TW200901988A - Thiazolidine derivatives - Google Patents

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TW200901988A
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thiazole
methyl
tetrahydrothiazol
phenyl
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TW097110620A
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English (en)
Inventor
Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Markus Gude
Ralf Koberstein
Thierry Sifferlen
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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200901988 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)之新穎四氫噻唑衍生物及其作為醫藥 ’ 品之用途。本發明亦涉及相關態樣’包括製備該等化合物 之方法、含有一或多種式（I)化合物之醫藥組合物及尤其其 • 作為食慾素受體拮抗劑之用途。 % 【先前技術】 食慾素（食慾素A或OX-A及食慾素B或〇χ_Β)係在1998年 (' 由兩個研究組所發現之新穎神經肽，食慾素Α係33胺基酸 肽且食慾素B係28胺基酸肽（Sakurai T.等人，cell 1998 • 92，573-585)。食慾素係在外側下丘腦之離散神經元中產 生並與G-蛋白偶合受體（0χι及OX2受體）結合。食慾素4受 體（ΟΧ〗）對ΟΧ-Α具有選擇性，且食慾素受體（〇X2)能夠與 ΟΧ-Α以及〇χ_Β結合。已發現食慾素刺激大鼠之食物消 耗，此表明該等肽具有在調節進食行為之中樞反饋機制中 ( 作為介體之生理學作用（Sakurai Τ.等人，Cell, ι998, 92, 5 73 5 85)。另一方面，亦已觀察到，食慾素調節睡眠及覺 醒狀態，此開闢了發作性睡病以及失眠症及其他睡眠障礙 : 之潛在新穎治療途徑（Chemelli R_M等人，CeU, 1999, ％, . 437_451)。已在哺乳動物大腦中發現食慾素受體且如自文 獻中所知其可能與病理學極為相關。 本發明提供為人類食料受體之非狀抬抗劑之四氮α塞唾 衍生物。該等化合物尤其具有治療精神及神經病症中之 (例如m食障礙、飲食障礙、睡眠障礙或認知功能障礙之 129729.doc 200901988 潛在用途。 迄今為止，已知數種低分子量化合物具有特異性拮抗 ◦ X!或OX2或同時拮抗兩種受體之效力。可用作食慾素受 體枯抗劑之六氫吼定衍生物揭示於W Ο 01 / 9 6 3 0 2中。可用 作食慾素受體拮抗劑之嗎啉衍生物揭示於WO02/44172 中。可用作食慾素受體拮抗劑之7V-芳醯基環胺衍生物揭示 於 W002/90355 中。 本發明第一次闡述作為食慾素受體拮抗劑之四氫噻嗤衍 生物。 【發明内容】 0 本發明第一態樣由式（I)化合物組成：
Α代表
X代表Ο或S ; R2代表烷基； 經獨立選自由（C]_4)烷基、 素級成之群之取代基單取 D代表方基’其未經取代、經獨立 (C〗_4)烧氧基、三氟曱基及鹵素級成 代、二取代或三取代； 由下列組成之群：苯 R1代表芳基，其中該芳基係選自 129729.doc 200901988 基-、萘基-、2,3-二氫-苯并呋喃基_、苯并二氧雜環戊 烯基-、2,3-二氫-苯并[丨⑷二氧雜環己烯基_、4//_苯并 [1，3]二氧雜環己烯基、2仏苯并吼喃基_、二氫苯并π比喃 基-、3,4-二氫-2/ί-苯并[1,4]噁嗪基_及3_聯苯基，其中該等 基團係未經取代、經獨立選自由（c")烷基、（Ci4)烷氧 基、二氟曱基、鹵素及硝基組成之群之取代基單取代、二 取代或三取代； 或R代表雜芳基，其未經取代、經獨立選自由（Cm)烷 基、（c〗·4)烷氧基、鹵素、羥基胃(Ci 4)烷基及三氟甲基組成 之群之取代基單取代、二取代或三取代。 術語"鹵素"意指氟、氣或溴，較佳係氟或氯。 術語’’（C,·4)烷基”意指具有i個至4個碳原子之直鏈或具支 鏈烷基。（G·4)烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。較佳者係甲 基及乙基。最佳者係曱基。 術語’’（c,·4)烷氧基”意指術語"（C| 4)烷基”具有先前指定 意義之式（C〗_4)烷基基團。（Ci_4)烷氧基之實例係甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氡基、正丁氧基、異丁氧 基、第一丁氧基及第三丁氧基。較佳者係甲氧基及乙氧 基。最佳者係甲氧基。 代表’'芳基”之"D”意指未經取代、經單取代、二取代或 三取代之萘基或（較佳地）苯基（較佳者係經單或二取代之苯 基）’其中取代基係獨立選自由（Cw)烷基、（Ci 4)烷氧基、 三氟甲基及鹵素組成之群；最佳選自（C|4)烷基、烷 129729.doc 200901988 氧基及鹵素。代表":¾:其"夕”D" ·»徐_ , 代衣方基之D之實例係苯基、夂曱基 基、4-甲基苯基、3,4_二甲基苯基、”氧基苯基、〔甲 氧基苯基、"氧基苯基、2_敦笨基、3_氟苯基' 4_氟苯 基、3,4·二氟苯基、3,4_二氣笨基、3_三氟甲基苯基及^三 亂甲基苯基。 代表”芳基"之"Ri"意指選自由下列組成之群之基團：笨 基、萘基、2,3二氫_苯并以基·、笨4[1，3]二氧雜環戊 烯基-、2,3-二氫-苯并[M]二氧雜環已烯基-、4扒苯并 [U]二氧雜環己稀基、2/f_苯并。tb喃基·、二氫苯并d比喃 基-或3,4-二氫苯并π，4]噁嗪基及3_聯笨基基團。” 所用之上述芳基係未經取代、經單取代、二取代或三取 代’其中取代基係獨立選自由（Cl.4)貌基、I)烧氧基、 三氟甲基、i素及硝基組成之群；較佳選自I)烧基、 (Cl.4)烷氧基、二氟甲基及鹵素；最佳選自烷基、 (cj-4)烷氧基及鹵素。在一個亞實施例中，代表π芳基，，之 "R1’、’意指萘基-或（較佳地）苯基，該基團係未經取代、^單 取代、二取代或三取代（較佳經單取代），其中取代基係獨 立選自由（c")院基、（Cn4)絲基、三氟甲基、鹵素及石肖 基組成之群；尤其選自（Cl_4)烷基、（Ci.4)烷氧基、齒素及 二甲基（較佳係齒素）。另外，在另一亞實施例中，代 表芳基之R思指2,3-二氫-苯并呋喃基…苯并卩，3]二氧 2衣戊烯基-、2,3-二氫-苯并[i，4]二氧雜環己烯基_ ' 4//_ 本并[U]二氧雜環己烯基_、2//_苯并吼喃基_、二氫苯并 比喃基-或3,4-二氫_2//_苯并[M]噁嗪基（尤其2,3-二氫_苯 129729.doc 200901988 并°夫喃基_、苯并Π，3]二氧雜環戊烯基-、2,3-二氫-苯并 [1，4]二氧雜環己烯基-或4/^苯并[13]二氧雜環己烯基）。 該亞實施例之該等芳基係未經取代、經單取代、二取代或
三取代（較佳未經取代、經單取代或二取代），其中取代基 係獨立選自由（Cl-4)烷基、（C〗_4)烷氧基、三氟甲基及鹵素 組成之群；較佳選自（C1·4)烷基、（Ci·4)烷氧基及鹵素。在 較佳亞實施例中，2,3-二氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧 雜壤戊稀基…2,3_二氫-苯并[M]二氧雜環己烯基_、4//_ 笨并[I，3]—氧雜環己烯基_、2//-苯并°比喃基_、二氫笨并 °比。南基·及3·聯苯基較佳未經取代。3,4-二氫苯并[1，4] 噁嗪基較佳未經取代或經（CM)烷基（尤其甲基）單取代。在 另車乂佳亞實施例中，2,3_二氯-苯并咬喃基亦可經獨立 自齒素及(C丨撕基之取代基二取代。 ' 厂表芳基”之Ri之實例係萘基、3_溴苯基、3_硝基苯 土 3聯苯基、2,3-二氫-笨并呋喃_4_基、2,3_二氫-笨并呋 喃^基、甲氧基_2,3_二氫_苯并心南_4_基、从-苯 氧雜環己烯_5•基' 4//_苯并π，3]二氧雜環己稀^ :二=，3]二氧雜環戊稀_4·基、2,3_二氫笨并[1，4]二 己烯I基、苯并吼喃-5-基、二氫笨并…基、 ::…咐、3,4_二氮.苯并叫惡嗪_5_基、* 土从二氫抓苯并叫㈣，％基、3,4 Π，4]噁嗪-8-美及4田且 乳本开 .及4_甲基_3,4·二氫-2Η-苯并[Μ]噁唪_8 基。較佳者係2,3-二氣-笨并…基、 秦共8_ 喃-7-基、7备。 ，一虱_本开呋 虱-2-甲氧基_2,3-二氫-苯并呋喃_4_基、2，弘二 129729.doc -10- 200901988
二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯基及3_溴笨基。
氧、氮及硫之雜原子之5_至1 〇_員單環或二 2個或3個各自獨立選自 單環或二環（較佳為8-至 9-員二環）芳環。該等雜芳基之實例係呋喃基、噁唑基、異 噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑 ’二σ坐基、。比σ定基、σ密咬 異°引D朵基、苯并咬喃基、 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基 基、噠嗪基、吼嗪基、吲哚基、 異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基 '笨并咪唑基、笨并 噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、笨并三唑基、笨并 噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、嗉啶基、 碎啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、吡唑并n，5_a]D比 啶基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基、 咪唑并[1，2-a]。比啶基及咪嗤 并[2,1-b]噻唑基。除上文列示外，其他實例係苯并異噻唑 基及吡咯并[H-b]噻唑基。較佳實例係噻吩基、噻唑基、 比上基比°定基、°引D朵基、苯并0夫喃基、。引嗤基 '苯并。惡 唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、笨并 °塞一 °坐基、咪唑并n，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、 本并/、喧。坐基及u比略并[2,1 _b] η塞嗤基。在另一實施例中， 較佳實例係苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑 129729.doc
II 200901988 基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、笨并異 噻唑基及吡咯并[2，l-b]噻唑基。上述雜芳基係未經取代、 經單取代、二取代或三取代（較佳未經取代、經單取代或 二取代）’其中取代基係獨立選自由（Ci_4)烷基、（G 4)烷氧 基、齒素、羥基-(C^4)烷基及三氟甲基組成之群；尤其選 自（C!-4)烷基' (C,—4)烧氧基、鹵素及三氟甲基；較佳選自 (Cw)烷基、鹵素及三氟甲基。在另一實施例中，該等雜 芳基之較佳實例係噻吩基、吡啶基、吲哚基'吲唑基、苯 并呋喃基及咪唑并[2,1-b]噻唑基，該等基團係未經取代、 經單取代、二取代或三取代（較佳未經取代、經單取代或 二取代，最佳未經取代或經單取代），其中取代基係獨立 選自由（C!.4)烧基、（Cl4)烷氧基、鹵素及三氟甲基（較佳 (Ci_4)烧基及鹵素）組成之群。 具體而言，取代基”Ri”所用之上述”雜芳基"基團較佳如 下經取代：°塞吩基係經鹵素取代；噻唑基係經（Cm)烷基 取代，比坐基係經（c 1 - 4 )烧基二取代；。比咬基係經鹵素 單取代，°引°朵基係經（C〗-4)烷基（尤其甲基）單取代；吲唑基 係未經取代或經（C]4)烷基（尤其甲基）單取代；苯并噁唑基 係未、經取代或經（Ci_4)烷基（尤其甲基）單取代；苯并噻唑基 係未經取代或經_素單取代；苯并異噁唑基、苯并噁二唑 基、苯并嗟二唑基及苯并異噻唑基係未經取代；咪唑并 [1，2-a]°比啶基係未經取代或經（Cw)烷基（尤其甲基）單取 /jVi · . ’ °比略并[2，l-b]噻唑基係未經取代或經（Ci·4)烷基（尤其 甲基）單取代；且咪唑并[2，l-b]噻唑基係經（Cl_4)烷基（尤其 129729.doc -12· 200901988
甲基）單取代’笨并呋喃基較佳未經取代、經單取代或二 取代，其中取代基係獨立選自（Ci 4)烷基、鹵素、羥基_ (Cm)烷基及三氟甲基，尤其選自（Ci 4)烷基、鹵素及三氟 曱基。該等苯并呋喃基之實例係苯并呋喃_4_基、7_氯_苯 并呋喃_4_基、7_氟_苯并呋喃_4_基、2_氟-苯并呋喃基、 3-甲基-苯并n夫喃_4_基、2_甲基_苯并。夫喝冰基、2-經基甲 基-苯并呋喃-4-基、5_氣_2_甲基_苯并呋喃_4_基、7_氯_2_ 曱基-苯并。夫喃-4-基、7备2_曱基_苯并呋喃_4_基、6_氣_ 2-甲基-苯并。夫喃_4_基、6_氣_2_甲基_苯并咳喃冰基、 二曱基_苯并呋喃_4-基、2·三氟曱基-苯并呋喃-4-基、7_三 氟甲基-苯并呋喃_4_基、2_甲基_6_三氟甲基-苯并呋喃_4_ 基及2-甲基三氟甲基_苯并呋喃基。 η)本發明又—實施例係關於如實施例丨）之式⑴之四氫噻 唾衍生物’其中四H坐環上之立體中心係呈（r)_組態。 1U)本發明又—實施例係關於如實施例i)或ii)中 例之四氫噻唑衍生物，其中A代表 任一實施
IV)本發明又一實施例係關於如實施例〇至Η!)中任一實施 例之四氫喧咕衍生物，其中 A代表
v)本發明又一實施例係關於如實施例i)至iv)中任—實施 129729.doc •13- 200901988 例之四氫噻唑衍生物，其中 X代表s。 V1)本發明又一實施例係關於如實施例i)至iv)中任一實施 例之四氫0塞唾衍生物，其中 X代表0。 vii)本發明又—實施例係關於如實施例丨）至vi)中任一實施 例之四氫嘆0坐衍生物，其中 R2代表甲基。 V111)本發明又—實施例係關於如實施例丨）或丨丨）之四氫噻唑 衍生物，其中 A代表
1X)本發明又—實施例係關於如實施例i)至viii)中任一實 鉍例之四氫噻唑衍生物，其中D代表未經取代、經單取 代、二取代或三取代之苯基，其中取代基係獨立選自由 (1 4)烧基、（C]_4)烧氧基、三氟甲基及鹵素組成之群。 x)本發明又一實施例係關於如實施例丨）至ix)中任一實施 例之四氫噻唑衍生物，其中 R代表芳基，其中該芳基係選自由下列組成之群· 2 3_ 一氫-苯并呋喃基·、苯并[丨，3]二氧雜環戊烯基-、2,3-二氫-本开[1，4]二氧雜環己烯基_、4仏苯并二氧雜環己烯 基、2仏笨并。比喃基_、二氫苯并吡喃基-及3,4-二氫_2丑_苯 并[1 ’4]惡°秦基，其中該等基團係未經取代、經獨立選自由 129729.doc • 14 - 200901988 (Ci_4)貌基、（Ci4)烷氧基及鹵素組成之群之取代基單取代 或一取代； 或Rl代表雜芳基，其未經取代、經獨立選自由（Ci 4)烧 基、（C1-4)烷氧基、鹵素、羥基-(C!—4)烷基及三氟甲基組成 之群之取代基單取代、二取代或三取代。 xi)本發明又一實施例係關於如實施例丨）至χ)中任—實施 例之四氫噻唑衍生物’其中R1代表雜芳基，其中該雜芳基 係選自由下列組成之群：噻吩基、噻唑基、吡唑基、D比咬 基、’嗓基、苯并呋喃基、吲唑基、笨并噁唑基、笨并異 噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪 唑并[l，2-a]咬啶基、咪唑并[m]噻唑基、苯并異噻唑基 及°比咯并[2,1-b]噻唑基，其中該等基團係未經取代、經單 取代、二取代或三取代（較佳未經取代、經單取代或二取 代），其中取代基係獨立選自由（Ci_4)烷基、（Ci 4)烷氧基、 鹵素、輕基-(Ci_4)院基及三氟甲基組成之群。 xu)本發明又一實施例係關於如實施例〇至中任—實施 例之四氫噻唑衍生物’其中Ri代表雜芳基，其中該雜芳基 係選自由下列組成之群：苯并H坐基、苯并鳴二。坐基、 苯并噻二唑基、咪唑并[Ha]吡啶基、咪唑并噻唑 基苯并異噻唑基及吡洛并[2,丨_b卜塞唑基其中該等基團 係未經取代、經獨立選自由⑺屬基、％•收氧基、齒 素及三氟甲基組成之群之取代基單取代或二取代。 ’本發明又-實施例係關於如實施例〇至叫中任一實施 例之四氫㈣衍生物，纟中，在R1代表雜芳基之情形下’ 129729.doc 15 200901988 其代表選自以-jr之基團：
f\ ' ' 及苯并呋喃基，該苯并呋喃基係未經取代、經獨立選自 (ci-4)烷基、鹵素、羥基_(Ci·4)烷基及三氟甲基之取代旯 取代或二取代。 xiv)本發明又一實施例係關於如實施例〇至中任—實施 例之四氫噻唑衍生物，其中Rl代表雜芳基，其中該雜芳基 係選自由噻吩基、吼啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基 及咪唑并[2a-b]噻唑基組成之群，其中該等基團係未經取 ς ; 代經獨立選自由（C,_4)烷基、（Cu)烷氧基、鹵素及三氟 . 甲基組成之群之取代基單取代、二取代或三取代。 . XV)本發明又一實施例係關於如實施例i)至ix)中任一實施 例之四氫嗟哇衍生物，其中R1代表未經取代、經單取代、 * 一取代或三取代（較佳經單取代）之萘基_或苯基（較佳），其 中取代基係獨立選自由（Cl-4)烷基、（Ci 4)烷氧基、三氟甲 基、鹵素及硝基組成之群（尤其選自（Ck4)烷基、（Ci4)烷氧 基、_素及三氟甲基（較佳係_素））。 xvi)本發明又—實施例係關於如實施例丨）至χ)中任一實施 129729.doc -16- 200901988 例之四氫嚷唑衍生物，其中 R1代表芳基，其t該芳基係選自由下列組成之群：2,3_ 二氫-苯并。夫喃基-、苯并Π，3]二氧雜環戊稀基_、2,3_二氯_ 苯并二氧雜環己烯基_、4仏苯并π，3]二氧雜環己婦 ' 苯并D比喃基-、二氫苯并°比喃基-及3,4-二氫-2//-苯 ^秦基’其中该等基團係未經取代、經獨立選自由 ^ (Cl·4)烧氧基及鹵素組成之群之取代基單取代 或二取代。
)本土明又一實施例係關於如實施例丨）至x)或xvi)中 任實把例之四氫嗟唾衍生物，其中在^代表芳基之情形 、，/芳基係選自由2,3~二氫-苯并呋喃基_、2,3-二氫•苯 开[^4]二氧雜環己烯基_、二氫苯并。比喃基-及‘二氫_ 苯并[1，4]惡嗪基組成之群，其中該等基團係未經取 代、經獨立選_ \ \^ (丨-4)烧基、（C卜4)烧氧基及鹵素組成之 群之取代基單取代或二取代。 XVU1)本發明又—實施例係關於如實施例i)至X)或xvi)中 任一實施例之四氫噻唑衍生物，其中在Ri代表芳基之情形 下4方基係選自由2,3-二氫-苯并呋喃基_、苯并π，3]二 氧雜广戊烯基_、2,3-二氫-笨并[1，4]二氧雜環己稀基_或 4/7苯并[1，3]一氧雜環己稀基組成之群，其中該等基團係 未經取代。 )本^月又實施例係關於如實施例i)至xi)中任一實施 例之四氫噻唑衍生物，纟中Rl代表選自以下之基團： I29729.doc 200901988
XX)本發明又一實施例係關於如實施例i)至xi)中任一實施 例之四氫。^ °坐，生物，其中R1代表選自以下之基團：
及
XXI)本發明又一實施例係關於如實施例i)至xi)中任一實施 例之四氫噻唑衍生物，其中R1代表選自以下之基團：
)
N
• ’)本心明又一實她例係關於如實施例i)至xi)或xxi)中 任一實施例之四氫噻唑衍生物，其中Rl代表
xxin)本發明又一實施例係關於如實施例丨）或η)之式⑴之 四氫嘍唑衍生物，其中 A代表
X代表s或〇 ; 129729.doc .18- 200901988 D代表未經取代、經單取代或二取代之本基，其中取代 基係獨立選自由（C!-4)烧基、（C!-4)烧氧基、三氟甲基及鹵 素組成之群；且 R1代表選自以下之基團：2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫·苯并呋喃_7_基、7-氯-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃_ 4-基、2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-基、二氫苯并吡 喃-5-基、二氫苯并咐<喃_8_基、3,4_二氫-2//-苯并[1，4]噁 嗪-5-基、4-甲基_3,4-二氫-2H-笨并[1,4]噁嗪-5-基、3,4-二
氫-2好-苯并[1,4]噁嗪-8-基及4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-8-基；
或R1代表選自以下之基團：
及苯并呋喃基，該苯并呋喃基未經取代、經獨立選自（Ci4)烷 基、鹵素、羥基_(Cl·4)烷基及三氟甲基之取代基單取代或 二取代； 或R1代表.經南素或硝基單取代之苯基、萘基、、經_素單 取代之t定基、經^素單取代之ng吩基、經（in 取代之噻坐基或經（CM)烧基二取代之吼唑基（r!尤其代表 129729.doc • 19- 200901988
’經函素單取代之苯基、經自素單取代…基或經幽素 單取代之噻吩基）。
s. K / 式⑴化合物可含有一或多個立體或不對稱中心，例如— 或多個不對稱碳原子。除非另有說明，否則雙鍵上之取代 基可以m·組態存在。因此式⑴化合物可以立體異構體 之混合物或較佳以純淨立體異構體形式存在。可以熟習此 項技術者所習知之方式分離立體異構體之混合物。 當化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類係以複數 形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽或諸如此類。 若合適且方便，對式（I)化合物之任何提及皆應理解為亦 提及該等化合物之鹽（且尤其醫藥上可接受之鹽）。 術語"醫藥上可接受之鹽”係指無毒無機或有機酸及/或鹼 加成鹽。可參考 ’’Salt selection for basic drugs”，/w/· j· 尸/ζα，·（1986)，33, 201-217。 如實施例i)之較佳式（I)化合物之實例係選自由下列组成 之群： 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑_4_罗炭 基]-四氫噻唑_4_基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4_幾 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 笨并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基）-2-甲基-噻唑_ 4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 129729.doc • 20· 200901988 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醢胺； 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基）-2-甲基-噻唑- 4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-噁 唾-4-羰基]-四氫。塞峻-4-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱苯基-噁唑-4-羰基）-四氫°塞σ坐-4-基曱基]-酷胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噁唑-4-羰 基]-四氯0塞0坐-4-基甲基]·-酿胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4-對曱苯基-噻唑-5-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噁唑-4-羰基）-四氫嗟唾-4-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氣-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基）-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 本弁°夫喃-4-甲酸[(R)-3-(4L甲基-聯苯基-2 -数基）-四風嗟 唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3'，4’-二曱基-聯苯基-2-羰基）-四氫 噻唑-4-基曱基]-醯胺； 129729.doc • 21 - 200901988 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3’_曱基-聯苯基-2-羰基）-四氫噻 峻-4-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3’-甲氧基-聯苯基-2-羰基）-四氫噻 嗤-4-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4’-氟-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 本弁π夫σ南-4-曱酸[(R)-3-(4' -曱氧基-聯苯基-2-幾基）-四氮°塞 唑-4-基甲基]-醯胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]•四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基）-四氫 噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰 基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 卜甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 129729.doc -22- 200901988 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯 基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 基）-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 卜曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲苯基-噁唑-4-歹炭基）_四氮11 塞。坐-4-基曱基]-酿胺， 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-4-對曱苯基-噻唑-5-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噁唑-4- 羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-曱基-1H-叫丨唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 129729.doc -23- 200901988 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基）-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4’_曱基-聯苯基-2-羰基）-四 氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3’,4’-二甲基-聯苯基-2-羰 基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3匕曱基-聯苯基-2-羰基）-四 氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(3·-甲氧基-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4’_氟-聯苯基-2-羰基）-四氫 噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-曱基-lH-η引唑-3-甲酸[(R)-3-(4’_曱氧基-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 3- 溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻 唑-4-基甲基}-苯曱醯胺； 1-曱基-1H-。弓丨哚-2-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑- 4- 羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 4-溴-噻吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-溴-吡啶-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 129729.doc -24- 200901988 2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-曱酸[(κ)_3_(聯苯基_2_ 羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基）·四氫噻唑_4_基曱 基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-笨基>2_曱基_α塞唾_4-幾 基]-四氫噻唑-4-基曱基}_醯胺； N-[(R)-3-(聯苯基-2-羰基四氫°塞唑-4-基甲基]_3_溴-苯甲 醯胺； 1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[(R)_3-(聯笨基-2-羰基）_四氫噻唑_ 4-基甲基]-醯胺； 1 -甲基-1H-〇引。坐_3_甲酸[(R)_3-(^p本基-2-#炭基）_四氫嗟。坐_ 4-基甲基]-醯胺； 4- 溴塞吩-2-甲酸[(r)-3-(聯苯基羰基）-四氫嗟峻-4-基甲 基]-醯胺； 6-溴-吡啶-2-甲酸[(r)-3-(聯苯基羰基）·四氫噻唑_4·基甲 基]-醯胺；及 苯并α夫喃-4-甲酸{(r)_3-[5-(3,4_ —甲基-苯基）-2-甲基-嗔 〇坐_4_羰基]-四氫0塞峻_4_基甲基}-酿胺。 如實施例i)之較佳式（I)化合物之其他實例係選自由下列組 成之群： 萘-1-甲酸{(11)-3-044-氟-苯基乃2-曱基-噻唑-4-羰基]_四氫 噻唑-4-基甲基卜醯胺； 5- 第三丁基-2-甲基比峻甲酸{(R)_3-[5-(4-氟-苯基）_ 2-甲基-噻唑-4-羰基;四氫噻唑·4_基甲基}_醯胺； 129729.doc -25- 200901988 2.3- 二氫-苯并呋喃-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2.4- 二曱基-噻唑-5-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； iV-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-3-硝基-苯曱醯胺； 本并[] °塞吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4 -氣-苯基）-2-曱基-^塞。坐-4_ 羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2-曱基-苯并噁唑-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4 -16炭基）-四氮°塞°坐-4 -基曱基]-酿胺， 咪唑并[1,2-α]吡啶-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2-甲基-咪唑并[1，2-α]吼啶-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯 基-噻唑-4-羰基）-四氳噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2.3- 二甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 3.4- 二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-曱酸[(11)-3-(2-曱基-5-間曱 苯基-α塞。坐-4 -幾基）-四氮α塞β坐-4 -基甲基]-酿胺， 4- 曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基- 5- 間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 二氫苯并吡喃-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 129729.doc -26- 200901988 二氫苯并吡喃-8-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸[(11)-3-(2-曱基-5-間曱 ‘苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； • 4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸[(11)-3-(2-甲基- • 5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； .苯并[刃異噁唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4- 羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并[4異噻唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1- 曱基-1//-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； I: 2- 曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 ' 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； ·' 咪唑并[1,2-α]吡啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 . 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 2-甲基-咪唑并[1,2-α]。比啶-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2.3- 二曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 129729.doc -27- 200901988 3.4- 二氫-2//-笨并[1，4]噁嗪-5-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2丑-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 二氫苯并吼喃-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-幾基]-四氯°塞0坐-4-基曱基}-酸胺； 二氫苯并吡喃-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4 -幾基]-四氮0塞σ坐-4-基曱基}-酿胺； 3.4- 二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-甲基-苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2-曱基-苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 129729.doc -28- 200901988 苯并噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 7-氣-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]醯胺； 7-氯-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 7-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 7-氟-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 吡咯并[2,1-办]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 吡咯并[2，1-6]噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-笨基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-曱基-吡咯并[2,1-¾]噻唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6- 甲基比咯并[2,1-办]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 7- 氣-2-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 7-氯-2-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-氣-苯并噻唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 129729.doc -29- 200901988 2- 氯-苯并噻唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并噻唑_4_曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并噻唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并[2，1,3]噻二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并[2,1,3]噻二唑-4-曱酸{(1〇-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基醯胺； 7-三氟曱基-笨并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 7-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 3- 甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑- 4- 羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 3- 甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并[2，1，3]噁二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑- 4- 羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并[2,1，3]噁二唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-羥基甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基· 噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 129729.doc -30- 200901988 2-羥基甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑- 4- 羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 5- 氯-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-嗟°坐-4-羰基]-四氫"塞唾-4-基甲基酿胺； 7-氣-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6- 氣-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6- 氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2-曱基-6-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 5-氣-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 7- 氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 129729.doc -31 - 200901988 2-曱基-7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-氣-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-氟-2-甲基·苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-曱基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺；及 2-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺。 如實施例i)之較佳式（I)化合物之其他實例係選自由下列 組成之群： 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對甲苯 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟 甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，1-1?]噻唑-5-甲酸{(11)-3-[5-(3,4-二曱基-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氳噻唑-4-基甲基}-醯胺； 129729.doc -32- 200901988 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5·甲酸{(R)-3-[5-(3 -甲氧基·苯 ' 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟 • 甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； . 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； (' 6-曱基-咪唑并[2，1-办]噻唑_5_甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟 曱基-苯基）-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲苯 基-噁唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； ( 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-4-對曱苯 ' 基-噻唑-5-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； ： 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯 基-噁唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯 基）-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 129729.doc -33- 200901988 6-曱基-味唑并[2，l-b]噻嗤-5_甲酸[(κ)·3·(4，_曱基_聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑_4·基曱基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,卜b]噻唑-5-曱酸[(R)_3气3,,4,_二甲基_聯苯 基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-甲基米嗤并[2,1-bp塞唾-5-甲酸[(r)_3_(3，_甲基_聯苯基_ 2-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)_3_(3，_甲氧基_聯苯 基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基μ醯胺；
/ i 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(11)_3_(4，_氟_聯苯基_2_ 幾基）-四氫嗟唾-4-基甲基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)_3_(4，-甲氧基_聯苯 基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺；及 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)_3_(聯苯基_2_羰基）_ 四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作（例如）呈用於 經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式之藥劑。 醫藥組合物之製備可以任一熟習此項技術者所熟悉之方 式（參見例如Remington，以,e 以彻卿，第21版，（_)，第5部分，"Phar議咖- anufacturing [由 Lippincott WilHams & 則让―出版])藉 由將所述式I化合物或其醫藥上可接受之鹽（視情況與其它 有治療價值之物質组合彳表 m w 適且無毒惰性治療兼容性固 投二=料及(若需要)常用醫藥佐劑製成蓋”劑 129729.doc -34· 200901988 本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方 ^其包含向個體投與醫藥活性量之式（I)化合物。 式⑴化合物可用於製備藥劑並適用於預防或治療選自由 下列組成之群之疾病：心境惡劣障礙，包括重性抑鬱及循 %性情感疾病、情感性神經病、所有類型之躁鬱症、妄想 症、精神障礙、精神分裂症、緊張型精神分裂症、妄想性 偏執狂、適應障礙及所有人格障礙群；情感性分裂症；焦 慮症包括廣泛性焦慮症、強迫症、創傷後壓力障礙、驚 恐發作、所有類型之恐懼性焦慮及逃避；分離焦慮；所有 ”奮物貝之使用、濫用、尋求及復發；所有類型之心理或 身體癖θ、包括多重人格症候群及心因性遺忘之分離性障 礙’性及生殖功能障礙；心理性功能異常及癖嗜；對麻醉 〇口之耐文性或麻醉品戒斷症；麻醉性風險增加、麻醉性反 *' ，下丘腦_腎上腺功能減退；生物及生理節律资亂； 由诸如包括神經性疼痛及下肢不寧症候群之神經病症等疾 :引起之睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；發作性睡病；慢性疲 分症候群，與精神病症有關之失眠症；所有類型之特發性 失眠症及深眠狀態；包括時差症之睡眠-覺醒節律障礙； 健康族群及精神及神經病症中之所有癡呆及認知功能障 :二衰老之心理功能障礙；所有類型之健忘症；重度精神 月遲緩’運動失調及肌肉疾病；肌痙攣狀態、顫抖、運 動障礙；自發性及藥物療法料之運動失調；神經變性病 症，包括亨庭頓氏症（Huntington，s disease)、克雅氏病 (cremzfeld_Jacob，s disease) m默氏症⑷zheimer，s 129729.doc •35- 200901988 dlsease)及妥瑞氏（Tourette)症候群；肌萎縮側索硬化；帕 金森氏病（Parkinson、disease);庫辛氏症候群（Cushing,s syndr〇me);外傷性損害；脊髓創傷；頭創傷；圍產期低 氧症，欷力彳貝失，耳鳴，脫髓鞘疾病；脊神經及腦神經疾 病’眼目月損傷’視網膜病，變；癲癇；癲癇發作；失神發 作複& °卩分發作及全身發作；Lennox-Gastaut症候群；
偏頭痛及頭痛’㈣障礙；感覺缺*及鎮痛丨對疼痛敏感 性增強或誇大，例如痛覺過敏、灼性神經痛及異常性疼 痛；急性痛；燒傷痛；非典型顏面痛；神經性疼痛；背 痛；複雜性局部m候群RII;關節炎疼痛；運動損傷 疼痛’牙痛’與感染相關之疼痛（例如感染HIV);化學療 、去後疼痛’中風後疼痛，手術後疼痛；神經痛；骨關節 炎；由諸如腸激燥症候群等内臟痛5丨起之病狀；進食障 礙，糖尿病；中毒及代謝奢礼病症，包括腦缺氧、糖尿病 神、k病變及精中I，食慾、味覺、進食或飲食障礙；躺 體形：障礙’包括疑病症；嘔吐/惡心；吐；胃運動失 調’月潰瘍；卡爾曼氏症候群（Kallman，s syndrome)(嗅覺 喪失葡萄糖耐受不良；腸罐動性運動失調；下視丘 病；腦下垂體疾病；過熱症候群、發燒、熱性癲癇發作、 特發性生長缺陷；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；嗜驗性 腺瘤’催礼素瘤，向催乳素血症；腦腫瘤、腺，廇；良性前 列膝肥大、前列腺痛·主h . j脲苽，子s内膜癌、乳癌、結腸癌；所有 類型之睾丸功能障礙、銘女.L > 即月，生殖激素異常；熱潮紅；下 丘腦性性腺功能減退症、 功忐性及精神性閉經；膀胱失 129729.doc • 36 * 200901988 禁’哮喘；過敏症；所有類型之皮炎、痤瘡及囊腫、皮脂 腺功能異常；心血管病症；心臟及肺疾病、急性及充血性 心力衰竭；低血壓；高血壓；血脂異常、血脂質過多、胰 島素抗性；尿滯留；骨質疏鬆症；心絞痛；心肌梗塞；心 率失常、冠心病、左心室肥大；缺血性或出血性中風；所 有類型之腦血管障礙’包括蜘蛛膜下出血、缺血性及出血 性中風及血管性癡呆；慢性腎臟功能衰竭及其他腎臟疾
病，痛風，腎癌，尿失禁；及其他與一般性食慾素系統功 能障礙有關之疾病。 式⑴化合物尤其適用於治療選自由下列組成之群 或病症所有類型之睡眠障礙、與壓力相關之症候群、興 奮物質之使用及濫用、健康族群及精神及神經病症中之認 知功能障礙、進食或飲食障礙。 進食障礙可定義為包括代謝功能障礙；食餘制失調； 強迫性肥胖纟；貪食症（emeto_buIimia)或神經性厭食。病 理學改變之食物攝取可因食慾（好食或厭食）紊亂；能量平 衡（攝取對消耗）改變；食物性能（高脂肪或碳水化合物、高 適口性μ知《;食物攝取（無限制飲食或剝奪）奮亂或水 分平衡奢亂造成、。飲食障礙包括精神病症中之多飲及所有 其他類型之過度液體攝取。睡眠障礙包括所有類型之 狀態、失眠症、發作性睡病及其他過度想睡病症、睡眠有 關之張力失調；下肢不寧症候群；睡眠呼吸暫 7 =群；倒班工作症候群、睡眠期延後或提前症候群或與^ ，病症有關之失眠症。失眠症定義為包括與衰老有關之睡 129729.doc 200901988 章礙『又丨生失眠症之間歇治療；環境性暫時失眠症（新 環境、噪聲）或由於屢力、悲痛、疼痛或疾病之短期失眠 症失眠症亦包括與塵力相關之症候群，包括創傷後麼力 障礙乂及諸如廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作及所有類 f之恐懼性焦慮及逃避等其他焦慮症㈣及亞型；興奮物 質之使用、濫用、尋求及復發定義為所有類型之心理或身 體癖2及其有關耐受性及依賴性症狀。認知功能障礙包括 在正常、健康、幼小、成人或衰老族群中短暫或慢性發生 以及在精神病症、神經病症、心臟血管病症及免疫病症中 短暫或慢性發生之所有類型之注意力、學習及記憶功能缺 陷。 在本發明之又-較佳實施例中，式⑴化合物尤其適用於 治療選自由睡眠障礙組成之群之疾病或病症，該等睡眠障 礙包含所有類型之失眠症、發作性睡病及其他過度想睡病 症、，眠有關之張力失調、下肢不寧症候群、睡眠呼吸暫 L 了差症候群、倒班工作症候群、睡眠期延後或提前症 候群或與精神病症有關之失眠症。 在本發明另—較佳實施例中，式⑴化合物尤其適用於治 療選自由認知功能隆淑>批 刀此I5早礙組成之群之疾病或病症，該等認知 功能障礙包含在正常、健康、幼小、成人或衰老族群中短 暫或(又f·生發生以及在精神病症、神經病症、心臟血管病症 及免疫病症中短暫或慢性發生之所有類型之注意力、學習 及記憶功能缺陷。 在本發明另—較佳實施例中，式⑴化合物尤其適用於治 129729.doc •38· 200901988 症，該等進食障礙 迫性肥胖症；貪食 療選自由進食障礙組成之群之疾病或病 包含代謝功能障礙；食慾控制失調；強 症或神經性厭食。 在本發明另一較佳實 例中式⑴化合物尤其適用於治 療選自由興奮物質之佶用 、昌扨貝《使用及濫用組成之群之疾病或病症， 該興奮物質之使用及濫用包合 州匕3所有類型之心理或身體癖嗜 及其有關耐受性及依賴性症狀。 【實施方式】
式⑴化合物之製備： 本發明之又一態樣係製備式⑴化合物之方法。本發明式 ⑴化〇物可按照下文反應圖中所概述之—般反應順序製 備’^其中A' D' X' R>R2係如式⑴中之定義。亦可將所 獲得之化合物以|來已知之方式轉化成其醫藥上可接受之 鹽0 般而言，所有化學轉化皆可按照文獻中所述或下文程
序中所述之熟知標準方法實施义0
RiCOOH Y^NrR1 __ 之 ⑴ Ν 丫 R1 A-COO" S- (2) (3) V 0 (l) 反應圖1 :式（I)化合物之製備 式（I)之四氫噻唑衍生物可藉由在諸如DMF、THF、DCM 等極性非質子溶劑中於RT下在諸如tbtU、EDC/HOAt、 HATU等偶合試劑存在下於諸如teA、DIPEA、DMAP等鹼 存在下使結構（3)之四氫噻唑衍生物與通式A-COOH之酸反 129729.doc •39- 200901988 應製備。通式Α-COOH之酸市面有售或按照下文所述方法 合成。 結構（3)之四氫噻唑衍生物可藉由在二氧雜環己烷、存 於DCM中之TFA、純TFA中於RT下用諸如HC1等酸對結構 (2)化合物實施處理製備。結構（3)化合物可以其游離鹼或 諸如鹽酸鹽等鹽形式使用。 結構（2)化合物可藉由在諸如DMF、THF、DCM等極性非 質子溶劑中於RT下於TBTU、EDC、HATU等偶合試劑存在 下在存在或不存在諸如HOBt、HOAt等添加劑下於諸如 TEA、DIPEA、DMAP等鹼存在下使市售之結構（1)之4-胺 基甲基-四氫噻唑-3-甲酸第三丁基酯與通式rLcOOH之酸 反應製備。通式RtOOH之酸市面有售或按照下文所述方 法合成。 羧酸A-COOH之製備 其中A代表噻唑-4-基衍生物之羧酸衍生物A-COOH市面 有售或可按照反應圖2合成。 0 c'W Cl D-CHO^ Cl 0 R2Anh〇 s D N COOH - dWt ——► 0 (5) (6) (7) (8) 反應圖2 :其中A代表噻唑-4-基衍生物之羧酸a-COOH之合成 藉由在諸如KOiBu等驗存在下於諸如THF等非質子極性 溶劑中在RT下使二氣乙酸甲酯與式d_Ch〇之醛反應獲 得3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物（6)。結構化合物可藉由在rT 下於諸如MeCN等溶劑中與市售硫代醯胺R2_C(S)_NH2反應 轉化以提供嘆唾-4-甲酸酯衍生物（7)。利用熟習此項技術 129729.doc -4〇· 200901988 者所I知之堵如在諸如甲酸^ ^ ^^^ ^ 甲醇4浴劑中用諸如氫氧化鈉等鹼 处理專方法對酯官能團實施皁 、县化提供對應噻唑-4-甲酸衍生:⑻七侧之路市面有售或為熟習此項技術者所熟 '、代表塞坐_5_基衍生物之羧酸衍生物A-COOH市面 有售或按照反應圖3合成。
Cl H〇>^ η人μ κ
KOH D人N (1〇> ⑴） (12) 應圖3 .其中A代表噻唑_5_基衍生物之羧酸a_c〇〇h之合成 "在諸如CHC】3等'谷劑中使市售3-氧-丙酸醋衍生物（9) ^ ς〇 ηλ 八2 l2—起回流可獲得對應2-氯-3-氧-丙酸醋衍生物 ()、纟σ構（10)化合物可藉由在回流溫度下在諸如THF等 劑中於諸如NaHC〇3等鹼存在下與市售硫代醯胺r2_c(s)_ NH〗反應轉化成對應噻唑_5_曱酸酯衍生物（1 〇。利用熟習 員技術者所習知之諸如在諸如乙醇等溶劑中用諸如KOH 等驗處理等方法對s旨官能團實施4化提供對m5 -甲酸 衍生物（12)。 中A代表嚼唾_4_基衍生物之羧酸衍生物a_c〇〇h市面有 售或按照反應圖4合成。 (9)
129729.doc • 41 - 200901988
(16) 〇
(17)
反應圖4 .其中A代表噁唑_4_基衍生物之羧酸A_c〇〇H之合成 藉由在諸如冰乙酸等酸存在下使市售3-氧-丙酸酯衍生 物（13)與亞硝_水溶液反應可獲得對制衍生物⑽。 2-乙醯胺基_3_氧-丙酸酯衍生物(15)可使用乙酸酐在諸如冰 乙酸等酸及催化量之諸如汞氯化物等金屬氯化物及辞粉末 存在下自結構（14)化合物合成。至對應„惡唾_4•甲酸醋衍生 物（16)之環化反應可在諸如之亞硫醯氣等脫水條件下於氣 仿中達成。利用熟習此項技術者所習知之諸如在諸如乙醇/ 水等溶劑混合物中用諸如Na〇H等鹼處理等方法對酯官 團實施皂化提供對應噁唑_4_曱酸衍生物（17)。 其中A代表笨基_2_基衍生物之羧酸衍生物a_c〇〇h市面 能
售或可按照反應圖5合成。 0 D-Br 或 D-Ι 八J OH Pd(PPh3)4 、Ad (18) Na2C03 (19) d-b(oh)2 - Pd(PPh3)4 Νθ2〇〇3
有 反應圖5 .其中A代表苯基_2-基衍生物之羧酸A_C00H之合成 在諸如Pd(pph3)4等觸媒及諸如Na2C〇3等鹼存在下在加 ’、、、條件下於諸如甲|、二氧雜環己院、THF等溶劑中使市 售（2-羧基苯基）-硼酸衍生物（丨8)或其酯與式D_Br或之市 α芳基->臭化物或芳基-碘化物反應提供對應苯基_2_曱酸衍 129729.doc -42- 200901988 生物（19)(若需要，利用熟知方法對酿實施皂化）。或者， 利用上述條件使市售2 -臭-或2 -碘-笨甲酸或其賴與式d _ B(〇H)2之市售硼酸衍生物反應提供對應苯基_2_甲酸 物（19)。 羥酸R^COOH之合成 式R -COOH之羧酸市面有售或為熟習此項技術者所熟知
(文獻例如 W02001/96302; T· Eicher’ S. Hauptmann”The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications”，第 2版，2003，Wiley，ISBN 978-3-527- 30720-3) 〇 代表咪嗤并[2,1 -b]噻唑-2-甲酸衍生物之羧酸衍生物Ri COOH市面有售或可按照反應圖6合成。 途徑A :藉由使2-氯-3-氧-丁酸甲基酯（20)與硫脲反應可 獲得胺基-噻唑（21)。至酯（22)之轉化可用可在酸性條件下 自漠乙搭二乙縮醛原位產生之溴乙醛完成。在用諸如氫氧 化鈉等鹼皂化後可獲得期望酸（23)。
(22} 《23)
途徑A
0 0 CI S η2νλνη2 、ΟγΪ0Η: 0 途徑B
129729.doc -43 - 200901988
反應圖6:代表味嗤并⑷钟m甲酸衍生物之叛酸r1_ C〇OH之合成
途徑B :藉由在諸如曱苯等溶劑中加熱結構（24)化合物 與二甲基甲醯胺二甲縮酸可獲得甲脒衍生物（25)。可 用臭乙S文乙g曰對其實施烧基化產生各自之噻唑鑌溴化物 (26)，並用諸如DBU等強鹼將其環化成酯（27)。利用熟習 此項技術者所習知之諸如在諸如乙醇/水等溶劑中用諸如
NaOH等鹼處理等方法對酯官能團實施皂化提供對應咪唑 并[2，l-b]噻唑_2_甲酸衍生物（28)。 代表吡咯并[2,丨4]噻唑_7_甲酸衍生物之羧酸衍生物 COOH可按照反應圖7合成。 藉由使2-甲基硫基噻唑（29)與三氟甲磺酸三曱基甲矽烷 基甲酯反應繼而藉由在氟化鉋存在下與丙炔酸乙酯反應將 所仔噻唑鑌鹽環化可獲得吡咯并[2,卜q噻唑（3〇)。利用熟 驾此項技術者所習知之諸如在諸如Et〇H/A等溶劑中用諸 如NaOH等驗處理等方法對§旨官能團實施皂化提供對應。比 各并[2,1 5]嘆峻_7_甲酸衍生物（31)(Berry c汉等人， Organic Letters, 2007, 9, 21, 4099-4102) 0 129729.doc •44- 200901988 (29)
TfO^TMS ^ TMS © J fA fNTfoH、s s ~C02Et
CsF 、 c〇2Et (30)
NaOH
co2h P1)
NBS J (CH3)2Zn/Pd(dppf)CI2
NaOH 、S”C02Et
〔^C02H
反應圖7 :代表。比洛 COOH之合成 (32) (33) 并[2,1 -b]噻唑_7_甲酸衍生物之羧酸Rl_ 藉由與NBS反應將（3〇)溴化
繼而藉由在諸如
Pd(dPPf)Ci2等_媒存在下與：甲基鋅反應對所得粗6_漠_ 吼洛并[2，1-6]嗟唾-7-甲酸乙賴實施甲基化得到酿㈣。利 用熟習此項技術者所習知之諸如在諸如扮⑽水等溶劑中 用諸如NaOH等鹼處理等方法對醋官能團實施矣化提供對 應6-甲基m各并[2,丨_外塞。坐j、甲酸衍生物（η)。 代表3,4-二氫-抓苯并[u]噪嗪基_或3_氧_3,4_二氯咖 苯并[M]噁嗪基-甲酸衍生物之羧酸衍生物r1_c〇〇h可按 照文獻按照反應圖8及9合成。 在EtOH中用濃硫酸將3-羥基-鄰胺基苯甲酸（34)酯化提 供對應乙基酯（35)。在諸如KAO3等鹼存在下於諸如DMF 等溶劑中用乙醯氯環化提供3-氧-3,4-二氫-2//-苯并Π，4]鳴 嗪付生物（3 6)。結構（36)化合物可視情況在諸如k2c〇3等驗 129729.doc -45 - 200901988 存在下用諸如蛾甲烷等烷基化試劑進行烷基化。在諸如 EtOH/水等溶劑中用諸如Na〇H等鹼實施皂化產生對應酸 (37)或（3 8)。在BFy二乙醚合物存在下用NaBH4將結構（36) 化合物還原產生對應3,4_二氫_2//_苯并[丨川噁嗪衍生物， 其可視情況如上所述經烷基化及/或皂化以提供對應酸（40) 或 Ύ.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996, 44, 4, 756-764)。
(40) (39) (41) 反應圖8 :代表3,4-二氫笨并Π，4]噁嗪基-或3-氧-3,4-二氫-277-苯并[1，4]。惡嗪基-甲酸衍生物之竣酸W-COOH之 合成 -46 - 129729.doc 200901988 0^-0
OH N〇2 (42)
°^° 〇 0^0 .OH ci^^CI 、NH
(43)
0、
O^OH
(44)
N々0 H
•，U%丞-f酸衍生物 之羧酸I^-COOH之合成 在鈀觸媒存在下3-硝基水揚酸甲_(42)氫化提供苯胺衍 生物⑼’可如上所述用氣乙醯氯將其環化成酉旨州。在 阳-二乙_合物存在下用NaBH4將結構（44)化合物還原產 生對應3,4·二氫抓苯并Π，他嗪衍生物，其可視情況如 上所述經烷基化及/或皂化以提供對應酸（45)或 州(KmoiUi Ί.專尺，Chemical pharmaceuticai Β —如 1996, 44, 4, 756-764)。 代表苯并噁唑_4-甲酸衍生物之羧酸衍生物111_(：〇〇11可 按照文獻按照反應圖1 〇及1 1合成。 〇丫。 ΛγΝΗ2 Ο Cl^ . 〇γ〇 ffVv ΟγΟΗ Na0H PPTS/ TEA ——CQ (47) (48) (49) 反應圖10 :代表苯并。惡。坐_4_甲酸衍生物之竣酸ri_c〇〇h 之合成 藉由在PPTS及TEA存在下用乙醯氣對2-胺基-3-羥基苯曱 酸乙酯（47)實施環化可獲得酯（48)(Goldstein S.W.等人， 129729.doc -47- 200901988
Journal of Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 335-336) 〇 矛1J 用熟習此項技術者所習知之諸如在諸如EtOH/水等溶劑甲 用諸如NaOH等鹼處理等方法對酯官能團實施皂化提供對 應2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸衍生物（49)。
OEt fOEt OEt
PTSA 0 丫 OHά0Η ''ΝΗ
OEt H^OEt OEt PTSA
(52) (50) (51)
反應圖1 1 :代表苯并噁唑-7-甲酸衍生物之羧酸R^COOH 之合成 藉由在PTSA存在下用原甲酸三乙酯對3-胺基水楊酸（50) 實施環化可獲得苯并噁唑-7-曱酸（51) (W02006/069155)。 藉由在PTSA存在下用原乙酸三乙酯對3-胺基水楊酸（50)實 施環化可獲得2-曱基-苯并噁唑-7-甲酸（52) (W02006/069155)。 代表苯并噻唑-7-甲酸衍生物之羧酸衍生物W-COOH可
按照文獻按照反應圖12合成。
Β「2 AcOH
(55) (56) 反應圖12 :代表苯并噻唑-7-甲酸衍生物之羧酸R^-COOH 之合成 129729.doc -48- 200901988 藉由在硫酸及冠鍵1 8-C-6存在下使3 -胺基苯曱酸曱酯 (53)與硫氰酸鉀反應可獲得硫脲（54)。藉由在乙酸中與漠 反應環化提供2-胺基-苯并噻唑衍生物（5 5)。藉由與亞硝酸 異戊酯反應分裂胺基提供酯（56) (W02005/092890)。利用 熟習此項技術者所習知之諸如在諸如MeOH/水等溶劑中用 諸如NaOH等驗處理等方法對酯官能團實施皂化提供對應 苯并噻唑-7-甲酸衍生物（57)。 代表苯并吱喃-4-甲酸衍生物之缓酸衍生物Ri_c〇〇H可 按照文獻按照反應圖13及14合成。 藉由使3-羥基苯曱酸甲酯（58)與3_氣丁酮反應可獲得 醋（59)。經硫酸環化提供2,3-二甲基-苯并呋喃衍生物 Y.専 K，Bulletin of the Chemical Sociaty 〇f “p㈣，1967, 40, 5, 1224-1231)。利用熟習此項技術者所習 知之諸如在諸如MeOH/水等溶劑中用諸如Na0H等鹼處理 等方法對酯官能團實施皂化提供對應2,3_二甲基_苯并咬 喃-4-曱酸衍生物（61)。另一方面，使3_羥基苯甲酸甲酯 (5 8)與巴豆基溴化物反應提供酯（62)，其在於N，N_二甲基 苯胺中反應後提供酯（63)。臭氧分解繼而與pTSA反應得到 3 -甲基-苯并呋喃衍生物（64)(Mohamadi F_等人，心以⑽/ < MWc/⑽/ C/7㈣1994，37，232-239 及歐洲專利第 5 8906號）。利用熟習此項技術者所習知之諸如在諸如 MeOH/水等溶劑中用諸如NaOH等鹼處理等方法對醋官能 團實施皂化提供對應3 -曱基苯并呋喃甲酸衍生物（65)。 129729.doc -49- 200901988
K2C03/ ΚΙ
(62) (63) (64) (65)
反應圖13 :代表2,3 -二甲基-苯并呋喃-4-甲酸衍生物之羧 酸R^-COOH之合成 0丫 H c °γ〇Η Pd(MeCN)2CI2 ifVv NaCI02 - Λη ^OH (66) (67) (68) 反應圖14 :代表2-甲基苯并呋喃-4-甲酸衍生物之羧酸R1- COOH之合成
藉由在1,4-苯醌及氯化鋰存在下用諸如雙（乙腈）二氯鈀 等鈀觸媒對2_烯两基-3-羥基苯甲醛（66)實施環化可獲得2-甲基-苯并。夫喃曱駿（67)(Danheiser R.L.等人， leiier·?，2005’ 7，18，3905-3908)。在諸如 2-甲基-2-丁烯等 清除劑存在下用亞氣酸鈉對醛官能團實施氧化提供對應2_ 曱基笨并。夫喃-4-甲酸（68)。 代表苯并夫南4-甲酸衍生物且R代表。卜f或eh之羧酸 衍生物Rl_C〇〇H可按照文獻按照反應圖15合成。 129729.doc -50- 200901988
(73) 反應圖1 5 :代表經取代苯并呋喃-4-甲酸衍生物之羧酸R1-COOH之合成
藉由在諸如硫酸等酸存在下用EtOH對苯酚衍生物（69)實 施酯化繼而藉由在K2C03及KI存在下與烯丙基溴化物反應 烷基化可獲得烷基-醚衍生物（70)。藉由與N，N-二甲基苯胺 反應之克蘭森重排（Claisen rearrangement)提供苯酌·衍生物 (71) 。臭氧分解繼而與PTSA反應提供苯并呋喃衍生物 (72) 。另一方面，在MeOH存在下之（71)之臭氧分解提供二 氫-苯并呋喃衍生物（74)。利用熟習此項技術者所習知之諸 如在諸如EtOH/水等溶劑中用諸如NaOH等鹼處理等方法對 (72)及（74)之酯官能團實施皂化提供對應苯并呋喃-4-甲酸 衍生物（73)及（75)。而且，在1，4-苯醌及氯化鋰存在下用諸 如雙（乙腈）二氯鈀等鈀觸媒對（71)實施環化可獲得2-曱基 129729.doc -51 - 200901988 苯并咬味衍生物（76)(DanheiserR.L·等人，〜抑 2005, 7, 18, 3905-3908)。利用熟習此項技術者所習知之諸 如在諸如EtOH/水等溶劑中用諸如Na0H等鹼處理等方法對 (76)之酯官能團實施皂化提供對應2_甲基_苯并呋喃甲酸 衍生物（77)。 代表苯并呋喃-4-甲酸衍生物之羧酸衍生物r1_c〇〇h可
按照文獻按照反應圖1 6合成。
(80) (81) 反應圖16 :代表2-羥基曱基苯并呋喃-4-甲酸衍生物之缓酸 RLCOOH之合成 精由在K2C〇3及KI存在下用稀丙基漠化物對2-經基苯甲 酸甲酯（58)實施烷基化繼而藉由與N，N-二甲基苯胺反應之 克蘭森重排可獲得苯紛衍生物（78)。藉由在諸如NaHC03等 鹼存在下與mCPBA反應環化提供期望之二氫-苯并呋B南衍 生物（79)。藉由與乙酸酐反應乙醯化繼而用DDQ氧化提供 對應苯并呋喃衍生物（80)。藉由與K2C03反應分裂乙醯 基，繼而利用熟習此項技術者所習知之諸如在諸如MeOH/ 水等溶劑中用諸如NaOH等鹼處理等方法對酯官能團實施 129729.doc •52· 200901988 皂化提供對應2-經基甲基苯并吱喃_4-甲酸衍生物（8 1)。 代表2-氟苯并呋喃-4-甲酸衍生物之羧酸衍生物r1_C〇〇h 可按照文獻按照反應圖17合成。 藉由與第三丁基鋰反應繼而與NFSI反應（Torrado A.等人 Bioorganic Medicinal Chemistry 2004, 12，5277-5295 及
Differling E.等人 1991，1，187-189)之苯并呋喃-4- 曱酸（82)之特定親電氟化（Eissenstat Μ. A,等人，心訓^/ 〇/ 1995，38，16，3094-3 105)提供期望之 2-氟苯并呋喃-4-甲酸（83)。
反應圖17 :代表2-氟苯并呋喃_4_曱酸衍生物之羧酸R]_ COOH之合成 含有2-二曱基苯并呋喃部分之化合物可按照文獻按照 反應圖18合成。
〇〇 (85) 1) CF3C02Et 2) TFA 3) A-C02H/ TBTU/DIPEA ,4)醜 K2C03
129729.doc -53- 200901988
FS02CF2C〇2Me Cul/ HMPA/ DMF
(88) 反應圖18 :含有2 -三氟曱基-苯并°夫〇南部分之化合物之合成 藉由與第三丁基鋰反應繼而與碘反應之苯并呋喃-4-甲 酸（82)之特定親電碘化提供期望之2_碘-苯并呋喃_4_甲酸
(84) 。利用經典方法（即TBTU/DIPEA)之與n-醯基-四氫嘆 嗤（86)衍生物之醯胺偶合提供雙·N—醯基-四氫噻唑中間體 (87) 。Ν-醯基-四氫噻唑衍生物（86)可如下製備：用三ι乙 酉文乙S曰對市售（R)- 4-胺基曱基-四氫嘆η坐_3_甲酸第三丁基醋 (85) 實施三氟乙醯化’繼而用tfa移除Boc-保護基團，利 用經典醯胺偶合方法（TBTU/DIPEA)用A-C02H醯化並最後 藉由與飽和K：2C〇3反應移除三氟乙醯基-保護基團。在碘 化亞銅（I)存在下於HMPA/DMF混合物中用（氟磺醯基）二氟 乙酸甲酯對（87)實施三氟曱基化（Chen Q.f 〇/
Chemical Society: Chemical Communications 1989, 1 1, 705-Ί Q6 〇_.專 k Journal of Fluorine Chemistry. \991，55 3，291 -298)提供2-三氟甲基-苯并呋喃四氫噻唑衍生物 (88) 。 然而，式（I)化合物係以對映異構體之混合物形式獲得， 該等對映異構體可利用熟習此項技術者所熟知之方法分 離：例如藉由形成並分離非對映異構鹽或藉由對諸如
Regis Whelk-01(R，R) (10 管柱、Daieel ChiralCel 〇D_ Η (5-10 μιη)管柱或 Daicel Chiralpak ΙΑ (1〇 μιη)或 ad h (5 129729.doc -54- 200901988 ㈣管柱等對掌㈣定相實施HPLc。_掌性肌c之血型 條件係溶析液A(乙#，在存在或不存在諸如似、二乙胺 專胺下）與溶析液Β(己燒）之算描挣、日人仏 ^、寻梯度混合物，流速為〇. 8至 1 50 mL/min。 實驗部分 縮寫（本文所用及在上文闞述中）： aq. 水性
Boc 第三丁氧基羰基 BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國倉鼠卵巢 cone. 經濃縮的 d 天 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氣曱烷 DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DIPEA 二異丙基乙胺 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 DMF Λ/Ί-二曱基甲醯胺 dppf 二苯基膦基二茂鐵 EDC 1 -乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）_碳化二亞胺 eq 當量 ES 電噴霧
Et 乙基 醚 二乙醚 129729.doc •55- 200901988
EtOAc FCS FLIPR h HATU HBSS HC1 HEPES HMPA HOAt HOBt HPLC KOtBu LC M Me MeCN wCPBA MeOH min MS NBS 乙酸乙酯 小牛血清 螢光成像板讀數儀 小時 (0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1,3,3-四甲基-脲鏽六氟磷酸鹽 漢克氏平衡鹽溶液（Hank^s balanced salt solution) 鹽酸 4-(2-¾基乙基）-六氮。比°秦-1 -乙石黃酸 六曱基磷醯胺 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 I -輕基苯并二0坐 局效液相層析 第三丁醇鉀 液相層析 體積莫耳濃度 甲基 乙腈 間氯過氧苯甲酸 甲醇 分鐘 質譜 N-溴琥ίέ醯亞胺 129729.doc -56- 200901988 NFSI iV-氟苯磺醯亞胺 prep. 製備型 PPTS σ比啶鑌4-甲苯磺酸鹽 PTSA 對甲苯磺酸 RT 室溫 sat 飽和 tR 保留時間 TBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，Ni,N'-四甲基脲鏽 四氟删酸鹽 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 I-化學 所有溫度皆 以°C表述。化合物係藉由下列來表徵：1Η- NMR (3 00 MHz : Varian Oxford 或 400 MHz : Bruker Avance ;化學位移係以相對於所用溶劑之ppm給出；多重 性：s=單蜂，d=雙峰，三重峰，p=五重峰，hex=六重 峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬峰，偶合常數以Hz給 出）；LC-MS(具有 HP 1100 Binary 幫浦及 DAD 之 Finnigan Navigator，管柱：4.6x50 mm，Zorbax SB-AQ，5 μηι， 120 A，使用兩種條件：鹼性：溶析液A : MeCN，溶析液 B :存於水中之濃 NH3 (1.0 mL/L)，5%至 95% CH3CN ;酸 性：溶析液A : MeCN，溶析液B :存於水中之TFA (0.4 mL/L)，5% 至 95% CH3CN)，tR 係以 min 給出；TLC(來自 129729.doc -57- 200901988
Merck之TLC板’石夕膠60 F254);或炼點。藉由石夕膠上之管 柱層析或藉由製備型HPLC(管柱：X_terra RP18，50x19 ，5 μιη ’梯度：存於含有0.5%甲酸之水中之ι〇_95% MeCN)純化化合物。 以下實例闡釋本發明藥理學活性化合物之製備，但根本 不限制其範圍。 前體及中間體之製備： Α·1 噻唑-甲睃衍生物之合成 Α.1.1 3-氣-2-氧-丙酸酯衍生物之合成（一般程序） 9 D—CHO CI Ο Υ。--- Λν U 〇 將各自之苯甲醛衍生物D-CHO (338 mmol，1.0 eq)及二 氯乙酸甲酯（338 mmol，1.0 eq)存於THF (100 mL)中之溶液 逐滴添加至 KOtBu (335 mmol，1 .〇 eq)存於 THF (420 mL)中 之冷（-60 C )懸浮液中。在4 h後’使混合物達到rt，授拌 過仪並在真空中；辰縮。添加DCM及冰冷水，分離各層並用 DCM將水性層萃取兩次。將合倂之有機層用冰冷水及鹽水 洗務’經MgS〇4乾燥並在真空中濃縮以得到對應3 _氯_2_ 氧-丙酸甲基酯衍生物’其未經進一步純化即使用。 3 -氣-2-氧-3-苯基-丙酸甲基醋 藉由使苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應製備。 3-氣-2-氧-3-間甲苯基-丙酸甲基醋 藉由使3-甲基-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應製備。 3-氣-2-氧-3-對甲苯基-丙酸甲基醋 I29729.doc •58- 200901988 精由使4-甲基·苯甲酸與二氯乙酸甲醋反應製備。 3一氣1(3-氟-笨基）_2_氧丙酸甲基醋 藉由使3-氟-苯甲醛與二氯乙酸曱酯反應製備。 3氣3-(3,4-一氣__苯基氧丙酸甲基酯 : 藉由使3,4_二氯·苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應製備。 3氣3-(3,4_一氟'苯基）·2-氧-丙酸甲基酯 藉由使3’4 一氟-苯甲醛與二氯乙酸甲酯反應製備。 3氣-3_(3’4--甲基-苯基)_2_氧_丙酸甲基酯 藉由使3,4-二甲基_笨甲醛與二氣乙酸甲醋反應製備。 3氣-3-(2-氟-苯基）_2氧丙酸甲基酯 藉由使2-氟-苯曱醛與二氣乙酸曱酿反應製備。 3氯-3-(4-甲氧基_苯基）2氧丙酸甲基酯 藉由使4甲氧基_笨甲醛與二氯乙酸曱酯反應製備。 3氣3-(3-甲氧基_苯基氧丙酸甲基酯 精由使3-甲氧基_苯甲醛與二氣乙酸曱酯反應製備。
(3_氣_3_(2_甲氧基苯基）-2-氧-丙酸甲基酯 . #由使2_甲氧基'苯甲醛與二氣乙酸曱酯反應製備D 3-氯-3-(4-氟-苯基）_2氧丙酸甲基酯 藉由使4氟-笨甲酸與二氯乙酸甲醋反應製備。 3氯2氧_3-(3_二氣甲基-苯基)丙酸甲基輯 藉由使3 —氣甲基_苯甲路與二氣乙酸甲醋反應製備。 3氣2氧-3-(4-二氣甲基苯基）丙後甲基酯 藉由使4 -三氟曱基·笨甲搭與二氣乙酸甲醋反應製備。 甲基-嘆唾_4-甲睃甲基酯衍生物之合成（一般程 129729.doc -59- 200901988 序）
將硫代乙醯胺（132 mmol，1.0 eq)存於MeCN (250 mL)中 之/谷液添加至各自之3-氣-2-氧-丙酸曱基g旨衍生物（132 mmol，1·〇叫）與分子篩（4人，12 g)存於MeCN (60 mL)中之 混合物中。攪拌5 h後，在冰浴中冷卻該混合物並過濾出 所獲得之沈殿。將殘留物用冷MeCN洗滌、乾燥、溶解於 MeOH (280 mL)中並在50°C下攪拌6 h。在真空中移除溶劑 以得到對應2-甲基-噻唑-4-曱酸甲基酯衍生物。 2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯 藉由使3-氯-2-氧-3-間曱苯基-丙酸甲基酯與硫代乙醯胺反 應製備。LC-MS : tR=0.94 min ; [Μ+Η]+=248·0。 2-曱基-5-對甲苯基_嘍唑-4-甲酸甲基酯 藉由使3-氣-2-氧-3-對甲苯基-丙酸曱基酯與硫代乙醯胺反 應製備。LC-MS : tR=0.93 min ; [Μ+Η]+=248.02。 5-(3-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-甲酸甲基酯 藉由使3-氯-3-(3-氟-苯基）-2-氧-丙酸曱基酯與硫代乙醯胺 反應製備。LC-MS : tR=0.91 min ; [Μ+Η]+=252·1。 5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-甲酸甲基酯 藉由使3-氯-3-(4-氟-苯基）-2-氧-丙酸曱基酯與硫代乙醯胺 反應製備。1H-NMR (CDC13): 5=2.75(s，3H); 3.84(s，3H); 7.1〇(m，2H); 7.47(m, 2H) 〇 129729.doc -60- 200901988 5-(2-氟·苯基）-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯 藉由使3 -氯-3-(2-氟-苯基）-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙醯胺 反應製備。LC-MS : tR=0.90 min ; [M+H]+=25 1.99。 2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基）-噻唑甲酸甲基酯 ' 藉由使3 -氣-3-(3-三氟甲基-苯基）-2-氧-丙酸曱基酯與硫代 • 乙醢胺反應製備。LC-MS : tR=0.99 min ; [M+H]+= . 301.99。 2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-4-甲酸甲基酯 ¢. ' 藉由使3 -氣- 3- (4 -三敗甲基-苯基）-2-氧-丙酸曱基醋與硫代 乙醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.99 min ; [M+H]+= 301.99 = 2-甲基-5-(3,4-二甲基-苯基）-噻唑-4-曱酸甲基酯 藉由使3-氯-3-(3,4-二甲基-苯基）-2-氧-丙酸甲基酯與硫代 乙醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.96 min ; [M+H]+= 262.34 ° € 2_甲基-5-(3,4-二氯-苯基）-噻唑-4-甲酸曱基酯 藉由使3-氯-3-(3,4-二氣-苯基）-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙 醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.99 min ; [Μ+Η] +=302·22。 2-甲基-5-(3,4-二氟-苯基）-噻唑·4·甲酸曱基酯 • 藉由使3_氯-3-(3,4-二氟-苯基）-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙 醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.92 min ; [M+H]+=270.29。 5-(4-甲氧基_笨基分2-甲基-嘍唑-4-甲酸曱基酯 藉由使3-氣-3-(4-曱氧基-苯基）-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙 醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.90 min ; [Μ+Η]+=263·93。 129729.doc -61 - 200901988 5-(3-甲氧基-苯基）-2-甲基-噻唑-4_甲酸甲基酯 藉由使3-氯-3-(3-曱氧基-苯基）-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙 醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.90 min ; [Μ+Η] +=263·87。 5-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯 藉由使3 -氯-3 -(2-甲氧基-苯基）-2-氣-丙酸甲基醋與硫代乙 醯胺反應製備。LC-MS : tR=0.88 min ; [M+H]+=264_05。 5-苯基-2-甲基-噻唑-4-甲酸曱基酯 藉由使3-氣-3-苯基-2-氧-丙酸甲基酯與硫代乙醯胺反應製 備。LC-MS : tR=0.88 min ; [M+H]+=234.23。 A.1.3 噻唑-4-甲酸衍生物之合成（一般程序）
將各自之噻唑-4-甲酸甲基酯（96.2 mmol)存於THF (150 mL)與MeOH (5 0 mL)混合物中之溶液用1M NaOH水溶液 (1 92 mL)處理。授拌3 h後，形成白色懸浮液並在真空中移 除有機揮發物。將剩餘混合物用水（100 mL)稀釋，在冰浴 中冷卻並藉由添加1M HC1水溶液酸化（pH=3-4)。過渡懸浮 液並用冷水洗滌殘留物。在乾燥後獲得對應2-甲基塞唾-4 -曱酸衍生物。 2-甲基-5-間甲苯基-嘍唑_4-甲酸 藉由對2-曱基間甲苯基-噻唑_4_曱酸甲基酯實施皂化製 備。LC-MS : tR=〇.83 min ; [Μ+Η]+=233·99。 2-甲基-5-對甲苯基-噻唑_4-曱酸 藉由對2-甲基-5-對甲苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯實施鱼 、七化製 129729.doc -62- 200901988 備。LC-MS : tR=0.83 min ; [Μ+Η]+=234·0。 5-(3-氣-苯基）-2-甲基-嘆峻-4-甲酸 藉由對5-(3-氟-苯基）_2·曱基-噻唑-4-曱酸甲基酯實施化 製備。LC-MS : tR=0.82 min ; [M+H]+=238.1。 氟-苯基）-2-甲基-嗔嗤_4_甲酸 藉由對5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-曱酸曱基酯實施皂化 製備。iH-NMR (DMSO-d6) : δ=2·67 (s，3H); 7.27(m，2H); 7.53(m，2H); 12.89(br.s, 1H)。 2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）·噻唑·4·甲酸 藉由對2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）_噻唑-4-甲酸甲基酯實 施皂化製備。LC-MS : tR=0.88 min ; [M+H]+=287.99。 2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑_4-甲酸 藉由對2-甲基-5-(4-三氟甲基·苯基）_噻唑-4-曱酸甲基酯實 施皂化製備。LC-MS : tR=0.90 min ; [M+H]+=287.99。 2-曱基-5-(3,4-二甲基-苯基）_噻唑_4_曱酸 藉由對2-曱基-5-(3,4-二甲基-苯基）_噻唑_4_甲酸甲基酯實 施皂化製備。LC-MS : tR=0.97 min ; [M+H]+=382.38。 2-甲基-5-(3,4-二氯-苯基）_噻唑_4•甲酸 藉由對2-甲基-5-(3,4-二氣-苯基）_噻唑_4_曱酸曱基酯實施 皂化製備。LC-MS : tR=0.88 min ; [Μ+Η]+=288·22。 2-曱基-5-(3,4-二氟-苯基）_噻唑_4_甲酸 藉由對2-曱基-5-(3,4-二氟-苯基噻唑_4_甲酸甲基酯實施 皂化製備。LC-MS : tR=〇.82 min ; [M+H]+=256.25。 2 -曱基-5-(2 -甲氧基-苯基）_嗟唾_4_甲酸 129729.doc -63 - 200901988 精由對2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基）_σ塞嗤_4-曱酸曱基醋實施 皂化製備。LC-MS : tR=0.78 min ; [Μ+Η]+=249·98。 2-甲基-5-(3-f氧基-苯基）-噻唑甲酸 藉由對2-曱基-5_(3-曱氧基-苯基）_噻唑_4•曱酸曱基酯實施 皂化製備。LC-MS : tR=0.80 min ; [M+H]+=250.04。 2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基）-嘆峻_4_甲酸 藉由對2-曱基- 5-(4-甲氧基-苯基）_嗔。坐_ 4-甲酸甲基S旨實施 矣化製備。LC-MS : tR=0.80 min ; [M+H]+=250.04。 2-曱基-5·苯基·噻唑_4_甲睃 藉由對2-甲基-5-苯基·嗔唾_4_曱酸甲基酯實施皂化製備。 LC-MS ： tR=0.78 min ； [M+H]+=220.01 〇 Α·1·4 2-甲基-4-對甲苯基-噻唑_5_甲酸之合成 將4-曱基本甲酿基乙酸酿（5.52 mmol)、續醯氯（5.52 mmol)存於氣仿（3.3 ml)中之混合物保持回流過夜。在冷卻 至至溫後’將有機相用水洗條、經Mgs〇4乾燥並在減壓下 浪縮。將粗產物溶解於THF (12.0 ml)中並添加硫代乙醯胺 (6.75 mmol)及固體NaHC03 (6.07 mmol)。將該混合物加熱 至回流，並保持6 h並隨後過濾。移除溶劑並藉由管柱層 析使用庚烧/乙酸乙酯作為溶析液系統純化粗產物以提供 甲基-4-對甲苯基-噻唑_5-甲酸甲基酯（2.67 mmol)。 將2_曱基-4_對甲苯基-噻唑-5-甲酸甲基酯（2.67 mmol)及 固體KOH (5.35 mmol)溶解於乙醇（1 〇4 mL)及水（〇 % mL) 中並回流加熱3小時。冷卻後，在減壓下蒸發溶劑並向殘 留物中添加冰水，繼而用己烷洗滌。將水性層用lN hcia 129729.doc -64 - 200901988 /合液s欠化並藉由過濾收集由此沈澱之晶體，用水洗滌並隨 後乾燥以提供2-甲基 4-對甲苯基-噻唑-5-曱酸。LC-MS : tR=0.83 min ; [Μ+Η]+=234·02。 Α，2 2_甲基-噁唑甲酸衍生物之合成 Α.2.1 2-乙酿基胺基_3_氧_丙睃甲基酯衍生物之合成（一般 程序）
將各自之3-氧-丙酸甲基酯衍生物（48 mm〇1，ίο eq)存 於冰乙酸（1.9 mL)中之溶液冷卻至1〇°c並在該溫度下添加
NaN02 (5.6 mmol，1.16 eq.)存於水（0.68 mL)中之溶液。添 加完成後（1 5 min)，使溶液升溫至室溫並攪拌2 h。隨後將 該溶液傾倒入水（10 mL)中並在數分鐘後開始出現晶體。 在冰浴中冷卻該懸浮液並藉由過濾收集晶體。將濾餅用冷 水洗蘇數次並藉助在真空中之甲苯_水共沸混合物移除水 以得到2-羥基亞胺基-3-氧-丙酸曱基酯衍生物’將其溶解 於乙酸酐（1.375 mL)與冰乙酸〇 8 mL)之混合物中。向該 溶液中添加乙酸鈉（0.296 mmol, 0.06 eq.)及 HgCl2 (0.01 mmol，0.002 eq·)。將該混合物回流1 h，隨後冷卻至室溫 並過渡。用醚沖洗固體’移除有機濾液，用水洗滌3次並 用1M水溶液KiCO3洗滌一次。將有機層經MgS04乾燥、過 濾並濃縮。藉由急驟層析純化粗產物以提供對應2_乙醯基 胺基-3-氧-丙酸曱基酯衍生物。 129729.doc -65· 200901988 2-乙醯基胺基·3-氧-3-(3_三氟甲基-苯基）_丙酸甲基酯 按照一般程序A.2.1自3-氧_(3_三氟甲基_苯基）_丙 製備。 基賴 2-乙醯基胺基-3-氧_3_間甲苯基-丙酸曱基酯 按照一般程序A.2.1自3_氧_3_間曱苯基-丙酸曱基酯製備。 2-乙醯基胺基·3-氧-3-對甲苯基-丙酸甲基酯
按照一般私序Α.2 · 1自3-氧-3 -對甲苯基-丙酸甲基自旨製備 2-乙醢基胺基-3-(4-氟-苯基）_3_氧·丙酸曱基酯 按照一般程序A.2.1自3-氧_3_(4-氟-苯基）·丙酸曱基酯製 備。 3 2-乙醯基胺基-3-(4-甲氧基-苯基）_3_氧_丙酸甲基酯 按照一般程序A.2.1自3_氧_3_(4_甲氧基_苯基）_丙酸甲基酯 製備。 A.2.2 2-曱基-噁唑_4_曱酸衍生物之合成（一般程序）
D Ο 0
HN SOCIo
D
〇 "N
NaOH
D
P OH 在冰/NaCl浴中將各自之2_乙醯基胺基_3_氧_丙酸甲基酯 衍生物（0·63 mm〇l，丨〇叫）存於氣仿（〇 * 中之溶液冷卻 至0C。向經攪拌溶液中添加s〇ci2 (〇 88 mm〇1, 1 4叫）並 將孤度、准持在〇 c達3〇分鐘。隨後將該溶液攪拌並回流1小 時。添加另一 〇 ^ ς eq· S〇Cl2&將反應混合物再回流1小 時。
用1M K2C〇3水溶夜淬滅過量 之SOCl2。將水性層用醚
129729.doc * 66 - 200901988 取兩次。將合倂之有機相用水洗務—次並經Mgs〇4乾燥、 過慮並濃縮產生對紅甲基甲酸甲基自旨衍生物。 將各自之2曱基惡唾_4-甲酸甲基自旨衍生物溶解於乙醇（〇 7 叫與2N NaOH水溶液（0.7 ‘ 2 5叫）之混合物中。將該 混合物在RT下攪拌2小時。 將反應混合物用醚洗滌一次並丟棄該有機層。隨後將水 性層用濃HC1酸化並用越萃取兩次。將兩份有機層合併、 經MgS〇4乾燥並在真空中濃縮以提供對應2_甲基-噁唑-4_ 甲酸衍生物。 2-甲基-5-間甲苯基-嗔唾_4_甲酸 按照一般程序Α，2·2自2-乙醯基胺基_3_氧-3-間曱苯基-丙酸 曱基酉旨製備。LC-MS : tR=〇.51 min ; [Μ-Η] + = 216.33。 2-甲基-5·(3·三氟曱基苯基）_噁唑_4_甲酸 按照一般程序Α.2.2自2-乙醯基胺基-3-氧-3-(3-三氟曱基-苯 基）_丙酸甲基酯製備。LC-MS : tR=0.55 min ; [M-H]+=270.24。 2-甲基-5-對甲苯基-嗔嗅_4-甲酸 按照一般程序A.2.2自2-乙醯基胺基-3-氧-3-對曱苯基-丙酸 曱基 S旨製備。LC-MS : tR=0.55 min ; [Μ-Η] +=216·34。 5-(4-氟-苯基）_2_甲基-噁唑-4-甲酸 按照一般程序A.2.2自2-乙醯基胺基-3-(4-氟-笨基）_3_氧-丙 酸甲基酯製備。LC-MS : tR=0.49 min ; [M-H]+=220.30。 5-(4-甲氧基-苯基）_2_甲基-噁唑-4-甲酸 按照一般程序A.2.2自2-乙醯基胺基-3-(4-甲氧基—苯基）_3_ 129729.doc -67- 200901988 氧-丙酸甲基酯製備。LC-MS : tR=0,77 min ； [M+H]+=234.3 1。 5-(3-甲氧基-苯基）-2-甲基-噁唑_4_甲酸 按照一般程序A.2.2自2-乙醯基胺基_3_(3_甲氧基-苯基）·3· 乳-丙酸曱基酉旨製備。LC-MS : tR=0.49 min ; [Μ+Η]+= 232.30 〇 A.3聯苯基-2-甲酸衍生物
以下聯苯基-2 -甲酸衍生物市面有售： 聯苯基-2-甲酸； 4’-甲基-聯苯基-2-甲酸； 3’-甲基-聯苯基-2_甲酸； 3’，4’-二甲基_聯苯基-2-甲酸； 4’-曱氧基-聯苯基-2-甲醭； 3’-甲氧基-聯苯基-2-甲酸； 4’-氟-聯苯基-2-甲睃。
A.4 4-{【酿基-胺基】-甲基}_四氫嗟峻衍生物 t〇 NH2 + HOOCR1
之合成
Η Α·4·1 4-{[酸基-胺基】-甲基}-四氫嘆唾_3_甲酸第=丁基 酯衍生物之合成（一般程序） 在攪拌下向各自之羧酸RiCOOH(其中R〗係如式⑴中所定 義）（4.6 mmol，L0 eq.)、心胺基曱基_四氫噻唑_3_甲酸第: 丁基酯（4.6 mmol，1.0 eq.)及 DMAP (23 mm〇1，丄 〇 叫）存: 129729.doc •68- 200901988 DCM (25 mL)中之溶液中添加固體EDC (4.7 mmol，1.02 eq.)。持續攪拌過夜。隨後向反應混合物中添加飽和 NaHC03水溶液（6 mL)並繼續攪拌30 min。分離有機相，除 去溶劑產生對應粗4-{[醯基-胺基]-甲基}-四氫噻唑-3 -甲酸 第三丁基醋衍生物。 以下中間體係按照一般程序A.4.1自市售（R)-4-胺基甲 基-四氫噻唑-3-曱酸第三丁基酯及各自之羧酸WCOOH(其 市面有售或按照上文所述方法合成）合成： 中間體 命名 [Μ+Η]+ tR 11 (K)-4-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基卜四氫噻唑-3-曱酸第三 丁基酯 363.06 0.96 12 (Κ>4-{[(6-曱基-咪唑并[2,1七]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲基}-四氫 噻唑-3-甲酸第三丁基酯 383.03 0.81 13 (R)-4_{[(1-曱基-1Η-°引唑-3-幾基)-胺基]-甲基}-四氫噻唑-3-甲 酸第三丁基酯 377.07 0.97 14 (11)-4-{[(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5_羰基)_胺基]甲 基}-四氫噻唑-3-曱酸第三丁基酯 381.06 0.94 15 (R)-4-[(3->臭-苯甲醯基胺基)_曱基]_四氫噻唑_3-甲酸第=丁某酯 402.81 1.00 16 (R)-4-{[(l-曱基-ΐΗ-σ引蜂·2·隸基)-胺基]-曱基四氫〇塞嗤-3-曱 酸第三丁基酯 376.08 1.02 17 (11)-4-{[(4->臭-嗟吩-2-幾基)-胺基]-曱基}-四氫α塞嗅各曱酸第 三丁基酯 408.93 0.99 18 (11)-4-{[(6->臭-吼咬-2-幾基)-胺暴甲基四氫α塞0坐_3_曱酸第 三丁基酯 403.97 0.98 A.4.2 4_{[醢基-胺基]-甲基卜四氫噻唑衍生物之合成 將各自之4-{[醯基-胺基]-曱基卜四氫嗟0坐_3_甲酸第三丁 基醋衍生物（0.15 mmol，1.0 eq.)溶解於無水Me〇H (0.33 mL)與存於二氧雜環己烧（0.75 mL，20 eq.)中之4 M HC1之 混合物中。在振盪2 h後，蒸發溶劑並將殘留物用無水 MeOH (1 mL)處理，繼而蒸發並在真空中乾燥14 h以提供 對應4-·[[醯基-胺基]-甲基卜四氫噻唑衍生物鹽酸鹽。 69- 129729.doc 200901988 實例製備（一般程序1) 將對應噻β坐-曱酸衍生物（方法A.1之中間體）、2-曱基-惡 唑-4-甲酸衍生物（方法Α.2之中間體）或聯苯基_2-甲酸衍生 物（方法Α.3之中間體）（0.15 mmol, 1.0 eq.)在攪拌下分別溶 解於無水 DMF (1_〇 mL)與 DIPEA (0.58 mmol, 3.9 eq.)之混 合物中。添加固體HATU (0.15 mmol, 1.0 eq.)並擾拌1〇 min。將該溶液添加至各自之粗4_·([醯基-胺基]_曱基卜四氫 噻唑衍生物鹽酸鹽（方法A.4之中間體）中並將混合物攪拌過 夜。在真空中蒸發DMF並藉由製備型HPLC純化粗產物以 提供最終化合物。 表1中所給出之以下實例係按照上文所給出之一般程序1 合成： 表1 : 實 例 命名 [M+H]+ tR 1 苯并°夫喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-笨基)-2-曱基-噻σ坐_4_羰基]-四氫 噻唑-4-基甲基}-醯胺 482.03 0.97 2 " — —_ 6-甲基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-笨基)-2-甲基->塞 唑_4·羰基]-四氫噻唑斗基曱基}-醯胺 502.09 0.83 3 2,3_二乳-苯并[I，4] 一乳雜環己稀·5_曱酸苯基)_2_甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 500.12 0.96 4 1-曱基-1H-。引唑_3_甲酸{的-3-[5-(4·氣·苯基)·2_甲基-嘆唑斗幾 基]-四氫0塞唑-4-基甲基}-酿胺 496.12 0.97 5 笨并11 夫喃-4-甲酸[(R)-3-(2·甲基-5-笨基塞嗤斗幾基)-四氫嗟哇_4· 基甲基]-酿胺 464.13 0.96 6 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲苯基-噻唑-4-羰基)_四氫嘆 唑-4-基曱基]•醯胺 478.13 0.99 129729.doc -70- 200901988 實 例 命名 [M+H]+ tR 7 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 532.06 1.02 8 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫 噻唑-4-基曱基}-醯胺 482.11 0.98 9 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 492.14 1.02 10 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫 噻唑-4-基曱基}-醯胺 482.10 0.98 11 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3_[5-(3-曱氧基-苯基)_2_曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 494.12 0.97 12 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 532.07 1.03 13 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫°塞0坐-4-基曱基}-醢胺 500.11 0.99 14 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 494.11 0.97 15 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 516.10 1.01 16 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氫噻 唑-4-基曱基]-醯胺 462.15 0.98 17 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3_[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫 噻唑-4-基甲基}-醯胺 466.14 0.96 18 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4-對曱苯基-噻唑-5-羰基)-四氫噻 唑-4-基曱基]-醯胺 478.14 0.98 19 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氫噻 唑-4-基甲基]-醯胺 462.15 0.98 20 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氣-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 532.02 1.04 21 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 478.15 0.96 129729.doc -71 - 200901988 實 例 命名 [M+H]+ tR 22 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4'-曱基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲 基]-醯胺 457.17 1.03 23 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3'，二曱基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-酿胺 471.18 1.05 24 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3’_曱基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱 基]禮胺 457.17 1.03 25 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(3’_曱氧基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基 甲基]-醯胺 473.17 1.00 26 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4'_氟-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲 基]-S&胺 461.14 1.01 27 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(4’_曱氧基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基 曱基]-醯胺 473.15 1.00 28 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 484.10 0.81 29 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對甲苯基-噻唑-4·幾基)四氮°塞0坐-4-基曱基]-酿胺 498.10 0.85 30 6-曱基-咪唑并ρ,Ι-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 552.06 0.91 31 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3-|l-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 502.03 0.83 32 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 512.10 0.88 33 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 502.03 0.83 34 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 514.08 0.83 35 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟曱基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 552.06 0.90 36 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基卜醯胺 520.05 0.86 129729.doc -72- 200901988 實 例 命名 [M+H]+ tR 37 6-曱基』米唑并[2，1-6]噻唑甲酸{(R)-3-[5_(2_甲氧基-苯基)_2_甲 基-°塞°坐-4-幾基]-四氮°塞吐-4-基曱基}-酿胺 514.10 0.83 38 6-曱基米唑并[2，l-b]噻嗤-5-曱酸{(R)-3-[2-曱基_5-(3-三氟曱基-苯 基)-。惡唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 536.08 0.89 39 6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲笨基_嚼吐-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 " 482.14 0.80 40 6·曱基-咪唑并[2，l-b]噻嗤·5·曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)_2_甲基-噁 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 486.11 0.80 41 6-曱基米唑并[2，l-b]°塞唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4-對甲苯基-售唑-5-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 498.13 0.83 42 6-曱基-味唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲笨基_嚼嗤_ 4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 482.14 0.81 43 6-甲基·味唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氣-苯基)_2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 551.99 0.91 44 6-曱基-味唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基)-2_曱 基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 498.11 0.78 45 6-曱基米唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3 甲基-聯笨基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 477.13 0.90 46 6-甲基-味唑并p，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(3'，4'_二甲基-聯苯基-2-羰 基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 491.16 0.93 47 6-曱基米唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(尺)-3-(3’_甲基'聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 477.15 0.90 48 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)_3_(3L曱氧基-聯笨基-2-羰 基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 493.13 0.87 49 6-曱基-味唑并[2，l-b]嗔唑-5-甲酸[(R)_3_(4’_說-聯笨基-2-羰基)-四 氫噻唑-4-基甲基]-醢胺 481.12 0.88 50 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)_3_(4'·甲氧基-聯笨基-2-羰 基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 493.13 0.87 51 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R>3-(2-甲基_5-苯基塞唑-4-羰基)-四氫 噻唑-4-基曱基]-醯胺 J---—-------- --------- 478.15 0.96 129729.doc .73- 200901988 實 例 命名 [M+H]+ tR 52 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)_3-(2-甲基-5·對曱苯基-噻唑_4 四氫噻唑斗基甲基]-酿胺 厌土） 492.15 0.99 53 1-甲基-ΙΗ-叫丨唑-3-曱酸{(11>3-[2_甲基-5-(4-三敗曱基_苯基)_11塞嗤_ 4·羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 546.11 1.02 54 1-曱基-lH-u引唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3-苯基)-2_曱基-嗔唑斗幾 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 496.11 0.97 55 1-甲基-1Η-»引唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基)-2-甲基塞嗤. 4_羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 506.15 1.02 56 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-¾唑·4_羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 496.12 0.98 57 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-曱氧基·苯基)-2-曱基-噻唑斗 羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 508.14 0.97 58 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-4-羰基]•四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 546.11 1.02 59 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 514.11 0.98 60 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 508.14 1.00 61 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 530.13 0.99 62 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱苯基-噁唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 476.19 0.96 63 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-敗-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 480.17 0.93 64 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-4-對甲苯基-噻唑-5-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 492.14 0.98 65 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噁唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 476.18 0.96 66 1·曱基-1H-叫丨唑-3-曱S复{(R)-3-[5-(3,4-二氣-苯基)-2-曱基-嘆唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 546.03 1.03 129729.doc -74- 200901988 實 例 命名 [M+H]+ tR 67 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-曱基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 492.16 0.93 68 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4'_甲基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 471.19 1.03 69 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3W-二甲基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻 唑-4-基甲基]-醯胺 485.2 1.05 70 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3'-曱基-聯笨基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 471.20 1.03 71 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3’_曱氧基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻 唑-4-基曱基]-醯胺 487.18 1.00 72 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4’_氟-聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 475.17 1.01 73 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4’_曱氧基-聯苯基-2-羰基)-四氫噻 唑-4-基曱基]-醯胺 487.18 1.01 74 3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-敦-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基 曱基}-苯甲醯胺 519.99 1.00 75 1 -曱基-1H-吲哚-2-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 495.14 1.02 76 4-溴-噻吩-2-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫 噻唑-4-基曱基}-醯胺 525.95 0.99 77 6-溴-吡啶-2-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫 噻唑-4-基甲基}-醯胺 521.00 0.98 78 2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基)-四 氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 461.17 0.98 79 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 443.06 1.00 80 N-[(R)-3-(聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-3-溴-苯曱醯胺 481.06 1.02 81 1 -甲基-1H-吲哚-2-曱酸[(R)-3 -(聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑斗基曱 基]-醯胺 456.19 1.04 129729.doc -75- 200901988 實 例 命名 [M+H]+ tR 82 6-曱基-味唑并[2，l-b]售唑-5-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基)-四氫„塞 唑-4-基甲基]•醯胺 463.15 0.87 83 1·曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基)-四氫噻唑斗基曱 基]-酿胺 土 457.18 1.00 84 4-漠-噻吩-2-曱酸[(R)-3-⑽苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 487.01 1.02 85 6-溴-吼。定-2-曱酸[(R)-3-⑽苯基-2-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 482.03 1.01 3-醜基-(4-胺基甲基）-四氫喧峻衍生物之合成 3-λ,ΝΗ2 CF3
CF3C02Et TFA g A-C02H 〇；〇 -- ^ ^ 0 -- s^nh2 X- 〇c h.cf3co2h %。 A.5.1 4-丨（2,2，2·三故-乙酿基胺基）-甲基]-四氫咳咬_3_曱 酸第三丁基酯之合成 向（R)-4-胺基甲基-四氫嘆。坐-3-曱酸第三丁基酿（19 mmol)存於無水THF (56 mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸 乙酯（22.8 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物在rt下攪拌2〇 h並 濃細以產生粗標題化合物，其未經進一步純化即用於下一 步驟。LC-MS : tR=0.94 min ; [Μ+Η]+=315·04。 A. 5.2 2，2,2-三氟-TV-四氩嗔吐_4·基曱基-乙醯胺（三氟乙睃 鹽）之合成 向4-[(2,2,2-三氟-乙醯基胺基）-曱基]_四氫嚷吐_3_甲酸第 三丁基酯（19 mmol)存於無水DCM (10 mL)中之冷（〇。〇）溶 液中逐滴添加TFA (133 mmol, 7 eq)。將反應混合物授拌 20 h並在真空中濃縮以得到標題化合物。lC-MS : tR=〇.24 129729.doc -76- 200901988 min ; [M+H]+=214.99。 A.5.3 3_醢基-(4-胺基甲基）-四氫噻唑衍生物之合成（一般 程序） 將各自之羧酸 A-COOH (4.6 mmol, 1 eq)、TBTU (4 6 mmol，1 eq)、DIPEA (23 _〇1，5 eq)存於無水 DMF ⑴ mL)中之溶液在rt下㈣3Qmin。隨後，添加存於無水卿 (0·5 mL)中之2,2,2-三四氫噻峻_4_基甲基_乙醯胺（三 氣乙酸鹽）(4.6 _〇1，[〇 eq )。持續授拌過夜。將該反應 混合物分配於飽和NaHC〇3水溶液/Et〇Ac之間。將有機相 用鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)、過濾並濃縮以得到對應四 氫噻唑-4-基甲基）_2,2,2_三氟_乙醯胺衍生物，其未經進一 v >、，屯化即用於下一步驟。向上述產物（4 6 _〇丨）存於無水 MeOH (32 mL)中之溶液中添加飽和k2C〇3 (32 。將反 應混合物在rt下攪拌20 h。添加二乙醚，並用25% HC1， 洗尤f、有機相。將水相用30% NaOH驗化並用DCM萃 取。將合倂之有機萃取物用鹽水洗滌、乾燥（MgS〇4)、過 濾並濃縮以得到對應3-醯基-(4-胺基甲基）-四氫噻唑衍生 物，其未經進一步純化即用於下一步驟。 以下中間體係按照一般程序A.5.3自市售（R)_4-胺基甲 基四氫噻坐_3-甲酸第三丁基酯及各自之羧酸A-COOH(其 市面有售或按照上文所述方法合成）合成： 12 實例製備（一般程序2) 命名 [M+H]+ tR 334.11 0.73 337.99 0.72 129729.doc •77· 200901988 时對m暖R，C00H (0·15 mm〇i, 1〇 eq )在擾拌下溶解於 無水 DMF (1.〇 mL)與 DIPEA (0.75 mmol，5 eq)之混合物 中。添加固體TBTU(0.15mmol，ueq.)並攪拌15m^隨 後添加各自之3-醯基-(4-胺基曱基）_四氫噻唑衍生物（〇15 mmol, 1 eq)(方法A.5.3之中間體）存於無水DMF 5 中 之溶液並將混合物攪拌過夜。在真空中蒸發DMF並藉由製 備型HPLC純化粗產物以提供最終化合物。 表2中所給出之以下實例係按照上文所給出之一般程序2 合成： 表2 : 實例 命名 [Μ+ΗΓ tn 86 秦甲酸{(R)-3-[5_(4_氟-笨基)·2·甲基-U塞0圭冬罗炭基]四氫〇塞口坐_ 4-基曱基}-酿胺 492.14 1.01 87 5-第二f基-2-曱基-2//-吡唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-笨基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]四氩噻唑-4-基甲基}-醯胺 502.17 0.99 88 2,3-二氫-笨并呋喃_7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑斗 羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 484.14 0.99 89 2Λ二甲基-噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑斗羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 477.09 0.89 90 AM(R)-3-[5-(4-氣-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲 基}-3-硝基-笨甲醯胺 487.09 0.97 91 苯并问噻吩-2-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2_甲基-嘆唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 498.01 1.01 92 2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 492.11 1.02 93 2-曱基-苯并嗯β坐-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基·5·間曱苯基塞峻·4-碳 基)-四氫噻唑-4-基曱基1-醯胺 493.11 1 94 口米°坐并[1，2-α]β比。定-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5_間曱苯基塞。坐-4-碳 基)-四氫噻唑-4·基曱基1·醯胺 478.13 0.78 95 2-曱基米σ坐并吼。定-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-嗓 0坐-4-幾基)-四氫嗟。坐-4-基曱基]-醯胺 492.12 0.78 96 3,3-二曱基-笨并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-嗟唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 506.03 1.04 97 3,4-二氫-2//-苯并[1，4]。惡°秦-5-甲酸[(尺)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4·基曱基1-醯胺 495.14 1 129729.doc -78· 200901988 實例 命名 [M+H]+ tR 98 4-甲基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸[(11)-3-(2-曱基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 509.13 0.97 99 二氫苯并°比喃-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 494.12 0.99 100 二氫苯并吼喃-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 494.13 1.01 101 3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 495.12 0.92 102 4-甲基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 509.13 0.99 103 苯并Μ異噁唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫0塞0坐-4-基曱基]-醯胺 479.1 0.99 104 苯并Μ異噻唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醢胺 495.06 1.04 105 1-曱基-1//-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰 基)·四氮0塞°坐-4-基曱基]-聽胺 492.11 0.99 106 2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 480.12 0.98 107 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-甲酸[(11)-3-(2-曱基-5-間曱 苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 496.1 0.97 108 2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 496.09 1 109 咪唑并[1,2-a]。比啶-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 482.04 0.76 110 2-甲基-咪唑并[1,2-α]吼啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 496.09 0.75 111 2,3-二曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 510.1 1.02 112 3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱 基-噻唑-4_羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 499.02 0.98 113 4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 513.1 0.94 114 二氫苯并吼喃-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 498.05 0.97 115 二鼠苯弁ϋ比喃-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-亂·苯基)-2-曱基-°塞°坐-4-美炭 基]-四氫噻唑-4·基曱基卜醯胺 498.02 0.98 116 3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 499.01 0.89 117 4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 513.12 0.96 118 2,3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 484.09 0.96 119 苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫 噻唑-4-基曱基]-醯胺 479.11 0.92 129729.doc •Ί9- 200901988 實例 命名 [M+H]+ tR 120 苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-敗-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四 氫噻唑_4_基甲基}-醯胺 482.98 0.89 121 2-曱基-苯并噁唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 493.11 0.94 122 2-甲基-苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氢0塞吹-4-基曱基}-醯胺 497.08 0.97 123 苯并噻唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基_噻唑-4-羰基)-四氫 噻唑-4-基甲基]-醯胺 495.07 0.97 124 苯并噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四 氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 498.06 0.95 125 7-氣-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 512.06 1.04 126 7-氣-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟·苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻。坐-4-基曱基}-醯胺 516.02 1.01 127 7-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)_ 四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 496.08 1.01 128 7-氟-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 500.06 0.99 129 吡咯并[2，1-6]噻唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 483.08 0.94 130 «比咯并[2,l-6]噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 487.04 0.91 131 6-曱基比咯并[2，ϋ]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻 唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 497.07 0.96 132 6-曱基比咯并P，l-6]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 501.06 0.94 133 7-氣-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 544.06 1.01 134 7-氯-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-|l-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 548.05 1.04 135 2-氯-苯并噻唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 529.03 1.04 136 2-氯-苯并噻唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氫°塞吐-4-基曱基}-醯胺 532.99 1.02 137 苯并噻唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)_四氫 噻唑-4-基曱基]-醯胺 494.93 0.9 138 苯并噻唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四 氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 499.07 0.88 139 苯并[1,2,5]噻二唑-4-曱酸[(11)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫嗓。坐-4-基曱基]-醯胺 496.12 1.01 140 苯并[1,2,5]噻二唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 500.1 0.99 141 7-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 546.08 1.07 129729.doc -80- 200901988 實例 命名 [M+H]+ tR 142 7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 550.15 1.04 143 3-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫0塞。坐-4-基曱基]-醯胺 492.17 1.02 144 3-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫0塞0坐-4-基曱基}-醯胺 496.14 1 145 苯并[2,1，3]噁二唑-4-曱酸[(11)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰 基)-四氫。塞《坐-4-基甲基]-醯胺 480.11 0.98 146 苯并[2，1,3]噁二唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 484.12 0.89 147 2-羥基甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 508.17 0.91 148 2-羥基甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 512.17 0.89 149 2-氟-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 496.14 1.03 150 5-氣-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 526.11 1.05 151 7-氣-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 526.14 1.07 152 7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 510.12 1.05 153 2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯 基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 560.23 1.09 154 6-氣-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺 526.12 1.08 155 6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫。塞唑-4-基甲基]-醯胺 510.14 1.06 156 2-甲基-6-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯 基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 560.23 1.1 157 5-氣-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺 530.18 1.08 158 7-氣-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 530.18 1.08 159 7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 514.19 1.06 160 2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 564.22 1.1 161 6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺 530.18 1.09 162 6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻 σ圭-4-幾基]-四鼠°塞〇坐-4-基甲基}-S篮胺 514.18 1.07 163 2-曱基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺 564.21 1.08 129729.doc -81 - 200901988 實例164 : 2-三氟甲基·苯并呋喃_4-甲酸[3-(2-曱基_5_間曱苯基·噻唑_ 4_羰基）-四氫噻唑-4-基甲基】-醢胺 a) 2-碘-苯并呋喃_4•甲酸 向苯并呋喃-4-甲酸（100 mg)存於無水二乙醚（1.2 mL)中 之冷（-78C)溶液中逐滴添加第三丁基裡（1.7 Μ存於戊烧 中，0,8 mL ’ 2.2 eq)。將反應混合物在-78°C下於氮氣中攪 拌30 min’隨後逐滴添加峨（172.2 mg, 1.2 eq)存於醚（1.9 mL)中之溶液。將反應在_78°C下攪拌30 min並使其升溫至 rt。將該反應混合物分配於飽和NH4C1與二乙醚之間，將 水相再用二乙醚萃取一次。將合倂之有機萃取物用飽和硫 代硫酸鈉、水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾並濃縮以產生粗 褐色固體。FC(DCM/MeOH : 99/1至97/3)提供粉紅色固體 狀標題化合物（40 mg，23°/。）。LC-MS : tR=0,89 min ; [M+H]+=288.99。 b) 2-碘·苯并呋喃_4-甲酸[3-(2-甲基-5-間甲苯基-嘍唑-4· 羰基）-四氩噻唑-4-基甲基]醯胺 將 2-碘-苯并呋喃 _4_ 甲酸（29.5 mg)、TBTU (34 mg，1 eq)、DIPEA (0.087 mL，5 eq)存於無水 DMF (0.325 mL)中
之溶液在rt下攪拌1 5 min。隨後，添加存於無水DMF (0.325 mL)中之（4-胺基甲基-四氫π塞。坐-3-基）-(2-曱基-5-間 曱苯基塞t»坐_4-基）-甲酿J (34 mg, 1.0 eq.)。持續擾拌過夜。 將該反應混合物分配於飽和NaHC03水溶液/EtOAc之間。 將有機相用鹽水洗滌、乾燥（MgS04)、過濾並濃縮以得到 129729.doc -82- 200901988 2-碘-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑_4_羰 基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺（57 mg, 93%)，其未經進一 步純化即用於下一步驟。LC-MS : tR=〇.89 min ; [M+H]+=288.99。 c) 2-二氟甲基-苯并咬鳴-4-甲酸[3-(2 -甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氩噻唑_4·基甲基卜醯胺
將2-碘-苯并呋喃_4_甲酸[3_(2_曱基_5_間甲苯基_嗟。坐_心 幾基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺（57 mg)、碘化亞銅（1) (91 mg，5 eq)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基）乙酸甲酯（〇 〇8 mL, 6 5 eq)、HMPA (0.17 mL，10 eq)存於無水 DMF (2.5 mL)中之 混合物在8(TC下於氮氣中攪拌16小時。在冷卻至^後，將 反應混合物分配於水與EtOAc之間，將有機相再次用水洗 滌、乾燥（MgSCU)、過濾並在真空中濃縮以產生粗黃橙色 油狀物。FC(A103，EtOAc/正庚烷：7/3)得到白色固體狀 標題化合物（4.2 mg，8%)。LC_MS : tR=1 〇8 _ ; [M+H]+=546.22。 II-生物學分析 活體外分析 式（I)化合物之食慾素受體拮抗活性係按照以下實驗方法 測定。 實驗方法： '細肥N約量測： 彳表現人類食慾素_丨受體及人類食慾素受體之中 國层氣印巢（CHQ)細胞在含有3〇。gg/ml G418、⑽u⑻青 129729.doc -83- 200901988 黴素、100 pg/ml鏈黴素及10%滅活胎牛血清（FCS)之培養 基（含有L-麩胺醯胺之Ham F-12)中生長。將該等細胞以 80,000個細胞/孔接種至已用存於漢克氏平衡鹽溶液 (HBSS)中之1%明膠預塗覆之96孔黑色透明無菌底板 (Costar)上。所有試劑皆購自Gibco BRL。將已接種之該等 板在37°C下於5% C02中培育過夜。 作為激動劑之人類食慾素-A係作為存於甲醇：水（1:1)中 之1 mM儲備溶液製備，將其稀釋於含有〇.1%牛血清白蛋 白（BSA)及2 mM HEPES之HBSS中以使用於分析之最終濃 度為10 nM。 拮抗劑係以存於DMSO中之1 0 mM儲備溶液製備，隨後 稀釋於96孔板中，首先於DMSO中，隨後於含有0.1%牛血 清白蛋白（BSA)及2mMHEPES之HBSS中。 在分析當天’將100 μΐ負何培養基（含有FCS、2 mM HEPES、5 mM丙石黃舒（Sigma)及3 μΜ螢光約指示劑fluo-3 AM(存於含有 1〇%普流羅尼酸（piur〇nic acid)(Moleeular Probes)之DMSO中之1 mM儲備溶液）之HBSS)添加至每一 孔中。 將該等96孔板在37°C下於5% C02中培育60 min。隨後抽 出負荷溶液並將細胞用200 μΐ含有2.5 mM丙磺舒、0.1% BSA、2 mM HEPES之HBSS洗滌3次。每一孔中剩餘1〇〇 μΐ 彼緩衝劑。 在榮光成像板讀數儀（FLIPR ’ Molecular Devices)内，將 拮抗劑以50 μΐ體積添加至板中，培育2〇 min並最後添加 129729.doc -84· 200901988 100 μΐ激動劑。每隔1秒量測 Λ 孔之榮光’並將每一榮光 峰之高度與藉由含有緩衝添丨沖 戈衝Μ代替拮抗劑之1〇 食慾素_Α 所誘導之螢光峰高度進行比鲈 .al —— 丁比較。測定母一拮抗劑之IC50值 (抑制50%激動反應所需要之化合物的濃度）。對於〇&及/ 或OX2受體’化合物之拮抗活性係在低於丨〇〇〇 nM之毫微 莫耳範圍内。對於OX 1受體，1 62種例示化合物之拮抗活 性（IC50值）係在0.9 - 7245 nM範圍内，平均值為181 nM。 對於0X2受體，164種例示化合物之IC5G值係在0.7-1285 nM範圍内，平均值為96 nM。所選擇化合物之拮抗活性展 示於表2中。 表2
OXi ICs〇 (nM) 99 ~6~ ~2~ 〇X2 ICso _(nM) 804 ΤΓ 129729.doc 85-

Claims (1)

  1. 200901988 十、申請專利範圍·· 種式（I)化合物
    x代表〇或S ; r2代表（cN4)烷基； D代表芳基’其未經取代' 經獨立選自由（C14)烷基、 (ci_4)燒氧基、三氟甲基及鹵素組成之群之取代基單取 代、二取代或三取代； R代表芳基，其中該芳基係選自由下列組成之群：苯 基-、萘基_、2,3_二氫-苯并呋喃基_、苯并π,3]二氧雜環 戍晞基-' 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己浠基-、4//_苯并 t1，3]二氧雜環己烯基、2//-苯并呢喃基-、二氫苯并吼喃 基-、3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪基-及3-聯苯基，其中該 等基團係未經取代、經獨立選自由（Ci 4)烷基、烷 氧基、三氟曱基、齒素及硝基組成之群之取代基單取 代、二取代或三取代； 或Rl代表雜芳基’其未經取代、經獨立選自由（(^.4)烷 基、（ci-4)烷氧基、鹵素、羥基_(CK4)烷基及三氟曱基組 I29729.doc 200901988 2. 3. 成之群^取代基單取代、二取代或三取代’· 或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項！之式⑴ a 令四氫噻唑環上之立體中 〜係呈（R)-組態。 如請/^ 1或2之化合物，其中A代表 V /s、 V 4. 5. D 或 ” 、D ; 或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項1至3中任一頂之仆人私 τ仕項之化合物，其中X代表s ; 或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項1或2之化合物，其中A代表 'D ： 或其醫藥上可接受之鹽。 6. 如請求項丨至5中任一項之化合 盆 /、Y U代表未猄 代、經獨立選自由（Cw)烷基、（c (匕丨-4)烷軋基、三氟甲其 及i素組成之群之取代基單取代、— 土 基； 〜一取代或三取代之笨 或其醫藥上可接受之鹽。 如請求項1至6中任一項之化合物，其中 R,代表芳基，其中該芳基係、選自由下列組成之群. 2.3- 二氫·苯并咬喃基·、苯并[⑶二氧雜環戊料· 2.3- 二氫-苯并π，4]二氧雜環己烯基、恨苯并 -、 雜環己稀基、心苯并响喃基…二氮笨并^南基1氧 129729.doc 200901988 —氫-2仏笨并[丨，4]噁嗪基，其中該等基團係未經取代、 、獨立k自由（Cl·4)烧基、（C1-4)院氧基及鹵素組成之群 之取代基單取代或二取代； 或R代表雜芳基，其未經取代、經獨立選自由烷 基、（Ci-4)烷氧基、鹵素、羥基_(Ci4)烷基及三氟甲基組 成之群之取代基單取代、二取代或三取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
    8 ·如叫求項1至7中任一項之化合物，其中 R代表雜芳基，其中該雜芳基係選自由下列組成之 群嗟力基、嗟°坐基、π比嗤基、η比咬基、吲哚基、苯并 呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻 坐基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[l，2-a]吡 定基米唑并[2,1 -b]噻唑基、苯并異噻唑基及吡咯并 [2’ 1 b]塞唑基，其中該等基團係未經取代、經獨立選自 f(C丨·4)烷基、（C丨·4)烷氧基、函素、羥基_(Ci4)烷基及三 氟甲基組成之群之取代基單取代、二取代或三取代； 或其醫藥上可接受之鹽。 9.如請求項1至7中任一項之化合物，其中 R代表4基’其中該芳基係選自由下列組成之群： 2,3_二氫-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧雜環戊烯基_、 2,3-二氫-苯并Π，4]二氧雜環己烯基_、4仏苯并[1 二氧 雜環己稀基、2//_苯并°比喃基-、二氫苯并㈣基:及:，4_ 二氳.苯并Π，4]噁嗪基’其中該等基團係未經取代、 經獨立選自由（Cl_4)炫基、（〜）院氧基及_素組成之群 I29729.doc 200901988 之取代基單取代或二取代； 或其醫藥上可接受之鹽。 1 〇.如請求項1之化合物，其係選自由下列組成之群： 苯并°夫D南-4-甲酸{(r)_3-[5_(4-氟-苯基）_2_甲基塞唑-4-羰 基]四氫噻唑-4_基曱基卜醯胺； 本并0夫。南_4_甲酸{(R)-3-[5-(2-乱-苯基）-2-甲基-n塞。坐_4_艘 基]-四氣噻唑_4_基甲基}_醯胺； 苯并呋。南_4_曱酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基）_2_曱基·噻 〇上幾基]_四氣σ塞σ坐-4-基曱基}-酿胺， 笨并呋嗝_4_甲酸{(R)-3-[2_甲基_5_(3_三氟甲基-苯基）_噻 °坐-4-羰基]_四氫噻唑_4_基甲基}•醯胺； 本并0夫。南_4_甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基）-2 -甲基-嗟嗤_ 4-¾基]__四氮嘆〇坐_4_基甲基}-酿胺； 苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-曱氧基-苯基）-2-曱基-噻 〇坐-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并呋嘀-4-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三氟甲基-苯基）-噁 。坐羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃·4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-對曱苯基-噁唑-4-羰 基）-四氫噻唑_4_基曱基]-醯胺； 苯并呋。南_4_甲酸{(R)-3-[5-(4-氟·苯基）-2-曱基-噁唑-4-羰 基]-四氫噻唑基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4-對甲苯基-噻唑-5-羰 基）_四氣噻唑-4_基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噁唑-4-羰 129729.doc -4- 200901988 基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯弁α夫喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基）-2-曱基-σ惡 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 本弁D夫喃-4 -曱酸[(R)-3-(4、曱基-聯苯基-2-^炭基）-四氮σ塞 唑-4-基曱基]-醯胺； 本弁°夫喃-4 -甲酸[(R)-3-(3'，4’-二曱基-聯苯基- 2- ^炭基）-四 氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯弁D夫喃-4 -曱酸[(R)-3-(3^曱基-聯苯基-2-缓基）-四氯。塞 唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3’_曱氧基-聯苯基-2-羰基）-四氫 噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4’_氟-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯弁α夫喃-4 -甲酸[(R)-3-(4' -曱氧基-聯苯基-2-幾基）-四鼠 噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-甲酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-α塞唆-4-_炭基]-四鼠D塞。坐-4-基曱基}-酸胺， 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯弁°夫喃-4-曱酸[(R)-3-(2 -甲基-5-苯基-σ塞。坐-4-叛基）-四 氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1Η-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰 129729.doc 200901988 基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱苯基-噻唑- 4 -域基）-四鼠°塞σ坐-4 -基甲基]-酿胺， 1-曱基-1Η-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基）-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-叫丨唑-3 -甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基）-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟-苯基）-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱苯基-噻唑-4-羰 基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3 -曱酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯 基）-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱苯基-噁唑- 129729.doc -6- 200901988 4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噁 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 1-曱基-1H-叫丨唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-4-對曱苯基-噻唑-5 -数基）-四風0塞°坐-4-基曱基]-酿胺， 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噁唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3 -曱酸{(R)-3-[5-(4-曱氧基-苯基）-2-甲 基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-曱基-1H-叫丨唑-3-曱酸[(R)-3-(4’_曱基-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3’,4·-二曱基-聯苯基-2-羰 基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[2-曱基-5-(4-三氟曱基-苯基）-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3’_甲基-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 1-曱基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(3·-曱氧基-聯苯基-2-羰 基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(4’-氟-聯苯基-2-羰基）-四 氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4'_曱氧基-聯苯基-2-羰 129729.doc -7- 200901988 基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 3- 〉臭-N-{(R)-3-[5-(4-氣-苯基）-2-甲基-0塞0坐-4-域基]-四氣 噻唑-4-基甲基}-苯甲醯胺； 1-曱基-1H-吲哚-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 4- 溴-噻吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-溴-吡啶-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4- 羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-5-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2 -域基）-四氮0 塞。坐-4 -基曱基]-酿胺， 苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基 曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氮0塞0坐-4-基曱基}-酿胺； N-[(R)-3-(聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-3-溴-苯 甲醯胺； 1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基）-四氫噻 唑-4-基曱基]-醯胺； 1-曱基-1H-。引唑-3 -曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基）-四氫噻 唑-4-基甲基]-醯胺； 4-溴-噻吩-2-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基 曱基]-醯胺； 6-〉臭-。比。定-2-曱酸[(R)-3-(聯苯基-2-搂基）-四鼠α塞0坐-4-基 129729.doc 200901988 曱基]-醯胺； 苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二曱基-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 秦-1-曱酸{(R)-3-[5-(4 -氣-苯基）-2 -甲基-嗔11坐-4-幾基]-四 氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 5-第三丁基-2-曱基-2/ί-吡唑-3-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-7-甲酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基- r ' 噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2.4- 二甲基-噻唑-5-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-笨基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； W-{(R)_3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-3-硝基-苯曱醯胺； 苯并[办]噻吩-2-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2-曱基-苯并噁唑-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻 0坐-4-叛基）-四氮σ塞。坐-4-基曱基]-酿胺； 咪唑并[1,2-β]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2-甲基-咪唑并[1,2-α]吡啶-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2,3-二曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(11)-3-(2-曱基-5-間曱苯基- 129729.doc -9- 200901988 噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 3.4- 二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-曱 基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯 胺； 二氫苯并吡喃-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 二氫苯并°比喃-8-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 3.4- 二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-8-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-甲 基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯 胺； 苯并[Θ異噁唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并μ]異噻唑-3-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 1-甲基-1//-吲唑-3-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2.3- 二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-5-曱酸[(R)-3-(2-甲基- 129729.doc -10- 200901988 5 -間曱苯基-°塞。坐-4-数基）-四氮嗟11坐-4-基甲基]-隨胺； 2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 咪唑并[1,2-α]吼啶-3 -曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-曱基-咪唑并[1,2-α]吡啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2.3- 二甲基-苯并呋喃_4-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 3.4- 二氫-2//-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 4-曱基-3,4-二氫-2//-苯并[1,4]噁嗪-5-曱酸{(11)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯 胺； 二氫苯并。比喃-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 二氫苯并°比喃-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 3.4- 二氫-2/7-苯并[1，4]噁嗪-8-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯 胺； 2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基- 129729.doc -11 - 200901988 噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰 基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟·苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻峻-4-基曱基}-醯胺； 2-甲基-苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2-甲基-苯并噁唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并噻唑-7-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰 基）_四鼠°塞σ坐-4 -基曱基]-酿胺， 笨并噻唑-7-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 7-氯-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4 -幾基）-四氮0塞。坐-4-基甲基]-酿胺； 7-氯-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 7 -亂-苯弁°夫喃-4 -甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-D塞。坐_ 4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 7-氟-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 。比咯并[2,1-办]噻唑-7-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 吼咯并[2,1-ά]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基- 129729.doc -12- 200901988 噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-吡咯并[2, l-ό]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6- 甲基-吼咯并[2,l-6]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-σ塞t^坐-4-幾基]-四氮α塞tI坐-4-基甲基}-酷胺； 7- 氯-2-甲氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 7-氯-2-曱氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氣-苯基）-2-甲基-°塞。坐-4 -裁基]-四氯°塞。坐-4-基甲基}-酿 胺； 2-氣-苯并噻唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2-氯-苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并噻唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰 基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并噻唑_4_曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 苯并[2，1,3]噻二唑-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 苯并[2,l,3]噻二唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 129729.doc -13 - 200901988 7-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 3-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； - 3-甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻 • 唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 苯并[2,1，3]噁二唑-4-曱酸[(11)-3-(2-曱基-5-間甲苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； P 苯并[2，1，3]噁二唑-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱基- 噻哇-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 2-羥基曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2-羥基甲基-苯并呋喃-4·甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基卜醯胺； 2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 5-氯-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱 * 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； ' 7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯 . 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 2-甲基-7-三氟曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間 甲苯基_°塞°坐-4-幾基）-四氮°塞。坐-4-基甲基]-酸胺； 129729.doc 14· 200901988 6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6- 氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸[(R)-3-(2-曱基-5-間曱苯 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 2-曱基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間 甲苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 5- 氣-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-間甲苯 基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 7- 氣-2-曱基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 7-氟-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 2-曱基-7-三氟曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2 -甲基-α塞。坐-4-幾基]-四鼠α塞σ坐-4-基曱基}-酿胺， 6- 氣-2-曱基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-曱 基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-曱基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 2-三氟甲基-苯并呋喃-4-曱酸[3-(2-曱基-5-間曱苯基-噻 唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基醯胺； 129729.doc -15- 200901988 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-對曱 苯基-噻唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三 氟甲基-苯基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二甲基-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基卜醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1 -b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基）-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三 氟曱基-苯基）-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3,4-二氟·苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-甲酸{(11)-3-[5-(2-甲氧基-苯 基）-2 -曱基-B塞哇-4-幾基]-四氮α塞哇-4-基曱基}-酸胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-曱基-5-(3-三 氟曱基-笨基）-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基曱基}-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-對甲 苯基-噁唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 129729.doc -16- 200901988 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基）-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-4-對甲 本基-°塞唾-5 -姨基）-四氮。塞。坐-4-基甲基]-酸胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-曱基-5-間甲 苯基-噁唑-4-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(3,4-二氯-苯 基）-2-曱基-噻唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯 基）-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氫噻唑-4-基甲基}-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4’-曱基-聯苯 基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 6-甲基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(3',4'-二曱基-聯 苯基-2-幾基）-四鼠〇塞。坐-4-基曱基]-酿胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(11)-3-(3^曱基-聯苯 基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基甲基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(3’_曱氧基-聯苯 基-2-叛基）-四氮。塞0坐-4-基曱基]-酿胺； 6-曱基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-曱酸[(R)-3-(4’_氟-聯苯基-2-羰基）-四氫噻唑-4-基曱基]-醯胺； 6-曱基-咪唑并[2,1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4’_曱氧基-聯苯 基-2-幾基）-四氮〇塞〇坐-4-基曱基]-酿胺；及 6-甲基-咪唑并[2，l-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(聯苯基-2-羰 基）-四鼠嗟17坐-4-基甲基]-酿胺； 129729.doc 200901988 或該化合物之醫藥上可接受之鹽。 11 ·如吻求項1至10中任一項之化合物、或其醫藥上可接受 之鹽，其用作藥劑c 12.種如凊求項1至1〇中任一項之化合物或其醫藥上可接 丈之鹽的用途，其用於製備用以預防或治療選自由下列 、’’且成之群之疾病的藥劑：心境惡劣障礙，包括重性抑鬱 及循％性情感疾病、情感性神經病、所有類型之躁鬱 症、妄想症、精神障礙、精神分裂症、緊張型精神分裂 症妄想性偏執狂、適應障礙及所有人格障礙群；情感 性分裂症；焦慮症，包括廣泛性焦慮症、強迫症、創傷 後壓力障礙、驚恐發作、所有類型之恐懼性焦慮及逃 避；分離焦慮；所有興奮物質之使用、濫用 '尋求及復 發；所有類型之心理或身體癖嗜、包括多重人格症候群 及心因性遺忘之分離性障礙；性及生殖功能障礙；心理 J·生力月b異吊及癖嗜，對麻醉品之耐受性或麻醉品戒斷 症；麻醉性風險增加、麻醉性反應性；下丘腦-腎上腺功 能減退；生物及生理節律紊;由諸如包括神經性疼痛 及下肢不寧症候群之神經病症等疾病引起之睡眠障礙， 睡眠呼吸暫停；發作性睡病；慢性疲勞症候群；與精神 病症有關之失眠症；所有類型之特發性失眠症及深眠狀 態；包括時差症之睡眠-覺醒節律障礙；健康族群及精神 及神經病症中之所有癡呆及認知功能障礙；衰老之心理 功能障礙；所有類型之健夂、戌.舌疮拉4 ^ 健％症，重度精神發育遲緩；運 動失調及肌肉疾病；肌痙攣狀態、顫抖、科自 129729.doc 200901988 :性及藥物療法誘導之運動失調；神經變性病症，包括 亨庭頓氏症（Huntington’s disease)、克雅氏病 (CreutZfeld-Jacob，s disease)、阿兹海默氏症㈧心麗 s disease)及妥瑞氏（Tourette)症候群；肌萎縮側索硬化； 帕金森氏病（Parkinson’s disease);庫辛氏症候群 (Cushing’s syndrome);外傷性損害；脊髓創傷·，頭創 傷；圍產期低氧症；聽力損失；耳鳴；脫髓鞘疾病；脊 神經及腦神經疾病；眼睛損傷；視網膜病變；痛癇；癲 癇發作；失神發作、複合部分發作及全身们乍；Lennox_ Gastaut症候群；偏頭痛及頭痛；疼痛障礙；感覺缺失及 鎮痛；對疼痛敏感性增強或誇大，例如痛覺過敏、灼性 神經痛及異常性疼痛；急性痛；燒傷痛 非典型顏面
    痛；神經性疼痛；背痛；複雜性局部疼痛症候群丨及^; 關節炎疼痛；運動損傷疼痛；牙痛；與感染相關之疼痛 (例如感染HIV);化學療法後疼n風後疼痛；手術 後疼痛；神經痛；骨關節炎；由諸如腸激燥症候群等内 臟痛引起之病狀；進食障礙；糖尿病；中毒及代謝紊亂 病症，包括腦缺氧、糖尿病神經病變及酒精中毒；食 慾、味覺、進食或飲食障礙；軀體形式障礙，包括疑病 症；嗯吐/惡心；吐；胃運動失調，胃潰癌；卡爾曼氏症 候群（Kallmanis syndr〇me)(嗅覺喪失）；葡萄糖耐受不 良；料動性運動失調；下視丘病；腦下垂體疾病，·過 熱症候群、發燒、熱性癲癇發作、特發性生長缺陷；侏 偏症，巨人症；肢端肥大症；嗜鹼性腺瘤；催乳素瘤； 129729.doc -19- 200901988 :惟乳素血症；腦遽瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列 腺癌；子宮内臈癌、乳癌、結腸癌；所有類型之睾丸功 能障礙、節育；生殖激辛異當… i之睪丸功 • 4 ί c 素h，熱潮紅；下丘腦性性腺 力-減退症、功能性或精神性閉經；膀胱失 過敏症；所有類型之皮炎、 I夂囊腫、皮脂腺功能異 官病症；心臟及肺疾病、急性及充血性心力衰 竭，低血壓；高血塵； ϋ 1 ^ W 1 島素 :ϋ，尿滞留；骨質疏鬆症，·心絞痛；心肌梗塞；心率 m、左心室肥大；缺血性或 有類型之腦血管陸谌，七紅MT凤，所 g障礙，包括蜘蛛膜下出血、 血性中風及血管性-孚.皞α a 2 随癡呆，慢性腎臟功能衰竭及其他腎臟 疾病；痛風；腎谅.P斗姑 ％月腕· 續功”、古 失不，及其他與-般性食慾素系 統功肖b P早礙有關之疾病。 13. —種如請求項〖至⑺中 σ物或其醫藥上可接 焚之』用途，其用於製備用以預防或治療選自由下列 組成之群之疾病的藥劑：所有類型之睡眠障礙、： 相關之症候群、興I 皙 坠刀 神及神經病症中:、 /皿、健康族群及精 之w知功犯障礙、進食或飲食障礙。 129729.doc -20· 200901988 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··
    129729.doc
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