TW200846002A - Novel prophylactic and/or therapeutic agent for diabetic neuropathy - Google Patents

Description

200846002 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嗎福啉衍生物或其藥學上可容許之鹽之 神經源性疼痛之預防劑及/或治療劑之新穎的醫藥用途。 【先前技術】 神經源性疼痛係一種因末梢或中樞神經系統功能異常 ’所產生的於治療上有困難的疼痛。其病態可舉出糖尿病 性神經障礙所伴隨之疼痛、帶狀疱疹後疼痛、纖維肌疼痛 症、腰下肢疼痛症、視丘疼痛等具代表性的疾病。雖然發 病的機轉存在許多未明之處，但一般認爲原因爲感覺神經 異常的持續受到刺激等。具代表性的神經源性疼痛，除自 發性疼痛外，有痛覺超敏、痛覺過敏或感覺過敏等。該等 症狀呈現可表達爲“燒灼般疼痛”、“針刺般疼痛”或“電擊 般疼痛”等特徵的疼痛。已知對一般感覺接受器性疼痛有 效的鎭痛劑，特別爲麻醉藥性鎭痛藥、消炎鎭痛劑等，對 神經源性疼痛無效（The Lancet 1 999年3 5 3卷，pi 959 -1 966 )。例如對於感覺接受器性疼痛，嗎啡具有強力的鎭 痛效果，但已知對神經源性疼痛並未顯示具有效果。另外 ，由於這種使用嗎啡卻無法獲得充分鎭痛作用的現象是神 經源性疼痛的極大特徵，亦被使用於診斷神經源性疼痛（ 醫學進展1999年，189卷，10號，p751-755)。嗎啡對於 神經源性疼痛幾乎沒有效果的理由在於神經障礙所引起神 經產生功能性的、型態的變化，亦即，認爲係抑制性神經 -4- 200846002 細胞變性及鴉片接受器減少（近代腦與神經科學系列第 6卷，疼痛神經科學，醫學觀點出版社，1997年，p 97) 。針對非類固醇性抗發炎性鎭痛藥，亦已知其對神經源性 疼痛幾乎沒有效果（The Lancet 1 999年35 3卷，pl959 -1966以及醫學進展2002年，203卷，1號，p65 - 69)。 其起因係神經源性疼痛的發病病態與發炎性疼痛柑異。換 言之，發炎性疼痛係於組織傷害、疾病或產生發炎反應後 ’使發炎性化學中介物等被釋放出時而誘發的侵害刺激， 於損傷部位被功能正常的感覺接受器檢測出來（The Clinical Journal of Pain 20 00 年，16 卷，S 1 3 1 - S 1 3 8 )， 因抗發炎性鎭痛藥可抑制發炎性化學中介物的產生，而發 揮鎭痛效果。反之，IA S P將神經源性疼痛定義爲「於神 經系統因原發病灶或功能不全而造成或引起的疼痛」（ Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain ( IASP) Task Force on Taxonomy IASP Press: S e att 1 e，1 9 9 4 年，2 0 9 - 2 1 4 )。有些種類的神 經源性疼痛是由於末梢神經系統的損傷或功能不全而引起 。受到損傷後會使得重要的感測器、傳遞物質及離子管道 的表現產生變化，而改變末梢神經細胞的興奮程度。症狀 的一個特徵爲以一般非傷害性的刺激即可引起疼痛的痛覺 超敏症狀（異常疼痛症），或對傷害性的刺激產生異常大 幅度的疼痛感覺（痛覺過敏）（The Clinical Journal of

Pain 2000 年，16 卷，S 1 3 1 -S 1 3 8 ) ° 神經源性疼痛的治療法可使用神經阻斷及脊髓硬膜外 200846002 電刺激等神經外科方面的治療（醫學進展1999年，1 89卷 ’ 10號，p75 7-762 )、抗憂鬱藥（臨床與藥物治療，1999 年’ 18卷，7號，p643 - 646 )以及抗癲癇藥物（Clinical Theraputics 2003 年，25 卷，p25 06-25 3 8 )等。然而無法 確立可滿足有效性及安全性之治療法，期望開發對神經源 性疼痛有效的治療劑。 目前使用於神經源性疼痛治療的抗憂鬱藥爲具有5-( 3-二甲基胺基亞丙基）二聯苯[a，d][ 1，4])環庚二烯（ Amitriptyline )等之三環系抗憂鬱藥（非專利文件1 )。 已知Amitriptyline等三環系抗憂鬱藥具有抑制血清素及正 腎上腺素的再吸收作用，於突觸間使這些單胺的濃度上升 ，介由下行性疼痛抑制迴路而達到鎭痛效果（臨床與藥物 治療，1 999年，1 8卷，7號，p643 -646 )。可阻止血清素 及正腎上腺素此二物質再吸收的A m i t r i p t y 1 i n e，由於較可 選擇性地阻礙正腎上腺素之再吸收的三環系抗憂鬱藥1 0, 11-二氫-N-甲基-5H-二苯並[b，f]氮雜卓-5-丙胺（ Desipramine)，具有較佳的鎭痛效果，而顯示阻止血清素 及正腎上腺素此二物質再吸收於鎭痛作用上之重要性（ International Association of the Study of Pain 2001 年， 21 卷，pl69-183) ° 進而近年來報告有改善了上述三環系抗憂鬱藥的副作 用之（S) -N -甲基- 萘氧基）吩丙胺（Duloxetine )及（士）-1 - ( 2 (二甲基胺）-1 - ( 4-甲氧基苯基）乙基 )環己醇（Venlafaxine)等選擇性的血清素、正腎上腺素 200846002 再吸收阻礙齊!l ( S erotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor ( SNRI))，顯示對神經源性疼痛患者具有有效 性（非專利文件2 )。此外其他的SNRI已知有cis- ( ± )-2-胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基-環丙烷甲醯胺（ Milnacipran )等。 另一方面，已知（士）-2-[ ( 1H-茚-7-基氧基）甲基] 嗎福卩林·鹽酸鹽（Indeloxazine hydrochloride)，對小鼠 腦中的血清素與正腎上腺素再吸收部位具高親和性，具有 阻礙血清素與正腎上腺素的再吸收作用以及抗憂鬱作用， 而在日本及韓國被使用於腦血管障礙所伴隨的精神科症狀 的治療（專利文件1及非專利文件3 )。另外，已知其光 學活性體（+ ) -2-[ ( 1H-茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉•鹽 酸鹽以及（-)-2-[ ( 1H-茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸 鹽，亦與（土）-2·[ ( 1H-茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉•鹽 酸鹽同樣地具有阻礙血清素與正腎上腺素的再吸收作用（ 非專利文件4)。並且已知（S) -2-{[(7-氟茚-4-基）基 氧基]甲基}嗎福啉•鹽酸鹽，以阻礙血清素再吸收作用爲 基礎，藉由同時具有血清素的神經傳導增強作用以及5 -ΗΤ2Α受體拮抗作用，而具有藉由正腎上腺素的神經傳導 增強作用（非專利文件5及非專利文件6)，已知適用於 不安及憂鬱症的治療用藥，或於中樞神經疾病發病後之回 復功能障礙促進劑（專利文件2及專利文件3)。 針對 Venlafaxine、Milnacipran、 Duloxetine 及 Amitriptyline等，已知其於小鼠神經源性疼痛模型中有效 200846002 (非專利文件7及非專利文件8 )，但並無報告指出含 Indeloxazine之嗎福啉衍生物對神經源性疼痛有效。 專利文件1 :美國專利第41 09088號說明書 專利文件2 :美國專利第5 52 1 1 80號說明書 專利文件3 :美國專利申請公開第2007/0259865號說 明書 非專利文件 1: 「神經學（Neurology)」1988年，38 卷，pl427 - 1432 非專利文件 2 : 「人類精神藥理學（Human Psycopharmacology )」2004 年，19 卷，p S 2 1 - S 2 5 非專利文件3: 「神經藥理學（Neuropharmacology) 」19 98 年，37 卷，ρ1169·1176 非專利文件4 : 「化學及製藥學期刊（Chemical and Pharmaceutical Bulletin )」1 9 8 5 年，3 3 卷，9 號，p3 766 -3 774

非專利文件 5 : 「歐洲藥學期刊（European Journal of Pharmacology ) J2000 年，395 卷，1 號，p3 1 -36 非專利文件6 : 「藥理學及實驗性治療期刊（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ) 」2002 年，302 卷，3 號，p983-991 非專利文件7 : 「藥理學及實驗性治療期刊（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ) 」2004 年，311 卷，2號，P576-584 非專利文件8: 「神經學藥理學（Neuropharmacology 200846002 )j 2005 年，48 卷，p252 -263 【發明內容】 本發明的課題係提供與過去SNRI相比較，新穎且優 異的神經源性疼痛之預防劑及/或治療劑。 本發明之發明者們爲達成上述課題，以獨特的槪念爲 基礎進行硏究後，發現了與過去的SNRI相比較，本發明 φ 之嗎福啉衍生物對神經源性疼痛有效具有顯著的治療效果 ，而完成本發明。 本發明之目的係提供含有嗎福啉衍生物，或其製藥學 上可容許之鹽爲有效成分之神經源性疼痛之預防劑及/或 治療劑。 本發明另一個目的係提供一種含有爲預防及/或治療 神經源性疼痛之嗎福啉衍生物，或其製藥學上可容許之鹽 之有效量，以及製藥學上可容許之載體之醫藥組成物。 φ 本發明更進一步的目的係提供爲製造用於預防及/或 治療神經源性疼痛之醫藥而使用嗎福啉衍生物，或其製藥 學上可容許之鹽。 本發明之目的爲提供一種由預防及/或治療神經源性 疼痛之方法，其係藉由投予有效量之嗎福啉衍生物’或其 製藥學上可容許之鹽所構成。 本發明之目的爲提供一種爲預防及/或治療神經源性 疼痛之醫藥組成物之製造方法，其係混合嗎福啉衍生物或 其製藥學上可容許之鹽，以及製藥學上可容許之賦形劑而 -9- 200846002 構成。 本發明之目的爲提供一種商業包裝，其係含有得自使 用含嗎福啉衍生物或其製藥學上可容許之鹽爲有效成分之 醫藥組成物，以及嗎福啉衍生物或其製藥學上可容許之鹽 於預防及/或治療神經源性疼痛，或應被使用之意義的記 載。 本發明係關於含有式（I)所示之嗎福啉衍生物或其 製藥學上可容許之鹽爲有效成分之神經源性疼痛之預防劑 及/或治療劑。 [化1]

R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷基或苯基 ，R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線處可形成 雙鍵。 進而，本發明係關於含有（：〇 -2-[(茚-7-基氧基） 甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之神 經源性疼痛之預防劑及/或治療劑。 本發明係關於含有（+) -2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎 福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之神經源性疼 痛之預防劑及/或治療劑。 本發明係關於含有（·）-2_[(茚-7-基氧基）甲基]嗎 -10- 200846002 福啉或其製藥學上可容許之鹽，爲有效成分之神經源性疼 痛之預防劑及/或治療劑。 本發明係適用於提供優異的神經源性疼痛之預防劑及 /或治療劑。另外，本發明特別係適用於提供痛覺超敏、 痛覺過敏、感覺過敏、自發性疼痛、癌症疼痛、三叉神經 疼痛、幻肢疼痛、帶狀疱疹後疼痛、纖維肌疼痛症、腰下 肢疼痛症、視丘疼痛、末梢神經絞勒性（壓迫性）障礙、 中樞神經障礙所伴隨的疼痛、非典型顏面疼痛、脊髓損傷 所伴隨之疼痛、多發性硬化症所伴隨之疼痛、化學療法誘 發視神經病變所伴隨之疼痛、以嗎啡等麻醉藥性鎭痛藥鎭 痛效果不充分之癌症疼痛、糖尿病性神經障礙所伴隨之疼 痛等之預防劑及/或治療劑。 本發明最適合的實施方式如下所示。 (1)含有式（I)所示之嗎福啉衍生物或其製藥學上 可容許之鹽爲有效成分之痛覺超敏、痛覺過敏、感覺過敏 、自發性疼痛、癌症疼痛、三叉神經疼痛、幻肢疼痛、帶 狀疱疹後疼痛、纖維肌疼痛症、腰下肢疼痛症、視丘疼痛 、末梢神經絞勒性（壓迫性）障礙、非典型顏面疼痛、脊 髓損傷所伴隨之疼痛、多發性硬化症所伴隨之疼痛、化學 療法誘發視神經病變所伴隨之疼痛、以嗎啡等麻醉藥性鎭 痛藥鎭痛效果不充分之癌症疼痛、糖尿病性神經障礙所伴 隨之疼痛之預防劑及/或治療劑。 (2 )含有式（I )所示之嗎福啉衍生物或其製藥學上 可容許之鹽爲有效成分之糖尿病性神經障礙所伴隨之疼痛 -11 - 200846002 之預防劑及/或治療劑。 (3 )如（1 )之預防劑及/或治療劑，其中式（1)所 示之化合物係（：t) -2-[(茚-7·基氧基）甲基]嗎福啉或其 製藥學上可容許之鹽或其製藥學上可容許之鹽。 (4 )如（2 )之預防劑及/或治療劑，其中式（I )所 示之化合物係（±) -2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其 製藥學上可容許之鹽或其製藥學上可容許之鹽。 (5 )如（1 )之預防劑及/或治療劑，其中式（I )所 示之化合物係（+) -2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其 製藥學上可容許之鹽或其製藥學上可容許之鹽。 (6 )如（2 )之預防劑及/或治療劑，其中式（I )所 示之化合物係（+) -2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其 製藥學上可容許之鹽或其製藥學上可容許之鹽。 (7 )如（1 )之預防劑及/或治療劑，其中式（I )所 示之化合物係（-)-2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其 製藥學上可容許之鹽或其製藥學上可容許之鹽。 (8 )如（2 )之預防劑及/或治療劑，其中式（I )所 示之化合物係（-)-2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其 製藥學上可容許之鹽或其製藥學上可容許之鹽。 (9 )以式（I )所示之嗎福啉衍生物（此處之R1 ' ^ 及R3與上述定義相同。）之最適當的化合物， -12- 200846002 [化2]

係式（Π )， [化3]

或式（m ) [化4]

(此處之R1、R2及R3與上述定義相同。）之化合物 ，進而更佳者係式（Π )(此處之R1、R2及R3與上述定 義相同。）之化合物，更佳者係式（Π )(此處之R1、R2 及R3均爲氫原子。）之化合物。 式（I )所示之嗎福啉衍生物或其藥學上可容許之鹽 ，於製藥學上可容許之鹽以鹽酸鹽爲佳。 -13- 200846002 (+) -2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上 可容許之鹽，因其CYP阻礙作用極其微弱，使用於正在 服用其他藥劑的患者，產生藥物相互作用的疑慮極小，可 安全地進行投予該點，實爲一適用藥物。 於本說明書之前述或後述記載中，包含於本發明之範 圍內各種定義之合適例將於下述詳細說明。 「低碳烷基」係指碳原子數1至6之直鏈狀或分枝狀 之脂肪族烴。例如包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 、、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。 「神經源性疼痛」係指因外傷、壓迫、感染、癌症、 缺血等及/或糖尿病等代謝障礙等原因，而引起神經、神 經叢或神經週圍軟組織損傷或變性之神經障礙、且因該神 經障礙，而引起任何部位的功能異常，造成痛覺閥値降低 等持續性的疼痛感覺異常之狀態。具體而言包含難以忍受 的自發性疼痛、痛覺超敏（由無害的機械刺激或熱刺激所 造成的疼痛感覺）、痛覺過敏（對有害的刺激產生過度反 應）或感覺過敏（對接觸產生過度反應），但並未限定於 這些狀況。神經源性疼痛具體的疾病可舉出糖尿病性神經 障礙所伴隨之疼痛、癌症疼痛、三叉神經疼痛、幻肢疼痛 、帶狀疱疹後疼痛、纖維肌疼痛症、腰下肢疼痛症、視丘 疼痛、末梢神經絞勒性（壓迫性）障礙等非典型顏面疼痛 、脊髓損傷所伴隨之疼痛、多發性硬化症所伴隨之疼痛、 化學療法誘發視神經病變所伴隨之疼痛、以嗎啡等麻醉藥 性鎭痛藥鎭痛效果不充分之癌症疼痛等。另外，受損傷的 -14- 200846002 神經可爲中樞性或末梢性，神經障礙的種類可爲單一性神 經障礙，或可爲多發性神經障礙。 式（I )之化合物及/或其製藥學上可容許之鹽可根據 專利文件1及非專利文件4所記載的方法而加以製造，或 以該等製法爲準可簡單地取得。 獲得具有1個以上不對稱中心之式（I )之化合物時 ，會以鏡像異構物或非鏡像異構物方式存在。於本發明中 係以含有與該等混合物分離後之二種各別的異構物。 因此，式（I )所含之化合物有例如（± ) -2·[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉，再加上其鏡像異構物（+) - 2 -[( 印-7-基氧基）甲基]嗎福啉，以及（-)_2-[(節·7_基氧基 )甲基]嗎福啉。 式（I )之化合物可根據常用方法，使用與各種酸結 合之鹽。化合物（I )之鹽係製藥學上可容許之鹽，可舉 出有機酸鹽（醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲基磺酸鹽 、苯磺酸鹽、蟻酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽等）、無 機酸鹽（鹽酸鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等）、胺基 酸鹽（藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩醯胺酸鹽等）等。因此 ，本發明係包含式（I )所示之嗎福啉衍生物或其藥學上 可容許之鹽。 式（I)之化合物可形成水和物、藥學上可容許的各 種溶媒和物。本發明亦包含這些水和物、溶媒和物。 本發明之製劑可使用於該領域中廣泛使用之藥劑用載 體、賦形劑等，依據常用方法進行調製。投予可藉由錠劑 -15- 200846002 、九劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行經口投予， 或藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、坐劑、點眼劑 、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑'經黏膜 液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等非經口投予的任一種型態 〇 本發明爲進行經口投予的固體組成物爲使用錠劑、散 劑、顆粒劑等。於該固體組成物中，將1種或2種以上的 _ 有效成分，與至少一種的惰性稀釋劑，例如乳糖、木糖、 葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯 吡咯烷酮及/或矽酸鋁鎂等進行混合。組成物可根據常用 方法，可含有惰性稀釋劑以外之添加劑，例如如硬酯酸鎂 滑澤劑，及如纖維素乙醇酸鈣之崩解劑、安定劑、溶解輔 助劑。錠劑或九劑可因應需要而被覆蔗糖、明膠、羥基丙 基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二酸等糖衣或者是胃 溶性或腸溶性物質的薄膜。 φ 經口投予的液體組成物係包含製藥學上可容許之乳濁 劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，包含一般使用之 惰性稀釋劑例如純水或乙醇。該液體組成物除惰性稀釋劑 以外，亦可包含如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑等輔助劑、 甜味劑、風味劑、芳香劑或防腐劑。 非經口投予之注射劑含有無菌的水性或非水性溶液劑 、懸濁劑或乳濁劑。水性溶液劑或懸濁劑爲例如包含有注 射用蒸餾水或生理食鹽水液。非水性溶液劑或懸濁劑有例 如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物油、乙醇等醇類、或 -16 - 200846002 聚山梨醇酯8 0 (官方名）等。於該等組成物中，可再進而 含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑' 分散劑、安定 化劑或溶解輔助劑。再將其通過除菌過濾器進行過濾，搭 配殺菌劑或輻射照射而使其無菌化。或製造該等無菌固體 組成物，使用前溶解活懸濁於於無菌水或無菌的注射用溶 媒中再加以使用。 經鼻劑等經黏膜劑可使用固體、液體或半固狀體，可 根據以往周知之方法而製造。例如適宜地添加週知之pH 調整劑、防腐劑、增黏劑及賦形劑，而形成固體、液體或 半固體狀。經鼻劑可使用一般噴霧器具、點鼻容器、軟管 、或鼻腔內插入器等而進行投予。 本發明所使用之藥劑，係對患有神經源性疼痛之患者 進行投予，每日投予量，當進行經口投予時，每公斤體重 約0.001至100mg/kg爲適當，以每公斤體重約0.01至 l〇〇mg/kg爲佳，每公斤體重約0.01至lomg/kg最適當。 每曰1次，或分爲2至4次進行投予。經由靜脈內投予時 ，每日投予量以每公斤體重約0.000 1至10mg/kg爲適當 ，可每日1次，或分爲數次進行投予。經黏膜劑則可以每 公斤體重約0.001至l〇〇mg/kg，每日1次，或分爲數次進 行投予。可考慮症狀、年齢、性別等因應不同狀況而適宜 地決定投予量。 【實施方式】 實施例 -17、 200846002 以下的實施例目的係將本發明更詳細地加以說明，但 本發明並未限定於下述之實施例。本發明可藉由實施例充 分地說明，亦可理解相關業者當然有各種變更及修飾。因 此，若該變更及修飾未脫離本發明之範圍時，亦包含於本 發明之範圍。 實施例1 (實驗） 對於神經源性疼痛之鎭痛作用的檢証，係使用L5/L6 脊髓神經結紮模型，Kim氏等人之方法爲準而進行。亦即 對雄性SD小鼠左側L5以及L6坐骨神經，於巴比妥酸鹽 麻醉下’以絲線施行結紮手術後，再實施評價。評價法係 於動物的後肢內側，根據v ο n F r e y T e s t進行檢討（P a i η 1992 年，50 卷，p355-363)。亦即，使用 von Frey Test 對神經結紮小鼠的手術側肢，加重刺激至發現迴避反應， 而求出發現迴避反應最小強度（g)爲其痛覺閥値。化合 物評價係於使其安定後，發現閥値降低，於手術日後7曰 至14日實施。進行化合物評價的前一天實施von Frey Test ’再依痛覺閥値的平均値以減少變異的方式進行分群 。將溶媒（Vehicle ) 、 （ ± ) -2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎 福琳·鹽酸鹽（Indeloxazine hydrochloride) 、（+) -2-[ (茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽（（+)-Indeloxazine hydrochloride) 、（-) -2-[(茚-7-基氧基） 甲基]嗎福啉•鹽酸鹽（（_) -Indeloxazine hydrochloride -18- 200846002 )以及Duloxetine，以成30mg/kg以溶媒進行稀釋後之稀 釋概，對各群小鼠進行經口投予。因V e n 1 a f a X i n e經口吸 收性不佳而進行腹腔內投予。使用蒸餾水爲溶媒。痛覺閥 値測定係於投予D u 1 ο X e t i n e 3小時後，其他化合物則於投 予後1小時實施。化合物之鎭痛作用係相對於投予溶媒群 的手術側肢的痛覺閥値降低改善作用而進行檢討。評價方 法係使用S. K· Joshi氏等人之方法（N euroscience 2006 年’ 143卷，p5 8 7-5 96 )而進行。有意義的差檢定係使用 Student-t檢定，於溶媒投予群與藥物投予群間進行分析。 (結果） 施行von Frey Test之結果示於表1。表中之數値係表 示以正常側肢之痛覺閥値爲1 00%，手術側肢之痛覺閥値 爲0%時，化合物的閥値改善率之平均値±標準誤差（SEM )。（土）- 2 -[(印-7 -基氧基）甲基]嗎福n林•鹽酸鹽、（ + ) ·2-[(印-7 -基氧基）甲基]嗎福啉•鹽酸鹽以及（-)_ 2-[(印-7-基氧基）甲基]嗎福琳•鹽酸鹽，於30mg/kg經 口投予後，與溶媒群作比較顯示有意義的差，進而顯示有 正常側肢閥値程度之痛覺閥値改善效果。亦即，該3化合 物顯示具有可使因神經障礙產生痛覺閥値降低（痛覺超敏 等感覺異常）回復至正常程度之鎭痛作用。反之 Duloxetine 以及 Venlafaxine 進行 30mg/kg 投予後，其閥 値改善效果與溶媒群作比較，並無有意義的差，僅具部分 效果。 -19- 200846002 [表η

Compound %Effect(30mg/kg? p.〇.) (土）-Indeloxazine hydrochloride 94.3 士 24.6 氺氺 (+ ) -Indeloxazine hydrochloride 94.5土 17.0 氺 * 氺 (-)-Indeloxazine hydrochloride 115.7士 22.0氺氺氺 Duloxetine 49.3 士 25.3 Venlafaxine 37·1 士 23.1 表中* * *係Student-t檢定結果，危險率未達0.5% ’係指與溶媒群相比較具有意義的差。 表中* *係S t u d e n t -1檢定結果，危險率未達1 %，係 指與溶媒群相比較具有意義的差。 本發明之醫藥組成物，係適用於提供優異的神經源性 疼痛之預防劑及/或治療劑，特別係適用於提供痛覺超敏 、痛覺過敏、感覺過敏、自發性疼痛、癌症疼痛、三叉神 '經疼痛、幻肢疼痛、帶狀疱疹後疼痛、纖維肌疼痛症、腰 下肢疼痛症、視丘疼痛、末梢神經絞勒性（壓迫性）障礙 '非典型顏面疼痛、脊髓損傷所伴隨之疼痛、多發性硬化 症所伴隨之疼痛、化學療法誘發視神經病變所伴隨之疼痛 '以嗎啡等麻醉藥性鎭痛藥鎭痛效果不充分之癌症疼痛、 糖尿病性神經障礙所伴隨之疼痛等之預防劑及/或治療劑 -20-

Claims (1)

1. 200846002 十、申請專利範園 • 1 ·. 一種神經源性疼痛之預防劑及/或治療劑，其係含 有式（η之化合物或其製藥學上可容許之鹽爲有效成分 j * [化 5]

   [式中’ R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷 基或苯基’ R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線 處可形成雙鍵]。 2 ·如申請專利範圍第1項之預防劑及/或治療劑，其 中式（Ο之化合物或其製藥學上可容許之鹽係（dz) (印-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之預防劑及/或治療劑，其 中式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽係（+) _2_[ (印-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 4 .如申請專利範圍第丨項之預防劑及/或治療劑，其 中式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽係（_) -2_[ (節-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 5· —種式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽的 使用，其係用於製造預防及/或治療神經源性疼痛用之醫 藥， -21 - 200846002 [化6]

   [式中’ R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷 基或本基’R係表不氫、低碳院基、苯基或苯甲基，虛線 處可形成雙鍵]。 6·如申請專利範圍第5項之使用，其中式（I)之化 合物或其製藥學上可容許之鹽係（± )_ 2 -[(茚-7 -基氧基 )甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 7.如申請專利範圍第5項之使用，其中式（I )之化 合物或其製藥學上可容許之鹽係（+) -2-[(茚-7-基氧基 )甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 8 ·如申請專利範圍第5項之使用，其中式（I )之化 合物或其製藥學上可容許之鹽係（-)-2-[(茚-7-基氧基 )甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 9. 一種預防及/或治療神經源性疼痛之方法，其係藉 由投予有效量之式（I)之化合物或其製藥學上可容許之 鹽所構成， -22- 200846002 [化7]

   [式中，R1、R2係表示相同或相異的氫原子、低碳烷 基或苯基，R3係表示氫、低碳烷基、苯基或苯甲基，虛線 處可形成雙鍵]。 10.如申請專利範圍第9項之預防及/或治療方法， 其中式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽係-2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 1 1 .如申請專利範圍第9項之預防及/或治療方法， 其中式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽係（+) _2_ [(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 1 2.如申請專利範圍第9項之預防及/或治療方法， 其中式（I)之化合物或其製藥學上可容許之鹽係-2-[(茚-7-基氧基）甲基]嗎福啉或其製藥學上可容許之鹽。 -23- 200846002 七 明 說 單 簡 號 符 表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ’ 代 定一二 指 Γ\ xfv 無 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I)

   ⑴ -3-