TW200902489A - Glucokinase-activating substance - Google Patents

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TW200902489A
TW200902489A TW097107907A TW97107907A TW200902489A TW 200902489 A TW200902489 A TW 200902489A TW 097107907 A TW097107907 A TW 097107907A TW 97107907 A TW97107907 A TW 97107907A TW 200902489 A TW200902489 A TW 200902489A
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pharmaceutically acceptable
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cyclopropylsulfonyl
phenyl
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TW097107907A
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Inventor
Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Masanori Takadoi
Kohei Ohata
Tomohiro Ide
Fumiyoshi Kobayashi
Shinji Kobayashi
Kanji Komatsu
Masanori Yamamoto
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Teijin Pharma Ltd
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Publication date
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Description

200902489 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關葡萄糖激酶（以下有時簡寫爲GK )之活 化物質者。又，本發明亦爲有關以GK之活化物質爲有效成 份之治療或預防糖尿病、肥滿等之醫藥組成物者。 【先前技術】 根據日本厚生勞働省平成14年（20〇2年）之病人調查 ，在日本糖尿病之病人總人數達萬人，同年所進行糖 尿病實態調查則「極度被懷疑有糖尿病之人」與「不被否 定爲可能係糖尿病之人」計有1 620萬人，此種增加已成爲 極大之問題。 在曰本國內市場中，日本人就遺傳基因而言有胰島素 分泌能力薄弱之要素，胰島素分泌不全爲其中心。惟由於 近年來歐化飲食習慣之增加，對胰島素抵抗性的病人亦有 曰漸增加之趨勢，所以極希望有針對胰島素分泌不全與胰 島素抵抗性之有效藥劑。 可做爲葡萄糖磷酸化的觸媒之葡萄糖激酶（GK )係 做爲體內葡萄糖傳感器作用者，高葡萄糖時會亢進體內葡 萄糖之分泌或肝臟中之葡萄糖的利用。糖尿病病人係無法 正常地保持體內葡萄糖濃度爲正常之狀態，所以可以藉由 活化葡萄糖激酶，在胰臟可以促進葡萄糖濃度依賴性之胰 島素分泌，在肝臟中促進葡萄糖濃度依賴性之胰島素分泌 ，在肝臟中亢進葡萄糖利用或抑制葡萄糖放出，降低血糖 -5- 200902489 (非專利文獻1〜3 )。所以做爲糖尿病治療藥係最好可提 供對於胰島素分泌不全（胰臟作用）與胰島素抵抗性（肝 臟作用）之雙方示有效果之GK活化物質爲宜。 做爲這種GK活化物質習知者有芳基環烷基丙醯胺類 (專利文獻1 ) 、2,3-二取代反式烯烴系N-芳香族雜環一或 脲基丙醯胺類（專利文獻2 )、炔基苯基雜芳香環醯胺（ 專利文獻3)、乙內醯脲類（專利文獻4)、取代苯基乙醯 胺（專利文獻5)、對烷基烯丙基、環雜烷基或雜芳基（ 羰基或磺醯基）胺取代苯基醯胺類（專利文獻6 )、α -醯 基及α-雜原子取代苯乙醯胺類（專利文獻7)、四唑苯基 乙醯胺類（專利文獻8 )、縮環雜芳香族類（專利文獻9 ) 、具有雜環或負碳離子之一個被取代之環鏈烷之苯基乙醯 胺類（專利文獻1 〇 )等各種醯胺化合物（專利文獻1 1〜；[9 )，惟有關二個氟原子取代於環戊基之不同碳原子的GK 活化物質仍未見被揭示過。 專利文獻1 : W02000/05 8293號印刷物 專利文獻2: W02001/044216號印刷物 專利文獻3: W02001 /083465號印刷物 專利文獻4 : W02001/083478號印刷物 專利文獻5 : W Ο 2 0 0 1 / 0 8 5 7 0 6號印刷物 專利文獻6 : W 0 2 0 0 1 / 0 8 5 7 0 7號印刷物 專利文獻7 : W02002/008209號印刷物 專利文獻8: W02002/0 143 12號印刷物 專利文獻9 : W Ο 2 0 0 2 / 0 4 6 1 7 3號印刷物 -6 - 200902489 專利文獻10: W02003/095438號印刷物 專利文獻1 1 : W02004/052869號印刷物 專利文獻12: W02004/07203 1號印刷物 專利文獻13: W02004/072066號印刷物 專利文獻1 4 : W Ο 2 0 0 5 / 1 0 3 0 2 1號印刷物 專利文獻15: W02006/01 6 1 74號印刷物 專利文獻16: W02006/016178號印刷物 專利文獻1 7 : W Ο 2 0 0 6 / 0 1 6 1 9 4號印刷物 專利文獻18: W02006/059 1 63號印刷物 專利文獻19:美國專利第69 1 1 545號說明書 非專利文獻 1 : Diabetes 45, 223 -24 1 ( 1 996) 非專利文獻 2 : Diabetes 4 1, 792-8 06 ( 1 992) 赛巨專利文獻 3 : FASEB J. 1 0, 1 2 1 3- 1 2 1 8 (1 996) 【發明內容】 本發明係在於以提供具有優異之GK活化作用或降血 糖作用之化合物，對治療或預防糖尿病、肥胖等具優異貢 獻做爲目的者。 本發明人等係爲解決上述課題，經再三硏究之結果， 發現在丙醯胺化合物之3位具有3,4-二氟化環戊基者中具有 特定之立體構造的化合物具有極優異之GK活化作用、降 血糖作用，遂而完成本發明。 即’本發明係 1 一種以下式（1 )所示化合物或藥學上可被容許之 200902489 其鹽， [化1]
(式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置，R1示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、Ci〜C6烷基或烷氧基、R2示C3〜C6環烷基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或C3〜C6環烷基磺醯基、A示 可具有取代基之環芳基）。 (2)如（1)所記載之化合物或藥學上可被容許之其 3〜C6環烷基磺醯基。
4 )如 Q 1 )〜（3 ) {千—日 p； 1 所記載之化合物或藥學 a午之其鹽，其爲式（ia)所+&
鹽’其中R1爲氫原子，R2爲C ( 鹽，其 可被容許之其鹽， 所記載之化合物或藥學上 所示者， [化2]
-8 - 200902489 (式中*、R1、R2及A係如上述所定義）。 (5)如（1)〜（3)任—所印靜 、7 71 W載之化合物或藥學上 可被容許之其鹽’其爲以式（lb)所示者 [化3]
(lb) (式中*、Ri、R2及A係如上述所定義）。 (6 )如（1 )〜（5 )任一所記載之化合物或藥學上 可被容許之其鹽，其中A爲無取代或鹵素原子、c〜 】〜C 6燒 基、G ~ C6烷氧基、硝基、氰基、或以式 -(CH2)mC(0)0R3 (式中R3示氫原子或Ci〜C6院基，m示〇〜2整數）所示基 被單取代之雜芳基。 (7 )如（1 )〜（5 )任一所記載之化合物或藥學上 可被容許之其鹽，其中A爲無取代或以鹵素原子或〜 烷基予以單取代之雜芳基。 (8 )如（6 )或（7 )所記載之化合物或藥學上可被 容許之其鹽，其中A爲無取代或被單取代之五或六節環芳 -9 - 200902489 香族雜環，該芳香族雜環係包含1〜3個選自硫原子、氧原 子、氮原子之雜原子，其中一個雜原子係鄰接於結合環原 子之氮原子。 (9)如（6)或（7)所記載之化合物或藥學上可被 容許之其鹽’其中A爲具有無取代或單取代之五或六節環 芳香族雜環之縮合雜環’該芳香族雜環係含有1〜3個選自 硫原子、氧原子、氮原子之雜原子’其中一個雜原子係鄰 接於結合環原子的氮原子。 (1 〇 )如（6 )或（7 )所記載之化合物或藥 工口J被 容許之其鹽，其中A爲無取代或具有取代基之由以卞α、ββ 1所运 出之芳香族雜環， -10- 200902489 [化4]
(11) 一種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ (1 α ,3 α，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(噻唑-2-基）丙 醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (12) —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ (Ια，3a，4ct ) -3,4-二氟化環戊基]-N- ( 5-氟化噻唑-2-基 )丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (13) —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ (1 α ,3 α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(吡哄-2-基）丙 醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (14) 一種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[ -11 - 200902489 (1α，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-心（5-氟化吡啶-2-基 )丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 (15) —種糖尿病之治療或預防之方法，其特徵爲投 予（1)〜（14)之任一所記載之化合物或藥學上可被容 許之其鹽者。 (16) 一種（1)〜（14)之任一所記載之化合物或 藥學上可被容許之其鹽的使用，其特徵爲做爲製造糖尿病 之治療或預防使用之醫藥所用者。 (17) —種醫藥組成物，其特徵爲含有（1)〜（14 )之任一記載之化合物或藥學上可被容許之其鹽及藥學上 可被容許之載劑者。 (1 8 ) —種以式（3 )所示化合物， [化5]
(式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置’ Rl示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、（^〜（^烷基或烷氧基、R2示C3~C6環院基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或C3〜C6環烷基擴醯基）° (1 9 )如（1 8 )所示化合物，其中R1爲氫原子’ r2爲 環丙基磺醯基。 -12 - 200902489 藉由本發明可提供具有優異之GK活性化作用或降血 糖作用，極少副作用（例如QT間隔延長、低血糖症狀等） 之化合物，可提供極優異之治療或預防糖尿病、肥滿等之 醫藥者。 【實施方式】 鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子者。 C!〜C6烷基係指碳數1〜6之直鏈或支鏈之烷基或碳數 3〜6之環狀烷基，例如可爲甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基等 〇 山〜06烷氧基係指碳數1〜6之直鏈或支鏈的烷氧基或 碳數3〜6之環狀烷氧基，例如可爲甲氧基、乙氧基、丙氧 基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁 氧基、環丙氧基、環丁氧基等。 C3〜c 6環烷基磺胺基係指碳數3〜6之環狀烷基磺胺基 ’例如可爲環丙基磺胺基、環丁基磺胺基、環戊基磺胺基 等。 C3〜C6環烷基亞磺醯基係指碳數3〜6之環狀烷基亞磺 醯基，例如可爲環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊 基亞磺醯基等。 C3〜（：6環烷基磺醯基係指碳數3〜6之環狀烷基磺醯基 ’例如可爲環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基 等。 -13- 200902489 雜芳基係指做爲環之構成原子可爲含有選自硫原子、 氧原子、氮原子之1〜3個雜原子的5或6節環芳香族雜環， 該芳香族雜環可任意與苯環或5或6節環芳香族雜環形成爲 縮合環。較佳之雜芳基可爲該芳香族雜環含有1〜3個選自 硫原子、氧原子、氮原子之雜原子，其中一個雜原子爲鄰 接於結合環原子之氮原子的基。又，結合環原子係指對於 與醯胺基之氮原子的鍵結有關之環內原子，這類環原子係 以碳原子爲宜。 較佳之雜芳基係噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡U定基 、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、噚唑基、咪唑基、三哄基、 苯并噻唑基、苯并噚唑基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、 喹啉基等，較佳係噻唑基、吡唑基、吡哄基、吡啶基噻口坐 并[5，4 - b ]吡啶基、噻二唑基、或吡啶并噻唑基。 A之「可具有取代基之雜芳基」係以無取代或單取代 之雜芳基爲宜，做爲取代基可爲鹵素原子，可被鹵素原子_ 所取代之C,〜C6烷基，可被鹵素原子取代之Cl〜C6烷氧基 、Ci〜C3烷氧-C! ~ c3烷氧基、Ci〜C6烷基磺胺基、Ci〜 C6院基擴胺基院氧基、CpC6經院基、嗎福D林基 、C!〜c6羥烷基磺胺基、硝基、氰基，式 -(CH2)mC(0)OR3 (式中R3係不氫原子或院基，m示〇〜2之整數）戶斤 示基。 -14- 200902489 本發明化合物可爲相關立體構造，而具有優異之GK 活化作用。又，A爲無取或以鹵素原子或（^〜匕烷基單取 代之雜芳基係具有優異之降血糖作用者。例如環戊基與其 鍵結之氟原子的立體構造及/或附有*符號之碳原子的立體 配置不同之（+) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( 1 α，3 α，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(噻唑-2-基）丙醯 胺、（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1θ，3α ，4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺、（+ )-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1々，3«，4〇!)- 3.4- 二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺係並不具有如 後述之發明化合物1 一樣的優異降血糖作用。 本發明之具體化合物可爲： 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α,4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-Ν-(吡哄-2-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α，4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 5-氟化噻唑-2-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α，4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 1-甲基-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺’ N- ( 5-氯化吡啶-2-基）-2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯 基）-3-[(1α，3α,4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:，3α，4α) _ 3，4_二氟化環戊基]-Ν- ( 5-氟化吡啶-2-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α，4α) _ 3.4- 二氟化環戊基]-N_ ( 1-乙基-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺， -15- 200902489 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 5-甲基吡哄-2-基）丙醯胺 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-1(1-{[(11)-2,2-二甲基-1，3 圜-4-基]甲基}-1Η-吡唑-3-基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α 3.4- 二氟化環戊基]-1{1-(11)-2,3-二羥丙基]-111-基}丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:,3α 3.4- 二氟化環戊基]-Ν- ( 1-{[ ( S) -2,2-二甲基-1,3 圜-4 -基]甲基} - 1 Η -吡唑-3 -基）丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α 3.4- 二氟化環戊基]-『{1-(3)-2,3-二羥丙基]-111-基}丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-N-[l-(二氟化甲基）-1Η-吡¥ 丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α 3.4- 二氟化環戊基]-Ν-Π· ( 2,2,2-三氟化乙基）-1] 3-基]丙醯胺， 2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α 3.4- 二氟化環戊基]->^-[5-(2-甲氧基乙氧基）噻唑 b ]吡啶-2 -基]丙醯胺， (R) -Ν- ( 5-ί哀丙基耻[]疋-2-基）-2- ( 4-(環 ,4a)- j ,4a)--二氧伍 ，4 a )-吡唑-3 - ,4 a)- -二氧伍 ,4a )-吡唑-3 - ， 4 α ) 轻-3-基] ，4 α )-Η -吡唑- ,4a )-并[5,4- 丙基磺 -16- 200902489 醯基）苯基）-3-[( Ια,3α,4α ) -3,4 -二氟化環戊基]丙 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ,4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5-(乙硫基）吡啶-2-基]丙 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α; ，4 α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5-(甲硫基）-吡哄-2-基]丙 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]->^-[5-(2-甲氧基乙氧基）吡哄-2 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ，4 a ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5- ( 2-甲基）乙氧基吡畊-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3〇: ，4«)-3,4-二氟化環戊基]-^(5-乙基吡哄-2-基）丙醯胺 5 (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-{5-[2-甲硫基）乙氧基]吡畊-2 -基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4 ο: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν- ( 5-甲氧基吡哄-2-基）丙醯 胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α -17- 200902489 ,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-：^[卜（2-羥基-2-甲基丙基）-1 Η -吡唑-3 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]4-(6-馬福啉基苯并[(1]噻唑-2-基）丙醯胺， 2-{(R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α， 3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸 異丙酯， 2-{(R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α， 3α ,4α ) -3,4 -二氟化環戊基]丙醯胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸 2-甲氧基乙酯， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(la，3ct ，4〇: ) -3,4-二氟化環戊基]->1-(噻唑并[5,4-13]耻啶-2-基） 丙醯胺， (1〇-2-(4-(環丙基擴酶基）苯基）-3-[(1〇：，3〇: ，4 ο: ) -3,4-二氟化環戊基]-N-{4-[ ( 4RS ) -2,2-二甲基-1，3-二氧伍圜-4-基]噻唑-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基擴酸基）苯基）-3-[(ΐ〇;，3α: ，4 〇: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν- ( 4-甲基噻唑-2-基）丙醯胺 (R) -2-(4-(環丙基磺醒基）苯基）-3-[(1α,3<2 ，4α ) -3,4 -二氟化環戊基]-Ν-( 5 -甲基噻唑-2-基）丙醯胺 (R) -Ν-{[4-(2,2-二甲基）乙基]噻唑-2-基}2-(4- -18- 200902489 環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α:,4〇: ) -3j-二氟化環 戊基]丙醯胺， (R) -N- ( 5-溴化噻唑-2-基）-2- ( 4-環丙基磺醯基 )苯基）-3-[(1«，3«,4£^)-3,4-二氟化環戊基]丙醯胺 (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1ο:,3α ,4«)-3,4-二氟化環戊基]->^-(1,2,4-噻二唑-5-基）丙醯 胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:，3α ，4α ) -3,4 -二氟化環戊基]-Ν- ( 3 -乙基-1,2,4 -噻二唑-5-基 )丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν- ( 3-嗎福啉基-1,2,4-噻二唑-5-基）丙醯胺， 2-{6-[(R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( 1 α，3 α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺]吡啶-3-基硫基}-2-甲基丙酸乙酯， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:，3〇: ,4α ) -3,4-二氟化環戊基]-1{5-[2-四氫-2^哌喃-2-基氧 )乙氧基]吡哄-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[5- ( 2-羥基乙氧基）吡哄-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1ο:，3α -19- 200902489 ，4〇: ) -3,4-二氟化環戊基]^-[5-(3-甲氧基丙氧基 2 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4« ) -3,4-二氟化環戊基]-^[5-(2-乙氧基乙氧基 2 -基]丙醯胺， (R) -2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-1{5-[(48)-2,2-二甲 二氧伍圜-4-基]吡哄-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]->1-{5-[(28)-1，2-二羥 哄-2 -基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4«)-3,4-二氟化環戊基]4-{5-(41〇-2,2-二甲 二氧伍圜-4-基]吡畊-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4«)-3,4-二氟化環戊基]-1{5-[(21〇-1,2-二羥 哄-2-基}丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ,4α ) -3,4-二氟化環戊基]-1^-[5-(2-羥乙基硫基） 基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( ，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-.(3,5-二甲基吡哄-2 醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( )毗哄- I a ,3 a )吡哄- \ a ,2> a 基-1,3- I a ,3 a 乙基]吡 1 a ,3 a 基-1，3_ I a ,3 a 乙基]吡 1 a ,3 a 毗畊-2- l a ,3 a -基）丙 l a ,3 a -20- 200902489 ，4<2)-3,4-二氟化環戊基]->1-[1-(2-氟化乙基）-1^{-卩比11坐- 3- 基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺酿基）苯基）_3_[( ία，3〇； ，4〇：)-3,4-一氟化環戊基]->^-[1-(2-甲基）乙基_11{-[1比哩-3 -基]丙醯胺， (R) _2· ( 4_ (環丙基磺醯基）苯基）_3_[ ( 1α ,3α ，4<2)-3,4-一氟化環戊基]->«1-[1-(2-經乙基）_1}5-卩比哩-3-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基擴醯基）苯基）_3_[(ια,3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(異噚唑-3-基）丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[(ια，3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-1^-(6-甲氧基苯并[£]]噻唑-2-基 )丙醯胺， (R) -Ν-(苯并[d]噻唑-2-基）-2- ( 4-(環丙基磺醯 基）苯基）-3-[(1〇：，3〇:，4«)-3,4-二氟化環戊基]丙醯 胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[( ία,3α ，4α) -3,4-二氟化環戊基]-N-[6-(二氟化甲氧基）苯并[d] 噻唑-2-基]丙醯胺， (R ) ·Ν - ( 5 - 丁氧基噻唑并[5，4 - b ]吡啶-2 -基）-2 -( 4- (環丙基擴醯基）苯基）-3-[(10；,3〇:，4(1)-3,4-二氟 化環戊基]丙醯胺， 2-{2-[(11)-2-(4-(環丙基擴隨基）苯基）-3-[( 1α，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙醯胺]噻唑并[5,4-b]吡 -21 - 200902489 啶-5-基氧}乙酸乙酯， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-[l-甲基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(異噚唑并[5,4-b]吡啶-3-基 )丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[4-( 2,2-二甲基-1,3-二氧陸 圜-5-基）噻唑-2-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α，3α ,4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[4- (1，3-二羥丙烷-2-基）噻 唑-2 -基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α:,3〇: ,4^)-3,4-二氟化環戊基]-1[4-(2-羥乙基）噻唑-2-基] 丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α ，4α: ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-[3-苯基-1，2,4-噻二唑-5-基] 丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( la, ，4«)-3,4-二氟化環戊基]-1[3-(吡啶-4-基）-1,2,4-噻二 唑-5-基]丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( Ια,3〇: ，4ct ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基 -22- 200902489 )丙醯胺， (R) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[( &，3α ，4α ) -3,4-二氟化環戊基]_;^_(3_甲氧基-1,2,4_噻二唑-5_ 基）丙醯胺。 又’本發明中旋光度符號（-)係除特別規定以外， 應爲指以氯仿爲溶劑’以鈉D線測定之旋光度的符號爲（_ )者。 藥學上可被容許之鹽係與鹽酸、溴化氫酸、硝酸、硫 酸磷酸、檸檬酸、甲酸 '馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸 等之類的無機或有機之酸所成之任意鹽而言者。 本發明之式（1 )所示化合物可用式（3 )所示化合物 做爲中間體’依例如以下所示製造步驟予以製造。
(式、R 、R2及A係如同上述定義） 此步驟係使上述式（3 )所示化合物與雜芳基胺，在 適當之試劑存在下反應，以製造上述式（1)所示化合物 者。 此反應可以適當地採用使用一般性縮合劑之方法、活 性酯方法' 混合酸酐方法、醯鹵化物法、或碳化二亞胺法 -23- 200902489 等。此等反應時可被使用的試劑有例如亞磺醯基氯、乙二 醯氯、N，N，-二環己基碳化二亞胺、ν,Ν，-二異丙基碳化二 亞胺、1-甲基-2-溴化吡錠碘、Ν,Ν，-羰化二咪唑、氯化二 苯基磷酸、二苯基磷酸基疊氮、Ν,Ν-二琥珀醯亞胺基碳酸 酯、Ν，Ν’-二琥珀醯亞胺基草酸酯、乙基_3- (3-二甲胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、氯代甲酸乙酯、氯代甲酸異 丁酯、苯并三唑-1-基-氧基-三（二甲胺基）辚六氟化磷酸 酯、N-溴化琥珀醯亞胺/三苯基膦等。此步驟中，亦可與 上述試藥一起使用鹼或縮合補助劑。這時所用之鹼係只要 不參與反應者可用任一鹼，例如可在甲醇鈉、乙醇鈉之類 的鹼金屬烷氧化合物、氫化鈉、氫化鉀之類的鹼金屬氫化 物 '正丁基鋰、雙（三甲矽烷基）醯胺鋰、雙（三甲矽烷 基）醯胺鈉、雙（三甲矽烷基）醯胺鉀之類的鹼金屬有機 鹼、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N -甲基嗎福啉、咪唑 、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、1,5-重氮二環[4.3.0]壬-5-烯、1，8-重氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯等三級有機鹼、碳酸 鉀、碳酸氫鈉等無機鹼存在下進行。又，縮合補助劑可用 例如N-羥基苯并三哇水合物、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥 基_5 -原冰片稀-2,3 - 一殘基亞胺、3 -經基-3,4 -二氮-4-氧基-1，2,3-苯并三唑、五氟化苯酚等。做爲反應溶劑只要爲不 干與反應者任何溶劑均可用，可用例如戊烷、己烷、環己 烷、苯、甲苯、二甲苯等碳化氫系溶劑、二氯甲烷、It 二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等鹵素化烴系溶劑、二乙醚、 四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚系溶劑、乙腈、丙腈、硝基甲 -24- 200902489 烷、硝基乙烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、環 丁颯 '或二甲亞颯等非質子性極性溶劑。反應係通常在-7 8 °C〜2 0 0 °C下即可順利進行。 另外，本發明之一實施形態係以式（1 )所示化合物 或藥學上可被容許之鹽做爲有效成份之醫藥。本發明之醫 藥因具有GK活化作用或降血糖作用，所以對治療或預防1 型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症（高LDL膽固醇血症、 高三酸甘油酯血症及低HDL膽固醇血症）肥滿、胰島素抵 抗症、耐糖能異常、代謝症候群等有用者。 本發明之醫藥可經口服或直腸內、皮下、靜脈內、肌 肉內、經皮等非經口投予。 做爲醫藥使用本發明之化合物或藥學上可被容許之其 鹽時可使其成爲固體組成物、液體組成物、及其他組成物 之任一形態，視其需要可選擇最佳者。本發明之醫藥可以 配合藥學上可被容許之載劑於本發明之化合物予以製造。 具體言可以添加常用之賦形劑、增量劑、結合劑、散解劑 、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑、或水性或非水性 溶劑等，藉由常用之製劑技術即可調製爲錠劑、九劑、膠 囊劑、顆粒劑、粉劑 '散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射 劑等。 本發明化合物或藥學上可被容許之鹽的投予量係視疾 病、症狀、體重、年齡、性別、投服經過等而有所不同， 對成人而言較佳係經口投予時爲約0.0 1〜約1 000 mg/kg體 重/日’更佳係約0.5〜約200 mg/kg體重/日，可以1天1次 -25- 200902489 或分爲數次投予。 本發明之化合物或藥學上可被容許之其鹽係若需要時 亦可倂用一種以上GK活化物質以外的化合物。例如可適 當地使用含一或其以上之磺醯脲類、雙脈類、胰高血糖激 素拮抗物、α -配糖酶阻斷劑、胰島素分泌促進物質、胰 島素增感劑等之抗糖尿病劑或抗高血糖劑或抗肥滿劑之組 合。 磺醯脲類有格列苯脲（glyburide )、格列美脲（ glimepirid) 、glipirid、氯磺丙脲（chlorpropamide)、格 列齊特（gliclazide)、格列派特（glisoxepid)、醋磺己 脲（acetohexamide)、甲擴水片脲（glibornuride)、甲 苯磺丁脲（tolbutamide)、托拉擴脲（Tolazamide)、氮 擴丁脲（carbutamide)、格列奎酮（gliquidon)、格列己 脲（glyhexamide )、苯擴丁脲（Fenbutamide )、甲磺環 己脲（tolcyclamide)、雙脈類有metoforumin、苯乙雙胍 (phenformin ) 、丁雙胍（buformiη )等，胰高血糖素拮 抗物有肽或非肱胰高血糖素拮抗物、α-配糖酶阻斷劑有 阿卡波糖（acarbose) 、boglibose、米格列醇（militol) 等，胰島素增感劑有曲利太宗（troglitazone )、 rosiglitazone、 口比卩各歹!J 嗣(pioglitazone) 、 ciglitazone 等 ，抗肥滿劑有西布曲明（Sibutramine )、奧列斯特（ orlistat)等’本發明化合物或藥學上可被容許之其鹽可以 與其他之抗糖尿病劑、抗高血糖劑或抗肥滿劑同時，連續 或分割予以服用。 -26- 200902489 實施例1 (±) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[( ία，3α,4α )-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯（I法） [化7]
第~•步驟 [4-(環丙硫基）苯基]乙酸乙酯 溶解13.1g[4-(環丙硫基）苯基]乙酸於52 ml乙醇， 在冰水浴上一邊冷卻一邊滴下5.5 1 ml亞磺醯基氯後，於室 溫攪拌90分鐘。減壓濃縮反應混合物，溶解殘渣於丨25 ml 乙酸乙酯。以4x25 ml水，繼而以25 ml飽和碳酸鈉水溶液 洗淨此乙酸乙酯溶液，繼而無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減 壓濃縮。以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=3 :1)精製，得15.5g[4-(環丙硫基）苯基]乙酸乙酯。 'HNMR ( 400MHz > CDC13 ) δ 0.6 6 - 0 · 7 1 ( m，2 Η )，
1 .02- 1.09 ( m > 2H ) ，1 .2 5 ( t，J = 7 _ 4 Η z，3 Η ) - 2.14-2.21 ( m > 1H ) ，3.57 (s，2H) ，4_15 (q，J = 7.4Hz，2H )，7.18-7.23 (m，2H) ，7.30-7.35 (m，2H)。 -27- 200902489 第二步驟 [4-(環丙基磺醯基）苯基]乙酸乙醋 將l4.2g[4-(環丙硫基）本基]乙酸乙醋溶解於200 ml 二氯甲院’以冰水浴予以冷卻一邊加入間氯化過苯 甲酸後，於室溫攪拌1小時。濾去反應混合物中之不溶物 ，以280 ml二氯甲院稀釋爐液。依序以2x140 ml 10%亞硫 酸氫鈉水溶液’ 2 x 1 4 0 m 1飽和碳酸氫水溶液’ 1 4 0 m 1飽和 食鹽水洗淨該二氯甲烷溶液’以無水硫酸鈉乾燥後’過_ 、減壓濃縮。殘澄以砂膠管柱層析（溶離溶齊彳；己院：乙 酸乙酯=1:丨）精製’得15.〇g[4_(環丙基磺醯基）苯基] 乙酸乙酯。 1 HN MR ( 4 0 0 Μ H z ’ C D C 13 ) δ 1.00-1.07 ( m » 2Η) ’1.27 (t，J = 7.3Hz，3Η ) ，1 .33-1 _39 ( m，2H ) ，2.41-2.49 ( m，1H ) ，3.7 1 ( s，2H) ，4.18 ( q，J = 7.3Hz，2H )， 7.45-7.52 (m，2H) > 7.83-7.90 ( m > 2H )。 第三步驟 (±) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α,3α，4α )-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯 溶解3.9 ml Ν,Ν-二甲基丙烯脲於75 ml四氫呋喃’於-78°C加入8.20 ml雙（三甲矽烷基）醯胺鋰之1莫耳/β四氫 呋喃溶液後，滴下2.00g[(4-環丙基磺醯基）苯基]乙酸乙 酯之10 ml四氫呋喃溶液。於-78 °C攪拌1小時反應混合液， 加入2.02§(1^，3〇,4«)-(3,4-二氟化環戊基）甲基碘 -28- 200902489 後，於室溫再攪拌1 6小時。反應混合物中再加入2 0 ml飽 和氯化銨水溶液，以3x20 ml乙酸乙酯萃取。以20 ml飽和 食鹽水洗淨乙酸乙酯萃取液’以無水硫酸鈉乾燥後，過濾 、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷：二 噁烷=2: 1)精製，得1.45g(±) -2-[4-(環丙基磺醯基） 苯基]-3-[ ( Ια，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯。 MS ( EI+ ) m/z ： 3 86 ( M+ )。 HRMS ( EI+ ) for C19H24F2O4S ( M+ ) ： calcd，3 8 6.1 3 63 ； found > 3 86.1 3 8 9 ° !H NMR ( 400MHz » CDCI3) δΐ.02- 1.07 ( m - 2H) ，1.23 (d，J = 7.3Hz > 3 H ) ，1.34- 1.3 9 ( m > 2H ) ，1.63- 1.82 ( m，3H) > 1 .93 -2.00 ( m ' 1H ) ，2.08-2.19(m，2H)， 2.23-2.30 ( m ， 1H) - 2.43-2.49 ( m > 1H ) ， 3.65 ( t ， J = 7.9Hz，1 H ) ，4.07-4.2 1 ( m，2H ) > 4.73 -4.92 ( m -2H ) ，7.49-7.51 (m，2H) ，7.85-7.88 (m，2H)。 實施例2 (±)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(16^，3^,4«)-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯（II法） [化8]
-29- 200902489 第一步驟 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1〇,3«，4«)-3,4-二 氟化環戊基]丙烯酸乙酯 將9.15g( Ια,3α，4α) - (3,4-二氟化環戊基）甲基 膦碘懸濁於2 8 ml四氫呋喃，一邊於冰水浴上冷卻，加入 18.0 ml雙（三甲矽烷基）醯胺鋰之1莫耳/β四氫呋喃溶液 後於同溫度再攪拌1小時。繼而在冰水浴冷卻下，在反應 混合物中滴下3 · 7 5 g [( 4 -環丙硫基）苯基]氧代乙酸乙酯之 1 8 m 1四氫呋喃溶液後，於同溫度攪拌1小時，再於室溫攪 拌5小時。反應混合物中加入3 4 m 1水，以1莫耳/ β鹽酸使 其爲ρΗ6後，減壓餾去四氫呋喃，以2x90 ml乙酸乙酯萃取 殘留物。將乙酸乙酯萃取液合在一起，以飽和食鹽水洗淨 ’以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管 柱層析（溶離溶劑；己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )精製，得 4.72g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_3_[ ( 1 α ,3 α，4 α )-3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯。 ^NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 0.68-0.73 ( m > 2H )， 1.07-1.12 ( m ’ 2H) ，1.24- 1.3 3 ( m，3H) ，1.90-2.40 ( m ’ 5H) ’ 2.58-2.69 ( m，0.7H) ，3.20-3.27 ( m，0.3H) > 4.19-4.3 1 ( m > 2H ) ’4.73-5.00 (m，2H) > 6.13 ( d > J = 9.8Hz ’ 0.3 H ) ，6.97 ( d，J= 10.4Hz > 0.7H ) ，7.04-7_06 ( m ’ 1_3H) > 7.2 1-7.25 ( m > 0.7H ) ，7.31-7.37 ( m ，2H )。 -30- 200902489 第二步驟 2-[4-(環丙基磺酿基）苯基]_3-[(1〇；，3(2,4〇:)-3,4-二 氟化環戊基]丙烯酸乙酯 將 4.72g 2-[4-(環丙硫基）苯基]-3-[(1α，3α:,4α; )-3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯溶解於50 ml二氯甲烷’ 冰水浴上冷卻，同時加入7.8 3 g間氯化過苯甲酸，於同溫 攪拌1小時，再於室溫攪拌1小時。濾去反應混合物中之不 溶物，以50ml二氯甲烷稀釋濾液。以2x20 ml 10%亞硫酸 鈉水溶液，2x20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，20 ml水洗淨此 二氯甲烷溶液，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃'縮。 殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷：乙酸Z 1 : 1 )精製，得5.01g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_3-[(1α，3 α，4〇： ) -3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯。 *HNMR ( 400MHz - CDC13 ) 5 1 · 0 2 -1 . 1 〇 ( m ’ 2 H ) ’ 1.29-1.34 (m - 3H) > 1.35-1.41 (m> 2H) ' 1.88-2.16( m，3H) - 2.3 3 -2.5 8 ( m > 2.5H )，3.35-3.45 (m’〇-5H) ，4.22-4.32 ( m，2H ) > 4.75 -5.05 ( m > 2H ) ’ 6.29 ( d ’ J = 9.8Hz，0.5H ) ，7.08 ( d，J=10.4Hz，〇.5H ) ’7.32- m 7.35 ( m，1.1H )，7.48-7.51 ( m，0.9H ) J 7.8 5 -7.88 ( ，0.9H ) ，7.89-7.92 ( m，1.1H )。 第三步驟 (土）-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1^，3〇：’4〇: -31 - 200902489 3.4- 二氟化環戊基]丙酸乙酯 將5.01g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[( Ια，3«， 4 α ) -3,4-二氟化環戊基]丙烯酸乙酯溶解於5〇 ml乙酸乙 酯，加入8 7 5 m g 1 0 %鈀碳之9 m 1乙醇懸濁液’在2 9 4 x l〇5Pa之氫壓下，於室溫攪拌3小時。經由矽藻土墊過濾反 應混合物中之解媒，以乙酸乙酯洗淨解媒及矽藻土墊。將 濾液與洗淨液合在一起減壓濃縮，得5.〇4g ( ±) -2-[4-( 環丙基磺醯基）苯基]-3-[( 1α，3α，4α ) -3/ -二氟化環 戊基]丙酸乙酯，以各種光譜測定之結果’此化合物係與 實施例1之第三步驟所得化合物一致。 實施例3 (±) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α，3α，4〇：) - 3.4- 二氟化環戊基]丙酸 [化9]
Α法：將5.04g 2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α ，3α，4α ) -3,4 -二氟化環戊基]丙酸乙酯溶解於50 ml乙醇 ’加入13.0 ml 2莫耳/β氫氧化鈉水溶液，於65 °C攪拌90 分鐘。減壓飽去反應混合物中之乙醇，以4莫耳/β鹽酸使 -32- 200902489 殘留物為pHi後，以2x100 ml乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯 萃取液合在—起，以2 X 3 0 ml飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥後，過濾、減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（溶 離溶劑；乙酸乙酯）精製，得4.24g(±) -2-[4-(環丙基 磺醯基）苯基]-3-[(1α， 3α，4〇: ) -3,4_二氟化環戊基]丙酸。 Β法：將l.40g (±) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]- 3_[(1〇：,3〇:，4〇:)-3,4-二氟化環戊基]丙酸乙酯溶解於36 m 1四氫咲喃-甲醇1 : 1之混合液，加入1 8 m 1水後，加入 43 5 mg氫氧化鋰，於室溫攪拌30分鐘。以30 ml己烷-乙酸 乙酯1 : 1混合液洗淨反應混合物後，以2莫耳/β鹽酸使其 為pHl，以2x30 ml乙酸乙酯萃取，得l_12g (±) -2-[4-( 環丙基磺醯基）苯基]-3-[( 1α，3α,4α ) -3,4 -二氟化環 戊基]丙酸。 MS ( EI+ ) m/z ： 3 5 8 ( M+ )。 HRMS ( EI+) for C17H20F2O4S ( M+) : c a 1 c d，3 5 8 . 1 0 5 0 ; found， 358.1014° 'H NMR ( 400MHz > CDCla ) 5 1 .02-1 · 08 ( m，2H )， 1 .3 4- 1 .3 8 ( m，2H ) ，1 . 6 2 -1 _ 8 5 ( m，3 H ) ，1.96-2.03 ( m，lH) ，2.12-2.18 (m，2H) > 2.25 -2.3 2 ( m > 1 H )， 2.42-2.49 ( m，1 H ) ，3 · 6 9 ( t，J = 7 · 9 Η z，1H ) ，4.73- 4.9 1 ( m，2H ) ，7.5 1 ( d，J = 7.9Hz，2H) ，7.87 ( d > J = 7.9Hz，2H )。 -33- 200902489 實施例4 (-)-2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1〇：，3〇:，4〇:)-3,4 -二氟化環戊基]丙酸 [化 10]
將1.00g(±) -2-[4·(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α ，3α,4α ) -3,4-二氟化環戊基]丙酸溶解於己烷-乙醇（1: 1 )混合液，以高速液體層析（CHIRALPAK IA ( Daicel化 學工業公司製）’ Φ2.0 cmx25 cm，己烷：第三丁基甲醚 :乙醇：三氟化乙酸=67 : 23 : 1 0 : 0.1 ’流速20 ml/min， UV = 254 nm )分離。將保持時間爲14分鐘之餾份減壓濃縮 ’所得殘渣中加入20 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，以20 ml乙 酸乙酯洗淨。將1莫耳/β鹽酸使水層爲pHl，所得結晶過 濾，得466 mg(-) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]-3-[(1α ,3 α ,4 α ) -3，4-二氟化環戊基]丙酸。另外再減壓濃縮保持 時間爲1 8.6分鐘之餾份，所得渣中加入2 0 ml飽和碳酸氫鈉 水溶液，以2 0 ml乙酸乙酯洗淨。以1莫耳/β鹽酸使水層之 pH爲1，爐取所得結晶’得458 mg (+) -2-[4-(環丙基 磺醯基）苯基]-3-[(1〇：，3(1,4〇：)-3,4-二氟化環戊基]丙 酸。 -34- 200902489 (-)體； MS ( EI+ ) m/z : 3 5 8 ( M+ )。 HRMS ( EI+) for C17H20F2O4S ( M+) ： calcd - 3 5 8.1 0 5 0 ； found， 358.1088 0 1H NMR ( 400MHz > DMSO-d6 ) δ 1.00- 1.05 ( m - 2H )， 1 .08-1 _ 12 ( m，2H ) ，1.4 2 -1 _ 7 5 ( m，3 H ) ，1.78-1.86 (m，1H ) > 1.95-2.18 ( m > 3H) > 2.81-2.88 ( m - 1 H ) ，3.71 ( t，J = 7_3Hz，1 H ) ，4 _ 7 5 - 4.9 5 ( m，2 H )， 7.58 ( d，J=8.6Hz，2H ) ，7.84 ( d，J = 8.6Hz，2H )， 12.63 ( brs，1H)。 (+)體； MS ( ΕΓ ) m/z : 3 5 8 ( M+ )。 HRMS ( EI+) for C ! 7 H 2 〇 F 2 0 4 S ( M + ) ： calcd ' 3 5 8.1 05 0； found ， 358.1019 ° 1H NMR ( 400MHz，DMSO-d6 ) 5 1.00- 1.05 ( m > 2H )， 1.08-1.12 ( m，2H) ，1.42-1.75 (m，3H) ，1.78-1.86 ( m > 1H ) ，1.95-2.18 (m，3H) ，2.81-2.88 (m，1H)， 3_71 (t，J = 7.3Hz > 1H ) ，4.75-4.95 (m，2H) ，7.58 (d ，J = 8.6Hz，2H ) ，7.84 ( d，J8_6Hz，2H) ’ 12.63 ( brs ，1 H )。 實施例5 (-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α，4α )-3,4-二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺（發明化合 -35- 200902489 物1 ) [化 11] F.
在300mg(-) -2-[4-(環丙基磺醯基）苯基]_3_[(1α ，3α，4α ) -3,4-—氟化環戊基]丙酸中加入61 ml亞磺醯氯 ’加熱回流4 0分鐘。冷卻爲室溫後，餾去亞磺醯氯，加入 3 mlx2甲苯減壓餾去。所得殘渣中加入go ml四氫呋喃分 成三等分後’其中之一份（3 ml )中於食鹽-冰水浴上加入 42.0 mg 2 -胺基噻唑的1.4ml吡啶溶液，攪拌15分鐘。繼而 於室溫攪拌1小時，反應液中加入7ml 1莫耳/β鹽酸，以2X 7 ml乙酸乙酯萃取。有機層以2x10 ml飽和碳酸氫鈉水溶液 及1 0 ml飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過 濾、減壓濃縮溶液。所得殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑 :己烷：乙酸乙酯=2 : 3 )精製，得84.9 mg ( - ) -2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1«，3^,4«)-3,4-二氟化 環戊基]-N-(噻唑-2-基）丙醯胺。 MS ( ESI+ ) m/z : 44 1 ( ESI+ )。 HRMS ( ESI+ ) for C20H23F2N2〇3S2 ( ESI+ ) ： calcd > 441.11181 ； found ， 441.11174° lH NMR ( 400MHz，CDC 1 3 ) δ 1 .00- 1.09 ( m > 2H )， -36- 200902489 1 .3 2- 1 .3 8 ( m > 2H ) ，l · 6 4 -1 · 8 9 ( m，3 Η ) ’ 2.00-2.22 (
m，3H) ，2.3 7-2.50 ( m，2H ) ，3.7 2 ( t，J = 7.6 H z ’ 1 H )，4.70-4.9 1 ( m，2H ) ，7 _ 0 4 ( d ’ J = 3 _ 7 H z，1 H ) ’ 7.46 ( d，J = 3 · 7Hz，1 H ) ，7 · 4 9 ( d ’ J = 7.9 H z ’ 2 H )， 7.86(d，J = 7.9Hz，2H) , 1 〇. 1 ( brs > 1 H )。 實施例6 以實施例5 —樣之操作製造發明化合物2〜6 6。又’表 中之旋光度符號係發明化合物7、13、14、36、48、50、 66係以DMF爲溶劑，發明化合物63、65係以甲醇爲溶劑， 其餘之化合物係以氯仿爲溶劑予以測定之旋光度的符號。 [化 12]
〇. (具有*符號之碳原子的立體位置係R配置） -37- 200902489 [表i]
No. 構造(A) 1Η NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 2 CCDCI3) δ 1.00-1.09 (m. 2H). 1.34-1.40 (m. 2H) 1.71-1.91 (m, 3H). 2.00-2^3 (m. 3H), 2.38-2.50 (m ZH), 3.66 (t. J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-4.92 (m, ZH) 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (d. J = B.6 Hz. 2H). 8.21 (t, J = 1-8 Hz, tH). 8.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H),9.52(s. 1H). CES1+) 436.2 CMH+) (-) 3 冬 CCDCI3) δ 1.00-1.10 (m, 2H). 1.34-1.40 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 3H)F 2.00-2.20 (m. 3Ηλ 2.35-2.51 (m, 2H)t 3.64 (t J = 7.6 Hz. 1H), 4.71-4.94 (mF 2H), 7.00 (d. J = 3.1 Hz. 1NX 7.51 (dd. J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 2HX 8.73 (s. 1H). CES1+) 459.2 CMH+) (-) 4 (DMS0-d6) δ 0.95-1.12 (m, 4H), 1.43-1.82 (m, 4H). 2.05-2.22 (m, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H). 3.70 (s, 3H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.76-5.02 (m. 2H). 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 7.51 (d. J = 2.4 Hz, 1H). 7.62 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.84 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 10.7 (s, 1H). CESI+) 438.2 [MH+) (+) 5 CDMS0-d6) δ 0.96-1.11 (mf 4H). 1.43-1.88 (m, 4H), 2.00-2.24 (m, 3H). 2.78^2.85 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 4.74-5.00 (mt 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = B.6, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H)t 8.36 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 11.1 (s. 1H). (ESI+) 469.2 (MH+) (-) 6 π (DMS0-d6) 6 0.97-1.13 (m, 4H)t 1.43-1.88 (m, 4H), 2.00-2.25 (m. 3H). 2.77-2.85 (m. 1H). 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H). 4.76-5.03 (mt 2H). 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.71 (td, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.85 (dt J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz. 1H). 8.31 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 11.0 (st 1H). (ESI+) 453.2 (MH+) (-) -38- 200902489 [表2]
No. 構造(A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 7 [DMS0-d6) δ 0.97-1.12 (m, 4H). 1.30 (t J = 7.3 Hz, 1H). 1.44-1.82 (m, 4H), 2.00-2.22 (m. 3H) 2.75-2.85 (m. 1H), 3.90 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H) 3.98 (q. J = 7.3 Hz, 2H), 4.77-5.02 (m, 2H). 6.40 (d J = 2.4 Hz. 1H), 7.55 (d. J 二 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 10.8 (s. 1H). 〔ESI+) 452.Z (MH+) (+) (DMF) 8 CDMSO-d6) δ 1.00-1.12 (m. 4H). 1.59-1.88 (m, 4H), 2.10-2.23 (m. 3H), 2.42 (s, 3H). 2.79-2.85 (m, 1H). 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.75-5.03 (m, 2H)( 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz. 1H), B.27 (d, J = 1.2 Ha 1H), 9.17 (d, J = 1.2 Hz. 1H), 11.0 (s. 1H). (ESI+) 450.2 (MH+) (-) 9 A力 [DMS〇-d6) δ 0.96-1.12 (m. 4H), 1.23 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.41-1.82 (m, 4H). 2.00-^24 (m. 3H), 2.77-2.84 (m. 1H), 3.69 (dd. J = 8.6, 5.5 Hz. 1H), 3.91 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H). 3.97 (dd, J = B.6r 6.1 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.32 (ddd, J = 17.1, 6.1, 5.5 Hz, 1H), 4.78-5Ό1 (m, 2H)t 6.43 (d. J = 2.4 Hz. 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, tH), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.8 (s. 1H). CESI+) 538.2 CMH+) (-) 10 C〇MS〇-d6) 5 0.97-1.12 (m, 4H), 1.42-1.83 (m, 4H). 2.01-2.23 (m, 3H), 2.75-2.84 (m. 1H), 3.20-3.38 (m. 2H), 3.71-3.79 (m. 1H), 3.82 (d. J = 13.5 Hz. 1H). 3.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J =8.6. 6.7 Hz, 1H), 4.04 (dd. J = 4.0. 14.1 Hz. 1H), 4.68 (t J = 6.1 Hz, 1H), 4.78-5.01 (m. 2H). 4.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H). 6.40 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J =2.4 Hz, 1H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.84 (d, J = B.6 Hz, 2H). 10.8 (s, 1H). [ESI+) 498.2 [MH+) (-) -39- 200902489 [表3]
No. 構造(A) 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 11 [DMSO-d6) δ 0.98-1.12 (m, 4H)( 1.22 (s, 3H) 1.29 (s, 3H), 1.40-1.85 (m. 4H). 2.00-2.26 (m. 3H) 2.75-2.85 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 8.6, 5,5 Hzt 1H) 3.91 (dd. J = 8.6f 6.1 Hz. 1H), 3.98 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, tH). 4.07 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 17.1, 6.1, 5.5 Hzf 1H). 4.75-5.02 (m, 2H). 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.8 (s. 1H). (ESI+) 538.2 (MH+) (-) 12 [DMS0-d6) δ 0.97-1.11 (m, 4H)t 1.43-1.84 (m. 4H), 1.99-2.25 (m, 3H), 2.75-2.84 (m. 1H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 1H). 3.80 (d. J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 (d. J = 14.1 Hz, 1H), 3.89 (dd, J =8.6, 6.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.1 Hz. 1H), 4.77-5.02 (m, 2H). 4.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H). 6.40 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 10.8 (s, 1H). [ESI+) 498.2 〔MH+) (-) 13 F (DMSO-d6) δ 0.98-1.14 (m, 4H). 1.46-1.84 (m, 4H). 2.03-2.22 (m. 3H), 2.7B-2.84 (m, 1H)· 3.92 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 4.79-5.00 (m, 2H), 6,73 (d，J = 3.1 Hz, 1H), 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H)f 7.66 (t, J = 58.7 Hz. 1H)r 7.85 (dt J = 8.6 Hz, 2H)t 8.07 (dP J = 3.1 Hz,1H)f11.2 (br.lH). 〔ESI+) 474.2 ：MH+) (+) (DMF) 14 (DMSO-d6) 5 0.98-1.11 (m, 4H), 1.45-1.82 ^ 4H), 2.00-2.21 (m, 3H). 2.78-2.84 (m, 1H), 3.91 (t J = 7.6 Hz, 1H), 4.79-5.02 (m. 4H)f 6,57 (d, J = 1A Hz. 1Ηλ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.70 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H)r 11.0 (br, 1H). 〔ESI+) 506.2 (MH+) (+) (DMF) -40- 200902489 [表4] 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 15 CDMSO-dG) δ 0.94-1.11 (m. 4H), 1.44-1.81 (m,[ESI+) 566.2 3H). 1.81-1.98 (m. 1H). 2.01-2.29 (m. 3H),：MH+) 2.77-2.86 (m, 1H). 3.31 (st 3H), 3.66 (t, J = 4.3 Hz, 2H). 3.96-4.12 (m, 1H), 4.39 (t J = 4.3 Hz( 2H)( 4.75-5.03 (m, 2H)f 6.B9 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, :8.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.β Hz, 2H), 7.92-8.05 (m, 1HX12.7 (br, 1H). (-) 16 (CDCI3) δ 0.62-0.68 (m? 2H), 0.96-1.07 (m, 4H)J(ESI+) 1.33-1.38 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 4H), 1.9B-2-06 (m,[MH+) 1H)· 2.06-2.22 (m· 2H>· 2.35-2.49 (m, 2H), 3.57 (t J = 7.6 Hz, 1H), 4.69-4.93 (m. 2H)f 7.30-7.35 (m, 2H), 7.54 (dr J = 7.9 Hz. 2H), 7.84-7.90 (m, 3H), B.02-8.08 (mf 2H). 475,2 ㈠
I CCDCI3) δ 1.01-1.07 (m. 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz,(ESI+) 3H), 1.33-1.39 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 3H)J(MH+) 1.97-2.22 (m. 3H). 2.35-2.49 (m, 2H), 2.87 (q. J = 7.3 Hz, 2H). 3.59 (t J = 7.9 Hz. tH), 4.70-4.94 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 7.71 (dd, J = 8.6. 2.4 Hz. 1H), 7.85-7.92 (m. 3H). 8.13 (d. J = 8.6 Hz, 1H), B.22(d,J=2.4Hz, 1H). 495.2 (-) N SMe CDMS0-d6) δ 0.93-1.10 (m. 4H). 1.40-1.88 (m,[ESI+) 4H). 1.97-2.21 (m, 3H), 2.73-2.81 (m, 1H)f 4.06 (t,[MH+) J = 7.3 Hz, 1H). 4.74-5.00 (m, 2H). 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 8.31 (d, J = 1.fi Hz, 1H). 9.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.0 (s. 1H). 482.1 (一） ,OMe 19 [DMS0-d6) δ 0.94-1.14 (m, 4H)f 1.44-1.90 (m,[ESI+) 4H). 1.98-2.26 (m, 3H). 2.76-2.87 (m. 1H), 3.27 (s,[MH+) 3H). 3.64 (t, J = 4.9 Hz. 1H), 4.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 4.9, 6.1 Hz, 1H), 4.76-5Ό2 (m 2H). 7.66 (d( J = 8.6 Hz, 2H). 7.86 (dr J = 8.6 Hz( 2H). 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 8.82 (d, J = 1.8 Hz 1H). 10.9 (s, 1H). 510.2 (一） -41 - 200902489 [表5]
No. 構造(A) 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 20 CCDCI3) δ 1.0t-1.07 (m, 2H), 1.32-1.39 (m. 8H) 1.64-1.91 (m, 3H). 1.96-2.23 (m, 3H). 2.35-2.50 (m 2H), 3.61 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 4.71-4.93 (mf 2H) 5.24 (m. 1H). 7.56 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7.61 (s, 1H) 7.79 (d. J = 1.8 Ηζ· 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H) B.96 (s, 1H). CES1+) 494.2 CMH+) (-) 21 XL [DMS0-d6) 6 0.96-1.14 (m, 4H), 1.19 (t J = 7.3 Hz. 3H)t 1.44-1.90 (m. 4H), 1.99-2.25 (m, 3H)r 2.72 Cq, J = 7.3 Hz, 2H), 2.75-2.86 (m( 1H)t 4.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74-5.04 (mf 2H), 7.66 (dt J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 8.28 (dt J = 1.8 Hz, 1H). 9.19 (d, J = 1.8 Hzr 1H). 11.1 (s, 1H). [ESI+) 464.2 [MH+) (-) 22 χι 一 (DMSO-d6) δ 0.95-1.14 (m, 4H). 1.42-1.90 (m, 4H). 1.99-2.25 (mf 3H). 2.11 (s, 3Ηλ 2.76-2.87 (m, 3H). 4.07 (t J = 7.3 Hz. 1H), 4.41 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.75-5.02 (m. 2H). 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H). (ESI+) 526.2 (MH+) (-) 23 XL (DMSO-d6) δ 0.94-1.13 (m, 4H), 1.43-1.92 (m, 4H), 2.01-2.25 (m, 3H), 2.75-2.87 (m. 1H). 4.07 (t J = 7.3 Hz. 1H), 4.71-5.04 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 10.9 (s. 1H). (ESI+) 466.2 (MH+) (-) 24 (DMSO-d6) 6 1.45 (s. 3H), 1.48 (s, 3H), 1.62-1.87 3H), 1.99-2_21 (m· 2.33-2-47 (m. 1H). 3Ό7 3H), 3.66 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 1.2, 7.3 Hzr 1H), 4.70-4.93 (m. 2H), 5.08 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H). CESI+) 515.2 CMH+) (-) -42- 200902489 [表6]
No. 構造(A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 25 [CDCI3) <5 1.01-1.11 (m, 2H). 1.33-1.39 (m. 2H) 1.51-1.82 (m, 3H). 1.89-2.19 (m, 3H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H). 3.23 (t J = 4.9 Hz, 4H) 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (t J = 4.9 Hz, 4H) 4.66-4.92 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz. 2H). 7.14 (dd. J = 9.2. 2.4 Hz. 1H). 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 7.66 (d, J = 8.6 Hz. 1H), 7.71 (d. J = 8.6 Hz, 2H). ：ESI+) 576.2 ：MH+) (-) 26 CCDCI3) <5 1.04-1.11 (mr 2H). 1.35-1.44 (m. 8H) t.63-189 (m. 3H). 1.99-2.20 (m, 3H), 2.37-2-54 (m, 2H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69-4.95 (m. 2H), 5.29 (m. 1H)f 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d. J = B.6 Hz, 1H). 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H). 8.14 (dd, J = B.6. 1.8 Hz. 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H>, 9.33 (s 1H). CESI+) 5772 ：MH+) (-) 27 CCDCI3) 6 1.01-1.12 (m, 2H). 1.33-1.43 (m. 2H) 1.64-1.88 (m, 3H). 1.98-2.19 (m, 3H), 2.36-2.52 (m, 2H〉, 3.45 (sr 3H), 3.70 (t J = 7.9 Hz, 1H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.49-4.55 (m. 2H), 4.69-4.77 (m, 2H), 7.32-7.40 (mf 2H), 7.75 (d. J = 8.6 Hz, 1H), 7.81-7.88 (mr 2H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dt J = 1.8 Hz. 1H). 9.67 (br, 1H). 〔ESI+) 593.2 CMH+) (-) 28 (DMSO-d6) δ 0.94-.1.15 (m, 4H). 1.42-1.81 (m 3H), 1.82-2.00 (m，1Ηλ 2.00-2.29 (m· 3H), 2.77-2.88 (m. 1H), 4.10 (tf J = 7.3 Hz, 1H), 4.71-5.04 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 4,9, 8.6 Hz, 1H) 7.67 (d, J = 8.6 Hzt 2H). 7.88 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hzf 1H), 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 12.9 (s, 1H). CESI+) 492.1 CMH+) (-) -43 - 200902489 [表7]
No. 構造(A) 1HNMR(400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 29 [DMSO-d6) δ 1.00-1.13 (m, 4H), 1.34 (s. 3H) 1.37 (s, 3H), 1.45-1.80 (m. 3H), 1.80-1.92 (m, 1H). 2.00-2.27 (m. 3H). 2.79-2.86 (m, 1H). 3.84 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.01 (t. J = 7.3 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = B.7, 7.9 Hz, 1H), 4.77-5.00 (m. 2H). 5.05 (t J = 6.7 Hz, 1H), 7.10 (s. 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 Cd. J = 8.6 Hz. 2H), 12.5 (s, 1H). [ESI+) 541.2 [MH+) (-) 30 y^Me [DMS0-d6) 6 0.92-1.14 (m. 4H). 1.42-1.76 (m, 3H). 1.76-1.92 (m, 1H). 2.00-2.25 (m, 3H)t 2.23 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-5.05 (m, 2HX 6.75 (s. 1H), 7.63 (dt J = 8.6 Hz. 2H), 7.86 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 12.4 (s. 1H). CESI+) 455.1 [MH+) (-) 31 Me (DMSO-d6) <5 0.94-1.14 (m, 4H)( 1.44-1.78 (m. 3H). 1.78-1.93 (m, 1H). 1.99-2.25 (m, 3H), 2.30 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.77-2.86 (mt 1H). 4.00 (t, J = 7.3 Hz, 1HX 4.75-5.02 (m( 2H). 7.12 (d. J = 1.2 Hz. 1H), 7.63 (dr J = 8.6 Hz, 2H\ 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.3 (s. 1H). ：ESI+) 455.1 [MH+) (-) 32 CCDCI3) δ 1.01-1.09 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 2H). 1.60-1.90 (m, 3H), 1.96-2.20 (m, 3H). 2.36-2.53 (m. 2H)( 3.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.68-4.93 (m. 2H)r 6.55 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.85-7.92 (m, 2H), 8.71-8.91 (m. 1H). CESI+) 497.2 〔MH+) (-) 33 Br (CDCI3) δ 1.01-1.07 (mf 2H). 1.33-1.38 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 3H), 2.00-2.18 (mf 3H), 2.36-2.48 (m, 2H). 3.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H). 4.71-4.90 (m, 2H), 7.32 (s, 1H). 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.87 (d. J = 8 Hzt 2H). 9.38 (s. 1H). (ESI+) 519.0 (MH+) (-) -44 - 200902489 [表8]
No. 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 34 CDMS0-d6) δ 0.98-1.09 (m, 4H). 1.45-1.75 (m 3H), 1.89-2.30 (m, 4H), 2.79-2.86 (m, 1H), 4.11 (t J = 7.3 Hz, 1H). 4.77-5.00 (m, 2H), 7.63 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.88 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 8.47 (s. 1H). 13.3 [s, 1H). 〔ES 丨+) 442.1 CMH+) (-) 35 S_n ；CDCI3) d 1.03-1.13 (m, 2H), 1.31 (t J = 7.3 Hz, 3H), 1.37-1.44 (m, 2H). 1.63-1.89 (m, 3H), 1.99-2.22 (mf 3H), 2.38-2.53 (m, 2H). 2.83 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 7.9 Hz. 1H). 4.69-4.93 (m, 2H)r 7.48 (d. J = 7.9 Hz, 2H). 7.90 (d. J = 8.6 Hz, 2H)t 9.25 (s. 1H). [ESI+) 470.1 [MH+) (-) 36 Ύ>-〇 (CDCI3) δ 1.03-1.11 (m. 2H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.64-1.90 (m. 3H), 1.98-2.22 (m, 3H). 2.35-2.52 (m, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz. 4H), 3.70-3.78 (m. 5H), 4.70-4.94 (m. 2H). 7.44-7.52 (m. 2H), 7.84-7.93 (m 2H). 9.24 (br. 1H). 〔ESI+) 527.2 CMH+) (+ ) (DMF) 37 众乂- (CDCI3) <5 1.01-1.08 (m. 2H). 1.24 (t J = 7.1 Hz, 3H). 1.33-1.39 (m. 2H). 1.46 (s, 6H), 1.64-1.91 (3K n), 1.96-2.23 (m, 3H), 2-35-2.51 (m. 2H), 3.60 (t, J =7.6 Hz. 1H), 4.12 (q. J = 7.1 Hz, 2H), 4.70-4.94 ：m, 2H). 7.54 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 2.4 Hz. 1H). (ESI+) 581.2 (MH+) (-) 38 (CDCI3) δ 0.99-1.08 (m, 2H), 1.31-1.40 (m, 2H), 1.45-1.91 (m, 9H). 1.98-2.24 (m, 3H). 2.35-2.51 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H). 3.61 (t J = 7.6 Hz. 1H), 3.75-3.83 (m. 1H). 3.84-3.92 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 1H). 4.43-4.55 (m. 2H), 4.67 (s, tH), 4.71-4.93 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz. 2H), 7.63 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 3H). 8.97 (s. 1H). (ESI+) 580.2 (MH+) (-) -45- 200902489 [表9]
No. 構造(A) 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 39 丫 1 V人。〜0H 〔CDCI3) 5 1.01-1.08 (m 2H), U2-1.39 (m, 2H) 1.65-1.89 (m, 3H), 1.99-2.23 (m, 3H), 2.30-2.50 (m 3H). 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 3.94-4.00 (m. 2H) ».42-4.49 (m, 2H), 4.71-4.94 (m, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H). 7.67 (s. )H), 7.88-7.93 (m, 3H), 8.98 (s, 1H). [ESI+) 496.2 [MH+) ㈠ 40 [CDCI3) δ 1.01-1.08 (m, 2H). 1.33-1.39 (η, 2H), 1.64-1.91 (m, 3H), 1.97-2.22 (m, 5H), 2.36-2.50 (m, 2H). 3.34 (s, 3H). 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H). 3.62 (t, J =7.9 Hz, 1H). 4.39 (t, J = 6.1 Hz. 2H). 4.70-4.93 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.62-7.68 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 7.90 (d. J = 8.6 Hz. 2H), B.97(s, 1H). CESI+) 524.2 ：MH+) (-) 41 丫、1 V人。〜0曰 ：CDCI3) δ 1.01-1.08 (mf 2H)P 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.33-1.40 (m, 2H). 1.65-1.91 (m, 3H), 1.98-2.23 (m, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 3.58 (q, J = 7.3 Hz, 2HX 3.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 4.43-4.49 (m, 2H), 4.70-4.93 (m. 2H). 7.56 (dt J = 8.6 Hz, 2H), 7.63-7.73 (m, 1H). 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H)f 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H). 8.97 (s. 1H). (ESI+) 524.2 ：MH+) (-) 42 [CDCI3) δ 1.02-1.08 (m, 2H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.48 (s, 3H). 1.5彳（s· 3H), 1.67_1·89 (m. 3H). 2.02-2.22 (m, 3H). 2.37-2.49 (m. 2H), 3.65 (t, J = 7.6 Hz. 1H), 3.97 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H)f 4.43 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 4.93-4.73 (m, 2H). 5.21 (t J = S.4 Hz. tH). 7.55 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.78 (s, 1H), 7.91 (d. J = 8.6 Hz, ZH)( 8.41 (df J = 1.2 Hz. 1H), 9.42W· J = 1.2 Hz, 1H). (ESI+) 536.2 (MH+) (-) 43 XV〇H OH (CDCI3) δ 1.02-Ϊ.08 (m, 2H), 1.35-1.39 (m. 2H), 1.67-1.88 (m, 3H), 2.02-2.22 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H). 3.64-3.74 (mf 1H), 3.81-3.87 (m, 1H)? 3.92-3.99 (m, 1H). 4.72-4.93 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H)· 7.90 (d· J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H). 8.34 (s. 1H), 9.43 (s, 1H). (ESI+) 496.2 (MH+) (-) -46- 200902489 [表 ι〇]
No. 構造(A) 1H NMR (400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 44 % [CDCI3) S 1.02-1.07 (m. 2H), 1.34-1.39 (m, 2H) 1.48 (s, 3H). 1.52 (s, 3H), 1.66-1.90 (m, 3H), Z.02-Z.22 (m. 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 3.65 (t, J = 7.3 Hz. 1H), 4.00 (dd. J = 8.3, 6.4 Hz. 1H), 4.44 (dd J = 8.3, 6.4 Hz. 1H). 4.93-4.72 (m. 2H), 5.20 (t, J = B.4 Hz, 1H). 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (s. 1H) 7.91 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H) 9.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H). [ESI+) 536.2 CMH+) (-) 45 Xv〇H OH [CDCI3) δ 1.02-1.08 (m. 2H), 1.35-1.39 (mr 2H), 1.67-1.88 (m, 3H). 2.02-2.21 (m, 3H). 2.38-2.49 (m 3H), 3.58 (d. J = 4.9 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H)t 3.80-3.86 (m, 1HX 3.91-3.98 (m, 1H), 4.72-4.93 (m, 3H)r 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.90 (d, J ~ 8.6 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H). B.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H). CESI+) 496.2 CMH+) (-) 46 Άε 〜。H !CDC»3) δ t.02-1.08 (m. 2H)f 1.34-1.39 (m, 2H), 1.67-1.87 (m, 3H). 2.01-2.20 (m. 3H). 2.37-2.49 (m, 2H), 3.11 (s, 1H). 3.34 (t. J = 5.5 Hz. 2H), 3.65 (t. J =7.3 Hz. 1H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.72-4.92 Cm, 3H). 7.55 (d. J = 8,6 Hz. 2H). 7.82 (s, 1H). 7.90 [dt J = 8.6 Hz. 2H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.30 Cd. J = 1.2 Hz, 1H). bsi+) 512.2 CMH+) (-) 47 [C0CI3) δ 1.05 (ddd. J = 14.1, 7.9, 1.8 Hz. 2H), 1.34-1.39 (m. 2H). 1.65-1.83 (m. 2H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 1H). 2.09-2.23 (m, 2H). 2.35 (s, 3H). 2.37-2.50 (m. 2H), 2.52 (s. 3H), 3.78 (br, 1H), 4.73-4.93 (m. 2H), 7.34 (br, 1H). 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.B9 = 8.0 Hz, 2H)· 8.06 (s. 1H). CESI+) 464.2 CMH+) (-) -47- 200902489 m in
No. 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 48 ；DMS0-d6) δ 0.97-1.40 (m, 2H). 1.05-1.12 (m 2H)· 1.45-1.68 (m, 2H)· 1.67-1,81 (2H, m) 2.02-2.22 (m. 3H), 2.76-2.84 (mr 1H). 3.90 (dd, J = B.6t 6.1Hz, 1H)f 4.28 Cdt. J = 27.5. 4.9 Hz. 2H). 4.68 Cdt. J = 47.7. 4.3 Hz, 2H)f 4.78-5.00 (mf 2H), 6.45 ：d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d. J = 2.8 Hz. 1H)r 7.62 id, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 10.8 (s 1H). 〔ESI+) 470.2 〔MH+) (+) (DMF) 49 «I [CDCI3) δ 1.04 (dddf J = 13.5, 8.0, 2.4 Hz. 1H), 1.33-1.39 (m. 2H), 1.43 (d. J = 6.7 Hz, 6H> 1.65-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 1Ηλ 1.94-2.03 (m, 1H). 2.07-2.21 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 3.53 (t J = 8.0 Hz. 1H), 4.31 (m. 1H), 4.70-4.91 (m, 2H), B.63 (d. J = 1.8 Hz. 1H), 7.30 (d. J = 2.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (br, 1H). 7.87 (d, J = 8.6 Hz. 2H). [ESI+) 466.2 ；MH+) (-) 50 (DMSO-tJ6) δ 0.97-1.40 Cm, 2H), 1.05-T.12 (m, 2H), 1.45-1.68 (m. 2H). 1.67-1.81 (2H, m), 2.02-2.22 (m, 3H). 2.76-2.84 (m. 1H), 3.66 (q. J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (dd. J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.98 (t, J =6.1 Hz. 2H). 4. 81 (t, J = 5.5 Hz, 1H). 4.80-5.00 [m, 2H), 6.40 (d. J = 2.5 Hz, tH), 7.52 (d, J = 1.8 Hz. 1H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Nz. 2H), 10.8 (br. 1H). 〔ESI+) 468.2 〔MH+) (+) (DMF) 51 (DMS0-d6) δ 0.96-1.13 (m, 4H), 1.40-1.90 (m, »H), 2.00-2.24 (m. 3H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.96 (t J = 7.3 Hz, 1H), 4.73-5.02 (m, 2H). 6.90 (d, J = 1.8 Hz. 1H)· 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 8.β Hz. 2H), B.78 (d. J = 1.8 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H). (ESI+) 425.1 CMH+) (-) -48- 200902489 [表 12]
No. 構造(A) 1HNMR(400 MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 52 OMe CCDCI3) 6 1.04-1.10 (m. 2H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.54-1.81 (m. 3H). 1.94-2.14 (m, 3H). 2.33-2.40 (m 1H), 2.43-2.50 (m. 1H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz. 1H) 3.89 (s, 3H). 4.70-4.91 (tn. 2H). 7.08 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz. 1H), 7.18 (d. J = 8.6 2H), 7.32 (d. J : 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.76 (d. J = B.6Hz,2H), 9.88 (s.1H). ：ESJ+) 521.1 CMH+) (-) 53 〔CDCI3) 5 1.04-1.10 (m, 2Ηλ 1.35-1.39 (m, 2H)_ 1.54-1.81 (m, 3H), 1.93-2.18 (m, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.61 (t, J = 7.3 Hzr 1H), 4.69-4.92 On. 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz，2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1HX 7.48-7.52 (m, 1H), 7.74-7.79 (m, 3H). 7.87 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 10.0 (st 1H). CESI+) 491.1 CMH+) (-) 54 η ；DMS0-d6) δ 0.91-1.12 (m. 4H). 1.41-1.76 (m, 3H)· 1.85-1.99 Cm. 1H), 1.99-2.28 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1Ηλ 4Ό6 (t J = 7.3 Ηζ» 1H), 4.41 (t J = 6.7 Hz, 1H). 4.73*5.00 (m. 2H), 7.22 (t J = 74.0 Hzf 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H). 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (dr J = 8.6 Hz. 1H)f 7.85 (d, J = 2.4 Hz. 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hzt 2H), 12.8 (s, 1H). CESI+) 557.1 CMH+) (-) 55 OBu (DMSO-d6) 8 0.92 (t. J = 7.3 Hz, 3H), 0.96-1.13 (m. 4H), 1.36-1.77 (m, 7H), 1.86-1.97 (mr 1H), 2.02-2.27 (m, 3H). Z78-2.86 (m. 1H)f 4.07 (t. J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 (t J = 6.7 Hz. 2H). 4.77-5.01 (m 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 12.7 (s, ΪΗ). CESI+) 564.2 [MH+) (-) -49- 200902489 [表 13]
No. 構造(A) 1HNMRC400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 56 co2, Q」 CDMSO-d6) 6 0.98-1.13 (m. 4H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.47-1.81 (m, 3H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.04-2.30 (m. 3H), 2.75-2.83 (m, 1H), 4.09 (t. J = 7.9 Hz. 1H). 4.14 (q. J = 7.3 Hz, 2H). 4.77-4.99 (m 2H), 4.93 (s, 2H). 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.69 Cm, 2H). 7.85-7.89 (m. 2H), 8.04 (d, J = B.6Hz, 1H), 12.6(br, 1H). ：ESI+) 594.2 CMH+) (-) 57 )¾ CCDCI3) δ 0.96-1.04 (m, 2H). 1.31-1.37 (m. 2H), 1.67-1.90 (m, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 2.37-2.48 (m. 2H), 3.64 (s, 3H). 3.84 (t. J = 7.6 Hz. 1H), 4.69-4.92 (m, 2H). 7.18-7.32 (m, 4H), 7.65 [d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 11.1 (s, 1H). CESI+) 488.2 (MH+) (-) 58 vP Ν·〇厂 [CDCI3) 6 1.04 (ddd, J = 14.1, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 1.33-1.38 (mf 2H), 1.70-1.91 (m, 3H). 2.06-2.28 (m, 3H). 2.40-2.49 (m. 2H). 3.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72-4.93 (m. 2H)f 7.40 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H) 7.64 (d, J = 8.0 Hz. 2HX 7.89 (d. J = 8.6 Hz. 2H), B.66 (dd, J = 4.9. 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.3 Hz, 1), 9.34(br,1H). CESI+) 476.2 ：MH+) (-) 59 >>〇< [DMSO-d6) δ 0.94-1.11 (m, 4H), 1.30 (s, 3H) 1.38 (s, 3H), 1.41-1.75 (m. 3H). 1.75-1.89 (m, 1H), 1.98-2.24 (m, 3H), 2.74-2.85 (m, 1H), 2.97-3.09 (m 1H). 3.83-4.02 (m, 5H). 4.73-5.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1H). 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H). 12.5 (s. 1H). [ESI+) 555.2 (MH+) ㈠ 60 >>CI (DMSO-d6) <5 0.91-1.11 (m. 4H). 1.40-1.75 (m( 3H), 1.75-1.90 (m. 1H), 1.98-2.27 (m, 3H), 2.74- 2.88 (m, 2H). 3.50-3.67 (m. 4H). 3.99 (d. J = 7.3 Hz, 1H), 4.46 (dd. J = 5.5, 9,8 2H> 4.75- 4.99 (m, 2H). 6.78 (s, 1H). 7.62 (d, J = 8.6 Hz 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz. t H). 12.4 (s, 1H). ：ESI+) 515.1 CMH+) ㈠ -50- 200902489 [表 14]
No. 構造(A) 1HNMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 61 >κ0Η (DMS0-d6) δ 0.95-1.12 (m. 4H). 1.42-1.75 (m 3H), 1.79-1.90 (m. 1H), 2.00-2.27 (m, 3H), 2.71 (t, J = 6.7 Hz. 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.60-3.67 (m ZH). 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 4.58 (t, J = 5.5 Hz 1H), 4.76-5.00 (m. 2H). 6.79 (s. 1H). 7.63 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.4 (br, 1H). !ESI+) 485.1 CMH+) (-) 62 [CDCI3) δ 1.02-1.13 (mt 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.50-1.81 (mf 3H). 1.91-2.11 (m, 3H)f 2.29-2.40 (m, 1H), 2.42-2.52 (m, 1H), 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.92 (m. 2H), 7.29 (df J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (t J = 3.3 Hz, 3H), 7.84 (dt J = 8.6 Hz. 2H). 8.16-8.23 [m, 2H), 9.98 (s, 1H). CESI+) 518.1 CMH+) (+) 63 CCDCI3) δ 0.99-1.09 (m, 2H). 1.32-1.41 (m, 2H), 1.67-1.95 (m，3H), 2.06-2-25 (m, 3H), 2.25-2.55 (m_ 2H)，3.92 (t J = 7.6 Hz· 1H>, 4.71-4.95 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 7.91 (dd, J = 8.6f 2.4 Hz, 2H). 8_10 (d· J = 6.1 Hz，2H), 8.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.7 (s,1H). (ESI+) 519.1 CMH+) (+) (MeOH) 64 S-N (CDCI3) δ 1.01-1.14 (m. 2H), 1.32-1.45 (m. 2H), 1.56-1.90 (m, 3H), 2.00-2.22 (m, 3H). 2.38-2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 4.69-4.94 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz. 2H), 7.89 (dd. J = B.6. 1.8 Hz, 2H), 9.24-9.44 (m. 1H). ：ESI+) 456.1 CMH+) (-) 65 Yt0Me [CDCI3) δ 1.02 (ddd. J = 14.0, 6.t, 2.4 Hz, 2H), 1.32 (td, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H). 1.68-1.92 (m, 3H), 2.00-2.22 (m. 3H). 2.36-2.52 (m, 2H). 4.17 (s, 3H), ».37 (dd. J = 8.6, 6.7 Hz. 1H). 4.72-4.93 (m. 2H), 7.52 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.4 (s, 1H). iESI+) 472.1 CMH+) (-) (MeOH) -51 - 200902489
[表 15] — 1H NMR(400MHz) MS (m/z) 旋光度 符號 No. / [CDCI3) S 0.97-1.04 (m. 2H). Ι.Οδ-1.12 (m. 2H) 1.45-1.67 (m, 3H). t.68-1.77 (m, 1H). 1.77-1.86 (m 1H). 2.03-2.23 (m. 3H), 2.77-2.84 (m, 1H) *.05-4.11 (m, 1H), 4.44 (d. J = 5.5 Hz. 2H) 178-5.01 (m, 2H), 5.21 (t J = 5.5 Hz, IH) 7.64-7.70 (m. 3H), 7.85 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d J = 8.6 Hz. IH). &23 (d. J = 1.8 Hz. IH), 10.8 (s, IH). CESI+) 465.2 CMH+) ㈠ (DMF) 66 令。H
參考例1 第一步驟 1/7, 3α，4α ) -3,4-二羥基環戊基]甲酯 苯甲酸[(Ρ [化 13]
將22.0 ml Ν_甲基嗎福啉Ν-氧化物之50%水溶液及190 ml四氧化餓之2.5 %第三丁醇溶液溶解於190 m丨丙酮’一邊 攪拌一邊以1〇5分鐘之時間滴下20.2g ( 3_環戊烯基）甲 基（W093/18009，特表平7-506816)之125 ml丙酮溶液後 於室溫再攪拌1 5小時。反應混合物中加入3 1 0 ml氯仿及 190 ml水，分離有機層。依2x90 ml 1莫耳/ β鹽酸’ 90 ml 水，6 0 m 1飽和碳酸氫鈉水溶液之順序洗淨分離之有機層 -52- 200902489 ，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣中加入1 2 0 ml甲 苯，濾取析出結晶，得16.9g苯甲酸[(1 α ,3 /3 ,4石）-3,4-二羥基環戊基]甲酯。 *H NMR ( CDC13 ) 5 1.71-1.78 ( m，2H ) ，1.95-2.02 (m，2H ) ，2.27 ( br，2H) - 2.75 -2.8 7 ( m > 1 H )， 4.1 9-4.23 ( m，4H ) ，7 · 4 3 - 7 4 7 ( m，2 H ) ，7.55-7.59 (m > 1 H ) ，8.0 1-8.04 ( m,2H )。 減壓濃縮濾液，得4.23g苯甲酸[(1 ο:，3 /3，4 /3 )-3,4-二羥基環戊基]甲酯與苯甲酸[(1/5 ,3/3 ,4/3) -3,4-二 羥基戊基]甲酯之混合物（由1H NMR之積分比言約爲1 : 2之混合物）。 ^NMR ( CDC 13 ) (5 1.58-1.65 (m> 1.3H) - 1.71-1.78 (m > 0.7H ) - 1 .96-2.17 ( m > 2H ) - 2.75 -2.8 5 ( m ^ 1H )， 4.09-4.3 2 ( m - 4H ) ，7.4 2 - 7 _ 4 6 ( m，2 H ) ，7.5 4-7.5 9 ( m，1H ) > 8.01-8.06 ( m ' 2H )。 第二步驟 苯甲酸（3&«,5〇:，6&«)-(四氫-411-環戊-1,3,2-二噚硫 醇-5-基）甲酯S，S-二氧化物 [化 14]
Ο -53- 200902489 將5.00苯甲酸[(la，3yS ,4卢）-3，4-二羥基環戊基]甲 酯懸濁於7 5 m 1四氯化碳，加入1 . 9 〇 m 1亞磺醯基氯，一邊 攪拌一邊加回流1.5小時。反應混合物中追加〇.50 ml亞磺 醯基氯，一邊攪拌一邊再加熱回流1小時。減壓濃縮反應 混合物，殘渣中加入2 5 ml甲苯減壓濃縮後’減壓乾燥得 6_09g 苯甲酸（3aa，5o;,6aa )-(四氫- 4H-環戊-1，3,2-二 噚硫醇-5 -基）甲酯S -氧化物。混合4 · 2 7 g所得苯甲酸（ 3aa，5a，6aa )-(四氫-4H -環戊-1，3,2 - 一 曙硫醇-5-基） 甲酯S-氧化物，30ml乙腈及30 ml四氯化碳，加入6.46g過 碘酸鈉，31.3 mg氯化釕水合物，繼而加入30 ml水，於室 溫攪拌3 0分鐘。反應混合物中加入5 0 ml二氯甲烷，濾去 不溶物後，分離出濾液之有機層’以5 〇 ml二氯甲烷萃取 水層。將有機層與二氯甲烷萃取液合在一起，以2x40 ml 1 莫耳/β硫代硫酸鈉水溶液，繼而以2x40 ml水洗淨’以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得4 · 3 5 g苯甲酸（3 a α，5 α ，6&〇:)-(四氫-411-環戊-1,3,2-二噚硫醇-5-基）甲酯3,8-二氧化物。 MS ( CI+ ) m/z ：299 ( MH+ )。 HRMS ( CI+) for C i 3 Η 15 Ο 6 S ( MH+) : c al c d ’ 2 9 9 · 0 5 8 9 ; found ， 299.0593° 第三步驟 苯甲酸[(Ια ,3α，4yS ) -3-氟-4-羥基環戊基]甲酯 -54 - 200902489 [化 15]
將57 1 mg氟化四丁環銨溶解於5 ml脫水乙腈中，減壓 濃縮。其後再重覆此操作二次後，於4 0 °C減壓乾燥殘渣4 5 分鐘。將此殘渣溶解於5 ml脫水乙腈，加入50〇 mg苯甲酸 (3aa，5a ,6aa )-(四氫-4H -環戊-1,3,2-二卩号硫醇_5-基 )甲酯S,S -二氧化物，一邊攪拌一邊加熱回流45分鐘後， 減壓濃縮反應混合物。將殘渣溶解於5 ml乙醇，加入5 ml硫酸，一邊攪拌一邊加熱回流10分鐘後，減壓濃縮反應 混合物。將殘渣溶解於40 ml乙酸乙酯，以5 ml飽和碳酸氫 鈉水溶液，繼而以5 m 1飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥後，減壓濃縮，殘渣以矽膠管柱層析（溶離溶劑；己烷 :乙酸乙酯=1: 1)精製，得342 mg苯甲酸[(ΐα,3α，4冷 )-3-氟-4-羥基環戊基]甲酯。 MS ( El ) m/z : 23 8 ( M+ )。 HRMS ( El ) for Ci3H15F03 ( M+ ) : calcd，23 8.1 005 ； found ， 238.1046 ° 第四步驟 苯甲酸[(Ια，3α: ,4α ) -3，4-二氟-環戊基]甲酯 -55- 200902489 [化 16]
將 326 rag 苯甲酸[(ία,3α, 4/3) -3-氟- 4-]甲酯溶解於5 ml脫水四氫呋喃，加入45 5 mg雙 乙基）胺基硫三氟化物之2 ml脫水四氫呋喃溶 拌一邊加熱回流1 . 5小時。將反應混合物倒入11 酸氫鈉水溶液中，以2x30 ml乙酸乙酯萃取。j 萃取液合在一起，以2x10 ml飽和食鹽水洗淨 酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析 :己烷/乙酸乙酯=4 : 1 )精製，得23 3 mg苯甲酸 3α ,4α ) -3,4-二氟-環戊基]甲酯。 MS ( CI+ ) m/z ： 24 1 ( MH+ )。 HRMS ( CI+) for C13H15F202 ( MH+) : calcd， found， 241.1043° 第五步驟 [(Ια，3α:，4α ) -3,4-二氟化環戊基]甲醇 羥基環戊基 (2-甲氧基 液，一·邊擾 )m 1飽和碳 咨乙酸乙酯 ，以無水硫 (溶離溶劑 [(Ια, 241.1040; [化 17]F'，0 .···，
OH -56- 200902489 將221 mg苯甲酸[(ια，3α，4α) -3,4-二氟環戊基]甲 酯溶解於3 ml乙醇，加入191 mg碳酸鉀之1 ml水溶液，一 邊攪拌一邊加熱回流4小時。減壓濃縮反應混合物，以矽 膠管柱層析（溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1 : 2 )精製，得 123 mg [(1α，3α:，4α) -3，4-二氟化環戊基]甲醇。 MS ( CI+ ) m/z : 1 3 7 ( ΜΗ+ )。 HRMS ( CI+ ) for C6HnF2〇 (MH+ ) ： calcd，1 3 7.0778; found > 1 3 7.08 0 1 ° 第六步驟 (Ια,3α，4α: ) -3,4-二氟化環戊基甲基碘 [化 18] \ 在冰冷下，於64.5 mg咪哩及124 mg三苯膦之2.0 ml二 氯甲烷溶液中加入1 2 0 m g碘，於室溫攪拌3 0分鐘後，加入 43.0 mg [(ΐα，3α: ,4α ) -3,4-二氟化環戊基]甲醇之 0.5 ml二氯甲烷溶液，於室溫攪拌4小時後濾去不溶物。濃縮 濾液所得殘渣以矽膠管柱層析精製，得2 8 · 0 m g ( 1 α , 3 〇: ,4α ) -3,4-二氟化環戊基甲基碘。 MS ( EI ) m/z : 2 4 6 ( Μ+ )。 HRMS ( El) for C6H9F2I ( M+) : calcd * 245.97 1 7 ； found -57- 200902489 ，245.9741 ° 第七步驟 (Ια,3α，4α) - (3,4-二氟化環戊基）甲基鱗碘 [化 19] & 混合9.84§(1«,3^，4〇：)-(3,4-二氟化環戊基）甲 基碘，12.6g三苯膦及3 ml乙腈，於90〜95°C攪拌4小時。 於反應混合物中追加2 m 1乙腈，於9 0〜9 5 t再攪拌2 0小時 。冷後，於反應混合物中加入5 0 ml二乙醚，濾取析出之 結晶。懸濁濾取之結晶於5 〇 ml二乙醚予以瀘取，以適量 之二乙醚洗淨結晶後，減壓乾燥，得20g標題化合物。標 題化合物係對於使本發明有關化合物以更佳之收率製造係 極爲有用者。 lH NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 1 .7 2 -1 _ 8 5 ( m，2 Η )， 2.17-2.29 ( m，2Η ) ，2.69-2.82 ( m，1Η ) ，3.86 ( dd， J = 7.3，2.4Hz - 1H ) ，3.89 ( dd，5 = 7.3 > 2.4Hz，1H )， 4.74-4.92 ( m，2H) ，7.31-7.90 ( m，15H)。 參考例2 (1々，3^,4^)-3,4-二氟化環戊基甲基碘 -58- 200902489 第一步驟 苯甲酸（3aa,5/3,6a〇:)-(四氫-4H-環戊-1,3,2-二鸣硫 醇-5-基）甲酯S，S -二氧化物 混合4.23 g參考例1之第一步驟所得苯甲酸（Ια，3/9， 4/3)-3,4-二氟化環戊基]甲酯與苯甲酸（1/3,3点，4点）-3,4-二氟化環戊基]甲酯之混合物與75 ml四氯化碳，加入 2.00 ml亞擴醯基氯，一邊攪拌一邊加熱回流30分鐘。減壓 濃縮反應混合物，殘渣中加入75 ml甲苯減壓濃縮後，減 壓乾燥殘渣。混合此殘渣與35 ml乙腈及35 ml四氯化碳， 加入7.66g過碘酸鈉、37.1 mg氯化釕水合物、及35 ml水， 於室溫攪拌3 0分鐘。反應混合物中加入60 ml二氯甲烷， 濾去不溶物後，分離濾液之有機層，以60 ml二氯甲烷萃 取水層。將有機層與二氯甲烷萃取液合在一起，以2x50 ml 1莫耳/β硫代硫酸鈉水溶液，繼而以2x50 ml水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠管柱層析（ 溶離溶劑：己烷/乙酸乙酯=1 : 1 )精製，得2 · 4 3 g苯甲酸（ 3aa，5/S，6ad )-(四氬-4H -環戊 _1，3,2 -一 U 弯硫醇-5-基） 甲酯S，S -二氧化物與1.33g苯甲酸（3aa，5a，6aa )-(四 氫-4H-環戊-1，3,2-二噚硫醇-5-基）甲酯S,S-二氧化物。 MS ( El ) m/z ： 298 ( M+ )。 HRMS (El) for C , 3 Η i 4 〇 6 S ( M+ ) : c a 1 c d ’ 2 9 8 · 0 5 1 1 ; found ， 298.0493° 第二步驟 -59- 200902489 苯甲酸[(1点，3α ,4/3) -3-氟-4-羥基環戊基]甲酯 使用l.OOg苯甲酸（3aa ,5/3，6ao:)-(四氫- 4Η-環戊_ 1,3,2-二鸣硫醇-5 -基）甲酯S,S-二氧化物，與參考例1之第 三步驟一樣反應，得660 mg苯甲酸[(1々，3α,4/3 ) -3-氟_ 4-羥基環戊基]甲酯。 MS ( CI+ ) m/z ： 23 9 ( MH+ )。 HRMS ( CI+ ) for C 13H ! 6FO3 ( ΜΗ + ) : c alcd，23 9 · 1 0 8 3 ; found， 239.1040° 第三步驟 苯甲酸[(1/3,3α，4α ) -3，4-二氟-環戊基]甲酯 使用644 mg苯甲酸[(1/5, 3α，4点）-3-氟-4-羥基環戊 基]甲酯，與參考例1之第四步驟一樣進行反應，得365 mg 苯甲酸[(1沒，3α ,4α ) -3,4-二氟-環戊基]甲醋。 MS ( CI+ ) m/z : 241 ( MH+ )。 HRMS ( CI+) for C13H15F202 ( MH+) ： calcd > 24 1.1 040 ； found ， 241.1012° 第四步驟 [(1/3,3〇,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]甲醇 使用349 mg苯甲酸[(1/3，3α,4α: ) -3,4 -二氟-環戊基 ]甲酯，與參考例1之第五步驟一樣進行反應，得1 8 4 m g [ (1/3, 3α，4α ) -3，4-二氟化環戊基]甲醇。 MS ( CI+ ) m/z : 1 37 ( MH+ )。 -60 - 200902489 HRMS ( CI+) for C6H"F20 ( MH+) : calcd，1 3 7.077 8 ; found » 137.0754° 第五步驟 (1 /3 ,3 α ,4 α _3,4-二氟化環戊基甲基碘 使用3.46g [(1/5，3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]甲醇 ，與參考例1之第六步驟一樣進行反應，得4·72§(1/3,3α 5 4α ) -3,4 -二氟化環戊基甲基碘。 MS ( El ) m/z ： 246 ( M+ )。 HRMS ( El) for C6H9F21 ( M + ) : ca 1 cd，24 5.9 7 1 7 ; found ，245.9749 ° 參考例3 (+)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）_3_[(1£：)：，3^,4^ )-3,4 -二氟化環戊基]-N-(噻唑-2_基）丙醯胺 [化 20]
〇i ,3 α ,4 α 藉由實施例5 —樣之方法 丙基磺醯基）苯基）-3-[ ( 1 ’由 300 mg (+) -2- (4-(環 -3,4 -二氟化環戊 -61 - 200902489 基]-N-(噻唑-2-基）丙酸，得l〇5 mg ( + ) -2- ( 4-(環丙 基磺醯基）苯基）-3-[(1α,3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基 ]-N-(噻唑-2-基）丙醯胺。 MS ( ESI+ ) m/z : 44 1 ( ESI+ )。 HRMS ( ESI+ ) for C20H23F2N2O3S2 ( ESI+ ) : calcd， 441.11181 ； found ， 441.11177° !H NMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 1 .00- 1 .09 ( m，2H )， 1.32-1.38 ( m > 2H) > 1.64- 1 .89 ( m - 3H ) ，2.00-2.22 ( m，3H ) ，2.3 7-2.5 0 ( m，2H ) ，3.72 ( t，J = 7.6Hz，1H )，4.70-4.91 ( m，2H ) ，7 · 04 ( d，J = 3 · 7Hz，1 H )， 7.46 ( d，J = 3.7Hz，1H ) ，7.49 ( d，J = 7.9Hz，2H ) > 7.86 ( d，J = 7.9Hz，2H) ，10.1 ( brs，1H )。 參考例4 2- ( 5-胺基吡哄-2-基硫）乙醇 [化 2 1]
參考W02004/0 52869記載之方法，在l.〇〇g(5.75毫莫 耳）2_胺基-5-溴化吡畊之15.1 ml N，N-二甲基甲醯胺溶液 中加入0.93 ml氫硫基乙醇，3.39g四個（三苯膦）鈀，封 管中於1 2〇 t加熱攪拌約3小時。冷後以水稀釋反應混合 物，以100 mlx6 (氯化甲烷：乙醇=5 : 1 )混合液萃取。 -62 - 200902489 有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓餾去溶劑。殘渣 以管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1繼而以乙酸乙酯，繼 而以乙酸乙酯：甲醇=1 〇 : 1 )精製後’付予再結晶（氯仿 )，以收率4 4 %得4 7 0 m g黃色針狀之標題化合物。 MS ( EI+ ) m/z : 1 7 1 ( M+ )。 HRMS ( ΕΓ ) for C6H9N3〇S ( M+ ) ： calcd > 1 7 1.0466 ； found， 171.0451° 參考例5 5-[2-(甲硫基）乙氧基）吡哄-2-胺 [化 22]
〇x*s^SMe 參考W02007/007886記載之方法，冰冷攪拌下，在 7.8 8 ml甲基硫乙醇中加入314 mg氫化鈉（50%油狀物）， 繼而加入490 mg銅，及l.OOg 2-胺基-5-溴化吡哄。將反應 混合物放入高壓鍋中，於1 60 °c加熱攪拌約5小時。冷後 在反應混合物中放入50 ml水與50 ml乙酸乙酯予以稀釋後 ，加入2 ml 2 5 %氨水，使其成鹼性。反應混合物以矽藻土 過濾，分層爲有機層與水層。以乙酸乙酯（50 mlx2)萃 取水層，合起來之有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減 壓餾去溶劑。殘渣以矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )，繼而以製備性TLC (氯仿：甲醇=10 : 1繼而NH矽膠 -63- 200902489 、己烷：丙酮=3 : 1 )精製，以收率6%得59.2 mg白色粉末 狀晶之標題化合物。 MS ( EI+ ) m/z ： 1 85 ( M+ )。 HRMS ( EI+ ) for C7Hi 1N3OS ( M+ ) ： calcd > 1 8 5.0623 ； found ， 185.0613。 參考例6 5- ( 2-乙氧基乙氧基）吡哄-2-胺 [化 23]
。〜OB 依參考例5之方法，自3.48 g 2-胺基-5-溴化吡哄及 3 6.0g乙氧基乙醇製得收率41%的1.5 0g黃色結晶之標題化 合物。 MS ( EI+ ) m/z ： 1 83 ( M+ )。 HRMS ( EI+ ) for C 8 H i 3 N 3 O 2 ( M 十）：c al c d，1 8 3 · 1 0 0 8 ; found ， 183.0996° 參考例7 5- ( 3-甲氧基丙氧基）吡哄-2-胺 [化 24]
-64- 200902489 依參考例5之方法，自3.48g 2-胺基-5-溴化吡哄及 18.0g甲氧基丙醇製得收率18%之644 mg黃色結晶的標題化 合物。 MS(EI+) m/z: 183(M+)。 HRMS ( EI+ ) for C8H! 3N3 〇2 ( M+ ) : calcd，1 83 · 1 008 ; found ， 183.1011° 參考例8 (-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-((10,3α，4α )-3，4-二氟化環戊基]_Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺，及（+ )-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[(1/3,3α，4α ) -3,4-二氟化環戊基]-Ν-(噻唑-2-基）丙醯胺 自參考例2之第五步驟所得（1万，3 α，4 α ) -3,4-二氟 化環戊基甲基碘，藉由參考例1之第七步驟一樣的方法製 造（1/3,3α：，4α ) - (3,4-二氟化環戊基）甲基鱗碘，繼而 以實施例2、3、4及實施例5 —樣之方法得標題化合物。 試驗例1 GK活化測定 GK活化並不直接測定藉酵素反應生成之葡萄糖6磷酸 ，而是藉由測定藉由葡萄糖-6-脫氫酶之偶聯反應生成之 NADH量予以調查者。 (調製重組GK) 人肝臟型、胰臟型GK之選殖及重組蛋白之取得 -65- 200902489 參考GeneBank上所登記之人肝臟型GK之序列 Accession Number ; NM_03 3 5 07、人胰臟型 GK 之序列 Accession Number ;NM_000 1 62，分別以人肝臟cDNA ( Clontech公司製），人肝臟cDNA(Clontech公司製）做爲 模板，藉由 Pyrobest DNA Polymerase ( TaKaRa公司製）進 行PCR選殖。再對於C末端側進行（His ) 6標記做爲His標 籤熔合蛋白，在大腸菌內表現於可溶性餾份。以超音波打 碎菌體後，進行離心分離，回收上澄液。以金屬螯合親合 色譜法精製回收之上澄液。 精製後於 12.5mM HEPES ( pH7_3 ) 、75mM KC1、 0_5mM MgCl2 、 0,5mM DTT 、 2.5mM Glucose 、 50% Glycerol，在-80 °C保存此酵素。 (測定GK活性） 分析係使用Co star製之平底2分之1區域96孔盤’於25 °C進行。培養混合液係調製爲最後可包含有25 mM HEPES 緩衝液（pH7_l) (Invitrogen 公司製）、25mM KC1 (和 光純藥製）、2mMMgCl2(和光純藥製）、5raMD -葡萄糖 (和光純藥製）、lmMATP (Roche公司製）、lmMNAD (Sigma製）、ImM二硫蘚糖醇（和光純藥製）、 5Unit/mL G6PDH ( Sigma 製）、0 · 1 % B S A ( S i g m a 公司製 )試驗化合物或5 % D M S O及GK。 被試驗化合物係預先溶解於D M S 0 ’將2 /z 1添加於2 0 "1 含有 HEPES緩衝液（pH7_l) 、KC1、MgCl2、D -葡萄糖 -66- 200902489 、ATP、NAD及二硫蘚糖醇的溶液。其次，加入18 " 1含有 G6PDH、BSA及重組GK之溶液，開始反應。〇κ係在5% DMSO存在下每一分鐘可增加吸光度爲0.002至0.003之情況 下加入。開始反應後，使用SPECTRAmaxl90微小板分光光 度（Molequla Divise公司製），測定15分鐘之340 nm吸光 度的增加，以開始之1 0分鐘所增加評估活性。 發明化合物1〜15、17〜37、42〜46、55、56係與不 含其之培養孔相比較，確認於10 # Μ具有200%以上之人肝 臟GK活化作用。 試驗例2 降血糖試驗 使用ICR鼠（雄性，7〜9週歲；日本Charseliver公司 )，測定藉由被驗化合物可對血糖値之作用。將各化合物 溶解於Gelucire 44/14(商品名，Gatefosse公司製）： PEG400 = 60: 40之混合液，對2小未餵食之鼠經日投予（ 30 mg/kg，10 ml/kg )。投藥前（Pre値）及投藥後 0.5、2 及4小時爲測試點，自尾靜脈以塗佈有乙二胺四乙酸2鉀之 採血管抽血，血經離心分離（4°C，3600xg，3分鐘）得到 血漿試樣。 以生理食鹽水稀釋5倍各試樣，使用Glucose CII-Testwacow(商品名，和光純藥製）測定血糖値。在96孔 平板中各添加1 0 # 1 /孔之試樣，生理食鹽水及葡萄糖標準 液100 mg/dl (以生理食鹽水稀釋葡萄糖標準液200 mg/dl 爲2倍者），每一孔添加150 μ 1發色液，於37°C放置5分鐘 -67- 200902489 使其著色。測定係使用 En Vision 2103 Multilabel Readef (商品名’ PerkinElmer公司製）以〇D505nm測疋。由封於 各採血點之Pre値之葡萄糖下降率算出Σ葡萄糖降低率（ 對各採血點之Pre値之平均葡萄糖降低率）° 結果發明化合物1〜6、8、1 3、1 5、1 8、2 1〜2 3、2 8 、31' 34、35、51、64、65係確認有35 %以上之Σ葡萄糖 降低率。 以參考例3製造之（+) -2-(4-(環丙基磺醯基）苯基 )-3-[ ( 1 α，3 α，4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N-(噻哩-2-基 )丙醯胺，以參考例8製造之（-)-2-(4-(環丙基磺酿基 )苯基）-3-[(1泠，3〇：，4(2)-3,4-二氟化環戊基]->^-(噻 哩-2-基）丙醯胺、（+) -2-(4-(環丙基擴醯基）苯基 )-3-[(1/3,3<2,4〇:)-3,4-二氟化環戊基]-1(噻唑-2-基 )丙醯胺卻無超過20% Σ葡萄糖降低率者。 產業上可利用性 本發明之葡萄糖激酶活化物質係具有優異之G K活化 作用或降血糖作用者，而且很少副作用（例如卩丁間隔延長 ，低血糖症狀等），所以做爲治療或預防糖尿病、肥滿等 之醫藥極爲有用。 -68-

Claims (1)

  1. 200902489 十、申請專利範圍 I一種以下式（1)所示化合物或藥學上可被容許之 其鹽，
    (式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置，R1示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、ci〜C6烷基或（^〜（：6烷氧基' R2示c3〜C6環烷基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或C3〜（：6環烷基磺醯基、A示 可具有取代基之雜芳基）。 2. 如申g靑專利軔圍桌1項之化合物或藥學上可被容許 之其鹽’其中R1爲氫原子’ R2爲C3〜C6環烷基磺醯基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或藥學上可被容許 之其鹽，其中R1爲氫原子，R2爲環丙基磺醯基。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或 藥學上可被容許之其鹽，其爲式（la)所示者， -69- 200902489 [化2]
    (la) 5 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任_ 藥學上可被容許之其鹽’其爲以式（lb)月 項之化合物或 示者 [化3]
    (lb) (式中*、R1、R2及A係如上述所定義）。 6.如申請專利範圍第1項至第5項中{壬 藥學上可被容許之其鹽，其中A爲無取代 〜C6烷基、<^〜（36烷氧基、硝基、氰基、 -(CH2)mC(0)OR3 (式中R3示氫原子或烷基，11\示0_ 被單取代之雜芳基。 項之化合物或 鹵素原子、ei 以式 2整數）所示基 -70- 200902489 7·如申請專利範.圍第1項至第5項中任—項之化合物或 藥學上可被容許之其鹽，其中Α爲無取代或以鹵素原子或 C 1〜C 6烷基予以單取代之雜芳基。 8 _如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或藥學上可 被谷許之其鹽’其中A爲無取代或被單取代之五或六節環 芳香族雜環，該芳香族雜環係包含1〜3個選自硫原子、氧 原子、氮原子之雜原子’其中一個雜原子係鄰接於結合環 原子之氮原子。 9 ·如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或藥學上可 被容許之其鹽’其中A爲具有無取代或單取代之五或六節 環芳香族雜環之縮合雜環，該芳香族雜環係含有丨〜3個選 自硫原子、氧原子、氮原子之雜原子，其中一個雜原子係 鄰接於結合環原子之氮原子。 1 0.如申請專利範圍第6項或第7項之化合物或藥學上 可被容許之其鹽，其中A爲無取代或具有取代基之由以了 所選出之芳香族雜環’ -71 - 200902489 [化4]
    11. 一種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( Ια ,3α ,4α ) -3,4 -二氟化環戊基]-N-(噻唑-2 -基）丙醯 胺或藥學上可被容許之其鹽。 12. —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( Ια,3α，4〇: ) -3，4-二氟化環戊基]-Ν-( 5-氟化噻唑-2-基） 丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 13. —種（-)-2- ( 4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( \ a. ,3a ,4a ) -3,4 - 一每化ϊ哀戊基]-N-(耻哄-2 -基）丙酸 胺或藥學上可被容許之其鹽。 -72- 200902489 14· —種（-)-2-(4-(環丙基磺醯基）苯基）-3-[( 1 α，3 α ,4 α ) -3,4-二氟化環戊基]-N- ( 5-氟化吡啶-2-基） 丙醯胺或藥學上可被容許之其鹽。 15. —種糖尿病之治療或預防之方法’其特徵爲投予如 申請專利範圍第1項至第1 4項中任一項之化合物或藥學上 可被容許之其鹽者。 1 6 . —種如申請專利範圍第1項至第1 4項中任一項之化 合物或藥學上可被容許之其鹽的使用，其特徵爲做爲製造 糖尿病之治療或預防使用之醫藥所用者。 1 7. —種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1項至第1 4項中任一項之化合物或藥學上可被容許之其 鹽及藥學上可被容許之載劑者。 1 8 . —種以式（3 )所示化合物， [化5]
    (式中具*符號之碳原子的立體位置係R配置，Ri示氫原子 、鹵素原子、胺基、羥基、羥胺基、硝基、氰基、胺磺醯 基、烷基、（^〜（：6烷氧基、R2示C3〜C6環烷基磺胺 基、C3〜C6環烷基亞磺醯基或c3〜c6環烷基磺醯基）。 19.如申請專利範圍第IS項之化合物，其中Ri爲氫原 子’ R2爲環丙基磺醯基。 -73- 200902489 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（1) 0
    -4-
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