TW200848078A - Ligands for imaging cardiac innervation - Google Patents

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200848078 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明揭示在核子醫學應用（例如，ΡΕτ顯像及SPECT顯 像）中用作顯像劑之新穎化合物。本發明亦提供使用該等 化合物使心臟神經分布顯像之方法。 【先前技術】
心臟衰竭（HF)是一種患病人數每年增加之病況。此病況 定義為許多頻發心臟疾病（例如，心肌梗塞、壓力超負 荷、容量超負荷、病毒性心肌炎、中毒性心肌症）之常見 末期，且其特徵為不斷進展。作為該等事件以及神經激素 及細胞因子活化之結果的心肌損傷疑似為心室重建 起始階段）之起因。HF難以早期診斷，因為重建過程先於 症狀發展數月或甚至數年。#前診斷測試（❹，二維超 音心動圖外加多普勒血流研究）僅展示疾病晚期心臟之變 化。迄今’尚不存在治癒抑之事件。早期診斷料成此疾 病之良好預後及管理的關鍵因素。 鑑別早期HF患者之顯影劑將能夠使羅 即時接受治療及改良其生活方式。在過去，研究 HF中發現之多種生物標記來研發债測早期抑之方 - 發現作為自主神經系統之—部分的心臟 細^ (CSNS)為所關注生物標記之_。 甲、，、二糸統 在調節心臟功能中起關鍵作用之自主
及心臌Μ山4 Λ / r、、、工糸統由CSNS h臟心感神㈣統（CPNS)組成。在心臟自主㈣ 之兩個分支（CSNS及CPNS)中，節後交残 、刀 又為砰經兀經由神經 127686.doc 200848078 傳遞素去甲腎上腺素（NE)彼j；卜六、* ')谈此父流。此等分支在心臟中彼 此良好調諧相反運作。因此， 對父感神經系統之刺激引起 收縮性增加，心率及傳暮夕^ 加速，其係NE對後突觸Pi腎上 腺素受體之作用介導。另一方 … 、 力万面，刺激副交感神經導致心 率及傳導降低。此係由乙酿膽处 詹驗對後大觸Μ:蕈毒鹼乙醯膽 鹼受體之作用介導。 NE為節後交感神經元之袖 <狎經傳遞素。NE儲存於神經元 内之小泡中且在神經去極化日卑兹 2
化呀精由Ca介導之胞泄作用釋 放進入突觸間隙。大多數所經妨 八夕歎所釋放之去甲腎上腺素被去甲腎 上腺素轉運體（NET ;亦稱為”语而彳，丨, 力轉為攝取-1”機制）送回至神經元 且由囊泡單胺轉運體（VMAT)重新封裝於储存小泡中。突 觸間隙中剩餘量之ne與突觸後？1腎上腺素受體結合而控制 :臟收縮性、心率及心臟傳導之加速。-般認為NE在正 苇〜臟中之組織濃度為區域交感神經密度之可靠標記，其 均勻分布於整個心臟中。 〜臟神經分布異常與許多心臟疾病之病理生理學有關， 包括心源性猝死、充血性心臟衰竭、糖尿病性自主神經性 病變、心肌局部缺血及心律失常。心臟衰竭特徵為高腎上 腺素狀L由此出現NE全身含量增加及兒茶酚胺局部溢 出增加。已有文獻記載在人類患者及動物模型的組織樣本 中心臟攝取-1密度或功能降低，此可能為心肌組織中觀測 到之全身NE量增加的原因。因此，非常需要研發評定心 肌中NE攝取-1之生理學變化的方法。 如美國專利申請公開案第20060127309號（以全文引用的 127686.doc 200848078 方式併入本文中)所揭示，醫用放射性核素顯像(例如，核 醫學）為現代醫學實務之關鍵要素。此方法涉及投與（通常 精由注射)痕量放射活性物質(例如，放射示蹤劑、放射線 治療劑及放射性藥劑），該物質隨後視所研究之器官或电 織系統的生理功能而定以—定方式在體内定位。通常以體 外偵測器使放射示蹤劑發射(最通常為丫光子)顯像，從而彤 成體内放射示蹤劑分布圖。當由經適當培訓之醫師解釋 日守’此等影像提供在臨床疾病診斷及治療中具有巨大價值 的資訊。此項技術之典型應用包括伯測管狀動脈疾病（例 如，銘掃描）及偵測骨絡癌症侵犯（例如，骨路掃描）。大多 數臨床放射性核素顯像係使心發射放射示蹤劑及稱 相機"之偵測器來進行。 診斷顯像中之最新進展（諸如，磁共振顯像（mri)、電腦 化斷層攝影術(ct)、單光子發射電腦化斷層攝影術 (SPECT)及正電子發射斷層攝影術(ρΕτ))已在心臟病學、 神經病學、腫瘤學及放射學中產生顯著影響。儘管此等診 斷方法採用不同技術且產以同_狀解剖學及功能資 訊’但此資訊在診斷過程中通常是互補的。一般而言： PET使用經正電子發射劑（諸如，％、"c、％及&、
Br、，、及124l)標記之顯像劑。使用經單光子 劑（諸如，，卜、、⑴j及⑴υ標記之顯像劑。' 亦已將以葡萄糖為主及以胺基酸為主之化合物用作顯像 劑。以胺基酸為主之化合物因其較快攝取及併人蛋白質合 成中而更適用於分析腫瘤細胞。在以胺基酸為主之化合^ 127686.doc 200848078 中’已成功使用含"c及18f之化合物。適用於顯像之含％ 之放射性標記之胺基酸包括（例如）L_[lJlc]白胺酸、^以 %路胺酸、L-[甲基-"C]甲硫胺酸及L_[lJlc]甲硫胺酸。 pet掃描包括使用符合法㈣來自短期正電子發射放射 活性同位素（包括但不限於半衰期為約11〇分鐘之、半衰 期為約20分鐘之nc、丰衰：Sh么八& 1 〇 刀里< l千哀期為約10分鐘之13N及半衰期為 約2分鐘之％)之澄沒光子形式的γ射線。對於心臟交感神 經分布之PET顯像研究而言，碳·u(nc)標記之化合物（諸 如’ [uc]間經基麻黃素（HED))通常用於具有内部迴旋加速 器及放射化學設施的主要PET中心。最近在核醫學市場 中，不具有迴旋加速器之獨立PET顯像中心顯著增加。: 等衛星塑設施通常將 癌瘤的PET顯像。 、 之i;::’spEc·用包括(但不限於)半衰期約為6小時 之Tc及半衰期約為74小時之，⑽長期同位素。然而， ^PECT系統之解析度低於目前啦系統中可獲得之解析 已研發乾向心臟自主神經分布各分支的放射示縱劑。妙' 而’針對交感神經元研發之示蹤劑的數目遠多於:、 感神經元研發之示縱劑。對此存在兩個原因。第—，：父 ^選擇性的且易於將職構類似物傳遞至交感神經靜Τ 氏張内。另一方面，膽鹼攝取載劑為高度選擇性的— :二：！薄壁及傳導節點中發現之副交感神經元相： 工土中具有密集交感神經群。因此，此使交感神經元 127686.doc 200848078 更易顯像。以下結構為用於研究心臟交感神經元的放射性 標記之兒茶酚胺及兒茶酚胺類似物及胍之實例。 用於研究心臟交感神經元之經放射性標記之兒茶酚胺及兒 茶酚胺類似物及胍 兒茶酚胺
HO*
[11C]多巴胺(DA) OH
HO v Ίβρ 6_[18F]氟多巴胺（FDA) OH
、Me
Η0γ^χ^ΝΗ2 ΗΟγχ^Λ^-ΝΗ2 ho. HO HO ^18F H0‘ [”◦]去曱腎上（NE) 6-[18F氟去甲腎上腺素FNE) [11C]腎上腺素(EPI) 腺素 兒茶酚胺類似物 HO,
丰及6-[18F】氟間羥胺（FMR) ΟΗ π Μ [11c]間羥胺（MR) OH — π M, Me 'Me [11c]間羥基麻黃素（hed)
0H
[11C苯腎上腺素PHEN) 胍
123| NHΛ nh2
On NHΛ nh2 ,5li7 [123丨]-間-碘苯曱基胍(，G) [125丨】_1_甲脒基-4-苯基旅唤（CAAP) 已分別將[uc]多巴胺anC]DA)及6-[18F]氟多巴胺（6-[18F]FDA)用於犬及狒狒顯像。6-[18F]FDA展示迅速攝取及 清除，及良好的心臟顯像。已使用rc]去甲腎上腺素 ([nC]NE)獲得犬科動物心臟之平面影像且清楚顯現獼猴之 左心室心肌。亦已將6-[18F]氟去甲腎上腺素（6-[18F]FNE) 127686.doc -10- 200848078 用於狒狒心臟顯像且其展示高攝取及滯留。已廣泛研究 [nC]腎上腺素之心肌動力學且其係以與NE類似 之方式處理，且已用於評定心臟移植患者體内之神經元改 變。
亦已極有效地使用如1/?，2心6-[18F]_氟間羥胺 FMR)、[nC]羥基麻黃素（[nC]HED)及[llc]苯腎上腺素 (rc]PHEN)之兒茶盼胺類似物來研究交感神經系統。 [1231]_間-碘苯甲基胍（MIBG)為另一種經廣泛研究之兒茶酚 胺類似物，其在研究心臟之交感神經纖維時展示神經元攝 取以及心臟肌細胞攝取。MIBG研究使臨床醫師可使用所 有核子醫學診所中存在之顯像裝置繪出心臟中神經纖維之 區域分布。亦已將MIBG用於腎上腺素腫瘤（神經母細胞瘤 及嗜鉻細胞瘤）之診斷顯像及放射線療法，已將 用於描緣神經損傷，而已將["C]HED用於展現多種心臟病 況中之神經元異常’該等病況包括心臟移植、心肌症、急 性心肌梗塞m糖尿錢神經病變n MIBG為 SPECT示蹤劑，且因此不提供定量資訊。 最後，Ρη-CAAP為第-種5放射性標記之卜甲肺基_ 4=基H [丨25i]_caap與[丨251]捕时在大鼠組織分布 研九中之比較研究表明在心臟組織中等量之放射示蹤劑攝 取。據推測化合物在心肌組織中之攝取及滞留係由於相同 作用機制，4卜去索並# 此考慮兩種基貝中之胍官能基。NET攝取 可能的作用桓守。1 馬 、$ 下文所示研發出數種正電子發 射放射不縱劑。 天 127686.doc 200848078 MIBG及正電子發射類似物 NH人 ΝΗ 人 ΝΗ2 [123丨]-間-碘苯甲基胍(M旧G) γ18ι F]-對-氟苯甲基胍（PFBG)
4-[18F]-氟-3-蛾笨曱基脈 （F旧G〉 [76已「]-間-溴苯甲基脈（MBBG)
在三種苯甲基胍PET示蹤劑中僅研發出一種，4-[18F]氟-3-碘苯甲基胍（[18F]FIBG)展示與MIBG類似之活體内攝取 及行為。 上文提及之所有示蹤劑均得出有價值之資訊，但具有侷 限性。此等侷限性包括代謝不穩定性（NE、FNE、DA、 FDA、PHEN、EPI及CAAP)或藥理學活性去甲腎上腺素釋 放（FMR)。MIBG亦具有缺點。其具有相當程度的由被動擴 散及攝取-2(膜傳遞）機制介導之神經元外攝取。並且，如 CAAP、MIBG之SPECT試劑不產生定量資訊且具有其他相 關侷限性。因此，需要展示以下特徵之示蹤劑： a) 穩定性， b) 不引起NE釋放（藉此減少副作用）， c) 產生定量資訊，及/或 d) 對VMAT之高親和力。 【發明内容】 本發明提供在核子醫學應用（例如，PET顯像及SPECT顯 像）中用作顯像劑之新穎化合物。本發明亦提供使用該等 127686.doc -12- 200848078 化合物使心臟神經分布顯像之方法。在本發明—些實施例 中，基於PET之放射示縱劑展示增加之穩定性，降低之ne 釋放（藉此減少副作用）、改良之定量資訊及/或對VMAT之 親和力。纟某些實施例中，此等示蹤劑係基於在以下多個 位置經18F衍生之化合物：如下文之結構所示之芳基、烧 基、α酮基、苯甲基、β_烷基醚、丫_丙基烷基醚及卜丙基烷 基醚。在替代實施例中，將甲基α添加至胺中，及/或消除 或遮蔽兒茶酚官能基以作為使此等分子更穩定之方法。 本發明之一實施例提供基於ΡΕΤ之放射示蹤劑，其如通 式I所說明：
其中m=0、1或2 ; n=0、；L、2，且Α為〇或不存在。R、 U Ri、R2及R3係獨立地選自由以下基團組成之群：η、 OR4、F、C卜 CF3、Br、I、烷基（Cl-C4)、芳基、雜芳基、 ； C( = 0)R4、C〇2R4、N(R4)2、CN、c(=nh)nhr5、 ' c( = o)nhr5、nhc(=0)nr5、nhnr5、S020R5及顯像部分
Im。Q由可存在於丫與2之間及與尺2連接之橋接基團組成。 Q橋接基團可以形成化學穩定結構之組合獨立地選自由 CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、0及S組成之群。取代基 W、X、γ及Z可獨立地選自由h、OR4、NR4、F、C1、 127686.doc -13 - 200848078
Im芳基及雜芳基組成之群。R4及R5可為H、烷 基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，烧基、芳基 或雜芳基取代基可經如下文所述之多種官能基取代。 在某些實施例中，本發明提供具有如下結構π之基於 PET之放射示縱劑··
II 其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、烷基 (Crq ;較佳C2)、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷 氧基、烷基胺基、胺基烷基、芳氧基、烷氧基烷基、硫烷 基及雜環基組成之群。心至！^2係獨立地選自由以下基團 組成之群：H、or4、F、cn、CF3、Br、J、烧基（Ci_c4)、 芳基、雜芳基、c(=o)r4、c〇2R4、N(R4：)2、CN、 c(=nh)nhr5、c(:0)nhr5、nhc(=o)nr5、nhnr5、 S〇2〇R5及顯像部分Im。以及!^可為H、烷基、芳基或雜芳 基取代基。並且，Im係選自由18f、76Br、124I、1311、 99mTc、153Gd、⑴比及，組成之群。 在某些實施例中，本發明提供具有如下結構α之基於 PET之放射示蹤劑化合物： 127686.doc -14- 200848078
其中n=0、1、2、3，且A為0或不存在。r、Ri、r^r3係 獨立地選自由以下基團組成之群：Η、〇R4、f、Cl、Br、 I、CF3、烧基（C1-C4)、芳基、雜芳基、c(=〇)R4、CO2R4、 N(R4)2、CN、C(=NR4)OR5、NR4(C(=NR5)NHR6、 c(=nr4)nhr5、c(=o)nhr4、nr4c(=o)nr5、NR4NR5、 S020R4及Im。取代基W、X、Y及Z可獨立地選自由h、 OR4、N(R4)2、F、C卜 Br、I、CF3、Im、芳基及雜芳基組 成之群。R4、R5及R6為Η、烧基、芳基或雜芳基取代基。 並且，顯像部分Im可選自由18F、76Br、124I、131i、99mTc、 153Gd或ιηΙη組成之群。 此外’在另一實施例中，本發明亦提供具有結構β之 PET放射示蹤劑化合物：
其中 n=0 、 1 、 2 、 且A = 0或不存在。R、Ri、R2及尺3係 獨立地選自由以下基團組成之群：Η、〇r4、f、Cl、Br、 I、CF3、烧基（CrCO、芳基、雜芳基、c( = 〇)R4、co2r4、 N(R4)2 、 CN 、 C(=NR4)〇R5 、 NR4(C(=NR5)NHR6 、 C(=NR4)NHR5、c(=〇)nhr4、NR4C(=0)NR5、NR4NR5、 S〇2〇R4及Im。取代基W及X可獨立地選自由H、OR4、 127686.doc -15- 200848078 im、芳基及雜芳基組成之 〇、N、組成 自由 CH、CR4、CH2、Ν、 、R5及116為η、烷基、芳基 N(R4)2、F、Cl、Br、I、CF3、 群。Y及Z可選自由CH、CH2、 之群。橋接基團Q不存在或係選 NR4、NH、S及Ο組成之群。 或雜方基取代基。 在某些實施例中 之放射示縱劑： 本土明提供具有如下結構χ之基於ΡΕΤ
NHR〇 其中R至112係獨立地選自由H、〇R3、F、α、汾、工、 CHJ、㈣咖卜烧基（ΙΑ)、芳基、雜芳基、 C(=0)R3、C02R3及Irn組成之群。Im為顯像部分且係選自 由、、、、％及1311組成之群鳴可為Η、烧基、芳基 或雜芳基取代基。 在某些實施例中’本發明提供具有如下結構§之基於ρΕτ 之放射示蹤劑：
其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、烷 基（Ci-Cs ,較佳CO、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、 烷氧基、烷基胺基、芳氧基及烷氧基烷基組成之群。以至 R14係獨立地選自由H、〇R3、F、C1、Br、工、CH2F、 127686.doc -16- 200848078 OCH2CH2F、其 \ 甘 π基（CKC4)、方基、雜芳基、c卜 ⑶2R3及Im組成之群。R3、R4、R5及R6可獨立地選自3由 烧基芳基、芳烧基、雜芳基、烧基胺基、燒氧基及 芳氧基組成之群。顯像部分Im可選自由1Sf、冗如i24 131卜99%、153Gd及⑴In組成之群。 、卜 較佳8實施例描述基於PET之放射示縱劑化合物叫_漠_ 4-(3-[18F]氟丙氧基）_苯甲基]_胍鹽酸鹽，其如下文之結構$
另-實施例描述使心臟神經分布顯像之方法，其包含以 下步驟：對患者投與有效量之—或多種上文所揭示之化合 物；伯測由該化合物發射之7輕射；且由其形成影像。 本發明係針對此等以及下文所述之其他重要目標。 【實施方式】
定義 除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部 刀所抓用之術語”低碳烷基”包括含有丨至8個碳之直鏈及支 鏈烃且本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術 叩烷基及烷Π包括正鏈中含有i至2〇個碳，較佳^至1〇個 碳，更佳1至8個碳之直鏈及支鏈烴，諸如甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異 己基、庚基、4,4·二甲基戊基、辛基、2,2,4三f基戍基、 127686.doc -17- 200848078
壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其多種支鏈異構體及 其類似物以及包括1至4個取代基之該等基團，其中取代基 係諸如画基（例如，F、Br、cuiU4CF3)、烷基、烷氧基、 芳基、芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳基烷基、芳基烷 氧基、烯基、&基、環院基、環烯基、環院基烧基、環炫 基院氧基、經基、經基燒基、醯基、㈣基、雜芳基、雜 芳氧基、環雜烷基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基 =基、雜芳基烧氧基、芳氧基烧基、芳氧基芳基、院基酿 胺基、院基胺基、院酿基胺基、芳基幾基胺基、石肖基、氛 基、硫醇、鹵烷基、三鹵烷基及/或烷硫基。 除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部 分所採用之術語’W"包括含有⑴個環之飽和或㈣ 不飽和（含有丨或2個雙鍵）環烴基’其中任—者可視情況為 螺取代之環烧基，包括總共含有3至2_成環碳，較佳3至 10個成環碳之單環院基、雙環烧基及三環燒基，且並可與 如針對芳基所述之以2個芳族環稠合，並包括環丙基、環 :基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基及環: 二燒基、環己烯基、
該等基團中之任一者可視情況經…個取代基取代， »亥等取代基係諸如幽素、燒基、院氧基、經基、芳某“ 氧基、芳基絲、環炫基、燒基醯胺基、貌醯基絲^ 127686.doc 200848078 氧基、醯基、芳基羰基胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷 硫基及/或烷基取代基中之任一者。 本文所用之術語π雜環π或π雜環基’’表示未經取代或經取 代之穩定4至7員單環系統，其可為飽和或不飽和的且由碳 原子與1至4個選自氮、氧或硫之雜原子組成，且其中氮及 硫雜原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經季銨 化。雜環可以任何導致形成穩定結構之雜原子或碳原子連 接。該等雜環基之實例包括（但不限於）哌啶基、哌嗪基、 侧氧基♦唤基、側氧基旅17定基、側氧基σ比洛ϋ定基、側氧基 氮坪基、氮呼基、吼咯基、11比哈σ定基、吱喃基、嗟吩基、 吼嗤基、ϋ比嗤咬基、味峻基、ρ米唾琳基、味吐σ定基、°比唆 基、°比嗓基、σ密σ定基、達嗓基、σ惡嗤基、嗔嗅σ定基、異°惡 α坐基、異。惡嗤咬基、嗎琳基、嗟嗤基、。塞嗤淀基、異嚷α坐 基、嗟二。坐基、四氫旅喃基、嗟嗎琳基、嗟嗎琳基亞礙、 嗟嗎琳基礙、σ惡二峻基及Katritzky, A. R.及Rees，C. W 編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure，
Reactions，Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984，Pergamon Press，New York，NY ;及 Katritzky，A. R.， Rees, C. W·，Scriven，E. F編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science，Inc.，Tarrytown，NY;及其參考文獻中所 述之其他雜環。 本文可單獨或作為另一基團之一部分所採用之術語’’烷 酿基π係指與纟炭基鍵聯之烧基。 127686.doc -19- 200848078 本文可單獨或作為S . …、一基團之一部分所採用之術語，，鹵 素，，或’’鹵基”係指氯、德 „ ^ /昊、氣及碘，其中氣或氟或溴有時 為較佳的。 除非另有說明，否則太+ π抑 货則本文可皁獨或作為另一基團之一部 分所採用之術語”芳基”伤社士 係才曰在％部分中含有6至10個碳之 單環及雙環芳族基團（諸如## 如本基或奈基，包括丨_萘基及2_萘
基）且可視情況包括與後環或雜環稠合之1至3健他環（諸 如方基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環）。舉例而言，
且可視情況在可用碳原子處經丨個、2個或3個選自以下基 團之基團取代：氳、鹵基、鹵烷基、⑨基、鹵烷基、烷氧 基、齒烧氧基、稀基、三氣甲基、三氟甲氧基、快基、環 烷基-烷基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、 芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧羰 基务基.基、芳基稀基、胺基魏基芳基、芳硫基、芳義 亞、醯基、芳基偶氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳 基雜芳基、雜芳氧基、羥基、硝基、氰基、硫醇、烷硫 基、芳硫基、雜芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、燒 127686.doc -20· 200848078 基魏基、芳基魏基、烧基胺基幾基、芳基胺基魏基、烧氧 羰基、胺基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基胺 . 基、芳基獄基胺基、芳基亞績酿基、芳基亞績酸基烧基、 芳基磺醯基胺基及芳基磺醯胺基羰基及/或任何本文所述 之烧基取代基。 ^ 除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部 -分所採用之術語’’雜芳基’’係指包括1個、2個、3個或4個諸 如氮、氧或硫之雜原子的5員或6員芳族環。該等環可與芳 4 基、環烧基、雜芳基或雜環基稠合且包括如Katritzky，A. R.反 Rees，C. W編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure， Reactions， Synthesis and Uses of ’ Heterocyclic Compounds 1984，Pergamon Press，New York， • NY ;及 Katritzky，A. R·，Rees，C, W·，Scriven，E, F編，
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996， Elsevier Science， Inc.，
Tarrytown，NY ;及其參考文獻所述之可能的N氧化物。此 外，如本文所定義之”雜芳基’’可視情況經一或多個取代基 取代，諸如上文’’經取代烷基”及’’經取代芳基’’定義中所包 括之取代基。雜芳基實例包括以下： HC-, 〇,C-, CV、 127686.doc •21 - 200848078
Ho,
及其類似基團。 另一基團之一部 、’’芳氧基”或”芳 芳烷基或芳基中 除非另有說明，否則本文可單獨或作為 分所採用之術語”低碳烷氧基”、"烷氧基，· 烷氧基’’包括上文與氧原子鍵聯之烷基、 之任一者。
除非另有說明，否則本文可單獨或作為另一基團之一部 分所採用之術語”低碳烷硫基”、，，烷硫基”、π芳硫基，，或"芳 烷硫基”包括上文與硫原子鍵聯之烷基、芳烷基或芳基中 之任一者 0 如本文所用之術語’’聚il烧基π係指包括2至9個，較佳2 至5個鹵基取代基，諸如F或C1，較佳為ρ之如上文所定義 之，，烷基，，，諸如cf3ch2、cf3或cf3cf2ch2。 如本文所用之術語f’聚li烷氧基’’係指包括2至9個，較佳 2至5個鹵基取代基，諸如F或C1，較佳為F之如上文所定義 127686.doc -22 - 200848078 之烷氧基”，諸如CF3CH2〇、cf3o或cf3cf2ch2o。 如本文所用之術語” Rn ”應參看所利用及描述之特定結構 闡述且可使用一次以上。 已研發榣繪神經系統之基於pET之放射示蹤劑用以試圖 解決先前放射示蹤劑之侷限性。在本發明一些實施例中， 基於PET之放射示蹤劑經研發展示增加之穩定性，降低之
NE釋放（藉此減少副作用）、？文良之定量資訊及/或對vmat 之高親和力。在某些實施例中，此等示蹤劑係基於在以下 多個位置經18F衍生之化合物：如下文之結構中所示之芳 基、烧基、α酮基、苯甲基、β_院基醚、γ•丙基烧基鱗及卜 丙基烷基醚。在替代實施例中，將甲添加至胺中，及/ 或消除或遮蔽兒茶酚官能基以作為使此等分子更穩定之方 法0 用於描繪心臟交感神經系統之基於ρΕΤ之放射示縱劑包 括一般結構I及11 :
由一般詰構I及II表示之化合物 的實例包括以下 127686.doc -23 - 200848078
本發明之一實施例提供如上文一般結構i所說明之基於 PET之放射示蹤劑，其中m=0、1或2 ; n=0、1、2，且A為 Ο或不存在。R、Ri、R2及R3係獨立地選自由以下基團組 成之群：Η、OR4、F、cn、CF3、Br、I、烷基（CVC4)、芳 基、雜芳基、C( = 0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、 C(=NH)NHR5、C( = 0)NHR5、NHC(=0)NR5、NHNR5、 S020R5及顯像部分Im。Q包含可存在於Y與Z之間且與R2 連接之橋接基團。Q橋接基團可以形成化學穩定結構之組 合獨立地選自由CH2、CH、CR5、N、NH、NR5、Ο及S組 成之群。取代基W、X、Y及Z可獨立地選自由H、OR4、 NR4、F、Cl、Br、I、Im、芳基及雜芳基組成之群。R4及 R5可為Η、烷基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例 中，烷基、芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成 127686.doc -24- 200848078 之群（但不限於此）的多種官能基取代：鹵素（F、Cl、Br、 I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR13、CON(R13)2、SR13、 〇R13、NHC(=NH)NH2、nhc(=o)nh2、nhc(=o)n(r13)2、 c(=nh)nh2、c(=nr13)n(r13)2 及 n(r13)2，其中 R13 可為 氫、烷基、芳基或烷基芳基。 另一實施例提供如上文一般結構II所說明基於PET之放
射示蹤劑，其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由 一鍵、烷基（Ci-C5 ;較佳CO、芳基、芳烷基、烷基芳基、 雜芳基、烷氧基、烷基胺基、芳氧基、烷氧基烷基及雜環 基組成之群。R0至R〗2可獨立地選自由以下基團組成之 群：Η、OR4、F、C卜 CF3、Br、I、烧基（CVCO、芳基、 雜芳基、c(=o)r4、C02R4、N(R4)2、CN、C(=NH)NHR5、 C(=0)NHR5、NHC( = Q)NR5、NHNR5、S020R5及 Im。汉4及
Rs可為H、烷基、芳基或雜芳基取代基，且化為可選自由 18F、76Br、124I、131I、99mTc
Gd、luIn及9GY組成之群 的顯像部分。並且，在R0-R1G中之任一者等於Im之狀況 下，限制條件為使顯像部分與苯環連接之連接基團B、 D、E、F或G含有至少一個原子。 結構α及實例： 127686.doc -25- 200848078
ΪΗ nh2 NH Λ NH2
R4R5 = "CH=CH- 181 F
另一實施例提供如上文結構α及非限制實例所說明基於 PET之放射示蹤劑，其最簡單形式可認為係結構I與II之混 合物。在結構a中，n=0、l、2、3且A為Ο或不存在。R、 Ri、R2及R3係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、 OR4、F、Cl、Br、I、CF3、燒基（Cl-C4)、芳基、雜芳基、 C(—0)R4、c〇2R4、N(R4)2、CN、c(=nr4)〇r5、 NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、c(=o)nhr4、 nr4c( 〇)nr5、nr4nr5、so2or4及im。取代基w、x、γ 及Z可獨立地選自由H、〇R4、N(R4)2、F、C1、、工、 CF3、Im、芳基及雜芳基組成之群。r4、R5及R6為H、烷 基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中，R4、1或心 中之任兩者可形成選自由_CIVCH2-、_CH2_CH2_CH2、 -CH=CH_、-X=CH-及-X_CH=CH_組成之群的環狀結構，其 中X為Ο、NH、.或Nr7，且其中R7為燒基、芳基或雜芳 基取代基。在另-替代實施例中，R4_R7之烧基、芳基或 雜方基取代基可經選自由以下基團組成之群（但不限於此） 的多種官能基取代：鹵素（F、C1、Βγ、υ、〇H、nh 、 127686.doc -26- 200848078 COOH 、Im、COOR8 、CON(R8)2 、SRs 、OR8 、 NHC(=NH)NH2 、 NHC(=0)NH2 、 NHC( = 0)N(R8)2 、 C(=NH)NH2、C(=NR8)N(R8)2及 N(R8)2，其中 r8可為氫、垸 基、芳基或烷基芳基。顯像部分Im係選自由18F、76Br、 124J、nq、99mTc、l53Gd 或 mIn組成之群且可以 W_Z 或 R-R7 形式存在。 結構β及實例：
結構β f
CIXh NH2 18f^ A=不存在 η = 0 Υ = -CH=CH- z = nr7
Q =不存在 Im = 18F 在另一實施例中，描述如上文結構β及非限制性實例所 說明基於PET之放射示蹤劑。在結構β中，η=0、1、2、 3 ’且Α = 0或不存在。R、尺丨、I及&係獨立地選自由以下 基團組成之群：Η、OR4、F、Cl、Br、I、CF3、烧基（C” c4)、芳基、雜芳基、C(=0)R4、C02R4、N(R4)2、CN、 C(=NR4)0R5、NR4(C(=NR5)NHR6、C(=NR4)NHR5、 C(=0)NHR4、NR4C(=0)NR5、NR4NR5、S020R4 及 Im。取 代基W及x可獨立地選自由Η、〇R4、N(R4)2、F、Cl、Βι*、 I、CF3、lm、芳基及雜芳基組成之群。γ及z可選自由 CH、CH2、〇、N、>^7及（^=(311組成之群。橋接基團Q不 存在或係選自由CH、CR4、CH2、Ν、NR4、NH、S及〇組 127686.doc •27- 200848078 成之群。R4、Rs及R6為Η、烧基、芳基或雜芳基取代基。 在替代實施例中’ R4、Rs或R0中之任兩者可形成選自由 -CH2-CH2·、-CH2-CH2-CH2、-CH=CH-、-X=CH-及-X· CH=CH-組成之群的環狀結構，其中又為〇、NH、N=或 NR? ’且其中I為烷基、芳基或雜芳基取代基。在另一替 代κ施例中，RfR7之烧基、芳基或雜芳基取代基可經選 自由以下基團組成之群（但不限於此）的多種官能基取代： 鹵素（F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR8、 CON(R8)2、SR8、〇R8、NHC(=NH)NH2、NHC( = 0)NH2、 nhc(=0)n(r8)2、c(=nh)nh2、c(=nr8)n(r8)2及 N(R8)2， 其中Rs可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。顯像部分Im係選 自由々、、、％、，、99mTC、153Gd或⑴In組成之群且 可以W-Z或R-R7形式存在。 結構χ ··
在另一較佳實施例中，描述如上文結構χ中所說明基於 PET之放射示蹤劑。結構％之尺至心係獨立地選自由Η、 OR3、F、C卜 Br、I、CH2F、〇CH2CH2F、烧基（Cl-C4)、 芳基、雜芳基、c(=o)r3、C〇2R3及以組成之群。Im為顯 像部分且係選自由18F、76Br、丨巧及〗、組成之群。h可為 Η烧基、芳基或雜芳基取代基。在替代實施例中， 之烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基或雜芳基取代基可經選 自由以下基團組成之群（但不限於此）的官能基取代··函素 127686.doc -28- 200848078 (F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR4、 CON(R4)2、SR4、OR4、NHC(=NH)NH2、NHC( = 0)NH2、 NHC(=0)N(R4)2、C(=NH)NH2、C(=NR4)N(R4)2 及 N(R4)2， 其中R4可為氫、烷基、芳基或烷基芳基。 結構δ:
另一實施例描述如上文結構δ所說明基於PET之放射示蹤 劑，其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、 烧基（C「C5 ;較佳Co、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳 • 基、焼氧基、烷基胺基、芳氧基及烷氧基烷基組成之群。 R8 至 R14係獨立地選自由Η、〇R3、F、cn、Br、I、CH2F、 och2ch2f、烷基（Ci_c4)、芳基、雜芳基、c(=0)R3、 C〇2R3及Im組成之群。、R4、R5及R6可獨立地選自由 Η、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、烷基胺基、烷氧基及 • 芳氧基組成之群。在替代實施例中，R4、Rs、R0、Ru或 _ Rl4中之任兩者可形成選自由一鍵、-CH2-、-CHrCH”、 ' -CH2-CH2-CH2、-CH=CH …-X=CHj-X-CH=CH 組成之群 的裱狀結構，其中x為ο、NH、N=或NR?，且其中R7為烷 基、方基或雜芳基取代基。在另一替代實施例中，r3_R7 之烧基芳基或雜芳基取代基可經選自由以下基團組成之 群（但不限於此）的多種官能基取代：鹵素（F、Cl、Br、 127686.doc -29- 200848078 I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR15、CON(R15)2、SR15、 〇R15、NHC(=NH)NH2、NHC( = 0)NH2、NHC(=〇)N(R15)2、 c(=nh)nh2、c(=：NRl5)N(Rl5)2&N(Rl5)2，其中 Ri5 可為 氫、烧基、芳基或烷基芳基。顯像部分以可選自由18F、 76Br、14、"1卜99mTc、及⑴㈣且成之群且可以w_z 或形式存在。並且’在R8-Ri2中之任一者等於加之狀 況下’限制條件為使顯像部分與苯環連接之連接基團B、 〇、E、F或G含有至少一個原子。 結構ε :
較佳實施例描述基於PET之放射示蹤劑N-[3_溴-4-(3- [F]氟丙氧基）-苯甲基]-胍鹽酸鹽，其如上文之結構8所 說明。結構ε可衍生自結構α，其中Ri、r3、X及w為 氯’ n為〇，R為胍（NHC(=NH)NH2)，Y為溴且Z為 〇CH2CH2CH218F。 作為本發明之一部分的其他較佳化合物包括以下各者：
另一實施例包括使心臟神經分布顯像之方法，其包含以 下步驟·對患者投與有效量之一或多種本文於上文所述的 127686.doc -30- 200848078 新穎化合物；偵測由該化合物發射之輻 ,顶π ,且田其形成 影像。該方法利用熟習此項技術者可獲得之ρΕτ灌注掃护 或SPECT顯像技術，或可採用其他方法。 亦提供適用於醫學顯像之組合物，其包含一或多種上 所述之化合物以及一或多種賦形劑。 上文所述之化合物可藉由熟習此項技術者可獲得之方法 合成得到，其進一步由下文之非限制性實例部分例示。 實例 提供以下實例來證明及進一步說明本發明之某些較佳實 施例且不應理解為限制本發明之範齊。 一般實驗。在Bruker Avance DRX 600 MHz質譜儀或
Bruker Avance 300 MHz質譜儀上記錄]H NMR譜。四甲基 矽烷之化學位移係以ppm報導，其中以不完全氘化產生之 殘餘溶劑共振作為内標（CDC13 : δ 7.25 ppm，CD3CN : δ 1·94 PPm5 DMSO-A·· δ 2·50 ppm)。資料如下報導：化學位 移，多重性（s=單重峰，d=雙重峰，t=三重峰，四重 峰，quin=五重峰，b或br=寬峰，m=多重峰），耦合常數及
整合。在Bruker Avance DRX 150 MHz質譜儀或Brnker Avance 75 MHz質譜儀上以完全質子去耦記錄NMR 禮。四甲基石夕烧之化學位移係以ppm報導，其中以溶劑作 為内標（〇〇(：13:5 77.0卩卩111，€〇3€]^:3 118.1??111，〇]^〇- d6: δ 39_5 ppm)。在 Bruker Avance DRX 5 65 MHz質譜儀上 記錄19F NMR譜。化學位移係相對於外標以ppm報導 (CCI3F，δ —0.00 ppm)。在 Agilent Technologies 1100 Series 127686.doc -31 - 200848078 LC/MS ESI-MS(正極模式）上進行低解析度質譜分析。在 Ionspec Ultima FTMS ; ESI-MS(正極模式）或 Agilent MSD-TOF ; ESI-MS(負極模式）上進行高解析度質譜分析。熔點 係使用Thomas-Hoover熔點設備測定且未經校正。 除非另有說明，否則所有反應係在乾燥氮氣惰性氣氛下 進行。所指示之溫度係指反應浴之溫度，而實驗室環境溫 度標註為22 °C。無水二曱基甲醯胺（DMF)、二甲亞砜 (DMSO)、乙腈（MeCN)、吡啶、三乙胺（TEA)及二異丙基 乙基胺（DIEA)係以SureSeal⑧瓶購自Aldrich。無水乙醇係 購自 Quantum Chemical Corp。將 Merck石夕膠，9385 級， 230-400目，60 A用於急驟層析法。乙酸乙酯（EtOAc)、氯 仿（CHC13)、曱醇（MeOH)、HPLC級乙腈（MeCN)、二氯甲 烷（DCM)、乙醚、丙酮、氫氧化鈉（NaOH)及鹽酸（HC1)係 購自Baker。根據公開程序（美國專利6,130,231，其以全文 引用的方式併入本文中）製備1_三苯甲基-1H-咪唑-2-胺。1-溴-2-氟乙烷係購自Alfa Aesar。3-甲氧基-4-氟苯甲腈係購 自TCI。表現人類去甲腎上腺素轉運體之MDCK細胞膜及 [3H]地昔帕明（desipramine)係購自 Perkin-Elmer。[18F]NaF 係購自 PETNET Pharmaceutical Services(Cummings Park， Woburn，ΜΑ)，其係處於MP1陰離子交換樹脂（BioRad)濾 怒上。其他試劑係購自 Lancaster Synthesis, Inc.，Sigma-Aldrich Chemical Co 或 Fluka Chemical Corp 〇 實例1 #-(4 -氟- 3-(三氟甲基）苯甲基）-1好-味唆-2-胺之合成 127686.doc -32- 200848078
部分A - #-(4_氟-3·(三氟甲基）苯曱基）_1_三苯甲基^咪 唑-2-胺之製備
將4-氟-3-(三氟甲基）苯甲醛（227 mg’ 1.18 mmol)及1-三 苯甲基-1H-咪唑-2-胺（462.3 mg，1.42 mmol)於甲苯（40 mL)中之溶液在回流下加熱6小時，同時使用迪恩-斯達克 (Dean-Stark)設備移除水。將混合物冷卻至室溫，以三乙 醯氧基硼氫化鈉（1.00 g，-4.70 mmol)處理且攪拌隔夜。將 反應藉由添加水（150 mL)中止，且使各層分離。將水層以 乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。將經合併之有機層乾燥（MgS〇4) 且濃縮’且將所得殘餘物藉由急驟層析法（4(χ〇 Et〇Ac/己 烧）純化產生呈淺黃色固體之標題化合物（266 mg，45%)。 'H NMR (CDC13? 300 MHz): δ 7.38-7.30 (m? 9H)? 7.24-7.14 (m，6H)，7.14-6.93 (m，3H)，6.71 (d，J=3.0 Hz，1H)，6.45 (d， /=3.0 Hz，1H)，4.28 (d，J=6.〇 Hz，2H), 3.26 (t，J=6.0 Hz， 1H); 13C NMR (CDC13，75 MHz): δ 158.69 (d，J=253.5)， 149.54，141.52，135.56，132.82 (d，/=8.2 Hz)，129.93, 128.16，128.07，125.86，122.44，118.19-117.60 (m)，117.30, 116.48 (d，/=20.25 Hz)，73.91，46.54。MS (ESI): 243·2 (Tn 碳1%離子，100)。 127686.doc •33- 200848078 部分B - 7V-(4-氟-3-(三氟甲基）苯甲基）-i及-咪唑_2•胺之 製備 在60°C下，將部分A之產物（150 mg，0.30 mmol)於5:95 三異丙基石夕烧/TFA(2.0 mL)中之溶液加熱2小時且濃縮。將 殘餘物溶解於DCM(20 mL)中且以5% Na2C03(l〇 mL)洗 滌。將有機層乾燥（Na2S〇4)且濃縮。將所得粗產物藉由急 驟層析法（MeOH/DCM，10/90—15/85)純化產生呈淺灰色油 狀物之標題化合物（49.7 mg，64%)。4 NMR (CDC13，600 MHz): δ 7·51 (d，/=6.0 Hz，1H)，7.50-7.46 (m，1H)，7.10 (t， /=9.6 Hz，1H)，6.57 (s，2H)，5.31 (bs，3H)，4.41 (s，2H); 13C NMR (CDC13，150 MHz): δ 159.21 (d，/=254.4)，149.86, 135.27, 132.82 (d5 /=8.2 Hz)5 126.04 (d5 J=3.9 Hz), 122.69 (q，/=270.8 Hz)，1 19.02-118.36 (m)5 117.55, 117.35 (d5 «7=20.7 Hz)，46.99; 19F NMR (CDC13? 565 MHz): δ -61.39 (d，J=12.4 Hz)，-116.39 (t，J=6.2 Hz)。MS (ESI): 260.2 (M+H， 100) ; CnHMFes (M+H)之 HRMS 計算值： 260.0805 ;實驗值：260.0807 ° 實例2 氯化1-(2_(4-(2·氟乙氧基）苯基）-2-羥基乙基）胍之合成 OH Η
HCI nh2 部分A - 1-(2-羥基-2-(4-羥基苯基）乙基）-2,3-雙（第三丁氧 羰基）胍之製備 127686.doc • 34- 200848078
將（+/-)_ 章魚胺鹽酸鹽（5〇〇 mg，2·89 mmol)及 TV，#，-雙 (Boc)-IH-口比唑-1·甲脒（113 g，36〇 mmol)於 DMF(10 mL) 中之溶液在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物濃縮， 且將殘餘物溶解於EtOAc(60 mL)中。將溶液以1 N KHSO4(2x30 mL)及 5% Na2CO3(30 mL)洗滌。將有機層乾 燥（NazSCU)、濃縮且藉由急驟層析法（Et〇Ac/己烷 30/70 —50/50)純化產生呈無色固體之標題化合物（836 mg，73%)。4 NMR (CDC13, 600 ΜΗζ): δ 11.45 (bs，1H)， 8.76 (s，1H)，7.15 (d，J=8_4 Hz，2H)，6.77 (d，J=8.4 Hz， 2H)，6.52 (bs，1H)，4.81-4.78 (m，1H)，3.66-3.50 (m，2H)， 1·51 (s，9H)，1.49 (s，9H); 13C NMR (CDC13，150 MHz): δ 162.86，157.52，156.04，153.19，133.52，127.34，115.65, 83.83, 80.07，73.95, 49.49, 28.41，28.26。MS (ESI): 396.4 (M+H，100)，340.3 (M+H-，Bu，15)。 部分B - 1-(2-(4-(2-氟乙氧基）苯基）-2-羥基乙基）-2,3-雙（第 三丁氧基羰基）胍之製備
在50 °C下，將部分A之產物（311 mg，0.79 mmol)、 K2C03(163 mg，1.18 mmol)、ΚΙ(1·2 mg，0.0070 mmol)及 2-溴氟乙烷（59 pL，0.79 mmol)於 DMSO(2.0 mL)中之混合 127686.doc -35- 200848078 物攪拌3小時，隨後在室溫下隔夜。添加水（15 mL)且將混 合物以EtOAc(2xl5 mL)萃取。將經合併之有機層以飽和 NaCl(10 mL)洗滌，乾燥（NaJO4)且濃縮。將粗殘餘物藉由 急驟層析法（EtOAc/己烷）純化產生呈無色固體之標題化合 物（177 mg，51%)。4 NMR (DMS0< 300 mHz): δ 11.47 (s，1Η)，8.70 (s，1Η)，7.35-7.31 (m，2Η)，6.95-6.89 (m，2Η)， 4.85-4.82 (m，2H)，4.69-4.66 (m，1H)，4.28-4.25 (m，1H)， 4.19-4.16 (m，1H)，3.68-3.61 (m，2H)，1·51 (s，18ii); % NMR (DMSO-4 75 MHz): δ 162.91, 158.21, 157.73 153.21，135.18，127.42，114.85，83.81，82.13 (d，/= 169·5 Hz)，79.96，74.26，67.42 (d，J=20.2 Hz)，49.82，28.44, 28.25。MS (ESI): 464.1 (M+Na，6)，442.1 (M+H，100)， 386.1 (M+H_iBu，8) 〇 部分C -氣化1-(2-(4-(2-氟乙氧基）苯基）_2_羥基乙基）胍之 製備 將部分B之產物（15.0 mg，0.034 mmol)溶解於二嗔烧溶 液（1.0 mL)及37% HC1水溶液（4.0 mL)中，且使其在環境溫 度下靜置40分鐘。將混合物濃縮且將所得殘餘物藉由 HPLC 純化，該 HPLC 使用 Phenomenex Luna C 1 8(2)管柱 (25 0x21.2 mm，10μ，100 A)，使用每分鐘0.72%梯度之流動 速率為20 mL/min的含有0· 1 %甲酸之0-1 8% ACN。將純溶 離份凍乾產生吸濕性甲酸鹽。將此物質自0.5 N HC1再;東乾 產生呈乾燥無色固體之標題化合物（4.5 mg，48%)。 NMR (1；1 CD3.CN/D20? 600 MHz): δ 7.31-7.27 (m? 2H)? 127686.doc -36- 200848078 6.95-6.92(m，2H)，4_74-4·73 (m，2H)，4.69-4.66 (m， 1H)，4.25-4.17 (m，2H)，3.34-3.28 (m，2H); 13C NMR (1:1 CD3-CN/D20，150 MHz): δ 159.01，158.42，134.89, 128.56，115.70，83·62 (d，/=164.4 Hz)，72.24，68.44 (d， /=18.9 Hz)，49.31。MS (ESI): 224.3 (M+H - H20，100); CnH17FN302 (M+H)之 HRMS 計算值：242.1299;實驗值： 242.1297。 實例3 氣化1-(4-(2-氟乙氧基）苯乙基）胍之合成
將貝例2 ’部分B之產物（8 8.4 mg，0.20 mmol)溶解於 TFA(1.9 mL)、三異丙基矽烷（〇·〇5 mL)及水（0.05 mL)之溶 液中。將反應溶液在5 5 C下加熱10分鐘且濃縮。使用實例 2，部分B之程序，將粗混合物藉由hplc純化。將產物溶 離份凍乾產生吸濕性固體。 自〇·5 N HC1再凍乾產生呈乾燥無色固體之標題化合物 (12·4 mg，24%)。iH NMR (1:1 CD3-CN/D20，600 ΜΗζ): δ 7.18-7.14 (m，2H)，6.90-6.87 (m，2H)，4.75-4.65 (m，2H)， 4.22-4.15 (m5 2H)? 3.31 (t? J=7.2 Hz? 2H)5 2.76 (t? /=7.2 Hz，2H); 13C NMR (1:1 CD3CN/D2〇，150 MHz): δ 158.08, 157.75, 132.00, 131.09, 1 15.82, 83.65 (d5 /=164.6 Hz)5 68.44 (d5 J=18.8 Hz)5 43.57, 34.36 〇 CnH17FN30 (M+H)^ HRMS計算值：226.1350 ;實驗值：226.1352。 127686.doc -37- 200848078 實例4 氣化4-(4-(2-氟乙氧基）苯基）咪唑啶-2-亞銨之合成 hn4
HCI 實例3產物之合成亦產生呈無色固體之標題化合物（14.2 mgdTo/oKHNMRCLlCDsCN/DaOJOOMHzpyW-7.26 (m，2H)，6.98-6.94 (m，2H)，5.03 (dd，/=7.8，9·6 Hz， 1H)，4.78-4.66 (m，2H)，4.26-4.18 (m，2H)，4.00 (t，/=9.6 Hz，1H)，3.41 (dd，J=7.2，9·6 Hz，1H); 13C NMR (1:1 CD3CN/D20，150 MHz): δ 160.52，159.38，133_73，128.78, 1 16.04, 83.59 (d, /=164.7 Hz), 68.47 (d, J=18.8 Hz)5 58.84, 52.07。ChHbFNsO (M+H)之 HRMS 計算值：224.1194 ;實 驗值：224.1197。 實例5 氯化（€)-1-(4-(2-氟乙氧基）苯乙烯基）胍之合成
實例3產物之合成亦產生呈無色固體之標題化合物（i .2 mg，2.5%)°1HNMR(l:lCD3CN/D2O，600 MHz):8 7.34-7.28 (m，2H)，6.93-6.87 (m，3H)，6.23 (d，J=14.4 Hz，1H)， 4.76-4.65 (m? 2H)? 4.24-4.15 (m5 2H); 13C NMR (1:1 CD3CN/D20，150 MHz): δ 158.70，155.21，129.52，128.20, 120.92，117.08，116.04，83.58 (d，J=164.4 Hz)，68.46 (d， 127686.doc -38- 200848078 «7=18·9 Hz)。MS (ESI): 224.3 (M+H，100)。 實例6 5-(2-胺基-1-羥基丙基）_2-(2-氟乙氧基）苯-i，3_二醇鹽酸鹽 之合成
部分A - 4-(2-氟乙氧基）3,5-二羥基苯甲酸曱酯之製備
於100 mL圓底燒瓶中添加3,4,5-三經基苯甲酸甲酯（7.00 g ’ 88·0 mmol) ’隨後添加25 mL二曱亞石風。相繼添加碳酸 鉀（7.88 g，57.0 mmol)、碘化鉀（31·ό mg，〇·19 mmol)及 1-、/臭-2-氟乙烧（5.79 g，45_6 mmol)，隨後再添加25 mL二甲 亞颯。將反應混合物攪拌18小時，隨後藉由添加水（1〇〇 mL)使其稀釋。將混合物倒入分液漏斗中且以DcM(3X4〇 mL)萃取。接著將有機層以水（4x 12〇 mL)及鹽水洗滌，且 經硫酸鎂乾燥。接著將有機層濃縮獲得油狀物。將粗油狀 物使用石夕膝急驟層析法（DCM/乙醚39:1)純化獲得1.9 g (22%)標題化合物（19:1 DCM/乙醚中Rf約為〇.17)。1h NMR (600 MHz，CDC13): δ 7.25 (s，2H)，5.96 (s，2H)，4.7 (三組二重峰，2Η，>48，1·2 Ηζ)，4.37 (三組二重峰，2Η， /=24, 1·2 Ηζ)，3·87 (s，3Η). 13C NMR (150 ΜΗζ，CDC13): δ 127686.doc •39- 200848078 166.8，149，136.8，126.4，109.8, 82·16 (d，A334 Ηζ)，72·6 (d，J=37.5)，52.3。MS (ESI): 231.4 (M+H，100); HRMS:
Ci〇HnF05 (M+H)之計算值：231.06633 ;實驗值： 231.0664 〇 部分Β - 4-(2-氟乙氧基）3,5-雙（甲氧基甲氧基）苯甲酸甲酯 之製備
於烘乾之配有回流冷凝器的100 ml圓底燒瓶中裝入硬化 鈉（3.00 g，20 mmol)且於其中添加二甲氧基乙烷（2〇 niL)。接著於此混合物中逐滴添加甲氧基甲基氯化物（2 〇9 g，1·97 mL，26.0 mmol)。形成無色沈澱物。將此混合物 攪拌5分鐘，此後於其中添加溶解於二甲氧基乙烷（2〇 中之部分A的產物（1.5 g，6.51 mmol)。於上述混合物中添 加二異丙基乙基胺（3.36 g，4.53 mL，26.04 mmol)且將燒 瓶次沒於8 0 C之油浴中。將所得混合物在此溫度下攪拌i 5 小時，隨後將其冷卻至室溫。添加水（2〇 mL)且將混合物 以二氯甲烷（2x40 mL)萃取。接著將經合併之有機層以鹽 水洗滌且經硫酸鎂乾燥。將有機層真空濃縮產生淺紅色油 狀物，使其經歷矽膠急驟層析法（己烷/乙醚4:1至7:3)以獲 得〇·9 g(44%)呈黏稠油狀物之產物。lH NMR (6〇〇 μη= CDCl3): δ 7·5 (s，2Η)，5·25 (s，4Η)，4·7 (三組二重峰，2η， «/=49，1·2 Ηζ)，4.3 (兩組三重峰，2Η，J=24，i 2 Ηζ)，3 μ 127686.doc -40- 200848078 (s，3H)，3.5 (s，6H)· 13c NMR (150 MHz，CDC13): δ 166.3, 150.6, 142.9, 125.8, 112.1，95.4, 82.61 (d，/=339 Hz)，72.3 (d，J=40.5 Hz)，56.4，52.2。HRMS: C14H19F07 (M+H)之計 算值：319.1187;實驗值：319.1185。 部分C - 4-(2-氟乙氧基）-3,5_雙（甲氧基甲氧基）-苯甲醛之 製備
於烘乾之50 ml圓底燒瓶中添加紅鋁溶液（3.29 mL ;甲苯 中65重量％容液）。於燒瓶中添加甲苯（10 mL)且將溶液在 冰浴中冷卻至0°c。逐滴添加嗎琳（1. 〇 1 g，1. 〇 1 mL，11.6 mmol)以保持氣體在控制下析出。添加完成後，攪拌混合 物直至氣體析出停止（約1 5 -20分鐘）。在-5 0 °C下，將此溶 液經套官添加至部分B之產物（〇·6 g，1.88 mmol)於曱苯（20 mL)中之〉谷液中。燒瓶中形成沈澱物。使混合物溫至-3〇。〇 且在此溫度下攪拌3小時。於燒瓶中逐滴添加水5 使反應中止且將溶液以乙醚（2x3〇 mL)萃取。將有機層以 鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。真空濃縮產生粗油狀物，將其 藉由石夕膠急驟層析法（己烧/乙，至1:1)純化獲得42〇 mg (77%)呈油狀物之標題化合物。lH nmr (6〇〇 mHz， CDC13)· δ 9.8 (s，1Η)，7·37 (s，1H)，5.24 (s5 4H)，4.7 (三組 一重峰 2H，J—49，Hz)，4·3 (兩組三重峰，j二 127686.doc -41 - 200848078 1·2 Hz)，3.51 (s，6H)。13C NMR (150 MHz，CDC13): δ 190.7，151.4，144.2，132.3，111.9，104.2，95.5，82.61 (d， J=169 Hz)，72.3 (d，/=20.1 Hz)，56.4。HRMS: C13H17F06 (M+H)之計算值：218.1081 ;實驗值：289.1082。 部分D - l_(4-(2-氟乙氧基）-3,5_雙（甲氧基甲氧基）_苯基）ι 硝基丙-1-醇之製備
於烘乾之15 mL圓底燒觀中裝入部分c之產物（270 mg， 0·93 mmo1)且於其中添加硝基乙烷（5 mL)，且將溶液冷卻 至〇°C。將四甲基胍（由巴氏滴管量測之4滴）添加至上述混 合物中且將内容物攪拌90分鐘。將混合物倒入含有水 mL)之分液漏斗中且以乙酸乙酯（2χ 15 mL)萃取。將有機層 以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。真空濃縮產生粗油狀物，將 〇 其藉由石夕膠急驟層析法（己烧/乙醚3:2)純化獲得130 mg (18%)呈油狀物之標題化合物，其為非對映異構體之 、· 3:1(A:B)混合物。對B中之OH質子及對A中之C//N02質子 • 與引起模糊之其他信號濃密重疊且因此未報導。對A : 4
NMR (600 MHz，CDC13): δ 6.85 (s，2H)，5.2 (s，4H)，4.92 (兩組二重峰，1Η，/=4.2，9 Ηζ)，4.7 (兩組三重峰，2Η， *7=49，1·2 Ηζ)，4.25 (兩組三重峰，2Η，/=24，1.2 Ηζ)，3·5 (s，6Η)，2.5 (d，1Η，Χ2 Ηζ)，1.35 (d，3Η，/=6.6 Hz)。13C 127686.doc -42- 200848078 NMR (150 MHz，CDC13): δ 151.4, 139.4, 134.3, 109.6, 95.6, 88.2，82.64 (d，/=169 Hz)，76，73.5，72.3 (d，/=21 Hz), 56.3，15.3。對B : 4 NMR (600 MHz，CDC13): δ 6.85 (s， 4H)，5.2 (s，8H)，4.7 (兩組三重峰，2H，/=49, 1.2 Hz)，4.25 (兩組三重峰，2H，J=24，1·2 Hz)，3.5 (s，6H)，2.6 (d，1H， /=3.6 Hz)，1.5 (d，3H，《7=7.2 Hz)。13C NMR (150 MHz， CDC13): δ 151.2，138.9，134.6，108.8, 95.6, 87.2, 82.64 (d， /=169 Hz)，76, 73.5, 72·3 (d，/=21 Hz)，56.3, 12.2。HRMS: Ci5H22FN08 (M+Na)之計算值：386.1221 ;實驗值： 386.1220。 部分E -三氟乙酸l-(4_(2-氟乙氧基）-3,5-雙（甲氧基甲氧 基）苯基）·1-羥基丙-2-銨之製備
將部分D之產物（53 mg，0_145 mmol)裝入烘乾之10 mL 燒瓶中，隨後裝入甲醇（1 mL)。將燒瓶排空兩次，隨後以 鼠氣淨化。添加一批Pd-C( 1 0 mg，10重量％)且給燒瓶裝配 氫氣球。攪拌1小時後，將甲酸銨（91 mg，1.45 mmol)添加 至反應中，隨後添加甲醇（1 mL)。將混合物加熱至回流歷 時1小時，且冷卻至室溫。將反應混合物經CelitJ墊過濾 且真空濃縮獲得無色固體。使此粗固體溶解於水中且經歷 製備型 HPLC 純化（Phenomenex Luna C 1 8(2)管柱 10 μ， 127686.doc -43 200848078 21·2χ250 mm ;梯度：以 20 mL/min 經 30 分鐘 〇_90% B ;移 動相A=水中0.1% TFA且B = 90%水中0.1% TFA)以獲得1〇 mg(20%)呈黏稠油狀物之標題化合物且為NMR不可識別之 非對映異構混合物。4 NMR (600 MHz, CD3〇D)·· δ 6.9 (s， 2Η)，5·2 (s，4Η)，4.7 (兩組三重峰，2Η，J=49, 1.2 Ηζ)，4·25 (兩組三重峰，2Η，/=24，1·2 Ηζ)，3·5 (s，6Η)，3.35 (m， 1Η)，1·0 (d，3Η，/=6.6 Hz)。13C NMR (150 ΜΗζ，CD3OD): δ 152.5，140.6，138.2，110.8，96.9，84.1 (d，《7=167 Hz)，76, 73.8 (d，/=21 Hz)，56.8，54.6，15.8。HRMS: C15H24FN06 (M+H)之計算值：334.1660 ;實驗值：336.1662。 步驟F - 5-(2-胺基-1·羥基丙基）-2-(2-氟乙氧基）-苯-i，3-二 醇鹽酸鹽之製備 於烘乾之5 mL燒瓶中添加部分E之產物（6 mg，0.018 mmol)，隨後添加甲醇（1 mL)。於此溶液中添加2-3滴濃 HC1且將溶液加熱至回流歷時30分鐘。真空移除所有溶劑 獲得3 mg(6 8%)呈黏稠油狀物之標題化合物且其為NMR不 可識別之非對映異構體混合物。1H NMR (600 MHz， CD3OD)·· δ 6.49 (s，2H)，4.7 (兩組三重峰，2H，/=49，1·2 Ηζ)，4.31 (d5 1Η，J=8.4 Ηζ)，4·25 (兩組三重峰，2Η，J=24, 1·2 Hz)，3.45 (m，1H)，1.5 (m，3H)。HRMS: C"H16FN04 (M+H)之計算值：246.1 136 ;實驗值：246.1134。 實例7 氣化3-甲氧基-4-氟苯甲基胍之合成 127686.doc -44- 200848078
部分A - 3·甲氧基-4-氟苯甲基胺之合成
於烘乾之50 mL圓底燒瓶中裝入氫化鋁鋰（0.63 g，16.6 mmol)且於其中添加四氫呋喃（25 mL)。將溶液冷卻至〇。〇 且添加一份3 -甲氧基-4-氟苯甲腈（1.0 g，6.62 mmol)。1小 時後移除冰浴且將所得混合物攪拌16小時，隨後將其冷卻 至0°C且藉由逐滴及連續添加0.63 mL水、0.63 mL 15% NaOH及1·89 mL水使其中止。將混合物攪拌20分鐘且過 濾。將濾液真空濃縮獲得890 mg(86%)呈油狀物之標題化 合物。NMR指示不需要進一步純化。1η NMR (300 MHz， DMSO-灿 δ 7.1 (m，2H)，6.85 (m，1H)，3.84 (s，3H)，3·7 (s，2H)。13C NMR (75 MHz，DMSO-A): δ 150.0 (d，J=240 Hz)，146.6 (d，/=10.5 Hz)，141.1 (d5 «7=3.75 Hz)，118.75 (d， J=6.75 Hz)，115.1 (d，/=18 Hz)，112.5，55.75，45.2。 HRMS: C8H1()FNO (M+H)之計算值：156.0819 ;實驗值： 156.08 18。 部分B · 3-甲氧基-4·氟苯曱基·雙（第三丁氧羰基）-胍之製備
於10 mL烘乾燒瓶中添加部分A之產物（0.1 g，〇·644 127686.doc -45- 200848078 mmol)且將其溶解於MeCN中。於上述溶液中添加雙 (弟二丁氣魏基）-1Η-σΛ峻-1-曱月米（0.2 g，0.64 mmol)且將其 攪拌30分鐘，隨後將其真空濃縮獲得油狀物。將此油狀物 藉由矽膠急驟層析法（二氣甲烷）純化獲得0.22 g(86%)呈無 色固體之標題化合物。1H NMR (600 MHz，DMSO-A): δ u.46 (s，1Η)，8·65 (t，1Η，/=5.4 Ηζ)，7·22 (兩組二重峰， 1H，/=8.4，2·4 Ηζ)，7·15 (兩組三重峰，1H，/=8.4，3 Hz)， 6·85 (m，1H)，4.45 (d，2H，Hz)，3.82 (s，3H)，1·47 (s， 9H)，1.38 (s，9H)。13C NMR (150 MHz，DMSO-心）：δ 162.8, 155.1，151.8，149.8，146·7 (d，/=10.6 Hz)，134.9，119.5, 115.4 (d，/=18 Hz)，113.7，82.8，78.1，55.7，43.1，27.8, 27.5。HRMS: C19H28FN305 (M+H)之計算值：398.2085 Γ 實驗值：398.2Q84。 部分C-氣化3-甲氧基-4-氟苯甲基胍之製備 將部分B之產物（0_06 g，0.151 mmol)裝入至5 mL烘乾燒 瓶中且於其中添加二噁烷（2 mL)。於混合物中添加濃鹽酸 (0.5 mL)且將溶液在室溫下攪拌24小時。將反應混合物真 空濃縮，再溶解於2 mL MeCN/水（1:1)混合物中且凍乾以 獲得35 mg(100%)呈鹽酸鹽之產物。1H NMR (300 MHz， DMSO〇: δ 8.26 (t，1H，Ηζ)，7·2 (m，2H)，6.88 (m， 1H)，4.34 (d，2H，《7=6.6 Hz)，3.84 (s，3H)。13C NMR (75 MHz，DMSO〇: δ 157，152.4，149.1，147 (d，/=10.5 Hz), 133.9，119.4 (d，>6.75 Hz)，115.7 (d，/=18 Hz)，113.2, 55.9，43.5。HRMS: C9H12FN30 (M+H)之計算值： 127686.doc -46- 200848078 198.1037 ;實驗值：198.1037。 實例8 氣化3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯甲基胍之合成
HCI 部分A - 3-溴_4_(2-氟乙氧基）苯甲腈之製備
於供乾之50 mL圓底燒瓶中添加3 -漠-4 -經基苯甲猜（1 〇 g，5.05 mmol)，隨後添加5 mL二甲亞砜。添加碘化鉀（4.2 mg ’ 0.025 mmol)及石反睃If (1 s〇5 g，7·58 mmol)。將燒瓶浸
沒於85°C之油浴中，且添加1-溴-2·氟乙烷（〇·769 g，〇 45 mL，6.06 mmol)。將反應物在此溫度下攪拌丨小時，隨後 將其冷卻至室溫且以水（10 mL)稀釋。將所得溶液以二氯 甲烧（2 X 20 mL)萃取。接者將有機層以水（3><2〇 mL)及鹽水 洗滌，且經硫酸鎂乾燥。將溶液過濾且真空濃縮獲得油狀 物，將其藉由使用二氯甲烷之矽膠急驟層析法純化。獲得 呈無色固體之產物（1.13 g，92 %；)。4 NMR (600 MHz，
CDC13): δ 7.83 (s，1H)，7.57 (兩組二重峰，iH，J=8.4，1.8 Hz)，6.94 (d，1H，J=8.4 Ηζ)，4·8 (三組二重峰，2H，J二49, 1.2 Hz), 4·35 (三組二重峰，2H，J=24，1.2 Hz)。13C NMR (150 MHz，CDCI3): δ 158.5，136.9，132.9，117.5，113，1〇6, 81·5 (d，J=171 Hz)，68.5 (d，J=21 Hz)。HRMS: C9H7BrFNO 127686.doc -47- 200848078 (M+H)之計算值：243.9767 ;實驗值：243.9767。 部分B-甲酸3·溴·4·(2-氟乙氧基）苯甲基銨之製備
在 150C 下’將NiCl2.6H2〇(180 mg，0,758 mmol)於真空 烘箱中乾燥16小時以製備無水NiCl2。接著將此無水NiCl2 裝入至烘乾之配有回流冷凝器的15 mL二頸圓底燒瓶中。 於燒瓶中添加無水乙醇（2 mL)，隨後添加部分A之產物 (184 mg，0.75 8 mmol)，接著添加硼氫化鈉（86 mg，2.27 mmol)。當添加硼氫化鈉時，可見氣體析出。9〇分鐘後， 再添加硼氫化鈉（43 mg，1·14 mmol)且將反應混合物再授 拌1 0分鐘。將反應混合物經〇 · 2 μ針筒過濾器過濾、，以水 (2.0 mL)稀釋且以乙酸乙酯（3x8 mL)萃取。將經合併之有 機層以鹽水洗滌且經硫酸鎂乾燥。使有機層真空濃縮後獲 得之粗產物經製備型HPLC((Phenomenex Luna C18(2)管 柱10 μ，21.2x250 mm ;移動相A=水中之〇·ΐ〇/0甲酸且 B = 90%水中之 0.1% 甲酸，20 mL/min)純化獲得 38 mg (20%) 呈曱酸鹽之產物。1H NMR (600 MHz，DMSO-;): δ 8.4 (s， 2Η)，7.6 (s，1Η)，7·3 (m，1Η)，7.1 (m，1Η)，4.8 (兩組三重 峰，2H，J=48，1.2 Hz)，4.3 (兩組三重峰，2H，J=24，1.2 Hz)，3 ·7 (m，2H)。HRMS: C9H9BrFΟ (M+H - NH3)之計算 值·· 230.9820 ;實驗值：230.9821。 部分C - 3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯甲基-雙（第三丁氧羰基）胍 之製備 127686.doc -48- 200848078 NBoc
χ
K NHB0C 於烘乾之10 mL圓底燒瓶中裝入部分B之產物（30 mg， 〇·1〇2 mmol)且將其溶解於MeCN(1.5 mL)中。接著於其中 添加一異丙基乙基胺（2 6.4 mg，0.204 mmol)且隨後添加 N，N-雙（苐二丁氧幾基）_ 1 Η- π比 τι坐-甲肺（3 1 ·7 mg，〇. 1 02 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，隨後將其濃縮且藉由使 用二氣甲烷作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化。獲得呈黏 稠固體之產物（29mg，58 0/o)。1HNMR(；600 MHz，DMSO- Α): δ11·4 (s，1H)，8.65 (t，1H，/=6, 5·4 Ηζ)，7·58 (s，1H)， 7·28 (兩组二重峰，1H，J=8 4，i & Hz)，7，1 (d，1Η)，_4·75 (兩組三重峰，2H，J=48，5.4，1·2 Hz)，4·45 (d，2H, J二6 Hz)，4.3 (兩組三重峰，2H，J=24，1.2 Hz)，1.47 (s，9H)， 1.39 (s，9H)。13C NMR (150 MHz，CDC13): δ 162.8, 155.1， 153.5，151.1, 132.3，128.1，113.9，110.7，82.8，81.88 (d， /=166 Hz)，78.1，68.25 (d，《7=3.9 Hz)，42.3, 27.8, 27.5。 HRMS: C2GH29BrFN3〇5 (M+H)之計算值：490.1347;實驗 值：490.1349 ° 部分D-氣化3-溴_4-(2-氟乙氧基）苯曱基胍之製備 將部分C之產物（23 mg，0.046 mmol)裝入烘乾之1 〇 mL 圓底燒瓶中且將其溶解於二噁烷（1·0 mL)中。添加濃鹽酸 (1.0 mL)且將反應物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混 合物真空濃縮，再溶解於2 mL MeCN/水（1:1)中，且;東乾 127686.doc -49 - 200848078 獲得15 mg(88%)呈鹽酸鹽之產物。iH nmr (600 MHz， DMSO-A): δ 8.12 (t，1H，Hz)，7.56 (d，1H，/=2.4 Hz)， 7.29 (兩組二重峰，1H，J=8.7, 2·4 Hz)，7.15 (d，1H，J=8.4 Hz)，4.75 (二組二重峰，2H，/=47.4，4.2 Hz)，4.32 (三組二 重峰 ’ J=30，3.6 Hz)，4.31 (d，2H，J=6.6 Hz)。13C NMR (150 MHz，CDCI3): δ 158.8，153.7，131.9，131.3，127.9, 113.9，110.9，81.8 (d，7=166 Hz)，68.3 (d，《/=18.9 Hz)， 42_6。HRMS: CioHnBrFN^O (M+H)之計算值：290.0298 ; 實驗值：290.0298。 實例9 三氟乙酸3-(2-氟乙氧基）苯甲基胍之合成
NH F 〜。Ort 部分A - 3-(2-氟乙氧基）苯甲腈之製備 f〜。10Tcn 於烘乾之50 mL圓底燒瓶中添加3-氰基苯酚（1.0 g，8.39 mmol)，隨後添加10 mL二甲亞石風。添加埃化奸（7·〇 mg， 0.042 mmol)及碳酸鉀（1·74 g，12.6 mmol)。將燒瓶浸沒於 8 5°C之油浴中，且添加卜溴氟乙烷（1.17 g，0.686 mL， 9.23 mmol)。將反應物在此溫度下攪拌30分鐘，隨後將其 冷卻至室溫、過濾且將濾液以水（1 〇〇 mL)稀釋。將所得溶 液以二氣甲烷（3x30 mL)萃取。接著將有機層以水x20 mL)及鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。將溶液過濾且真空濃 127686.doc -50- 200848078 細獲付1·31 g(94%)呈油狀物之產物。ipj NMR (600 MHz， CDC13): δ 7·37 (m，1H)，7.26 (m，1H)，7.15 (m，2H)，4.75 • (三組二重峰，2H，J=4.2，46.8 Hz)，4·22 (三組二重峰， 2H，J-4.2，27.6 Hz)。13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 158.4, 130.4, 125, 1 19.8, 117.9, 117.5, 113·3, 81 (d，J=171 Hz)， • 67_4 (d，/=10·1 Hz) 〇 部分B - 3-(2•氟乙氧基）苯甲基胺之製備 將氫化銘經（0·67 g，17.9 mmol)裝入烘乾之5〇 mL圓底 • 一燒瓶中且將燒瓶冷卻至〇°C。於燒瓶中添加四氫呋喃（14 mL) ’ f边後添加部分A之產物（1 · 1 8 g，7· 14 mmol)。移除冰 浴且將混合物攪拌1.5小時，冷卻至〇。〇，且藉由添加水 (0.68 mL)及 15% NaOH(0.68 mL) ’ 隨後添加水（2.04 mL)來 中止。將此混合物攪拌20分鐘，過濾且將濾液濃縮產生 I 1 ·22 g(1 00%)呈油狀物之產物。將此油狀物藉由NMR純 化。1H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.25 (m，1H)，6.9 (m， • 2H)，6·8 (m5 1H)，4.75 (三組二重峰，2H，X2，47 Hz)， • 4.25 (三組二重峰，2H，/=4.2，28 Hz)，3.8 (s，2H)。13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 158.6, 145.1，129.5, 119.9, 113.3, 112.8, 81.9 (d，/=169 Hz)，67 (d，>21 Hz)，46.3 〇 部分C - 3-(2-氟乙氧基）苯曱基雙（第三丁氧羰基）胍之製備 127686.doc -51 - 200848078 NBoc F〜。X[Q^ 人 HB。。 將15 mL圓底燒瓶烘乾且裝入部分B之產物（〇 i g，〇 59 mmol)，且將其溶解於MeCN(3.5 mL)中。添加％沁雙（第三 丁氧羰基）-1Η-吼唾小甲醯胺（〇183 g，〇·591 _〇1)，將溶 液攪拌90分鐘，且將其真空濃縮為油狀物。將此粗油狀物 藉由使用二氣甲烷作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化產生 199 mg(92/〇)呈油狀物之產物。ipj nmr (300 MHz， CDC13): δ 11·5 (br t，1H)，8.4 (br t，1H)，7.24 (d，2H，J二9
Hz)，6·88 (d，2H，Hz)，4.73 (三組二重峰，2H，J=6, 48
Hz)，4.54 (d，2H，/=6 Hz)，4_2 (三組二重峰，2H，J=3，27 Hz)，1·5 〇, 9H)，1,46 (s，9H)。13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 163.6, 157.9, 155.9, 153.1，130, 129·2, 114.9, 83.1，81.1 (d，J=169 Hz)，79.3, 67.1 (d，J=20 Hz)，44·4, 28·3, 28。 部分D -二氟乙酸3_(2_氟乙氧基）苯甲基脈之製備
將部分C之產物（95 mg，0.231 mmol)裝入烘乾之15 mL 燒瓶中且將其溶解於二。惡烧（〇·5 mL)中。添加4 M HC1於二 噁烷（2.5 mL)中之溶液，隨後添加濃鹽酸（〇5 mL)。將反 應混合物攪拌16小時，且真空濃縮獲得油狀物。將此油狀 物藉由製備型 HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管柱 1〇 μ 21.2x250 mm ;梯度：〇% Β歷時5分鐘，接著〇_3〇% 6經2〇 分鐘，20 mL/min;移動相Α=水中0.1% TFA且Β=90ο/〇水中 0.1% TFA)純化獲得34 mg(52%)標題化合物。NMR (600 MHz，CDCI3 + 3 滴 DMSO-A): δ 8.0 (t，1Η，J=6 Hz), 7 1 (t 127686.doc -52- 200848078 1H，/=7.8 Hz)，6.85 (m，2H)，6·76 (1H，兩組二重峰， /=8.4, 1.8 Hz)，4.67 (三組二重峰，2H，7=4.2，47·4 Hz), 4·31 (d，2Η，Hz), 4.16 (三組二重峰，2Η，/=4.2, 28.8 Hz)。HRMS: C1()H14FN30 (M+H)之計算值：212.1193:實 驗值：212.1191。 實例10 三氟乙酸3_氣-4-(2-氟乙氧基）苯乙基胍之合成 C丨丫丫 NH2
TFA NH 部分a-三氟乙酸3-氣-4_羥基苯乙基銨之製備
’ 於25 mL圓底燒瓶中添加3-氯-4-甲氧基苯乙基胺鹽酸鹽 且將其溶解於氫溴酸（6.8 mL)中。將溶液加熱至110X：歷時 5小時，隨後將其濃縮且溶解於水（5 mL)中。將水溶液藉 由製備型 HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管柱 10 μ， 21.2x250 mm ;梯度：〇% Β歷時10分鐘，接著0-30% Β經 • 30 分鐘，20 mL/min ;移動相 Α=水中 〇.1〇/0 TFA 且 Β=90% 水
. 中0·1% TFA)純化獲得289 mg(510/〇)標題化合物。4 NMR (600 MHz，DMSO〇: δ 10.1 (s，1H)，7.8 (br，3H)，7.23 (s， 1H)，7.01 (1H，d，J=8.4 Hz)，6.92 (d，1H，J=8.4 Hz)。 部分B - Ν·(第三丁氧羰基）-3-氣羥基苯乙基胺之製備 127686.doc -53 - 200848078
於烘乾之15 mL圓底燒瓶中添加部分A之產物（97 mg， 〇·3 4 mmol)，隨後添加二曱基甲醯胺與二氣甲烷（4 mL ; 1 :1)之混合物以使其溶解。接著相繼添加二異丙基乙基胺 (87.9 mg，0·118 mL，0.68 mmol)及二碳酸二-第三丁酯（89 mg ’ 0·408 mmol)，且將混合物攪拌30分鐘。將反應混合 物真空濃縮且使粗油狀物經歷二氯甲烷中之矽膠急驟層析 法產生 72 mg(78%)產物。4 NMR (600 MHz，DMSO-A): δ 9·85 (s，1Η)，7.12 (s，1Η)，6.93 (d，1Η，《7=8.4 Ηζ)，6.86 (m， 1H)，6·79 (br t，1H)，3.075 (q，2H，J=6.6 Hz)，2·57 (t，2H， /=7,2 Hz)，1.35 (s，9H) 〇 部分C-三氟乙酸3-氯_4_(2_氟乙氧基）苯乙基銨之製備
F 〜TFA 將粉末化氫氧化鈉（14·2 mg，0.356 mmol)置於1 5 mL圓 底燒觀中。添加部分B之產物（69 mg，0.254 mmol)且隨後 添加二甲亞砜（2.5 mL)。將所得混合物攪拌5分鐘，隨後添 加1-對甲苯磺醯氧基-2-氟乙烷（根據以下參考文獻製備：1 MW· CTzem. 1980, 23, 985-990)，且將燒瓶浸沒於 75°c 之預 熱油浴中。將反應物擾拌6 〇分鐘，隨後將其冷卻至室溫且 以一氯甲烷（10 mL)稀釋。將有機層以水（5 x6 mL)及鹽水洗 滌，經硫酸鎂乾燥且真空濃縮產生12〇 mg油狀物。於此油 狀物中添加三氟乙酸於二氯甲烷中之溶液（3〇 mL，1:1)且 127686.doc •54- 200848078 將所得溶液在環境溫度下攪拌60分鐘。將反應混合物真空 /辰細且使其經歷製備型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)管 柱 1〇 μ，21.2x250 mm;梯度：以 20 mL/min 經 20 分鐘 10-40°/。B ;移動相 a=水中 〇.1〇/0 TFA且 B=90%水中 0.1% TFA) 獲得52 mg(兩步驟62%)標題化合物。4 NMR (600 MHz， 〇MSO〇: δ 7.8 (br，2H)，7.36 (d，1H，J=1.8 Hz)，7.19 (兩 組二重峰，1H，j=2.4，8.4 Hz)，7.13 (d，1H，/=8.4 Hz)， 4.75 (三組二重峰，2H，jr=4.2，41·4 Hz)，4·32 (三組二重 峰 ’ 2H，J=3.6，32 Hz)，3.0 (br t，2H)，2·8 (t, 2H，/=7.8 Hz)。13C NMR (150 MHz，DMSO〇: δ 152.3，130.9, 130.1，128.5，121.4，114.2，81·9 (d，/=166 Hz)，68.2 (d， >18_9 Hz)。HRMSr: C1GH13FC1N0 (M+H)之計算值： 218·0742 ;實驗值：218.0743。 部分D-三氟乙酸3·氣-4-(2_氟乙氧基）苯乙基胍之製備 於烘乾之5 mL燒瓶中添加部分C之產物（47 mg，0.142 mmol)。於其中添加MeCN(l .4 mL)及二異丙基乙基胺（37 mg，50 pL，0.248 mmol)，隨後添加#，#_雙（第三丁氧羰 基）-1Η-吼π坐-1-甲脒（44 mg，0.142 mmol)。將溶液攪拌90 分鐘’隨後將其真空濃縮為油狀物。使此油狀物穿過矽膠 塞且以己院/DCM(1:1至1:2)溶離。將溶離液濃縮獲得64 mg(98%)油狀物。將此油狀物再溶解於三氟乙酸（丨mL)中 且加熱至5 5 °C歷時5分鐘，隨後將其濃縮且藉由製備型 HPLC(Phen〇menex Luna C18(2)管柱 10 μ，21.2x250 mm ; 梯度：以20 mL/min經20分鐘10-40% B ;移動相A=水中 127686.doc -55- 200848078 0.1% TFA且B = 90%水中0.1% TFA)純化獲得37 mg(最後步 驟 54%)標題化合物。b NMR (600 MHz，DMSO-A): δ 7·56 (br t，1Η)，7·3 8 (d，1Η，/=2.4 Ηζ)，7·185 (兩組二重峰，1Η， /=2.4, 8.4 Hz)，7.15 (d，1H，/=8.4 Hz)，4.75 (三組二重 峰，2H，/=4.2，48 Hz)，4.3 (三組二重峰，2H，J=3.6，30 Hz)，3.6 (br，2H)，3.33 (AB q，2H，《7=6.6 Hz)，2.72 (t，2H， /=7.8 Hz)。13C NMR (150 MHz，DMSO-A): δ 156.6, 152.1， 132·，130.2, 128.5, 121.2, 117.9, 114, 81.9 (d，/=165.9 Hz)， 68.21 (d，/=18.75 Hz)，41.8，33.1。HRMS: CuH15C1FN30 (M+H)之計算值：260.0960 ;實驗值：260.0962。 實例11 三氟乙酸1-(4•氟-3-羥基苯基）_1_羥基-TV-甲基丙_2_銨之 合成
部分A - 1-(4-氟-3-甲氧苯基）-2·硝基丙-1-醇之製備
於烘乾之1〇〇 mL圓底燒瓶中添加3-曱氧基-4-氟苯甲醛 (3 67 mg，2.3 8 mmol)且將其溶解於甲醇（23 mL)中。將反 應溶液冷卻至〇°C且於其中添加硝基乙烷（357 mg，4.76 mmol)，隨後添加 5 M NaOH(0.476 mL，2·38 mmol)。將溶 液在0 C下稅掉80分鐘’隨後添加乙酸（2%溶液，32 mL)曰 127686.doc -56- 200848078 再授掉30分鐘。將反應混合物濃縮且添加水（10 mL)。將 心液以二氯甲烷（4x2〇 mL)萃取。將經合併之有機層以_ 水洗蘇’經硫酸鎂乾燥且濃縮產生油狀物，將其藉由使用 一氣甲燒作為溶離劑之矽膠急驟層析法純化。獲得呈無色 油狀物之產物（391 mg，72%)，其為1.88:1比率（A:B)之非 對映異構體。對 A : 4 NMR (600 MHz，CDC13)·· δ 7.07 (m !H)5 7.0 (m3 ih)5 6.8 (m, 1H)5 5.34 (t? 1H, J=3 Hz)5 4.65 (兩組四重峰，1H，J=3 6，6·6 Hz)，3_9 (s，3H)，2.697 (d， 1H，/=3.6 Hz)，1.5 (d，3H，/=6.6 Hz)。13C NMR (75 MHz， CDC13): δ 153.3, 150.1，147.44 (d，/=10.8 Hz)，134.1，117·7 (d，/=7 Hz)，115.7 (d，J二 18.6 Hz)，1 10.6, 86.8, 72.8, 55.8, Π·7。對B : 4 NMR (600 MHz，CDC13): δ 7.07 (m，1H)， 7·〇 (m，1H)，6.8 (m，1H)，4·9 (兩組二重峰，1H，*74.6, 9 Hz)，4.72 (m，1H)，3·9 (s，3H)，2.57 (d，1H，X2 Hz)，1.33 (d，3H，J=5.4 Hz)〇 13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 153.8, 150.5, 147.76 (d，/=10·8 Hz)，134.1，119 (d，Hz)，115.8 (d，7=18.6 Hz)， 111，87.7，75.3，55.8， 15.9。HRMS: C10H12FNO4 (M+Na)之計算值：252.0642 ;實驗值： 252.0643 ° 部分B - 1·(4_氟-3-甲氧苯基）-2 -胺基丙-1-醇之製備
OH 將部分a之產物（301 mg，1.31 mmol)溶解於四氫呋喃及 127686.doc -57- 200848078 甲醇（13 mL，1:1)於50 mL烘乾圓底燒瓶中之混合物中。 於此溶液中添加Pd-C(10重量。/〇，69.7 mg，0.065 mmol)， 隨後添加曱酸銨（413 mg，6.5 5 mmol)。將反應溶液在環境 溫度下攪拌20小時，隨後再添加4 13 mg甲酸銨及70 mg Pd-C催化劑。將反應混合物再攪拌3小時，隨後經Celite® 墊過滤、且將滤液真空濃縮獲得油狀物。使此油狀物經石夕膠 急驟層析法（DCM/MeOH/氨水8·9:1:0·1)純化獲得115 mg (44%)呈油狀物之產物，其為非對映異構體之2: 混合 物。對 A : 4 NMR (600 MHz，DMSO_A): δ 7.0 (m，2H)， 6.84 (m，1H)，4.1 (d，1H，J=6.6 Hz)，3.82 (s, 3H)，2.79 (dddd，1H，J=6.6 Hz)，0.79 (d，3H，/=6.6 Hz)。13C NMR (150 MHz，CDC13): δ 151.2，149.6，146.4，140.7，118.65, 114·75，112，77·8，55·8，52.6，19.3。對B : ^ NMR (600 MHz，DMSO-A): δ 7.0 (m，2H)，6.84 (m，1H)，4·28 (d，1H， /=6.6 Hz)，3·82 (s，3H)，2.87 (dddd，1H，，=6.6 Hz)，0.85 (d，3H，/=6.6 Hz)。13C NMR (150 MHz，CDC13): δ 151.2, 149.6，146.4，140·3，118.65，114.75，112，77.0, 55.8, 52.1， 18.1· HRMS: C1()H14FN02 (M+H)之計算值：200.1081 ;實 驗值：200.1078。 部分C - 1-(4-氟*-3 -甲氧苯基）-2-(甲胺基）丙-1-醇之製備
OH
MeOVss^-^J>x^NHMe FUi 將部分B之產物（1 0 1 mg，0.507 mmol)溶解於烘乾之配 127686.doc -58- 200848078 有回流冷凝器的50 mL圓底燒瓶中之甲酸乙酯（1 〇 mL)中。 將溶液在60°C下加熱16小時，真空濃縮且將所獲之粗油狀 物藉由矽膠急驟層析法（二氯甲烷/甲醇/氨8.9:1:0.1)純化產 生101 mg中間物醛。將此醛（50 mg，0.22 mmol)溶解於四 氫咬喃（5.0 mL)中且在〇C下逐滴添加至氫化銘經於四氫。夫 喃中之溶液（1.27 mL之1.0 Μ溶液）中。將反應物在〇°c下授 拌3 0分鐘，隨後移除浴槽且將溶液在環境溫度下攪拌3 〇分 鐘，且在回流下攪拌30分鐘。接著藉由添加59卟水、59 μ!^ 15% NaOH及最終0.2 mL水使反應中止。將懸浮液授拌 20分鐘，過濾且濃縮為油狀物。使此油狀物經歷使用矽膠 急驟層析法（二氯曱烧/曱醇/氨8 _9:1: 〇. 1)之純化產生3 8 mg (81%)產物，其為非對映異構體之2·5:ι(α:Β)浪合物。對 A : NMR (300 MHz，DMSO-A): δ 7.11 (m，2Η)，6·85 (m， 1H)，4.21 (d，1H，/=9 Hz)，3.83 (s，3H)，2.57 (m，1H)，2.29 (s,3H)，0.71(d，3H，J=6Hz)°13CNMR(75MHz，DMS〇-A): δ 152.1，148.8，146.47，140.37 (d，/=3 Hz)，119.17 (d， /=6.75 Hz)，114.87，1 12.2, 75.6, 60.5，55.8, 33.3，15.1。對 B : 4 NMR (300 MHz，DMSO〇·· δ 7.11 (m，2H)，6.85 (m， 1H)，4·57 (d，1H，J=6 Hz)，3.83 (s5 3H)，2.62 (m，1H)，2.29 (s，3H)，0.79(d，3H，J=6Hz)°13CNMR(75MHz，DMSO-A): δ 151.7，148.5，146.47，140.6 (d，/=3 Hz)，118.29 (d， J二6.75 Hz)，114.87，1 1 1.68, 72.7, 60.0, 55.8, 33.3，13.95。 HRMS: CnH16FN02 (M+H)之計算值：214.1237 ;實驗值： 214.1239 〇 127686.doc -59- 200848078 部分D -三氟乙酸1-(4-氟-3-羥基苯基）_]μ羥基-…曱基丙_ 銨之製備
於烘乾之1 5 mL圓底燒瓶中添加部分c之產物（3〇 mg， 0.141 mmol)且將其溶解於二氯甲烷（2〇 mL)中。將内容物 冷卻至-78 C且逐滴添加三氟化硼溶液（〇·353 mL，DCM中 1 · 0 Μ)。將反應混合物攪拌5小時，隨後將其倒入含有冷 水（2 mL)之燒杯中且再攪拌丨小時。接著將此混合物倒入 分液漏斗中且使各層分離。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗滌 且以2 M NaOH(3x5 mL)萃取。接著使用5 n HC1將經合併 之NaOH溶液酸化至pH 3且以二氯甲烷（3xl〇 mL)萃取。將 水層；東乾獲付固體’將其以MeCN/水混合物（1 〇 rnL，1:1) 濕磨。使此混合物經歷製備型HPLC((Phenomenex Lima C18(2)管柱 10 μ，21‘2x250 mm;梯度：10% B歷時 l〇 分 鐘’ 10-30% B經20分鐘，20 mL/min;移動相A=水中〇·ι% TFA且Β=90%水中0.1% TFA)以獲得20 mg(45%)標題化合 物，其為非對映異構體之2:1(A:B)混合物。對A : 4 NMR (600 MHz, DMSO-A): δ 9·99 (s，1H)，8.52 (br，1H)，7·13 (m，1H)，6·9 (m，1H)，6.77 (m，1H)，6·3 (d，1H，>3.6 Hz)， 4.4 (d，1H，/=6 Hz)，3.3 (br，1H)，2.5 (s，3H)，0.95 (d，3H， /=6.6 Hz)。13C NMR (150 MHz， DMSO-A): δ 149.9, 144.75 (d，/=12.3 Hz)，137.5, 1 17.8, 1 16.2, 1 15.5, 72.6, 58, 48, 29，11.9。對B : 4 NMR (600 MHz，DMSO〇: δ 9.90 (s，1H)，8.38 (br，1H)，7.13 (m，1H)，6.9 (m，1H)，6·77 (m， 1H)，6.1 (d，1H，J=3.6 Hz)，4·9 (br t，1H)，3.21 (br t5 1H)， 127686.doc -60- 200848078 2.59 (s，3H)，〇·91 (d，3H，J=6.6 Hz)。13C NMR (150 MHz， DMSO-A): δ 149.3，144.5 (d，J=12.3 Hz)，137.3，116.4, 116.2，115.5，69，58，48，30.4，9.1。HRMS: C10H14FNO2 (M+H)之計算值·· 200.1081 ;實驗值：200 1081。 實例12 去甲腎上腺素轉運體結合檢定 將待測試之抑制劑以適當稀釋率溶解於培育緩衝液（5〇 mM Tris-HCl ’ 10%簾糖’ pH 7.4)中。將抑制劑溶液一式 二伤添加至彳政里滴疋盤之孔中（每孔4〇 μΐ)。將各測試劑之 孔（及適當對照孔）以總體積為〇·2 mL之表現人類去甲腎上 腺素轉運體（Bmax=3.7 pmol去甲腎上腺素轉運體/毫克蛋白 質）的MDCK細胞膜製劑（22.4 pg膜）與[3h]地昔帕明 nM，64.8 Ci/mmol)之混合物處理Q將所得混合物在冰上 培育2小時。在室溫下，將96孔GF/C過濾盤以塗佈緩衝液 (0.5%聚乙烯吡咯啶及〇·ΐ% Tween 20)預浸2小時。將預浸 過濾盤以培育緩衝液（6χ〇·2 mL)洗滌。將NET反應物轉移 至經塗佈過濾盤中且過濾。將過濾盤以冰冷洗條緩衝液 (50 mM Tris-HC 卜 0.9% NaCl，pH 7.4)洗滌（6χ〇·2 mL)。 將培養盤乾燥隔夜，以25 pL閃爍液短暫培育，且在Micr Beta培養盤讀取器上讀數。 127686.doc -61 - 200848078 表1·實例1_11之NET親和力 實例號 NET親和力，μΜ 1 17.94 2 <20 3 1.45 4 7.27 5 4.10 6 102.8 7 20.71 8 Γ 5.65 9 4.36 10 1.80 11 54.85
實例13-15 由甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯進行丨i8f】氟化之一般程序 部分A-甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯之製備
使用自動液體處理系統將含有1,000 mCi [18F]NaF之MP1 陰離子交換濾芯以0.20% K2C03水溶液（1·〇 mL)溶離至25 mL錐形底矽烷化燒瓶中。藉由施用熱He(g)之緩和流且施 加真空來蒸發溶液。將燒瓶内容物以0.5 mL MeCN復水， 且藉由熱He(g}移除MeCN，且施加真空以消除殘餘h2〇(共 ^弗蒸發）。將單獨5 mL錐形底Wheaton ™小瓶用於製備 4,7，13，16,21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環[8.8.8]二十六烷 (22.5 mg)(稱為Kryptofix™且此後縮寫為K222)及二-(對甲苯 磺酸）乙二酯（3·〇 mg)於MeCN(l ·0 mL)中之溶液。將小觀之 組份轉移至含有[18F]KF之25 mL燒瓶中，且將燒瓶置於微 波至（型號 520 Resonance Instruments，Skokie，Illinois)中且 使其經歷功率設定為100瓦（watt)之微波照射歷時3分鐘。 127686.doc -62- 200848078 將微波反應小瓶之内容物經陰離子交換樹脂過濾以移除殘 餘氟離子且將其收集於錐形底5 mL WheatonTM &應小瓶 中〇 部分B_經甲苯磺酸[18F]2-氟乙基酯之[1SF]氟化 將部分A之產物轉移至含有溶解於無水dmSO(300 μί)中 的實例8、實例9或實例1〇之產物（4.〇 mg)的錐形底5 mL Wheaton™反應小瓶中。將小瓶之内容物在85°c下加熱3〇分 鐘，且冷卻至環境溫度。將溶液以TFA(1.5 mL)處理且在 環境溫度下攪拌30分鐘。將溶液轉移至潔淨25 mL梨形燒 瓶中且以Η2〇(18·5 mL)稀釋。使梨形燒瓶之内容物穿過
Sep Pak™ C18濾芯且將濾芯以h2〇(5.0 mL)沖洗。使用 MeCN(3.0 mL)將所要產物自濾芯溶離至錐形底5 mL Wheaton™小瓶中。將產物溶液藉由HPLC純化，該HPLC使 用 Phenomenex Luna C18(2)管柱（250x 10 mm，5 μιη粒徑， 100 Α孔徑），使用每分鐘5.0%梯度之流動速率為2·0 mL/min的含有0.1%甲酸之〇-l〇〇〇/0 ACN。產物在13_14分鐘 内自管柱溶離且被收集至梨形燒瓶中。將溶劑藉由真空緩 和加熱而蒸發。將燒瓶之内容物以1 〇%乙醇水溶液復水從 而用於生物實驗。最終產物產量為約50 mCi(未經衰變校 正）。放射化學純度及衰變校正放射化學產率數據展示於 表2中。放射合成及純化時間為約15〇分鐘。 127686.doc -63 - 200848078 表2·放射化學產率及純度 實例號 冷實例號 放射化學產率，％ 放射化學純度，％ 13 8 7.4 100 14 9 10.0 100 15 10 5.0 100 實例16 _ 22氟化哌嗪之合成 氟化CΑΑΡ類似物之一般合成
Cl
TsO 丨〜F NBOC ]·Ν^ΝΗΒΟΟ Μ， 24h 當R = OH時， RfBr 或 Cl
NBOC N^NBOC
□ EA, ACN,力口熱 Ri 《NBOC HCI,二噁_ NBOC 厂飞7/NH2 Jx N一^ nh2 可將經取代苯胺以雙（2-氣乙基）胺在高溫下烷基化以產 生在苯環上具有所要取代模式之苯基哌嗪。此轉化之產率 一般為中等至低（<50%產率），然而各種苯基哌嗪係可購得 的。引入胍部分係經由以N，N-’雙（第三丁氧羰基-1H-吡 唑）1 -甲醯胺使哌嗪部分烷基化來進行。以HC1使胍官能基 去保護產生最終化合物，其不含氟乙氧基部分。對於R係 如氟乙氧基部分所定義之化合物而言，以曱苯磺酸氟乙基 酯使羥基前驅物烷基化產生所要取代模式。通常，藉由親 核置換適當離去基（例如，甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟 甲烷磺酸根、硝基、三甲基銨或鹵離子）製備18F化合物。 或者，亦可將環狀硫酸根或環氧化物用作離去基。此等化 合物通常係由經高度活化之無水K18F製備，亦即藉由添加 K2C〇3, ACN 當 R=OH 時 R'i
R=OCH2CI R^H, Cl ' CHoF 或ΒΓ
127686.doc -64- 200848078 諸如krytofix[2.2.2]之大環胺醚而變得”更熱”。一般藉由逆 相層析法（Sep-Pak)移除鹽來進行純化。 R、R!及 R2 係獨立地選自 Η、〇r3、f、C1、Br、j、 CH2F、〇ch2ch2f、烷基（cvco、芳基、雜芳基、芳烷 基、燒基芳基、C(=0)R3、C02R3、Im、0CH2CH2Im 及 Xlm 之清單。Im為顯像部分且可選自由、76Br、〗241及1311組 成之群。R3可選自與R-R2相同之清單。烷基、芳基或雜芳 基取代基又可經烷基（Cl-C4)、Im、_(CH2)nIm、c〇2H、_ 素（F、Cl、Br、I)、OH、NH2、COOH、Im、COOR、 CONR2、SR、OR或NR2取代，其中r可為氫、烷基、芳基 或烧基芳基。在生理學條件下’本發明之胍/脒官能基可 經質子化；亦包括化合物之相應鹽（鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 硫酸鹽、硝酸鹽、烷基/芳基磺酸鹽）。 實例16 4-(4-氟苯基）旅唤-1-羰醯亞胺醯胺之合成
於4-(氟苯基）哌嗪（1〇〇 mg，〇·56 mmol)及二異丙基乙基 胺（106 pL，0.61 mmol)於 ACN(2 mL)中之溶液中添加 1//-吼唑-l-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽（89 mg，0.61 mmol)。將反應 物在室溫下攪拌隔夜。形成沈澱物，將其經過濾收集且以 ACN洗滌獲得呈白色固體之4-(4-氟苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺 醯胺（119 mg，97%產率）。4 NMR (3 00 MHz，DMSO-d6): 3 7.77(13^,311),7.10-6.97(111,411),3.60(014 4^/=5,3, 127686.doc •65- 200848078 4·7 Ηζ)，3·14 (dd，4H，J=5.4, 4.7 Hz); 13C NMR (75.5 MHz， DMSO-d6): δ 157.9 (154.8)，156.3，147.2，118.0，U5 5 (115.2)，48.3，44.7; 19F NMR (282.4 MHz，DMSCM6): δ 124.70-124.78 (m，IF) ; CnH15FN4 之 HRMS計算值： 223.13535 ;實驗值：223.1353 〇 實例17 4-(3-(氟甲基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺之合成
NH 人· 4·(3-羥基甲基-苯基）-哌嗪-1-曱酸第三丁酯之合成
在0C下’於4-(3 -甲醯基-苯基）·旅嗓-1-甲酸第三丁酯
(2.0 g，5.98 mmol)於 THF(14 mL)中之溶液中添加 LAH(6.0 mL，THF中1 Μ溶液）。將反應混合物在〇°C下攪拌3〇分 鐘，隨後以 Η20(239 μι)、15% NaOH(水溶液，239 pL)及 Η2〇(718 μ!〇中止。添加完成後，將混合物攪拌2〇分鐘， 且接著經celite墊過濾。真空移除濾液之溶劑獲得呈褐色 固體之4-(3-羥基甲基-苯基卜哌嗪甲酸第三丁酯〈147 g ’ 84%產率），其未經進一步純化用於下一反應中。ιΗ NMR (300 MHz，DMSO-d6)·· δ 7.17 (t，1H，J=8.G Hz)，6.91 (br s，1H)，6.82-6.76 (m，2H)，5.06 (t，1H，/=5.80 Hz)，4.44 127686.doc -66- 200848078 (d5 2H，/=5.6 Hz)，3.45 (dd，4H，/ =5·5, 4·9 Hz)，3.08 (dd， 4H，/=5.3, 5.1 Hz)，1.42 (s，9H)。 第二丁基4-(3-氟甲基·苯基）-旅唤-i-甲酸第三丁酿之合成
在〇°C下，於4-(3-羥基甲基-苯基）-哌嗪-1-曱酸第三丁酯 (200 mg ’ 0·68 mmol)、三乙胺（143 pL，1.03 mmol)及四甲 基乙二胺（10 gL，0.07 mmol)於甲苯（2 mL)中之溶液中逐 滴添加甲石黃醯氯（79 pL，1 ·03 mmo 1)。添加完成後，將反 應混合物在0°C下攪拌40分鐘。將EtOAc(5 mL)添加至反應 混合物中且將有機層分離，以鹽水洗滌，經Na2S04乾燥且 濃縮獲得呈褐色油狀之4-(3-(甲烷磺醯氧基甲基-苯基）-哌 嗪-1 -甲酸第三丁酯。 在 Wheat on小瓶中，將 TBAF (2 68 mg，1.03 mmol)添加至 粗製4-(3-(甲烷磺醯氧基甲基-苯基）_哌嗪-1-甲酸第三丁酯 於ACN(2.3 mL)中之溶液中。添加完成後，將反應混合物 加熱至130°C歷時10分鐘，隨後以水（1.0 mL)中止。將反應 混合物以EtOAc(3x5.0 mL)萃取且將有機層以鹽水洗滌， 經NajO4乾燥且濃縮獲得4-(3-(氟曱基）苯基）哌嗪-1-甲酸 第三丁酯以及微量雜質（201.3 mg，100%粗產物產率）。 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 7.29-7.24 (m，1Η)，6.99-6.94 (m，2H)，6.86-6.84 (m，lH)，5.34(d，J=48Hz，2H)，3.47-3.44 (m，4H)，3·13-3·10 (m，4H)，1·42 (s，9H)。 127686.doc -67- 200848078 4-(3-(氟甲基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺之合成
將4-(3-(氟甲基）苯基）σ辰嗓_1·甲酸第三丁酉旨（2 01,3 mg， mmol)溶解於HC1及二噁烧之4.0 Μ溶液（2 mL)中且在室溫 8 下攪拌。45分鐘後，將反應混合物濃縮且再溶解於ACN(2 mL)中。於攪拌反應混合物中添加二異丙基乙基胺（22
C μί，1.51 mmol)及 1J7-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺（110 mg，0.75 mmol)。第二天，將反應混合物濃縮產生粗油狀物，將其 藉由使用 Phenomenex Luna C_18 (2)管柱（1〇 μ，250x21.2 mm，梯度方法經14分鐘0-100% Β，其中Β=水中90% ACN，使用0.1% TFA作為改質劑且Α =水，使用0.1% TFA 作為改質劑），流動速率為20 mL/min之HPLC純化而分離 出呈白色固體之4-(3-(氟甲基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺 Q (42.7 mg，4步驟之分離產率為 23%)。4 NMR (300 MHz， DMSO-d6): δ 7·58 (br s，3H)，7_28 (t，1H，J=7.8 Hz)，7.01 ' (br s，1H)，6·98 (br s，1H)，6.87 (d，1H，J=7.3 Hz)，5.35 (d， . 2H，/=47.9 Hz)，3.58 (dd，4H，J=5.4, 4·9 Hz)，3·26 (dd，4H， J=5.4，4.8 Hz) ; 13C NMR (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 156.1， 150.3，137.1 (136.8)，129.2，118.8 (118.7)，115.9，114.9 (114.8)，84.6 (83.4)，47.2，44.7; C12H17FN4之 HRMS計算 值：237.15100 ;實驗值：237.15 14。 127686.doc •68- 200848078 實例18 4-[4-(2-氟-乙氧基）-苯基]-哌嗪_1_甲脒之合成
4-(4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯之合成
於4-經基苯基旅唤（2.0 g，11.22 mmol)於水（56 mL)中之 溶液中添加NaOH(673 mg，16.83 mmol)，隨後添加二碳酸 二-第三丁酯（2.7 g，12.34 mmol)。將反應混合物在室溫下 攪拌隔夜。第二天，過濾反應混合物收集呈棕褐色固體之 4-(4_羥基苯基）-哌嗪-1-甲酸第三丁酯（3.1g，99%產率）， 將其以水（50 mL)洗滌且未經進一步純化用於下一步驟。 lH NMR (3 00 MHz，DMSO-d6): δ 6·79 (ΑΑΈΒ，，2H， JAB = 9.1 Ηζ，JAA.=2.4 Ηζ)，6.66 (ΑΑ’ΒΒ’，2Η，JAB =9.1 Ηζ， JBB· =2·4 Ηζ)，3.43 (dd，4Η，》7=5.3，4.9 Ηζ)，2.88 (dd，4Η， = 5.2,5.1Hz)，1.41(s，9H);13CNMR(75.5MHz，DMSO-d6): δ 153.8, 151.4, 144.0, 118.5, 1 15.4, 78.8, 50.3, 28·0。 於4-(4·羥基苯基）-哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1〇 g，3 59 mmol)於DMSO(12 mL)中之溶液中添加碳酸鉀（745 mg， 5.39 mmol)、碘化鉀（is mg，0.U 111111〇1)及1_溴_2_氟乙烷 (294 pL，3.95 mmol)。將反應物在50。〇下攪拌隔夜。第二 天，添加額外量之碳酸鉀（745 mg，5.39 mm〇l)、卜溪-2-氟 乙烷（134 μ。，1.79 mmol)及碘化鉀（18 mg，o.u mmol)。 127686.doc -69- 200848078 將反應混合物在50°C下繼續攪拌。5小時後，將反應混合 物冷卻至室溫，以水（10 mL)中止且以EtOAc(3x50 mL)萃 取。將經合併之有機層以水（100 mL)、鹽水（50 mL)洗滌， 經Na2S04乾燥且濃縮獲得褐色固體。將粗物質使用矽膠層 析法（1:4己烷：EtOAc)純化獲得呈白色固體之4-(4-(2-氟乙 氧基）苯基）哌嗪-1_甲酸第三丁酯（440 mg，38%產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 6·92_6·84 (m，4H)，4.78 (m， 1H)，4·62 (m，1H)，4·20 (m，1H)，4·10 (m，1H)，3.45 (dd， 4H，J=5.2，5.0 Hz)，2.96 (dd，4H，J=5.3，5.0 Hz)，1.42 (s， 9H) ； 19F NMR (282.4 MHz, DMSO-d6): δ -222.04 (m3 IF) ; 13C NMR (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 153.8，152.1， 145.5，117.9，115.1，83.2 (81.1)，78.9，67.4 (67.2)，49.7, 43.2，28·0 ; C17H25FN203 之 HRMS計算值：325.19220 ;實 驗值：325.19230。 4-[4·(2-氟-乙氧基）-苯基卜哌嗪-i•甲脒之合成
在室溫下’將4-(4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪甲酸第三 丁酯（440 mg，1.3 6 mmol)於二噁烷中4.0 M HC1中之溶液 (7 mL)攪拌30分鐘。形成沈澱物，將其經過濾收集且以二 噁烷洗滌以獲得呈白色粉末之所要產物。將粗物質在製備 型HPLC上使用經14分鐘（Moo% b方法（％B = 9〇% ACN中之 0.1% TFA)純化。收集純溶離份且凍乾隔夜產生呈白色餅 狀TFA鹽之1-(4-(2_氟乙基）苯基）_哌嗪（362 mg，79%產 127686.doc -70- 200848078 率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.00 (br s，1H)， 6.97-6.87 (m，4H)，4.78 (m，1H)，4.62 (m，1H)，4.21 (m， 1H), 4.11 (m，1H); 3.22 (s，8H) 19F NMR (282.4 MHz， DMSO-d6): δ -222.07 (m3 IF) ； 13C NMR (75.5 MHz? DMSO-d6): 152.5，144.5，118.0，115.2，83.3 (81.1)，67.4 (67.2)， 46.7， 42.8 ; C12H17FN20 之 HRMS 計算值： 225.13977 ;實驗值：225.13961。 於W4_(2-氟乙氧基）苯基）派嗪（50 mg，0.15 mmol)及二 異丙基乙基胺（59 pL，0.34 mmol)於ACN(1 mL)中之溶液 中添加1/ί-η比唑-1-羰醯亞胺醯胺（25 mg，0.17 mmol)。將 反應物在室溫下攪拌1小時，藉由LC-MS監測。接著將沈 澱物過濾且以ACN洗滌獲得呈白色固體之所要產物（33.8 mg ’ 58%產率）。士 NMR (3〇〇 mhz，DMSO-d6): δ 7.55 (br s，3H)，6.95-6.86 (m，4H)，4.78 (m，1H)，4.62 (m，1H)，4.21 (m，1H)，4.11 (m，1H)，3 57 (dd，4H，J=5 2, 4 9 Hz)，3 〇9 (dd，4H，J=5.1，5.0 Hz) ; 19F NMR (DMSO-d6): δ -222.037 (m，IF) ’ c NMR (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 156.0，152.2, 144.9, 119.2, 115.1? 82.2 (81.1), 67.4 (67.2), 48.9? 44.9 ； C12H17FN20 之 HRMS 計算值：267·16157 ;實驗值： 267.16146 〇 實例19 4-(3-氣-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪―卜羰醯亞胺醯胺之合成
〇 F
127686.doc -71 - 200848078 4-(3-氣-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-]L_羰醯亞胺醯胺之合成
於4-胺基-2-氯苯酚（1.0 g，6.97 mmol)於正丁醇（2 mL)中 之/谷液中添加雙（2 -氣乙基）胺鹽酸鹽（1.2 g, 6.97 mmol)。 添加完成後，將反應混合物在回流下加熱6〇小時。於熱反 應混合物中添加一份固體Na2CO3(740 mg，6.97 mmol)且 將反應混合物繼續在回流下攪拌。7小時後，將反應混合 物冷卻至室溫且經過濾收集2-氯_4_(哌嗪-^基）苯酚。將紫 色固體（554 mg，37%產率）以庚烷洗滌，隨後未經進一步 純化用於下一步驟中。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 6.95 (dd，1Η，J二2.8，1·9 Ηζ)，6.91 (s，1Η)，6.81 (m，1Η)， 3.21 (m，4H)，3.16 (m，4H)。 (4-(3-氣-4-羥基苯基）哌嗪_le基）甲二亞基二胺基甲酸第三 丁 S旨之合成
HO
CI 於2-氣-4-(派嗪_丨-基）苯酚（2〇〇叫，〇·94 mm〇l)及二異丙 基乙基胺（180 pL，1.03 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添 加（1H-。比峻-1-基）甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯（321 ， 1·03 mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，將反應混合物以水 (10 mL)稀釋且以EtOAc(3x2〇 mL)萃取。將有機層分離且 以鹽水洗滌，經NazSCU乾燥且濃縮產生粗油狀物。將粗物 質使用石夕膠層析法（梯度為己烷中2〇至1〇〇0/。Et〇Ac)純化產 127686.doc -72- 200848078 生呈油狀物之（4-(3·氯-4-羥基苯基）哌嗪-^基）甲二亞基二 胺基甲酸第三丁酯，其經靜置結晶（186 mg，43%產率）。 咕 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.61 (s，1H)，9.48 (s5 1H)， 6.91 (d，1H，J=2.8 Hz)，6.86 (m，1H)，6.79 (dd，1H， 2·8 Hz)，3.50 (dd，4H，J=5.2, 4.3 Hz)，2.99 (dd，4H，J=5.〇, 4.8 Hz)，1.42 (s，9H)，1.37 (s，9H) ; 13C NMR (75.5 MHz， DMSO-d6)·· δ 159.7，151.2，150·8，146·6，144·5，1198, 117.9，116.9，116.7，80.1，77.1，49.2, 45·3，27.9 (2C); C21H31C1N405 之 HRMS 計算值：455.20557 ;實驗值： 455.20573 〇 (4-(3-氣-4-(2-氟乙氧基）苯基）ϋ辰嗪基）甲二亞基二胺基 甲酸第三丁酯之合成
於（4-(3 -氯-4-經基苯基）派嗪-1-基）甲二亞基二胺基甲酸 第三丁酯（182 mg，0.40 mmol)於DMSO(4 mL)中之溶液中 添加破酸鉀（83 mg，0·60 mmol)、蛾化鉀（3 mg，0.02 mmol)及1·溴-2-氟乙烧（33 μι，0.44 mmol)。添加完成後， 將反應混合物在50°C下攪拌。4.5小時，將反應混合物冷 卻至室溫且以水（10 mL)中止。將水層以EtOAc(4x20 mL) 萃取’且將所有經合併有機層以水（5〇 mL)、鹽水（50 mL) 洗滌，經Na2S04乾燥且濃縮產生粗油狀物。 將粗物質經使用Phenomenex Luna C-18 (2)管柱（1.〇 μ， 250x21.2 mm，梯度方法經20分鐘40-80% Β，其中Β =水中 127686.doc -73 - 200848078 90% ACN，使用0.1%甲酸作為改質劑，且A=水，使用 0.1%甲酸作為改製劑），流動速率為20 mL/min之HPLC純 化獲得呈白色固體之（4_(3_氯-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-1-基）甲二亞基二胺基甲酸弟二丁酉旨（28.8 mg，以所回收起始
物質計 12%產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.62 (s，1Η)，7·06 (d，1Η，J=9.1 Ηζ)，7.04 (d，1Η，/=2·9 Ηζ)， 6·89 (dd，1H，J=9.0, 2.9 Hz)，4.75 (m，1H)，4·67 (m，1H)， 4.25 (m，1H)，4.20 (m，1H)，3·51 (dd，4H，J=6.1，4.1 Hz)， 3.08 (dd，4H，J=5.1，4.8 Hz)，1.42 (s，9H)，1.37 (s，9H); 19F NMR (282.4 MHz，DMSO-d6): δ -222.03 (m，IF) ; 13C NMR (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 159.7，151.2，150.7，147.1， 145·9，122·3，117.9，115.7，115.6，82.1 (81.6)，80.1，77.1， 68.8 (68‘7)，48.6, 45·1，27.9 (2C)微量旋轉異構群體亦可 見；C23H34C1FN405 之 HRMS計算值：501.22745 ;實驗 值：501.2272 〇 4-(3-氣·4·(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪羰醯亞胺醯胺之合成
.NBoc NHBoc
將（4-(3-氣-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪―丨—基）曱二亞基二 胺基甲酸第二丁酯（26 mg，〇_〇5 mmol)溶解於HC1於二噁 烷中之4.0 Μ溶液（〇·5 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。第二 天，將反應混合物濃縮產生粗油狀物。將粗物質經使用 Phen〇menexLunaCM8(2)管柱（1(^，25〇><212111111，梯度 方法經40分麵（M〇〇〇/o B，其中B=水中9〇% ACN，使用 127686.doc -74- 200848078 0.1% TFA作為改質劑，且a =水，使用〇·ΐ% TFA作為改製 劑），流動速率為20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體 之4-(3-氯-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-1_羰醯亞胺醯胺（22 mg)。4 NMR (DMSO-d6): δ 7.53 (br s，3H)，7.09 (d，1H5 J = 2.8 Hz)，7.07 (d，1H，J=8.1 Hz)，6.93 (dd，1H，J=9.1，2.9 Hz)，4.80 (m，1H)，4.64 (m，1H)，4.28 (m，1H)，4.18 (m， 1H)，3.55 (dd，4H，J=5.1，4.9 Hz)，3.14 (dd，4H，J=5.6, 4.4
Hz) ； 19F NMR (282.4 MHz, DMSO-d6): δ -222.03 (m? IF) ； 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6): δ 155.9, 147.2, 145.5, 122.3, 1 17.9, 1 15.8, 1 15.5, 82.7 (81.6)，68.8 (68.7)， 48·1，44.7 ; Ci3H18C1FN40之HRMS計算值：301.12259 ;實 驗值：301.1225 〇 實例20 4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺之合成 ί
F Br (4-(3-溴-4-羥基苯基）旅唤-1-基）甲二亞基二胺基甲酸第三
HO
丁酯之合成
於4-胺基-2-溴苯盼（1·〇 g ’ 5·32 mm〇i)於正丁醇（5 mL)中 之溶液中添加雙（2_氯乙基）胺鹽酸鹽（949 mg，5.32 mmol)。添加完成後，將反應混合物在回流下加熱6〇小 時。於熱反應混合物中以一份添加固體Na2C03(564 mg， 127686.doc -75- 200848078 5.32 mmol)且將反應混合物繼續在回流下攪拌。7小時後， 將反應混合物冷卻至室溫且經過濾收集2-溴-4-(哌嗪-1-基） 苯酚。將紫色固體以庚烷洗滌，隨後未經進一步純化用於 下一步驟中。
於2-漠-4-(旅嗓-1-基）苯紛（500 mg，1.95 mmol)及二異丙 基乙基胺（3 73 μΐ^，2.14 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添 加（1H-吡唑-1-基）甲二亞基二胺基甲酸第三丁酯（664 mg， 2.14 mmol)。在室溫下攪拌45分鐘後，將反應混合物以水 (20 mL)稀釋且以EtOAc(3x50 mL)萃取。將有機層分離且 以鹽水洗滌，經NkSO4乾燥且濃縮產生粗油狀物。將粗物 質使用矽膠層析法（梯度為己烷中〇〇/0至1〇〇% EtOAc)純化 獲得呈白色泡沫體之（4-(3-氣-4-羥基苯基）哌嗪-1-基）甲二 亞基二胺基甲酸第三丁酯（171 mg，40%產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.64，（br s，1H)，9.60 (s，1H)，7.05 (br s，1H)，6.84 (br s，2H)，3·49 (dd，4H，/=5.0，4·4 Hz)， 2.99 (dd，4H，/=4·5, 4.3 Hz), 1.44-1.37 (m，18H) ; 13C (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 159.5，151.2，150.8，147.7，144.7, 120.8，117.5，116.6，ΐ〇9·5，8〇1，771，49 3，45 3，27 9 (2C) ’微量旋轉異構群體亦可見；c2iH3iBrN4〇5之hRMS 计异值· 499.15506 ;實驗值· 499 15446。 (Μ3Κ(2-氣乙氧基）苯基）旅嗪-1-基）甲二亞基二胺基 甲酸第三丁酯之合成 ,ΝΒος ,NBoc NHBoc NHBoc Η0^>-Ν: 127686.doc -76 - 200848078 於（4-(3-溴-4-羥基苯基）哌嗪-丨—基）甲二亞基二胺基甲酸 第三丁酯（110 mg，0.22 mmol)於 DMSO(2.2 mL)中之溶液 中添加碳酸鉀（46 mg，0.33 mmol)、埃化钾（2 mg，〇·〇ι mmol)及1 -溴-2-敗乙烧（1 8 pL，0.24 mmol)。添加完成後， 將反應混合物在50°C下攪拌。6小時，將反應混合物冷卻 至室溫且以水（5 mL)中止。將水層以Et〇Ac(4x20 mL)萃 取，且將所有經合併有機層以水（5〇 mL)、鹽水（50 mL)洗 滌，經NazSO4乾燥且濃縮產生粗油狀物。 將粗物質經使用Phenomenex Luna C_18 (2)管柱（1〇 μ， 25〇χ21·2 mm，梯度方法經20分鐘40-80% Β，其中Β =水中 9 0 乂 A C Ν ’使用〇 · 1 %甲酸作為改質劑，且a =水，使用 0.1%甲酸作為改製劑），流動速率為2〇 mL/min之HPLC純 化產生呈白色固體之（4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-1-基）甲一亞基一胺基甲酸弟三丁 g旨（19 mg，15%產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 9.56 (s，1H)，7·05 (d，1H， J=2.5 Ηζ)，6.91-6.82 (m，2Η)，4.83 (m，1Η)，4·67 (m，1Η)， 4.26 (m，1H)，4.17 (m，1H)，3.79 (dd，4H，J=4.7, 4.6 Hz)， 3·08 (dd，4H，J=4.5，4.6 Hz)，1.49 (s，18H) ; 19F NMR (282.4 MHz，DMSO-d6): δ -222.03 (m，IF) ; 13C NMR (150 MHz，CDC13): δ 152.6，150.9，150.2，145.6，122.9，117.6, 115.8，113.8，85.0，82.5 (81.3)，69.6 (69.4)，50.3，49.3, 27.8 ; C23H34BrFN405 之 HRMS計算值：501.22745 ;實驗 值：501.2272 〇 4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪羰醯亞胺醯胺之合成 127686.doc -77- 200848078
將（4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯基）哌嗪-丨_基）甲二亞基二 胺基甲酸弟二丁酯（26 mg，0.044 mmol)溶解於HC1於二。惡 烧中之4.0 Μ溶液（〇·6 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。第二 天’將反應混合物濃縮且經使用Phenomenex Luna C-18 (2)管柱（10 μ，250x21.2 mm，梯度方法經20分鐘40-80% B，其中B =水中90% ACN，使用0.1%甲酸作為改製劑且A = 水，使用0.1%甲酸作為改製劑），流動速率為2〇 mL/min之 HPLC純化產生呈白色固體之4-(3-溴-4-(2-氟乙氧基）苯基） 旅嗪-1-羰醯亞胺醢胺（7.4 mg，44%產率）。4 NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 8.45 (bt* s，3H)，7.22 (d，1H，J=2.8 Hz)， 7.00 (m，2H)，4.80 (m，1H)，4·64 (m，1H)，4·28 (m，1H)， 4.18 (m，1H)，3·52 (dd，4H，/=5.4，4.6 Hz)，3.12 (dd，4H， /=5.3， 4.9 Hz) ; 19F NMR (282.4 MHz, DMSO-d6): δ -222.03 (m，IF) ; 13C NMR (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 156.7, 148.2，145.9，120.8，116.5，115.2，111.9，82·7 (81.6)，68.9 (68.8)，48.3，44·4 ; C13H18BrFN40 之 HRMS 計算值： 301.12259，實驗值 301.1225。 實例21 4-(4-((2-氟乙氧基）甲基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺之合成
4-(4-(羥基甲基）苯基）哌嗪_1_甲酸第三丁酯之合成 127686.doc -78- 200848078
於4-(4-甲醯基苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1·〇 g，3.44 mmol)於乙醚（17 mL)及THF(3 mL)中之冷（〇°C)溶液中以一 份添加固體硼氫化鋰（38 mg，1·72 mmol)。將反應混合物 - 在〇°C下攪拌1小時，隨後以1 N HC1中止以達到PH=7。將 所得有機層經celite墊過濾且濃縮獲得呈橙色固體之4-(4-(羥基甲基）苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（1 g)。NMR (300 ( MHz，CDC13): δ 7.30 (d，2H，《7=8.6 Hz)，6.93 (d，2H，/=8.6
Hz)，4·61 (d，2H，J=5.0 Hz)，3.59 (dd，4H，/=5·3，5.1 Hz)， 3.14 (dd，4H，J=5.2, 5.0 Hz)，1.49 (m，9H) ; 13C NMR (150 . MHz，CDC13): δ 154·94，151,llv 132.92，12心59，116.&4, • 80.14, 65.24, 49.66, 43.48, 28.64 ;微量旋轉異構群體亦可 見；C16H24N203 之 HRMS計算值：293.185969 ;實驗值： 293.18590 〇 4-(4-((2-氟乙氧基）甲基）苯基）哌嗪-甲酸第三丁酯之合成
於4-(4-(羥基甲基）苯基）哌嗪-1-曱酸第三丁酯（1〇〇 mg， 0.34 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中添加三苯膦（135 mg， 0·51 mmol)、2-氟乙醇（24 μ：ί，0.41 mmol)及偶氮二甲酸二 異丙酯（99 μί，0.51 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 隔仪。第二天’將反應混合物以水（5 mL)稀釋且以以 EtOAc(2><10 mL)萃取。將經合併之有機層以水（2〇 mL)及 鹽水（20 mL)洗滌，經Na2S〇4乾燥且濃縮獲得粗油狀物。 127686.doc -79- 200848078
將粗物質使用矽膠層析法（梯度為己烷中〇%至ι〇〇% EtOAc)純化產生呈無色油狀物之4_(4·((2_氟乙氧基）甲基） 苯基）哌嗪-1甲酸第三丁酯（26 mg，22%產率）。巾NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.27 (d5 2H，/=9.0 Ηζ)，6·89 (d，2H， /=9.0 Hz)，4.65 (m，1H)，4·52 (s，2H)，4 49 (m，1H)，3 74 (m，1H)，3.64 (m，1H)，3·58 (dd，4H，扣“，3 〇 Hz)，3·13 (dd，4H，异6.0, 3.0 Hz)，1.49 (s，9H) ; 19F NMR (282.4 MHz，CDC13): δ ·223·01 (m，IF) ; 13C NMR (75·5 MHz， CDC13); δ 154.7, 150.9, 129.4, 129.2, 1 16.5, 84.3 (82·0)， 79.9, 73.0, 68.8 (68.7)，49.3，44·0，28.4 ; C18H27FN205之 HRMS計异值：339.20785 ;實驗值：339.20790。 1-(4-((2·氟乙氧基）甲基）_苯基）旅嗓逢酸躉之合成
I \ __ _
Νχ—严〇。 ~^NH 將4-(4-((2-氟乙氧基）甲基）苯基）哌嗪甲酸第三丁酯 (100 mg，0.29 mmol)溶解於HC1於二噁烷中之4.0 Μ溶液（1 mL)中且在室溫下攪拌。1小時後，將卜^…^氟乙氧基）甲 基）-苯基）哌嗪鹽酸鹽經過濾以白色固體形式收集（74 mg， 91%產率）。NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ 10.45 (br s， 1H)，9.71 (br s，1H)，7.26 (d，2H，/=8.7 Hz)，7.05 (d，2H，J = 8.7 Hz)，4.61 (m，1H)，4.45 (m，1H)，4.43 (s，2H)，3.67 (m， 1H)，3.57 (m，1H)，3.45 (dd，4H，J=5.5, 4.9 Hz)，3·22 (m， 4H) ； 19F NMR (282.4 MHz, CDC13)： δ -221.40 (m5 IF)； 13C NMR (75·5 MHz，DMSO): δ 148.5，130.7，128.9，116.4, 127686.doc -80- 200848078 84.0 (82.0)，71.7，68.7 (68.6)，46.0，42.2 ; C13H19FN2〇之 HRMS計算值：239.15542 ;實驗值：239.15540。 4-(4-((2-氟乙氧基）甲基）苯基）略嗪羰醯亞胺醯胺之合成
於1-(4-((2 -氟乙氧基）甲基）-苯基）旅嗓鹽酸鹽（5〇 mg， 0.12 mmol)及二異丙基乙基胺（67 μι，0.38 mmol)於 DMF(1 mL)中之溶液中添加17/-吡唑-1 -羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽（29 mg，0.20 mmol)。將反應物在室溫下攪拌24小時。第二 天’將反應混合物濃縮產生粗油狀物，將其藉由使用
Phenomenex Luna C-18 (2)管柱（1〇 μ，250x21.2 mm，梯 度方法經20分鐘15-55% B，其中B =水中90% ACN，使用 0.1%曱酸作為改質劑且A=水，使用〇·ι%甲酸作為改質 劑），流動速率為20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體 之4-(4-( (2 -氟乙氧基）甲基）苯基）派嗓-1-魏醯亞胺醢胺（2〇 mg，以所轉化之起始物質計產率為41%)。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 7.58 (br s? 4H)? 7.211 (d5 2H? J =8.5 Hz)，6.96 (d，2H，/ =8.6 Hz)，4.61 (m，1H)，4.45 (m，1H)， 4.41 (s，2H)，3.67 (m，1H)，3.58 (dd，4H，J =4.2, 3·9 Hz)， 3.22 (m，5H) ; 19F NMR (282.4 MHz，DMSO-d6): δ -221.39 (m，IF) ; 13C NMR (75.5 MHz，DMSO-d6): δ 156.1，149.8, 128.9，115.4，84.1 (81.9)，71.8，68.6 (68.4)，47·5，44·7; C14H21FN40 之 HRMS 計算值：281.177216 ;實驗值·· 281.17720 ° 127686.doc -81 - 200848078 實例22 4_(4-(3-氟丙基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺之合成
/^Λ 7/νη Ν Ν^/ ΝΗ2
F 4_(4-碘苯基）哌嗪-1·甲酸第三丁酯之合成 / Νχ__χΝΗ -I—/~Ν^ ^NBoc
於4-碘苯基哌嗪鹽酸鹽（ι·〇 g，3.08 mmol)於水（15 mL) 中之溶液中添加氫氧化鈉（246 mg，6.16 mmol)，隨後添加 二碳酸二第三丁酯（740 mg，3.39 mmol)。將反應混合物在 室溫下攪拌隔夜。第二天，將反應混合物過濾以收集呈棕 褐色固體之4-(4-碘苯基 >-哌嗪-1·甲酸第三丁酯（1.1 g， 92%產率），將其以水（50 mL)洗滌且未經進一步純化用於 下一步驟。1H NMR (600 MHz，CDC13): δ 7.53 (d，2H，J = 9.0 Ηζ)，6·68 (d，2Η，J=9.0 Ηζ)，3·57 (dd，4Η，《7=5.2, 5.0 Ηζ)，3·11 (dd，4Η，J=4.9, 4.9 Ηζ)，1.49 (s，9Η) ; 13C NMR (150 MHz，CDC13): δ 154.9, 151·1，138.1，118.8, 82.3, 80.2, 67.3， 49.2, 28.7 ； C15H21IN205 之 HRMS 計算值： 389.07205 ;實驗值：389.07165。 4-(4-(3-羥基丙-1-炔基）苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯之合成 \~Qr
HO N NBoc
NBoc 於4·(4_碘苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（200 mg，0.515 mmol)、三苯膦（1 ·4 mg，0.005 mmol)及氣化 |巴（0·5 mg， 127686.doc -82- 200848078 0.003 mmol)於 DEA(2 mL)中之研磨漿中添加 DMF(400 μ!^) 及碘化銅（1 mg，0.005 mmol)。將反應混合物在室溫下攪 拌24小時。第二天，將反應混合物濃縮且使用矽膠層析法 (梯度方法己烷中〇%-1〇〇% EtOAc)純化產生呈黃色固體之 4-(4-(3 -羥基丙-1-炔基）苯基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（92 mg，以所回收之起始物質計產率為75%)。4 NMR (300 MHz5 CDC13)： δ 7.34 (d? 2H5 J =8.8 Hz), 6.82 (d5 2H? J=8.9Hz)，4.48 (d，2H，/=5.6 Hz)，3.57 (dd，4H，J=5.5·，4.9 Hz)，3.18 (dd，4H，J=5.4，5.0 Hz)，1.87 (t，1H，J=5.7 Hz)， 1·49 (s，9H) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 154.7，150.9, 132.8，115.5，113.1，85.9，80.0，51.7，48.4，44.8，28.4 ; C18H24N203 之《^]^18 計算值：317.18597 ;實驗值： 317.1861。 4-(4-(3-羥基丙基）苯基）哌嗪·1_甲酸第三丁酯之合成
於4-(4-(3-羥基丙-1-炔基）苯基）旅嗪甲酸第三丁酯（3.2 g，10.11 mmol)於EtOH(253 mL)中之溶液中添加 EtOAc(200)及Pd/C(碳上 10% m〇l，3·2 。將反應混合物
在50 psi之Η!氣氛下振盪隔夜。第二天，經celhe墊過濾從 而自反應混合物移除催化劑，且將濾液濃縮產生粗油狀 物。將粗物質使用矽膠層析法（梯度方法為己烷中〇%_ 100% EtOAc)純化產生呈灰白色固體之肛（4-(3_羥基丙基） 笨基）旅嗓-1-甲酸第三丁酯（2.3 g，71%產率）。4 NMR 127686.doc •83 - 200848078 (300 MHz，CDC13): δ 7·11 (d，2H，/=8.7 Hz)，6.89 (d，2H， /=8·7 Hz)，3·67 (br t，2H，/=6.4 Hz)，3.58 (dd，4H，/=5.2, 5.1 Hz)，3.09 (dd，4H，J=5.2, 5.0 Hz)，2.65 (dd，2H，J=8.0, 7.4 Hz)，1.87 (m，2H)，1.49 (s，9H) ; 13C NMR (150 MHz, CDC13): δ 154.9，149.7，133.9，129.3，117.1，80.1，62.4, 49.9, 44.1，34.5, 3 1.3, 28.6 ; C18H28N203 之 HRMS 計算值： 321.21727 ;實驗值·· 321.2174。 4-(4-(3-氟丙基）苯基）哌嗪-i-甲酸第三丁酯之合成
Γ~\ N NBoc \_/ 在-78 °C下，於脫氧加氟物（152 μι，0.69 mmol)於DC Μ (1.0 mL)中之溶液中添加溶解於DCM(1.0 mL)中之4-(4-(3-經基丙基）苯基）派嗪_1_曱酸第三丁酯（200 mg，0.625 mmol)。在0 °C下攪拌1小時後，將反應混合物以飽和 NaHC03中止且以DCM(2x5 mL)萃取。將所有經合併之有 機層以水（10 mL)及鹽水（10 mL)洗滌，經Na2S04乾燥、過 濾且濃縮獲得粗油狀物。將粗物質使用矽膠層析法（梯度 為己烷中0%-100% EtOAc)純化獲得4-(4-(3-氟丙基）苯基） 哌嗪-1 -甲酸第三丁酯（78 mg，以所回收起始物質計產率為 46%)。！H NMR (300 MHz，CDC13): δ 7·12 (d，2H，J =8.7 Ηζ)，6·89 (d，2Η，=8.6 Ηζ)，4.53 (t，1Η，J=6-0 Ηζ)，4.38 (t，1Η，/=6.0 Ηζ)，3.59 (dd，4Η，《7=5.3，5.1 Ηζ)，3.10 (dd， 4H，J=5.2, 5·0 Hz)，2·68 (dd，2H，/=8.1，7·2 Hz)，2.07-1.90 (m，2H)，1.49 (s，9H) ; 19F NMR (282 MHz，CDC13): δ 127686.doc -84- 200848078 -220.02 (m，IF) ; 13C NMR (75 MHz，CDC13): δ 154.9, 149.8, 133.2, 129.4，117.1，84.5 (82.3)，80.1，49·9，43·9, 32·5 (32·2)，30·6 (30.5)，28.65 ; C18H27FN2〇22HRMS計算 值：323.212933 ;實驗值：323.21320。 1(4-(3-氟丙基）苯基）哌嗪之合成
將4-(4-(3 -氟丙基）苯基）娘嗓·丨-甲酸第三丁酯（78 mg， 0·24 mmol)溶解於HC1於二噁烷中之4·〇 M溶液（3 mL)中且 在室溫下攪拌。1小時後，將氟丙基）苯基）哌嗪鹽 酸鹽經過濾以白色固體形式收集（63 mg)。iH NMR (3〇〇 MHz, CDCI3): δ 9.58 (br s? 2H)3 9.38 (br s5 1H)5 7,15 (d5 2H，J =8·7 Hz)，7·00 (d，2H，J =8·6Ηζ)，4.49 (t，1H，/=6.0 Hz)，4.34 (t，1H，J=6.0 Hz)，3.40 (dd，4H，J=5.5，4.7 Hz)， 3.22 (br s，4H)，2·59 (dd，2H，J=8.1，6.3 Hz)，1.98-1.80 (m， 2H)，19F NMR (282.4 MHz，CDC13): δ -217.98 (m，IF); C NMR (75.5 MHz，CDC13): δ 147.3，133.6，128.9，116.71， 83.6 (82.5)，46.2, 42.2, 31.5 (31.4)，29.7 (29.6) ; C13H19FN2 之 HRMS 計算值：223.160503 ;實驗值：223.16060。 4-(4-(3-氟丙基）苯基）哌嗪羰醯亞胺醯胺之合成
F 於卜（4-(3-氟丙基）苯基）哌嗪鹽酸鹽（5〇 mg，0.22 mmol) 及二異丙基乙基胺（82 μί，0.47 mmol)於DMF(1 mL)中之 127686.doc -85- 200848078 溶液中添加1仏吡唑-1-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽（36 mg，0.25 mmol)。在室溫下攪拌9小時後，將反應混合物經使用
Phenomenex Luna C-18 (2)管柱（10 μ，250x21.2 mm，梯 度方法經40分鐘15-55% B，其中B =水中90% ACN，使用 0.1% TFA作為改質劑且a=水，使用0.1% TFA作為改質 劑），流動速率20 mL/min之HPLC純化產生呈白色固體之4-(4-(3-氟丙基）苯基）哌嗪-1-羰醯亞胺醯胺（36 mg，42%產 率）。4 NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (br s，3H)，7.09 (d，2H，/ =8·6 Hz)，6·92 (d，2H，J =8.6 Hz)，4.50 (t，1H， J=6.0 Hz)，4·34 (t，1H，/=6.0 Hz)，3.57 (dd，4H，J=5.3, 4.8 Hz), 3.17 (dd，4H，J=5.2, 4.9 Hz)，2.58 (dd，2H，J=8.1，6.4 Hz)，1.98-1.80 (m，2H) ; 19F NMR (282.4 MHz，DMSO-d6): δ -217,97 (m5 IF) ； 13C NMR (150 MHz, DMSO*d6): δ 156.1，148.5，132.1，128.8，116.2，83.6 (82·5)，47.8，44.8, 31·7 (31.6)，29.7 (29.6); C14H21FN4 之 HRMS計算值： 265.18230 ;實驗值：265.18240。 實例23及24 Ν·[3-溪-4-(3-氟-丙氧基）-苯曱基卜脈鹽酸盥及N]3n (3-[18F]氟丙氧基）-苯甲基卜胍鹽酸鹽之合成 部分A - 3·溴-4-(裘三灭差_二甲基_矽烷基氧基兴苯曱醛之 合成
127686.doc -86 - 200848078
於3 -溴-4_羥基-苯甲醛（7.14 g，35.52 mmol)溶解於 DMF(35.5 mL)中之溶液中添加咪唑（5.8〇 g，85.24 mmol) 及TBDMS-C1(6.42 g，42.62 mmol)。將反應混合物攪拌4 小時且接著以水（50 mL)稀釋。將水層以EtOAc(3x50 mL) 萃取。將有機層經Na2S04乾燥且濃縮產生粗油狀物。使用 矽膠層析法純化產生呈黃色油狀物之3_溴_4气廣三T基-二 曱基-矽烷基氧基）-苯曱醛（5· 13 g，46 %產率）。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 9·83 (s，1H)，8.06 (d，J=3.0 Hz，1H)， 7·71 (dd，7=3.0, 9.0 Hz，1H)，6.97 (d，/=9.0 Hz，1H)，1.17 (s，9H)，0.28 (s，6H) ; 13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ 189.8, 158.3, 135.5, 13 1.5, 130.5, 120.2, 1 16.6, 25.8, 18.6, -4.0。 部分B - [3-溴-4-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基）_苯基]•甲 醇之合成
於3-溴-4-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基）_苯曱醛（5.13 g，16.33 mm〇G溶解於MeOH(16.5 mL)中之冷（〇。〇溶液中 逐伤添加Na2BH4(0.3 09 g，8_17 mmol)。一旦添加所有還 原劑之後，將反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，隨後以水 (15 mL)中止。真空移除Me〇H且於剩餘粗反應混合物中添 加DCM(20 mL)。將水層&DCM(3x2〇 mL)萃取。將經合併 之有機物經MgdO4乾燥且濃縮產生粗油狀物。使用矽膠 層析法純化產生呈無色油狀物之[3 _溴_4_(第三丁基_二甲 127686.doc -87- 200848078 基-矽烷基氧基）-苯基]-甲醇（4.22 g，82%產率）。iH (CDC13, 300 MHz): δ 7.55 (m，1H)，7.17 (dd，《7=3.0, 9.0 ΗΖ， 1H)，6.86 (d，《7=9.0 Hz，1H)，4.61 (s，2H)，1.05 (s，9H)， 0.26 (s，6H) ; 13C NMR (CDC13，75 MHz): δ 152.4，135.3, 132.5，127.3，120.5，115.6, 64.6, 26·0, 18.6, -4.0。 部分C - 1，3-雙（第三丁氧基-羰基）-[3_溴_4_(東三二甲 基-矽烷基氧基）-苯甲基]•胍之合成
於[3-溴·4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基苯基甲醉 (3.11 g，9.84 mmol)溶解於THF(98.4 mL)中之溶液中添加 PPh3(3.87 g，14.76 mmol)、1，3 雙（第三 丁氧基-羰基）胍 (3.83 g ’ 11.81)及 DIAD(2.86 mL，14.76 mmol)。將反應混 合物在室溫下攪拌30分鐘，隨後真空濃縮。將所得黃色油 狀物使用矽膠層析法（4:1己烷：EtOAc)純化產生1，3-雙（第三 丁氧基-羰基」-[3-溴-4-(第三丁基-二甲基·矽烷基氧基苯 曱基]-胍（5.14 g，940/〇產率）。4 NMR (CDC13, 300 ΜΗζ): δ 948 (br s，2Η)，7.48 (m，1Η)，7·12 (dd，7=3.0, 9·0 Ηζ，7Η)， 6·80 (d，/=9.0 Hz，1H)，5.07 (s，2H)，1.55 (s，9H)、34 (s， 9H)，1.03 (s，9H，0.24 (s5 6H) ; 13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ 155.0，151.8，133·3，133.0，127.7，120.2，115.0，84.6, 46.8, 28.5, 28.1，26.0, 18.6, _4.0。 部分D - 1，3-雙（第三丁氧基-羰基）-[3-溴-4-羥基-苯甲基卜 127686.doc -88 - 200848078 胍之合成
於 ΑΑ(5·14 g，9.22 mmol)溶解於 THF(92.2 mL)中之溶液 中逐滴添加TBAF溶液（18·56 mL之1 M THF溶液，18.46 mmol)。添加完成後，將反應混合物在室溫下繼續攪掉2〇 分鐘。將反應混合物真空濃縮產生粗油狀物，將其使用石夕 膠層析法（4:1己烷：EtOAc)純化產生白色固體（3.52 g，88% 產率）。4 NMR (CDC13, 300 MHz): δ 9.48 (br s，2H)，7.45 (m，1H)，7.15 (dd，《7=3.0，9.0 Hz，1H)，6.92 (d，《7=9.0 Hz， 1H)，5.08 (s，2H>，1.52 (s，9H) 1.42 (s，9H)。 部分E - 1，3-雙（第三丁氧基-羰基-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基）-苯 甲基]-胍之合成
於苯酚（300 mg，0.677 mmol)溶解於DMF(7 mL)中之溶 液中添加1-漠-3-氣丙烧（123.16 mg，0.880 mmol)及 K2C03( 140.3 mg，1·02 mmol)。將反應混合物加熱至 50°C 歷時2·5小時，隨後以水（10 mL)中止。將水層以EtOAc(20 mL)萃取。將有機層經Na2S04乾燥、過濾且濃縮產生黃色 油狀物。將粗物質使用矽膠層析法純化產生1，3-雙（第三丁 氧基-羰基-[3 -漠-4-(3 -氟-丙氧基）-苯甲基]-脈（2 08.5 mg， 127686.doc • 89 - 200848078 61%產率）。4 NMR (CDC13, 600 MHz): δ 9·43 (br s，2H)， 7.54 (m5 1H)，7·54 (d，/=7.8 Hz，1H)，6.84 (d，/=8.4 Hz， 1H)，5.09 (s，2H)，4.74 (m，1H)，4.67 (m，1H)，4·14 (m，1H)， 2.26-2.18 (m，2H)，1.51 (s，9H) 1.42 (s，9H) ; 13C NMR (CDC13，150 MHz): δ 155.0，1 54.4，133.2，128 · 1，113.2, 111.9，81.4 (80_3)，65.0 (64.9)，46.8，30·7 (30.5)，28.5, 28.0 ; 19F NMR (CDC13, 282 MHz): δ -222.68 (m，IF)。 部分F_實例23 _ N-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基）-苯甲基]-胍鹽酸 鹽之合成
將1,3-雙（廣三T輿差-羰基-[3-溴-4-(3-氟-丙氧基）-苯甲 基]-脈（25 0.6 mg，50 mmol)於二噁烧中 4 N HC 1(6 mL)中之 溶液加熱至50°C歷時2小時。將反應混合物以水（4 mL)及 CAN(1 mL)稀釋且凍乾產生呈白色固體之N-[3_溴-4·(3-氟-丙氧基）-笨甲基]-胍鹽酸鹽（169.1 mg，99%產率）。^ NMR (DMSO-d6? 600 MHz): δ 8.03 (br t? 1H), 7.55 (m5 1H)? 7.31- 7.27 (m，2H)，7.15 (d，/=9 Hz，1H)，4.72 (t，Hz，1H)， 4.56 (t，J=6Hz，1H)，4.30 (m，2H)，4.15 (t，J=6Hz，2H)， 2.19-2.06 (m，2H) 〇 部分G_實例24 _ N-[3-溴_4-(3_[18F]氟丙氧基）_苯曱基]胍 鹽酸鹽之合成 127686.doc -90- 200848078
於苯酚（3 mg，6·77 μιηοΐ)溶解於乙腈（0.7 mL)中之溶液 中添加甲苯磺酸3-[18F]氟丙基酯（350 μίΜ)* K2CO3(1.40 mg)。將反應混合物加熱至80°C歷時1 5分鐘，且冷卻至室 溫。在暖氣氣流在部分真空下蒸發溶劑。添加二σ惡烧中之 4 N HC1(1.0 mL)且將所得混合物加熱至50°C歷時15分鐘。 將反應混合物以水（15 mL)稀釋，沈積於逆相（C-18)濾芯 上。藉由以蒸餾水洗滌管柱從而移除鹽，且將化合物以純 乙腈（2.0 mL)溶離。將等分試樣經逆相HPLC純化產生約1〇 mCi純N-[3-溴-4_(3-[18F]氟丙氧基）-苯甲基]-胍鹽酸鹽樣 ° 實例25 -動物製劑 依照實驗動物管理及使用委員會（Institutional Animal Care and Use Committee)將雄性 Sprague 0&胃卜>^大鼠（300-500 g，Taconic)、雄性New Zealand家兔（3-4 kg，Covance) 及雄性非人類靈長類動物（NHP，Cynomolgus monkeys 2-4 kg)用於此研究中。在組織生物分布及顯像研究中，將大 鼠以戊巴比妥納（sodium pentobarbital)(50 mg/kg，腹膜内） 麻醉且在左股骨靜脈中插入PE50管用於藥物注射。將家兔 使用乙醯丙嗓（acepromazine)(0.75 mg/kg，肌肉内）預鎮靜 且接著以氯胺酮（ketamine)(40 mg/kg，肌肉内）及二甲苯胺 嗟嗪（xylazine)(8 mg/kg，肌肉内）麻醉。將耳緣靜脈插套 127686.doc -91- 200848078 吕用於藥物注射。將NHP以乙醯丙嗪（〇·3 ，肌肉内） 及氯胺酮（1G mg/kg，肌肉内）麻醉，經口插管且以異氣烧 (0.4-1.5%)維持。將腿部隱靜脈插套管用於藥物注射。視 情況給予額外劑量之麻醉劑。 大鼠及家兔之組織生物分布
t: 麻醉及靜脈插套管後，各動物經靜脈插管接受Uf標記 藥劑的快速注射。注射後對大鼠及家兔施以安樂死且收集 血液、心臟、#、肝、脾、腎、股骨及肌肉之樣本。將所 有樣本稱重且計算放射性（Wallac Wizard 1480,
PerkmElmer Life and Analytical Sciences，Shelton，CT)。 藉由減去注射器及靜脈插管中之殘餘活性劑來計算各動物 體内所投與的活性劑之淨量。各藥劑之組織攝取以每公克 组織所注射劑量％(ID/g%)測定。 動物之心臟PET顯像 在經麻醉大鼠、家兔及NHP體内進行心臟pet顯像。對 各動物施以麻醉且建立靜脈插管用於顯像劑注射。接著， 將動物置於 microPET 相機（F〇CUS220，CTI Molecular
Imaging，lnc· Knoxville，TN)中用於心臟顯像。靜脈内注射 經標記藥劑且對動物顯像至多120分鐘。 影像重建及分析 獲取後’使用濾、波反投影算法（filtered back projection algorithm)及衰變校正（microPET Manager and ASIPro, CTI Molecular Imaging，Inc. Knoxville, TN)將影像以 95個橫切 面重建於256x256像素之矩陣中。像素尺寸為〇·47 mm且切 127686.doc -92- 200848078 面厚度為0.80 mm。將影像關於心臟軸重定向，且接著在$ 至125分鐘内以每1G分鐘週期產生連續斷層心臟影像框。 圖1及圖2表示由本發明心臟掃描產±之顯像。 以上說明書中所提及之所有公開案及專利係以引用的方 式併入本文中。儘管已關於特定較佳實施例描述本發明， 應理解所主張本發明不應不當限制該等特定實施例。實際 上對，，，、白相關領域之技術者顯而易見之用於進行本發明 之所述模式的多種修丨下立妙— ^ "^奴在以下申請專利範圍的範疇 内。 【圖式簡單說明】 圖1為第-系列根據本發明實施例之非人類靈長類動物 之代表性心臟短軸及長軸影像。 圖為第丨列根據本發明另一實施例之非人類靈長類 動物之心臟短軸及長軸影像。 127686.doc -93-

Claims (1)

  1. 200848078 十、申請專利範圍： 1 · 種具有以下結構δ之化合物：
    2.
    3.
    其中連接基團B、D、 烧基、芳基、芳烷基、 基胺基、胺基烷基、芳 環基組成之群； Ε、F及G係獨立地選自由一鍵、 烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷 氧基、烷氧基烷基、硫烷基及雜 R8至R14係獨立地選自由Η、〇R3、F、C1、Br、工 ch2f、OCh2CH2F、烷基（Ci_c4)、芳基雜芳基、 C(-0)R3、c〇2R3及顯像部分im組成之群；且 R3、R4、尺5及尺6係獨立地選自、院基、芳基、芳 烷基、雜芳基、烷基胺基、烷氧基及芳氧基組成之群。 如請求項1之化合物，其中該化合物包括至少一個與該 等連接基團B、D、E、F或G中之至少一者連接的Im。 如請求項1之化合物，其中該等烷基、芳基或雜芳基取 代基中之一或多者係經選自由F、Cl、Br、I、qh、 NH2、COOH、Im、COOR、CONR2、SR、〇r NHC(，h)NH2 、NHC(=0)NH2 、NHC(=0)NR2 、 C(一NH)NH2、C(=NR)NR2及NR〗組成之群的官能基取代； 且其中R及R2係選自由氫、烧基、芳基或烧基芳基組 成之群。 127686.doc 200848078 4·如請求項！之化合物，其中I、Rs、I、R"或R"中之任 兩者可形成選自由一鍵、-(^2-、-(：112_(：112_、_〇1124112- CH2-、-CH=CH_、—X=CH及x ch=ch組成之群的環狀 結構， 其中X係選自由Ο、NH、N=及NR7組成之群，且 R7係選自由烧基、芳基及雜芳基取代基組成之群。 5·如請求項1之化合物，其中Rs-R〗2中之一或多者為顯像部 分’且使該顯像部分與苯環連接之該等連接基團B、D、 E、F或G中之任一者含有至少一個原子。 6. 如請求項1之化合物，其中該顯像部分im係選自由hf、 76Br、124l、131l、99mTc、⑴㈤及⑴以組成之群。 7. 如請求項1之化合物，其中H6之烷基、-芳基或雜芳基 取代基中之一或多者可經選自由F ' Cl、Br、I、〇H、 NH2、COOH、Im、COOR15、CON(R15)2、SR15、〇r15、 NHC(=NH)NH2、NHC(=0)NH2、NHC(=0)N(R15)2、 (1!(=]^11)1^112、（1!(=^尺15)]^(尺15)2及]^(1115)2組成之君羊的各種 官能基取代， 其中R!5係選自由氫、烧基、芳基及烧基芳基組成之 群。 8. 一種具有以下結構II之化合物：
    127686.doc 200848078 其中連接基團B、D、E、F及G係獨立地選自由一鍵、 烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳基、烷氧基、烷 • 基胺基、芳氧基、烷氧基烷基及雜環基組成之群；且 • R6至係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、 〇R4、F、C1、cf3、Br、！、烷基（Ci_c4)、芳基、雜芳 基、C(=〇)r4、c〇2R4、N(R4)2、CN、C(：=NH)NHR5、 . c(=o)nhr5、nhc(=0)nr5、NHNR5、S020IUIm， ^ 其中R4及Rs係選自由H、烷基、芳基及雜芳基取代 1 基組成之群。 9·如請求項8之化合物，其中R0_Ri〇中之一或多者為顯像部 分’且使該顯像部分與苯環連接之該等連接元件B、〇、 E、F或G中之任一者含有至少一個原子。 10·如請求項8之化合物，其中該顯像部分係選自由i8f、 76Br、⑴卜131l、99mTc、153別、"心及⑽丫組成之群。 11· 一種具有以下結構χ之化合物： c r~^o^Ir2 Ri ' 其中R、Ri及R2係獨立地選自由Η、0R3、F、a、Br、 I、CH2F、0CH2CH2F、烷基（Cl_c4)、芳基、雜芳基、芳 ' 烧基、烷基芳基、C(=〇)R3、C〇2R3、Im及 〇CH2CH2Im 組成之群；且 其中R3係選自由Η、烷基、芳基及雜芳基取代基組成 之群。 12·如請求項11之化合物，其中Im係選自由18F、76Br、124ι 127686.doc 200848078 及131ι組成之群。 13·如請求項11之化合物，其中烷基、芳基、雜芳基、芳烷 基、烧基芳基中之一者係經選自由F、Cl、Br、I、OH、 NH2、COOH、Im、COOR4、CON(R4)2、SR4、〇R4、 NHC(=NH)NH2、NHC( = 0)NH2、NHC(=0)N(R4)2、 c(=nh)nh2、C(=NR4)N(R4)2&N(R4)2組成之群的官能基 取代， 其中R4係選自由氫、烷基、芳基及烷基芳基取代基組 成之群。 14· 一種具有以下結構α之化合物：
    其中η=〇、1、2或3，·且^广心及心係獨立地選自 由以下基團組成之群：Η、OR4、F、C卜Br、I、CF3、 烷基（(VC4)、芳基、雜芳基、c( = 〇)R4、、 N(R4)2、CN、C(=NR4)〇R5、NR4(C(==NR5)NHR6、 C(=NR4)NHR5、C(=〇)NHR4、NR4C(=0)NR5、Nr4Nr5、 S020R4及 Im， 其中R4、R5及R0係選自由H、烷基、芳基及雜芳基 取代基組成之群； W、X、Y及Z可獨立地選自由卜〇R4、N(R4)2、F、 Cl、Βι·、I、CF3、lm、芳基及雜芳基組成之群，·且 A為Ο或不存在。 127686.doc 200848078 15·如請求項14之化合物，其中&、心或心中之任兩者形成 選自由-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2、-CH=CH_、_X=CH-及-X-CH=CH-組成之群的環狀結構， 其中X係選自由Ο、NH、N=及NR7組成之群，且 其中R7係選自由烧基、芳基及雜芳基取代基組成之 群。 1 6.如明求項1 5之化合物，其中RfR?中之一或多者可經選自 由 F、CM、Br、I、OH、NH2、COOH、lm、C00r8、 CON(R8)2、SR8、OR8、NHC(=NH)NH2、NHC( = 〇)NH2、 NHC(=0)N(R8)2、c卜nh)nh2、c(，R8)N(R8)2 及 n(R8)2 組成之群的各種官能基取代， 其中Rs係選自由氫、烷基、芳基及烷基芳基取代基組 成之群。 17·如請求項14之化合物，其中Im係選自由isF、76Br、 124I、、99mTc、i”Gd及⑴Itl組成之群。 18. —種具有以下結構α之化合物：
    其中X、W、R及R3為氫； R^NHC(=NH)NH2 ; 連接基團八及!^係直接經伸乙基橋連接； Y為 Br ; Z為 OCH2CH2Im ;且 127686.doc 200848078 Im為 18F。 19.如請求項14之化合物，其進一步包含Y與Z之間的連接基 團Q ;其中Q係選自由CH、CH2、N、NH及Ο組成之群。 20· —種化合物，其具有以下結構： 18F〆
    NH ί νη2 21. —種化合物，其具有以下結構：
    ΝΗ !/^νη2 22· —種化合物，其具有以下結構：
    2 3 · —種化合物，
    nh2 .又 24. —種化合物，其具有以下結構： NH
    Γ ^NH2 25 · —種使心臟神經分布顯像之方法，其包含以下步驟 對患者投與有效量之如請求項20之化合物； 127686.doc -6- 200848078 偵測由該化合物發射之γ輻射；及 由其形成影像。
    127686.doc 200848078 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：第（1 )圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    127686.doc
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