TW201420112A - 胜肽、醫藥化合物及該醫藥化合物之使用 - Google Patents

Abstract

本發明關於醫藥化合物用以製備藥物之應用，該藥物係供預防及/或治療動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症。

Description

胜肽、醫藥化合物及該醫藥化合物之使用

本發明係關於動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症之治療及預防。

動脈硬化後遺症，例如周邊動脈血栓、冠心病及腦中風等，在美國、歐洲及亞洲大部分區域仍是主要的死因之一。動脈硬化是一種動脈血管壁的慢性發炎反應，其特徵在於生長因子、細胞素及細胞交互作用之複合交互作用。根據傷害反應假說〔response-to-injury〕，內皮細胞傷害構成該疾病之起始，導致內皮細胞功能異常，誘發細胞交互作用之連鎖反應，而結束於動脈硬化損害之形成。促進該傷害之危險因子，如外因性及內因性之影響均已提出，在統計上與動脈硬化有顯著相關。例如增加的修飾低密度脂蛋白〔LDL〕、a型脂蛋白〔Lp(a)〕、動脈高血壓、糖尿病及高同半胱胺酸症等被列為內皮細胞損傷因子中最重要的因子。因為內皮細胞構成極度動態之屏障，而不是死板的，在內皮細胞功能異常的過程中，除了脂蛋白之通透性增加外，亦發生數種分子的改變。其中分子的改變在單核球、T淋巴球及內皮細胞的交互作用中有決定性的影響。藉由內皮細胞黏著分子的表現，如E、L及P型選擇素〔selectin〕、整合蛋白〔integrin〕、ICMA-1、血管細胞黏著分子1號〔VCAM-1〕、血小板內皮細胞黏著分子1號等，單核球及T淋巴球黏著於管腔內側。再由單核球趨化蛋白1號〔MCP-1〕、介白素8號〔IL-8〕、血小板衍生生長因子 〔PDGF〕、巨噬細胞集落刺激因子〔M-CSF〕及造骨蛋白等調控後續之白血球遷移穿過內皮細胞。藉由所謂的清道夫受器，位於血管內膜之巨噬細胞及單核球可以捕捉該穿透之LDL粒子，且將其存置於細胞質中形成膽固醇酯之液泡。依上述方式所形成的泡沫細胞成群的堆積於血管內膜區域且形成「脂肪斑」損害，該過程於童年時期已發生。LDL係為低密度脂蛋白，且從富含有三酸甘油脂的VLDL顆粒〔極低密度脂蛋白〕經脂肪分解酶之代謝反應所形成。除了對於內皮細胞及血管中層的平滑肌的傷害特性外，LDL更對於單核球有趨化性，且可藉由基因增幅增加內皮細胞之MCSF及MCP-1表現。相較於LDL，HDL〔高密度脂蛋白〕可藉由載酯蛋白E的媒介從承載的巨噬細胞捕捉膽固醇酯，形成HDLc複合體。藉由SR-B1受體的交互作用，該承載膽固醇酯顆粒可結合肝臟細胞或腎上腺皮質細胞，且輸送膽固醇以分別製造膽汁酸及類固醇。上述機制稱為逆膽固醇輸送且說明了HDL的保護功能。活化的巨噬細胞可藉由HLA-DR呈現抗原，且活化CD4及CD8淋巴球，結果使其受刺激分泌細胞素，如干擾素〔IFN-gamma〕及腫瘤壞死因子〔TNF-alpha〕，此外，增加發炎反應。在該疾病之更遠期病程，血管中層之平滑肌細胞開始生長侵入由發炎改變之內膜層區域。至此中級損害於該階段形成。從該中級損害開始，漸進的及複雜的損害隨時間進展，其在型態上之特徵為在血管腔內壁上形成壞死中心、細胞碎屑、及富含有膠原蛋白之纖維帽蓋。若細胞數目及類脂質部分持續增加，內皮細胞層會發生裂痕且曝露具有凝血特性之表面。由於血小板在裂痕處黏著及活化，使得含有細胞素、生長因子及凝血素之顆粒釋出。巨噬細胞的蛋白分解酶造成纖維帽蓋薄化，最後導致動脈硬化斑破裂，且伴隨有血栓、血管狹窄及急性末梢血管缺血。

多種危險因子造成動脈硬化損害之形成。特別是高脂蛋白症、動脈高血壓及尼古丁濫用。家族性高膽固醇血症係有關總膽固醇及LDL 膽固醇過量增加之疾病。家族性高膽固醇血症為最常發生的單一基因遺傳性代謝疾病。中度異基因型發生率為1：500，發生率1：1000000的同基因型顯然更為稀有。家族性高膽固醇血症的病因係位在19號染色體短臂的LDL受體基因發生突變。該突變可為刪除、插入或點突變。於家族性高膽固醇血症的脂蛋白所發現的特徵為總膽固醇及LDL膽固醇增加，總三酸甘油脂及VLDL濃度大多正常，及HDL通常降低。在表現型上，有ⅡAa型家族性高膽固醇血症，其與正常人相較，異基因型中總膽固醇增加二至三倍，而同基因型中則增加五至六倍。臨床上家族性高膽固醇血症表現在於早期冠狀動脈硬化。通常異基因型中男性冠心病第一期症狀發生於30~40歲之間，而在女性則晚10年發生。50%的罹患男性在50歲前死於冠狀動脈硬化。除了大量增加的LDL含量，降低的HDL濃度亦造成動脈硬化的快速進展。動脈硬化性改變亦顯露於冠狀動脈外之血管，例如主動脈、頸動脈及周邊動脈。關於該疾病的同基因型者，於童年早期冠狀動脈硬化就已發生。初次心肌梗塞通常在10歲以前發生，大多數患者在20歲以前死亡。黃瘤的發展為血清膽固醇含量及疾病持續期間之相關函數。年齡超過20歲之異基因型患者有接近75%表現肌腱黃瘤。同基因型患者接近100%具有皮膚及肌腱黃瘤。脂質堆積亦發生於眼瞼及角膜〔黃斑瘤；脂弓〕。然而這些並非高膽固醇症的特徵，因為在正常膽固醇含量下亦可能發現。此外，若有家族性高膽固醇血症〔FH〕，經常會發生急性關節炎及腱鞘炎。個體的脂蛋白在大小及密度上均有差異，由於該脂蛋白包含大部份相異的脂質及蛋白質，即所謂離蛋白。脂蛋白密度隨蛋白質增加及脂質降低而增加。由於密度之差異，脂蛋白可利用超高速離心分離成數個分層。脂蛋白分類之主要類別基礎如下所述：乳糜微粒、極低密度脂蛋白〔VLDL〕、中密度脂蛋白〔IDL〕、低密度脂蛋白〔LDL〕、高密度脂蛋白〔HDL〕及a型脂蛋白〔Lp(a)〕。其中具有高致動脈粥瘤性潛力者主要為LDL、Lp(a)及 VLDL。LDL之密度約為1.006~1.063g/ml，其核心主要由酯化膽固醇顆粒形成。該高疏水性中心係被磷脂質之外套膜、未酯化膽固醇及單一離蛋白B100分子所環繞。此外，該LDL顆粒表面可發現離蛋白E。LDL之功能包含利用離蛋白B100輸送膽固醇至週邊組織，其透過LDL受體由細胞所捕捉。在流行病學的研究中，血清膽固醇含量及冠心病發生已被驗證有正相關。LDL膽固醇含量高於160mg/dl會造成高度心血管風險。除了LDL膽固醇含量外，估計心血管疾病之危險概況時，有血管保護功能的HDL膽固醇含量亦扮演重要角色。HDL含量低於35mg/dl則有風險的增加。VLDL為具有低密度〔0.94~1.006g/ml〕及高三酸甘油酯部分之脂蛋白。大體上，VLDL包含離蛋白C及少部分的離蛋白B-100及E。VLDL與乳糜微粒的差異在於，VLDL不含食物脂質，而由內生性形成的三酸甘油酯在肝臟合成，且分泌至循環系統。與乳糜微粒相同，三酸甘油酯由離蛋白CⅡ所活化的脂蛋白脂質分解酶所水解，且游離之脂肪酸供給肌肉及脂肪組織，剩餘富含膽固醇之VLDL殘留物由於密度較高，被稱為中密度脂蛋白。a型脂蛋白〔Lp(a)〕有1.05~1.12之密度且與LDL組成相近。除了離蛋白B-100外，a型脂蛋白之特徵在於蛋白質部分包含離蛋白a。目前為止，仍對於a型脂蛋白生理特性及功能所知極少。由於a型脂蛋白分子與胞漿素原具有高序列同源性，因此a型脂蛋白被認定具有促進動脈硬化斑上血栓形成及致動脈粥瘤性。在動脈硬化損害上，同時發現a型脂蛋白與離蛋白b。以往的研究顯示增加之a型脂蛋白及CHD的相關性。數個預期研究的統計分析顯示，a型脂蛋白對於CHD的發生為獨立的危險因子。介於15~35mg/dl之間係為正常含量。目前為止，a型脂蛋白仍無法受到飲食或藥物的影響。因此，治療方法僅限制於減少進一步之危險因子。特別是，LDL膽固醇之減少似乎亦降低a型脂蛋白的心血管疾病風險。此外，在動脈硬化發病中，凝集因子在病理生理上亦具有相當的重要性。流行病學的發現 顯示血漿纖維素原濃度與冠心病〔主要是心肌梗塞〕發展之相關性。在本文中，纖維素原含量之增加〔>300mg/dl〕已證實係心血管疾病的獨立指標及危險因子。以及高濃度的組織胞漿素原活化抑制劑〔tPA-I〕與CHD之發生相關。各實例中高三酸甘油酯症及冠心病之相關性係彼此相異，取決於血脂升高的原因。儘管三酸甘油酯是否應被認為獨立的危險因子有待討論，其在冠心病的發生中扮演重要角色已無爭議。在表現高LDL膽固醇及高三酸甘油酯含量的病患上，該疾病具有最高之發病率。

膽固醇酯轉移蛋白〔CETP〕係一種穩定的醣蛋白，其負責脂蛋白間中性脂質及磷脂質之轉移，且向下調控血漿HDL之濃度。抑制CETP的脂質轉移活性可作為增加血漿HDL含量之治療方法。已有數種原因暗示血漿CETP活性減退可導致HDL含量之增加。因此CETP透過從HDL轉移膽固醇酯至LDL及VLDL而降低HDL濃度。兔與倉鼠之動物實驗中，利用抗CETP單株抗體、反義寡核苷酸或CETP抑制物短暫抑制CETP，導致HDL含量增加。而利用反義寡核苷酸持續抑制CETP亦增加HDL含量，並導致兔動脈硬化動物模式中動脈硬化損害之減退。

文獻中揭露有數種CETP抑制物，其中部分用於臨床試驗〔例如由Krishna R.於2007年發表於Lancet 370(9603)：1907-14之Anacetrapib及由Sikorski,J.A.於2006年發表於J.Med.Chem.49(1)：1-22之Torcetrapib〕。

美國第5,512,548號專利及世界第93/011782號專利中，所述之多肽及其類似物可抑制CETP，CETP催化從HDL至LDL及VLDL之膽固醇酯轉移，因此若施予病患則有抗動脈硬化活性。根據引證文獻，上述CETP多肽抑制物從各種來源之離脂蛋白C-I衍生，其中特別是N端之片段至第36個胺基酸已鑑定為CETP抑制物。

另美國第5,880,095A號專利中揭示CETP結合型多肽可抑制 個體之CETP活性，該CETP抑制型蛋白包含豬離脂蛋白C-Ⅲ之N端片段。

美國第2006/0276400號專利及世界第96/034888專利揭示由CETP衍生且包含T細胞或B細胞抗原決定位之多肽，該多肽可在體內誘導CETP專一性抗體形成。

美國第2004/0087481號專利及美國第6,410,022號專利揭示可用於治療心血管疾病之多肽，例如動脈硬化，由於該多肽誘導CETP專一性免疫反應。該多肽包含非由CETP所衍生之一輔助T細胞抗原決定位，及源自CETP之至少一B細胞抗原決定位，且該多肽係可直接由後者衍生。該輔助T細胞抗原決定位可由破傷風類毒素有利地衍生，且共價結合於CETP之至少一B細胞抗原決定位。利用對生物體外來的輔助T細胞抗原決定位，可能誘發個體體內之抗體，該抗體直接對抗由至少一CETP之B細胞抗原決定位所組成之多肽部分。

先前研究中已有利用質體所作為疫苗之敘述，該質體包含編碼CETP之B細胞抗原決定位之核酸分子〔由Mao D等於2006年發表於Vaccine 24：4942-4950〕。

世界專利2006/029982中，已有CETP擬抗原決定位〔mimotope〕用於製造治療及預防動脈硬化之藥物之敘述。

最近，已有關於CETP之疫苗方法被提出。因此，舉例而言，利用包含CETP多肽之疫苗作為抗原處理兔子，該CETP多肽與膽固醇酯轉移相關。該免疫之兔子具有減退之CETP活性及變化之脂蛋白含量，該含量具有增加之HDL值及降低之LDL值。此外，經處理之動脈硬化模式試驗動物與控制組動物相較，亦表現降低之動脈硬化損傷。

由美國生技公司〔Avant〕所進行之疫苗CETi-1第二期臨床研究之結果已發表〔於2003年10月22日發表於BioCentury Extra〕。如先前第一期研究，該第二期研究中已證明該疫苗有非常良好的安全性數據 且不具任何可疑的副作用，因而可作出抗CETP接種方法基本上預期無副作用之結論。然而關於使用效果，Avant疫苗則令人失望，由於該疫苗與藥物〔placebo〕治療所得之結果相較，未導致HDL含量之顯著增加。

CETi-1疫苗之問題在於，該疫苗使用內生性抗原。人類免疫系統對內生性結構具有耐受性，由於對CETP以外之大部分內生性分子，無誘導自體抗體形成為維持生命所必須。因此，CETi-1疫苗之目的在破壞內生之耐受性，CETi-1疫苗的破壞顯然未達足夠之程度。

因此，本發明之目的係提供一種用於抗CETP疫苗所選之抗原，該抗原係對免疫系統而言為外來者，因此不破壞自體耐受性。該抗原可用於預防及/或治療動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症。

因此本發明係關於一種包含胺基酸序列(Z₁)_nX₁X₂X₃X₄(Z₂)_m之化合物之使用，其中Z₁為除了C之外的胺基酸殘基，X₁為胺基酸殘基且選自由D、A、R、E、S、N、T及G組成之群，X₂為胺基酸殘基且選自由F、A、W、R、S、L、Q、V及M所組成之群，X₃為胺基酸殘基且選自由L、A、S、W、E、R、I及H所組成之群，X₄為胺基酸殘基選自由Q、A、H、D、K、R、S及E所組成之群，Z₂為除了C之外的胺基酸殘基，n為介於0~10之正整數，較佳介於0~9，m為介於0~3之正整數。該化合物不為或不包含一4單體~16單體之膽固醇酯轉移蛋白〔CETP〕多肽片段或CETP抗原決定位，該化合物具有與抗體結合之能力，該抗體對天然CETP醣蛋白有專一性。或者該化合物包含一胺基酸序列選自由SYHATFL、TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、TGLSVFL、WMPSLFY、SMPWWFF、TMPLLFW、DTWPGLE、SMPPIFY、MPLWWWD、SMPNLFY、RMPPIFY、NPFEVFL、TLPNWFW、SMPLTFY、SPHPHFL、NFMSIGL、SQFLASL、WSWPGLN、IAWPGLD、SKFMDTL、SMPMVFY、YEWVGLM、KGFLDHL、 HQSDDKMPWWFF、YVWQDPSFTTFF、YVWQDPSFTTFF、LPQTHPLHLLED、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWVFFGY、IFPLDSQWQTFW、NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN、VSAYNNV及WPLHLWQ所組成之群，以製備預防及/或治療動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症之藥物。

本發明係提供一種CETP擬抗原決定位，以便達到上述目的。該擬抗原決定位可誘導抑制CETP酵素活性之抗體形成。根據本發明之CETP擬抗原決定位較佳為抗原性多肽，該多肽之胺基酸序列與CETP胺基酸序列或CETP片段相異。藉此，該發明之擬抗原決定位可包含一至多個非天然胺基酸〔例如非來自20個典型胺基酸〕或可完全由此非天然胺基酸所構成。此外，誘導抗CETP抗體之發明抗原可由D型、L型胺基酸、或DL型胺基酸組成，該胺基酸可選擇利用進一步修飾、閉環或衍生化形成變異。合適的抗CETP抗體誘導型抗原可由商業上可得之胜肽庫提供。較佳地，該胜肽長度至少有4個胺基酸殘基，特別是至少7個胺基酸，該較佳長度可至16個，較佳至14或20個胺基酸〔例如5~16個胺基酸殘基〕。然而根據本發明，更長的胜肽可很好地作為抗CETP抗體誘導型抗原。此外，本發明之擬抗原決定位亦可為多肽之部分，且因此N及/或C端包含至少一額外胺基酸殘基。

本發明之擬抗原決定位可與抗體結合，該抗體可由結合於KLH或其他哺乳動物載體之C-FGFPEHLLVDFL-QSLS〔CETP蛋白之16個C端胺基酸〕之施予所獲得，一旦施予哺乳動物該擬抗原決定位，可誘導對應之免疫反應，以便該哺乳動物內製造直接對抗CETP之抗體。

本發明之CETP擬抗原決定位〔例如抗CETP抗體誘導型抗原〕可由各種方法鑑定及製備，包含噬菌體庫或胜肽庫。該擬抗原決定位 可由合成化學之方法或針對大多數變異結構之高產率篩選技術之方法製備或鑑定〔由Carlos F.Barbas(編輯者)等發表之A Laboratory Manual；由Willats WG Phage於2002年發表於Plant Mol.Biol.50(6)：837-54之practicalities and prospects〕。

再者，根據本發明亦可採用基於核酸〔適體(aptamer)〕之抗CETP抗體誘導型抗原，且該適體可於大多數之變異〔寡核苷酸〕庫〔例如利用2~180個核苷酸殘基〕〔由Burgstaller等於2002年發表於Curr.Opin.Drug Discov.Dev.5(5),690-700；由Famulok等於2000年發表於Acc.Chem.Res.33,591-599；由Mayer等於2001年發表於PNAS 98,4961-4965等〕中發現。基於核酸之抗CETP抗體誘導型抗原中，該核酸骨架可例如由天然磷雙酯化合物提供，或硫化磷酸酯〔phosphorotioates〕或組成物或化學變異體〔例如PNA〕，其中，根據本發明主要利用U、T、A、C、G、H及mC作為鹽基。根據本發明所利用2’-核苷酸殘基較佳者為H、OH、F、Cl、、NH₂、O-甲基、O-乙基、O-丙基或O-丁基，其中核酸亦可進行各種修飾，例如具有保護基，該修飾在寡核苷酸合成中被廣泛使用。因此，基於適體之抗CETP抗體誘導型抗原亦為本發明範圍內較佳之抗CETP抗體誘導型抗原。

根據本發明之「擬抗原決定位」一詞代表具有一種構形的分子，該構形具有一立體結構〔topology〕等同於其所模擬之抗原決定位。該擬抗原決定位結合於抗體之相同抗原結合區域，該抗體免疫結合於目標抗原，該擬抗原決定位引發對其所模擬抗原有反應性之宿主體內之免疫反應。試管內抑制分析中，該擬抗原決定位亦可作為其所模擬抗原決定位之競爭者〔例如ELISA抑制分析〕，該分析關於抗原決定位及結合於該抗原決定位之抗體。然而試管內抑制分析中，本發明之擬抗原決定位可不需預防或競爭其所模擬之抗原決定位之結合，即使該擬抗原決定位施予哺乳動 物時可誘導專一性免疫反應。

此處所用之「抗原決定位」一詞代表抗原之致免疫性區域，該區域可由一特定抗體所辨識。一般而言，一抗原會有一至多個抗原決定位，各該抗原決定位可結合於辨識該特定抗原決定位之抗體。

揭示於本發明之胺基酸殘基之縮寫遵照IUPAC協會之建議：

本發明之擬抗原決定位可利用所屬技術領域中習知化學合成方法合成製備，成為分離之胜肽或是作為其他胜肽或多肽之一部分。或者，該胜肽擬抗原決定位可在微生物內製備，該微生物製備該胜肽擬抗原決定位後可加以分離或需要時進一步純化。該胜肽擬抗原決定位可於微生物內製造，例如細菌、酵母菌及真菌，於真核細胞內製造，例如哺乳動物 或昆蟲細胞，於重組病毒載體內製造，例如腺病毒、水痘病毒、皰疹病毒、聖利基森林病毒〔simliki forest virus〕、桿狀病毒、噬菌體、辛德畢斯病毒〔sindbis virus〕、仙台病毒〔sendai virus〕。製備該胜肽擬抗原決定位之合適細菌包含大腸桿菌、枯草桿菌或任何其他可表現如胜肽擬抗原決定位之胜肽之細菌。表現該胜肽抗原決定位之合適酵母菌種類包含釀酒酵母、栗酒裂殖酵母、假絲酵母、畢赤巴斯德酵母或任何其他可表現胜肽之酵母。對應之方法為所屬技術領域所習知。分離及純化該重組製備之胜肽之方法亦為所屬技術領域所習知，包含例如膠體過濾、親和性層析、離子交換層析等。

為幫助該胜肽擬抗原決定位之分離，可製備融合之多肽，其中該胜肽擬抗原決定位轉譯地融合〔共價結合〕於異質多肽，該多肽使親和性層析分離能夠進行。典型異質多肽為His-標識〔例如His₆；6個組氨酸殘基〕，GST-標識〔麩胱甘肽-S-轉移酶〕等。該融合多肽不但幫助擬抗原決定位之純化，亦可預防該擬抗原決定位多肽在純化過程中降解。若純化後需要移除該異質多肽，該融合多肽位於該胜肽擬抗原決定位及異質多肽間之連結可包含之一切位，該切位包含一胺基酸序列，該胺基酸序列利用對該切位中之該胺基酸序列有專一性之酵素進行切割〔例如蛋白水解酶〕。

本發明之擬抗原決定位亦可在N-及/或C-端或鄰近N-及/或C-端加以修飾，以便胱氨酸〔cysteine〕結合於該位置。較佳實施例中，在端位〔位於該胜肽N-及C-端〕之胱氨酸殘基係透過雙硫鍵用以使該胜肽成環。

本發明之擬抗原決定位亦可用於各種分析試劑及套組，特別是免疫分析試劑及套組，因此，該擬抗原決定位特別較佳可為其他胜肽或多肽之部分，特別是免疫分析中作為標識物之酵素。該標識物酵素例如包 含鹼性磷酸酶及山葵過氧化酶。

「動脈硬化後遺症〔atherosclerosis sequelae〕」或「動脈硬化之後遺症〔sequelae of atherosclerosis〕」一詞代表該疾病為動脈硬化之結果。該疾病包含其他周邊動脈血栓、冠心病及腦中風〔例如參照由Steinberg D.J.於2005年發表於Lipid Res.46：179-190及由Steinberg D.J.於2006年發表於Lipid Res.47：1339-1351〕。

根據本發明之其他較佳實施例，X₁為D且X₄為Q或H，較佳為Q。該分子之N端較佳另包含具有序列X_aX_bX_cX_dX_eX_f之胺基酸殘基，其中X_a為P、Y、T或K，X_b為C以外之胺基酸殘基，X_c為H，X_d為Y、L、H、V、T、I或F，X_e為Y、I、P、L、Q、S、R、T、F或A，及X_f為A、W、V、Q、L、S、I、R或T。

根據本發明之較佳實施例，n為7、8或9，Z₁為C以外之胺基酸殘基，或選自由F、G、F、A、P、W、Y、S、G、D、L、E、K、T、P、I及M所組成之群，較佳選自由F、G、F、A、P、Y、T、S、G、K及D所組成之群，及Z₂為選自由S、L、A、W、L、N、T、I、Y及H所組成之群。

根據本發明之較佳實施例，X₁係選自由D、A、R、E及L所組成之群，X₂係選自由F、A、W、Q及R所組成之群，X₃係選自由L、A及S所組成之群，及X₄係選自由Q、A及H所組成之群。

根據本發明之較佳實施例，X₁為D，X₂為選自由F、Q及W所組成之群，X₃為L或S，及X₄為Q或H。

根據本發明之較佳實施例，該化合物包含胺基酸序列FX₈(F)_oPX₉HX₁₀X₁₁X₁₂DX₂X₃X₄X₅X₆X₇，其中X₈為選自由G、A、F、Y及K所組成之群，X₉為選自由E、Y、A、Q、K及S所組成之群，X₁₀為選自由H、V、L、F及I所組成之群，X₁₁為選自由L、W、S、I、F及Y所組成之群，X₁₂為V、T、F或I，X₅為S或Y，X₆為L、A或I，X₇為S、N或T，及o為0或1。

本發明之化合物較佳包含胺基酸序列X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇，其中X₁為選自由D、S、N、T及G所組成之群，X₂為F，X₃為L，X₄為選自由Q、D、K、R、S及E所組成之群，X₅為S或T，X₆為L，及X₇為C以外之胺基酸殘基，較佳選自由S、T、A、M、F及W所組成之群。

根據本發明之較佳實施例，該胺基酸序列係選自由SSLELFL、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV、TFLSSLA、GFLDSLM、SPHPHFL、SNFLKTL、TGFLATL、SDFLRAL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLW、TIYDSFLDSLAS、KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、ADSTFTSFLQTL、GPVSIY-ADTDFL、DSNDTLTLAAFL、TPTHYYADFSQL、LPGHLIWDSLHY、LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSWQW、TPTHYY-ADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIWDSLHY、LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIWDSLHYLS、LPGHLIWDSLHSL、LPGHLIWDSLHSLS、GLPGHLIWDSLHYL、GLPGHLIWDSLHSL、FGLPGHLIWDSLHSLS、FGFPGHLIWDSLHSLS、LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、YPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、 IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA、TPFHFAQDSWQW、TPFHFAQDSWQWLS、TPFHFAQDSWQSLS、GTPFHFAQDSWQWL、FGFPFHFAQDSWQSLS、ACSFAYLYRC、ACFMGDKWVC、ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHWC、ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAF-PEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEH-LAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLAD-FLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDWLQSLS、ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS、FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、 FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSID-WLQALS、FGFPAHVSIDWLQSLA、FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS、FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS、FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSID-WLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDWLQSLY、FAFPAHVSIDWLQALA、FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS、FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPA-HISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS、FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、TPTHYY-ADFSQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS、AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAADFLQALA、AAFAAHLLAD-FLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、GFPAHVFIDWLQSLS、FPAHVFIDWLQSLS、PAHVFIDWLQSLS、FAFPAHVFIDWLQALA、FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDWLQSLS、FGFPA-HVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、PGFPAHVFIDWLQLIT、PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQ、FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、 PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDWLQSLN、DFGFPAHVLIDWLQSLN、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN及FGFPAHVFIDWLQSLA所組成之群。

根據本發明所使用之較佳擬抗原決定位特別係為SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLW、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、TFLSSLA、GFLDSLM、FGFPYHVQVDVLQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPTHYY-ADFSQSLS、FGFPGHLIWDSLHSLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、FGFPLHFRSDRIQSLS、FGFPKHLYADMSQSLS、FGFPAHLSRDLRQSLS及FGFPFHFAQDSWQSLS。

本發明之較佳擬抗原決定位特別為FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS及FGFPAHVYIDWLQSLS。

更佳擬抗原決定位為FGFPAHVWIDWLQSLS、FGFPA-HVFIDWLQSLN、FGFPAHFSIDWLQSLS、FGFPAHVSFDWLQSLS、FGFPEHVFIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLS、DFGFPSHLIIDWLQSLS、DFGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPQHLFTDWLQSLS及FGFPKHLLVDFLQSLS。

根據本發明較佳實施例該化合物係結合於藥學上可接受之載體，特別是KLH〔鑰孔戚血藍素〕、破傷風類毒素、白蛋白結合蛋白、小牛血清蛋白、樹狀高分子〔MAP；發表於Biol.Chem.358：581〕、胜肽連結物〔或側翼區〕及佐劑〔Singh等於1999年發表於Nat.Biotech.17,1075-81中，特別是文件之表1，及O’Hagan等於2003年發表於Nature Reviews,Drug Discovery 2(9),727-735中，特別是其中所描述之內生性免疫致能化合物及輸送系統〕，或是上述之混合。本發明之共軛化學作用〔例如透過異質二功能化合物如GMBS及Gerg T.Hermanson發表於Biocojugate Techniques 所述其他物質〕亦可選自熟習該項技術領域者所習知之反應。此外，可利用佐劑配製該疫苗之成份，較佳為低溶解度鋁成分，特別是氫氧化鋁。當然，佐劑如MF59磷酸鋁、磷酸鈣、細胞素〔如IL-2、IL-12、GM-CSF〕、皂素〔例如QS21〕、MDP衍生物、GpG寡核苷酸、LPS、MPL、聚磷氮烯、乳液〔例如Freund’s、SAF〕，亦可使用微脂粒、病毒體、免疫刺激複合物、螺旋體、PLG微粒、乳化劑顆粒、類病毒顆粒、熱不穩定腸毒素〔LT〕、霍亂毒素〔CT〕、突變毒素〔例如LTK63及LTR72〕、微粒及/或聚微脂粒。

本發明較佳透過連結物與載體或佐劑結合，該連結物選自NHS-聚合物〔氧化乙烯〕〔PEO〕〔例如NHS-PEO₄-順丁烯醯亞胺〕。

包含該化合物〔擬抗原決定位〕及藥學上可接受之載體之疫苗可利用任何適合應用模式施予，例如i.d.、i.v.、i.p.、i.m.、鼻內、口服、皮下等，及以任何合適施予裝置〔O’Hagan等於2003年發表於Nature Reviews,Drug Discovery 2(9),727-735〕，本發明之化合物較佳配製以靜脈內、皮下、皮內或肌肉內施予〔參照Sarfaraz Niazi於2004年發表於CRC Press Inc之Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations〕。

典型上，該疫苗包含根據本發明之化合物0.1ng~10mg之含量，較佳10ng~1mg，特別是100ng~100μg，或者100fmol~10μmol，較佳是10pmol~1μmol，特別是100pmol~100nmol。典型上，該疫苗亦包含附屬物質，例如緩衝溶液、安定劑等。

本發明之另一實施例關於一胜肽由至少一胺基酸序列所構成，該胺基酸序列選自由SYHATFL、TMAFPLN、HYHGAFL、EHHDIFL、SSLELFL、TGLSVFL、WMPSLFY、SMPWWFF、TMPLLFW、DTWPGLE、SMPPIFY、MPLWWWD、SMPNLFY、RMPPIFY、NPFEVFL、TLPNWFW、SMPLTFY、SFLDTLT、NFLKTLS、DFLRTLT、AFLDTLV、TFLSSLA、 GFLDSLM、SPHPHFL、NFMSIGL、SQFLASL、SNFLKTL、TGFLATL、WSWPGLN、IAWPGLD、SKFMDTL、SDFLRAL、SMPMVFY、YEWVGLM、KGFLDHL、SANPRDFLETLF、RMFPESFLDTLW、TIYDSFLDSLAS、HQSDDKMPWWFF、KPYLLKDFLEAL、AMGPYDALDLFL、TWNPIESFLESL、YVWQDPSFTTFF、QYQTPLTFLEAL、RHISPATFLEAL、HTDSFLSTFYGD、YVWQDPSFTTFF、ADSTFTSFLQTL、GPVSIYADTDFL、DSNDTLTLAAFL、NGSPALSHMLFL、TDYDPMWVFFGY、IFPLDSQWQTFW、NESMPDLFYQPS、DWGDKYFSSFWN、VSAYNNV、WPLHLWQ、TPTHYYADFSQL、LPGHLIWDSLHY、LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、YPYHVQVDVLQN、IPSHHLQDSLQL、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、ATPSHLIIDRAQ、APKHLYADMSQA、FKPAHVSIDWLQ、MPAHLSRDLRQS、NPKHYSIDRHQA、SPQHLTTDRAQA、TPFHFAQDSWQW、TPTHYYADFSQLLS、TPTHYYADFSQSLS、GTPTHYYADFSQLL、GTPTHYYADFSQSL、FGTPTHYYADFSQSLS、FGFPTHYYADFSQSLS、LPGHLIWDSLHY、LPGHLIWDSLHYL、LPGHLIWDSLHYLS、LPGHLIWDSLHSL、LPGHLIWDSLHSLS、GLPGHLIWDSLHYL、GLPGHLIWDSLHSL、FGLPGHLIWDSLHSLS、FGFPGHLIWDSLHSLS、LPQTHPLHLLED、IPYHHLVDQLHH、IPYHHLVDQLHLS、IPYHHLVDQLHSLS、FGIPYHHLVDQLHHLS、FGFPYHHLVDQLHSLS、YPYHVQVDVLQN、YPYHVQVDVLQNLS、YPYHVQVDVLQSLS、FGYPYHVQVDVLQNLS、FGFPYHVQVDVLQSLS、IPSHHLQDSLQL、IPSHHLQDSLQLLS、IPSHHLQDSLQSLS、GIPSHHLQDSLQLL、FGIPSHHLQDSLQLLS、FGFPSHHLQDSLQSLS、EYAHHTSLDLRQ、EPLHFRSDRIQA、 EPLHFRSDRIQALS、EPLHFRSDRIQSLS、GEPLHFRSDRIQAL、FGEPLHFRSDRIQALS、FGFPLHFRSDRIQSLS、APKHLYADMSQA、APKHLYADMSQALS、APKHLYADMSQSLS、GAPKHLYADMSQAL、FGFPKHLYADMSQSLS、MPAHLSRDLRQS、MPAHLSRDLRQSL、MPAHLSRDLRQSLS、GMPAHLSRDLRQSL、FGFPAHLSRDLRQSLS、NPKHYSIDRHQA、TPFHFAQDSWQW、TPFHFAQDSWQWLS、TPFHFAQDSWQSLS、GTPFHFAQDSWQWL、FGFPFHFAQDSWQSLS、ACSFAYLYRC、ACFMGDKWVC、ACVLYPKAIC、ACYMGQQFVC、ACLTAYLHWC、ACTLFPVAYC、ACWLFPYAHC、ACKSINMWLC、ACQTINRWLC、FGFPEHLLVDFLQSLS、FGFPEHLLVDFLQSLS、FPEHLLVDFLQSL、AGFPEHLLVDFLQSLS、FAFPEHLLVDFLQSLS、FGAPEHLLVDFLQSLS、FGFAEHLLVDFLQSLS、FGFPAHLLVDFLQSLS、FGFPEALLVDFLQSLS、FGFPEHALVDFLQSLS、FGFPEHLAVDFLQSLS、FGFPEHLLADFLQSLS、FGFPEHLLVAFLQSLS、FGFPEHLLVDALQSLS、FGFPEHLLVDFAQSLS、FGFPEHLLVDFLASLS、FGFPEHLLVDFLQALS、FGFPEHLLVDFLQSAS、FGFPEHLLVDFLQSLA、FAFPAHLLVDFLQALA、AAFPAHLLAD-FLQALA、SPQHLTTDRAQA、SPQHLTTDRAQALS、SPQHLTTDRAQSLS、GSPQHLTTDRAQAL、FGFPQHLTTDRAQSLS、FGFPQHLTTDWAQSLS、FGFPQHLTTDRLQSLS、FGFPQHLTTDWLQSLS、ATPSHLIIDRAQ、ATPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDRAQSLS、FGFPSHLIIDWAQSLS、FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPSHLIIDWSQSLS、FATPSHLIIDWLQSLS、FKPAHVSIDWLQ、FKPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、FGFPAHVSID-WLQALS、 FGFPAHVSIDWLQSLA、FAFPAHVSIDWLQALA、FGFAAHVSIDWLQSLS、FGFFAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIRWLQSLS、FGFPAHVSIEWLQSLS、FGFPAHVSIDWLNSLS、FGFPAHVSIDWLHSLS、AGFPAHVSIDWLQSLS、PGFPAHVSIDWLQSLS、WGFPAHVSIDWLQSLS、FAFPAHVSIDWLQSLS、FSFPAHVSIDWLQSLS、FYFPAHVSIDWLQSLS、FDFPAHVSIDWLQSLS、FGAPAHVSIDWLQSLS、FGFPAHVSIDWLQLLS、FGFPAHVSIDWLQWLS、FGFPAHVSIDWLQNLS、FGFPAHVSIDWLQTLS、FGFPAHVSIDWLQYLS、FGFPAHVSID-WLQSIS、FGFPAHVSIDWLQSLT、FGFPAHVSIDWLQSLY、FAFPAHVSIDWLQALA、FGFPAHVSIDRAQSLS、FGFPTHVSIDWLQSLS、FGFPFHVSIDWLQSLS、FGFPA-HISIDWLQSLS、FGFPAHIIIDWLQSLS、FGFPAHLTTDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVSLDWLQSLS、FGFPAHVSADWLQSLS、TPTHYY-ADFSQSLS、FGFPAHVWIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLN、FGFPAHFSIDWLQSLS、FGFPAHVSFDWLQSLS、FGFPEHVFIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLS、DFGFPSHLIIDWLQSLS、DFGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPQHLFTDWLQSLS、FGFPKHLLVDFLQSLS、FGFPAHVSIDWSQSLS、FGFPAHVSIDFSQSLS、FGFPSHIIIDWLQSLS、FGFPSHLIIEWLQSLS、AAFPAHLLADAAQALA、AAFPAHAAAD-FLQALA、AAFAAHLLADFLQAAA、AAAPAHLLVDAAQAAA、FAFPAHVFIDWLQSLS；FGFPAHVFIDWLQALS、FGFPAHVFIDWLQSLA、GFPAHVFIDWLQSLS、FPA-HVFIDWLQSLS、PAHVFIDWLQSLS、FAFPAHVFIDWLQALA、FGFPEHLFVDFLQSLS、FGFPAHVHIDWLQSLS、FGFPAHVPIDWLQSLS、FGFPSHLFIDWAQSLS、PGFPAHVFID-WLQLIT、 PAHVYIDWLQSLS、FGFPAHVYIDWLQ、FGFPAHVFIDWLQ、DFGFPSHLIIDWLQSLS、DFGFPAHVFIDWLQSLN、PSHLIIDWLQ、PAHVFIDWLQ、DFGFPAHVTIDWLQSLN、DFGFPAHVLIDWLQSLN、FGFPAHVYIDWLQSLS、FGFPA-HVFIDWLQSLN及FGFPAHVFIDWLQSLA所組成之群。

本發明之胜肽可成為CETP之擬抗原決定位，因此該擬抗原決定可與結合於CETP片段C-FGFPEHLLVDFLQ-SLS〔CETP蛋白之I6個C端胺基酸〕之抗體結合。

然而，本發明之另一實施例可配製成可施予個體之一藥學製劑，該製劑可用以預防及/或治療動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症。

該製劑之胜肽可與揭示於此之胜肽池結合，此外，亦可提供包含一或多個本發明之胜肽之藥學製劑，及分別或共同施予所需個體。

本發明之胜肽可混合單一藥學製劑或二個、三個之組合。所得製劑可同時或不同時施予。根據本發明較佳實施例，該製劑之胜肽係結合於藥學上可接受之載體，較佳為KLH〔鑰孔戚血藍素〕。

第1圖：利用單株抗體「Paula」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.7後，一代表性競爭型ELISA之結果示意圖。

第2a及2b圖：利用單株抗體「Paula」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.12後，二典型競爭型ELISA之結果示意圖。

第3a及3b圖：利用單株抗體「Frida」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.7後，二代表性競爭型ELISA之結果示意圖。

第4a圖：利用單株抗體「Frida」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.12後，一代 表性競爭型ELISA之結果示意圖。

第4b圖：單株抗體「Frida」與塗佈擬抗原決定位-BSA之ELISA板之結合示意圖。

第5a及5b圖：利用單株抗體「Frida」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.12後，一代表性競爭型ELISA之結果示意圖。

第6圖：利用單株抗體「Frida」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.12後，二擬抗原決定位之一競爭型ELISA之結果示意圖。

第7a及7b圖：活體內實驗中抗體滴定量〔抗小鼠IgG〕示意圖。其中小鼠係注射下列擬抗原決定位-BSA共軛體：

第8a及8b圖：利用單株抗體「Frida」篩選噬菌體呈現庫Ph.D.7C7後， 二代表性競爭型ELISA之結果示意圖。

第9圖：偵測「Frida」及環形擬抗原決定位間之結合之試管內ELISA測試示意圖。

第10a及10b圖：利用FGFPSHLIIDWLQSLS、FGFPAHVFIDWLQSLS及FGFPAHVYIDWLQSLS進行抑制型ELISA分析之結果示意圖。

第10a圖〔塗佈1μm胜肽，偵測αIgG1〕：

第10b圖〔塗佈1μm胜肽，偵測αIgG1〕：

第11圖：活體內利用本發明之擬抗原決定位施予小鼠誘導抗CETP之抗體。Balb/c種小鼠，以30μg胜肽隔2周注射2次，S3係第3次注射後=2周，佐劑為鋁，對注射擬抗原決定位所誘導之原始抗原決定位〔p4073〕之滴定量。良好的塗佈：1μM/50μl之p4073-BSA或1μg/ml活化之KLH。偵測：αIgG：

第12a及12b圖：利用施予本發明之擬抗原決定位於活體內誘導CETP專一性抗體。p4073滴定量及其對選擇組別之CETP滴定量之相關性示意圖〔其顯示對p4073高滴定量〕：組別4、組別9、組別10、組別14、組別16~20/組別1〔KLH〕、組別2〔原始胜肽〕作為控制組。塗佈：重組GST-CETP或純化兔CETP，各別地：第12a圖： 第12b圖：

第13圖：利用施予小鼠本發明之擬抗原決定位於活體內誘導對CETP之抗體。

各組血清〔5 Balb/c mice〕加以結合、稀釋成1：100並於分別塗佈重組GST-CETP或兔CETP之ELISA板測試，利用algG偵測結合抗體。

第14圖：CETP活性分析示意圖。其中混合0.6μl之人類血清〔具有內生性CETP活性〕及野生小鼠血清〔不含CETP活性〕，該野生小鼠分別接種KLH/鋁〔負控制組〕、p4703-KLH/鋁〔原始CETP抗原決定位〕或p4361〔或p4362或p4325〕擬抗原決定位。結果證實加入p4361-KLH/鋁接種小鼠之1.2μl及0.6μl血清可抑制CETP活性，及加入0.2μl血清顯著減少該活性，相較於加入KLH/鋁-控制組或原始抗原決定位〔p4073-KLH/鋁〕接種小鼠血清。

第15圖：p4325-KLH/鋁加入人類血清顯著抑制CETP活性示意圖。

第16圖：p4361-KLH/鋁加入人類血清顯著抑制CETP活性示意圖。

第17圖：p4362-KLH/鋁加入人類血清顯著抑制CETP活性示意圖。

第18a圖：利用擬抗原決定位之抑制型ELISA示意圖〔塗佈1μM4073胜肽，偵測αIgG1〕。

為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下：

範例：

血漿膽固醇之高密度脂蛋白〔HDLs〕含量與冠心病〔CHD〕的發展存在強烈反向相關。因此，HDLs降低時冠心病風險較高。雖然33%之CHD病患具有低血漿含量之HDL，目前仍未有增加HDLs血漿濃度之有效療法。飲食控制及中度運動仍缺乏效率，施德丁〔statin〕只達到5~7%HDL之低度增加，菸鹼酸〔niacin〕具有副作用及服用條件而限制菸鹼酸之用途。

現已提出抑制CETP活性作為增加血漿HDL含量之治療方法。CETP是血漿醣蛋白，其可促進脂蛋白間中性脂質及磷脂質之轉移，及調控血漿HDL之濃度。CETP活性之抑制可預期增加血漿HDL係基於數個原因。CETP透過從HDLs轉移膽固醇酯至VLDLs及LDLs而降低HDL濃度，利用單株抗體、小分子〔由Sikorski,J.A.於2006年發表於J.Med.Chem.49(1)：1-22〕或反義核苷酸暫時的抑制兔及倉鼠之CETP導致HDL之增加。利用反義核酸持續的抑制CETP可增加血漿HDL及降低兔動脈硬化模式中動脈硬化損害。CETP轉殖小鼠及大鼠表現降低之血漿HDL，及降低CETP活性之人類具有升高的血漿蛋白。

最近，一種疫苗方法被提出。利用人類CETP衍生胜肽免疫兔子，該胜肽包含CETP對中性脂質轉移功能之關鍵區域。接種之兔子具有減退之CETP活性及變異的低LDL及高HDL濃度之脂蛋白概況。此外， CETP接種兔子與控制組動物相較表現較小的動脈硬化損害。

上述討論之抗CETP疫苗方法問題在於，該疫苗製劑包含自體胜肽，因此必須破壞對自體抗原之天然耐受度。本發明敘述一種可用於疫苗之CETP擬抗原決定位：該擬抗原決定位誘導抗CETP抗體之製造，該CETP擬抗原決定位不具有自體序列，因此不需破壞耐受性。因此，抗CETP抗體之誘導反應被大量促進。利用單株抗體〔mAb〕及〔商業可得之〕胜肽庫鑑定該擬抗原決定位。抗CETP單株抗體用於中和CETP活性。該單株抗體係偵測CETP對中性脂質轉移活性所需之C端26個胺基酸內之序列。

範例1：產生用以篩選噬菌體呈現庫之單株抗體

A.)從「Fusion F」所衍生之二抗體：

利用結合於KLH及以鋁為佐劑之原始CETP抗原決定位C-FGFPEHLLVDFLQSLS〔CETP蛋白之16個C端胺基酸〕免疫Balb/c小鼠。

純化二融合瘤株〔皆IgG1〕並用於篩選：F5AF9G4〔Paula〕及F6F11D1〔Felix〕。

該二單株抗體係辨識ELISA內所注射之抗原決定位及CETP蛋白。該抗體亦可用於西方墨點法以偵測CETP蛋白〔表現於細菌之重組蛋白及從兔血清分離之蛋白〕。二抗體皆不會抑制CETP酵素活性〔利用Roar CETP活性分析套組測試，例如參照US5,585,235；US5,618,683；US5,770,355〕。

B.)從「Fusion I」所衍生之二抗體

利用結合於KLH及以鋁為佐劑之原始CETP抗原決定位C-FGFPEHLLVDFLQSLS〔CETP蛋白之16個C端胺基酸〕免疫Balb/c小鼠。 純化二融合瘤株〔皆IgG1〕並用於篩選：I2G6H5〔Frida〕及I2G6H7〔James〕。

該二單株抗體係辨識ELISA內所注射之抗原決定位及CETP蛋白。該抗體亦可用於西方墨點法以偵測CETP蛋白〔表現於細菌之重組蛋白及從兔血清分離之蛋白〕。相較於從「Fusion F」所衍生之抗體，二抗體「Frida」及「James」皆抑制CETP酵素活性〔利用Roar CETP活性分析套組測試〕。

範例2：噬菌體呈現，試管內抑制型ELISA及體內擬抗原決定位測試

該範例所用之噬菌體呈現庫為：

PH.D.7：新英格蘭生物實驗室E8102L〔線形7聚體庫〕。

PH.D.C7C：新英格蘭生物實驗室E8121L〔7聚體庫，環形胜肽〕。

PH.D.12：新英格蘭生物實驗室E8111L〔線形12聚體庫〕。

根據製造商之操作流程完成噬菌體呈現〔www.neb.com〕。

接續二或三輪淘選後，挑出單一噬菌體株，該噬菌體上清液於塗佈有用於淘選流程之抗體之板上進行ELISA。對ELISA中呈陽性反應之噬菌體株〔對目標有強烈訊號，對非特定控制組無訊號〕加以定序，及從DNA序列中推導該胜肽序列。於抑制型ELISA中合成及特徵化該胜肽片段。

1. 試管內抑制分析〔ELISA〕

從噬菌體呈現衍生之不等量胜肽〔2及20μg，如各別圖所示〕與用於篩選流程之單株抗體共同培養。該胜肽可減少後續之抗體與塗佈於ELISA板上之原始CETP抗原決定位結合〔CETP蛋白C端16個胺基酸〕，因此認定為抑制〔結果參照19a~19c圖〕。

2. 體內擬抗原決定位測試

一些抑制的及非抑制胜肽結合於KLH並與適當佐劑〔氫氧化鋁及小鼠Gerbu 100及氫氧化鋁或兔CFA/IFA〕共同注射小鼠〔野生型或CETP轉殖鼠；皮下注入腹側或皮內注入耳部〕或兔〔皮下注入腹側〕。

決定所注射之胜肽及原始CETP抗原決定位之滴定量。此外，測量所選血清之免疫反應〔結果參照第7a~7d及19a~19e圖〕。

3. 結果

3.1 利用從「Fusion F」、「Paula」及「Felix」衍生之二抗體篩選。

3.1.1 噬菌體呈現庫PH.D.7

3.1.1.1 利用單株抗體「Paula」篩選

該篩選中鑑定出17個序列P2_8 SYHATFL P2_9 TMAFPLN P2_11 HYHGAFL P2_12 EHHDIFL P2_15 SSLELFL P2_16 TGLSVFL P3_2 WMPSLFY P3_6,14,28 SMPWWFF P3_9 TMPLLFW P3_13 DTWPGLE P3_16 SMPPIFY P3_17 MPLWWWD P3_18 SMPNLFY P3_19 RMPPIFY P3_21 NPFEVFL P3_25 TLPNWFW P3_26 SMPLTFY

代表性競爭型ELISA結果如第1圖所示。

3.1.1.2 利用單株抗體「Felix」篩選

試管內競爭實驗中鑑定出6個序列抑制單株抗體「Felix」之結合F2-9 C SFLDTLT F3-6 C NFLKTLS F3-18 C DFLRTLT F3-23 C AFLDTLV F3-34 C TFLSSLA F3-38 C GFLDSLM

試管內競爭實驗中另鑑定出12個序列未抑制單株抗體「Felix」之結合F2-2+5 SPHPHFL F2-6 NFMSIGL F2-16/F3-30 SQFLASL F2-29 SNFLKTL F3-1-_ TGFLATL F3-11-_ WSWPGLN F3-17- IAWPGLD F3-32- SKFMDTL F3-41- SDFLRAL F3-44-_ SMPMVFY F3-49- YEWVGLM F3-64- KGFLDHL

所有試管內擬抗原決定位結合KLH，該擬抗原決定位抑制單株抗體「Felix」之結合，並分別皮下注射〔注入腹側s.c.〕或皮內注射〔i.d.〕野生型小鼠〔不具CETP蛋白〕、CETP-tg小鼠或兔，及對含所有測試佐劑〔鋁及CFA(完整Freund’s佐劑)；Gerbu〕之注射胜肽誘導免疫反應。

對所有上述所列試管內抑制擬抗原決定位，小鼠及兔內可偵測出抗體與原CETP抗原決定位之反應。

從兔血清ELISA之6個擬抗原決定位〔參照以下敘述及表1〕中，5個可偵測出與純化之人類CETP及重組表現之人類CETP反應之抗體：F2-9 C SFLDTLT F3-6 C NFLKTLS F3-18 C DFLRTLT F3-34 C TFLSSLA F3-38 C GFLDSLM

第1、3及7週時，各小鼠以30μg胜肽-KLH進行腹側皮下注射。第1、3及6週時，各小鼠耳部以10μg胜肽-KLH進行皮內注射。第3次注射2週後取血清。含鋁疫苗製劑〔每隻小鼠1mg〕：最高達250μl，注入一腹側。每隻小鼠1ml之鋁製劑〔500μl注入各腹側〕溶於稀釋倍數1之PBS液作為緩衝液。

含Gerbu佐劑100〔Gerbu批號#3100，每隻小鼠50μl佐劑〕之疫苗製劑：200μl、100μl注入各腹側且包含稀釋倍數1之HEPES作為 緩衝液。

3.1.2 噬菌體呈現庫Ph.D.12

3.1.2.1 利用單株抗體「Paula」篩選

從該篩選所衍生之20個胺基酸序列中，3個於試管內抑制實驗中為抑制：P12-19 SANPRDFLETLF P12-21 RMFPESFLDTLW P12-37 TIYDSFLDSLAS

無抑制胜肽為：P12-5/44/46/49 HQSDDKMPWWFF P12-9 KPYLLKDFLEAL P12-24/43-_ AMGPYDALDLFL P12-25 TWNPIESFLESL P12-28+42 YVWQDPSFTTFF P12-30 QYQTPLTFLEAL P12-35- RHISPATFLEAL P12-39- HTDSFLSTFYGD P12-42- YVWQDPSFTTFF P12-45- ADSTFTSFLQTL P12-50-_ GPVSIYADTDFL P12-51-_ DSNDTLTLAAFL P12-52-_ NGSPALSHMLFL P12-53- TDYDPMWVFFGY P12-56- IFPLDSQWQTFW P12-58- NESMPDLFYQPS P12-61- DWGDKYFSSFWN

第2a及2b圖顯示二個典型競爭型ELISA之結果。

所有三個擬抗原決定位結合KLH，並分別注入野生型小鼠〔小鼠不具CETP蛋白〕、CETP-tg小鼠或兔子，且對含所測試佐劑〔鋁及CFA；Gerbu〕之注射胜肽誘導免疫反應。

擬抗原決定位P12-19；C-SANPRDFLETLF及P12-21； C-RMFPESFLDTLW誘導對野生型小鼠及兔中原始抗原決定位之免疫反應。

與此相較，擬抗原決定位P12-37 C-TIYDSFLDSLAS無誘導對原始抗原決定位之抗體反應。

3.2 利用從「Fusion I」：「Frida」及「James」所衍生之2個抗體篩選：

3.2.1 噬菌體呈現庫Ph.D.7

3.2.1.1 利用單株抗體「Frida」及「James」篩選

該篩選鑑定出二相異胜肽序列，經定序之12株中，11株具有相同序列。試管內競爭實驗中，該胜肽無抑制。

Fr7-2-2 Fr7-2B-65 Fr7-3-7 Fr7-3-13 Fr7-3-26 Fr7-3-32 Ja7-2-22 Ja7-3-28 Ja7-3-41 Ja7-3-52 Ja7-3-56 VSAYNNV Ja7-3-89 WPLHLWQ

利用單株抗體「Frida」之二個代表性抑制型ELISAs之結果如第3a及3b圖所示。利用單株抗體「James」可見相同圖樣。

3.2.2 噬菌體呈現庫Ph.D.12

3.2.2.1 利用單株抗體「Frida」篩選

Fr12/2/6 TPTHYYADFSQL Fr12/2/11 LPGHLIWDSLHY Fr12/2/27 LPQTHPLHLLED Fr12/3/1 Fr12/3/19 Fr12/3/88 IPYHHLVDQLHH Fr12/3/26 Fr12/3/65 YPYHVQVDVLQN Fr12/3/68 IPSHHLQDSLQL Fr12/3/12 EYAHHTSLDLRQ Fr12/3/83 EPLHFRSDRIQA Fr12/3/55 ATPSHLIIDRAQ Fr12/3/63 APKHLYADMSQA Fr12/3/84 FKPAHVSIDWLQ Fr12/3/47 MPAHLSRDLRQS Fr12/3/80 NPKHYSIDRHQA Fr12/3/40 SPQHLTTDRAQA Fr12/3/35 TPFHFAQDSWQW

試管內競爭實驗中，該篩選所鑑定之15個胺基酸序列無一為抑制。然而，對許多擬抗原決定位之原始蛋白質序列，序列分析揭露相當高之相似度。另一方面，一部分胜肽可顯示出與單株抗體「Frida」結合 於塗佈擬抗原決定位-BSA之ELISA板上〔參照第4a及4b圖〕。

結果顯示，單株抗體結合於不可動之擬抗原決定位不能預期試管內競爭型ELISA之抑制。

利用原始序列FGFPEHLLVDFLQSLS〔CETP蛋白之16個C端胺基酸〕之變異於試管內抑制實驗中，顯示從N端移除超過2個胺基酸或從C端移除超過1個胺基酸可中止抑制〔對於單株抗體「Frida」及「James」，「Paula」及「Felix」辨識原始序列之不同部分〕。

此外，同時從N端移除2個胺基酸及從C端移除1個胺基酸亦導致該胜肽在試管內不再抑制。

C-FGFPEHLLVDFLQSLS「原始」序列〔CETP所衍生之胜肽〕/試管內抑制C-GFPEHLLVDFLQSLS序列N-1/試管內抑制C-FPEHLLVDFLQSLS序列N-2/試管內抑制C-PEHLLVDFLQSLS序列N-3/試管內最終輕微抑制C-FGFPEHLLVDFLQSL序列C-1/試管內抑制C-FGFPEHLLVDFLQS序列C-2/試管內不抑制C-FPEHLLVDFLQSL序列N-2及C-1/試管內不抑制！

「原始」FGFPEHLLVDFLQSLS Fr12/2/6 TPTHYYADFSQL Fr12/2/11 LPGHLIWDSLHY Fr12/2/27 LPQTHPLHLLED Fr12/3/1 IPYHHLVDQLHH Fr12/3/19 IPYHHLVDQLHH Fr12/3/88 IPYHHLVDQLHH Fr12/3/26 YPYHVQVDVLQN Fr12/3/65 YPYHVQVDVLQN Fr12/3/68 IPSHHLQDSLQL Fr12/3/12 EYAHHTSLDLRQ Fr12/3/83 EPLHFRSDRIQA Fr12/3/55 ATPSHLIIDRAQ Fr12/3/63 APKHLYADMSQA Fr12/3/84 FKPAHVSIDWLQ Fr12/3/47 MPAHLSRDLRQS Fr12/3/80 NPKHYSIDRHQA Fr12/3/40 SPQHLTTDRAQA Fr12/3/35 TPFHFAQDSWQW

因此，利用原始的CETP序列為模板，使該噬菌體呈現技術中所得之胜肽序列於N端及/或C端上延長，以確認是否可能利用較長胜肽進行試管內抑制。

3.2.2.2 擬抗原決定位Frida Ph.D.12及其變異體

Fr12/2/6 TPTHYYADFSQL Fr12/2/6 ext1 TPTHYYADFSQLLS Fr12/2/6 ext2 TPTHYYADFSQSLS Fr12/2/6 ext3 GTPTHYYADFSQLL Fr12/2/6 ext4 GTPTHYYADFSQSL Fr12/2/6 ext5 FGTPTHYYADFSQSLS Fr12/2/6 ext6 FGFPTHYYADFSQSLS Fr12/2/11 LPGHLIWDSLHY Fr12/2/11 ext1 LPGHLIWDSLHYL Fr12/2/11 ext2 LPGHLIWDSLHYLS Fr12/2/11 ext3 LPGHLIWDSLHSL Fr12/2/11 ext4 LPGHLIWDSLHSLS Fr12/2/11 ext5 GLPGHLIWDSLHYL Fr12/2/11 ext5 GLPGHLIWDSLHSL Fr12/2/11 ext6 FGLPGHLIWDSLHSLS Fr12/2/11 ext7 FGFPGHLIWDSLHSLS Fr12/2/27 LPQTHPLHLLED Fr12/3/1/19/88 ext1 IPYHHLVDQLHLS Fr12/3/1/19/88 ext2 IPYHHLVDQLHSLS Fr12/3/1/19/88 ext3 FGIPYHHLVDQLHHLS Fr12/3/1/19/88 ext4 FGFPYHHLVDQLHSLS Fr12/3/26/65ext1 YPYHVQVDVLQNLS Fr12/3/26/65ext2 YPYHVQVDVLQSLS Fr12/3/26/65ext3 FGYPYHVQVDVLQNLS Fr12/3/26/65ext4 FGFPYHVQVDVLQSLS Fr12/3/68 ext1 IPSHHLQDSLQLLS Fr12/3/68 ext2 IPSHHLQDSLQSLS Fr12/3/68 ext3 GIPSHHLQDSLQLL Fr12/3/68 ext4 FGIPSHHLQDSLQLLS Fr12/3/68 ext5 FGFPSHHLQDSLQSLS Fr12/3/83 ext1 EPLHFRSDRIQALS Fr12/3/83 ext2 EPLHFRSDRIQSLS Fr12/3/83 ext3 GEPLHFRSDRIQAL Fr12/3/83 ext4 FGEPLHFRSDRIQALS Fr12/3/83 ext5 FGFPLHFRSDRIQSLS Fr12/3/55 ext1 ATPSHLIIDRAQSLS Fr12/3/55 ext2 FGFPSHLIIDRAQSLS Fr12/3/55 ext2 R->W FGFPSHLIIDWAQSLS Fr12/3/55 ext2 RA->WL FGFPSHLIIDWLQSLS Fr12/3/63 ext1 APKHLYADMSQALS Fr12/3/63 ext2 APKHLYADMSQSLS Fr12/3/63 ext3 GAPKHLYADMSQAL Fr12/3/63 ext4 FGFPKHLYADMSQSLS Fr12/3/84 ext1 FKPAHVSIDWLQSLS Fr12/3/84 ext2 FGFPAHVSIDWLQSLS Fr12/3/47 ext1 MPAHLSRDLRQSL Fr12/3/47 ext2 MPAHLSRDLRQSLS Fr12/3/47 ext3 GMPAHLSRDLRQSL Fr12/3/47 ext4 FGFPAHLSRDLRQSLS Fr12/3/40 ext1 SPQHLTTDRAQALS Fr12/3/40 ext2 SPQHLTTDRAQSLS Fr12/3/40 ext3 GSPQHLTTDRAQAL Fr12/3/40 ext4 FGFPQHLTTDRAQSLS Fr12/3/35 ext1 TPFHFAQDSWQWLS Fr12/3/35 ext2 TPFHFAQDSWQSLS Fr12/3/35 ext3 GTPFHFAQDSWQWL Fr12/3/35 ext4 FGFPFHFAQDSWQSLS

抑制型ELISA之代表範例如第5a及5b圖所示，該延長胜肽Fr12/3/84 ext2及Fr12/3/55 ext3呈現顯著抑制：C-FGFPSHLIIDRAQSLS Fr12/3/55 ext3 C-FGFPAHVSIDWLQSLS Fr12/3/84 ext2

該分析中額外之胜肽亦呈現抑制：C-FGFPYHVQVDVLQSLS Fr12/3/26/65ext4 C-FKPAHVSIDWLQSLS Fr12/3/84 ext1 C-FGFPQHLTTDRAQSLS Fr12/3/40 ext4

序列分析後相較於原始抗原決定位及所有從噬菌體呈現庫篩選衍生之擬抗原決定位，創造出額外之2胜肽。

對擬抗原決定位Fr12/3/55 ext3 C-FGFPSHLIIDRAQ-SLS〔ELISA中呈現抑制，如上述〕，於抑制型ELISA中測試胺基酸交換：

強烈抑制：C-FGFPAHVSIDWLQSLS Fr12/3/84 ext2

輕微抑制：C-FGFPSHLIIDRAQSLS Fr12/3/55 ext3

具改變序列之胜肽〔抑制，參照第6圖〕：C-FGFPSHLIIDWAQSLSFr12/3/55 ext2以W取代R C-FGFPSHLIIDWLQSLSFr12/3/55 ext2以WL取代RA

利用下列設置範例加以描述特徵之更佳擬抗原決定位：

3.2.2.3 活體內擬抗原決定位測試

每組五隻雌性Balb/c小鼠以30μg結合KLH之胜肽皮下免 疫。控制組施予KLH或C-FGFPEHLLVDFLQSLS，使用鋁為佐劑。所有施予之胜肽皆可結合於「Frida」及誘導對CETP之免疫反應，即使一部分之胜肽未抑制試管內CETP結合於「Frida」〔試管內抑制分析中〕，間隔二週接種二次後，利用集合血清進行用以決定該抗體滴定量之該試管內抑制分析〔S2；參照第7a~7d圖〕。該ELISA板之孔槽塗佈有KLH〔正控制組〕、擬抗原決定位-BSA共軛體、C-FGFPEHLLVDFLQSLS及無相關胜肽-BSA共軛體〔負控制組〕。利用抗小鼠IgG進行偵測。

3.2.3. 噬菌體呈現庫Ph.D.7C7

3.2.3.1 利用單株抗體「Frida」及「James」篩選

Fr2-1 ACSFAYLYRC Fr2-5 Fr2-6 Fr2-18 Fr2-19 Fr2-28 Ja2-5 Ja2-20 Ja2-23 Ja2-24 Ja2-30 ACFMGDKWVC Fr2-7 Fr2-9 ACVLYPKAIC Fr2-11 Ja2-19 ACYMGQQFVC Fr2-16 ACLTAYLHWC Fr2-20 ACTLFPVAYC Fr2-25 ACWLFPYAHC Fr2-26 ACKSINMWLC Fr2-27 ACQTINRWLC

由於該擬抗原決定位-胜肽之成環特性，其合成與線形胜肽相較更為複雜。9個環形序列中選出7個以進行試管內抑制型ELISA分析〔參照第8a及8b圖〕。該序列中無一抑制單株抗體之結合，該單株抗體用於對原始CETP抗原決定位之噬菌體呈現篩選。此外，該胜肽結合於BSA且塗佈於ELISA板時，無法利用單株抗體偵測〔參照第9圖〕。該結果與於Ph.D.7或Ph.D.12基因庫衍生之擬抗原決定位成對比，其中該胜肽結合於BSA且塗佈於ELISA板上時，該單株抗體結合於大部分所鑑定之擬抗原決定位。

範例3：CETP活性分析

利用商業上可得之試劑進行該CETP活性分析〔例如ROAR CETP活性試劑〕，且描述於例如美國專利第5,585,235號、美國專利第5,618,683號及美國專利第5,770,355號中，根據製造商之建議進行該分析。

雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定 本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

<110> 亞佛瑞斯研發股份有限公司 (Affiris Forschungs- und Entwicklungs GmbH)

<120> 醫藥化合物 (Pharmaceutical Compound)

<130> PF1389ST

<150> AT A 4258/2007

<151> 2007-08-10

<160> 238

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為(Xaa)n及除了C之外的胺基酸殘基，其中n 為介於0~9之正整數

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 D,A,R,E,S,N,T及G所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 F,A,W,R,S,L,Q,V及M所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 L,A,S,W,E,R,I及H所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 Q,A,H,D,K,R,S及E所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa為(Xaa)m及除了C之外的胺基酸殘基，其中m 為介於0~9之正整數

<400> 1

<210> 2

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 2

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 3

<210> 4

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 4

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 5

<210> 6

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 6

<210> 7

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 7

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 8

<210> 9

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 9

<210> 10

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 10

<210> 11

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 11

<210> 12

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 12

<210> 13

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 13

<210> 14

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 14

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 15

<210> 16

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 16

<210> 17

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 17

<210> 18

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 18

<210> 19

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 19

<210> 20

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 20

<210> 21

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 21

<210> 22

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 22

<210> 23

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 23

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 24

<210> 25

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 25

<210> 26

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 26

<210> 27

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 27

<210> 28

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 28

<210> 29

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 29

<210> 30

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 30

<210> 31

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 31

<210> 32

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 32

<210> 33

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 33

<210> 34

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 34

<210> 35

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 35

<210> 36

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 36

<210> 37

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 37

<210> 38

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 38

<210> 39

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 39

<210> 40

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 40

<210> 41

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為P,Y,T或K

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為除了C之外的胺基酸殘基

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa為Y,L,H,V,T,I或F

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa為Y,I,P,L,Q,S,R,T,F或A

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Xaa為A,W,V,Q,L,S,I,R或T

<400> 41

<210> 42

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Xaa為選自由G,A,F,Y及K所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> F為(F)o，其中o為0或1

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa為選自由E,Y,A,Q,K及S所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa為選自由H,V,L,F及I所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Xaa為選自由L,W,S,I,F及Y所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Xaa為V,T,F或I

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 F,A,W,R,S,L,Q,V及M所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 L,A,S,W,E,R,I及H所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> Xaa為胺基酸殘基選自由 Q,A,H,D,K,R,S及E所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(14)

<223> Xaa為S或Y

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<223> Xaa為L,A或I

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (16)..(16)

<223> Xaa為S,N或T

<400> 42

<210> 43

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa為選自由D,S,N,T及G所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Xaa為選自由Q,D,K,R,S及E所組成之群

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Xaa為S或T

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Xaa為除了C之外的胺基酸殘基，較佳選自由 S,T,A,M,F及W所組成之群

<400> 43

<210> 44

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 44

<210> 45

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 45

<210> 46

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 46

<210> 47

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 47

<210> 48

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 48

<210> 49

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 49

<210> 50

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 50

<210> 51

<211> 7

<2122> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 51

<210> 52

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 52

<210> 53

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 53

<210> 54

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 54

<210> 55

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 55

<210> 56

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 56

<210> 57

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 57

<210> 58

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 58

<210> 59

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 59

<210> 60

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 60

<210> 61

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 61

<210> 62

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 62

<210> 63

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 63

<210> 64

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 64

<210> 65

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 65

<210> 66

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 66

<210> 67

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 67

<210> 68

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 68

<210> 69

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 69

<210> 70

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 70

<210> 71

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 71

<210> 72

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 72

<210> 73

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 73

<210> 74

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 74

<210> 75

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 75

<210> 76

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 76

<210> 77

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 77

<210> 78

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 78

<210> 79

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 79

<210> 80

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 80

<210> 81

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 81

<210> 82

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 82

<210> 83

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 83

<210> 84

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 84

<210> 85

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 85

<210> 86

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 86

<210> 87

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 87

<210> 88

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 88

<210> 89

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 89

<210> 90

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 90

<210> 91

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 91

<210> 92

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 92

<210> 93

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 93

<210> 94

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 94

<210> 95

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 95

<210> 96

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 96

<210> 97

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 97

<210> 98

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 98

<210> 99

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 99

<210> 100

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 100

<210> 101

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 101

<210> 102

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 102

<210> 103

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 103

<210> 104

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 104

<210> 105

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 105

<210> 106

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 106

<210> 107

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 107

<210> 108

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 108

<210> 109

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 109

<210> 110

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 110

<210> 111

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 111

<210> 112

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 112

<210> 113

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 113

<210> 114

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 114

<210> 115

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 115

<210> 116

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 116

<210> 117

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 117

<210> 118

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 118

<210> 119

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 119

<210> 120

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 120

<210> 121

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 121

<210> 122

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 122

<210> 123

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 123

<210> 124

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 124

<210> 125

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 125

<210> 126

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 126

<210> 127

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 127

<210> 128

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 128

<210> 129

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 129

<210> 130

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 130

<210> 131

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 131

<210> 132

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 132

<210> 133

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 133

<210> 134

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 134

<210> 135

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 135

<210> 136

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 136

<210> 137

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 137

<210> 138

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 138

<210> 139

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 139

<210> 140

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 140

<210> 141

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 141

<210> 142

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 142

<210> 143

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 143

<210> 144

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 144

<210> 145

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 145

<210> 146

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 146

<210> 147

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 147

<210> 148

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 148

<210> 149

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 149

<210> 150

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 150

<210> 151

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 151

<210> 152

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 152

<210> 153

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 153

<210> 154

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 154

<210> 155

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 155

<210> 156

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 156

<210> 157

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 157

<210> 158

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 158

<210> 159

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 159

<210> 160

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 160

<210> 161

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 161

<210> 162

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 162

<210> 163

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 163

<210> 164

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 164

<210> 165

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 165

<210> 166

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 166

<210> 167

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 167

<210> 168

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 168

<210> 169

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 169

<210> 170

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 170

<210> 171

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 171

<210> 172

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 172

<210> 173

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 173

<210> 174

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 174

<210> 175

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 175

<210> 176

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 176

<210> 177

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 177

<210> 178

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 178

<210> 179

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 179

<210> 180

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 180

<210> 181

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 181

<210> 182

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 182

<210> 183

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 183

<210> 184

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 184

<210> 185

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 185

<210> 186

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 186

<210> 187

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 187

<210> 188

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 188

<210> 189

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 189

<210> 190

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 190

<210> 191

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 191

<210> 192

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 192

<210> 193

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 193

<210> 194

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 194

<210> 195

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 195

<210> 196

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 196

<210> 197

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 197

<210> 198

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 198

<210> 199

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 199

<210> 200

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 200

<210> 201

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 201

<210> 202

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 202

<210> 203

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 203

<210> 204

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 204

<210> 205

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 205

<210> 206

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 206

<210> 207

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 207

<210> 208

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 208

<210> 209

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 209

<210> 210

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 210

<210> 211

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 211

<210> 212

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 212

<210> 213

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 213

<210> 214

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 214

<210> 215

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 215

<210> 216

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 216

<210> 217

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 217

<210> 218

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 218

<210> 219

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 219

<210> 220

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 220

<210> 221

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 221

<210> 222

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 222

<210> 223

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 223

<210> 224

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 224

<210> 225

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 225

<210> 226

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 226

<210> 227

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 227

<210> 228

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 228

<210> 229

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 229

<210> 230

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 230

<210> 231

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 231

<210> 232

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 232

<210> 233

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 233

<210> 234

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 234

<210> 235

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 235

<210> 236

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 236

<210> 237

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 237

<210> 238

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> CETP擬抗原決定位

<400> 238

Claims (24)

1. 一種醫藥化合物之使用，其中該醫藥化合物係如SEQ ID No：146所述之胺基酸序列；該醫藥化合物不為或不包含一15單體至16單體之膽固醇酯轉移蛋白〔CETP〕多肽片段或CETP抗原決定位，該醫藥化合物具有與抗體結合之能力，該抗體對天然CETP醣蛋白有專一性，以製備預防及/或治療動脈硬化、動脈硬化危險疾病及動脈硬化後遺症之藥物。
2. 依申請專利範圍第1項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物係結合於藥學上可接受之載體。
3. 依申請專利範圍第2項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該藥學上可接受之載體係鑰孔戚血藍素〔KLH〕。
4. 依申請專利範圍第1至3中任一項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物配製以靜脈內、皮下、皮內或肌肉內施予。
5. 依申請專利範圍第1至3中任一項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物利用佐劑配製。
6. 依申請專利範圍第5項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該佐劑為氫氧化鋁。
7. 依申請專利範圍第4項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物利用佐劑配製。
8. 依申請專利範圍第7項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該佐劑為氫氧化鋁。
9. 依申請專利範圍第1至3中任一項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含0.1ng~10mg之含量。
10. 依申請專利範圍第9項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該 醫藥化合物被包含10ng~1mg之含量。
11. 依申請專利範圍第10項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含100ng~100μg之含量。
12. 依申請專利範圍第4項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含0.1ng~10mg之含量。
13. 依申請專利範圍第12項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含10ng~1mg之含量。
14. 依申請專利範圍第13項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含100ng~100μg之含量。
15. 依申請專利範圍第5項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含0.1ng~10mg之含量。
16. 依申請專利範圍第15項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含10ng~1mg之含量。
17. 依申請專利範圍第16項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含100ng~100μg之含量。
18. 依申請專利範圍第6項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含0.1ng~10mg之含量。
19. 依申請專利範圍第18項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含10ng~1mg之含量。
20. 依申請專利範圍第19項所述之醫藥化合物之使用，其特徵在於該醫藥化合物被包含100ng~100μg之含量。
21. 一種胜肽，係為由如SEQ ID No：146所述之胺基酸序列所組成之胜肽。
22. 一種醫藥化合物，係包含由如SEQ ID No：146所述之胺基酸序列所組成之胜肽。
23. 依申請專利範圍第22項所述之醫藥化合物，其特徵在於該醫藥化合物係結合於藥學上可接受之載體。
24. 依申請專利範圍第23項所述之醫藥化合物，其特徵在於該醫藥化合物係結合於鑰孔戚血藍素〔KLH〕。