JPWO2008111473A1 - グルコキナーゼ活性化物質 - Google Patents
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Abstract
Description
1)一般式(1)
で表される1)〜3)のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
で表される1)〜3)のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、
-(CH2)mC(O)OR3
(式中、R3 は水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示し、mは0〜2の整数を示す。)で表される基でモノ置換されたヘテロアリール基である1)〜5)のいずれかに記載された化合物又は薬学的に許容されるその塩、
に関する。
-(CH2)mC(O)OR3
(式中、R3 は水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示し、mは0〜2の整数を示す。)で表される基が挙げられる。
(R)−N−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[6−(ジフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル]プロピオン酸アミド、(R)−N−(5−ブトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸アミド、2−{2−[(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸アミド]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イルオキシ}酢酸エチル、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(イソキサゾロ[5,4−b]ピリジン−3−イル)プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[4−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−5−イル)チアゾール−2−イル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[4−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[4−(2−ヒドロキシエチル)チアゾール−2−イル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−[3−(ピリジン−4−イル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)プロピオン酸アミド、(R)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(3−メトキシ−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)プロピオン酸アミドを挙げることができる。
本工程は、前記一般式(3)で表される化合物とヘテロアリールアミンを適当な試薬存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を製造するものである。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、必要であれば1種以上のGKの活性化物質以外の化合物と併用することができる。例えば、スルホニル尿素類、ビグアニド類、グルカゴンアンタゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質、インスリン増感剤等を含む1又はそれ以上の抗糖尿病剤若しくは抗高血糖剤又は抗肥満剤との組合せで適宜用いられ得る。
スルホニル尿素類としては、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリソキセピド、アセトヘキサミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、カルブタミド、グリキドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド等が挙げられ、ビグアニド類としては、メトフォルミン、フェンフォルミン、ブフォルミン等などが挙げられ、グルカゴンアンタゴニストとしては、ペプチド又は非ペプチドグルカゴンアンタゴニストが挙げられ、α−グルコシダーゼ阻害剤としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙げられ、インスリン増感剤としては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン等が挙げられ、抗肥満剤としては、シブトラミン、オルリスタット等が挙げられる。本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、他の抗糖尿病剤、抗高血糖剤又は抗肥満剤と、同時、連続又は分割して投与することができる。
(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸エチル(I法)
[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]酢酸エチル
[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]酢酸(13.1 g)をエタノール(52 mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながら塩化チオニル(5.51 mL)を滴下した後、室温で90分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(125 mL)に溶解した。この酢酸エチル溶液を水(4×25 mL)、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液(25 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]酢酸エチル(15.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.71 (m, 2H), 1.02-1.09 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.14-2.21 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.4 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H).
[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]酢酸エチル
[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]酢酸エチル(14.2 g)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらm−クロロ過安息香酸(35.1 g)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液をジクロロメタン(280 mL)で希釈した。このジクロロメタン溶液を10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(2×140 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×140 mL)、飽和食塩水(140 mL)の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]酢酸エチル(15.0 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.07 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33-1.39 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.83-7.90 (m, 2H).
(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸エチル
N,N−ジメチルプロピレン尿素(3.9 mL)をテトラヒドロフラン(75 mL)に溶解し、−78℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、8.20 mL)を加えた後、[(4−シクロプロピルスルホニル)フェニル]酢酸エチル(2.00 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、(1α,3α,4α)−(3,4−ジフルオロシクロペンチル)メチルヨージド(2.02 g)を加えた後、室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:ジオキサン=2:1)で精製し、(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸エチル(1.45 g)を得た。
MS (EI+) m/z: 386 (M+).
HRMS (EI+) for C19H24F2O4S(M+): calcd, 386.1363; found, 386.1389.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.07 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.34-1.39 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 3.65 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.07-4.21 (m, 2H), 4.73-4.92 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.85-7.88 (m, 2H).
(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸エチル(II法)
2−[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]アクリル酸エチル
(1α,3α,4α)−(3,4−ジフルオロシクロペンチル)メチルホスホニウムヨージド(9.15 g)をテトラヒドロフラン(28 mL)に懸濁し、氷水浴上で冷却しながらリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液、18.0 mL)を加えた後、同温度でさらに1時間撹拌した。次いで反応混合物に氷水浴上で冷却しながら[(4−シクロプロピルチオ)フェニル]オキソ酢酸エチル(3.75 g)のテトラヒドロフラン(18 mL)溶液を滴下した後、同温度で1時間、さらに室温で5時間撹拌した。反応混合物に水(34 mL)を加え、1mol/L塩酸でpH6とした後、テトラヒドロフランを減圧留去し、残留物を酢酸エチル(2×90 mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2−[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]アクリル酸エチル(4.72 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.73 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.90-2.40 (m, 5H), 2.58-2.69 (m, 0.7H), 3.20-3.27 (m, 0.3H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.73-5.00 (m, 2H), 6.13 (d, J=9.8 Hz, 0.3H), 6.97 (d, J=10.4 Hz, 0.7H), 7.04-7.06 (m, 1.3H), 7.21-7.25 (m, 0.7H), 7.31-7.37 (m, 2H).
2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]アクリル酸エチル
2−[4−(シクロプロピルチオ)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]アクリル酸エチル(4.72 g)をジクロロメタン(50
mL)に溶解し、氷水浴上で冷却しながらm−クロロ過安息香酸(7.83 g)を加え、同温度で1時間、さらに室温で1時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液をジクロロメタン(50 mL)で希釈した。このジクロロメタン溶液を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(2×20 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)、水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロクロマトグラフィー(溶出溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]アクリル酸エチル(5.01 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.10 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 3H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.88-2.16 (m, 3H), 2.33-2.58 (m, 2.5H), 3.35-3.45 (m, 0.5H), 4.22-4.32 (m, 2H), 4.75-5.05 (m, 2H), 6.29 (d, J=9.8 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J=10.4 Hz, 0.5H), 7.32-7.35 (m, 1.1H), 7.48-7.51 (m, 0.9H), 7.85-7.88 (m, 0.9H), 7.89-7.92 (m, 1.1H).
(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸エチル
2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]アクリル酸エチル(5.01 g)を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(875 mg)のエタノール(9 mL)懸濁液を加え、2.94×105Paの水素圧下、室温で3時間撹拌した。反応混合物中の触媒を、セライトパッドを通じて濾去し、触媒およびセライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮し、(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸エチル(5.04 g)を得た。各種スペクトルデータを測定した結果、本化合物は実施例1の第三工程で得た化合物と一致した。
(±)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸
MS (EI+) m/z: 358 (M+).
HRMS (EI+) for C17H20F2O4S(M+): calcd, 358.1050; found, 358.1014.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.08 (m, 2H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.62-1.85 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.73-4.91 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 2H).
(−)−2−[4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル]−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]プロピオン酸
(−)体;
MS (EI+) m/z: 358 (M+).
HRMS (EI+) for C17H20F2O4S(M+): calcd, 358.1050; found, 358.1088.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.05 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.78-1 .86 (m, 1H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.75-4.95 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 12.63 (brs, 1H).
(+)体;
MS (EI+) m/z: 358 (M+).
HRMS (EI+) for C17H20F2O4S(M+): calcd, 358.1050; found, 358.1019.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.05 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 2H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.78-1 .86 (m, 1H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.71 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.75-4.95 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 2H), 12.63 (brs, 1H).
実施例5
(−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド(発明化合物1)
MS (ESI+) m/z: 441 (ESI+).
HRMS (ESI+) for C20H23F2N2O3S2(ESI+): calcd, 441.11181; found, 441.11174.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.09 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.64-1.89 (m, 3H), 2.00-2.22 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 3.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.70-4.91 (m, 2H), 7.04 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 2H), 10.1 (brs, 1H).
(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド
第一工程
安息香酸 [(1α,3β,4β)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]メチル
1H NMR (CDCl3) δ 1.71-1.78 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.27 (br, 2H), 2.75-2.87(m, 1H), 4.19-4.23 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.01-8.04 (m,2H).
濾液を減圧濃縮し、安息香酸 [(1α,3β,4β)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルと安息香酸 [(1β,3β,4β)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルの混合物(4.23 g、1H NMRの積分比から約1:2の混合物)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 1.58-1.65 (m, 1.3H), 1.71-1.78 (m, 0.7H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 4.09-4.32 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H).
安息香酸 (3aα,5α,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)メチルエステルS,S−ジオキシド
MS (CI+) m/z: 299 (MH+).
HRMS (CI+) for C13H15O6S ( MH+): calcd, 299.0589; found, 299.0593.
安息香酸 [(1α,3α,4β)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンチル]メチル
MS (EI) m/z: 238 (M+).
HRMS (EI) for C13H15FO3(M+): calcd, 238.1005; found, 238.1046.
安息香酸 [(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロ−シクロペンチル]メチル
MS (CI+) m/z: 241 ( MH+).
HRMS (CI+) for C13H15F2O2( MH+): calcd, 241.1040; found, 241.1043.
[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]メタノール
MS (CI+) m/z: 137 (MH+).
HRMS (CI+) for C6H11F2O
(MH+): calcd, 137.0778; found, 137.0801.
(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド
MS (EI) m/z: 246 ( M+).
HRMS (EI) for C6H9F2I (M+): calcd, 245.9717; found, 245.9741.
(1α,3α,4α)−(3,4−ジフルオロシクロペンチル)メチルホスホニウムヨージド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.85 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 4.74-4.92 (m, 2H), 7.31-7.90 (m, 15H).
(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド
第一工程
安息香酸 (3aα,5β,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)メチルエステルS,S−ジオキシド
参考例1の第一工程で得た安息香酸 [(1α,3β,4β)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルと安息香酸 [(1β,3β,4β)−3,4−ジヒドロキシシクロペンチル]メチルの混合物(4.23 g)と四塩化炭素(75 mL)を混合し、塩化チオニル(2.00 mL)を加え、攪拌しながら30分加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にトルエン(75 mL)を加えて減圧濃縮後、残渣を減圧乾燥した。この残渣とアセトニトリル(35 mL)及び四塩化炭素(35 mL)を混合し、過よう素酸ナトリウム(7.66 g)、塩化ルテニウム水和物(37.1mg)、次いで水(35 mL)を加え、室温で30分攪拌した。反応混合物にジクロロメタン(60mL)を加え、不溶物を濾去した後、濾液の有機層を分取し、水層をジクロロメタン(60 mL)で抽出した。有機層とジクロロメタン抽出液を合わせ、1 mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×50 mL)、次いで水(2×50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:1)で精製し、安息香酸 (3aα,5β,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)メチルエステルS,S−ジオキシド(2.43 g)と安息香酸 (3aα,5α,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)メチルエステルS,S−ジオキシド(1.33 g)を得た。
MS (EI) m/z: 298 (M+).
HRMS (EI) for C13H14O6S (M+): calcd, 298.0511; found, 298.0493.
安息香酸 [(1β,3α,4β)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンチル]メチル
安息香酸 (3aα,5β,6aα)−(テトラヒドロ−4H−シクロペンタ−1,3,2−ジオキサチオール−5−イル)メチルエステルS,S−ジオキシド(1.00 g)を用い、参考例1の第三工程と同様に反応を行い、安息香酸 [(1β,3α,4β)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンチル]メチル(660 mg)を得た。
MS (CI+) m/z: 239 ( MH+).
HRMS (CI+) for C13H16FO3( MH+): calcd, 239.1083; found, 239.1040.
安息香酸 [(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロ−シクロペンチル]メチル
安息香酸 [(1β,3α,4β)−3−フルオロ−4−ヒドロキシシクロペンチル]メチル(644 mg)を用い参考例1の第四工程と同様に反応を行い、安息香酸 [(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロ−シクロペンチル]メチル(365 mg)を得た。
MS (CI+) m/z: 241 ( MH+).
HRMS (CI+) for C13H15F2O2( MH+): calcd, 241.1040; found, 241.1012.
[(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]メタノール
安息香酸 [(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロ−シクロペンチル]メチル(349 mg)を用い、参考例1の第五工程と同様に反応を行い、[(1β,3α,4α)−3、4−ジフルオロシクロペンチル]メタノール(184 mg)を得た。
MS (CI+) m/z: 137 ( MH+).
HRMS (CI+) for C6H11F2O ( MH+): calcd, 137.0778; found, 137.0754.
(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド
(1β,3α,4α)−3、4−ジフルオロシクロペンチル]メタノール(3.46 g)を用い、参考例1の第六工程と同様に反応を行い、(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージド(4.72 g)を得た。
MS (EI) m/z: 246 ( M+).
HRMS (EI) for C6H9F2I (M+): calcd, 245.9717; found, 245.9749.
(+)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド
MS (ESI+) m/z: 441 (ESI+).
HRMS (ESI+) for C20H23F2N2O3S2(ESI+): calcd, 441.11181; found, 441.11177.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00-1.09 (m, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.64-1.89 (m, 3H), 2.00-2.22 (m, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 3.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.70-4.91 (m, 2H), 7.04 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, 2H), 10.1 (brs, 1H).
2−(5−アミノピラジン−2−イルチオ)エタノール
MS (EI+) m/z: 171 (M+).
HRMS (EI+) for C6H9N3OS (M+): calcd, 171.0466; found, 171.0451.
5−[2−(メチルチオ)エトキシ]ピラジン−2−アミン
MS (EI+) m/z: 185 (M+).
HRMS (EI+) for C7H11N3OS (M+): calcd, 185.0623; found, 185.0613.
5−(2−エトキシエトキシ)ピラジン−2−アミン
MS (EI+) m/z: 183 (M+).
HRMS (EI+) for C8H13N3O2 (M+): calcd, 183.1008; found, 183.0996.
5−(3−メトキシプロポキシ)ピラジン−2−アミン
MS (EI+) m/z: 183 (M+).
HRMS (EI+) for C8H13N3O2 (M+): calcd, 183.1008; found, 183.1011.
(−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド、および(+)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド
参考例2の第五工程で得られた(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチルメチルヨージドから、参考例1の第七工程と同様な方法により(1β,3α,4α)−(3,4−ジフルオロシクロペンチル)メチルホスホニウムヨージドを製造し、次いで実施例2、3、4、および実施例5と同様な方法により標題化合物を得た。
GK活性は酵素反応により生成するグルコース6リン酸を直接測定するのではなく、グルコース−6−デヒドロゲナーゼによる共役反応によって生成するNADH量を測定することによって調べた。
ヒト肝臓型、膵臓型GKのクローニング及び組換え蛋白の取得
GeneBank上に登録されているヒト肝臓型GKの配列Accession Number;NM_033507、ヒト膵臓型GKの配列Accession Number;NM_000162を参考にして、それぞれヒト肝臓cDNA(Clontech社製)、ヒト膵臓cDNA(Clontech社製)を鋳型としてPyrobest DNA Polymerase(TaKaRa社製)によりPCRクローニングを行った。さらにC末端側に(His)6標識してHisタグ融合蛋白として大腸菌内で可溶性画分に発現させた。菌体を超音波破砕したのち、遠心分離を行い上清を回収した。回収した上清を金属キレートアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
アッセイはCostar製の平底の2分の1エリア96穴プレートを用いて25℃で行った。インキュベーション混合液は、最終的に25mM HEPES緩衝液(pH7.1)(Invitrogen社製)、25mM KCl(和光純薬製)、2mM MgCl2(和光純薬製)、5mMD−グルコース(和光純薬製)、1mM ATP(Roche社製)、1mM NAD(Sigma製)、1mMジチオスレイトール(和光純薬製)、5Unit/mL G6PDH(Sigma製)、0.1% BSA(Sigma社製)試験化合物或いは5%DMSO及びGKが含まれるように調製した。
ICRマウス(雄性、7−9週齢;日本チャールズリバー社)を使用し、被験化合物による血糖値への作用を測定した。各々の化合物をGelucire44/14(商品名、Gatefosse社製):PEG400=60:40の混合液に溶解させ、餌を2時間抜いたマウスに経口投与(30mg/kg、10mL/kg)した。投与直前(Pre値)および投与後0.5、2および4時間のポイントで尾静脈よりエチレンジアミン四酢酸2カリウムをコーティングした採血管で採血し、遠心分離(4℃、3,600×g、3分間)して血漿サンプルを得た。
5分間静置して発色させた。測定はEn Vision 2103 Multilabel Reader(商品名、PerkinElmer社製)を使用しOD505nmで測定した。各採血ポイントのPre値に対するグルコース低下率からΣグルコース低下率(各採血ポイントのPre値に対するグルコース低下率の平均)を算出した。
発明化合物1〜6、8、13、15、18、21〜23、28、31、34、35、51、64、65は、35%以上のΣグルコース低下率が認められた。
参考例3にて製造した(+)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド、参考例8にて製造した(−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド、(+)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1β,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミドには、20%を超えるΣグルコース低下率を示すものはなかった。
Claims (19)
- R1が水素原子であり、R2がC3〜C6のシクロアルキルスルホニル基である請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1が水素原子であり、R2がシクロプロピルスルホニル基である請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Aが、無置換又はハロゲン原子、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、若しくは式
-(CH2)mC(O)OR3
(式中、R3 は水素原子又はC1〜C6のアルキル基を示し、mは0〜2の整数を示す。)で表される基でモノ置換されたヘテロアリール基である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Aが、無置換又はハロゲン原子若しくはC1〜C6のアルキル基でモノ置換されたヘテロアリール基である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Aが、無置換又はモノ置換された5員又は6員芳香族複素環であって、該芳香族複素環は硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる1〜3のヘテロ原子を含み、そのうち1個のヘテロ原子は結合環原子に隣接する窒素原子である請求項6又は7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Aが、無置換又はモノ置換された5員又は6員芳香族複素環を有する縮合複素環であって、該芳香族複素環は硫黄原子、酸素原子、窒素原子から選ばれる1〜3のヘテロ原子を含み、そのうち1個のヘテロ原子は結合環原子に隣接する窒素原子である請求項6又は7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- (−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(チアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド又は薬学的に許容されるその塩。
- (−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(5−フルオロチアゾール−2−イル)プロピオン酸アミド又は薬学的に許容されるその塩。
- (−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(ピラジン−2−イル)プロピオン酸アミド又は薬学的に許容されるその塩。
- (−)−2−(4−(シクロプロピルスルホニル)フェニル)−3−[(1α,3α,4α)−3,4−ジフルオロシクロペンチル]−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)プロピオン酸アミド又は薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する糖尿病の治療又は予防方法。
- 糖尿病の治療又は予防のための医薬を製造するための請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
- R1が水素原子であり、R2がシクロプロピルスルホニル基である請求項18記載の化合物。
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