TW200902506A - Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators - Google Patents

Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators Download PDF

Info

Publication number
TW200902506A
TW200902506A TW097107931A TW97107931A TW200902506A TW 200902506 A TW200902506 A TW 200902506A TW 097107931 A TW097107931 A TW 097107931A TW 97107931 A TW97107931 A TW 97107931A TW 200902506 A TW200902506 A TW 200902506A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
phenoxy
keto
group
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
TW097107931A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Gaul
Alexander Kim
Lily Lee Searle
Dionisios Rentzeperis
Gilles C Bignan
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39530136&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200902506(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200902506A publication Critical patent/TW200902506A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

200902506 九、發明說明： 相互參照之相關申請案 本申卞主張美國臨時申請案第60/893,464號(2007 年3月7曰提出）之先丨μ ^ ;〈利ϋ ’其於本文中一併作為參考。 5 【發明所屬之技術領域】 本發月係關於某些新賴化合物、用於製備其化合物、 組成物:中間產物及衍生物之方法、與用於治療例如癌 症，關節火，炎症性氣管性疾病、及代謝性異常之症狀。 10 更具體而5，本發明化合物為雌激素相關受體a(ERR-a) 調喊劑’帛於治療、改善、預防或抑制經ERR_a活性調控 之疾病狀態、異常及症狀之進展。 【先前技術】 15 核受體為轉錄因子超家族之成員，此家族之成員共有 結構上之相似性，並調節不同的一套生物效果(〇lefsky，j Μ· J. Biol. Chem. 2001，276(40)，36863-36864)。配位體活
化或抑制這些涉及代謝、分化及複製之控制基因的轉錄因 子(Laudet，V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Factbooks. 2〇 2002, San Diego : Academic Press)。目前，人類基因組計 晝已確定此家族約48個成員，且同族配位體已被確定約 其中之 28 個（Giguere，V. Endocrine Rev. 1999, 20(5), 689-725)。此蛋白質家族由模數結構功能域組成，其可與 家族成員交替而不會失去功能。典型核受體含有高變N 6 200902506 端、保留DNA結合功能域(DBD)、鉸鏈區、及保留配位 體結合功能域(LBD)=DBD之功能為標定受體至特定DNA 序列（核荷爾蒙受體(NHR)反應元件或NREs)，且LBD之 功能為辨識出其同族配位體。在核受體之序列中，有區域 5 涉及轉錄活化。活化功能l(AF-l)功能域位於N端，且本 質上活化轉錄（Rochette-Egly，C. et al. Cell 1997, 90, 97-107 ； Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209)，同時活化功能2(AF-2)功能域被嵌進LBD， 且其轉錄活化為配位體依賴性（Wurtz，J.M. et al. Nat. i〇 Struct. Biol. 1996, 3, 87-94)。核受體可以單體、均二聚物 或異二聚物存在，且結合於直接或倒置核苷酸重複區 (Laudet and Gronmeyer, 2002 ； Aranda, A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001，81(3)，1269-1304)。 此家族成員以活化或抑制基本生物狀態存在。基因活 15 化之基本機制包括共調節蛋白質之配位體依賴性替換，這 些共調節蛋白質被稱為共活化子或共抑制子（McKemm, L.J. et al· Endocrine Rev. 1999，20，321-344)。在抑制狀離 之核受體被結合至其DNA反應元件，並與補充組蛋白去 乙醯酶(HDACs)之共抑制子蛋白質有關（Jones，P.L, and 20 Υ·Β. Shi. Curr· Top. Microbiol. Immunol. 2003 274 237-268)。在促進劑存在下’共抑制子與共活化子交替， 其依次補充轉錄因子，聚集進入ATP依賴性染色質_重塑 複合物。組蛋白被高乙醯化’引起染色質單體攤開，並減 低抑制。AF-2功能域扮演配位體依賴性分子轉換，用於 200902506 共調節蛋白質之& 到構造的變化，且進劑存在下，綱功能域受 質交互作用。在i 上存在一表面與共活化子蛋白 能域存在—表面，发=^^拮抗_在下，AF-2功 ⑽上祕作_用並 ===:，分:== 813_817)。 （ U，H.E.etal. Nature 2002, 415 (6873), 10 15 20 ::::體生物活性之天然配位體已被鑑定約已知 二W挪”料未被鑑定之天然配位體之受體被稱為 1又_與孤兒受體相互作用之配位體或化合物的 發現將加速理解核受體在生理學及疾病上純之角色，並 使新的⑺療方法容易進行，雌激素相關受體(erRs)組成這 些受體的次類別，其中尚無配位體被鑑定。 / ERR-a(亦已知為ERR-1)為一孤兒受體，其為孤兒核 文體(ERR-a、β、丫)之雌激素受體相關次家族的三種經鑑 定成員之第一種。ERR次家族與雌激素受體(ER_a& ER_p) 有關’ERR-a及ERR-β系首先經由低嚴苛度雜交篩選分離 (Giguere，V· et al. Nature 1988, 331，91-94)，隨後發現 ERR-y(Hong, H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626)。ERRs及ERs在其DBDs中被觀察到共有 最高同源之序列相似性，約60%，且皆與傳統之DNA雌 激素反應原件交互作用。近來生化證據建議，ERRs及ERs 共有標的基因，包括pS2、乳鐵蛋白、芳香酶及骨調素 8 200902506 (osteopontin) ’ 並共有共調節劑蛋白（Giguere, V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225 ； Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279 ； Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834； Hong et al., 1999； Zhang, Z. 5 and C.T. Teng. J. Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846)。因 此，ERR主要功能之一為調節雌激素反應基因之反應。類 固醇荷爾蒙雌激素之效力最初在乳房、骨骼及子宮内膜被 調整。因此，可與ERRs交互作用之化合物的確認應提供 治療骨格相關疾病、乳癌及生殖上之利益。 ίο ERR-α顯示存在於一般及乳癌組織(Ariazi，E.A. et al.
Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518)。已有報告 ERR-α 在一般 乳房組織之主要功能為一種雌激素反應基因之抑制劑，在 乳癌或非雌激素反應之細胞株(ER-α陰性）中，ERR-α已被 報告為一種活化狀態（Ariazi et al.，2002)。因此，與ERR-a 15 交互作用之化合物對於治療ER-α陰性之乳癌及對於傳統 抗雌激素治療無反應者可為一種有用之藥劑，或對於抗雌 激素反應乳癌可使用作為添加劑，這些藥劑可經由在這些 特定組織中降低ERR-a之生物活性而作為拮抗劑。 許多更年期後婦女感受到骨質疏鬆症，其為一種由雌 20 激素產生減少所造成之症狀，降低雌激素程度造成骨質流 失增加（Turner, R.T. et al. Endocrine Rev. 1994, 15(3) 275-300)。在骨質生長之合成代謝效果上’對於患有骨質 疏鬆症之更年期後病患的雌激素管理已被關注(pacifiei，R J. Bone Miner. Res. 1996, 11(8)，1043-1051)，但分子機制 9 200902506 15 仍未知，因為雌激素之作用被典型地調控時，在ER-α及 ER-β剃除之動物具有較少的骨路缺陷（Korach, K· S. Science 1994, 266, 1524-1 527 ； Windahl, S.H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 104(7)，895-901)。ERR-α 在骨骼中的表現被 雌激素所調控（Bonnelye，E. et al. Mol. Endocrin. 1997, 11, 905-916 ； Bonnelye, E. et al. J. Cell Biol. 2001, 153, 971-984)。ERR-α於在成骨細胞分化階段期間被維持，在 大鼠頭頂骨成骨細胞中ERR-α之過度表現（一種骨細胞分 化之公認模式）造成骨小結形成增加，同時大鼠頭頂骨成 骨細胞以ERR-a反義抑制（antisense)處理，造成骨小結形 成減少。ERR-a亦調節骨調素，其為一種相信被包含於骨 基質形成中之蛋白質。因此，可經由增加其活性而調節 ERR-α之化合物對於骨質密度再生可具有合成代樹二 果，並且提供益處於現行防止骨質流失但無合成代謝嗖^ 之方法。此類化合物可經由二種可能機制增加受轉活 1)增強受體與蛋白質之結合，該蛋白質增強其活 為财立王或改善 又肪女疋性；及ϋ)增加細胞内受體濃度及其隨後之、 療這些疾病之利益，受體與共活化劑蛋白質結合 用減少受體之活性。 ERR-a亦存在於心臟、脂肪及肌肉組織，且 PGC-1共^化财族之轉錄雜複合物，共^成具有 量恒定性、粒線體之生源、肝_萄糖生成作用 相反地，關於造成不正常骨生長之骨疾病，與’舌性。 亚減少其生物活性之化合物可提供經由延緩骨生= 的拮抗作 20 200902506 於脂肪酸 β-氧化之基因（Kamei, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA2003, 100(21)，12378-12383)。ERR-α 調節中鏈醯 基輔酶 A 去氫酶(medium chain acyl-CoA dehydrogenase ; MCAD)啟動子之表現，中鏈醯基輔酶A去氫酶為一種有 5 關脂肪酸β-氧化起始反應之基因，其被相信在脂肪組織中 ERR-α經由MCAD之調節而調節能量消耗(Sladek, R. et al. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409 ; Vega，R.B. and D.P. Kelly. J. Biol. Chem. 1997, 272, 31693-31699)。在大鼠頭頂 骨成骨細胞中之反義抑制表現上，除了抑制骨小結形成之 ίο 外，亦有增加包括aP2及PPAR-γ之脂肪細胞分化標幟 (Bonnelye，E. et al. Endocrinology 2002, 143, 3658-3670) 〇 近來’ ERR-α剃除模式已被描述’相對於野生型呈現降低 的脂肪質量’且DNA片段分析資料指出，基因表現程度 的改變涉及脂肪生成及能量代謝(Luo, J. et al. Mol. Cell. 15 Biol· 2003, 23(22), 7947-7956)。最近，顯示 ERR_a 調節内 皮細胞氧化氮合成酶之表現’其為一種對於動脈硬化具有 保護機制之基因（Sumi，D. and L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad. Sci. 2003，100，14451-14456)。生化證據支持 ERR_a 涉及 代谢怪定性及細胞分化成脂肪細胞。因此，與作用 20 之化合物可影響能量恆定性，故可提供一種對於治療肥胖 症及關於疾病適應症之代謝性徵候群的利益，包括動脈硬 化及糖尿病（Grundy，S.M. et al· Circulation 2004, 109(3)， 433-438) °
Lion Bioscience AG已揭示某些吡唑衍生物作為 11 200902506 ERR-α結抗劑之用途，以治療癌症、骨質疏鬆、肥胖症、 脂質異常及心血管疾病，及用於調節生育力（歐洲公開之 專利申請案1398029)。 對於新的ERR-α反向激動劑（inverse agonist)有持續 5 性需求，且對於用於治療以下症狀之ERR-α反向激動劑亦 有需求，該症狀包括，但不限於僵直性脊椎炎、動脈粥狀 硬化、關節炎（例如風濕性關節炎、傳染性關節炎、幼年 關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎）、骨相關性疾病（包 括關於骨形成者）、乳癌（包括抗雌激素治療無反應者）、心 ίο 血管疾病、軟骨相關性疾病（例如軟骨損傷/喪失、軟骨退 化及關於軟骨形成者）、軟骨發育異常、軟骨肉瘤、慢性 背損傷、慢性支氣管炎、慢性炎症性氣管疾病、慢性阻塞 性肺病、糖尿病、能量恒定性異常、痛風、假性痛風、脂 質異常、代謝性徵候群、多發性骨髓瘤、肥胖症、骨關節 15 炎、成骨不全症、溶解性骨轉移、骨軟化病、骨質疏鬆症、
Paget氏症、牙周病、風濕性泛肌肉痛、Reiter氏徵候群、 反覆緊迫性損傷、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰 島素抗性。 20 【發明内容】 發明摘述 在許多具體實施例中，本發明提供一種使用作為例如 ERR-α反向激動劑之新穎化合物，製備此類化合物之方 法、含一或多種此類化合物之醫藥組成物、製備含一或多 12 200902506 種此頟化合物之醫藥組成物之方法、及此類化合物或醫藥 、'成物於療、預防、抑制或改善—盘 有關疾病的藥劑上之用途。 Μ 本發明之—觀點特徵在於一種式（I)化合物，
(I) 其中 X 為S或〇 ; ^可選擇經取代CM燒基、可選擇經取代CM 烷氧基、或羥基； 2 函素取代之Cl_3烧基、氰基、鹵素、-C(〇)NH2、 芳基，基、或者是化與心連接在一起形成 &為！！、^ 土兵I及Κ連接之苯環梆合； 15 … 或者是R3與R2連接在—起 尺3及連接之苯環稠合；Μ成方基，該芳基與 尺4為齒素、氰基、經鹵素取代之 -c_化絲、_c⑼簡2、或^料、ΑΟί、 &及^各自選自只、可選擇經取代1 (扣.4貌基；及 代雜芳基、及可選擇經取代雜職·4^、可選擇經取 與其連結之Ν原子I 我者是^及仏 13 20 200902506 含N雜環基； 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、順反式異構物、 外消旋物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 本發明另-觀點的特徵在於—種含至少一種式(ι)化合 5 滅至少—種醫藥可接受性載劑之醫藥組成物。 本發明之特徵亦為-種以治療上有效量之至少一種 (I)化合物製造藥劑之用途，該藥_於治療罹患或被診斷 出經ERR-α活性調節之疾病、異常或症狀之病患，此疾病、 異常或症狀可包括，但不限於僵直性脊椎炎、動脈粥狀硬 1〇 化、關節炎(例如風濕性關節炎、傳染性關節炎、幼年關節 炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎）、骨相關性疾病（包括與 骨^相關者）、乳癌（包括以抗雌激素治療無反應者）、心 血s疾病、軚骨相關性疾病（例如軟骨損傷/喪失、軟骨退 化、及關於軟骨形成者）、軟骨發育異常、軟骨肉瘤、慢性 15 f損傷、慢性支氣管炎、慢性炎症性氣管疾病、慢性阻塞 ⑽病、糖尿病、能量恆定性異f、錢、假性痛風、脂 質異常、代謝性徵候群、多發性骨髓瘤、肥胖症、骨關節 炎、成骨不全症、溶解性骨轉移、骨軟化病、骨質疏鬆症、 卜㈣氏症、牙周病、風濕性泛肌肉痛、Reiter嫌候群、 2〇 反覆緊迫性損傷、高血糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰 島素抗ί1生。邊式(I)化合物之治療上有效量可約為〇丨毫克/ 曰至約5000毫克/日。 本發明另一特徵為一種製備含混合任何式⑴化合物與 醫藥可接受性載劑之醫藥組成物的方法。 14 200902506 本發明另外之具體化及優點將由以下詳細之討論、流 程圖、實施例及申請專利範圍呈現。 發明之詳細說明 本發明係關於新穎ERR-α調節劑及其組成物，用於治 療、改善、預防或抑制許多症狀，包括(但不限於)癌症、關 節炎、炎症性氣管疾病、骨相關性疾病、代謝性異常、及 其相關徵狀或併發症。 本發明之一觀點特徵在於一種式⑴化合物，
其中 X 為s或0 ;
Ri為鹵素、可選擇經取代^4烷基、可選擇經取代c 烧氧基、或經基； 為H、或者是R3與尺2連接在一 R3及R2連接之苯環稠合； I選自鹵素、經取代Ci 3烷基、氰基、鹵素、_c(〇)NH2、 f-C(0)0_Ci 4烷基、或者是心與R3連接在—2 芳基，該芳基與R2及R3連接之苯環稠合； 乂 起形成芳基，該芳基與 15 200902506 I為鹵素、氰基、鹵素、經取代c13烷基、《Η、 _c(0)0_Cl-4 烧基、-c(〇)腿2、或-s(o2)-cM 燒基；及 R5及&各+自選自H、可選擇經取代Cl_4烷基、可選擇經取 代雜芳基、及可選擇經取代雜環基、或者是及 與其連、.、。之N原子連接在一起，形成可選擇經取代 N雜環基； 或其光學異構物、對讀、非絲異構物、職式異構物、 外肩旋物、剞藥或醫藥可接受性鹽類。 物’其具有下列結構， ^6如上所述： 特別是，本發明包括一種式⑴化合物之順反式異構 其中 X、R!、R2、R3、R4、r5、及
R6一N
▽、R4
F、Cl、或Br。更明嫁 明確而言，&為_〇_CH3 明確而言，I為CF3或α且 連接在一起形成芳基，該关I盘 ^為cf3或α且r3為H ’或者是1與 ‘方基，該芳基與R2及連接之苯環稠合。
’或者是R2與I 16 200902506 更明確而言，只盔 連接在_起形苯3或α’且仏為H’或者是RjR2 在一且辨ί 該苯基與心及R2連接之苯環稠合。 5 苯基與Rr及中’心與R3連接在一起形成苯基，該 化為cf3、αf之苯環稠合。在另—具體實施例中， C1。更明確而言^為一具體實施例中鳴為⑶或 更明確而言，r3為H。 3 R4為而…4為氰基且心為CF“C1。更明確而言’ 10 —，“、y ο
烷美月，及R6各自選自Η及可選擇經取代CM 成；、二二5及R6與其連結之Μ子連接在-起，形 成了1^擇經取代含Ν雜環基。 15 一旦二?二'為Η且R6為可選擇經取代Ci-4烷基。在 RJR6各為可:取代。6=。在，T具體實施例中， 5 R6#* ^ l浴成可廷擇經取代含N雜環基。 D，备Rs或Re為可選擇經取代Ci 4烷基時，
5亥經取代Cm燒基各選自
17 20 200902506
N
HO、H〇、〇 、N A!' Ah %
Η H N、 H2N^/N x\
m 〜0H\C
，及
明確而言，本發明包括—種式(I)化合物，其中 Ri為Ci_2烧氧基、F、或C1 ; r2為^3或α，或者是心與化連接在一起形成苯基， §亥苯基與R_2及R3連接之苯環稠合； R3 為 Η ; 口’ R4為氰基；且 外消旋物、順 =構:二==物 18 10 200902506 化合物1及4 明確而言，本發明包括一種式(I)化合物，其中 Ri為Cw烷氧基、F、或C1 ; r2為〇?3或α，或者是r2與r3連接在一起形成苯基， 5 該苯基與r2及r3連接之苯環稠合； R4為氣基， X 為S ;及 R5及R6皆為Η ; 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 10 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 化合物23、41及50 明確而言，本發明包括一種式(I)化合物，其中 Ri為Cu烷氧基、F、或C1 ; is R2 為 CF3 或 C1 ; R3 為 Η ; R4為氰基； X 為S ;且 R5及R6各為可選擇經取代Ci_4烷基； 20 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 化合物61及62 明確而言，本發明包括一種式(I)化合物，其中 19 200902506
Ri為Cw烷氧基、F、或Cl ; R2 為 CF3 或 Cl ; R3 為 Η， Κ·4為鹵素； 5 X 為S，及 R5及R6各為可選擇經取代C1-4烷基，或者是115及116與 其連結之N原子連接在一起，形成可選擇經取代含N 雜環基； 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 ίο 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 化合物 42、49、51、74、96 及 107 明確而言，本發明包括一種式(I)化合物，其中 心為Cu烷氧基、F、或C1 ; 15 R2 為 CF3 或 C1 ; R3 為 Η ; R_4 為氣基， X 為S ;及 R5為Η及R6為可選擇經取代Ci_4烷基； 20 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 化合物 21、47、55、94、102、106 及 116 明確而言，本發明包括一種式(I)化合物，其中 20 200902506
Ri為Cw烷氧基、F、或Cl ; R2 為 CF3 或 Cl ; R3 為 Η ; R_4 為氧基， 5 X 為S，及 115及R6與其連結之N原子連接在一起，形成可選擇經取代 含N雜環基； 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 10 化合物52 在另一具體實施例中，本發明包括一種式(I)化合物， 其中
Ri為Cm烷氧基、F、或C1 ; is R2 為 CF3 或 C1 ; R3 為 Η ; R4 為-CCC^O-Cm 烷基； X 為S ;及 R5及R6與其連結之N原子連接在一起，形成可選擇經取代 20 含N雜環基； 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 化合物58 21 200902506 在另一具體實施例中，本發明包括一種式(i)化合物， 其中 R!為Cu烷氧基、F、或C1 ; R2 為 CF3 或 C1 ; 5 R3 為 Η ; R_4為鹵素、經取代Ci_3炫•基； X 為S ;及 R5及R6與其連結之N原子連接在一起，形成可選擇經取代 含N雜環基； ίο 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、順 反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 更明確而言，本發明之實例包括式(I)化合物，其中 Ri為曱氧基； R2 為 CF3 ; 15 R3 為Η ;及 R4為氰基。 本發明之具體實施例所提供之化合物係選自：
22 200902506
23 200902506
OH
24 200902506
HN / \
CN 及
CN 在另一具體實施例中，本發明提供一種選自下列之化 合物：
25 200902506
Ο
N
及 26 200902506 ο
本發明另一觀點之特徵為一種醫藥組成物，其包含至 少一種式(I)化合物及至少一種醫藥可接受性載劑。明確而 言，本發明之醫藥組成物可進一步包含至少一種添加劑、 藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑，用於治療、改善或預防E RR - α 調節之疾病。更明碟而言，本發明醫藥組成物包含一選自 下列之化合物：
27 200902506
28 200902506
29 200902506 ,Ν叫
更明確而言，本發明醫藥組成物包含至少一種選自下 列之化合物：
C
30 200902506
31 200902506
本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 (I)化合物製備藥劑之用途，該藥劑用於治療罹患或被診斷 出經ERR-α活性調節之疾病、異常或症狀之病患， 本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 (I)化合物製備藥劑之用途，該藥劑用於所需病患預防或抑 制ERR-a-調節之症狀的進展。 10 15 本發明之特徵亦為一種以治療上有效量之至少一種式 (I)化合物製備藥劑之用途，該藥劑用於所需病患治療前糖 尿病症狀。 此類疾病、異常或症狀可包括，但不限於僵直性脊椎 炎、動脈粥狀硬化、關節炎(例如風濕性關節炎、傳染性關 節炎、幼年關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節炎）、骨相 關性疾病（包括與骨形成相關者）、乳癌（包括以抗雌激素治 療無反應者）、心血管疾病、軟骨相關性疾病（例如軟骨損傷 /喪失、軟骨退化、及關於軟骨形成者）、軟骨發育異常、軟 骨肉瘤、慢性背損傷、慢性支氣管炎、慢性炎症性氣管疾 病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、能量丨亙定性異常、痛風、 假性痛風、脂質異常、代謝性徵候群、多發性骨髓瘤、肥 胖症、骨關節炎、成骨不全症、溶解性骨轉移、骨軟化病、 32 20 200902506 骨質疏鬆症、Paget氏症、牙周病、風濕性泛肌肉痛、以加 氏徵候群、反覆緊迫性損傷、高血糖症、血中葡萄糖濃度 上升、及胰島素抗性。 10 15 20 根據本發明之一觀點，所揭示之化合物及組成物用於 下列相關症狀及疾病之徵狀改善、治療及疾病進展之預防 及/或抑制：骨相關性疾病、骨形成、軟骨形成、軟骨喪失、 軟骨退化、軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背損傷、痛風、 骨質疏鬆症、溶解性骨轉移、多發性骨髓瘤、軟骨肉瘤、 車人月兔月異¥、成骨不全症、骨軟化病、Paget氏症、風、、愚 性=肌肉痛、假性痛風、關節炎、風濕性關節炎、傳染^ 關:、骨關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節炎、幼年 關筇炎、Reiter氏徵候群、及反覆緊迫性損傷。 才艮據本發明另一觀點，所揭示之化合物及 下列相關症狀及疾病之徵狀改善、治療及疾病進； 及/或抑制：牙周病、慢性炎症性氣管疾病、慢 防 及慢性阻塞性肺病。 又虱S炎、 根據本發明另—觀點，所揭示之化合物及 乳癌之徵狀改盖、、X物用於 文善治療及疾病進展之預防及/或抑制。 根據本發明另一觀點，所揭示之化合物及 下列相關症狀及佐、广— 成物用於 卵w正狀及疾病之徵狀改善、治療及疾病 及/或抑制：代哚叫展之預防 代5射性敛候群、肥胖症、能量恆定性里脊 尿病、脂質里當、、、i > ，、吊、糖 貝吊〜血管疾病、動脈粥狀硬化、高血_ 血中曰葡萄料度上升、及胰島素抗性。 搪症、 明確而言，本發明之特徵為—種藥劑之 项樂劑 33 200902506 各有m療上有效量之(a)至少一種式⑴化合物，其與作)至少 一種添加劑合併投與，該添加劑選自第二ERR_a反向激動 劑、ERR-a拮抗劑、葡糖激酶(giuc〇kjnase)調節劑、抗糖尿 病藥劑、抗肥胖症藥劑、脂質降低藥劑、抗栓塞藥劑、直 5 接凝血抑制劑、及降血壓劑，該投與可為任何順序。更明 確而a，（b)中之添加劑為一種不同於(a)中化合物之第二 ERR-α反向激動劑。更明確而言，（b)中之添加劑為一種抗 肥胖症藥劑，選自CB1拮抗劑、單胺回收抑制劑、及脂肪 酶抑制劑。更明確而言，（b)中添加劑選自利莫那班 10 (nmonabant)、諾美婷(sibutramine)及羅氏鮮(oriistat)。 本發明之特徵亦為一種用於治療或抑制一或多種經 ERR-α-調節之症狀的方法，該方法包含投與所需治療之病 患醫藥上有效量之本發明組成物。 本發明另一具體實施例提供一種用於製造含混合任何 15 式(1)化合物及醫藥可接受性載劑之醫藥組成物的方法。 I發明之特徵亦為包括’但不限於—或多種揭示之化 合物、及醫藥可接受性載劑或賦形劑之醫藥組成物。 在本叙明另一具體貫施例中，治療上有效量之至少一 種式(I)化合物用於製備-種治療或改善所需治療病患的經 20 腿务調控之症狀的藥劑’其中該治療上有效量之式(1)化 合物約為0.1毫克/劑量至、約5克/劑量。具體而言，治療上 有效量之式(I)化合物約為0.5毫克/劑量至約1〇〇〇毫克/劑 量。更明確而言，治療上有效量之式(1)化合物約為1毫克/ 劑量至約100毫克/劑量。在本發明另—具體實施例中，式 34 200902506 ⑴化合物之每日劑量數為1至3劑量。 實施例中，該治療上有效量之式(I)化合物I發明另—具體 公斤/日至約30毫克/公斤/日。更明確而士、為0*⑽1亳克/ 量之式⑴化合物約為0.01毫克/公斤/日=，該治療上有效 日。 約2毫克/公斤/ 在本發明另一具體實施例中，將治 一種式⑴化合物，用於製備一種預防扣^有致量之至少 的經ERR-a_調控之症狀進展的藥劑，生二」所需治療病患 之式(I)化合物約為0.1毫克/劑量至約，、該治療上有效量 言，治療上有效量之式⑴化合物約為克/劑置。明確而 毫克/劑量。在本發明另一具體實施毛克/劑置至約100 日劑量數為i至3劑量。在本發^式(1)化合物之每 療上有效量之式⑴化合物約為Q =體實施例中，治 15 20 毫克/公斤/日。更明確而言，該轉上奸/日至約30 約為⑽毫克/公斤/日至約2毫克量之式⑴化合物 在本發明另一具體實施例中， 種式(I)化合物用於製備—種治療=有效量之至少一 症狀的_，其中治療上有效量之;;^病患的前糖尿， /劑量至約5克/劑量。明破而言，ϋ合物約為0.1毫克 化合物約為1毫克/劑量至約1〇〇毫上有效量之式⑴ 频實施例中，式_合物之每日 :::明另-具體實施例中，該治:丄二 物約為0.001毫克/公斤/日至約3 =里之式⑴= 言，該、、λ、落古从θ L 毛見/公斤/日。更明確而 /σ療上有效置之式⑴化合物約為_毫克/公斤/日 35 200902506 至約2毫克/公斤/曰。 本發明進* 步描述如下。 A)術語 5 一些術語定義如下，且其適用於本文之全部。 除另有說明外，本文所使用之“烷基”無論單獨使用或 為取代基之一部分，係指自親本烷類之單一碳原子移除一 氫原子所衍生之飽和、支鏈或直鏈單價礙氫化合物殘基。 典型烷基包括，但不限於曱基；乙基類，例如乙基；丙基 ίο 類，例如丙-1-基、丙-2-基、環丙-1-基，丁基類，例如丁-i_ 基、丁基、2-曱基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環丁-1-基 等。在較佳具體實施例中，烷基為Cw烷基，以Cw者更 佳。“烷氧基”殘基為由前述直鏈或支鏈烷基形成之氧醚。 在一些具體實施例中，烷基或烷氧基各自經一至五個基取 15 代，較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、烷 氧基、羧基、雜環基、羥基、雜芳基、環烷基、conh2、 NR，R”、NHCOR’、C(0)0R’、NHCON(R，)(R”）、及鹵素(F、 (^、Br或I)，其中R，及R”各自為H或CU4烧基。 本文中所使用之“環烷基”一詞係指安定、飽和或部分 2〇 飽和含3至8個環碳之單環或雙環系統，且較佳為5至7 個環碳。此環烷基環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、 環己基或環庚基。在一些具體實施例中，環烷基經一至五 個基取代，較佳為一至三個，其包括，但不限於胺基、羧 基、_基、經基、鹵素、雜芳基(例如吼《定基、嗟峻）、及雜 36 200902506 環基(例如α比17各咬、嗎琳、σ底、氮呼）。 “烯基”一詞係指具有至少一個碳-碳雙鍵之未飽和支 鏈、直鏈或環狀單價碳氫化合物殘基，其衍生自親本烯類 之單一碳原子移除一氫原子。該殘基關於雙鍵可為順式或 5 反式構造。典型烯基包括，但不限於乙烯基；丙烯基，例 如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、壞丙_ 1 -細_ 1_基，壞丙-2-坤-1 -基，丁細基，例如丁 -1 _ 烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-曱基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-1〇 二細-2 -基、ϊ哀丁 -1 -細-1 -基、ί哀丁 -1 -細-3 -基、壞丁 -1，3 -二 烯-1-基等；等等。在一些具體實施例中，烯基經一至五個 基取代，較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、 烷氧基、羧基、雜環基、羥基及鹵素。 “炔基”一詞係指具有至少一個碳-碳三鍵之未飽和支 15 鏈、直鏈或環狀單價碳氫化合物殘基，其衍生自親本炔類 之單一碳原子移除一氫原子。典型炔基包括，但不限於乙 炔基；丙炔基類，例如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔 基類’例如丁_1_快基、丁_1_快-3-基、丁-3-快-1-基等； 等等。在一些具體實施例中，該炔基經一至五個基取代， 20 較佳為一至三個，其包括，但不限於酮基、胺基、烷氧基、 缓基、雜環基、羥基、及鹵素。 “雜芳基”一詞係指衍生自親本雜芳香環系統之單一碳 原子移除一氫原子之單價雜芳香族殘基。典型雜芳基包括 單環及雙環系統，其中一或二個環為雜芳香族，雜芳香族 37 200902506 環可含有1-4個選自〇、N及S之雜原子。實例包括，但不 限於衍生自之殘基Π卡唾、σ米唾、α引β坐、,α朵、,π井、異0引 哚、異喹啉、異噻唑、異畤唑、喑啶、 η号二β坐、今唾、嗓 吟、π比畊、π比唾、塔畊、吡咬、嘧咬、。比哈、咐^各畊、啥 °坐嚇·、啥嚇·、π奎β若琳、啥今琳、σ号四σ坐、π塞二σ坐、Π塞π坐、 噻吩、三峻、二苯并哌喃等。在一些具體實施例中，“雜芳 基”被取代’例如，“雜芳基，，可經例如可選擇經取代之Cl_6 烧基、C2-6歸基、c2_6块基、鹵素、羥基、-CN、-C(〇)〇H、 -C(〇)〇-Ci-4 烷基、-C(0)NR，R，，-0R’、-SR，-C(〇)R，、 -N(R’)(R”)、_s(〇)2-r，、及-S(0)2-N(R，)(R”），其中 R，及 R” 各自選自H、c16-烷基、芳基、雜芳基、及/或雜環基。 15 20 芳基”一詞係指含由碳原子組成之安定六員單環或十 貝雙衣或十四員二環之芳香環系統之芳基。芳基之實例包 括仁不限於苯基或萘基。在一些具體實施例中，“芳基” 被取代’例如’“芳基，，可經例如可選擇經取代之C16烷基、 C2-6 稀基、C2_6 炔基、_ 素、經基、_CN、_c(〇)〇H、_c(〇)〇_Ci.4 烧基、，'c(〇)NR，R，，_OR，、_SR,_C⑼R，、-n(r，)(r”）、 _S(〇)2 R、及-S(〇)2-N(R，)(R”），其中 R，及 R”各自選自 Η、 芳基、雜芳基、及/或雜環基。 或“雜環”一詞為由碳原子及由1至6個選自 單-或稠^雜原子所組成之3_至8·Λ飽和、或部分飽和 雜原子或;2統，賴基可賴於赵枝結構之任何 咪唑啶：嗎啾、基之實例包括，但不限於2-咪唑啉、 、、、 号11坐琳、2-0比17各σ定、3·^比口各σ定、％略咬、口比 38 200902506 啶酮、嘧啶酮、哌畊、哌啶、吲哚啉、四氫呋喃、2_吡咯啶、 3-吡咯啶、2-咪唑啉、2-吡唑啉、及吲哚酮。在一些具體實 施例中’“雜壞基或“雜環”各自被取代，例如“雜環基，，或“雜 環”可經例如可選擇經取代之Cl.6燒基、&稀基、&快 基、鹵素、酮基、羥基、_01^、-(：(〇)〇11、_(：(〇)〇_(：：14烷基、 -C(0)NR R -OR、-SR’_c(0)R’、_n(R，)(R”)、-S(〇)2-R，、 及-S(〇)2-N(R，)(R，，），其中R，及R，，各自選自H、Ci 6_烷基、 芳基、雜芳基、及/或雜環基。 1 酮基”一詞無論單獨使用或為取代基之一部份係指連 接至奴或硫原子之0=。例如’ g大醯亞胺及糖精為具有酮基 取代基化合物之實例。 “順反式異構物”-詞係指立體異構烯烴或環烧(或異原 ；heter〇-analogues) ’相對於參考平面其在原子 15 20 切^基)上減：在順式異構財，料在同—側；在反 式異構物中，原子在對側。 經取代，，-詞係指一殘基之 同或相異取代基置換。 列Μ原子各自以相 關於取代基，‘‘夂白，，一士 1立4t & 代基時，此可能多於一個此類取 7此颌取代基彼此間可為相同或相異。 直接咬H物*入巧欲包含含指定量之指定成分的產物，且 =t併指定量之指定成份產生之任何產物。 物，最之“病患”―詞係指動物，較佳為哺乳動 二"、其為治療、觀察或實驗之病电。 欲指出，任何取代基或於分子特定位置上:變化的定 39 200902506 義並不影響其在該分子上其他位置之定義。須了解，在本 f明化合物上之取代基及取代模式可經由熟悉通常技術者 選擇，以提供化學上穩定之化合物，且該化合物可經由技 藝上已知之技術及本文所提出之方法容易地合成。 本文所使用之“反向激動劑，，一詞係指在具有激動劑不 存在下減少受體活化之本質程度能力的化合物或物質，以 替代單單阻斷因激動劑結合於受體所引起的活化。 代°射性異常、疾病或症狀包括’但不限於糖尿病、肥 胖症、及其相關之徵狀或併發症。包含此類症狀如IDDM(胰 島素依賴型糖尿病）、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病）、 IGT(葡萄糖耐受喪失）、IFG(空腹血糖異常）、徵候群x(或 代謝性徵候群）、高血糖症、血甲葡萄糖濃度上升、及胰島 素=生。例如IGT或IFG之症狀亦已知為“前糖尿病症狀，， 或“前糖尿病狀態”。 對於所揭示醫藥組成物或所揭示藥物組合，無論是否 調配於相同組成物中，決定治療及預防目的之有效劑量的 方法係為技術上已知。關於治療目的，本文所使用之“治療 有政里意指各活性化合物或藥劑之量單獨或組合上，經 研究員、獸醫師、醫師或其他臨床人員探求而在組 ^或人_導出生減_反應，包括受治療之疾病或 /、令徵狀的緩和。關於預防目的（即’抑制異常之進展），“治 =上有效量，，一詞係指各活性化合物或藥劑之量單獨或組 ^經研究員、獸醫師、醫師或其他臨床人員探求，治 \或抑制病患疾病異常之進展。因此，本發明提供二或^ 200902506 種藥物之組合，其中例如，（a)各藥物各自以治療或預防有 效量投與；（b)至少一種藥物組合，以單獨投與時之局部治 療或局部預防之量投與，但當與本發明第二或額外藥物組 合投與時為治療或預防；或(c)二種（或多種）藥物，以單獨投 5 與時之局部治療或局部預防之量合併投與，但當一起投與 時為治療或預防。 “醫藥可接受性鹽類”一詞係指無毒性醫藥可接受性鹽 類（Ref· International J. Pharm.，1986, 33, 201-217 ； J. Pharm.Sci.，1997(Jan)，66, 1，1)，然而，其他熟悉技術者已 ίο 知之鹽類可用於製備本發明化合物或其醫藥可接受性鹽 類。代表性之有機或無機酸包括，但不限於氫氯酸、氫溴 酸、氫峨酸、過氯酸、硫酸、石肖酸、墻酸、乙酸、丙酸、 乙醇酸、乳酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、苯乙醇酸、曱磺酸、羥基 15 乙磺酸、苯磺酸、草酸、亞曱基雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱 苯磺酸、環己烷胺基磺酸、水揚酸、葡萄糖二酸或三氟乙 酸。代表性之有機或無機鹼包括，但不限於鹼性或陽離子 鹽類，例如Ν,Ν’-雙苄基申乙基二胺、氯普魯卡因 (chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、Ν-曱基葡萄糖 20 胺、普魯卡因、I呂、1丐、链、鎂、钾、鈉及鋅。 B)化合物 代表性之本發明化合物列於下表I : 41 200902506 表i 結構 化合物 編號 名稱 h2n 9ch3 cf3 N^0r〇tiCN 0 1 4-[4-(2-胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞 基曱基）-2-曱氧基-苯氧基]-3-三氟 曱基-苯曱腈 h2n 9ch3 ci 0 2 4-[4-(2-胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞 基曱基)-2-曱氧基-苯氧基]-3-氯-苯 曱腈 H2N Cl cf3 〇 3 4-[2-氯-4-(2-亞胺基-4-酮基-噻唑啶 -5-亞基曱基）-苯氧基]-3-三氟曱基-苯曱腈 0 4 4-[2 -氣-4-(2-亞胺基基-σ塞。坐。定 -5-亞基曱基)-苯氧基]-奈-1-甲猜 Q Γ3 f3 0 5 4-[2-曱氧基-4-(2-嗎啉-4-基-4-酮基 -4H-噻唑-5-亞基曱基）-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱腈 O F CF3 0 6 4-[2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基）-苯氧基]-3-三氟 曱基-苯曱腈 42 200902506 <^h} 〇ch3 cf3 〇 7 4-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌畊-1-基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈 b f f3 N^0r°^CN 〇 8 4-{2-氟-4-[2-(4-曱基-哌畊-1-基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯氧 基}-3-三氟曱基-苯曱腈 D^nh ?ch3 cf3 ^°^CN 0 9 4-[4-(2-環丙基胺基-4-酮基-4H-噻 唑-5-亞基甲基）-2-曱氧基-苯氧 基]-3-三氟甲基-苯曱腈 P^NH 『 9f3 iuyt 0 10 4-[4-(2-環丙基胺基-4-酮基-4H-噻 唑-5-基亞基甲基)-2-氟-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲腈 1 广 〇ch3 CF3 0 11 4-(4-{2-[(2-二曱基胺基-乙基)-甲基 -胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-基亞基曱 基}-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈 .OH HO / och3 cf3 0 12 4-(4-{2-[雙-(2-輕基-乙基）-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基}-2-曱氧 基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈 HN-^\ L^/^nh 9ch3 cf3 0 13 4- {2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(吡咯啶 -3-基胺碁）-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 43 200902506 1〇^NH 〇CH3 JFs 0 14 4-{2-甲氧基-4-[2-(l-曱基-哌啶-4-基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 *ν^)^ΝΗ ?CH3 CF3 N^0r°^CN 0 15 4-{2-曱氧基-4-[4-嗣基-2-(四氯-口底 喃-4-基胺基）-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 H0S Q OCH3 f3 iu^°xXN 〇 16 4-(4-{2-[4-(2-經基-乙基）-娘 〇井-1 _ 基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基)-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 o ^νη ?ch3 cf3 0 17 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[(吡啶-2-基曱基）-胺基]-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 0 /^-NH 9CH3 ?F3 / iuViX 0 18 4-{2-曱氧基-4-[2-(2-曱氧基-乙基 胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 G ^-NH (j)CH3 CF3 成 N 0 19 4-(2-甲氧基-4-{4-酮基-2-[(吡啶-3-基曱基）-胺基]-4H-噻唑-5-亞基曱 基)-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 Q\ ^nh ?ch3 cf3 0 20 4-{2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(2-吡咯啶 -1-基-乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 44 200902506 HN^ 〇=3〇 〇ch3 cf3 N^u6r°tLCN 0 21 4 - { 2 -曱乳基-4 - [ 4 -酿I基-2 - ( 3 -綱基_ 哌畊-1-基）-4H-噻唑-5-亞基曱基]- 苯氧基}-3-三氟曱基·苯曱猜 Pl ^nh ?ch3 cf3 i^°xXN 0 22 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[3-(2-酮 基-π比洛π定-1 -基）-丙基胺基]-4H-。塞 唑-5-亞基甲基}-苯氧基）-3-三氟曱 基-苯曱腈 /.〇H H〇 If/ 〇ch3 cf3 0 23 4-(4-{2-[(2,3-二輕基-丙基）-甲基-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈 、NH ?CH3 CF3 ^6。成 N 0 24 4-(2-甲氧基-4-{4-酮基-2-[(«比啶-4-基曱基）-胺基）-4H-噻唑-5=亞基甲 基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯‘曱腈 O' 、*NH ?CH3 CF3 Nt^〇^CN 0 25 4-{2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(2-哌啶 -1-基-乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞基曱 基]••苯氧基)-3-二氟曱基-苯曱猜 〇CH3 CF3 0 26 4-{4-[2-(3-二甲基胺基-丙基胺 基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 45 200902506 门?ch3 cf3 破成N 0 27 4-{2-曱氧基-4-[2-(3-嗎琳-4-基-丙 基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯乳基}_3_二鼠曱基-苯曱猜 cx 、NH ?CH3 CF3 0 — — 28 4-{2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(2-吡啶 -4-基-乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-3-二氟曱基-苯曱猜 (\ 、NH 〇CH3 CF3 iu^°tXN 0 29 4-{2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(2-吡啶 -3 -基-乙基）-4 Η - °塞。坐-5 -亞基曱基]_ 苯氧基}-3-二氟甲基-苯曱猜 /=^ VN^ 、NH ?CH3 CF3 ^y^CN 0 30 4- {2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(2-吡唑 -1-基-乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞基甲 基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 40 N~\ V_N’ 〇ch3 cf3 n^j&°An 0 31 4-{4-[2-(4-乙醯基-哌畊-1-基）-4-酮 基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 HO、 ^-NH ?CH3 CF3 0 32 4- {4-[2-(2-羥基-乙基胺基）-4-酮基 —4H·噻唑-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯 氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 46 200902506 οΛ ^ΝΗ 〇CH3 CF3 0 33 4-{2-曱氧基-4-[2^2-嗎啉-4-基-乙 基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 、、OH ?CH3 CF3 0 34 4-{4-[2-(2R，3-二羥基-丙基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-甲氧 基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 ^nh ?ch3 cf3 iU^CN 0 35 4-{4-[2-(2S,3-二羥基-丙基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-曱氧 基-苯氧基}-3-二敦曱基-苯曱猜 6 ^NH 〇CH3 CF3 iuiAX 0 36 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[2-(2-酮 基-°比略·π定-1 -基）-乙基胺基]-4H-π塞 唑-5-基亞基曱基卜苯氧基）-3-三氟 曱基-苯曱腈 H2N、— 〇ch3 cf3 0 37 4-(4-{2-[(2-胺基-乙基）-曱基-胺 基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈 Mp 〇/ΝΝ-λ V_N’ 〇ch3 cf3 N^uir°tLCN 〇 38 4-{4-[2-(4-乙烧石黃酸基-略0井-1_ 基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 47 200902506 '-Ν ?CH3 CF3 0 39 4-{4-[2-(3 -經基-Dtt 洛咬-1 -基）-4 -嗣 基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲腈 V_N7 〇ch3 cf3 o 40 4-{4-|；2-(2,6-二曱基-嗎啉-4-基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-曱氧 基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 /OH H0V r c, ^uir。众 N 0 41 4-(4-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基}-2-氟-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈 CV ^NH 『 ?p3 众n O 42 4-{2-氟-4-[4-酮基-2-(2-[1,2,4]三唑 -1-基·乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 。七}" ^uytxN O 43 4-{2-氟-4-[2-(4-曱基-3-酮基-哌畊 -1-基)4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-苯氧基卜3-三氟曱基-苯甲腈 〇/ N-\ W F CF3 iuyt O 44 4-{4-[2-(4-乙炫石黃臨基-α底0井-1-基）-4-酮基-4Η-噻唑-5-亞基甲 基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲 腈 48 200902506 Η0Τ) χ C, Ο 45 4-{2-氟-4-[2-(3-經基-°比嘻 π定-1-基）-4-酮基-4Η-噻唑-5-亞基甲基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 0-^ ~^-Ν F JF3 〇 46 4-{4-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-氟-苯 氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 ΗΝ—\ 0=^ 1 ^-Ν F CF3 〇 47 4-{2-氟-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌啡 -1-基）-4H-噻唑-5-基亞基甲基]-苯 氧基}·_3-二氟曱基-苯曱猜 —ΐ/^ΝΗ Ρ 9ρ3 \ i〇ytxN ο 48 4-{4-[2-(3-二甲基胺基-丙基胺 基）-4-酮基-4Η-噻唑-5-亞基曱 基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲 腈 厂 Ν7—^ΝΗ >Γ ?ρ3 0 49 4-{2-氟-4-[2-(3-嗎啉-4-基-丙基胺 基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 HO ΟΗ V_^-N/ F CF3 iXi>。众 Ν 0 50 4-(4-{2-[(2,3-二輕基-丙基）-甲基-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-基亞基曱 基}-2-氟-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱 腈 CT° 、^ΝΗ F CF3 iuy^CN ο 51 4-(2-氟-4-{4-酮基-2-[3-(2-酮基-吡 洛ϋ定-1 -基）丙基胺基]-4 Η - °塞。圭-5 -亞 基曱基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱 腈 49 200902506 Ό ΗΟ-^ 〇ch3 cf3 NiW〇tX〇CH3 0 ο 52 l-{5-[3-曱氧基-4-(4-甲氧基羰基-2-三氟曱基-苯氧基）-苯亞曱基]-4-酮 基-4,5-二氫-噻唑-2-基}-四氫吖唉 -3-羧酸 HO-/~、 \-u 〇CH3 cf3 Ο o 53 4-{4-[2-(3-羥基-哌啶-1-基）-4-酮基 -4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯 氧基}-3-三氟甲基-苯曱酸曱酯 ΗΝ-λ 〇ch3 cf3 Ntxxj°xX〇〇H3 0 o 54 4-{2-甲氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-l-基）-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲酸甲酯 H〇X (N) f3 o 55 1-{5-[4-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧 基）-3-乙氧基-苯亞曱基]-4-酌基 -4,5-二鼠-11塞。圭-2-基}-四鼠°丫唉_3- 羧酸 OH H0^CF3 iuy^CN O 56 4-(4-·[2-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-4-酮基-4Η-噻唑-5-亞基曱基}-2-乙氧 基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈 HN-^ 〇=^~N CF3 N^uy 戍 O 57 4-{2-乙氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-1-基）-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱猜 H0-^(~、 V_N’ och3 cf3 0 58 5-[4-(2,4-雙-三氟曱基-苯氧基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-2-(3-羥基-哌啶 -1-基）-°塞。坐-4-酮 50 200902506 ΗΝ-λ 〇=k 5 V_N/ och3 cf3 〇 59 4-{5-[4-(2,4-雙-三氟甲基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二氮-1¾嗤-2-基}-娘°井-2 -嗣 ~V_NH ?ch3 cf3 〇 成 0 60 5-[4-(4-氣-2-三氟甲基-苯氧基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-2-[2-(2-酮基比 咯啶-1-基）-乙基胺基]-噻唑-4-酮 HN—\ ° V--N 〇ch3 cf3 ^C0r。成, 0 61 4-{5-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞甲基]-4-酮基 -4,5-二氮-。塞°坐-2-基丨-略13井-2-銅 OH He/~^—N〆 ？CH3 CF3 o 62 5-[4-(4-氯-2-三氟甲基-苯氧基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-2-[(2,3-二羥基-丙基）-曱基-胺基]-噻唑-4-酮 QN_V-nh 〇ch3 Cl 0 NiXiir〇^CN 0 63 3-氣-4-(2-甲氧基-4-{4-酮基 -2-[2-(2 -嗣基- Dtt °各°定-1-基）-乙基胺 基]-4H-噻唑-5-亞基曱基}-苯氧基)-苯甲腈 HN飞 〇 \-N 〇CH3 Cl ^u6^cn O 64 3-氯-4-{2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-1-基)-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基}-苯曱腈 OH HO ~~^-N/ ?CH3 Cl N^uir〇tiCN 0 65 3-氯-4-(4-{2-[(2,3-二羥基-丙基)-甲 基-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-2-曱氧基-苯氧基)-苯曱腈 51 200902506 HN、 〇=k ) ^-N F CF3 0 66 4-{5-[4-(4-氯-2-二氟甲基-苯氧 基）-3-氣-本亞曱基]-4-嗣基-4,5-二 鼠塞σ坐_2-基}-娘p井-2 -嗣 cr° """"^NH f 9F3 ^〇^。成 0 67 5-[4-(4-氮-2-二氣甲基-苯氣基）-3· 氟-苯亞甲基]-2-[3-(2-酮基比咯啶 -1-基）-丙基胺基]-噻唑-4-酮 0 〇ch3 cf3 0 68 2-{5-[4-(4-鼠基-2-二氟曱基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二氮-°塞。坐-2-基胺基} -3-輕基· 丙酸甲酯 HO^^〇>v^^NH 00^3 CF3 {xj6^cn 0 69 4-(4-{2-[2-(2-輕基-乙乳基）-乙基胺 基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈 och3 cf3 0 70 4-{4-[2-(2-咪唑-1-基-乙基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-曱氧 基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 H VN"^nh ?ch3 cf3 0 0 71 N-(2-{5-[4-(4-氰基-2-三氟曱基-苯 氧基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二鼠-°塞。坐-2-基胺基}-乙基）_ 乙醯胺 《n:n^\nh och3 cf3 0 72 4-{2-甲氧基-4-[4-酮基-2-(2-[1，2,4] 三唑-1-基-乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞 基曱基]-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱 腈 52 200902506 °\Ζ/Ν_^^νη 〇ch3 cf3 0 73 4-{2-甲氧基-4-[2-(3-嗎啉-4-基-3-酮基-丙基胺基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯 甲腈 Η Η2Ν ν^\νη 〇ch3 cf3 0 74 (2-{5-[4-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧 基）-3-曱氧基-笨亞甲基]-4-酮基 -4,5-二氮-°塞唾-2-基胺基}-乙基）-脲 /0、N〆 〇ch3 cf3 0 75 4-{2-曱氧基-4-[2-(曱氧基-曱基-胺 基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 H0Y^nh 〇ch3 cf3 ° iuiAX 0 76 {5-[4-(4-氰基-2-三1曱基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞甲基）-4-酮基 -4,5-二風-。塞。坐-2-基胺基}-乙酸 ^nh ?ch3 cf3 iu^xXN 0 77 4-[2-曱氧基-4-(2-甲基胺基-4-酮基 -4H-噻唑-5-基亞基曱基）-苯氧 基]-3-二氟^曱基-苯曱猜 nh2 。石 och3 cf3 0 ..... 78 1-{5-[4-(4-氱基-2-三氟曱基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞甲基]-4-酮基 -4,5-二氫塞。坐-2-基}-n辰咬-4-叛酸 醢胺 /〇CH3 °< lN’ och3 cf3 0 79 1-{5-[4-(4-氱基-2-三氟曱基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞甲基]-4-酮基 -4,5-二氫塞唾-2-基}-略咬-4-叛酸 曱酯 53 200902506 ΗΝ-Λ 9 kNH 〇CH3 CF3 0 80 4-(2-曱氧基-4-{2-[(嗎啉-2-基甲 基）_胺基]-4 -嗣基-4H -。塞。金-5-亞基 甲基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 och3 cf3 0 81 4-[4-(2-二曱基胺基-4-酮基-4H-噻 唑-5-亞基曱基）-2-曱氧基-苯氧 基]-3-三氟甲基-苯甲腈 〇ch3 cf3 〇 ^〇^CN 0 82 4-{5-[4-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二氫-噻唑-2-基胺基}-丁酸曱 酯 0 〇ch3 cf3 0 83 (1_{5_[4-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧 基）-3-甲氧基-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二鼠-°塞。坐-2-基}-派淀-4-基）-乙酸曱酯 κ°γ^ΝΗ 〇ch3 cf3 ° iu5r°xXN 0 84 {5-[4-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧 基）-3-甲氧基-苯亞曱基]-4-嗣基 -4,5-二氫-噻唑-2-基胺基}-乙酸曱 酯 FV^r^NH 〇CH3 CF3 xXN 0 85 4-{4-[2-(3,5-二鼠-苯曱基胺基）-4_ 酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-甲氧 基-苯氧基}-3-二氟曱基-苯曱猜 54 200902506 lN’ och3 cf3 0 86 4-{4-[2-(4-二曱基胺基-a底咬-1_ 基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 H2r+svy^-NH ?ch3 cf3 NJXi>〇tiCN 0 87 4-{4-[2-(2-胺基-乙基胺基）-4-嗣基 -4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯 氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈HC1鹽 ^nh ?ch3 cf3 0 88 4-(4-{2[(呋喃-3-基曱基）-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基}-2-甲氧 基-苯氧基）-3-三氟曱基-苯曱腈 、NH ?CH3 CF3 〇 89 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[(噻吩-3-基甲基）-胺基]-4H-噻唑-5-亞基甲 基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈 dR) kN 〇CH3 CF3 iuV 众 N 〇 90 4-{4-[2-(3-氣-〇比0各咬-1-基）-4-3同基 -4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-曱氧基-苯 氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 、NH 〇CH3 cf3 ^r〇tXN 〇 91 4-{4-[2-(2-氣-乙基胺基）-4-嗣基 -4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯 氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 55 200902506 ?CH3 CF3 0 92 4- {4-[2-(2,2-二氣-乙基胺基）-4-酉同 基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 Uf/ 〇CH3 cf3 ⑽。成N 0 N 93 4-{4-[2-(3-氟-。比咯啶-1-基）-4-酮基 -4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-甲氧基-苯 氣基}-3-三敗曱基-苯曱猜 a° ?CH3 CF3 N^0r〇^iCN 0 94 4-{2-曱氧基-4-[2-(4-曱基-3-酮基-哌畊-1 -基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基 曱基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 nh2 V/OH ^nh ?ch3 cf3 o 95 4-{4-[2-(3-胺基-2-羥基-丙基胺 基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基]-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 F' ^~NH 『 CF3 〇 96 4-{2-氟-4-[2-(2-氟-乙基胺基）-4-酮 基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧 基}-3-三氟甲基-苯曱腈 97 4-{4-[2-(2,2-二氣-乙基胺基）-4-酉同 基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-氟-苯氧 基}-3-三氟曱基-苯曱腈 ^NH P 〒f3 众N 0 56 200902506 N=\ V' 、NH 『 CF3 0 98 4-{2-氟-4-[4-酮基-2-(2-[l，2,4]三唑 -1-基-乙基胺基）-4H-噻唑-5-亞基甲 基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 Λ , ^ Λ ^ΝΗ 『 CF3 Νίχώτ°χΧΝ 0 99 4-(2-氣-4-{4-自同基-2-[2-(3 -嗣基-旅 畊-1-基）-乙基胺基]-4H-噻唑-5-亞 基曱基)-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱 腈 广 νΤ"^^νη f cf3 ΗΫ Ν^ό^Ν Ο 100 4-(2-氟-4-{4-酮基-2-[3-(3-酮基-哌 畊-1-基）-丙基胺基]-4H-噻唑-5-亞 基曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱 腈 广 〇CH3 CF3 ΗΥ 从。χΧν 0 101 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[3-(3-酮 基-哌畊-1-基）-丙基胺基]-4H-噻唑 -5-亞基曱基}-苯氧基）-3-三氟甲基-苯曱腈 OH ri 〇ch3 cf3 0 102 -4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯 氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 ^/〇H W F CF3 ^〇^cN 0 103 4-{2 -氣- 4-[2-(3 -經基-旅 σ定-1 -基）-4_ 酮基-4Η-噻唑-5-亞基曱基）-苯氧 基}-3-三氟甲基-苯曱腈 N^U^〇ilCN 0 104 4-(2-氟-4-{2-[2-(4-甲基-哌畊-1-基）-乙基胺基]-4-酮基-4Η-噻唑-5-亞基曱基}_苯氧基)-3-三氟曱基-苯 曱腈 57 200902506 och3 cf3 o 105 4-(2-甲氧基-4-{4-酮基-2-[2-(3-酮 基-哌畊-1-基）-乙基胺基]-4H-噻唑 -5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 106 1-{5-[4-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧 基）-3-曱氧基-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二氫塞。坐-2-基）-四氫吖唉-3- 羧酸 H02C V 〇ch3 cf3 0 NziN hn^n ^NH ?CH3 CF3 ^u^CN 〇 107 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[(1Η-四唑 -5-基曱基）-胺基]-4H-噻唑-5-亞基 曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈 N=N HN ^NH F CF3 0 108 4-(2-氟-4-{4-酮基-2-[(1Η-四唑-5-基曱基）-胺基]-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-苯乳基)-3-二氟甲基-苯甲猜 9^\^-nh 〇ch3 cf3 众 N o 109 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[2-(四氫-°夫α南_4-基）-乙基胺基]-4H-α塞α坐-5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯 曱腈 f ?F3 O 110 4-(2-氟-4-{4-酮基-2-[2-(四氫-哌喃 -4-基）-乙基胺基]-4H-a塞°生-5-亞基 曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈 HO·^ Lr^\ V^/^-nh ?ch3 cf3 ^°^〇N 0 111 4-(4-{2-[1-(2-輕基-乙基）-D辰 °定-4-基 胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基}-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈 58 200902506 HO^ 匕 O 112 4-(2 -氣-4-{2-[l-(2-輕基-乙基）-a辰唆 -4-基胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基 曱基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈 ~ _p- lN’ och3 cf3 〇 〇 113 1-{5-[3-甲氧基-4-(4-曱氧基羰基-2-三氟甲基-苯氧基）-苯亞甲基]-4-酮 基-4,5-二鼠-嗟。坐-2-基}-娘。定-4-鼓 酸曱酯 OH ri 〇ch3 cf3 〇 0 114 4-{4-[2-(3 -輕基-略。定-1 -基）-4- 3同基 -4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-甲氧基-苯 氧基}-3-三氟甲基-苯曱醯胺 H 0心 、·Ν 〇CH3 CF3 Ν^Χτ°ΤχΝΗ2 0 o 115 4-{2-甲氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-1-基）-4H-噻唑-5-亞基曱基]-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱醯胺 〇^H Q F CF3 nWxXn 〇 116 1-{5-[4-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧 基）-3-氟-苯亞甲基]-4-酮基-4,5-二 氫-。塞吐-2-基}-四氫吖唉-3-羧酸 Γ Η0' X。叉3 <uir xXF3 0 117 2-[雙-(2-羥基-乙基）-胺 基]-5-[4-(2,4-雙-三氟曱基-苯氧 基)-3-甲氧基-苯亞曱基]-噻唑-4-酮 59 200902506
c)合成 本發明根據傳統有機合成方法及混合或組合之合成方 法，提供一種製備揭示化合物之方法。流程圖1-4敘述提議 5 之合成路徑，利用流程圖、以下之準則及實施例，熟悉技 術者可開發類似或相似之方法，以獲得本發明範圍内之化 合物。這些方法為代表性合成流程圖，但非解釋為對於本 發明範圍之限制。 在具有至少一個對掌中心之本發明化合物中，其可對 10 應地存在對映體。在具有二或多個對掌中心之化合物中， 其另可存在非鏡像異構物。在製備本發明化合物之方法而 產生立體異構物之混合物中，這些異構物可經由習知技術 分離，例如預備性層析。化合物可經由立體特異性合成或 解析作用，製備成消旋形式或個別之對映體或非鏡像異構 15 物。化合物可經由標準技術，解析成例如其之組成對映體 60 200902506 或非鏡像異構物，該技術例如與光學活性驗形成鹽而形成 立體異構物對，之後部分結晶化並產生游離酸。經由形成 立體異構物酯類或醯胺類’之後層析分離並移除對掌輔助 劑（chiral auxiliary)，化合物亦可被解析。或者是，化合物 5 亦可使用對掌HPLC管柱解析。必須了解，所有立體異構 物、銷旋混合物、非鏡像異構物、幾何異構物、及其對映 體皆包含於本發明之範圍内。 此外，一些化合物之結晶形式可存在多形體，且其欲 包含於本發明。此外，一些化合物可與水（即水合物）或一般 10 有機洛劑形成洛劑化物，且此溶劑化物亦欲包含於本發明 之範圍内。 所述合成路徑之實例包括流程圖丨_4、實施例1至119、 及一般製程A-C。類似於這些實施例之標的化合物的化合 物可根據相似路徑製備’所揭示之化合物使用作為本文所 15 述之藥劑。 本文所述之縮寫或縮寫字首包括： AIBN (2,2’_偶氮雙異丁腈）
Boc (胺基曱酸第三丁酯） BOP (苯并二唑-1-基氧基)叁(二曱基胺基)鎮六氟磷酸鹽） 2〇 BuLi (丁基鐘） DIBAL-H (氫化二異丁基鋁） DCM (二氯甲烷） DIEA (二異丙基乙胺） DMAP (4-(二曱基胺基)吼咬） 61 200902506 DME (乙二醇二甲醚） DMF (二曱基甲醯胺） DMPU (1,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1^1)-嘧啶酮） DMSO (二曱亞砜） 5 EDC (N-(3-二曱基胺基丙基)-Ν’-乙基碳二醯亞胺） EDCI (1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽）
Et (乙基）
EtOAc (乙酸乙酯） h或hr (小時） ίο HATU (0-(7-偶氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲六 氟磷酸酯） ΗΜΡΑ (六曱基磷醯胺） HOBt(l-羥基苯并三唑單水合物） LCMS (具質譜儀之高壓液層析） 15 LDA (二異丙基醯胺鋰） LHMDS (六曱基二矽胺化鋰）
Me (曱基）
MeOH (甲醇）
Mg (毫克） 2〇 MOM (曱氧基甲基）
NaHMDS (六曱基二矽胺化鈉）
NaC^Bu (第三丁基醇鈉） NBS (N-溴丁二醯亞胺） NMP (N-曱基D比17各°定酮） 62 200902506 Ν,Ν-DMA (Ν,Ν-二甲基乙醯胺） rt或RT (室溫） SPE (固相萃取） TBTU (Ο-苯并三唑-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲六氟磷酸鹽) 5 TEMPO (2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基，游離基） TFA (三氟乙酸） THF (四氫呋喃） TLC (薄層層析） ίο 一般規則 流程圖1
IV
式(I)化合物（其中X、R!、R2、R3、R4、R5及R6如式I 63
CsaCO3、NaH等之驗，在例如NMp、DMF、THF等溶劑中， 於較佳介於25-150。(：溫度間處理，可提供苯氧基醛IV。在 5 10 15 20 200902506 之疋義）可經由說明於流程圖丨中一般合成路徑之概述合 成。適當的羥基苯甲醛π及氟化芳基ΠΙ(其二者可於商業上 獲得或可由商業上獲得之起始物質製備）以例如K2c〇3、 催化量之鹼(例如哌啶)及酸(例如苯甲酸)存在下，醛IV與 適當式v化合物之克萊文蓋爾反應(Kn〇evenagel職ti〇n) 可提供化合物VI。克萊文蓋爾反應—般在例如曱苯之非質 子溶劑中，於較佳介於100_200〇c温度間完成。醛IV及羅 丹寧(rhodanine) V間之反應亦可以例如乙酸鈉之鹼，在例 如乙腈之溶射’於較佳介於5(M5(rc溫度間完成，或在 乙酸銨存在下’於乙，在較佳介於加贼溫度間完 成。在例如K2C03、Et3N、DIEA #之驗存在下，於例如
MeOH、DCM、THF等之有機溶射，在較佳介於25魏 溫度間’式vi化合物與式R7Y(一已知化合物或經已知方法 製備之化合物)化合物反應，其巾&為經適當選擇的烧基， 例如曱基〔基、異丙基等，且γ為經適當選擇的離去基， 例如Ch Br、b T苯賴根、曱魏根等，產生對應式 VII化合物。
一yii以適當的胺R5R6NH，於例如乙腈、Me〇H、DMF 等溶劑中，在較佳介於25-180X：溫度間處理，可提供式(I) 化合物。 64 200902506 流程圖2
R5R6NH
式(I)化合物（其中 X、Rl、r2、R3、R4、R5 及 R6 之定義）可經由說明於流程圖2中概述之方法掣備。: 苯曱醛vm(其中z為一適當離去基，例如F、、&、° 當， 甲烷磺酸根等）及適當的酚ΐχ(其二者可於商業上择猡二， 由商業上獲得之起始物質製備），以例如K2c〇3、Chd可 NaH等之驗，在例如NMP、DMF、THF等溶劑中，^較3佳 介於25-180°C溫度間處理，可提供苯氧基醛IV。在催化量 之驗(例如°辰β定)及酸(例如笨甲酸)存在下，酸〖乂與適當式v 化合物之克萊文蓋爾反應可提供化合物VI。克萊文蓋爾反 應一般在例如曱苯之非質子溶劑中，於較佳介於1〇〇_2〇〇°c 溫度間完成。醛IV及適當之式v化合物間之反應亦可以例 65 200902506 如乙酸鈉之鹼’在例如乙腈之溶劑中，於較佳介於％ 溫度間完成，或在乙酸敍存在下，於乙酸中，在車六土 50-15(TC 溫度間完成。在例如 K2C03、Et3N、於 存在下’於例如MeOH、DCM、THF等之有機溶劑^之鹼 較佳介於25-80°C溫度間，式VI化合物與式r7Y(1 ’在 合物或經已知方法製備之化合物)化合物反應，其中 头化 10
適當選擇的烷基，例如甲基、乙基、異丙基等，且為經 適當選擇的離去基，例如C卜Br、I、甲苯續酸根、^經 根等，產生對應式VII化合物。VII以適當的胺R曱〜酸 於例如乙腈、MeOH、DMF等溶劑中，在較佳介於’ 溫度間處理，可提供式(I)化合物。 150 C 流程圖3
66
I 200902506 5 10 15 20 式⑴化合物（其中X為S，且R!、R2、R3、r4、R5及 R6如式I之定義）可以或是經由說明於流程圖3中一般合成 路徑之概述合成。因此，在例如K2C03、Et3N、DIPEA等 之驗存在下，於例如MeOH、DCM、THF等之有機溶劑中， 在較佳介於25-80°C溫度間’適當之式v化合物（為已知化 合物或經已知方法製備之化合物)與式r7Y化合物（為已知 化合物或經已知方法製備之化合物)反應，其中r7為經適當 選擇的烷基，例如甲基、乙基、異丙基等，且γ為經適當 選擇的離去基’例如Cb Br、I、曱苯磺酸根、曱磺酸根等， 產生對應式X化合物。X以適當的胺R5r6NH，於例如乙腈、 MeOH、DMF等溶劑中，在較佳介於25_15〇。〇溫度間處理， 可提供式XI化合物。適當的羥基苯甲醛H及氟化芳基m(其 -者可於商業上獲得或可由商業上獲得之絲物質製備）以 例如 K2C〇3、Cs2C〇3、NaH 等之驗，在例如 NMP、DMF、 THF等洛劑中，於較佳介於25_18〇。〇溫度間處理，可提供 笨氧基醛IV。 在催化量之鹼(例如哌啶)及酸(例如苯曱酸)存在下，醛 :。與化合物之克萊文蓋爾反應可提供式⑴化合 ^來文蓋爾反應—般在例如甲苯之非f子溶劑甲，於 ^，丨於1⑽心代溫度間完成。搭1V及適當之式XI化合 可以例如乙酸狀驗，在例如乙腈之溶劑 Τ在較佳介於50-15(TC溫度間完成。 67 200902506 流程圖4
I 式(1)化合物(其中x、Rl、R2、R3、R4、
之定義）可經由說明於絲圖4中概述之方法 式I 苯曱醛viii(其中z為一適當離去基，例如f、b工適虽的 10 甲烧石《根等)及適當㈣IX(其二者可於商業场得j 由商業上獲得之起始物質製備），以例如K2C〇3、Cs2c〇 NaH等之鹼，在例如NMP、DMF、THF等溶劑中，I較3佳 ”於25-180 C溫度間處理，可提供苯氧基醛IV。在催化量 之鹼(例如哌啶)及酸(例如苯甲酸)存在下，醛IV與適當式 XI化合物之克萊文蓋爾反應可提供式⑴化合物。克萊文蓋 爾反應一般在例如曱笨之非質子溶劑中，於較佳介於 100-200 C溫度間完成。醛IV及適當之式χι化合物間之反 應亦可以例如乙酸鈉之鹼，在例如乙腈之溶劑中，於較佳 川於50-150 C溫度間完成，或在乙酸銨存在下 ，於乙酸中， 在較佳介於50-15(TC溫度間完成。 【實施方式】 68 15 200902506 一般製程A: 5毫莫耳) 以 k2co3 (2·83克，21.72毫莫耳)處理， 取教程A:將含適當經取代苯曱黯（1 &克 及氟化方基(10.26毫莫耳)<DMF(15毫升)之溶液4 ’並將混合物於8CTC油浴中加 熱12小時。將反應冷卻至RT並分佈於EtOAc與H20之間， 5 有機相以水清洗(3x)，於NaaSCU上乾燥，並於真空中濃縮。 以矽凝膠層析(EtOAc/己烷)提供純產物。 一般製程B ·將2_胺基塞唾冰酮(2·55克，2丨.79亳莫耳)與 來自製程Α之醛(21.79毫莫耳)溶於曱苯（15〇毫升），並以苯 曱酸(3.27毫莫耳）及哌啶(2.83毫莫耳）處理。將燒瓶裝上 ίο Dean-Stark分離器（trap)，並將反應於13CTC油浴中回流12 小時。冷卻至RT後，過濾收集產物並與己烷研磨而提供純 產物。 一般製程C :在2-胺基-噻唑-4-酮（117毫克，1.0毫莫耳)及 來自製程A之醛（1.〇毫莫耳）混合物中，添加乙酸（1.〇毫升) 15 及NH4〇Ac(2.0毫莫耳）。將懸浮液於i〇〇°C加熱(鋁加熱器）2 小時。過滤收集產物，以水清洗，並與EtOAc/己炫研磨而 提供純產物。 實施例1 20 4-[4-(2-胺基-心鲷基-4H-噻唑-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧 基】-3-三氟甲基·笨曱腈
69 0 200902506 A. 根據一般製程A，由香草醛及4·氟-3-三氟曱基苯曱腈 製備4-(4-曱醯基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱 腈。1H NMR (400 Hz, CDC13)5 10.00 (s, 1H), 8.00 (m， 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.75 5 (山111),3.83(3,311);1^/]^8(111/2)|>1+1]+ 322.1(估計 值 C16H11F3NO3，322.06). B. 根據一般製程B，使用2-胺基-噻唑-4-酮及4-(4-甲醯基 • -2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈，製備4-[4-(2- 胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基）-2-曱氧基-苯氧 1〇 基]-3-三氟曱基-苯曱腈。4 NMR (400 Hz，DMSO-d6)5 8.96 (bs, NH), 8.74 (bs, NH), 8.32 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.88 (s, 3H) ； LC/MS(m/z) [M+l]+ 420.0 (C19H13F3N3O3S, 420.38). 實施例2 4-【4-(2·胺基-4-酮基-4H-噻唑_5·亞基甲基)_2_甲氧基-苯氧 基]-3-氯-苯曱猜
A.根據一般製程A，由香草醛及3-氯-4-氟苯曱腈製備 4-(2-氯-4-氰基苯氧基)_3_甲氧基苯曱醛。iH NMR (4〇〇 Hz, CDC13)5 9.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 200902506 7.50 (d, 1H), 7.45(br d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.90(s, 3H). B. 根據一般製程B，使用2-胺基-噻唑-4-酮及4-(2-氯-4-氰基苯氧基)-3-曱氧基苯甲醛，製備4-[4-(2-胺基-4-酮 5 基-4H-噻唑-5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧基]-3-氯-苯曱 腈。1H NMR (400 Hz，DMSO-d6)5 9.47 (bs，NH), 9.21 (bs， NH), 8.17 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.79 (s, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 386.0 (估計值 ίο C18H13C1N303S, 386.82)· 實施例3 4-[2-氣-4-(2-亞胺基-4-嗣基-嘆唾咬-5-亞基曱基)-苯氧基】-3_ 三氟曱基-苯甲腈
A..根據·一般製程A，由3-氮-4-經基苯子醒及4-鼠-3-二氣 曱基苯曱腈，製備4-[2-氯-4-(2,4-二酮基-噻唑啶-5-亞基 曱基)-苯氧基]-3-三氟曱基苯曱腈。1H NMR (400 MHz, CDC13)5 9.99 (s, 1H), 8.06 (d, J= 1.96 Hz), 8.02 (d, J= 20 1.96 Hz, 1H), 7.87(dd, J= 8.22 and 1.96 Hz, 1H), 7.76 (dd, 8.61 and 1.96 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.61 Hz, 1H), 6.82 (d, 7= 8.61 Hz, 1H). 71 200902506 B. 根據一般製程C，使用2-胺基-噻唑-4-酮及4-[2-氯 -4-(2，4-二嗣基塞嗤11定-5-亞基曱基)-苯氧基]-3-二氣曱 基苯曱腈，製備4-[2-氯-4-(2-亞胺基-4-酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-苯氧基]-3-三氟曱基-苯甲腈。iH NMR (400 5 MHz, DMSO-d6)5 9.56 (br, 1H), 9.24 (br, 1H), 8.40 (d, /- 1.56 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 8.6 and 1.95 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.96 Hz, 1H), 7.65 (d, 7= 2.35 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H)，7.50(d，/= 8.61 Hz, 1H)，7.07(d, ·/= 8.61 Hz, 1H). LC/MS(m/z) [M+l] +424.2 (估計值 C18H1()C1F3N302S ίο 424.0). 實施例4 4-[2-氟-4-(2-亞胺基-4-酮基-噻唑啶-5-亞基曱基)-苯氧基1-萘 -1-曱猜
A. 根據一般製程A，由3-氟-4-羥基苯曱醛及4-氟-萘-1-曱腈，製備4-(2-氟-4-曱醯基-苯氧基)-萘-1-曱腈。咕 NMR (400 MHz, CDC13)5 9.99 (d, / = 1.95 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.77-7.84 20 (3H), 7.69-7.74 (2H)，7.29 (d, / = 7.43 Hz, 1H)，6.83 (d, /= 7.83 Hz, 1H). B. 根據一般製程C，使用2-胺基-n塞σ坐-4-自同及4-(2-鼠-4_ 72 200902506 甲醯基—苯氧基)-萘-1·甲腈，製備4-[2-氟-4-(2-亞胺基-4-酮基-嗔唑啶_5_亞基甲基)_苯氧基]-萘小甲腈。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6)6 9.54(br, 1H), 9.25 (br, 1H), 8.42 (d, /=8.21 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.21 Hz, 1H), 8.08 (d, 5 /=7.82 Hz, 1H), 7.91 (m? iH)? 7.81 (m, 1H), 7.7 (dd, /=12.3 and 2.34 Hz，1H «7=7.64 s，1H)，7.49-7.57 (2H), 6.93 (d, J= 7.83 Hz, 1H). LC/MS(m/z) [M+l] + 390.2 (# 計值 C2iHi3FN3〇2S 390.1). 10 實施例5 4·[2_曱氧基-4-(2_嗎啉-4-基嗣基_4H_嗟唑_5_亞基曱基)_苯 氧基】-3-三氟甲基-苯甲腈
CN 15 A. 4-[2-曱氧基-4-(4-酮基-2-硫酮基-噻唑啶-5-亞基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基-苯甲腈 根據一般製程B，使用羅丹寧(rhodanine)及4-(4-曱酿基-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈，製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13)5 9.31 (bs, NH), 7.98 (bs, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 3.83 (s, 3H). B 4_l>曱氧基-4-(2-曱基磺醯基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基 73 20 200902506 甲基)-苯氧基]_3_三氟曱基_苯甲腈 在含4-[2-甲氧基-4-(4-酮基-2-硫酮基-噻唑啶-5-亞 基甲基)-苯氧基]-3-三氟曱基-苯甲腈(500毫克，1.15毫 莫耳)之DMF(5亳升)溶液中，添加CH3I(15毫升），並 5 將溶液於鋁加熱器中加熱至4(TC 8小時，於真空中濃 縮溶劑而提供產物。NMR (400 MHz，CDC13)3 7.97 (bs，1H)，7.68 (br, 1H)，7.63 (s，1H)，7.17 (m，3H), 6.77 (d， 1H), 3.08 (s,3H), 2.95 (s, 3H). C. 4-[2-甲氧基-4_(2-嗎啉_4_基_4_酮基_4H_噻唑_5_亞基甲 10 基)-本氧基]_3-三氟曱基-苯曱猜 將含4-[2-甲氧基-4.-(2-曱基磺醯基_4_酮基-4H-噻 唑-5-亞基曱基)_苯氧基]_3_三氟曱基_苯甲腈（88毫克， 0.2笔莫耳)之CH3CN(1毫升)溶液以嗎琳(0.4毫莫耳)處 理，並於鋁加熱器中加熱至6〇°c 10小時。於真空中濃 15 縮溶劑’且粗製反應混合物以矽凝膠層析 (EtOAc/CI^Cl2)純化而提供標題化合物。NMR (400 Hz, CDC13)6 7.95 (d, 1H), 7.79 (S, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (m, 2H) ； LC/MS(m/z) [M+l]+ 490.3 2〇 (估計值 C23H19F3N304S, 490.47). 實施例6 4-[2-氟-4-(2-嗎琳-4-基-4-酮基-4H-售唑-5_亞基甲基)_苯氧 基]-3-三氟甲基-苯甲腈 200902506
A. 根據一般製程B，使用羅丹寧及4-(2-氟-4-曱醯基-苯氧 基)-3-三氟曱基-苯甲腈，製備4-[2-氟-4-(4-酮基-2-硫酮 基塞嗤11定-5-亞基甲基)-苯氧基]-3-二鼠甲基-苯曱猜。 lR NMR (400 Hz, DMSO-d6)5 8.41 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.23 (d, 1H). 10 15 B. 如貫施例5B中所述’使用4-[2-氣-4-(4-嗣基-2-硫嗣基_ 噻唑啶-5-亞基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱腈，製備 4-[2-氟-4-(2-曱基磺醯基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基)-苯氧基]-3-三氟曱基-苯曱腈。4 NMR (400 Hz， DMSO-d6)5 8.01 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.85 (s, 3H). C. 如實施例5C中所述，使用4-[2-氟-4-(2-甲基磺醯基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基)-苯氧基]-3-三氟甲基-苯曱 腈及嗎啉，製備4-[2-氟-4-(2-嗎啉-4-基-4-酮基-4H-噻唑 -5-亞基曱基)-苯氧基]-3-三氟曱基-苯甲腈。咕NMR (400 Hz, DMSO-d6)5 8.40 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.71 (m, 6H) ; LC/MS(m/z) [M+l]+ 478.2 (估計值 C22H16F4N303S, 478.43). 75 20 200902506 實施例7 4-{2-甲氧基-4-[2-(4-甲基-喊·^-l-基)-4-綱基-411-1¾峻-5-亞 基曱基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲猜
除了以N-甲基哌畊代替嗎啉之外，如實施例5c中所述 製備。4 NMR (400 MHz，CDC13)S 7.90 (d, 1H), 7.72 (s, 1H)， 7.60 (dd, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.09 (bs, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (bs, 2H), 2.55 (bs, 2H), 2.34 (s, 2H) ; LC/MS(m/z) [M+l]+ 503.4 (估計值 C24H22F3N403S, 503.51). 實施例8 4-{2-氟-4-[2-(4-甲基-哌畊-1-基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈
除了使用N-曱基哌畊代替嗎啉之外，如實施例6c中所 述製備。1H NMR (400 MHz, CDC13)S 7.93(d，1H), 7.68(dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 76 200902506 4.04 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.50 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.55 (m, 1H) ； LC/MS(m/z) [M+l] + 491.2 (估計值 C23H19F4N402S, 491.47). 實施例9 4-[4-(2-環丙基胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基)-2-曱氧基 -苯氧基】-3-三氟曱基-苯曱腈
除了使用環丙基胺代替嗎啉之外，如實施例5c中所述 1〇 製備。4 NMR (400 MHz，CDC13)3 7.97 (d，1H)，7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 6.79 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (rn, 1H), 1.06-0.98 (m, 4H) ； LC/MS(m/z) [M+l]+ 460.1 (估 §十值 C22H17F3N3O3S, 460.09). 15 實施例10 M4-(2-環丙基胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基)-2-氟苯氧 基]_3_三氟曱基-苯甲腈
除使用環丙基胺代替嗎啉之外，如實施例6c中所述製 2〇 備。1H NMR (400 MHz，CDC13)S 8.01 (d, 1H), 7.76-7.72 (m， 77 200902506 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 2.84 (m, 1H)，1.10-1.00 (m，4H) ; LC/MS(m/z) [M+l] + 448.1 (估計 值 C21H14F4N302S, 448.07)· 除另有指明外，根據實施例5C中所述，使用適當的烷 5 基磺醯基-噻唑-酮中間產物及胺(HNR5R6)製備實施例11至 117，產生所欲之產物。 實施例11 4-(4-{2 -[(2 -二曱基胺基-乙基)-曱基-胺基]-4-嗣基-4H-嗟唾 ίο -5-亞基曱基}-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲猜
!H NMR (400 Hz, DMSO)5 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.64 (t, 1H), 2.54 (m, 5H), 15 2.20 (d, 6H) ； LC/MS(m/z) [M+l] + 505.0 (估計值 C24H23F3N4O3S, 504.53). 實施例12 4-(4-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 2〇 基}-2-曱氣基·苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱猜 78 200902506
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.76 (m, 5H)； LC/MS(m/z) [M+l]+ 508.3 (估計值 C23H20F3N3O5S, 507.48). 實施例13 4-{2-曱氧基-4-[4-酮基-2-(吡咯啶-3-基胺基)-4H-噻唑-5-亞 基曱基】•苯氣基)-3-三氟甲基-苯甲猜
ίο }H NMR (400 Hz, CDC13)5 7.94 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.25 (m, 1H) ； LC/MS(m/z)[M+l] + 489.3 (估計值 C23H19F3N403S, 488.48). is 實施例14 4-{2-曱氧基-4-[2-(l-曱基-哌啶-4-基胺基)-4-酮基-4H-噻唑 -5-亞基曱基]-苯氧基}-3-二氣曱基-苯曱猜 79 200902506
JH NMR (400 Hz, CDC13)6 7.95 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 4.23 (m, 0.5H), 3.78 (d, 3H), 3.38 (m, 0.5H), 2.95 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 5 2.30 (d, 3H), 2.14(m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 517.4 (估計值 C25H23F3N403S, 516.54). 實施例15 4-{2-甲氧基-4-【4-酮基-2-(四氫-哌喃-4-基胺基)-4H-噻唑-5-10 亞基甲基]-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱猜
NMR (400 Hz, CDC13)6 7.97(dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.82 (d, 3H), 3.58 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)； 15 LC/MS (m/z) [M+l]+ 504.3 (估計值 C24H20F3N3O4S, 503.49). 實施例16 4-(4-{2-[4-(2-羥基-乙基)-哌畊-1-基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞 基曱基)-2-曱氧基-苯氧基)-3-二氟甲基-苯甲猜 80 200902506
NMR (400 Hz, CDC13)5 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.70 (m, 6H) ； LC/MS(m/z) [M+l] + 533.2 (估計值 C25H23F3N404S, 532.54). 實施例17 4-(2-曱氧基· -4-{4-嗣基-2_ [(°比咬-2 -基甲基·)-胺基·】-4H-嗔峻 -5-亞基曱基}-苯氧基)-3-二氟甲基-苯甲猜
NMR (400 Hz, CDC13)5 8.58 (d, 1H), 8.44 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (d, 3H) ； LC/MS(m/z) [M+l] + 511.2 (估計值 C25H17F3N403S, 510.49). 實施例18 4-{2-曱氧基-4-[2-(2-甲氧基-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基】-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱猜 81 200902506
5 ιΉ. NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (t, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 478.1 (估計值 C22H18F3N304S，477.46). 實施例19 4·(2-甲氧基 -4-{4-嗣基> -2 - [(w比-3 -基·甲基)-堪^基·】-4H- 唾 -5-亞基曱基卜苯氧基)-3-三氟曱基苯曱睛
b NMR (400 Hz, CDC13)3 8.60(m, 2H), 7.97 (d，1H), 7.80 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.80 (d, 3H) ： LC/MS(m/z) [M+l]+ 511.2 (估計 值 C25H17F3N403S，510.49). 實施例20 4-{2-曱氧基-4-[4-嗣基>-2-(2-11比嘻咬-1-基>-乙基>胺基>)_411-嗟 唑-5-亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲腈 82 0\ 0\200902506
^ NMR (400 Hz, CDC13)5 7.96 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 3.80 (m, 5H), 2.86 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 1.85 (m, 4H)； LC/MS (m/z) [M+l]+ 517.2 (估計值 C25H23F3N403S，516.54). 實施例21 4-{2-甲氧基-4 -[4 -嗣基-2-(3 -嗣基-嘛·11 井-1-基)-411-11¾嗤-5 -亞 基甲基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲猜
NMR (400 Hz, DMSO)5 8.40 (bs, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.07 (t, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.40 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 503.2 (估計值 C23H17F3N404S, 502.47). 實施例22 4-(2-曱氧基-4-{4_酮基-2-[3-(2-酮基-吡咯啶-1-基)_丙基胺 基]-4H-噻唑-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈 83 200902506
lH NMR (400 Hz, CDC13)5 8.20 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67(m, 2H), 3.45 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.14 (m, 3 2H), 1.86 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 545.2 (估計值 C26H23F3N404S, 544_55). 實施例23 4-(4-{2-[(2,3-二羥基-丙基)-甲基-胺基】-4-酮基-4H-噻唑βίο 亞基甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-3-二氣曱基-苯甲猜
XR NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.13 (bs, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.40 (s, 15 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 508.1 (估計值 C23H20F3N3O5S， 507.48). 實施例24 84 200902506 4-(2-曱氧基-4-{4-酮基-2-[(吡啶-4-基甲基)-胺基]_4H-雀唑 -5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 8.60 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (d, ; 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.80(d, 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 511.1 (估計值 C25H17F3N403S， 510.49). ίο 實施例25 4-{2-甲氧基-4-[4-嗣基-2-(2-够》1^-1-基-乙基胺基)-411-'1^蜂· -5-亞基曱基】-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲猜
NMR (400 Hz, CDC13)6 7.96 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 15 1H), 7.18 (m, 2H), 7.12 15 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.80 (m, 5H), 2.62 (qt, 2H), 2.46 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.50 (m, 2H)； LC/MS (m/z) [M+l]+ 531.3 (估計值 C26H25F3N403S，530.56). 85 200902506 實施例26 4-{4-[2-(3-二甲基胺基-丙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基】-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲赌
5 !H NMR (400 Hz, CDC13)6 7.96 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.76 (dd, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.60 (t, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.32 (d, 6H), 1.85 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 505.3 (估計值 C24H23F3N403S，504.53). i〇 實施例27 4-{2-甲氧基· -4 - [2-(3-嗎琳· -4·基-丙基胺基·)-4 -嗣基-4H- 峻 -5-亞基曱基】-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱赌
!H NMR (400 Hz, CDC13)6 7.95 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (dd, 15 1H), 7.16 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 3.80 (m, 9H), 2.68 (m, 6H), 2.00 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 547.1 (估計值 C26H25F3N404S，546.56). 實施例28 86 200902506 4-{2-曱氧基-4-[4-嗣基-2-(2-α比咬基-乙基胺基)-4H-雀峻 -5-亞基曱基]-苯氧基}-3-二氟曱基-苯曱猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 8.54 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.97 ^ (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.67(m, 1H), 7.18 (m, 5H), 6.77 (t, 1H), 4.04 (qt, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (t, 1H), 3.05 (t, 1H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 525.1 (估計值 C26H19F3N403S, 524.52). 實施例29 ίο 4-{2-甲氧基-4-[4-嗣基-2-(2-n比唆^3-基-乙基胺基)-4H-嗤 -5-亞基曱基]-苯氧基}-3-二氣曱基-苯甲猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 8.54(d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.97(dd, 1H), 7.78(d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 6.77 (t, 1H), 4.04 15 (qt, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (t, 1H), 3.10 (t, 1H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 525.1 (估計值 C26H19F3N403S, 524.52). 實施例30 87 200902506 4-{2-甲氧基-4·[4-嗣基-2-(2-p比峻-1-基-乙基胺基)-4H-嗟嗤 -5-亞基曱基】-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈
lR NMR (400 Hz, CDC13)6 7.97 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (dd, - 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.20 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (t, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 514.2 (估計值 C24H18F3N503S, 513.49). 實施例31 ίο 4-{4-[2-(4-乙酿基·-喊咬-1_基·）-4-嗣基· -4H-嘆崎· -5-亞基曱 基】-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氣甲基-苯甲赌
NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.12 (m, 2H), 15 3.82 (m, 5H), 3.65 (m, 4H), 2.18 (m, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 531.2 (估計值 C25H21F3N404S, 530.52). 實施例32 88 200902506 4-{4-[2-(2-羥基-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基】-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱睛
NMR (400 Hz, DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 8.02 (dd, 1H), 7.66 5 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (m，4H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 464.1 (估計 值 C21H16F3N304S，463.43). 實施例33 ίο 4-{2-甲氣基-4-[2-(2-嗎T^-4-基-乙基胺基)-4-嗣基-4H-售· -5-亞基甲基】-苯氧基}-3-二氟曱基-苯甲赌
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (d, 1H), 1.19 (s, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.80 (m, 9H), 2.78 (t, 1H), 15 2.69 (t, 1H), 2.55(m，4H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 533.1 (估計 值 C25H23F3N404S，532.54)· 實施例34 89 200902506 4-{4-[2-(2R,3-二羥基-丙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈
lR NMR (400 Hz, DMSO)5 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.64 (s, 5 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.92 (d? 1H), 5.10 (d, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 494.0 (估計值 C22H18F3N305S, 493.46). ίο 實施例35 4-{4-[2-(2S,3-二羥基-丙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基】-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈
NMR (400 Hz, DMSO)5 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.64 (s, 15 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 494.1 (估計值 C22H18F3N305S, 493.46). 90 200902506 實施例36 4-(2-甲氧基 ·4·{4·嗣基^ -2 - [2-(2-嗣基 - B比 -1-基·）-乙基 基]-4H-嗟啥-5-亞基曱基)-苯氧基)-3-二氣曱基-苯曱猜
【 ^ NMR (400 Hz, CDC13)5 8.34 (bs, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.12 (m, 5 2H)； LC/MS (m/z) [M+l]+ 531.3 (估計值 C25H21F3N404S, 530.52). ίο 實施例37 4-(4-{2-[(2-胺基乙基)-曱基-胺基】-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基 甲基)-2-曱氧基-苯氧基)-3-二氣曱基-苯甲猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 8.54 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, 15 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.50 15 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (s, 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 477.1 (估計值 C22H19F3N403S, 476.47). 91 200902506 實施例38 4_{4-[2-(4-乙項酿基·-略哨-1-基 )-4-嗣基 -4H-唆-5-亞基· 甲基】-2-甲氧基苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.04 (qt, 2H), 1.40 (t, 3H);LC/MS (m/z) [M+l]+ 581.1 (估計值 C25H23F3N405S2, 580.60). 實施例39 4-{4-[2-(3-經基-吡咯啶-1-基）-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈
15 NMR (400 Hz, CDC13) 57.96 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.26 (m, 2H);LC/MS (m/z) [M+l]+ 490.2 (估計值 C23H18F3N304S， 92 200902506 489.47). 實施例40 4-{4-[2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 5 基】-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱猜
lU NMR (400 Hz, DMSO)5 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.50 (dd, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.70 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.95 ίο (m, 1H), 1.20 (t, 6H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 518.3 (估計值 C25H22F3N304S, 517.52). 實施例41 4-(4-{2-[雙-(2-羥基-乙基)·胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 15 基)-2-氟-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱.猜
巾 NMR (400 Hz, DMSO)S 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 93 200902506 3.80 (t, 1H), 3.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 496.2 (估計值 C22H17F4N304S，495.45). 實施例42 5 4-{2-氟-4-[4-酮基·2-(2-[1 ,2,4】三唑-1-基-乙基胺基)-4H-噻唑 -5-亞基曱基】-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱猜
lR NMR (400 Hz, DMSO)6 8.52 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), T63 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), ίο 7.20 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.92 (t, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 503.0 (估計值 C22H14F4N602S, 502.45). 實施例43 4-{2-氣-4-[2-(4-甲基-3 -嗣基-嘛 ^-1-基)-4 -嗣基嗟唆-5-15 亞基曱基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲腈
NMR (400 Hz, DMSO)5 8.40 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 94 200902506 4.13 (t, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.50 (m, 2H), 2.89 (d, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 505.2 (估計值 C23H16F4N403S，504.46). 實施例44 4_{4_[2-(4-乙烷磺醯基-哌畊-1-基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-2-氟-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)6 8.01 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.50 ίο (m, 4H), 3.04 (qt, 2H), 1.40 (t, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 569.2 (估計值 C24H20F4N4O4S2, 568.57). 實施例45 4-{2-氣-4 - [2-(3 -基-°比格·咬^-l -基)-4-嗣基·4Η·*^ 唾-5-亞基 15 曱基】•苯氧基)-3-二氟甲基-苯甲猜
巾 NMR (400 Hz, DMSO)S 8.42 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H)，7.77 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.22 (d, 1H)? 5.30 (dd, 95 200902506 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 2.05 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 478.2 (估計值 C22H15F4N303S, 477.43). 實施例46 4-{4- [2-(2，6-二甲基-嗎嚇 -4-基)-4-嗣基-4 H-峻-5-亞基曱 基卜2-氟-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱猜
lR NMR (400 Hz, DMSO)6 8.42 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.50 (dd, ίο 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.20 (t, 6H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 506.3 (估計值 C24H19F4N303S, 505.49). 實施例47 15 4-{2-氣-4-[4-嗣基-2-(3-嗣基》-够>°^-1-基)-411-嗟^唾-5 -亞基曱 基]-苯氧基)-3-三氟甲基··苯曱猜
lR NMR (400 Hz, DMSO)5 8.42 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 96 200902506 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.88 (t, 1H), 3.40 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 491.2 (估計值 C22H14F4N403S, 490.43). 實施例48 4-{4-[2-(3-二曱基胺基-丙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基】-2-氟-苯氧基)-3-三氣曱基-苯曱猜
lU NMR (400 Hz, CDC13)5 8.12 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, ίο 2H), 7.30 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.60 (t, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.35 (d, 6H), 1.90 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 493.0 (估計值 C23H20F4N4O2S，492.49). 實施例49 15 4-{2-氣-4 -[2-(3 -嗎嚇·-4 -基-丙基胺基)-4 -嗣基-4H-嗟嗤-5 -亞 基曱基]-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈
NMR (400 Hz, CDC13)5 7.97 (d, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 3.85 (m, 6H), 2.70 (m, 6H), 1.95 (m, 2H)； 2〇 LC/MS (m/z) [M+l]+ 535.2 (估計值 C25H22F4N403S，534.53). 97 200902506 實施例50 4-(4-{2-[(2,3-二羥基-丙基)-曱基-胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-亞 基曱基)-2-氟*-苯氧基)-3-二氟曱基-苯曱赌
NMR (400 Hz, CDC13)6 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.16 (bs, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.79 (bs, 1H), 3.66 (m, 3H), 3.41 (s, 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 496.2 (估計值 C22H17F4N304S, 495.45). 實施例51 4-(2-氟-4-{4-酮基-2-[3-(2-酮基-吡咯啶-1-基)-丙基胺基】-4H-噻唑-5-亞基曱基)-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈
15 lU NMR (400 Hz, DMSO)5 8.42 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 533.2 (估計值 C25H20F4N4O3S, 532.51). 98 200902506 實施例52 1-{5-[3-曱氧基-4-(4-曱氧基叛基-2-二氣甲基-苯氧基)-苯亞 曱基】-4-嗣基-4,5-二氣-嘆唾-2-基)-四氣0丫唉-3-叛酸
; !H NMR (400 Hz, CD3〇D)6 8.30 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.60 (m, 4H), 3.85 (dd, 7H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 537.2 (估計值 C24H19F3N207S, 536.48)· ίο 實施例53 4-{4-[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基】-2-甲氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱酸甲酯
NMR (400 Hz, CDC13)6 8.34 (t, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.72 (d, 15 1H), 7.14 (m, 3H), 6.74 (m, 1H), 4.10 (m, 3H), 3.92 (d, 3H), 3.80 (d, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 537.2 (估計值 C25H23F3N206S, 536.52). 99 200902506 實施例54 4-{2-甲氧基-4-[4-嗣基-2-(3 -嗣基〇井-1-基)-4H-嗤-5-亞 基曱基卜苯氧基)-3·•三氟甲基·苯甲酸曱酯
5 lH NMR (400 Hz, CDC13)5 8.37 (d, 1H), 8.07 (dd. IH), 7.82 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 6.84 (bs, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.82 (m, 4H), 3.62 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 536.2 (估計值 C24H20F3N3O6S, 535.49). ίο 實施例55 ^{544-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧基)-3-乙氧基-苯亞曱基】-4-嗣基-4,5-二氮-售峻-2-基}••四氮°丫唉-3-叛酸
'H NMR (400 Hz, CD3〇D)5 8.10 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 15 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.55 (m, 4H), 4.05 (qt, 2H), 3.70(m, 1H), 1.15 (t, 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 518.2 (估計 值 C24H18F3N305S, 517.48). 100 200902506 實施例56 4-(4-{2-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基卜4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基)-2-乙氧基-苯氧基)-3-三敗甲基-苯曱猜
5 !H NMR (400 Hz, CDC13)5 7.96 (d, 1H), 1.1 A (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.76 (t, 2H), 1.20 (t, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 522,2 (估計值 C24H22F3N305S, 521.51). ίο 實施例57 4-{2-乙氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-1-基)-4H-噻唑-5-亞 基甲基]-苯氧基}-3-二氟甲基-苯甲猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 Ί.91 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, 15 1H), 7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (bs, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.65 (d, 2H), 1.20 (t, 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 517.2 (估計值 C24H19F3N404S，516.49). 101 200902506 實施例58 5-[4-(2,4-雙-三氟甲基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞甲基]-2-(3-羥 基'^-l-基)-嗟吐-4-嗣
5 JH NMR (400 Hz, CDC13) 87.92 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.16 (m, 3H), 6.79 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.75 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 547_4 (估計值 C24H2〇F6N204S，546.48). ίο 實施例59 4-{5-【4-(2,4-雙-三氟曱基苯氧基)-3-曱氧基-苯亞甲基】-4-酮 基^-4,5-二氮-售唾-2-基}-派°^·-2-嗣
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 7.94 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.65 (dd, 15 1H), 7.18 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.86 (m, 4H)，3.62 (m，2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 546.4 (估 計值 C23H17F6N304S，545.46). 實施例60 102 200902506 5-[4-(4-氣-2-二氟曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞曱基]-2-[2-(2-嗣基-啦1*^唆-1-基)_乙基胺基】-喧唾^-4-嗣
lR NMR (400 Hz, DMSO)5 7.83 (d, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (d, 5 1H), 7.24 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 2.17 (t, 2H), 1.90 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 540.2 (估計值 C24H21C1F3N304S，539.96). 實施例61 ίο 4-{5-[4-(4-氣-2-三氟曱基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞曱基]-4-酮 基-4,5-二氮-雀嗤-2-基·}-旅喷-2-嗣
lR NMR (400 Hz, DMSO)6 8.40 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 15 4.37 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.40 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 512.2 (估計值 C22H17C1F3N304S, 511.90). 實施例62 5-[4-(4•氣-2-三氟曱基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞曱基】-2-[(2,3- 103 20 200902506 二經基-丙基)-甲基-胺基】-嘆峻-4-嗣
〇 4 NMR (400 Hz, DMSO)S 7.83 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.06 (d, 5 1H), 4.86 (t, 1H), 4.76 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.30 (d, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 517.2 (估計值 C22H2〇C1F3N205S, 516.92). 實施例63 ίο 3-氣-4-(2-甲氧基-4-{4-嗣基-2-[2-(2-嗣基比鳴· 基)-乙基 胺基】-4H-噻唑-5-亞基甲基}-苯氧基)-苯甲腈
lR NMR (400 Hz, CDC13)6 7.76 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 15 3.60 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 2.12 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] + 497.2 (估計值 C24H21C1N404S, 496.97). 實施例64 3-氣-4-{2-甲氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-1-基)-4H-噻唑 104 200902506 -5-亞基曱基]-苯氧基)-苯甲赌
^ NMR (400 Hz, CDC13)5 7.82(d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.76 (d, 1H), 4.30(m, 3H), 3.82 (d, 4H), 5 3.62 (m, 3H) ; LC/MS (m/z) [M+l] + 469.2(估計值 C22H17C1N404S, 468.91). 實施例65 3-氣-4-(4-{2-[(2,3-二經基-丙基)-曱基-胺基】-4-嗣基-4H-嗔峻 ίο -5-亞基曱基)-2-曱氧基-苯氧基)-苯曱赌
NMR (400 Hz, CDC13)6 7.76 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 4.14 (bs, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.40 (s, 3H) ； LC/MS (m/z) 15 [M+l]+ 474.2 (估計值 C22H20ClN3O5S，473.93). 實施例66 4-{5-[4-(4-氣-2-三氟曱基-苯氧基)-3-氟-苯亞曱基]-4-酮基 -4,5-二氮-嗟1^-2-基}-膝· ^井-2-嗣 105 200902506 N ?f3
jH NMR (400 Hz, DMSO)5 8.40 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.85 (t, 1H)„ 3.40 (m, 2H)； 5 LC/MS(m/z) [M+l] + 500.2 (估計值 C21H14C1F4N303S, 499.87). 實施例67 5-[4-(4-氣-2-三氟曱基-苯氧基)-3-氟-苯亞甲基]-2-[3-(2-酮基 ίο -0比基)-丙基胺基]
lR NMR (400 Hz, DMSO)5 1.91 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 3.50 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) ； LC/MS (m/z) [M+l] 15 + 542.2 (估計值 C24H20ClF4N3O3S, 541.95). 實施例68 [4-(4-氛基-2-二氟曱基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞曱基]-4- 106 200902506 酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基胺基}-3-羥基-丙酸曱酯
lR NMR (400 Hz, DMSO)5 7.97(d, 1H), 7.83 (IH, s), 7.68 (dd, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.0 (bs, 1H), 4.38-4.13 5 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 522.1 (估計值 C23H18F3N306S, 521.47). 實施例69 4-(4-{2-【2-(2-羥基-乙氧基)-乙基胺基】-4-酮基-4H-噻唑-5-亞 ίο 基曱基)-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱猜
lR NMR (400 Hz, CDC13)5 7.96 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 3.94-3.65 (m, 11H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 508.1 (估計值 15 C23H20F3N3O5S，508.48). 實施例70 4-{4-[2-(2-咪唑-1-基-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱猜 107 200902506 mw OChh CF3
lR NMR (400 MHz, CDC13)6 10.95 (bs, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 5 3.77 (s，3H) ; LC/MS (m/z) [M+l] + 514.1 (估計值 C24H18F3N503S，513.49). 實施例71 N-(2-{5-[4-(4-氛基-2-三氟甲基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞曱 ίο 基】-4-酮基-4,5-二氫·•噻唑-2-基胺基)-乙基)-乙醯胺
lR NMR (400 MHz, CDC13)6 11.1 (bs, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.24(m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.84(s, 3H) ； 3.75-3.65 (m, 4H), 2.02 (s, 3H) 15 LC/MS (m/z) [M+l] + 505.1 (估計值 C23H19F3N404S, 504.48). 實施例72 4·{2-曱氧基_4-[4-嗣基-2-(2-[l，2,4】二峻-1-基-乙基胺基)-4Η·* 噻唑-5-亞基曱基】-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱腈 108 200902506
lR NMR (400 MHz, CDC13)6 8.24 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 6H) ； 619-6.75 (m, 2H) ； 4.87-4.85 (m, 2H), 5 4.55-4.52 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.0-3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) ； LC/MS (m/z) [M+l]+ 515.0 (估計值 C23H17F3N603S，514.48)· 實施例73 ίο 4-{2-甲氧基-4-[2-(3-嗎咐基-3-嗣基-丙基胺基)-4-嗣基-4H- 嗟吐-5-亞基曱基】-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲猜
NMR (400 MHz, CDC13)5 7.97-7.96 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.24-7.12 15 (m, 5H), 6.78-6.76 (m, 2H) ； 4.05-4.01 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) ； 3.73-3.59 (m, 16), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H) ; LC/MS (m/z) [M+l]+ 561.0 (估計 值 C26H23F3N405S，560.65). 109 200902506 實施例74 (2-{5-[4-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞曱基】-4-酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基胺基卜乙基)-脲
NMR (400 MHz, DMSO)5 8.30 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.1 (bs, 1H), 5.52 (bs, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.47 (m，2H), 3.19-3.15 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 505.9 (估計 值 C22H18F3N504S，505.47). 實施例75 4-{2-甲氧基-4-[2-(曱氧基-曱基-胺基)-4-嗣基-4H-嘆唾-5-亞 基曱基】•苯氣基}-3-二氣曱基-苯曱猜
15 lR NMR (400 MHz, CDC13)5 7.96 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s，3H) ; 3.63 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 464.0 (估計值 C21H16F3N304S, 463.43). 110 200902506 實施例76 {5-[4-(4-氮基-2-三氟曱基-苯氣基)-3 -甲氧基-苯亞甲基】-4-萌 基-4,5-二氮-嘆唾-2-基胺基}-乙酸
5 NMR (400 MHz, DMSO)5 13.0 (bs, 1H), 10.0-9.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.77 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 478.1 (估計值 C21H14F3N305S, 477.41). 實施例77 4-[2-甲氧基-4-(2-曱基胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基)-苯 氧基】-3-三敗曱基-苯曱猜
15 lR NMR (400 MHz, DMSO)5 9.62 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 434.1 (估計值 C2GH14F3N303S, 433.40).
Ill 200902506 實施例78 ^5-14-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞曱基】-4-酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基}-哌啶-4-羧酸酿胺
NMR (400 MHz, DMSO)5 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 531.3 (估計值 C25H21F3N404S, 530.52). 實施例79 l-{5-[4-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞曱基】-4-嗣基-4,5-二氮-嗟嗅-2-基}-痕咬-4-叛酸曱醋
15 lR NMR (400 MHz, CDC13)5 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.21-7.20 (m5 2H), 7.16 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 112 200902506 3.57-3.43 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 546.3 (估計值 C26H22F3N305S，545.53). 5 實施例80 4-(2-甲氧基-4-{2-[(嗎啉-2-基甲基)胺基】-4-酮基-4H-噻唑·5-亞基甲基卜苯氧基)·3-三氟甲基-苯曱腈
如實施例5C中所述，使用4-[2-曱氧基-4-(2-甲基磺醯基 ίο 冰酮基-4H_°塞唑-5-亞基甲基)_苯氧基]-3-三氟曱基-苯甲腈及 2-胺基曱基-嗎琳-4-魏酸第三丁酯，製備彳4着其^ 三氟曱基-苯氧基氧基·笨亞甲 0坐_2_基胺基}-甲基)-嗎淋-4-叛酸第三丁 g旨。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 618.8 C29H29F3N4〇6S5 618.63) 將2-({5-[4-(4-氰基-2-三氟曱基_苯氧基)_3_曱氧基-苯亞 曱基}-4-酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基胺基丨_甲基)_嗎啉_4_羧酸第 二丁酯（0.1克，0.16耄莫耳)溶於乾二氯甲烷(6毫升），然後於 0C在反應混合物中添加三氟乙酸(2毫升）。將反應混合物於 〇°C攪拌1小時，然後於室溫攪拌30分鐘。之後將反應混合 物分布於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯曱烷間。有機層以鹽水 113 20 200902506 清洗，以Na2S04乾燥，過濾並於真空中蒸發溶劑，產生粗製 油狀物。將粗製油狀物以驟層析（6%氨2.0M曱醇/二氯曱烷) 純化，產生固體化合物(0.052克，63%)。 lR NMR (400 MHz, CDC13)6 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.39 (bs, 1H), 4.04-4.0 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.45 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 519.2 (估計值 C24H21F3N404S，518.51). ίο 實施例81 4-[4-(2-二曱基胺基-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基)-2-甲氧基-苯氧基】-3-三氟甲基-苯甲腈
lR NMR (400 MHz, DMSO)6 8.31 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 1.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (d, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 448.0 (估計值 C21H16F3N303S, 447.43). 實施例82 2〇 4-{5-[4-(4-氮基-2-二氣曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞曱基]-4· 酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基胺基)-丁酸曱酯 114 200902506 NH 9CH3 9f：
0 iV lR NMR (400 MHz, DMSO)5 8.30 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.34(d, 0.5H), 7.26-7.24 (m, 1.5H), 7.18-7.14 (m, 1.5H), 6.88 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 5 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l] + 520.1 (估計值 C24H20F3N3O5S, 519.49)· 實施例83 (l-{5-[4-(4-氰基-1 2_三氟甲基-苯氧基)-3-甲氧基-苯亞甲基]-4-10 酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基卜哌啶-4-基)-乙酸曱酯
115 1 R NMR (400 MHz, CDC13)5 7.96 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.80 (S, 3H), 3.70 (s, 15 3H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2 2.23-2.14 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 560.3 (估計值 200902506 C27H24F3N305S，559.56). 實施例84 {5-[4-(4-氮基-2-二氟曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞曱基】-4-嗣 5 基-4,5-二氫-噻唑-2-基胺基}•乙酸曱酯
lR NMR (400 MHz, CDC13)5 7.96 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.14-7.13 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.52 (bs, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H) LC/MS ίο (m/z) [M+l]+ 492.1 (估計值 C22H16F3N305S，491.44). 實施例85 4-{4-[2-(3,5-二氟-苯曱基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱 基]_2_曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱猜
4 NMR (400 MHz, DMSO)S 10.17 (bs, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.11-7.0 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.80 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 546.2 (估計值 2〇 C26H16F5N3O3S，545.48). 116 200902506 實施例86 4-{4-[2-(4-二曱基胺基-旅咬-1-基)-4-嗣基-4Η-嗟峻-5-亞基曱 基]-2-曱氧基-苯氧基}-3-二氣曱基-苯甲赌
j lR NMR (400 MHz, DMSO)6 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.70 (S, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 531.2 (估計值 ίο C26H25F3N403S, 530.56). 實施例87 4-{4-[2-(2-胺基-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基】-2-甲氧基-苯氧基)-3_三氟曱基-苯曱腈HC1鹽
如實施例5C中所述，使用4-[2-曱氧基-4-(2-曱基磺醯基 -4-嗣基-4Η-α·σ坐-5-亞基甲基)-苯氧基]-3-二氣甲基-苯曱猜及 (2-胺基-乙基)-胺基曱酸第三丁酯，製備（2-{5-[4-(4-氰基-2- 117 200902506 二氟曱基-苯氧基)_3-曱乳基-苯亞曱基}-4-嗣基-4,5-二氮-3塞 唑-2-基胺基}-乙基)-胺基曱酸第三丁酯。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 563.1 (估計值 C26H25F3N405S, 562.56)· 將(2-{5-[4-(4-氰基-2-三氟曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞 5 曱基}-4-酮基-4,5-二氫-噻唑-2-基胺基}-乙基)-胺基曱酸第三 丁酯（0.09克，0.14毫莫耳）溶於乙酸乙酯/曱醇為5/3之混合物 (6毫升）中。然後在反應中添加4.0 N HC1 (4毫升），將反應 混合物於室溫攪拌2日並於真空中蒸發溶劑，產生粗製油狀 物。添加二乙醚至殘餘物中，並於真空中蒸發溶劑，獲得之 10 固體由MeOH及二乙醚再結晶，產生固體化合物（0.020克, 30%)。 lR NMR (400 MHz, CD3OD)5 8.11 (d, 1H), 7.83(dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l] + is 463.0 (估計值 C21H17F3N403S，462.45). 實施例88 4-(4-{2-[(呋喃-3-基曱基)-胺基】-4-酮基-4H-噻唑_5-亞基曱 基)-2-甲氧基-苯氧基)-3-二氟曱基苯曱猜
lR NMR (400 MHz, DMSO)5 9.98 (bs, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.01 118 200902506 (dd, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.53(bs, 1H), 4.59 (s 2H), 3.79 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 500.0 (估計值 C24H16F3N304S, 499.46). 實施例89 4-(2-曱氧基-4-{4-嗣基-2-[(嘆吩-3-基甲基)-胺基]-4H-嗟峻-5_ 亞基甲基}-苯氧基)-3-二氣甲基-苯甲猜
ίο lR NMR (400 MHz, DMSO)6 10.06 (bs, 1H), 8.30(d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.71 (s 2H), 3.76 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 516.0 (估計值 C24H16F3N303S2, 515.53). 15 實施例90 4-{4-【2-(3-氣比洛咬-1-基)-4-嗣基_4Η·嗟·嗅-5-亞基曱基]_2_ 甲氧基-苯氧基}_3-三氟曱基-苯曱猜
〇 ft 119 200902506 lU NMR (400 MHz, DMSO)5 Ί.96 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), Ί.61 (dd, 1H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 0.5H), 5.39-5.35 (m, 0.5H), 4.02-3.77 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.35-2.16 (m, 1H) LC/MS (m/z) 5 [M+l]+ 492.0 (估計值 C23H17F4N303S，491.46). 實施例91 4-(4-[2-(2-氟-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基]-2-甲 氧基-苯氧基}-3-三氟曱基-苯甲腈
NMR (400 MHz, CDC13)6 7.97 (s, 1.5H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 0.5H), .68-7.65 (m, 1.5H), 7.22-7.13 (m, 4.5H), 6.77 (d, 1.5H), 6.22 (bs, 1H), 4.86-4.84 (m, 0.5H), 4.76-4.72 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 15 3.82-3.81 (m, 4.5H), 3.78-3.74 (0.5H) LC/MS (m/z) [M+l] + 466.2 (估計值 C21H15F4N303S, 465.42). 實施例92 4-{4-[2-(2,2-二氟-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基】-2-20 曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱猜 120 200902506
JH NMR (400 MHz, DMSO)5 8.33 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.43-6.41 (m, 0.25H), 6.29-6.26 (m, 0.5H), 6.15-6.13 (m, s 0.25H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 484.0 (估計值 C21H14F5N303S, 483.41). 實施例93 4-{4-[2-(3-氣-°比鳴·唆^-1-基)-4-嗣基-411-1¾嗤-5-亞基曱基】-2-1〇 曱氧基-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱猜
lU NMR (400 MHz, DMSQ)5 8.34 Cs, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55(bs., 1H), 7.39(d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.59-5.56(m, 0.5H), 5.46-5.43 (m, 0.5H), 4.11-3.83 (m, 15 3H), 3.83-3.75 (m, 4H), 2.42-2.18 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l] + 492.0 (估計值 C23H17F4N303S, 491.46). 實施例94 121 200902506 4-{2-曱氧基-4-[2_(4-曱基-3-萌基-旅^-1-基)-4-嗣基-4H-售峻 -5-亞基曱基]-苯氧基}-3-二氣甲基苯甲赌
lR NMR (400 MHz, DMSO)5 8.34 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.75 , (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.91 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 517.0 (估計值 C24H19F3N404S, 516.49). io 實施例95 4-{4-[2-(3-胺基-2-羥基-丙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲 基】-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲猜
lR NMR (400 MHz, CD3OD)6 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 15 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 5H), 3.58 (dd, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.85 (m，1H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 493.1 (估計值 C22H19F3N404S, 122 200902506 492.47). 實施例96 4-{2-氟-4-[2-(2-氟-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基卜 苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈
!H NMR (400 MHz, CDC13)5 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m，1H)，6.89 (d, 1H)， 4.68 (t, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.96 (t, 0.85H), 3.89 (t, 0.85H), 3.72 10 (t，0.15H), 3.67 (t，0.15H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 454.1 (估計 值 C20H12F5N3O2S，453.39). 實施例97 4-{4-[2-(2,2-二氟-乙基胺基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基卜2-15 氟-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲腈
lU NMR (400 MHz, DMSO)6 8.42 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.23 (d, 123 200902506 1H), 6.43-6.41 (m, 0.25H), 6.29-6.27 (m, 0.5H), 6.15-6.14 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 472.1 (估計值 C20HuF6N3O2S，471.38). 5 實施例98 4]2-氟-4-[4_酮基-2-(2-[l,2,4】三唑-1-基-乙基胺基)-4Η·噻唑 -5-亞基曱基]-苯氧基}-3-二氟曱基-苯甲赌
NMR (400 MHz, CDC13)5 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), ίο 8.05-7.93(m, 4H)，7.80 - 7.68 (m, 4H), 7.44 - 7.23 (m，7H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.84 (t, 4H), 4.57 -4.48 (m, 2H), 4.26 -4.17 (m, 2H), 4.00 (t, 4H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 503.0 (估計值 C22H14F4N602S，502.45). 15 實施例99 4 (2-氣-4-{4-嗣基>-2- [2-(3-嗣基·喊 -1-基·)-乙基·胺基]-411-1¾ 峻-5-亞基曱基)-苯氧基)-3-二氟甲基-苯曱猜
〇 心 124 200902506 lR NMR (400 MHz, CDC13)6 8.04 -7.98 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.53-7.23 (m, 4H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.59 (t, 1H), 3.46 -3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.90 (t, 1H), 2.83 -2.71 (m, 4H) LC/MS (m/z) [M+l] + 5 534.1 (估計值 C24H19F4N503S, 533.50). 實施例100 4-(2-氟-4-{4-酮基-2-[3-(3-嗣基-旅呼-1-基)-丙基胺基】-4H-嗟 唑-5-亞基曱基)-苯氧基)-3-三氟曱基苯甲腈
NMR (400 MHz, CDC13)6 8.01 (br. s., 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.46-7.25 (m, 4H), 6.92 (dd, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.75 (t, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 3H), 2.01 (t, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H) LC/MS (m/z) [M+l] + 548.1 (估計值 C25H21F4N503S，547.53). 實施例101 4-(2-曱氧基-4-{4_酮基-2-[3-(3-酮基哌畊-1-基）丙基胺 基]-4Η-噻唑-5-亞基曱基卜苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱腈
〇 20 125 200902506 lR NMR (400 MHz, CDC13)6 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.09 - 7.32 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (q, 1H), 3.84- 3.76 (m, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.39 - 3.54 (m, 3H), 3.22 (d, 2H), 2.76 (t, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.0 (t, 1H), 1.94 - 1.89 (m, 1H) 5 LC/MS (m/z) [M+l]+ 560.1 (估計值 C26H24F3N504S，559.56)· 實施例102 4-{4-[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基甲基]-2-曱氧基-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈
lR NMR (400 MHz, CDC13)5 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 -7.65 (m, 1H)，7.20-7.17 (m, 2H), 7.15 (s，1H), 6.77 (dd, 1H), 4.12-3.99 (m，2H)，3.81 (s，3H)，3.78-3.47 (m, 2H)，2.17-1.91 (m,3H), 1.90-1.78(m，1H), 1.75-1.60(m, 1H) LC/MS (m/z) 15 [M+l]+ 504.2 (估計值 C24H20F3N3O4S, 503.49). 實施例103 4-{2-氣-4-[2-(3 -輕基-膝 -1-基)-4·嗣基-4H- -5-亞基曱 基】-苯氧基}-3-三氟甲基-苯曱腈 126 200902506
:H NMR (400 MHz, CDC13)5 8.01 (s, 1H), 7.78 -7.71 (m, 2H), 7.44- 7.37 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.17-3.99 (m, 3H), 3.69-3.48 (m, 2H), 2.17-1.92(m, 3H), 1.92-1.77(m, 1H), 1.77- 1.65(m，1H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 492.2 (估計值 C23H17F4N303S, 491.46). 實施例104 10 4-(2-氣-4-{2-[2-(4-甲基-旅基)-乙基胺基】-4-嗣基-4H-嗟 唑-5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈
ln NMR (400 MHz, CDC13)6 8.01 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.58-2.48 (m., 4H), 2.33 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 534.2 (估計值 C25H23F4N5O2S, 533.54). 實施例l〇5 127 200902506 4-(2-曱氧基·4-{4-嗣基-2_[2-(3-網基-派^井-1-基）-乙基胺 基]-4H-噻唑-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈
lR NMR (400 MHz, CDC13)5 7.97 (br. s., 1H), 7.81 -7.76 (m, 5 1H), 7.68 (d, 1H), 7.24- 7.13 (m, 3H), 7.03 (bs., 1H), 6.81 -6.75 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.58 (t, 1H), 3.47 -3.37 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.91 (t, 1H), 2.83 -2.72 (m, 4H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 546.1 (估計值 C25H22F3N504S, 545.33). ίο 實施例106 氰基-2-三氟曱基-苯氧基)-3-曱氧基-苯亞曱基】-4-嗣基-4,5-二氮-嗟嗅-2-基}-四氮0丫唉-3-叛酸
!H NMR (400 MHz, CD3OD)5 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 15 (s, 1H), 6.85 (s, 10 IH), 6.78 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H), 3.26-3.22 (m, 1H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 504.0 (估計值 C23H16F3N305S，503.45). 128 200902506 實施例107 4-(2-甲氧基-4_{4-嗣基-2-[(1Η-四峻-5-基曱基)-胺基】-4H-嘆 唑-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈
lU NMR (400 MHz, CD3OD)6 7.59 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27 (s，11-1)，6.85 (s，1H), 6.78 (s，2H), 6.36 (d, 1H)，4.62 (bs” 2H), 3.31 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 501.9 (估計值 C21H14F3N703S，501.44)· 實施例108 4-(2-氣-4-{4-嗣基-2-[(lH-四峻-5_基甲基)-胺基】-4H-嘆嗤-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟甲基-苯甲腈
!H NMR (400 MHz, CD3OD)6 8.18 (s, 1H), 7.91 -7.97 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 -7.38 (m, 1H), 7.10 (d, 1H)，5.14 (s，2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 489.9 (估計值 C20H11F4N7O2S, 489.41). 129 200902506 實施例109 4-(2-曱氧基-4-{4-闕基-2-[2-(四氮-旅味_4-基)-乙基胺基】·4Η· 噻唑-5-亞基曱基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲腈
5 1R NMR (400 MHz, CDC13)5 8.02 (bs, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 1H), 4.02 (dd, 2H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 1.93 (q, 2H), 1.81- 1.65 (m, 4H), 1.51 - 1.35 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 532.2 (估計值 C26H24F3N304S, ίο 531.55). 實施例110 4-(2 -氣-4-{4-嗣基-2-[2·(四氮-旅味-4-基)-乙基胺基】-411-1¾唾 -5-亞基曱基)-苯氧基)-3-三氟甲基-苯曱腈
130 1 R NMR (400 MHz, CDC13)5 8.01 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.47 - 7.28 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 1.90 (q, 2H), 1.76- 1.62 (m, 4H), 1.47- 1.33 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 520.2 (估計值 200902506 C25H21F4N3O3S, 519.51). 實施例111 4-(4-{2-[l-(2-羥基-乙基)-哌啶-4-基胺基]-4-酮基-4H-噻唑-5-5 亞基曱基}-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲猜
NMR (400 MHz, CDC13)6 Ί.91 (d, 1Η), 7.77 (s, 1H), 7.71 -7.64 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 10 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.73 -2.62 (m, 2H), 2.45 -2.26 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.88-1.80 (m., 1H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 547.0 (估計值 C26H25F3N404S，546.56). 實施例112 15 4-(2 -氣_4-{2 - [1-(2-幾基-乙基)-旅咬-4-基·胺基]-4-嗣基雀 峻-5-亞基甲基}-苯氧基)-3-三氟曱基-苯曱猜
!H NMR (400 MHz, CDC13)5 8.01 (d, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 131 200902506 7.47-7.28 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.71 -3.63 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.24 -2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.82-1.74(m IH) LC/MS (m/z) [M+l] + 535.2 (估計值 5 C25H22F4N403S, 534.53). 實施例113 1-{5-[3-曱氧基-4_(4-甲氧基幾基-2-三氟曱基-苯氧基)-苯亞甲 基】-4-嗣基-4,5-二氮-嗟唾-2-基卜派咬-4-叛酸甲醋
lR NMR (400 MHz, CDC13)5 8.37(d, 1H), 8.07(dd, 1H), 7.80(s, 1H), 7.20- 7.14 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.99 -1.85 (m, 2H) 15 LC/MS (m/z) [M+l]+ 579.3 (估計值 C27H25F3N207S, 578.56). 實施例114 4-{4-[2-(3-羥基-哌啶-1-基)-4-酮基-4H-噻唑-5-亞基曱基】-2-甲氧基-苯氧基)-3-三氟曱基-苯甲酿胺 132 200902506
!H NMR (400 MHz, CD3〇D)5 8.25 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 4H), 3.71 -3.56 ^ (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.06- 1.96 (m, 1H), 1.80- 1.59 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 522.3 (估計值 C24H22F3N305S, 521.51). 實施例115 4-{2-甲氧基-4-[4-酮基-2-(3-酮基-哌畊-1-基)-4H-噻唑-5-亞基 ίο 曱基】-苯曱基)-3-三氟甲基-苯曱醯胺
H N
lR NMR (400 MHz, CD3〇D)6 8.22 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), is 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l] + 521.0 (估計值 C23H19F3N405S，520.48). 133 200902506 實施例116 l_{5-[4-(4-氮基-2-三氣曱基-苯氧基)-3-氣-苯亞甲基】-4-明基 -4,5-二氫噻唑-2-基}-四氫吖唉-3-羧酸
j lR NMR (400 MHz, CD3OD)5 8.13 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55- 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 4H), 3.62 (bs., 1H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 492.2 (估計值 C22H13F4N304S, 491.42). ίο 實施例117 2-[雙-(2-羥基-乙基)-胺基]-5-[4-(2,4-雙-三氟曱基-苯氧基)_3-曱氧基-苯亞甲基】-噻唑-4-酮
NMR (400 MHz, CDC13)5 8.08 (s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 15 7.59 (s, 1H), 7.45 -7.32 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.35 (s，4H)，2.85 (s, 4H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 551.2 (估計值 C23H20F6N2O5S, 550.47). 134 200902506 實施例118 1-{5_[4_(2_異丙基-苯氧基)_苯亞甲基]·4,基_4,5_二氫-嗟嗤
-2-基}-四氫0丫唉-3-幾酸 A· 4-(2-異丙基-笨氧基)_苯曱醛 在含4-氟-笨甲搭(1,5克，12〇8毫莫耳)及2_異丙基省 (1.64克，12.08鼋莫耳)之無水N,N_二甲基乙醯胺(2〇毫升) 之混合物中，添加顆粒狀碳酸鉀(3 7克，26 58毫莫耳）。反 1〇應混合物於15〇C攪拌18小時，並分佈於乙酸乙酯與鹽水之 間。乙酸乙酯層以餘和碳酸氫鈉、鹽水清洗，於上乾 燥，過濾，並於真空中蒸發溶劑，產生粗製油狀物。該粗製 油狀物以驟層析（15%含乙酸乙酯之庚烧)純化，產生4_(2_異 丙基-苯氧基)-苯曱酸·之膠狀物(2.25g, 77%)。 15 !H NMR (400 MHz, CDC13)6 9.91 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.45-7.33 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 7.07jX9.96 (m, 3H), 3.15 (dt, 1H)，1.20 (d，6H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 241.2 (估計值 Ci6Hi6〇2, 240.30). 20 B· 5-[4-(2-異丙基-苯氧基)-苯亞曱基]_2-硫酮基-噻唑啶-4-酮 135 200902506 根據一般製程B，使用羅丹寧及4_(2-異丙基-苯氧基)_苯 曱醛製備標題化合物。 lU NMR (400 MHz, DMSO)5 7.68 -7.55 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.33-7.20 (m，2H)，7.02 (d，3H)，3.11-3.04 (m，1H)，1.15 (d，6H) 5 LC/MS (m/z) [M+l]+ 356.1 (估計值 C19H17N02S2, 355.48). C. 5-[4-(2-異丙基-苯氧基)-苯亞甲基]-2-曱基磺醯基-噻唑-4-酮. 在含5-[4-(2-異丙基-苯氧基苯亞曱基]-2-硫酮基-噻唑 ίο σ定·4_酮(〇.4克’ 1.12毫莫耳)之乙醇（14毫升)溶液中，添加 CHJCO.32克’ 2.25亳莫耳)及二異丙基乙胺(〇 η克，丨35毫 莫耳）。反應混合物於室溫攪拌4小時，然後添加水(4〇毫升）， 並將漿狀物於室溫攪拌30分鐘，過慮固體，以水清洗，產生 5-[4-(2-異丙基-苯氧基)_笨亞甲基]_2_曱基磺醯基_噻唑_4_酮 15 之黃色固體(0.42 克，94%)。h NMR (400 MHz，DMSOM 7.幻 (s，1H)，7.68 (d，2H)，7.46 (dd，1H)，7.31 -7.23 (m，2H)，7.02 (d, 3H)，3.12-3.05 (m，1H)，2.82 (s, 3H)，1.15 (d，6H) LC/MS (m/z) [M+l] 370‘0 (估計值 c20H19N〇2S2, 369.50). 20 D. 如實施例5C中所述，由s「4 由5_[4-(2-異丙基-苯氡基)-苯亞曱 基]曱基續酿基-口塞唾-4-酮;5 T7U — V A 1 ,
咧及四虱吖唉-3-羧酸，並以DMF 代替MeCN，製備1-{5_[4_(2_里兩装—=甘 美“-气mi/ 基-笨氧基)-笨亞甲基]冰酮 基_4,5_— ILH2-基卜四氫口丫唉_3_羧酸。 136 200902506 !H NMR (400 MHz, CD3OD)5 7.72 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.03- 6.96 (m, 3H), 4.64 - 4.48 (m, 4H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 1.24(d，7H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 423.1 (估計值 C23H22N204S， 422.50). 實施例119 1-{5-[3-曱氧基-4-(2-二氣曱基-苯氧基)-苯亞曱基】-4-網基 -4,5-二氫-噻唑-2-基}-四氫吖唉-3-羧酸
A.如實施例XXXA中所述，由4-氟-3-甲氧基-苯曱醛及2-三氟曱基-酚，製備3-曱氧基-4-(2-三氟曱基-苯氧基)-苯曱 酸。 lU NMR (400 MHz, CDC13)5 9.94 (5, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 15 1H), 7.51 -7.42 (m, 5 2H), 7.23 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 3.92 (s, 3H) LC/MS (m/z) [M+l] + 296.2 (估計值 C15HnF3〇3, 296.24). B. 20 根據一般製程B，製備5-[3-曱氧基-4-(2-三氟曱基-苯氧 137 200902506 基)-苯亞曱基}-2-硫酮基-噻唑啶-4-酮。 lR NMR (400 MHz, DMSO)6 1.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.50 -7.43 (m, 1H), 7.34-7.10 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 3.83 (s, 3H) LC/MS(m/z) [M+l]+ 412.0 (估計值 C18H12F3N03S2, 411.42). C. 根據實施例XXXC，由5-[3-甲氧基-4-(2-三氟甲基-苯氧 基)-苯亞甲基]-2-硫酮基-噻唑啶-4-酮及CH3I，製備5-[3-曱氧 ίο 基-4-(2-三氟曱基-苯氧基)-苯亞曱基]-2-曱基磺醯基-噻唑-4- 酮。 NMR (400 MHz, DMSO)5 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.80-3.83 (s, 3H), 2.84 (s, 3H) is LC/MS (m/z) [M+l]+ 426.0 (估計值 C19H14F3N03S2, 425.45). D. 如實施例5C中所述，由5-[3-曱氧基-4-(2-三氟曱基-苯氧 基)-苯亞曱基]-2-曱基磺醯基-噻唑-4-酮及四氫吖唉-3 -羧酸， 2〇 並以DMF代替MeCN，製備1-{5-[3-曱氧基-4-(2-三氟曱基-苯氧基)-苯亞曱基]-4Ί同基-4,5-二氮-。塞嗤-]-基}-四鼠°丫唉-3- 叛酸。 NMR (400 MHz, CD3OD)5 7.82 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, 138 200902506 1H), 6.77 (d, 1H), 4.60-4.53 (m., 4H), 3.84 (s, 3H), 3.66- 3.64 (bs，1H) LC/MS (m/z) [M+1]+ 479j (估計值 a# 〇5s， 478.44). D) —般用法、配方及劑量 本化合物為ERR_a反向激動劑，因此用於治療、預防、 ^抑制經ERR_a調節症狀之進展，該症狀包括，但不限於僵 10 15 20 、動脈粥狀硬化、關節炎(例如風濕性關節炎、傳 I即X '幼年關節炎、乾癖性關節炎、反應性關節炎）、 性疾病(包括與骨形成相關者)、乳癌(包括以抗雌激素
It:反2、心血管疾病、軟骨相關性疾病(例如軟骨損 二退化及關於軟骨形成者)、軟骨發育異常、軟骨 損傷、慢性支氣管炎、慢性炎症性氣管疾病、 病、糖尿病、能量吻生異常、痛風、假性痛 關狄:貝、代謝性徵候群、多發性骨髓瘤、肥胖症、骨 “火、成月不全症、溶解性骨轉移、骨軟化病、骨質疏鬆 二二牙周病、風濕性多肌痛、R▲氏徵候群、 幸= 糖症、血中葡萄糖濃度上升、及胰島 素抗性及其他相關異常、疾病、或症狀。 本發明另一特徵為—4* 'Α τίε θ 患的方法，該方法包含投調:疾病之病 :二::ί、:炎症性氣管疾病、或代謝性異常、及」 相關被狀或祕症錢之方法，射财法包含投與病 139 200902506 療上有效量之含本發明化合物之醫藥組成物。 本發明化合物之前藥包括於本發明範圍内。一般而言， 此前藥為化合物之官能性衍生物，其在活體内可立即轉換成 所需化合物。因此，在本發明之治療方法中，“投與’，一詞應 5 包含以具體揭示之化合物治療各種異常，或以未被具體揭 示，但可在投與病患後於其體内轉換成特定化合物之化合物 治療各種異常。對於選擇及製備適當前藥衍生物的習知程序 已被揭示’例如 Design of Prodrugs,_ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985。 i〇 一些化合物之結晶形式可存在多形體，且其欲包含於本 發明。此外，一些化合物可與水（即水合物）或一般有機溶劑 形成溶劑化物，且此溶劑化物亦欲包含於本發明之範圍内。 製備本發明化合物之方法而產生立體異構物之混合物 中，這些異構物可經由習知技術分離，例如預備性層析。化 合物可經由立體特異性合成或解析仙，製備成消旋形式或 個別之㈣體或非鏡像異構物。化合物可經由標準技術，解 析成例如其之組成對映體或非鏡像異構物，該技術例如盘光 學活性鹼形成鹽而形成立體異構物對，之後部分結晶化並產 生游離酸。經由形成立體異構物酯類或醯胺類，之^芦=八 20 離並移除對掌輔助劑（chiral auxiliary)，化合物亦可被解析: 或者是，化合物亦可使用對掌HPLC管柱解析。必須了解: 所有立體異構物、銷旋混合物、非鏡像異構物、= 及其對映體皆包含於本發明之範圍内。 成何異構物、 140 200902506 E)用途 1.劑量 熟悉治療經ERR-α調節之異常、疾病、或症狀技術之人 可由下文之測試結果及其他資訊決定每日有效量。確切的劑 5 量及投藥頻率依據所使用之本發明化合物、特定病患之特定 治療症狀、治療症狀之嚴重性、年齡、重量及一般生理症狀 及病患所攝取之其他藥物治療，此為熟悉技術者所熟知。此 外，顯然該每曰有效量可依據受治療病患之反應及/或依據指 定本發明化合物之醫師評估而減少或增加。故，本文中所提 ίο 及之母日有效量範圍僅為實施本發明之指南。 較佳地’使用任何本文所述之化合物治療本發明所述之 ERR-α異常之方法中，劑量型式將包含一種含約〇」毫克至 約5000毫克之醫藥可接受性載劑；明確而言約〇.5毫克至約 1000宅克；且，更明確而言，約i毫克至約⑽毫克之化合 15 物，且可構成適於選擇投與模式之任何型式。然而，劑量可 根據病患所需、治療症狀之嚴重性及使用之化合物而變化。 可運用每日投與或週期後用藥之用法。 本文之醫藥組成物，每單位劑量單位，例如錠劑、膠囊、 粉劑、注射劑、栓劑、茶匙等，包含約〇 〇〇1毫克/公斤/日至 20約10毫克/公斤/日（明確而言，約0.01毫克/公斤/日至約1毫 克/公斤/日；且更明確而言，約01毫克/公斤/日至約05毫 y公斤/日）’且一計量可給予約0.001毫克/公斤/日至約30 宅克/公斤/日（明確而言約咖毫克/公斤/日至約2毫克/公斤/ 日，更明確而“勺0.1⑦克/公斤/日至約i毫克/公斤/日，且 141 200902506 再明石㈣言約j.5毫克/公斤/日至約i毫克/公斤/日）。 3較^地，廷些組成物為單位劑量型式，例如錠劑、丸劑、 =囊、、還原或吸人用之乾粉劑、顆粒、菱雜、無菌腸道外 冷液或懸浮液、定量氣溶膠或液體喷霧、滴劑、安親、自動 5 /，射裝置或;^劑，以經口、鼻内、舌下、眼内、經皮、非經 腸道、^直腸、陰道、乾粉吸入器或其他吸入或吹入方式投與。 或者疋’組成物可製備成適於每週一次或每月一次投與之型 式，例如，一種活性化合物之非溶解性鹽類，例如癸酸鹽， 適於提供一種肌肉注射用儲存製劑。 1〇 p ^製備例如㈣之固體醫藥組成物，主要之活性成分 ^西5#j混合’例如習知㈣化成分，例如稀釋劑、結合 A膠5 Μ、朋解劑、潤滑劑、抗黏著劑及助流劑助流劑。 $當之稀釋劑包括，但不限於祕(即玉米、小麥或馬铃薯殿 ^ ’其可被水解）、乳糖(乾燥、無水之顆粒或粉末）、蔗糖、 15 f、糖絲_(果糖；練加上約7至1。重量百分比轉化糖； ^加^約3重量百分比改質糊精；蔗糖加上轉化糖，約4 百分比轉化糖，約0·1至〇.2重量百分比玉米澱粉及硬脂 糖、肌醇、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素（即 微晶纖維素’獲自FMC Corp·)、磷酸氫舞、炉納 20 弼二水人私 > J 现@夂 括 口 、孔酸鈣三水合物等。適當之結合劑及膠合劑包 但不限於阿拉伯樹膠、瓜爾豆膠、紫雲英樹膠、 明摩^、巧— ΛΪΪλ ?J75 ^ >、、匍甸糖、澱粉、及纖維素物質（即，曱基纖維素、羧基 I基纖維素鈉、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 基纖維夸室、 ^ 、”、）、水溶性或分散性結合劑（即褐藻酸及其鹽類、 142 200902506 矽酸鎂鋁、羥基乙基纖維素[即TYL0setm，獲自H〇echst Celanese]、聚乙二醇、多醣酸、皂土、聚乙烯口比洛α定酮、聚 曱基丙烯酸醋及預明膠化殿粉)等。適當之崩解劑包括，但不 限於澱粉(玉米、馬鈴薯等）、澱粉二乙醇鈉、預明膠化澱粉、 5 黏土、（矽酸鎂鋁）、纖維素(例如交聯羧基曱基纖維素鈉及微 晶纖維素）、褐藻膠、預明膠化澱粉(即玉米澱粉等）、樹膠（即 洋菜、瓜爾豆、角豆、刺梧桐、果膠及紫雲英樹膠）、交聯聚 乙烯°比>1 各唆酮荨。適當之潤滑劑及抗黏著劑包括，但不限於 硬脂酸鹽（鎮、I弓及鈉）、硬脂酸、滑石堪、硬脂濕劑 ίο (stearowet)、硼酸、氯化鈉、dl_白胺酸、卡波躐 (Carb〇wax)4000、卡波蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、 月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等。適當之助流劑包括，但不 限於滑石、玉米澱粉、二氧化矽（即cab_〇_siltm二氧化矽， 獲自 Cabot'SYLOID™ 二氧化石夕，獲自 WR Grace/Davi麵、 15 及AEROSIL二氧化石夕，獲自Degussa)等。甘味劑及風味劑 可添加至咀嚼固體劑量型式，以改善口服劑量型式之口味。 此外，為了易於藥物之識別或美觀之目的，色素及塗層可添 加或施用於固體劑量型式。這些載劑與醫藥活性物調配，以 提供準確、適當的具有治療釋放輪廓之醫藥活性物劑量。 20 一般而言，這些載劑與醫藥活性物混合，形成含本發明 醫樂活性物型式或其醫藥可接受性鹽類之均質混合物的固體 預調配組成物。一般而言，預調配物經由三種—般方法之一 種形成：（a)濕性粒化、（b)乾性粒化及(c)乾混合。當提及這些 預調配組成物為均質時，其意指活性成分均勻分散於組成物 143 200902506 中因此組成物可輕易地細分成均等的有 錠劑、丸劑及膠嚢。丨# 孓式，例如 型之單位劑量，預調配組成物細分成上述類 分。含新穎組有、·.、.笔克至约500宅克本發明活性成 劑，以提供持^之"I劑或丸劑亦可調配成多層錠劑或丸 =二可包含一内層劑量及外層劑量成分，後;= t―觀分可以腸衣分離，該腸衣在胃中可抵 二朋、’吏内部成分完整通過並進人十二指腸歧遲釋放： 15 20 所種物貝可用於此腸衣或塗層，此類物質包括多種聚合物 :’例如蟲膠、乙酸纖維素(即乙酸纖維素酞酸醋、乙酸纖維 ^偏三甲酸㈣、乙酸聚乙烯基駄酸gl、錄丙基甲基 素敗酸_、㈣基甲基乙酸纖維素琥⑽酯、異丁烯酸鹽酯 與=基__共㈣、異了烯酸㈣與甲基異丁烯酸鹽醋 =聚物等:制釋放㈣亦可使聽液巾微溶性或不溶性物 質’經由薄膜塗層或濕性顆化製造(其在濕性顆化作為黏合劑） ^低熔點固體、熔融型式（其在濕性顆化可合併活性成分）。 k些物質包括天然及合成聚合魏、氫化油類、油酸及醇類 (即蜜蠟、巴西蠟棕蠟、十六醇、十六基硬脂醇等）、油酸金 屬息酯、及其他可用於顆粒、塗層、牌(entrap)或其他限制活 性成分溶解度可接纽物質，以達成延長或持_放之產物。 合併之本發明新穎組成物以經口與或注射之液體型式包 括，但不限於水溶液、適當風味之糖漿、水溶液或油懸浮液、 及食用油之風味乳劑，例如棉花子油、芝麻油、椰子油、或 花生油，及酏劑與類似之醫藥媒劑。用於水性懸浮液之適當 144 200902506 10 15 20 懸浮劑包括合成及天然樹膠，例如阿拉伯樹膠、洋菜、褐藻 膠（即伸丙基褐藻膠、褐藻膠納等）、瓜爾豆、刺梧桐、角豆、 果膠、黃蓍膠及磺原膠、纖維素物質例如羧基曱基纖維素鈉、 曱基纖維素、經基曱基纖維素、經基乙基纖維素、經基丙基 纖維素及經基丙基曱基纖維素、及其組合，合成聚合物例如 聚乙稀基°比嘻咬酮、卡波姆(carbomer，即聚羧乙烯）、及聚乙 -一醇’黏土’例如皂土、膨潤土、阿泰母岩砂(attapulgite)或 海泡石（sepiolite);及其他醫藥可接受性懸浮劑，例如印填脂、 明膠等。適當之表面活化劑包括，但不限於琥珀辛酯納、月 桂基硫酸納、聚山梨醇酯、辛基盼聚_-9、壬苯醇鍵_ι〇、聚 山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨醋8〇、
Polyoxamer 188、Polyoxamer 235及其組合。適當之去絮凝劑 或分散劑包括醫藥級卵磷脂。適當之絮凝劑包括，但不限於 間單天然電解質（即氯化納、氯化钟等）、高價不溶聚合物及 多元電解質種類、水溶性二價或三價離子（即飼鹽、明象戍碎 酸鹽、擰檬酸鹽及磷酸鹽（其可共同用於調配物，作為pH ^ 衝劑及絮凝劑）。適當的防腐劑包括，但不限於對經苯甲萨_ (即曱基、乙基、正丙基及正丁基）、山梨酸、乙汞二柳酸 四級銨鹽、苯曱基醇、苯曱酸、氯己啶葡萄糖酸鹽 (chlorhexidine gluconate)、苯基乙醇等。然而，有畔夕 ^ 液體醫藥劑量型式之液體媒劑，該用於液體醫藥劑量型式2 液體媒劑必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體媒劑(例如t 肪酸酯）及油性液體媒劑為最佳使用於懸浮劑， HLB(親水性-親油性平衡)表面活化劑、司拉氣銨膨潤土低 y 、非 145 200902506 水溶性樹脂、非水溶性薄膜形成聚合物等。相反地，極性液 體，例如水、酒精、多元醇及二醇最適於與懸浮劑使用，例 如高HLB表面活化劑、石夕酸黏土、樹膠、水溶性纖維素物質、 水溶性聚合物等。關於非經腸道投與，需要無菌懸浮液及溶 5 劑。用於非經腸道投與之液體型式包括無菌溶液、乳劑及懸 浮液。當欲靜脈内投與時，使用一般含適當防腐劑之等張製 劑。 此外，本發明化合物可以鼻内劑量型式經由局部使用適 當鼻内載具投與，或經皮膚貼布投與，其之組成為熟悉通常 10 技術者所熟知。對於以經皮輸藥系統之方式投與，治療劑量 當然為連續投與，而非間斷的劑量療法。 本發明化合物亦可以微脂體輸藥系統方式投與，例如單 層小微脂體、單層大微脂體、多層微脂體等。微脂體可由各 種磷脂質形成，例如膽固醇、硬脂胺、卵磷脂膽鹼等。 15 本發明醫藥組成物之每曰劑量可在0.1毫克至約5000毫 克之廣大範圍内變化；較佳地，劑量在人類平均為每曰約1 毫克至約100毫克範圍内。對於經口投與，組成物較佳以錠 劑方式提供，其根據受治療病患之徵狀調整的劑量可含有 0.(H、0.05、0.卜 0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、 20 1 00、150、200、250或500毫克之活性成分。有利地，本發 明化合物可以每日單一劑量投與，或整日劑量分成每日二、 三或四次之技量投與。 對於熟悉技術者亦為顯而易知的是，本發明活性化合物 或其醫藥組成物之治療上有效劑量將根據所欲效果改變。因 146 200902506 此，最理想之投與♦丨旦 將依所使用之特定二：二奋*經由热悉技術者所決定，且 症狀之進展而改變。^、投與模式、製劑之強度、及疾病 包括病患年齡、體重 A與特治療病患有關之因素， 於適當治療程度之齊彳1 =^又與％間’將導致需要調整對 當然，其可為應受:較:二量為平均情況之例示’ 皆包含於本發明範^讀圍的侧例子，且其 動= ί需要使用本發明化合物作咖 10 =二：以任何前述組成物及劑量療法投與， 或以该些組成物及技術上所建立之劑量療法的方式投與。 2.調配物 關於製備本發明醫藥組成物，作為活性成分之―或多種 式(I)化合物或其鹽類與醫藥載劑根據習知醫藥化合技術充份 15 /tc<合，5亥載劑可根據投與(例如經口或非經腸道)所欲製劑之 型式而廣泛的變化。適當之醫藥可接受性載劑為技術上所熟 知’對於一些此類醫藥可接受性載劑之描述可在_
Handbook-of_Pharmaceutical Excipients (American
Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of 20 Great Britain 發行）中發現。 本發明化合物為了投與之目的可調配成不同的醫藥形 式，調配醫藥組成物之方法已揭示於許多刊物中，例如 Pharmaceutical Dosage Forms ： Tables. Second Edition, Revised and Expanded Γ1-3 冊，Lieberman 等人編輯）；Pharmaceutical 147 200902506
Dosage Forms ： Parenteral Medications Π-2 冊，Avis 等人編 輯）；及 Pharmaceutical Dosage Forms ： Disperse Systems Π-2 冊 ’ Lieberman 等人編輯；Marcel Dekker, Inc.發行）。 5 3.合併治療 本發明化合物可用於合併一或多種醫藥活性劑，這些藥 劑包括ERR-α拮抗劑、葡糖激酶調節劑、抗糖尿病劑、其他 脂質降低劑、直接凝血抑制劑φΤΙ)，而脂質降低劑例如施德 丁（statin)藥物及纖維酸衍生物(油加幻。 10 ERR-α拮抗劑包括例如US-2006-0014812-A1揭示之所有 化合物’明確而言為具有下式者
R5 (R6 其中： η 為0或1 ; Ζ 為-〇-、-S-、>NH、4>NRa，其中Ra為烷基、環烷基、 苯基、或雜環烷基； X為芳基或雜芳基； R3為-H或-〇-烷基’該烷基未經取代或經一或多個取代基取 代’該取代基各選自由_〇H、鹵素、-CN、-Ο-烷基、及 -N(RW)RX所組成之群組，其中Rw&RX各為_H或烷基； R4 選自-H、i 素、烷基、_CN、_N〇2、&_c〇〇H 所組成 之群組；及 148 200902506 5 10 15 20 R5及R6各自為-CN ; -COOH ;或選自由_c〇〇-烷基、-(〇〇) 烧基、-(S=(〇)m)_芳基(其中m為〇、J或2、環烷基）、雜 裱烷基、-(〇=〇)苯基、雜芳基及_(c=〇)雜環烷基所組成 之基之一部分；或尺5及R6 一起與其相連接之碳形成可 選擇苯并稠合雜環烷基或環烷基部分； 其中各個此部份係未經取代或經一或多種取代基取代，該取 代基各自選自下列機所組成之群組：_〇H ; =〇 ; =s ;烷基， 可選擇經-OH、-〇-烷基、苯基、_NH2、_NH(烷基）、_N(烷基、 鹵素+、-CE3、-COOH、或-COO-烷基取代；_〇_烷基；笨基； 苯基；苯甲基；_〇_苯曱基；環烷基；_〇_環烷基；-cn; 彻2; -N(Ry)Rz ’其巾Ry及RZ各自為_H、烧基、或_(c=〇) 垸基 '或m rz-起與其相連接之氮形成—雜環炫基，其 T一碳環原子可選擇以>〇、>NH或>N_烷基置換，且其中一 碳環原子可選擇經-OH或=〇取代；-(C=0)N(R〇RZ ; 烧基，其中為-h或烷基；_(c=〇)燒基；_(s=(〇)n) 兀，’其中η為0、1或2 ; _s〇2N(Ry)RZ，其中Ry& rZ如上 =疋義；-scf3 ;自素；_cf3 ; _0CF3; _c〇〇H ;及 c〇〇 烷 暴， =此化合物之醫藥可接受性錢、醫討接受性前藥、或醫 樂活性代謝物。 抗肥胖症藥劑可根據作賴制區分成 包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIS)、血 2及正腎上腺素再吸收抑·、胰脂肪^ 腺素雙體激動劑、NPY抬抗劑、黑色皮質素受二 149 200902506 體素標乾藥劑、CB1拮抗劑(例如利莫那班）、單胺回收抑制 劑（例如諾美婷）、及脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮）。 血 >月素激動劑’例如當使用右分氣拉明（dexfenfluramine) 及芬氟拉明（fenfluramine)於規定劑量合併芬他命 5 (phentermine)使用時’被報導引起心血管異常，選擇性血清 素再吸收抑制劑(SSRIs)—般用於治療抑鬱。這些藥劑包括氟 西汀（fluoxetine ; Prozac)、帕羅西汀（paroxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)及舍曲林(sertraline)。 代表性的血清素調節劑列示於下： ίο (A)選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs) 1. 西酞普蘭（Citalopram ; 1-(3-(二曱基胺基）丙基)-1-(4-氟苯 基)-1,3-二氫-5-異苯并σ夫σ南曱腈，亦已知為漠化氫西駄普 ffi(USAN)、nitalopram、nitalapram、ZD211、LU10171、 Lu 10-171、LU 10171-B、CIPRAMIL、SEROPRAM、 15 CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、SEPRAM、PRISDAL、 或 CELEXA); 2. 氟西汀(Fluoxetine ;苯基丙胺，N-曱基-γ-[4-(三氟曱基) 苯氧基}-、（±)氯化氫，亦已知為LY 110140、 RENEURON、SARAFEM、或 PROZAC); 20 3. 氟伏沙明（Fluvoxamine ; 5-曱氧基-1-(4-(三氟曱基）苯 基)-1-戊酮(E)-0-(2-胺基乙基）肟，亦已知為順丁烯二酸 鹽氟伏沙明（USAN)、DU 23000、MK264、SME 3110、 FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、DUMYROX、 DUMIROX、FLAVOXYL、FAVERIN、或 DEPROMEL); 150 200902506 4. 茚洛秦(Indeloxazine ; (+,-)-2-((茚-7-基氧基）曱基)嗎琳， 亦已知為 ideloxazine、YM 08054、CI 874、ELEN、或 NOIN)； 5. 鹽酸帕羅西汀(Paroxetine; (3S，4R)-3-((1，3-苯并二噚唑-5- 5 基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)哌啶氯化氫、或哌啶，3-((1,3- 苯并二崎唑-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)-，（3S-反)-，亦 已知為 FR 7051、FG-7051、BRL 29060、BRL 29060A、 NNC 207051、SI 211103、CASBOL、SEROXAT、 AROPAX、PAXIL、TAGONIS、FROSINOR、DEROXAT、 ίο SEREUPIN、MOTIVAN、或 PAXIL CR); 6. 舍曲林（Sertraline ; 1-萘胺、4-(3,4-二氯苯基）-l，2,3,4-四 氳-N-曱基-、（1S-順式）-或1-萘胺，4-(3,4-二氯苯 基）-1,2,3,4-四氫-N-曱基-，（1S-順式），亦已知為CP 51974、CP 51974 (H、AREMIS、BESITRAN、GLADEM、 15 LUSTRAL、SERAD、SERLAIN、SERLIFT、TATIG、或 ZOLOFT)； 7. °塞萘普、;丁(1^1^卩如6;7-((3-氣-6，11-二氫-6-曱基二苯并 (c,f)(l,2)硫氮雜卓-11-基)胺基)庚酸S,S-二氧化物，亦已 知為 S 1574、或 STABLON); 20 8. 色普巴井（Centpropazine ; l-(p-丙酸基苯氧 基)-3-(Nsup(4)-苯基旅α井基)_丙-2-醇）；
9. 帕羅西汀(Paroxetine，GEOMATRIX藥物輸送系統)(哌 啶，3-((1,3-苯并二噚唑-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)-， (3S-反式）-，亦已知為 paroxetine、GEOMATRIX、PAXIL 151 200902506 CR)； 10. 西酞普蘭（Escitalopram ; (lS)-l-(3-(二曱基胺基）丙 基氟苯基)-1,3-二氫-5-異苯并吱喃曱腈，或5-異苯 并呋喃甲腈，1-(3-(二曱基胺基）丙基)_1_(4_氟苯基)-1,3- 5 二虱_ ’（S)-，亦已知為 escitalopram、xalate(USAN)、 citalopram、（S)(+)-西酞普蘭、LU 26042、LU 26054、 Lu26-054、或 CIPRALEX); 11. 利托西、;丁(Litoxetine ; 4-[(2-萘基）曱氧基]旅唆，亦已知為 SL 810385)； 10 12. (S)-氟西汀（(S)-Fluoxetine ; (S)-N-曱基-γ-(4-(三氟曱基） 苯氧基)苯基丙胺）； 13.西文氯胺(Cericlamine; (+,-)-3,4-二氯-β-(二曱基胺基)-β-曱基笨基丙醇，亦已知為JO1017(+,-)、JO1239(-)、或 JO 1240(+))； 15 14.達泊西;丁(Dapoxetine ; (+)-(S)-N，N-二曱基-α-(2-(1-萘基- 氧基）乙基）苯曱基胺HC1，亦已知為LY-210448或 LY-243917)； 15. 6-硝基0t^_(6-Nitroquipazine)衍生物； 16. 經取代 6-啥旅口井類系列（Pharmaproj ects No. 3 3 9 1); 20 17. AAL 13(2-(4-(3-氯丙基)-1-哌畊基）喹啉）； 18. 抑#治療(Vita Invest, Spain); 19. DUP 631(C13H23N02S)； 20. FI 4503(Ferrer, Spain)； 21. σ引α朵基環己基胺類系列（Pharmaprojects No.6443, 152 200902506
American Home Products)； 22. LY280253(N-曱基-N-[3-[4-(曱基硫基）苯氧基)-3-苯基丙 基]胺）； 23. LY 285974(Lilly)； 5 24.奥米西汀(Omiloxetine ;乙酮，2-((3R，4S)-3-((l,3-苯并二 噚嗤-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶基)-1-(4-氟苯 基）-，rel-，亦已知為 FI-4500、FI-4501、FI-4503);及 25. WF 31(8-曱基-2β-丙醯基-3β-(4-(1-曱基乙基)-苯基)-8-吖 雙環 1；3.2.1]); 10 (B)血清素激動劑及部分激動劑 1. 右芬氟拉明；及 2. 芬氟拉明； 15 (C)具有jk清素激動劑活性之血清素再吸收抑制劑 1. EMD-68843(2-苯并呋喃曱醯胺，5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚 -3-基）丁基)-1-哌畊基)-，亦已知為SB-659746-A); 2. 0PC-14523(2(1H)-喹啉酮，1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌畊基) 丙基)-3,4-二氮-5-曱氧基）， 20 3.維拉佐酮（Vilazodone ; 5-{4-[4-(5-氰基-3-σ引 π朵基）-丁 基]-1-哌畊基}-苯并呋喃-2-曱醯胺，亦已知為EMD 68843 或 SB 659746Α); 4. 濃縮噻唑類系列（3-(苯并（b)噻吩-3-基）-5,6-二氫咪唑 (2，1-1))°塞°坐單漠化氫二水合物，Pharmaprojects No.5274, 153 200902506
Abbott);及 5· VN-2222(VN-8522，Vita Invest, Spain)。 血清素調節劑較佳之實例包括選擇性血清素再吸收抑制 劑’例如西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、茚洛秦、帕羅西、;丁氣 5 化氫、舍曲林、噻萘普汀、色普巴井、帕羅西汀、西醜普蘭 及利托西汀。 下列亦為用於本發明合併治療之抗肥胖症藥劑： (A);殿粉素及殿粉素類似物 ίο 1.普蘭林肽(Pramlintide;l-離胺醯基-1-半胱胺醯基天門冬 酉月女&&基-1-棘私酿基-1-丙胺酿基-1 -鍊胺酿基_丨_半耽胺酉篮 基小丙胺趨基-1-蘇胺醯基-1-麵醯胺酿基-1_精胺酿基_1_白 胺醯基小丙胺醯基-1-天門冬醯胺醯基小苯基丙胺驢基I 白月女基-1-異綠胺酿基-1-組胺驢基-1-絲胺酿基絲胺酿 15 基小天門冬醯胺醯基-1-天門冬醯胺醯基-1·苯丙胺醯基甘 胺醯基-1-胺醯基-1-異白胺驢基-1-白胺醯基小胺酿基小胺 酷基-1-蘇胺醯基-1-天門冬酿胺酸基-1-異纟頡胺醯基甘胺醯 基-1-絲胺醯基小天門冬醯胺醯基-1-蘇胺醯基酪胺醯胺 環狀(2-7)-二硫化物，亦已知為乙酸普蘭林肽、AC 137、 20 AC0 137、AC 0137、SYMLIN、Tripro-amylin、或 N0RMYLIN)； 2. 殿粉素激動劑； 3. ACO 253(AC 253、GG 747、GR 1150747A、或 ANTAM); 154 200902506 (B) 睫狀神經營養因子（Ciliary neurotrophic factors ; CNTF) 1. AXOKINE ； 2. PEG-AXOKINE ; 3. 睫狀神經營養因子之胜肽擬態（CNTF擬態，亦已知為 5 MYELOS)； 4. 睫狀神經營養因子(CNTF，Fidia, Italy); (C) 類昇糖素肽胜-1 (Glucagon-like peptide-1) 1. AC-2993(亦已知為 exendin-4、AC-2993 LAR、Medisord i〇 Exendin、AC-2993、Medisorb、或 extendin-4、Amylin); 2. Exendin(醋酸艾塞那肽） 4(His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln -Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser- Si 15 胺，亦已知為 AC 2993、AC 2993 LAR、Medisord
Exendin、或 AC-2993、Medisorb); 3. GLP-1(類昇糖素肽胜-17-36醯胺）； 4. 類昇糖素肽胜-1 口服經黏膜調配物； 5. Exendin 20 3(His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln -Met-Glu-Glu-Glu-Ala-V-al-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu -Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-醯胺）； 155 200902506 (D) 瘦體素(Leptin)及瘦體素擬態物 1. 痩體素（第二代）； 2. 痩體素激動劑； 3. 痩體素表現調節劑； 4. 痩體素標諸路徑調節劑； 5. 痩體素調節劑； 6. 瘦體素(IC Innovations，UK); 7. 瘦體素受體’早株抗體， 8. 重組天然痩體素； 9. LY-355101 ； 10. 瘦體素、澱粉素 (E) 黑色皮質素受體激動劑(MC4) 1. HP-228(甘胺醯胺，N-乙醯基-L-正白胺醯基-L-麩醯胺醯 基-L-組胺醯基-D-苯基丙胺醯基-L-精胺醯基-D-色胺醯 胺)， 2. 黑色皮質素-4受體激動劑(Palatin, USA); 3. 黑色皮質素4激動劑(Pharmacopeia, Roche); 4. MC-4 激動劑（Millennium, Chiron) 5. 黑色皮質素-4 激動劑（Melacure Therapeutics, Sweden); 6. 黑色皮質素受體調節劑（Pharmaprojects No.5224， Neurocrine Biosciences 5 US)； 7. Pharmaprojects No.5967 5 Trega/Novartis ； 156 200902506 (F)NPY拮抗劑 1. AXC 0216 ； 2. AXC 1829 ； 3_ SA-0204(神經胜肽γ拮抗劑，細胞凋亡刺激劑，脂質代 5 謝調節劑）； 4. α-三肌醇(D-myo-肌醇，丨又卜参(二氫磷酸鹽），亦已知為 PP-56)； 5. H 40922(H 409/22)； 6. BMS-192548(1，11(4H，5H)-稠四苯二酮，2-乙醯基_4a，i2a- 1〇 二氫-3,4&，10，12，12&_五羥基-8-甲氧基-，丁八1^1612異構 物）； 7. Alanex(l，4-雙{(4-胺基-6-甲氧基苯基胺基a，：二氫 -1，3,5-参氮雜苯-2-基)-4-苯氧基曱基丨苯，神經胜肽γ衍 生物）； 15 8. PD_160170(6_(2_異丙基-苯續醯基）-5-石肖基-啥喏。林-8-基 胺）； 9. 2,4-二胺基吡啶衍生物（6-(5-乙基-1，3,4-噻二唑-2-基硫曱 基)-4-嗎°林并-2-(3-(2-丙烯氧基幾基胺基）苯曱基胺基)π比 ^ » Pharmaprojects No.5618, Banyu/Merck)； 20 10.阿普米定(Arpromidine)類似物； 11. 神經胜肽 Y 拮抗劑（Pharmaprojects No.4990, Pfizer); 12. 4曱基經取代苯并咪唑(NPY-1拮抗劑，NPY-2拮抗劑）； 13. LY-366337(神經胜肽Y1拮抗劑）； 14. S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、S-19528、S-34354(所 157 200902506 有神經胜肽Y1/5拮抗劑）； 15. 神經胜肽Y拮抗劑（亞型1及5)及神經節肽(Galanin)受體 拮抗劑（Pharmaprojects No.4897，Bristol-Myers Squibb); 16. 苯曱基胺衍生物（1-芳基哌畊基-1-烷氧基苯基_4_烷基環 5 烷）； 17. M04870(神經胜肽Y1拮抗劑，食慾抑制劑）； 18. LY-357897(神經胜肽Y1拮抗劑）； 19. 神經胜肽 Y1 结抗劑（Pfizer/Neurogen); 20. SR-120107A(神經胜肽Y1拮抗劑）； ίο 21. BIBO-3304((R)-N-((4-(胺基羰基胺基曱基）_苯基）曱 基)-N2-(二苯基乙醯基)-精胺醯胺三氟乙酸鹽）； 22. BIBP 3226((R)-N-(4-((胺基亞胺基曱基）胺基)-1-((((4-羥 基苯基）曱基)胺基)羰基）丁基)-α-苯基苯乙醯胺，或苯乙 醯胺，N-((lR)-4-((胺基亞胺基曱基)胺基)-1-((((4-羥基苯 15 基）曱基)胺基)羰基)丁基)-α-苯基-); 23. SR 120819Α(苯丙醯胺 ’ N-(l-((4-((((4-((二甲基胺基）甲基) 環己基）曱基）胺基）亞胺基甲基）苯基）曱基)-2-酮基-2-(1-0比洛σ定基）乙基）-α-((2-奈石黃酿基）胺基）-， (aR-(N(R*(順)），aR*))-); 20 24. NGD-95-l(CP-422935 > NGD 951)； 25. 具有苯氮呼核之化合物(神經胜肽Y1拮抗劑）； 26. 神經胜肽 Y1 拮抗劑（Yamanouchi Pharmaceutical); 27. G1-264879A(神經胜肽Y1拮抗劑）； 28. GW-1229(Ile-Glu-Pro-Dpr-Tyr-Arg-Leu-Arg-Tyr-CONH2 158 200902506 之[2’，4],[2,4’]同質二聚物，其中Dpr為二胺基丙酸，亦 已知為 1229U91、MN-24、GR-231118); 29· BIIE-0246(環戊烷乙醯胺，N-[(l S)-4-[(胺基亞胺基曱基) 胺基]-l-[[[2-(3,5-二闕基-1,2-二本基-1，2,4-三嗤咬-4-基) 5 乙基]胺基]羰基]丁基]-l-[2-[4-(6，ll-二氫-6-酮基-5H-二 苯并[b,e]氮呼-11-基)-1-哌畊基]-2-酮基乙基]-); 30. 神經胜肽Y2拮抗劑(Neurogen，USA); 31. 醯胺衍生物(神經胜肽Y5拮抗劑）； 32. 神經胜肽Y激動劑及括抗劑-亞型1及5(Schering-Pl〇ugh) ίο 33. N-(磺醯胺基)烷基-[3a，4,5,9b-四氫-1H-苯并[e]吲哚-2-基] 胺（RWJPRI); 34. 神經胜肽Y5拮抗劑(Novartis); 35. 神經胜肽 Y5 拮抗劑(Pfizer/Neurogen); 36. °比u各并[3,2-(1]σ密唆基神經胜肽Y5拮抗劑類； 15 37. CGP-71683(Pharmaprojects No. 5651 j CGP-71683A)； 3 8.神經胜肽Y5激動劑/拮抗劑（Pharmaprojects No.5664, Bayer)； (G)組織胺H3受體拮抗劑 20 1. GT-2331(3-((lR，2R)-2-(5,5-二甲基-1-己炔基）環丙 基)-1Η-咪唑，亦已知為PERCEPTIN); 2. 西普辛發(Ciproxifan ;環丙基-(4-(3-1Η-咪唑-4-基）丙氧基) 苯基）曱酮，亦已知為BP 2359或化合物359);
3. 化合物 421(咪唑基丙醇衍生物，INSERM 159 200902506 (France)/Bioprojet)； 4. FUB 181(3_(4_氯苯基）丙基咪《坐_4_基）丙基鍵）； 5. GR 175737(3-((4-氣苯基）曱基)_5_(2_(1H_咪唑 _4_基）乙 基)-1，2-嘮二唑）； 5 6. GT 2227(4-(6-環己基-3(Z)-己浠基户米。坐順丁烯二酸鹽）； 7. GT 2394((1 R，2R)-(反-2-咪唑-4-基環丙基)-(環己基曱氧 基）曱醯胺）； 8. GT-2016(哌啶，1-(5-環己基-1-酮基戊基)_4-(lH-咪唑-4-基)-); 10 9.印普辛發(Imoproxifan ; 1-(4-(3-(1Η-咪唑-4-基）丙氧基） 苯基）乙-1-酮肟）； 10·印憑他明（lmpentamine ; Berlin Free University); 11.用於注意力缺乏過動異常(ADHD)之Abbott Laboratories H3拮抗劑； 15 12.用於飲食異常之Gliatech(USA)H3拮抗劑； 13. 新穎胺基曱酸酯系列，如具有N-烷基鏈之3-(1Η-咪唑-4-基）丙醇衍生物； 14. 連接至4-(1Η-咪唑-4-基曱基）苯之天然連接劑的類似物 系列； 2〇 15.脲，Ν-4-(1Η-咪唑-4-基曱基）苯基曱基-N’-(3,5-二氯苯 基)-，單氯化氫； 16. Sch-50971(1H-咪唑，4-[(3R，4R)-4-曱基-3-吡咯啶基]-); 17. 硫丙 σ米胺（Thioperamide; N-環己基-4-(111-13米 α坐-4-基)-1-哌啶曱硫醯胺，亦已知為MR 12842); 160 200902506 18. UCL-1283(University College London)； 19. UCL-1390(4-(3-(lH-咪唑-4_基）丙氧基）苯曱腈）； 20. UCL-1409((苯氧基烷基)咪唑）； 21. UCL-1 972(University College London); 5 22.佛羅格胺（Verongamine ;苯丙酸胺，3-漠-α-(經基亞胺 基)-Ν_[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]-4-曱氧基-，（Ε)-); 23. VUF-9153(曱硫脲酸(Carbamimidothioic acid), [(4-氯苯基） 曱基]-，3-(1Η-_°^-4-基）丙醋，亦已知為 Clobenpropit); ίο (Η)胰脂肪酶抑制劑 1. 羅氏鮮(L-白胺酸，Ν-曱醯基-，1-((3-己基-4-酮基-2-氧環 丁烷基）甲基）十二酯，（2S-(2a(R*),3p))-，或N-甲醯基-L-白胺酸(2S-(2a(R*),3p))-l-((3-己基-4-酮基-2-氧環丁烷基) 曱基）十二酉旨，亦已知為Orlipastat、RO 180647、 15 Tetrahydrolipstatin(THL)、XENICAL、或 ZENICAL); 2. ATL 962(亦已知為 AZM 119 或 Alizyme); 3. GelTex(抗肥胖症療法）； 4. AZM-13 l(Yakurigaku Chuo Kenkyusho/Institute of Food Research)； 20 5. RED 103004(XiMed Group(United Kingdom)/BioClin)； (I)a黑色素細胞刺激荷爾蒙類似物 1. 美拉諾坦II(MelanotanII ;乙醯基-正白胺醯基-天門冬胺 醯基-組胺醯基-D-苯基丙胺醯基-精胺醯基-色胺醯胺-離 161 200902506 胺醯胺C-4.2-N-6.7-内醯胺，亦已知為ΜΤΙΙ); 2. MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、MBU-28 及 MBU-29(全部揭示於 WO 009827113); 3. MSH融合毒素（亦已知為DAB389MSH、抗黑色素瘤、嵌 5 合體） 4. SHU-9119(L-離胺醯胺，N-乙醯基-L-正白胺醯基天 門冬胺醯基-L-組胺醯基-3-(2-萘基)-D-丙胺醯基-L-精胺 蕴基-L-色胺酿胺-’（2.fwdarw.7)-内醯胺，亦已知為ΜΒχ 36) ίο 5. SHU-9005(cx-MSH之經取代衍生物） 6. ZYC-200(a-MSH，Schepens/ZYCOS 以 BIOTOPE 表現卡 式系統） (J)混合血清素再吸收抑制劑與血清素或a腎上腺素拮抗劑活 15 性 1. 奈法0坐酮（Nefazodone ; 2-(3-(4-(3-氯苯基）-1-派畊基）丙 基)-5-乙基-2,4-二氫-4-(2-苯氧基乙基)-311-1,2,4-三唑-3-酮，亦已知為 MJ 13754、MS 13754、BMY 13754、BMY 13754卜 SERZONE、DUTONIN、RESERIL、NEFADAR、 20 NIFEREL、MENFAZONA、RULIVAN、DEPREFAX 或 SERZONIL)； 2. YM 992((5)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4·基)氧基）曱基)嗎 啉氯化氫，或(S)-2-(((7-氟-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基）曱 基)嗎啉氣化氫，亦已知為YM 35992); 162 200902506 3. A 8〇426((R)-N-曱基-N-((l,2,3,4-四氫_5_ 曱氧基小萘基) 曱基)-6-苯并呋喃乙胺）； 4. 5-HTIA 拮抗劑(Vita-Invest, Spain); 5. 奈法唑酮代謝物（Sepracor, USA); 5 6. 血清素再吸收抑制劑/血清素1A拮抗劑(Wyeth-Ayerst) (K) 通過腎上腺素機制作用之食慾抑制劑 1 ·苄非他明(benzphetamine); 2. 芬美曲秦(phenmetrazine); 10 3.芬他命(phentermine); 4. 二乙基丙酸酯； 5. 馬 °引D朵(mazindol); 6. 諾美好； 7. 苯基丙醇胺； 15 8. 麻黃素 (L) 混合血清素及多巴安再吸收抑制劑 1. BL-1834(1-丙胺，3-二苯并（b，e)氧雜庚烷-11(6H)-亞基 -Ν,Ν-二曱基）； 20 2. NS-2389 或 NS-2347(GW-650250A，GW 650250); 3. (R)-諾美婷； 4. NS-2359(NeuroSearch, Denmark)； 5. RTI-112 或 RTI-113 或 RTI-177(8-吖雙環(3.2.1)辛烷-2-羧 酸，3-(4-氯-3-甲基苯基）-8-曱基-，曱酯，氯化氫， 163 200902506 (1R，2S，3S，5S)); 6. BSF-74681 (Abbott); 7. 貫葉金絲桃素（Hyperforin)三甲氧基苯曱酸鹽 (IDN-5491)； (Μ)混合血清素再吸收抑制劑與多巴胺拮抗劑 1. SLV-310(Solvay 5 Belgium)； 2. EMD 86〇〇6(3-(2-(3_(4_氟苯基)苯甲基胺基）乙氧基）苯曱 腈）； 3. SLV 301(Solvay); (N)正腎上腺素及血清素再吸收抑制劑(NSRI) 1·米那普崙(Milnacipran;環丙烷曱醯胺，2-(胺基甲基)-Ν,Ν-二乙基-1-苯基-，順-(+/-)- ’或(±)_順_2_(胺基曱基)二 乙基-1-苯基環丙烷曱醯胺氣化氫，亦已知為F-2207、 F-264卜 ΤΝ-912、DALCIPRAN、IXEL、MIDACIPRAN、 MIDALCIPRAN、MILNACIPRAN SR、TOLEDOMIN); 2. 特拉嗎竇（Tramadol) ’ Purdue(環己醇，2-((二曱基胺基) 甲基）-1-(3-曱氧基苯基）-，順_(+/_)，亦已知為 TRAMADOL、Tramadol、CR、或 Toray); 3. 米那普崙（藥物輸送系統，持續釋放）； 4·度洛西汀(Duloxetine ; (S)-N-曱基-γ-(1-萘氧基)-2-嗟吩丙 月女’或(+)-(S)-N-曱基-γ-(1-萘氧基)-2-°塞吩-丙基胺氯化 氫’亦已知為LY 248686、度洛西汀草酸鹽、LY-223332、 164 200902506 LY 223743、LY-223994、LY-227750、LY-227942、LY -228993、LY-248686、LY-264452、LY-264453、LY-267826” 5. 納曲酮(Naltrexone)+特拉嗎竇（嗎啡喃-6-酮，17_(環丙基 曱基)-4,5-環氧基-3,14-二經基-，（5α)-，混合環己醇， 5 2-((二曱基胺基）曱基)-1-(3-曱氧基苯基)-，順_(+/_)_，亦 已知為PTI-601、特拉嗎竇+納曲酮、painT) 6. (S)諾美婷((S)-l-(4-氯苯基)-N，N-二曱基-α-(2-甲基丙基） 環丁烷甲胺）； 7·特拉嗎竇’ Labopharm(環己醇，2-((二曱基胺基）曱 ίο 基)-1-(3-曱氧基苯基)-，順-(+/-)-，亦已知為特拉嗎竇，
Contramid)； 8. F 98214TA(FAES，Spain); 9. S 33005((-)-1-(1-一甲基胺基曱基-5-曱氧基苯并環丁_ι_ 基)環戊醇）； 15 10.他可林(Tacrine)類似物，SIDR ; (0)血清素、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 1. 諾美婷(環丁烷曱胺，1-(4-氯苯基)-N,N-二曱基-α·(2-曱基 丙基)-’或1-(4-氣苯基)-Ν,Ν-二甲基-α-(2-曱基丙基)環丁 20 烧曱胺氣化虱單水合物’亦已知為西布曲明 (8出\1打3111丨1^)氯化氫單水合物、6丁8-54354、6丁8-54505、 BTS-54524、KES-524、MERIDIA、REDUCTIL、 RADUCTIL、REDUCTASE、PLENTY、ECTIVA); 2. 文拉法辛(Venlafaxine ;環己醇，曱基胺基)]_(4_ 165 200902506 甲氧基苯基）乙基]，亦已知為WY 45030、WY 45651、 WY 45655、DOBUPAL、EFECTIN、EFEXOR、EFFEXOR、 ELAFAX、VANDRAL、TREVILOR);
3. 文拉法辛XR(環己醇，1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-甲氧基苯 5 基）乙基)-，氣化氫，亦已知為EFFEXORXR、IEFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、 VANDRAL RETARD、EFFEXOR-EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XR); 4. 文拉法辛（藥物輸送系統，OROS 口服控制釋放，亦已知 10 為文拉法辛、OROS、，或EFEXORXR) 5· (+)-去曱基諾美婷（亦已知為DDMS、二去曱基諾美婷 -Sepracor)； 6. BTS-74398(l-[l-(3,4-二氯苯基)環丁基]_2_(3-二甲基胺基 丙基硫基）乙酮，Abbott Pharmaprojects No. 6247); 15 7· 去甲基文拉法辛（Sepracor); (P)經由多巴胺機制作用之食慾抑制劑 1·阿撲嗎α非(Apomorphine); 20 (Q)選擇性正腎上腺素(noradrenaline)再吸收抑制劑 L 瑞波西汀(Reboxetine ; (2S)-rel-2-((R)-(2-乙氧基苯氧基） 苯基曱基）嗎啉，或嗎啉，2-[(2-乙氧基苯氧基）苯基曱 基]（R，S)- ’曱烧石黃酸鹽，亦已知為瑞波西汀曱續酸鹽 (USAN)、FCE 20124、FCE 21684、pNu 15595〇E、 166 200902506 EDRONAX、PROLIFT、VESTRA、IRENON、 NOREBOX)； 2. 托莫西汀(Tomoxetine ; (y.R)-N-曱基个(2-曱基笨氧基）笨 丙胺，或(-)-Ν-甲基-3-苯基-3-(ο-曱苯氧基)-丙基胺氯化 5 氳，亦已知為 LY 139603、LY 135252、LY 139602); 3. 輕基去曱替林（hydroxynortriptyline ; (E)-10-ll -二氫 -5-(3-(甲基胺基）丙亞基)-5H-二苯并-(a，d)環庚-10-醇）； 4. LY 368975((R)-N-曱基-3-[2-(曱基磺醯基)苯氧基]-3-苯基 -丙胺氯化氫）； 10 (R) 混合正腎上腺素與多巴胺再吸收抑制劑 1_ 安非他酮(Bupropion ; 1-(3-氯苯基)-2-((1,1-二曱基乙基) 胺基）-1-丙酮，亦已知為鹽酸安非他酮（USAN)、 bupropin、amfebutamone、BW 323U ' WELLBUTRIN、 15 QUOMEM、或 ZYBAN); 2· GW 320659((2S-(2a，3a，5a))-2-(3,5-二氟苯基)-3,5-二曱基 -2-嗎。林醇氯化氫，亦已知為1555、1555U88、BW 1555U88)； 3. 經基安非他酮（亦已知為安非他酮，R-，或R_安非他酮）； 2〇 4. ㈠二去曱基諾美婷（亦已知為（S)-二去甲基諾美婷、去甲 基諾美婷、（-)-DDMS或MERIDIA(泌尿道)）； (S) 混合正腎上腺素再吸收抑制劑及其他神經傳導括抗劑 1.佐替平（Zotepine ; 2-((8-氯二苯并(b，f)硫雜卓_1〇_基）氧 167 200902506 基)-N，N-二甲基乙胺，亦已知為l〇d〇PIN、NIPOLEPT、 ZOLEPTIL、ΖΟΡΙΤΕ、SETOUS、MAJORPIN); 2. MCI 225(4-(2-氟苯基)_2_ 甲基 (派畊-1-基)-3a,7a-二氫 噻吩(2,3-d)嘧啶，或4_(2_氟苯基)_6_曱基_2_哌畊并噻吩 5 [2,3-d]嘧啶氯化氫水合物）； 3. A 75200((1^,1^)-(+,+% 苯基小((6,7,8,9_ 四氫萘吩 (l，2-d)-l，3-二口号唾-6-基）曱基)π比咯咬）； (Τ)混合血清素再吸收抑制劑與σ受體拮抗劑 ίο 1. E-5296(Esteve, Spain)； 2. E-6276(Esteve, Spain)； 3. E-5842(吡啶，4-(4-氟苯基）-i，2,3,6-四氫-1-(4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）丁基)-，2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸酯（1 : 1)); 4. E 5826(E-5842 之擰檬酸鹽）； 15 (U)其他具有血清素或正腎上腺素吸收抑制劑活性之神經傳 導調節劑 1. °比吲哚(？1]：1^1(1〇16;111-°比畊并（3,2,1-』1〇吟°坐’2,3,3&，4,5,6-六氫-8-曱基-’亦已知為 CAS-125、Pyrazidol、pirazidol、 2〇 LIFRIL ' IMPLEMENTOR)； 2. NS-2330(NeuroSearch，Denmark); 3. VAN-H36(Vita-Invest, Spain)； 4. UR1827(2-(1-苯曱基哌定-4-基)-l-[4-(5-曱基嘧啶-4-基胺 基）苯基]-1-乙酮）； 200902506 (V) C-75(脂肪酸合成酶抑制劑） (w)s i526i(l_4_(2-(2_(9_第基）乙醯胺）乙基）苯曱酸2_(2_曱 氧基-2-(3-(二氟甲基)苯基）乙基胺基）乙酯） (X) S100B(神經親合因子） 5 00解偶聯蛋白質官能之刺激劑 (z)膽囊收縮素激動劑 (AA)雄性激素 1. 去氫皮質酮； ίο 2.去氫皮質酮衍生物(例如還原睪固酮）； (BB)睪固酮 (cc)合成類固醇(例如氧曱氫龍(〇xandr〇1〇ne)) (DD)類固醇荷爾蒙類 (EE)殿粉酵素抑制劑 15 (FF)腸抑制素(Enterostatin)激動劑/擬態藥物 (GG)食慾激素/下視丘分泌素拮抗劑 (HH)尾加壓素(Urocortin)括抗劑 (II)娃皮素(Bombesin)激動劑 (JJ)蛋白質激酶A之調節劑 20 (KK)促腎上腺皮質激素釋放因子擬態藥物 (LL)古柯鹼-及安非他命_調節轉錄擬態藥物 (ΜΜ)降血鈣素-基因相關性胜肽擬態藥物 ’ (ΝΝ)尼扎替丁 (Nizatidine ; Axid) 用於本發明合併治療之其他藥劑包括葡糖激酶調節劑， 169 200902506 包括：
Q
Banyu/Merck葡糖激酶活化劑
ίο 抗糖尿病藥劑包括RXR調節劑，例如： (1)搭薩羅丁 (bexarotene ; 4-(1-(3,5,5,8,8-五曱基-5,6,7,8-四氫 170 200902506 -2-萘基）乙烯基）苯甲酸，已知如TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已知為 LGD 1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455); (2) 9-順-視黃酸； 5 (3) AGN-4326(亦已知為 ALRT-4204、AGN-4204、 ALRT-326、ALRT-324、或 LGD 1324); (4) LGD 1324(ALRT 324)； (5) LG 100754 ； (6) LY-510929 ； 〇 (7) LGD 1268(6-(1，1,4,4,6-五曱基-1，2,3,4-四氫-萘-7-基環丙 -1-基)於驗酸’已知如ALRT 268或LG 100268);及 (8) LG 100264。 抗糖尿病藥劑亦包括嘆峻唆二酮及非售嗤咬二酮胰島素 增敏劑，其經由增強胰島素在標的器官及組織上的效果來減 5 少周圍胰島素抗性。 下列藥劑已知為結合並活化核受體過氧化體增生劑活化 受體-γ(ΡΡΑΙΙγ) ’其增加特定胰島素反應基因之轉錄。PpAR_Y 激動劑之實例為四氫噻唑二酮，例如： ⑴羅格列酮（rosiglitazone ; 2,4-噻唑啶二酮，5-((4-(2-(曱基 0 -2-吼。定基胺基）乙氧基）苯基）曱基)_，（z)_2_ 丁烯二酸鹽
(1 : 1)或5_((4·(2-(曱基_2_吡啶基胺基）乙氧基）苯基）曱 基)-2,4-噻唑啶二酮，已知如AVANDIA;亦已知為BRL 49653、BRL49653C、BRL 49653c、SB 210232、或順丁 烯二酸羅格列酮）； 171 200902506 (2) n比格列酮(pioglitazone ; 2,4-嗟。坐咬二酮，5-((4-(2-(5-乙基 -2-«比啶基）乙氧基）苯基）曱基）-，單氯化氫，（+-)-或 5-((4-(2-(5-乙基-2-吼啶基）乙氧基）苯基）甲基)-2,4-噻唑 啶二酮，已知如ACT0S、ZACTOS、或GLUSTIN ;亦已 5 知為 AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、鹽酸吡 格列酮(USAN)); (3) 曲格列酮（troglitazone; 5-((4-((3,4-二氫-6-經基-2,5,7,8-四甲基-2H-l-苯弁旅π南-2-基）甲氧基）苯基）曱基)-2,4-D塞σ坐 啶二酮，已知如 NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN、或
ίο PRELAY ;亦已知為 CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)； (4) 依格列酮（isaglitazone; (-1-)-5-[[6-[(2-氟苯基）曱氧基]_2-萘基]甲基]-2,4-噻唑啶二酮或5-((6-((2-氟苯基）甲氧 基)-2-萘基）甲基-2,4-噻唑啶二酮或5-(6-(2-氟苯曱氧基) 15 萘_2_基甲基)噻唑啶-2,4·二酮，亦已知為MCC-555或新 格列酮（neoglitazone));及 (5) 5-BTZD。 此外，作為胰島素增敏劑之非四氫。塞嗤二酮包括，值不 限於： 2〇 ⑴ JT-5〇l(JTT5(H、PNU-1827、PNU-716-MET-0096、或 182716 :異噻唑啶-3,5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-曱基)-1，3、 呤吐基）乙基苯基-4)甲基; (2) KRP-297(5_(2,4·二酉同基嗟嗤咬_5_基曱基）_2_曱氧及 ->1-(4-(三氟甲基)苯曱基)苯甲醯胺或5_((2,4_二酮基嘴 172 200902506 唑啶）曱基)-2-曱氧基-N-((4-(三氟曱基）笨基）甲基）笨曱醯 胺）；及 m (3)法格列酮（Farglitazar ; L-絡胺酸，N-(2-苯甲酸美苯 基)-0-(2-(5-曱基-2-苯基-4-呤嗤基）乙基)_或笨甲酉蓝 5 基本基）_〇_(2-(5-曱基-2-苯基-4-σ夸唾基）乙基）丄σϊ? 口坐 基，或 GW2570 或 GI-262570)。 其他抗糖尿病樂劑亦已顯不具有PPAR調節劑活性，例 如PPAR7、SPPARy、及/或ΡΡΑΚ_δ/γ激動劑活性。實例列示 於下： ίο (1) AD 5075 ； (2) R 119702((+-)-5-(4-(5-曱氧基-1Η-苯并咪唑么基甲^ 苯甲基)°塞唑啉_2,4-二酮氣化氫，或CI 1037或Cs乳土. (3) CLX-0940(過氧化體增生劑活化受體α激動劑/過，^ 增生劑活化受體γ激動劑）； °氧彳匕體 15 (4) LR-90(2,5,5-参(4-氯苯基)-1，3-二噚烧-2-羧酸，ρ ^PAR6/y 激動劑）； (5) Tularik(PPARY 激動劑）； (6) CLX-0921(PPARY 激動劑）； (7) CGP-52608(PPAR 激動劑）； 20 (8) GW-409890(PPAR 激動劑）； (9) GW-7845(PPAR 激動劑）； (10) L-764406(PPAR 激動劑）； (11) LG-101280(PPAR 激動劑）； (12) LM-4156(PPAR 激動劑）； 173 200902506 (13) Risarestat(CT-112)； (14) YM 440(PPAR 激動劑）； (15) AR-H049020(PPAR 激動劑）； (16) GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(雙（苯基甲基)胺基)-2-酮基 5 乙基)-2-庚基-4-嗣基-3-°塞β坐π定基）丁基）苯曱酸）； (17) GW409544(GW-544 或 GW-409544); (18) NN 2344(DRF 2593)； (19) NN 622(DRF 2725)； (20) AR-H039242(AZ-242)； ίο (21) GW 9820(纖維酸衍生物）； (22) GW 1929(N-(2-苯曱醯基苯基)-0-(2-(曱基-2-。比啶基胺基） 乙基)-L-酪胺酸，已知如GW 2331、ΡΡΑα/γ激動劑）； (23) SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噚唑基甲基胺基）乙氧 基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基）苯丙酸，或3-(4-(2-(N-(2-苯并口号 15 唑基)-N-甲基胺基）乙氧基）苯基)-2(S)-(2,2,2-三氟乙氧基) 丙酸，或苯丙酸，4-(2-(2-苯并啐唑基甲基胺基）乙氧 基)-α-(2,2,2-三氟乙氧基)-，（aS)-，PPARa/γ 激動劑）； (24) L-796449(PPARa/y 激動劑）； (25) 非諾貝特(Fenofibrate;丙酸，2-[4-(4-氯苯曱醯基）苯氧 20 基]-2-曱基-，1-曱基乙酯，已知如TRICOR、LIPC0R、 LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARa 激動劑）； (26) GW-9578(PPARa 激動劑）； (27) GW-2433(PPARa々激動劑）； (28) GW-0207(PPARy 激動劑）； 174 200902506 (29) LG-100641(PPARy 激動劑）； (30) LY-300512(PPARy 激動劑）； (31) NID525209(NID-525)； (32) VDO-52(VDO-52)； 5 (33) LG 100754(過氧化體增生劑活化受體激動劑）； (34) LY-510929(過氧化體增生劑活化受體激動劑）；
(35) 蓓薩羅丁（bexarotene ; 4-(1-(3,5,5,8,8-戊曱基-5,6,7,8-四氫 -2-萘基）乙烯基）苯甲酸，已知如TARGRETIN、 TARGRETYN、TARGREXIN ;亦已知為 LGD 1069、LG ίο 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455);及 (36) GW-1536(PPARa/y 激動劑）。 其他胰島素增敏劑包括，但不限於： (1) 爪3-1(0-對掌性肌醇或〇-1，2,3,4,5,6-六羥基環己烷）； (2) 蛋白質酪胺酸磷酸酶ib(PTP-IB)抑制劑； 15 (3)肝糖合成酶激酶-3(GSK3)抑制劑； (4) β3腎上腺素受體激動劑，例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(叛 基甲基）本氧基）乙基)-N-(2-經基-2-苯乙基)錢氣化物，亦 已知為 ICID 2079)或 AZ 40140 ; (5) 肝糖填酸化酶抑制劑； 2〇 (6)果糖-1,6-雙鱗酸酶抑制劑； (7) 吡啶曱酸鉻’硫酸氧釩(硫酸氧釩）； (8) KP 102(有機叙化合物）； (9) 聚菸酸鉻； (10) 斜通道激動劑NN 414 ; 175 200902506 (11) ΥΜ 268(5,5’-亞曱基-雙（ι，4-伸苯基)雙亞甲基雙(嗟唑啶 -2,4-二酮）； (12) TS 971 ； (13) T 174((+-)-5-(2,4-二酮基噻唑啶_5_基曱基)-2-(2-萘基曱 5 基)苯并噚唑）； (14) SDZ PGU 693((+)-反_2(S_((4_氯苯氧基）曱基)_7〇1_(3,4_二 氯苯基）四氫"比咯并(2，l-b)嘮唑-5(6H)-酮）； (15) S 15261((-)-4-(2-((9H-荞-9-基乙醯基）胺基）乙基）苯曱酸 2_((2·曱氧基-：2-(3-(三氟曱基)苯基）乙基)胺基）乙酯）； ίο (16)AZM 134(Alizyme)； (17) ARIAD ； (18) R 102380 ； (19) PNU 140975(1-(肼基亞胺基甲基)肼基）乙酸； (20) PNU 106817(2-(肼基亞胺基曱基)肼基）乙酸； 15 (21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-噎嗜琳基）甲基)_2,4_。塞嗤 啶二酮； (22) MXC 3255 ； (23) MBX 102 ； (24) ALT 4037 ； 20 (25) AM 454 ； (26) JTP 20993(2-(4-(2-(5-曱基-2-苯基-4-噚唑基）乙氧基)笨甲 基)-丙二酸二曱基二醋）； (27) 低里波塔(Dexlipotam; 5(R)-(1，2-二四氫噻吩_3_基)戊酸， 亦已知為(R)-(x硫辛酸或(R)-硫辛酸）； 176 200902506 (28) BM 170744(2,2-二氯-l2-(p-氯苯基)十二酸）； (29) BM 152054(5-(4-(2-(5-曱基-2-(2-噻吩基)口号唑-4-基）乙氧 基）苯并B塞吩-7-基甲基)嗟β坐n定_2,4_二酮）； (30) BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基畤唑-4-基）乙氧基）苯 5 并σ塞吩-7-基曱基)嗟β坐唆_2,4-二酮）； (31) CRE 16336(EML 16336); (32) HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基哼唑-4-基）乙氧基）苯 基)-2(S)-(丙基胺基）丙酸）； (33) DRF 2189(5-((4_(2_(卜弓卜朵基）乙氧基）苯基）曱基）嗟唑啶 ίο -2,4-二酮）； (34) DRF 554158 ； (35) DRF-NPCC ； (36) CLX 0100、CLX 0101、CLX 0900、或 CLX 0901 ; (37) I /c B激酶(IKK B)抑制劑 15 (3 8)促有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑 P38MAPK刺激劑 (39) 卵磷脂-肌醇三磷酸鹽 (40) 胰島素循環受體抑制齊j (41) 葡萄糖輸送劑4調節齊j 20 (42)TNF-a 拮抗劑 (43) 漿細胞分化抗原-1 (PC_丨)指抗齊j (44) 脂肪細胞脂質結合蛋白質(ALBp/ap2)抑制劑 (45) 磷聚醣 (46) 高帕拉(Galparan); 177 200902506 (47) 里西普通(Receptron); (48) 胰島細胞老化因子； (49) 胰島素增效因子(IPF或胰島素增效因子-1); (50) 與結合蛋白質偶合之促生長因子C(亦已知為IGF-BP3、 5 IGF-BP3 ' SomatoKine)； (51) Diab II(已知如 V-411)或 Glucanin，Biotech Holdings Ltd. 或 Volque Pharmaceutical 製造； (52) 葡萄糖-6磷酸酶抑制劑； (53) 脂肪酸葡萄糖輸送蛋白質； 1〇 (54)醣皮質素受體拮抗劑；及 (55)麩胺醯胺：6-磷酸-果糖醯基轉移酶(G FAT)調節劑。 抗糖尿病藥劑可進一步包括雙脈類，其可降低肝臟葡萄 糖製造並增加葡萄糖之吸收。雙胍類之實例包括曱福明 (metformin)，例如： 15 (1) U-二曱基雙胍(例如，曱福明-DepoMed、甲福明-Biovail
Corporation、或METFORMIN GR(曱福明胃留滞聚合 物)）；及 (2)鹽酸甲福明（n，N-二曱基亞醯胺二碳亞胺酸二醯胺單 氣化氫，亦已知為 LA 6023、BMS 207150、 20 GLUCOPHAGE、或 GLUCOPHAGE XR。 此外，抗糖尿病藥劑包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑制 α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶轉換果糖成為葡萄糖，因此延遲 後水合物之消化。胃消化之碳水合物隨後在腸道被裂解，降 低膳食後葡萄糖之尖峰。α-葡萄糖普酶抑制劑之實例包括， 178 200902506 但不限於： (1) 阿卡波糖（acarbose ; D-葡萄糖，0-4,6-二去氧 -4-(((13-(1〇1，4〇1,50,6〇〇)-4,5,6-三羥基-3-(羥基曱基）-2-環 己稀-1-基）胺基)-a-D-葡萄派喃糖基-(l-4)-〇-a-D-葡萄σ底 5 喃糖基-(1-4)-，亦已知為 AG-5421、Bay-g-542、 BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、GLUCOR、 PRANDASE、GLUMIDA、或 ASCAROSE);
(2) 米格列醇(Miglitol; 3,4,5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥 基曱基)-，（2ΙΙ(2α,3β,4α,5β))-，或(2R,3R，4R，5S)-1-(2H
1〇 基乙基）-2-(經基曱基-3,4,5-旅咬三醇，亦已知為BAY 1099、BAY Μ 1099、BAY-m-1099、BAYGLITOL、 DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、MITOLBAY、 PLUMAROL)； (3) CKD-711(0-4-去氧-4-((2,3-環氧-3-羥基曱基-4,5,6-三羥 15 基環己烷-1-基）胺基)-a-b-葡萄哌喃糖基-(l-4)-a-D-葡萄 哌喃糖基-(l-4)-D-葡萄哌喃糖）； (4) 乙格列酯（emiglitate ; 4-(2-((211,311，411,58)-3,4,5-三羥基 -2-(羥基曱基)-1-哌啶基）乙氧基）苯曱酸乙酯，亦已知為 BAYo 1248 或 MKC 542); 2〇 (5) MOR 14(3,4,5-哌啶三醇，2-(羥基曱基）-1-曱基-， (2ΙΙ-(2α，3β，4(χ，5β))-，亦已知為N-甲基去氧野尻黴素 (nojirimycin)或 Ν-曱基莫拉諾林(moranoline));及 (6)伏格列波糖(Voglibose; 3,4-二去氧-4-((2-羥基-1-(羥基曱 基）乙基)胺基)-2-C-(經基曱基)-D-epi-肌醇，或D-epi-肌 179 200902506 醇’ 3,4-二去氧-4-((2-羥基-1-(羥基曱基）乙基）胺 基）-2-C-(羥基甲基）-，亦已知為a 71100、AC 128、 BASEN、GLUSTAT、VOGLISTAT。 抗糖尿病藥劑亦包括胰島素類，例如普通或短效、中效、 5 及長效胰島素、非注射性或吸入性胰島素、組織選擇性胰島 素、葡萄糖磷酸基激肽(D-對掌性肌醇）、胰島素類似物例如在 天然胺基酸序列具有較少差異之胰島素分子及胰島素之小分 子擬態物(胰島素擬態藥劑），及核内體調節劑。實例包括，但 不限於： ίο (1) Biota ； (2) LP 100 ； (3) (SP-5-21)-酮基雙（1-吼咯啶二硫代氨基甲酸_S，S’)釩， (4) 門冬胰島素(insulin aspart;人類騰島素(28B-L-天門冬胺 酸）或B28-Asp-胰島素，亦已知為胰島素X14、INA-X14、 15 NOVORAPID、NOVOMIX、或 NOVOLOG); (5) 地特胰島素(insulin detemir;人類29B-(N6-(1-酮基四癸 基)-L-離胺酸)-(1Α-21Α)，（1B-29B)-胰島素或 NN 304); (6) 賴脯胰島素(insulin lispro; “28B-L-離胺酸-29B-L-脯胺酸 人類胰島素，或Lys(B28)、Pro(B29)人類胰島素類似物， 20 亦已知為 lys-pro 胰島素、LY 275585、HUMALOG、 HUMALOG MIX 75/25，或 HUMALOG MIX 50/50); (7) 甘精胰島素(insulin glargine ;人類(A21-甘胺酸，B31-精 胺酸、B32-精胺酸)胰島素HOE901，亦已知為LANTUS、 OPTISULIN)； 180 200902506 ⑻胰島素鋅懸浮液，長效(Ultralente)，亦已知為HUMULIN U 或 ULTRALENTE ; (9) 胰島素辞懸浮液(Lente)，70%結晶及30%非晶形胰島素 懸浮液，亦已知為LENTE ILETIN II、HUMULIN L、或 5 NOVOLIN L ； (10) HUMULIN 50/50(50%等向胰島素及50%胰島素注射液）； (11) HUMULIN 70/30(70%等向胰島素NPH及30%胰島素注 射液），亦已知為 NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFill ' NOVOLIN 70/30 Prefilled ； i〇 (12)胰島素等向懸浮液，例如NPH ILETIN II、NO VOLIN N、 NOVOLIN N PenFill > NOVOLIN N Prefilled ' HUMULIN N ；
(13) 普通胰島素注射液，例如ILETIN II Regular、NOVOLIN R ' VELOSULIN BR ' NOVOLIN R PenFill ' NOVOLIN R 15 Prefilled、HUMULIN R、或 Regular U-500(Concentrated); (14) ARIAD ; (15) LY 197535 ； (16) L-783281 ;及 (17) TE-17411。 20 抗糖尿病藥劑亦可包括胰島素分泌調節劑，例如： (1) 類昇糖素胜肽-UGLP-1)及其擬態藥物； (2) 葡萄糖-促胰島素胜肽(GIP)及其擬態藥物； (3) 艾塞那肽(exendin)及其擬態藥物； (4) 二肽醯蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑，例如 181 200902506 (4a)DPP-728 或 LAF 237(2-t各啶甲腈、M((2_((5_氰基_2_0比 σ疋基)胺基）乙基）胺基）乙酿基）’已知如NVP-DPP-728、 DPP-728A ' LAF-237)； (4b)西他列、汀(Sitagliptin)，亦已知為 Januvia ; 5 10 15 20 (4c)P 3298 或 P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-胺基 _3_ 曱基-戊醯 基)-1，3-噻唑啶)反丁烯二酸鹽）； (4d)TSL 225(色胺醒胺-1，2,3,4-四氫異喹淋緩酸）； (4e)顯胺酸σ比洛咬(valpyr); (4f) 1-胺基烷基異喹啉酮-4-羧酸酯及其類似物； (4g)SDZ 272-070(l-(L-異纈胺醯基）吡咯咬）； (4h)TMC-2A、TMC-2B、或 TMC-2C ; (4i)二胜肽亞硝酸鹽（2-氰基吼咯啶）； (4j) CD26抑制劑；及 (4k) SDZ 274-444 ； (5)昇糖素拮抗劑，例如AY-279955 ;及 (6)殿粉素激動劑’其包括’但不限於普蘭林肽(pramlintide ; AC-137、Symlin、tripro-amylin 或乙酸普蘭林肽）。 已知的抗糖尿病藥劑包括膜島素、石黃醯腺類、雙胍類、 美格替耐類(meglitinides)、AGI’s(a-葡萄糖苷酶抑制劑；例如 Glyset)、PPARa激動劑、及PPARy激動劑、及雙重ρρΑΚα/γ 激動劑。 降脂劑之實例包括膽酸螯合劑、纖維酸鹽衍生物、於驗 酸、及HMGCoA還原酶抑制劑。特定實例包括施德丁類 (statins)，例如 LIPITORR、ZOCORR、PRAVACHOLR、 182 200902506 LESCOLR、及 MEVACORR，及匹伐他^f(pitavastatin)(尼伐 他汀（nisvastatin))(Nissan, Kowa Kogyo, Sankyo, Novartis)及其 延長釋放型式，例如ADX-159(延長釋放洛伐他汀 (lovastatin))，及 Colestid、Locholest、Questran、Atromid、 5 Lopid 及 Tricor。 降血壓藥之實例包括抗高血壓藥劑，例如血管收縮素轉 換酶（ACE)抑制劑（Accupril、Altace、Captopril、Lotensin、 Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec、及 Zestril)、 腎上腺素阻斷劑（例如 Cardura、Dibenzyine、Hylorel、Hytrin、 10 Minipress、及 Minizide)、α/β 腎上腺素阻斷劑（例如 Coreg、 Normodyne、及Trandate)、妈離子通道阻斷劑（例如Adalat、 Calan、Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、 Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、 Sula、Tiazac、Vascor、及Verelan)、利尿劑類、血管收縮素 15 II 受體拮抗劑（例如 Atacand、Avapro、Cozaar、及 Diovan)、β 腎上腺素阻斷劑（例如 Betapace、Blocadren、Brevibloc、 Cartrol、Inderal、Kerlone、Lavatol、Lopressor、Sectral、 Tenormin、Toprol-XL、及 Zebeta)、血管擴張劑（例如 Deponit、 Dilatrate、SR、lmdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、 20 Nitro-Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat、及 Sorbitrate)、及其組合（例如 Lexxel、Lotrel、Tarka、Teczem、 Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、Zestoretic)。 此外，第二ERR-α調節劑，如上B)及E)部分所述，若其 不同於第一 ERR-α調節劑，亦可被使用作為第三種抗糖尿病 183 200902506 藥劑。 F)生物學實施例 TR-FRET 分析 5 進行時差性螢光共振能量轉移（Time-Resolved
Fluorescence Resonance Energy Transfer ; TR-FRET)試驗，以 檢測ERR1(亦已知為ERR-α或ERR-1)配位體之功能反應。本 文所述之TR-FRET分析根據ERR1結合至共活化劑胜肽之構 造：當測試化合物結合至ERR1，並改變其型態，其可分裂共 ίο 活化劑胜肽之鍵結。此同種類第二分析之成分包括：6His-標 誌-ERR1 LBD、GST-標示-hSRC2共活化劑多胜肽及來自CIS 生物國際 htrf/生物分析（CIS bio international htrf/bioassays ; Bedford, MA)之螢光給予體/接受體對，使用α-GST Europium Cryptate(Eu)標示及 a6His-XL665(別蕩藍素(allophycocyanin)) 15 螢光團。 關於 TR-FRET 測量法，反應在 25mM Tris pH8、2.5mM Hepes、20mMKCl、ImMDTT、及 0.05mg/mLBSA(-脂類）中 緩衝。試劑之最終濃度為6nM ERRI LBD、6nM GST-SRC-2 胜肽、30nM Eu穴狀化合物、及7.5 nM XL665。在LJL 2〇 Biosystems 之分析儀（Molecular Devices Sunnyvale, CA)收集 資料前’將反應於2 5 °C達到平衡4 -18小時。關於時差性方法， 樣本於340 nM激發，並於各具有400及75ps延遲之615及 665 nm收集輻射1 ms。使用雙曲線方程式套用劑量反應曲 線，且所報告之資料為三次獨立實驗之平均。 184 200902506 列於下表II之化合物以上述分析測試，且其為所有ERRl 之活性調節劑。 表 II. TR-FRET 資料 化合物# TR-FRET Ε〇5〇(μΜ) 1 0.012 2 0.21 3 0.087 4 0.018 5 0.02 6 0.050 7 0.011 8 0.014 9 0.015 10 0.052 11 0.019 12 0.025 13 0.034 14 0.013 15 0.018 16 0.019 17 0.029 18 0.112 185 200902506 19 0.018 20 0.032 21 0.009 22 0.009 23 0.009 24 0.016 25 0.018 26 0.013 27 0.011 28 0.007 29 0.012 30 0.047 31 0.006 32 0.021 33 0.015 34 0.019 35 0.013 36 0.008 37 0.100 38 0.009 39 0.009 40 0.007 41 0.018 186 200902506 42 0.017 43 0.022 44 0.068 45 0.039 46 0.019 47 0.019 48 0.009 49 0.010 50 0.012 51 0.029 52 0.002 53 0.042 54 0.074 55 0.016 56 0.150 57 0.039 58 0.024 59 0.140 60 0.004 61 0.001 62 0.003 63 0.075 64 0.044 187 200902506 65 0.089 66 0.004 67 0.003 68 0.019 69 0.017 70 0.024 71 0.013 72 0.016 73 0.013 74 0.017 75 0.032 76 0.016 77 0.016 78 0.014 79 0.025 80 0.035 81 0.017 82 0.055 83 0.026 84 0.007 85 0.057 86 0.010 87 0.022 188 200902506 88 0.015 89 0.025 90 0.013 91 0.009 92 0.006 93 0.013 94 0.008 95 0.089 96 0.025 97 0.040 98 0.017 99 0.018 100 0.031 101 0.011 102 0.029 103 0.047 104 0.022 105 0.008 106 0.003 107 0.005 108 0.010 109 0.005 110 0.026 189 200902506 111 0.015 112 0.026 113 0.014 114 0.300 115 0.089 116 0.034 117 0.040 118 0.021 當前述說明書教示本發明之原則且實施例供說明目的 時，其可被了解，發明之實施包含所有一般的變化、適應及/ 或修改，而其包含於下列申請專利範圍及其等效物之範圍内。 5 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 10 無 190

Claims (1)

  1. 200902506 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    r3 r4 (I) 其中 X 為S或ο ; Ri為鹵素、可選擇經取代Cw烷基、可選擇經取代Cm 烷氧基、或羥基； 10 R2選自鹵素、經取代Cw烷基、氰基、鹵素、-c(o)nh2、 及-CXCOO-Cw烷基、或者是尺2與R3連接在一起形 成芳基，該芳基與r2及r3連接之苯環稠合； R3為H、或者是R3與R2連接在一起形成芳基，該芳基 與R3及R2連接之苯環稠合； 15 R4為鹵素、氰基、鹵素、經取代Cw烷基、-OCH、 烷基、-C(0)NH2、或-SCOJ-Cu 烷基； 及 R5及R6各自選自H、可選擇經取代<^_4烷基、可選擇經 取代雜芳基、及可選擇經取代雜環基、或者是R5及 20 R6與其連結之N原子連接在一起，以形成可選擇經 191 200902506 取代含N雜環基；及 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、順反式異構 物、外消旋物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 2·如申請專利範圍第i項之化合物，其中1為€12浐 F、C卜或Br。 -凡土 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中Rig_〇_CH、F 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中1^2為cf3、α、 或Br。 10 15 20 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為H。 6‘ =申請專利範圍第1項之化合物，其中R2與R3連接在 Ί —起形成苯基，該苯基與R2及I連接之苯環稠合。 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中&為CF3或ei， ^汉3為Η，或者是ί與R3連接在一起形成苯基，該苯 8 土與R2及汉3連接之苯環稠合。 9’如申請專利範圍第i項之化合物，其中仏為氰基。 10. 申請專利範圍第8項之化合物，其中尺2為❿或Cb u. σ申請專利範圍第1項之化合物，其中X為s。 .如申請專利範圍第i項之化合物，其中 汉ί為Cw燒氧基、ρ、或ci ; 2為CF3或C1’或者是R2與R3連接在一起形成苯基， 該苯基與心及r3連接之苯環稠合； R3 為 Η ; I為氰基；及 192 200902506 10 15 20 X 為S ; 異構物二對映體、非鏡像異構物、外消旋物 、式異構物、前藥或醫藥可接受性蹿井 12.如申請專利範圍第U項之化合物，其 R1為甲氧基； R2 為 CF3 ; R3為，及 R4為氰基。 .如申凊專利範圍第1項之化合物，其中 汉1為Cu院氧基、f、或ci ; R2 為 CF3 或 C1 ; R3 為 Η ; R4為氰基； X 為S ;及 為H，且R6為可選擇經取代Cw烷基，· 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構^、’ 項反式異構物、前藥或醫藥可接受 14·如申請專利範圍第i項之化合物，其； Ri為Cm烷氧基、f、或Cl; 為CF3或C1 ; 為Η ; 為氰基； 為S ;及 R2 R3 R4 X 1及仏與其連結之N原子連接在H成 193 200902506 代含N雜環基； 或其光學異構物、對映體、非鏡像異構物、外消旋物、 順反式異構物、前藥或醫藥可接受性鹽類。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其選自
    194 200902506
    195 200902506
    OH
    196 200902506
    16.如申請專利範圍第1項之化合物’其選自
    197 200902506
    198 200902506
    17. —種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1 5 項之化合物及至少一種醫藥可接受性載劑。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其進一步包含至 少一種添加劑、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑以治療、 改善或預防ERR- α調節之疾病。 19. 如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其包含至少一種 1〇 選自下列之化合物 199 200902506
    Ο
    Μ
    HO ΟΗ
    200 200902506
    OH
    201 200902506
    ΝηΝ
    及 202 200902506
    20.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其包含至少一種 選自下列之化合物
    203 200902506
    204 200902506
    21. —種以治療上有效量之至少一種申請專利範圍第1項之化 合物製造藥劑之用途，該藥劑用以治療罹患或被診斷出經 5 ERR-α活性調節之疾病、異常、或症狀之病患。 22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病、異常、或 醫學症狀選自下列所組成之群組：骨相關性疾病、骨形 成、軟骨形成、軟骨喪失、軟骨退化、軟骨損傷、僵直性 脊椎炎、慢性背損傷、痛風、骨質疏鬆症、溶解性骨轉移、 ίο 多發性骨髓瘤、軟骨肉瘤、軟骨發育異常、成骨不全症、 骨軟化病、Paget氏症、風濕性泛肌肉痛、假性痛風、關 節炎、風濕性關節炎、傳染性關節炎、骨關節炎、乾癬性 關節炎、反應性關節炎、幼年關節炎、Reiter氏徵候群、 及反覆緊迫性損傷。 15 23.如申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病、異常、或 症狀選自下列所組成之群組：牙周病、慢性炎症性呼吸道 疾病、慢性支氣管炎、及慢性阻塞性肺病。 205 200902506 24·如申請專利範圍第21項之用途 症狀為乳癌。 L亥疾病、異吊、或 25. 如申請專利範圍第21項之用途，其中 症狀選自下列所組成之群組 ^链丙、吊s 5 10 15 20 量恆定性異常、糖尿病，= 生徵、肥胖症、能 化症4搪症、血中葡萄糖濃度上升、 26. 如申請專利範圍第21項之用途：⑻ =合=與’該添加劑選自第二==動 '”扣抗劑、勤糖激酶調節劑、抗糖尿病藥劑、抗 肥胖症藥劑、脂質降低藥劑 ’、 ^ 抗栓塞樂劑、直接凝血抑制 背J、及降血壓劑，該投與可為任何順序。 27. 範圍第26項之用途，其中(b)中之添加劑為不 :於申咖範圍第!項之化合物的第二ERR_a 劑。 28. 如申請專利範圍第26項之用途，其中（b)中之添加劑為抗 肥胖症_ ’選自CB1拮抗劑、單胺时抑咖、及脂肪 酶抑制劑。 29. 如申請專利範圍第26項之用途，其中（b)中添加劑選自利 莫那班(rimonabant)、諾美婷(sibutmmine)及羅氏鮮(orlistat)。 30. —種以治療上有效量之至少一種申請專利範圍第丨項之化 合物製造藥劑之用途，該藥劑用以預防或抑制所需病患的 經ERR-α調節症狀之進展。 31. —種以治療上有效量之至少一種申請專利範圍第丨項之化 合物製造藥劑之用途，該藥劑用以治療所需病患的前糖尿 206 200902506 病症狀。 处如申，專利範圍第21、30或31項中任一項，其中該申請 專利範圍第1項之化合物的治療上有效量約為Qi毫克/ 劑量至約5克/劑量。 =申明專利範圍第32項之用途，其中該申請專利範圍第i =化合物的治療上有效量約為G5毫克/劑量 圆 笔克/劑量。 34=申請專利範圍第32項之用途，其中該申請專利範圍第】 =之化合物的治療上有效量約為丨毫克/劑量至約⑽毫 /劑量。 35. 一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合任何申請專利範 圍第1項之化合物與醫藥可接受性載劑。 207 200902506 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    r3 r4 5
TW097107931A 2007-03-07 2008-03-06 Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators TW200902506A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89346407P 2007-03-07 2007-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200902506A true TW200902506A (en) 2009-01-16

Family

ID=39530136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097107931A TW200902506A (en) 2007-03-07 2008-03-06 Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8580832B2 (zh)
EP (1) EP2134698A1 (zh)
JP (1) JP2010520308A (zh)
KR (1) KR20090128454A (zh)
CN (1) CN101679327A (zh)
AR (1) AR065657A1 (zh)
AU (1) AU2008222755B2 (zh)
BR (1) BRPI0808776A2 (zh)
CA (1) CA2680212A1 (zh)
CL (1) CL2008000667A1 (zh)
EA (1) EA016887B1 (zh)
IL (1) IL200759A0 (zh)
MX (1) MX2009009520A (zh)
NZ (1) NZ579417A (zh)
TW (1) TW200902506A (zh)
UA (1) UA98484C2 (zh)
WO (1) WO2008109737A1 (zh)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
US20130040951A9 (en) * 2009-08-04 2013-02-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for cancer
US8187871B2 (en) * 2009-08-11 2012-05-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-crystallization of ERR-α with a ligand that forms a reversible covalent bond
WO2011019558A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Janssen Pharmaceutica Nv Methods to measure dissociation rates for ligands that form reversible covalent bonds
JP2013514385A (ja) 2009-12-18 2013-04-25 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． エストロゲン関連受容体αモジュレーターとしての置換アミノチアゾロンインダゾール
WO2011103130A1 (en) 2010-02-17 2011-08-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US8772277B2 (en) 2011-08-04 2014-07-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2013146435A1 (ja) 2012-03-26 2013-10-03 日本ケミファ株式会社 骨・軟部に発生する巨細胞性腫瘍または軟骨肉腫の予防または治療剤
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR20220000993A (ko) 2013-09-25 2022-01-04 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 골·연부에 발생하는 거세포성 종양, 연골육종 또는 골육종의 예방, 치료 또는 전이 예방을 위한 약제, 동맥색전술용 국소 주입제 및 인공골
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
BR112021019256A2 (pt) 2019-03-28 2021-12-14 Escient Pharmaceuticals Inc Moduladores de receptor x4 de proteína g relacionado a mas e produtos e métodos relacionados
CA3144891A1 (en) * 2019-07-04 2021-01-07 Lead Pharma Holding B.V. Estrogen-related receptor alpha (err.alpha.) modulators
CN112538038B (zh) * 2019-09-20 2022-05-20 暨南大学 2-吲哚酮类ERRα反向激动剂及其药物组合物和应用
KR20220066822A (ko) 2020-11-16 2022-05-24 경북대학교 산학협력단 골 질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5037842A (en) 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
AU5702201A (en) 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
DE10131899A1 (de) 2001-07-04 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma In vitro-Screening-Assay für gamma-Secretase
EP1398029A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 LION Bioscience AG NR3B1 nuclear receptor binding 3-substituted pyrazole derivatives
US20080313061A1 (en) 2004-06-30 2008-12-18 Paysetter Pte Ltd System and Method for Facilitating Transfer of Physical Money and/or Credit
EP1781271A1 (en) * 2004-07-14 2007-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Arylidenes for the treatment of estrogen related receptor-alpha mediated diseases
US7977489B2 (en) * 2004-10-22 2011-07-12 Exelixis, Inc. Benzylthiazolone inhibitors of estrogen-related receptors (ERR)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090128454A (ko) 2009-12-15
WO2008109737A1 (en) 2008-09-12
AU2008222755B2 (en) 2013-05-02
US8580832B2 (en) 2013-11-12
IL200759A0 (en) 2010-05-17
JP2010520308A (ja) 2010-06-10
EA016887B1 (ru) 2012-08-30
BRPI0808776A2 (pt) 2014-08-19
CL2008000667A1 (es) 2008-11-03
AR065657A1 (es) 2009-06-24
UA98484C2 (ru) 2012-05-25
CA2680212A1 (en) 2008-09-12
AU2008222755A1 (en) 2008-09-12
EA200970839A1 (ru) 2010-04-30
NZ579417A (en) 2012-02-24
CN101679327A (zh) 2010-03-24
EP2134698A1 (en) 2009-12-23
MX2009009520A (es) 2009-11-18
US20080221179A1 (en) 2008-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200902506A (en) Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-α modulators
ES2377165T3 (es) Tiazolidinediona N-alquilada fenoxi-sustituida como moduladores del receptor de estrógenos alfa
US7846953B2 (en) Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
EP2536717B1 (en) Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
US8426604B2 (en) Aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators