CN111374951A - 一种罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途。罗替戈汀是多巴胺受体激动剂,其长效缓释微球可显著降低角叉菜胶致炎后足跖肿胀率,降低炎症组织中COX‑2、IFN‑γ、TNF‑α、IL‑1β的表达,并可明显减轻炎症组织的破坏程度、水肿程度,明显减少炎症细胞数量,抑制炎症细胞浸润。高剂量罗替戈汀微球能够显著减小肉芽肿重量,对棉球诱导大鼠慢性肉芽肿的形成具有抑制作用,证明了罗替戈汀微球具有一定抗炎作用,可用于治疗炎症性疾病,且一次给药抗炎作用可以维持4天。
Description
技术领域
本发明属于生物医学领域,具体涉及一种罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途。
背景技术
罗替戈汀是一种非麦角类多巴胺受体激动剂,通过激动多巴胺D3/D2/D1受体而产生抗帕金森作用。在6-羟基多巴和1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶诱导灵长类和啮齿类帕金森模型中,罗替戈汀表现出明显的抗帕金森作用和神经保护作用,而且持续给予罗替戈汀与脉冲式给予左旋多巴和罗替戈汀相比,可减少运动并发症的发生。
由绿叶制药开发的注射用罗替戈汀缓释微球(LY03003)已在中、美两国分别完成Ⅰ期临床试验并豁免了Ⅱ期临床试验,目前正在中国启动Ⅲ期临床试验。罗替戈汀微球是将罗替戈汀包埋于生物可降解的乳酸羟基乙酸共聚物中制备成的微球,通过肌肉注射给药,使药物在一定周期内持续、稳定释放,形成对多巴胺受体的持续稳定刺激,从而实现持续多巴胺能刺激治疗帕金森病。罗替戈汀微球临床上拟用于早期原发性帕金森患者,改善患者的运动症状,并减轻帕金森患者药物治疗易出现的“开关”效应,显著改善晚期帕金森病患者易出现的运动并发症。
帕金森病可诱导小胶质细胞激活,促进多种促炎细胞因子(如 TNF-α、IL-6和IL-1β等)的释放,引起炎症反应,同时可诱导一氧化氮、前列腺素E2和活性氧等的释放,促进神经元的病变和凋亡,导致恶性循环,对中枢和外周神经系统产生严重损伤。帕金森病患者大多为老年人,随着年龄的增长,这类人群出现炎症的概率也极大提高。相关抗炎治疗已被证明可缓解神经退行性疾病患者神经元的炎症状态。
目前,对罗替戈汀的研究主要包括罗替戈汀及其衍生物的制备方法、分析方法、应用、新型制剂以及针对多巴胺能神经系统损伤引起的帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁症等的作用这些方面,对罗替戈汀微球制剂抗炎作用的研究还未见报道。
发明内容
本发明提供了罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途,从而为罗替戈汀微球治疗帕金森病运动症状的同时,针对帕金森病伴发疾病的炎症或炎症性疾病提供治疗依据。
为了实现上述的目的,本发明采用的技术方案是:
罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途。
优选的,所述罗替戈汀微球的人用剂量为1.59~6.35 mg/kg。
优选的,所述罗替戈汀微球的人用剂量为6.35 mg/kg。
优选的,罗替戈汀微球进行肌肉注射后具有抗炎作用。
优选的,所述炎症包括帕金森病患者伴发的风湿和类风湿关节炎的炎症或其他炎症性疾病。
有益效果:
本发明提供了罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途,从而为罗替戈汀微球治疗帕金森病运动症状的同时,针对帕金森病伴发疾病的炎症或炎症性疾病提供治疗依据。
附图说明
图1:罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的抑制作用;
图2:罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀炎症部位COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β表达的影响;
图3:罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀病理组织学的影响,其中, A:空白对照组;B:模型组;C:罗替戈汀微球组;
图4:罗替戈汀微球对棉球诱导大鼠慢性肉芽肿的影响。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容,下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明,但本发明保护内容不局限于以下实施例。
通过角叉菜胶致大鼠足跖肿胀率实验,致炎后炎症组织炎症因子的表达、病理组织学观察和棉球诱导大鼠慢性肉芽肿实验,明确罗替戈汀微球的抗炎作用,步骤如下:
(1)角叉菜胶致大鼠足跖肿胀实验:SD雄性大鼠(180~220 g)48只随机分为阴性对照组、阳性对照组、罗替戈汀微球5 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球10 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球20 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组,每组8只。适应性喂养5 d后,阴性对照组肌肉注射微球溶媒1次,阳性对照组灌胃给予醋酸地塞米松5 mg/kg,连续灌胃4 d,罗替戈汀微球组分别按各自给药剂量,肌肉注射罗替戈汀微球1次。阳性对照组末次给药1 h后用足跖容积测量仪测量大鼠的足跖容积,阴性对照组、罗替戈汀微球各剂量组肌肉注射溶媒或罗替戈汀微球相应剂量后第4 d测量大鼠的足跖容积,每只大鼠测量3次,取平均值作为该组致炎前足跖容积。之后于每鼠左后足跖皮下注射角叉菜胶,分别在致炎后30 min、1、2、3、4、5、6、7 h,测量每只大鼠左后足的足跖容积,计算致炎后大鼠的足跖肿胀率和足跖肿胀抑制率。
(2)炎症组织炎症因子的测定:SD雄性大鼠(180~220 g)18只随机分为空白对照组、模型组、罗替戈汀微球组,每组6只。适应性喂养5天后,空白对照组和模型组肌肉注射等体积微球溶媒,罗替戈汀微球组肌肉注射罗替戈汀微球。肌肉注射微球溶媒或罗替戈汀微球后第4 d,除正常组外,模型组、罗替戈汀微球组于每鼠左、右两侧足跖皮下注射角叉菜胶,3 h时腹腔注射10%水合氯醛处死大鼠,自大鼠后爪踝关节上0.5 cm处截断,取下大鼠的后侧左足跖。剪取大鼠足底掌中相同部位的组织,加入适量的预冷磷酸盐缓冲液,充分匀浆后,用超声波细胞破碎仪超声破碎。离心后,收集上请,采用ELISA试剂盒,检测COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β的水平。
(3)病理组织学观察:按角叉菜胶致炎后,炎症组织炎症因子测定实验方案分组、给药后第4 d,于每鼠左、右两侧足跖皮下注射角叉菜胶,3 h时腹腔注射10%水合氯醛处死大鼠,自大鼠后爪踝关节上0.5 cm处截断,取下大鼠的后侧右足跖。浸泡在4%多聚甲醛溶液中过夜。在玻璃缸中酒精梯度脱水,使用石蜡包埋,切成5 μm的薄片。苏木素-伊红染色,然后用中性树脂封片,放置在光学显微镜下观察足跖组织的病理组织学变化。
(4)棉球诱导大鼠慢性肉芽肿实验:SD雄性大鼠(180~220 g)50只随机分为阴性对照组、阳性对照组、罗替戈汀微球10 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球20 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组,每组10只。适应性喂养5天后,在2%戊巴比妥钠麻醉下背部去毛消毒,将2粒高压灭菌的棉球于背部左右两侧皮下植入。在棉球植入第2天,阳性对照组灌胃给予醋酸地塞米松1 mg/kg,连续灌胃7天;阴性对照组、罗替戈汀微球组分别肌肉注射微球溶媒或各剂量罗替戈汀微球1次。实验第8天,对动物麻醉后,将棉球与肉芽肿组织一起小心移除,在60℃下干燥24 h,直至获得恒定重量,称重,计算肉芽组织形成物(肉芽肿干重)重量。
实施例1:罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的抑制作用及结果
材料和试剂
罗替戈汀微球(规格:42 mg/支,山东绿叶制药股份有限公司自制);罗替戈汀微球溶媒(山东绿叶制药股份有限公司自制);角叉菜胶(美国Sigma-Aldrich公司)
动物:SPF级SD大鼠,雄性,体重180~220 g,济南朋悦实验动物繁育有限公司提供,合格证号:SCXK(鲁)2019 0003。
仪器:PV-200足趾容积测量仪(成都泰盟软件有限公司);AL204电子天平(瑞士METTLER公司)
角叉菜胶致大鼠足跖肿胀实验,取SD雄性大鼠(180~220 g)48只随机分为阴性对照组、阳性对照组、罗替戈汀微球5 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球10 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球20 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组,每组8只。阴性对照组肌肉注射微球溶媒1次,阳性对照组灌胃给予醋酸地塞米松5 mg/kg,连续灌胃4 d,罗替戈汀微球组分别按各自给药剂量,肌肉注射罗替戈汀微球1次。阳性对照组末次给药1 h后用足跖容积测量仪测量大鼠的足跖容积,阴性对照组、罗替戈汀微球各剂量组肌肉注射溶媒或罗替戈汀微球相应剂量后第4 d测量大鼠的足跖容积,每只大鼠测量3次,取平均值作为该组致炎前足跖容积。之后于每鼠左后足跖皮下注射1%角叉菜胶0.1 mL,分别在致炎后30 min、1、2、3、4、5、6、7h,测量每只大鼠左后足的足跖容积,计算致炎后大鼠的足跖肿胀率和足跖肿胀抑制率,计算公式如下:
结果如图1所示,阴性对照组大鼠足跖部位在注射角叉菜胶后0.5 h-7 h都表现出较为明显的肿胀。与阴性组相比,阳性对照组对角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用(P<0.001),罗替戈汀微球5 mg/kg剂量组对角叉菜胶所致的大鼠足跖肿胀没有抑制作用,罗替戈汀微球10 mg/kg剂量组在致炎后1 h、2 h、3 h、5 h,罗替戈汀微球20 mg/kg剂量组在致炎后的0.5 h-4 h,罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组在致炎后的0.5 h-7 h时足跖肿胀率显著性降低(P<0.05,P<0.01或P<0.001),足跖肿胀抑制率明显升高。在致炎后的0.5h-7 h间,罗替戈汀微球对角叉菜胶所致的急性炎症具有一定的抑制作用,且在10-40 mg/kg剂量范围内具有一定剂量依赖性。其中罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组在角叉菜胶致炎后的0.5 h、1 h、4 h、5 h和7 h时的足跖肿胀率与阳性对照组相比无显著性差异(P>0.05),表明肌注罗替戈汀微球40 mg/kg剂量(第4 d)与阳性对照组(口服地塞米松5 mg/kg·d)对角叉菜胶所致的急性炎症的抑制作用相当,具有明显的抗炎作用。(注:图1中,与阴性对照组相比,* P<0.05,** P<0.01,*** P<0.001)
实施例2:罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀炎症部位炎症因子的影响及结果
材料和试剂
罗替戈汀微球(规格:42 mg/支,山东绿叶制药股份有限公司自制);罗替戈汀微球溶媒(山东绿叶制药股份有限公司自制);水合氯醛(国药化学试剂有限公司);角叉菜胶(美国Sigma-Aldrich公司);大鼠COX-2 ELISA试剂盒(上海酶联生物技术有限公司);大鼠IFN-γELISA试剂盒(上海酶联生物技术有限公司);大鼠TNF-α ELISA试剂盒(上海酶联生物技术有限公司);大鼠IL-1β ELISA试剂盒(上海酶联生物技术有限公司)
动物:SPF级SD大鼠,雄性,体重180~220 g,济南朋悦实验动物繁育有限公司提供,合格证号:SCXK(鲁)2019 0003。
仪器:VCX130PB超声波破碎仪(美国SONICS公司);AL204电子天平(瑞士METTLER公司);SpectraMax M3 多功能酶标仪(美国Molecular Devices公司);Beckman Allegra X-22R高速离心机(美国Beckman Coulter公司)
炎症部位炎症因子的测定,取SD雄性大鼠(180~220 g)18只随机分为空白对照组、模型组、罗替戈汀微球组,每组6只。空白对照组和模型组肌肉注射等体积微球溶媒,罗替戈汀微球组肌肉注射罗替戈汀微球40 mg/kg。给药后第4 d,除正常组外,模型组、罗替戈汀微球组于每鼠左、右两侧足跖皮下注射1%角叉菜胶0.1 mL,3 h时用10%水合氯醛处死大鼠,自大鼠后爪踝关节上0.5 cm处截断,取下大鼠的后侧左足跖。剪取大鼠足底掌中相同部位的组织,加入适量的预冷磷酸盐缓冲液,充分匀浆后,用超声波细胞破碎仪超声破碎。离心后,收集上请,采用ELISA试剂盒,检测炎症因子COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β的水平。
罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀炎症部位COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β表达的影响见图2。与空白对照组相比,模型组COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β表达增加(P<0.001)。与模型组相比,罗替戈汀微球组COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β表达显著降低(P<0.05,P<0.01)。实验结果表明,肌肉注射罗替戈汀微球40 mg/kg剂量第4 d时,可通过降低炎症部位炎症因子COX-2、IFN-γ、TNF-α和IL-1β的表达,对角叉菜胶所致的急性炎症具有抑制作用。(注:图2:与空白对照组相比,*** P<0.001;与模型组相比,# P<0.05,## P<0.01)
实施例3:罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀病理组织学的影响及结果
病理组织学观察,按实例2中动物分组及给药后,腹腔注射10%水合氯醛处死大鼠,自大鼠后爪踝关节上0.5 cm处截断,取下大鼠的后侧右足跖。浸泡在4%多聚甲醛溶液中过夜。在玻璃缸中酒精梯度脱水,使用石蜡包埋,切成5 μm的薄片。苏木素-伊红染色,然后用中性树脂封片,放置在光学显微镜下观察足跖组织的病理组织学变化。
病理组织学结果(图3)显示,模型组大鼠足跖组织呈现出明显的组织破坏,间质发生严重水肿,出现大量炎症细胞浸润、组织结构紊乱等现象,提示角叉菜胶致炎造模成功;罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组大鼠的病理切片显示,炎症组织破坏程度明显下降,水肿程度降低,纤维形态比较正常,炎症细胞数量明显减少,炎症细胞浸润同时被抑制,组织结构较稳定。结果表明罗替戈汀微球对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的组织病理损伤具有抑制功能。
实施例4:罗替戈汀微球对棉球诱导大鼠慢性肉芽肿的影响及结果
材料和试剂
罗替戈汀微球(规格:42 mg/支,山东绿叶制药股份有限公司自制);罗替戈汀微球溶媒(山东绿叶制药股份有限公司自制);戊巴比妥钠(美国Sigma-Aldrich公司)
动物:SPF级SD大鼠,雄性,体重180~220 g,济南朋悦实验动物繁育有限公司提供,合格证号:SCXK(鲁)2019 0003。
仪器:AL204电子天平(瑞士METTLER公司)
棉球诱导大鼠慢性肉芽肿实验,取SD雄性大鼠(180~220 g)50只随机分为阴性对照组、阳性对照组、罗替戈汀微球10 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球20 mg/kg剂量组、罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组,每组10只。在2%戊巴比妥钠麻醉下背部去毛消毒,将2粒高压灭菌的重20±1 mg的棉球于背部左右两侧皮下植入。在棉球植入第2 d,阳性对照组灌胃给予醋酸地塞米松1 mg/kg,连续灌胃7 d;阴性对照组、罗替戈汀微球组分别肌肉注射微球溶媒或各剂量罗替戈汀微球1次。实验第8 d,对动物麻醉后,将棉球与肉芽肿组织一起小心移除,在60℃下干燥24 h,直至获得恒定重量,称重,计算肉芽组织形成物(肉芽肿干重)重量,并测定肉芽肿组织形成的抑制率,计算公式如下:
肉芽肿抑制率(%)=(阴性对照组大鼠肉芽重一实验组大鼠肉芽重)/阴性对照组大鼠肉芽重×100%
由图4结果可知,与阴性对照组相比,阳性对照组大鼠肉芽肿重量明显减小(P<0.001),肉芽肿抑制率为61.72%,罗替戈汀微球40 mg/kg剂量组肉芽肿重量显著减小(P<0.05),肉芽肿抑制率为14.26%,而罗替戈汀微球10 mg/kg、20 mg/kg剂量组肉芽肿重量仅有降低的趋势,与阴性对照组相比没有显著性差异(P>0.05)。结果提示罗替戈汀微球在剂量较高时(40 mg/kg)对棉球诱导大鼠慢性肉芽肿的形成具有抑制作用。(注:图4中,与阴性对照组相比,* P<0.05,*** P<0.001)。
Claims (5)
1.罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途,其特征在于,所述罗替戈汀微球的人用剂量为1.59~6.35 mg/kg。
3.根据权利要求2所述的罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途,其特征在于,所述罗替戈汀微球的人用剂量为6.35 mg/kg。
4.根据权利要求2所述的罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途,其特征在于,罗替戈汀微球进行肌肉注射后具有抗炎作用。
5.根据权利要求1所述的罗替戈汀微球在制备抗炎药物中的用途,其特征在于,所述炎症包括帕金森病患者伴发的风湿和类风湿关节炎的炎症或其他炎症性疾病。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200707 |
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