TW200911278A - Reduction of risk of diarrhoea - Google Patents

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200911278 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於益生菌用謂低嬰兒與幼兒腹蕩風險之用 途。 【先前技術】 吾人認為一嬰兒的胃腸道在臨產前係無菌的。在正常出 生過程中，嬰兒遇到來自母親的消化道、皮膚與環境的細 菌，細菌開始定殖。健康的母乳哺育嬰兒之糞便微生物區 (被涊為係對於此年齡組的最適微生物區）中雙又桿菌類佔 優勢，有一些乳桿菌類與較少量的桿菌諸如鬆脆桿菌類， 排除潛在的病原體諸如梭菌。在約2歲時斷乳完成後，與 成人類型相似的腸道微生物區類型形成。 應注意到，在健康的母乳哺育嬰兒中，雙又桿菌形成微 生物區的基礎（占嬰兒消化道中細菌總數的60-90%)。母乳 哺育亦促進腸壁障發育，與雙叉桿菌佔優勢一起導致吸收 增強，因此攝取的營養利用率提高。 母乳被推薦用於所有嬰兒。然而，在某些情況下由於醫 學原因母乳哺育不適當或不成功或母親不選擇母乳哺育。 由於該等情況，人們開發了嬰兒配方。 不久Θ ’某些品系的細菌引起了相當多的關注，因為人 們發現（如果攝取）其顯示出對人類有價值的性質。特別 地’已發現特定品系的乳酸桿菌⑺與雙叉桿菌 ⑷能定殖到腸粘膜上，能夠降低病原菌附著 於腸上皮的能力，具有免疫調節作用並有助於維持健康。 129330.doc 200911278 上述、.、田菌有時稱作益生菌，已有人建議加入適合的益生菌 到嬰兒配方中。 已進行廣泛研究以鑒別新的益生菌品系。例如，Ep 〇 199 535、EP 〇 768 375、WO 97/00078、EP 0 577 903及 WO 00/532G0揭示了特定品系的乳桿菌與雙叉桿菌及其有 益作用。 士上所才B丨，自於其能定殖在腸枯帛上並降低病原菌附 著於腸上皮的㈤力’已有人建議將某些益生菌品系用於預 防與治療嬰兒腹渴。例如，w〇 G1/532G1建議使用乳桿菌 口 系諸如 ⑽//M>s paracasei)益生菌 CNCM I· .用於腹瀉（特別是輪狀病毒誘發之腹瀉）之預防或治 療。述及了 一研究，其中將該品系在29天内對幼兒投與且 發現接受該品系的受試者小組在研究期間内腹寫發作發生 率為30%之低程度。 :·、、;而在最初4年中的感染性腹渴發作之發生仍為雙親 及其他照顧者及健康照護專業人士之主要顧慮。 【發明内容】 在一項主要設計用於調查3種含有不同组合的益生菌的 嬰兒配方對生長、耐受性及發病率之影響之研究期間，發 :者驚訝地發現在三至四個月大時哺育特定組合的益生 囷’不僅在給予盃生菌期間而且在益生菌投與停止後持續 至少8個月’降低了腹瀉發病率。 因此本發明提供一種益生菌鼠李糖乳酸桿菌 (LaCt〇bacmus rkamnosus、輿盔 ± 锓 i 根嵐 iBifid〇bactuw爪 129330.doc 200911278 /⑽別㈨在製造在至少三個月内大時對嬰 期預防腹渴之-種藥劑或治療性營養組合物广以用於長 本發明提供了 一種長期預防嬰兒與幼兒腹。 對三個月内大之有需要的嬰兒投與治療量㈣=係 乳酸桿菌⑽知與益=李糖 (Bifidobacterium longum) 〇 困龍根菌 的重要時期腹瀉之長期預 相關的不適與不便之外， 的益處。 應瞭解’在此嬰兒與幼兒發育 防，除了（避免）與腹瀉發作本身 可能對於受試者之健康具有長期 【實施方式】 在此專利說明書中，下列術語具有以下意義 "嬰兒"指年齡小於6個月的孩子； 腹瀉之長期預防，’指在益生菌投與停止後至少持續 減少腹瀉發作次數 ’’益生”指微生物細胞製劑或微生物細胞組分對宿主之健 康具有有益作用。(Salminen s 〇uwehand A Y等人 "Probiotics: how should they be defined- Trends Food Sci Technol. 1999:10 107-10); ’ "幼兒"指年齡介於6至36個月的孩子。 所有對百分比的引用為重量百分比，除非另有說明。 益生菌鼠李糖乳酸桿菌可為任何種類的具有確定的益生 特性的鼠李糖乳酸桿菌。較佳的種類包括氣李糖乳酸桿菌 ATCC 53 1 03(尤其是從芬蘭VaIi〇 〇y公司以商標獲得） 與鼠李糖礼酸桿菌CGMCC 1.3724。 129330.doc 200911278 皿生菌龍根菌可為具有益生特性的任何類型的龍根菌。 -較佳的種類為可從曰本森永乳業公司(―別而让

Industry C。· Ltd)以商標刪36獲得的龍根菌桃c編― 999 ° 適當的益生菌曰劑量介於i 〇 e 5與i 〇 e i i菌落形成單位 (cfu) ’ 更佳地介於 1〇e7與 1〇el〇 cfu。 最好將益生菌鼠李糖乳酸桿菌與龍根菌對至少三個月内 大的嬰兒投與，更佳地對四至六個月大的嬰兒投與。 生菌可直接對嬰兒投與，或如果母親用母乳哺育’可 經由母親投與。如果器&益 果益生滷紅由母親投與，其可以（例如 鍵劑、膠囊、軟鍵劍、口巷擁4 香糖或液體之形式之增補劑提供 給母親。該增補劑可另外含有保護性親水膠體（諸如樹 膠蛋白質、改質殿粉）、黏合劑、成膜劑、包囊劑/材 料，壁/殼材料、其皙人& 办Ά 土貝化δ物、塗層、乳化劑、界面活性 劑、增溶劑（油、脂肪、堪、卵碰 喂驴嶙知4 )、吸附劑、載劑、

U 填料、共聚化合物、分散劑、潤濕劑、加工助劑（溶劑）、 助流劑、掩味劑、辦重劍 m 增重劑、膠綾劑、成膠劑、抗氧化劑與 殺囷劑。該增補劑亦可合右@田& Μ μ w刀J 3有各用的醫樂添加劑與佐藥、 形劑與稀釋劑，包括 (-不限於）水、任何來源的膠質、 物膠質、續化木質素、滑石、糖、殿粉、阿拉伯樹膠、植 物油、1烷—醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、乳化劑、緩 衝劑、潤滑劑、著声密丨 者色幻潤濕劑、填料及其類似物。在所 有情況下’考慮到對預期接受者的適用性，而選則 它組分。 129330.doc 200911278 〆 將該益生菌以治療性營養組合物形式給母親投 與。該組合物可為-營養完全的配方。 ^康本發明，—用於投與孕婦投與之營養完全的配方可 蛋白質源。可使用任何適合的腾食蛋白，例如動物 古如牛奶蛋白、肉蛋白與蛋之蛋白）；植物蛋 如 大豆蛋白、 麥蛋白、大米蛋白與豌豆蛋白）；自 酸的混合物m入止丄 虱基 一 ^ 次其組合。牛奶蛋白諸如酪素與乳清，及大 旦蛋白係特別佳。該組合物亦可含有一碳水化合物與一脂 肪源。 曰 士果口亥配方除了 DHA還包括一脂肪源，該脂肪源最好提 供5〇/。至40%的配方能量；例如2〇%至3〇%的能量。使用菜 籽油'玉米油與高油酸向日葵油之混合物可獲得一種適人 的脂肪標示。 ° 可在配方中加人-種碳水化合物源。其最好提供衝。至 8〇〇/。的配方能量；可使用任何適合的碳水化合物，例如嚴 糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖聚乾粉、麥芽糊精及其、 混合物。若須要，亦可加人腾食纖維。膳食纖維通過: 腸，未被酶消化並充當天然飽食劑與輕渴劑。膳食纖維可 為可溶解的或不可溶解的，通常兩類之混合物係較佳。適 合的膳食纖維源包括大豆、豌豆、燕麥、果膠、瓜耳豆 膠、阿拉伯樹膠、果募糖、乳糖寡糖、唾液乳糖及來自= 物乳的寡糖。一較佳的纖維混合物為一菊糖與較短鏈的果 寡糖之混合物。最好，如果存在有纖維，則纖維含量介於 2 g/Ι至40 g]，更好4 g/Ι至1〇 g/1的所攝取配方。 129330.doc -10· 200911278 根據政府機構的推薦值諸如USRD A，該配方亦可含有礦 物質與微量營養素諸如微量元素與維生素。例如，該配方 每曰劑量可含有一種或多種下列特定範圍的微量營養素： 300至 500 mg鈣、50至 1〇〇 mg鎂、150至 250 mg磷、5至 20 mg鐵、1至 7 mg鋅、0.1 至 0.3 mg銅、50至 200 pg碘、5至 15 pg石西、1000至3000 pg β胡蘿蔔素、1〇至8〇 mg維生素c、工 至2 mg維生素B1、〇,5 g至1.5 mg維生素B6、〇 5至2 mg維

生素B2、5至IS mg终驗酸、〇 5至2 〇叫維生素m2、削至 800 pg葉酸、30至70 生物素、丨至5盹維生素D、3至1〇 IU維生素Ε。 若而要可將種或多種食品級乳化劑併入該配方中； 例如二乙醯酒石酸單及雙甘油酯、卵磷脂與單及雙甘油 酯。同樣地，可包括適合的鹽與穩定劑。 該配方最好可經腸投與；例如以_種用於以乳或水復水 的粉末形式。 、或者，或在非母乳哺育的嬰兒情況下，益生菌可作為- 增補劑投與’例如以日劑詈 Μ里1〇e9 cfu溶於水，並用湯匙投 興。 投與。、^母礼哺育的嬰兒，益生菌可方便地在嬰兒配方中 根據本發明所用之嬰穿 ㈤、最好U至2, 一= 含量之最低要求得到滿足且確保滿：如二“基酸 類蛋白質對於本發明具 '：I，則不認為此 、 旦較好超過5 0重量〇/〇的蛋 129330.doc 200911278 白源係乳清。因此，可使用某於§ 认疋 於礼清、酪蛋白及其混合物 的蛋白源，以及基於大豆的卷ώ 的蛋白源。就乳清蛋白*言，該 蛋白源可基於酸乳清或甜乳清或其混合物，並可包括以‘ 何所需比例存在的α·乳白蛋白與卜乳球蛋白。 該等蛋白質可為完整蛋白或水解蛋白或為完整蛋白與水 解蛋白之混合物。對於例如被認為具有患牛乳敏感之風險 的嬰兒，可能需要提供部分水解的蛋白質（2至㈣之水解 度如果需要水解蛋白’可根據f要進行水解製程且為 本技術中已知。例如，乳清蛋白水解產物可藉由一個 個步驟將乳清部份酶水解進行製備。如果用作起始原料的 乳清部份大體上無乳糖，則發現在水解製程期間，該蛋白 質遭受的離胺酸封阻少得多。其能使離胺酸封阻之程度從 總離胺酸之約15重量％降低至小於離胺酸之約1〇重量^ =離胺酸之約7重量％，其大大提高該蛋白質源的營。養 Ο «亥兒配方可含有碳水化合物源。可使用通常在嬰兒配 方中所見的任何碳水化合物源諸如乳糖、蔗糖、麥芽糊 精、澱粉及其混合物，儘管較佳的碳水化合物源m 最好該等碳水化合物源t獻35至65%的配方總能量。 該嬰兒配方可含有脂質源。該脂質源可為任何適於在 嬰兒配方中使用之脂質或脂肪。較佳脂肪源 油、高油酸向日奠油與高油酸紅花子油。亦可加入= 肪酸亞麻油酸與α_亞麻酸’亦可加入少量含有高含量預製 二十碳四稀酸與：十：碳六稀酸的油諸如魚油或微生物 129330.doc 200911278 油。總的脂肪含量最好係使得可貢獻30至55%的配方總能 畺。该脂肪源之n_6脂肪酸與η·3脂肪酸之比率最好為約5 · 1 至約1 5 :1 ;例如約8:1至約1 〇:。

嬰兒配方亦可含有被認為在每日飲食中係必需且營養上 重要之數量的所有維生素與礦物質。某些維生素與礦物質 的最小需要量已經確定。存在於嬰兒配方中的礦物質、維 生素及可視需要存在之其他營養素之實例包括維生素A、 維生素B1、維生素B2、維生素B6、维生素、維生素 E、維生素K、維生素C、維生素D、葉酸、肌醇、菸鹼 酸、生物素、泛酸、膽鹼、鈣、磷、碘、鐵、鎂 '鋼、 辞、錳、氯化物、鉀、鈉、硒、鉻、鉬、牛磺酸及以肉 鹼。礦物質通常以鹽形式加人。特定礦物f與其他維生素 的存在與數量將因預期的嬰兒全體而異。 如有必要，該嬰兒配方可含有乳化劑與穩定劑諸如大豆 卵磷月曰、檸檬酸單甘油酯、擰檬酸雙甘油酯及其類似物。 該嬰兒配方可視需要含有其他具有有益作用的物質諸如 纖維、乳鐵蛋白、核㈣m其類似物。 上所述的4c兒配方與營養配方可以任何適合的方式製 備：例如，其可藉由將蛋白質、碳水化合物源與脂肪源以 i田比例扣合進盯製備。^使用，可在此時包括乳化劑。 維生素與礙物質可在此時加入，但通常隨後加入以避免孰 降解。任何親脂性維生素、乳化劑及其類似物可在混合前 -解到脂肪”。然後可將水最好為經過逆渗透的水混 入’以形成一液體混合物。水的溫度宜為約5(TC至約8旳 129330.doc 200911278 :乂幫助成分之分散。可將市售液化劑用於形成該液體混合 物。然後將該液體混合物均質化；例如分兩個階段。 然後例如可藉由將該液體混合物快速加熱至―約阶至 約⑽範圍内的溫度約5秒至約5分鐘，將液體混合物加 熱處：以降低細菌負荷。其可藉由蒸汽注入、高壓釜或藉 由熱父換；例如一平板熱交換器進行。

。然後’可藉由例如急速冷卻將該液體混合物冷卻至約60 ;然後可再次將該液體混合物均質化；例如分兩 個階段，第-階段在約！0 MPa至約3〇 Mpa下及第二階段在 約2 MPa至約1G MPa下'然後可將該均質化的混合物進— 步冷卻以加入任何熱敏感組分；諸如維生素與礦物質。在 此時可方便地調整均質化的混合物<pH與固體含量。 將該均質化的混合物轉移至一適合的乾燥裝置諸如一喷 霧乾燥機或冷柬乾燥機，並將其轉化為粉末。該粉末之含 水量應小於約5重量％。 可根據任何適合的方法培養並製備該益生菌，用於例如 藉由冷凍乾燥或喷務乾燥加入營養配方或嬰兒配方中。或 者，細菌製劑可從專業供應商諸如森永（—Μ)與維利 奥（Vaho)購買，其已經以用於加入食品（諸如營養配方與 嬰兒配方）之適合形;切行製備。更㈣，益生菌可以 l〇e3至l〇ei2cfu/g粉末之量加入配方中。 本發明將參考下列實例進一步進行說明： 實例1 以下提供一將用於本發明的適合嬰兒配方之組合物實例 129330.doc -14· 200911278 營養素 每 100 kcal 每升 能量(kcal) 100 670 蛋白質(g) 1,83 12.3 脂肪(g) 5.3 35.7 亞麻油酸(g) 0.79 5.3 α-亞麻油酸(mg) 101 675 乳糖(g) 11.2 74.7 礦物質(g) 0.37 2.5 Na (mg) 23 150 K(mg) 89 590 Cl (mg) 64 430 Ca (mg) 62 410 P (mg) 31 210 Mg (mg) 7 50 Mn (pg) 8 50 Se㈣ 2 13 維生素A (pg RE) 105 700 維生素D (pg) 1.5 10 維生素E (mgTE) 0.8 5.4 維生素ΚΙ (μ§) 8 54 維生素C (mg) 10 67 維生素B1 (mg) 0.07 0.47 維生素B2 (mg) 0.15 1.0 於驗酸(mg) 1 6.7 維生素B6 (mg) 0.075 0.50 葉酸(Kg) 9 60 泛酸(mg) 0.45 3 129330.doc -15- 200911278 維生素 0.3 2 生物素(pg) 2.2 15 膽驗〇ng) 10 67 Fe (mg) 1.2 8 — Ueg) 15 100 Cu (mg) 0.06 0.4 Zn (mg) 0.75 5 鼠李糖乳酸桿菌 ATCC 53103 2.107cfli/g的粉末，活菌 龍根菌ATCCBAA-999 2.107cfij/g的粉末，活菌 實例2 從共計五個法國的研究點招收284個至多14天大的健康 新生嬰兒（其母親選擇不用母乳哺育）並在一前瞻雙盲試驗 中將該等嬰兒隨機化成四個研究小組之一者。 第一組由70個接受一含有2.10e7 cfu/g鼠李糖乳酸桿菌 ATCC 53103 及2.10e7 cfu/g龍根菌 ATCC BA-999的嬰兒配 方（市售Nestl6 NAN®嬰兒配方）的嬰兒組成。 第二組由70個接受含有相同益生菌及一種含量為4克每 升調和（made-up)配方之益生菌纖維之混合物（1〇%短鏈果 寡糖’ 90%乳糖募糖）的相同嬰兒配方的嬰兒組成。 第三組由74個接受含有相同益生菌纖維及21〇e7 cfu/g酪

蛋白乳酉欠才干_ CNCM 1-2116與2.1〇e7 cfu/g龍根菌ATCC BA-9 99盈生菌的相同嬰兒配方的嬰兒組成。 第四組（對照組）僅接受未增補的嬰兒配方。 所有組都只用其指定的配方哺育直至16週大。記錄16週 129330.doc •16· 200911278 大時的體重、身長、頭 & 為母個嬰兒寫日記以記錄大便 里 服氣、吐決盘π/? ί μ °Ρ 、腹絞痛的頻率與持續時間、發病 頻率（拜訪保健專聿人Α紅 知病 專業人士的次數及其他疾病的次數）。追縱 又4者直至12個月大。發規坌,, 味^ 弟一組中的嬰兒-年中腹瀉發 生率統計上低於第二至四組的嬰兒(〇R=〇22，㈣卜 [0·〇7, 0.69]，p = 0.027),特別在斗至^個月内期間。〇 ^ L· 129330.doc -17-

Claims (1)

1. 200911278 十、申請專利範圍： 1 ·種益生菌鼠李糖乳酸桿菌（ZacW⑽·//似咖則⑽叫與 皿生菌龍根菌/σ”別⑷之用途，係用以 製造—用於投與至少三個月内大的嬰兒，以用於長期預 防腹瀉之藥劑或治療性營養組合物。 2·如請求項1之用途，其中該益生菌鼠李糖乳酸桿菌係鼠 李糖乳酸桿菌ATCC 53 103或鼠李糖乳酸桿菌CGMCC 1.3724 〇 3. 如請求項1或2之用途，其中益生菌龍根菌係龍根菌 ATCC BAA-999。 4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑或治療性營 養組合物係對4至6月大的嬰兒投與。 5. 如請求項丨至4中任一項之用途’其中該益生菌係經由母 乳哺育的母親對嬰兒投與。 6. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該治療性營養組合 物係一嬰兒配方。 7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該藥劑曰劑量中包 括共計10e5至lOell Cfu的益生菌。 8·如請求項1至7項中任一項之用途，其中該治療性營養組 合物包括共計〗〇e3與i〇ei2 cfu的益生菌/克組合物（乾 重）。 129330.doc 200911278 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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