TW200904407A

TW200904407A - Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical composition for the prevention/alleviation and/or treatment of restless limb disorder

Info

Publication number: TW200904407A
Application number: TW097115805A
Authority: TW
Inventors: Marina Braun; Erwin Schollmayer; Richard Sachse
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2008-04-30
Publication date: 2009-02-01
Also published as: KR20100017654A; MX2009011862A; EP2152238A2; AU2008248653A1; WO2008135527A3; CN101686937A; AR066420A1; EA200901339A1; WO2008135527A2; EP1987815A1; JP2010526117A; BRPI0811111A2; CA2685421A1; US20080274061A1

Description

200904407 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】腿不安寧症候群(RLS)係一神經性病症，其於一或雙腿上表現出假性感覺並伴隨強烈運動之迫切要求。腿不安寧症候群之症狀包含刺痛、抽動、疼痛、發疼、灼熱、痙攣或疼痛，其造成患者無法抗拒迫切要求移動受影響之腿或雙腿。該等症狀最常發生於患者休息或不活動時。當長時間清醒久坐時，例如坐在戲院、飛機或車上時，腿不安寧症候群之症狀可能非常麻煩且令人苦惱，且於睡覺時，尤其是夜晚，該伴隨運動之迫切要求之感覺性病症引起心神不寧且干擾或中斷睡眠。較少情況係類似症狀可能發生於一或雙臂上。【先前技術】腿不安寧症候群可能發生於任何年紀，但逐漸變得較盛行於年紀較年長者。多數情況下，該病症之嚴重程度隨年紀增長而增加，但有些例外。一些研究學者已估計出腿不安寧症候群影響全美國一千兩百萬人口。然而其他學者卻估計有更高之發生率，其係因為未被診斷出或被誤診。請參閱Ra(jos (2006) FDA Cosumer Magazine 40(3)，http://www.fda.s〇v/fdac/feati]reS/7n〇6/3〇6 rls.html 〇多巴胺前驅物質係一大腦將其轉變為多巴胺之藥物，一與控制運動有關之化學神經傳導物質。多巴胺促效劑直接刺激大腦中未被多巴胺刺激之神經。左旋多巴(lev〇d〇pa)係一多巴胺前驅物質’已被使用於治療腿不安寧症候群。由於一稱為擴大不希望惡化之症狀，其與左旋多巴有關，許多患者現在都使用多巴胺促效劑。例如’培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipex〇le)及羅匹尼羅(ropinirole)皆已進行其等使用於治療腿不安寧症候群及肢體不自主運動之研冗。常見與多巴胺促效劑有關之副作用包含P惡心、 200904407 充血、疲倦及體液滯留。請參閱Rowett & Tank (2005) Yahoo! Health Encyclopedia 於 http:/health.vahoo.com/encv/health wise/ue4948。

Schollmayer之美國專利申請案公開號2004/0048779提出一包含給予多巴胺促效劑羅替戈汀(rotigotine)之治療腿不安寧症候群之方法，例如以經由皮膚滲透之藥品形式，諸如貼片或膠布。以此陳述方式所給予之羅替戈汀能以甚至很低之劑量改善病患之病況而不會造成難耐或不良作用。建議劑量為每日〇.5至1〇毫克。 Rimpler等人之美國專利申請案公開號2〇〇3/〇1667〇9提出一不經腸胃道以積存形式給予N-0923 (羅替戈汀)之醫藥組成物。該組成物被敘述為適用於長期治療疾病諸如與多巴胺新陳代謝病症有關之巴金森氏症或腿不安寧症候群。雖然該組成物尤其適合以注射方式給樂，其亦被陳述為適用於黏膜，例如鼻子部位之給藥。建議每曰適合之劑量為0.5至40毫克，理想劑量為2至1〇毫克。 i

Swart等人於(1995) £2迎里^. 1: 437_44〇中陳述，相較於口服給藥’N-0923 (羅替戈⑴以鹽酸鹽之形式於經由口腔、鼻腔或直腸施藥給大鼠後’改善生物可利用率。

Kramer之國際專利案公開號w〇 2〇〇5/〇63236提出一鼻腔卢藥品處方，其包含-雜戈咏^可接受之酸域鹽類，分如鹽酸(HC1)鹽，加上α-環化糊精。處方中羅替戈汁肥之建議讀度為丨至6毫克/毫升。該處方被陳料有助於治療巴金森氏幻其他與多巴胺有關之㈣。如同先前技術，該件，236之專利案淘 =指出：「已知多巴胺D2促效劑諸如阿撲嗎啡(叩_响狀则替Ϊ汀㈣ig〇t)原則上可用於治療巴金森氏症及其他疾病，翻料疾病增加多巴：之濃度係為有利，諸如·._腿不安寧症候群」

Brecht之美國專利申請套人日日π Α開唬2001/0053777提出一治療腿 7 200904407 不安寧症候群之方法’其包含Μ— α2促效劑諸如氯壓定 (donidine)搭配另-神經精神賴物。本文所列舉之㈣精神類藥 «· 物係多巴胺促效劑包括N-0923 (羅替戈汀）。其中並陳人 '· 併可經由口腔、脊髓、鼻腔或靜脈内途徑，經由吸入、皮下或^ 膚滲透方式給藥。羅替戈'/Γ尚在研發中或已於數國被核准作為穿皮處方 (Schwarz藥廢生產之Neupro羅替戈汁貼布）。該處方已表現可給予患者每日-次藥物性質以提供患者血液巾羅替戈;了目當穩定之 (;辰度。然而例如當腿不安寧症候群症狀變為或可被預測變為特別急性時，對於羅替戈汀之給藥方式期待有另一選擇，以能增補經由皮膚滲透之羅替戈汀之治療效益。若該另外之選擇可提供相當迅速之冶療反應及/或不需非常大量增加羅替戈汁之劑量時將會特別有利。更普遍係其他治療肢體不安寧症，諸如腿不安寧症候群之方法於技術水準上係有需求的。【發明内容】本發明關於維替戈汀之使用，一其於藥品上可接受之鹽類及/ 或一維替戈、/丁之前驅藥物或代謝產物用以製備一可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物作為預防/緩解及/或治療肢體不安寧症，其包含給予患者一或多種劑量之該醫藥組成物，其中每一該醫藥組成物之劑f包含有效降低該病症一或數種症狀之發生及/或嚴重程度之用量’但其中所有該醫藥組成物之劑量於24小時期間之總施藥量不超過大約450微克羅替戈汀自由鹼之當量。本文中之「肢體不安寧症」係一特徵為一迫切要求之病症，其時常強返移動一或數隻肢體’於受影響之一肢體或數隻肢體上通常伴隨不舒服或不愉悦之感覺且時常直接反應。典型上，該等 200904407 症狀至少會因該肢體式息或不活動時最_=肢體之移動而得到部分缓解，且於休症之範例包含但;睡覺及姐久坐不動時。肢體不要寧 (PLMD)，盆等可万；腿不安寧症候群及週期性腿抽動症且=係共社纽，㈣時常同時出現氨美1准1曰笼戈心丁係化學物質(-)_5,6,7'，8_四氫_6_[丙基[2_(2_°塞吩）乙其] 風基]-1·奈社國際非專利名稱(麵）：基]

β由於羅替戈汀自由驗可由羅替戈汀之鹽類製備，本文中任何 k及之羅替戈>了自由驗皆不排除有微量之羅替戈丨了鹽類，例如羅替戈汀Ηα。微量之鹽類不純物基本上不超過大約重量之1〇 %'，「例如不起過羅替戈〉丁自由驗重量之大約5 %、大約2 %、大約1 〇/〇 I 或大約0·1 %。尚應座意羅替戈汀自由鹼可與該化合物之其他形式，例如HC1之鹽類，大於微量之用量搭配使用。於實％例中，本方法包含給予羅替戈丁自由驗。於另—受偏好之實施例中，該方法包含給予羅替戈汀之一酸加成鹽類，甚至更偏好羅替戈汀HC1。其他於藥品上可接受之酸加成鹽類包含嗔啥酸鹽(oxolinate)、酒石酸鹽(tartrate)、擰檬酸鹽(citrate)、鱗酸鹽（phosphate)、硫鹽（sulfate)及甲基績酸鹽（methanesulfonate salts)。於另一實施例中，所給予之化合物係羅替戈汀之一前驅藥 9 200904407 物、。前驅藥物係—藥劑’其本身通常具微弱或不具藥性，然而复可於胆内轉笑為具藥性之化合物。前驅藥物時常具用處係因於甘 '些情況中’其等較其相應具藥性之化合物更易施給。前驅藥物$ 1例如、，’工由口服、、，藥達到生物可利用性，而具藥性之化合物卻不Ab 如此。前驅藥物可較具藥性之化合物更易製作處方，例如= 善醫藥組成物中之溶解度。作為非侷限性之範例，本文巾有用之前驅藥物可為羅替戈汁於酚4羥基衍生物，例如酯類(如芳香基羰基酯、烷基羰基酯或環 V 烷基羰基酯，尤其是烷基羰基酯及環烷基羰基酯，每一皆含最多6 個碳原子，碳酸鹽、氨基甲酸鹽、乙縮醛類、縮酮類、無環氧烷基醚類、磷酸鹽、膦酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、硫羰基酯、氧硫羰基酯、硫氨基甲酸鹽、醚類及矽醚類）。烷基羰基酯包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與_c(0)_ 烷基相連結。烷基羰基酯可經由使用一烷酸，例如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸或戊酸將羅替戈汀之酚羥基酯化而形成。環燒基羧基酯包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與_C(〇)_ 環烷基相連結。 k 芳香基羰基酯包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與_匸(〇)_ 芳香基相連結。碳酸鹽包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子基相連結，其中R之定義如下。氨基甲酸鹽包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與 -QCO-NRR1、-C^CO-NH-R1 或_c(0)-NH2 等基相連結，其中 r 及 R1之定義如下。乙縮醛類包含化合物’於其中羅替戈汀之氧原子與_CH(〇R)Ri 基相連結，其中R及R1之定義如下。 10 200904407 縮酮類包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與_匸(〇11)111112 基相連結’其中R、R1及R2之定義如下。 v 無環氧烷基醚類包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與 -CHR-〇_C(0)Rl或-CHs-O-C^CO-R1等基相連結，其中r及Ri之定義如下。磷酸鹽包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子基相連結，其中R之定義如下。膦酸鹽包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與_p(〇2H)R基 ^ 相連結，其中R之定義如下。硫酸鹽包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與_8(〇)2〇11基相連結，其中R之定義如下。磺酸鹽包含化合物，於其中羅替戈;丁之氧原子與_s(〇)2R基相連結，其中R之定義如下。硫談基酯包含化合物’於其中羅替戈;了之氧原子與·c(=s)_r 基相連結’其中R之定義如下。氧硫羰基酯包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子與 -C(=S)-0-R基相連結，其中r之定義如下。 I 硫氨基甲酸鹽包含化合物，於其中羅替戈汀之氧原子盥 _C(=S)-N-RRi、_(：(=δ)_ΝΗ_κ1 或_c(=s)媽等官能基相連結^ 中R及R1之定義如下。一醚類包含化合物，於其中羅替戈汁之氧原子與_尺基相連結，其中R之定義如下。以上前驅藥物之範例中’每—R、Rl及r2皆彼此無關地代表氫原子、絲(例如含丨至6個碳原子之絲）、環絲(例如含3 至10個碳原子之環烷基)或芳香基(例如苯基）。 ° 於-些實施例中，每- R、RiR2皆彼此無關地代表含】至 200904407 6個碳原子之烷基、含3至10個碳原子之環烷基或苯基。垸基可為分叉或不分叉且基本上具丨至1〇個碳原子，例如含 1土6個碳原子之燒基。燒基可為未被取代或被一或數個取代基，例如齒素取代基所取代。環燒基可僅具形成環狀結構之碳原子或可具選擇性地帶有其他碳原子。進一步說明係環烷基含3至10個、4至8個或4至6 個碳原子。苯基可於一或數個位置上(例如以烷氧基、烷基、_素及/或硝基等取代基)選擇性地加以取代。羅替戈汀示範性之前驅藥物例如於下列分別引用之發表中敛述。

Den Daas et al. (1990) Naunyn Schiedebergg Arch. Pharm^n^i 341:186-191。

Den Daas et al. (1991) J. Pharm. Pharmacol 43:11 -16 〇羅替戈汀係5,6,7,8-四氫各[丙基[2_(2-d塞吩）乙基]氨基]_1_茶酚之(S)_鏡像異構物。其意謂根據本發明之(r)_鏡像異構物於該醫藥組成物中之含量低。於該醫藥組成物中’（R)_鏡像異構物較偏好存在之含量為<10莫耳百分比，尤其偏好之含量為<2莫耳百分比且相當偏好之含量為< 1莫耳百分比，其係以羅替戈;丁之總量為依據。羅替戈汀前驅藥物之適用性可被測定，例如以—特殊之候選前驅藥物於明確條件下與一酵素混合液及一細胞之均質液咬一本有酵素之細胞分離液培養，而測量羅替戈汀之活性。適合之酵素混合液例如為S9肝臟製備液，由位於美國麻薩諸塞州w〇bum之 Gentext經銷。習知技藝熟悉其他測試前驅藥物適用性之方法。例如’前驅藥物於體內轉變為具藥性之物質可用下列方法加 12 200904407 以研究。微粒體分離液(microsomal fraction)含基本新陳代謝酵素係藉由差速離心方法由人類、猴子、狗、大鼠及/或小鼠之肝細胞均質液中取得；另一作法亦可取得細胞質之分離液。將該次細胞分離液以緩衝溶液稀釋為懸浮液，並稀釋成具明確蛋白質濃度之溶液。於添加入ΙμΜ之待測前驅藥物後，將該混合物培養於π 下60分鐘。然後以HPLC/ UV或HPLC/ MS之方法定量羅替戈江且與所使用之量有關。更詳細之分析，濃度或時間之系列尚在研究。於另一實施例中’所給予之化合物為一羅替戈丨丁之代謝產物。該羅替戈汀代謝產物之範例為(S)-2-N-丙基氨基_5_幾基四氮化萘，如同例如於國際專利案公開號WO 2005/058296中所揭露。本文中，羅替戈汀之劑量、含量及濃度係以羅替戈汀之「自由鹼當量」之劑量、含量及濃度表示’但不應結論為羅替戈、;丁須以自由鹼之形式存在。目前之技術水準之一認為例如1毫克之羅替戈汀自由鹼(分子量=大約315)等同於大約U15毫克之羅替戈汀HC1 (分子量=大約351.5)。於本發明一較受偏好之實施例中，羅替戈汀以鹽類形式存在，甚至更偏好以羅替戈汀HC1存在。於本發明一較受偏好之實施例中，含羅替戈汀、一羅替戈汀前驅藥物或羅替戈汀代謝產物之醫藥組成物，較偏好為羅替戈汀 HC1，其以經由鼻腔内之方式給藥。於本發明另一受偏好之實施例中’肢體不安寧症即為腿不安寧症候群(RLS)。於本發明另一實施例中，肢體不安寧症即為週期性肢體抽動症(PLMD) 〇週期性肢體抽動症(PLMD) ’亦已知為夜間肌肉抽動症，係— 睡眠障礙症，其中病患於睡眠中會不自主地抽動。週期性肢體抽 13 200904407 動症之特徵係於睡眠時腿部會抽動及猛然搖晃，典型上每1〇至6〇秒鐘發生一次，有時候一整個晚上。且該抽動範圍由足踝及腳指頭微小之顫動至腿部之踢伸及手臂之垂打。有時候也會發生口腔、鼻腔及腹部之抽動。週期性之晃動常會使當事者醒來(及與他或她同睡者)且會明顯地干擾睡眠品質。週期性肢體抽動症係失眠及白天嗜睡原因之一。如同腿不安寧症候群，該症之發生率隨年紀增加。腿不安寧症候群及週期性肢體抽動症間之差異為週期性肢體抽動症發生於人舰覺時且無症狀，而腿不安寧症候群會因其症狀使人們保持清醒。_大乡歸純不安寧症鱗之患者具週期性肢體_症之經驗或將發展為週期性肢體抽動症，&而^多數罹患週期性肢難紐之患者卻無腿不安寧症候群之經驗。最後’如同腿不安寧症候群，週雛肢雜動症之賴尚未知。國際腿不安寧症候群研究團體(IRLSSG)與美國國家衛生研究院(NIH)合作，已發展出診斷腿不安寧症候群之四標準：

⑻-強制移細部之物縣，通常伴隨或不愉悦之錢？丨起； Γ X ⑼只要抽動繼續’症狀會因抽動而部分或完全消除. .⑻症狀於休息或不活動時，例如躺著或坐著時會開始及惡化，及 (d)症狀惡化或僅於傍晚或夜晚發生。於好、施例中，利用本發明方法所治療之肢體不安寧症包含： ()=病纟以至〉―侧際腿不安寧症候群研朗體診斷 (b) 腿不安寧症候群以所有上述標準為特徵； (c) l度、中度、重度或極重度之腿不安寧症候群； 14 200904407 (d) 中度至極重度之腿不安寧症候群； (e) 任一項上述標準’伴隨週期性肢體抽動症；或 (f) 週期性肢體抽動症，無論是否伴隨診斷腿不安寧症候群之標準。本文中措辭「RLS」或「腿不安寧症候群」不可被解釋為該病症足會叙I 雙腿，雖然大多數共同情形係雙腿皆罹患類似或不同程度之病症。腿不安寧症候群一般分類為先天性或原發性及(2)繼發

性。先天性之腿不安寧症候群其症狀原因目前尚未知，或其與任何其他已知存在於患者身上之醫學病症無關。先天性之腿不安寧症候群已被鑑別出具症狀開始之時間，其發生於年紀較早，比繼發性之腿不安寧症候群更加隱伏。罹患先天性腿不安寧症候群之患者比-般晋通人麵罹患繼發性腿不安寧症候群之患者還要可能會影響到家人。繼發性之腿不安寧症候群，其開始之時間通常較急促且翻上發病時間為W歲以後。於此情对，腿不安寧症 =群讀贿-或數種其他餘;請(例如鮮、腎麵、神經病 ac糖尿病、風濕性關節炎、缺鐵或神經根病變)或與藥品之使用有關(例如？巴胺T體拮抗劑、組織胺受體拮抗劑、選擇性血卩軸及其他抗憂㈣物）。繼發性料安寧症候群之症狀二灸Ξι:關Ϊ病崎況得到改善或於上述所指之藥物停止便用後即會減緩或完全消失。由於目W尚無實驗室之試驗可用於診斷臨床上之診斷係由例如根據上文所列舉國際腿不安團體診斷標準評估受試者之病史及症狀。候群心三類=^及對治療之反應，腿不安寧症候群可區分為 U叫性或情況性；（2)每日；及(3)不易治療性。 15 200904407 儘管本文所偏讀巾可找崎相祕腿衫定義說明，然而於村請案中「間歇性腿不安寧症候群= 可被理解，其與驗⑽·（篇）79⑺·仙=

〈足義-致，表频衫寧症候群縣手収㈣要治糾發生又不夠頻繁到需要每天治療之症狀。間歇性腿不安寧症候群之症狀可能偶爾發生、定期性發生(例如季節性或與月經週期有嶋，或可能與特殊之贿繼狀财關，諸如久蚊航⑽域合、看戲、晚餐宴會、㈣機旅械汽車旅行）。絲發生之職性腿不安寧症候群之症狀於本文巾被視為「突發」。每日發作之腿不安寧症候群之特徵為症狀賴且頻繁出_足㈣要每日治療。不易治療之腿不安寧症候群之特徵為，對於大多數患者通常有效之治療無法產生任何反應。治療間歇性腿不安寧症候群之方法包括非藥物及藥物治療兩種。非樂物治療方法包括下列：（1)若血清中鐵蛋白之濃度太低時，補充鐵元素；（2)使精神處於警戒狀態之活動；（3)戒除咖啡因、尼古丁、酒精；及(4)停止服用可能加劇腿不安寧症候群之藥物(例如抗憂#藥物）。於間歇性腿不安寧症候群之藥物治療方面，腿不安寧症候群基金會之醫學諮詢委員會建議使用下列藥物：（1)卡比多巴 (carpidopa)/左旋多巴(levodopa)，25毫克/1〇〇毫克，或控制釋放 (CR) ’ 25毫克/100毫克；（2)低效價之類嗎啡藥物，諸如丙氧酚 (propoxyphene)或可待因（codeine)，或類嗎啡藥物促效劑，諸如反胺苯環醇(tramadol); (3)苯並二環氮己三烯(benzodiazepines)或苯並二環氮己三晞促效劑，諸如3-經基安定(temazepam)、氯甲三°坐安定(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、或扎來普隆(zalepi〇n);及(4)多巴胺促效劑，諸如普拉克索(pramipexole)或羅匹尼羅(r〇pinirole)。 16 200904407 卡比多巴/左旋多巴，25毫克/100毫克（1/2錠)可使用於治療於晚間、睡覺時或夜間清醒時間歇性發作之腿不安寧症候群或與特殊活動’諸如坐飛機或搭乘長途汽車或觀賞戲劇演出有關之腿不安寧症候群。另一作法係可於睡前使用控制釋放型之卡比多巴/左方疋夕巴’25愛克/100毫克(1鍵)治療夜晚時間使患者無法入眠之腿不安寧症候群。但若腿不安寧症候群於夜晚大部分時間持續發作時，則甚至該控制釋放型藥物作用之時間就相對較短且無法產生持續性效果。

與卡比夕巴/左旋多巴治療有關之問題包含病情加重及復發。病情加重被界定為於白天時腿不安寧症候群之病症嚴重度增加，接著若藥物於晚間服用，夜晚症狀即減輕。幾乎7〇 0/〇每日服用左旋多巴之患者將會出現病情加重之情形，且該病情加重之風險會 P过著每曰劑I 200晕克或更而之劑量而增加(Eariey c. j.，& ai Sleep 1996, 19:801-810)。該病情加重之風險可藉由間斷性使用降低，諸如少於每週三次，此結果已被穩固確立。患者應被警告該情形，因為服職外劑量之左旋多巴導致病情加重之惡化。若發生病情加重，即應中斷服用該藥物，而改服其他藥物。復發，^ 腿不安寧症候群於清晨時再度發作，其發生於Μ %至3 " 旋多巴之患者身上(Earley c. j.，et al.，Sleep 1996, 19:謝_81〇 ;

Guilleminault C.，et al.，Neurology 1993; 43: 445)。低效價之，嗎啡藥物及苯並二環氮己三稀也被推薦用以治療間歇性腿Μ純候群H由於具成瘾性及發展為耐受性之危險，孩藥物僅可受限取得作為治療用。多巴胺促效劑所具之優點係其半衰期較左旋多巴更除有關夜間睡覺時期藥效持續之有I發生病情加重之情形一般被認為與多巴胺促效劑較無關且用於治療腿不安寧症候群⑽量 17 200904407 比用於治療巴金森氏症之劑量還更少。然而，由於多巴胺促效劑之作用一般於服用後90至120分鐘開始(經由皮膚給藥之多巴胺促效劑羅替戈、;T之縣作用時間據推測甚至還更久），鮮藥物至今尚播法被有政使用，因為症狀已開始出現。本發明此刻揭示給予一可經由口鼻咽部傳送含多巴胺促效劑羅替戈>丁之醫樂組成物可於給藥後1〇分鐘使腿不安寧症候群之症狀被抑制並減輕。因此，本發明一較受偏好之實施例係使用一醫藥組成物作為腿不安寧症候群之緊急治療。根據本發明措辭「緊急治療」被界定為腿不安寧症候群成為或可被預測為特別急性時之治療且於緊急治療時提供相當快速之治療反應，因此非常有用。再者，本發明(如上文所述)特別有用於治療間歇性腿不安寧症候群。因此，本發明一較受偏好之實施例係使用一醫藥組成物作為治療間歇性腿不安寧症候群。罹患間歇性腿不安寧症候群之受試者可給予一鼻腔内之醫藥組成物作為依情況需要之症狀治療主要方法。該給藥方式可為長期，但更特別之處係依情況需要給藥，亦即以需要為基礎。該依情況需要之給藥方式可實質構成該病症之唯一治療法，或可為一治療法之一邵分，如下文中所述，進一步構成長期治療。本發明之另一受偏好之實施例關於給予受試者—或數種劑量之醫藥組成物，其中每一該醫藥組成物之劑量含可有效降低該病症一或數種症狀之發生及/或嚴重程度之用量，然而其中所有該醫藥組成物之劑量於24小時期間之總施藥量不超過大約45〇微克羅替戈汀自由驗之當量’較偏好不超過大約4〇〇微克羅替戈(丁自由鹼之當量，更偏好不超過大約350微克羅替戈汀自由驗之當量，甚至於更偏好不超過大約300微克羅替戈汀自由鹼之當量，最偏好不超過大約250微克羅替戈汀自由鹼之當量。 18 200904407 本文中所指之受試者可為人類或非人類。若受試者為非人類時，則其可為動物，例如任何種類之哺乳動物，包括家庭飼養之動物、農莊飼養之動物、外國之動物及動物園動物、實驗室動物等。於目則具特殊興趣之實施例中，受試者為罹患肢體不安寧症候群，例如腿不安寧症候群之人類患者，無論是否為臨床診斷，但大多數基本上皆符合國際腿不安寧症候群研究團體之診斷標準。 / 『本發明於下文範例7中所報告之安慰劑對照組之臨床試驗指出’由鼻腔内給予羅替戈汀HC1對於治療腿不安寧症候群具療效，其劑量遠低於至目前為止設計給任何其他給藥途徑之劑量。包含一多巴胺促效劑，諸如羅替戈汀HC1之本發明醫藥組成物係以一或數種劑量之方式給予，每一醫藥組成物含一劑量，其有效降低該病症一或數種症狀，例如感覺神經症狀及/或週期性月/支體抽動之發生及/或嚴重程度。構成有效降低該病症一或數種症狀之發生及/或嚴重程度之用里可端視接受治療之肢體不安寧症候群之情況、受試者個體之體重及其他參數、一天之次數、受試者活動或不活動之程度、給予文試者其他藥物(若有的話)及其他因素來做改變，且不需過度之試 %即了谷易地被醫師或臨床醫師根據本文之揭露内容建立用量。較偏好是每-齡巾所給予主成分之用量不超過引起不良副作用至不可接受程度之用量。典型上每次給藥之安全及有效劑量將被發現介於大約1〇至大約450微克，或100至大約45〇微克，較偏好大約25至大約4〇〇微克，更偏好大約50至大約300微克，或甚至更偏好大約1〇〇至大、·々250极克之維替戈丁自由驗當量之範圍内。此等劑量皆遠低於截至目前為止文獻中所提出治療腿不安寧症候群之劑量。 19 200904407 上文所述之一或數種劑量可於24小時之時間内被施給。最常見的是，僅有一該醫藥組成物之劑量將被發現係被需要的，例如於睡覺時給藥。然而於有些情況，於其中所出現之症狀特別棘手 . 或於其中受試者要花其一日中清醒時之大部分時間於坐著不動之情況中(例如當搭汽車、巴士、火車或飛機旅行時，當上課或參加文化、娛樂或運動之活動時，或當所從事之職業工作必須坐著時），則可能需於24小時之時間内給予二或更多種劑量。典型上，每日之劑量，亦即於24小時之時間内經由口鼻咽部 f 給予之所有劑量之總量，不超過大約45〇微克之羅替戈汀自由鹼當量，較偏好不超過大約400微克之羅替戈汀自由鹼當量，更偏好不超過大約300微克之羅替戈汀自由鹼當量，甚至更偏好不超過大約250微克之羅替戈汀自由驗當量。由於與肢體不安寧症(例如間歇性、每日性及不易治療之腿不 f寧症候群)有關症狀之發病頻率及嚴重度上變化不定，本發明許多各種不同之治療方法可用於治療罹患該等疾病之受試者。因此本發明之醫藥組成物可經由口鼻咽部，例如經由鼻腔内之途 D ^，以規律之方式或以視情況需要之方式給藥。於該二者之任— 情況中，本發明方法可提供症狀迅速或實質上立即之減輕。口對於罹患每日發作或不易治療之腿不安寧症候群之受試者，二再度使鼻腔内之醫藥組成物作為主要治療方法，其可以慣吊於24小時時間内使用—或數次。對㈣類型之受試者還有另一作法係可給予—鼻腔内之醫藥組成物作為其他鮮安寧症候群治療=式if充’例如口服—口服生物可利用之多巴胺促效劑，諸隹-尼、准(ropinir〇ie)或晋拉克索咖⑽丨卩以士），或經由皮膚滲透或不經腸胃21方式給非口服生物可湘之多巴胺促效劑，脅如羅替戈厅。於—實施例中，依情況需要給予一經由口鼻咽部(例 20 200904407 如鼻腔内)之醫藥組成物以補充長期性之治療，包含經由皮膚滲透万式 < 貼布給予羅替戈>丁或-其於藥品上可接受之_ 物或代謝產物。 $ 、糾’本賴提㈣每日為基礎之最大劑量不魅理解為每日都需要給予—經由口鼻咽部之醫藥組成物。騎，施給個別經由口鼻咽部之劑量’其實質上低於每日之最域量，不應被理解為每天給藥需要超過-次以上。又，t經由口鼻咽部之給藥例如利用經由皮膚滲透之貼布方式補充長期性給予羅替戈了時，將會 f 認可每日最大之劑量大約45〇微克之羅替戈汁自由驗當量，僅; 於經由口鼻咽部之給藥上，而非用於給予受試者每曰羅替戈汀之總量。於、、、二由口鼻咽邛之液體醫樂組成物方面，於一特殊體積之醫藥組成物中含單-劑量之羅替戈、;了自由驗當量。給藥之體積取決於所需羅替3UT自由驗當量之劑量，亦取決於羅替戈汀自由驗當量於孩醫樂組成物中之濃度。於經由鼻腔内之醫藥組成物方面，給予一鼻孔或二鼻孔藥物之體積應依照實際情形所給予之體積；體積不要太小至無法以任何已知之器具給藥，但也不要太大至該劑里之全里供法被留置於鼻黏膜上。例如，有一可噴式之處方其以二等份量施藥給人類受試者，一等份量用於—鼻孔，體積大約 10至大約300微升，例如大約12 5至大約2〇〇微升或大約2〇至大約100微升，可非常適當地給予每一鼻孔，每一劑量之總體積大約20至大約600微升’例如大約25至大約4〇〇微升或大約4〇至大約200微升。然而普遍希望給藥之體積低到可實際上被應用以減少該醫藥組成物經由鼻咽腔通道部分被流失掉之可能性。若有需要，可將一劑全部之劑量施用於一鼻孔上。於本發明一受偏好之實施例中，一含大約25至大約25〇微升 21 200904407 劑1體知之醫藥组成物提供含大約25至大約450微克之羅替戈、;丁自由驗當量之劑量。由於與肢體不安寧症有關之症狀最常發生於受試者休息時，給樂之最適時間係於相對較不活動時段之前，例如於該時段前大約4小時、大約2小時、大約1小時、大約3〇分鐘或大約15分鐘之期間或期間内_。除本文中有做其他說明之外，措辭「相對較不活動時段」意指一時段，於此時段中受試者大部分時間是坐著或躺著。此時段包括醒著及睡覺時段，例如醒著坐著時段及睡覺時段。本文中措辭「睡覺時段」意指一段時間，於此時間内受試者於床上睡覺，或想要睡覺（例如打盹），無論受試者是否實際睡著。而本文中措辭「醒著坐著時段」意指一段時間，於此時間内叉試者於正常醒著狀態，但未做身體活動(例如去電影院看電影、坐在椅子上閱謂一本書、作為旅客搭汽車或飛機旅行等）。腿不安寧症候群有一使人耗弱之作用，其不僅因實際上所出現之症狀，而且也因為常常由於該症狀所導致之睡眠品質降低及時間減少所致。因此，於有些實施例中，本發明之醫藥組成物之施予係以一劑量，其可有效增強睡覺期間睡眠之時間及/或品質。措辭「睡眠時間」係針對受試者於睡覺期間入眠總共時間之定量測量。睡眠時間可用總共時間或以「睡眠效率」表示，睡眠效率係以受試者於睡覺期間入眠時間之百分比表示。本文中措辭「睡眠品質」是為受試者主觀上之評估其睡眠恢復精神及不受干擾之程度，及/或一或數種之客觀評量。主觀性之評估可由給予受試者之標準問卷得到。而客觀性之評估包括多項描述記錄，及手腕活動、頭部運動及/或眼瞼運動之監視。另一實施例關於根據本發明之醫藥組成物之使用，其中該醫藥組成物於給藥後大约4小時之時間内即能有效於減輕腿不安寧 22 200904407 症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約丨點，較偏好至少大約2 點，其係根據0至10之腿不安寧症候群嚴重度評分表測得。另一實施例關於根據本發明之醫藥組成物之使用，於其中該醫藥组成物於給藥後大約丨小時之時間内即能有效於減輕腿不安令症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約1.5 ’較偏好至少大約 2，其係根據〇至1〇之腿不安寧症候群嚴重度評分表測得。於另一實施例，本發明關於一醫藥組成物之使用，其中該醫藥組成物於給藥後大約1小時之後即能有效於減輕腿不安寧症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約1點，較偏好至少大約2點，其係根據0至10之腿不安寧症候群嚴重度評分表測得，有效時間至少大約3小時。於另一實施例中，本發明關於一醫藥組成物之使用，其中該醫藥組成物於給藥後大約1小時、較偏好大約30分鐘、更偏好大約20分鐘、甚至更偏好大約15分鐘及最偏好大約1〇分鐘立即發揮改善根據0至10之腿不安寧症候群嚴重度評分表測得之感覺神經症狀。腿不安寧症候群症狀嚴重度之評分系統’稱之為腿不安寧症候群分級評量表，已由國際腿不安寧症候群研究團體發展。其時常使用於臨床試驗及其他研究中評估治療之療效。該系統利用1〇個問題，每個問題皆被給予〇至4分，分數愈高代表症狀愈嚴重。二後所有10個問通之結果被加總並得到一個總分數或一診斷指數，嚴重度被描述為輕度(總分為〇至10分）；中度(總分為u至 20刀）’嚴重(總分為21至30分)；及非常嚴重(總分為31至40分)。患者回答下列之十問題並給予其上週期間症狀之評等： ,丨.整體而言，您如何給予發生在您腿或臂上之腿不安寧症候群不舒適症狀之評等？ 23 200904407 —(4)非常嚴重 __(3)嚴重 -(1)輕度 ―⑼無 2·整體而j ’您如何給予您的腿因不安寧症候群症狀而需移動之評等？

—(4)非常嚴重 —(3)嚴重 (1)輕度〜(0)無 3’釜體而言，您由於移動而使您的腿不安寧症候群於手臂或 '不舒適症狀解除多少？ (4)未解除〜(3)輕度解除〜(2)中度解除(每24小時有1至3小時）〜(1)完全解除或幾乎完全解除〜(0)無腿不安寧症候群症狀要解除右夕您的睡眠因為您的腿不安寧症候群症狀所受到之干擾，夕厫重？ -(4)非常嚴重 .(3)嚴重 .(1)輕度 ⑼無症候群症狀而於白天時間感到疲倦或 .您因為您的腿不安寧曰睡之情況有多嚴重？ (4)非常嚴重 24 200904407 _(3)嚴重 _(1)輕度，」〇)無 , 6.您的腿不安寧症候群整體上有多嚴重？ ~ _(4)非常嚴重 _(3)嚴重」1)輕度」〇)無 f 7.您出現腿不安寧症候群之症狀有多頻繁？ _(4)非常頻繁(1星期有6至7天） _(3)頻繁(1星期有4至5天）一(2)有時候(1星期有2至3天） _(1)偶爾（1星期有1天） _(〇)從未 8. 當您的腿不安寧症候群症狀出現時，它們平均有多嚴重？ _(4)非常嚴重(每24小時中有8小時或更久） # _(3)嚴重(每24小時中有3至8小時） C / 一 _(2)中度(每24小時中有1至3小時） _(1)輕度(每24小時中少於1小時） —(〇)無 9. 整體而言，您的腿不安寧症候群症狀對您執行您日常事務之能力，例如維持令人滿意之家庭、家、社交、學校或工作上之影響有多嚴重？ _(4)非常嚴重 _(3)嚴重 _(1)輕度 25 200904407 —⑼無说您的心情因為您的腿不安寧症候群症狀而受到干擾，例如生跳、憂鬱、悲傷、焦慮或煩躁，有多嚴重？ —(4)非常嚴重一(3) 嚴重 __⑴輕度 —⑼無於一些實施例中’受試者腿不安寧症候群之診斷至少部分係根據腿不安争症候群分級評量表上之分數^ 12，例如^ 12、$ 13、 $14 或 $15。於進行建議不活動試驗(SITs)之前或期間，將一份有分數之症狀嚴重度斤里表給受試者做腿不安寧症候群症狀感覺神經部分之斤估以&供一份腿不安寧症候群症狀嚴重度之主觀性評分。評分之範圍係由0 (無症狀)至1〇 (非常嚴重之症狀）。亦可使用其他評量表’例如一份100毫米視覺上相似之評量表，由〇 (無症狀)至 1〇 (非常嚴重之症狀），由Stiasny-Kolster等人所報告，（2006)Mov.

Disord. 21(9):1333-1339。一利用此0至10嚴重度評量表評估腿不安寧症候群感覺神經症狀之範例已被使用於如本文範例7所述之臨床試驗(亦請參見圖一及圖二）。該評量表不可與上述由國際腿不安寧症候群研究團體所發展出之腿不安寧症候群分級評量表相互混淆。本發明另一實施例關於使用醫藥組成物’其中該醫藥組成物於給藥後大約4小時之時間内即能有效減輕腿不安寧症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約3點，較偏好5點’更偏好1〇點，甚至更偏好15點，甚至更偏好20點，其係依據清醒時之週期性肢體抽動指數(PLMWI)測得。 26 200904407 本發明另一實施例關於醫藥組成物之使用，其中該醫藥組成物於給藥後大約1小時之時間内即能有效減輕腿不安寧症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約5,較偏好至少大約1〇T更偏好大約15個PLMWI點。另一實施例關於根據本發明之醫藥組成物之使用，其中該醫藥組成物於給藥後大約丨小時之時_即能有效減輕腿^安Ζ 候群運動神經症狀之嚴重度至少大約5，較偏好至少大約1〇，較偏好大約15,較偏好大約20個PLMWI點，有效時間至少大約=

小時。不受理論之束縛下，一般認為經由口鼻喝部給予羅替戈、;丁，或羅替戈、;了之-雜、前驅藥物或代謝產物可有效減輕肢體不安寧症症狀之發纽/錢重度部㈣料於㈣此給龄式後羅替戈^於血漿中所達到之濃度^本文中措辭「血漿中羅替戈汀之最大濃度」意指於經由π鼻咽部，例如鼻腔内給藥後羅替戈汀最大之血漿濃度’亦即藥物動力學(PK)之術語，c_與該給藥方式有關。於-受偏好之實施财，經由卩鼻咽部例如鼻助給藥樂組成物被製成處讀鄉替站，其方式射於給藥後大約4 i寺之内車又偏好給藥後大約2小時以内，較偏好大約工小時以丄更較偏好大約3G分鐘以内，大約2G分鐘_或大約15分鏡 =内或U)分鐘以时效提供受試者血漿中羅替戈汀之最大濃度。切傳㈣式可於給藥後非常迅速地提供療效開始之時間歹1 p 30分鐘以内，較偏好2G分鐘以内更偏好⑺分鐘以内），使该種醫藥組成物非常適合作為依情況需要時之治療用。作關始之時間，—般希望治療上之效果應具夠長之 ιΛ間’如此施給受試者之藥物即可以施藥頻率每日不超相;人，例如細不超過大約8次、大約6次、大約4次或 27 200904407 大約3次。最典型係根據本發明經由口鼻嘀部給藥之方式一天將不超過兩次，且於許多情況中每曰不超過/次。因此，另一實施例關於根據本發明之醫藥組成物之使用，其中該醫藥組成物被製成處方傳送师切，其对有效提供受試者血f +㈣之戈;丁濃度以有效減輕抗肢體不安寧症之—或數種症狀長達一段間’其騎至少大約1小時’較偏好持續至少大約2彳、時，較偏好肋至少大約3小時，更較偏好持續至少大約* 好持續至少大約ό小時，甚至更較偏好持續至,丨、、更軚偏至更較偏好持續至少大約10小時，最較偏^约8小時，甚時。狩、，至少大約12小被普遍認為適用之經鼻腔内給藥之處方示〜成物，其包含被包覆於載體内之羅替戈汀Hc^釦性範例係醫藥組環狀糊精、甘油及擰檬酸。，孩載體含PBS、a_ 作為一範例，一特別有用之2.5毫克/亳升、妨方包含，或於一更特別之實施例中基本上包括之羅替戈汀HC1處羅替戈汀HC1，2.5毫克/亳升 a-環狀糊精，50毫克/毫升甘油，31.2毫克/毫升檸檬酸，適量作為pH值調整至 PBS，適量至1毫升约5.8 作為另一範例’ 一特別有用之1.25毫克/毫處方包含，或於一更特別之實施例中基本上==<羅替戈汀HC1 羅替戈汀HC1，1.25毫克/毫升 ’ a-環狀糊精，25毫克/毫升甘油，31.2毫克/毫升檸檬酸，適量作為pH值調整至大約$ 28 200904407 PBS ’適量至1毫升於每項實施例中，本發明方法皆包含以經由口鼻咽部給予一上述處方，或一處方其實質上具生物相等性。本文中「實質生物相等性」之處方係一處方，其當根據標準藥物動力學之原則施藥給人類之受試者時呈現一生物可利用率(例如以藥物動力學之參數包括cmax及AUC〇_t測得）’其為參考處方所呈現出之生物可利用率之大約80 %至大約125 %左右。受試處方於藥物動力學上之數據相較於上述參考處方可由所屬領域技術者無過度之試驗藉由藥物動力學研究中之比較試驗測定。更廣泛地說，本發明包含經由鼻腔内給予一處方，其包含羅替戈>丁 HC1及α-環狀糊精於水溶液中，或一實質生物相等性之處方。於所有上述本發明之實施例中，醫藥組成物可以單—藥物治療方式施予。如本文中所使用，「單一藥物治療」意謂治療一病症或疾病之方法需要給予之僅為一藥物(一多巴胺促效劑）。於本發明中’肢體不安寧症之單一藥物治療法可包含經由口鼻咽部施藥如本文中所述，且無其他治療法。當含一多巴胺促效劑，例如羅替戈汀之醫藥組成物以經由口鼻咽部之方式施藥，並搭配另一含相同多巴胺促效劑’例如羅替戈汀之劑型(經由皮膚滲透之貼布或積存〉王射）或作為含另一含相同多巴胺促效劑劑型之補充劑使用時S種、藥方式亦可被視為本文中之「單一藥物治療」，即使如果所使用之多巴胺促效劑，例如羅替戈，之劑型不相同時(例如經由鼻腔内給予羅替戈汀HQ並搭配使用經由皮膚滲透之羅替戈>丁自由驗或作為經由皮膚滲透之羅替戈汀自由鹼之補充劑）。另二作法係本發明之醫藥組成物可於協同治療中與第二對於腿不安争症或與其相關病症之治療有效之主成分(亦即為一除羅替 29 200904407 戈汀外之藥物）一同被施予。於一本發明醫藥組成物使用於協同治療之實施例中，經由口鼻咽部施給含多巴胺促效劑，較偏好羅替戈汀HC1之醫藥組成物被使用作為依情況需要之治療，目的在補充長期給予一不同之主成分，於治療肢體不安寧症，諸如腿不安寧症候群(如上文所述，當此種依情況需要之治療係為補充長期以羅替戈汀之治療時，則此種方法被視為一單一藥物之治療，而非協同治療）。除羅替戈汀以外適合作為腿不安寧症候群長期治療之藥物可作為範例說明者係由下列所列舉之藥物選出：金剛垸胺 (amantadine)、阿撲嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(br〇m〇criptine)、卡麥角林(cabergoline)、卡莫昔羅(carmoxirole)、（S)-二去曱基西布曲明（(S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明（d〇pexamine)、非諾多泮 (fenoldopam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角腈(ierg〇trile)、利修來得 (lisuride)、美金剛(memantine)、美舒麥角（mesulergine)、培高利特 (pergolide)、吼貝地爾(pidbedil)、普拉克索(pramipex〇le)、喹高利特(quinagolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅克吲哚(r〇xind〇le)、他利克索(talipexole)。於本實施例說明，提供腿不安寧症候群長期治療之藥物係一除維替戈/Γ外之多巴胺促效劑’例如普拉克索(pramipeX〇le)或羅匹尼羅(ropinirole)。於另一實施例中，含多巴胺促效劑，較偏好羅替戈汀HC1，之醫樂組成物經由口鼻咽部施藥，同時亦施予第二主成分，其主治與肢體不安寧症有關之病症(例如懷孕、腎衰竭、神經病變、糖尿病、風濕性關節炎、缺鐵或神經根病變）。熟習發明所屬技術領域之一般技藝者可容易地由公開可取得之印刷或電子資料，例如由網路上找到任何特別之第二種主成分適用之劑型、給藥途徑及 30 200904407 劑量等。並未受到侷限，該第二主成分可包含—或數種之抗擎樂物、抗憂雜物、安眠藥、類嗎啡藥物或類嗎啡藥物· =效劑、苯並二環氮己三埽或苯並二環氮己三缔受體促效劑補无獻其代組合1下作為說明之範例 ^ Sfe ^ ^ /.X /、』不 W 丄 J # 文惑鹽類’及其等之組合。

〃適合制之柷鮮祕可作為範例綱者係由下列所列舉之樂物選出：卡巴番定(gabapentin)、氨甲酸苯卓(carbamazepine)、氧 ^ 酸苯卓(〇XycarbaZepine)、苯妥英(phenyt〇in)、la_mide、拉莫二嗓片（lamotrigine)、zonisimade。適合使用之抗憂鬱藥物可作為範例說明者係由下列所列舉之藥物選出：西酞普蘭(citalopram)、氟苯哌苯醚(paroxetine)、氟西 ’/丁（fluoxetine)、米爾塔扎平（mirtazapine)、三唑酮(traz〇d〇ne)、舍曲林(sertraline)。適合使用之鎮靜劑可作為範例說明者係由下列所列舉之藥物選出.異戊巴比妥（amobarbital)、aolpidem、溪基安定 (bromazepam)、溴三唑二氮蕈（brotizolam)、水化氯醛（chi〇ral hydrate)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氣基安定(cl〇nazepam)、二苯甲氧乙胺（diphenhydramine)、琥珀酸苯吡甲醇胺（doxylamine succinate)、右旋佐匹克隆（eszopiclone)、氯乙基戊烯炔醇 (ethchlorvynol)、氟硝安定（flunitrazepam)、羥哌氟丙嗪 (fluphenazine)、氟苯安定（flurazepam)、曱旅氟丙嗪 (frifluoperazine)、苯乙 π辰淀酮（glutethimide)、氟 α底淀醇 (haloperidol)、氯胺酉同(ketamine)、氯經去甲安定(lormetazepam)、琥拍酸11 惡氮雜卓氯苯(loxapine succinate)、咪p圭安定(midazolam)、硝基安定（nitrazepam)、去甲輕基安定（oxazepam)、戊巴比妥 31 200904407 (pentobarbital)、羥哌氯丙嗪（perphenazine)、甲哌氯丙嗪 (prochlorperazine)、雷美替胺(rameiteon)、3_#基安定(temazepam)、甲哌硫丙硫蒽（thiothixene)、氯甲三唑安定(triazolam)、色氨酸 (tryptophan)、扎來普隆(zaleplon)、唑吡坦(z〇ipidem)、吡嗪哌酯 (zopiclone) ° 適合使用之止痛劑或消痛劑可作為範例說明者係由下列所列舉之藥物選出：乙酿氨基酚(acetaminophen)、阿芬太尼(alfentanil)、 ALGRX-4975、烯丙苯哌啶(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲基嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特 (bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托p非諾(butorphanol)、克羅尼他淨(clonitazene)、可待因（codeine)、環佐辛(cyclazocine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎醯胺(dextromoramide)、右旋丙氧酚(dextropropoxyphene)、地唑辛(dezocine)、狄安普魯密特 (diampromide)、diamorphone、二氫可待因（dihydrocodeine)、二氫嗎啡（dihydromorphine)、苯醋胺乙酯（dimenoxadol)、地美庚醇 (dimepheptanol)、二曱胺二噻吩丁晞(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯（dioxaphetyl butyrate)、二苯哌庚酮(dipipanone)、依他唑辛 (eptazocine)、氫氮卓乙酯（ethoheptazine)、乙甲噻丁埽 (ethylmethylthiambutene)、乙基嗎讲（ethylmorphine)、乙氧硝唑 (etonitazene)、吩坦尼（fentanyl)、海洛因（heroin)、氫可嗣 (hydrocodone)、氳嗎啡酉同（hydromorphone)、經旅替淀 (hydroxypethidine)、異美沙酮（isomethadone)、驗派丙酉同 (ketobemidone)、levallorphan、酒石酸左啡諾(levorphanol tartrate)、左旋吩納西嗎汎(levophenacyl-morphan)、洛芬太尼（lofentanil)、口辰替淀(meperidine)、甲氮卓紛(meptazinol)、美他峻辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲氫嗎#酮(metopon)、嗎(morphine)、密羅 32 200904407 啡因（myrophine)、納布啡(nalbuphine)、稀丙嗎难(nalorphine)、綿· 丙輕嗎p非酮(naloxone)、那碎因(narceine)、NCX-701、於驗酿嗎啡 (nicomorphine)、NO-萘普生（NO-naproxen)、去曱左 _ 燒 (norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone)、原嗎啡 (normorphine)、二苯旅已酮(norpipanone)、鸦片（opium)、氧可酮 (oxycodone)、氧嗎酮(oxymorphone)、鶫片全驗(papaveretum)、戊唑辛（pentazocine)、苯嗎庚酮（phenadoxone)、非那唑辛 (phenazocine)、羥苯乙嗎喃（phenomorphan)、苯丙苯哌酯

(phenoperidine)、匹米諾定（piminodine)、氰苯雙哌醯胺 (piritramide)、丙庚嗓(proheptazine)、三甲利定(promedol)、異丙〇辰替口走(properidine)、丙 η比胺(pr0piram)、丙氧酉分(pr〇p〇Xyphene)、口塞哌苯胺(sufentanil)、替利定(ti腿ne)、反胺苯環醇(tmmad〇1)。適合使用之苯並二環氮己三烯或苯並二環氮己三缔受體促效劑可作為範例說明者係由下列所列舉之藥物選出：氯基安定 (clonazepam)、氯甲三唑安定(triaz〇lam)' 氟硝安定(flunitrazepam)、氯羥去甲安定(lomzepam)、硝基安s(nitrazepam)、去甲羥基安定 (oxazepam)、曱三嗤氯安定(alpraz〇lam)、安定⑼紙酵）。實際上’該經由π細轉送之錢减物可使用任何已知類型用於該醫藥組成物之分配器施藥。例如，—作為口腔黏膜施藥〇夜體醫樂組成物可利用—口腔噴霧分配器來施藥。經由鼻腔内之醫藥城_可透過各種不同_之分配器(例如儒器、加，容器、乾粉吸人器、有度量之劑量吸人器等)施藥。本文中有用配#可於功能上與—儲存槽相連接、可連接或與其整合成一整體，該儲存^含有—包含主成分之溶液、懸浮液或粉末 Q此一例中’本發明提供-醫療用品，其包含一儲存槽内含醫藥組成物，該組成物於_於藥品上可接受之載體中， 33 200904407 -某含量《羅替3U了之藥物提供—或數種劑量，每—劑量皆包本例如大約iG至大約微克之羅替切自由驗當量。本實施例: 醫療用品4含·書’於儲存槽上或於其包裝㈣或包裝各上’指示經由π鼻咽部，例如經由鼻腔内之方式施給—或數種^ 醫藥組成物劑量，其用量每日不超過大約微克之羅替戈^ 由驗當量’以綠-肢料安寧症，例如腿不安寧症候群。、本文中«「用藥說明書」意指有用1齡成物或醫療用品於治療—贱病症之訊息、指示或說明。該訊息、指說明可包含但不受其限制，關於分配器之操作、魅、 : 數=間、*全㈣事項等，與上下文所指示病症治療(於此例2 -航不轉症，諸如腿不安寧麵群)之詳細細節。此用 2被=印於該醫療用品上，例如印讀存槽上，或印於黏貼八上戴上，或裝入該醫療用品包裝盒内或貼於包裝盒上。於-實施例中，該儲存槽被改造為於功能上與分配ς 士以利於由該儲存槽中分配出—劑量單位呈氣溶膠狀、呈霧化之; 霧、呈液練或呈可吸人粉末狀之醫藥組成物。例如 = 施例之醫療用品可作為分配器之「補充器」。 ’ ^於另一實施例中，該醫療用品本身還包含一分配器，其於工旎上與儲存槽相連結或可連接。被納入該實施例係—用口、力於其中儲存槽與分配器基本上·成—體，如同例如於擠壓=、’ ，子’於其中施加壓力於瓶子(亦即儲存槽)之侧面造成内乂其I又醫藥組成物被強迫以噴霧小滴或粉末顆粒之形式噴出其^又本醫療用品係作為經鼻腔内液體醫藥組成物之施藥，吵八— 器可包含-霧化器，其被裝置作為插人鼻孔之用，及驅將醫藥組成物運送至鼻孔内之工具。 Λ置任何可噴霧之液體醫藥組成物，如上文所述， J猎由孩裝置 34 200904407 傳逆主1 亥儲存槽，如有需要時，霧化器及驅動工具可被分開提供，，此f形下鮮槽典型上要在使用前，例如直接於使用前被調整成與霧化器及驅動工具相銜接。 v. 務化器可為任何之裝置，當醫藥组成物由儲存槽供應時，其 z產^體醫藥組成物之賴。於-實施例中，《化器包含、喷背’或被緊縮成狹窄之通道，其當液體之醫藥組成物於受塾之下而流經它時，會將液體分裂為許多小液滴。任何技術上已知，可驅動該霧化器之方法皆可使用，例如施加壓力，諸如藉由擠壓 ' 儲存槽2壓下活塞，或若是電力運作裝置時，則啟動開關。由格化益所產生小液滴之大小範圍取決於該醫藥組成物之物理性質，例如其黏稠度，霧化器之本質(例如噴嘴開口之大小广及該霧化器被鶴而釋出㈣組成物之方式。小㈣-般不應微小到會形成可被吸人之氣轉，但也不應粗大至無法附著於口鼻咽邵位之黏膜上。、可良思之作法係孩霧化器可被加以調整而送出體積經過度量之醫藥組成物，例如每劑之劑量送出體積大約為25至大約㈣微 ϋ 升，例如大約20至大約400微升或大約40至大約200微升。該霧化器可隨意被調整而送出經過度量之各種不同體積，其等相應於不同之劑量(例如50微升、1〇〇微升、15〇微升、2〇〇微升或25〇微升（醫藥組成物，以—祕制之醫藥組成物含羅替戈、;丁自由驗當量濃度為1毫克/毫升為例，其每次之施藥分別相應到％微克、100微克、150微克、200微克或25〇微克羅替戈汀自由鹼當量之劑量）。、於另一實施例中，本發明提供一藥劑單位，例如一經過度量之4里單位，其可有效治療—肢體不安寧症，諸如腿不安寧症候群，含有於-於藥品上可接受之載體中，—羅替沾之藥物，含 35 200904407 Η) 土大約450微克之羅替騎自由驗當量。本意指—醫藥組成物具有—單位之含量，—般係4 =其適合作赫—劑量。—方面’該劑被包裝鳥㈣為單-艇«、峨蝴5獨 :面Ρ^Γ1量單位係例如上文中所述之分配器單次驅動下之產。因此，-劑量單位可取用被霧化或可被霧化液體之形式，並例如具有ft積，最經過度量之體積，大約為25至大約_微升、。於更進—步之實施例中，本發明提供—藥品套組，並包本. ⑷-醫藥組成物’其含祕-於藥品上可接受之載^中，一羅替戈汀之㈣，其含量可提供—或數種之劑量，射^如含大約10至大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量；及 ⑻-份文件具有用於指示經由口細部之說明書，例如經由鼻腔内之方式施給-或數種該醫藥組成物劑量每日不超過大約 450微克之羅替戈汀自由驗當量，以治療—肢體不安寧症，例如腿不安寧症候群。該文件可被該醫藥組成物一起或分開提供於本文中術語「文件」可被理解為使用任何物質性或虛擬性之形式，包括但：^受其限制有，標籤、小冊子、廣告單、處方箋、說明書、聲音記錄、影音記錄、唯讀光碟、網頁等。該醫藥組成物可有與該文件有關之包裝或標藏。在更進一步之實施例中，本發明提供一藥品套組，其包含： (a) —口服、經皮膚滲透或非經腸胃道之處方，其含第一多巴胺促效劑，且含量有效長期治療一肢體不安寧症；及 (b) —經由口鼻咽部施藥之處方，其含第二多巴胺促效劑，且含量有效作為依情況需要之治療以減輕該病症—或數種突發症狀之發生及/或嚴重度； 36 200904407 其中此第一及第二多巴胺促效劑係相同或相異。本文中之「長期」治療係指持續—段較長時間且业型上包括規律性施予-_皮靜透或不經腸胃道之處方以每日不超過兩次’例如每日—次’每週兩次或每週—次之治療。長期治療之目標係於提供受試者血漿中第一多巴胺促效劑之「基礎」濃度，若出現突發症狀時或於最大之需求時，能被「升合土 |呵」。該升面」

之情形可利用「依情況需要」（pro re nata)之治療以經由口鼻咽部施藥之處方提供，其可特別有幫助，例如於相對不活動時段，諸

如睡覺時段之前或期間，或當「基礎」濃度位於谷底時，或當症狀變得特別嚴重、令人痛苦或棘手時。 W 、本文中術語「突發性症狀」係指可能是任何不能被長期治療之充控制、緩解或預防之症狀之原因。例如，突發性症狀可能發生係因（a)受試者進入或處於睡眠期或一醒著且坐著之時段，作) 間歇性腿不安寧症候群突然發作’（c)第一多巴胺促效劑相對較低之血漿濃度，例如位於谷底或谷底附近’（d)其他易感因素，或任何上述理由之組合。要說明的是第一及第二多巴胺促效劑可彼此無關地自下列藥物中選出：金剛烷胺(amantadine)、阿撲嗎啡(apomorphine)、溴隱亭（bromocriptine)、卡麥角林（cabergoline)、卡莫昔羅 (carmoxirole) 、 (S)- 二去甲基西布曲明 ((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明（dopexamine)、非諾多泮 (fenoldopam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角腈(lergotrile)、利修來得 (lisuride)、美金剛(memantine)、美舒麥角（mesulergine)、培高利特 (pergolide)、°比貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、喧高利特(quinagolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈、;丁(rotigotine)、羅克。引°朵(roxindole)、他利克索(talipexole)、其等於藥品上可接受之鹽 37 200904407 類、前驅藥物及代謝產物，及其等之組合。於一實施例中，第一及第二多巴胺促效劑彼此無關地包含普拉克索(pramipex〇le)、羅匹 ' 尼羅（r〇Pinirole)或—羅替戈汀(rotigotine)藥物，例如羅替戈汀 • HC1。較偏好至少第二多巴胺促效劑含一羅替戈汀藥物。於一特別受偏好之實施例中，第一多巴胺促效劑含一羅替戈汀藥物，例如羅替戈汀自由鹼，其以經由皮膚滲透方式施藥(例如一貼布處方，如Schwarz藥廠生產之Neupr〇⑧羅替戈汀貼布），或非經由腸胃道方式施樂(例如一可積存注射之處方），及第二多巴胺促效劑含一羅 Γ 替戈汀藥物，例如羅替戈才HC1，其以經由鼻腔内之方式施藥(例如鼻腔噴劑）。本發明另一實施例關於用於製備一可經由口鼻咽部施藥之處方以預防/缓解及/或治療腿不安寧症候群(RLS)之多巴胺促效劑之使用。於一些實施例中，預防/緩解及/或治療，較偏好為緊急治療間歇性腿不安寧症候群(RL s)之意係減輕一或數種運動神經症狀之發生或嚴重度。於某些實施例巾，該醫藥組成物及/或套組可有效 ^ 減輕感覺神經症狀之嚴重度，例如由〇至1〇之評量表上之分數下降所測得。有效之方法可造成降低至少大約i點，例如至少大約2 ，’至少大約3點’或至少大約4點，該降低現象明紐生於給樂後大約4小時内’例如於給藥後大約3 +時内，大約2小時内，大約1小時=’大約30分鐘内或大約15分鐘内。於-些貫施例巾’獅/緩解及/或治療較偏好為緊急治療間歇性，不安|症候群(RLS) ’意謂減輕—或雜勒神經症狀之發生或嚴重度。於某些實施例巾，該縣組成物及/或套組有效減輕運動神經症狀之嚴重度’例如根據清醒時週期性肢體抽動 (PLMWI)測得。有效之方法可造成·^降低至少大約3點，例 38 200904407 如至少大約5點，至少大約7點’或至少大約ι〇點，此種降低現象明顯發生於給藥後大約4小時内，例如給藥後大約3小時内，大約2小時内，大約1小時内，大約30分鐘内或大約15分鐘内。根據本發明之術語「多巴胺促效劑」被界定為一化合物，其活化多巴胺受體，模仿神經傳導物質多巴胺之作用。

於本發明另一受偏好之實施例中，術語「多巴胺促效劑」被界定為一化合物，選自於該組包含金剛垸胺(amantadine)、阿撲嗎啡(apomorphine)、溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、卡莫昔羅（carmoxirole)、旋光性純質之（S)-二去曱基西布曲明 (optically pure (S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明 (dopexamine)、非諾多泮(fen〇ld〇pam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角腈(lergotrile)、利修來得(iiSUride)、美金剛(memantine)、美舒麥角（mesulergine)、培而利特(pergolide)、π比貝地爾(piribedil)、普拉克索(pramipexole)、啥高利特(qUinag〇iide)、羅匹尼羅(ropinirole)、維替戈’/丁(rotigotine)、羅克π引π朵(roxind〇le)、他利克索(talipex〇ie)、其等於藥品上可接受之鹽類、前驅藥物及代謝產物，及其等之組合0 於本發明另一受偏好之實施例中，該多巴胺促效劑係羅替戈汀、一羅替戈汀之前驅藥物或一羅替戈汀之代謝產物。根據本發明，該含多巴胺促效劑，例如羅替戈汀HC1之醫藥組成物係於受試者之口鼻咽腔内以經由黏膜吸收方式施藥。本文中「口鼻咽」腔係指由口腔、鼻腔及咽腔共同連接所形成之空腔，每一空腔皆有黏膜内層。藥物不僅是經由該些腔室被施予，而且是以本文中「經由黏膜之方式」施藥，其意為至少一藥物實質吸收邯分係以滲透通過口鼻咽三腔其中之一或一者以上空腔黏膜内層之方式進行。其係為重要，因為被送入或吞嚥進入腸胃系統並 39 200904407 於該處被吸收之藥物之任何部分先在賴中進行第—道新陳代謝，該程序已被知道會將口服(即經由口腔)之羅替戈才之生物可利用率降低至接近於零。要說明的是施藥方式為口㈣(例如口腔、上顎或舌下）、咽部、鼻腔内或其等任何之組合。、=經由黏膜傳送方面，含多巴胺促效劑，例如羅替戈江HCl 《醫藥組成物可以未成處方之有效主成分(Αρι)形式被施予，但對於大多數目的而讀適當者是將其製成—醫藥组成物處方，其適合於被黏賴積存或留滯。錢藥組成物包含被包騎—於藥品

上可接受之載體内醫藥組成物，該載體可為固體(例如一粉末）、半固體(例如-明膠或糊狀物）、或液體(例如—雜或非水性溶媒）。適合於口鼻咽㈣以經由雜方式施藥之醫練成物於本文中係指-、「可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物」或—「經由口鼻咽部 (處万」；與此類娜-適合作為口腔内施藥之#藥組成物係指一「可經由口腔内傳送之醫藥組成物」或一「經由口腔内之處方」；及了適=作為鼻腔内施藥之醫藥城物係指—「可經由鼻腔内傳达《醫藥組成物」或-「經由鼻腔内之處方」。本文中有效用之經由口鼻咽部之醫藥組成物不受限制之範例包含口腔噴劑、鼻腔噴劑、鼻腔點滴液及可吸人之粉末。「可吸人」之粉末係—粉末狀組成物，其所具有之絲大小及其他之性質使其適合被吸^至體内之腔室中，於本例中尤其係被吸入至鼻腔内。土於一實施例中，該醫藥组成物被改變為適用於鼻腔内之施 f式。此句話之含意健醫藥組成物具有—形式，其對於身：吕適合於鼻腔内傳送一治療藥物。該醫藥組成物可例如以劑、鼻腔點滴、懸浮液、明膠、油膏、乳膏或粉末等方式被、汰貧要說明的是該醫藥城物之施藥料侧祕小雛⑽^° ° 粒或被霧化之液體小液滴）由對該組成物施加推力之分配器^推頻 200904407 進入鼻腔内；利用於重力之下將液體滴入鼻腔内；或利用插入一塊經過反項而充滿組成物之鼻腔棉塞或鼻腔海綿。未受到特殊理 ' 論之約束，一般認為當由鼻脸内施藥時，大部分被吸收之多巴胺 ' 促效劑，諸如羅替戈汀，係輕由鼻腔黏膜被吸收。於一貫施例中，該可經由鼻腔内傳送之組成物所擁有之形式係一可吸入體内之粉末。該粉末可利用目前技術水準已知之方法製備，包括將呈固體顆粒形式之主成分與適當之粉末基底，諸如乳糖或澱粉相互混合，或將〜含有主成分之液體預處方吸附於該 f 粉末基底上。於另一實施例中，該可經由鼻腔内傳送之組成物所擁有之形式係一可成為噴物之液體(例如一含有多巴胺促效劑，諸如羅替戈汀HC1，被溶解或懸浮於水溶媒中之液體）。

NovaDel製藥廠最近發表論文指出羅匹尼羅(r〇pinir〇le)口腔喷劑目前正被研發成為巴金森氏症具潛力之治療法。請見 hit£i//ww.n〇vadelxom/pdf/NVDfactsheet.pdf 〇根據一些實施例，多巴胺促效劑，諸如羅替戈汀或其等之鹽 (; 類、前驅藥物或代謝產物，存在於可噴塗用於經由口鼻咽部，尤其是經由鼻腔内方式施藥之液體醫藥組成物中，其多巴胺促效劑濃度(較偏好為羅替戈汀自由鹼當量濃度)至少大約〇1毫克/毫升，或至少0.5耄克/毫升。例如大約〇 5至大約5毫克/亳升、大約1至大約3毫克/毫升、或大约1.5至大約2.5毫克/毫升之多巴，促效舰度(魏好為羅替W自由驗當量濃度)—般而言是適當的。 2據鮮實補龍予之肋成物包含—雜髓，其可隨絲輔品切射之賦糊，例如有助益之成分如溶劑、張力劑、缓衝劑(例如磷酸鹽或醋酸鹽）、酸化劑、黏 41 200904407 稠度调整劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、抗微生物劑等。當該組成物係於—水性溶媒中被製成處方時，其可包含一或數種^藥品上可接受之張力劑(張力概劑）。張力雜制於調整孩醫藥組成物使之達到所要求之張力範圍，典型上係提供一實質上等張之浴液。張力劑之範例包括甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鋼（生理食鹽水）、氯化_及其他電解質，及其等之组合。4 該醫藥組成物可隨意包含一或數種於藥品上可接受之溶解度強化劑。環狀糊精係溶解度強化劑之範例，且包括α_、P_、環^ 糊精二種。於一王成分為羅替戈汀HC1之實施例中，該組成物含 α-環狀糊精，其含量可有效維持溶液中羅替戈汀Ηα於所要求之濃度，例如如上文所列舉之濃度。根據一些實施例，一或數種之環狀糊精，例如α-環狀糊精，存在於該組成物中，其濃度為大約 1至大約500耄克/毫升，例如大約1〇至大約1〇〇毫克/毫升，大約 20至大約80毫克/毫升，大約3〇至大约7〇毫克/毫升或大约4〇至大約60毫克/毫升，要說明的是大約5〇毫克/毫升。該醫藥组成物可隨意包含一或數種於藥品上可接受之黏稠度 *周整劑。用於說明黏稠度調整劑之範例包含甘油及羧甲基纖維素。例如一經由鼻腔内施藥之液體組成物之黏稠度可適用者為大約0.5至大約1.5平方毫米/秒，例如大約1至大約1.4平方毫米/ 秒’雖然超過該範圍以外之黏稠度於特別之情況中也會有幫助。於一些實施例中，黏稠度調整劑包含甘油及羧曱基纖維素。黏稠度可用任何一已知之方法測量；本文中所引用之黏稠度係根據 DIN 51562之第1部份，利用具懸浮球水位之ubbelohde毛細管黏度計測得。本文中使用甘油作為張力劑及/或黏稠度調整劑可具有其他好處。例如，甘油對鼻腔黏膜具安撫作用。再者，甘油已顯示於活 42 200904407 體滲透實驗中可增加羅替戈汀通過牛鼻黏膜之吸收，正如上文所引用之國際專利案公開號WO 2005/063236所述。於本文中有效用之水性液體醫藥組成物之pH值可被要求為大約4.5至大約6.0,例如大約5.5至大約6.1。pH值大約5,8被認為是提供羅替戈丁最適之吸收。該組成物之pH值可於其製備時或其後用一於藥品上可接受之缓衝劑及/或酸化劑，例如酷酸及/或石舞酸緩衝鹽類及/或檸檬酸做調整。於一些實施例中，被施予—含有經磷酸鹽緩衝之生理食鹽水(PBS)之經鼻腔内之组成物。根據本發明有效用之可經由鼻腔内傳送之醫藥組成物可利用目前技術水準已知方法或如上文中所引用之美國專利案公開號 2005/063236所述方法製備。【圖式簡單說明】圖一提供一曲線圖，其顯示羅替戈汀之治療對於一系列建議不活動試驗(SITs)之基線#周整後之腿不安寧症候群症狀嚴重度分數之影響，如範例7所述。圖二提供一曲線圖，其顯示羅替戈汀之治療於時間對腿不安寧症候群症狀嚴重度分數平均值之影響，其係由受試者以每5分鐘間隔所評量，如範例7所述。圖三提供一曲線圖，其顯示羅替戈汀之治療對於一系列建議不活動試驗(SITs)之基線調整後之PLMWI (睡眠中發生週期性肢體抽動指數）之影響，如範例7所述。【實施方式】範例下列範例僅用於說明本發明案且不限制本案所揭露之内容。範例1 下列根據本發明之鼻腔内處方製備如下： 43 200904407 2,5公克/升羅替戈汀HC1 85公克/升α-環狀糊精 8公克/升氯化鈉 0.2公克/升氯化_ 1.44公克/升猶氫二納(二結晶水） 0.2公克/升磷酸二氫鉀 31.2公克/升甘油(87°/。水溶液）加水至末體積以擰檬酸調整pH值溶液pH值為5.8 將⑽毫升之水以檸檬酸調整pH值至3，並且將環狀糊精、 =由及^戈才HC1加入其中以得到濃度分別為^毫克/毫升、 2.6體％百分比及2.5毫克/毫升。接著加入250毫升之4 xPBS缓 =落，(具有四倍標準PBS緩衝溶液之濃度，亦即濃度為32公克/ 之氯化鈉水，谷液、/辰度為〇 8公克/升之氯化抑水溶液、濃度為 5.76么克/狀磷酸氫二㉟(二結晶水)水溶液及濃度為μ公克/升之磷酸二氣_水溶液），滴人方式將1M之檸檬酸加入其中直土 PH值達到5.8為止。水被加滿至末體積為1〇〇〇毫升。 '將配製所得之溶液通過0.22微米孔徑之pes濾紙過濾。該溶液可被裝於適當之藥品容器中，例如體積8毫升之暗色小玻璃瓶，然後即可作為經由鼻腔内施藥給哺乳動物，包含人類在内。範例2 羅替戈汀HC1於室溫20¾下之水溶液中之(最大)溶解度可藉由使用α-環狀糊精(α-CD)而顯著改善，然而當使用β—環狀糊精 (β-CD)時，羅替戈汀HC1之溶解度卻未明顯增加。就接近二環狀糊精之每一最大溶解度之環狀糊精濃度而言，5 〇3毫克/毫升之羅 44 200904407 替戈汀HC1可被溶解於一 0.1毫克/毫升之α-環狀糊精溶液中，但卻僅有1.57毫克/毫升可被溶解於一 0.015毫克/毫升之β-環狀糊精溶液中。濃度係以等強度HPLC分析法測得。HPLC之管柱為 LiChroCART 75 X 4 毫米，Superspher 60 RP-select Β 5 微米 (Merck)。管柱溫度：30°C，移動相：水/乙腈/甲烷磺酸(65/35/0.05 v/v/v)，流速：2毫升/分鐘，注射體積：5〇微升，债測波長為220 mn’滞留時間約為1,5分鐘。濃度係藉由使用外部具已知濃度之參考溶液而測得。結果顯示於表1。環狀糊精 [公克/毫升】羅替戈汀HC1 [毫克/臺并1 羅替戈汀鹼 [毫克/毫升1 α-環狀糊精 β_银狀糊精壤狀糊精 β-環狀糊精 0 —_」.05 1.05 0.15 0.15 0.005 ___n.d. 1.34 π d 〇 21 0.01 1.40 0.19 0.22_ 0.015 -_n.d. 1.57 π d 0 22 0.05 _3.0 "—--- * 0.34 氺 0.1 n.d.=益J —^_J 氺 0.57 氺 Π:過：測試溶液"-環狀糊精之最大溶解度 HC1二加人°，1公W毫升之α·環狀瓣使羅替戈;丁係非常倍’而卜環狀糊精增加最大溶解度之作用僅 1曰戈讀實際上皆不溶^水溶液及含有…或卜環狀糊精之 45 200904407 水溶液中。範例3 為評估具有潛力含有羅替戈汀HC1之鼻腔内處方之儲存安定性，故製備下列處方：處方樣本A _ 2.5 公克/升羅替戈汀HC1 0.5 % (體積/體積）Tween 80 8 公克/升氯化鈉 0.2 公克/升氯化鉀 1.44公克/升磷酸氫二鈉(二結晶水） 0.2 公克/升構酸二氫钾加水至末體積以擰檬酸調整pH值至5.8 將470毫升之水以擰檬酸調整pH值至3，並且將Tween 80 及羅替戈汀HC1加入其中以得到濃度分別為0.5體積百分比及2.5 毫克/毫升。接著加入200毫升之4 X PBS缓衝溶液，然後以滴入方式將1M之擰檬酸加入其中，直至pH值達到5.8為止。水被加滿至末體積為800毫升。處方樣本B . 2.5 公克/升羅替戈汀HC1 85 公克/升 α-環狀糊精 8 公克/升氯化鈉 0.2 公克/升氯化鉀 1.44 公克/升磷酸氫二鈉（二結晶水） 0.2 公克/升磷酸二氫鉀加水至末體積 46 200904407 以檸檬酸調整pH值至5.8 將470毫升之水以擰檬酸調整pH值至3，並且將…環狀糊精及羅替戈汀HC1加入其中以得到濃度分別為85毫克/毫升及2·5 毫克/毫升。接著加入200毫升之4 xPBS缓衝溶液，然後以滴入方式將1M之擰檬酸加入其中，直至pH值達到5.8為止。水被加滿至末體積為800毫升。安定性係利用梯度HPLC分析法測量羅替戈汀從時間開始以來之濃度而測得。HPLC之管柱：Licrospher 100 CN，5微米，125 X 4.6毫米(Bidhoff);預管柱過濾器：2微米，移動相A :水/甲烷磺酸(1000/0.5 (v/v))，移動相 B :乙腈/甲烷磺酸(1000/0.5 (v/v))，流速：1·0毫升/分鐘，梯度曲線：〇分鐘95 % A/5 % B ; 2分鐘95 % Α/5 % Β ; 35 分鐘 40 % Α/60 % Β ; 38 分鐘 40 % Α/60 % Β ; 39 分鐘95 % Α/5 % Β ;最初壓力約為90巴，注射體積為80微升，偵測波長為220 nm及272 nm，滯留時間約為18分鐘。於圖譜中所有面積超過〇.〇5 %之波峰皆被加總至一 35分鐘之滯留時間以計算.該藥物之純度。並利用相對純度來計算羅替戈汀HC1之分解度。結果顯示於表2。表2 樣本A (Tween 80，不含 α-環狀糊精）樣本Β (CX-壤狀糊精’不含 Tween 80) 220 nm 272 nm 220 nm 272 nm 羅替戈汀分解* 6週於60°C下 -5,6 11,1 -1,0 -5,6 羅替戈汀分解* J年於4〇°C下 -6,0 -9,1 -0,4 -2,0 47 200904407 羅替戈汀分解 1年於25°C下

狀:^於起始數值與特定條件下實際試驗點間羅替增加可被解釋為因分析方法之測量準確度所致。此結果f = _摘度上無明雜化，相對於起純值為〇時。由表可明顯看出相較於含8〇之處樣本〜，心環狀糊精(樣本B贿增加羅替批體之安定性。…環狀糊精之安定作用由羅替切Hc丨水溶液中之比較試驗亦變得明顯。於 60°C下儲存8週後’含α•環狀糊精之16毫克/毫升之羅替戈江溶液顯示羅替戈汀濃度下降_ _毫克/毫升，**含α_環狀糊精之 1.9毫克/毫升之羅替戈汀溶液則顯示濃度下降_ 〇 22毫克/毫升。範例4 2.5公克/升羅替戈汀HC1 5〇公克/升α·環狀糊精 4公克/升氯化鈉〇·1公克/升氯化钾 0.72公克/升磷酸氫二鈉（二結晶水） 0.1公克/升磷酸二氫鉀 31.2公克/升甘油(87%水溶液）將470毫升之水以檸檬酸調整？1^值至3,並且將α_環狀糊精、甘油及羅替戈汀HC1加入其中以得到濃度分別為50毫克/毫升及 2.5毫克/毫升。接著加入200毫升之2 X PBS緩衝溶液，然後以滴入方式將 11VI之檸檬酸加入其中直至pH值達到5.8為止。水被加滿至末體積為800毫升。 48 200904407 範例5

2.5毫克/毫升 50 毫克/毫升 I»BS 0.5 X (氯化鈉 31.2 亳克/毫升羅替戈汀 α_環狀糊精、氣化卸、甘油粦故虱一納、蹲酸二氫卸) 5.8) 擰檬酸(用於調整ρΗ值至大約範例6 1.25毫克/毫升羅替戈汀Ηα 25耄克/毫升α-環狀糊精粦阪·虱一鋼、骑酸二氫卸) PBS 0.5 X (氟化鋼、氯化_、 31.2毫克/毫升甘油檸檬酸(用於調整pH值至大約5 範例7 本範例關於-隨機、雙盲、安_對照平行小試驗，其係評㈣於治療罹患原發性腿不安寧症候具症候群急性症狀之受試者，升絲替戈料腔_㈣之 V〆安全性及耐受性。錢由受試者針對—份數字症狀嚴重度評量表對症狀（感覺輕症狀)之歸度做評分，及&㈣性肢體抽動 (PLM)指#：(運動神經症狀），其藉由不活動觸發症狀出現後由腕動計所測得。该試驗之評論於2006年1〇月17日首次被發表於 httBi//www.clinicaltrials.g〇y/ct/show/NrTnn^«QRq l?〇rder=l 受試者總共59名罹患原發性腿不安寧症候群之受試者，由腿不安寧症候群分級評量表確認’招募於兩處試驗場。受試者包含假設其等年紀介於18至65歲之間、符合以根據國際腿不安寧症候群研 49 200904407 允團體(IRLSSG)四項基本特點為基礎之原發性腿不安寧症候群之 4所、於:貝格汗估上具有腿不安寧症候群分級評量表之分數(腿不安寧症候群診斷指數(RLS_DI)泣U點，且於資格評估前至少過去四星期中每日出現腿不安寧症候群之症狀。腿不安寧症候群診斷指數(RL S -DI)係一使用於確認或排除腿不安寧症候群診斷之工具。其提供一診斷方法決定腿不安寧症候群診斷之可能性。腿不安寧症候群診斷指數有10項目，其中包含必要之標準(5項），及睡眠障礙、腿不安寧症候群家族病史、多重睡眠電圖之結果、對於與多巴胺有關治療之反應，及神經學專家之診斷以確認腿不安丁症候群或排除腿不安寧症候群症狀之其他原因。為增加明確 ί·生，*必要之腿不安寧症候群之症狀不存在時，腿不安寧症候群衫斷指數給予每項目負權重（Benes et al，2005)。為具有參與該試 ^之g格，母一受試者必須具有腿不安寧症候群診斷指數分數$ 11。如表3及下表所示，當比較安慰劑組與羅替戈汀組時，可比較結果係醒目的，且對於二羅替戈汀治療順序，對於自從腿不安 f症候群開始發作以來之時間及自從被診斷為腿不安寧症候群以來之時間及其他診斷標準皆是。其意為二被明確診斷為腿不安寧症候群之治療組之腿不安寧症候群診斷指數大約為16分氓印以et al, 2005) 〇一表3 :腿f安寧症候群之診斷：平均值(標進變數安慰劑組 Ν=10 羅替戈汀組安慰劑羅替戈 Ν=17 羅替戈汁安慰劑 Ν=15 全部羅替戈汀 Ν=32 自從腿不安寧 14.3 (14.18) 14.3 (6.19) -1ΜΙ8.02) 13.3 (7.08) 50 200904407 來之時間（年）自從被診斷為腿不安寧症候群以來之時間 (年） --—.. 5.4 (2.53) 4.9 (2.70) 6.0 (4.30) 5.4 (3.53) 自從開始藥物治療腿不安寧症候群以來之時間（年） 4.9 (2.08) 4.9 (2.77) 5.5 (4.45) 5.1 (3.61) 自從開始以左旋多巴治療以來之時間(年） 3.1 (2.92) 3.5 (3.24) 4.3 (3.39) 3.9 (3.29) 腿不安寧症候群診斷指數 16.3 (1.83) 16.1 (1.05) 15.9(1.87) 16.0 (1.47) 為了於進入本試驗時以腿不安寧症候群症狀之嚴重度描述本 I」試驗中接受觀察受試者族群之特徵，受試者於第一天開始進行第一次建議不活動試驗(SIT)前被要求完成國際腿不安寧症評量表 (IRLS)。國際腿不安寧症評量表評估1〇項目包含因腿不安寧症候群而造成於手臂或雙腿上之不舒適、急迫想要移動，及症狀發生之頻率（國際腿不安寧症候群研究團體，2003)。每一項目皆由受試者於一份由〇(不存在)至4 (非常嚴重)之評量表上評分。最後總和义分數範圍由〇(不存在腿不安寧症候群症狀)至40 (所有症狀中最嚴重）。下列範圍係用以測定嚴重度之分類： •〇=不存在 51 200904407 • 1至10 =幸莖 • 11至20 =中度 • 21至30 =重度 • 31至40 =極重度如表4及下表所示，當比較安慰劑組及羅替戈汀組時，於國際腿不安寧症評量表之總分數中可比較之結果係醒目的。國際腿不安寧症評量表之平均分數為25.8表示重度腿不安寧症候群之症狀’包含所有呈現至少中度症狀之受試者(最低分數為12分）。表4:國際腿不安寧症評量表總分數變數安慰劑組 N=10 羅替戈汀組安慰劑羅替戈汀 N=17 羅替戈汀安慰劑 N=15 全部羅替戈汀 N=32 數目⑻ 1 10 17 15 32 平均值(標準差） 24.6 (5.40) 27.5 (5.84) 24.6 (7.02) 26.2 (6.49) _中間值 23.0 29.0 25.0 27.0 最小值 16.0 12.0 12.0 12.0 最大值 36.0 34.0 36.0 36.0 RLS -腿不士f 症候群（Restiess Legs Syndrome) 此外，叉試者須為左旋多巴治療良好反應者，且於資格評估前至少4星期必須處於左旋多巴之治療下。總共44名受試者被隨機分組，其中42位賴驗期間至少接受—羅替戈汀或安慰劑鼻腔嘴劑之治療。表5總結受試者於試驗期間之配置。於安全性組中，平均年齡為53.4(±7·5)歲且其範園由37歲至6S歲，其中％ %受試者之年紀低於65歲。大多數受試者(64 %)是女性。所有受試者皆為高加索(Caucasian)血統。總而言之，於治療分組之間無基線上重 52 200904407 要之差異性。表5.受試者之配置「安慰劑組」，η 「羅替戈、;丁組」，η 隨機分配及治療 10 32 冗成治療 10 28 提早中斷退出治療 (中斷退出之理由如下） 0 4 無療效 0 2 其他原因 0 2 試驗用之藥品係以現成之鼻腔喷劑施予，其傳送55或110微升三劑量之羅替戈汀溶液或安慰劑： (a) 62微克羅替戈汀（以55微升之1.25毫克/毫升羅替戈汀 HC1傳送） (b) 124微克羅替戈汀（以110微升之1_25毫克/毫升羅替戈汀HC1傳送） (c) 247微克羅替戈汀（以110微升之2.5毫克/毫升羅替戈 t./ 汀HC1傳送）對應之安慰劑溶液於體積及外觀上相配。受試者連續4天治療。受試者以3 : 1(羅替戈汀：安慰劑)之比例被隨機分配至二治療分組其中之一。為能進行分組内個體之比較，所有於「羅替戈汀組」内之受試者於第一天或第二天皆以隨機順序（比例為1 : 1) 接受安慰劑治療且使用單劑最低劑量之羅替戈汀鼻腔噴劑(6 2微克)或相配之安慰劑。於第三天或第四天受試者接受單次施予羅替戈汀鼻腔喷劑，其劑量提高為124及247微克。被隨機分配至「安慰劑組」之受試者於每一治療日皆接受單次施予相配之安慰劑鼻 53 200904407 腔噴劑。逐次增加劑量之治療僅持續施行於特殊受試者身上，如果研先人貝研判前一日之劑量係安全且耐受性良好時。建議不活動試驗(SITS)，於試驗期間受試者不應自主隨意移動’執行目的在於激發雙腿運動神經及感覺神經之症狀。詞^驗择果已顯示不活動會造成腿不安寧症候群症狀於運動神經及感覺神經部分惡化。建議不活動試驗及休息(使後劑量治療期間之症狀解除）時間之安排如表6中所示，於其中試驗藥品之使用係於0分鐘時進行。表6.建議不活動試驗(SIT)及休息之時間表 SIT 時間點(分鐘） SIT持續時間休息後持續時間 SIT-0 (前劑量） -30-0 30分鐘最大值 SIT-1 (後劑量） 0-40 40分鐘 10分鐘 SIT-2 (後劑量） 50-80 30分鐘 —-- 10分鐘 SIT-3 (後劑量） 90-120 30分鐘 ----—. 10分鐘 SIT-4 (後劑量） 130-160 30分鐘 10分鐘 SIT-5 (後劑量） 170-200 30分鐘 10分鐘 SIT_6 (後劑量） 210-240 30分鐘於每一治療日，試驗藥品於前劑量SIT-0建議不活動試驗開始後30分鐘或立即於受試者嚴重度分數達到數字症狀嚴重度評量表上之5分時施予，不管哪個較快出現。給藥前之最後評分被界定為每一個別受試者之基線數值。主要療效終點 1.於雙腿(感覺症狀)之腿不安寧症候群症狀之嚴重度：評估係由受試者於每次前劑量及後劑量之建議不活動試驗(SIT-0 至SIT-6)開始時及進行建議不活動試驗期間每隔5分鐘對 54 200904407 症狀之嚴重度評量，其使用一數字之症狀嚴重度評量表。 2.評估每次建議不活動試驗及每次建議不活動試驗中特殊時段其清醒間週期性肢體抽動指數(PLMWI)(清醒週期性肢體抽動/小時’運動神經症狀），其利用腕動計所測量之週期性肢體抽動’記錄時間為建議不活動試驗整段進行時間（前劑量及後劑量SIT-0至SIT-6，約4.5小時）。於80 %至85 %之腿不安寧症候群患者中，腿不安寧症候群通常與清醒時出現不自主週期性肢體抽動(PLMW)及睡眠時出現不自主週期性肢體抽動(PMLS)有關。清醒時出現不自主週期性肢體抽動指數(PLMWI)表示清醒時出現不自主週期性肢體抽動(pLMW) 之頻率及運動神經症狀之程度’且除主觀性症狀評估之外，此指數亦支持症狀嚴重度之評估。中心讀數器用以標準化於建議不活動試驗期間所做腕動計測量週期性肢體抽動之評估。結果於腿部症狀嚴重度之評估係由受試者利用一數字之症狀嚴重度評量表於每次前劑量及後劑量SIT-0至SIT-6開始之時及每次進行建議不活動試驗期間每隔5分鐘所做之評量。評量表上之分數範圍由〇(「無症狀」）至ίο(「非常嚴重」）。直接於使用鼻腔噴劑施藥之前，「羅替戈汀組」每個治療曰之嚴重度分數如下所示：安慰劑组：3.4點；羅替戈汀62微克組： 3·2點；羅替戈汀124微克組：3.6點；及羅替戈汀247微克組： 3.4點(最後受試者SIT-0分數平均值，基線）。「羅替戈汀組」每一治療日嚴重度分數基線最大之平均減少數值如下所示：安慰劑組：_〇.9點；羅替戈汀62微克組：_〇 8點；羅替戈汀124微克組：-2.0點；及羅替戈汀247微克組：_2.3點。圖一之曲線圖顯示鼻腔喷劑對於每次整個後劑量治療期間建 55 200904407 數之影響（由個別之前次前議不活動試驗平均基線校正之嚴重度分劑量分數更正）。

最低羅替戈汀劑量對於每次建議不活賴驗平均嚴重度之影響似乎類似於*_治療所觀察之影響。於施予二 ⑶ 微克及247微克之羅替戈、;了後，觀察到有劑量相關之作用:一般而言’施予觸量後所觀察狀影_於平均嚴重度之分數上下降大約2 ‘點。該影響已可見於SIT傅4〇分鐘，後劑量)之平均數值上’且由SIT-2至SIT_6 %杜藉令士， '准持％疋，直至4小時之試驗時間結束為止。 :安慰敝」整段時_來之平均嚴重度分數(數據未顯示) Μ /羅替戈/Γ組」之5：試者於安慰劑治療之後整段時間以來之平均嚴重度分數-致，其支持所觀察到之治療之有效性(請參閱上文)。尤其於「絲敝」巾整段時間以來之射度分數於所有之治療日皆相似（亦即於4天治療期間無「學習影響」）。為評估開始作用時間，圖二之曲線關示整段時間以來平均嚴重度分數之經過’制由受試者每5分種所做之評量：於嚴重度分數中橫跨治療之劑量分離趨勢於施藥後1〇分鐘即被觀察到。於該時咖’被不活㈣激發出之症狀嚴重度於安慰劑組及最低羅替戈㈣彳量組仍舊增加，而於二更錢量組則有改吾又傾向。因此，可如是結論，124微克及247微克之二較高羅替戈汀劑量之開始作用時間發生於施藥後1〇分鐘。如同預期’於SIT-1及SIT-2間10分鐘之休息時間造成症狀減輕，其導致SIT-2開始時嚴重度分數偏低。受到不活動之激發， sit·2進行綱麵之嚴重度增加，其於接受安制或62微克羅替戈>丁治療之受試者身上特別明顯，然而於接受m微克或247 微克羅替狀治療之受試者身上卻僅呈現輕度症狀。 56 200904407 整體而言，施予含羅替戈汁劑量為124微克及247微克之鼻腔喷劑造成症狀嚴重度之劑量相關之改善，其於施藥後1〇分鐘可觀察到。由SIT-2至SIT-6 ’此影響性維持穩定直至4小時之試驗時間結束為止。於施予62微克羅替戈汀鼻腔喷劑後2〇分鐘亦觀察到症狀之嚴重度有些械改善，其對於8汀_丨之剩餘部分亦呈現穩定，但無法於後續進行之SIT試驗中得到確認。然而，根據該等影響仍不能做如是之結論，即甚至施予最低劑量可擁有一些改善腿不安寧症候群症狀之潛力。清醒週期性肢體抽動(PLMW) 發生清醒週期性肢體抽動症之頻率可由整段建議不活動試驗期間所做之腕動計測量取得。清醒週期性肢體抽動指數(PLMWI) 係以每小時清醒週期性肢體抽動(PLMWs)之數量定義。給予鼻腔噴劑之前，「羅替戈汀組」每一治療日之平均清醒週期性肢體抽動指數(PLMWI)如下所示：安慰劑組：14.3點；羅替戈汀62微克組：7.9點；羅替戈汀I24微克組：16.8點；及羅替戈汀247微克組：25.8點(SIT-0之平均清醒週期性肢體抽動指數值，基線）。圖三之曲線圖顯示鼻腔喷劑對於每次進行建議不活動試驗整個後劑量期間之基線調整後平均清醒週期性肢體抽動指數 (PLMWI)之影響（由前劑量SIT-0之平均值所更正）。當受試者接受羅替戈汀最高劑量(247微克)之治療時，可觀察到清醒週期性肢體抽動指數(PLMWI)獲得改善。一般而言，於此治療時所觀察到之影響為由基線下降大約個PLMWI點數。而二羅替戈汀較低劑量(6 2微克及12 4微克)之結果與安慰劑組相似。整體而言，由於該參數之高度變動性’清醒週期性肢體抽動指數(PLMWI)之結果應謹慎解釋。 57 200904407

結論如下： ⑻她予劑量為124微克及247微克之羅替戈汀鼻腔噴劑造成感覺神經症狀出現劑量相關之改善。 ’1"

10分鐘。由SIT-2 小時之試驗時間結開始作用時間被觀察到係於施藥後土 SIT_6影響作用維持穩定，直至4 束為止。

(c)根據進行SIT-1期間於嚴重度分數上所觀察到之影響作用無法排除甚至所施予之最低劑量(62微克）亦擁有二些改善腿不安寧症候群症狀之潛力。 — 有鏗於上文中之說明及具體之範例’本發明申請案且有以單镯觀點：少、維替戈>丁之使用，一於其於藥品上可接受之鹽類及/或—羅替戈汀之前驅藥物或代謝產物用於製備一可經由口鼻唯J部傳送之醫藥組成物以預防/緩解及/或治療肢體不安寧症，包含給予受試者一或數種劑量之該醫藥組成物，其中每一該醫藥組成物之劑量包含一含量’其有效減輕該病症一或數種症狀之發生及/或嚴重度，然而其中所有該醫藥組成物於24小時期間之總使用量不超過大約45 0微克之羅替戈汀自由鹼當量， Η) 根據觀點i)之使用，其中該可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物係一可經由鼻腔内部傳送之醫藥組成物’ 出）根據前述觀點中任·"""觀點之使用’其中该病症係腿不安寧症候群(RLS)， iv) 根據觀點iii)之使用’其中該醫藥組成物被用於腿不安寧症候群(RLS)之緊急治療， 58 200904407 V) 根據觀點iii)或觀點iv)之使用，用於間歇性腿不安寧症候群 (RLS)之治療， vi) 根據前述觀點中任一觀點之使用，其中每次施藥時該劑量係大約10至大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量， vii) 根據觀點vi)之使用，其中每次施藥時該劑量係大約1〇〇至大約450微克之羅替戈汀自由驗當量， viii) 根據觀點iii)至觀點Vii)中任一觀點之使用，其中該醫藥組成物可於施藥後大約4小時之期間内有效減輕腿不安寧症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約1點，係根據〇至10之腿不安寧症候群嚴重度評量表測得， ix) 根據觀點iii)、iv)、v)、vii)及/或觀點viii)中任一觀點之使用，其中該醫藥組成物可於施藥後大約1小時之期間内有效減輕腿不安寧症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約2點，係根據0至10腿不安寧症候群嚴重度評量表測得， χ) 根據觀點ix)之使用，其中該醫藥組成物可於施藥後大約1 小時内有效減輕腿不安寧症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約1點，係根據0至10腿不安寧症候群嚴重度評量表測得，有效時間至少大約3小時， xi) 根據觀點iii)至觀點X)中任一觀點之使用，其中該醫藥組成物可立即於施藥後大約20分鐘造成感覺神經症狀改善，係根據0至10腿不安寧症候群嚴重度評量表測得， xii) 根據觀點iii)至觀點xi)中任一觀點之使用，其中該醫藥組成物可於施藥後大約4小時之期間内有效減輕腿不安寧症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約3點，係根據清醒週期性肢體抽動指數(PLMWI)測得， xili)根據觀點 iii)、iv)、v)、vii)、viii)、ix)、X)、xi)及/或觀點 χϋ) 59 200904407 中任—觀點之使用’其中該醫藥組成物可於施藥後大約1小時之期間内有效減輕腿不安寧症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約10個PLMWI(清醒週期性肢體抽動指數)點數， xiv) 根據觀點χϋ〇之使用，其中該醫藥组成物可於施藥後大約1 小時之期間内有效減輕腿不安寧症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約1〇個PLMWI(清醒週期性肢體抽動指數)點數，有效時間至少大約3小時，

xv) 根據觀點出）、iv)、v)、vii)、viii)、ίχ)、X)、叫、以）、X叫及/或觀點xiv)中任一觀點之使用，其中該醫藥組成物被製成處方傳送羅替戈汀，其方式可有效提供受試者血漿中足夠之羅替戈汀濃度以有效減輕該病症之一或數種症狀長達一段時間，持續至少大約2小時， xvi) 根據前述觀點中任—顏之使用，其中該醫藥域物於羅患該病症之-肢體或數隻肢體處於相對不活動之前大約2小時期間或2小時内被施予， _ -醫療用品，其包含(a)一儲存槽内含一組成物，其於一於藥品上可接受之載ff中，含有羅替戈料—其於藥品上可接受之鹽類、前驅藥物或代謝產物，其含量可以提供不安寧症於儲存槽上或其包裝盒内或包裝盒上作i k經由口鼻咽部施予所述之-或數種劑量，其用量每曰ί 彻料之羅替戈㈣由驗當量，用以治療二二 •樂品劑f早位，其於. XV111) -丁七一觉:人雄口而上接受之載體中，含羅替戈受之鹽類、前驅藥物或代謝產物，羅曰戈/丁自由鹼…含量由大約10 xix) 一藥品套組，其包含⑻—醫藥組成物，其於-藥品ί可接受 200904407 《載體中含羅替3U丁或—細藥品上可接受之鹽類、前驅藥物或代謝越，其含量可提供—或數_量；及⑼―具有說，書又件^指示經由口鼻咽部施予所述之—或數種劑里其用里每日不超過大約45〇微克之羅替戈汁自由驗當量，用以治療一肢體不安寧症， XX) 藥即套組，其包含⑷―口服、經由皮膚滲透或非經腸胃道之處方其含帛夕巴胺促效劑且含量有效長期治療一肢體不m及(b)-經由口鼻喝部施藥之處方，其含第二多巴

胺促效劑，且含量有效作輕航需要之治細減輕該病症 -或數種哭發症狀之發生及/或嚴重度，於其巾該第一及第二多巴胺促效劑可相同或相異。 xxi) —多巴胺促效劑之使用，用於製備一可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物用以預防/緩解及/或治療間歇性腿不安寧症候群 (RLS)， XXII)根據觀點xxi)之使用，其中該多巴胺促效劑包含金剛烷胺 (amantadine)、阿撲嗎啡（ap〇m〇rphine)、溴隱亭 (bromocriptine)、卡麥角林（caberg〇nne)、卡莫昔羅 (carnioxirole) 、（S)·二去甲基西布曲明 ((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明（dopexamine)、非諾多泮（fenoldopam)、異波帕胺（ibopamine)、麥角腈 (lergotrile)、利修來得(lisuride)、美金剛（memantine)、美舒麥角（mesulergine)、培高利特（pergolide)、°比貝地爾 (piribedil)、普拉克索(pramipexole)、啥高利特(quinagolide)、羅匹尼羅（ropinirole)、羅替戈丨丁（rotigotine)、羅克π引口朵 (roxindole)、他利克索(talipexole)、或一其等於藥品上可接受之鹽類、前驅藥物及代謝產物，或一其等之組合， 61 200904407 xxiii) 根據觀點xxii)之使用，其中該多巴胺促效劑為羅替戈汀、一羅替戈汀之前驅藥物或一羅替戈汀之代謝產物， xxiv) 根據觀點xxi)至觀點xxiii)中任一觀點之使用，其中該可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物係一可經由鼻腔内傳送之醫藥組成物。

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Claims

200904407 十、申請專利範圍： 1. 一種羅替戈汀之使用，一其於藥品上可接受之鹽類及/或一羅替戈汀之前驅藥物或代謝產物用於製備一可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物用以預防/緩解及/或治療肢體不安寧症，包含給予受試者一或數種劑量之該醫藥組成物’其中每一該醫藥組成物之劑量包含一含量以有效減輕該病症一或數種症狀之發生及/或嚴重度，但其中所有該醫藥組成物於24小時期間内之總使用量不超過大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量。 2. 根據申請專利範圍第1項所述之使用，其中該種可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物係一可經由鼻腔内部傳送之醫藥組成物。 3. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之使用，其中該病症係腿不安寧症候群(RLS)，且該醫藥組成物係用於腿不安寧症候群 (RLS)之緊急治療或用於間歇性腿不安寧症候群(RLS)之治療。 4. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之使用，其中每次施藥時該劑量係大約10微克至大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量。 5. 根據申請專利範圍第3項至第4項中任一項所述之使用，其中該醫藥組成物於施藥後大約1小時之時間内有效減輕腿不安寧症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約2點，係根據0至10 腿不安寧症候群嚴重度評量表測得，或其中該醫藥組成物於施藥大約1小時有效減輕腿不安寧症候群感覺神經症狀之嚴重度至少大約1點’係根據〇至10腿不安寧症候群嚴重度評量表測得’有效時間長達至少大約3小時。 6. 根據申請專利範圍第3項至第5項中任一項所述之使用，其中該醫藥組成物於施藥後大約20分鐘立即造成感覺神經症狀之改善’係根據0至1〇腿不安寧症候群嚴重度評量表測得。 63 200904407 7. 根據申請專利範圍第3項至第6項中任一項所述之使用，其中該醫藥組成物於施藥後大約1小時之期間内有效減輕腿不安寧 ' 症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約10個PLMWI(清醒週 « 期性肢體抽動指數)點數’或該醫藥組成物於施藥後大約1小時之期間内有效減輕腿不安寧症候群運動神經症狀之嚴重度至少大約10個PLMWI(清醒週期性肢體抽動指數)點數，有效時間長達至少大約3小時。 8. 根據申請專利範圍第3項至第7項中任一項所述之使用，其中〇該醫藥組成物被製成處方傳送羅替戈汀，某種程度上有效提供受試者血漿中足夠之羅替戈汀濃度以有效減輕該病症之一或數種症狀長達一段時間持續至少大約2小時。 9. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之使用，其中該醫藥組成物於罹患該病症之一肢體或數隻肢體處於相對不活動之前大約2小時期間或2小時内被施予。 10. —種醫療用品，其包含(a)—儲存槽内含一醫藥組成物，其於一藥品上可接受之載體中，含羅替戈汀或一於藥品上可接受之鹽 U 類、前驅藥物或代謝產物，其含量可提供一或數種劑量，其中每一該醫藥組成物之劑量包含一含量，以有效減輕一肢體不安寧症之一或數種症狀之發生及/或嚴重度，然而所有該醫藥組成物之劑量於24小時期間之總施藥量不超過大約450微克之羅替戈、/丁自由鹼當量；及(b)說明書，於儲存槽上或於其包裝盒内或包裝盒上作為指示經由口鼻咽部施予一或數種所述醫藥組成物之劑量，其用量每日不超過大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量，以治療一肢體不安寧症。 11. 一種藥品劑量單位於一可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物中，包含維替戈汀或一其於藥品上可接受之鹽類、前驅藥物或 64 200904407 代謝產物’其維替戈>丁自由驗當量之含量由大約10至大約450 微克，用於作為一預防/緩解及/或治療肢體不安寧症之方法，其中每一該醫藥组成物之劑量單位包含一含量，以有效減輕該病症之一或數種症狀之發生及/或嚴重度’且施予受試者一或數種劑量單位，然而於其24小時期間所施予之劑量單位不超過大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量。 12. —種醫療用品，其包含0)—醫藥組成物，其於一於藥品上可接受之載體中，含羅替戈汀或一其於藥品上可接受之鹽類、前驅藥物或代謝產物’其含量可提供一或數種劑量，其中每一該醫藥組成物之劑量包含一含量，以有效減輕一肢體不安寧症之一或數種症狀之發生及/或嚴重度’然而其中所有該醫藥組成物之劑量於24小時期間之總施藥量不超過大約45〇微克之羅替戈汀自由鹼當量；及(b)—具有說明書之文件作為指示經由口、鼻、咽部位方式施予一或數種所述醫藥組成物之劑量，其用量每日不超過大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量，以治療一肢體不安寧症。 13. —種藥品套組，其包含(a)—口服、經由皮膚滲透或非經腸胃道之處方’其含有第一多巴胺促效劑且含量有效長期治療一肢體不安寧症；及(b)—經由口鼻咽部施藥之處方，其含第二多巴胺促效劑且含量有效作為依情況需要之治療以減輕該病症一或數種突發症狀之發生及/或嚴重度，其中該第一及第二多巴胺促效劑相同或相異。 14· ^種用於製備一可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物以預防/緩解及/或治療間歇性腿不安寧症候群(RLS)之多巴胺促效劑之使用’其中所述之醫藥組成物被改變為適於施予受試者一或數種該醫藥組成物之劑量，其中每一該醫藥組成物之劑量包含一含 65 200904407 量’以有效減輕該病症之一或數種症狀之發生及/或嚴重度，然而其中所有該醫藥組成物之劑量於24小時期間之總施藥量不超過大約450微克之羅替戈汀自由鹼當量。 15. 根據申請專利範園第14項所述之使用，其中該多巴胺促效劑包含金剛;fe胺(amantadine)、阿撲嗎与卜(apomorphine)、溴隱亭 (bromocriptine) ' 卡麥角林（cabergoline)、卡莫昔羅 (carmoxirole) 、（S)- 二去甲基西布曲明 ((S)-didesmethylsibutramine)、多培沙明(dopexamine)、非諾多泮(fenoldopam)、異波帕胺(ibopamine)、麥角猜(lergotrile)、利修來得(lisuride)、美金剛(memantine)、美舒麥角（mesulergine)、培面利特（pergolide)、D比貝地爾（piribedil)、普拉克索 (pramipexole)、噎高利特(quinagolide)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、羅克吲哚(roxindole)、他利克索(talipexole) 或一其等於藥品上可接受之鹽類、前驅藥物及代謝產物，或一其等之組合。 16. 根據申請專利範圍第15項所述之使用，其中該多巴胺促效劑係羅替戈汀、一羅替戈汀之前驅藥物或一羅替戈汀之代謝產物。 17. 根據申請專利範圍第14項至第16項中任一項所述之使用，其中該種可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物係一可經由鼻腔内傳送之醫藥組成物。 18. —種可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成物，其包含羅替戈汀、一其於藥品上可接受之鹽類及/或一其之前驅藥物或代謝產物，用於作為一預防/緩解及/或治療肢體不安寧症之方法，其中所述之醫藥組成物被改變為適於施予受試者一或數種該醫藥組成物之劑量，其中每一該醫藥組成物之劑量包含一含量，以有效 66 200904407 減輕該病症之一或數種症狀之發生生及/或厫重度，然而其中所有该醫樂組成物之赞彳夏於24小時_門、 , t 月間之總施藥量不超過大約 45〇 U克之維替戈汀自由鹼當量。

19.二種含Γ多巴胺促效劑之可經由口鼻咽部傳送之醫藥組成用於作為一預防/緩解及/或治療間歇性腿不安寧症候群 (RLS)之方法，其中所述之組成物被改變為適合施予受試者一或數種該醫藥組成物之劑量’其每一讀醫藥組成物之劑量包含 —含量，以有效減輕該病症之一或數種症狀之發生及/或嚴重度’然而其中所有該醫藥組成物之劑量於24小時期間之總施藥量不超過大約450微克之羅替戈、/丁自由驗當量。 67