHVSIDRAQSLS 、 FGFPTHVSIDWLQSLS 、 FGFPFHVSIDWLQSLS 、 FGFPA-HISIDWLQSLS 、 FGFPAHIIIDWLQSLS 、 FGFPAHLTTDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLS 、 FGFPAHVYIDWLQSLS 、 FGFPAHVSLDWLQSLS 、 FGFPAHVSADWLQSLS 、 TPTHYY-ADFSQSLS 、 FGFPAHVWIDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLN 、 FGFPAHFSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSFDWLQSLS 、FGFPEHVFIDWLQSLS 、 DFGFPAHVFIDWLQSLS 、DFGFPSHLIIDWLQSLS 、 DFGFPAHVYIDWLQSLS 、FGFPQHLFTDWLQSLS 、 FGFPKHLLVDFLQSLS 、 FGFPAHVSIDWSQSLS 、 200911282
FGFPAHVSIDFSQSLS FGFPSHLIIEWLQSLS 、
AAFPAHAAAD-FLQALA
AAAPAHLLVDAAQAAA
FGFPAHVFIDWLQALS
GFPAHVFIDWLQSLS PAHVFIDWLQSLS 、
FGFPEHLFVDFLQSLS
FGFPAHVPIDWLQSLS
PGFPAHVFID-WLQLIT
FGFPAHVYIDWLQ
DFGFPSHLIIDWLQSLS FGFPSHIIIDWLQSLS 、 AAFPAHLLADAAQALA 、 AAFAAHLLADFLQAAA、 、 FAFPAH VFID WLQ SL S; FGFPAHVFIDWLQSLA 、 FPA-HVFIDWLQSLS 、 FAFPAHVFIDWLQALA 、 FGFPAHVHIDWLQSLS 、 FGFPSHLFIDWAQSLS 、 PAHVYIDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQ 、 DFGFPAHVFIDWLQSLN 、 PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDWLQSLN ' DFGFPAHVLIDWLQSLN > FGFPAHVYIDWLQSLS ' FGFPA-HVFIDWLQSLN 及 FGFPAHVFIDWLQSLA 所組成 之群。 本發明之胜肽可成為CETP之擬抗原決定位，因此該 擬抗原決定可與結合於 CETP 片段 C-FGFPEHLLVDFLQ-SLS〔 CETP 蛋白之 16 個 C 端胺基酸 〕之抗體結合。 然而，本發明之另一實施例可配製成可施予個體之一 藥學製劑’該製劑可用以預防及/或治療動脈硬化、動脈硬 化危險疾病及動脈硬化後遺症。 該製劑之胜肽可與揭示於此之胜肽池結合，此外，亦 —31 — 200911282 可提供包含-或多個本發明之胜肽之藥學製劑’及分別或 共同施予所需個體。 本發明之胜狀可混合單-藥學製劑或二個、三個之組 合。所彳f㈣可同時或*同時施予。根據本發明較佳實施 例，該製劑之峨係結合於鮮上可接受之載體，較佳為 KLH〔鑰孔戚血藍素〕。 【實施方式】 "為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯 易懂’下文特舉本發明之較佳實關，並配合所附圖式， 作詳細說明如下： 範例： 血漿膽固醇之高密度脂蛋白〔HDLs〕含量與冠心病 〔CHD〕的發展存在強烈反向相關。因此，HDLs降低時 对心病風險較高。雖然33%之CHD病患具有低血漿含量 之HDL，目前仍未有增加HDLs血漿濃度之有效療法。飲 食控。制及中度運動仍缺乏效率，施德T〔statin〕只達到5 至74HDL之低度增加’於驗酸〔niacin〕具有副作用及服 用條件而限制終驗酸之用途。 現已提出抑制CETP活性作為增加血漿HDL含量之治 療方法。CETP是血漿醣蛋白，其可促進脂蛋白間中性脂 質及磷月曰質之轉移，及調控血漿HDL·之濃度。CETP活性 之抑制可預期增加血激HDL係基於數個原因 。CETP透過 從™LS轉移膽固醇醋至VLDLs及LDLs而降低HDL濃 度，利用單株抗體、小分子〔由Sikorski，J.A.於2006年發 200911282 表於J.Med.Chem. 49 (1): 1-22〕或反義核苷酸暫時的抑制 兔及倉鼠之CETP導致HDL之增加。利用反義核酸持續的 抑制CETP可增加血漿HDL及降低兔動脈硬化模式中動脈 硬化損害。CETP轉殖小鼠及大鼠表現降低之血漿HDL， 及降低CETP活性之人類具有升高的血漿蛋白。 最近’ 一種疫苗方法被提出。利用人類CETP衍生胜 肽免疫兔子’該胜肽包含CETP對中性脂質轉移功能之關 鍵區域。接種之兔子具有減退之CETP活性及變異的低 LDL及高HDL濃度之脂蛋白概況。此外，CETP接種兔子 與控制組動物相較表現較小的動脈硬化損害。 上述討論之抗CETP疫苗方法問題在於，該疫苗製劑 包含自體胜肽，因此必須破壞對自體抗原之天然耐受度。 本發明敘述一種可用於疫苗之CETP擬抗原決定位··該擬 抗原決定位誘導抗CETP抗體之製造，該CETp擬抗原決 疋位不具有自體序列，因此不需破壞耐受性。因此，抗CETp 抗體之誘導反應被大量促進。利用單株抗體〔mAb〕及〔 商業可得之〕胜肽庫鑑定該擬抗原決定位。抗CETp單株 抗體用於巾和CETP活性。該單株抗體係㈣CETp對中 性脂質轉移活性所需之c端26個胺基酸内之序列。 範例1 :產生用以篩選噬菌體呈現庫之單株抗體 A.)從「Fusion F」所衍生之二抗體： 利用結合於KLH及以鋁為佐劑之原始CETI^^原決定 位c-FGFPEHLLV肌QSLS〔 CETP蛋白之16個c端胺基 酸〕免疫Balb/c小鼠。 200911282 純化一融合瘤株〔皆IgGl〕並用於筛選：F5AF9G4 〔Paula〕及 F6F11D1〔Felix〕。 該一單株抗體係辨識ELISA内所注射之抗原決定位 及CETP蛋白。該抗體亦可用於西方墨點法以偵測CETp 蛋白〔表現於細菌之重組蛋白及從兔血清分離之蛋白〕。 二抗體皆不會抑制CETP酵素活性〔利用RoarCETP活性 分析套組測試，例如參照US5,585,235 ; US5,618,683 ; US5,770,355〕。 ’ ’ B.)從「Fusion I」所衍生之二抗體 利用結合於KLH及以鋁為佐劑之原始CETP抗原決定 位 C-FGFPEHLLVDFLQSLS〔 CETP 蛋白之 16 個 C 端胺基 酸〕免疫Balb/c小鼠。 純化一融合瘤株〔皆IgGi〕並用於篩選：J2G6H5〔
Frida〕及 I2G6H7〔 James〕。 該二單株抗體係辨識ELISA内所注射之抗原決定位 及CETP蛋白。該抗體亦可用於西方墨點法以偵測cETp 蛋白〔表現於細菌之重組蛋白及從兔血清分離之蛋白〕。 相較於從「Fusion F」所衍生之抗體，二抗體「Frida」及 「James」皆抑制CETP酵素活性〔利用R〇ar CETP活性分 析套組測試〕。 範例2 :嗟菌體呈現，試管内抑制型EUSA及體内擬抗原 決定位測試 該範例所用之噬菌體呈現庫為： PH.D· 7 :新英格蘭生物實驗室E8102L〔線形7聚體 200911282 庫〕。 PH.D. C7C:新英格蘭生物實驗室E8121L〔7聚體庫 ，環形峨〕。 辱 PH.D. 12 :新英格蘭生物實驗室E8iul 體庫〕。 來 根據製造商之操作流程完成噬菌體呈現〔 www.neb.com〕。 接續二或三輪淘選後，挑出單一嗟菌體株，該嗟菌體 上清液於塗佈有用於淘選流程之抗體之板上進行ELBA。 對EUSA中呈陽性反應之烟體株〔對目標有強烈訊號， 對非特定控制組無訊號〕加以定序，及從DNA序列中推 導該胜肽序列。於抑制型ELISA中合成及特徵化該胜肽片 段。 、 内抑制分妍r κτ.τ.ςΛ〕 從喔菌體呈現衍生之不等量胜肽〔2及2〇#g，如各 別圖所示〕與用於篩選流程之單株抗體共同培養。該胜肽 可減少後續之抗體與塗佈於ELIS A板上之原始CETP抗原 決定位結合〔CETP蛋白C端16個胺基酸〕，因此認定為 抑制〔結果參照19a至19c圖〕。 擬抗原決定位測訧 —些抑制的及非抑制胜肽結合於KLH並與適當佐劑 〔氫氧化鋁及小鼠Gerbu 100及氫氧化鋁或兔CFA/IFA〕 共同注射小鼠〔野生型或CETP轉殖鼠；皮下注入腹側或 皮内注入耳部〕或兔〔皮下注入腹侧〕。 —35 - 200911282 決定所注射之胜肽及原始CETP抗原決定位之滴定量 。此外，測量所選血清之免疫反應〔結果參照第7a至7d 及19a至19e圖〕。 3.結果 3.1利用從「Fusion F」、「Paula」及「Felix」衍生之 二抗體篩選。 3.U嗟菌體呈現庫PH.D. 7 3.1.1.1利用單株抗體「Paula」篩選 該篩選中鑑定出17個序列 P28 P2—9 P211 P2_12 P2_15 P216 P3 2
SYHATFL TMAFPLN HYHGAFL EHHDIFL SSLELFL TGLSVFL WMPSLFY
P3 _6, 14, 28 SMPWWFP P3 9 TMPLLFW P3_ 13 DTWPGLE P3_ 16 SMPPIFY P3 _17 MPLWWWD P3_ _18 SMPNLFY P3 19 RMPPIFY P3 21 NPFEVFL -36 - 200911282
P3_25 TLPNWFW
P3—26 SMPLTFY 代表性競爭型ELISA結果如第1圖所示。 3.1.1.2利用單株抗體「Felix」篩選 試管内競爭實驗中鑑定出6個序列抑制單株抗體「
Felix」之結合 F2-9 C SFLDTLT F3-6 C NFLKTLS F3-18 C DFLRTLT F3-23 C AFLDTLV F3-34 C TFLSSLA F3-38 C GFLDSLM 試管内競爭實驗中另鑑定出12個序列未抑制單株抗 體「Felix」之結合 '
F2-2+5 SPHPHFL
F2-6 NFMSIGL
F2-16/F3-30 SQFLASL F2-29 SNFLKTL
F3-l-_ TGFLATL
F3-11-— WSWPGLN
F3-17- IAWPGLD
F3-32- SKFMDTL
F3-41- SDFLRAL
F3-44- SMPMVFY 200911282
F3-49- YEWVGLM F3-64- KGFLDHL 所有試管内擬抗原決定位結合KLH，該擬抗原決定位 • 抑解株抗體「Felix」之結合，並分別皮下注射〔注入腹 - 侧^.〕或皮内注射〔i.d.〕野生型小鼠〔不具CETP蛋白 〕、CETP-tg小鼠或兔，及對含所有測試佐劑〔鋁及cFA( 完整Freund’s佐劑）；Gerbu〕之注射胜肽誘導免疫反應。 f 對所有上述所列試管内抑制擬抗原決定位，小鼠及兔 内可偵測出抗體與原CETP抗原決定位之反應。 從兔血清ELISA之6個擬抗原決定位〔參照以下敛述 及表1〕中，5個可偵測出與純化之人類CETp及重組表現 之人類CETP反應之抗體：
F2-9 C SFLDTLT
F3-6 C NFLKTLS
F3-18 C DFLRTLT
i F3-34 CTFLSSLA
F3-38 C GFLDSLM 第1、3及7週時，各小鼠以30# g胜肽-KLH進行腹 侧皮下注射。第1、3及6週時，各小鼠耳部以10 μ g胜肽 -KLH進行皮内注射。第3次注射2週後取血清。含鋁疫 苗製劑〔每隻小鼠lmg〕：最高達250/z 1，注入一腹側。 每隻小鼠lml之鋁製劑〔500以1注入各腹側〕溶於稀釋倍 數1之PBS液作為緩衝液。 含Gerbu佐劑100〔 Gerbu批號#3100，每隻小鼠50 200911282 #1佐劑〕之疫苗製劑：200 W、100# 1注入各腹側且包含 稀釋倍數1之HEPES作為緩衝液。 表1 :滴定量決定之結果 佐劑 KLH 注射挺抗原 決定位 P4073 (FGFPEHLL VDFLQSLS) 無相Μ胜肽 IS s.c. (30 μ§ 胜te) KLH 1:20.000 ▲ 1:400 無滴定 P4073-KLH C-FGFPEHLLVDFLQSLS 1:70.000 無 1:20.000 無滴定 P4223-KLH F2-9; C-SFLDTLT 1:15.000 1:15.000 1:6.400 無滴定 P4181-KLH F3-6 C-NFLKTLS 1:8.000 1:6.400 1:800 無滴定 P4184-KLH F3-18 C-DFLRTLT 1:5.000 1:10.000 1:3.000 1:2.500 p4187 F3-34 C-TFLSSLA 1:3.200 1:9.000 1:4.000 無滴定 P4188-KLH F3-38 C-GFLDSLM 1:10.000 1:9.000 1.5.000 無滴定 p4227-KLH P12-19; C-SANPRDFLETLF 1:12.800 1:10.000 1:5.000 無滴定 p4228-KLH P12-21; C-RMFPESFLDTLW 1:10.000 1:4.000 1:1.000 1:400 KLH/Gerbu s.c. (30 胜肽） KLH 1:70.000 無 1:6.000 1:800 P4073-KLH C-FGFPEHLLVDFLQSLS 1:25.000 無 1:15.000 1:200 P4223-KLH F2-9; C-SFLDTLT 1:40.000 1:25.000 1:50.000 1:1.000 P4181-KLH F3-6 C-NFLKTLS 1:20.000 1.20.000 1-.S.000 1:400 P4184-KLH F3-18 C-DFLRTLT 1:27.000 1.35.000 1:15.000 1:6.000 p4187-KLH ^3-34 C-TFLSSLA 1.20.000 1.20.000 1:15.000 無滴定 P4188-KLH F3-38 C-GFLDSLM 1:40.000 1:35.000 1:35.000 1:400 p4227-KLH P12-19; C-SANPRDFLETLF 1.20.000 1:30.000 1.3.000 1:400 p4228-KLH P12-21; C-RMFPESFLDTLW 1:27.000 1:8.000 1:5.000 無滴定 P4073-KLH C-FGFPEHLLVDFLQSLS 1:10.000 1:10.000 1滴定 KLH/鋁 i.d. ίΙΟμβ胜肽） KLH 1:12.800 無 無滴定 無滴定 p4073-KLH b-FGFPEHLLVDFLQSLS 1:10.000 1:3.200 無滴定 p4223-KLH P2-9; C-SFLDTLT 1:6.400 1:3.200 p4181-KLH p3-6 C-NFLKTLS 1:10.000 卜 1.500 1:600 無滴定 p4184-KLH F3-18 C-DFLRTLT 1:15.000 1:5.000 1：1.5〇〇 p4187-KLH b-34 C-TFLSSLA 1:50.000 1:6.400 1:3.200 1.500 P4188-KLH F3-38 C-GFLDSLM 1:12.000 1：5.〇〇〇 1:2.000 p4227-KLH P12-19; C-SANPRDFLETLF 1:6.400 1:6.400 無滴定 無滴定 P12-21; C-RMFPESFLDTLW -------- j :2.000 1:1.600 無滴定 P4298-KLH prl2/3/84ext2; C-FGFPAHVSIDWLQSLS 1:25.000 1-3.200 1:1.600 無滴定 3.1.2噬菌體呈現庫Ph.D. 12 3.1.2.1利用單株抗體「Paula」篩選 從該篩選所衍生之20個胺基酸序列中，3個於試管内 抑制實驗中為抑制： -39 200911282
P12-19 SANPRDFLETLF P12-21 RMFPESFLDTLW P12-37 TIYDSFLDSLAS 無抑制胜肽為：
P12-5/44/46/49 HQSDDKMPWWFF P12-9 KPYLLKDFLEAL P12-24/43' AMGPYDALDLFL P12-25 TWNPIESFLESL P12-28+42 YVWQDPSFTTFF P12-30 QYQTPLTFLEAL P12-35- RHISPATFLEAL P12-39- HTDSFLSTFYGD P12-42- YVWQDPSFTTFF P12-45- ADSTFTSFLQTL P12-50-_ GPVSIYADTDFL P12-51-_ DSNDTLTLAAFL P12-52-_ NGSPALSHMLFL P12-53- TDYDPMWVFFGY P12-56- IFPLDSQWQTFW P12-58- NESMPDLFYQPS P12-61- DWGDKYFSSFWN 第2a及2b 圖顯示二個典型競爭型ELISA之結果。 所有三個擬抗原決定位結合K L Η，並分別注入野生型 鼠〔小鼠不具CETP蛋白〕、CETP-tg小鼠或兔子，且 —40 — 200911282 對含所測試佐劑〔鋁及CFA ; Gerbu〕之注射胜肽誘導免 疫反應。 擬抗原決定位 P12-19 ; C-SANPRDFLETLF 及 P12-21 ;C-RMFPESFLDTLW誘導對野生型小鼠及兔中原始抗原 決定位之免疫反應。 與此相較，擬抗原決定位P12_37C-TIYDSFLDSLAS 無誘導對原始抗原決定位之抗體反應。 3.2利用從「Fusi〇ni」：「Frida」及「James」所衍生 之2個抗體篩選： 嗟菌體規.率Pl·» D 7 3.2.1.1利用單株抗體「阳乜」及「James」篩選 該篩選鑑定出二相異胜肽序列，經定序之12株中，u 株具有相同序列。試管内競爭實驗中，該胜肽無抑制。 Fr7-2-2
Fr7-2B-65
Fr7-3-7
Fr7-3-13
Fr7-3-26
Fr7-3-32
Ja7-2-22
Ja7-3-28
Ja7-3-41
Ja7-3-52
Ja7-3-56 VSAYNNV 200911282
Ja7-3-89 WPLHLWQ 利用單株抗體「Frida」之二個代表性抑制型ELISAs 之結果如第3a及3b圖所示。利用單株抗體「James」可見 相同圖樣。 3.2.2噬菌體呈現庫Ph.D. 12 3.2.2.1利用單株抗體「Frida」篩選
Fr 12/2/6 TPTHYYADFSQL Fr 12/2/11 LPGHLIWDSLHY Fr 12/2/27 LPQTHPLHLLED Frl2/3/l Frl2/3/19 Frl2/3/88 IPYHHLVDQLHH Fr 12/3/26 Fr 12/3/65 YPYHVQVDVLQN Fr 12/3/68 IPSHHLQDSLQL Frl2/3/12 EYAHHTSLDLRQ Fr 12/3/83 EPLHFRSDRIQA Frl2/3/55 ATPSHLIIDRAQ Frl2/3/63 APKHLYADMSQA Frl 2/3/84 FKPAHVSIDWLQ —42 — 200911282
Fr 12/3/47 MPAHLSRDLRQS
Fr 12/3/80 NPKHYSIDRHQA
Fr 12/3/40 SPQHLTTDRAQA
M2/3/35 TPFHFAQDSWQW 試管内競爭實驗中，該篩選所鑑定之15個胺基酸序 列無一為抑制。然而，對許多擬抗原決定位之原始蛋白質 序列’序列分析揭露相當高之相似度。另一方面，一部分 胜肽可顯示出與單株抗體「Frida」結合於塗佈擬抗原決定 位-BSA之ELISA板上〔參照第4a及4b圖〕。 結果顯示，單株抗體結合於不可動之擬抗原決定位不 能預期試管内競爭型ELISA之抑制。 利用原始序列FGFPEHLLVDFLQSLS〔 CETP蛋白之 16個C端胺基酸〕之變異於試管内抑制實驗中，顯示從n 端移除超過2個胺基酸或從c端移除超過1個胺基酸可中 止抑制〔對於單株抗體「Frida」及「James」，「pauia」及 「Felix」辨識原始序列之不同部分〕。 此外，同時從N端移除2個胺基酸及從c端移除i 個胺基酸亦導致該胜肽在試管内不再抑制。 · C- FGFPEHLLVDFLQSLS「原始」序列〔CETp 所 衍生之胜肽〕/試管内抑制 C- GFPEHLLVDFLQSLS序列N-1 /試管内抑制 C- FPEHLLVDFLQSLS序列N-2 /試管内抑制 C- PEHLLVDFLQSLS序列N-3 /試管内最終輕微抑 制 … —43 — 200911282 C- FGFPEHLLVDFLQSL序列C-l /試管内抑制 C- FGFPEHLLVDFLQS序列C-2 /試管内不抑制 C- FPEHLLVDFLQSL序列N-2及C-l /試管内不抑 制！
「原始」FGFPEHLLVDFLQSLS
Fr 12/2/6 TPTHYYADFSQL Frl2/2/ll LPGHLIWDSLHY Fr 12/2/27 LPQTHPLHLLED Frl2/3/l IPYHHLVDQLHH Frl2/3/19 IPYHHLVDQLHH Frl2/3/88 IPYHHLVDQLHH Frl2/3/26 YPYHVQVDVLQN Fr 12/3/65 YPYHVQVDVLQN Frl2/3/68 IPSHHLQDSLQL Frl2/3/12 EYAHHTSLDLRQ Frl2/3/83 EPLHFRSDRIQA Frl2/3/55 ATPSHLIIDRAQ Frl2/3/63 APKHLYADMSQA Frl2/3/84 FKPAHVSIDWLQ ——44 — 200911282
Fr 12/3/47 MPAHLSRDLRQS Frl 2/3/80 NPKHYSIDRHQA Fr 12/3/40 SPQHLTTDRAQA Frl2/3/35 TPFHFAQDSWQW 因此’利用原始的CETP序列為模板，使該嗟菌體呈 現技術中所得之胜肽序列於N端及/或C端上延長，以確 認是否可能利用較長胜肽進行試管内抑制。 3.2.2.2擬抗原決疋位Frida Ph.D.12及其變異體 Frl2/2/6 TPTHYYADFSQL Fr 12/2/6 ext 1 TPTHYYADFSQLLS Frl2/2/6 ext2 TPTHYYADFSQSLS Frl2/2/6 ext3 GTPTHYYADFSQLL Frl 2/2/6 ext4 GTPTHYYADFSQSL Frl2/2/6 ext5 FGTPTHYYADFSQSLS Frl2/2/6 ext6 FGFPTHYYADFSQSLS Frl2/2/ll LPGHLIWDSLHY Frl2/2/ll extl LPGHLIWDSLHYL Frl 2/2/11 ext2 LPGHLIWDSLHYLS Frl 2/2/11 ext3 LPGHLIWDSLHSL Frl 2/2/11 ext4 LPGHLIWDSLHSLS Frl 2/2/11 ext5 GLPGHLIWDSLHYL Frl2/2/11 ext5 GLPGHLIWDSLHSL Frl2/2/ll ext6 FGLPGHLIWDSLHSLS —45 —
Frl 2/2/11 ext7 FGFPGHLIWDSLHSLS Frl 2/2/27 LPQTHPLHLLED 200911282
Frl2/3/l/19/88 extl IPYHHLVDQLHLS
Frl2/3/l/19/88 ext2 IPYHHLVDQLHSLS
Frl2/3/l/19/88 ext3 FGIPYHHLVDQLHHLS Frl 2/3/1/19/88 ext4 FGFPYHHLVDQLHSLS
Frl2/3/26/65extl YPYHVQVDVLQNLS Frl2/3/26/65ext2 YPYHVQVDVLQSLS Frl2/3/26/65ext3 FGYPYHVQVDVLQNLS Frl2/3/26/65ext4 FGFPYHVQVDVLQSLS Frl2/3/68 extl IPSHHLQDSLQLLS Frl2/3/68 ext2 IPSHHLQDSLQSLS Frl2/3/68 ext3 GIPSHHLQDSLQLL Frl2/3/68 ext4 FGIPSHHLQDSLQLLS Frl2/3/68 ext5 FGFPSHHLQDSLQSLS Frl2/3/83 extl EPLHFRSDRIQALS Frl 2/3/83 ext2 EPLHFRSDRIQSLS Frl2/3/83 ext3 GEPLHFRSDRIQAL
Frl2/3/83 ext4 FGEPLHFRSDRIQALS —46 —
Frl 2/3/83 ext5 FGFPLHFRSDRIQSLS Fr 12/3/55 extl ATPSHLIIDRAQSLS Frl2/3/55 ext2 FGFPSHLIIDRAQSLS 200911282
Fr 12/3/55 ext2 R->W FGFPSHLIIDWAQSLS Fr 12/3/55 ext2 RA->WL FGFPSHLIIDWLQSLS
Frl2/3/63 extl APKHLYADMSQALS Frl2/3/63 ext2 APKHLYADMSQSLS Frl2/3/63 ext3 GAPKHLYADMSQAL Frl2/3/63 ext4 FGFPKHLYADMSQSLS Frl2/3/84 extl FKPAHVSIDWLQSLS Frl2/3/84 ext2 FGFPAHVSIDWLQSLS Frl2/3/47 extl MPAHLSRDLRQSL Frl2/3/47 ext2 MPAHLSRDLRQSLS Frl 2/3/47 ext3 GMPAHLSRDLRQSL Frl2/3/47 ext4 FGFPAHLSRDLRQSLS Frl2/3/40 extl SPQHLTTDRAQALS Frl2/3/40 ext2 SPQHLTTDRAQSLS Frl2/3/40 ext3 GSPQHLTTDRAQAL Frl2/3/40 ext4 FGFPQHLTTDRAQSLS 200911282
Frl2/3/35 extl Frl2/3/35 ext2 Fr 12/3/35 ext3 Frl2/3/35 ext4
TPFHFAQDSWQWLS
TPFHFAQDSWQSLS
GTPFHFAQDSWQWL
FGFPFHFAQDSWQSLS 抑制型ELISA之代表範例如第5a及5b圖所示，該延 長胜肽Frl2/3/84 ext2及Frl2/3/55 ext3呈現顯著抑制： C-FGFPSHLIIDRAQSLS Frl2/3/55 ext3 C-FGFPAHVSIDWLQSLS Fr 12/3/84 ext2 該分析中額外之胜肽亦呈現抑制： C-FGFPYHVQVDVLQSLS Frl2/3/26/65ext4 C-FKPAHVSIDWLQSLS Frl2/3/84 extl C-FGFPQHLTTDRAQSLS Frl2/3/40 ext4 序列分析後相較於原始抗原決定位及所有從嗤菌體 呈現庫篩選衍生之擬抗原決定位，創造出額外之2胜肽。 對擬抗原決定位 Frl2/3/55 ext3 C-FGFPSHLIIDRAQ-SLS〔ELISA 中呈現抑制，如上述〕 ’於抑制型ELISA中測試胺基酸交換： 強烈抑制： C-FGFPAHVSIDWLQSLS Fr 12/3/84 ext2 輕微抑制：
C-FGFPSHLIIDRAQSLS Frl2/3/55 ext3 具改變序列之胜肽〔抑制，參照第6圖〕： C-FGFPSHLIIDWAQSLS Frl2/3/55 ext2 以 W 取代 R —48 — 200911282 C-FGFPSHLIIDWLQSLS Frl2/3/55 ext2 以 WL 取代 RA 利用下列設置範例加以描述特徵之更佳擬抗原決定 位：
實驗編號 CETP-42 C42-1 KLH/ 鋁 - C42-2 p4073-KLH / 鋁 C-FGFPEHLLVDFLQSLS C42-3 p4073 LLV->LFV p4468-KLH / 鋁 C-FGFPEHLFVDFLQSLS C42-4 Frl2/3/84 ext2 VSI->VFI P4361-KLH/ 鋁 C-FGFPAHVFIDWLQSLS C42-5 Frl2/3/84 ext2 VSI->VHI [J4469-KLH/鋁 C-FGFPAHVlilDWLQSLS C42-6 Frl 2/3/84 ext2 VSI->VPI p4470-KLH/鋁 C-FGFPAHVPIDWLQSLS C42-7 Frl2/3/84 ext2 VSI->VWI p4471-KLH/鋁 C-FGFPAHVWIDWLQSLS C42-8 Frl2/3/55 ext2 R->W LII->LF1 C-FGFPSHLFIDWAQSLS C42-9 Frl2/3/84 ext2 VSI5VFI FGF->PGF SLS->LIT p4473_KLH/鋁 C-PGFPAHVFIDWLQLIT C42-10 Frl2/3/84 ext2 VSI->VYI P4362-KLH/ 鋁 C-FGFPAHVYIDWLQSLS 實驗編號 CETP-45 C45-1 KLH/ 鋁 - C45-2 pl358-KLH/ 鋁 負控制組 C45-3 p4073-KLH/ 鋁 C-FGFPEHLLVDFLQSLS C45-4 Frl2/3/84 ext2 VSI->VFI SLS->SLN p4474-KLH/ 鋁 C-FGFPAHVFIDWLQSLN C45-5 Frl2/3/84 ext2 VSI->FSI p4475-KLH/ 鋁 C-FGFPAOTSIDWLQSLS C45-6 trl2/3/84 ext2 VSI->VSF p4476-KLH/ 鋁 C-FGFPAHVSFDWLQSLS C45-7 trl2/3/84 ext2 VSI->VFI PAH->PEH p4477-KLH/ 鋁 C-FGFPEHVFIDWLQSLS C45-8 Frl2/3/l/19/88 ext4 i)4284-KLH/ 鋁 C-FGFPYHHLVDQLHSLS C45-9 Frl2/3/84 extl VSI->VFI 加 G 於 N· 端 p4479-KLH/ 鋁 C-GFKPAHVFIDWLQSLS C45-10 Frl2/3/84 ext2 VSI->VFI 加 D 於 N. 端;4361加D p4480-KLH/ 鋁 C-DFGFPAHVF1DWLQSLS C45-11 Frl2/3/40 ext4 RA->WL LTT->LFT = P4369具TdF交換 p4481-KLH/ 鋁 C-FGFPQHLFTDWLQSLS C45-12 Frl2/3/55 ext2 RA->WL (參照 C-31 及 C-33;血清抑制活性） p4325-KLH/ 鋁 C-FGFPSHLIIDWLQSLS C45-13 Frl2/3/84 ext2 FGF->FYF (參照 C-33: 辨識蛋白/無抑制活性） P4343-KLH/ 鋁 C-FYFPAHVSIDWLQSLS C45-14 兔序列 p4125-KLH/ 鋁 C-FGFPKHLLVDFLQSLS 3.2.2.3活體内擬抗原決定位測試 每組五隻雌性Balb/c小鼠以30//g結合KLH之胜肽 皮下免疫。控制組施予KLH或C-FGFPEHLLVDFLQSLS ’使用鋁為佐劑。所有施予之胜肽皆可結合於「Frida」及 ——49 — 200911282 誘導對CETP之免疫反應，即使一 内㈣結合於「_」〔試管内^=未抑=式管 週接種二次後，利㈣合血清進如叫賴抗體 之該試管内抑制分析〔S2;參照第7a至7d圖〕。該扯似 板之孔槽塗佈有KLH〔正控他〕、擬抗原決定位_腸 共軛體、C-FGFPEHLLVDFLQSLS及無相關胜肽_BSA共輛 體〔負控制組〕。利用抗小鼠IgG進行偵測。 1^3·^噬菌艚芝現座Ph.TT 7Γ7
3.2.3.1利用早株抗體「Frida」及「james」筛選 Fr2-1 ACSFAYLYRC
Fr2-5
Fr2-6
Fr2-18
Fr2-19
Fr2-28
Ja2-5
Ja2-20 J&2-23 J&2-24
Ja2-3〇 ACFMGDKWVC
Fr2-7
Fr2-9 ACVLYPKAIC 200911282
Fr2-ll
Ja2-19 ACYMGQQFVC Fr2-16 ACLTAYLHWC Fr2-20 ACTLFPVAYC Fr2-25 ACWLFPYAHC Fr2-26 ACKSINMWLC Fr2-27 ACQTINRWLC
塗佈於ELISA板時，無法利用單株抗體制〔參照第$圖 ^。該結果與於Ph.D.7 $ Ph D 12基因庫衍生之擬抗原決 你厌疋位之噬菌體呈現篩選。此外， 8b圖〕。該序列中無 I用於對原始CETP抗 該胜肽結合於BSA且 疋1成對比，其中該胜肽結合於BSA且塗佈於EUSA板 上％，該單株抗體結合於大部分所鑑定之擬抗原決定位。 範例3 ·· CETP活性分析 利用商業上可得之試劑進行該cETp活性分析〔例如 —51 — 200911282 ROAR CETP活性試劑〕 5,585,235 號、美國專^ 切0,355射，根據製造商之建議進行該分析糊弟 雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用 '限定本發明，任何鮮此技藝者在不脫離本發明之精神 和範圍之内，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本 發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附 之申請專利範圍所界定者為準。 52 — 200911282 【圖式簡單說明】 7 / ^m用早株抗體「pauia」筛選嗟菌體呈現庫ph.D. ★代表性競爭型ELISA之結果示意圖。 座朴D m圖-利用單株抗體「PaUla」筛選嗟菌體呈現 •.後，二典型財型ELISA之結果示意圖。 及3b圖.利用單株抗體「刪&」_選嗟菌體呈現 Ph_D. 7後，二代表性競爭型ELISA之結果示意圖。 第知圖·利用單株抗體「Frida」筛選嗟菌體呈現庫ph D 12後’-代表性競爭型EUSA之結果示意圖。 第4b圖：單株抗體「阳如」與塗佈擬抗原決定位_跑 之ELISA板之結合示意圖。 第&及5b® :利用單株抗體「Frida」_選嗤菌體呈現 庫Ph.D. 12後，一代表性競爭型ELISA之結果示意圖。 弟6圖.利用單株抗體篩選嗟菌體呈現庫ph.D. 12後，二擬抗原決定位之一競爭型ELISA之結果示意圖。 第7a及7b圖：活體内實驗中抗體滴定量〔抗小鼠IgG 〕示意圖。其中小鼠係注射下列擬抗原決定位_BSA共軛體
Frl2/3/26/65ext4C-FGFPYHVQVDVLQSLS ----- p4286 Frl2/3/55ext2 C-FGFPSHLIIDRAQSLS ~ ----- p4294 Frl2/3/55 ext2 W instead of R C-FGFPSHLIIDWAQSLS p4324 Frl 2/3/55 ext2 WL instead of RA C-FGFPSHLHDWLQSLS -- p4325 Frl2/3/84ext2 C-FGFPAHVSIDWLQSLS ~~'~~- p4298 Frl2/3/40 ext4 C-FGFPQHLTTDRAQSLS p4302 Frl2/2/6 ext6 C-FGFPTHYYADFSQSLS p4278 —53—— 200911282
Frl2/2/ll ext7 C-FGFPGHLIWDSLHSLS p4282 Frl2/3/l/19/88 ext4 C-FGFPYHHLVDQLHSLS - p4284 Fr 12/3/68 ext5 C-FGFPSHHLQDSLQSLS p4289 ~~ Frl 2/3/83 ext5 C-FGFPLHFRSDRIQSLS p4292 Frl2/3/63 ext4 C-FGFPKHLYADMSQSLS p4296 ~~~· Frl 2/3/47 ext4 C-FGFPAHLSRDLRQSL ρ4300 Frl2/3/35 ext4 C-FGFPFHFAQDSWQSLS p4304 第8a及8b圖：利用單株抗體「Frida」篩選噬菌體呈現 庫Ph.D.7C7後，二代表性競爭型ELISA之結果示意圖。 第9圖：偵測「Frida」及環形擬抗原決定位間之結合之 試管内ELISA測試示意圖。 第 l〇a 及 10b 圖：利用 FGFPSHLIIDWLQSLS、 FGFPAHVFIDWLQSLS 及 FGFPAHVYIDWLQSLS 進行抑 制型ELISA分析之結果示意圖。 第10a圖〔塗佈1/ζιη胜肽，偵測α igGl〕：
Frida 2.5ng單株抗體Frida 胜肽 編號 2 // g胜肽 ·" 20//g胜肽 僅有缓衝液 - 1.05 0.96 ~ p4073 原始抗原決定位 C-FGFPEHLLVDFLQSLS 0.44 0.1 pl358 無相關胜狀 無相關胜肽 1.08 0.91 p4361 FGFPAHVFIDWLQSLS Frl2/3/84ext2VSI^>VFI 0.82 0.16 — p4362 FGFPAHVY1DWLQSLS Frl2/3/84 ext2 VSI^>VFI 0.75 0.15 _ 10b圖〔塗佈1 胜肽，偵測aIgGl〕：
Frida 胜肽 編號 2.5ng單株抗體Frida 2jCig胜肽 20 " g胜肽 僅有緩衝液 - 0.84 0.75 p4073 pl358 原始抗原決定位 C-FGFPEHLLVDFLQSLS 0.64 0.15 無相關胜肚 無相關胜狀 0.88 0.77 —54 — 200911282
p4325 FGFPSHLIIDWLQSLS
Frl2/3/55 ext2RA^WL |〇.42 0.1 第U圖：活體内利用本發明之擬抗原決定位施予小鼠 誘導抗CETP之抗體。Balb/c種小鼠，以30以层胜肽隔2 周注射2次，S3係第3次注射後=2周，佐劑為鋁，對注 射擬抗原決定位所誘導之原始抗原決定位〔p4073〕之滴 定量。良好的塗佈：1//M/50//1之p4073-BSA或lyg/ml 活化之KLH。偵測：algG :
注射胜肽原始抗原無相關胜 -BSA 決定位 肽-BSA
-BSA
組別1 BCLH KLH 組別2 原始胜肽 P4073-KLH 組別3 C-FGFPQHLTTDWLQSLS p4369-KLH 組別4 C-FGFPSHLIIDWAQSLS p4324-KLH 組別5 C-FGFPSHLIIDWLQSLS p4325-KLH 組別6 C-FGFPSHLIEDWSQSLS p4366-KLH 組別7 C-FATPSHLIIDWLQSLS p4345-KLH 組別8 C-FAFPAHVSIDWLQALA p4328-KLH 組別9 C-FGFPAHVSIDWLQSLS p4340-KLH 組別10 C-WGFPAHVSIDWLQSLS p4341-KLH 組別11 C-FSFPAHVSIDWLQSLS p4342-KLH 組別12 C-FYFPAHVSIDWLQSLS p4343-KLH 組別13 C-FDFPAHVSIDWLQSLS p4344-KLH 組別14 C-FGFPAHVSIDWLQLLS p4347-KLH 組別15 C-FGFPAHVSIDWLQYLS p4351-KLH 組別16 C-FGFPAHVSIDWLQSIS p4352-KLH 組別17 C-FGFPAHVSIDWLQSLT p4353-KLH 組別18 C-FGFPAHISIDWLQSLS p4358-KLH 組別19 C-FGFPAHIIIDWLQSLS p4359-KLH 組別20 C-FGFPAHVFIDWLQSLS p4361-KLH 2.040 400 8.600 10 14.000 12.900 10 12.570 7.600 10 2.930 1.820 10 4.700 3.600 10 8.380 1.270 10 10.100 2.740 400 18.100 15.640 1〇 10.350 5.500 1〇 4.620 1.610 1〇 5.580 2.900 1〇 12.200 3.580 1〇 12.000 9.160 1〇 2.950 2.400 1〇 19.680 12.070 1〇 11.200 8.650 1〇 16.500 12.940 1〇 8.540 5.340 1〇 17.940 9.530 ι〇 第12a及12b圖：利用施予本發明之擬抗原決定位於活 體内誘導CETP專一性抗體。p4073滴定量及其對選擇組 別之CETP滴定量之相關性示意圖〔其顯示對p4〇73高滴 定量〕：組別4、組別9、組別10、組別14、組別16至 —55—— 200911282 20 /組別1〔KLH〕、組別2〔原始胜肽〕作為控制組。 塗佈：重組GST-CETP或純化兔CETP，各別地： 第12a圖：
重組 GST-CETP 兔 CETP 組別1 KLH KLH/鋁 0.35 0.19 組別2 原始胜肽 p4073-KLH/鋁 1.49 1.25 组別3 C-FGFPQHLTTDWLQSLS p4369-KLH/铭 0.45 0.21 組別4 C-FGFPSHLIIDWAQSLS p4324-KLH/銘 0.58 0.28 組別9 C-FGFPAHVSIDWLQSLS p4340-KLH/鋁 0.49 0.21 組別10 C-WGFPAHVSIDWLQSLS P4341-KLH/鋁 0.39 0.18 組別14 C-FGFPAHVSIDWLQLLS p4347-KLH/鋁 0.35 0.2 組別16 C-FGFPAHVSIDWLQSIS p4352-KLH/鋁 0.48 0.28 組別17 C-FGFPAHVSIDWLQSLT p4353-KLH/鋁 0.57 0.39 組別18 C-FGFPAfflSIDWLQSLS p4358-KLH/鋁 0.68 0.58 組別19 C-FGFPAHniDWLQSLS p4359-KLH/鋁 0.79 0.54 組別20 C-FGFPAHVFEDWLQSLS p4361-KLH/鋁 1.64 1.51 第1: 2b圖： 重组 GST-CETP 兔 CETP 組別1 KLH KLH/鋁 0.18 0.47 組別2 原始胜狀 p4073-KLH7 鋁 1.26 1.42 組别5 C-FGFPSHLIIDWLQSLS p4325-KLH/鋁 0.59 0.85 組別6 C-FGFPSHLIIDWSQSLS p4366-KLH/鋁 0.4 0.65 組別7 C-FATPSHLIIDWLQSLS p4345-KLH/鋁 0.39 0.46 組別8 C-FAFPAHVSIDWLQALA p4328-KLH/鋁 0.45 0.43 組別11 C-FSFPAHVSIDWLQSLS p4342-KLH/鋁 0.38 0.41 組別12 C-FYFPAHVSIDWLQSLS p4343-KLH/鋁 0.61 1.05 組別13 C-FDFPAHVSIDWLQSLS p4344~KLH/鋁 0.35 0.43 組別15 C-FGFPAHVSIDWLQYLS p4351-KLH/|S 0.54 0.59 第13圖：利用施予小氣本發明之擬抗原決定位於活體 内誘導對CETP之抗體。 各組血清〔5 Balb/c mice〕加以結合、稀釋成1 : 1〇〇並 於分別塗佈重組GST-CETP或兔CETP之ELISA板測試， 利用algG偵測結合抗體。 —56—— 200911282
重組 GST-CETP 兔 CETP 組別1 KLH KLH/鋁 0.23 0.17 組別2 原始胜肽 P4073-KLH/鋁 1.08 0.46 組別3 C-FGFAAHVSIDWLQSLS P4335-KLH/鋁 0.26 0.14 組別4 C-FGFPAHVSIDWLQWLS P4348-KLH/鋁 0.33 0.16 組別5 C-FGFPAHLTTDWLQSLS p4360-KLH/鋁 0.4 0.23 組別6 C-FGFPAHVYIDWLQSLS P4362-KLH/鋁 0.86 0.94 組別7 C-FGFPAHVSIDWLQSLY p4354-KLH/鋁 0.29 0.23 組別8 C-FGFPAHVSIRWLQSLS p4337-KL_ 0.24 0.14 第14圖：CETP活性分析示意圖。其中混合〇.6#1之人 類灰清〔具有内生性CETP活性〕及野生小鼠也清〔不含 CETP活性〕’該野生小鼠分別接種KLH/紹〔負控制組〕 、p4703-KLH/鋁〔原始CETP抗原決定位〕或p4361〔或 p4362或p4325〕擬抗原決定位。結果證實加入p4361-KLH/
銘接種小鼠之1.2yl及0.6#1血清可抑制CETP活性，及 加入0.2# 1血清顯著減少該活性，相較於加入KLH/鋁-控 制組或原始抗原決定位〔p4073-KLH/銘〕接種小鼠血清。 第15圖：p4325-KLH/銘加入人類血清顯著抑制CETP 活性示意圖。
第16圖：p4361-KLH/銘加入人類血清顯著抑制CETP 活性示意圖。
第17圖：p4362-KLH/銘加入人類血清顯著抑制CETP 活性示意圖。 第i8a圖：利用擬抗原決定位之抑制型elisa示意圖〔 塗佈1 // M4073胜肽，偵測α igGl〕。 % —57 — 200911282
Frida 2,5 ng單株抗體 Frida 胜肽編號 低 高 純缓衝液 純緩衝液 純緩衝液 1,084 1,180 1,079 1,201 4%二甲基亞楓 4%二甲基亞楓 4%二甲基亞楓 p4073 C-FGFPEHLLVDFLQSLS, 正控制組胜肽 p4073 0,537 0,094 pl208 正控制組胜fl太 FGFPEHLLVDFLQSLS-C pl208 0,712 0,093 pl358 負控制組胜肽 pl358 1,158 1,050 p4474 C-PAHVYIDWLQSLS Frl2/3/84 ext2 VSI5VFI SLS6SLN 1,452 0,179 p4475 C-FGFPAHFSIDWLQSLS Frl2/3/84 ext2 VSI6FSI 2,211 1,429 p4476 C-FGFPAHVSFDWLQSLS Frl 2/3/84 ext2 VSI5VSF 2,000 1,417 p4477 C-FGFPEHVFIDWLQSLS Frl2/3/84 ext2 VSI5VFI PAH3PEH 0,808 0,116 p4478 C-FKPAHVFIDWLQSLS Frl2/3/84 extl VSISVFI ^,231 1,206 p4479 C-GFKPAHVFIDWLQSLS Frl2/3/84extl VSI6VFI 加G於N*端 2,165 1,591 p4480 C-DFGFPAHVFIDWLQSLS Frl 2/3/84 ext2 VSKVFI 加D於N-端；=4361 加D 0,521 0,103 p4481 C-FGFPQHLFTDWLQSLS Frl2/3/40 ext4 RA5WL LTT0LFT = p4369 具 T5F替換 0,551 0,156 第18b圖：利用擬抗原決定位之抑制型ELISA示意圖〔 塗佈1//M4073胜肽，偵測a IgGl〕。 pl208 正控制組胜肽 pl208 0,264 0,079 pl358 負控制組胜月太 pl358 1,902 1,661 P4629 C-PAHVYIDWLQSLS p4362 C-端;p4362 減 3 胺基 酸於N-端 0,313 0,118 p4630 C-FGFPAHVYDDWLQ p4362N-端（減3胺基酸於 C-端） 2,131 2,115 p4631 C-FGFPAHVFIDWLQ p4361 N-端(減3胺基酸於 C-端） 2,111 2,147 p4642 C-DFGFPSHLIIDWLQSLS Frl2/3/55 ext2 RA WL j}Q D;p4325 加 D 於 N-端 0,171 0,082 ——58—— 200911282 p4818 C-DFGFPAHVFIDWLQSLN Frl 2/3/84 ext2 VSI — VFI SLS —SLN 加 D; =4361 N 於末 端及起始加D 0,332 0,091 p4819 C-PSHLnDWLQ =4325減3胺基酸於N端 及C-端 2,226 2,158 p4820 C-PAHVFIDWLQ =4361減3胺基酸於N端 及C-端 2,310 2,374 p4989 C-DFGFPAHVTIDWLQSLN Frl2/3/84ext2VSI-^VTI; =p4361 T取代F，加D於 N-端及N取代S於C-端 0,932 0,274 p4990 C-DFGFPAHVLIDWLQSLN bl 2/3/84 ext2 VSI VLI; =p4361 L取代F，加D於 N-端及N取代S於C-端 0,263 0,073 p5067 FGFPAHVYIDWLQSLS-C p4362 C 於 C-端 0,563 0,217 p5068 FGFPAHVFIDWLQSLN-C p4474 C 於 C-端 0,757 0,271 弟18c圖.利用擬抗原決定位歸選PhD 12 Frida及Ala- 交換對擬抗原決定位特徵化/單株抗體Frida之抑制型 ELISA示意圖〔塗佈1 y M4073胜肽，偵測a IgGl〕
Frida 2,5 ng 單株抗费 1 Frida 胜肽編號 低 高 純缓衝液 純緩衝液 0,964 0,964 4%二甲基亞楓 4%二甲基亞楓 Ί 0,973 0,923 JL控制組胜肽 ρ4073 0,554 0,088 pl208 ρ1208 0,942 0,101 i控制組胜肽 ^)1358 0,986 0,93 p4432 C-FGFPSHEffDWLQSLS Frl2/3/55 ext2exch2 L->I 0,635 0,096 p4433 C-FGFPSHLIIEWLQSLS Fr 12/3/5 5 ext2exch2 D->E 1,114 0,672 p4434 C-AAFPAHLLADAAQALA Ala-交換對擬抗原決定位特徵化 1,74 1,461 p4435 C-AAFPAHAAADFLQALA Ala-交換對擬抗原決定位特徵化 1,281 1,969 p4436 C-AAFAAHLLADFLQAAA Ala-交換對擬抗原決定位特徵化 1,632 1,691 p4437 C-AAAPAHLLVDAAQAAA Ala-交換對擬抗原決定位特徵化 1,84 1,674 第 19a 圖：利用 C-DFGFPAHVYIDWLQSLS〔p4628-KLH/ 銘〕免疫’對原始抗原決定位最小滴定量之胜肽ELISA示意 圖0 —59 — 200911282 第 1% 圖：利用 C-FGFPAHVFIDWLQSLN〔P4474-KLH/ 銘〕免疫’對原始抗原決定位最小滴定量之胜肽ELISA示意 圖。 第 19C 圖·利用 C-FGFPAHVFIDWLQSLN〔p4474-KLH/ 銘〕免疫’對注射擬抗原決定位最小滴定量之胜肽ELISA示 意圖。 第19d圖：抗蛋白ELISA示意圖。利用3〇yg之結合 KLH且以鋁為佐劑之標識抗原決定位注射小鼠3次。稀釋 小鼠血清〔從單一小鼠〕為i : 1〇〇，並於塗佈純化之兔 CETP之ELISA板測試。 第19e圖：抗蛋白ELISA示意圖。利用3〇Mg之結合 KLH且以鋁為佐劑之標識抗原決定位注射小鼠3次。稀釋 小鼠血清〔從單一小鼠〕為1 : 100，並於塗佈純化之兔 CETP之ELISA板測試。 【主要元件符號說明】 (無） 200911282 序列表 〈110>亞佛瑞斯研發股份有限公司 (Affiris Forschungs- und Entwicklungs GmbH) <120〉醫藥化合物 (Pharmaceutical Compound) <130〉 PF1389ST <150〉 AT A 4258/2007 <151〉 2007-08-10 <160> 238 <170> Patentln version 3.5 <210〉 1 <211〉 6 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <220〉
<221〉 MISC—FEATURE <222> (1)..(1) 〈223〉Xaa為(Xaa)n及除了 C之外的胺基酸殘基，其中n 為介於0至9之正整數 <220> <221> MISC_FEATURE <222〉(2)., (2) <223〉Xaa為胺基酸殘基選自由 D, A，R, E, S, N, T及G所組成之群 <220> <221〉 MISC—FEATURE <222> (3),, (3) 〈223> Xaa為胺基酸殘基選自由 —61 — 200911282 F，A, W，R, S，L, Q，V及M所組成之群 <220> <221〉 <222〉 <223〉 MISC一FEATURE ⑷.·⑷ Xaa為胺基酸殘基選自由 L，A, S, W，E，R, I及Η所組成之群 <220> ' <221〉 <222〉 <223〉 MISC_FEATURE ⑸··⑸ Xaa為胺基酸殘基選自由 Q，A, H, D, K, R，S及E所組成之群 <220> <221〉 <222> <223> MISC_FEATURE ⑹..⑹ Xaa為(Xaa)m及除了 C之外的胺基酸殘基，其中 為介於0至9之正整數 <400〉 1
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210〉 2 <211〉 ,<212> 、 <213> 7 PRT 人工序列 - <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 2
Ser Tyr His Ala Thr Phe Leu 1 5
〈210〉 3 <211> 7 <212> PRT 62 — 200911282 <213> 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 3
Thr Met Ala Phe Pro Leu Asn 1 5 <210〉 4 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 4
His Tyr His Gly Ala Phe Leu 1 5 <210> 5 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 5
Glu His His Asp lie Phe Leu 1 5 <210〉 6 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 200911282 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 6
Thr Gly Leu Ser Val Phe Leu 1 5 <210〉 7 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 7 Trp Met Pro Ser Leu Phe 1 5 <210〉 8 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 8
Ser Met Pro Trp Trp Phe Phe 1 5 <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 200911282 <220> 〈223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 9
Thr Met Pro Leu Leu Phe Trp 1 5 • <210〉 <211〉 <212〉 <213〉 10 7 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 10
Asp Thr Trp Pro Gly Leu Glu 15 <210〉 11 <211〉 <212> <213> 7 PRT 人工序列 , <220> • <223〉 CETP擬抗原決定位 - <400〉 11
Ser Met Pro Pro lie Phe Tyr 1 5 ,<210> 12 <211> <212> <213〉 7 PRT 人工序列 <220〉 200911282 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 12
Met Pro Leu Trp Trp Trp Asp 1 5 <210〉 ' <211〉 13 7 <212> <213〉 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 13
Ser Met Pro Asn Leu Phe Tyr 1 5 <210〉 <211> 14 7 <212〉 <213> PRT 人工序列 <220> <223〉 \ CETP擬抗原決定位 <400〉 14
Arg Met Pro Pro lie Phe Tyr 1 5 <210> 15 <211〉 <212> <213> 7 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 200911282 <400> 15
Asn Pro Phe Glu Val Phe Leu 1 5 <210〉 16 <211〉 - <212〉 〈213〉 7 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 f <400〉 16
Thr Leu Pro Asn Trp Phe Trp 1 5 <210〉 17 <211〉 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 17
Ser Met Pro Leu Thr Phe Tyr 1 5 <210> <211〉 18 7 <212> 〈213〉 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 200911282 <400> 18
Ser Pro His Pro His Phe Leu 1 5 <210〉 19 <211> 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 19
Asn Phe Met Ser lie Gly Leu 1 5 <210〉 20 <211> 7 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 20
Ser Gin Phe Leu Ala Ser Leu 1 5 <210> 21 〈211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 21 200911282
Trp Ser Trp Pro Gly Leu Asn 1 5 <210> 22 <211〉 - <212〉 <213> 7 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 22 lie Ala Trp Pro Gly Leu Asp 1 5 <210> 23 <211> <212> <213> 7 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 23
Ser Lys Phe Met Asp Thr Leu 1 5 <210> 24 <211〉 <212> <213〉 7 PRT 人工序列 <220> 〈223〉 CETP擬抗原決定位 〈400〉 24 200911282
Ser Met Pro Met Val Phe Tyr 1 5 <210〉 25 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 25
Tyr Glu Trp Val Gly Leu Met 1 5 <210> 26 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 26
Lys Gly Phe Leu Asp His Leu 1 5 <210> 27 〈211〉 12 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 27
His Gin Ser Asp Asp Lys Met Pro Trp Trp Phe Phe —70 — 200911282 1 5 10 <210> 〈211〉 <212〉 <213〉 28 12 PRT 人工序列 <220> ' <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 28
Tyr Val Trp Gin Asp Pro Ser Phe Thr Thr Phe Phe 1 5 10 <210> 29 <211〉 <212〉 <213〉 12 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 29
Tyr Val Trp Gin Asp Pro Ser Phe Thr Thr Phe Phe 1 5 10 - <210> 〈211> <212> <213> 30 12 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 30
Leu Pro Gin Thr His Pro Leu His Leu Leu Glu Asp 1 5 10 —71 — 200911282 <210〉 31 <211〉 12 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 31
Gly Pro Val Ser lie Tyr Ala Asp Thr Asp Phe Leu 1 5 10 <210〉 32 <211〉 12 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 32 Asp Ser Asn Asp Thr Leu Thr Leu Ala Ala Phe Leu 1 5 10 〈210〉 33 <211> 12 〈212〉 PRT 〈213〉 人工序列 〈220〉 〈223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 33 Asn Gly Ser Pro Ala Leu Ser His Met Leu Phe Leu 1 5 10 72 — 200911282 <210> 34 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 34
Thr Asp Tyr Asp Pro Met Trp Val Phe Phe Gly Tyr 1 5 10 <210〉 35 <211〉 12 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 35 lie Phe Pro Leu Asp Ser Gin Trp Gin Thr Phe Trp 1 5 10 <210〉 36 <211> 12 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 36
Asn Glu Ser Met Pro Asp Leu Phe Tyr Gin Pro Ser 1 5 10 ——73 — 200911282 <210> 37 〈211〉 12 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220> 〈223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 37
Asp Trp Gly Asp Lys Tyr Phe Ser Ser Phe Trp Asn 1 5 10 <210> 38 <211〉 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 38
Val Ser Ala Tyr Asn Asn Val 1 5 〈210〉 39 <211> 7 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 39
Trp Pro Leu His Leu Trp Gin 1 5 <210> 40 -—74 — 200911282 <211〉 17 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 40
Cys Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu 15 10 15
Ser <210> 41 <211〉 6 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <220>
〈221> MISC—FEATURE <222> (1)..(1)
<223〉Xaa 為 P，Y，T 或 K <220> 〈221> MISC—FEATURE <222> (2)., (2) <223〉Xaa為除了 C之外的胺基酸殘基 <220〉 <221〉 MISC_FEATURE <222〉(4).. (4) 〈223> Xaa 為 Y, L, Η, V，T, I 或 F <220>
<221> MISC_FEATURE 200911282 <222> (5)..(5) <223〉Xaa 為 Y，I，P，L, Q, S，R, T，F 或 A <220>
<221〉 MISC—FEATURE <222〉 （6)..(6) 〈223〉Xaa 為 A, W, V，Q，L，S, I，R 或 T <400〉 41
Xaa Xaa His Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 42 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <220>
<221> MISC_FEATURE 〈222〉（2)..(2) 〈223〉Xaa為選自由G，A, F, Y及K所組成之群 <220> 〈221〉 MISC—FEATURE 〈222〉（3)..(3) <223〉F為(F)o,其中o為0或1 <220〉 <221> MISC_FEATURE 〈222〉(5).. (5) <223〉Xaa為選自由E, Y, A, Q, K及S所組成之群 <220> <221〉 MISC_FEATURE <222〉 (7).. (7) <223〉Xaa為選自由H，V, L, F及I所組成之群 ——76—— 200911282 <220〉 <221> MISC_FEATURE <222〉 （8)·.(8) 〈223> Xaa為選自由L，W, S，I，F及Y所組成之群 <220〉 <221〉 MISC—FEATURE <222〉（9). _ (9)
<223〉Xaa 為 V，Τ, F 或 I <220〉 <221> MISC_FEATURE <222〉 (11)..(11) <223〉Xaa為胺基酸殘基選自由 F，A，W，R，S，L，Q，V及Μ所組成之群 <220〉 <221〉 MISC—FEATURE <222〉 （12)..(12) 〈223> Xaa為胺基酸殘基選自由 L，A, S, W, E，R, I及Η所組成之群 <220> <221> MISC_FEATURE <222〉 （13)..(13) <223〉Xaa為胺基酸殘基選自由 Q, A, H，D, K，R，S及E所組成之群 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) 〈223> Xaa 為 S 或 Y <220> <221〉 MISC—FEATURE <222〉 （15)..(15)
<223〉Xaa 為 L, A 或 I <220〉 <221〉 MISC—FEATURE <222> (16).. (16)
<223〉Xaa 為 S，N 或 T —77—— 200911282 <400〉 42
Phe Xaa Phe Pro Xaa His Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 15 10 15 <210> 43 <211〉 7 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <220〉
<221〉 MISC—FEATURE <222〉（1)..(1) 〈223〉Xaa為選自由D，S，N，T及G所組成之群 <220〉 <221〉 MISC—FEATURE <222> (4). · (4) <223〉Xaa為選自由Q，D, K，R，S及E所組成之群 <220〉 <221〉 MISC一FEATURE <222〉（5) ·. (5) <223〉Xaa 為 S 或 T . <220> <221〉 MISC一FEATURE <222〉 (7).. (7) <223〉Xaa為除了 C之外的胺基酸殘基，較佳選自由 S, T，A, M，F及W所組成之群 <400> 43
Xaa Phe Leu Xaa Xaa Leu Xaa 1 5 <210> 44 —78 — 200911282 <211> 7 〈212〉 PRT 〈213〉 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 44
Ser Ser Leu Glu Leu Phe Leu 1 5 <210> 45 <211〉 7 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 45
Ser Phe Leu Asp Thr Leu Thr 1 5 <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 46
Asn Phe Leu Lys Thr Leu Ser 1 5 〈210〉 47 <211> 7 200911282 <212〉 PRT <213> 人工序列 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 47
Asp Phe Leu Arg Thr Leu Thr ' 1 5 <210〉 <211〉 48 7 f <212〉 <213〉 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 48
Ala Phe Leu Asp Thr Leu Val 1 5 <210> 49 <211> : <212〉 <213> 7 PRT 人工序列 - 〈220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 49
Thr Phe Leu Ser Ser Leu Ala 1 5
<210> 50 <211> 7 <212> PRT 200911282 <213> 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 50
Gly Phe Leu Asp Ser Leu Met 1 5 <210〉 51 <211〉 7 <212> PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 51
Ser Pro His Pro His Phe Leu 1 5 <210〉 52 <211> 7 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 52
Ser Asn Phe Leu Lys Thr Leu 1 <210〉 53 <211〉 7 <212> PRT <213〉 人工序列 200911282 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 53 Thr Gly Phe Leu Ala Thr 1 5 <210〉 54 <211> 7 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 54 Ser Asp Phe Leu Arg Ala 1 5 <210> 55 <211> 12 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400> 55 Ser Ala Asn Pro Arg Asp 1 5 〈210〉 56 <211> 12 <212> PRT <213> 人工序列 10 82 _ 200911282 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 56 Arg Met Phe Pro Glu Ser Phe Leu Asp Thr Leu Trp 1 5 10 <210〉 57 <211〉 12 <212> PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 57 Thr lie Tyr Asp Ser Phe Leu Asp Ser Leu Ala Ser 1 5 10 〈210〉 58 <211> 12 <212〉 PRT <213> 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 〈400〉 58 Lys Pro Tyr Leu Leu Lys Asp Phe Leu Glu Ala Leu 1 5 10 <210〉 59 <211> 12 〈212〉 PRT <213> 人工序列 〈220〉 83 - 200911282 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 59
Ala Met Gly Pro Tyr Asp Ala Leu Asp Leu Phe Leu 1 5 10 <210〉 60 <211〉 12 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 60
Thr Trp Asn Pro lie Glu Ser Phe Leu Glu Ser Leu 1 5 10 <210> 61 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 61
Gin Tyr Gin Thr Pro Leu Thr Phe Leu Glu Ala Leu 1 5 10 <210> 62 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 ——84—— 200911282 <400> 62
Arg His lie Ser Pro Ala Thr Phe Leu Glu Ala Leu 1 5 10 ' 〈210〉 63 <211> 12 ~ <212〉 <213> PRT 人工序列 ' 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 63
His Thr Asp Ser Phe Leu Ser Thr Phe Tyr Gly Asp 1 5 10 <210> 64 <211〉 <212> <213〉 12 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 i. ’ <400〉 64
Ala Asp Ser Thr Phe Thr Ser Phe Leu Gin Thr Leu 1 5 10 <210> 65 <211〉 12 <212〉 <213〉 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 85 — 200911282 <400> 65
Gly Pro Val Ser lie Tyr Ala Asp Thr Asp Phe Leu 1 5 10 <210〉 66 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 66
Asp Ser Asn Asp Thr Leu Thr Leu Ala Ala Phe Leu 1 5 10 <210〉 67 〈211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 67
Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Leu 1 5 10 〈210〉 68 <211> 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 68 —86 — 200911282
Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Tyr 1 5 10 <210〉 69 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 69
Leu Pro Gin Thr His Pro Leu His Leu Leu Glu Asp 1 5 10 <210> 70 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 70
He Pro Tyr His His Leu Val Asp Gin Leu His His 1 5 10 〈210〉 71 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 71 87 200911282
Tyr Pro Tyr His Val Gin Val Asp Val Leu Gin Asn 1 5 10 〈210〉 72 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 72
He Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Leu 1 5 10 <210> 73 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 73
Glu Tyr Ala His His Thr Ser Leu Asp Leu Arg Gin 1 5 10 〈210〉 74 <211〉 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 74
Glu Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg lie Gin Ala ——88—— 200911282 1 5 10 <210> 75 〈211〉 12 〈212〉 <213> PRT 人工序列 <220〉 ' <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 75
Ala Thr Pro Ser His Leu lie lie Asp Arg Ala Gin ， 1 5 10 <210〉 <211〉 <212〉 <213> 76 12 PRT 人工序列 ’ 1 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 76
Ala Pro Lys His Leu Tyr Ala Asp Met Ser Gin Ala 1 5 10 ' 〈210> 〈211> <212> 〈213> 77 12 PRT 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 77
Phe Lys Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin 1 5 10 —89 — 200911282 <210〉 78 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 78
Met Pro Ala His Leu Ser Arg Asp Leu Arg Gin Ser 1 5 10 〈210〉 79 <211〉 12 <212〉 PRT .<213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 79
Asn Pro Lys His Tyr Ser lie Asp Arg His Gin Ala 1 5 10 <210> 80 <211> 12 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 80
Ser Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Ala Gin Ala 1 5 10 —9〇 — 200911282 <210> 81 <211> 12 〈212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 81
Thr Pro Phe His Phe Ala Gin Asp Ser Trp Gin Trp 1 5 10 <210〉 82 <211> 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 82
Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Leu Leu Ser 1 5 10 <210〉 83 <211〉 14 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 83
Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Ser Leu Ser 1 5 10 —91 — 200911282 <210〉 84 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 84
Gly Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Leu Leu 1 5 10 <210〉 85 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 85
Gly Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Ser Leu 1 5 10 <210〉 86 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 〈220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 86
Phe Gly Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 87 92 — 200911282 <211〉 16 <212〉 <213〉 PRT 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 ' <400〉 87
Phe Gly Phe Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 / <211> <212〉 <213〉 8,8 12 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 88
Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Tyr 1 5 10 <210> ' <211> ' <212> <213> 89 13 PRT 人工序列 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 〈400〉 89
Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Tyr Leu 1 5 10 <210〉 <211> 90 14 93 — 200911282 〈212〉 PRT 〈213〉 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 90
Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Tyr Leu Ser ' 1 5 10 <210〉 <211> <212〉 <213〉 91 13 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 91
Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Ser Leu 1 5 10 <210> <211〉 <212〉 \ - <213> 92 14 PRT 人工序列 ' <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 92
Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Ser Leu Ser
1 5 10 <210> 、 <211> <212> 93 14 PRT 94—— 200911282 <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 93
Gly Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Tyr Leu 15 10 <210〉 94 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉（ΈΤΡ擬抗原決定位 <400> 94
Gly Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Ser Leu 15 10 <210> 95 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 95
Phe Gly Leu Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 96 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 —95 — 200911282 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 96
Phe Gly Phe Pro Gly His Leu lie Trp Asp Ser Leu His Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> 97 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 97
Leu Pro Gin Thr His Pro Leu His Leu Leu Glu Asp 1 5 10 <210> 98 <211> 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 98 lie Pro Tyr His His Leu Val Asp Gin Leu His His 1 5 10 〈210〉 99 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 96 — 200911282 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 99 lie Pro Tyr His His Leu Val Asp Gin Leu His Leu Ser 1 5 10 <210> 100 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 100 lie Pro Tyr His His Leu Val Asp Gin Leu His Ser Leu Ser 1 5 10 <210〉 101 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 101
Phe Gly lie Pro Tyr His His Leu Val Asp Gin Leu His His Leu Ser 15 10 15 <210> 102 <211> 16 <212> PRT 〈213>人工序列 一 97 — <220〉 200911282 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 102
Phe Gly Phe Pro Tyr His His Leu Val Asp Gin Leu His Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 103 <211> 12 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 103 Tyr Pro Tyr His Val Gin Val Asp Val Leu Gin Asn 1 5 10 <210〉 104 <211〉 14 <212> PRT 〈213〉 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 104 Tyr Pro Tyr His Val Gin Val Asp Val Leu Gin Asn Leu Ser 1 5 10 <210> 105 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉 人工序列 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 98—— 200911282 <400> 105
Tyr Pro Tyr His Val Gin Val Asp Val Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 • <210> 106 <211> ' <212〉 <213〉 16 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 .f <400〉 106
Phe Gly Tyr Pro Tyr His Val Gin Val Asp Val Leu Gin Asn Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 107 <211> <212> 〈213〉 16 PRT 人工序列 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 > : <400> 107
Phe Gly Phe Pro Tyr His Val Gin Val Asp Val Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 108 <211> 〈212〉 <213〉 12 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 99 — 200911282 <400〉 108 lie Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Leu 1 5 10 <210> 109 - <211> 14 <212〉 * <213〉 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 , <400〉 109 lie Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Leu Leu Ser 1 5 10 <210> 110 <211〉 14 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 110 lie Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Ser Leu Ser - 1 5 10 <210> 111 <211> <212> <213> 14 PRT 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 111 100 200911282
Gly lie Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Leu Leu 1 5 10 〈210〉 112 f<211> 16 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 112
Phe Gly lie Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Leu Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 113 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 113
Phe Gly Phe Pro Ser His His Leu Gin Asp Ser Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 114 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 114 101 - 200911282
Glu Tyr Ala His His Thr Ser Leu Asp Leu Arg Gin 1 5 10 <210> <211> 〈212〉 ' <213〉 115 12 PRT 人工序列 ' <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 115
Glu Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg lie Gin Ala 1 5 10 <210> <211> <212〉 <213〉 116 14 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 116
Glu Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg lie Gin Ala Leu Ser 1 5 10 〈210> <211> <212> <213〉 117 14 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 117
Glu Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg lie Gin Ser Leu Ser —102 — 200911282 <210> 118 <211> 14 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 118
Gly Glu Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg He Gin Ala Leu 1 5 10 <210> 119 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 119
Phe Gly Glu Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg lie Gin Ala Leu Ser 15 10 15 <210〉 120 〈211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 120
Phe Gly Phe Pro Leu His Phe Arg Ser Asp Arg He Gin Ser Leu Ser 15 10 15 —103 — 200911282 <210> 121 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 121
Ala Pro Lys His Leu Tyr Ala Asp Met Ser Gin Ala 1 5 10 〈210〉 122 <211> 14 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 122
Ala Pro Lys His Leu Tyr Ala Asp Met Ser Gin Ala Leu Ser 1 5 10 <210〉 123 <211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 123
Ala Pro Lys His Leu Tyr Ala Asp Met Ser Gin Ser Leu Ser 1 5 10 一 104 —— 200911282 <210> 124 <211〉 <212〉 <213〉 14 PRT 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400> 124
Gly Ala Pro Lys His Leu Tyr Ala Asp Met Ser Gin Ala Leu 1 5 10 <210> 125 <211> <212> <213〉 16 PRT 人工序列 <220> 〈223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 125
Phe Gly Phe Pro Lys His Leu Tyr Ala Asp Met Ser Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 126 <211> 12 ' <212〉 <213〉 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 126
Met Pro Ala His Leu Ser Arg Asp Leu Arg Gin Ser 1 5 10 —105 — 200911282 <210〉 127 <211> 13 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223> CETP擬抗原決定位 <400> 127
Met Pro Ala His Leu Ser Arg Asp Leu Arg Gin Ser Leu 1 5 10 <210〉 128 〈211〉 14 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 128
Met Pro Ala His Leu Ser Arg Asp Leu Arg Gin Ser Leu Ser 1 5 10 <210〉 129 <211> 14 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 129
Gly Met Pro Ala His Leu Ser Arg Asp Leu Arg Gin Ser Leu 1 5 10 <210> 130 106 — 200911282 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 130
Phe Gly Phe Pro Ala His Leu Ser Arg Asp Leu Arg Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 131 <211> 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 131
Asn Pro Lys His Tyr Ser lie Asp Arg His Gin Ala 1 5 10 〈210〉 132 〈211〉 12 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 132
Thr Pro Phe His Phe Ala Gin Asp Ser Trp Gin Trp 1 5 10 〈210〉 133 <211〉 14 —107 200911282 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 133
Thr Pro Phe His Phe Ala Gin Asp Ser Trp Gin Trp Leu Ser 15 10 <210〉 134 <211> 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 134
Thr Pro Phe His Phe Ala Gin Asp Ser Trp Gin Ser Leu Ser 1 5 10 <210〉 135 <211〉 14 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 135
Gly Thr Pro Phe His Phe Ala Gin Asp Ser Trp Gin Trp Leu 1 5 10 <210〉 136
<211> 16 〈212〉 PRT —108 — 200911282 <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 136
Phe Gly Phe Pro Phe His Phe Ala Gin Asp Ser Trp Gin Ser Leu Ser 1 5 <210〉 137 <211〉 10 〈212〉 PRT <213> 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 137
Ala Cys Ser Phe Ala Tyr Leu Tyr Arg Cys 1 5 <210〉 138 <211〉 10 <212> PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 138
Ala Cys Phe Met Gly Asp Lys Trp Val Cys 1 <210> 139 <211> 10 〈212〉 PRT <213> 人工序列 109 — 200911282 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 139
Ala Cys Val Leu Tyr Pro Lys Ala lie Cys 1 5 10 <210> 140 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 140 Ala Cys Tyr Met Gly Gin Gin Phe Val Cys 1 5 10 <210〉 141 <211〉 10 〈212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 141 Ala Cys Leu Thr Ala Tyr Leu His Trp Cys 1 5 10 <210> 142 <211〉 10 <212〉 PRT <213〉 人工序列 no — 200911282 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 142
Ala Cys Thr Leu Phe Pro Val Ala Tyr Cys 1 5 10 <210> 143 <211> 10 〈212〉 PRT <213〉 人工序列 〈220〉 〈223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 143
Ala Cys Trp Leu Phe Pro Tyr Ala His Cys 1 5 10 <210> 144 <211〉 10 <212> PRT <213〉 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 144
Ala Cys Lys Ser lie Asn Met Trp Leu Cys 1 5 10 <210> 145 <211〉 10 <212〉 PRT <213> 人工序列 〈220〉 111 — 200911282 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 145
Ala Cys Gin Thr lie Asn Arg Trp Leu Cys 1 5 10 <210> 146 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 146
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 147 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 147
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 〈210〉 148 <211〉 13 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 —112 — 200911282 <400> 148
Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu 1 5 10 ' <210> 149 <211〉 ' <212〉 <213〉 16 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 149
Ala Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211> <212> <213〉 150 16 PRT 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 \ ^ <400> 150
Phe Ala Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211> <212〉 <213〉 151 16 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 —113 — 200911282 <400> 151
Phe Gly Ala Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 152 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 152
Phe Gly Phe Ala Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 153 〈211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 153
Phe Gly Phe Pro Ala His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 154 <211〉 16 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 154 一 114 200911282
Phe Gly Phe Pro Glu Ala Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 155 〈211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 155
Phe Gly Phe Pro Glu His Ala Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 156 <211〉 16 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 156
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Ala Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 157 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 157 —115 一 200911282
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Ala Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 158 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 158
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Ala Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 159 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 159
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Ala Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 〈210〉 160 <211〉 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 160
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Ala Gin Ser Leu Ser —116 — 200911282 15 1 5 10 <210〉 161 <211> 16 〈212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 161
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Ala Ser Leu Ser 15 10 15 〈210〉 162 <211> 16 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 162
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ala Leu Ser 15 10 15 <210〉 163 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 163
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Ala Ser 1 5 10 15 —117 — 200911282 <210> 164 <211> 16 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 164
Phe Gly Phe Pro Glu His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ala 1 5 10 15 <210> 165 <211> 16 〈212〉 PRT 〈213V人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 165
Phe Ala Phe Pro Ala His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ala Leu Ala 1 5 10 15 <210〉 166 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 166
Ala Ala Phe Pro Ala His Leu Leu Ala Asp Phe Leu Gin Ala Leu Ala 15 10 15 —118 —— 200911282 <210〉 167 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223> CETP擬抗原決定位 <400> 167
Ser Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Ala Gin Ala 1 5 10 <210> 168 〈211〉 14 〈212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 168
Ser Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Ala Gin Ala Leu Ser 1 5 10 〈210〉 169 〈211〉 14 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 169
Ser Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Ala Gin Ser Leu Ser 1 5 10 —119 — 200911282 <210〉 170 <211〉 14 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 170
Gly Ser Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Ala Gin Ala Leu 1 5 10 <210> 171 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 171
Phe Gly Phe Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Ala Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 172 '<211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 172
Phe Gly Phe Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Trp Ala Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 173 —120 — 200911282 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 173
Phe Gly Phe Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Arg Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> 174 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 174
Phe Gly Phe Pro Gin His Leu Thr Thr Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 175 <211〉 12 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 175
Ala Thr Pro Ser His Leu lie He Asp Arg Ala Gin 1 5 10 <210> 176 <211> 15 121 — 200911282 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220> 〈223> CETP擬抗原決定位 <400> 176
Ala Thr Pro Ser His Leu lie lie Asp Arg Ala Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 177 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 177
Phe Gly Phe Pro Ser His Leu lie lie Asp Arg Ala Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 178 〈211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 178
Phe Gly Phe Pro Ser His Leu lie lie Asp Trp Ala Gin Ser Leu Ser 15 10 15 〈210〉 179 <211〉 16 <212〉 PRT 122 — 200911282 <213〉 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 179
Phe Gly Phe Pro Ser His Leu lie lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 180 <211> <212〉 <213> 16 PRT 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 180
Phe Gly Phe Pro Ser His Leu lie lie Asp Trp Ser Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211〉 <212〉 1, <213> 181 16 PRT 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 181
Phe Ala Thr Pro Ser His Leu lie lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211〉 <212> <213> 182 12 PRT 人工序列 123 — 200911282 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 182
Phe Lys Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin 1 5 10 <210〉 183 <211〉 15 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 183
Phe Lys Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 184 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 184
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser He Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 185 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 124 — 200911282 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 185
Ala Gly Phe Pro Ala His Val Ser He Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser _ 1 5 10 15 <210> <211〉 <212> <213〉 186 16 PRT 人工序列 {' <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 186
Phe Ala Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211> <212〉 <213> 187 16 PRT 人工序列 i <220〉 ' <223〉 CETP擬抗原決定位 ' <400〉 187
Phe Gly Ala Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 <211> <212> <213〉 <220> 188 16 PRT 人工序列 125 ~ 200911282 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 188
Phe Gly Phe Ala Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 189 <211〉 16 <212> PRT 〈213>人工序列 <220〉 .<223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 189
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser Ala Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 〈210〉 190 <211〉 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 〈400> 190
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ala Leu Ser 15 10 15 <210> 191 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 —126 — 200911282 <400> 191
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ala 1 5 10 15 <210> 192 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 192
Phe Ala Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ala Leu Ala 15 10 15 <210〉 193 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 193
Phe Gly Phe Ala Ala His Val Ser He Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 194 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 —127 — 200911282 <400〉 194
Phe Gly Phe Phe Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 195 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 195
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Arg Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 196 <211> 16 〈212〉PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 196
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Glu Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 197 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 197 —128 — 200911282
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Asn Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 <211> ' <212> . <213> 198 16 PRT 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 198
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu His Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211> 〈212〉 <213〉 199 16 PRT 人工序列 <220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400> 199
Ala Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211〉 <212> <213〉 200 16 PRT 人工序列 〈220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 200 —129 — 200911282
Pro Gly Phe Pro Ala His Val Ser He Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 201 <211> <212> ' <213〉 16 PRT 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 201
Trp Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211〉 <212〉 <213〉 202 16 PRT 人工序列 <220〉 〈223> CETP擬抗原決定位 <400〉 202
Phe Ala Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 <211〉 <212> <213> 203 16 PRT 人工序列 <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 203
Phe Ser Phe Pro Ala His Val Ser He Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser —130 —— 200911282 1 5 10 15 〈210〉 〈211〉 <212> <213> 204 16 PRT 人工序列 . 〈220〉 <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 204
Phe Tyr Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> <211> <212〉 <213〉 205 16 PRT 人工序列 <220> <223> CETP擬抗原決定位 <400〉 205
Phe Asp Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser ί 1 5 10 15 <210〉 <211> <212> <213〉 206 16 PRT 人工序列 〈220〉 <223> CETP擬抗原決定位 <400> 206
Phe Gly Ala Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 —131 — 200911282 <210> 207 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 207
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Leu Leu Ser 15 10 15 <210〉 208 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 208
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Trp Leu Ser 15 10 15 <210〉 209 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 209
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Asn Leu Ser 15 10 15 一 132 — 200911282 <210> 210 <211> <212> <213〉 16 PRT 人工序列 _ <220> ' <223> CETP擬抗原決定位 <400> 210
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser He Asp Trp Leu Gin Thr Leu Ser 1 5 10 15 /. 〈210> <211〉 <212〉 <213> 211 16 PRT 人工序列 〈220> <223> CETP擬抗原決定位 <400> 211
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Tyr Leu Ser 1 5 10 15 ' <210〉 <211> <212> <213〉 212 16 PRT 人工序列 <220> 〈223> CETP擬抗原決定位 <400〉 212
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser lie Ser 15 10 15 ——133—— 200911282 <210〉 213 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 213
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Thr 15 10 15 <210> 214 〈211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 214
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Tyr 1 5 10 15 <210〉 215 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 215
Phe Ala Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ala Leu Ala 15 10 15 <210〉 216 —134 — 200911282 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 216
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Arg Ala Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 217 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 217
Phe Gly Phe Pro Thr His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 218 <211〉 16 ’ <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 218
Phe Gly Phe Pro Phe His Val Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 〈210〉 219 <211〉 16 —135 — 200911282 〈212〉 PRT <213〉 人工序列 <220〉 <223> CETP擬抗原決定位 〈400〉 219
Phe Gly Phe Pro Ala His lie Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 <211> * <212〉 <213〉 220 16 PRT 人工序列 <220> 〈223〉 CETP擬抗原決定位 〈400〉 220
Phe Gly Phe Pro Ala His lie lie lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210〉 <211〉 : <212〉 ' <213〉 221 16 PRT 人工序列 ' <220> <223〉 CETP擬抗原決定位 <400〉 221
Phe Gly Phe Pro Ala His Leu Thr Thr Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser
1 5 10 15 <210〉 <211〉 <212> 222 16 PRT 136 — 200911282 〈213>人工序列 <220> 〈223> CETP擬抗原決定位 <400〉 222
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Phe lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 223 <211〉 16 <212> PRT 〈213>人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 223
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Tyr He Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 224 <211> 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 224
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser Leu Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 225 <211> 16 <212〉 PRT 〈213>人工序列 137 — 200911282 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 225
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser Ala Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 226 〈211〉 14 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 226
Thr Pro Thr His Tyr Tyr Ala Asp Phe Ser Gin Ser Leu Ser 1 5 10 <210〉 227 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 227
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Trp Ser Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 228 <211〉 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 138 — 200911282 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 228
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser lie Asp Phe Ser Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 229 <211〉 16 <212〉 PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 229
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Trp lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> 230 <211〉 16 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 230
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Phe lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Asn 1 5 10 15 <210〉 231 <211〉 16 <212> PRT 〈213>人工序列 —139 — <220〉 200911282 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 231
Phe Gly Phe Pro Ala His Phe Ser lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 232 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 232
Phe Gly Phe Pro Ala His Val Ser Phe Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 1 5 10 15 <210> 233 <211〉 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 233
Phe Gly Phe Pro Glu His Val Phe lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210> 234 〈211〉 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 —~ 140 — 200911282 <400> 234
Asp Phe Gly Phe Pro Ala His Val Phe lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu 15 10 15
Ser <210> 235 <211> 17 <212> PRT 〈213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400> 235
Asp Phe Gly Phe Pro Ser His Leu lie lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu 15 10 15
Ser <210> 236 <211> 17 <212〉 PRT 〈213>人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 236
Asp Phe Gly Phe Pro Ala His Val Tyr lie Asp Trp Leu Gin Ser Leu 15 10 15 —141 — 200911282
Ser <210> 237 <211> 16 〈212〉 PRT <213〉人工序列 <220〉 〈223〉CETP擬抗原決定位 <400> 237
Phe Gly Phe Pro Gin His Leu Phe Thr Asp Trp Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 <210〉 238 <211> 16 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉CETP擬抗原決定位 <400〉 238
Phe Gly Phe Pro Lys His Leu Leu Val Asp Phe Leu Gin Ser Leu Ser 15 10 15 —142 —

Claims (1)

  1. 200911282 十、申請專利範圍： 1、-種包含胺基酸序列⑹似送而私之醫藥化合物之 使用’其中Zl為除了 c之外的胺基酸殘基，X!為胺基 酸殘基選自由D、A、R、E、S、N、MG_4 ，x2為胺基酸殘基選自由 及μ所組成之群，xs為胺基酸殘基選自由l、a、s、 W、E、R、I及Η所組成之群，&為胺基酸殘基選自由 q、a、h、d、k、r、s&e所組成之群，&為除了 c 之外的胺基酸殘基，η為介於0至1〇之正整數，瓜為 介於0至3之正整數； 該醫藥化合物不為或不包含一 4單體至16單體之膽固 醇酯轉移蛋白〔CETP〕多肽片段或CETp抗原決定位 ，該醫藥化合物具有與抗體結合之能力，該抗體對天然 CETP醣蛋白有專一性；或者 該醫藥化合物包含一胺基酸序列選自由SYHATFL、 TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、TGLSVFL、 WMPSLFY、SMPWWFF、TMPLLFW、DTWPGLE、 SMPPIFY、MPLWWWD、SMPNLFY、RMPPIFY、 NPFEVFL、TLPNWFW、SMPLTFY、SPHPHFL、 NFMSIGL、SQFLASL、WSWPGLN、IAWPGLD、 SKFMDTL、SMPMVFY、YEWVGLM、KGFLDHL、 HQSDDKMPWWFF 、 YVWQDPSFTTFF YVWQDPSFTTFF 、 LPQTHPLHLLED 、 GPVSIYADTDFL 、 DSNDTLTLAAFL 、 —143 — 200911282 NGSPALSHMLFL 、 TDYDPMWVFFGY 、 IFPLDSQWQTFW 、 NESMPDLFYQPS 、 DWGDKYFSSFWN、VSAYNNV 及 WPLHLWQ 所組成 之群，以製備預防及/或治療動脈硬化' 動脈硬化危險 疾病及動脈硬化後遺症之藥物。 2、依申請專纖圍第丨項所述之㈣化合物之使用，其特 徵在於該醫藥化合物為包含5至16個胺基酸殘基之多 肽0 3、 依申請專利範· i或2項所述之醫藥化合物之使用， 其特徵在於η為7、8或9，Ζι為c以外之胺基酸殘基， 或選自由F、G、F、A、P'W、Y、s、g、d、l、ek 、^^^及熥所組成之群’較佳選自由卜…卜八、 P、Y、T、S、G、K及D所組成之群，及&為選自由s 、^，^、丁 +…所組成之群。 4、 依申請專利範圍第3項所述之醫藥化合物之使用， =於物自由d、a、R、ML所組成之群，： 選自由F、A、W、Q及R所組成之群，义係選自^ 及s所組成之群，及&係選自由q、^h所組成 5、 依申請專利_第4項所述之醫藥化合 徵在於又1為1)，：^2為選自由]? n 用，，、特 為L或8,及二:⑽所組— 6、 依申請專利_第5項所述之醫藥化合物之使用 徵在於該醫藥化合物包含 皮、特 FX8(F)~ —144 —* 200911282 〇、八+ ¥及尺所組成之群，迅為選自由£小 、κ及S所組成之群’Χι。為選自由H、V L、F及 組成之群’ X】1為選自由τ p ν法 卜？及¥所組成之群 » Χ12 為 V、T、F 或 4l，X5為S或丫，&為]^、八或1， X7為S、N或丁’及以^或卜 7、 依申請專利範圍第〗或2項所述之醫藥化合物之使用， 其特徵在於該醫藥化合物較佳包含胺基酸序列 XAXAXsX^，其中 &為選自由 D、s、N、T&Gm 組成之群，X2為F，x3為L，x^選自由q、d、k、r 、8及£所組成之群’又5為8或1[，：^為1^，及又7為匸 以外之胺基酸殘基’較佳選自由S、T、A、M、F&W所 組成之群。 8、 依申請專利範圍第1或2項所述之醫藥化合物之使用， 其特徵在於該胺基酸序列係選自由SSLELFL、 SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV、TFLSSLA 、GFLDSLM、SPHPHFL、SNFLKTL、TGFLATL、 SDFLRAL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLW、 TIYDSFLDSLAS 、 KPYLLKDFLEAL 、 AMGPYDALDLFL 、 TWNPIESFLESL 、 QYQTPLTFLEAL ' RHISPATFLEAL' HTDSFLSTFYGD 、 ADSTFTSFLQTL 、 GPVSIY-ADTDFL 、 DSNDTLTLAAFL 、 TPTHYYADFSQL 、 LPGHLIWDSLHY 、 LPQTHPLHLLED 、 IPYHHLVDQLHH 、 YPYHVQVDVLQN 、 —145 — 200911282 IPSHHLQDSLQL' E YAHHTSLDLRQ > EPLHFRSDRIQA 、 ATPSHLIIDRAQ 、 APKHLYADMSQA 、 FKPAHVSIDWLQ 、 MPAHLSRDLRQS 、 NPKHYSIDRHQA 、 SPQHLTTDRAQA 、 TPFHFAQDSWQW 、 TPTHYY-ADFSQLLS 、 TPTHYYADFSQSLS 、 GTPTHYYADFSQLL 、 GTPTHYYADFSQSL 、 FGTPTHYYADFSQSLS 、 FGFPTHYYADFSQSLS 、LPGHLIWDSLHY 、 LPGHLIWDSLHYL 、 LPGHLIWDSLHYLS 、 LPGHLIWDSLHSL 、 LPGHLIWDSLHSLS 、 GLPGHLIWDSLHYL 、 GLPGHLIWDSLHSL 、 FGLPGHLIWDSLHSLS 、 FGFPGHLIWDSLHSLS 、 LPQTHPLHLLED 、 IPYHHLVDQLHH 、 IPYHHLVDQLHLS 、 IPYHHLVDQLHSLS 、 FGIPYHHLVDQLHHLS、 FGFPYHHLVDQLHSLS、 YPYHVQVDVLQN 、 YPYHVQVDVLQNLS 、 YPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、 FGFPYHVQVDVLQSLS 、 IPSHHLQDSLQL 、 IPSHHLQDSLQLLS 、 IPSHHLQDSLQSLS 、 GIPSHHLQDSLQLL 、 FGIPSHHLQDSLQLLS 、 FGFPSHHLQDSLQSLS 、EYAHHTSLDLRQ 、 EPLHFRSDRIQA 、 EPLHFRSDRIQALS 、 EPLHFRSDRIQSLS 、 GEPLHFRSDRIQAL 、 FGEPLHFRSDRIQALS 、 FGFPLHFRSDRIQSLS 、 — 146 200911282 APKHLYADMSQA 、 APKHLYADMSQSLS FGFPKHLYADMSQSLS MPAHLSRDLRQSL GMPAHLSRDLRQSL NPKHYSIDRHQA 、 TPFHFAQDSWQWLS GTPFHFAQDSWQWL APKHLYADMSQALS 、 GAPKHLYADMSQAL 、 、MPAHLSRDLRQS 、 MPAHLSRDLRQSLS 、 FGFPAHLSRDLRQSLS 、 TPFHFAQDSWQW 、 TPFHFAQDSWQSLS 、 FGFPFHFAQDSWQSLS 、 ACSFAYLYRC、ACFMGDKWVC、ACVLYPKAIC ACYMGQQFVC、ACLTAYLHWC、ACTLFPVAYC、 ACWLFPYAHC ' ACKSINMWLC ' ACQTINRWLC、 FGFPEHLLVDFLQSLS 、FGFPEHLLVDFLQSLS 、 FPEHLLVDFLQSL 、 AGFPEHLLVDFLQSLS 、 FAF-PEHLLVDFLQSLS、 FGFAEHLLVDFLQSLS 、 FGFPEALLVDFLQSLS、 FGFPEH-LAVDFLQSLS、 FGFPEHLLVAFLQSLS 、 FGFPEHLLVDFAQSLS 、 FGFPEHLLVDFLQALS、 FGFPEHLLVDFLQSLA、 AAFPAHLLAD-FLQALA SPQHLTTDRAQALS 、 GSPQHLTTDRAQAL 、 FGAPEHLLVDFLQSLS、 FGFPAHLLVDFLQSLS 、 FGFPEHALVDFLQSLS、 FGFPEHLLADFLQSLS > FGFPEHLLVDALQSLS 、 FGFPEHLLVDFLASLS 、 FGFPEHLLVDFLQSAS、 FAFPAHLLVDFLQALA、 、SPQHLTTDRAQA 、 SPQHLTTDRAQSLS 、 FGFPQHLTTDRAQSLS 、 —147 — 200911282 FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、 FGFPQHLTTDWLQSLS 、 ATPSHLIIDRAQ 、 ATPSHLIIDRAQSLS 、 FGFPSHLIIDRAQSLS 、 FGFPSHLIIDWAQSLS 、FGFPSHLIIDWLQSLS 、 FGFPSHLIIDWSQSLS 、 FATPSHLIIDWLQSLS 、 FKPAHVSIDWLQ 、 FKPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、 FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、 FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、 FGFPAHVSID-WLQALS、FGFPAHVSIDWLQSLA、 FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、 FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、 FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、 FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、 PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS、 FAFPAHVSIDWLQSLS 、FSFPAHVSIDWLQSLS 、 FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、 FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、 FGFPAHVSIDWLQWLS、FGFPAHVSIDWLQNLS、 FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、 FGFPAHVSID-WLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、 FGFPAHVSIDWLQSLY、FAFPAHVSIDWLQALA、 FGFPAHVSIDRAQSLS 、FGFPTHVSIDWLQSLS、 FGFPFHVSIDWLQSLS 、FGFPA-HISIDWLQSLS 、 200911282 FGFPAHIIIDWLQSLS 、FGFPAHLTTDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、 FGFPAHVSLDWLQSLS > FGFPAHVSADWLQSLS ' TPTHYY-ADFSQSLS 、FGFPAHVSIDWSQSLS 、 FGFPAHVSIDFSQSLS 、 FGFPSHIIIDWLQSLS 、 FGFPSHLIIEWLQSLS 、AAFPAHLLADAAQALA、 AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLAD-FLQAAA、 AAAPAHLLVDAAQAAA 、FAFPAHVFIDWLQSLS; FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、 GFPAHVFIDWLQSLS 、 FPAHVFIDWLQSLS 、 PAHVFIDWLQSLS 、 FAFPAHVFIDWLQALA 、 FGFPEHLFVDFLQSLS ' FGFPAHVHIDWLQSLS > FGFPA-HVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、 PGFPAHVFIDWLQLIT FGFPAHVYIDWLQ DFGFPSHLIIDWLQSLS PSHLIIDWLQ 、 、PAHVYIDWLQSLS 、 、 FGFPAHVFIDWLQ 、 ，DFGFPAHVFIDWLQSLN、 PAHVFIDWLQ 、 DFGFPAHVTIDWLQSLN > DFGFPAHVLIDWLQSLN > FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN 及 FGFPAHVFIDWLQSLA 所組成之群。 9、依申請專利範圍第1或2項所述之醫藥化合物之使用， 其特徵在於該醫藥化合物係結合於藥學上可接受之載體 ’特別是KLH〔錄孔戚血藍素〕。 10、依申請專利範圍第1或2項所述之醫藥化合物，其特徵 —149 — 200911282 在於該醫藥化合物配製哺㈣、皮下、皮喊肌肉内 施予。 1卜依申請專利範圍第！或2項所述之醫藥化合物，其特徵 在於該醫藥化合物利用佐劑配製，較佳為氫氧化銘。 12、 依申請專利範圍第1或2項所述之醫藥化合物，其特徵 在於該醫藥化合物被包含O.lng至10mg之含量，較佳 l〇ng至lmg ’特別是iQ〇ng至1〇〇〆窑。 13、 一種胜肽由至少一胺基酸序列所構成，該胺基酸序列選 自由 SYHATFL、TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL 、SSLELFL、TGLSVFL、WMPSLFY、SMPWWFF、 TMPLLFW、DTWPGLE、SMPPIFY、MPLWWWD、 SMPNLFY、RMPPIFY、NPFEVFL、TLPNWFW、 SMPLTF Y、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV 、TFLSSLA、GFLDSLM、SPHPHFL、NFMSIGL、 SQFLASL、SNFLKTL、TGFLATL、WSWPGLN、 IAWPGLD、SKFMDTL、SDFLRAL、SMPMWY、 YEWVGLM 、KGFLDHL 、SANPRDFLETLF 、 RMFPESFLDTLW 、 TIYDSFLDSLAS 、 HQSDDKMPWWFF 、 KPYLLKDFLEAL 、 AMGPYDALDLFL 、 TWNPIESFLESL 、 YVWQDPSFTTFF > QYQTPLTFLEAL > RHISPATFLEAL 、HTDSFLSTFYGD 、 YVWQDPSFTTFF 、 ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL 、NGSPALSHMLFL 、 TDYDPMWVFFGY 、 一 150 — 200911282 IFPLDSQWQTFW 、 NESMPDLFYQPS 、 DWGDKYFSSFWN > VSAYNNV 、WPLHLWQ 、 TPTHYYADFSQL 、 LPGHLIWDSLHY 、 LPQTHPLHLLED 、 IPYHHLVDQLHH 、 YPYHVQVDVLQN 、 IPSHHLQDSLQL 、 EYAHHTSLDLRQ' EPLHFRSDRIQA' ATPSHLIIDRAQ 、APKHLYADMSQA 、FKPAHVSIDWLQ 、 MPAHLSRDLRQS 、 NPKHYSIDRHQA 、 SPQHLTTDRAQA 、 TPFHFAQDSWQW 、 TPTHYYADFSQLLS 、 TPTHYYADFSQSLS 、 GTPTHYYADFSQLL 、 GTPTHYYADFSQSL 、 FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、 LPGHLIWDSLHY 、 LPGHLIWDSLHYL 、 LPGHLIWDSLHYLS 、 LPGHLIWDSLHSL 、 LPGHLIWDSLHSLS 、 GLPGHLIWDSLHYL 、 GLPGHLIWDSLHSL 、 FGLPGHLIWDSLHSLS 、 FGFPGHLIWDSLHSLS 、LPQTHPLHLLED 、 IPYHHLVDQLHH 、 IPYHHLVDQLHLS 、 IPYHHLVDQLHSLS 、 FGIPYHHLVDQLHHLS 、 FGFPYHHLVDQLHSLS 、YPYHVQVDVLQN 、 YPYHVQVDVLQNLS 、 YPYHVQVDVLQSLS 、 FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、 IPSHHLQDSLQL 、 IPSHHLQDSLQLLS 、 IPSHHLQDSLQSLS 、 GIPSHHLQDSLQLL 、 一 151 200911282 FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、 EYAHHTSLDLRQ 、 EPLHFRSDRIQA 、 EPLHFRSDRIQALS 、 EPLHFRSDRIQSLS 、 GEPLHFRSDRIQAL 、 FGEPLHFRSDRIQALS 、 FGFPLHFRSDRIQSLS 、 APKHLYADMSQA 、 APKHLYADMSQALS 、 APKHLYADMSQSLS 、 GAPKHLYADMSQAL 、FGFPKHLYADMSQSLS 、 MPAHLSRDLRQS 、 MPAHLSRDLRQSL 、 MPAHLSRDLRQSLS 、 GMPAHLSRDLRQSL 、 FGFPAHLSRDLRQSLS 、 NPKHYSIDRHQA 、 TPFHFAQDSWQW 、 TPFHFAQDSWQWLS 、 TPFHFAQDSWQSLS 、 GTPFHFAQDSWQWL 、 FGFPFHFAQDSWQSLS 、 ACSFAYLYRC 、 ACFMGDKWVC、ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、 ACLTAYLHWC、ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、 ACKSINMWLC 、 ACQTINRWLC 、 FGFPEHLLVDFLQSLS 、FGFPEHLLVDFLQSLS 、 FPEHLLVDFLQSL 、 AGFPEHLLVDFLQSLS 、 FAFPEHLLVDFLQSLS 、FGAPEHLLVDFLQSLS 、 FGFAEHLLVDFLQSLS 、FGFPAHLLVDFLQSLS、 FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、 FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、 FGFPEHLLVAFLQSLS 、FGFPEHLLVDALQSLS 、 FGFPEHLLVDFAQSLS 、 FGFPEHLLVDFLASLS 、 —152 — 200911282 FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、 FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、 AAFPAHLLAD-FLQALA 、 SPQHLTTDRAQA 、 SPQHLTTDRAQALS 、 SPQHLTTDRAQSLS 、 GSPQHLTTDRAQAL 、FGFPQHLTTDRAQSLS 、 FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、 FGFPQHLTTDWLQSLS 、 ATPSHLIIDRAQ 、 ATPSHLIIDRAQSLS 、 FGFPSHLIIDRAQSLS 、 FGFPSHLIIDWAQSLS 、FGFPSHLIIDWLQSLS 、 FGFPSHLIIDWSQSLS 、FATPSHLIIDWLQSLS 、 FKPAHVSIDWLQ 、 FKPAHVSIDWLQSLS 、 FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、 FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、 FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、 FGFPAHVSID-WLQALS、FGFPAHVSIDWLQSLA、 FAFPAHVSIDWLQALA ' FGFAAHVSIDWLQSLS > FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、 FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、 FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、 PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS、 FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS、 FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、 FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、 FGFPAHVSIDWLQWLS、FGFPAHVSIDWLQNLS、 —153 一 200911282 FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、 FGFPAHVSID-WLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、 FGFPAHVSIDWLQSLY、FAFPAHVSIDWLQALA、 FGFPAHVSIDRAQSLS 、FGFPTHVSIDWLQSLS 、 FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPA-HISIDWLQSLS、 FGFPAHIIIDWLQSLS 、FGFPAHLTTDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、 FGFPAHVSLDWLQSLS ' FGFPAHVSADWLQSLS > TPTHYY-ADFSQSLS 、FGFPAHVWIDWLQSLS 、 FGFPAHVFIDWLQSLN、FGFPAHFSIDWLQSLS、 FGFPAHVSFDWLQSLS > FGFPEHVFIDWLQSLS 、 DFGFPAHVFIDWLQSLS、DFGFPSHLIIDWLQSLS、 DFGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPQHLFTDWLQSLS、 FGFPKHLLVDFLQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、 FGFPAHVSIDFSQSLS 、 FGFPSHIIIDWLQSLS 、 FGFPSHLIIEWLQSLS、AAFPAHLLADAAQALA、 AAFPAHAAAD-FLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、 AAAPAHLLVDAAQAAA 、FAFPAHVFIDWLQSLS; FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、 GFPAHVFIDWLQSLS 、 FPA-HVFIDWLQSLS 、 PAHVFIDWLQSLS 、 FAFPAHVFIDWLQALA 、 FGFPEHLFVDFLQSLS 、FGFPAHVHIDWLQSLS 、 FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、 PGFPAHVFID-WLQLIT 、 PAHVYIDWLQSLS 、 —154 — 200911282 FGFPAHVYIDWLQ 、 FGFPAHVFIDWLQ 、 DFGFPSHLIIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLN、 PSHLIIDWLQ 、 PAHVFIDWLQ 、 DFGFPAHVTIDWLQSLN、DFGFPAHVLIDWLQSLN、 FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPA-HVFIDWLQSLN 及 FGFPAHVFIDWLQSLA 所組成之群。 14 15 -種藥學製劑包含至少-如中請專利範圍第13項 之胜肽。 依申請專利範圍第14項所述之藥學製劑，其特徵在於 該胜肽結合於藥學上可接受之紐，触為咖〔餘 孔戚血藍素〕。
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