KR20090130050A - 신경인성 동통 신규 예방제 및/또는 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 화학식 I의 2-[(치환 인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다. 본 발명은 우수한 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것으로서 유용하며, 이질통, 통각 과민, 지각 과민, 자발통, 암성 동통, 삼차 신경통, 환지통, 대상포진 후 동통, 선유근 통증, 요하지 통증, 시상통, 교액성(압박성) 말초 신경 장해, 비정형성 안면통, 척수 손상에 따른 통증, 다발성 경화증에 따른 통증, 화학 요법 유발 신경 장해에 따른 통증, 모르핀 등의 마약성 진통약에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통, 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통 등의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
신경인성 동통, 모르폴린 유도체
Description
본 발명은 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 신경인성 동통 예방제 및/또는 치료제로서의 신규 의약 용도에 관한 것이다.
신경인성 동통이란 말초 또는 중추 신경계의 기능 이상의 결과로서 발생하는 난치성 동통이다. 병태로서는 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통, 대상포진 후 동통, 선유근 통증, 요하지 통증, 시상통 등을 대표적인 질환으로서 들 수 있다. 발증의 메카니즘은 불명확한 점이 많지만, 지각 신경의 이상한 지속적 발화 등이 원인이라고 생각되고 있다. 신경인성 동통의 대표적인 증상에는 자발통 이외에 이질통(allodynia), 통각 과민 또는 지각 과민 등이 있다. 이들 증상은 "타는 듯한", "바늘로 찔리는 것 같은" 또는 "전기 쇼크와 같은" 등으로 표현되는 특징적인 통증을 나타낸다. 신경인성 동통에는 통상적인 침해 수용성 동통에 유효한 진통제, 특히 마약성 진통약, 소염 진통제 등은 효력을 발휘하기 어렵다고 알려져 있다(The Lancet, 1999년, 353권, p.1959-1966). 예를 들면, 모르핀은 침해성 동통에 대하여 강력한 진통 작용을 갖지만, 신경인성 동통에 대해서는 충분한 효과를 나타내지 않는다고 알려져 있다. 또한, 이 모르핀에 의한 불충분한 진통 작용은 신경인성 동통의 큰 특징이기 때문에, 신경인성 동통의 진단에도 사용되고 있다(의학의 발걸음, 1999년, 189권, 10호, p.751-755). 모르핀이 신경인성 동통에 효과가 거의 없는 이유는 신경 장해에 의한 신경의 기능적, 형태적인 변화, 즉 억제성 뉴런의 변성이나 오피오이드 수용체의 감소 때문이라고 생각되고 있다(최신 뇌와 신경 과학 시리즈 제6권, 통증의 신경 과학, 메디컬뷰사, 1997년, p.97). 또한, 비스테로이드성 항염증성 진통약도 신경인성 동통에 대하여 효과가 거의 없다고 알려져 있다(The Lancet, 1999년, 353권, p.1959-1966 및 의학의 발걸음, 2002년, 203권, 1호, p.65-69). 이것은, 신경인성 동통의 발증 병태가 염증성 동통과는 상이한 것에 기인하는데 있다. 즉, 염증성 동통은 염증성 화학 매개 물질 등의 침해 자극이 조직 상해, 질환 또는 염증 후에 방출되었을 때에 유발되며, 상해 부위에서 정상적으로 기능하고 있는 감각 수용기(침해 수용기)에 의해 검출되어 발생하는 것이며(The Clinical Journal of Pain, 2000년, 16권, S131-S138), 항염증성 진통약은 염증성 화학 매개 물질의 생산을 억제함으로써 진통 효과를 발휘한다. 한편, 신경인성 동통은 "신경계에서의 일차 병소 또는 기능 부전에 의해 야기 또는 발생되는 동통"으로서 IASP에 의해 정의되어 있다(Classification of Chronic Pain, International Association for the Study of Pain(IASP) Task Force on Taxonomy IASP Press: Seattle, 1994년, 209-214). 특정 신경인성 동통은 말초 신경계의 상해 또는 기능 부전에 의해 야기된다. 상해의 결과로서, 중요한 트랜스듀서(transducer) 분자, 전달 물질 및 이온 채널의 발현이 변화되고, 말초 뉴런의 흥분성이 변화된다. 증상의 특징 중 하나는, 통상적으로 비침해 자극이 동통을 야기 하는 이질통 증상(이통증), 또는 침해성 자극이 매우 강하게 증폭된 동통 감각(통각 과민)이다(The Clinical Journal of Pain, 2000년, 16권, S131-S138).
신경인성 동통의 치료법으로서는 신경 블록이나 척수 경막 외 전기 자극 등의 신경외과적 치료(의학의 발걸음, 1999년, 189권, 10호, p.757-762), 항우울약(임상과 약물 치료, 1999년, 18권, 7호, p.643-646) 및 항간질약(Clinical The raputics, 2003년, 25권, p.2506-2538) 등이 사용되고 있다. 그러나, 유효성 및 안전성의 면에서 만족할 수 있는 치료법은 확립되어 있지 않으며, 신경인성 동통에 유효한 치료제의 개발이 요망되고 있다.
신경인성 동통 치료에 사용되고 있는 항우울약으로서는, 5-(3-디메틸아미노프로필리덴)디벤조[a,d][1,4]-시클로헵타디엔(아미트리프탈린) 등의 특정 삼환계 항우울약이 사용되어 왔다(비특허 문헌 1). 아미트리프탈린 등의 특정 삼환계 항우울약은, 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수 저해 작용을 갖고, 시냅스간의 이들 모노아민의 농도를 상승시켜, 하행성 동통 억제 경로를 통한 진통 작용을 나타낸다고 알려져 있다(임상과 약물 치료, 1999년, 18권, 7호, p.643-646). 세로토닌과 노르에피네프린 양방의 재흡수를 저해하는 아미트리프탈린은, 노르에피네프린의 재흡수를 선택적으로 저해하는 삼환계 항우울약인 10,11-디히드로-N-메틸-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-프로판아민(데시프라민)보다 진통 효과가 우수하기 때문에, 세로토닌 및 노르에피네프린 양방의 재흡수 저해가 진통 작용에 중요하다는 것이 시사되어 있다(International Association of the Study of Pain, 2001년, 21권, p.169-183).
또한, 최근 상기 삼환계 항우울약의 부작용면을 개선한 (S)-N-메틸-γ-(1-나프탈레닐옥시)-2-티오펜프로판아민(둘록세틴)이나 (±)-1-[2-(디메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산올(벤라팍신) 등의 선택적 세로토닌, 노르에피네프린 재흡수 저해제(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor(SNRI))가 신경인성 동통 환자에게 유효성을 나타내었다는 보고가 이루어져 있다(비특허 문헌 2). 이들 이외의 SNRI로서는, 시스-(±)-2-(아미노메틸)-N,N-디에틸-1-페닐시클로프로판카르복사미드(밀나시프란) 등이 알려져 있다.
한편, (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염(인델록사진 염산염)은, 래트의 뇌에서 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수 부위에 대한 친화성이 높고, 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수를 저해하는 작용 및 항우울 작용을 갖는다는 것이 알려져 있으며, 일본 및 한국에서 뇌혈관 장해를 동반하는 정신과적 증상의 치료에 사용되었다(특허 문헌 1 및 비특허 문헌 3). 또한, 그의 광학 활성체인 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염 및 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염도, (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염과 마찬가지로 세로토닌과 노르에피네프린의 흡수 저해 작용을 나타낸다는 것이 알려져 있다(비특허 문헌 4). 또한, (S)-2-{[(7-플루오로인단-4-일)옥시]메틸}모르폴린ㆍ염산염이 세로토닌 재흡수 저해 작용에 기초한 세로토닌에 의한 신경 전달 증강 작용 및 5-HT2A 수용체 길항 작용을 겸비함으로써 노르에피네프린에 의한 신경 전달 증강 작용을 갖는다는 것(비특허 문헌 5 및 비특허 문헌 6), 불안이나 우울증의 치료약으로서, 또한 중추 신경 질환 발증 후의 기능 장해 회복 촉진제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허 문헌 2 및 3).
벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴 및 아미트리프탈린 등은, 래트 신경인성 동통 모델에서 유효하다는 것(비특허 문헌 7 및 비특허 문헌 8)이 알려져 있지만, 인델록사진을 포함하는 모르폴린 유도체가 신경인성 동통에 유효하다는 것에 대해서는 보고되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 미국 특허 제4109088호 명세서
특허 문헌 2: 미국 특허 제5521180호 명세서
특허 문헌 3: 미국 특허 출원 공개 제2007/0259865호 명세서
비특허 문헌 1: [Neurogyol, 1988년, 38권, p.1427-1432]
비특허 문헌 2: [Human Psycopharmacology, 2004년, 19권, p.S21-S25]
비특허 문헌 3: [Neuropharmacology, 1998년, 37권, p.1169-1176]
비특허 문헌 4: [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1985년, 제33권, 9호, p.3766-3774]
비특허 문헌 5: [European Journal of Pharmacololgy, 2000년, 395권, 1호, p.31-36]
비특허 문헌 6: [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002년, 302권, 3호, p.983-991]
비특허 문헌 7: [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004년, 311권, 2호, p.576-584]
비특허 문헌 8: [Neuropharmacology, 2005년, 48권, p.252-263]
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명의 과제는 종래의 SNRI에 비해 신규이며 우수한 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은 상기한 과제를 달성하기 위해 독자적인 발상에 기초하여 연구를 행한 바, 종래의 SNRI에 비해 본 발명의 모르폴린 유도체가 현저한 신경인성 동통치료 효과를 나타낸다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명의 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하기 위한 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량 및 제약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약용 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 및 모르폴린 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 또는 사용되어야 한다는 취지의 기재를 포함하는 커머셜 패키지를 제공하는 것이다.
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
(R1, R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내고,
R3은 수소, 저급 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고,
점선은 이중 결합을 형성할 수 있음)
또한, 본 발명은 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
<발명의 효과>
본 발명은 우수한 신경인성 동통 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것으로서 유용하다. 또한, 본 발명은 이질통, 통각 과민, 지각 과민, 자발통, 암성 동통, 삼차 신경통, 환지통, 대상포진 후 동통, 선유근 통증, 요하지 통증, 시상통, 교액성(압박성) 말초 신경 장해, 중추 신경 장해에 따른 통증, 비정형성 안면통, 척수 손상에 따른 통증, 다발성 경화증에 따른 통증, 화학 요법 유발 신경 장해에 따른 통증, 모르핀 등의 마약성 진통약에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통, 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통 등의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
(1) 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 이질통, 통각 과민, 지각 과민, 자발통, 암성 동통, 삼차 신경통, 환지통, 대상포진 후 동통, 선유근 통증, 요하지 통증, 시상통, 교액성(압박성) 말초 신경 장해, 비정형성 안면통, 척수 손상에 따른 통증, 다발성 경화증에 따른 통증, 화학 요법 유발 신경 장해에 따른 통증, 모르핀 등의 마약성 진통약에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통, 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통의 예방제 및/또는 치료제.
(2) 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통의 예방제 및/또는 치료제.
(3) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
(4) 상기 (2)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
(5) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 (+)-2-[(인덴-7-일옥 시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
(6) 상기 (2)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
(7) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
(8) 상기 (2)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물이 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
(9) 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의와 동일함)의 바람직한 화합물은, 화학식 II 또는 III(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의와 동일함)의 화합물이고, 더욱 바람직하게는 화학식 II(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의와 동일함)의 화합물이고, 더욱 바람직하게는 화학식 II(여기서, R1, R2 및 R3은 모두 수소임)의 화합물, 즉 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린이다.
<화학식 I>
화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 염산염이 바람직하다.
(+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은 CYP 저해 작용이 매우 약하기 때문에, 예를 들면 타제를 복용하고 있는 환자에 대한 사용에 있어서 약물 상호 작용의 염려가 매우 작고, 안전하게 투여할 수 있다는 점에서 특히 우수하다.
본 명세서의 상기 또는 하기 기재에서, 본 발명 범위에 포함되는 다양한 정의의 적합예를 하기에 상세히 설명한다.
"저급 알킬"이란, 탄소 원자의 수가 1 내지 6인 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소를 의미한다. 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"신경인성 동통"이란, 외상, 압박, 감염, 암, 허혈 등이나, 또는 당뇨병 등의 대사 장해 등의 원인에 의해 신경, 신경총 또는 신경 주위 연조직이 손상 또는 변성되는 신경 장해를 초래하고, 신경 장해에 의해 야기되는 어떠한 기능 이상에 의한 통각 역치의 저하 등이 지속되는 동통 지각이 이상한 상태를 의미한다. 구체적으로는 견디기 힘든 자발통, 이질통(무해의 기계적 자극 또는 열 자극에 의한 동통 지각), 통각 과민(유해한 자극에 대한 과도의 응답) 또는 지각 과민(접촉에 대한 과도한 응답)이 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 신경인성 동통의 구체적인 질환으로서는, 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통, 암성 동통, 삼차 신경통, 환지통, 대상포진 후 동통, 선유근 통증, 요하지 통증, 시상통, 교액성(압박성) 말초 신경 장해 등의 비정형성 안면통, 척수 손상에 따른 동통, 다발성 경화증에 따른 통증, 화학 요법 유발 신경 장해에 따른 통증, 모르핀 등의 마약성 진통약에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통 등을 들 수 있다. 또한, 상해되는 신경은 중추성 또는 말초성 중 어떠한 것일 수도 있고, 신경 장해의 종류는 단일성 신경 장해일 수도 있고, 다발성 신경 장해일 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염은 특허 문헌 1 및 비특허 문헌 4에 기재된 제조 방법에 의해, 또는 이들에 준하는 제조 방법에 의해 용이하게 입수 가능하다.
화학식 I의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이 경우에는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재하는 경우가 있다. 본 발명에는, 이들의 혼합물과 분리된 각각의 이성질체 양방이 포함되는 것으로 한다.
따라서, 예를 들면 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 뿐만 아니라, 그의 거울상이성질체인 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 및 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린도 화학식 I에 포함되는 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 통상법에 의해 다양한 산과의 염으로 할 수 있다. 화합물 (I)의 염은 제약학적으로 허용되는 염이며, 유기산염(아세트산염, 말론산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 포름산염, 톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 등), 무기산염(염산염, 브롬화수소염, 황산염, 인산염 등), 아미노산염(알긴산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등) 등을 들 수 있다. 따라서, 본 발명은, 화학식 I로 표시되는 모르폴린 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 것이다.
화학식 I의 화합물은, 수화물, 약학적으로 허용 가능한 각종 용매화물도 형성할 수 있다. 이들 수화물, 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제제는, 해당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 사용하여, 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어떠한 형태여도 상관없다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 1종 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합한다. 조성물은, 통상법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 섬유소 글리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의, 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 제약학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제 또는 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증 류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용액제 또는 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(약전명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수도 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수 있다.
경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되며, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 공지된 pH 조정제, 방부제, 증점제나 부형제가 적절하게 첨가되어, 고체, 액체 또는 반고체상으로 성형된다. 경비제는 통상적인 분무 기구, 점비 용기, 튜브 또는 비강 내 삽입구 등을 사용하여 투여된다.
본 발명에 사용되는 약제는 신경인성 동통을 갖는 환자에게 투여되며, 1일의 투여량은 통상적인 경구 투여의 경우, 체중당 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏이 적당하고, 바람직하게는 체중당 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 체중당 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏이 적당하다. 1일 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
이하의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하는 것을 목적으로 하며, 본 발명이 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되어 있지만, 당업자에게 있어서 다양한 변경이나 수식이 당연한 것으로 이해된다. 따라서, 이러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 것인 한, 이들은 본 발명에 포함되는 것이다.
실시예 1
(실험)
신경인성 동통에 대한 진통 작용의 검증은, L5/L6 척수 신경 결찰 모델을 이용하여 김(Kim) 등의 방법에 준하여 행하였다. 즉, 웅성 SD 래트의 좌측 L5 및 L6 좌골 신경을 펜토바르비탈 마취하에 견사로 결찰시키는 수술을 실시한 후, 평가를 실시하였다. 평가법은 동물의 뒷다리 안쪽에서의 본 프레이(Von Frey) 테스트로 검토하였다(Pain, 1992년, 50권, p.355-363). 즉, 본 프레이 필라멘트를 사용하여, 신경 결찰 래트의 수술측 다리에 회피 반응이 관찰될 때까지 가중하고, 회피 반응이 관찰되는 최소 강도(g)를 통각 역치로서 구하였다. 화합물 평가는, 안정적으로 역치의 저하가 관찰되는 수술일로부터 7 내지 14일 후에 실시하였다. 화합물 평가 전일에 본 프레이 테스트를 실시하여 통각 역치의 평균값 변동이 줄어들도록 군을 나누었다. 용매(비히클), (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염(인델록사진 염산염), (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염((+)-인델록사진 염산염), (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염((-)-인델록사진 염산염) 및 둘록세틴이 30 ㎎/㎏이 되도록 용매로 희석한 희석액을 각 군의 래트에 경구 투여하였다. 벤라팍신은 경구 흡수성이 불충분하기 때문에, 복강 내 투여하였다. 용매는 증류수를 사용하였다. 통각 역치 측정은 둘록세틴은 투여 3 시간 후, 기타 화합물은 투여 1 시간 후에 실시하였다. 화합물의 진통 작용은 용매 투여군의 수술측 다리의 통각 역치 저하에 대한 개선 작용으로 검토하였다. 평가 방법은, 에스.케이.조시(S.K.Joshi) 등의 방법(Neuroscience, 2006년 143권 p.587-596)을 이용하여 행하였다. 유의차 검정은 스튜던트-t 검정을 이용하여, 용매 투여군과 약물 투여군 사이에서 행하였다.
(결과)
본 프레이 테스트에서의 결과를 표 1에 나타낸다. 표 중의 수치는, 정상측 다리의 통각 역치를 100 ％, 수술측 다리의 통각 역치를 0 ％로 했을 때의 화합물의 역치 개선율의 평균값±표준 오차(SEM)를 나타낸다. (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염, (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염 및 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린ㆍ염산염은, 30 ㎎/㎏의 경구 투여에서 용매군에 비해 유의한 차를 나타내었으며, 정상측 다리 역치 레벨까지의 통각 역치 개선 효과를 나타내었다. 즉, 이들 3 화합물은 신경 장해에 의해 발생한 통각 역치 저하(이질통 등의 감각 이상)를 정상 레벨까지 회복시키는 진통 작용이 있다는 것이 확인되었다. 한편, 둘록세틴 및 벤라팍신의 30 ㎎/㎏ 투여에서의 역치 개선 효과는 용매군에 비해 유의한 차가 없고, 부분적인 효과였다.
표 중의 ***는, 스튜던트-t 검정의 결과, 위험률 0.5 ％ 미만으로 용매군에 비해 유의한 차가 있는 것을 의미한다.
표 중의 **는, 스튜던트-t 검정의 결과, 위험률 1 ％ 미만으로 용매군에 비해 유의한 차가 있는 것을 의미한다.
본 발명의 의약 조성물은 우수한 신경인성 동통 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것으로서 유용하며, 이질통, 통각 과민, 지각 과민, 자발통, 암성 동통, 삼차 신경통, 환지통, 대상포진 후 동통, 선유근 통증, 요하지 통증, 시상통, 교액성(압박성) 말초 신경 장해, 비정형성 안면통, 척수 손상에 따른 통증, 다발성 경화증에 따른 통증, 화학 요법 유발 신경 장해에 따른 통증, 모르핀 등의 마약성 진통약에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통, 당뇨병성 신경 장해에 따른 동통 등의 예방제 및/또는 치료제를 제공하는 것으로서 특히 유용하다.
Claims (12)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경인성 동통의 예방제 및/또는 치료제.<화학식 I>
(식 중, R1, R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내고,R3은 수소, 저급 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고,점선은 이중 결합을 형성할 수 있음) - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방제 및/또는 치료제.
- 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 용도.<화학식 I>
(식 중, R1, R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐기를 나타내고,R3은 수소, 저급 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고,점선은 이중 결합을 형성할 수 있음) - 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
- 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
- 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 용도.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 신경인성 동통을 예방 및/또는 치료하는 방법.<화학식 I>
(식 중, R1, R2는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 저급 알킬기 또는 페닐 기를 나타내고,R3은 수소, 저급 알킬기, 페닐기 또는 벤질기를 나타내고,점선은 이중 결합을 형성할 수 있음) - 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (±)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (+)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방 및/또는 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 (-)-2-[(인덴-7-일옥시)메틸]모르폴린 또는 그의 제약학적으로 허용할 수 있는 염인 예방 및/또는 치료 방법.
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